ROMAN AZ1), JAN TATO2)

STANDARD POSTPOWANIA KLINICZNEGO W ZESPOLE

HIPERGLIKEMICZNO-HIPERMOLALNYM (ZHH)
OPARTY NA EBM
STANDARD FOR THE HYPERGLYCEMIC-HYPEROSMOLAR SYNDROME (HHS)
BASED ON EBM
1.

Klinika Chorb Wewntrznych, Diabetologii i Endokrynologii WUM, II Wydzia Lekarski,

2.
Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Zesp hiperglikemiczno-hipermolalny (ZHH) jest szczeglnym, klinicznym skutkiem ostrego niedoboru insuliny. Wskutek
nadmiernej glikemii, glukozurii i poliurii pojawia si odwodnienie, hiperosmoza, zaburzenia elektrolitowe, hipotensja. Nie ma jednak zwikszenia
ketogenezy i hiperketonemii oraz kwasicy. ZHH pojawia si w cukrzycy typu 2, czciej u osb starszych. Patogenetyczne rnice w jego klinicznej ekspresji w odniesieniu do kwasicy ketonowej nie s w peni wyjanione. Wskazuje si, e deficyt insuliny w ZHH jest czsto niepeny,
powstaje wolniej, jest poczony z mniejszymi zwykami wydzielania hormonw antagonistycznych wobec insuliny.
Powoduje zagroenie ycia i szkody zdrowotne porwnywalne z wpywem kwasicy ketonowej. Wymaga umiejtnego wczesnego samorozpoznania zagroenia ZHH przez pacjentw i natychmiastowej intensywnej interwencji medycznej.
Artyku przedstawia wspczesne ujcie zasad postepowania, ktre take uwzgldniaj postulat prewencji.
Sowa kluczowe Cukrzyca, zesp hiperglikemiczno-hipermolalny, patogeneza, wczesna intensywna interwencja medyczna, zapobieganie.
SUMMARY. Hyperglycemic, hiperosmolal syndrome (HHS) is a specific, clinical consequence of the acute deficit of insulin. Due to extremely
increased and long lasting hyperglycemia, glucosuria and polyuria, the dehydration, hyperosmosis, electrolyte disturbances, hypotension arise in a very specific manner. The increase of ketogenesis, hyperketonemia and acidosis typically are absent. HHS is connected
with diabetes mellitus type 2, especialy in older population it may appear also in young persons with type 2 or etiologically well defined
disease. The pathogenic differences in this acute insulin deficiency syndrome connected with the absence of hyperketonemia and acidosis
in comparison with ketotic acidosis are not fuly elucidated. Insulin deficit in HHS may be partial with slow and less dynamic expression.
Increase in secretion of hormones antagonizing insulin action is modest.
HHS as the cause of life danger, requires at first the early patient self-diagnosis, and as early as possible routine, emergency and
intensive, professional intervention (ICU).
Above described problems are discussed in the paper with emphasis on preventive approach.
Key words Diabetic mellitus, hyperglycemic-hypermolal syndrome, pathogenesis, early intensive intervention, prevention.

WPROWADZENIE
Zesp hiperglikemiczno-hipermolalny (ZHH) charakteryzuje si bardzo wysok i narastajc hiperglikemi
(> 600 mg/d), zwikszeniem osmolalnoci surowicy krwi
i pynw tkankowych (> 330 mOsm/kg), odwodnieniem,
hipotensj, niekiedy take niewielkim nasileniem ketogenezy, nieobecnoci kwasicy oraz, w pierwszym rzdzie,

upoledzeniem czynnoci mzgu z zaburzeniami mylenia

i wiadomoci (1, 2, 3).
Jego powstawanie dotyczy przede wszystkim starszych
osb z cukrzyc typu 2 (4), rzadko pojawi si moe w cukrzycy typu 1 a take w cukrzycy typu 2 u osb modych (3).
Gwne kryteria diagnostyczne s nastpujce (1, 5, 6, 7):
- glikemia > 600 mg/dl (33 mmol/l),
- osmolarno > 330 mOsm/kg,

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

79

- hipernatremia ( 150 mmol/l),

- nieobecno istotnego zwikszenia ketogenezy
i kwasicy,
- stenie dwuwglanw w surowicy krwi > 15 mmol/l,
pH > 7,30.
ZHH pojawia si u osb z czciowym niedoborem insuliny, ktry zapobiega jeszcze powstaniu ketozy, ale nie jest
w stanie wyrwna metabolizmu glukozy. Narastaj wtedy
szczeglnie wysoko glikemia np. 33,3 55,5 mmol/l (6001000 mg/dl), poliuria i glukozuria. Wywoana bardzo du
hiperglikemi diureza osmotyczna osiga znaczne nasilenie,
prowadzi do odwodnienia i w konsekwencji do ostro narastajcego zmniejszenia przepywu krwi przez nerki i przesczania kbuszkowego. Zwikszonej diurezie towarzyszy take narastajca utrata sodu z moczem i hiponatremia.
Stenie sodu w surowicy bywa jednak przed podjciem
leczenia wzgldnie podwyszone, poniewa utrata wody
jest nieproporcjonalnie wiksza od utraty sodu (odwodnienie hipertoniczne). Powoduje ono zaburzenia wiadomoci
a niekiedy cakowit utrat przytomnoci. Pojawi si moe
wstrzs hipowolemiczny i przednerkowa mocznica.
Powstawanie ZHH najczciej dotyczy osb w wieku podeszym z dodatkowymi zaburzeniami w regulacji
pragnienia i apetytu oraz z czciowym uszkodzeniem
czynnoci nerek (1, 3). ZHH moe dotyczy take okoo
15% osb na pocztku zachorowania na cukrzyc typu 2
z opnieniem leczenia oraz ju w przebiegu cukrzycy
z powodu rnych przyczyn np. dodatkowe choroby
(infekcje, zawa serca, udar mzgu) lub dziaania niepodanego lekw jak: fenytoina, kortykosteroidy, leki immunosupresyjne, tiazydy, mannitol lub mocznik podane we
wlewie, etanol. Podobnie moe dziaa niekontrolowane
ywienie dodwunastnicze lub pozajelitowe.

HIPOTEZY PATOGENETYCZNE
W patogenezie ZHH zasadnicze znaczenie ma ostry
ale stopniowo narastajcy niedobr insuliny, zwikszona
z rnych przyczyn insulinooporno oraz umiarkowane
zwikszenie stenia hormonw antagonistycznych do insuliny (3) (tab 1)
Prbujc wyjani przyczyn ZHH przebiegajcej bez
nasilenia ketogenezy wymienia si wiele hipotetycznych
mechanizmw jak np. 1) nie sprzyjajcy ketogenezie
wpyw maego stenia kwasw tuszczowych we krwi
i upoledzenia ich wychwytywania przez hepatocyty; 2)
bezporednie hamowanie enzymw ketogenezy przez
czciowo zachowan sekrecj insuliny (2, 3).
Nieobecno ketozy w ZHH mogaby wic by wynikiem
niewielkiego nasilenia ketogenezy, zalenego od niedoboru
substratw lub te zahamowania maego, ale jeszcze istotnie
dziaajcego antylipolitycznie stenia insuliny. Obserwowano jednak przypadki, kiedy ketoza si nie rozwina, mimo
duego stenia wolnych kwasw tuszczowych we krwi.

80

Pomocne w wyjanieniu patogenezy ZHH s obserwacje dotyczce metabolizmu trjglicerydw.

Jak wiadomo, trjglicerydy rwnie mog by wykorzystywane w hepatocytach jako substrat do ketogenezy.
W badaniach na szczurach z ketoz cukrzycow wykazano, e wtroba wytwarza ketony z wolnych kwasw tuszczowych uwalnianych w obrbie samej wtroby, nawet
bez dostawy tych substratw z innych tkanek. W ZHH
stwierdza si tego rodzaju tendencj, zwaszcza u osb ze
stuszczeniem wtroby.
W przypadkach autopsyjnych ZHH stwierdza si czsto
masywne stuszczenie wtroby. Dowodzi to, e wtrobowa
resynteza trjglicerydw w przebiegu ZHH jest aktywna.
Do tego stanu dochodzi jednak tylko przy duej poday
substratw w postaci wolnych kwasw tuszczowych do
hepatocytw. Wynikaby std wniosek, e niewystpowanie aktywacji ketogenezy w ZHH pierwotnie zaley od
braku zmian w aktywnoci oksydatywnego cigu reakcji
metabolizmu kwasw tuszczowych tj. szlaku ketogenezy.
Aktywno enzymw ketogenezy pozostaje w ZHH na poziomie bliskim normie
Ogniwem, ktre wydaje si i odgrywa wan rol w wewntrzwtrobowej kontroli ketogenezy jest proces przenikania czsteczek wolnych kwasw tuszczowych do mitochondriw. Jest to reakcja katalizowana przez transferaz
dugoacuchowej karnityny. W ZHH prawdopodobnie nie
dochodzi do aktywacji i indukcji tego enzymu (7, 8).

GWNE OBJAWY KLINICZNE

We wszystkich przypadkach osmolalno surowicy
krwi jest patologicznie wysoka. Jak to wynika z wasnych
dowiadcze, jeeli nie mona szybko wykona bezporedniego oznaczenia osmolalnoci surowicy, ocen odwodnienia mona oprze na zalenociach midzy takimi
wskanikami jak to przedstawiono poniej:
glukoza
w
osoczu
mOsm/1 = 2 (Na + K) +
18

+ mocznik
6

(Na i K mmol/1, glukoza i mocznik w mg/dl; liczby

18 i 6 su do przeliczenia wartoci w mg/dl na mmol/1.
Normalna warto osmolalnoci surowicy wynosi 280-300
mOsm/kg H2O)
Osoby w podeszym wieku lub przewlekle chorzy nie
zawsze odczuwaj pragnienie w stopniu odpowiednim do
zwyki molalnoci, nie wszyscy wic d do wypijania
zwikszonych iloci wody, zwaszcza jeli ju pojawio
si osabienie i przymroczenie. Jeli dowz pynw jest
may, spadek objtoci wody pozakomrkowej, obnienie
filtracji kbkowej i narastanie azotemii s szybsze.
Rwnowaga kwasowo-zasadowa zazwyczaj jest zachowana, chocia w niektrych przypadkach moe pojawi
si niewielki stopie kwasicy metabolicznej. Szczeglnie

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 1. Badania laboratoryjne wykonane w cigu pierwszej doby hospitalizacji w 23 przypadkach zespou hiperglikemicznohipermolalnego - przed rozpoczciem leczenia (2SD, zakres) (z wyjtkiem oznacze adrenaliny i noradrenaliny w moczu).

46,612,1

Wolne kwasy
tuszczowe
w surowicy
mol/l
92089

IRI
U/ml

Glukagon
pmol/l

94
7-16

7218
56-98

Glikemia
mmol/l

Molalno osocza
mmol/kg
H2O
38422

Ketonemia
mmol/l

Mocznik,
krew
mmol/l

1,10,3
26479
24,64,6
Hormony (x2SD i zakres wartoci)
Hormon wzrostu
Prolaktyna
Kortyzol
g/l
g/l
mol/l
2,40,7
1,5-3,0

Na+
mmol/l
1426

Kreatynina,
krew
mol/l

12,34,2
8,4-16,8
K+
mmol/l

0,70,1
0,52,1
Clmmol/l

5,21,1
997
Hormony (x2SD i zakres wartoci)
Adrenalina
w moczu
nmol/24 h
8921
68-118

Glukozuria
g/24 h

Objto
diurezy
l/pierwsze 24 h

18042

5,21,6

Tyroksyna
(T4)
nmol/l

Trjjadotyronina
(T3)
nmol/l

4818
32-70

0,90,06
0,4-1,1

P
mg/dl

HCO3mmol/l

1,60,2

193
Noradrenalina
w moczu
nmol/24 h
48049
328-620

Insulina, glukagon, hormon wzrostu, prolaktyna

T4, T3 metody radioimmunologiczne;
Kortyzol chromogeny Portery-Silbera w osoczu: adrenalina i noradrenalina w moczu metoda fluorometryczna (trjhydroksyindolowa)

zdarza si to u dzieci i u osb modych. Warto luki anionowej wynosi wtedy 25-35 mmol/1. W niektrych przypadkach, zaley to od nadprodukcji mleczanu.
Zaburzenia neurologiczne - obok przymroczenia u okoo 15% chorych pojawiaj si uoglnione lub ogniskowe
drgawki, dodatni objaw Babiskiego, niedowad poowiczy,
a take afazja, hemianopsia homonyma, omamy wzrokowe
(uszkodzenie kory lub okolic podkorowych). Na og objawy
te ustpuj po wyrwnaniu niedoborw wody i elektrolitw.
Przyczyn zaburze wiadomoci jest przede wszystkim odwodnienie. Wskazuje na to pene podobiestwo objaww ze
strony centralnego ukadu nerwowego w ZHH i w stanach
odwodnienia hiperosmotycznego nie zwizanego z cukrzyc. Jest interesujce, e osmotyczny efekt wysokiego poziomu glukozy w pynie mzgowo-rdzeniowym nie powoduje
zaburze rwnowagi osmotycznej midzy osoczem i samym
pynem. Wynika to ze sprawnoci mechanizmw adaptacyjnych dziaajcych w tym wzgldzie w obrbie mzgu.

STANDARD LECZENIA
Istnieje wiele odmian standardw leczenia ZHH (9, 10,
11, 12). Dlatego przedstawiono sposb postpowania stosowany i sprawdzony we wasnej praktyce.
Postpowanie w cigu pierwszych 1-2 godzin.
A. Leczenie insulin.

Podaje si mae dawki insuliny doylnie, wg takich samych zasad jak w piczce ketonowej. Co 2 h od momentu
rozpoczcia podawania insuliny naley oznacza glikemi.
B. Podawanie wody i elektrolitw.
1 Podawanie 0,45% lub 0,9% roztworu NaCl. W doylnym wlewie podaje si 2 l 0,45% (hipotonicznego) roztworu NaCl lub pynu nawadniajcego interwencyjnego
w cigu 2 h, pod kontrol centralnego cinienia ylnego.
2 Podawanie potasu. Jeli stenie potasu w surowicy jest
mniejsze ni 4,5 mmol/1 lub EKG wykazuje hipokaliemi, a wydalanie moczu jest wystarczajce, naley
poda KCl we wlewie z szybkoci 10-20 mmol/h od
pocztku leczenia.
C. Dodatkowe czynnoci.
W razie wystpienia dodatkowych zaburze naley rozpozna ich przyczyn i stosowa odpowiednie leczenie.
Wskazane jest oznaczenie mleczanu we krwi.
Postpowanie od 3 do 24 godzin.
A. Leczenie insulin
Kontynuuje si doylne podawanie insuliny, a do czasu
gdy moliwe jest rozpoczcie karmienia chorego. Glikemi
kontrolujemy pocztkowo co 2 h, a nastpnie co 4-6 godzin.
B. Podawanie wody i elektrolitw
1 Kontynuuje si wlew pynu nawadniajcego interwencyjnego lub 0,9% roztworu NaCl w iloci 1000 ml/2 h, a
do czasu osignicia prawidowej osmolalnoci osocza.

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

81

2 Gdy glikemia zmniejszy si do 14 mmol/1 (250 mg%),

zmieniamy pyn na 5% roztwr glukozy. Do uzupenienia niedoboru moe by potrzebna znaczna ilo
pynw.
3 Jeli wytwarzanie moczu jest wystarczajce, podaje si
KCl we wlewie z szybkoci 20 mmol/h (niekiedy do
150-200 mmol/d). Czasem mog by potrzebne wiksze
iloci potasu.
C. Czynnoci dodatkowe
Naley rozway leczenie maymi dawkami heparyny.
Postpowanie po upywie 24 godzin.
1 Stosuje si preparaty insuliny w algorytmie wielokrotnych wstrzykni,
2 Podaje si potas doustnie (soki) przez 5-7 dni.
3 Ocenia si moliwo leczenia diet i doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
Rokowanie
miertelno w penoobjawowych ZHH jest rnie
oceniana. Na jego wielko maj wpyw czynniki organizacyjne, spoeczne i kliniczne. S one zmienne w rnych
analizach. Najczciej podaje si wskaniki w zakresie
5-20% (3).

PIMIENNICTWO
1 Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
2 Cruz Candillo JC: Diabetic hyperosmolar syndrome
Nephron 1995, 69, 201
3 Kitabchi AE, Guillermo E, Umpierrez GE, Murphy
MB: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma,
rozdz w DeFronzo RA, Ferranini E, Zimmet P, Alberti KGGM, Wiley Blackwell, wyd. 4, 2015.
4 Gaglia IL, Wyskoff I, Abrahamson MJ: Acute hyperglycemic crisis in the elderly, Med Clin North Am
2004, 88, 1062

82

5 Kramp H, Mller N: Acute Metabolic Complications

of Diabetes: Diabetic Ketoacidosis and Hyperosmolar
Hyperglycemia, rozdz w Holt R, Cockram C, Flyvbjerg A, Goldstein B (red.), Textbook of Diabetes, wyd.
4 Blackwell Publ, 2010
6 Kitabchi AE, Umpierrez GE, Fisher JN i wsp.: Thirty
years of personal experience in hyperglycemic crises:
diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state J Clin Endocrinol Metab 2008, 93, 1541
7 Pisarczyk-Wiza D, Zozulinska-Zikiewicz D, rozdz.
Ostre zaburzenia metaboliczne w cukrzycy, w Sieradzki J (red), Cukrzyca, wyd 2, t 2, Via Medica,
Gdask 2013, rozdzia: Stan hiperglikemiczno-hipermolalny, str 537
8 Umpierrez GE, Murphy MB, Kitabchi AE: Diabetic
ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar syndrome, Diabetes Spectrum 2002, 15, 28
9 Kitabchi AE, Umpierrez G, Murphy MB i wsp.: Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes Diabetes Care 2001, 24, 131
10 McDonnell ME, Umpierrez G: Insulin therapy for
the management of hyperglycemia in hospitalized patients Endocrinol Metab Clin North Am 2012, 4, 175
11 Zeitler P, Haqq A, Rosenbloom A i wsp: Hyperglycemic hyperosmolar syndrome in children: pathophysiological considerations and suggested guidelines for
treatment J Pediatr 2011, 158, 9
12 Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2016, Diabetologia kliniczna 2016, 5, Supl. A.
Adres do korespondencji:
Roman az
Redakcja Medycyny Metabolicznej
ul. Pocka 15C/40
c/o j.taton@interia.pl

Medycyna Metaboliczna, 2016, tom XX, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl