Professional Documents
Culture Documents
Historia de la antibioterapia
Autores:
J.A. Garca-Rodrguez, M. Gomis, J. Gonzlez, J. Prieto
Colaboradores:
M.J. Fresnadillo, A. Orero, C. Ramos, B. Snchez
SUMARIO
Prlogo
Introduccin
11
29
41
59
75
Bibliografa
93
Agradecimientos
96
PRLOGO
En el captulo El control de las enfermedades infecciosas. 60 aos de teraputica antibitica, revisan el nacimiento de la era antibitica y su evolucin. Como en el resto de
la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimitadas, por las que van apareciendo las diferentes familias de
antimicrobianos. Sus expresivos ttulos contribuyen a atraer al lector, plantean interrogantes y contribuyen a ensear.
Puede recordarse uno de ellos: Las quinolonas tambin
son antibiticos?
Finaliza el libro con el captulo La investigacin de hoy
para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo
milenio. Entre los ltimos subcaptulos resaltan por su trascendencia Nuevas dianas, Terapias gnicas y Accin sobre
el husped, de la mxima actualidad.
Los interesados en el mundo de los antibiticos encontrarn en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que
aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informacin, contiene numerosos detalles ordenadamente expuestos y, adems, se apoya en el pasado que transforma en
punto de partida, contempla la situacin actual y las tendencias futuras en una visin integradora. Es indudable que la
era antibitica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la
calific hace cuatro dcadas F. Mart-Ibez (Antibiotics
Annual, 1957), puede revisarse en esta original versin, que
constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar
destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representar el
ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para
los que hagan de l un libro amigo.
Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia est ya a punto
de publicarse, de salir a la luz. Por los mritos que posee me
atrevo a augurarle xitos, que sin duda reflejarn el generoso esfuerzo de los autores, que es muy probable estn ya
pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.
RAFAEL GMEZ-LUS
Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997
5
Historia de la antibioterapia
L leer las galeradas del libro Historia de la Antibioterapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar,
sent de inmediato el deseo de expresar mi favorable
impresin, porque al extraordinario inters del tema se una
la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me
permitira aadir que siento admiracin por los docentes que
escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha
sido su trayectoria profesional. As, suele suceder que proyectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un
legado a los lectores.
Historia de la antibioterapia
Desde el amanecer de la humanidad, el hombre ha luchado en todas las pocas contra el dolor y la enfermedad para
preservar la vida y la salud e incrementar su bienestar. Cada
civilizacin ha tenido que asumir sus males y ha tratado de
combatirlos aplicando remedios teraputicos, segn sus creencias y los conocimientos adquiridos por la experiencia.
Como describi con gran belleza literaria M. Sendrail:
Desde que el hombre tom conciencia de su humanidad,
desde que su pensamiento aprendi a reflejarse a s mismo,
como su rostro en el agua virgen de los lagos; desde que
levant hacia las primeras auroras sus manos adorantes,
supo tambin que su cuerpo estaba sujeto al mal y que le
incumba, con la ayuda de los dioses, ingenirselas para
curar ese mal.
Histricamente cuatro han sido los medios de lucha contra la enfermedad: el emprico, el mgico, el religioso y el
cientfico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la
medicina puede ser tambin la explicacin de la evolucin de
la teraputica: Desde la ms remota antigedad, la medicina ha sido una extraa mezcla de supersticin, empirismo y
ese tipo de observacin sagaz que es la materia misma de la
que, en definitiva, est hecha la ciencia... El esfuerzo cada
vez ms lcido y decidido, a travs de los tiempos, ha tratado
de eliminar la supersticin, de limitar los alcances del empirismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la
observacin.
La primera actitud del hombre primitivo ante la enfermedad debi ser puramente espontnea. De manera semejante
a los animales, el instinto fue quien primero gui al hombre
La paleopatologa aporta cada da ms datos que confirman el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tratamiento han sido siempre fenmenos inseparables de la
vida del hombre, destruyendo el viejo mito de los tiempos
paradisacos libres de las mismas.
para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo
o limpiando sus heridas, desparasitndose, previniendo ciertos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus manifestaciones sintomatolgicas, como la fiebre o el dolor,
mediante la ingestin de plantas.
9
Historia de la antibioterapia
infecciosas estaba prximo, compartiendo mdicos y profanos el mismo jbilo e idnticas ilusiones.
Sin embargo, nada hay ms lejos de la realidad. Durante
los ltimos treinta aos han surgido una serie de hechos que
no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la
euforia de haber iniciado la batalla definitiva contra las
bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no slo no
han disminuido, sino que han sufrido una autntica metamorfosis que las hace ms variadas y de diagnstico ms difcil,
ciertas infecciones nosocomiales, producidas por autnticos
acorazados microbianos, estn en aumento y la aparicin
incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso
masivo e indiscriminado de los antibiticos, ha adquirido ya
proporciones alarmantes en muchos casos. La investigacin
farmacutica ha permitido en el ltimo cuarto de siglo disponer de un verdadero arsenal teraputico, pero, paradjicamente, en el momento actual puede resultar insuficiente en
algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenmeno de la resistencia y los microbios emergentes ha trado la
imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas teraputicas en los prximos aos. Las estrategias que las
empresas farmacuticas ya han puesto en marcha son variadas y pasan por el rastreo de nuevas molculas, por la bsqueda de ms dianas, por el desarrollo de terapias gnicas,
por el reciclaje de antibiticos ya conocidos y poco utilizados, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos teraputicos basados en la fisiopatologa del proceso infeccioso.
Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no
puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua generacin de problemas y soluciones. En el momento actual, un
avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste
en el uso racional y responsable de los antibiticos disponibles, y ello pasa por promover la educacin sanitaria, eliminar
la automedicacin y concienciar de la necesidad del estricto
cumplimiento teraputico. Asimismo, es imprescindible vigilar
la evolucin de las resistencias bacterianas y actuar sobre
sus reservorios, as como impulsar la creacin y difusin de
tcnicas de diagnstico rpido, sensibles y especficas, que
puedan ser aplicadas fcilmente no slo a nivel hospitalario
sino tambin en la atencin primaria de salud. nicamente as
podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: tengo
yo tambin por cierto que la humanidad acabar venciendo.
10
Historia de la antibioterapia
A paleopatologa ha proporcionado pruebas evidentes del desarrollo de procesos infecciosos en el hombre desde los tiempos ms remotos y, segn H. E.
Sigerist, uno de los ms importantes historiadores de la medicina de nuestro siglo, la gran mayora de las lesiones encontradas en los huesos de los hombres primitivos son el resultado de procesos inflamatorios, bien de origen traumtico o
bien de origen infeccioso.
Cmo se enfrent el hombre prehistrico con la realidad
de sus enfermedades? De qu manera abandon las tinieblas de sus sentidos y comenz a reflexionar acerca de sus
males? No lo sabemos. La tierra es un celoso guardin de
informaciones pretritas que incrementan el conocimiento y
ayudan a una mejor comprensin del pasado, pero desgraciadamente no podemos encontrar restos fsiles del pensamiento. La falta de documentos no permite otra cosa que
hacer suposiciones y sacar deducciones a partir de la observacin de lo que todava hoy hacen los grupos humanos cuya
vida se aproxima ms a la de las sociedades prehistricas, lo
que los especialistas suelen denominar pueblos primitivos.
Es el nico recurso a veces no vlido para tener una idea
aproximada de lo que debi ser la medicina y la actitud del
hombre ante la enfermedad en aquellas pocas remotas. No
obstante, algunos autores sostienen que la curacin de las
enfermedades habra sido junto con la reduccin de fracturas los primeros tratamientos mdicos.
EL INSTINTO
La primera respuesta del hombre primitivo a la enfermedad debi tener un carcter puramente instintivo y espontneo. De acuerdo con M. Foucault: En el alba de la humanidad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la
medicina, en su integridad, resida en una relacin directa del
sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relacin era ms intuitiva y de sensibilidad que producto de la experiencia; la estableca el individuo por s mismo y para s mismo... Esta relacin establecida sin mediacin del saber es comprobada por
el hombre sano; y esta observacin misma no es opcin para
Incluso en las primeras actuaciones meramente instintivas del hombre, como es el hecho de lamer las heridas
reproduciendo las conductas seguidas por los animales,
puede observarse ya un principio de terapia antibitica: se
ha podido demostrar que lamer una herida reduce la contaminacin bacteriana y estimula su curacin porque la saliva
contiene sustancias antimicrobianas que incluyen entre
otras tiocinato, nitrato y lisozima.
EMPIRISMO Y MAGIA
Entre los comportamientos ms primitivos que acabamos de exponer y los ms evolucionados del hombre neoltico, en los que se aprecia un fuerte peso religioso, el cazador paleoltico desarroll la magia, formul explicaciones
sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos
rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobrevivir, para tener xito en la caza, para no enfermar o morir,
el hombre necesit echar mano de poderes especiales
mgicos, supersticiosos con objeto de controlar las fuerzas naturales o sobrenaturales. Pero, adems, hay que
tener en cuenta, segn la sugerencia de L. Castiglione, que:
La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo conocimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de
una larga experiencia.
Junto a este modo de operar, existi la teraputica emprica, la cual naci, tal y como subraya L. Girod, de comprobaciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conservacin en la memoria colectiva de ciertos resultados afortunados, obtenidos fortuitamente.
13
Historia de la antibioterapia
14
Junto a las frmulas verbales y la administracin de sustancias variadas, la transferencia de la enfermedad ha ocupado siempre un lugar destacado en la medicina mgica. La
transferencia puede realizarse de hombre a hombre en
muchos de estos casos es el propio mago el que hace de
receptor de la enfermedad del paciente, del enfermo a un
animal o del enfermo a un objeto. La transferencia de las
enfermedades es una prctica muy frecuente para liberar a
una poblacin de un azote epidmico. En algunos casos de
transferencia de hombre a hombre, y en la mayora de las
ocasiones de hombre a animal, la vctima queda cargada
con la enfermedad y sacrificada en ofrenda a la divinidad que
hay que agradar. En la transferencia a objetos, stos suelen
ser abandonados en algn sitio aislado.
Con la aparicin de las civilizaciones urbanas comenzaron a desarrollarse las llamadas culturas arcaicas, y con
ellas, la interpretacin de la enfermedad como castigo divino
fue adquiriendo un carcter ms religioso, transformndose
poco a poco el pensamiento mgico en pensamiento mgicoreligioso. Del mismo modo, a la terapia fundamentada en el
empirismo y la magia se aadi una teraputica empricatergica, al mismo tiempo que se ampli el nmero de remedios teraputicos, se intent racionalizar su utilizacin y
comprender sus efectos teraputicos, dentro todava de una
concepcin pretcnica de la accin medicamentosa. En
otras palabras, los pueblos correspondientes a las culturas
arcaicas plantearon ya los esbozos de la explicacin racional
que caracterizara a la medicina griega.
Las culturas arcaicas plantearon que
algunas enfermedades infecciosas, sobre
todo las epidmicas, podan tener un
origen sobrenatural enviadas por los
dioses como castigo por los pecados
del hombre, y por los dioses eran
curadas y otras, podan ser debidas a causas naturales y, por tanto,
tratadas con remedios naturales.
MESOPOTAMIA
En Mesopotamia la concepcin e interpretacin de la enfermedad era eminentemente religiosa, hasta el punto que la misma
palabra shrtu significaba pecado, clera de los dioses, impureza
moral, castigo y enfermedad; en
ella se resuma toda la causalidad
patolgica. En este contexto, no
Los mesopotmicos tenan profundos conocimientos farmacuticos y disponan de una slida tecnologa qumica, lo
que les permiti elaborar un buen nmero de formas farmacuticas por va oral, rectal o para aplicacin externa. Las
infusiones orales fueron las ms frecuentes, pero hubo una
gran variedad de formas de aplicacin. Una tablilla sumeria
del ao 2150 a.C. muestra como los mdicos mesopotmicos
lavaban las heridas con cerveza y agua caliente, aplicando
cataplasmas y vendajes. La cerveza no slo serva para la
desinfeccin de las heridas sino tambin
como vehculo para la administracin
de drogas. Las enfermedades de
los dientes las cuales se crean debidas a un gusano
se trataban con sustancias que podan utilizarse
directamente
o
en
mechones de lana empapados, para las otitis se
usaban fumigaciones y
ciertas enfermedades
venreas, como la blenorragia, eran tratadas con
instilaciones uretrales.
Estos ejemplos demuestran que, aunque existieran tambin tratamientos inslitos, los
mesopotmicos desarrollaron desde pocas muy tempranas
una teraputica objetiva.
CULTURAS ARCAICAS
15
Historia de la antibioterapia
Por otra parte, los objetos mgicos como amuletos, talismanes y fetiches tienen efecto preventivo, bien rechazando o
bien absorbiendo las enfermedades infecciosas.
EGIPTO
Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inherente a la condicin humana, pero su etiologa puede ser visible,
es decir, debida a causas externas (entre las que se encuentran los vientos portadores del mal, los patgenos visibles
generalmente gusanos y los agentes invisibles que circulan por el organismo), y oculta (como consecuencia del
castigo de los dioses, la accin malvola de los enemigos o
la venganza de los muertos).
Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la
transmisin de algunas infecciones y parece que poseyeron
un cierto saber epidemiolgico. El papiro de Hearst muestra
que los egipcios haban descubierto que determinadas enfermedades podan transmitirse por contagio y as cierta enfermedad es designada como la de los asiticos, mientras que
en el papiro de Smith puede encontrarse un encantamiento
para expulsar la peste.
Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de
un elevado nivel tcnico. En los papiros aparecen constantemente instrucciones muy detalladas sobre las tcnicas de preparacin de mltiples y variadas formas farmacuticas, as
como recomendaciones para su aplicacin. Los remedios
vegetales, animales y minerales eran utilizados por los mdicos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta
base racional, aunque tambin existan magos que intentaban
curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y
otras tcnicas.
Los mdicos egipcios utilizaron una amplia variedad de
frmacos con fines antiparasitarios y antispticos y las investigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o preparaciones descritas en los papiros han permitido descubrir un
cierto conocimiento emprico del fenmeno de la antibiosis.
As lo demuestra la utilizacin en preparados de aplicacin
tpica de levadura de cerveza, la cual contiene principios activos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucrado en la forunculosis, el imptigo y otras infecciones dermatolgicas; tambin da prueba de ello el uso de pan fermentado
prescrito en algunas frmulas para el tratamiento de heridas
purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto
beneficioso se deba a la presencia de mohos con capacidad
antibitica, o el empleo de rbano, ajo y cebolla, en los cuales
IRN
La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo
Irn corresponde al perodo zorostrico. La medicina en la
cultura persa fue de carcter mgico-religioso, aunque no
faltaron, lgicamente, conocimientos empricos y el gran
nmero de normas y preceptos elaborados da idea de un
amplio conocimiento aunque rudimentario, eso s acerca
del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el
Avesta, el principal mtodo de curacin lo constituan las
oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor
divino, especialmente en el caso de las enfermedades epid-
16
INDIA
La concepcin de la enfermedad, su interpretacin y su
tratamiento en la antigua India tiene dos etapas claramente
definidas. En los textos religiosos contenidos en los Vedas,
llevados a la India por los arios y cuyos fragmentos ms antiguos se remontan al segundo milenio a.C., domina la idea del
castigo divino como causa de la enfermedad considerada al
tiempo como desorden fsico y moral; en el Rg-Veda (1.500
a.C.) aparece descrita la tuberculosis como yaksma, dedicndose a su curacin un himno completo. Los escritos
mdicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucrutasamhita, ofrecen una explicacin ms racional, aunque la
voluntad divina y la intervencin mgica o demonaca tambin son consideradas como causa etiolgica, mientras que
las condiciones climticas y las circunstancias csmicas son
tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en
estos textos donde se describen diversas epidemias, se detallan infecciones de tipo dermatolgico, como la lepra a la
cual se atribuye carcter hereditario, se comentan algunos
cuadros de localizacin interna como la tisis y se dan normas
higinicas.
En el entorno popular se consideraba que las divinidades
podan provocar las enfermedades, pero que tambin eran
capaces de acabar con ellas, por lo que el captulo de devociones a las divinidades particulares de cada enfermedad
entre las que se encuentran algunas de carcter infeccio-
CHINA
17
Historia de la antibioterapia
micas, aunque tambin se utilizaban diversos remedios teraputicos de los tres reinos naturales en los tratamientos
antiinfecciosos; algunos de ellos se incorporaron luego a la
medicina rabe medieval.
ISRAEL
La medicina en el Israel bblico se halla determinada por
dos condiciones: el carcter semita del pueblo judo y su
monotesmo. Para los hebreos Dios es quin concede la
salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuentemente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas
veces la enfermedad se atribuye ms a una prueba que a un
castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro
concepto de la transmisin de las enfermedades por medio
18
tena el pueblo maya acerca de las enfermedades infecciosas, algunas de las cuales fueron claramente caracterizadas
y disponan de nombres propios. En pocas de epidemias,
exista la costumbre entre los mayas de transferir la enfermedad a una persona para su expiacin posterior mediante
el sacrificio.
19
La medicina azteca estaba ya muy evolucionada a la llegada de los descubridores y distintos escritos muestran la
clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermedades infecciosas. La teraputica azteca combin elementos
mgicos, religiosos y empricos y, aunque el objetivo principal era echar el pecado de su nima para la salud del cuerpo (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas
actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo
cientfico; as parecen demostrarlo las medidas de prevencin de las epidemias aislamiento, cuarentenas, los hospitales y los jardines de plantas medicinales que existieron
en las grandes ciudades del imperio. La enfermedad de las
bubas se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada
tletlmaitil, y tomando algunos baos, y echando encima de
ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequtzal, o las
limaduras de cobre (B. de Sahagn) y, entre las medidas
higinicas, exista la costumbre de quemar resina de pino.
Historia de la antibioterapia
AMRICA PRECOLOMBINA
La cultura incaica tambin nos ha dejado en sus manifestaciones artsticas todo un tratado acerca de las enfermedades que afectaban al peruano de entonces, entre las que
destacan un buen nmero de enfermedades infectocontagiosas. Parece que los incas conocieron incluso el vehculo de
transmisin de algunas de ellas y utilizaron medidas preventivas de tipo colectivo, sobre todo al comienzo de la estacin
lluviosa, que era la poca en la cual solan desatarse las epidemias. Tambin se sabe que utilizaron el azufre para tratar
ciertas infecciones cutneas, la zarzaparrilla para el tratamiento de la sfilis, la quina aunque no hay un acuerdo unnime al respecto como teraputica de las fiebres paldicas
y emplastos de plantas que en ciertos casos se ha comprobado que posean efectos antibacterianos para tratar las
heridas y quemaduras. Como ejemplo de ello, baste citar la
capuchina o mastuerzo de Indias, introducido en Espaa por
los descubridores, y cuyo jugo asimismo la planta machacada aplicado sobre ellas, curaba y cicatrizaba las heridas,
lo cual sera debido, tal y como luego se ha podido demostrar,
a la produccin de una sustancia antibitica que frena o
impide el desarrollo microbiano de diferentes cocos o baci-
El cuadro de los saberes mdicos contenidos en la Iliada y la Odisea es un conjunto de ideas y prcticas en cuyo
seno se mezclan el empirismo y la concepcin mgico-religiosa de la enfermedad que antes hemos situado en el perodo arcaico de todas las culturas, ya que el origen de la
enfermedad sigue siendo divino. Sin embargo, desde el
principio se aprecia una cierta diferencia entre la cultura
griega y sus predecesoras en la interpretacin de la enfermedad infectocontagiosa, la cual se atribuye a una causa
completamente exterior: las flechas que Apolo lanza contra
el ejrcito aqueo Canto I de la Iliada tienen su correspondencia en una impureza fsica, pero no con la somatizacin
de una mancha moral.
El relato homrico tambin deja vislumbrar cul era la
concepcin y el papel de los mdicos entre los griegos ms
antiguos y seala el hecho de que los dos hijos de Asclepio,
Podalirio y Macan, que acompaaron a los ejrcitos de
Agamenn, prestaron grandes servicios a sus compaeros
de armas al tratar las heridas, aliviar o curar enfermedades
que no se ven, y aplicar con pericia drogas que a su padre
haba dado Quirn en prueba de amistad, pero no les atribuye el poder de combatir la pestilencia. Sin duda, la peste era
cosa de dioses, por ellos infligida y por ellos evitada o remitida: Aleja ya de los dnaos la peste! implora Crises a Febo
Apolo, una vez recuperada la hija amada y ofrecidos los
sacrificios para aplacar la clera del dios.
En el captulo XI del mismo libro se puede comprobar
como se trataban las heridas entre los griegos antiguos:
Eurpilo herido pide ayuda a Patroclo, quien, despus de
lavar con agua tibia la negra sangre, espolvore la herida
con una raz amarga y calmante, que previamente haba desmenuzado con la mano. La raz calm el dolor, cerrse la
20
Conforme fueron adquiriendo un conocimiento racional de la vida y del hombre, los griegos perdieron la creencia
en el origen divino de la enfermedad y fueron convirtiendo la
medicina del perodo arcaico en la primera medicina formalmente tcnica y, a la larga, en el origen de la medicina
cientfica moderna. A partir del siglo VIII a. C. comienza a
darse el paso del mitos al logos, y de la mano de ste naci
una nueva visin de las cosas: la interpretacin fisiolgica
de la enfermedad.
LA MEDICINA HIPOCRTICA
La fuente ms valiosa para conocer el pensamiento griego acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum.
Esta coleccin contiene varios libros sobre Epidemias de
los que al menos dos son atribuibles a Hipcrates y varios
libros de Aforismos en los que se hace alusin a distintas
enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar
(tisis o consuncin), ttanos y peste bubnica.
Hipcrates reconoci dos factores en el desarrollo de la
enfermedad: uno intrnseco, inherente al paciente, y otro
21
Historia de la antibioterapia
mal de la enfermedad. La teraputica ms habitual se basaba en el empleo de remedios externos, siendo la mayora de
los medicamentos internos utilizados como purgantes para
liberar al cuerpo del exceso de humores.
Mientras que Agamenn prescribe a sus tropas un bao
lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen,
los mdicos hipocrticos hacen del purgante su principal
remedio catrtico y de la purgacin la principal forma de
purificacin; ste era, junto con la sangre, el principal mecanismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administracin
de frmacos se realizaba generalmente mediante preparaciones en suspensin simple, en agua, miel, aceite o vino,
tanto para uso externo como interno. La teraputica hipocrtica estaba basada en la individualizacin y oportunidad del
tratamiento y en la aplicacin de la teora de los contrarios.
Hacia el ao 430 a.C. Hipcrates fue requerido por el
Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de
peste. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epidemia y se desconocen los remedios que prescribi as como
los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipcrates preconizaba quemar hierbas aromticas para luchar contra las
epidemias debido al poder que atribua a sus esencias, as
como iniciar el tratamiento lo ms rpido posible.
Aparte de por la corrupcin del aire o por los malos alimentos, se pensaba desde antiguo que la peste se poda
engendrar tambin por la tristeza. De ah que Plutarco, en su
dilogo sobre La Msica, refiera que, merced a ella, los lacedemonios se libraron del azote pestfero que les asolaba.
Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y
luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o
extractos vegetales, de cuya composicin formaba parte casi
siempre el vino. Por otra parte, Hipcrates preconizaba la
aplicacin de ungentos y lavados de agua caliente para ciertas afecciones dermatolgicas que, por la descripcin que se
hace de las mismas, podan tener un origen infeccioso.
22
GRECIA EN ROMA
La medicina de los romanos se encontraba en un nivel
muy primitivo cuando Roma conquist Egipto, Grecia y los
dems territorios del Mediterrneo a los que se haba extendido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por
eso, no es de extraar que la superioridad de la medicina
griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Antigedad, la inmensa mayora de los mdicos continuara siendo de procedencia griega. No obstante, la medicina romana
tena un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que
si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,
aparece ciertamente experta como es el caso del tratamiento de heridas con jugos de hierbas.
Resulta, pues, lgico que los conocimientos sobre los
microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el
de su propia experiencia personal y del estudio de medicamentos de las ms diversas partes del mundo, a las que viaj
como mdico de los ejrcitos romanos. En los cinco libros en
los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos
procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando
ms de medio millar de simples vegetales, pero mostrndose
tambin muy entendido en los procedentes de los reinos animal y mineral; de estos ltimos, llega a sealar casi un centenar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningn
otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas
preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la
utilizacin de las cscaras de habas como cpsulas para
administrar medicamentos de sabor desagradable.
Para su redaccin Dioscrides se sirvi de autores anteriores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero tambin
Historia de la antibioterapia
23
las cuales se han podido caracterizar sustancias con propiedades antimicrobianas; este es el caso de la barba de capuchino o musgo de los rboles (Usnea barbata), que contiene
cido snico, secante y antisptico, que ha demostrado
poseer propiedades antibiticas y cuyo empleo fue recomendado tambin por los mdicos rabes durante la Edad Media.
Segn Dioscrides, el vino de arrayn (mirto) cura las viruelas, las lceras ptridas y los odos que manan materia,
mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas
malignas y son tiles contra la blenorragia. Por su parte, las
tabletas de tierra sellada, confeccionadas con una cierta
clase de tierra roja que se recoga de un monte de Lemnoo,
parecan ser bastante recomendables en el tratamiento de
las enfermedades epidmicas, mientras que al loe, sobre
todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atribuan ciertas propiedades preventivas.
24
LA EDAD MEDIA
Si bien desde una perspectiva histrica general resulta
poco preciso, puede decirse que, desde el punto de vista de
la patologa infecciosa, la Edad Media comienza y finaliza
con dos grandes epidemias de peste bubnica. La primera, la
llamada peste de Constantinopla o peste de Justiniano,
que en los aos 542 y 543 se extendi por todo el Mediterr-
neo bajo el Imperio Bizantino, llegando a hacer, segn Procopio, diez mil vctimas en un da, al tiempo que suma en el
mayor de los terrores a las poblaciones medievales hasta el
punto que los enfermos crean ser espectros que vagaban
alrededor de ellos y emitan voces amenazadoras. La ltima,
la famosa peste o muerte negra, que asol prcticamente
toda Europa y Oriente Prximo y Medio entre 1347 y 1352,
repitindose como un azote infernal en las dos dcadas
siguientes y con alguna menor virulencia hasta mediados del
siglo XV. De su crueldad y fiereza hace una perfecta descripcin Bocaccio en El Decamern: Cuntos valerosos hombres, cuntas hermosas mujeres, cuntos jvenes gallardos
a quienes no otros que Galeno, Hipcrates o Esculapio hubieren juzgado sansimos, desayunaron con sus parientes, compaeros y amigos, y, llegada la tarde, cenaron con sus antepasados en el otro mundo.
Entre ambas, un nmero sin fin de oleadas epidmicas
hicieron de este trgico periodo histrico de la medicina la
poca de las pestes.
EPIDEMIAS Y CONTAGIOS
A pesar de la serie de epidemias devastadoras, la creencia de que la enfermedad infecciosa est causada por un ser
vivo creci con lentitud y las ideas ms destacables propuestas por los mdicos en la Edad Media concernieron a los
medios de transmisin de la enfermedad por contagio, cuya
observacin est ya presente en Evagrio, el otro gran cronista de la peste de Justiniano: El mal se combate de muchos
inexplicables modos: en efecto, unos perecen slo porque
han frecuentado o habitado la misma casa; otros, por haberle tocado solamente, o haber estado en su casa.
Durante toda la Edad Media se mantuvo la diferencia entre
las enfermedades que caen bruscamente sobre todo un pueblo epidemias y las que aisladamente se comunicaban de
un individuo a otro contagios. No obstante, desde antiguo y
as lo pona de manifiesto la afirmacin de Evagrio la experiencia demostraba un factor contagioso en las epidemias.
LA MEDICINA RABE
Sin duda, fue el mundo rabe quien mayor impulso proporcion a la medicina del medievo y al perodo de mximo
esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,
de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante ms de cinco
siglos el tratado mdico de mayor autoridad. Avicena no slo
divulg la hiptesis de que los invisibles provocadores de
las enfermedades se transmitan por el agua y el aire, sino
que tambin relacion los brotes de peste con la presencia
excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso lleg
a reconocer la eventualidad de una propagacin al feto de
las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn AlKhatib, dos mdicos andaluces, reconocieron la contamina-
cin por el contacto con los enfermos y proponan el aislamiento como medida protectora y para impedir que el mal se
transmitiera por las ropas, vajilla y otros objetos. Por eso, no
es de extraar que se desarrollara todo un complejo sistema
para prevenir la peste que inclua la purificacin del aire,
regmenes dietticos especiales y la purgacin de los humores con remedios vegetales o mediante la sangra.
En el terreno de la farmacoterapia, la Materia Mdica de
Dioscrides fue el fundamento de la teraputica rabe, aunque tambin hay que considerar ciertas aportaciones indias
e iranes, constituyendo el tratado farmacolgico de al-Kindi
un intento de racionalizar el uso de los medicamentos simples y compuestos segn su accin. El medicamento ocupa
en la medicina rabe un lugar intermedio entre el alimento y
el veneno, debiendo ser aplicado de acuerdo con la teora
de los contrarios.
27
Historia de la antibioterapia
guijuelas vivas y ventosas, stas antes y despus de la escarificacin, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapores ponzoosos. Despus, se aplicaran diversos emplastos
de distinta composicin; uno de los preconizados por Avicena contena culantrillo de pozo, raz de malvavisca, hiedra y
armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenan levadura o sal de nitro.
Historia de la antibioterapia
En 1530, aparece Syphilis sive morbus gallicus, obra asimismo de G. Fracastoro, dividida en tres libros que contienen
en conjunto ms de 1300 versos. En el primero, trata de glosar la terrible y novedosa enfermedad de aquel tiempo,
haciendo una descripcin del cuadro morboso; en el segundo, aborda el rgimen de vida y la medicacin clsica, alabando las propiedades del mercurio; en el tercer libro, canta
las glorias del amplio y frondoso rbol que vencer la fuerza del veneno, el divino guayaco o palo santo, hecho brotar por la ninfa Amrica y orgullo del Nuevo Mundo.
31
Historia de la antibioterapia
EL MUNDO MODERNO
32
El texto de Fracastoro no es el nico canto a las excelencias del guayaco. Uno de los mdicos espaoles ms estudiosos de la sfilis, Luis de Lobera, tambin se decanta por l,
aunque rene en su obra los distintos modos de curar ensayados por los mdicos europeos: con ungentos o con
sahumerios o con baos o con el agua del palo santo o guayaco. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se
declara un acrrimo defensor de este tratamiento y revela
entusiasmado los efectos beneficiosos que l mismo haba
experimentado con el frmaco americano despus de diez
aos de tratamientos infructuosos con otros remedios en su
obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya
extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas
ediciones.
El uso del palo santo estaba generalizado en Europa en
la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi-
cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen americano, como la zarzaparrilla, el sasafrs, etc., as como del
impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.
PARACELSO Y EL MERCURIO
El tratamiento mercurial consista en la ingestin de pldoras o en la uncin corporal con ungentos hasta provocar la salivacin. Ello originaba toda una amplia gama de
sntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,
vmitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extraar que durante un buen tiempo muchos pacientes y mdicos prefirieran la ilusin de la eficacia del guayaco a los
riesgos del mercurio y no se resignaran a que una noche
con Venus significaba toda una vida con Mercurio. Sin
embargo, poco a poco, los mdicos aprendieron a utilizar el
En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosificacin del mercurio tambin se distinguieron J. de Vigo con
su pomada mercurial aplicada durante ocho das y los monjes del monasterio de Guadalupe, cuyos ungentos de las
bubas preparaban con el mercurio de las cercanas minas
de Almadn y del cual podan disponer mediante privilegios
especiales. Adems, se ensayaron otros remedios, como
las lociones con solucin de sublimado, las fumigaciones
con los vapores que desprende el cinabrio puesto en braseros, dentro de estufas de las que slo emerga la cabeza
del paciente, o la ingestin de pldoras de precipitado rojo
y aun de mercurio metlico. Sin embargo, a diferencia de
Paracelso que reclamaba enrgicamente acabar con la lla-
33
Historia de la antibioterapia
Alquimista consumado, Paracelso a quien muchos autores consideran como el padre de la farmacologa preconiza la erradicacin de la causa especfica de la enfermedad y, en contra de los procedimientos clsicos basados en
la polifarmacia galnica y dirigidos a tratar el cuerpo como
un conjunto, aboga por la separacin de los ingredientes, el
aislamiento de la semilla eficaz o arcano; de esta manera,
sustituye la cura por los contrarios por la cura por lo
semejante. Segn Paracelso, en lugar de utilizar mezclas
vegetales haba que recurrir a los venenos, los cuales, una
vez extradas sus propiedades txicas, podran lograr la
curacin; as, el mercurio, el arcano por excelencia, deba
ser privado de su aspereza y convertido de veneno en
medicamento mediante operaciones qumicas adecuadas.
Tambin plante el uso de arsnico en la sfilis, adelantndose ms de tres siglos a P. Ehrlich.
LA PESTE Y SU TRATAMIENTO
En relacin al tratamiento de la peste, la traca sigui
ocupando un lugar central hasta el punto que se comentaba
que podra curar mejor la sfilis sin leo de guayaco, zarzaparrilla y mercurio, que la peste sin traca, aunque su composicin era muy distinta si se trataba de la traca magna o
fina para ricos, de compleja composicin polifrmica, y la
traca de pobres, a veces reducida a un gramo de ajo y un
poco de sal. Pero la traca no fue el nico remedio contra la
peste. Para ilustrar la diversidad de los tratamientos empleados sirvan algunos ejemplos. El primero de ellos hace alusin
34
a la escorzonera, cuyas propiedades antipestilenciales fueron ensalzadas por numerosos mdicos del siglo XVI, llamndola enemiga capital de la peste, ya que muchos enfermos
prximos a la muerte cobraban la salud con tomar un golpe
de agua de esta yerba. El segundo es el relato de la manera
de tratar la peste, que azot Valencia a mediados del siglo
XVII, realizado por F. Gavald:
Unos tomaban por la maana una nuez, un tallo
de ruda y un higo seco y todo junto lo coman; otros
llevaban sobre el corazn pegada a la camisa una tortilla de arsnico cristalino; otros tomaban al tercer da
triaca magna; otros polvos de granos de yedra seca-
EL TRATAMIENTO PREVENTIVO
El captulo correspondiente al mundo moderno se cierra
con el descubrimiento de la vacunacin antivarilica por
parte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento preventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,
que alcanzara su apogeo un siglo despus con los trabajos
de L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrn y muchos otros investigadores en la poca correspondiente al triunfo de la microbiologa.
EL SIGLO XIX
A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de
importancia capital en el desarrollo cientfico de la teraputica antimicrobiana. En primer lugar, la constitucin de la
microbiologa mdica como disciplina cientfica, que permiti
la construccin de una etiologa de base experimental y,
como consecuencia de ella, la consolidacin de la mentalidad etiopatolgica, cuyo mximo exponente es la teora
microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimiento y la rpida evolucin de la farmacologa cientfica a partir
de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.
Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-
plejidad del organismo biolgico a sus componentes elementales de carcter fsico-qumico y conocer con rigurosidad la
relacin existente entre la composicin qumica de un frmaco y su accin en el organismo.
35
Historia de la antibioterapia
36
antituberculoso especfico, consistente en un extracto glicerinado obtenido de cultivos puros del bacilo tuberculoso
(Linfa de Koch), finalmente, Pasteur introdujo la vacunacin una vez descubierto el fenmeno de la atenuacin
microbiana (1879).
VACUNAS Y SUEROS
La aplicacin de la vacunacin a algunas enfermedades
caractersticas de los ejrcitos en guerra (fiebres tifoidea y
paratifoidea, ttanos) hizo que, por primera vez, no fueran los
microorganismos patgenos los responsables del mayor
nmero de bajas en los conflictos blicos; asimismo, su utilizacin en enfermedades epidmicas la vacuna anticolrica
de J. Ferrn fue la primera vacuna moderna utilizada para
una enfermedad humana consigui reducir drsticamente
las impresionantes catstrofes demogrficas ocasionadas
por las mismas. La tcnica de la vacunacin se desarroll
mediante la inmunizacin activa con grmenes vivos de virulencia atenuada o pasiva con grmenes muertos. La elabora-
37
Historia de la antibioterapia
LA ANTIBIOSIS
Mientras tanto, en el ao 1889, M. Vuillemin, en un trabajo titulado Antiboise et simboise, cre el trmino antibiosis
para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la
supervivencia y, ms tarde, Ward adapt esta palabra para
describir el antagonismo microbiano.
En 1891, E. Klein plante cuatro formas principales que
podan ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: antagonismo qumico ofrecido por los tejidos sanos, accin germicida de la sangre y jugos tisulares de animales no susceptibles a la multiplicacin de bacterias patgenas, antagonismo entre las bacterias y sus propios productos qumicos,
antagonismo de una especie y sus productos qumicos frente a otras especies.
En 1895, V. Tiberio observ la accin antibitica de diferentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)
frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tfico,
colibacilo, vibrion colrico, estafilococos) e in vivo (ensayos
con conejos inoculados con bacilos tficos colricos), y en
1896, E.A. Duchesne atribuy esta accin a la produccin de
determinadas sustancias txicas. Ese mismo ao, B. Gossio
utiliz, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un
intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el
propio Duchesne hizo notar que algunos grmenes patgenos, como el bacilo de Eberth, podan ser inhibidos incluso in
vivo por Penicillium.
Paralelamente a las investigaciones sobre el antagonismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos
relevantes en el abordaje de las infecciones quirrgicas y
en el desarrollo de la teraputica quimioterpica o no
etiolgica.
Hasta finales del siglo XVIII, la ciruga haba sido una
aventura (P. Lan) en la que, a pesar de algunas voces discrepantes que abogaban por la ciruga limpia, como las de
A. Par o B. Hidalgo Agero, se segua manteniendo la teo-
38
Despus de varios aos de investigacin, J. Lister rechaz de plano la teora del pus loable, segn la cual la supuracin se consideraba como una parte inevitable de la cicatrizacin de las heridas. Partidario de la teora de los grmenes ambientales como causa de la infeccin y de las
brillantes investigaciones de L. Pasteur acerca de la doctrina microbiana, el planteamiento de Lister era muy simple:
puesto que Pasteur haba demostrado que las sustancias
putrescibles podan preservarse de la putrefaccin evitando
la llegada de grmenes a ellas, se poda impedir la putrefaccin de los tejidos heridos o escindidos quirrgicamente,
destruyendo a los microbios y evitando que entrasen en las
heridas. Lister escogi el cido fnico tras experimentar
otras sustancias como antisptico. Despus de un par de
ensayos fallidos, Lster realiz su primera operacin con
xito en Agosto de 1865. Un ao despus aplic su principio
39
Historia de la antibioterapia
40
Historia de la antibioterapia
Bsqueda de la bala mgica a partir de un planteamiento similar a la reaccin antgeno-anticuerpo: si el frmaco se fija de forma estable y especfica, hay que buscar
un elemento qumico capaz de fijarse sobre el germen
patgeno y no sobre la clula del husped, razona Ehrlich.
43
Historia de la antibioterapia
LA BALA MGICA
Ya en 1891, Romanovski haba comprobado que se podan teir selectivamente las formas eritrocticas de los
Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en
el espinoso campo de la Parasitologa, sin contar con mto-
44
EL MILAGRO DE LA PENICILINA
LA PERSONALIDAD DE FLEMING
La perspectiva histrica pocas veces considera la forma de
ser del protagonista y suelen quedar solo los datos objetivos
de transcendencia posterior. Sin embargo, consideramos til
para conocer su trayectoria resaltar algunos rasgos de la
45
Historia de la antibioterapia
Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investigadores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo
de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:
Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicilina haba nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el
sptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda
esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada
por su padre ya casi anciano pas Alec la infancia y
parte de la juventud, desarrollndose en l dos facetas que
marcaran su vida: la prctica de los deportes y la capacidad
de observacin.
Desarrollo industrial.
Depresin del 29.
Fleming y su poca
Teora microbiana de la
infeccin.
Desarrollo de sueros y vacunas.
Nacimiento de la quimioterapia.
Fleming describe el fenmeno tras estudiar todos los cultivos que haba reservado para su observacin durante unas
vacaciones, como haca habitualmente.
La contaminacin es una realidad habitual en cualquier
laboratorio.
Pero muy pocas personas como Fleming tenan los conocimientos necesarios para interpretar la actividad biolgica
del hongo y la curiosidad cientfica e inters prctico en sus
trabajos para profundizar en el tema.
Por tanto, en Fleming coinciden los componentes bsicos
del motor que mueve el progreso cientfico: la preparacin, la
curiosidad y el inters. Si a ello se suma el ambiente de la
poca, tendremos las condiciones que explican el descubrimiento de la penicilina.
Ningn hecho da razn por s solo del descubrimiento de
la penicilina, pero la ausencia de cualquiera de los que a continuacin se refieren seguramente lo hubiera hecho imposible.
El impacto de los trabajos de Ehrlich. El concepto de bala
mgica, asumida como objetivo desde finales del siglo
XIX por todos los cientficos, es la base de la toxicidad
selectiva que define los quimioterpicos antimicrobianos
y antitumorales.
46
47
Historia de la antibioterapia
tando con la publicidad que Wright le da mediante conferencias, artculos etc., a su Departamento afluyen gran
nmero de enfermos de pago, donantes, visitantes, estudiantes etc., lo que adems de comercializar la vacuna les
permite una autonoma financiera envidiable y un gran prestigio para la consulta privada de los miembros del equipo.
Pero esta situacin ha de durar poco por el desencadenamiento de la guerra.
La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antispticos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia
poltica de los aliados de competir y adems evitar las relaciones con Alemania, hace que los cientficos de la poca
olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra
supone una experiencia interesante para el equipo de Wright
y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,
explicando cmo se multiplican los anaerobios en heridas
aireadas. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister
en estas heridas, demostrando la accin txica sobre los
fagocitos y disea un modelo in vitro de herida artificial
muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el
signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo
negativo de una guerra).
La lisozima es el precedente ms importante del descubrimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor
entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.
Se cita la casualidad de un da en que Fleming descubre
el aclaramiento de cultivos bacterianos por la accin de una
gota de fluido nasal. La interpretacin inicial de que estaba
ante un fenmeno descrito previamente por Twort y dHerelle
de aclaramiento por bacterifagos, le despist inicialmente,
pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenmeno, llega a
establecer una serie de etapas con las que adquiere una
amplsima experiencia.
Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa
por el estudio del moco de numerosas personas y animales
de las ms variadas especies, y por esa investigacin anecdtica en muchos casos de las lgrimas de los voluntarios
llorones o de la clara de huevos.
El inters cientfico de los estudios de lisozima fue enorme y permiti, entre otras cosas:
Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre
numerosas especies, estableciendo el espectro de accin
(utiliza una especie de replicador con el que se adelanta
a los actuales).
Caracterizar el agente como un enzima, denominada por
Wright con el malestar de Fleming como lisozima (activa
sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que trabajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus
lysodeitkticus, trmino de su invencin que en griego significara indica lisis).
Conocer las caractersticas farmacocinticas tras su
administracin por va general.
Aunque la lisozima se elimina muy rpidamente y da
problemas alrgicos, Fleming toma conciencia de que est
ante el antisptico natural que, administrado por va
general, no daa los tejidos y s las bacterias. Es un paso de
gigante hacia la nueva bala mgica. Sin embargo, l
mismo describe la rpida prdida de actividad o acostumbramiento, premonitorio de lo que ocurrir despus a otra
escala: las resistencias.
Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores
estudios de otras sustancias. El screening de muestras, la
definicin de espectro, la caracterizacin de las propiedades farmacocinticas, incluso la resistencia, son prueba de
ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divulgacin de su trabajo resaltando los problemas y las dudas
sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los
cientficos de la poca. Una situacin idntica le ocurrir
con la penicilina.
En 1927, Fleming recibi el encargo de preparar un captulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriologa.
Como ocurra habitualmente, ante un compromiso de este tipo
vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo
en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas,
etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una
torre de placas de estafilococos para seguir trabajando despus del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las
placas que haba apartado, observa sus caractersticas como
En el nmero 3, vol X (1929), del British Journal Experimental Pathology, publica su trabajo sobre la accin antibacteriana de cultivos de la penicilina con especial referencia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae. Aunque
alabada, la calidad de la publicacin es discutible y actualmente no resistira la crtica de un comit de redaccin, ya
que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el
hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones
de trabajo y es original slo en algunas aspectos, como veremos ms adelante.
50
A pesar de las objeciones que puedan plantersele, Fleming consigui mostrar al mundo cmo la inteligencia, la
observacin e incluso la modestia ante los hechos que son
observados por un hombre de ciencia, pueden lograr lo que
algunas veces no se consigue con grandes recursos tcnicos (P. Lan).
UN PERIODO MUDO?
Durante ms de diez aos (1929-1940) prcticamente no
hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando
la terapia por va sistmica y el posible uso de la penicilina. Un
estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se
interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P.
rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan
los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sorprendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le
informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en
la purificacin al utilizar ter en fro, en el que de forma incomprensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este
misterio, abandona la investigacin.
ANTIBITICOS O QUIMIOTERPICOS?
UN INCISO TRASCENDENTE
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,
emerge en 1935, tambin en Alemania, la quimioterapia, de
la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de
esta pequea gran historia se inici bastantes aos atrs.
P. Gelmo haba sintetizado la sulfanilamida un par de aos
antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del
salvarsn, aunque durante ms de dos dcadas esta sustancia slo se emple en tcnicas de tincin, sin conocer sus
propiedades antibacterianas. Varios aos despus, se estableci en Alemania un programa de deteccin de colorantes
con esta aplicacin, valorando la eficacia in vitro y posteriormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de WupperthalElberfeld se llev a cabo una larga investigacin, que se inici en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie
de derivados de la hidrocuprena, entre ellos la para-amino-
51
Historia de la antibioterapia
Instituto Pasteur de Pars. Aqu, los esposos Trfoul demostraron (1935) que los seres vivos escindan el prontosil en dos
componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida
(sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los investigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,
en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan
efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo
de investigadores ingleses del Queen Charlottes Hospital,
entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, confirmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.
Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puerperal, pertenecientes a la maternidad de su hospital, reduciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,
P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el tratamiento de infecciones por estreptococos beta-hemolticos,
realizada un ao antes. Pronto se obtuvieron una gran cantidad de derivados. En 1938 se conoci la sulfapiridina, con un
mayor espectro e indicaciones en neumonas, meningitis,
gonococias e infecciones estafiloccicas, pero tuvo graves
efectos adversos y fue rpidamente rechazada. Desde 1938 y
hasta 1942 surgieron nuevos frmacos: sulfatiazol, sulfacetamida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante
la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra
Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue ampliamente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se
emple en las disenteras bacilares, durante las campaas
del Oriente Medio y Lejano. En los aos anteriores a la generalizacin del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los
agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y
evitaron millones de muertes. En 1949 se dispona de ms de
cincuenta formas orales y de uso tpico y aunque el advenimiento de los antibiticos redujo considerablemente su
campo de aplicacin, las sulfamidas han seguido ocupando
un lugar destacado en el arsenal teraputico del mdico para
el tratamiento de algunas infecciones especficas. Adems,
la observacin de otros efectos distintos al antimicrobiano ha
permitido el desarrollo de compuestos sulfamdicos para su
uso en otras reas teraputicas.
En 1940, gracias a los trabajos de dos investigadores
ingleses, Woods y Fildes, se conoci el mecanismo de
accin. Entonces se supo que el PABA (cido para-aminobenzoico) y la sulfonamida eran antagonistas competitivos.
52
Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prcticamente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo
con mudanzas en su Departamento, algn equipo, como el de
Hold, sigue intentando en los aos 1934-35 la purificacin de
la penicilina con un ingenioso mtodo de recuperacin en
agitacin con agua alcalina.
53
Historia de la antibioterapia
Slo la competencia comercial, los celos de los investigadores ingleses con sus colegas alemanes y la situacin
poltica del momento pueden explicar el empeo en desarrollar una lnea de investigacin propia con unas nuevas molculas. El desencadenamiento de la II Guerra Mundial confirma estos hechos. El liderazgo de los pases anglosajones en
antibiticos durante muchos aos dan pie a curiosas competencias conceptuales, terminolgicas, comerciales...
previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sistema de cilindros en placa, hace la primera valoracin de la
penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos
de Riddley y Craddorck, disea la obtencin de la penicilina
por un mtodo complejo pero ingenioso que radica en la
retroextraccin en agua alcalina. Parece que la obtencin y
purificacin se convierte en el verdadero caballo de batalla
de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain haba logrado
almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina
estable y se inician los estudios de farmacocintica en animales tras la administracin oral, intramuscular e intravenosa observndose que se destruye en el estmago cuando se
usa la va oral.
El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los
investigadores observan que la penicilina sin purificar es
txica para los ratones, al revs que la purificada (lo que
demuestra que han logrado eliminar la fraccin txica). Al da
siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como
milagrosos o al menos como prometedores. Este experimento, evaluado sin el conocimiento de Florey, caus un
cierto distanciamiento entre Chain y Florey.
Tan importantes, pero de mucha ms trascendencia, fueron los siguientes experimentos de proteccin teraputica.
Se publica el trabajo de la penicilina como agente teraputico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24
de agosto de 1940. Esta publicacin tiene una gran repercusin en el mundo cientfico, la cual aumentara incluso cuando se publicaron posteriores resultados clnicos.
UN INTENTO FALLIDO
La publicacin de The Lancet es un revulsivo para Fleming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se
ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin
hacer apenas comentarios, una exhaustiva informacin de
Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje
de vuelta. Poco tiempo despus, una empresa farmacutica,
que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del
departamento de inoculacin, pide a Fleming que medie para
obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da
satisfaccin a los directivos de la empresa sin conocimien-
to de Florey y se inicia la produccin de penicilina; el intento fracasa, posiblemente por algn error en la purificacin de
la penicilina.
54
ESTADO DE EMERGENCIA
La situacin de Gran Bretaa en la guerra explica los intentos para producir industrialmente la penicilina. Florey termina convirtiendo su departamento en la llamada jocosamente lechera: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de
nata, etc., y no desprecia ningn recipiente esterilizable
para su particular fbrica (latas de gasolina, cuas de hospital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la
cromatografa y se mejora el mtodo de purificacin y concentracin de la penicilina, y el equipo busca a un clnico,
Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstante, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo
enormes, necesitndose 100 litros de caldo de cultivo del
moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para
un solo da de tratamiento.
El 12 de febrero de 1941 se administra penicilina a un guardia que sufra una septicemia por estafilococos y, aunque en
principio mejor, la falta de penicilina le llev a la muerte
semanas despus. En el ensayo con enfermos, publicado en
The Lancet (agosto de 1941) se referan otros cinco casos graves, adems del mencionado, aunque con mejor fortuna, ya
que en cuatro de los cinco se obtuvo la curacin. En algunos
de estos casos, en los que la penicilina se administraba por
va oral, se recuperaba de la orina y se volva a utilizar de
nuevo. Este hecho, repetido ms veces, muestra la penuria de
medios y a la vez el ingenio en el trabajo. Los resultados obtenidos suponen el disparo de salida en la carrera de los antimicrobianos, pero provoca al tiempo una larga serie de guerras de celos, comunicados periodsticos, comerciales, etc.
LA INDUSTRIALIZACIN
Corre el ao 1941, la produccin industrial exige una
inversin que Florey no encuentra en Inglaterra y dirige su
inters a USA. Obtiene el apoyo industrial del gobierno norteamericano, siendo la empresa de Charles Pfizer con gran
experiencia en el campo de las fermentaciones, quien
acoge el proyecto con gran entusiasmo, incorporndose
poco tiempo despus otras compaas farmacuticas a la
produccin de penicilina en gran escala. La cooperacin
del gobierno, la universidad y la industria da sus frutos y en
1942 pueden entregarse ya ms de 120 millones de unidades
de penicilina, realizndose los primeros ensayos teraputicos en la Universidad de Yale y en la Clnica Mayo, tratndose en 1943 ms de doscientos enfermos con resultados
excelentes y demostrndose la eficacia y escasa toxicidad
de la penicilina.
En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para
tratar un paciente con meningitis estreptoccica. La noticia
de la rpida curacin obtenida trasciende a la prensa, apareciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que
se peda a las autoridades que se tomaran medidas para su
obtencin en forma cuantiosa. En el artculo no se mencionaban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,
un tanto molesto, envi una carta al peridico en la que
comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.
Ante el xito, Fleming se convierte paradjicamente en
un entusiasta seguidor de su penicilina logrando que las
55
Historia de la antibioterapia
LA PRUEBA DEFINITIVA
autoridades sanitarias, ahora s, apoyen la produccin industrial, que encargan a una empresa britnica y posteriormente a otras varias compaas farmacuticas europeas.
La demostracin de la utilidad clnica de la penicilina
estimul a plantear una intensa investigacin angloamericana, protegida por ambos gobiernos. Los rpidos progresos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribucin americana, cifrada en la introduccin de un nuevo
medio de cultivo, la fermentacin profunda en lugar de la
superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes
de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo
que pareca insalvable y ya en 1943 se disponan de cantidades de penicilina suficientes para el abastecimiento del
ejrcito aliado.
EL RECONOCIMIENTO
La sucesin de xitos teraputicos, ayudados por una campaa periodstica sin igual hasta entonces, lleva a la concesin en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain.
Injustamente slo se ha popularizado el nombre de Fleming y
es improbable que la historia les reconozca ya superiores
mritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera
del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos
en el desarrollo de la antibioterapia.
En 1942, Waksman propone el trmino antibitico para
definir aquellas sustancias qumicas producidas por microorganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo
o destruyen la vida de otros microorganismos. Haba comenzado la era antibitica, que tendra su eclosin a partir del
descubrimiento de la configuracin molecular de la penicilina, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibiticos semisintticos.
LA PENICILINA EN ESPAA
En Espaa, las dos primeras aplicaciones de la penicilina se realizaron curiosamente de forma casi simultnea el
mismo da: el 10 de Marzo de 1944. En La Corua, el doctor
56
Historia de la antibioterapia
57
58
Historia de la antibioterapia
61
Historia de la antibioterapia
boxipeptidasas y transpeptidasas,
que intervienen en las ltimas
fases de la construccin de la
pared celular bacteriana catalizando algunas de las reacciones terminales, son inactivadas por los antibiticos betalactmicos y, como consecuencia de ello, se altera la
estructura de la pared.
62
ochenta se introdujo en clnica su asociacin con amoxicilina para su administracin por va intravenosa y por va oral.
63
Historia de la antibioterapia
64
H
R1
N
C
R3
R4
C
O
COO-R3
(*)
R1-CO-NH
S
C
Las cefamicinas
Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por
su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,
aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalosporinas por su estrecha relacin qumica, pues su estructura
bsica slo se diferencia por la presencia de un grupo metoxi (-OCH3) en lugar del tomo de hidrgeno situado en la diagonal opuesta al nitrgeno. El grupo 3-carbamoil les concede
una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presentes en los tejidos. De ah las prolongadas concentraciones
que se obtienen tanto en sangre como en orina.
A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras
cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo realiz E. Staphley y cols. en 1972. La ms potente y estable fue
la C, por lo que sirvi de base para desarrollar las cefamicinas semisintticas, siendo la primera en utilizarse clnicamente: la cefoxitina, de origen espaol, activa frente a grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Despus
vendran nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefotetn, con escasas diferencias con la cefoxitina.
O
(*) = H - Cefalosporinas
(*) - OCH3-Cefamicinas
65
C
N
R2
COOH
Historia de la antibioterapia
surgidas para uso clnico fueron la cefalotina y la cefaloridina, ambas en 1964, dos dcadas despus de la penicilina. En
1967, se conocieron dos nuevas cefalosporinas, ahora de
administracin oral: la cefaloglicina y la cefalexina. Al
comienzo de los aos 70 se fue ampliando la lista: cefapirina, cefazolina, cefacetrilo, cefamandol, cefradina, etc. Paulatinamente se fue exigiendo a las nuevas molculas ventajas en la actividad, los parmetros farmacocinticos y la
capacidad de difundir al lquido cefalorraqudeo. Conforme
se avanzaba, y coincidiendo casi con dcadas, las cefalosporinas se clasificaron en generaciones, desde la 1 y hasta
la 4. La cefuroxima y el cefonicid representan a la 2 generacin. La ceftizoxima, la cefotaxima y la ceftriaxona se
incluyen en la 3 generacin; ceftazidima tambin, aunque
se distingue por su accin frente a Pseudomonas. Finalmente, aparece, prcticamente como frmacos de diseo, la 4
generacin: cefpiroma o cefepima, con actividad ante grampositivos y gramnegativos. Y la historia de esta familia contina con nuevos derivados, e incluso complejas molculas
mixtas de quinolona con cefalosporina.
66
67
Historia de la antibioterapia
El cloranfenicol
La penicilina y la estreptomicina fueron los dos grandes
hallazgos de la antibioticoterapia de los aos 40. Sin embargo, con ellos no se cubra todo el espectro de microorganismos patgenos. Entre los que ms preocupaban a los cientficos a mediados del siglo actual estaban las especies pertenecientes al orden Rickettsiaceae. De nuevo una profunda
bsqueda de muestras obtenidas de la tierra llev en 1947 al
descubrimiento del cloranfenicol. En esta ocasin fueron dos
grupos de investigadores norteamericanos. Uno, dirigido por
J. Ehrlich y P. Burkholder; el otro, por D. Gottlieb. La obtencin
de este antibitico se llev a cabo a partir de un actinomiceto: el Streptomyces venezuelae. Su origen estaba en las tierras venezolanas, aunque un ao ms tarde el grupo de H.
Carter lo identific en muestras procedentes de Illinois.
Hasta esa fecha no se haba logrado un frmaco con tanta
actividad. El cloranfenicol era el antibitico con mayor
espectro conocido.
Desde los caldos de cultivo del Streptomyces venezuelae, poseedores de accin frente a grampositivos, gramnegativos y rickettsias, se aisl una sustancia a la que primeramente denominaron cloromicetina, para indicar la presencia en su molcula de un tomo de cloro. Cuando se conoci
su sencilla estructura pudo ser producida por sntesis qumica. Pronto se desarroll una amplia experiencia. Entre las
primeras oportunidades para su uso destacaron las epidemias de tifus habidas en Bolivia y en la pennsula de Malay.
En 1948, se conoca su eficacia en las brucelosis y en las
meningitis por Haemophilus. Era el antibitico ideal y poda
ser obtenido industrialmente en el laboratorio. Pero en 1950
se produjo la alarma, al describirse casos de anemia aplsica y aparecer otros efectos adversos sanguneos de marcada gravedad. Poco despus, esta complicacin estaba bien
definida y constitua un inconveniente para su utilizacin
indiscriminada, tal como advirti la Food and Drug
Administration. Sin embargo, la investigacin continu y R.
Cutler sintetiz en 1952 un derivado al que denominaron tianfenicol, en el que un grupo nitro era sustituido por un sulfometil. Parece que este antibitico se relacion menos con la
anemia aplsica y la mayora de las manifestaciones txicas
fueron reversibles.
Las tetraciclinas
Por las mismas fechas en que se descubra el cloranfenicol se desarrollaron programas de investigacin meticulosos
que permitieron el desarrollo de nuevas premisas de amplitud de espectro, en el que se incorporaran las rickettsias. La
primera de las tetraciclinas descrita fue la clorotetraciclina
(aureomicina). B. M. Duggar, con ms de 70 aos de edad, la
obtuvo en el ao 1945, despus de analizar ms de 7.500
cepas de actinomicetos a partir de una especie de
Streptomyces no conocida hasta entonces, y, dado que produca un pigmento dorado, la llam Streptomyces aureofaciens. La muestra provena de una gota de fango de Missouri.
Junto al cloranfenicol constituyeron los dos primeros antibiticos de espectro universal y de administracin oral. Los
efectos adversos del cloranfenicol an aumentaron ms la
popularidad de las tetraciclinas.
En 1950, A.C. Finlay y colaboradores encontraron la oxitetraciclina (terramicina), a partir de una cepa de
Streptomyces rimosus. Parece ser que para conseguir este
antibitico probaron ms de cien mil muestras de suelo.
Oxitetraciclina y clorotetraciclina tenan una estructura qumica pareja, por lo que fue fcil producir de manera semisin-
68
Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del principio de que amplio espectro no significa amplias indicaciones. El gran desarrollo de los antibiticos betalactmicos ha
centrado las verdaderas indicaciones clnicas de las tetraciclinas, que, hoy da, resultan armas muy tiles en determinadas situaciones.
Historia de la antibioterapia
ttica un tercer agente: la tetraciclina. sta tambin se obtuvo en 1953 de un Streptomyces, pero su preparacin comercial siempre fue derivada de la clorotetraciclina. Asimismo, la
desmetilclorotetraciclina (demeclociclina), introducida en
1957, se produca partiendo de un Streptomyces mutado,
aunque su elaboracin ms importante se realiz mediante
por desmetilacin de la clorotetraciclina. El resto de tetraciclinas, ideadas posteriormente, como la rolitetracicina, metaciclina, doxiciclina y minociclina, fueron desarrolladas para
mejorar las propiedades farmacocinticas. La doxiciclina,
introducida en 1966, estaba dotada de unas excelentes condiciones farmacocinticas, que favorecieron su cmoda utilizacin (una o dos veces al da), por lo que fue ampliamente
utilizada durante los aos 70 y 80, especialmente antes del
desarrollo de los modernos betalactmicos y macrlidos.
Minociclina, surgida en 1972, es bien absorbida y posee una
vida media larga; adems, es activa frente a microorganismos resistentes a otras tetraciclinas previas, aunque tiene
una mayor toxicidad vestibular. Entre las indicaciones de las
tetraciclinas destacan la brucelosis, el clera y la tularemia,
as como las infecciones por patgenos atpicos de supervivencia intracelular: fiebre Q, neumona por Mycoplasma o
uretritis postgonoccica. El uso de la tetraciclina tpica se ha
limitado a Oftalmologa. Los efectos adversos ms graves se
han relacionado con el dao del tejido seo en crecimiento,
por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibi su
utilizacin en pediatra.
Aunque su estructura qumica difiere de la de los macrlidos, su mecanismo de accin y espectro son muy similares.
Azitromicina es el nico poseedor de una lactona con 15 tomos, a expensas de incorporar un nitrgeno a una estructura de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azlidos. Su accin directa frente a Haemophilus influenzae y sus
propiedades farmacocinticas le confieren un gran inters.
La cobertura antibitica que proporciona una nica administracin diaria de azitromicina durante slo 3 das de tratamiento para la mayora de las infecciones comunes permite
resolver en gran parte uno de los principales problemas con
los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del
incumplimiento y abandono teraputico.
Con la llegada de los nuevos antibiticos de la familia, los
macrlidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las
infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las producidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de
los tejidos blandos y las de transmisin sexual. Tambin son
tiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos
(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy
importante se ha abierto con el empleo de los ms modernos
macrlidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por
micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.
Las lincosamidas
La lincomicina se aisl en 1962, por D. Mason y cols., de
una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una
Las sinergistinas
Entre los frmacos incluidos en este grupo destacan la
pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas
proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis
(1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta
en Blgica en 1957. En un futuro prximo la asociacin de
quinupristina y dalfopristina, en administracin parenteral,
puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infecciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos
como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de
antibiticos, muy prximos a los macrlidos por estructura y
espectro.
Las rifamicinas
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del
cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una
muestra de tierra del sur de Francia, posean una actividad
antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denominaron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, siendo la B la ms potente y pudiendo aislarse en forma pura. De
esta sustancia, y por la incorporacin de diversos radicales,
se consiguieron las rifamicinas semisintticas, como la rifamicina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una
larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que tambin
se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son
las micobacteriosis y las infecciones estafiloccicas, siempre en asociacin con otros frmacos, para evitar la seleccin de cepas resistentes. Tambin se emplea la rifampicina
en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver
el estado de portador, y como tuberculosttico.
70
La fosfomicina
Es un antibitico natural obtenido en 1966 en U.S.A. de
una cepa de Streptomyces fradiae, procedente de una muestra del suelo de Alicante. Posteriormente, se ha aislado de S.
viridochromogenes y de S. wedmorensis. Posee una estructura qumica muy singular, que le hace diferente al resto de
antibiticos. Su actividad bactericida, con un mecanismo
inhibitorio de la sntesis de la pared, y el amplio espectro antibacteriano, le concedieron una alta seguridad de empleo, a
la cual tambin contribuy decisivamente su escasa toxicidad y adecuada difusin. Ello explica la amplia experiencia
desarrollada con el producto, especialmente en Japn y
Espaa.
H
C
CH3
PO3H2
O
71
Historia de la antibioterapia
La novobiocina
resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamente un nuevo antimicrobiano y pronto se inici una campaa
de identificacin de muestras. En una de ellas, procedente de
tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consiguieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia
orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganismos, se comprob una actividad bactericida frente a todas
las cepas de estafilococos, as como de otros grampositivos.
La sustancia hallada se llam vancomicina. Se eligi este
nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que
significa vencer. Tanta fue la necesidad de este frmaco que
se emple inmediatamente, aunque la estructura qumica
completa no se conoci hasta 1978. En la actualidad, vancomicina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia
antiinfecciosa.
72
73
Historia de la antibioterapia
74
Historia de la antibioterapia
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
77
Historia de la antibioterapia
DE LA EXPLOSIN ANTIBITICA AL
QU ES LA RESISTENCIA?
Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o
nula de una bacteria a un antimicrobiano. Mdicamente y de
una forma prctica tambin se considera resistente a una
bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de
antibitico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria est
produciendo una infeccin.
Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de
forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (micoplasmas y betalactmicos) y que no plantea problemas clnicos.
La ms importante y trascendente es la resistencia
adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamente eran sensibles. Probablemente este fenmeno es muy
antiguo y se remonta al momento de la aparicin de los primeros procariotas, cuando alguno de ellos comenz a producir sustancias antibiticas y adquiri mecanismos de autoproteccin. Por otra parte, las bacterias agredidas del
entorno se adaptaron por mutacin o por adquisicin de cidos nucleicos extraos que les conferan proteccin frente a
los antibiticos producidos por otros microorganismos. As, y
ya desde los comienzos, la existencia de un antibitico crea
la necesidad de resistencia como medida de proteccin. La
causa ltima es la aparicin de modificaciones en el genoma
bacteriano por mutacin o por transferencia gentica mediada por plsmidos, transposones o integrones de unas bacterias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resistencia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos estn
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
Probablemente, la primera deteccin de resistencia relacionada con la utilizacin de sustancias antibiticas se produjo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clnicos
realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el tratamiento de la neumona neumoccica (1917).
79
Historia de la antibioterapia
presentes en la naturaleza y posteriormente hay una seleccin condicionada por la presin selectiva ejercida por el uso
masivo de antimicrobianos.
S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibilidad a la penicilina hasta hace 20 aos, cuando empezaron
a aparecer cepas resistentes a este antibitico. Las primeras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum
(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de
cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a
penicilina, en Sudfrica, pas que ha mantenido altos niveles de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son
cada vez ms frecuentes y ms extendidos geogrficamente hasta el punto de poder hablar de una distribucin mundial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas ms
elevadas de resistencia a penicilina son: Espaa, Hungra,
Sudfrica, Corea, Hong Kong y Japn, Turqua, Israel,
Rumana, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En Espaa, la
resistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenz a
registrar en 1979, cifrndose en el momento actual en torno
al 40%.
Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complicado con la aparicin de resistencia a otros antimicrobianos:
sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),
cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a
eritromicina es cruzada con otros macrlidos de 14 15 tomos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a
penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros betalactmicos, aunque la actividad vara de forma individual. En
este momento, se puede considerar que los nicos antimicrobianos que conservan el 100% de su actividad son los glucopptidos.
En relacin a los microorganismos gramnegativos, son
preocupantes las resistencias a H. influenzae con una tasa
que en Espaa llega a ser superior al 25%, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.
Otro microorganismo que en los ltimos aos ha cobrado
inters por la aparicin de brotes y cepas multirresistentes
es M. tuberculosis.
Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia
de mltiples enfermedades infecciosas justifican un despliegue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos
contener el avance de los microorganismos.
QU SE PUEDE HACER?
Los frentes de actuacin son mltiples y a diferentes
niveles. En primer lugar es necesario promover la educacin,
tanto de los sanitarios como de la poblacin general, en un
intento de favorecer el uso racional y responsable de los
antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,
nacional y global, la evolucin de la resistencia tanto de
patgenos humanos como animales.
Tambin es imprescindible la intervencin sobre los
reservorios de resistencia: el medio hospitalario a travs de
un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobianos, la flora habitual y los animales de granja limitando el
consumo de antibiticos en animales, sobre todo si existe
resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina
humana (apramicina).
80
expulsin activa (eflujo), que implica la salida del antimicrobiano de la clula tras haber penetrado y, por tanto,
impide la acumulacin y accin sobre sus dianas (quinolonas, macrlidos y tetraciclinas);
modificaciones en el lugar de accin de las antibiticos
(betalactmicos, aminoglucsidos, quinolonas, macrlidos, clindamicina, glucopptidos y rifamicinas).
El mayor conocimiento de estos mecanismos de resistencia, a nivel gentico y molecular, ha permitido y permitir el
diseo de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contrarrestarlos de forma que los propios mecanismos de resistencia se conviertan en dianas adecuadas para la sntesis de
nuevas molculas. Las principales estrategias actuales son:
La sntesis de anlogos estables a la degradacin enzimtica es un tema clsico en la investigacin. Esta va ha sido
y es ampliamente explotada en los betalactmicos desde
la introduccin de las isoxazolpenicilinas hasta los modernos carbapenmicos. La aparicin y difusin de las carbapenemasas ha demostrado la capacidad de defensa de
los microorganismos pero tambin deja una puerta abierta
a la investigacin.
Esta estrategia tambin se ha ensayado en otros grupos
de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obtenido anlogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados
del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han
abandonado debido a la existencia de problemas de toxicidad y malas caractersticas farmacocinticas.
Las enzimas degradantes de antibiticos constituyen en s
mismas dianas sobre las que actuar mediante la sntesis de
molculas inhibidoras sin accin antibacteriana per se
que se asocian con los autnticos antimicrobianos a los
que protegen de la inactivacin enzimtica. El cido clavulnico fue el prototipo de molcula con esta funcin y de
alguna forma valid la eficacia de esta estrategia.
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
81
Historia de la antibioterapia
Por otra parte, es necesario desarrollar tcnicas diagnsticas rpidas, sensibles y especficas con dos finalidades
fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusin
y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido.
Los avances se han producido principalmente en los grupos de betalactmicos, macrlidos, quinolonas, tetraciclinas
y antimicrobianos polipeptdicos.
Dentro del grupo de las tetraciclinas cabe destacar las
glicilciclinas, que proceden de la modificacin de la minociclina y deoxitetraciclina, hecho que les confiere refractariedad a dos mecanismos de resistencia: proteccin ribosmica
y eflujo.
Son activas frente a aerobios y anaerobios grampositivos
y gramnegativos. Es importante su actividad frente a S.
aureus resistentes a meticilina, Enterococcus spp. resistentes a vancomicina y S. pneumoniae resistentes a penicilina,
Moraxella catarrhalis y H. influenzae betalactamasa positivos y negativos y enterobacterias. Adems son activas frente a Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. y Chlamydia spp..
Los estudios preclnicos han demostrado unos perfiles de
seguridad semejantes a los de minociclina y tetraciclina.
Los motivos del auge actual de los macrlidos hay que
buscarlos en su buena penetracin intracelular y gran activi-
82
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
83
Historia de la antibioterapia
resistencia. Las innovaciones ms importantes se han producido y estn producindose en el campo de las cefalosporinas (cefalosporinas de 4 generacin, catecol-cefalosporinas), carbapenmicos (tiopenems, oxipenems, amimopenems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la azetidinona, JP 94172354) y tribactmicos (sanfetrinem).
Los quinalactmicos son antimicrobianos resultantes
de la fusin qumica de un betalactmico y una fluoroquinolona (cefotaxima-fleroxacino, varios quinolilpenems).
Dependiendo de la naturaleza de la unin pueden comportarse como betalactmicos hasta que se produce la hidrlisis
del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar
las dos naturalezas en la misma molcula. Aparte de las ventajas microbiolgicas derivadas de su espectro y actividad,
pueden tener otras, como permitir la administracin de dosis
elevadas de quinolonas, que de otra forma resultaran txicas, o diversas ventajas farmacocinticas.
84
La observacin de la carencia de infecciones en los tiburones estimul la bsqueda de respuestas a esta condicin,
llegndose a la conclusin que se debe a la presencia en los
tejidos de una sustancia antibitica de amplio espectro que
en honor a su origen se denomin escualamina y cuya
accin es la formacin de poros en la membrana de los
microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el
laboratorio y est en periodo de investigacin para uso
humano.
El cido 6 fluoro-sikmico se ha obtenido a partir de una
planta (Illicium religiosum) y presenta accin selectiva sobre
bacterias al actuar sobre la va biosinttica aromtica,
ausente en las clulas eucariotas. En los estudios preliminares realizados, se muestra activo sobre grampositivos y
gramnegativos.
Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopptidos
aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram-
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
85
Historia de la antibioterapia
Redescubrimiento de antibiticos
Se trata de molculas descubiertas en los aos 60 y 70
con accin selectiva frente a grampositivos o con un espectro de actividad reducidsimo.
La aparicin de estafilococos resistentes a penicilina
trajo como consecuencia la bsqueda de sustancias activas.
Se libr entonces una batalla entre las penicilinas semisintticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron
victoriosas las primeras, abandonndose el desarrollo de los
otros. Entre stos estn las everninomicinas, avilamicinas,
curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas
(ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,
indolmicina, etc., con estructuras y modos de accin diferentes que sugieren unas mnimas probabilidades de resistencias con los antimicrobianos en uso.
Ninguna de estas molculas presenta resistencia cruzada
con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran
una relacin efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avilamicinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentacin
animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no
hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.
Probablemente, las ms avanzadas son las everninomicinas, de naturaleza oligosacrida y producidas por Micromonospora carbonacea que se muestran muy activas frente a
grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estreptococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).
Otro grupo de molculas estudiadas fueron olvidadas por
tener un espectro tan reducido que no abarca a los patgenos
primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,
86
la resistencia se debe a la falta de penetracin del antimicrobiano. Si fuera posible vencer la barrera de permeabilidad por
diferentes estrategias, se abriran nuevos horizontes.
Dos bacteriocinas, lisostafina y nisina, estn siendo ltimamente evaluadas y desarrolladas. La lisostafina es una
endopeptidasa especifica frente al pentapptido de glicina.
Su potencial como agente antiestafiloccico fue reconocido
poco tiempo despus de su identificacin (aos 60), pero los
estudios se paralizaron poco despus por diversos motivos.
Actualmente se han obtenido resultados alentadores en diferentes modelos animales.
La nisina es un antibitico producido por un gran nmero
de grmenes grampositivos, activo frente a un amplio espectro de grampositivos multirresistentes a travs de una accin
membranoltica.
Otras nuevas molculas sintetizadas han sido: las estreptograminas y las oxazolidinonas.
La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaespiralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Europa desde los aos 70 en el tratamiento de infecciones por
grampositivos. Recientemente se ha comercializado un an-
NUEVAS DIANAS
Los antimicrobianos disponibles en la actualidad ejercen
su accin sobre un nmero muy limitado de dianas bacterianas: la sntesis de la pared celular, la membrana citoplasmtica (alterando la permeabilidad), la inhibicin de la sntesis
de protenas, el bloqueo de la sntesis de cidos nucleicos y
mediante la produccin de antimetabolitos por interferencia
de las vas metablicas. Sin embargo, estos procesos son
muy complejos y en ellos participan un gran nmero de enzimas (muchos de ellos todava desconocidos) siendo, por
tanto, posible su manipulacin a mltiples niveles, tanto de
inhibicin directa como de actuacin a nivel del ADN implicado en la sntesis de estos enzimas vitales. Posiblemente
los enzimas, ms que las protenas estructurales, sern las
dianas del futuro.
En ltimo trmino, la pretensin de la investigacin es
encontrar antibiticos estructuralmente diferentes que acten sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos
motivos (diferencias estructurales y mecanismo de accin
diverso), es poco probable que sean afectadas por los mecanismos de resistencia conocidos actualmente.
Qu nuevas dianas pueden utilizarse?
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
87
Historia de la antibioterapia
88
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
89
Historia de la antibioterapia
TERAPIAS GNICAS
Existen dos posibilidades de actuacin: inactivar genes
vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en
la sntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.
Las ms estudiadas se basan en el bloqueo gentico de
los factores de virulencia a travs de agentes que acten a
nivel de los genes microbianos que se expresan nicamente
durante la infeccin in vivo. Hasta el momento actual esta va
estaba impedida por la carencia de la tecnologa necesaria
para su desarrollo, ya que era prcticamente imposible
detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la
puesta a punto de nuevas tcnicas como la denominada IVET
[In Vivo (Gene) Expresin Technology]. La descripcin de los
mapas genticos completos de los microorganismos ayudar tambin a la identificacin de estos genes.
Las estrategias pioneras en este campo se basan en:
la utilizacin de ribozimas (segmentos pequeos de ARN
que producen rupturas en lugares especficos de la
secuencia del ARN bacteriano) que actan como unas tijeras microscpicas que eliminan parte del cdigo gentico
de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden disearse ribozimas dirigidos contra las secuencias que codifican la formacin de los pili, la resistencia o alguna va
metablica esencial para la bacteria;
la insercin de oligonucletidos (genes sin sentido) que
dan lugar a errores de lectura y en ltimo trmino a protenas anormales incompatibles con la viabilidad de la bacteria;
la formacin de ADN de triple cadena mediante la administracin de una tercera cadena preparada qumicamente que se introducir entre las dos cadenas normales
del ADN en un lugar especfico del cromosoma y dar
lugar a una triple cadena, causando la interrupcin de la
sntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produccin de protenas.
Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en
prctica es la forma de introducir estos compuestos en concentraciones elevadas. Una alternativa son los bacterifagos
que fueron descubiertos en 1915 por Twort y dHerelle. Su uti-
lizacin como agentes teraputicos (curar humanos enfermando bacterias) es un concepto teraputico viejo que no
ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en
varias infecciones experimentales. La interrupcin de su
investigacin puede explicase por su antigenicidad potencial, su reducido espectro de actividad y el fcil desarrollo de
resistencia por prdida de los receptores.
90
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
91
Historia de la antibioterapia
92
Bibliografa
93
Historia de la antibioterapia
BIBLIOGRAFA
94
Bibliografa
95
Historia de la antibioterapia
Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacuticas que ms precozmente
se incorpor a la investigacin antibitica y ms decisivamente ha contribuido a salvar vidas
humanas.
Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes pginas de la historia de la
antibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edicin de la presente obra, a la que slo nos
atrevemos a presentar como un mero bosquejo histrico y cuyo nico propsito es suscitar el
inters del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicina
curativa y han demostrado ser los mejores amigos del hombre.
Conociendo mejor la historia de los antibiticos, conoceremos mejor a los antibiticos mismos y
aprenderemos a utilizarlos ms adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremos
por satisfechos.
LOS AUTORES