SNTESIS DE TAMIFLU (OSELTAMIVIR)

Ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate

Qumica Orgnica
Ivonne Lorena Ramrez Parra 201513638
Luisa Fernanda Ochoa Gmez 201510417
David Andrs Laino 201513308
Universidad de La Sabana

Estado del Arte

Tamiflu es un medicamento para la influenza que ayuda a detener su propagacin en el
cuerpo. Ha sido clnicamente probado en ayudar a mejorar a adultos y adolescentes
(mayores de 13 aos) hasta 30% ms rpido (1.3 das) y a nios de entre 1 y 12 aos un
26% ms rpido (1.5 das) cuando se toma dentro de las 48 horas despus que aparecen
los primeros sntomas este medicamento ataca el virus de la influenza y ayuda a detener
su propagacin en el cuerpo al igual que prevenir el virus y disminuir los sntomas
iniciales.[1]

La primera determinacin de la estructura del fosfato de oseltamivir fue lograda por la

difraccin de Radiografa del nico cristal con la radiacin de sincrotrn. La droga Tamifl
proviene del Ans estrellado, Illicium verum Hook. f. Illiciaceae especie originaria del sur
de China y Vietnam. De estas semillas que se extrae el cido shikmico, mediante la
extraccin Soxhlet seguida de una cromatografa de intercambio inico se puede aislar el
cido shikmico crudo desde el ans estrellado. [2] La posterior decoloracin de carbn
vegetal y recristalizacin a partir de tolueno y metanol proporciona el cido shikmico final,
sin embargo hoy en dia se sintetiza el frmaco a partir de cido quinico. Pero para lograr
la obtencin de la droga final se deben pasar una serie de procesos qumicos,
obtenindose una molcula activa totalmente diferente a la original. Es un frmaco
antiviral, lo que puede ralentizar la propagacin del virus de la gripe entre las clulas en el
cuerpo impidiendo que el virus de corte qumicamente lazos con su clula husped. [3]

La primera sntesis de tamiflu fue producto de investigacin de los cientficos de Gilead

Sciences Inc en 1998. El presidente de dicho laboratorio era Donald Rumsfeld. En junio
del 2002 EMA aprueba oseltamivir para el tratamiento de la influenza. Posteriormente en

Sntesis de Tamiflu - 1
el 2003 se hace un anlisis clnico con 10 pacientes al azar y se comprueba que el
frmaco reduce el riesgo de infecciones respiratorias que resultan en tratamientos con
antibiticos y hospitalizaciones.[4] Tamiflu entonces se transforma en el frmaco ms
ampliamente utilizado, ya que sumado al brote de gripe aviar, se le atribuyen propiedades
contra el virus SARS y al de la Gripe Porcina. Todos estos factores combinados han
provocado que se haya protegido la patente del medicamento hasta el ao 2015 en varios
pases, entre ellos Mxico y Estados Unidos. [4]

La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas, 'Centro para el Control y

Prevencin de Enfermedades (CDC), y el Instituto Nacional para la Salud y Cuidado de la
excelencia del Reino Unido recomiendan el uso de oseltamivir para las personas que
tienen complicaciones o que estn en alto riesgo de complicaciones. [4]

Personas con la gripe, particularmente nios y adolescentes, presentan alto riesgo de

convulsiones, confusiones, y comportamientos extraos durante este periodo de tiempo.
Los efectos secundarios ms comunes son las nuseas, el vmito, la diarrea y el dolor de
estmago. Adicionalmente puede causar problemas en el ritmo cardiaco al igual que
inflamacin del hgado y aumento de las enzimas del hgado. [1]

El tamiflu est contraindicado en pacientes que han tenido reacciones alrgicas graves,
como anafilaxia o reacciones cutneas graves tales como necrlisis epidrmica txica,
sndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme a cualquier componente de Tamiflu.
[1]

Mecanismo de Accin: El oseltamivir es un profrmaco en s no viralmente efectiva; Sin

embargo, una vez en el hgado se hidroliza a su metabolito activo - oseltamivir carboxilato
libre [1]

Oseltamivir es un inhibidor de la neuraminidasa, que acta como un inhibidor competitivo

de la actividad de la enzima neuraminidasa viral (NA) sobre el cido silico, que se
encuentra en las glicoprotenas en la superficie de las clulas husped normales. Al
bloquear la actividad de la enzima, el oseltamivir impide nuevas partculas virales de ser
liberadas a travs de la escisin de cido silico terminal en la hemaglutinina glicosilada y

Sntesis de Tamiflu - 2
de este modo dejar de facilitar la liberacin de virus. [3]

Sntesis

[5]

Sntesis de Tamiflu - 3
1. La sntesis del 3 pentil ter se hace a partir de un cido qunico. El cido qunico
se convierte en un acetonide que es el grupo funcional que se compone de un
cetal un diol y acetona, este grupo funcional protege los dos alcoholes, el TsOH en
presencia de DMP y en disolvente aprtico (acetona) es un grupo protector de
alcoholes en estas posiciones. Se realiza adems al otro lado de la molcula una
esterificacin de Fisher del grupo carboxilo con el OH que se encuentra en
plano.[5]
2.

Este intermediario se trata con cantidades catalticas de etxido de sodio en

etanol, esta mezcla hace que se haga una sustitucin nucleoflica tipo 2 en el ster
rompiendo el enlace con el O intramolecular y dejando nuevamente el grupo OH
original en la molcula.[5]

3. Obteniendo una mezcla de productos en una relacin 1:5, esta mezcla de

productos se separa por medio de destilacin fraccionada, y lo tratan con cloruro
de cloruro de metanosulfonilo que al ser tratado con una base, como la
trietilamina, el cloruro de metansulfonilo sufrir una eliminacin para formar
sulfeno. El sulfeno puede sufrir cicloadiciones para formar varios heterociclos. Las
-hidroxicetonas reaccionan con sulfeno para formar sultonas de cinco miembros y
estas sultonas son intermediarios de vida corta, usados como fuertes agentes
alquilantes, para introducir un grupo sulfonato cargado negativamente (Ms) Este
grupo sulfonato servir en la sntesis como un grupo protector del O para que no
sufra las siguientes reacciones.[6]
4.

La solucin se cristaliza y se filtra, el mesilato se obtiene de esta filtracin. La

deshidratacin del mesilato se hace con cloruro de sulfurilo por medio de una
reaccin E2 en piridina, debido a que el ion hidrxido es un mal grupo saliente,
este se convierte en 2 2 que es un buen grupo saliente y se elimina fcilmente
por la piridina. La piridina acta como solvente y como base en la parte de
eliminacin [6].

5. La transcetalizacin del acetal se hace con 3- pentanona y cido perclrico como

catalizador, el proceso de trancetalizacion consiste en el intercambio de un acetal
por otro, en este caso se reemplaza el existente por la 3 - pentanona siguiendo el
mismo mecanismo del proceso 1 el cual es un proceso reversible y en equilibrio en
el cual se utilizan diferentes tcnicas como lo es el control de la temperatura (en
este caso aumento) y otros mtodos de separacin para favorecer por principio de
Le Chatelier la formacin de producto o reactivos segn sea el caso. La reaccin

Sntesis de Tamiflu - 4
en este caso, tiende entonces a retirar el acetal ms pequeo y remplazarlo por el
ms grande en medio acido.[5][6]
6.

El producto se trataba con sulfuro de dimetilo y borano que es un agente reductor

selectivo despus de una sustitucin con TMSOTf en presencia de DMP, El
TMSOTf lograr romper un enlace de O del acetal y se adiciona a este
convirtindose en buen grupo saliente y creand olas condiciones para que el BMS
pueda entrar y realizar la readuccion, el BMS es conocido por poder reducir
acetales cetonas y acidos carboxlicos sin la presencia de otro donador de
protones mediante la liberacin de Hs e intercambio de enlaces . [5]

7.

Se obtiene la mejor regio selectividad agregando bicarbonato de sodio y luego

calentando adicionando bicarbonato de potasio produciendo el epxido. Formacin
de epxido: El bicarbonato de sodio desprotona el alcohol, luego mediante una
reaccin SN2 intermolecular donde el alcxido nuclefilico ataca el C electrfilo
desplazando el grupo dejando, el OMs, el nuclefilo debe atacar contra el enlace
C-OMs. [5]

8. La reaccin entre el epxido y la azida sdica en etanol acuoso da como producto

una mezcla 10:1 de alcoholes. El H2O ataca el epxido, la mejor forma consiste en
proceder a travs del mecanismo SN2 familiarizado seguido de una transferencia
de protn del disolvente (NH4Cl) a la azida (NaN3) para proporcionar un azida
neutra. [6]
9.

Este producto se reduce y se cicla en presencia de trimetilfosfina produciendo

aziridina. El mecanismo de reaccin gira en torno a la formacin de un
iminofosforano a travs de adicin nuclefila de la fosfina en el tomo de nitrgeno
terminal de la azida y expulsin de nitrgeno. Este intermedio se hidroliza luego en
el segundo paso para el xido de amina y trimetilfosfina, luego mediante una
sustitucin la amina ataca el C del enlace del alcohol, dejando este mismo el OH.
[5]

10. La azida sdica tambin se utiliza para la apertura de la aziridina produciendo la

azida. [5]
11. Luego se acila bajo condiciones ``Schotten-Baumann con anhidrido acetico
produciendo el intermediario. [5]
12. Por ltimo se reduce la azida con hidrgeno y nquel (Raney) obteniendo el
fosfato de oseltamivir. [5]

Sntesis de Tamiflu - 5

Mecanismo
Teniendo en cuenta que las protonaciones y deprotonaciones de oxigenos son numerosas
en los mecanismos a continuacin se resume el mecanismo y se deja indicada la perdida
o ganancia de un H+

Sntesis de Tamiflu - 6

*..+H+

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Sntesis de Tamiflu - 12

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Sntesis de Tamiflu - 14

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Conclusiones
Tamiflu es una droga antiviral que combate el virus de la influenza, se sintetiz en 1998
por cientficos de industrias Gilead a partir del cido shikmico, es proviene del ans
estrellado, estas semillas se obtienen del rbol de ans que se encuentra en china. Sin
embargo se han encontrado maneras ms efectivas de producir el frmaco a partir del
cido qunico. Este frmaco es autorizado para el uso de adultos desde 1999, se le
presume por sus propiedades contra el virus SARS y al de la Gripe Porcina, pero puede
traer contraindicaciones con pacientes con anafilaxia o reacciones cutneas graves. La
sntesis consiste de 12 pasos y el rendimiento general de la reaccin es de 20,63%.

Referencias
1.

Fever, aches, chills. Check your symptoms and learn more about a prescription flu
treatment. In: tamiflu.havaswwsfdev.com [Internet]. [cited 12 May 2016]. Available:
http://www.tamiflu.com/node/1

2.

Metrovi DT. What is Tamiflu - Oseltamivir? In: News-Medical.net [Internet]. 22 Mar

2010 [cited 13 May 2016]. Available: http://www.news-medical.net/health/What-isTamiflu-Oseltamivir.aspx

3.

Rawat G, Tripathi P, Saxena RK. Expanding horizons of shikimic acid. Recent

progresses in production and its endless frontiers in application and market trends.
Appl Microbiol Biotechnol. 2013;97: 42774287.

4.

Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir

treatment

on

influenza-related

lower

respiratory

hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 16671672.

tract

complications

and

Sntesis de Tamiflu - 16
5.

Rohloff JC, Kent KM, Postich MJ, Becker MW, Chapman HH, Kelly DE, et al. Practical
Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104. J Org Chem. 1998;63: 4545
4550.

6.

McMurry J. Organic Chemistry. Cengage Learning; 2011. 16: 899-1350

7.

Influenza,

Umanitoba

cited

May

2016.

Available:

http://home.cc.umanitoba.ca/~hultin/chem2220/Support/CoolStuff/Influenza/cr800449
m.pdf