ANNA CZECH

KLINICZNE BADANIA OCENIAJCE WPYW

NOWYCH LEKW PRZECIWCUKRZYCOWYCH:
INHIBITORW DPP-4, ANALOGW GLP-1 I FLOZYN
NA UKAD SERCOWO-NACZYNIOWY; WSKANIKI
BEZPIECZESTWA W PRAKTYCE LECZNICZEJ
CLINICAL STUDIES ASSESSING CARDIOVASCULAR EFFECTS OF THE
NEW ANTIDIABETIC DRUGS: DPP-4 INHIBITORS, GLP-1 ANALOGUES
AND FLOZINS: INDICES OF SAFETY IN THERAPEUTIC PRACTICE
Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Wostatnim dziesicioleciu do leczenia cukrzycy wprowadzono nowe grupy lekw leki inkretynowe iflozyny. Ocena
bezpieczestwa ich stosowania, szczeglnie wodniesieniu do ukadu sercowo-naczyniowego, bya celem wielu dugotrwaych, randomizowanych bada oraz obserwacji klinicznych. Bezpieczestwo inhibitorw enzymu dwupeptydylo-peptydazy 4 (DPP-4) oceniano wbadaniach
SAVOR-TIMI 53, EXAMINE oraz TECOS. Wyniki tych bada wskazuj, e inhibitory DPP-4 nie zwikszaj ani nie zmniejszaj istotnie ryzyka
sercowo-naczyniowego wporwnaniu zplacebo uosb zcukrzyc typu 2.
Ryzyko sercowo-naczyniowe upacjentw zcukrzyc typu 2 leczonych analogami glukagono-podobnego peptydu 1 (GLP-1) oceniano wbadaniach ELIXA oraz LEADER. To ostatnie badanie wykazao, e zdarzenia zoonego pierwszorzdowego punktu kocowego wystpoway
znamiennie rzadziej wgrupie pacjentw leczonych liraglutydem wporwnaniu do grupy otrzymujcej placebo. Podobn zaleno stwierdzono wodniesieniu do zgonw zjakiejkolwiek przyczyny. Badanie ELIXA wykazao natomiast neutralny wpyw liksisenatydu na zdarzenia
sercowo-naczyniowe.
Inhibitory SGLT-2 (kotransportera sodowo-glukozowego 2) stanowi najnowsz grup lekw przeciwcukrzycowych. Dotychczas ogoszono
wyniki jednego dugotrwaego, randomizowanego badania oceniajcego wpyw empagliflozyny na ryzyko sercowo-naczyniowe uchorych na
cukrzyc (EMPA-REG OUTCOME). Analiza wynikw tego badania wykazaa jednoznacznie, e empagliflozyna jest lekiem, ktry istotnie redukuje
ryzyko wystpienia zdarze sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu 2 obarczonych wysokim ryzykiem tych zdarze. Konieczne s dalsze
badania, ktre potwierdz uzyskane wyniki.
Sowa kluczowe Cukrzyca, leki inkretynowe, flozyny, ryzyko sercowo-naczyniowe.
SUMMARY. During last decade 2 important groups of new medicines were introduced into diabetes mellitus therapy incretin drugs and
flozins. Their efficacy and safety parameters were extensively studied; particularly in the respect to cardiovascular complication of diabetes
mellitus. Studies were mostly long-term, randomized and objectively assessed clinical analyses.
The safety of the dipeptidylo-peptidase-4 inhibitors (iDPP4) was analysed and assessed in following studies of this quality SAVOR TIMI 53,
EXAMINE and TECOS. Results indicate, that iDPP4 do not increased or decreased the cardiovascular risk, in comparison with placebo in
large groups of diabetes mellitus type 2 patients.
Pathogenic, cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus treated with the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) was assessed in the 2
large studies LEADER and ELIXA. Cardiovascular events expressed as the primary end-point were, in astatistically significant manner, more rare in
patients treated with liraglutide - in comparison with the placebo group. Similar results were found in the relation to death cases from any cause.

58

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

The ELIXA study documented the neutral influence of lixisenatide on the cardiovascular risk and clinical events.
The SGLT2 inhibitors (natriuretic-glucose cotransporter 2) flozins are the most recent group among the antidiabetic drugs. Until now only the
results of the unique, long-term, randomized study assessing the cardiovascular risk of empagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus
EMPA-REG-OUTCOME were published.
Results of this study point in aclear way that empagliflozin reduced, in asignificant way, the risk of pathological cardiovascular events in
persons with type 2 diabetes mellitus, primarily charged with high, cardiovascular risk.
Further studies in this area are needed, which could additionally confirm such positive effects of empagliflozin.
Key-words: Diabetes mellitus, incretin drugs, flozins, cardiovascular risk.

WPROWADZENIE
Nowe leki imetody leczenia powstaj jako wynik postpw bada etiologicznych, patogenetycznych iklinicznych
rnych rodzajw patologii. Zaleno tego rodzaju jest
szczeglnie widoczna wdugotrwaej historii leczenia cukrzycy. Innego rodzaju inspiracje wtym zakresie s rzadkie
imao skuteczne.
Kada nowa czsteczka chemiczna proponowana jako
lek, atake kada nowa metoda leczenia, przechodzi dug
drog regulowanych przez odpowiednie ustawodawstwo
irygory medyczne planowych bada. S to analizy rozpoczynajce si od ocen chemicznych, dowiadczalnych, biologicznych, wstpnych bada klinicznych do dugookresowych bada dotyczcych duych grup pacjentw. Okrela
si je odpowiednio mianem bada I, II, III iIV fazy.
Badania IV fazy s prowadzone jako sposb oceny skutecznoci ibezpieczestwa stosowania leku, lub te jako
analizy przydatnoci leku ju po duszym okresie jego
dowiadczalnego stosowania. Analizuje si wtedy skuteczno czsto wodniesieniu do bardziej szczegowych
sytuacji klinicznych oraz do wczeniej zgromadzonych
spostrzee ojego ubocznych czyli niepodanych
dziaaniach. Badania tego rodzaju s bardzo liczne, maj
rne cele naukowe, np. stanowi podstaw do zmiany
wskaza lub sposobu stosowania leku.
Zalenie od szeregu istotnych aspektw metodycznych
wyrnia si nastpujce rodzaje bada IV fazy:
1. randomizowane wybr osb do grup badanych na zasadzie losowej wcelu uzyskania wynikw obserwacji
bez wpywu obecnoci jakichkolwiek zewntrznych
czynnikw;
2. kontrolowane porwnujce wyniki stosowania leku
zwpywem placebo;
3. prospektywne zaplanowane do stosowania wokrelonym, przyszym czasie;
4. retrospektywne oparte na analizie wczeniej uzyskanych danych;
5. korelacyjne ustalajce wspzaleno midzy rnymi efektami dziaania leku;
6. porwnawcze obejmujce porwnania z innymi
lekami;
7. populacyjne odnoszce si do wikszych populacji;

8. wieloorodkowe realizowane przez wiele orodkw

naukowych wrnych regionach;
9. dugotrwae obejmujce dusze okresy obserwacji.
Czsto wocenie wynikw stosuje si analiz regresji.
Wykazuje ona statystyczn istotno korelacji midzy badanym lekiem awykadnikami jego dziaania. Niestety
nie udowadnia to przyczynowoci korelacji. Obok tego
rodzaju analizy wocenie wynikw bada lekw lub metod
leczenia stosuje si rne inne metody statystyczne, ktre
maj udowodni obiektywno spostrzee oraz ich ocen.
Badania IV fazy odnoszce si do chorb przewlekych
jak cukrzyca s take inspirowane rynkowymi wartociami nowych lekw mierzonymi miliardami USD. Liczba
duych bada nowych lekw imetod leczenia cukrzycy
jest bardzo dua, ich charakter odznacza si nowatorskimi celami. Stanowi dynamiczny, cigle uzupeniany nurt
usprawniania farmakoterapii cukrzycy.
Zpowyszych wzgldw lekarze oraz instytucje medyczne stale ledz, oceniaj metody iwykorzystuj wnioski ztego rodzaju bada do wprowadzania zmian wzaleceniach diabetologicznych.
Wostatnim dziesicioleciu do leczenia cukrzycy wprowadzono dwie grupy lekw, ktre skutecznie obniaj glikemi inie powoduj istotnych objaww ubocznych po
krtkim okresie stosowania. Pierwsz grup stanowi leki
inkretynowe, czyli agonici receptora glukagono-podobnego peptydu-1 (GLP-IRA) oraz inhibitory enzymu dwupeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Druga grupa lekw to flozyny.
Chorzy na cukrzyc typu 2 wymagaj terapii hipoglikemizujcej czsto przez kilkanacie anawet kilkadziesit
lat. Ztego powodu konieczna jest ocena bezpieczestwa
dugoterminowego stosowania tych lekw, szczeglnie
wodniesieniu do ukadu sercowo-naczyniowego, gwnej przyczyny chorobowoci imiertelnoci chorych na
t posta cukrzycy (1).
Po stwierdzeniu zwikszonego ryzyka zawau serca
upacjentw leczonych rosiglitazonem (2), amerykaska
organizacja Food and Drug Administration (FDA) oraz
European Medicines Agency (EMA) w2008 r wprowadziy zalecenie zobowizujce producentw nowych lekw
hipoglikemizujcych do wykazania, e nie wywieraj one
niepodanego wpywu na ukad sercowo-naczyniowy (3).

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

59

Efektem tego zalecenia byo podjcie wielu bada dugoterminowych (trwajcych co najmniej 18-24 miesice),
ktrych celem bya, lub jest, ocena bezpieczestwa iskutecznoci inhibitorw enzymu DPP-4, agonistw receptora
GLP-1 atake flozyn uosb zduym ryzykiem wystpienia incydentw sercowo-naczyniowych.

INHIBITORY ENZYMU DWUPEPTYDYLOPEPTYDAZY-4 (IDPP-4) ARYZYKO CHORB

SERCOWO-NACZYNIOWYCH
Wrd nowych grup lekw obniajcych glikemi inhibitory enzymu dwupeptydylo-peptydazy-4 (iDPP-4) s
najczciej stosowan grup lekw wcukrzycy typu 2.
WPolsce dostpne s cztery leki ztej grupy amianowicie:
wildagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna ilinagliptyna.
Opublikowano ju wiele krtkotrwaych bada, ktre dokumentuj ich korzystny wpyw na glikemi, atylko trzy
badania dugotrwae, ktrych gwnym celem bya ocena
ryzyka sercowo-naczyniowego uosb leczonych iDPP-4.
S to badania oakronimach SAVOR-TIMI53, EXAMINE
iTECOS, ktre omwiono poniej.

I. BADANIE SAVOR-TIMI53
(The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes
Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53).
SAVOR-TIMI53 byo badaniem wieloorodkowym
(788 orodkw z26 krajw), randomizowanym, podwjnie
zalepionym, kontrolowanym placebo (4). Do badania zakwalifikowano 16492 pacjentw zcukrzyc typu 2 (HbA1C
wzakresie 6,5-12,0%) iprzebytym incydentem sercowo-naczyniowym lub zczynnikami ryzyka chorb sercowo-naczyniowych (dyslipidemia, nadcinienie ttnicze,
palenie tytoniu). redni wiek pacjentw wynosi 658,5
lat, amediana czasu trwania cukrzycy 10,3 lat. Metod randomizacji 8280 badanych przydzielono do grupy,

ktra otrzymaa do dotychczasowego leczenia hipoglikemizujcego saksagliptyn wdawce 5 mg/dob (lub 2,5 mg
gdy eGFR by 50 ml/min) a8212 badanych otrzymao
placebo. Mediana czasu trwania badania wyniosa 2,1 lat.
Gwnym celem badania SAVOR-TIMI53 bya ocena bezpieczestwa stosowania saksagliptyny w odniesieniu do ukadu sercowo-naczyniowego u pacjentw
zcukrzyc, ktrzy mieli zwikszone ryzyko incydentw
sercowo-naczyniowych.
Za pierwszorzdowy punkt kocowy przyjto zgon
z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawa serca
i niedokrwienny udar mzgu niezakoczone zgonem.
Drugorzdowy punkt kocowy obejmowa zdarzenia
pierwszorzdowego punktu kocowego oraz hospitalizacje zpowodu niewydolnoci serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej atake rewaskularyzacj ttnic wiecowych.
Uzyskane wyniki przedstawiono wtabeli 1.
Wczasie 2 lat obserwacji zdarzenie pierwszorzdowe
wystpio u613 pacjentw otrzymujcych saksagliptyn (7,3%) oraz u609 pacjentw otrzymujcych placebo
(7,2%) [HR = 1,00; p = 0,99]. Drugorzdowy punkt kocowy stwierdzono u1059 pacjentw leczonych saksagliptyn
(12,8%) oraz u1034 pacjentw zgrupy placebo (12,4%)
[HR = 1,02; p = 0,66].
Zatem saksagliptyna dodana do standardowego leczenia
pacjentom zwysokim ryzykiem zdarze sercowo-naczyniowych nie miaa istotnego wpywu na czsto wystpowania zdarze niedokrwiennych. Natomiast znamiennie
wicej pacjentw zgrupy leczonej saksagliptyn byo hospitalizowanych zpowodu niewydolnoci serca wporwnaniu do pacjentw zgrupy placebo (odpowiednio 3,5%
vs 2,8%; HR = 1,27; P = 0,007).
Dalsze analizy uzyskanych wynikw badania SAVOR-TIMI53 dotyczyy zalenoci miedzy wiekiem pacjentw
aryzykiem wystpienia incydentw sercowo-naczyniowych powodowanych przez saksagliptyn (5).
Spord 16492 osb biorcych udzia wbadaniu wyodrbniono 8561 osb 65 lat oraz 2330 osb 75 lat,

Tab. 1. Kliniczne punkty kocowe badania SAVOR-TIMI53 (4).

Punkt kocowy
Pierwszorzdowy punkt kocowy
Drugorzdowy punkt kocowy
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
Zawa serca
Udar mzgu
Hospitalizacja z powodu:
- niestabilnej dusznicy bolesnej
- niewydolnoci serca
- rewaskularyzacji wiecowej

60

Saksagliptin
(N = 8280)

Placebo
(N = 8212)

no. (%)

no. (%)

613 (7,3)
1059 (12,8)
420 (4,9)
269 (3,2)
265 (3,2)
157 (1,9)
97 (1,2)
289 (3,5)
423 (5,2)

Wskanik ryzyka
(95% CI)

Warto p

609 (7,2)
1034 (12,4)
378 (4,2)
260 (2,9)
278 (3,4)
141 (1,7)

1,0 (0,89 1,12)

1,02 (0,94 1,11)
1,11 (0,96 1,27)
1,03 (0,87 1,22)
0,95 (0,80 1,12)
1,11 (0,88 1,39)

0,99
0,66
0,15
0,72
0,52
0,38

81 (1,0)
228 (2,8)
459 (5,6)

1,19 (0,89 1,60)

1,27 (1,07 1,51)
0,91 (0,80 1,04)

0,24
0,007
0,18

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

anastpnie dokonano randomizacji (1:1) do leczenia saksagliptyn lub placebo przez rednio 2,1 lat.
Nie stwierdzono istotnej statystycznie rnicy wwystpowaniu pierwszorzdowego, atake drugorzdowego,
punktu kocowego midzy podgrupami leczonymi saksagliptyn wporwnaniu do otrzymujcych placebo wobu
grupach wiekowych.
Zwikszone ryzyko hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca wcaej badanej populacji otrzymujcej saksagliptyn nie wykazywao zalenoci od wieku badanych.
Wykazano natomiast, e ryzyko hospitalizacji zpowodu
niewydolnoci serca wzrastao wyranie wraz ze spadkiem
wydolnoci nerek ocenianej wielkoci eGFR (6). Jednak
wzgldne ryzyko hospitalizacji zpowodu niewydolnoci
serca osb leczonych saksagliptyn byo podobne jak osb
zgrupy otrzymujcych placebo. Tak wic saksagliptyna
nie zwikszaa ryzyka wystpienia pierwszo- idrugorzdowego punktu kocowego, niezalenie od stanu czynnociowego nerek.
Podwyszone ryzyko hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca wystpowao take uosb zpodwyszonym
poziomem peptydu natiuretycznego na pocztku okresu
badawczego, co sugeruje obecno niewydolnoci serca
(7). Zatem powstaje wtpliwo czy zwikszona czsto
niewydolnoci serca bya przyczynowo zwizana zprzyjmowaniem saksagliptyny.
Wyniki badania SAVOR-TIMI53 nasuwaj pytanie, dlaczego 2-letnie leczenie saksagliptyn nie miao wpywu na
zmniejszenie ryzyka incydentw sercowo-naczyniowych,
skoro rwnoczenie uzyskano popraw kontroli glikemii.
Poziom HbA1C by znamiennie niszy wgrupie leczonej
saksagliptyn ni wgrupie otrzymujcej placebo (odpowiednio 7,5% vs. 7,8%; p < 0,001). Odpowiedzi na to pytanie mona poszukiwa wnastpujcych okolicznociach:
1) okres leczenia saksagliptyn by zbyt krtki aby odwrci pro-aterogenne procesy upacjentw zdugotrwa
cukrzyc (mediana > 10 lat);
2) rnica wpoziomach HbA1C midzy badanymi grupami
bya zbyt maa (0,3%);
3) wikszo pacjentw biorcych udzia wbadaniu otrzymywaa take leki hipotensyjne, przeciwpytkowe istatyny, ktre zmniejszajc ryzyko sercowo-naczyniowe,

mogy przyczyni si do obnienia rnicy midzy

grupami.

II. BADANIE EXAMINE

(The Examination of Cardiovascular Outcomes with
Alogliptin versus Standard of Care)
Celem badania EXAMINE (8) bya ocena ewentualnego
ryzyka sercowo-naczyniowego uosb leczonych alogliptyn kolejnym inhibitorem enzymu dwupeptydylo-peptydazy 4 (DPP-4). Badanie miao charakter wieloorodkowy
(898 orodkw z49 krajw), randomizowany, podwjnie
lepy, kontrolowany placebo. W badaniu uczestniczyo
5380 pacjentw zcukrzyc typu 2 trwajc rednio 7,2 lat,
HbA1C wzakresie 6,5-11,0%, ktrzy wcigu ostatnich 1590 dni przebyli ostry incydent wiecowy (zawa serca lub
niestabiln dusznic bolesn wymagajc hospitalizacji).
Mediana wieku badanych wynosia 61 lat. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie przeciwcukrzycowe (zwyjtkiem inhibitorw DPP-4 oraz analogw GLP-1) oraz leki
sercowo-naczyniowe zgodnie zlokalnymi zaleceniami. Pacjentw zakwalifikowanych do bada przydzielono metod
randomizacji do grupy leczonej alogliptyn (2701 osb) lub
do grupy otrzymujcej placebo (2679 osb).
Dawk alogliptyny uzaleniano od wielkoci filtracji
kbkowej (GFR). Osoby, ktrych GFR przewysza 60
ml/min/1,73 m2 otrzymyway 25 mg alogliptyny, natomiast
osoby zGFR wzakresie 30-60 ml/min/1,73 m2 otrzymyway odpowiednio 12,5 mg i6,25 mg alogliptyny. Mediana
czasu trwania leczenia alogliptyn wynosia 533 dni (zakres 280-751 dni).
Jako pierwszorzdowy punkt kocowy przyjto zgon
zprzyczyn sercowo-naczyniowych, zawa serca lub udar
mzgu niezakoczone zgonem. Drugorzdowy punkt kocowy skada si ze zdarze pierwszorzdowych oraz pilnej
rewaskularyzacji zpowodu niestabilnej dusznicy bolesnej
wykonanej wcigu 24 godzin po przyjciu do szpitala.
Wyniki badania przedstawiono wtabeli 2.
Pierwszorzdowy punkt kocowy wystpi z podobn czstoci wgrupach alogliptyny iplacebo (11,3% vs
11,8% pacjentw, HR = 0,96). Take nie stwierdzono znamiennej rnicy midzy grupami wczstoci wystpowania

Tab. 2. Kliniczne punkty kocowe badania EXAMINE (8).

Punkt kocowy
Pierwszorzdowy punkt kocowy
Drugorzdowy punkt kocowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
Zawa serca nie zakoczony zgonem
Udar mzgu nie zakoczony zgonem
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny

Alogliptina
(N = 2701)

Placebo
(N = 2679)

no. (%)

no. (%)

305 (11,3)
344 (12,7)
89 (3,3)
187 (6,9)
29 (1,1)
153 (5,7)

316 (11,8)
359 (13,4)
111 (4,1)
173 (6,5)
32 (1,2)
173 (6,5)

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Wskanik ryzyka
(95% CI)

Warto p

0,96 ( 1,16)
0,95 ( 1,14)
0,79 (0,60 1,04)
1,08 (0,88 1,33)
0,91 (0,55 1,50)
0,88 (0,71 1,09)

0,32
0,26
0,10
0,47
0,71
0,23

61

drugorzdowego punktu kocowego (12,7% vs 13,4% pacjentw, HR = 0,95). Na zakoczenie okresu badawczego
uzyskano obnienie HbA1C o0,33% wgrupie leczonej
alogliptyn itylko o0,03% wgrupie otrzymujcej placebo
wodniesieniu do wartoci zchwili wczenia do badania.
Czsto niepodanych objaww: hipoglikemii, ostrego iprzewlekego zapalenia trzustki, raka ikoniecznoci
dializy bya podobna wobu grupach badanych.
Badanie EXAMINE wykazao wic, e alogliptyna nie
zwiksza ani nie zmniejsza istotnie ryzyka incydentw
sercowo-naczyniowych wporwnaniu do placebo, upacjentw otrzymujcych standardowe leczenie cukrzycy
typu 2 iostrego zespou wiecowego.

III. BADANIE TECOS

(Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with
Sitagliptin)
Po ogoszeniu wynikw bada zsaksagliptyn (SAVOR-TIMI53) oraz alogliptyn (EXAMINE), ktre sugeroway moliwy wzrost ryzyka hospitalizacji zpowodu
niewydolnoci serca uosb leczonych tymi lekami, dwa
niezalene orodki naukowe: University of Oxford Diabetes Trials Unit oraz Duke University Clinical Research
Institute zainicjoway iprzeprowadziy badanie, ktrego
celem byo uzyskanie odpowiedzi na pytanie: czy dugotrwae stosowanie sitagliptyny, kolejnego inhibitora enzymu DPP-4, wywiera wpyw na ukad sercowo-naczyniowy
uosb zcukrzyc typu 2 (9).
TECOS byo badaniem randomizowanym, podwjnie
zalepionym, kontrolowanym placebo, prowadzonym
w673 orodkach z38 krajw.
Wokresie od grudnia 2008 roku do lipca 2012 roku zakwalifikowano do badania 14671 osb zcukrzyc typu 2,
trwajc rednio 11,6 8,1 lat, wwieku 50 lat, zHbA1C
w zakresie 6,5-8,0% oraz z chorob ukadu sercowo-naczyniowego, ktrzy pozostawali na staej dawce 1 lub
2 doustnych lekw przeciwcukrzycowych lub insuliny

(zdodatkiem lub bez metforminy). Pacjenci metod randomizacji 1:1 zostali przydzieleni do leczenia dawk 100
mg/dob sitagliptyny (lub 50 mg/dob jeli eGFR by
wzakresie 30-50 ml/min/1,73 m2) lub do grupy placebo
(odpowiednio 7332 vs. 7339 osb). Pierwszorzdowy zoony punkt kocowy zdefiniowano jako zgon sercowo-naczyniowy, zawa serca i/lub udar mzgu niezakoczone
zgonem oraz hospitalizacja zpowodu niestabilnej dusznicy
bolesnej. Drugorzdowy zoony punkt kocowy obejmowa zgon zprzyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawa
serca i/lub udar mzgu niezakoczone zgonem, atake
zawa serca i/lub udar mzgu zakoczone zgonem, zgon
zjakiejkolwiek przyczyny ihospitalizacje zpowodu niewydolnoci serca. Ponadto oceniano zmiany wpoziomie
HbA1C, eGFR oraz sposobie leczenia.
Okres badawczy zakoczono wmarcu 2015 r. Mediana
czasu trwania badania wyniosa 3,0 lata.
Po 4 miesicach od rozpoczcia badania poziom HbA1C
wgrupie leczonej sitagliptyn by niszy o0,4% ni wgrupie placebo. Rnica ta ulegaa zmniejszeniu wtrakcie
badania ina jego zakoczenie wyniosa 0,29%. Ponadto
pacjenci leczeni sitagliptyn wymagali rzadziej stosowania
dodatkowych doustnych lekw przeciwcukrzycowych lub
rozpoczcia insulinoterapii.
Czsto zdarze sercowo-naczyniowych zebrano wtabeli 3.
Jak wynika zprzedstawionych danych nie stwierdzono znamiennej rnicy midzy grup leczon sitagliptyn
agrup otrzymujc placebo wodniesieniu do czstoci
wystpowania zoonego pierwszorzdowego idrugorzdowego punktu kocowego.
Take nie stwierdzono rnicy midzy badanymi grupami wodniesieniu do czstoci wystpowania infekcji, raka
lub pogorszenia funkcji nerek. Rak trzustki rozpoznano u9
pacjentw zgrupy sitagliptyny (0,1%) oraz u14 pacjentw
zgrupy placebo (0,2%); rnica ta nie bya znamienna
statystycznie.

Tab. 3. Czsto zdarze sercowo-naczyniowych w 2 grupach pacjentw uczestniczcych w badaniu TECOS (9).
Sitagliptyna
n (%)

Placebo

HR (95% CI)

Pierwszorzdowe zdarzenie
sercowo-naczyniowe

839 (11,4%)

851 (11,6%)

0,98 (0,89-1,08)

0,65

Drugorzdowe zdarzenie
sercowo-naczyniowe

745 (10,2%)

746 (10,2%)

0,99 (0,89-1,10)

0,84

Hospitalizacja z powodu
niewydolnoci serca

228 (3,1%)

229 (3,1%)

1,0 (0,83-1,20)

0,98

Zgon z jakiejkolwiek
przyczyny

547 (7,5%)

537 (7,3%)

1,01 (0,90-1,14)

0,88

Zdarzenie

62

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Ostre zapalenie trzustki wystpio natomiast czciej

wgrupie sitagliptyny (23 pacjentw, 0,3%) ni wgrupie
placebo (12 pacjentw, 0,2%) ale rnica ta take bya
niezamienna statystycznie.
Wyniki badania TECOS wskazuj, e dugotrwaa terapia sitagliptyn nie wpywa na czsto duych zdarze
sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu 2. Jest to
zgodne zwynikami badania SAVOR-TIMI53 oraz EXAMINE. Badanie TECOS wykazao ponadto, e leczenie
sitagliptyn nie zwikszao czstoci hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca, co sugeroway wczeniejsze
badania SAVOR-TIMI53 iEXAMINE. Rozbieno ta
moe by skutkiem rnic midzy pacjentami biorcymi udzia wbadaniach, zastosowania rnych definicji
niewydolnoci serca, duszego okresu trwania badania
TECOS, starannoci leczenia czynnikw ryzyka chorb
sercowo-naczyniowych atake moe zalee od farmakologicznych rnic miedzy zastosowanymi inhibitorami
enzymu DPP-4,
Zatem badanie TECOS wykazao, e sitagliptyna moe
by bezpiecznie stosowana uosb zcukrzyc typu 2 iwysokim ryzykiem chorb sercowo-naczyniowych.

IV. LINAGLIPTYNA ARYZYKO

SERCOWO-NACZYNIOWE
Zaleno midzy stosowaniem linagliptyny aryzykiem
sercowo-naczyniowym uosb zcukrzyc typu 2 oceniano
wlicznych badaniach krtko idugotrwaych.
Rosenstock J. i wsp. dokonali metaanalizy 19 bada
trwajcych 12 tygodni, randomizowanych, zalepionych,
kontrolowanych placebo (10). cznie wzio wnich udzia

9459 pacjentw zcukrzyc typu 2, zHbA1C 7-10% oraz

BMI 20-45 kg/m2. Leczenie linagliptyn wdawce 5 mg/
dob otrzymywao 5687 pacjentw a3612 otrzymywao
komparator (2675 placebo, 775 glimepiryd, 162 voglibose). redni czas leczenia linagliptyn wynosi 175 dni. Jako
pierwszorzdowy punkt kocowy przyjto zgon zprzyczyn
sercowo-naczyniowych, zawa serca nie zakoczony zgonem, udar mzgu nie zakoczony zgonem oraz hospitalizacj zpowodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Drugorzdowy punkt kocowy obejmowa zdarzenia pierwszorzdowe
atake hospitalizacj zpowodu stabilnej dusznicy bolesnej
oraz przemijajcego niedokrwienia mzgu.
Wyniki metaanalizy zebrano wtab. 4.
Analiza wynikw wskazuje, e linagliptyna nie zwiksza ryzyka zdarze sercowo-naczyniowych wporwnaniu
do placebo, glimapirydu lub voglibose. Wskanik zapadalnoci na pierwszorzdowe zdarzenia sercowo-naczyniowe,
na 1000 pacjento-lat, wynosi 13,4 dla linagliptyny i18,9
dla grupy komparatorw.
Podobna tendencja dotyczya drugorzdowych punktw
kocowych (odpowiednio 9,3 vs 14,0).
Nie stwierdzono rwnie istotnej rnicy wczstoci
hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca miedzy badanymi grupami chorych.
Naley take zauway wyran redukcj wystpowania naczyniowo-mzgowych punktw kocowych wkohorcie pacjentw leczonych linagliptyn, wporwnaniu do
kohorty otrzymujcej komparator. Problem ewentualnego
korzystnego wpywu linagliptyny na wystpowanie udaru mzgu wymaga jednak dalszych obserwacji ibada,
zwaszcza, e takiego zjawiska nie obserwowano wbadaniach SAVOR-TIMI53, EXAMINE iTECOS.

Tab. 4. Czsto wystpowania punktw pierwszo- drugo- i trzeciorzdowych u osb leczonych linagliptyn lub komparatorem (10).

Punkty kocowe

Pierwszorzdowe punkty kocowe:

zgon sercowo-naczyniowy, udar mzgu, zawa
serca lub niestabilna dusznica bolesna
D
 rugorzdowe punkty kocowe:
zgon sercowo-naczyniowy, udar mzgu lub zawa
serca
Wszystkie due zdarzenia sercowo-naczyniowe
T rzeciorzdowe punkty kocowe:
zgon sercowo-naczyniowy
zawa nie zakoczony zgonem
udar nie zakoczony zgonem
przemijajce niedokrwienie mzgu
niestabilna dusznica bolesna z hospitalizacj
hospitalizacja z powodu niewydolnoci serca
miertelno cakowita

Linagliptyna
(n = 5847)
wskanik
zapadalno
zapadalnoci
n (%)
(na 1000 lat)
60 (1,0)
13,4

Komparator
(n = 3612)
wskanik
zapadalno
zapadalnoci
n (%)
(na 1000 lat)
62 (1,7)
18,9

42 (0,7)

9,3

46 (1,3)

14,0

96 (1,6)

21,5

95 (2,6)

29,1

11 (0,2)
23 (0,4)
9 (0,2)
1 (0,02)
22 (0,4)
12 (0,6)
18 (0,3)

2,4
5,1
2,0
0,2
4,9
8,8
4,0

8 (0,2)
20 (0,6)
19 (0,5)
8 (0,2)
16 (0,4)
9 (0,7)
16 (0,4)

2,4
6,1
5,8
2,4
4,8
8,4
4,8

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

63

Obecnie tocz si 2 due, dugotrwae, wieloorodkowe,

randomizowane badania, ktrych celem jest midzy innymi ocena wpywu linagliptyny na wystpowanie zdarze
naczynio-mzgowych iczynno mzgu po udarze.
W2010 r. rozpoczo si badanie oakronimie CAROLINA (CARdiovascular Outcome Study of LINAgliptyn),
wktrym bierze udzia 6041 pacjentw zcukrzyc typu 2
iumiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym, zrandomizowanych do leczenia linaglipotyn lub glimepirydem.
W2013 roku rozpoczto badanie oakronimie CARMELINA (CARdiovascular safety and clinical outcoME
with LINAgliptin), ktrego celem jest ocena bezpieczestwa sercowo-naczyniowego oraz nerkowego linagliptyny
wporwnaniu do placebo, dodanych do standardowego
leczenia u8300 pacjentw zcukrzyc typu 2. Wyniki badania zostan ogoszone prawdopodobnie w2018 roku.
Oczekuje si, e wyniki tych bada dostarcz wanych
i jednoznacznych danych dotyczcych bezpieczestwa
sercowo-naczyniowego linagliptyny.

Wyniki przedstawiono wtabeli 5.

Po uwzgldnieniu wszystkich klinicznych zmiennych
zebranych wbazie danych ryzyko hospitalizacji zpowodu
niewydolnoci serca byo znamiennie nisze upacjentw
leczonych iDPP-4 (HR = 0,78; p = 0,026) wporwnaniu
do pacjentw leczonych pochodn sulfonylomocznika.
Saverese G. iwsp. dokonali obszernej metaanalizy 94
bada oceniajcych wpyw iDPP-4 na ukad sercowo-naczyniowy (12), wktrych uczestniczyo cznie 85224
pacjentw zcukrzyc typu 2. Wykazali, e leczeni iDPP-4
wporwnaniu do placebo nie wpywao na ryzyko miertelnoci oglnej isercowo-naczyniowej, nie zmniejszao
ryzyka udaru mzgu, znamiennie obniao ryzyko zawau
serca, ale tylko wpocztkowym okresie obserwacji, natomiast zwikszao o15,8% ryzyko niewydolnoci serca po
duszym okresie czasu. Zatem wystpujce rozbienoci
wocenie bezpieczestwa iDPP-4, zwaszcza wodniesieniu
do ryzyka niewydolnoci serca, wskazuj na konieczno
dalszych obserwacji ibada klinicznych.

PODSUMOWANIE

AGONICI RECEPTORA GLUKAGONOPODOBNEGO PEPTYDU-1 (GLP-1) ARYZYKO

CHORB SERCOWO-NACZYNIOWYCH

Wyniki wielu analizowanych bada wskazuj, e dugotrwaa terapia iDPP-4 nie zwiksza ani nie zmniejsza istotnie
ryzyka incydentw sercowo-naczyniowych wporwnaniu
zplacebo. Rozbienoci dotycz jednak zwikszenia czstoci hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca uosb
leczonych tymi lekami. Take inne badania nie daj jednoznacznej odpowiedzi wtym wzgldzie, np. retrospektywne
badanie przeprowadzone przez Fadini G.P. iwsp. (11).
Wbadaniu tym porwnywano czsto hospitalizacji
zpowodu niewydolnoci serca uosb leczonych iDPP-4,
pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidinedionem.
redni czas obserwacji wynosi 2,6 lat.

Drug grup lekw inkretynowych stanowi analogi

glukagono-podobnego peptydu-1 (GLP-1). Jako agonici
receptorw GLP-1 zwikszaj uwalnianie insuliny zkomrek trzustki, hamuj sekrecj glukagonu wwyniku
czego obniaj wtrobow produkcj glukozy, obniaj
podstawow ipoposikow glikemi.
Wwielu badaniach dowiadczalnych iklinicznych wykazano, e leki te wywieraj take wiele dziaa plejotropowych (tab. 6), poprzez ktre mog przyczynia si do
protekcyjnego ich wpywu na ukad sercowo-naczyniowy.

Tab. 5. Czsto hospitalizacji z powodu niewydolnoci serca (11).

iDPP-4

SM

TZD

Razem

Liczba pacjentw

18 294

92 463

16 798

127 555

Pacjenci z objawami HF n (%)

96 (0,5)

1085 (1,2)

138 (0,8)

1319

Cakowita ilo incydentw HF, n

Zgony z powodu HF, n (%)

131

1465

182

1778

27 (0,2)

176 (0,2)

25 (0,1)

228

Tab. 6. Plejotropowe dziaania agonistw receptora GLP-1.

Agonici receptora GIP-1:
Obniaj cinienie ttnicze
Poprawiaj profil lipidw
Zmniejszaj poziom prozapalnych mediatorw
Wykazuj dziaanie kardioprotekcyjne: zmniejszaj tworzenie komrek piankowatych, migracj i proliferacj mini gadkich naczy
Zwikszaj funkcj wyrzutow lewej komory serca u osb z zawaem serca
Poprawiaj czynno lewej komory u osb z zastoinow niewydolnoci serca
Zmniejszaj czsto zaburze rytmu serca.

64

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 7. Badania oceniajce wpyw agonistw receptora glukagono-podobnego peptydu 1 (GLP-1RA) na ryzyko sercowo-naczyniowe u
osb z cukrzyc typu 2.
GLP-1RA

Exenatyd
Lixisenatyd
Liraglutyd
Dulaglutyd
Semaglutyd

iD Badanie PP-4

Pocztek badania
(rok)

Przewidywane
zakoczenie
badania (rok)

Liczba badanych

HbA1C

EXSCEL
ELIXA
LEADER
REWIND
SUSTAIN 6

06.2010
06.2010
08.2010
07.2011
02.2013

04.2018
02.2015
12.2015
04.2019
01.2016

14.000
6.068
9.340
9.622
3.260

6,5 10%
5,5 11%
7,0%
9,5%
7,0%

Problem wpywu agonistw receptora GLP-1 na ryzyko

sercowo-naczyniowe uosb zcukrzyc typu 2 by celem
piciu dugotrwaych, wieloorodkowych bada, zktrych
2 ju ukoczono iogoszono ich wyniki. List tych bada
przedstawia tab. 7.

I. BADANIE ELIXA
(Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary
Syndrome)
ELIXA jest pierwszym zakoczonym, dugotrwaym
badaniem oceniajcym bezpieczestwo agonistw receptora GLP-1 uosb zcukrzyc typu 2 iwysokim ryzykiem
sercowo-naczyniowym.
Wbadaniu ELIXA ocenie poddano liksysenatyd (13).
Miao ono charakter badania randomizowanego, kontrolowanego placebo, podwjnie zalepionego iwieloorodkowego (w49 krajach z6 regionw wiata). Wokresie od
czerwca 2010 r. do wrzenia 2013 r. wczono do badania
6068 chorych zcukrzyc typu 2, ktrzy byli hospitalizowani zpowodu ostrego zespou wiecowego przebytego
wcigu 180 dni poprzedzajcych kwalifikacje do badania.
Wchwili wczenia do badania redni wiek chorych wynosi 60,3 9,7 lat, redni czas trwania cukrzycy 9,3 8,3
lat. Poziom HbA1C wynosi rednio 7,7 1,3%. U45,1%
badanych stwierdzono otyo (BMI 30 kg/m2). Zrandomizowanych pacjentw podzielono na 2 grupy po 3034
osoby. Jednej grupie do dotychczasowego leczenia hipoglikemizujcego ikardiologicznego dodano liksysenatyd
jeden raz dziennie, wdawce nie powodujcej objaww niepodanych (maksymalnie 20 g/dob), adrugiej placebo.
Jako pierwszorzdowy punkt kocowy przyjto wystpienie zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych, zawa
serca i/lub udar mzgu niezakoczone zgonem oraz hospitalizacj zpowodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Drugorzdowy punkt kocowy obejmowa zdarzenia pierwszorzdowe oraz hospitalizacj zpowodu niewydolnoci
serca irewaskularyzacj wiecow. Mediana okresu leczenia liksysenatydem wynosia 22,4 miesice, aplacebo
23,3 miesice.
Analiza uzyskanych wynikw nie wykazaa istotnych rnic midzy obu grupami w zakresie czstoci

wystpowania pierwszorzdowego punktu kocowego

(13,4% vs 13,2%; HR = 1,02). Nie stwierdzono rwnie
rnic wczstoci wystpowania drugorzdowego punktu
kocowego (21,8% vs 21,7%; HR = 1,0).
Wyniki tego badania rni si od wynikw innych bada, prowadzonych na maej liczbie chorych, wktrych
wykazywano, e leczenie GLP-1RA zmniejszao obszar
zawau oraz ryzyko incydentw sercowo-naczyniowych
wporwnaniu do placebo iinnych lekw hipoglikemizujcych. Neutralny wpyw liksysenatydu na ukad sercowo-naczyniowy moe wynika ze stosunkowo krtkiego
okresu obserwacji imaej liczby zanotowanych punktw
kocowych. Naley take zauway, e leczenie liksysenatydem skutkuje obnieniem glikemii imasy ciaa dwch
czynnikw ryzyka sercowo-naczyniowego. Zatem mona
przypuszcza, e stosowanie tego leku wdugim 5-10 letnim okresie czasu zmniejszy czsto powika sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu 2.

II. BADANIE LEADER

(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation
of cardiovascular outcome Results)
Kolejnym dugotrwaym badaniem, ktre zakoczyo
si wgrudniu 2015 r., jest badanie LEADER (14, 15). Jego
celem jest ocena bezpieczestwa liraglutydu wodniesieniu
do ukadu sercowo-naczyniowego uosb zcukrzyc typu
2 iwysokim ryzykiem chorb naczyniowych. LEADER
jest badaniem klinicznym fazy 3B, midzynarodowym (32
kraje), wieloorodkowym (410 orodkw), randomizowanym, podwjnie zalepionym ikontrolowanym placebo.
Od wrzenia 2010 r. do kwietnia 2012 r. zakwalifikowano
do badania 9340 pacjentw zcukrzyc typu 2 iHbA1C
7,0%, ktrzy nie byli dotychczas leczeni lub otrzymywali
doustne leki przeciwcukrzycowego lub wycznie insulin
albo wpoczeniu zdoustnymi lekami hipoglikemizujcymi. Wchwili rozpoczcia badania redni wiek badanych
wynosi 64,3 7,2 lat, redni czas trwania cukrzycy 12,8
lat arednia HbA1C 8,7%.
Wrd wczonych do badania wyodrbniono 2
grupy pacjentw. Do pierwszej grupy zaliczono 7592
(81,3%) pacjentw 50 r.., ktrzy ju przebyli incydent

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

65

sercowo-naczyniowy (zawa serca, udar mzgu lub przemijajce niedokrwienie mzgu, rewaskularyzacj ttnic
wiecowych lub obwodowych albo wykazywali zwenie
> 50% ttnicy wiecowej, szyjnej lub koczyn dolnych),
mieli upoledzon funkcj nerek lub niewydolno serca.
Drug grup stanowio 1748 (18,7%) pacjentw wwieku 60 r.., bez stwierdzonej uprzednio choroby sercowo-naczyniowej, ale majcych jeden lub wicej czynnikw
ryzyka chorb sercowo-naczyniowych (mikroalbuminuri
lub bialkomocz, nadcinienie ttnicze iprzerost lewej komory, zaburzenia funkcji skurczowej irozkurczowej lewej
komory, wskanik kostka-rami < 0,9).
Nastpnie pacjenci zostali zrandomizowani (1:1) do leczenia liraglutydem wdawce 1,8 mg/dob (lub maksymaln dawk tolerowan) albo placebo, ktre otrzymywali dodatkowo do standardowego leczenia hipoglikemizujcego.
Za pierwszorzdowy punkt kocowy wbadaniu LEADER przyjto czas od randomizacji do wystpienia pierwszego zdarzenia: zgonu sercowo-naczyniowego, zawau
serca lub udaru mzgu nie zakoczonych zgonem. Drugorzdowy punkt kocowy obejmuje czas od randomizacji do
wystpienia zoonego pierwszorzdowego punktu kocowego, rewaskularyzacji, hospitalizacji zpowodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub niewydolnoci serca. Dodatkowy
punkt kocowy obejmuje take czas od randomizacji do
zgonu zwszystkich przyczyn. Wczasie badania monitorowane byy take inne niepodane objawy ipowikania
otypie mikroangiopatii.
Po randomizacji pacjenci zgaszali si na wizyty kontrolne po 1, 3 i6 miesicach. Nastpne wizyty odbyway si co 6
miesicy a do zakoczenia badania, to jest do koca 2015 r.
Mediana okresu badawczego wynosia 3,8 lat wkadej
grupie.
Wyniki badania przedstawiono wczasie 76 Zjazdu Amerykaskiego Towarzystwa Diabetologicznego wNowym
Orleanie wdniu 13 czerwca 2016 r. Czsto zdarze sercowo-naczyniowych wbadanych grupach zebrano wtabeli 8.

Zoony pierwszorzdowy punkt kocowy wystpi

znamiennie rzadziej wgrupie pacjentw leczonych liraglutydem w porwnaniu do grupy otrzymujcej placebo (odpowiednio 13,0% vs 14,9%). Podobn zaleno
stwierdzono wodniesieniu do zgonw zprzyczyn sercowo-naczyniowych (odpowiednio 4,7% vs 6,0%) jak rwnie do zgonw zjakiejkolwiek przyczyny (odpowiednio
8,2% vs 9,6%). Czsto zawaw serca iudarw mzgu
nie zakoczonych zgonem bya take mniejsza wrd pacjentw leczonych liraglutydem, ale rnice nie osigny
znamiennoci statystycznej.
Analizy danych wpodgrupach (zalenych od wspistniejcych schorze ubadanych) sugeruj wiksze korzyci ze stosowania liraglutydu wodniesieniu do pierwotnego punktu kocowego upacjentw zobnionym eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 oraz upacjentw zwywiadem chorb
sercowo-naczyniowych.
Uzyskane wyniki badania LEADER wskazuj wic
na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego uosb
leczonych liraglutydem. Jest to wynik korzystniejszy ni
uzyskano wbadaniu ELIXA, wktrym nie wykazano istotnych rnic wczstoci wystpowania pierwszorzdowego idrugorzdowego punktu kocowego midzy grup
leczon liksysenatydem agrup placebo.
Obecnie nadal trwaj badania SUSTAIN 6, EXSCEL
iREWIND oceniajce bezpieczestwo kardio-naczyniowe
kolejnych agonistw receptora GLP-1.
Ich wyniki zostan ogoszone dopiero za 1-3 lata.

INHIBITORY KOTRANSPORTERA SODOWOGLUKOZOWEGO-2 (SGLT-2) AUKAD

SERCOWO-NACZYNIOWY
Inhibitory SGLT-2 stanowi najnowsz grup lekw przeciwcukrzycowych. Blokowanie biaek SGLT-2
wrbku szczoteczkowym odcinka S1 cewki proksymalnej

Tab. 8. Czsto pierwszorzdowych i drugorzdowych zdarze w badaniu LEADER (15).

Zdarzenie
Pierwszorzdowy punkt kocowy
Drugorzdowy punkt kocowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
Zawa serca nie zakoczony zgonem
Udar nie zakoczony zgonem
Rewaskularyzacja wiecowa
Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy
bolesnej
Hospitalizacja z powodu niewydolnoci serca
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny

66

Liraglutyd
(N = 4668)

Placebo
(N = 4672)

liczba pacjentw
(%)

liczba pacjentw
(%)

608 (13,0)
948 (20,3)
219 (4,7)
281 (6,0)
159 (3,4)
405 (8,7)
122 (2,6)
218 (4,7)
381 (8,2)

Wskanik ryzyka
(95% CI)

Warto p

694 (14,9)
1062 (22,7)
278 (6,0)
317 (6,8)
177 (3,8)
441 (9,4)

0,87 (0,78 0,97)

0,88 (0,81 0,96)
0,78 (0,66 0,93)
0,88 (0,75 1,03)
0,89 (0,72 1,11)
0,91 (0,80 1,04)

0,01
0,005
0,007
0,11
0,30
0,18

124 (2,7)
248 (5,3)
447 (9,6)

0,98 (0,76 1,26)

0,87 (0,73 1,05)
0,85 (0,74 0,97)

0,87
0,14
0,02

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

nefronu powoduje zahamowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy isodu zmoczu pierwotnego anastpnie ich zwikszone wydalanie. Utrata zmoczem 60-100 g/dob glukozy
zmniejsza glikemi przed ipoposikow niezalenie od
insuliny.
Wwielu badaniach wykazano, e inhibitory SGLT-2
powoduj take wiele innych korzystnych dziaa jak: obniaj cinienie ttnicze krwi istenie kwasu moczowego
wsurowicy krwi, podwyszaj stenie lipoprotein HDL,
obniaj aktywno ukadu renina-angiotensyna (16, 17).
Sugeruje to moliwo ich korzystnego wpywu na ryzyko
zdarze sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu 2.
Obecnie wPolsce dostpne s trzy leki ztej grupy: dapagliflozyna (Forxiga), kanagliflozyna (Invokana) iempagliflozyna (Jordiance).

BADANIE EMPA-REG OUTCOME

Zgodnie zzaleceniem FDA (3) aby kady nowy lek
przeciwcukrzycowy by badany pod ktem jego wpywu
na ryzyko sercowo-naczyniowe, w2010 r. zainicjowano
badanie, ktrego celem byo okrelenie bezpieczestwa
stosowania empagliflozyny (inhibitora SGLT-2) u osb
zcukrzyc typu 2 iwspistniejcymi chorobami sercowo-naczyniowymi (EMPA-REG OUTCOME).
Badanie miao charakter wieloorodkowy (590 orodkw z42 krajw), randomizowany ikontrolowany placebo. W okresie 15.09.2010 30.04.2013 do badania
wczono 7020 pacjentw zcukrzyc typu 2 orednim
czasie jej trwania wynoszcym 10 lat oraz redni HbA1C
= 8,08%. redni wiek badanych wynosi 63 lata, aBMI
= 30,7 kg/m2. Metod randomizacji 1:1:1 badanych przydzielono do grup leczenia empagliflozyn wdawce 10 lub
25 mg albo placebo, dodanych do standardowego leczenia
hipoglikemizujcego. Mediana czasu leczenia empagliflozyn wyniosa 2,6 lat, amediana czasu obserwacji 3,1 lat.
Podobnie jak winnych badaniach tego rodzaju, pierwszorzdowy punkt kocowy zdefiniowano jako zgon

zprzyczyn sercowo-naczyniowych, zawa serca nie zakoczony zgonem iudar mzgu nie zakoczony zgonem.
Drugorzdowy punkt kocowy obejmowa zdarzenia
pierwszorzdowego punktu kocowego oraz hospitalizacj zpowodu niewydolnoci serca izgon zwszystkich
przyczyn.
Dodatkowo kontrolowano take inne parametry
jak: BMI, cinienie ttnicze skurczowe i rozkurczowe, lipidy krwi, elektrolity, eGFR, czsto wystpowania hipoglikemii, zamania koci izakaenia ukadu
moczowo-pciowego.
Badanie ukoczono wgrudniu 2014 r., awyniki badania
ogoszono wczasie 51 Zjazdu EASD 2015 wSztokholmie
atake wNEJM (18).
Analiza uzyskanych wynikw badania EMPA-REG
OUTCOME wykazaa jednoznacznie, e empagliflozyna
jest lekiem, ktry istotnie redukuje ryzyko wystpienia
zdarze sercowo-naczyniowych uosb zcukrzyc typu
2 obarczonych wysokim ryzykiem tych zdarze (tab. 9).
Wykazano znamienn 14-procentow redukcj wzgldnego ryzyka wystpienia pierwszorzdowego punktu
kocowego. Stosowanie empagliflozyny spowodowao
38-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych, 35-procentowe zmniejszenie ryzyka hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca oraz
32-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu zjakiejkolwiek
przyczyny wporwnaniu do grupy otrzymujcej placebo.
Wykazano take redukcj drugorzdowego punktu
kocowego wgrupie leczonej empagliflozyn, ale rnica nie osigna znamiennoci statystycznej (p = 0,08) dla
superiority.
Dodatkowo naley podkreli, e empagliflozyna nie
zwikszaa ryzyka hipoglikemii, uszkodzenia wtroby, nerek, zamania koci. Ponadto nieistotnie obniaa cinienie
ttnicze, albuminuri istenie kwasu moczowego wkrwi.
Uzyskane wyniki s zaskakujce oraz bardzo interesujce. Ryzyko zdarze sercowo-naczyniowych zmniejszao si wyranie ju wpierwszych tygodniach stosowania

Tab. 9. Czsto pierwszo- i drugorzdowych zdarze w badaniu EMPA-REG OUTCOME (18).

Zdarzenie
Pierwszorzdowy punkt kocowy
Zgon sercowo-naczyniowy
Zawa serca nie zakoczony zgonem
Udar mzgu nie zakoczony zgonem
Drugorzdowy punkt kocowy
Hospitalizacja z powodu:
niestabilnej dusznicy bolesnej
niewydolnoci serca
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny

EMPA
(N = 4687)

Placebo
(N = 2333)

liczba pacjentw
(%)

liczba pacjentw
(%)

490 (10,5)
172 (3,7)
213 (4,5)
150 (3,2)
599 (12,8)
133 (2,8)
126 (2,7)
269 (5,7)

Wskanik ryzyka
(95% CI)

Warto p

282 (12,1)
137 (5,9)
121 (5,2)
60 (2,6)
333 (14,3)

0,86 (0,74 0,99)

0,62 (0,49 0,77)
0,87 (0,70 1,09)
1,24 (0,92 1,67)
0,89 (0,78 1,01)

0,04
< 0,001
0,22
0,16
0,08

66 (2,8)
95 (4,1)
194 (8,3)

0,99 (0,74 1,34)

0,65 (0,50 0,85)
0,68 (0,57 0,82)

0,97
0,002
< 0,001

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

67

empagliflozyny iutrzymywao si przez cay okres obserwacji. Naley sdzi, e fakt ten nie by zaleny od
zahamowania postpu zmian miadycowych, ale wynika
zinnych mechanizmw (19).
Korzystny wpyw empagliflozyny na ukad sercowo-naczyniowy prawdopodobnie nie zaley od jej wpywu
na glikemi, ale raczej od jej dziaania hemodynamicznego wynikajcego ze zmniejszenia objtoci krwi krcej (wnastpstwie diurezy osmotycznej) izmniejszenia
obcienia minia sercowego. Dodatkowym czynnikiem
zmniejszajcym szczeglnie ryzyko hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca jest obnienie cinienia ttniczego.
Wniektrych publikacjach sugeruje si take znaczenie
zmniejszenia stenia kwasu moczowego w surowicy
krwi, masy ciaa iinsulinoopornoci. Ostatnio umacnia
si pogld, e korzystny wpyw empagliflozyny na ryzyko sercowo-naczyniowe zaley od sposobu wjaki ten lek
dziaa na czynno nerek (19, 20).
Wcukrzycy typu 2 stwierdza si czsto zwikszon aktywno transporterw SGLT-2 iwynikajcy ztego faktu
wzrost zwrotnego wchaniania glukozy isodu wcewce
proksymalnej nefronu. Prowadzi to do zmniejszenia iloci sodu dopywajcego do plamki gstej, rozszerzenie
ttniczki doprowadzajcej izwenie ttniczki odprowadzajcej kbka nerkowego co powoduje wzrost cinienia
wewntrzkbkowego.
Empagliflozyna blokujc wchanianie zwrotne glukozy
isodu powoduje zwikszony efekt diuretyczny oraz zwiksza ilo sodu dopywajcego do plamki gstej (20). Wten
sposb przeciwdziaa opisanym zaburzeniom wczynnoci
nerek uosb zcukrzyc typu 2.
Pogld, ze empagliflozyna poprawia funkcj nerek
izwalnia progresj objaww ich niewydolnoci potwierdzaj ostatnio ogoszone wyniki badania EMPA-REC-OUTCOME dotyczce tego problemu (21). Wykazano wnim, e leczenie empagliflozyn (wporwnaniu
do placebo) spowodowao zmniejszenie o39% ryzyka
wystpienia lub postpu nefropatii, a ryzyko podwojenia stenia kreatyniny wsurowicy ze spadkiem eGFR
45 ml/min/1,73 m2, rozpoczcia terapii nerkozastpczej
izgonu zprzyczyny nerkowej (oceniane cznie) zmniejszyo si a o46%.
Tak wic wwyniku dziaania empagliflozyny powstaje
moliwo zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego
(gwnie objaww niewydolnoci serca) ipoprawy funkcji nerek. Tego rodzaju efekt moe mie zasadnicze znaczenie w wyjanieniu rezultatw badania EMPA-REG
OUTCOME.
Obecnie powstaje pytanie, czy tak wyjtkowo dobre
wyniki badania EMPA-REG OUTCOME odnosz si
tylko do empagliflozyny, czy s typowe dla caej klasy
inhibitorw SGLT-2. Oczekuje si, e odpowied na to
pytanie dostarcz wyniki toczcych si obecnie dwch
bada tj.: CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Safety

68

Assessment) oraz DECLARE-TIMI58 (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events-TIMI58), ktre zakocz

si odpowiednio dopiero w2018 i2019 r.

WNIOSKI
Dugoterminowe badania nowych lekw
przeciwcukrzycowych:
--inhibitorw enzymu dwupeptydylo-peptydazy-4
(IDPP-4)
--agonistw receptora glukagono-podobnego peptydu-1
(GLP-1RA)
--inhibitorw kotransportera sodowo-glukozowego-2
(SGLT-2)
wykazay bezpieczestwo ich stosowania u osb
z cukrzyc typu 2, take z wysokim ryzykiem chorb
sercowo-naczyniowych.
Badanie EMPA-REG wykazao skuteczno lecznicz
empagliflozyny wchorobach sercowo-naczyniowych
oraz wzmniejszaniu czstoci hospitalizacji zpowodu
niewydolnoci serca.
Brak zgodnoci bada wodniesieniu do czstoci hospitalizacji zpowodu niewydolnoci serca osb leczonych
iDPP-4 oraz spektakularne wyniki badania EMPA-REG
OUTCOME wskazuje na konieczno dalszych bada
iobserwacji klinicznych.

PIMIENNICTWO
1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes
mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk
of vascular disease: acollaborative meta-analisis of 102
prospective studies. Lancet 2010, 375, 2215-2222.
2. Nissen S.E., Wolski K.: Effect of rosiglitazone on the
risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. NEJM 2007, 356, 2457-2471.
3. Department of Health and Human Services, Food and
Drug Administration, Center for Drug Evaluation and
Research. Guidance for industry: diabetes mellitus
evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. December 2008 (http://
www.fda.gov/downloads/Drugs /GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf).
4. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. iwsp.: Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with
Type 2 Diabetes Mellitus. N. Engl. J. Med. 2013; 369:
1317-1326.
5. Leiter L.A., Teoh H., Braunwald E. iwsp.: for the SAVOR-TIME53 Steering Committee and Investigators.
Efficacy and Safety Saxagliptin in Older Participants
in SAVOR-TIME53 Trial. Diabetes Care 2015; 38:
1145-1153.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

6. Udell J.A., Bhatt D.L., Braunwald E. i wsp.: Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients With
Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Renal Impairment: Observations From the SAVOR-TIME53
Trial. Diabetes Care 2015; 38: 696-705.
7. Scirica B.M., Braumwald E., Raz I. iwsp.: Heart failure, sitagliptin and diabetes mellitus: Observations
from the SAVOR-TIMI53 randomized trial. Circulation 2014, 130 (18), 1579-1588.
8. White W.B., Cannon Ch.P., Heller S.R. iwsp.; for the
EXAMINE Investigators: Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N.
Engl. J. Med. 2013; 369: 1327-1335.
9. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. iwsp.; for
the TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J.
Med. 2015, 373; 232-242.
10. Rosenstock J., Marx N., Neubacher D. i wsp.: Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes:
a comprehensive patient level pooled analysis of
prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovascular Diabetology 2015 (DOI 10.1186/s 12933015-0215-2).
11. Fadini G.P., Avogaro A., Esposti L.D. iwsp.: Risk of
hospitalization for heart failure in patients with type 2
diabetes newly treated with DPP-4 inhibitors or other
oral glucose-lowering medications: aretrospective registry study on 127555 patients from the Nationwide
OsMed Health-DB Database. European Heart Journal,
25 June 2015 (DOI:http://dx.doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehv301).
12. Savarese G., Perrone-Filardi P., D`Amore C. i wsp.:
Cardiovascular effects of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in diabetic patients: Ameta-analysis. Int. J. Cardiol. 2015, 181, 239-244.
13. Bentley-Lewis R., Aguilar D., Riddle M.C. iwsp.; for
the ELIXA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics in Evoluation of LIXisenatide in

Acute Coronary Syndrome, along-term cardiovascular end point trial of Lixisenatide versus placebo. Am.
Heart J. 2015; 169: 631-638.
14. Marso S.P., Poulter N.R., Nissen S.E iwsp.: Design of
the liraglutide effect and action in diabetes (LEADER)
trial. Am. Heart J. 2013; 166, 823-830.
15. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. iwsp.:
Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2
diabetes. NEJM 2016, June 13, DOI:10.1056/NEJMoa1603827.
16. Basile J.N.: The potential of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors to reduce cardiovascular
risk in patients with type 2 diabetes (T2DM). J. Diabet. Complications 2013, 27, 280-286.
17. Berhan A., Barker A.: Sodium glucose co-transport 2
inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus:
ametaanalysis of randomized double-blind controlled
trias. BMC Endocr. Disord. 2013, 13, 58.
18. Zinman B., Wanner Ch., Lachin J.M. i wsp.: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in
Type 2 Diabetes. NEJM 2015, 373, 2117-2128.
19. Sattar N., McLaren J., Kristensen S.L. iwsp.: SGLT2
Inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016, 59, 1333-1339.
20. Cherney D.Z.I., Perkins B.A., Soleymanlou N. iwsp.:
Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes
mellitus. Circulation 2014, 129, 587-597.
21. Wanner Ch, Inzucchi SE, Lachin JM iwsp.: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2
Diabetes, NEJM 2016, 375, 323-334.
Adres do korespondencji:
Anna Czech
ul. Pocka 15C/40
01-231 Warszawa
a.czech@interia.pl

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

69