FORO CLNICO

Conceptos actuales sobre la

fisiopatologa y diagnstico de la encefalopata heptica
Aldo Torre*
* Departamento de Gastroenterologa. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn

CASO CLNICO
Masculino de 64 aos con diagnstico de cirrosis
heptica por virus de hepatitis C establecido hace
cinco aos. Acude regularmente a sus consultas de
seguimiento cada seis meses. En su ltima cita un
mes previo a su ingreso al Servicio de Urgencias
contaba con los siguientes estudios: Endoscopia con
evidencia de dos paquetes variceales grandes sin datos de mal pronstico, los cuales fueron ligados. Ultrasonido heptico sin evidencia de lesiones focales y
con escaso lquido de ascitis. Hemoglobina en 12.3 g/dL,
leucocitos en 4,300 k/dL, plaquetas 100,000 k/dL, sodio en 133 mEq/dL, potasio 4.2 mEq/dL, albmina
3.5 g/dL, aspartato-aminotransferasa 75 UI/L, alanin-aminotransferasa 80 UI/L, gamaglutamil-transpeptidasa 123 UI/L, fosfatasa alcalina 99 UI/L, y
tiempo de protrombina de 14 segundos sobre control
de 12 segundos.
Es trado al Servicio de Urgencias por sus familiares debido a que lo encuentran con somnolencia
excesiva e inversin del ciclo sueo vigilia. Al interrogatorio dirigido se descarta ingesta de alcohol, uso de
medicamentos psicotrpicos, remedios herbales, modificaciones dietticas o infecciones recientes.
A la exploracin fsica present presin arterial
media de 70 mmHg, frecuencia cardiaca en 62 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto y temperatura de 37 C. La mucosa oral se
encontr parcialmente hidratada, cardiopulmonar
sin compromiso, con abdomen globoso a expensas de
lquido de ascitis, sin rebote y con peristalsis normal. En las extremidades era evidente la marcada
hipotrofia y desgaste muscular, con reflejos osteo-

tendinosos an conservados. A la exploracin neurolgica se encontr un paciente orientado en persona y lugar, con desorientacin en tiempo, sin
compromiso de pares craneales, alteraciones motoras o sensitivas. Asterixis (xx) y rueda dentada positiva.
Se descart totalmente cuadro infeccioso y la paracentesis diagnstica mostr 50 PMN con cultivo
negativo. Dentro de sus laboratorios iniciales sobresali una hemoglobina de 10.1 g/dL, sodio en 130
mEq/lt, creatinina en 1.3 mg/dL, albmina en 2.9 g/dL,
con sodio urinario de 10 mEq/lt y TP 16/13 segundos. Resto de estudios dentro de parmetros
normales.
Ante dicha situacin se inici L-ornitina L-aspartato 3 g VO cada 8 h, espironolactona 50 mg VO
c/24 h, sulfato de cinc 600 mg VO c/24 h y se restringieron los lquidos a 1,200 mL al da. La evolucin fue favorable con normalizacin del estado
neurolgico, decidiendo egreso y seguimiento en la
consulta.
INTRODUCCIN
La encefalopata heptica (EH) es una complicacin neuropsiquitrica potencialmente reversible
que se observa en pacientes con insuficiencia heptica (aguda o crnica) y/o derivacin portosistmica. 1,2 Alrededor de 28% de los pacientes con
insuficiencia heptica crnica o cirrosis desarrollarn EH durante el transcurso de su enfermedad3 y
logran identificarse alteraciones neuropsiquitricas
subclnicas hasta en 84%.4 Esta alta prevalencia,
aunada a la creciente incidencia de enfermedades he-

Revista de Investigacin Clnica / Vol. 60, Nm. 4 / Julio-Agosto, 2008 / pp 321-331

pticas crnicas (i.e. hepatocarcinoma, esteatosis

heptica no alcohlica) y a la mayor sobrevida asociada a teraputica ms eficiente, hacen suponer que
la EH pueda llegar a convertirse en un problema frecuente en la prctica clnica y que, por lo tanto,
deba ser del conocimiento de todo mdico. En Mxico, un anlisis sobre la tendencia de las enfermedades hepticas ha previsto que hacia el ao 2020
existirn ~1.5 millones de casos de hepatopata crnica que sern susceptibles a padecer EH. El conocimiento preciso de los fundamentos fisiopatolgicos
de la EH permitir mejores abordajes preventivos y
teraputicos.
CLASIFICACIN
La EH se clasifica en tres tipos:
1. Tipo A: Cuando sucede en pacientes con insuficiencia heptica aguda.
2. Tipo B: Cuando aparece en pacientes con comunicaciones (bypass) porto-sistmicas y sin enfermedad heptica.
3. Tipo C: Cuando la EH ocurre en pacientes con cirrosis heptica, independientemente de la presencia de alguna derivacin porto-sistmica.5 La tipo
C, que es la ms comn, incluye a los pacientes
con EH mnima.
El trmino encefalopata heptica mnima (EHM)
se refiere a los cambios sutiles en la funcin cognitiva, patrones electroencefalogrficos, as como a las
alteraciones a nivel de homeostasis de neurotransmisores cerebrales, flujo sanguneo cerebral, metabolismo y equilibrio de los fluidos plasmticos que se
observan en pacientes con cirrosis, aun cuando no
exista una evidencia clnica de encefalopata heptica (EH). La ausencia clnica de EH es el punto clave
en el diagnstico de EHM y puede ser determinada
mediante una valoracin detallada de la historia del
paciente, as como una valoracin completa del estado de conciencia, cognitivo y de la funcin motora.
Las caractersticas neurofisiolgicas de la EHM parten de un desorden de la funcin ejecutiva, particularmente de la funcin selectiva y velocidad
psicomotora; sin embargo, otras anormalidades tambin pueden observarse.4
PRESENTACIN CLNICA
La presentacin clnica de la EH es diversa e incluye principalmente alteraciones a nivel de la conciencia, comportamiento, funciones cognoscitivas y

322

de coordinacin neuromuscular; que pueden tener

un curso oscilante con exacerbaciones y remisiones
de rpida evolucin. Existen cambios sutiles en la
personalidad, comportamiento inusual, inversin
del ciclo sueo-vigilia, disfuncin en la memoria,
desorientacin y confusin, llegando hasta letargia,
estupor y coma. Los cambios en la personalidad
pueden ser tenues y slo evidentes a los familiares
o amigos del paciente. En lo referente al deterioro
neuromuscular, lo ms caracterstico es un temblor
en aleteo tambin conocido como asterixis y tambin pueden ocurrir alteraciones en los reflejos de
estiramiento muscular y manifestaciones compatibles con dao a la va extrapiramidal o parkinsonianos.1,6,7
FISIOPATOLOGA
Hiperamonemia
El papel patognico del amonio en la EH se ha
consolidado; las evidencias acumuladas se basan en
la concentracin de amonio en sangre arterial que
aparece frecuentemente elevada en pacientes con diferentes grados de EH, encontrando en algunos estudios correlacin entre los niveles de amonio y
gravedad de la EH.8 Por otro lado, en ms de la mitad de los pacientes cirrticos sin EH se encuentra
hiperamonemia, siendo explicadas estas discrepancias por dos motivos:
1. Factores que influyen en la determinacin de la
amoniemia como tabaquismo, cifras altas de
GGT, uso de diurticos, hipopotasemia, pH urinario y pH sanguneo, junto con el tiempo que
transcurre desde la extraccin de la muestra hasta la determinacin.9
2. Factores que modulan la extraccin cerebral de
amonio y su neurotoxicidad (ej. permeabilidad
de la barrera hematoenceflica, tiempo de contacto del flujo sanguneo con la barrera hematoenceflica, saturacin de glutamina sintetasa a nivel
astrocitario, edema astrocitario de bajo grado).
El 11-20%10 del amonio circulante pasa al cerebro
a travs de la BHE. La concentracin de amonio en
el cerebro suele ser el doble que en sangre en controles sanos, mientras que en pacientes con cirrosis, el
cociente amonio cerebral/amonio plasmtico est aumentado, siendo de aproximadamente cuatro veces
superior el amonio en cerebro.11 El paso del amonio
desde la sangre hasta el cerebro a travs de la BHE
depende de:

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Cuadro 1. Efectos de la hiperamonemia.

Disminucin en la expresin de la protena cida fibrilar glial.

Aumento en la permeabilidad mitocondrial.
Sobre-expresin de RPBZ.
Sntesis de neuroesteroides.
Modulacin del receptor GABA.
Disminucin en la captacin glutaminrgica sinptica.
Incremento en glutamina cerebral.
Incremento en la sntesis de ON.
Sobre-expresin de acuaporina IV.

pH, estando aumentado en situaciones de alcalosis.

Flujo cerebral, de forma que cuando ste disminuye se produce un mayor tiempo de contacto y
una mayor difusin.
Permeabilidad de la BHE.
Por otro lado, en estudios neuropatolgicos se ha
detectado la presencia de astrocitosis tipo II (tipo Alzheimer), tanto en cerebros de pacientes con EH tipo
C,12 como en cultivos de astrocitos expuestos a amonio.13 Se acepta que la hiperamonemia cerebral induce cambios estructurales en el astrocito, de forma
que ste adquiere la morfologa caracterstica de los
astrocitos Alzheimer tipo II, los cuales se caracterizan por un ncleo plido, con nucleolo prominente y
cromatina rechazada.
La hiperamonemia est implicada en la sobreexpresin de genes como la acuaporina IV, en el
aumento en la permeabilidad mitocondrial, sobreexpresin de los receptores perifricos de benzodiacepinas y disminucin en la expresin de la
protena cida fibrilar glial, elementos todos ellos
implicados en el desarrollo de edema cerebral de
bajo grado (Cuadro 1). Por ltimo, ciertos componentes de la respuesta inflamatoria sistmica
como factor de necrosis tumoral, IL-6, e IL 1-
pueden potenciar el efecto neurotxico del amonio,14 pudiendo tambin la hiperamonemia inducir
la sntesis de xido ntrico intraneuronal que, a
su vez, puede bloquear la nica va de detoxificacin del amonio a nivel astrocitario y perpetuar su
efecto txico.15
Amoniagnesis
El metabolismo del amonio depende de tres reacciones metablicas: el ciclo de la urea, que permite
la eliminacin del amonio mediante la sntesis de
urea, la sntesis de glutamina por accin de la glutamina sintetasa, y la deaminacin de la glutami-

na por la actividad de la glutaminasa intestinal.

La fuente principal del amonio es el intestino delgado. Inicialmente se aceptaba que la mayor parte
del amonio se produca a partir del desdoblamiento
de productos nitrogenados a travs de las bacterias colnicas. 16 Actualmente se sabe que el amonio se genera bsicamente en el intestino delgado
y es producido a partir de la deaminacin de la
glutamina, siendo el colon responsable de 10 a
15% del amonio generado. 17 La enzima fundamental en el desdoblamiento de la glutamina es la glutaminasa mitocondrial fosfato-dependiente. Esta
enzima se encuentra elevada cuatro veces en los
pacientes con cirrosis heptica en comparacin
con sujetos sanos, situacin favorecida por la hiperglucagonemia generada principalmente en la
circulacin esplcnica y los corto-circuitos portosistmicos, 18 correlacionando los niveles enzimticos con la presencia de encefalopata heptica
mnima (EHM).19
El amonio producido en el intestino alcanza el hgado por va portal y es detoxificado mediante el ciclo de la urea, cuyas enzimas se localizan en los
hepatocitos periportales. Es la va metablica ms
eficaz, ya que retira ms de 80% del amonio portal y
no consume energa. En caso necesario, el amonio es
metabolizado hacia la sntesis de la glutamina mediante la actividad de la glutamina-sintetasa localizada en los hepatocitos pericentrales. En la cirrosis
heptica la capacidad de sntesis de urea disminuye
en forma paralela a la funcin heptica, situacin
ante la cual el msculo juega un papel fundamental
en la detoxificacin del amonio, siendo incluso una
va ms eficaz que el hgado, liberando el msculo
poca glutamina, extrayendo la mayor parte del amonio arterial y permaneciendo como reserva de amonio
no txico.20
El rin posee, al igual que el intestino, actividad
glutaminasa, por lo que produce amonio derivado de
la deaminacin de la glutamina. En condiciones normales un tercio de este amonio es eliminado por la
orina, mientras que los restantes dos tercios pasan
a la circulacin sistmica. En situaciones de hiperamonemia el cociente se invierte. La amoniagnesis
renal producida bsicamente por la deaminacin de
la glutamina en el tbulo proximal, depende de la
actividad de glutaminasa, de la concentracin de
glutamina en el tbulo proximal y del flujo luminal. 21 As tambin, el metabolismo del amonio y la
glutamina a nivel renal parece estar regulado por el
equilibrio cido-base, flujo renal y niveles plasmticos de angiotensina II, 22 de manera que las alteraciones hemodinmicas del sndrome de hipertensin

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FISIOPATOLOGA

Figura 1. Fisiopatologa de la
detoxificacin del amonio en el
cirrtico.

portal estn implicadas en la amoniagnesis renal y

por ello en la EH (Figura 1).
A nivel cerebral la principal ruta de detoxificacin
del amonio es mediante la incorporacin de glutamato para formar glutamina, reaccin catalizada por la
glutamina sintetasa, localizada exclusivamente en
los astrocitos,23 mientras que un pequeo porcentaje
de amonio es metabolizado por va de la aminacin
reductiva del 2-oxoglutarato a glutamato. La acumulacin de amonio en el cerebro provoca una serie
de cambios neuroqumicos que son responsables, al
menos en parte, de las alteraciones neuropsiquitricas presentes en la EH.
Manganeso
El manganeso es un elemento cuyos niveles se incrementan en pacientes con cirrosis y derivacin portosistmica y est involucrado en la fisiopatologa de
la EH. Su depsito en los ganglios basales es responsable de la aparicin de una seal hiperintensa en la
fase T1 de la IRM cerebral y se ha asociado al desarrollo de signos extrapiramidales en pacientes con cirrosis heptica. Se sabe que el manganeso afecta la
neurotransmisin al generar alteraciones en el transporte neuronal de glutamato y menor remocin por
los astrocitos,24,25 por lo que, dada su neurotoxicidad,
parece ser tambin responsable de una parte del espectro de manifestaciones clnicas en la EH.
Respuesta inflamatoria sistmica (RIS)
La existencia de respuesta inflamatoria sistmica
provoca un empeoramiento de la EH. La RIS se ca-

324

racteriza por la presencia de al menos dos de los siguientes parmetros:26 fiebre (> 38 C) o hipotermia (< 36 C), taquicardia (> 90 rcm), taquipnea
(> 20 rpm), hipocapnia (< 32 mmHg) o leucocitosis (> 12,000). Las citocinas liberadas pueden alcanzar el cerebro e interactuar con sus receptores
en las clulas endoteliales o generarse en el propio
astrocito. La interleucina 1, secretada por los astrocitos, provoca un aumento en la liberacin de
xido ntrico, radicales libres y de prostaglandinas,
que son elementos que favorecen la neurotoxicidad
por amonio. Estas citocinas modulan tambin la
neurotransmisin glutaminrgica, inhibiendo la recaptura astroctica de glutamato, impidiendo la detoxificacin de amonio.27 Por su parte, el FNT
(factor de necrosis tumoral) modifica el flujo sanguneo cerebral y, a su vez, puede inducir edema
astrocitario.28
Alteraciones en la neurotransmisin
Las concentraciones elevadas de amonio activan los
receptores GABA A (cido gaba-aminobutrico) mediante un aumento en la afinidad del receptor al
GABA, un incremento de los sitios de unin selectivos
al GABA y agonistas de benzodiacepinas, disminucin
de la captacin e incremento en la liberacin del GABA
por el astrocito y, por ltimo, sobre-regulacin de los
receptores perifricos de benzodiacepinas en el astrocito, lo cual lleva a un aumento en la sntesis y liberacin de agonistas neuroesteroideos del complejo
receptor GABA A, por lo cual directa e indirectamente
el amonio tiene el potencial de incrementar la neurotransmisin inhibitoria a travs del GABA, manifes-

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Figura 2. Neurotransmisin gabargica en la encefalopata heptica.

comprobado una reduccin de la afinidad por la

captacin del glutamato, pero confinada en gran
medida al cerebelo y sin ser resultado de una prdida de los sitios en el transportador de glutamato,
sino por disfuncin astroglial evidente en la EH
crnica31 (Figura 3).
La expresin de MAO-A (monoamino-oxidasa) se
encuentra aumentada en pacientes con EH. Esta enzima se localiza en la membrana externa mitocondrial de las neuronas monoaminrgicas y es la
encargada de metabolizar la serotonina a 5 hidroxiindol actico. Un aumento en su actividad deteriora
la neurotransmisin serotoninrgica, especulando
que esta alteracin puede ser la responsable de la alteracin del ritmo del sueo y de las modificaciones
en la conducta.32
Teora de los falsos
neurotransmisores y otras neurotoxinas
La hiptesis de los falsos neurotransmisores
(octopamina, feniletanolamina), mercaptanos, cidos
grasos de cadena corta o el GABA producido a nivel
intestinal han ido sumando datos en contra a lo largo
de los ltimos aos, de forma que no se aceptan en el
momento actual como eventos patognicos en la EH.
MTODOS DE DIAGNSTICO
PARA ENCEFALOPATA HEPTICA

Figura 3. Ciclo glutamato-glutamina en encefalopata heptica.

tando clnicamente deterioros cognitivos y motores en

los estadios iniciales de la EH29 (Figura 2).
Los receptores perifricos de benzodiacepinas
son protenas hetero-oligomricas localizadas en la
membrana mitocondrial de las glndulas suprarrenales, rin y astrocito, y su sobre-regulacin lleva
a la liberacin de neuroesteroides, que a su vez se
unen a sitios en el complejo receptor GABA A distintos de los sitios de unin de benzodiacepinas y
barbituratos.30
El glutamato, que es el principal neurotransmisor excitatorio, tambin muestra alteraciones condicionadas por la hiperamonemia. En estados
agudos se presenta una disminucin del transportador GLT-1 de glutamato astrocitario, as como una
menor expresin del transportador GLAST, lo cual
da lugar a un incremento del glutamato extracelular y sobre-estimulacin de la expresin neuronal
de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). En
la exposicin crnica del amonio tambin se ha

El diagnstico de la encefalopata evidente es clnico, debiendo siempre descartar causas centrales o

neurolgicas que condicionen sndromes semejantes.
Si estos datos son negativos y el paciente persiste
con dficit neurolgico entonces el diagnstico de encefalopata heptica tipo C es hecho y la clasificacin
de West Heaven es utilizada para establecer la gravedad de la misma.
Diagnstico de la
encefalopata heptica mnima
El diagnstico de EHM ha sido un rea de intensas investigaciones durante las dos ltimas dcadas.
Las pruebas diagnsticas empleadas para la deteccin
de EHM incluyen valoraciones neuropsicolgicas y
electroencefalogrficas. La alteracin ms temprana
en el estado mental puede ser detectada por las pruebas neuropsicolgicas, pero estas pruebas pueden ser
influidas por la edad, educacin, antecedentes socioculturales y repeticin de las pruebas.33-35
Para el diagnstico, debemos hacer un nfasis en
el examen y bsqueda de cambios sutiles en la vida

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diaria, como una disminucin en el nivel de energa,

alteraciones en el ciclo sueo vigilia, deterioro cognitivo, estado de conciencia o de la funcin motora.
Por lo tanto, en el examen del estado mental, deber
haber una evaluacin cuidadosa del estado de conciencia, atencin y capacidad de cooperacin con el
examinador, la velocidad con la que las tareas son
completadas y el efecto sobre las actividades de la
vida diaria. El examen neurolgico generalmente es
normal, los nervios craneales son normales; sin embargo, la disartria e hipomimia pueden estar presentes. Suele ser necesario el examen minucioso para
observar movimientos anormales como tremor o asterixis. Anormalidades sutiles pueden ser evidentes
en el examen motor como son el incremento del tono
muscular, reduccin de la velocidad de respuesta
o movimientos alternantes torpes, ataxia e incremento
en los reflejos tendinosos profundos, as como disminucin de los reflejos posturales. Ante la evidencia
de una focalizacin, se deber descartar otro diagnstico. Un examen neurolgico exhaustivo que
valore la conciencia, la orientacin, funcin cognitiva, as como la funcin motora y sensitiva de forma
conjunta con el conocimiento de los antecedentes del
paciente son necesarios para llegar al diagnstico
de encefalopata heptica. Un punto importante es
que deber establecerse de forma previa la ausencia de enfermedades neurolgicas asociadas.
Teniendo en cuenta lo anteriormente comentado,
ahora comprendemos que es necesario el desarrollo
de pruebas neuropsicolgicas para el diagnstico de
EHM. A este respecto se han desarrollado numerosos estudios para caracterizar el perfil neuropsicolgico y la prevalencia de dficit cognitivo en pacientes
con cirrosis. Actualmente estas pruebas consisten en
la aplicacin de una serie de bateras neuropsiquitricas cortas con nfasis en la deteccin de dominios
frecuentemente anormales como la atencin y desempeo psicomotor. Las pruebas comnmente empleadas como la TMT (Trail Making Test) parte A y
B, la prueba de smbolos digitales, diseo en bloques
y tiempo de reaccin ptimo.34 En el contexto de repetir las pruebas un factor a controlar es el aprendizaje de los efectos por parte del paciente.
Otra forma de diagnosticar EHM es mediante pruebas computarizadas que valoran diferentes funciones
neuropsicolgicas. La mayora de las pruebas valoran
la velocidad de procesamiento mental (tiempo de reaccin) y la exactitud; sin embargo, varios dominios
cognitivos pueden ser evaluados.36 La prueba de luz
oscilante (flicker) es una de estas pruebas, la cual recientemente ha sido propuesta como mtodo para
cuantificar la encefalopata de bajo grado,37 dada su

326

capacidad para valorar el grado de vigilia. Las evaluaciones iniciales han mostrado correlacin entre el
ndice dado por la prueba de flicker y la severidad de
la encefalopata. La capacidad de discriminar la luz
oscilante se encuentra alterada en los pacientes con
cirrosis aun en ausencia de encefalopata heptica,38
lo anterior puede reflejar cambios en la funcin retiniana, o bien, cambios en el rea cortical visual, los
cuales pudieran estar relacionados con la presencia
de encefalopata heptica mnima; sin embargo, otras
variables confusoras debern considerarse.
Otras pruebas para el diagnstico de EHM son el
electroencefalograma y los potenciales evocados
(PE). La electrognesis neuronal est influida por
un sin nmero de factores, incluyendo la presencia
de toxinas circulantes, desbalance de electrolitos y
cambios en el sistema metablico nutricional.39 No
es de sorprender, por lo tanto, que alteraciones en el
electroencefalograma y los PE se detecten en pacientes con cirrosis que no presentan alteraciones clnicas evidentes de encefalopata heptica, en dichos
pacientes la electroencefalografa puede mostrar difusin fronto-central de actividad y 2,40 el ritmo
alfa puede estar disminuido en frecuencia y puede
ser inestable y distribuido en ondas aleatorias en el
rango sobre ambos hemisferios; raramente anormalidades ms severas comprenden una disminucin
difusa de la actividad electroencefalogrfica de base
en el rango .41 El anlisis EEG espectral ha mostrado un incremento en el poder relativo de la actividad
o un decremento en la frecuencia media de dominio de las derivaciones posteriores en 15-39% de los
pacientes con cirrosis que no tienen evidencia clnica
de encefalopata.1 En estos casos, en ausencia de
otras causas de las alteraciones observadas en el
EEG, se asume que son secundarias a EHM, ya que
stas se correlacionan fuertemente con los niveles
plasmticos de amonio y otros marcadores de disfuncin heptica.
Los potenciales evocados representan la respuesta
elctrica que aumenta en relacin a estmulos (PE
exgenos), o bien, a tareas cognitivas pasivas o activas (PE endgenos). Los PE visuales por un destello,
respuesta acstica de tallo cerebral, y potenciales
evocados somatosensoriales han sido utilizados en el
estudio de la EHM. En estos pacientes un retraso en
la conduccin de estmulos a nivel del tallo cerebral se
ha identificado con la utilizacin de potenciales evocados auditivos y de la conduccin central utilizando
PE somatosensoriales. Sin embargo, estos cambios
no son especficos, ya que condiciones como el consumo de alcohol o la presencia de diabetes42 podran
condicionar variables confusoras en pacientes con ci-

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rrosis. Adicionalmente no se ha podido identificar

una relacin entre la conduccin retardada a nivel de
tallo cerebral y el grado de disfuncin heptica o progreso crnico de la enfermedad heptica.
Los PE endgenos, en principio reflejan mejor la
presencia de EHM, ya que reflejan fenmenos cognitivos, ms que estmulos de conduccin. De los PE endgenos slo el P300 ha sido estudiado en pacientes
con cirrosis y ausencia de evidencia clnica de encefalopata. La amplitud de P300 se considera el reflejo de
la cantidad de atencin que el paciente dedica a una
tarea; la latencia es considerada el reflejo de la velocidad para la clasificacin de estmulos antes que se ha
iniciado un mecanismo de seleccin de respuesta.
Saxena, et al.43 mostraron que la onda P300, provocada por un paradigma activo, se encontr alterada
en 20 a 80% de los pacientes cirrticos que tenan evidencia clnica de encefalopata heptica. Ellos tambin demostraron, en un estudio de seguimiento, que
los cambios en la latencia del P300 puede predecir la
ocurrencia de encefalopata heptica.44
IMAGEN PARA ENCEFALOPATA
CLNICAMENTE EVIDENTE
Neuroimagen
Los avances en neuroimagen y tcnicas de espectroscopia continan abriendo nuevas lneas de investigacin en los mecanismos fisiopatognicos de la
EH, entre estas pruebas de imagen tenemos las siguientes.
Resonancia magntica
El 80% de los pacientes cirrticos muestran hiperintensidad bilateral de los ganglios basales en T1,45
siendo el globo plido la estructura mayormente
comprometida por esta hiperintensidad, un fenmeno que ha sido atribuido al depsito de manganeso.
El manganeso es conocido que puede ser neurotxico
y depende de una eliminacin hepatobiliar efectiva
para su eliminacin. El manganeso es txico para
las neuronas y los astrocitos, particularmente las
neuronas dopaminrgicas, estableciendo que los signos parkinsonianos en los pacientes cirrticos que
muestran seales de hiperintensidad en globo plido
son secundarios a disfuncin de los ganglios basales
por toxicidad directa del manganeso.45
La valoracin del edema cerebral de bajo grado ha
sido descrita mediante la utilizacin de coeficiente de
transferencia magntica (MTR) y tcnicas FLAIR, encontrando no slo edema cerebral a nivel astrocitario,

sino a lo largo del tracto crtico-espinal, lo cual posiblemente corresponde a edema perineuronal astroctico
y con la normalizacin tiempo dependiente del edema
una vez que el paciente ha sido trasplantado.46
Espectroscopia
En vivo la espectroscopia da importante informacin sobre el metabolismo cerebral. El patrn caracterstico de la espectroscopia en los pacientes
cirrticos consiste en reduccin de seal atribuida a
mio-inositol y colina, con un incremento en la seal
de la glutamina.47 Esta anormalidad se correlaciona
con la severidad de la EH en los pacientes cirrticos
tratados con TIPS. La glutamina es el producto de
la detoxificacin del amonio a nivel cerebral. Consecuentemente, los hallazgos de un incremento importante de la glutamina cerebral son consistentes con
la exposicin cerebral a concentraciones elevadas de
amonio en la insuficiencia heptica crnica. Tanto
la glutamina como el mio-inositol son osmoefectores
en el sistema nervioso central. Ante esto se ha sugerido que las alteraciones en la intensidad de seal
en la espectroresonancia representan cambios en la
hidratacin celular y volumen celular, pudiendo explicar un incremento en el contenido de agua cerebral de estos pacientes el patrn edematoso
observado en el tracto crtico-espinal mediante MTR
o FLAIR.48
Tomografa por emisin de positrones (PET)
Varios marcadores han sido usados en el estudio
de la EH, la 18F-fluorodesoxiglucosa (en estudios de
metabolismo de la glucosa cerebral), 15 O-H2O (flujo
sanguneo cerebral), 13 N-NH3 (captacin y metabolismo de amonio cerebral), y 11C-ligandos (neuro-receptores).
Usando fluorodesoxiglucosa se ha demostrado
una disminucin de la utilizacin de la glucosa en
regiones corticales selectivas (cngulo anterior)
en pacientes cirrticos en EH moderada. 49 Esta
estructura cerebral se sabe est implicada en el sistema de atencin, en la percepcin del estmulo
visual y la respuesta a ese estmulo. No es de sorprender, por lo tanto, una correlacin importante
entre las zonas del cngulo anterior con poca captacin de glucosa y los resultados en las pruebas neuropsicolgicas (trail making y digit symbol).
Las mediciones del flujo sanguneo cerebral usando
15 O-H2O muestran una redistribucin del flujo sanguneo de las regiones corticales hacia estructuras
como tlamo e hipocampo, resultando en modificacio-

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nes regionales de la funcin de los neurotransmisores.50

Por su parte, el metabolismo del amonio usando
13 N-NH ha comprobado rangos incrementados de la
3
captacin y metabolismo de amonio cerebral.50 Se ha
demostrado metabolismo de amonio mayor en los pacientes con EH comparado con aquellos que no la
presentan, confirmando tambin mayor rea de superficie de permeabilidad.
Diagnstico mediante
resonancia magntica y tomografa por
emisin de positrones de EHM
La espectroscopia por resonancia magntica
(ERM) se ha considerado recientemente como una
herramienta diagnstica de encefalopata heptica.51
Estudios recientes han investigado cambios en ERM
en la corteza visual, materia blanca occipital, regin
parietal y ganglios basales, observndose un incremento substancial de concentraciones de glutaminaglutamato y una disminucin de las concentraciones
de inositol y colina en pacientes con sntomas de encefalopata heptica.52 Se ha hipotetizado que los
efectos metablicos (predominantemente la hiperamonemia), los cuales ocurren de forma repetida durante el curso de la cirrosis heptica, condicionan
una disfuncin astroglial, en particular asociada a
la alteracin en el metabolismo de glutamato-glutamina. Otros pacientes han demostrado un deterioro
progresivo del desempeo neuropsicolgico, aun en
ausencia de aumento de los niveles de amonio. Recientemente se han demostrado diferencias particulares entre los patrones metablicos entre la materia
blanca y gris asociado a dficit visuales y motores en
pacientes con EHM, lo que sugiere que la ERM podra ser considerada de utilidad en el diagnstico de
EHM.53
La tomografa computada por emisin de fotn nico (SPECT) y tomografa por emisin de positrones
(PET) han mostrado alteraciones en el flujo sanguneo cerebral regional (FSCr) y metabolismo de glucosa en pacientes con cirrosis.54,55 Tambin se han
encontrado diferencias regionales en cuanto a la reduccin del FSCr (15% en lbulo frontal, 12% en lbulo parietal y 10% en los lbulos temporales y
occipitales). En el caso de EHM una reduccin significativa se ha observado en el FSCr a nivel de los lbulos frontales y parietales. Las porciones de la corteza
en el rea premotora y reas parietales en el rea derecha de la regin del cngulo bilateral forman un
centro de integracin de la atencin, capacidades
analticas y de respuesta que se encuentran afecta-

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dos en EHM.56 La organizacin interna de la regin

del cngulo anterior muestra bandas de clulas alternantes con conexiones hacia la corteza frontal dorsolateral en las regiones bifrontales y biparietales,
especialmente en el hemisferio derecho, en pacientes
cirrticos antes de que una alteracin cognitiva se
vuelva aparente. Sin embargo, la reduccin en FSCr
en la regin anterior del giro del cngulo puede ser
ms importante antes de que la disfuncin cognitiva
se desarrolle en pacientes con EHM.
Otro estudio mostr que los pacientes con EHM
tienen una reduccin en FSCr en los ganglios basales derechos y regiones fronto-temporales bilaterales,57
sugiriendo que el amonio puede ser el responsable de
la disfuncin cerebral por un aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-enceflica al amonio.58,59
Expectativas en Mxico
En el ao 2000, las enfermedades hepticas crnicas eran la quinta causa de muerte en Mxico. Ms
importante an, fueron la segunda causa de muerte
entre gente de 35 y 55 aos. La transicin epidemiolgica de las enfermedades hepticas crnicas es evidente en Mxico; para el ao 2020 se estima habr
1,498,096 personas con enfermedad heptica crnica
y para el 2050 1,866,61360 y, teniendo en cuenta que
la EH es una complicacin de la cirrosis en 25% de
los casos, con tendencia a aumentar a partir de los
10 aos del diagnstico, el entender adecuadamente
la fisiopatologa, el conocimiento de las medidas preventivas y el abordaje teraputico multifactorial de
la EH ser una prioridad encaminada a mejorar la
calidad de vida en los pacientes con cirrosis.
CONCLUSIONES
La encefalopata heptica es una complicacin frecuente del paciente con cirrosis heptica. El entender y profundizar en la fisiopatologa de la misma,
as como conocer la diversidad de pruebas diagnsticas nos permitir un abordaje teraputico orientado
a la causa condicionante de la encefalopata heptica, debiendo as entender el manejo de la misma
como multifactorial. Por su parte, la EHM es frecuente en pacientes con cirrosis heptica y se puede
observar aun en pacientes con Child A. La progresin a EH sobreagregada es directamente proporcional al grado de deterioro de la funcin heptica; sin
embargo, el simple hecho de tener EHM condiciona
una probabilidad mayor de padecer EH en comparacin con aquellos pacientes que no la padecen. La

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amplia prevalencia de la EHM entre pacientes con

encefalopata heptica impacta de forma adversa la
calidad de vida de estos pacientes, al mismo tiempo
que condiciona un riesgo para el desarrollo de actividades que requieren destreza, como es el conducir
vehculos de motor. El tratamiento de la EHM a largo plazo debe ser reservado, en la actualidad, para
aquellos individuos con EHM persistente en donde
no se pueden identificar factores reversibles, especialmente si se ver impactada la calidad de vida del
paciente.
PREGUNTAS Y RESPUESTAS
1. Dr. Eduardo Carrillo Maravilla (Mdico Adscrito
a la Direccin de Medicina, INCMNSZ). Se ha
mencionado que existe poca correlacin entre los
niveles de amonio y el grado de encefalopata. Sin
embargo, debido a las condiciones fisicoqumicas
donde se encuentre, el amonio puede estar en forma de amonio como tal o en forma de amoniaco.
El paciente cirrtico puede cursar con trastornos
cido-base que pudieran cambiar tericamente la
proporcin de amonio/amoniaco en sangre. Se
puede medir el amoniaco de manera diferencial al
amonio? Existe algn estudio que trate de medir
tanto amonio como amoniaco y los correlacione
con el estado cido-base del paciente con el nivel
de encefalopata?
Dr. Aldo Torre Delgadillo (Mdico adscrito al Departamento de Gastroenterologa del INCMNSZ).
La medicin de amonio es venosa, con alta variabilidad, no refleja adecuadamente el estado del
paciente, ya que podemos tener amonios elevados
sin encefalopata heptica y viceversa. Por lo tanto, debemos recordar los tres parmetros que interfieren en el paso del amonio al Sistema
Nervioso Central como el pH (mayormente en alcalosis), flujo cerebral y permeabilidad de la barrera hematoenceflica, situaciones todas ellas
presentes en mayor proporcin conforme avanza
el dao heptico a travs de alcalosis respiratoria, activacin de sistemas vasoconstrictores y
tiempo de contacto con la barrera hematoenceflica respectivamente, situaciones que condicionan la toxicidad del amonio.
2. Dra. Dora Corzo Len (Residente de segundo ao
de Medicina Interna, INCMNSZ). La rehabilitacin en pacientes cirrticos tiene algn efecto sobre el que el paciente presente o no mejora de la
encefalopata?
Dr. Aldo Torre Delgadillo. Es un rea de inters
creciente, dado que sabemos que la detoxificacin

del amonio aparte del hgado se lleva a cabo mediante la glutamin sintetasa a nivel de msculo,
rin y astrocito, y de estos el mayor sistema Buffer es el msculo, por tal motivo muy probablemente en pacientes cirrticos estables en un
programa de ejercicio bien llevado puede condicionar cambios interesantes como expresin de novo
de glutamin sintetasa, as como descenso en la citocinas inflamatorias que perpetan el dao muscular.
3. Dra. Tamara Senz Sols (Residente de cuarto ao
de Medicina Interna, INCMNSZ). Ahora que mencionaba usted lo de la dieta, que ya no es tan restringida en protenas, muchos pacientes cuando
llegan a urgencias, nosotros atribuimos frecuentemente la encefalopata heptica a transgresin diettica. Qu tanto peso podemos darle nosotros a
la transgresin diettica para poder asociarla al
descontrol que trae en ese momento el paciente?
Dr. Aldo Torre Delgadillo. Siempre que un paciente cirrtico acude al Servicio de Urgencias
con encefalopata heptica hay que descartar causas secundarias de la misma como sangrado, infeccin, hiponatremia, hipercalemia, ingesta de
medicamentos, deshidratacin y, entre ellos, modificaciones en la dieta, lo cual debe uno interrogar tanto al familiar como al mismo paciente
para poder darle un peso a esta situacin como
desencadenante de la encefalopata y verificar si
ha abusado en la ingesta de protenas animales,
no vegetales que son las que nos permiten aumentar la ingesta proteica en los pacientes sin
riesgo.
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Reimpresos:
Dr. Aldo Torre-Delgadillo
Departamento de Gastroenterologa
Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y
Nutricin Salvador Zubirn
Vasco de Quiroga No. 15, Tlalpan
Col. Seccin XVI,
14080, Mxico, D.F.
Correo electrnico: detoal@yahoo.com
Recibido el 19 de septiembre de 2007.
Aceptado el 8 de julio de 2008.

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