Disregulacin de la hemostasia/trombosis. Diabetes.

Tiene lugar en dos fases:

1. Fenotipo protrombtico o trombosensible.
El endotelio cuando disfunciona sintetiza factor V (procoagulante) y libera
factor tisular (FT), que se suma al liberado por el monocito activado. Dicho
factor tisular es receptor para fVIIa, responsable de la activacin del factor X, y
ste a su vez del paso protrombina a trombina. Junto a stos fenmenos,
sintetiza y libera protenas adhesivas de la coagulacin con actividad
proagregante como el factor de von Willebrand (cuerpos de Weisel Palade), la
fibronectina y la trombospodina. Adems la agregacin plaquetaria estara
facilitada por un disbalance endotelian y est disminuida frente al incremento
del TxA2 originado en la plaqueta activada.
Despus de la activacin del endotelio, que puede ser inducida por citoquinas o
por la accin directa de los FRCV en el vaso, el fenotipo antitrombtico se
vuelve protrombtico, favoreciendo la agregacin plaquetaria y la formacin de
un cogulo a travs de la induccin coordinada de factores
procoagulantes/protromticos y la supresin de mecanismos anticoagulantes.
Trabajando en coordinacin estos cambios pueden favorecer la formacin de
fibrina y la activacin plaquetaria procediendo a la formacin de un trombo.
El endotelio agredido produce dos mediadores relacionados con la activacin
plaquetaria y que hasta ahora haban sido infravalorados. El primero es un
mediador lipdico, el PAF (factor activador de la plaqueta), sintetizado por
clulas endoteliales estimuladas por trombina, histamina o citoquinas. La
mayor parte del PAF sintetizado se mantiene asociado a la membrana. El PAF
es un potente activador plaquetario y puede promover la adhesin de las
plaquetas al endotelio. El segundo mediador es el factor de von Willebrand.
Como se coment en el apartado anterior, las clulas endoteliales sanas
producen este factor para balancear su accin antitrombtica. En situaciones
fisiolgicas este factor no es liberado de forma continua al plasma y a la matriz
subendotelial sino que se mantiene alerta en los cuerpos de Weisel Plade que
pueden ser movilizados rpidamente en respuesta a la trombina. Adems el
FvW se une al factor VIII de la coagulacin, al cual estabiliza. El FvW es un
factor especfico requerido para la unin de las plaquetas a los componentes
de la matriz extracelular cuando la pared del vaso est daada.
2. Fenotipo fibrinoltico
homeosttica.

reactivo

que

tiende

la

regulacin

El endotelio an enfermo, intenta regular y controlar el estado protrombtico

poniendo en marcha la fibrinlisis, de forma que el plasmingeno pase a
plasmina, con actividad proteoltica pericelular, actuando sobre el fibringeno
pasndolo a fibrina.
En la disfuncin endotelian la plasmina acta no slo sobre el fibringeno sino
que, excedindose de sus funciones, actuara tambin sobre la matriz e incluso
la membrana basal, favoreciendo la permeabilidad vascular y el remodelado
(efectos negativos) y la reparacin tisular (efecto positivo). Para llevar esto a

cabo, el endotelio produce activadores del plasmingeno. En la disfuncin

endotelial la tpA aumenta en fses muy iniciales para disminuir despus
conforme aumenta la liberacin de upA tipo urocinasa- siendo esta ltima
facilitada por las citoquinas TNF-alfa y IL-I beta, quizs para compensar su
accin procoagulante al adherirse al endotelio. Para contrarrestar este estado
fibrinoltico, el endotelio va a producir PAI-I inhibidor del activador del
plasmingeno. Es el principal inhibidor del plasmingeno y es por ello una
enzima clave para frenar la fibrinlisis. La placenta produce PAI-2, pero ningn
otro tejido es capaz de sintetizarla.
En circunstancias normales, el PAI-1 es producido fundamentalmente por el
hepatocito y en menor grado por el endotelio sano, plaquetas y clulas del
tbulo renal as como por el adipocito a nivel local. En situaciones de agresin
endotelial el endotelio incrementa de forma notable la produccin de PAI-1. La
sntesis endotelial de PAI-1, a diferencia de otras, es circadiana, aumentando
por la maana y en ello coincide con la mayor tensin arterial, la activacin del
sistema nervioso simptico y de una hiperagregabilidad plaquetaria en esta
misma franja horaria, combinacin que resulta letal para el paciente en riesgo.
En el sndrome endotelial el PAI-1 en niveles elevados va a ser responsable de
un estado de hipofibrinlisis, contribuyendo al sndrome de hipercoagulabilidad
del paciente diabtico.

Hemorragia ovulatoria
No hay duda que las prostaglandinas tienen acciones importantes en los vasos
sanguneos y posiblemente en los mecanismos hemostticos que actan en el
endometrio. Las concentraciones de prostaglandina E2 y F2a aumentan
progresivamente en el endometrio durante el ciclo menstrual. Las drogas
antiprostaglandnicas disminuyen el sangrado menstrual posiblemente por
alteracin en el balance entre el factor proagregante plaquetario, tromboxano
A2 y el vasodilatador antiagregante, prostaciclina.
En mujeres con menorragia la cantidad de sangrado puede disminuirse entre el
40 y el 50% cuando se utilizan las drogas antiprostaglandnicas. Sin que est
completamente establecido su mecanismo de accin, se cree que estos
medicamentos disminuyen la cantidad de hemorragia tanto en mujeres sanas
como en aquellas que presentan aumento del sangrado por el uso de
dispositivos intrauterinos. Este es un mtodo adecuado de manejo para
pacientes en las cuales no hay evidencia de ningn tipo de patologa con
sangrados abundantes y ciclos regulares.
En pacientes con enfermedades sistmicas se han utilizado otras formas de
tratamiento. Uno de ellos es la insercin de un dispositivo intrauterino
medicado con progestgeno (no est disponible en Colombia). Se han utilizado
los agonistas de la GnRH, sabiendo que su uso por perodos prolongados puede
llevar a la osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular.

En mujeres con discrasias sanguneas se ha utilizado la desmopresina, anlogo

sinttico de la arginina vasopresina. Se puede administrar por va intranasal
pero la va endovenosa en dosis de 0.3 mg/kg. diluidos en 50 ml de solucin
salina es ms efectiva. El tratamiento es seguido por un aumento rpido del
factor VIII de la coagulacin que dura aproximadamente 6 horas. Otros agentes
antifibrinolticos como el cido e-aminocaprico tambin han sido utilizados;
actan inhibiendo el sistema fibrinoltico, donde la plasmina es formada por la
unin proteoltica del plasmingeno, proceso inducido por el activador del
plasmingeno; en menor grado actan sobre el inhibidor de la plasmina. El
cido e-aminocaprico se puede usar por va oral, intravenosa o intrauterina .
En casos agudos puede tener alguna utilidad el taponamiento uterino. Se pasa
una sonda de Foley a la cavidad uterina y se distiende su baln con 30 a 60 ml
de agua. Este puede ser un tratamiento coadyuvante mientras se espera el
efecto teraputico de los estrgenos.

Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos.

El sndrome antifosfolpido (SAF) es un desorden caracterizado por la
asociacin de fenmenos trombticos recurrentes en vasos de cualquier
calibre, ya sean arteriales o venosos, prdidas fetales recurrentes y
trombocitopenia, con la presencia de anticuerpos antifosfolpido (aFL), inhibidor
lpico (IL) y/o anticuerpos anticardiolipinas (aCL).1-5 Los anticuerpos
antifosfolpido representan una familia de anticuerpos dirigidos contra un
complejo de fosfolpidos unidos a una protena plasmtica, especialmente la 2
glicoprotena 1 (2 -GP-1).6 Algunos investigadores consideran a estos
anticuerpos como simples marcadores de lesin endotelial; sin embargo, en la
actualidad se acepta que los aFL establecen uniones, no con fosfolpidos, sino
con complejos protena-fosfolpido, lo que induce activacin celular.2 El SAF
puede presentarse bajo dos formas cl- nicas: primario (SAFP) cuando no se
asocia a otra enfermedad, y secundario (SAFS), cuando se asocia a otras
condiciones clnicas, principalmente lupus eritematoso sistemtico.2 Cabe
hacer mencin que una gran cantidad de pacientes pueden ser aFL positivos
pero no desarrollan fenmenos trombticos; entre stos estn aquellos
seropositivos a infecciones virales tales como VIH, virus Epstein-Barr,
parvovirus, hepatitis A, virus de la rubola, sfilis, enfermedad de Lyme,
infecciones crnicas como tuberculosis, lepra y endocarditis infecciosa.4
Plaquetas y SAF: las plaquetas juegan un papel importante en la hemostasia
primaria, involucrando la adhesin plaquetaria a la matriz subendotelial de la
pared del vaso sanguneo despus de la lesin del mismo, seguido de la
agregacin plaquetaria, todo esto se lleva a cabo gracias a la produccin de
tromboxano A2 (TxA2 ), cuyo metabolito principal es el tromboxano B2 (TxB2 ),
el cual adems de ser una sustancia proagregante es un potente
vasoconstrictor, y es el producto ms importante del cido araquidnico en las
plaquetas.3 La trombocitopenia es un hallazgo comn en pacientes con
trombosis asociados a aFL (20 a 40% de los casos), cuya causa se
desconoce.2,16,17 Cuarenta por ciento de los pacientes con aFL presentan
adems anticuerpos contra las glicoprotenas de membrana GPIIb-IIIa y GPIb-IX,

proporcin similar a la encontrada en pacientes con PTI. Recientemente se ha

encontrado un anticuerpo en pacientes con SAF que est dirigido contra una
protena citoplasmtica plaquetaria interna de 50 a 70 KD el cual es
independiente del anticuerpo de superficie de membrana asociado con la
destruccin inmune
La relacin entre plaquetas y complicaciones trombticas tampoco est
claramente definida ya que, como se ha mencionado, los aCL se unen a
fosfolpidos cargados negativamente, los cuales se encuentran en la cara
interna de las membranas citoplasmticas, ponindose de manifiesto cuando
las plaquetas son activadas por diferentes agonistas acompandose de
formacin de microvesculas, por lo tanto las plaquetas de los pacientes con
SAF deberan circular de manera activada para permitir la unin de los aFL
El trmino sndrome antifosfolipdico (SAF) se utiliza para describir la
asociacin de los anticuerpos antifosfolipdicos (AAF) a un cuadro clnico de
hipercoagulabilidad caracterizado por trombosis de repeticin y por abortos o
prdidas fetales recurrentes, que a menudo se acompaa de trombocitopenia
discreta o moderada. Los AAF son una familia de autoanticuerpos que
reconocen varias combinaciones de fosfolpidos, protenas unidas a fosfolpidos
o ambos. De todos ellos, los ms estudiados son los anticuerpos
anticardiolipina (AAC), el anticoagulante lpico (AL) y los anticuerpos anti-2glucoprotena I1.
El SAF puede presentarse de forma aislada, denominndose SAF primario, o
bien
asociado
a
otras
enfermedades
autoinmunes
sistmicas,
fundamentalmente a lupus eritematoso sistmico (LES). Tambin se pueden
detectar AAF en otras situaciones, como infecciones, neoplasias o en relacin
con la toma de frmacos. Ms recientemente, se ha descrito un subgrupo de
SAF en el que los pacientes desarrollan mltiples trombosis, sobre todo en los
vasos de pequeo calibre de diversos rganos, durante un corto espacio de
tiempo, que se ha denominado SAF catastrfico y que es responsable de una
mortalidad de hasta un 30%2.
El tratamiento ptimo de los pacientes con SAF es controvertido y est en
continua revisin, debido a que el nmero reducido de pacientes dificulta la
elaboracin de estudios prospectivos adecuados que permitan obtener
conclusiones definitivas. Aunque parece clara la asociacin entre la presencia
de AAF y trombosis, la actitud teraputica no debe ir dirigida primariamente a
la eliminacin o a la reduccin de los niveles de estos anticuerpos mediante
recambios plasmticos, gammaglobulinas intravenosas o inmunodepresores
(excepto en el SAF catastrfico), ya que no existe una clara correlacin entre
los niveles de los AAF y los episodios trombticos. El tratamiento de estos
pacientes debe basarse en el uso de antiagregantes plaquetarios o
anticoagulantes. Asimismo, en pacientes con AAF deben ser reducidos o
eliminados aquellos factores adicionales de riesgo vascular, tales como
hipertensin arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo o uso de anticonceptivos
orales que contengan estrgenos.

Tromboprofilaxis primaria
La primera consideracin en los pacientes que presentan ttulos elevados de
AAF, pero que todava no han desarrollado trombosis (tromboprofilaxis
primaria), debe ser la de evitar o controlar otros factores de riesgo trombtico
adicional, tales como el hbito de fumar, el sedentarismo, la ingesta de
anticonceptivos orales, la hipertensin arterial, la diabetes, el sndrome
nefrtico, etc3.
Respecto al tratamiento farmacolgico, la prctica ms comn es la
antiagregacin plaquetaria con dosis bajas de aspirina (de 75 a 150mg) 3. Sin
embargo, uno de los pocos estudios epidemiolgicos que incluyen este punto
observ que las dosis bajas de aspirina no previenen la trombosis venosa ni el
embolismo pulmonar en varones con AAF4. Asimismo, en el nico ensayo
clnico aleatorizado y controlado con placebo que se ha realizado, Erkan et
al5 tampoco encontraron un efecto beneficioso de la aspirina superior al
placebo, aunque el nmero de pacientes que desarrollaron episodios
trombticos fue muy reducido en ambos grupos.
Sin embargo, en otros estudios la aspirina fue eficaz en la prevencin de
trombosis en pacientes con LES 6 y en mujeres con AAF y abortos previos 7. No
hay datos sobre la eficacia de otros frmacos antiagregantes en pacientes con
AAF.
En pacientes con LES, una alternativa a la aspirina puede ser el uso de
antimalricos, como la hidroxicloroquina o la cloroquina. Adems de mejorar
manifestaciones inflamatorias del LES, como la afectacin articular o cutnea,
estos frmacos tienen conocidas propiedades antiagregantes 8. El inconveniente
de su uso a largo plazo es la posibilidad de toxicidad ocular.
El uso de antiacoagulantes orales, manteniendo una intensidad de
anticoagulacin baja (relacin internacional normalizada o RIN = 1,5) se ha
demostrado eficaz para prevenir trombosis en otros estados protrombticos,
como el cncer de mama en estadio IV, cateterizacin venosa central o
pacientes varones con riesgo de enfermedad coronaria. Podra ser, por lo tanto,
una alternativa teraputica en estos pacientes.
Mientras no haya datos avalados por estudios prospectivos ms amplios que
sugieran otra aproximacin farmacolgica, la prctica clnica ms habitual es
tratar con dosis bajas de aspirina a todos aquellos pacientes con AL o con AAC
persistentemente positivos, sobre todo si son del isotipo IgG y a ttulos medios
o altos, as como controlar estrictamente la existencia de otros factores de
riesgo asociados9.
Tromboprofilaxis secundaria
Los pacientes con SAF que han padecido una trombosis tienen un riesgo
elevado de sufrir nuevos fenmenos trombticos. El tratamiento ptimo para
prevenir estas recurrencias es todava objeto de debate. Mientras la mayora de
los estudios coincide en que el tratamiento con anticoagulantes orales es

superior al tratamiento con antiagregantes solamente, no existe el mismo

acuerdo sobre la intensidad y la duracin de la anticoagulacin. El riesgo de
hemorragia, que es la mayor complicacin del tratamiento anticoagulante, y la
necesidad de controlar frecuentemente la intensidad de la anticoagulacin
mediante la determinacin de la RIN son factores que urgen a buscar
alternativas teraputicas. Una caracterstica comn a la mayora de los
pacientes con SAF es que las trombosis suelen recurrir en el mismo territorio
vascular, es decir, las recurrencias de trombosis venosas suelen ser venosas y
las de trombosis arteriales suelen ser tambin arteriales en casi un 80% de los
casos.

Arteriosclerosis.

Patogenia

de

la

arteriosclerosis.

Mecanismos

celulares y moleculares implicados en la aterognesis

Introduccin. Las enfermedades vasculares constituyen la primera causa de

fallecimientos en Espaa, destacando entre ellas por su frecuencia y
morbimortalidad las enfermedades isqumicas del corazn.
Patogenia de la aterosclerosis. Entre los mltiples fenmenos implicados en la
patogenia de la aterosclerosis destaca por su importancia y precocidad la
retencin y oxidacin subendotelial de las lipoprotenas ricas en colesterol,
que podran iniciar una serie de acontecimientos que originan la aparicin de
la placa aterosclertica.
Factores de riesgo. Sin duda los FRV estn directamente relacionados con el
desarrollo y evolucin de la placa. Destacan por su especial relacin los FRV
mayores, aunque otros como los FRV menores y los denominados emergentes
de menor prevalencia condicionan una mayor y ms rpida evolucin del
proceso aterosclertico.
Mecanismos celulares. En la lesin aterosclertica participan con diferente
protagonismo distintos tipos de clulas. Entre todas las clulas endoteliales
destacan el monocito/macrfago, los linfocitos, las clulas musculares lisas y
las plaquetas.
Mecanismos moleculares. El desarrollo y posterior evolucin de la lesin
aterosclertica estn estrechamente ligados a la presencia de numerosas
molculas liberadas por las clulas que participan en el proceso aterognico.
Presentan en su conjunto, sobre todo, efectos proagregantes, protrombtico,
mitognico y proinflamatorio que contribuyen al crecimiento y complicacin
de la placa.

Tratamientos
El tratamiento puede variar de una persona a otra debido a la edad o el estado
de salud, y dependiendo de donde se encuentre localizada la ateroesclerosis.
Pero, por lo general, el procedimiento para tratar la ateroesclerosis es:

Modificar y disminuir los hbitos propios del paciente: Reducir el

colesterol,
el
tabaquismo
o
la
falta
de
ejercicio.

Administrar
distintos
tipos
de medicamentos,
como anticoagulantes para prevenir la formacin de cogulos, o
medicamentos antiagregantes plaquetarios para reducir la capacidad de
adhesin
de
las
plaquetas,
ya
que
stas
producen
cogulos.
Tambin se pueden recetar medicamentos para disminuir la presin arterial y
el
colesterol.

Tratamientos quirrgicos como la angioplastia, que abre las arterias

obstruidas, o un bypass de la arteria coronaria que se utiliza en los
pacientes que tienen angina de pecho debido a la obstruccin en las arterias
coronarias.