FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES EN LA AUTOINMUNIDAD

En vista de la gran variabilidad existente en los mecanismos preventorios de la

autoinmunidad, no resulta sorprendente que esta sea producto de la
interaccin de mltiples factores, tanto genticos como ambientales. Aunque
los factores ambientales no estn del todo dilucidados, esta interaccin en
conjunto puede superar los mecanismos de tolerancia y ocasionar enfermedad
autoinmunitaria.

Fig. Principios comunes para enfermedades diversas. El fenotipo de las EAI

vara en funcin de la influencia del medio ambiente sobre el genotipo. Existen
genes comunes para varias de ellas, as como genes especficos.

FACTORES GENTICOS EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES:

Asociacin con el sistema mayor de histocompatibilidad. Los genes que
codifican para las molculas del HLA se ubican en el brazo corto del
cromosoma 6 en la regin del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
Estos genes presentan herencia autosmica, expresin codominante y
codifican para las molculas de clase I, II y III (Undlien, 2001).
En los mamferos las molculas HLA clase I (HLA-I) codificadas por los
genes HLA-A, B, C, E, F, G se expresan en todas las clulas nucleadas y en las
plaquetas. Las molculas HLA clase II (HLA-II) son productos de los genes HLADP, DQ, DR, DM, DO y se expresan constitutivamente en los linfocitos B, los
monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliales, clulas
epiteliales intestinales, clulas hematopoyticas tempranas y en linfocitos T
activados. La regin de clase III denominada HLA-no clsico contiene una
coleccin de aproximadamente 20 genes.

En esta regin se incluyen aquellos que codifican para las protenas del
complemento, componentes involucrados en el procesamiento intracelular de
pptidos (TAP1, TAP2) y molculas de expresin en la superficie de clulas
epiteliales (MICA-MICB). (Thorsby, 2005)1.

Ubicacin de los genes HLA en el brazo corto del cromosoma 6.

La funcin fundamental de las molculas HLA-I y HLA-II es unir pptidos

propios y extraos con el objetivo de transportarlos hacia la membrana celular.
Una vez expuestos son reconocidos por el TCR, por lo que tienen un papel
central en la ejecucin de la respuesta inmune. Las molculas HLA-I presentan
fundamentalmente pptidos citoslicos (como los virales o tumorales) a las
clulas T citotxicas CD8+ mientras que las molculas HLA de clase II
presentan, generalmente, pptidos extracelulares (como los bacterianos) a los
linfocitos T cooperadores CD4+. Esta divisin funcional de la presentacin de
los pptidos asegura la activacin de las clulas T (CD8+ y CD4+) y por
consiguiente, la respuesta inmune adecuada para cada tipo de antgeno.
(Thorsby E, 2005)2
El sistema del HLA posee dos propiedades fundamentales que dificultan
la comprensin acerca de los genes implicados en la predisposicin a las
Enfermedades Autoinmunes: el polimorfismo y el desequilibrio de ligamiento
(LD). (Cassinotti et. al, 2009)

Las molculas I-II son las ms polimrficas de todo el genoma. Esta

propiedad determina que para cada loci existen mltiples alelos cuyas
secuencias de ADN solo difieren en unos pocos nucletidos. Estas mutaciones
locales se conocen como polimorfismo de simple nucletido (NSP de sus siglas

en ingls). En enero de 2010, la IMGT/HLA Database report un total de 4 447

alelos: 3 249 del HLA clase I y 1 198 del HLA clase II. Pese a esta diversidad, un
individuo presenta solamente 2 alelos.
La combinacin de los genes del HLA representa un haplotipo que es
completamente heredado de los padres y fenotpicamente expresado. Se
estima que ms de 100 millones de fenotipos diferentes resultan de todas las
combinaciones posibles del sistema HLA. El haplotipo de un individuo es nico
y lo hace un marcador ideal para estudios genticos. El extenso polimorfismo
de las molculas del HLA asegura que existan individuos con ptimos
genotipos que respondan contra los antgenos no propios. Esta pudiera ser la
razn por la cual se asocian determinadas infecciones con uno o varios alelos
en especfico.( Cassinotti et, al. 2009), (Caillat-Zucman S. 2008).

Los genes ubicados en la regin del MHC presentan una alta asociacin
gnica. Esta propiedad se conoce como desequilibrio de ligamiento (DL) (en
ingls linkage desequilibrium) y describe la tendencia de determinados genes a
heredarse juntos dada su cercana. Lo anterior determina que la frecuencia de
estos genes (en un simple haplotipo) en la poblacin es mayor que su herencia
individual. El mejor ejemplo de DL lo ofrece el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2,
conocido como el haplotipo autoinmune, con una frecuencia de aparicin del
10 % en las poblaciones del norte de Europa. En la poblacin noruega se
esperara una frecuencia de este haplotipo del 0,3 % cuando realmente es del
7,7 % debido al DL. En las molculas HLA-II este fenmeno es ms
pronunciado, principalmente en las molculas HLA-DR y HLA-DQ. La presencia
de alelos especficos del HLA-DR tiene un valor predictivo sobre el alelo HLA-DQ
con un alto nivel de certeza. Esta propiedad hace difcil determinar qu genes
dentro del MHC son los que contribuyen de forma primaria y secundaria en la
predisposicin a la enfermedad. (Shiina T, et. al 2004).

La base gentica de las EAs surge del estudio de individuos de una

misma familia. En la DM1, la concordancia entre gemelos monocigticos
(idntico ADN) es de 30-70 % lo que indica la existencia de una predisposicin
gentica. Si bien este valor no es del 100 %, indica el papel que desempean
los agentes ambientales e inmunolgicos en contribuir a la enfermedad en
aquellos individuos con una base gentica. Dentro de la gentica de las EAs, la
mayor asociacin se encuentra con las molculas del HLA. La concordancia
para hermanos con idntico HLA es del 15 % comparada con el 1 % para
hermanos con un HLA no idntico. Esta cifra, as como la tabla 1, son
indicativas de la fuerte asociacin existente entre las molculas del HLA y la
predisposicin a desarrollar una enfermedad autoinmune. En algunas
enfermedades esta asociacin es ms fuerte como en la espondilitis
anquilosante (EA), mientras en otras es ms dbil como en la miastenia gravis
(MG). (Waldner H. 2009).

Alelos del HLA de reconocida asociacin con enfermedades autoinmunes

*RR: Riesgo relativo: cuantas veces es ms frecuente el desarrollo de la

enfermedad en individuos que presentan los alelos de susceptibilidad respecto
a aquellos que no lo presentan.

Genes del HLA-no clsico

Estudios en pacientes con DM1, LES y enfermedad celaca (EC) revelan la
presencia de un gen en la regin telomrica del HLA-I "marcado con el
microsatlite D6S2223", involucrado en la predisposicin a estas
enfermedades. Un candidato posible dentro de esta zona es el gen que codifica
para una serinoproteasa timoespecfica (PRSS16), la cual se especula est
involucrada en la seleccin positiva de los clones de clulas T. (Lie BA A., 2011)

Genes independientes del MHC asociados con las EAs

AIRE
El sndrome de poliendocrinopata tipo 1 (SPE1) es causado por una mutacin
en el gen AIRE (autoimmune regulator) (tabla 2). Las personas afectadas con el
SPE1
presentan
tres
condiciones:
la
enfermedad
de
Addison,
hipoparatiroidismo y candidiasis mucocutnea. Estos individuos presentan
anticuerpos contra una gran variedad de antgenos perifricos lo que implica
afectaciones a otros rganos que incluyen: mala absorcin, alopecia, falla
gonadal y hepatitis crnica activa. (Bjrses, P., 1998), (Fierabracci, A. 2011)

Genes implicados en la perdida de los mecanismos de tolerancia central (AIRE)

y perifrica (CTLA4, FOXP3, Fas/FasL). Mecanismo fisiopatolgico subyacente,
enfermedad producida y modelo animal desarrollado

AIRE: Factor de transcripcin

CTLA4: Molcula coestimuladora
Fas, FasL: Protenas transmembranas
FOXP3: Factor de transcripcin
SPE 1: Sndrome de poliendocrinopatia tipo 1
IPEX: Prdida de la regulacin inmune, poliendocrinopatia, enteropata y sndrome del
cromosoma X.

SPLA: Sndrome autoinmune linfoproliferativo.

El gen AIRE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 21, el cual codifica
para la protena AIRE (pAIRE) que acta como un factor de transcripcin "no
clsico". La pAIRE regula la transcripcin de antgenos propios rganoespecficos en las clulas epiteliales del timo (CET) por lo que tiene un
importante papel en la tolerancia central. Las mutaciones de este gen

conducen a la seleccin positiva de linfocitos cuyos TCR reconocen antgenos

propios. La subunidad del receptor muscular de acetil-colina, el autoantgeno
de la miastenia gravis, es codificado por un gen cuya expresin depende del
gen AIRE en las CET. Las hiptesis sobre el papel del gen AIRE en el mecanismo
fisiopatolgico de las EAs incluyen: la organizacin del estroma tmico, el
control de la tolerancia de los timocitos, la regulacin de la respuesta de las
clulas B y T ante la presentacin antignica y la diferenciacin a clulas T
reguladoras (Treg) CD4+CD25+ FOXP3+. (Rioux JD., 2005).
CTLA4
La molcula CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) (tabla 2) es un receptor
inhibidor expresado en los linfocitos T cuyos ligandos son las molculas
coestimuladoras CD80-CD86. La interaccin CD80-CTLA4 induce la anergia del
linfocito, lo que constituye un mecanismo de tolerancia perifrica. El modelo
animal carente de esta molcula desarrolla un sndrome fatal de infiltracin
linfocitiaria.
Los polimorfismos que disminuyen la expresin y/o funcin de esta molcula
pueden conducir a una exagerada activacin de linfocitos. La molcula CTLA4
se asocia con enfermedades mediadas por clulas B (enfermedad de Graves)
as como aquellas mediadas por clulas T (DM1). No obstante, el riesgo relativo
asociado es bajo lo cual indica la participacin de otros genes en el desarrollo
de la autoinmunidad. (Ueda H., et al, 2003).
FOXP3
El FOXP3 es un factor de transcripcin de la familia de forkhead producido en
altos niveles por las clulas Treg CD4+CD25+ FOXP3+ (tabla 2). Estas clulas
estn implicadas en los mecanismos de induccin de tolerancia perifrica. El
modelo animal carente del gen que codifica para este factor, desarrolla una EA
sistmica implicada con la deficiencia de clulas Treg conocida como IPEX
(prdida de la regulacin inmune, poliendocrinopata, enteropata y sndrome
del crom. X). (Langier S. et al, 2010).
Fas/FasL
Las molculas FasL/CD178 y Fas/CD95 (tabla 2) son protenas transmembrana
que pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (FNT) y al receptor
del FNT, respectivamente. El sistema Fas/FasL induce la muerte celular por
apoptosis, de forma que elimina los clones de las clulas T y B autorreactivas
que median la autoinmunidad. Las mutaciones en los genes que codifican para
estas molculas inducen un sndrome autoinmune linfoproliferativo que se
caracteriza por linfoproliferacin, manifestaciones autoinmunes y aumento del
TCR en linfocitos T CD4-CD8-..21,22 (Fisher GH., 1995), (Atkinson JP., 1989).
FACTORES AMBIENTALES EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Papel de las infecciones en la autoinmunidad Las infecciones vricas y

bacterianas pueden
contribuir al desarrollo y la exacerbacin de la
autoinmunidad. En los pacientes y en algunos modelos animales, el comienzo
de las enfermedades autoinmunes se asocia a menudo a infecciones no viene
precedido por ellas. En la mayora de estos casos,
el microorganismo
infeccioso no est presente en las lesiones y no es siquiera detectable en el
sujeto cuando surge la autoinmunidad. Por tanto, las lesiones de la
autoinmunidad no se deben al propio microorganismo infeccioso, sino a las
respuestas inmunitarias del anfitrin que el microbio pueda inducir o regular de
forma anmala.
Las infecciones pueden promover el desarrollo de la autoinmunidad por dos
mecanismos principales

Las infecciones de tejidos particulares pueden inducir respuestas

inmunitarias innatas locales que reclutan leucocitos en los tejidos y dan lugar a
la activacin de las APC tisulares. Estas APC comienzan a expresar
coestimuladores y secretan citocinas activadoras del linfocito T, lo que rompe
la tolerancia del linfocito T. De este modo, la infeccin provoca la activacin
de linfocitos T que no son especficos frente al microorganismo infeccioso; este
tipo de respuesta se llama activacin por vecindad. La importancia de la
expresin aberrante de los coestimuladores la indican pruebas experimentales
de que la inmunizacin de ratones con antgenos propios junto con adyuvantes
fuertes (que imitan a los microbios) da lugar al fracaso de la tolerancia frente
a lo propio y al desarrollo de la enfermedad autoinmune. En otros modelos
experimentales, los antgenos vricos expresados en tejidos como las clulas p
de los islotes inducen la tolerancia del linfocito T, pero las infecciones
sistmicas de los ratones con el virus provocan el fracaso de la tolerancia y la
destruccin autoinmune de las clulas productoras de insulina.
Los microbios tambin pueden unirse a receptores del tipo toll (TLR) situados
en las clulas dendrticas, lo que lleva a la produccin de citocinas
activadoras del linfocito y, en los linfocitos B autorreactivos, a la produccin
de autoanticuerpos. En modelos murinos de LES
se ha demostrado la
participacin de las seales del TLR en la autoinmunidad.

Los microbios infecciosos pueden contener antgenos que muestran

reactividad cruzada con los antgenos propios, de manera que las respuestas
inmunitarias a los microbios pueden dar lugar a reacciones contra los
antgenos propios. Este fenmeno se llama mimetismo molecular, porque los
antgenos del microbio muestran reactividad cruzada con antgenos propios o
los imitan. Un ejemplo de unas reactividades cruzadas inmunitarias entre
antgenos microbianas y propias es la fiebre reumtica, que aparece despus
de infecciones estreptoccicas y se debe a anticuerpos antiestreptoccicos que
reaccionan de forma cruzada con protenas miocrdicas. Estos anticuerpos se
depositan en el corazn y producen una miocarditis. La secuenciacin
molecular ha revelado la homologa de numerosos segmentos cortos entre las
protenas miocrdicas y la protena estreptoccica.

Sin embargo, el significado de las homologas limitadas entre los

antgenos microbianos y propios en enfermedades autoinmunes frecuentes no
se ha determinado an. Algunas infecciones pueden proteger contra el
desarrollo de la autoinmunidad. Los estudios epidemiolgicos inducen a pensar
que la reduccin de las infecciones aumenta la incidencia de diabetes del tipo
1 y de esclerosis mltiple, y estudios experimentales muestran que la diabetes
en los ratones NOD se retrasa mucho si se infecta a los ratones. Parece
paradjico que las infecciones puedan ser desencadenantes de la
autoinmunidad y tambin inhibir las enfermedades autoinmunes.
Se desconoce cmo pueden reducir la incidencia de enfermedades
autoinmunes. El microbioma intestinal y cutneo puede influir en el desarrollo
de las enfermedades autoinmunes. Como expondremos en el captulo 14, hay
un gran inters en la idea de que los seres humanos estn colonizados por
microbios comensales que ejercen efectos significativos sobre la maduracin y
activacin del sistema inmunitario. No es sorprendente que las alteraciones del
microbioma influyan tambin en la incidencia y gravedad de las enfermedades
autoinmunes en modelos experimentales. Es un tema de gran inters el de
cmo explotar esta idea para tratar la autoinmunidad.
Otros factores en la autoinmunidad
El desarrollo de la autoinmunidad se relaciona con varios factores adems de
los genes predisponentes y las infecciones.

Las alteraciones anatmicas en los tejidos, causadas por la inflamacin

(posiblemente secundaria a las infecciones), la lesin
isqumica o el
traumatismo, pueden provocar la exposicin de antgenos propios que
normalmente estn ocultos al sistema
inmunitario.
Estos antgenos
secuestrados pueden no haber inducido tolerancia frente a lo propio. Por tanto,
si se liberan antgenos propios que antes estaban ocultos, pueden interactuar
con linfocitos inmunocompetentes e inducir respuestas inmunitarias
especficas.
Ejemplos de antgenos secuestrados en zonas anatmicas son las protenas
intraoculares y el esperma. Se cree que la uvetis y la orquitis postraumticas
se deben a respuestas autoinmunitarias contra antgenos propios que se
liberan de sus localizaciones normales por traumatismos.

Las influencias hormonales desempean cierto papel en algunas

enfermedades autoinmunes. Muchas enfermedades autoinmunes tienen una
mayor incidencia en mujeres que en hombres. Por ejemplo, l LES afecta a las
mujeres unas 10 veces ms que a los varones. La enfermedad similar al LES de
los ratones (NZB X NZW) F1 surge solo en las hembras y se retrasa con un
tratamiento andrgeno. Se desconoce si este predominio se debe a la
influencia de las hormonas o sexuales o a otros factores relacionados con el
sexo.

Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre los problemas cientficos y

clnicos ms desafiantes en la inmunologa. El conocimiento actual de los
mecanismos patognicos sigue siendo incompleto, de manera que las teoras y
la hiptesis continan superando a los hechos. La aplicacin de nuevos
avances tcnicos y la rpida mejora del conocimiento de la tolerancia frente a
lo propio conducirn deseablemente a obtener respuestas ms claras y ms
definitivas a los enigmas de la autoinmunidad.

Figura Papel de las infecciones en el desarrollo de la autoinmunidad.

Factores hormonales
Estrgenos Las hormonas son factores significativos en el origen de las EAI
(Tabla 2) (28,29). Existe una predileccin de la mayora (ej. LES y AR), pero no
todas las EAI, por el sexo femenino (Figura 1). Es interesante resaltar que los
pacientes que padecen el sndrome de Klinefelter (XXY), con un genotipo
feminizante, tambin presentan una alta prevalencia de LES (30). Los modelos
animales de EAI muestran predilecciones similares. Por ejemplo, una camada
de ratones obtenidos del cruce de ratones New Zealand Black (NZB) y New
Zealand White (NZW) presentan una enfermedad semejante al LES. Las
hembras NZB/NZW mueren debido a una enfermedad renal ms temprano que

los compaeros machos de la misma camada. La castracin y manipulacin

hormonal de la primera generacin (F1) de los ratones NZB/NZW afecta el
desarrollo de la enfermedad, produciendo la feminizacin un empeoramiento
de la patologa, mientras que la masculinizacin disminuye la progresin de la
enfermedad (31).
No obstante, la preponderancia de las hormonas sexuales en las EAI es
incierta. Tanto en los humanos como en modelos animales, algunas EAI tienen
una predileccin por el gnero masculino sobre el femenino. Adems, las
mujeres pueden desarrollar LES despus de la menopausia (32). Sumado a esta
circunstancia, el danazol, un andrgeno semisinttico utilizado, en ocasiones,
en el manejo de algunas EAI puede inducir LES en algunos pacientes (33). El
estudio The Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment
(SELENA), de largo seguimiento, doble ciego, multicntrico y controlado con
placebo, est investigando los efectos de los estrgenos en el LES, y sus
resultados arrojarn una luz considerable sobre este importante aspecto (32).

A. El encuentro de un linfocitoT maduro autorreactivo con un antgeno propio

presentado por una clula presentadora de antgenos (APC) tisular en reposo,
deficiente en coestimuladores, da lugar normalmente a la tolerancia perifrica
por anergia. (No se muestran otros posibles mecanismos de tolerancia frente a
lo propio.)
B. Los microbios pueden activar las APC para expresar coestimuladores y,
cuando estas APC presentan antgenos propios, los linfocitosT autorreactivos se
activan en lugar de volverse tolerantes.
C. Algunos antgenos microbianos pueden presentar reactividad cruzada con
antgenos propios (imitacin molecular). Por tanto, las respuestas

inmunitarias
iniciadas por los
microbios pueden activar los linfocitosT
especficos frente a antgenos propios. DC, clula dendrtica.

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