Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu

Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego aspiryny

Opracowanie: dr Karol Kacprzak, Wydzia Chemii UAM
Kwas acetylosalicylowy (nazwy handlowe i potoczne: aspiryna, polopiryna; ac. Acidum
acetylsalicylicum) acetylowa pochodna kwasu salicylowego (octan kwasu salicylowego). Popularny rodek o
dziaaniu przeciwblowym, przeciwgorczkowym i przeciwzapalnym. Przy stosowaniu dugotrwaym wykazuje
dziaanie przeciwzakrzepowe.
COOH
OH

COOH
O

CH3
O

kwas salicylowy

kwas acetylosalicylowy
(aspiryna)

Kwas acetylosalicylowy wystpuje w postaci biaych, krystalicznych igie. Jest zwizkiem trudno
rozpuszczalnym w wodzie, rozpuszcza si w rozpuszczalnikach organicznych np. eterze dietylowym, etanolu.

Historia odkrycia aspiryny

W roku 1893 Felix Hoffman, chemik pracujcy dla firmy Bayer, rozpocz badania nad pochodnymi
kwasu salicylowego w kierunku opracowania nowych lekw przeciwblowych. Kwas salicylowy jako zwizek
wiodcy wytypowano nieprzypadkowo poniewa znane byy wczeniej przeciwblowe waciwoci jego
glikozydu - salicyny, wyizolowanej w roku 1828 przez profesora farmacji na Uniwersytecie w Monachium
Johanna Buchnera z kory wierzby (cortex salicis). Rwnie medycyna ludowa wykorzystywaa lecznicze
waciwoci kory wierzby oraz spokrewnionych z ni rolin, takich jak topola od wiekw a wycigi z kory
wierzbowej stosowa ju Hipokrates w staroytnej Grecji do zbijania gorczki i umierzania blu.
Wyizolowana z kory wierzbowej salicyna stanowi glikozyd czyli pochodn cukru (w tym przypadku
glukozy) ze zwizan czsteczk alkoholu salicylowego (saligenin), ktra jest prekursorem kwasu
salicylowego. Salicyna poddana hydrolizie chemicznej bd enzymatycznej rozpada si na glukoz oraz alkohol
salicylowy, ktry po utlenieniu daje kwas salicylowy (Rys. 1). Zarwno alkohol salicylowy jak i kwas
salicylowy nale do fenoli, poniewa posiadaj grup hydroksylow (OH) podstawion bezporednio do
piercienia aromatycznego.
Kwas salicylowy i jego pochodne s produktami naturalnymi wystpujcymi w wiecie rolinnym m.in.
w wizwce botnej (Spirea ulmaria), wierzbie biaej (Salix alba). Jednak wspczenie jest on otrzymywany
wycznie syntetycznie przez karboksylowanie fenolanu sodu w reakcji Kolbego-Schmitta.

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu
OH
OH
HO
HO

O
OH

salicyna
hydroliza
enzymatyczna
lub chemiczna
OH
HO

alkohol salicylowy
(saligenina)
utlenianie
[O]
O

OH

HO

Rys. 1. Wierzba biaa (Salix alba) zawiera salicyn prekursor kwasu salicylowego.
Rwnie wolny kwas salicylowy wykazuje obok waciwoci obniajcych gorczk oraz
umierzajcych bl, take stosunkowo silne dziaanie przeciwzapalne. Kwas ten, ma przy tym silniejsze
waciwoci przeciwzapalne ni sama salicyna, ale te w wikszym stopniu podrania luzwk odka (jest
do silnym kwasem o pKa = 2.97). Ta niekorzystna cecha kwasu salicylowego ukierunkowaa badania
Hoffmana, na znalezienie pochodnej, zachowujcej podane waciwoci farmakologiczne kwasu salicylowego,
przy moliwie niewielkim niekorzystnym oddziaywaniu na luzwk odka.
Prosta acetylowa pochodna kwasu salicylowego otrzymana ju 40 lat wczeniej przez A. Kolbego
okazaa si spenia zaoone kryteria. Badania farmakologiczne, przeprowadzono na ojcu badacza (cierpia na
ble reumatyczne) a nastpnie pracownikach caej firmy Bayer. Ich pomylny wynik pozwoli w 1899 roku
wprowadzi na rynek lekw kwas acetylosalicylowy nazwany aspiryn (rys. 2)*. Jak wany by to lek moe
wiadczy fakt, e patent na produkcj aspiryny uzyskay Stany Zjednoczone po pierwszej wojnie wiatowej
jako reparacj wojenn od Niemiec. Aspiryna jest take pierwszym lekiem uzyskanym w sposb syntetyczny, a
nie wyizolowanym z surowcw wystpujcych w przyrodzie std jej syntez uwaa si zatem za pocztek
nowoczesnego przemysu farmaceutycznego. Wart odnotowania jest fakt, e lek ten mimo ponad 100-letniej
historii stosowany jest masowo do dzi chocia ogromne postpy w farmakologii przyniosy szereg innych
zwizkw przeciwblowych i przeciwzapalnych.

nazwa preparatu aspiryna pochodzi od zoenia: a- acetyl, spir- Spirea ulmaria - wizwka botna, rolina z
ktrej pozyskiwano kwas salicylowy

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu

Rys. 2. Przedwojenne reklamy aspiryny firmy Bayer.

Dziaanie
Kwas acetylosalicylowy ma wasnoci przeciwblowe, przeciwgorczkowe i silne dziaanie przeciwzapalne. Ze
wzgldu na budow zalicza si do grupy niesteroidowych lekw przeciwzapalnych (NLPZ). Mechanizm jej
dziaania polega na nieodwracalnym hamowaniu (inhibicji) enzymu cyklooksygenazy typu COX-1 i COX-2
poprzez acetylacj reszty seryny w jej centrum katalitycznym. Enzym ten katalizuje reakcje syntezy prekursorw
prostaglandyn i tromboksanu A2 z kwasu arachidonowego, ktre s mediatorami reakcji zapalnych.
Prostaglandyny obniaj prg pobudliwoci zakocze czuciowych zwikszajc odczuwanie blu wywoane
bodcami mechanicznymi i chemicznymi.
Inn wan cech kwasu acetylosalicylowego wykorzystywan w leczeniu jest jego dziaanie hamujce
tworzenie skrzepw pytkowych mae dawki kwasu acetylosalicylowego (30-300 mg/dob) stosowane s w
profilaktyce udarw mzgu i zawaw serca oraz leczeniu skrzepw. Dziaanie farmakologiczne w tym
przypadku polega na hamowaniu syntezy prostacyklin i tromboksanu A2 (ktre powstaj rwnie w reakcjach
katalizowanych przez cyklooksygenazy). Tromboksany s czynnikiem silnie agregujcym pytki krwi i
kurczcym ttnice. Salicylany powstae z hydrolizy aspiryny hamuj take transkrypcj genu COX-2 w pytkach
krwi dodatkowo wspomagajc dziaanie przeciwzakrzepowe.
W literaturze medycznej istnieje znaczna rozbieno opinii co do zasadnoci profilaktycznego przyjmowania
aspiryny. Niektre dugoletnie badania wskazuj na znaczne obnienie umieralnoci na choroby serca oraz
nowotworowe osb zaywajcych kwas acetylosalicylowy. Nowe badania sugeruj, e korzyci ze stosowania
aspiryny w profilaktyce kardiologicznej osb nie cierpicych na choroby serca i naczyniowe mog by mniejsze
ni szkody powodowane przez krwawienia spowodowane cigym stosowaniem leku. Ponadto badania
wskazuj, e nawet ochrona przez zawaem bd udarem przypisywana aspirynie jest wtpliwa jeeli
porwna grupy zaywajce placebo i lek.
Jak kady lek take aspiryna powoduje pewne skutki uboczne. Jej dugotrwae przyjmowanie moe prowadzi
do uszkodzenia bony luzowej odka, ktrych konsekwencj s krwawienia z przewodu pokarmowego oraz
wrzody odka. Rzadko obserwuje si cikie uszkodzenia wtroby zwykle u dzieci (zesp Reyea). Istnieje
take pewna niewielka grupa ludzi uczulona na salicylany.

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu

Preparaty zoone i leki

Nazwa aspiryna jest zastrzeona dla preparatw zwierajcych kwas acetylosalicylowy produkcji firmy Bayer,
jednak potocznie aspiryn okrela si wszystkie farmaceutyki zawierajce kwas acetylosalicylowy jako
substancj czynn. W Polsce kwas acetylosalicylowy wystpuje m. in. pod nazw polopiryny S. W zalenoci od
wskazania (dawki) oraz miejsca uwalniania aspiryny w organizmie dostpnych jest szereg preparatw z kwasem
acetylosalicylowym, w rnych postaciach jako tabletki, tabletki musujce oraz tabletki dojelitowe. Przyjmuje
si, e najlepsz form podawania s tabletki dojelitowe, posiadajce specjaln otoczk odporn na kwasy
znajdujce si w odku lek uwalniany jest dopiero w jelicie cienkim.
W sprzeday s take leki zoone (np. ascalcin plus, ascodan, asprocol, calcipiryna, coffepirine, etopiryna), w
ktrych kwas acetylosalicylowy wystpuje z innymi skadnikami aktywnymi i dodatkami. Ich lista jest duga a
wybrane przykady takich lekw zebrane s w tabeli 1. Na og aspiryn czy si z witamin C (wzmacnia
korzystne dziaanie kwasu acetylosalicylowego w infekcjach wirusowych) lub/i kofein, paracetamolem,
etenzamidem co nasila dziaanie przeciwblowe kwasu acetylosalicylowego.
Tabela 1. Przykady preparatw zoonych zawierajce aspiryn.
Nazwa preparatu zoonego skad
Antygrypin

500 mg kwasu acetylosalicylowego + 150 mg witaminy C + 50 mg kofeiny

Aspimag

150 mg kwasu acetylosalicylowego + 21 mg tlenku magnezu

Aspirin C/ Polopiryna C

400 (500) mg kwasu acetylosalicylowego + 200 mg witaminy C

Calcipiryna

500 mg kwasu acetylosalicylowego + 150 mg wglanu wapnia

Etopiryna

300 mg kwasu acetylosalicylowego + 100 mg etenzamidu + 50 mg kofeiny

Duy margines bezpieczestwa (toksyczno doustna LD50 = 1750 mg/kg (ssaki)) stosowania sprawia, e
wszystkie leki, w ktrych kwas acetylosalicylowy jest substancj czynn, s dostpne bez recepty.

Synteza kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy otrzymuje si w reakcji kwasu salicylowego z bezwodnikiem octowym (Schemat 1).
COOH

COOH
O

OH

H 3C

O
O

bezwodnik
octowy

O
CH3

CH3
O

( + CH3COOH )

kwas acetylosalicylowy

Schemat 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego.

Jest to rodzaj estryfikacji, ktra z uwagi na nieodwracalno reakcji prowadzi do estrw z wysokimi
wydajnociami. Ponadto silnie aktywowany kwas karboksylowy w formie bezwodnika wykazuje wysz
reaktywno w stosunku do alkoholi oraz umoliwia otrzymanie estrw fenoli, ktrych nie daje si uzyska w
klasycznej reakcji estryfikacji: fenol + kwas karboksylowy. Zalet estryfikacji za pomoc bezwodnikw (i
chlorkw) kwasowych jest moliwo ich prowadzenia w agodnych warunkach (bez ogrzewania) co daje
moliwo otrzymania estrw z wraliwych lub nietrwaych w podwyszonej temperaturze substratw.
Mechanizm estryfikacji fenolu za pomoc bezwodnika kwasowego przedstawiony jest na Schemacie 2. Jego
kluczowym etapem jest atak nukleofilowego atomu tlenu (z grupy hydroksylowej fenolu) na silnie elektrofilowy
atom wgla grupy karbonylowej bezwodnika.

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu

H3C

C O

CH3

C O

- H+

CH3
O

C O

C O
O

C O

H3C

C O

H3C

H3C

R = COOH, H
lub inna grupa

CH3
O

C
O

+
O
C O

Schemat 2. Mechanizm estryfikacji za pomoc bezwodnika kwasowego

(strzaki pokazuj ruch pary elektronw podczas tworzenia/rozrywania wiza).

H3C

Cz eksperymentalna
Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego (Aspiryny)
Metoda 1 (ze stonym kwasem siarkowym(VI))
Odczynniki:
Kwas salicylowy
Bezwodnik octowy
Stony kwas siarkowy
Etanol

Sprzt laboratoryjny:
5.5 g
8.2 g (10 mL)
5 kropli
16 mL

kolba stokowa (Erlenmeyera) 50 mL

termometr
bagietka
kolba ssawkowa
lejek Bchnera
kolba okrgodenna 100 mL
chodnica zwrotna
zlewka 100-200 mL

W kolbie okrgodennej o pojemnoci 50 mL zaopatrzonej w chodnic zwrotn umieszcza si 5.5 g kwasu

salicylowego i 11 mL bezwodnika kwasu octowego (ostronie substancja rca kontrola asystenta) a
nastpnie dodaje okoo 5 kropli stonego kwasu siarkowego (ostronie substancja rca kontrola
asystenta). Zawarto kolby miesza si tak aby cay kwas zosta zwilony bezwodnikiem octowym, zakada
chodnic i ogrzewa na ani wodnej w temp. 50-60C (temperatura mierzona termometrem w ani) przez ok.
15 min. Mieszanin reakcyjn zostawia si do ostygnicia (mieszajc od czasu do czasu), a nastpnie wylewa do
okoo 80 mL zimnej wody (pod wycigiem, uwaga reakcja hydrolizy nadmiaru bezwodnika octowego jest
egzotermiczna!), starannie miesza a wytrcony osad produktu sczy pod zmniejszonym cinieniem. Surowy
produkt na sczku odciska si i oczyszcza przez krystalizacj z mieszaniny woda-etanol. W tym celu osad
rozpuszcza si w kolbie pod chodnic zwrotn w okoo 16 mL etanolu, dolewa okoo 40 mL gorcej wody i
pozostawia do powolnej krystalizacji (jeeli roztwr wrze, a obecny jest nie rozpuszczony produkt, naley doda
po 1 mL etanolu do uzyskania klarownego roztworu). Kwas acetylosalicylowy krystalizuje w postaci igie, ktre
odscza si pod zmniejszonym cinieniem, przemywa krysztay wod, dobrze odciska i pozostawia do
wyschnicia w temperaturze pokojowej. Otrzymuje si okoo 6 g produktu, ktry topi si z rozkadem w temp.
128-140C.

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu
Metoda 2 (z kwasem fosforowym)
Substraty:
Kwas salicylowy
Bezwodnik octowy
Kwas fosforowy (85%)

5.5 g
11 mL (11.9 g)
5 kropli

W kolbie kulistej o pojemnoci 50 mL zaopatrzonej w chodnic zwrotn umieszcza si 5.5 g kwasu

salicylowego, 11 mL bezwodnika octowego (ostronie substancja rca! kontrola asystenta) i wstrzsajc
dodaje 5 kropli 85% kwasu fosforowego. Po zaoeniu chodnicy ogrzewa si mieszanin na wrzcej ani
wodnej przez okoo 5 minut. Do gorcego roztworu dodaje si nastpnie przez chodnic 2.5 mL wody w celu
zhydrolizowania nadmiaru bezwodnika octowego. Zawarto kolby ogrzewa si samoistnie do wrzenia. Po
zakoczeniu reakcji dodaje si 110 mL zimnej wody i mieszanin chodzi do temperatury pokojowej. W celu
wywoania krystalizacji cianki naczynia mona pociera bagietk. Kolb chodzi si w ani z lodem, odscza
krystaliczny produkt na lejku Bchnera i przemywa niewielka iloci wody. Kwas acetylosalicylowy oczyszcza
si przez krystalizacje z wody (lub mieszaniny woda-etanol jw.)

Wydzielanie kwasu acetylosalicylowego z tabletek lekw (aspiryny, polopiryny,

asprokolu, etopiryny)
Tabletki lekarstw zawierajcych kwas acetylosalicylowy zawieraj obok substancji aktywnej take mas
tabletkow zoon zwykle z talku, skrobi, soli nieorganicznych oraz ewentualnie substancji poprawiajcych
smak. Masa tabletkowa w przeciwiestwie do kwasu acetylosalicylowego nie rozpuszcza si w etanolu co
umoliwia oddzielenie tych skadnikw. Kwas acetylosalicylowy rozpuszczony w etanolu krystalizuje po
dodaniu wody.
Odczynniki:

Sprzt laboratoryjny:

aspiryna w tabletkach
etanol 95%

kolba stokowa 100 mL, ania wodna, lejek szklany

kolba ssawkowa, lejek sitowy, pompka wodna

Pi rozgniecionych tabletek aspiryny (polopiryny) umieszcza si w kolbie stokowej o pojemnoci 100 mL,
dodaje 10 mL etanolu i ogrzewa na ani wodnej a do momentu rozpadnicia si tabletek. W roztworze
znajduje si kwas acetylosalicylowy natomiast masa tabletkowa pozostanie w osadzie. Osad ten odscza si na
ogrzanym lejku szklanym zaopatrzonym w sczek karbowany. Do ozibionego przesczu dodaje si 20-30 mL
zimnej wody destylowanej. Dodatek wody powoduje wypadanie osadu aspiryny z roztworu (zmniejsza si
rozpuszczalno aspiryny w roztworze wodno alkoholowym). Wydzielone krysztay odsczy na lejku sitowym i
suszy na powietrzu.

Projekt PO KL Poczuj chemi do chemii zwikszenie liczby absolwentw kierunku CHEMIA

na Uniwersytecie im. A. Mickiewicza w Poznaniu

Analiza jakociowa kwasu acetylosalicylowego

Test z chlorkiem elaza (III) na kwas salicylowy
Zwizki zawierajce grup fenolow lub enolow daj barwne kompleksy z chlorkiem elaza(III) tworz si
zwizki kompleksowe. W przypadku le przechowywanych lub przeterminowanych lekw zawierajcych
aspiryn test ten pozwala jakociowo stwierdzi obecno niepodanego kwasu salicylowego.
Badane prbki rozpuci w wodzie destylowanej (ok. 2 mL, w razie potrzeby doda par kropli etanolu). Do
kadej probwki doda po kilka kropli roztworu 2% roztworu FeCl3. Podobny test wykona z roztworem
aspiryny ktry by ogrzewany do wrzenia (ania wodna ~10 minut) z dodatkiem rozcieczonego HCl oraz
prbk aspiryny ogrzewan w podobnych warunkach z dodatkiem rozcieczonego roztworu NaOH.

Analiza chromatograficzna
Eluenty (1 do wyboru)
1. cykloheksan chloroform - kwas octowy (4:5:1)
2. octan etylu
3. octan etylu-lodowaty kwas octowy 99:1
Uwaga! Powierzchni pytek nie dotykamy palcami!
Na otrzymanej pytce chromatograficznej zaznacza si delikatnie mikkim owkiem lini startu (ok. 0,8 1 cm
od krawdzi), punkty nanoszenia poszczeglnych substancji (aspiryna -wzorzec, kwas salicylowy,
zsyntetyzowana aspiryna, oraz badana prbka leku) oraz lini czoa (1 cm od krawdzi pytki). Roztwory
etanolowe substancji analizowanych nanosi na pytk za pomoc kapilarek tak, by powstajce plamki miay
rednic ok. 2-3 mm. Naley uwaa, aby nie uszkodzi powierzchni pytki i nie zamienia kapilarek. Pytk
suszy si za pomoc suszarki a nastpnie umieszcza za pomoc psety w komorze chromatograficznej. Proces
rozwijania chromatogramu prowadzi si do chwili, gdy czoo rozpuszczalnika dotrze do grnej, narysowanej
wczeniej linii. Nastpnie pytk wyjmuje si, suszy i obserwuje pooenie plamek za pomoc lampy UV
delikatnie obrysowujc widoczne plamki. Pytk mona dodatkowo wybarwi metanolowym roztworem FeCl3 i
po wysuszeniu obserwowa zabarwienie plamek. Czy zsyntetyzowana aspiryna zawiera nieprzereagowany kwas
salicylowy?
Literatura:
1. A. Ault, Techniques and Experiments for Organic Chemistry, 3rd Ed., Allyn & Bacon, Inc. 1979.
2. A. I. Vogel, Preparatyka organiczna, WNT, 1984.
3. K. Schror, Acetylsalicylic acid, Wiley-VCH 2009.
4. Wikipedia haso aspiryna, kwas acetylosalicylowy (pol/ang.)