Facultad de Farmacia y Bioqumica

HERENCIA ATPICA
MIGUEL PURIZACA NAVARRO

HERENCIA ATPICA
Grupo de enfermedades producidas por mutaciones gnicas y no
siguen las leyes mendelianas de la herencia.

Herencia mitocondrial

Expansin de tripletes

Impronta genmica
Disoma uniparental

HERENCIA MITOCONDRIAL
Organela caracterstica de clulas eucariontes.
Se localiza en el citoplasma.
Se observa en un nmero variable ( ~ 100/cel).
Importante para la vida de la clula:
Produccin de ATP y de metabolitos
intermedios.

Importante para la muerte de la clula:

Programada apoptosis
( destruccin celular controlada )

No programada necrosis
( debido a la prdida de energa )

Cromosoma mitocondrial

mtDNA Humano

Cromosoma circular.
Aprox. 16,569 bp.
37 genes para la
fosforilacin
(produccin de
energa).
Sin intrones.

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=MT/show/Genes

Herencia
Conocida como herencia citoplasmtica. Se transmite de madres a
hijos(as).

Cmo se produce la segregacin de los genes

alterados?

NO todas las mitocondrias estn

afectadas

Herencia

Madre con
genes
mitocondriales
mutados

Hijo
afectado

Hija
afectada

Hija no
afectada

Hija no
afectada

Hijo
afectado

Segregacin de mitocondrias en las generaciones

Hija
afectado

Hiptesis de aparicin

Caractersticas del genoma mitocondrial

En muchos individuos todas las copias del genoma

mitocondrial son idnticas.
HOMOPLASMIA

En individuos afectados, slo algunas copias del

genoma mitocondrial contienen una mutacin.
HETEROPLASMIA

mtDNA mutado

Enfermedades mitocondriales
El defecto se produce en msculos, cerebro nervios; ya que so lugares de
gran demanda de energa por parte de la clulas del cuerpo.

LHON (Neuropata ptica hereditaria

de Lebers)
Prdida gradual de la visin en adultos jvenes.
No todos los individuos de una familia que portan
la mutacin desarrollarn la enfermedad
(aprox. 50% varones y 10% de mujeres tendrn
sntomas)

Las enfermedades Mitocondriales son muy numerosas y diferentes, como:

Diabetes mellitus
Sndrome de Wolff-Parkinson-White
Sndrome de Leigh
Neuropata, ataxia, rinitis pigmentosa y ptosis (NARP)
Encefalopata gastrointestinal mioneurognico (MNGIE)

Adems se sospecha que algunas enfermedades en parte, son

causadas por disfuncin del mtDNA como: Diabetes mellitus,
algunas formas de cncer, enfermedades cardiovasculares,
acidosis lctica, miopatas, osteoporosis, enfermedad de
Alzheimer y Parkinson.
Sntomas de anomalas mitocondriales
Retardo del crecimiento.
Prdida de coordinacin muscular.
Problemas visuales o auditivos.
Retardo mental.
Enfermedades cardiacas, hepticas o renales.

Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en

el genoma mitocondrial
Neuromuscular
Oftalmoplegia externa
Ptosis
Sordera
Neuropata
Migraa
Convulsiones
Encefalomiopata
Demencia
Ataxia
Retinopata pigmentaria
Atrofia ptica
Distonia

Cardiaca
Cardiomiopata hiperftrfica
Bloqueo cardiaco

Endocrino
Diabetes Mellitus
Hipogonadismo
Infertilidad
Gastrointestinal
Disfagia
Vomitos
Pseudo-obstruccin
Falla Pancretica
Falla heptica

Haematolgicas
Anemia Sideroblstica
Pancitopenia

Psiquitricas
Depresin
Psicosis

Dermatological
Lipomatosis
Renal
Aminoaciduria
Disfuncin renal
Sndrome de Fanconi

EXPANSIN DE TRIPLETES
Son mutaciones dinmicas, que ocurren en secuencias de ADN repetitivo,
se caracterizan por un tipo muy particular de mutacin: la variacin en el
nmero de copias de tres nucletidos, que conduce finalmente a
diversas enfermedades neurolgicas hereditarias.
.
ATG

CGGCGGCGG

GAAGAAGAA

Sndrome X Frgil

Ataxia de Friedreich

TAA

CAGCAGCAG

CTGCTGCTG

Huntington

Distrofia Miotnica

El sndrome del cromosoma X frgil

El FRAX, asociado a un extrao punto de fragilidad
cromosmica en Xq27.3, es probablemente la causa
ms frecuente de retraso mental despus del sndrome
de Down y, sin duda, la forma ms frecuente de retraso
mental hereditario, con una incidencia de 1/1.500
varones y 1/2.500 mujeres.

El sndrome del cromosoma X frgil

Fenotpicamente, los individuos afectados presentan
una dismorfia facial inespecfica (orejas largas, cara
estrecha y alargada, distancia interocular reducida,
macrocefalia, frente grande, mandbula prominente,
paladar ojival, incisivos largos, etc.) y macroorquidia que
se observa frecuentemente despus de la pubertad y
que no es esencial para el diagnstico clnico.

Distrofia miotnica
La DM es una enfermedad neuromuscular de herencia
autosmica dominante con una incidencia estimada de
1/7.500, siendo la forma ms comn de distrofia
muscular en adultos.

Distrofia miotnica
El cuadro clnico de los pacientes afectados de DM es
muy variable, y aunque son caractersticas la miotona y
la progresiva debilidad consecuente, tambin se ven
afectados otros sistemas, producindose defectos en la
conduccin cardiaca, cataratas, hipersomnia, atrofia
testicular y calvicie prematura en los varones.

Enfermedad de Huntington
(HD) 4p16.3
Autosmica dominante
Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos.
Enfermedad neuronal degenerativa.
Edad de inicio: 30-50 aos.
No existe por el momento tratamiento.
Producto gnico alterado: Huntingtina.
Mutacin: Expansin de la repeticin CAG
No afectados
Penetrancia incompleta
Afectados

(Glutamina)
11-35 repeticiones.
36-38 repeticiones
39- 100 o mas copias

El nmero de copias est relacionado con la edad de inicio de la enfermedad,

a mas copias mas temprana es la aparicin.
Se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la
muerte neuronal prematura
IV3
II3
IV2

Dx: 40

Dx: 27

No afectados

F: 45

afectados

F: 62

I3

Huntington y Herencia
100%
~90%

HD

~75%
~50%
~25%
<24 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

NORMAL

INESTABILIDAD
MEITICA

36

37

38

39

PENETRANCIA
INCOMPLETA

40 41 42 43 44 >45

ENFERMEDAD
DE
HUNTINGTON

Huntington y Edad de presentacin

Sndrome de X frgil (SXF)

Causa de retardo mental (RM) hereditario mas frecuente.
Segunda causa de RM de origen gentico, siendo la primera el Sndrome de Down.
Originado por la expansin del triplete CGG, que genera la inactivacin del gen FRM-1 con la
consecuente prdida de la expresin de la protena FMRP.
No se manifiesta de la misma manera en varones y mujeres.
Existe un estado de premutacin.
Incidencia: 1:4000 varones y 1:8000 mujeres.

Gentica del Sndrome

La actividad del gen FRM 1 est relacionada con la categora allica y con el
grado de metilacin.

N de repeticiones CGG

Mutacin
completa

5-50

Premutacin
Normal

CGG

60

PM
200

PM

50-200
>200

ARNm
Protena

Transmisin
b
XX

XX

XY

XX
XX

XY

XX

XY

XX

XY

XY

XY

XX

Mujer normal XX (5 a 60 repeticiones)

XY

XX

Varn normal XY (5 a 60 repeticiones)

Mujer premutada XX (60 a 200 repeticiones)
Varn premutado XY (60 a 200 repeticiones)

XX

XY

XX

XY

Mujer afectada XX (ms de 200 repeticiones)

Varn afectado XY (ms de 200 repeticiones)

XY

MOLAS HIDATIFORMES

46,XX

Ambos del complemento

cromosmico haploide
paterno

IMPRONTA GENMICA

Expresin
diferencial de
genes
dependiendo de
su herencia
parental.
Reprogramacin

La impresin genmica requiere ser borrada en la linea germinal

METILACIONES

-CH3
M

M M M
AAC C T C TAAC C T T T C G C G C G C G C T T T T
T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA

en islas CpG

Presencia

Silenciamiento gnico

AAC C T C TAAC C T T T C G C G C G C G C T T T T
T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA

Ausencia

Activacin gnica

ACETILACIONES
Ac

Ac
G

Ac
T

Presencia

Activacin gnica

F
Ausencia

Silenciamiento gnico

Esta reprogramacin se produce por cambios

epigenticos

Qu es la EPIGENTICA?
La EPIGENTICA estudia los cambios heredables de la funcin
gnica que no son debidos a cambios en el ADN, y s a factores
ambientales o externos.

Las alteraciones epigneticas se producen por::

PATRONES DE METILACIN son los ms estudiados y entendidos como
marcadores de los fenmenos epigenticos sobre el ADN.
Los GENES IMPRINTADOS son una minoria (0,1-1%) y DECIDEN QUE GENES
DEBEN DE EXPRESARSE en el individuo y cuales no.
PATRONES DE ACETILACIN, cambios en la estructura de las HISTONAS para
dejar libre el ADN y sea expresado.

Patologias asociadas a los defectos epigenticos

Sndromes de Angelman ,
Beckwick Wiedeman,
Prader Willi , RusellSilver, McCune Albriht ,
Maternal and paternal
UPD14 syndromes. (Lim D,
Human Reprod 2009)

Procesos oncolgicos:
Retinoblastoma. (Somjate M y
col. Fertil Sretirl feb,2009)

SD Prader-Willi y Angelman

PWS: delecin proximal en el brazo largo del cromosoma 15. 50-60% de los pacientes tienen
delecin de 15q11-13. En todos los casos la delecin proviene del padre.
Angelman (AS): delecin en 15q11-13. De origen materno

15q11-13

Impronta Genmica ( 15q )

mat

pat

Disoma Uniparental

Cmo se
produce la
DUP ?
1. Rescate trismico
2. Rescate monosmico
3. Fertilizacin de un gameto
dismico con un nulismico

Patologas asociadas a los defectos epigenticos

Retraso de Crecimiento
Intrauterino,(Bowdin S , Human Reprod ,2007)
Alteraciones cardiovasculares.
(Lie RT, Int J epidemiol,2005)

Alteraciones desarrollo
cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)
Alteraciones placentarias.
(Kaufmann P Biol Reprod 2003)

Prdidas gestacionales
recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol,
2002)

Fenmenos de herencia no
mendeliana como el
MOSAICISMO Y LAS
DISOMIAS UNIPARENTALES .

(Kerjean A, Hum Mol Genet, 2000,Kiefer , JC Dev dyn

2007)

gracias