INTRODUCCIN

En este documento se realizara una revisin bibliogrfica de artculos de

estudio sobre la diabetes mellitus tipo 2, las caractersticas de las alteraciones
genticas, y como ests desencadenan la deficiencia en la secrecin o accin
de insulina, que alteraciones en las clulas sanguneas presentan pacientes
con esta entidad , y que relacin guarda la repuesta inmune del hospedero a un
microorganismo como lo es el virus citomegalovirus para generar un
compromiso inmunolgico que podra desencadenar diabetes mellitus tipo 2, se
retomara la informacin que se obtuvo el semestre pasado donde tambin se
realiz una revisin bibliogrfica sobre la definicin, clasificacin fisiopatologa,
y diagnstico de esta patologa.
La diabetes mellitus es un trastorno en el metabolismo de la glucosa,
por deficiencia de insulina, posee factores gentico y ambientales, se ha
clasificado segn en el dficit de secrecin o accin de insulina. En la dficit
grave de la secrecin de insulina puede ser secundario a varios mecanismos,
como la destruccin auto inmunitaria de las clulas betas como en la tipo 1, al
contrario de la tipo 2 donde hay una deficiencia relativa de insulina, por la
resistencia (perifrica) a la insulina, dficit de esta, as como incremento en la
produccin de glucosa heptica (tipo 2), entre otras como la diabetes MODY,
gestacional.
Con el trmino de diabetes se engloban unas series de situaciones de tipo
crnico, caracterizadas por unas cifras de glucosa en sangre superiores a 126
mg/dl, en dos distintas ocasiones. Las clulas del organismo necesitan como
fuente de energa para llevar a cabo los procesos vitales un azcar, la glucosa,
proveniente de los alimentos. Esta es transportada por la sangre y para que
pueda llegar hasta la clula necesita la accin de una hormona que produce el
pncreas, la insulina.
Estarevisin se realiza con el fin de analizar las fuentes bibliogrficas sobre la
diabetes mellitus tipo 2 para argumentar a futuro nuestro proyecto de grado.

OBJETIVO GENERAL
Describir las alteraciones de la homeostasia a nivel molecular, bioqumico,
inmunolgico y hematolgico de diabetes mellitus tipo 2.

Objetivos especficos
Explicar las alteraciones que presentan los genes TCF712 y SLC30A8
asociados con Diabetes Mellitus Tipo2.
Especificar los factores genticos que afectan la secrecin de insulina en
Diabetes Mellitus Tipo2.
Esquematizar el compromiso inmunolgico que se genera durante la
Respuesta Inmune al Citomegavirus para desencadenar Diabetes
Mellitus Tipo2.
Describir las alteraciones de las clulas sanguneas en pacientes con
Diabetes Mellitus Tipo2.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metablico de la homeostasis
energtica que se caracteriza por hiperglucemia y alteracin del metabolismo
de glucosa, por consecuencia de que las clulas de los islotes pancreticos
no pueden secretar suficiente insulina (Wiebe, 2011) y est modulada por
factores genticos y ambientales. La delineacin de ambos componentes
establece el lmite o la labilidad para que se manifiesten clnicamente. (Garca,
2013)
En la actualidad varios estudios de asociacin amplia del genoma (AAG)
ayudaron a poner de relieve la base gentica de la DM2 y descubrieron que
varios polimorfismos de nucletido nico (PNUs) se asocian con esta. En la
actualidad llegan a 40 locis asociados con esta enfermedad, Un nmero
mayor de estos locis se asocia ms con la disfuncin de las clulas, que con la
alteracin de la sensibilidad a la insulina o la obesidad. (Yu, 2012)
Dado que este semestre los cursos a desarrollar son: bioqumica clnica,
Biologa molecular, Inmunologa y Hematologa es interesante plantear
interrogantes de esta enfermedad desde la diferentes reas; Qu factores
genticos afectan la secrecin de insulina en Diabetes Mellitus tipo2? Cada
gen tiene un papel en la disfuncin de las clulas betas del pncreas y
sensibilidad a la insulina, Qu alteraciones presentan los genes TCF712 y
SLC30A8 asociados con Diabetes Mellitus Tipo2?
En la DM2 existen diversos cambios intraeritrocitarios derivados de las altas
concentraciones de glucosa; agregacin plaquetaria y de glicoprotenas de
membrana, alteraciones bioqumicas en su metabolismo y la actividad pro
coagulante. Qu alteraciones se presentan en las clulas sanguneas en
pacientes con Diabetes Mellitus tipo2?, Otras de las posibles causas de esta
patologa podran ser librada por el Citomegavirus (CMV) Qu compromisos
inmunolgicos se generan durante la Respuesta Inmune al Citomegavirus para
desencadenar un Diabetes Mellitus tipo2?

JUSTIFICACION
En estas revisiones, los autores presentan distintas explicaciones frente a lo
investigado, ya sea este de orden terico o prctico, para entrar a solucionar
las interrogantes que se encontraban en el trayecto de recopilacin de la
informacin, como lo son los datos epidemiolgicos sobre la prevalencia en
estudios de caracterizacin en alteraciones genticas relacionadas con
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
La DM2 es la forma ms comn de diabetes. Se sabe que muchos factores
ambientales, como una dieta alta en caloras y la inactividad fsica, influencian
su desarrollo. Sin embargo, existen unos factores genticos que se asocian en
la edad de aparicin de esta.
Es una enfermedad con un alto nivel de prevalencia, y La incidencia de la DM2
en los jvenes es mayor que la incidencia de la diabetes tipo 1 en algunos
grupos tnicos, como se ve en EE.UU. (12,1 vs. 7,4 por 100 000 personas en
los asiticos e isleos del Pacfico 20 aos, y 19,0 vs. 15,7 por 100 000 en
afroamericanos de 0-19 aos). El exceso de mortalidad global en el ao 2000
por diabetes en general, en su mayora atribuible a la DM2, fue de 2,9 millones
(5,2%) de muertes. En 2004, las muertes por enfermedades cardacas y
accidente cerebrovascular relacionadas con la diabetes fueron 68% y 16%,
respectivamente, segn consta en los certificados de defuncin de EE. UU. Por
otra parte, la diabetes es la causa principal de ceguera en los adultos de 20-74
aos, y provoca casi el 44% del fallo renal en etapa terminal y es responsable
del 60% de las amputaciones no traumticas de los miembros inferiores en ese
pas. (Nolan, 2011)
Considerando las cifras de prevalencia de la DM2 a nivel mundial en la ltima
dcada siendo su etiologa multifactorial, y adems una de las
enfermedadescrnicas mas degenerativa en complicaciones micro y macro
vasculares, nefropatas, y tromboticas, se seleccion el tema de Diabetes
Mellitus Tipo 2 para realizar un trabajo de investigacin sobre las
implicaciones genticas para caracterizar su etiologa, y as poder obtener
datos epidemiolgicos acerca de esta misma.

REFERENTE TERICO
La diabetes mellitus es un trastorno metablico de la homeostasis energtica
que se caracteriza por una ausencia absoluta o relativa de la insulina,
hiperglicemia por el trastorno en el metabolismo de glucosa, as como diversas
causas etiolgicas y mecanismos fisiopatolgicos Es una enfermedad
sistmica, degenerativa, incurable, de etiologa multifactorial que engloba a un
grupo heterogneo de alteraciones con distinto patrn gentico.
La asociacin americana de diabetes (ADA) contribuyo en su clasificacin
segn su etiologa, principalmente, en el dficit de secrecin de insulina o sea
debido a una defectuosa actuacin de sta. El dficit grave de la secrecin de
insulina puede ser secundario a varios mecanismos como lo es la destruccin
auto inmunitario de las clulas en la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 se
caracteriza por la presencia de resistencia a la insulina o disfuncin de las
clulas beta pancretica. (Crdenas, 2012; Malacara, 2003; Nolan, 2011)
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma ms comn de diabetes. Se sabe
que muchos factores ambientales, incluyendo una dieta alta en caloras y la
inactividad fsica, influencian su desarrollo. Sin embargo, los factores genticos
han mostrado ser una contribucin individual en la susceptibilidad para esta
condicin. De hecho, los polimorfismos pudieran constituirse en marcadores
genticos que conlleven a una identificacin anticipada de riesgo a DM2.
(Barrio, 2004; Guzmn, 2010)
En la actualidad varios estudios de asociacin amplia del genoma (AAG)
ayudaron a poner de relieve la base gentica de la DM2 y descubrieron que
varios polimorfismos de nucletido nico (PNUs) se asocian con esta. Los
primeros estudios encaminados a identificar genes de susceptibilidad a la DM2
fueron estudios de ligamiento, realizados en familias, y de genes candidatos.
Los estudios de AAG han contribuido a aumentar el nmero confirmado de loci
asociados a la diabetes que en la actualidad llegan a 40. Un nmero mayor de
estos loci se asocia ms con la disfuncin de las clulas (KCNJ11, TCF7L2,
WFS1, HNF1B, SLC30A8, CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A, CDKN2B, NOTCH2,
CAMK1D, Thada, KCNQ1, MTNR1B, GCKR, GCK, PROX1, SLC2A2, G6PC2,
GLIS3, ADRA2A y GIPR) que con la alteracin de la sensibilidad a la insulina
(PPARg, IRS1, IGF1, FTO y KLF14) o la obesidad (FTO). De stos, el locus
ms fuerte de susceptibilidad a la DM2 es el TCF7L2, el cual se asocia con la
disfuncin de las clulas . (Yu, 2012; Bustos, 2008; Wiebe, 2011; Cruz, 2002)
Las clulas de los islotes son vulnerables a los daos inducidos por
variaciones genticas, distorsionando su funcin al secretar insulina, por lo

tanto, contribuyen notablemente al desarrollo de la DM2; las implicaciones

de los variantes del gen TCF7L2 que codifica para un factor de transcripcin
de protenas implicadas en mantener la sntesis de proinsulina con la correcta
modificacin post traduccin, podra provocar la insuficiencia de las clulas ,
diversos estudios han identificado PNUs en el cromosoma 5q3 y en los locis
rs7903146, y rs12255372 relacionando los con el riesgo para el desarrollo de
DM2 en diversas poblaciones humanas aunque con un riesgo variable; por otro
lado las clulas para mantener a los grnulos que liberan en forma
adecuada la insulina a travs de su activacin de exocitosis; requieren de Zinc,
el gen SLC30A8 que codifica para el transporte de este, se expresa de manera
exclusiva en estas clulas, Localizndose en los grnulos secretorios de
insulina, este gen ha presentado variantes en el loci rs13266634, mostrando
susceptibilidad para el desarrollo de DM2 en pacientes con diagnstico
temprano. Estos polimorfismos de los genes TCF7L2 y SLC30A8 intervienen
en la funcin de las clulas , y as mismo en el dficit de secrecin de
insulina. (Bustos J, 2008; Ng, 2008; Wiebe, 2011; Yu, 2012)
Vario de Los autores han propuesto que lo que determina el mecanismo inicial
del dao es una mezcla de los factores de susceptibilidad de las clulas , pero
que una vez que se ha desarrollado la hiperglucemia, en la mayora de los
pacientes se producen mecanismos glucotxicos y glucolipotxicos
provocando una aceleracin de la insuficiencia. (Lopez, 2014)
Complicaciones hematolgicas de la DM2
En la DM2 existen diversos cambios intraeritrocitarios derivados de las altas
concentraciones de glucosa; el aumento de dos o tres veces de hemoglobina
A1c, que es la formada por la glucosilacin no enzimtica de la hemoglobina A;
y en varias ocasiones hay una disminucin de la supervivencia de glbulos
rojos; los niveles ms bajos de funcin renal iban asociados a niveles ms
bajos de hemoglobina y, por lo tanto, a una mayor prevalencia y gravedad de
desarrollar anemia. (Rivas, 2011)
Adems se han realizado numerosas investigaciones acerca de las plaquetas y
su posible relacin con el desarrollo de las complicaciones macro y micro
vasculares que se presentan en pacientes con DM2. Tres lneas fundamentales
de investigacin se han desarrolladas en este campo: estudios de agregacin
plaquetaria, glicoprotenas de membrana, alteraciones bioqumicas en su
metabolismo y la actividad pro coagulante.(Rivas, 2011)
La hiperreactividad plaquetaria en la DM2 como factor que contribuye a la
tendencia trombtica est bien documentado an en la etapa temprana de la

enfermedad, estos hallazgos tienen su origen en una alteracin primaria de la

megacariopoyesis.por otra parte, se han encontrado niveles elevados
de tromboglobulina, factor plaquetario 4 y factor de crecimiento liberado de las
plaquetas que evidencian un activo proceso de liberacin de los constituyentes
de los grnulos intraplaquetarios in vivo en los pacientes con DM2, La insulina
puede influir en la funcin de las plaquetas, ya que ha sido descrito que estas
clulas poseen receptores para la insulina similares a los de otros tipos
celulares, y se estiman que existen unos 500-600/ plaqueta. (Almagro, 2005)
Algunos investigadores han demostrado mediante estudios in vitro, que las
elevadas concentraciones de glucosa aumenta los niveles de PAI 1 por un
incremento en la transcripcin del gen que codifica para esta protena, el
incremento en la sntesis de PAI 1 ha sido demostrado en las lesiones
aterotrombticas, lo que permite la deposicin de fibrina durante la ruptura de
la lesin contribuyendo a su progresin. El PAI 1 en el interior de la lesin
inhibe la formacin de plasmina; de esta forma, se limita la ruptura de las
protenas de la matriz extracelular y la estabilizacin y crecimiento de la lesin
aterotrombtica.(Almagro, 2005; Rivas, 2011)

Asociacin del Citomegavirus y DM2

Un estudio recientemente publicado en la revista Immunity and Ageing, la
infeccin por citomegalovirus (CMV) podra ser un factor de riesgo para sufrir
diabetes tipo 2 en las personas mayores Segn la investigacin, las
infecciones crnicas causadas por el CMV estresa a nuestro sistema de
defensa. En este estudio, se compar la regulacin de la glucosa y el nivel de
anticuerpos contra CMV en ms de 500 pacientes, la Dra. Andrea Maier opino
En nuestro estudio pudimos darnos cuenta que a pesar de que seropositividad
CMV estaba asociada con la diabetes tipo 2, con altos niveles de HnA1c y la
glucosa alta despus de comer, el nivel de los anticuerpos contra el CMV no
era real, el CMV sera un factor de riesgo para sufrir diabetes tipo 2. Segn los
investigadores, este virus podra actuar directamente contra las clulas
pancreticas o de forma indirecta, ocasionando que el sistema inmune ataque
al metabolismo y la actividad pro coagulante. (Chen, 2012)
Normalmente, cuando hay una infeccin por CMV, este permanece latente e
inactivo, es decir, nunca suele llegar a infectarnos, a menos que suframos una
bajada de defensa considerable, cuando el virus se hospeda en las clulas
pancreticas para sintetizar sus protenas; La respuesta inmune ante el CMV
es compleja e intervienen tanto la respuesta humoral como celular; Este
proceso incluye la produccin de interfern, la activacin de clulas

presentadoras de antgenos y clulas NK. La unin del Citomegavirus a las

clulas y el paso a su interior inicia la produccin de factor 3 regulador de
interfern que activa la produccin de interfern y citokinas inflamatorias. La
respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activacin
de los receptores TollLike tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las protenas
gB y gH del virus. Las clulas NK son clulas del sistema de inmunidad innata
que se caracterizan por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B, y son
incapaces de reconocer las celulaspancreaticas; en las clulas infectadas por
cmv se origina una reduccin en la funcin de estas por el ataque de las
celulas NK, Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homlogo viral
del antgeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores
inhibitorios de las clulas NK, inhibindose por tanto la activacin de estas
clulas. (Chen, 2012)
Los anticuerpos contra estas protenas (IgM) son capaces de neutralizar el
virus, por esta razn el sistema inmune ataca las clulas pancreticas, para
eliminar el virus que esta hospedado en estas, lo cual podra llegar a
desarrollar DM2.(Chen, 2012; Rivas, 2011)
Diagnostico
La OMS, la American Diabetes Association (ADA), y el IADPSG han revisado
las recomendaciones sobre las estrategias de diagnstico y los criterios para
los trastornos hiperglucmicos, incluyendo la diabetes, tanto en la poblacin en
general como en las embarazadas. Cabe destacar que la OMS y la ADA han
recomendado que para diagnosticar la diabetes se puede utilizar una
hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) objetivo 6,5%, glucosa en ayunas,
glucosa a los 120 minutos, insulina en ayunas por medicin del pptido c,
insulina a los 120 minutos, secrecin de insulina (HOMA),sensibilidad a la
insulina ( HOMA-IR).(Ng, 2008)

CONCLUSIN
Para concluir con este resumenLa diabetes mellitus se puede clasificar como
de tipo 1, tipo 2 y otros tipos especficos de acuerdo a las causas subyacentes.
El descubrimiento de los factores genticos en el desarrollo de la diabetes es
muy til para la comprensin de la patognesis de esta, as como la gestin de
la enfermedad.
La mayora de los 40 genes asociados con la diabetes mellitus tipo 2 regulan la
masa celular beta (SLC30A8) y la secrecin de insulina (TCF7L2) afectando la
accin de estas. Los estudio de los polimorfismos genticos de un
slo nucletido (SNP) asociados a la DM2 es de suma importancia para tratar
de determinar su etiologa. No hay que perder de vista que muchos de los
estudios tambin han establecido una baja o nula asociacin entre ciertos
polimorfismos y la prevalencia de esta enfermedad. Actualmente, est
adquiriendo gran importancia los estudios cuantitativos que permite conocer y
evaluar la produccin cientfica de un rea de conocimiento. Adems El CMV
sera un factor de riesgo para sufrir DM2. Segn los investigadores, este virus
podra actuar directamente contra nuestras clulas pancreticas o de forma
indirecta, ocasionando que nuestro propio sistema inmune ataque al
pncreas.Eso s, hay que hacer insistencia en que el estudio se realiz con
pacientes mayores. Estos resultados no pueden compararse con la poblacin
general, ya que al ser ms mayores, es ms fcil haberse infectado por el CMV,
simplemente por el factor tiempo y exposicin ms elevado; por otro lado los
diabticos tipos 2 pueden sufrir alteraciones en las clulas sanguneas como en
los eritrocitos por los altos niveles de hemoglobinaglucosilada A1c
disminuyendo el tiempo de vida de este, y en las plaquetas activando la
agregacin plaquetaria lo cual podra generar una complicacin trombtica.
Este anlisis se realiz con el fin de obtener informacin sobre el tema tratado
para argumentar nuestro objeto de estudio, y dar a conocer a los lectores
las consecuencias que puede tener la DM2; y tomarlo como referente terico
para nuestro proyecto de grado

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