Retinoidy ich metabolity, dziaanie i rola w rozwoju serca

STRESZCZENIE

etinoidy stanowi grup zwizkw aktywnych biologicznie, znanych jako pochodne witaminy A. Poza niezaprzeczaln rol jak zwizki te odgrywaj w dorosym organizmie,
retinoidy odgrywaj te fundamentaln rol w wielu procesach rozwoju zarodkowego np.
ksztatowaniu osi zarodka i tworzeniu narzdw. Najbardziej aktywn form witaminy A
jest kwas retinowy, powstajcy z retinolu. Zarwno u osobnikw dorosych jak i w przypadku zarodka przekazywanie sygnaw z udziaem kwasu retinowego zachodzi na rnych poziomach poprzez oddziaywanie ze specyficznymi biakami i receptorami. W trakcie rozwoju
serca polega to gwnie na ograniczeniu ekspansji komrek wtrnego pola sercotwrczego i
kontroli prawidowego dodawania tych komrek do cewy serca. Oddziaywanie to wymaga
odpowiedniego lokalnego stenia kwasu retinowego, ktrego nadmiar lub niedobr powoduje powstawanie wad serca. Szlaki przekazywania sygnaw z udziaem retinoidw w
rozwijajcym si sercu s wielce istotnym lecz nie w peni jeszcze poznanym zagadnieniem.
W niniejszej pracy przedstawiono syntez najnowszej wiedzy dotyczcej tego tematu.

WPROWADZENIE

Retinoidy to grupa aktywnych zwizkw chemicznych o rnorodnym dziaaniu biologicznym. S one analogami retinolu i nosz wspln nazw witaminy A. Poza niezaprzeczaln rol jak zwizki te odgrywaj w dorosym organizmie, m. in. w mechanizmie widzenia, rozrodzie, prawidowej funkcji skry
i ukadu immunologicznego, retinoidy odgrywaj fundamentaln rol w wielu
procesach rozwoju zarodkowego.
Do tej grupy zwizkw nale: retinol (Ryc. 1), retinal (Ryc. 2) i kwas retinowy (Ryc. 3) oraz ich dalsze metabolity i izomery. Retinol nie wywiera znaczcego efektu biologicznego na
tkanki, lecz staje si czynny po
przeksztaceniu w bardziej aktywne metabolity, z ktrych najwaniejszym jest, charakteryzujcy si wielostronnym dziaaniem,
kwas retinowy [1]. Niektre z meRycina 1. Wzr chemiczny retinolu.
tabolitw retinolu posiadaj rnorodne funkcje biologiczne, np.
11-cis retinal jest niezbdny do
prawidowego widzenia, podczas
gdy retro-retinoidy bior udzia
w immunologicznej funkcji limfocytw [2]. Jednake to wanie
Rycina 2. Wzr chemiczny retinalu.
kwas retinowy (RA), w postaci
dwch izomerw: formy cakowicie-trans i formy 9-cis, wpywa
na proliferacj i rnicowanie si
komrek poprzez regulacj odpowiednich genw [2,3]. Tak wic
w trakcie rozwoju zarodkowego
Rycina 3. Wzr chemiczny kwasu retinowego.
kwas retinowy jest najbardziej ak-

Emilia Stachurska
Anna Ratajska*
Katedra i Zakad Anatomii Patologicznej, Centrum Biostruktury, Warszawski Uniwersytet
Medyczny, Warszawa
Katedra i Zakad Anatomii Patologicznej,
Centrum
Biostruktury
Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego, ul. Chaubiskiego
5, 02-004 Warszawa; tel.: (22) 628 10 41 wew.
1120, e-mail: arataj@ib.amwaw.edu.pl

Artyku otrzymano 17 stycznia 2011 r.

Artyku zaakceptowano 29 maja 2011 r.
Sowa kluczowe: retinoidy, receptory retinoidw, RBP, CRBP, CRABP, embriopatia kwasu
retinowego, wady serca
Wykaz skrtw: ARAT Acyl-CoA acylotransferaza retinolu, (2.3.1.76); ADH dehydrogenaza alkoholowa; at-RA kwas cakowicie trans retinowy; CRBP I, II, III wewntrzkomrkowe biaka czce retinol; CRABP I, II
wewntrzkomrkowe biaka czce kwas
retinowy; dpc (ang. day post coitus; ac. dies post
copulationem) doba ycia podowego (dotyczy zarodkw mysich); LRAT acylotransferaza lecytyno-retinowa (2.3.1.135); RA (ang. retinoic acid) kwas retinowy; RALDH dehydrogenaza aldehydu retinowego, RALDH1-4
(=ALDH1a1-3; ALDH8); RAR (ang. retinoic acid
receptor) receptor dla kwasu retinowego;
RBP biako czce retinol; RDH dehydrogenaza retinolu; REH hydrolaza estrw
retinylu (enzym hydrolityczny); RXR (ang. retinoid X receptor) receptor X dla retinoidw
Podzikowanie: Artyku powsta w trakcie
realizacji programu badawczego N401 270139
finansowanego przez Ministerstwo Nauki i
Szkolnictwa Wyszego.

Rycina 4. Wzr chemiczny -karotenu.

Postpy Biochemii 57 (4) 2011

381

tywn form retinoidw. Czsteczki wszystkich retinoidw

maj kilka charakterystycznych cech strukturalnych: piercie -jononu, acuch izoprenoidowy, tzw. ogon i polarn grup kocow, ktra decyduje o ich waciwociach
chemicznych i funkcjach biologicznych [2].
Najwaniejszym prekursorem aktywnych retinoidw,
zawartym w pokarmie rolinnym jest -karoten (Ryc. 4),
ktry w komrkach nabonka jelita cienkiego zostaje przeksztacony przez 910dioksygenaz -karotenow (BCO-II)
w formy porednie apokarotenoidw, ktre s dalej metabolizowane do kwasu retinowego przy udziale nieokrelonego jeszcze enzymu. Wystpowanie enzymu BCO II
stwierdzono w komrkach przedstawicieli rnych grup
krgowcw, ale nie ma jak dotd dowodu na to, e gen tego
enzymu ulega ekspresji u ssakw [4]. Natomiast monooksygenaza 15,15 -karotenowa (BCO-I) przeksztaca -karoten
w dwie czsteczki cakowicie-trans-aldehydu retinowego.
BCO-I wykryto u morskich strunowcw i bezstrunowcw;
sklonowano te gen tego enzymu m. in. u czowieka, myszy, kurczcia i muszki owocowej [4,5]. Warto nadmieni,
e powstay z -karotenu aldehyd retinowy jest jedn z aktywnych form witaminy A biorc udzia przede wszystkim w mechanizmie widzenia. Std te u zwierzt wystpuje m. in. w komrkach fotoreceptorowych. Form retinolu
przechowywan w tkankach zwierzcych, ktrej prekursorem jest rwnie -karoten, s estry retinylu. Retinol ulega
estryfikacji z dugoacuchowymi kwasami tuszczowymi,
najczciej z kwasem palmitynowym [5]. Pokarm zwierzcy
zawiera wic estry retinylu, ktre s rozkadane przez esterazy zawarte w soku trzustkowym, a powstay w ten sposb
wolny retinol jest absorbowany przez komrki nabonkowe
jelita cienkiego. Retinol zostaje nastpnie utleniony do retinalu (aldehydu retinowego) przez dehydrogenazy zalene
od NAD+/NADH + H+. Do rodziny tych dehydrogenaz naley dehydrogenaza alkoholowa (ADH) oraz dehydrogenaza retinolu (RDH).
PRZECHOWYWANIE I TRANSPORT RETINOLU

W komrkach nabonkowych jelita cienkiego retinol czy si z komrkowym biakiem czcym retinol (CRBP II),
ktre, podobnie do biaka CRBP I powszechnego w rnych
tkankach i narzdach ciaa jak i CRBP III, umoliwia jego
prezentacj odpowiednim enzymom. Wizanie z CRBP II
oraz z CRBP I zapobiega powtrnemu utlenianiu retinolu do retinalu, i jednoczenie umoliwia do niego dostp
acyltransferazie lecytyno-retinowej (LRAT, ang. lecithin-retinol acyltransferase), ktra przeprowadza jego estryfikacj.
Niezwizany retinol moe by estryfikowany przez AcylCoA acylotransferaz retinolu (ARAT, ang. Acyl-CoA retinol
acyltransferase) oraz przez LRAT, cho ten ostatni enzym
przeprowadza estryfikacj wolnego retinolu ze znacznie
mniejsz wydajnoci. Rola biaka wicego retinol typu
III (CRBP III) polega na uatwieniu wczania retinolu do
mleka matki [2,5].
W nabonku jelita cienkiego estry retinylu s wbudowywane do chylomikronw, ktre opuszczaj komrki
nabonkowe jelita i poprzez system limfatyczny s transportowane do krwiobiegu. W kapilarach zlokalizowanych
poza wtrob s one metabolizowane przez lipaz lipo-

382

proteinow co prowadzi do powstania estrw cholesterolu (resztkowych chylomikronw) obecnych w krcej

krwi. Resztkowe chylomikrony s nastpnie wychwytywane przez wtrob. Resztkowe chylomikrony, zawierajce estry retinylu pobrane przez hepatocyty, s nastpnie
rozkadane przez hydrolazy estrw retinylu (REH) takie jak
karboksyloesterazy ES-10 czy ES2 lub inne hydrolazy, np.
lipaz zalen od cAMP, w wyniku czego powstaje retinol
[6]. Retinol przedostaje si do komrek gwiadzistych w
wtrobie, gdzie ulega ponownej estryfikacji i w postaci estrw retinylu moe by przechowywany w kroplach tuszczu [2]. W wtrobie estry retinylu stanowi rezerwuar dla
dalszych potrzeb organizmu.
Przypuszcza si, e wewntrzkomrkowe biaka wice
retinol: CRBP I i II, obecne m. in. w komrkach wtroby,
bior udzia w mechanizmie prezentowania retinoidw odpowiednim enzymom, przeprowadzajcym ich estryfikacj
[2,6]. CRBP I, II i III maj zdolno wizania si z cakowicie-trans retinolem i cakowicie-trans retinalem, co wskazuje
na ich udzia w metabolizmie retinoidw [2]. Myszy pozbawione genw dla CRBP I i II wykazuj zmniejszony poziom estrw retinylu w wtrobie [5]. Z kolei CRBP III bierze
udzia w mobilizacji retinolu z jego estrw zgromadzonych
w tkance tuszczowej [5].
Wewntrzkomrkowe biaka wice retinol (CRBP I,
II i III) charakteryzuj si nisk mas czsteczkow, ktra wynosi ok. 15 kDa. Ich struktur II-rzdow stanowi
dwie -harmonijki (ang. -sheets), z ktrych kada skada
si z piciu antyrwnolegych nici. Obie harmonijki faduj
si tworzc kiesze, wewntrz ktrej wizany jest ligand.
Kiesze ta jest spojona dwiema -helisami. Podobnie jak
w przypadku wizania si kwasu retinowego z biakami
CRABP, polarna grupa hydroksylowa retinolu wie si z
reszt glicyny znajdujc si na dnie kieszeni biaka CRBP,
natomiast piercie znajduje si najbardziej na zewntrz
kieszeni. Co ciekawe, podobne uoenie przestrzenne przyjmuje kwas retinowy, czc si z CRABP I i II.
Jeli poziom witaminy A w diecie jest niewystarczajcy
estry retinylu s przemieszczane z powrotem do hepatocytw, gdzie enzymy hydrolityczne (REH) rozkadaj je,
uwalniajc retinol. Proces ten zwany jest mobilizacj retinolu. W przypadku deficytu witaminy A estryfikacja retinolu
jest zatem hamowana, podczas gdy indukowana jest hydroliza estrw retinylu i mobilizacja retinolu. Tak powstay retinol czy si z biakiem transportujcym, czyli z biakiem
czcym retinol (RBP, ang. retinol binding protein, RBP4) i w
tej formie jest uwalniany do krenia.
Biako RBP, bdce gwnym nonikiem retinolu we
krwi, charakteryzuje si ma mas czsteczkow (21kDa).
Zbudowane jest ono z 8-acuchowych antyrwnolegych
struktur harmonijkowych , ktre faduj si tworzc kiesze wic ligand. Retinol czy si z RBP za pomoc wizania hydrofobowego pomidzy resztami aminokwasowymi znajdujcymi si po wewntrznej stronie kieszeni biaka
wicego, a znajdujcymi si w jej wntrzu czciami ligandu, czyli piercieniem jononu i acuchem izoprenoidu.
Ze wzgldu na fakt, i podczas wizania si z RBP retinol
przyjmuje odwrotn konfiguracj przestrzenn ni w przywww.postepybiochemii.pl

padku poczenia z CRBP, grupa hydroksylowa retinolu

wystaje z kieszeni RBP i nie bierze udziau w wizaniu.
We krwi biako RBP wie si z biakiem transportujcym transtyretyn (TTR) [2,7], co zapobiega filtracji
kbuszkowej retinolu i wydaleniu przez ukad moczowy.
Kompleks RBP-TTR dostarcza retinol do komrek docelowych. Transport retinolu do komrki odbywa si prawdopodobnie za porednictwem transbonowego receptora dla
RBPSTRA6 [7]. Retinol moe take wnika do niektrych
komrek docelowych dziki gradientowi ste, ktry zaley od wewntrzkomrkowego stenia wolnego retinolu
[2]. Do wntrza wikszoci komrek retinol dostaje si jako
wolny zwizek, po dysocjacji od transtyretyny.
METABOLIZM W KOMRKACH DOCELOWYCH

Rne formy witaminy A peni rol w wanych etapach

embriogenezy, biorc udzia w rozwoju ukadu nerwowego [8], koczyn [9], wtroby [10] serca [11-13], puc, nerek,
gonad [6], jelita przedniego oraz oka [14]. W komrkach docelowych tych narzdw i tkanek retinol zostaje przeksztacony w aktywn form, kwas retinowy. Odbywa si to za
porednictwem kilku szlakw metabolicznych podczas
dwustopniowej reakcji oksydoredukcyjnej. Pocztkowo, po
wnikniciu do komrki i zwizaniu si z biakiem CRBP I,
retinol zostaje utleniony do retinalu (Ryc. 5).
Reakcj utleniania przeprowadza dehydrogenaza alkoholowa (ADH) zalena od NADP, lub dehydrogenaza retinolu (RDH). Badania genetyczne wskazuj, e co najmniej
trzy izoformy dehydrogenazy ADH: ADH1, ADH3, ADH4
oraz dwie w przypadku RDH (RDH1, RDH10) odgrywaj
rol w syntezie aldehydu retinowego. Synteza enzymw
utleniajcych retinol jest powszechna w wielu tkankach, a
obszary ich wystpowania czsto zachodz na siebie, jakkolwiek najbardziej efektywna w tkankach krgowcw jest
dehydrogenaza alkoholowa typu IV (ADH4). Natomiast

jeli chodzi o lokalizacj wewntrzkomrkow, dehydrogenazy ADH obecne s we frakcji cytosolu, podczas gdy RDH
obecna jest we frakcji mikrosomalnej. W drugim etapie
przeksztacania retinolu do formy aktywnej aldehyd retinowy zostaje utleniony do kwasu retinowego przez dehydrogenaz aldehydu retinowego, RALDH [5,14] (Ryc. 5).
Opisano cztery klasy ezymw RALDH: RALDH1, ktra
wystpuje jedynie w niewielkiej liczbie rozwijajcych si
organw zlokalizowanych w przedniej i tylnej czci ciaa
zarodka, biorc gwnie udzia w rozwoju oka, RALDH2,
stanowic najbardziej powszechn form dehydrogenaz
aldehydu retinowego i uwaan za najwaniejszy enzym
produkujcy kwas retinowy (RA) w tkankch embrionalnych, a take RALDH3, ktra uczestniczy w pniejszych
stadiach rozwoju oka i nosa [4,15,16] oraz RALDH4, biorc
udzia w biosyntezie 9-cis kwasu retinowego [5].
Reakcja utleniania retinalu do kwasu retinowego moe
by take przeprowadzona przez inne enzymy, jak np. nalece do rodziny cytochromu P450, enzymy CYP. Rodzina
ta stanowi liczny zbir enzymw, zdolnych do przeprowadzania monooksygenacji wielu zwizkw biologicznych
[17,18]. Z pord nich w przeksztacanie retinalu do kwasu retinowego zaangaowane s m. in.: CYP1B1, 1A2, 2B4,
2C3, 2J4 [5,20]. CYP1B1, w przeciwiestwie do nalecego
do tej samej rodziny, CYP26, odgrywajcego kluczow rol
w metabolizmie kwasu retinowego (patrz poniej), nie posiada zdolnoci degradowania kwasu retinowego. Enzymy
z rodziny CYP mog same podlega regulacji przez retinoidy, gdy w aktywacji kodujcych je genw udzia bior
zalene od retinoidw receptory jdrowe [18]. Wykazano
np., e poziom CYP1B1 zaleny jest od regulacji przez kwas
retinowy (RA). Ponadto udowodniono, e CYP1B1, w podobny sposb do kwasu retinowego, wpywa na regulacj
wanych morfogenw, jak Hox1, Shh, czy Isetl1 [19]. Synteza enzymw syntetyzujcych kwas retinowy, takich jak
RALDH1, RALDH3 i CYP1B1 w rnych tkankach embrionalnych sugeruje zoono metabolizmu tego
zwizku. Chocia obecno i dziaanie tych
enzymw ukazuje rnorodno drg syntezy kwasu retinowego podczas embriogenezy,
ich dziaanie nie moe zniwelowa defektw
powstajcych u myszy pozbawionych genu
kodujcego drug form dehydrogenazy aldehydu retinowego (Raldh2-/-), ktre gin w
10,5dpc z powodu malformacji serca. Wskazuje to na najwaniejsz rol RALDH2 w syntezie kwasu retinowego podczas rozwoju zarodka i sugeruje, e ta forma enzymu nie moe
by zastpiona jego innymi odmianami.

Rycina 5. Szlak metabolizmu retinolu w komrkach docelowych. Po wnikniciu do komrki pierwszy

etap przeksztacenia retinolu stanowi jego utlenienie do aldehydu retinowego przez dehydrogenazy
alkoholowe (ADH) lub dehydrogenazy retinolu (RDH). Retinal utleniany jest do kwasu retinowego
przez dehydrogenazy retinaldehydu (np. RALDH2) lub niektre enzymy z rodziny CYP (patrz tekst).
Dalsze utlenianie kwasu retinowego przez enzym CYP26 prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitw witaminy A.

Postpy Biochemii 57 (4) 2011

Utlenianie retinolu do aldehydu retinowego jest reakcj odwracaln, i wiele enzymw

moe katalizowa reakcj odwrotn, tj. konwersj aldehydu retinowego do retinolu, co
wskazuje na istnienie dodatkowego mechanizmu regulujcego lokalne stenie kwasu
retinowego w tkankach. Natomiast utlenianie
retinaldehydu do kwasu retinowego jest nieodwracalne. Biorc pod uwag powszechn
dostpno retinolu ktry dociera do tkanek

383

przez system krenia jest wielce moliwe, e wszystkie

komrki mog zapewni mechanizm rwnowagi midzy
retinolem i retinaldehydem, lecz tylko te z nich, ktre s
wyposaone w jedn z odmian RALDH mog lokalnie syntetyzowa kwas retinowy [14]. Dalsze utlenianie kwasu retinowego prowadzi do jego degradacji. Enzymami odpowiedzialnymi za ten proces s trzy odmiany CYP26: CYP26A1,
CYP26B1 i CYP26C1 nalece do rodziny cytochromu P450.
Enzymy te charakteryzuj si specyficznym rozmieszczeniem w rozwijajych si tkankach embrionalnych, co sugeruje ich udzia w regulowaniu sygnau kwasu retinowego w
poszczeglnych strukturach i narzdach [14].
Aktywno biologiczna kwasu retinowego w komrce
jest rwnie regulowana przez wice go biaka CRABP I i
II. CRABP I wychwytuje obecny w komrce wolny kwas retinowy i prezentuje go enzymom, ktre rozkadaj ten zwizek, lub konwertuj go do form nieaktywnych, polarnych,
o krtszym acuchu. Metabolizm do form nieaktywnych
odbywa si w wtrobie, a powstae produkty mog by atwo usuwane przez nerki i/lub z ci [19]. Rola CRABP
I polega na buforowaniu wewntrzkomrkowego poziomu
wolnego kwasu retinowego [20-23] i ograniczaniu jego dostpnoci dla CRABP II. Biako CRABP I spenia zatem rol
w ochronie komrki przed teratogennym wpywem nadmiaru wolnego RA [1,24], zjawiskiem jakie zostao zaobserwowane in vitro, w hodowli komrkowej [25].
Przypuszcza si, e kwas retinowy moe wywiera na
komrki dziaanie parakrynne, tzn. syntetyzowany w okrelonych komrkach, dociera do komrek ssiednich, dopiero w nich wywierajc swj ostateczny efekt. W zalenoci
od ekspresji genw metabolizujcych kwas retinowy w komrce, losy tego zwizku mog by rne. Na przykad w
komrkach, w ktrych ekspresji ulega jeden z genw Cyp26,
metabolizm kwasu retinowego przebiega w kierunku jego
degradacji, tak wic przekazywanie biologicznego sygnau
tego zwizku zostaje zablokowane. W komrkach, w ktrych gen Cyp26 nie ulega ekspresji kwas retinowy przenika
do jdra komrkowego i czy si z receptorami RAR. Natomiast w komrkach wykazujcych ekspresj genu Crabp II
czenie si kwasu retinowego z jego receptorami jdrowymi jest znacznie uatwione za spraw przechwytywania go
przez biako CRABP II [14].
Rozmieszczenie biaka CRABP II pokrywa si z wystpowaniem innych biaek, takich jak CRBP I, ADH i RALDH
[22], jest zatem cile zwizana z syntez kwasu retinowego. Poniewa zaobserwowano take wspwystpowanie
CRABP II z receptorami jdrowymi RAR i RXR, przypuszcza si, e uczestniczy ono w transporcie kwasu retinowego
do jdra komrkowego i prezentowaniu go odpowiednim
receptorom [24,26]. Podczas tego procesu tworz si przejciowe kompleksy CRABP II-RAR i/lub CRABP II-RARRXR [27,28]. W zwizku z tym uwaa si, e CRABP II moe
uczestniczy w regulacji ostatecznego dziaania kwasu retinowego na komrk, jakim jest aktywacja odpowiednich
genw oraz proliferacja komrek, zalena od receptorw
RAR/RXR. CRABP II moe by zatem uznany za koaktywator tych receptorw [27,29]. Z kolei biako CRABP I,
dostarcza kwas retinowy do jdra komrkowego w sposb
bierny, nie tworzc kompleksw z receptorami jdrowymi

384

RAR/RXR. Tu przed poczeniem z receptorami jdrowymi kwas retinowy zwizany z CRABP I ulega dysocjacji i
samodzielnie przycza si do powyszych receptorw [28].
W zarodkach myszy pozbawionych genu (ang. knock-out)
Crabp I-/- lub Crabp II-/- nie stwierdzono wystpowania malformacji, ani zmniejszenia ich przeywalnoci, co wskazuje,
e adne z tych biaek nie jest niezbdne do prawidowej
morfogenezy podczas ycia prenatalnego. Myszy pozbawione obu genw Crabp I-/- i Crabp II-/- wykazuj niewielki
wzrost miertelnoci, ale pozostae przy yciu osobniki s
prawie normalne pod wzgldem morfologii. Jedynym objawem zablokowania funkcji genw dla Crabp I i II u tych
osobnikw s zduplikowane palce koczyn [30].
Przekazywanie sygnaw za porednictwem retinoidw
jest regulowane na wielu poziomach, co decyduje o kompleksowoci i zoonoci tych procesw. Wiele aktywnych
transkrypcyjnie odmian retinoidw i ich metabolitw (patrz
niej) moe czy si ze specyficznymi biakami i oddziaywa z rnymi kombinacjami receptorw jdrowych. Biaka
czce retinoidy (RBP, CRBP, CRABP) odgrywaj kluczow rol w ich transporcie w osoczu oraz wewntrz komrki
i prezentowaniu retinoidw odpowiednim enzymom lub
kierowaniu ich do okrelonych obszarw komrkowych.
RECEPTORY JDROWE

Receptorami, z ktrymi oddziauje kwas retinowy, s

RAR i RXR, nalece do nadrodziny receptorw jdrowych.
Kada z rodzin receptorw retinoidw skada si z kilku
odmian, rnicych si nieznacznie skadem i/lub sekwencj aminokwasow. S to: RAR1,2, RAR1,2,3,4, RAR1,2,
RXR1,2, RXR1,2, RXR1,2. Ligandami dla tych receptorw s at-RA, 9-cis RA oraz wielonienasycone kwasy tuszczowe [4,12,31]. RAR funkcjonuj jako heterodimery z RXR.
RXR natomiast mog dziaa w formie homodimerw lub
tworzy heterodimery z rnymi innymi receptorami jdrowymi takimi jak receptory witaminy D3, receptory hormonu tarczycy, receptory aktywatorw peroksysomw [31].
Wykazano, e homodimery powyszych receptorw nie
s tak aktywne w przyczaniu kwasu retinowego jak heterodimery (RAR/RXR). Rnorodno wymienionych powyej odmian RAR i RXR daje cznie 48 moliwych kombinacji heterodimerw (RAR/RXR) [32]. Opisano rwnie
wiele aktywatorw i represorw tych receptorw, takich
jak Sug1, TIF1, RIP140, SRC1, TIF2, N-CoR, SMRT [30]. Po
przyczeniu kwasu retinowego, heterodimery RAR/RXR
wi si ze specyficzn sekwencj na DNA, zwan RARE
(ang. RA response element), znajdujc si zwykle w obrbie
promotora genu regulowanego przez kwas retinowy [33,34]
(Ryc. 6).
Poprzez udzia w wielu rnych molekularnych szlakach
przekazywania sygnaw, prowadzcych do aktywacji docelowych genw, receptory RAR i RXR przyczyniaj si do
zrnicowania sygnau pochodzcego od kwasu retinowego [35]. W celu poznania molekularnych mechanizmw
aktywowanych poprzez poszczeglne formy receptorw
jdrowych wykorzystano myszy pozbawione genw dla
rnych form tych receptorw. W ten sposb udowodniono
np., e u myszy z brakiem genu dla RAR lub RAR obwww.postepybiochemii.pl

5,6-epoxy-kwas retinowy [41,42]. Do chwili

obecnej nie ustalono,
czy wszystkie metabolity kwasu retinowego
produkowane
przez
CYP26 s aktywne biologicznie podczas organogenezy. Cakowicie-trans-4-oxo-RA jest
uznawany za nieaktywny produkt degradacji
RA podczas rozwoju
embrionalnego myszy
[5,16]. Inne produkty
degradacji kwasu retinowego, np. 18-hydroxy-RA i 5,6-epoxy-RA
Rycina 6. Aktywacja genw docelowych przez kwas retinowy za porednictwem receptorw RAR i RXR. 1. W przypadku braku
hamuj wzrost linii
obecnoci kwasu retinowego do kompleksu receptorw RAR/RXR zwizanych z sekwencj RARE w DNA danego genu, przykomrek nowotworoczonych jest wiele korepresorw (patrz tekst), ktre zapobiegaj inicjacji transkrypcji genu. 2. W przypadku przyczenia do hetewych raka piersi [41] i
rodimeru RAR/RXR kwasu retinowego, nastpuje oddysocjowanie korepresorw, a w ich miejsce przyczane s koaktywatory co
umoliwia rozpoczcie transkrypcji genu.
podobnie jak at-RA stymuluj rnicowanie
si linii komrkowych
serwuje si defekty systemu sercowo-naczyniowego, wady
hodowanych
in
vitro
[42].
U
zarodkw
Xenopus cakowicieoka, degeneracj gonad i zwikszon umieralno [1,21].
trans-4-oxo-RA jest zwizany z regulacj specyfikacji regioWykazano, e RAR bierze udzia w prawidowej segmennalnej; jego dziaanie teratogenne silniej ni nadmiar at-RA
tacji tyomzgowia podczas tworzenia granic rombomerw
moe zaburza organizacj przednio-tylnej osi zarodka, popoprzez oddziaywanie z dwoma czynnikami transkrypprzez wzmocnienie ekspresji genw Hoxb4 i Hoxb-9, skutcyjnymi Hoxb4 i Hoxd4 [36]. Ponadto w rozwj niektrych
kujce
zanikiem przedniej czci zarodka. Z kolei w przystruktur w zarodku, takich jak tyomzgowie, krgosup
padku
embrionw przepirczych udowodniono, i dziaczy koczyny, mog by wsplnie zaangaowane rne
anie
cakowicie-trans-oxo-RA
jak rwnie 4-OH-RA oraz
typy receptorw RAR [1,37].
5,6-epoxy-RA jest w stanie w peni zniwelowa negatywne
efekty niedoboru witaminy A [42]. Cakowicie-trans-4-oxoZ powodu wystpowania charakterystycznych wad wroRA ma rwnie wiksze powinowactwo do RAR ni at-RA
dzonych u myszy pozbawionych genu dla receptora RXR,
i moe take aktywowa RAR [41,42].
uwaany jest on za jedyny receptor spord RXR, niezbdny do prawidowego rozwoju zarodkowego [1,38]. Niektre badania sugeruj, e RXR rwnie moe mie pewien
udzia w prawidowej embriogenezie [1,38]. W zwizku z
obecnoci wad serca u myszy pozbawionych genw dla receptorw RAR i oraz RXR, przypuszcza si, e to wanie te receptory bior udzia w sterowanym przez kwas
retinowy rozwoju tego narzdu [1,19,37]. Ponadto wystpowanie RAR [39] i RXR [40] w rozwijajcym si sercu sugeruje rol tych receptorw w przekazywaniu sygnau kwasu
retinowego do tego narzdu.
METABOLITY KWASU RETINOWEGO

CYP26 obok rodopsyny, acylotransferazy lecytyno-retinowej, dehydrogenaz: retinolu i alkoholowej, dehydrogenazy aldehydu retionowego 2 oraz esterazy retinylu jest gwnym enzymem metabolizujcym retinoidy; co istotne, metabolizuje on aktywn biologicznie form retinoidw, kwas
retinowy, do zwizkw nieaktywnych lub mogcych si od
niego rni pod wzgldem roli biologicznej [6]. Metabolitami kwasu retinowego s: cakowicie trans-3,4-didehydrokwas retinowy, 4-hydroxy-kwas retinowy, (4-OH-RA),
4-oxo-cakowicie-trans-kwas retinowy, 4-oxo-13-cis-kwas
retinowy, 16-hydroxy-4-oxo-kwas retinowy, 18-hydroxykwas retinowy (18-OH-RA), 14-hydroxy-4,14-retro-retinol i
Postpy Biochemii 57 (4) 2011

IZOMERY KWASU RETINOWEGO

Poza at-RA, rwnie inne izomery kwasu retinowego, takie jak 9-cis-RA i 13-cis-RA mog czy si z trzema typami
receptorw RAR, wykazujc najwiksze powinowactwo do
RAR, a najsabsze do RAR [41]. Wraliwo na dziaanie
poszczeglnych izomerw kwasu retinowego jest zmienna u rnych gatunkw zwierzt krgowych, np. ludzie s
bardziej wraliwi na 13-cis-RA ni myszy i szczury, ktre
prawie wcale nie s wraliwe na ten izomer [1]. Izomery
kwasu retinowego, takie jak 13-cis-RA i at-RA rni si take w poszczeglnych tkankach wzgldem powinowactwa
do biaka CRABP I [22]. Wskazuje to na zoono obecnego u krgowcw systemu sygnalizowania przez retinoidy,
i moliwy udzia rnych metabolitw i izomerw kwasu
retinowego w przesyaniu tego sygnau.
Niektre izomery kwasu retinowego, np. 9-cis-RA s jedynymi odmianami tego zwizku, majcymi zdolno aktywacji receptora RXR. Endogenn form 9-cis-RA wykryto
jednak jedynie u zarodkw Xenopus leavis, co wskazuje na
moliwo indywidualnej aktywacji receptorw RXR jedynie u tego gatunku. Z kolei u wyszych krgowcw, gwn drog przekazywania sygnau retinoidw jest aktywacja
heterodimerw RAR/RXR przez at-RA [12].

385

ENZYMY SYNTETYZUJCE I DEGRADUJCE

KWAS RETINOWY ORAZ ICH ROLA W
REGULACJI LOKALNEGO POZIOMU
TEGO ZWIZKU W TKANKACH

Dla prawidowego rozwoju zarodka niezbdne jest wytworzenie i podtrzymanie precyzyjnych miejscowych ste kwasu retinowego w tkankach. Zwizek ten nie jest
produkowany przez wszystkie komrki rozwijajcych
si tkanek, lecz wystpuje lokalnie, w cile okrelonych
strukturach zarodka i podu [14]. Przypuszcza si, e stenie RA w tkankach jest regulowane przez dwa enzymy:
najwaniejszy enzym syntetyzujcy RA, tj. RALDH2 oraz
enzym rozkadajcy kwas retinowy, CYP26 [43] (Ryc. 5).
Synteza obydwu enzymw jest regulowana przez kwas
retinowy, co stanowi mechanizm sprzenia zwrotnego,
zapobiegajcy powstawaniu jego nieprawidowych ste w tkankach. Promotor genu Cyp26 zawiera sekwencj
RARE, co wskazuje na istnienie mechanizmu samoregulujcego jeli chodzi o poziom lokalnego stenia kwasu
retinowego [1]. Ponadto w przypadku zarodkw mysich
wykazano, e kwas retinowy podany egzogennie w 8,5
dobie ycia podowego (8,5dpc) wpywa na obnienie
transkrypcji genu dla Raldh2 po upywie pierwszych 12
i 27 godzin. Wskazuje to na poredni, opniony wpyw
egzogennego kwasu retinowego na zahamowanie syntezy retinoidw i co za tym idzie wyciszenie endogennego
sygnau kwasu retinowego i zniwelowanie teratogennego efektu tego zwizku [44]. W okresie okoo 8,5dpc
mysie zarodki s najbardziej wraliwe na egzogenne
dziaanie kwasu retinowego [45]. Natomiast stadium
4/5 somitw zbiegajce si z zapocztkowaniem procesu
neurulacji, jest okienkiem czasowym, w ktrym kwas
retinowy jest niezbdny dla prawidowego rozwoju zarodka [1]. Rola enzymw CYP26 i RALDH2 w kontrolowaniu sygnau kwasu retinowego w rozwijajcych si narzdach, m. in. w sercu zostaa udowodniona u zwierzt,
w przypadku ktrych zablokowana zostaa ekspresja
genw dla tych enzymw, co powodowao wystpienie
w zarodkach charakterystycznych wad, zwizanych z
nieprawidowym poziomem sygnau kwasu retinowego
[8,16,44,46-48].
WITAMINA A A TERATOGENEZA

Od wielu lat znany jest udzia witaminy A w wielu procesach fizjologicznych dorosego organizmu, oraz jej rola
jako potencjalnego morfogenu w ksztatowaniu osi organizmu (lewo- i prawostronnoci) i organogenezie podczas
rozwoju embrionalnego [1]. Przykadem moe by stymulowanie ekspresji niektrych genw wanych dla morfogenezy zarodka, takich jak genu hormonu wzrostu czy genw
Hox przez kwas retinowy [49]. Badania wykazay wysoki
stopie zachowania podobiestwa budowy w obrbie genw kodujcych biaka odpowiedzialne za przekazywanie
sygnaw retinoidw wrd caego typu strunowcw (Chordata), a szczeglnie wrd krgowcw [50].
Witamina A wraz z jej najbardziej aktywnym metabolitem kwasem retinowym rni si od innych witamin tym,
e jej stenie w tkance musi by cile okrelone aby nie
doprowadzi do jej niedoboru jak i nadmiaru. Od ponad p

386

wieku intensywne badania nad rol witaminy A dowiody,

e zarwno niedobr jak i nadmiar tego zwizku podczas
rozwoju embrionalnego powoduje wady wrodzone wielu
narzdw i tkanek. Najwaniejszymi strukturami, ktre
ulegaj teratogenezie pod wpywem niewaciwego lokalnego stenia witaminy A w tkankach s: centralny ukad
nerwowy, zwaszcza tyomzgowie, rdze krgowy, zwoje
czaszkowe, elementy twarzoczaszki, szczka, zby, koczyny, pochodne skry takie jak uski u ryb i pira u ptakw,
organy czucia jak oczy, pcherzyk uszny, uszy zewntrzne,
uki gardowe, ukad oddechowy, grasica, unaczynienie,
serce, przepona, ukad moczowo-pciowy, gonady, nerki
oraz ogon [1,49,51-54].
Wpyw niedostatku witaminy A
na rozwj organizmw

Najwczeniejszy model zwierzcy deficytu retinoidw

opracowano w pierwszej poowie XX wieku. U potomstwa ciarnych samic zwierzt utrzymywanych na diecie pozbawionej witaminy A powstaway wady takie jak:
niedorozwj oczu lub ich brak, rozszczepienie podniebienia i wargi, ekotopowe pooenie nerek, i rne defekty
drg moczowo-pciowych [53]. Z powodu braku witaminy A powstaway rwnie wady serca i wielkich naczy,
takie jak nieprawidowe ksztatowanie ukw aorty,
cznie z brakiem 4-tych i 6-tych ukw po jednej lub po
obu stronach, wady stoka ttniczego, ubytek przegrody
midzykomorowej oraz niedorozwj ciany miokardium
przejawiajcy si jej cieczeniem [53]. Objawy wad nie
byy widoczne przed 13dpc, ale ich powstawaniu mona byo zapobiec, poprzez podanie ciarnym samicom
witaminy A najpniej w 10dpc [53]. Poza efektami teratogennymi tylko 30% zarodkw rozwijao si do koca
ciy, pozostae obumieray, zatem brak witaminy A mia
rwnie wpyw letalny.
W innym modelu dowiadczalnym pozbawienie genu
Raldh2, kodujcego dehydrogenaz aldehydu retinowego 2
(RALDH2), gwny enzym syntetyzujcy kwas retinowy
podczas embriogenezy, powodowao, e zwierzta nie
przeyway duej ni do 10,5dpc [44,46]. Zarodki obumieray z takimi defektami jak nieprawidowe zagicie zarodka, nieprawidowa segmentacja tyomzgowia (zaburzone
granice ekspresji genw Hox, oraz Wnt8 i Fgf8), nieprawidowy rozwj pcherzyka usznego, tuowia i koczyn oraz
wadliwe zaptlanie si serca. Wady otrzymane u myszy
pozbawionych genu Raldh2 mona zniwelowa przez podanie witaminy A [44] lub wszczepienie graftw z komrek
dzikich [48]. Podobne wady oraz zmniejszenie rozmiarw
wtroby wraz ze cieczeniem ciany miokardium wywoano u kurczt [10], a takie jak niewaciwa segmentacja tyomzgowia i zaburzenia kardiogenezy nawet u pazw [11].
Wpyw nadmiaru witaminy A
na rozwj organizmw

Zagadnienie wpywu nadmiaru retinoidw na rozwj

zarodka zostao po raz pierwszy opisane w pionierskich
pracach opublikowanych przez Cohlan [45] oraz Giroud
i Martinet [54]. W zalenoci od dawki i czasu podania,
obserwowano rny odsetek przeywalnoci zarodkw
szczura oraz szerokie spektrum wad u przeywajcych
www.postepybiochemii.pl

zarodkw. Wrd rnorodnych zmian obserwowano:

obrzk ciaa, przepuklin mzgow (ang. exencephalia),
wodogowie, rozszczepienie krgosupa (ang. spina bifida), brak ogona u zwierzt, maomzgowie, brak zamknicia cewy nerwowej, redukcj rozmiarw tyomzgowia (brak wyksztacenia si niektrych rombomerw,
r4, r5). Podobne wady zaobserwowali Lammer i wsp.
[55] w przypadku podw ludzkich i opisali t grup
symptomw jako embriopatia kwasu retinowego (ang.
retinoic acid embryopathy). Zmiany te byy spowodowane
leczeniem ciarnych kobiet duymi dawkami witaminy
A z przyczyn dermatologicznych (leczenie pochodnymi
witaminy A stosuje si w niektrych schorzeniach skry,
np. trdziku guzowatym czy uszczycy). Obecnie podawanie duych dawek witaminy A (od 0,5 mg/kg masy
ciaa dziennie wzwy) u kobiet w wieku rozrodczym jest
obwarowane koniecznoci wykluczenia ciy nawet w
cigu dwch lat od zaprzestania leczenia.
Opisane powyej modele zwierzce zarwno braku
(niedoboru) jak i nadmiaru witaminy A znajduj obecnie
zastosowanie w prowadzeniu bada dowiadczalnych, w
takich przypadkach jak badanie szlakw przekazywania
sygnaw przez retinoidy oraz analiza embriogenezy wad
wrodzonych spowodowanych nadmiarem bd niedoborem retinoidw.
ROLA RETINOIDW W ROZWOJU SERCA ORAZ
UKADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Serce jest narzdem, ktry podczas rozwoju embrionalnego ksztatuje si najwczeniej i najszybciej. Wraz
z rozwijajcym si ukadem krenia podtrzymuje przy
yciu rosncy zarodek. Ukad sercowo-naczyniowy peni
zatem rol nadrzdn wzgldem innych czci zarodka,
a jego rozwj znajduje si midzy innymi pod wpywem
mechanizmw regulowania przez kwas retinowy. Udowodniono, e peni on istotn rol w ksztatowaniu si
tego narzdu.
W oparciu o badania nad niszymi krgowcami jak Danio rerio i Xenopus leavis wykazano rol sygnaow kwasu
retinowego w ksztatowaniu si mezodermy bocznej, z ktrej pochodz komrki progenitorowe cewy sercowej. Blokowanie sygnau kwasu retinowego zapobiega tworzeniu
pierwotnej cewy sercowej u Xenopus [11] natomiast u Danio
rerio powoduje przestrzenne wspzawodnictwo midzy
komrkami progenitorowymi mezodermy bocznej dajcymi pocztek cewie serca i koczynie przedniej. Rezultatem
wspzawodnictwa tych dwu populacji komrek progenitorowych jest wyduenie wtrnego pola sercotwrczego
(patrz niej) i brak wyksztacenia si koczyny przedniej
[56].
W modelu dowiadczalnym podwjnych knock-outw
Raldh2-/- u myszy wykazano, e prawidowe przekazywanie sygnau z udziaem kwasu retinowego jest niezbdne
dla wytworzenia pierwotnych naczy w pcherzyku tkowym w procesie waskulogenezy. Zatem zwizek ten w
okrelonych steniach lokalnych reguluje proliferacj i
rnicowanie si rdbonka hemogennego i jest odpowiedzialny za utrzymanie potencjau hematogennego tej linii
Postpy Biochemii 57 (4) 2011

komrkowej oraz zapewnienie prawidowego ksztatowania si naczy i przebudowy naczyniowej [57,58].

W badaniach wczesnych etapw rozwoju serca wykazano, e kwas retinowy wpywa na wytworzenie fenotypu przedsionkowego w rozwijajcych si komrkach
progenitorowych serca [50] oraz tych, ktre zostay ju
predestynowane do fenotypu komr [12]. Kwas retinowy wpywa zatem na ksztatowanie si pierwotnej cewy
serca wzdu jej przednio-tylnej osi oraz na jej specyfikacj na poszczeglne struktury [59]. Zgodnie z t teori
przestrzenna zmienno sygnau kwasu retinowego pojawia si dziki gradientowi ste w mezodermie bocznej oraz gradientowi stenia jego gwnego enzymu
syntetyzujcego, RALDH2, narastajcemu w kierunku
tylnej czci tuby serca [50]. Rola kwasu retinowego we
wczesnych etapach rozwoju serca polega na ograniczeniu puli kardiomiocytw oraz ograniczeniu zawizkw
komr wzdu przednio-tylnej osi zarodka. Badania nad
zwierztami pozbawionymi genu Raldh2 wykazay, e
podczas rozwoju serca kwas retinowy nie dziaa bezporednio na geny docelowe, lecz porednio, poprzez ograniczenie ekspresji Fgf8 w tylnej czci mezodermy sercotwrczej [60,61].
Zakres wspczesnych bada nad udziaem retinoidw w rozwoju serca ssakw i ptakw rozszerzy si
znacznie w wyniku odkrycia, e cewa serca powstaje z
dwu populacji komrkowych: jednej wywodzcej si z
pierwotnego a drugiej z wtrnego pola sercotwrczego.
Pierwotne pole sercotwrcze (FHF) pochodzi z komrek progenitorowych mezodermy bocznej, ktre migruj
bocznie i w kierunku przodu zarodka tworzc zawizek
w ksztacie podkowy. Komrki pola sercotwrczego s
predestynowane do rozwoju i rnicowania si w kardiocyty oraz komrki wsierdzia. Podczas rozwoju pierwotnej cewy serca oba koce podkowy zlewaj si w jeden
twr podobny do cewy. Wczesna cewa serca pochodzca z komrek FHF stanowi rusztowanie dla dalszego
wzrostu i rozwoju serca. Dalszy rozwj serca jest zaleny od innej populacji komrek tworzcych tzw. wtrne
pole sercotwrcze (SHF, ang. secondary heart field) i zasiedlajcych pocztkowo cz przyrodkow i doogonow podkowy serca, a po zagiciu gowowym zarodka,
zlokalizowanych w tzw. mezodermie gardowej [62-64].
Komrki SHF stanowi w przewadze materia dla rozwoju drogi odpywu i prawej komory, oraz w niewielkim
stopniu przedsionkw, podczas gdy komrki pierwszego
pola buduj lew komor i drog napywu (zatok yln
i przedsionki) [65]. Podczas zaptlania si serca komrki
wtrnego pola sercotwrczego s dodawane do cewy serca od strony bieguna ttniczego. Powoduje to wyduenie drogi odpywu niezbdne do przyjcia prawidowej
pozycji aorty wzgldem lewej komory i pnia pucnego
wzgldem prawej komory, co zwizane jest z m. in. rotacj wielkich naczy wzgldem siebie. Komrki wtrnego pola sercotwrczego s dodawane rwnie od strony
bieguna ylnego serca wchodzc w skad przedsionkw
[66].
Wyniki najnowszych bada z wykorzystaniem markerw molekularnych tej populacji wskazuj, e rozwj

387

tej linii komrkowej oraz prawidowe dodawanie SHF do

rozwijajcej si cewy serca, zale w duej mierze od precyzyjnego poziomu kwasu retinowego w okienku czasowym, ktre w zarodku mysim rozciga si pomidzy
7,75dpc a 10,5dpc [61,67,68]. Ponadto lokalizacja docelowa komrek pochodzcych z wtrnego pola sercotwrczego odpowiada miejscom najbardziej podatnym na teratogenne waciwoci kwasu retinowego. Podobiestwo
wad serca otrzymanych w wyniku teratogennego dziaania kwasu retinowego do tych otrzymanych na skutek
ablacji SHF [65] nasuwa przypuszczenie, e sygna kwasu
retinowego jest bardzo istotny dla prawidowego rozwoju komrek wywodzcych si z tej populacji. We wczesnych etapach kardiogenezy rdem kwasu retinowego
jest mezoderma przyosiowa. Z tego obszaru sygna tego
zwizku dociera do serca, skutkujc ksztatowaniem si
przednio-tylnej osi tuby sercowej oraz ograniczajc tyln
granic SHF. Gwna droga sygnaowa kwasu retinowego
w obrbie wtrnego pola sercotwrczego, odbywa si poprzez jego wpyw na ekspresj czynnikw wzrostu takich
jak Fgf8, Fgf9, Fgf10, oraz czynnikw transkrypcyjnych
takich jak Islet1 i Tbx1, z ktrych dwa ostatnie podlegaj
regulacji ze strony Fgf8. Zbyt saby sygna kwasu retinowego powoduje odksztacenie wtrnego pola sercotwrczego i jego ekspansj w kierunku tylnym zarodka, co jest
widoczne w postaci wyduonej w kierunku tyu zarodka
ekspresji genw Fgf8, Fgf10, Isetl1 i Tbx1 [60,61]. Skutkuje
to niepenym dodawaniem komrek SHF do cewy serca. Rezultatem tego zmniejszenia udziau komrek SHF
w budowie cewy serca jest skrcenie drogi odpywu i
niedopasowanie aorty do lewej komory, a pnia pucnego do prawej komory, przejawiajce si wadami stoka
i pnia ttniczego serca. U myszy z brakiem obu genw
dla Raldh2, wtrne pole sercotwrcze przybiera wyduony ksztat i nie rozwija si prawidowo [60]. Kwas retinowy dziaa zatem na wtrne pole sercotwrcze poprzez
ograniczenie obszaru ekspresji Fgf8 i innych zwizanych
z tym czynnikiem genw. Kwas retinowy dziaa rwnie
na biologi komrek progenitorowych, ktrych siedzib jest serce podowe, na co wskazuj ostatnie badania
[69]. Podwjne mutanty Raldh2-/- wykazuj zwikszon
liczb komrek progenitorowych serca, w ktrych obserwuje si wzrost ekspresji ich charakterystycznych markerw, oraz znaczne zmniejszenie liczby nowopowstaych
naczy wiecowych. W pniejszych etapach rozwoju
najwaniejszym rdem kwasu retinowego w sercu jest
nasierdzie. Nasierdzie peni rol regulatorow w stymulowaniu wzrostu miokardium. Ablacja nasierdzia prowadzi do zmniejszenia gruboci warstwy miokardium,
a regulacja tego oddziaywania odbywa si poprzez RA,
ktry kontroluje ekspresj genw Fgf8 i Fgf9. Ponadto za
porednictwem czynnikw wzrostu kwas retinowy oddziauje take na rozwj naczy ylnych serca [69].
U wyszych krgowcw, takich jak ptaki, czy myszy,
stwierdzono udzia kwasu retinowego w ksztatowaniu
si naczy pochodzcych z ukw gardowych oraz jego
wpyw na wczesne i dalsze etapy rozwoju serca, takie
jak prawidowe zaptlanie si cewy serca, formowanie
si poduszeczek wsierdziowych, ksztatowanie stoka
i pnia ttniczego, przegrody midzykomorowej i prawidowej gruboci miokardium. W wyniku blokowania

388

szlaku przekazywania sygnau, w ktrym uczestniczy

kwas retinowy obserwowano rwnie zmniejszenie liczby komrek grzebienia nerwowego migrujcych do serca
[8,46]. Wady stoka i pnia ttniczego serca prowadzce
do transpozycji wielkich naczy (TGA), dwuujciowej
prawej komory (DORV), tetralogii Fallota (ToF) wraz z
towarzyszcym ubytkiem przegrody midzykomorowej
oraz atrezj zastawki aortalnej i mitralnej obserwowano u
myszy poddanych jednorazowej dawce kwasu retinowego w 8,5dpc rozwoju embrionalnego [70]. Mechanizmem
dziaania nadmiaru kwasu retinowego w powstawaniu
tych wad jest midzy innymi nieprawidowe odkadanie
si macierzy pozakomrkowej w poduszeczkach wsierdziowych serca [71].
KOMRKI GRZEBIENIA NERWOWEGO JAKO
CEL DZIAANIA SYGNAU RETINOIDW
W ZARODKOWYM SERCU

Populacja komrek grzebienia nerwowego leca w

tyomzgowiu, pomidzy plakod uszn, a kocem somitu trzeciego, zwana populacj sercowych komrek
grzebienia nerwowego, zasiedla serce i wielkie naczynia.
Poczwszy od 8dpc do 9,5dpc u myszy rozpoczyna si
migracja sercowych komrek grzebienia nerwowego w
kierunku serca [72]. U kurczt migracja rozpoczyna si
dwiema falami: pierwsza poczwszy od stadium 9 HH
druga od stadium 12 HH (w skali Hamburgera i Hamiltona) [73]. W czasie migracji komrki te s ju predestynowane aby sta si skadnikami struktur serca. U myszy
pierwsza pula komrek grzebienia nerwowego osiga
biegun ttniczy serca midzy 9,5 a 10,5dpc [12], podczas
gdy biegun ylny osigaj okoo 11,5dpc. Migracja odbywa si grzbietowo-bocznie i rodkowo oraz pomidzy somitami, nastpnie komrki wnikaj w przestrze midzy
ttnicami ukw 3, 4 i 6 i docieraj do serca [72]. W sercu
komrki te wchodz w skad istotnych struktur: przegrody aortalno-pucnej [74], bieguna ylnego serca [74-76],
unerwienia wspczulnego i przywspczulnego serca
[77], nasierdzia otaczajcego ujcie ttnic wiecowych
oraz w niewielkiej liczbie wchodz w skad poduszeczek
wsierdziowych przedsionkowo-komorowych, tworzc
jzyki, ktre z przegrody aortalno-pucnej wnikaj do
poduszeczek wsierdziowych stoka [74,75]; nieliczne komrki znajdowane s take w krezce grzbietowej serca
i wok obszaru y pucnych [74,75]. Komrki grzebienia nerwowego pno migrujcej populacji zasiedlaj
proksymalne czci ttnic ukw gardowych i stanowi
niewielk cz poduszeczek wsierdziowych stoka [73].
Ablacja sercowych komrek grzebienia nerwowego powoduje wady stoka i pnia ttniczego serca, podobne do
tych, ktre s wynikiem nadmiaru lub niedoboru kwasu retinowego. Wykazano, e sygna tego zwizku jest
niezbdny do prawidowej migracji komrek grzebienia
nerwowego [1,44,46]. Zmiana jego poziomu moe zaburza ten proces przez zmian miejsca emigracji komrek
grzebienia nerwowego z cewy nerwowej [54], ich wzmoon apoptoz w trakcie migracji [44] oraz zaburzone
rnicowanie si tych komrek [12,44]. Rwnie u myszy
o zmutowanym genie Fgf8 (lub Tbx1) wykazano zmniejszon inwazj sercowych komrek grzebienia nerwowego do serca oraz ich zwikszon apoptoz w ukach
www.postepybiochemii.pl

gardowych [51,73]. Zatem szlaki sygnaowe, w ktrych

uczestnicz Fgf8, Tbx1 oraz kwas retinowy s podobne
pod wzgldem wpywu na migracj populacji komrek
grzebienia nerwowego do serca. Hutson i wsp. [77] wykazali, e ablacja komrek grzebienia nerwowego podnosi poziom Fgf8 w rejonie wtrnego pola sercotwrczego
i zapobiega dodawaniu komrek SHF do rosncej cewy
serca. Rezultatem braku migracji komrek SHF do cewy
serca jest brak jej wyduania, niezbdny do prawidowego zaptlania si serca i prawidowego ksztatowania si
drogi odpywu w relacji komory lewej z aort i komory
prawej z pniem pucnym [78]. Zatem komrki grzebienia
nerwowego dziaaj w sposb poredni na rozwj komrek wtrnego pola sercotwrczego, za pomoc FGF8.
Ich dziaanie jest podobne do efektu wywieranego przez
kwas retinowy, tj. ograniczajce ekspansj komrek SHF
w kierunku ogonowym zarodka [77].
PODSUMOWANIE

Podsumowujc, sygna pochodzcy od kwasu retinowego za porednictwem FGF8 oraz nieznany sygna idcy od sercowych komrek grzebienia nerwowego rwnie za porednictwem FGF8 odgrywaj znaczc rol w
prawidowym ksztatowaniu si stoka i pnia ttniczego.
Subtelne zaburzenia w tym szlaku przekazywania sygnaw przyczyniaj si do powstawania wad stoka i
pnia ttniczego w rozwijajcym si sercu. Pene scharakteryzowanie szlakw sygnaowych, w ktrych zwizki
chemiczne pochodzce z diety matki maj wpyw na aktywacj genw w rozwijajcym si sercu podu ma znaczenie nie tylko w sensie czysto poznawczym. Moe ono
odegra kluczow rol w zrozumieniu mechanizmu powstawania rozlicznych wad w rozwijajcym si sercu i w
efekcie doprowadzi do opracowania skutecznych metod
terapeutycznych sucych zapobieganiu wystpowania
tych defektw. Sprawia to, e temat ten jest atrakcyjnym
obszarem bada i najprawdopodobniej bdzie on dogbnie eksplorowany przez wiele grup badawczych w najbliszych latach.
Pimiennictwo
1. Ross SA, McCaffery PJ, Drager U, De Luca LM (2000) Retinoids in embryonal development. Physiol Rev 80: 1021-1054
2. Noy N (2000) Retinoid-binding proteins: mediators of retinoid action.
Biochem J 348: 481-495
3. Desvergne B (2007) RXR: from partnership to leadership in metabolic
regulations. Vitam Horm 75: 1-32
4. Niederreither K, Doll P (2008) Retinoic acid in development: towards
an integrated view. Nature Rev Genet 9: 541-553
5. Theodosiou M, Laudet V, Schubert M (2010) From carrot to clinic: an
overview of the retinoic acid signaling pathway. Cell Mol Life Sci 67:
1423-1445
6. Napoli JL (1999) Interactions of retinoid binding proteins and enzymes
in retinoid metabolism. Biochem Biophys Acta 1440: 139-162
7. Wolf G (2007) Identification of a membrane receptor for retinol-binding protein functioning in the cellular uptake of retinol. Nutr Rev 65:
385-388
8. Niederreither K, Vermot J, Le Roux I, Schuhbaur B, Chambon P, Dolle
P (2003) The regional pattern of retinoic acid synthesis by RALDH2 is
essential for the development of posterior pharyngeal arches and the
enteric nervous system. Development 130: 2525-2534

Postpy Biochemii 57 (4) 2011

9. Berggren K, Ezerman EB, McCaffery P, Forehand CJ (2001) Expression

and regulation of the retinoic acid synthetic enzyme RALDH-2 in the
embryonic chicken wing. Dev Dyn 222: 1-16
10. Ijpenberg A, Perez-Pomares JM, Guadix JA, Carmona R, Portillo-Sanchez V, Macias D, Hohenstein P, Miles CM, Hastie ND, Munoz-Chapuli R (2007) Wt1 and retinoic acid signaling are essential for stellate
cell development and liver morphogenesis. Dev Biol 312: 157-170
11. Collop AH, Broomfield JAS, Chandratana RAS, Yong Z, Deimling SJ,
Kolker SJ, Weeks DL, Drysdale TA (2006) Retinoic acid signaling is essential for formation of the heart tube in Xenopus. Dev Biol 291: 96-109
12. Hoover LL, Burton EG, Brooks BA, Kubalak SW (2008) The expanding role of retinoid signaling in heart development. ScientificWorldJournal 8: 1904-211
13. Pan J, Baker KM (2007) Retinoic acid and the heart. Vitam Horm 75:
257-283
14. Duester G (2008) Retinoic acid synthesis and signaling during early
organogenesis. Cell 134: 921-931
15. Niederreither K, McCaffery P, Driger UC, Chambon P, Doll P (1997)
Restricted expression and retinoic acid-induced downregulation of
the retinaldehyde dehydrogenase type 2 (RALDH-2) gene during
mouse development. Mech Dev 62: 67-78
16. Niederreither K, Abu-Abed S, Schuhbaur B, Petkovich M, Chambon P,
Dolle P (2002) Genetic evidence that oxidative derivatives of retinoic
acid are not involved in retinoid signaling during mouse development. Nat Genet 31: 84-88
17. Winiewska A, Mazerska Z (2009) Izoenzymy cytochromu P450 w
metabolizmie zwizkw endo- i egzogennych. Postepy Biochem 55:
259-271
18. Niemira M, Winiewska A, Mazerska Z (2009) Rola polimorfizmu i
zrnicowanej ekspresji genw cytochromw P450 w metabolizmie
ksenobiotykw. Postepy Biochem 55: 279-289
19. Chambers D, Wilson L, Maden M, Lumsden A (2007) RALDH-independent generation of retinoic acid during vertebrate embryogenesis
by CYP1B1. Development 134:1369-1383
20. Miano JM, Berk BC (2000) Retinoids: versatile biological response
modifiers of vascular smooth muscle phenotype. Circ Res 87: 355-362
21. Boylan JF, Gudas LJ (1992) The level of CRABP-I expression influences
the amounts and types of all-trans-retinoic acid metabolites in F9 teratocarcinoma stem cells. J Biol Chem 267: 21486-21491
22. Fiorella PD, Napoli JL (1994) Microsomal retinoic acid metabolism. Effects of cellular retinoic acid-binding protein (type I) and C18-hydroxylation as an initial step. J Biol Chem 269: 10538-10544
23. Sapin V, Ward SJ, Bronner S, Chambon P, Doll P (1997) Differential
expression of transcripts encoding retinoid binding proteins and retinoic acid receptors during placentation of the mouse. Dev Dyn 208:
199-210
24. Everts HB, Sundberg JP, Ong DE (2005) Immunolocalization of retinoic acid biosynthesis systems. Exp Cell Res 308: 309-319
25. Huang FJ, Hsuuw YD, Lan KC, Kang HY, Chang SY, Hsu YC, Huang
KE (2006) Adverse effects of retinoic acid on embryo development and
the selective expression of retinoic acid receptors in mouse blastocysts.
Hum Reprod 21: 202-209
26. Kimura Y, Suzuki T, Kaneko C, Darnel AD, Moriya T, Suzuki S, Handa M, Ebina M, Nukiwa T, Sasano H (2002) Retinoid receptors in the
developing human lung. Clin Sci 103: 613-621
27. Delva L, Bastie JN, Rochette-Egly C, Kraba R, Balitrand N, Despouy
G, Chambon P, Chomienne C (1999) Physical and functional interactions between cellular retinoic acid binding protein II and the retinoic
acid-dependent nuclear complex. Mol Cell Biol 19: 7158-7167
28. Dong D, Ruuska SE, Levinthal DJ, Noy N (1999) Distinct roles for cellular retinoic acid-binding proteins I and II in regulating signaling by
retinoic acid. J Biol Chem 274: 23695-23698
29. Wolf G (2000) Cellular retinoic acid-binding protein II: a coactivator
of the transactivation by the retinoic acid receptor complex RAR.RXR.
Nutr Rev 58: 151-153
30. Lampron C, Rochette-Egly C, Gorry P, Dolle P, Mark M, Lufkin T,
Le Meur M, Chambon P (1995) Mice deficient in cellular retinoic acid

389

binding protein II (CRABP II) or in both CRABPI and CRABPII are

essentially normal. Development 121: 539-548
31. Jazurek M, Dobrzy P, Dobrzy A (2008) Regulacja transkrypcji genw przez dugoacuchowe kwasy tuszczowe Postepy Biochem 54:
242-250
32. Chambon P (1996) A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. Faseb J 10: 940-954
33. Bastien J, Rochette-Egly C (2004) Nuclear retinoid receptors and the
transcription of retinoid-target genes. Gene 328: 1-16
34. Goncalves MBCV, AgudoM, Connor S, McMahon S, Minger SL,
Maden M, Corcoran JPT (2009) Sequential RAR and signaling in
vivo can induce adult forebrain neural progenitor cells to differentiate
into neurons through Shh and Fgf signaling pathways. Dev Biol 326:
305-313
35. Bour G, Lalevee S, Rochette-Egly C (2007) Protein kinases and the proteasome join in the combinatorial control of transcription by nuclear
retinoic acid receptors. Trends Cell Biol 17: 302-309
36. Serpente P, Tmpel S, Ghyselinck NB, Niederreither K, Wiedemann
LM, Doll P, Chambon P, Krumlauf R, Gould AP (2005) Direct crossregulation between retinoic acid receptor and Hox genes during
hindbrain segmentation. Development 132: 503-513
37. Mark M, Ghyselinck NB, Chambon P (2009) Function of retinoic acid
receptors during embryonic development. Nucl Recept Signal 7: e002
38. Germain P, Chambon P, Eichele G, Evans RM, Lazar MA, Leid M, De
Lera AR, Lotan R, Mangelsdorf DJ, Gronemeyer H (2006) International
Union of Pharmacology. LXIII. Retinoid X receptors. Pharmacol Rev
58: 760-772
39. Romeih M, Cui J, Michaille JJ, Jiang W, Zile MH (2003) Function of
RARgamma and RARalpha2 at the initiation of retinoid signaling is
essential for avian embryo survival and for distinct events in cardiac
morphogenesis. Dev Dyn 228: 697-708
40. Cui J, Michaille JJ, Jiang W, Zile MH (2003) Retinoid receptors and vitamin A deficiency: differential patterns of transcription during early
avian development and the rapid induction of RARs by retinoic acid.
Dev Biol 260: 496-511
41. Idres N, Marill J, Flexor MA, Chabot GC (2002) Activation of retinoic
acid receptor-dependent transcription by all-trans-retinoic acid metabolites and isomeres. J Biol Chem 277: 31491-31498
42. Reijntjes S, Blentic A, Gale E, Maden M (2005) The control of morphogen signalling: regulation of the synthesis and catabolism of retinoic
acid in the developing embryo. Dev Biol 285: 224-237
43. Roberts C, Ivins S, Cook AC, Baldini A, Scambler PJ (2006) Cyp26
genes a1, b1 and c1 are down-regulated in Tbx1 null mice and inhibition of Cyp26 enzyme function produces a phenocopy of DiGeorge
syndrome in the chick. Hum Mol Genet 15: 3394-3410
44. Niederreither K, Subbarayan V, Doll P, Chambon P (1999) Embryonic
retinoic acid synthesis is essential for early mouse post-implantation
development. Nat Genet 21: 444-448
45. Cohlan SQ (1953) Excessive intake of vitamin A as a cause of congenital anomalies in the rat. Science 117: 535-536
46. Niederreither K, Vermot J, Schuhbaur B, Chambon P, Doll P (2000)
Retinoic acid synthesis and hindbrain patterning in the mouse embryo. Development 127: 75-85
47. Sakai Y, Meno C, Fujii H, Nishino J, Shiratori H, Saijoh Y, Rossant J,
Hamada H (2001) The retinoic acid-inactivating enzyme CYP26 is essential for establishing an uneven distribution of retinoic acid along
the anterio-posterior axis within the mouse embryo. Genes Dev 15:
213-25
48. Vermot J, Messaddeq N, Niederreither K, Dierich A, Doll P (2006)
Rescue of morphogenetic defects and of retinoic acid signaling in retinaldehyde dehydrogenase 2 (Raldh2) mouse mutants by chimerism
with wild-type cells. Differentiation 74: 661-668
49. Vaessen M-J, Meijers JHC, Bootsma D, Geurts van Kessel A (1990) The
cellular retinoic-acid-binding protein is expressed in tissues associated
with retinoic-acid-induced malformations. Development 110: 371-378

390

50. Simoes-Costa MS, Vasconcelos M, Sampaio AC, Cravo RM, Linhares

VL, Hochgreb T, Yan CYI, Davidson B, Xavier-Neto J (2005) The evolutionary origin of cardiac chambers. Dev Biol 277: 1-15
51. Abu-Issa R, Smyth G, Smoak I, Yamamura K, Meyers EN (2002) Fgf8 is
required for pharyngeal arch and cardiovascular development in the
mouse. Development 129: 4613-4625
52. Williams SS, Mear JP, Liang HC, Potter SS, Aronow BJ, Colbert MC
(2004) Large-scale reprogramming of cranial neural crest gene expression by retinoic acid exposure. Physiol Genomics 19: 184-197
53. Wilson JG, Roth CB, Warkany J (1953) An analysis of the syndrome of
malformations included by maternal vitamin A deficiency. Effects of
restoration of vitamin A at various times during gestation. Am J Anat
92: 189-217
54. Giroud A, Martinet M (1955) Malformations embryonnaires par hypervitaminose A. Arch Fr Pediatr 12: 292300
55. Lammer EJ, Chen DT, Hoar RM, Agnish ND, Benke PJ, Braun JT, Curry CJ, Fernhoff PM, Grix AW, Lott IT (1985) Retinoic acid embryopathy. N Engl J Med 313: 837841
56. Waxman JS, Keegan BR, Roberts RW, Poss KD, Yelon D (2008) Hoxb5b
acts downstream of retinoic acid signaling in the forelimb field to restrict heart field potential in zebrafish. Dev Cell 15: 923-934
57. Goldie LC, Lucitti JL, Dickinson ME, Hirschi KK (2008) Cell signaling
directing the formation and function of hemogenic endothelium during murine embryogenesis. Blood 112: 3194-3204
58. Lai L, Bohnsack BL, Niederreither K, Hirschi KK (2003) Retinoic acid
regulates endothelial cell proliferation during vasculogenesis. Development 130: 6465-6474
59. Xavier-Neto J, Shapiro MD, Houghton L, Rosenthal N (2000) Sequential programs of retinoic acid synthesis in the myocardial and epicardial layers of the developing avian heart. Dev Biol 219: 129-141
60. Ryckebusch L, Wang Z, Bertrand N, Lin SC, Chi X, Schwartz R, Zaffran S, Niederreither K (2008) Retinoic acid deficiency alters second
heart field formation. Proc Natl Acad Sci USA 105: 2913-8
61. Sirbu IO, Zhao X, Duester G (2008) Retinoic acid controls heart anteroposterior patterning by downregulating Isla1 through the Fgf8 pathway. Dev Dyn 237: 1627-1635
62. Kelly RG, Brown NA, Buckingham ME (2001) The arterial pole of the
mouse heart forms from Fgf10-expressing cells in pharyngeal mesoderm. Dev Cell 1: 435-440
63. Mjaatvedt, CH, Nakaoka T, Moreno-Rodriguez R, Norris RA, Kern
MJ, Eisenberg CA, Turner D, Markwald RR (2001) The outflow tract
of the heart is recruited from a novel heart-forming field. Dev Biol 238:
97-109
64. Waldo KL, Kumiski DH, Wallis KT, Stadt HA, Hutson MR, Platt DH,
Kirby ML (2001) Conotruncal myocardium arises from a secondary
heart field. Development 128: 3179-3188
65. Buckingham M, Meilhac S, Zaffran S (2005) Building the mammalian
heart from two sources of myocardial cells. Nat Rev Genet 6: 826-835
66. Galli D, Domnguez JN, Zaffran S, Munk A, Brown NA, Buckingham
ME (2008) Atrial myocardium derives from the posterior region of the
second heart field which acquires left-right identity as pitx2c is expressed. Development 135: 1157-1167
67. Lavine KJ, Yu K, White AC, Zhang X, Smith C, Partanen J, Ornitz DM
(2005) Endocardial and epicardial derived FGF signals regulate myocardial proliferation and differentiation in vivo. Dev Cell 8: 85-95
68. Vincent SD, Buckingham ME (2010) How to make a heart: the origin
and regulation of cardiac progenitor cells. Curr Top Dev Biol 90: 1-41
69. Lin S-C, Doll P, Ryckebsch L, Noseda M, Zaffran S, Schneider MD,
Niederreither K (2010) Endogenous retinoic acid regulates cardiac
progenitor differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 107: 9234-9239
70. Yasui H, Morishima M, Nakazawa M, Ando M, Aikawa E (1999) Developmental spectrum of cardiac outflow tract anomalies encompassing transposition of the great arteries and dextroposition of the aorta:
pathogenic effect of extrinsic retinoic acid in the mouse embryo. Anat
Rec 254: 253-260

www.postepybiochemii.pl

71. Yan M, Sinning AR (2001) Retinoic acid administration is associated

with changes in the extracellular matrix and cardiac mesenchyme within the endocardial cushion. Anat Rec 263: 53-61

75. Poelmann RE, Mikawa T, Gittenberger-de Groot AC (1998) Neural

crest cells in outflow tract septation of the embryonic chicken heart:
differentiation and apoptosis. Dev Dyn 212: 373-384

72. Chan WY, Cheung CS, Yung KM, Copp AJ (2004) Cardiac neural crest
of the mouse embryo: axial level of origin, migratory pathway and cell
autonomy of the splotch (Sp2H) mutant effect. Development 131: 33673379

76. Hildreth V, Webb S, Bradshaw L, Brown N A, Anderson R H, Henderson D J (2008) Cells migrating from the neural crest contribute to the
innervation of the venous pole of the heart. J Anat 212: 1-11

73. Boot MJ, Gittenberger-de Groot AC, Van Iperen L, Hierck BP, Poelmannn RE (2003) Spatiotemporally separated cardiac neural crest subpopulations that target the outflow tract septum and pharyngeal arch
arteries. Anat Rec Part A 275: 1009-1018
74. Poelmann RE, Gittenberger-de Groot AC (1999) A subpopulation of
apoptosis-prone cardiac neural crest cells targets to the venous pole:
multiple functions in heart development? Dev Biol 207: 271-286

77. Hutson MR, Zhang P, Stadt HA, Sato AK, Li YX, Burch J, Creazzo TL,
Kirby ML (2006) Cardiac arterial pole alignment is sensitive to Fgf8
signaling in the pharynx. Dev Biol 295: 486-497
78. Yelbuz TM, Waldo KL, Kumiski DH, Stadt HA, Wolfe RR, Leatherbury L, Kirby ML (2002) Shortened outflow tract leads to altered cardiac
looping after neural crest ablation. Circulation 106: 504-510

Retinoids their metabolites, action, and role in heart development

Emilia Stachurska, Anna Ratajska*
Department of Pathological Anatomy, Medical University of Warsaw, Center of Biostructure, 5 Chaubiskiego St., 02-004 Warsaw, Poland
*

e-mail: arataj@ib.amwaw.edu.pl

Key words: retinoids, retinoid receptors, CRABP I and II, RBP, retinoid embryopathy, heart defects

Abstract
Retinoids constitute a group of active compounds known as vitamin A. Apart from an unquestionable function in adults, retinoids also play
a profound role in many events during embryonic development for instancje in axial patterning and organogenesis. Retinoic acid is the most
active biological form of vitamin A. Its signaling both in adults and during embryonic development occurs at different levels through interaction with specific proteins and nuclear receptors. Retinoic acid signaling in heart development occurs mostly via interaction with secondary
heart field cells by restricting their spatial expansion and controlling proper addition of these cells to the cardiac tube. This signal requires precise level of local retinoic acid, excess or insufficiency of which causes various malformations of the embryo and embryonic heart. Although
retinoid signaling in the developing heart is a highly significant developmental factor, it is not yet fully understood. The following review
summarises recent developments regarding this subject.
Postpy Biochemii 57 (4) 2011

391