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1. Cules son las repuestas de adaptacin de la CTE y de la FO ante la hipoxia?

La regulacin de la funcin mitocondrial ha resultado ser una adaptacin fundamental a las
fluctuaciones en las tensiones de oxgeno. Durante la hipoxia, las clulas activan un cambio
metablico que favorece la obtencin de energa gracias a la gluclisis y atena la actividad
mitocondrial.
En respuesta a la hipoxia, las clulas activan un programa metablico que reduce el consumo de
oxgeno mitocondrial, a costa de disminuir la actividad de fosforilacin oxidativa y favorecer la
captacin de glucosa y aumentar la actividad glucoltica. Esta adaptacin a la hipoxia es en gran
parte mediada a la expresin de una batera de genes dependientes de los factores de transcripcin
inducibles por hipoxia (HIFs). Entre estos genes inducidos por HIF se encuentra el transportador
de glucosa GLUT1 as como varias enzimas clave de la ruta glucoltica.
Los genes PDK1 y PDK3 que codifican para la piruvato deshidrogenasa cinasa tambin son
claramente dependientes de HIF, su induccin favorece la fosforilacin y consiguiente inhibicin
de la piruvato deshidrogenasa (PDH), con lo que se consigue disminuir la conversin de piruvato
en acetil CoA que alimentara el ciclo de Krebs.
El exceso de piruvato proveniente del aumento en la tasa glucoltica es convertido a lactato por la
LDH-A, otro gen diana de HIF. El complejo IV de la cadena transportadora de electrones tambin
es susceptible de modificacin. HIF promueve un cambio de isoforma entre la COX4-1 hacia la
COX4-2, proceso que va encaminado a maximizar la eficiencia de la respiracin bajo condiciones
hipxicas debido a que COX 4-2 permite al complejo IV optimizarse para operar en situaciones de
hipoxia.
Bajo estas condiciones, la ATP sintasa puede operar en reversa, hidrolizando el ATP para bombear
protones, lo cual causa una disminucin brusca de los niveles de ATP, este efecto es neutralizado
por una protena pequea de 84 aminocidos que se conoce como inhibidor IF1, que une
simultneamente dos molculas de ATP sintasa permitiendo la inhibicin en la actividad de
ATPasa.
IF1acta como inhibidor nicamente en su forma dimrica, que es posible slo en un pH menor a
6.5. En una clula privada de oxgeno, la fuente principal de ATP es la glucolisis. Y el cido
pirvico o lctico formado, disminuye el pH en el citosol y en la matriz mitocondrial,
favoreciendo la dimerizacin de IF1 y provocando la inhibicin de ATP sintasa y previniendo la
hidrolisis de ATP.
Cuando el metabolismo aerbico se restablece, la produccin de cido pirvico disminuye, el pH
del citosol aumenta, el dmero IF1 se desestabiliza y la inhibicin de ATP sintasa es retirada. En
caso de que no se logr reestablecer el metabolismo celular aerobio, las mitocondrias sufrirn
daos irreversibles, pudiendo llegar la clula a necrosis.
Recientemente tambin se han involucrado a los microRNAs en la respuesta a hipoxia.
Especficamente el microRNA 210 que es inducido por HIF. Entre sus dianas se encuentran los
genes mitocondriales ISCU (Iron-Sulfur Cluster Assembly) y COX10. El primero es responsable
del ensamblaje de los centros ferrosulfurados que contienen algunos complejos I y III de la cadena
transportadora de electrones. Por otra parte,

COX10 es una farnesiltransferasa que resulta imprescindible para la correcta biognesis del
complejo IV. Todos estos cambios promueven un cambio encaminado a aumentar la va anaerobia
de la catlisis de la glucosa y reprimen el catabolismo anaerobio, muy posiblemente para mantener
unos niveles adecuados de ATP sin producir un estrs oxidativo celular.

Aragons, J. et al., 2008. Deficiency or inhibition of oxygen sensor Phd1 induces hypoxia tolerance by reprogramming
basal metabolism. Nature genetics
Fukuda, R. Et al., 2007. HIF-1 Regulates Cytochrome Oxidase Subunits to Optimize Efficiency of Respiration in
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Zhang, H. et al., 2008. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia. The
Journal of biological chemistry.

2. Cul es el papel de la mitocondria en la apoptosis?

La mayora de estmulos que conducen a la apoptosis convergen en la mitocondria y provocan una
permeabilizacin de su membrana externa. Con la permeabilizacin se liberan una serie de
protenas que activan la cascada de caspasas. stas inducen la mayora de los acontecimientos
proteolticos de la apoptosis y son consideradas como responsables finales de la muerte celular.
En el citoplasma y en el espacio intermembranal de las mitocondrias se localizan en forma de
procaspasas, las cuales son activadas por segmentacin y actan como ejecutoras que dividen
molculas de supervivencia celular y ponen en marcha las actividades que inducen la muerte de la
clula.
Se han identificado 14 caspasas en mamferos; todas ellas presentan una secuencia conservada de
5 aminocidos en el sitio activo. Las caspasas 1 y 11 funcionan principalmente en el
procesamiento de citosinas, mientras que las caspasas 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10 y 12 participan en la
regulacin y ejecucin de la apoptosis (17,2). Las caspasas son divididas en dos grupos:
caspasas iniciadoras con un predominio largo (2,9,10,16)
caspasas efectoras con un predominio corto (3, 6,7) que actan sobre las endonucleasas y
son las responsables directas de la fragmentacin del ADN (18,19).
Actualmente hay dos vas alternativas para activar las caspasas. Una es iniciada por seales
externas que activan un receptor de muerte en la superficie celular (va extrnseca). La otra es
disparada por cambios en la integridad mitocondrial (va intrnseca).
La va extrnseca: A partir de seales provenientes de la superficie de celular, donde se localizan
los receptores de muerte.
Va intrnseca: Generada en el interior de la clula por estmulos intracelulares estresantes.
Cuando un estmulo celular estresante rompe el equilibrio muerte/supervivencia a favor de la
muerte, se generan cambios fisiolgicos y estructurales en la mitocondria dependiendo de la
intensidad y persistencia del estmulo. Estas alteraciones pueden llevar a la clula a un punto
llamado de "no retorno" en su camino a la muerte y se produce, desde el espacio intermembranoso
hacia el citosol, la liberacin de protenas con funciones proapoptticas claves como: citocromo c,
factor inductor de apoptosis (AIF), endonucleasa G (Endo G), HtrA2/Omi, ( High temperature

requirement) y SMAC/Diablo, ( Second Mitochondria derived Activator of Caspase/Direct IAP

binding protein with low pI).AIF y Endo G, una vez liberadas al citosol, se trastocan al ncleo
celular y favorecen la expresin de molculas proapoptticas. Omi y SMAC/Diablo se unen en el
citosol con protenas inhibidoras de apoptosis (IAP), lo que provoca que estas ltimas no ejerzan
su accin inhibidora y favorecen, por tanto, la apoptosis celular. AIF tambin induce directamente
la activacin de caspasas. El Citocromo C, una vez en el citosol, dispara la formacin del
apoptosoma al unirse con el factor activador de protenas apoptticas (APAF 1), ATP y procaspasa
9. APAF 1 y procaspasa 9 interaccionan por sus dominios CARDs, lo que lleva al procesamiento
de esta ltima y dan lugar a su forma activa: la caspasa 9. Una vez que ha adquirido su forma
activa provoca la protelisis a nivel de los grupos aspartatos de las caspasas efectoras 3, 6 y 7.
Las caspasas efectoras activadas son capaces de hidrolizar protenas estructurales del citoesqueleto
y del ncleo celular como actina, lminas A y B, entre otras, y protenas relacionadas con la
reparacin, replicacin y transcripcin del ADN. Estas cascadas de reacciones conducen
finalmente a la muerte celular.
Por otra parte, la seal de muerte tambin puede llegar a la mitocondria proveniente de los
receptores de muerte de membrana plasmtica como el FAS, TNFR, entre otros, a travs de Bid,
protena de la familia Bcl-2, que al ser procesada por la caspasa 8 es separada y su fragmento cterminal (tBid) acta sobre la mitocondria, para facilitar la salida del citocromo c.
En la mitocondria existe un poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial (PTP). La
apertura prolongada del PTP provoca prdida de la estructura en forma de crestas de la membrana
mitocondrial interna con expansin de la matriz mitocondrial. La consecuencia primaria de la
apertura prolongada del PTP es la despolarizacin mitocondrial debido al equilibrio en el
gradiente de protones, es decir, falla el mantenimiento del potencial de membrana. La prdida de
la distribucin asimtrica de protones y otros iones en ambas caras de la MMI trae consigo la
disipacin del gradiente elctrico y qumico necesario. A nivel de la cadena de transporte de
electrones ocurre un desacople con cada en la produccin de ATP y la produccin excesiva de
especies reactivas del oxgeno, y finalmente la inhibicin de la respiracin. Se produce masiva
liberacin de in Ca2+ de la matriz e hinchazn de esta, determinada por la presin osmtica.
Como consecuencia las propias crestas sin restriccin causan las brechas en la membrana externa
y la salida de las protenas del espacio intermembranoso al citosol.
Las protenas de la familia Bcl-2 participan en el control y regulacin de la apoptosis, las cuales se
caracterizan por la presencia en su estructura de, al menos, una de las cuatro secuencias (BH1BH4). El dominio BH3 est relacionado con la funcin pro apopttica. Las protenas pueden
formar homodmeros y heterodmeros y se agrupan en tres subfamilias: la subfamilia
antiapopttica (entre ellas Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Bf-11, A1, Bcl-w, BRAG-1 y otras), la
subfamilia de protenas proapoptticas (Bax y Bak) y las protenas proapoptticas con un nico
dominio BH3 (Bid, Bim, Bad y otras). Las protenas proapoptticas pueden producir poros por s
solas en liposomas, suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberacin del
citocromo C. Las protenas de la familia Bcl-2 son los reguladores ms importantes del proceso de
apoptosis.

La liberacin de citocromo C al citosol es un evento crucial en el proceso apopttico y est

favorecido por la interaccin heterodimrica de miembros de la familia Bcl-2; por ejemplo, la que
forman Bax y Bak. Las protenas de muerte con dominio nico BH3 (ejemplo Bid) inducen
oligomerizacin Bax/Bak en la MME, para resultar en activacin de Bax y permeabilizacin de la
membrana mitocondrial externa.

Wang X. The expanding role of mitochondria in apoptosis. Genes Dev. 2001

Desagher S, Martinou JC. Mitochondria as the central control point of apoptosis. Trends Cell Biol. 2000
Nelson, David. Lehninger principios de bioqumica.2013, 6 ed. pp. 764-767
Moiss Martnez Velzquez. Smac/diablo y su papel en la Regulacin de la apoptosis.
http://www.facmed.unam.mx/publicaciones/ampb/numeros/2004/06/64-70_%20MOISES_MARTINEZ_V.pdf
(Consultado el 25-1015)