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TRATAMIENTO FARMACOLGICO

Fibratos
Fausto Miguel Gonzlez-Villagrn
Mdico internista y endocrinlogo, Hospital Jurez de Mxico.

esde hace ms de tres dcadas los fibratos, o derivados

del cido fbrico, estn indicados en el tratamiento de pacientes con dislipidemia de diversos tipos. El frmaco que
ms se ha prescrito es el clofibrato. Su hidrlisis en plasma proporciona la forma activa: el cido clofbrico, forma halogenada
del cido fenoxiisobutrico o cido fbrico; de ah que se les denomine fibratos. A partir de la molcula inicial del clofibrato se
disearon diversas molculas que contenan en su estructura al
cido fbrico, como etofibrato y binifibrato. Hoy da se prescriben fibratos de segunda generacin, con estructuras qumicas
ms o menos relacionadas con el cido fbrico, como bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo.
Los frmacos de este grupo poseen un marcado efecto hipotrigliceridmico (incluso 50% de reduccin en la concentracin de
triglicridos plasmticos), incrementan de 5 a 20% el colesterol
unido a lipoprotenas de alta densidad (c-HDL) y manifiestan
un efecto variable en las concentraciones de colesterol unido
a lipoprotenas de baja densidad; aunque en cualquier caso,
siempre modifican el patrn de lipoprotenas de baja densidad
circulantes hacia formas de baja densidad y gran tamao que
tienen menor aterogenicidad. Por todo ello se prescriben en el
tratamiento de las hipertrigliceridemias, hiperlipidemias mixtas y, especialmente, en el control de la dislipidemia asociada
con diabetes y sndrome metablico.
MECANISMO DE ACCIN

Los fibratos se prescriben para el tratamiento

de pacientes con dislipidemias, especialmente
con concentraciones elevadas de triglicridos
y bajas de c-HDL. Las dislipidemias
son uno de los principales factores de
riesgo modificables que condicionan la
aparicin y progresin de la aterosclerosis y
enfermedades cardiovasculares asociadas.

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En roedores, los fibratos inducen la proliferacin de diversos

organelos celulares en los hepatocitos e incrementan las actividades enzimticas relacionadas con ellos. Debido a que los
peroxisomas son, con diferencia, los organelos ms afectados
por el fenmeno proliferativo, los fibratos y otros compuestos
con propiedades similares recibieron el nombre genrico de
proliferadores peroxismicos. En 1990, Isseman y Green identificaron el primer receptor nuclear activado por proliferadores

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peroxismicos (PPAR alfa y NR1C1) causantes de la mayor parte
de los efectos farmacolgicos atribuibles a los fibratos.1
El receptor activado por proliferadores peroxismicos (PPAR) se
expresa mayoritariamente en el hgado y, en menor medida,
en el corazn, el rin, el msculo esqueltico y el intestino.
En todos estos tejidos, el PPAR est directamente implicado en
el control de la expresin de genes que codifican protenas y
enzimas clave en el metabolismo energtico, especialmente en
el catabolismo de los cidos grasos.2
El mayor catabolismo de los cidos grasos conduce a la reduccin de la sntesis de triglicridos y a menor produccin
de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) en el tejido
heptico. El incremento de la expresin de la lipoproteinlipasa heptica y reduccin en la expresin de la apolipoprotena
C aumentan la actividad lipoproteinlipasa y, por consiguiente, el catabolismo de las VLDL y reducen los triglicridos
hepticos. De manera paralela, la reduccin del tiempo de
permanencia de las VLDL en la circulacin y la aceleracin
de su transformacin en LDL favorece la formacin de lipoprotenas de gran tamao y baja densidad, con potencial
aterognico reducido.
El incremento en la expresin de apolipoprotenas (Apo) A1 y
Apo-II y transportadores de colesterol como CLA-1 y ABCA1 aumentan, en conjunto, las concentraciones plasmticas de HDL
y el transporte inverso del colesterol.
Los receptores activados por proliferadores peroxismicos alfa tambin modulan otros procesos implicados en la
aterognesis, como la respuesta inflamatoria y el equilibrio
homeostsico. Tambin se ha demostrado descenso en las
concentraciones de fibringeno, inhibidor 1 del activador del
plasmingeno (PAI-1) y la protena C reactiva (PCR), as como
en las citocinas interleucina (IL)-6, IL-1, factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-) y la protena 1 quimioatrayente de los
monocitos (MCP-1). Adems, algunos estudios han demostrado disminucin de las molculas de adhesin endotelial,
VCAM-1 e ICAM-1.3
Algunos trabajos describen que en pacientes con sndrome
metablico e hipertrigliceridemia el fenofibrato aumenta las
concentraciones de adiponectina, mejora la sensibilidad a la
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accin de la insulina y la respuesta vasodilatadora mediada por

el flujo, en respuesta a la hiperemia (marcador de respuesta
endotelial). Tambin incrementa la actividad de la paraoxonasa (PON-1), enzima antioxidante presente en las partculas
de HDL.
Adems, el fenofibrato tiene efecto uricosrico, lo que conduce
a reduccin de 25% en los valores plasmticos de cido rico.
Por el contrario, se ha comprobado incremento de los valores
plasmticos de homocistena con la administracin de fenofibrato.3
En animales, el fenofibrato tiene un efecto antiagregante
plaquetario y tambin en humanos en el curso de un estudio
clnico. Este efecto antiagregante se pone de manifiesto por la
disminucin de la agregacin plaquetaria inducida por adenosn difosfato, cido araquidnico y adrenalina.
CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS
Los tres fibratos ms prescritos actualmente tienen en el organismo humano caractersticas farmacocinticas comunes:
Buena disponibilidad oral, que vara entre 60% para el fenofibrato no micronizado (100% en la forma micronizada) y 100%
para el gemfibrozilo y el bezafibrato.
Unin a las protenas plasmticas superior a 95% (el fenofibrato est estrechamente asociado con la albmina plasmtica
en ms de 99%), por lo que pueden desplazar a los frmacos
antivitamina K de los lugares de fijacin proteicos y potenciar
su efecto anticoagulante.4
Se metabolizan en mayor o menor proporcin por glucuronoconjugacin heptica.
Se eliminan, ya sea de manera inalterada o como glucornido,
por va renal.
Las principales diferencias radican en la vida media del frmaco en el organismo: mientras que la del bezafibrato y
gemfibrozilo vara entre 1 y 3 horas, la del fenofibrato suele
ser entre 19 y 27 horas, y en las enzimas metablicas afectadas por fenofibratro y gemfibrozilo (Cuadro 1). Aunque

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Cuadro 1. Caractersticas farmacolgicas de los fibratos
Clofibrato

Fenofibrato

Bezafibrato

Gemfibrozilo

Ciprofibrato

Profrmaco

No

No

No

Absorcin

Completa

Incompleta

Completa

Completa

95

90

95

95

95

Orina, 97

Orina, 97

Orina, 50

Orina, 90

Orina, 55

Unin a protenas (%)

Eliminacin (%)

Bilis, 20

Vida media (horas)

17

22

1.5

80

cyp3a4

ambos frmacos son glucuronoconjugados, lo son por isoformas de glucuronidasas diferentes, con la peculiaridad de
que las isoformas glucuro conjugan al gemfibrozilo. UGT1A1
y UGT 1A3 tambin son las que ms glucuroconjugan a las
estatinas. Adems, el gemfibfrozilo es un potente inhibidor
de los citocromos CYP2C9 y CYP2C8, que tambin participan
activamente en la eliminacin metablica de las estatinas.5
Estas caractersticas hacen que el gemfibrozilo sea el fibrato
con mayor potencial de interacciones farmacocinticas, de
trascendencia clnica con otros frmacos, especialmente las
estatinas.5
EFECTOS SECUNDARIOS, PRECAUCIONES
Y CONTRAINDICACIONES
Por lo general, son frmacos bien tolerados: las reacciones
adversas ms frecuentes (incidencia >1%, pero <10%) son:
sntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas, vmito, diarrea, meteorismo) y aumento de las transaminasas.
Otros efectos secundarios menos frecuentes (>0.1 y <1%)
son: cefalea, tromboembolia, colelitiasis, pancreatitis, mialgias
y miositis.
Interacciones farmacolgicas
Potencian los efectos de los anticoagulantes orales. Se recomienda reducir en un tercio la dosis de los anticoagulantes al
iniciar el tratamiento con los fibratos y ajustar la dosis. No se
recomienda la administracin conjunta de los fibratos con los
anticoagulantes.

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En pacientes con afeccin renal se recomienda determinar la

creatinina de manera peridica e interrumpir la medicacin
cuando supere 50% de la normalidad, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal, como ancianos
y diabticos. El fenofibrato est contraindicado en situaciones de enfermedad renal crnica con creatinina plasmtica
> 2.5 mg/dL.
Con el tratamiento de fibratos se ha observado de manera
aislada aumentos de las transaminasas. Estos incrementos
suelen ser transitorios, leves y asintomticos. Se recomienda el control de las transaminasas cada tres meses; durante
el primer ao de tratamiento, ste debe ser suspendido
cuando el valor de las transaminasas supere el triple del
valor considerado normal. Estn contraindicados en enfermedad heptica crnica y en pancreatitis aguda o crnica,
excepto si sta es por hipertrigliceridemia grave no controlada.3,5
Los pacientes tratados con fibratos deben ser instruidos para
que refieran si tienen sntomas de miositis o miopata (dolor
muscular inesperado, mialgias o debilidad), especialmente
los pacientes diabticos con afeccin renal o hipotiroidismo.
En estos pacientes deben evaluarse las concentraciones de
creatincinasa en suero; si estn elevadas o si hay sntomas
musculares, el tratamiento debe suspenderse.
Tambin se ha informado el incremento variable en el riesgo de
litiasis biliar. Este fenmeno es ms marcado con el clofibrato
y sus derivados que con los fibratos de segunda generacin.

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Otro efecto de los fibratos, al tratar a pacientes con hipertri
gliceridemia moderada a severa, es que puede observarse
aumento transitorio de colesterol LDL, al corregirse la concen
tracin de triglicridos. Sin embargo, el aumento se corrige en
cuatro a seis semanas y se debe al incremento de la conversin
de las VLDL en LDL, lo que es consecuencia del aumento de la
actividad de la lipasa lipoproteica.
Utilidad teraputica: ensayos clnicos
Los fibratos se prescriben para el tratamiento de las dislipi
demias, especialmente las que cursan con concentraciones
elevadas de triglicridos y bajas de c-HDL. Las dislipidemias
son uno de los principales factores de riesgo modificables
que condicionan la aparicin y progresin de aterosclerosis y
enfermedades cardiovasculares asociadas. Hoy da no existe
duda acerca del papel determinante de la hipercolesterole
mia (bsicamente en forma de c-LDL) como factor de riesgo
cardiovascular y cada vez son ms slidos los datos que re
lacionan la hipertrigliceridemia moderada y, sobre todo y
la hipoalfalipoproteinemia asociada (concentracin baja de
c-HDL) con la aparicin de enfermedad cardiovascular. Por
tanto, la pregunta capital ya no es si los fibratos modifican
las concentraciones de lpidos plasmticos, sino que si su ad
ministracin reduce la progresin de la aterosclerosis y, por
tanto, la incidencia de accidentes cardiovasculares.6,7
Los estudios HHS (Helsinki Heart Study) y BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), en los que los pacientes tenan
valores de colesterol elevados al incorporarse al estudio,
incluyeron pacientes con hipertrigliceridemia o concen
traciones bajas de c-HDL. Antes de la aparicin del estudio
FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), la mayor parte de los ensayos indicaba un efecto
positivo del tratamiento con fibratos en la incidencia de
accidentes cardiovasculares. Sin embargo, el anlisis de
estos estudios report que el efecto benfico de los fibra
tos se centraba particularmente en la reduccin del riesgo
cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 o con ca
ractersticas de sndrome metablico, como dislipidemia
diabtica.8 Por ejemplo, en ensayos como el HHS y VA-HIT
(Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervetion Trial), la mayor reduccin del riesgo vascular se

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obtena en pacientes con dislipidemia diabtica y obesidad

(reduccin de 78% en el HHS) o diabticos (reduccin de
41% en el VA-HIT). Incluso, en los estudios con resultado
general negativo, como el estudio BIP, anlisis a posteriori
indicaron reduccin de 39% de accidentes cardiovasculares
en pacientes con hipertrigliceridemia.
En el estudio VA-HIT se obtuvo una marcada reduccin del
riesgo cardiovascular con cambios modestos en los lpidos
plasmticos (incremento en el c-HDL de 6%); por el contra
rio, en el estudio BIP no se obtuvo efecto significativo en el
objetivo primario (muerte sbita e infarto de miocardio fatal
y no fatal), aunque se increment 14% en el c-HDL. Podra
ser que el efecto global de los fibratos en la enfermedad car
diovascular dependiera, en mayor proporcin, de los efectos
pleiotrpicos antiinflamatorios que de sus efectos directos
en las concentraciones de lpidos plasmticos. Si a este factor
se le aade el hecho, como hemos comentado, de que cada
fibrato o ligando PPAR* puede tener efectos particulares dife
rentes de los dems ligandos, segn su particular interaccin
con el receptor PPAR* y el reclutamiento de coactivadores,
podramos encontrarnos ante una situacin en la que el estu
dio FIELD deja en entredicho la eficacia del fenofibrato, pero
no de los fibratos en su conjunto. Por ello, tendran que ha
cerse estudios similares al FIELD con cada uno de los fibratos
prescritos actualmente para solventar definitivamente este
problema.
Los estudios en modelos experimentales de envejecimiento
en ratas indican que la edad avanzada reduce la expresin
y la actividad heptica del receptor PPAR*; en consecuencia,
los animales viejos tienen, en mayor o menor grado, resis
tencia al efecto hipotrigliceridmico y al incremento en la
expresin heptica de genes, como L-CPT-I luego de la ad
ministracin de gemfibrozilo o bezafibrato. Aunque sin duda
estos resultados no son directamente extrapolables a la es
pecie humana, es interesante el hecho de que dos de los tres
estudios clnicos con resultados negativos, LEADER y FIELD,
incluyeron pacientes con edades superiores a 65 aos. Los
anlisis a posteriori en ambos estudios indican una marcada
reduccin de los accidentes cardiovasculares en la poblacin
menor de 65 aos, lo que podra indicar ausencia de eficacia
teraputica de los fibratos en la poblacin envejecida.9

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Inicio deL tratamiento

Fenofibrato: 200 mg/da, administrados con la comida principal.

Ciprofibrato: 100 mg/da.

En pacientes con concentraciones limtrofes de triglicridos

(150-199 mg/dL) el objetivo primario es investigar el sndrome
metablico y otras causas adquiridas o secundarias, as como
reducir el c-LDL.
En pacientes con concentraciones de triglicridos de 200 a 499
mg/dL y con LDL elevadas, el tratamiento es con estatinas, y de
no controlar las LDL, se agrega un fibrato.
En sujetos con concentraciones de triglicridos >500 mg/dL, el
tratamiento es con fibratos.
Dosis
Ciprofibrato: 100 mg/da; los alimentos no alteran la absorcin.
Bezafibrato: 200-600 mg/da, durante o despus de los ali
mentos.
Gemfibrozilo: 900-1,200 mg/da, 30 minutos antes de los ali
mentos.

Ajuste de acuerdo con la filtracin

glomerular
Bezafibrato
CCR >60 mL/min: 600 mg al da
CCR: 40-60 mL/min: 400 mg al da
CCR: 15-40 mL/min: 200 mg cada 24 a 48 horas
CCR: <15 mL/min, contraindicado
Gemfibrozilo
CCR >80 mL/min: 1,200 mg/da
CCR: 30-80 mL/min: 900 mg/da
CCR: <30 mL/min: contraindicado
Fenofibrato
CCR <20 mL/min: contraindicado
Ciprofibrato
CCR: >60 mL/min: 100 mg/da
CCR: 30-60 mL/min: 100 mg cada tercer da
CCR: < 30mL/min: contraindicado

ConcluConclusionessiones
Los estudios de envejecimiento, efectuados en ratas experimentales,
indican que la edad avanzada reduce la expresin y la actividad heptica
del receptor PPAR*; en consecuencia, los animales viejos tienen,
luego de administrarles gemfibrozil o bezafibrato, resistencia al efecto
hipertrigliceridmico y al incremento en la expresin heptica de genes,
como L-CPT-I. Si bien estos resultados no son directamente extrapolables
a la especie humana, es interesante que dos de los tres estudios clnicos
con resultados negativos incluyeron pacientes mayores de 65 aos, lo que
podra indicar ausencia de eficacia
teraputica de los fibratos en la poblacin envejecida.

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Referencias

1.

2.

3.
4.

5.

Sx Cardiometablico Diabetes

Isseman I, Green S. Activation

of a member of the steroid hormone receptor superfamily by
peroxisome proliferators. Nature
1990;347:645-650.
Schoonjans K. Peroxisome proliferator-activated receptors orphans
with ligands and functions. Curr
Opin Lipidol 1997;8:159-166.
Jover A, Hernndez A. Fibratos
efectos farmacolgicos. Clin Invest
Arterioscl 2012;24:10-23.
Miller DB. Clinical pharmacokinetics of fibric acid derivates (fibrate).
Clin pharmacokinet 1998;34:156162.
Corisn A, Bellasta S. Pharmacokinetic interactions between
statins an fibrates. Am J Cardiol
2005;96:44-49.

VOL. 1

6.
7.

8.

9.

Mckeage K, Keating G. Fenofibrato: a review of its use in dyslipidaemia. Drugs 2011;71:1917-1946.

Alonso R, Mata N. Control de las
hiperlipidemias en la prctica clnica. Rev Esp Cardiol 2006;6:2435.
Posadas C. Fibratos en la prevencin secundaria de cardiopata isqumica. Arch Cardiol Mex
2001;71:139-141.
Rubins HB, Rodins SJ. Gemfibrozilo for the secondary prevention
of coronary heart disease in men
with low levels of high density
lipoprotein cholesterol: Veterans Affairs High Density Lipoprotein Cholesterol Intervention
Trial Study Group. N Engl J Med
1999;341:410-418.

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