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Hmorragies
et thromboses
Du diagnostic
aux traitements
Franoise MAURIAT
LISTE
DES COLLABORATEURS
ACHKAR Antoine, service de pneumologie, centre hospitalier Eureseine,
Vernon.
DAZEMAR Pascal, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris.
BECKER Franois, service de mdecine vasculaire, universit de FrancheComt, Besanon.
BOISSEAU Michel, laboratoire dhmatologie, universit Victor-Segalen,
Bordeaux 2, Bordeaux.
BOREL-DERLON Annie, service dhmatologie biologique, centre hospitalier
et universitaire, Caen.
BOUTBOUL David, service de mdecine interne, groupe hospitalier PitiSalptrire, Paris.
CABAUD Jean-Jacques, DRASS Ile-de-France, coordination rgionale
Hmovigilance , Paris.
CACOUB Patrice, service de mdecine interne, groupe hospitalier Piti-Salptrire, Paris.
CASADEVALL Nicole, service dhmatologie biologique, hpital Htel-Dieu,
Paris.
CONARD Jacqueline, service dhmatologie biologique, hpital Htel-Dieu,
Paris.
CONDAT Bertrand, service dhpatologie et Inserm U 481, Fdration mdicochirurgicale dhpato-gastro-entrologie, hpital Beaujon, Clichy.
COPPO Paul, service dhmatologie, hpital Saint-Antoine, Paris.
DEPASSE Franois, Biomnis, Ivry-sur-Seine.
EBEL Anne, Biomnis, Ivry-sur-Seine.
ELALAMY Ismail, service dhmatologie, hpital Tenon, Paris.
FAVIER Rmi, CRPP, service dhmatologie biologique, hpital dEnfants
Armand-Trousseau, Paris.
FLAUJAC Claire, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu, Paris
GEROTZIAFAS Grigoris, service dhmatologie, hpital Tenon, Paris.
GOUIN Isabelle, laboratoire dhmatologie, groupe hospitalier Charles-FoixJean-Rostand, Ivry-sur-Seine.
GUERMAZI Sami, laboratoire dhmatologie, Hpital Charles Nicolle, Tunis,
Tunisie.
HELFT Grard, Institut de cardiologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire,
Paris.
HORELLOU Marie-Hlne, service dhmatologie biologique, Htel-Dieu,
Paris.
KAMOUN Pierre, service de biochimie B, groupe hospitalier Necker-Enfants
malades, Paris.
VI
ABRVIATIONS
2-AP :
2GPI :
TG :
AAN :
ABO :
ACC :
ACC/AHA :
ACCP :
ACT :
ADAMTS :
ADN :
ADNc
Afssaps :
AIC :
AINS :
ALAT :
ALR :
AMM :
AMP :
AMPc :
ANAES :
ANCA :
ANS :
anti-IIa :
aPE :
AP-HP :
APL :
apo-A1 :
apo-B :
apo-B100 :
apo-E :
Arg306Gly :
Arg306Thr :
2-antiplasmine
2-glycoprotine I
-thromboglobuline
anticorps antinuclaire
groupes sanguins ABO
anticoagulant circulant
American College of Cardiology/American Heart
Association
American College Chest Physicians
activated clotting time
A disintegrin and metalloproteinase with
thrombospondin 1-like domains
acide dsoxyribonuclique
ADN complmentaire
Agence franaise de scurit sanitaire des produits de
sant
accident ischmique crbral
anti-inflammatoire non strodien
alanine aminotransfrase
anesthsie locorgionale
autorisation de mise sur le march
adnosine-5-monophosphate
AMP cyclique
Agence nationale daccrditation et dvaluation de
sant
anticorps dirigs contre le cytoplasme des
polynuclaires neutrophiles
antinuclaires solubles
antithrombine
anticorps anti-phosphatidylthanolamine
Assistance publique-Hpitaux de Paris
anticorps antiphospholipides
apolipoprotine A1
apolipoprotine B
apolipoprotine B100
apolipoprotine E
arginine 306 glycine
arginine 306 thronine
VIII
Abrviations
ARM :
AT :
ATIII :
ATEV :
ATP :
ATU :
AVC :
aVF, aVL, aVR :
AVK :
B2 :
B3 :
B4 :
BMI :
BPCO :
BPI :
CAST :
CBS :
c-ANCA :
CETP :
CGR :
CIVD :
CK :
CKMB :
Cmax :
CMV :
COOH :
Cox :
CPC :
CPCPE :
CPK :
CPS :
CREST :
CRP :
DCI :
D-Di :
dDAVP :
DIC :
Abrviations
DMSO :
DNA :
DS :
EBV :
ECG :
E. coli
ECT* :
EDTA :
EDV :
EFS :
Elisa :
ENA :
eNO (synthase) :
EP :
ERGIC :
ESTHER :
F1 + 2 :
F4P :
FA :
Fc (fragment) :
FDA :
FEVD :
FII :
FIIa :
FIX :
fl :
FPA :
FPB :
FT :
FVL :
FVII :
FVIII :
FX :
FXa :
FXII :
GB :
GEHT :
GIHP :
GP :
IX
dimthylsulfoxyde
desoxyribonucleic acid
dviation standard
virus dEpstein-Barr
lectrocardiogramme
Escherichia coli
extrait de cellules thymiques
acide thylne diamine ttra-actique
cho-Doppler veineux
tablissement franais du sang
enzyme-linked immunoadsorbent assay
antignes nuclaires solubles dans les solutions salines
isotoniques (extractible nuclear antigen)
monoxyde dazote synthase endothliale
embolie pulmonaire
endoplasmic reticulum-Golgi intermediate
compartment
estrogen and thromboembolism risk
fragments 1 + 2 de la prothrombine
facteur 4 plaquettaire
fibrillation auriculaire
fragment cristallisable
Food and Drug Administration
fraction djection du ventricule droit
prothrombine, facteur II
thrombine ou facteur II activ
facteur antihmophilique B, facteur IX
femtolitre
fibrinopeptide A
fibrinopeptide B
facteur tissulaire
facteur V Leiden
proconvertine, facteur VII
facteur VIII ou facteur antihmophilique A
facteur X ou facteur Stuart
facteur X activ
facteur XII, facteur Hageman
globule blanc
groupe dtude sur lhmostase et la thrombose
groupe dintrt en hmostase priopratoire
glycoprotine
Abrviations
GPx-3 :
GUSTO :
glutathion peroxydase
global use of strategies to open occluded coronary
arteries
GVH :
greffon contre lhte
HBPM :
hparine de bas poids molculaire
HBs :
antigne de surface de lhpatite B
hCG :
gonadotrophine chorionique (human chorionic
gonadotrophin)
HCV :
virus de lhpatite C
HDL :
lipoprotines de haute densit
HELLP (syndrome) :hemolysis elevated liver enzymes, low platelet count
HIV :
virus responsable du sida (human immunodeficiency
virus)
HLA B51 :
antigne dhistocompatibilit locus B
HLA :
antigne dhistocompatibilit (human leucocyte
antigen)
HNF :
hparine non fractionne
HPA :
human platelet antigen
HPA1 :
anciennement connu sous labrviation P1-A
HPN :
hmoglobine paroxystique nocturne
HSP 60 :
heat shock protein
HTA :
hypertension artrielle
HTAP :
hypertension artrielle pulmonaire
HTLV-I/II :
human T lymphoma virus
IC :
index cardiaque
ICAM-1 :
intercellular adhesion molecule 1
IDM :
infarctus du myocarde
IEC :
inhibiteur de lenzyme de conversion
IFI :
immunofluorescence indirecte
IFN/IFN :
interfron alpha/gamma
IFP :
inhibiteur du fonctionnement plaquettaire
Ig :
immunoglobuline
IgIV :
immunoglobulines par voie intraveineuse
IL1 :
interleukine 1
IL10 :
interleukine 10
IL6 :
interleukine 6
IL8 :
interleukine 8
IM :
intramusculaire
IMC :
indice de masse corporelle
INR :
International normalized ratio
IPSC :
index de pression systolique de cheville
Abrviations
IRM :
ISI :
IST :
ISTH :
IV :
IVC :
IVCI :
IVD :
KHPM :
LA :
LATEX (mthode) :
LCR :
LDH :
LDL :
LED :
Leu54Phe :
LFB :
LLC :
LNH :
MAT :
MCP-1 :
MDS :
MGG :
MMP :
MPO :
MPT :
MS :
MTEV :
MTHFR :
MTP :
NANA :
NAP-2 :
NAPc2 :
NINDS :
NO :
n-PA :
NYHA :
OR :
ORL :
XI
XII
Abrviations
PAC-1 :
PAF :
PAI1 :
PAN :
p-ANCA
PaO2 :
PAP :
PAPm :
PAPO :
PAR
PC :
PCa :
PDF :
PDGF :
PE :
PFA-100 :
PFC :
PGH :
PGI2 :
PICT :
PIVKA :
PPSB :
PR3 :
ProUK :
PS :
PSa :
PSGL-1 :
PSL :
PSS :
PTI :
PTT :
PZ :
QRS :
RAP :
rFVIIa :
Rh :
RIPA :
RNP :
Abrviations
r-PA :
RPCA :
R scav :
rt-PA :
S1Q3 :
SA :
SAPL :
SBS :
SC :
Scl :
SFAR :
SFH :
SHU :
s-ICAM-1 :
SK :
SPORTIF :
SRH :
SRLF :
SSA :
SSB :
SSC :
ST (segment) :
T (onde) :
TAFI :
TAR (syndrome) :
TASC :
TAT :
TC :
TCA :
TCD :
TCK :
TE :
TFPI :
TGF-1 :
Th-1 :
Thr :
THRIFT :
TIH :
XIII
rtplase
rsistance la protine C active
rcepteur boueur (scavenger)
t-PA recombinant
onde S en D1 et onde Q en D3 de
llectrocardiogramme
semaine damnorrhe
syndrome des antiphospholipides
syndrome de Bernard et Soulier
sous-cutane
antigne nuclaire
Socit franaise danesthsie et de ranimation
Socit franaise dhmatologie
syndrome hmolytique et urmique
ICAM-1 soluble
streptokinase
stroke prevention using an oral thrombin inhibitor in
atrial fibrillation
systme rticulo-histiocytaire
Socit de ranimation de langue franaise
syndrome sec antigne A (sicca syndrome A)
syndrome sec antigne B (sicca syndrome B)
Scientific and Standardization Committee
segment ST de llectrocardiogramme
onde T de llectrocardiogramme
thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
thrombopnie et absence de radius
Transatlantic Intersociety Consensus
thrombine-antithrombine
thrombopnies constitutionnelles
temps de cphaline avec activateur
test de Coombs direct
temps de cphaline kaolin
thrombocytmie essentielle
tissue factor pathway inhibitor, inhibiteur de la voie du
facteur tissulaire
tumor growth factor
thymocyte 1
thymocyte rgulateur
thromboembolic risk factors
thrombopnie induite par lhparine
XIV Abrviations
TIMI :
TIMP :
TIPS :
TM :
TNF :
TNK-t-PA :
TO :
TOAST :
TP :
t-PA :
TPO :
TQ :
TS-Ivy :
TS :
TT :
TTD :
TV :
TVP :
TVS :
TVVR :
Tx :
TxA2 :
UI :
UIK :
UK :
u-PAR :
VASP :
VCAM :
VD :
VEGF :
VG :
VHB :
VHC :
VIH :
VS :
VWF :
VWF : Ag :
VWF : RCo :
WARSS :
WAS :
AVANT-PROPOS
Le diagnostic et le traitement des maladies hmorragiques ont fait dimmenses
progrs permettant de faire ainsi le point des connaissances sur la physiopathologie et la prise en charge des patients. En revanche, la thrombose invalide
et tue au moins aussi souvent que le cancer, ce qui explique limportance des
recherches tant dans le domaine veineux quartriel sur les facteurs de risque,
les mcanismes des affections et leur prise en charge prventive ou curative.
Les traitements antithrombotiques, longtemps limits aux antivitamines K et
lhparine, ont connu des dveloppements importants aboutissant la mise
disposition du mdecin de nombreuses nouvelles molcules. Leur connaissance est essentielle pour pouvoir faire bnficier les malades des traitements
les plus appropris.
Rdig par quarante-six auteurs et coordonn par lquipe de lhpital HtelDieu, le prsent ouvrage a pour mission dapporter sous une forme concise
des informations aussi prcises que possible de faon respecter la mdecine
fonde sur les preuves pour la meilleure prise en charge des malades. Bien
entendu, en labsence de telles recommandations, il reste le jugement clinique
de chacun et le conseil des experts spcialiss dans chaque pathologie
concerne.
ce jour, il existe un trs petit nombre douvrages anglo-saxons ayant les
mmes objectifs. Aussi, il a paru utile aux auteurs de proposer un ouvrage en
langue franaise.
Les auteurs remercient tout particulirement Franoise Mauriat, qui a coordonn le manuscrit, et les ditions Elsevier-Masson pour leur confiance et
laddition de cet ouvrage leur trs prestigieuse collection des Abrgs de
mdecine .
Professeur Meyer-Michel SAMAMA
RAPPELS DE
LA PHYSIOPATHOLOGIE
ET DE LA SMIOLOGIE
CLINICOBIOLOGIQUE
INTRODUCTION
Le diagnostic des maladies hmorragiques ou thrombosantes implique la
connaissance, au moins sommaire, de la physiologie de lhmostase et des
mcanismes de ses drglements. Il est la fois fond sur lanalyse clinique et
sur les explorations biologiques dont les performances ont considrablement
augment ces dernires annes.
PHYSIOLOGIE DE LHMOSTASE
Ismail ELALAMY, Franois DEPASSE, Gregoris GEROTZIAFAS,
Meyer-Michel SAMAMA
Lhmostase est le processus physiologique regroupant les diffrents mcanismes qui assurent la prvention des saignements spontans et larrt des
hmorragies en cas de rupture de la continuit de la paroi vasculaire par la
formation dun thrombus. Elle comprend :
lhmostase primaire avec le temps vasculaire et le temps plaquettaire;
la coagulation avec ses diffrentes tapes;
la fibrinolyse dont le rle exact reste imparfaitement connu.
Les mcanismes impliqus dans ces processus sont complexes et intimement
intriqus (fig. 1.1).
Temps vasculaire
Lendothlium intact est non thrombogne. En cas de brche vasculaire, une
vasoconstriction rflexe immdiate mais transitoire des petits vaisseaux lss
favorise linteraction plaquettes-endothlium vasculaire. Les plaquettes
Maladies hmorragiques
Effraction vasculaire
HMOSTASE PRIMAIRE
COAGULATION
Facteurs
coagulation et
inhibiteurs
physiologiques
Thrombine
Vaisseau
Plaquettes
vWF
Caillot fibrinoplaquettaire
Fibrinolyse
Oblitration de la
brche vasculaire
Activateurs et
inhibiteurs
Plasmine"
Dissolution du caillot et
rparation du vaisseau
renforcent cette vasoconstriction grce lapport dadrnaline, de noradrnaline et de srotonine au niveau de la lsion. Une fois actives, elles sont en
outre capables de synthtiser localement du thromboxane A2 (TxA2) dou de
proprits proagrgantes et vasoconstrictrices. Les cellules endothliales
scrtent en revanche de la prostacycline (PGI2) et du monoxyde dazote
(NO) dont laction, oppose celle du TxA2, assure lquilibre ncessaire au
bon droulement des premires tapes de lhmostase. Le dysfonctionnement
endothlial occupe dsormais une place importante en pathologie vasculaire.
Temps plaquettaire
Le bon droulement de cette tape requiert lintgralit des diffrentes fonctions plaquettaires (fig. 1.2).
Aprs la blessure vasculaire, les plaquettes viennent adhrer aux surfaces
sous-endothliales avant de scrter leur contenu granulaire et dagrger.
Ladhsion est facilite par la fixation du VWF plasmatique la glycoprotine
Ib prsente sur la membrane plaquettaire.
Lagrgation des plaquettes fait intervenir linteraction entre le fibrinogne et
le complexe glycoprotique IIb/IIIa la surface plaquettaire (23 intgrine).
Simultanment, les plaquettes amplifient la gnration de thrombine, en expo-
Plaquettes
VWF
Sous-endothlium
Adhsion
Changement
de forme
Scrtion
plaquettaire
Activit
procoagulante
Synthse des PG
TXA2
ADP
Thrombine
Agrgation
Clou plaquettaire
Fig. 1.2. tapes du temps plaquettaire.
Facteur
I
II
V
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
Synonyme
Lieu de
synthse
Taux
ConcenDemi-vie minimum
tration
(heure) ncessaire
(mg/l)
lhmostase
Fibrinogne
Foie
2-4 103
Prothrombine
Foie
100-150
Proacclrine
Foie
5-10
Proconvertine
Foie
0,35-0,6
F antihmophilique A Foie + SRH 0,1-0,2
F antihmophilique B
Foie
3-5
Facteur Stuart
Foie
7-17
Facteur Rosenthal
Foie
3-6
Facteur Hageman
Foie
30-40
Facteur de stabilisation
Foie
20-30
de la fibrine
120
80
24
6
12
24
48
60
60
240
0,5 1 g/l
40 %
10 15 %
5 10 %
30 50 %
30 50 %
10 20 %
environ 30 %*
23%
Vitamine K
dpendant
non
oui
non
oui
non
oui
oui
non
non
non
Maladies hmorragiques
Blessure
Accollement
des parois
Vasa-constriction
Formation du clou
plaquettaire
Caillot
Physiologie de la coagulation
La coagulation doit tre apprhende de manire dynamique. Aprs son initiation, elle samplifie. Mais elle doit rester localise la brche vasculaire et ne
Reprsentation classique
Voie extrinsque
Voie intrinsque
FT
FVII
FXII
FXI
FIX
FVIII
Temps de Quick
Prothrombinase
Xa-Va-Phospholipides
Prothrombine
FII
Thrombine
FIIa
Fibrinogne
FI
Fibrine
FIa
Maladies hmorragiques
Reprsentation moderne
Plus dynamique que la prcdente, elle est aussi plus reprsentative des
phnomnes in vivo initis par la mise nu du FT (composant de la thromboplastine). Il est prsent dans le sous-endothlium mais il napparat au niveau
de lendothlium que lorsque celui-ci est anormal, ls ou activ. Il peut
galement tre exprim la surface des macrophages ou des monocytes
activs, au niveau dune plaque athrosclreuse par exemple. Il a rcemment
t dmontr que des traces de FT soluble existent dans le sang circulant. Le
FT est galement exprim sur la membrane de cellules cancreuses, des
quantits variables selon le type histologique. Les microparticules dorigine
plaquettaire qui se produisent au cours de la formation des complexes leucoplaquettaires, constituent une autre source de FT.
Le FVII est le seul facteur de la coagulation prsent ltat de traces dans le
plasma, sous sa forme active; sa demi-vie ltat activ est plus longue que
celles des autres facteurs Va, VIIIa et FT. Cependant, le FVIIa isolment na
pas dactivit enzymatique. Celle-ci ne se manifeste quaprs la liaison du
FVIIa avec le FT et la formation du complexe FT-VIIa, qui est le dtonateur
de la coagulation. Il active un petit nombre de molcules de FX en FXa. Ce
dernier initie rapidement lactivation dun petit nombre de molcules de
prothrombine avec gnration des premires traces de thrombine indispensables la continuation et lamplification du processus de la coagulation.
Lactivation des plaquettes, du facteur V (FV) en FVa et du FVIII (appel aussi
facteur antihmophilique A) en FVIIIa est ralise par ces premires traces de
thrombine.
Le complexe FT-VIIa active :
le FX en FXa;
le FIX en FIXa (fig 1.5).
La premire raction est prioritaire, mais la seconde nest pas ngliger. En
effet, lorsque le FXa apparat, il favorise lui-mme la transformation du FIX
en FIXa.
Le phnomne de la coagulation volue par des tapes caractrises par la
formation des complexes enzymatiques.
La tnase intrinsque (ou activateur de la voie intrinsque) est forme en
prsence des phospholipides plaquettaires, du FVIIIa, du FIXa et de calcium.
Le FIXa incorpor dans la tnase intrinsque constitue lactivateur intrinsque
du FX. Ce dernier amplifie lactivation du FX en FXA. Cette raction permet la
poursuite de lactivation du FX. Elle explique le mcanisme des hmorragies :
dans lhmophilie A par dficit en FVIII;
dans lhmophilie B par dficit en FIX.
Puis, le FXa permet la formation dune premire quantit de prothrombinase
constitue par le FXa, les phospholipides, le calcium et le FVa.
Schmatiquement on dcrit la coagulation selon les tapes suivantes :
le complexe FT-FVIIa est responsable de linitiation de la gnration de
thrombine;
Sous endothlium
FT
VII
VIIa
INITIATION
X
IX
Xa
IXa
PROPAGATION
+ prothrombine
Prothrombine
Premires traces
de thrombine
V
AMPLIFICATION
Va
VIIIa
Plaquettes
XI
Thrombine
VIII
XIa
Daprs Hoffman, Monroe : Cell mediated Hemostasis
10
Maladies hmorragiques
PM
(Da)
Concentrations
(g/ml)
Concentrations
plasmatiques
(M)
Vitamine Kdpendant
AT
58 000
140
2,4
non
PC
62 000
0,064
oui
PS
69 000
10 (libre)
1,144
oui
PZ
72 000
2,6
0,04
oui
2-antiplasmine
63 000
66
0,95
non
2-macroglobuline
725 000
2,100
2,89
non
TFPI*
34 000
0,073
0,002
non
11
Physiologie de la fibrinolyse
La fibrinolyse intervient de faon physiologique pour viter le dpt excessif
de fibrine et sans doute pour assurer la repermabilisation dun vaisseau, aprs
formation dun thrombus. Dans le plasma normal circule une glycoprotine, le
plasminogne qui va tre activ en plasmine grce laction dactivateurs
plasmatiques ou tissulaires. La plasmine, enzyme protolytique, agit ainsi sur
la fibrine, mais aussi sur le fibrinogne et les facteurs V et VIII de la coagulation, pour lyser le caillot et former des produits de dgradation de la fibrine
(D-dimres [D-Di]) et du fibrinogne. La libration dinhibiteurs de la fibrinolyse empche la dissmination du phnomne, au-del du thrombus ou du
dpt de fibrine.
Les auteurs modernes appellent le systme fibrinolytique le systme du plasminogne en raison de son intervention dans dautres ractions telles que
lactivation des mtalloprotases au niveau de la matrice tissulaire.
Le plasminogne est une glycoprotine constitue par une chane unique de
790 acides amins, synthtise dans le foie. Lhydrolyse de la liaison
arginine 560-valine 561 le transforme en plasmine. Celle-ci est une srine
protase doue de proprits protolytiques vis--vis de nombreux substrats :
fibrinogne, fibrine Son PM, de 88 000 Da, est le mme que celui du plasminogne. La plasmine comprend deux chanes dacides amins.
Il existe trois voies distinctes entranant lactivation du plasminogne en
plasmine :
une voie vasculaire faisant intervenir lactivateur tissulaire du plasminogne
(t-PA);
une voie plasmatique deux branches :
- lune dpendant de la phase contact dont la ralit et la pertinence
clinique sont discutes,
- lautre, beaucoup plus importante, de lactivation de la pro-urokinase
(ProUK) en urokinase (UK) (fig. 1.6).
Plusieurs activateurs du plasminogne peuvent intervenir :
le t-PA est une srine protase compose dune seule chane de 527 acides
amins. Il est actif sous cette forme. Une seconde forme active apparat aprs
lhydrolyse dune liaison disulfure S-S entranant la formation dune molcule
12
Maladies hmorragiques
Cellule endothliale
FXII, KHPM
Prekallikrine
Pro UK
Kallikrine
Plasmine
sct-PA
C1-INH
PAI-1
Plasmine
tct-PA
UK-HPM
PAI-1
PAI-1
Plasmine
Plasminogne
2AP
2M
HRGP
Fibrine
Activation
Inhibition
13
enfin, un nouvel inhibiteur de la fibrinolyse, le TAFI (pour thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) est dcrit. Son rle est important dans lquilibre
physiologique existant entre la coagulation et la fibrinolyse. Il est activ par le
complexe thrombine-TM en TAFIa, carboxypeptidase inhibitrice de la
fibrinolyse.
La dcouverte du TAFI rend compte de lexistence dun vritable lien molculaire entre les processus de la coagulation et ceux de la fibrinolyse. Ainsi, la
formation de thrombine favorise lactivation du TAFI et entrane une inhibition de la fibrinolyse. La rduction de la concentration de la thrombine au
niveau dun thrombus le rend plus vulnrable la fibrinolyse.
Le t-PA active essentiellement la fibrinolyse systmique tandis que lUK est
considre comme le principal activateur de la fibrinolyse cellulaire. En effet,
ct de la fibrinolyse physiologique, il faut faire une place importante une
fibrinolyse cellulaire, au sein mme des cellules. Ainsi, au cours de la
leucmie promylocytaire survient un syndrome de dfibrination avec
hmorragies.
BIBLIOGRAPHIE
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139-143.
BOUMA BN, MOSNIER LO. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
(TAFI)-how does thrombin regulate fibrinolysis? Ann Med 2006; 38 (6) : 378388.
ELALAMY I, SAMAMA MM. Physiologie de lhmostase. Encycl Med Chir
Angiologie, Elsevier, Paris, 2001.
FURIE B, FURIE C. Thrombus formation in a living mouse. J Pathophysiol
Haemost Thromb 2006; 35 : 1-4.
FURIE B, FURIE C. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;
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HOFFMAN M, MONROE DM. Coagulation 2006 : a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin N 2007; 21 :1-11.
MAEDA Y, FUJINO Y, UCHIYAMA A, MATSUURA N, MASHIMO T, NISHIMURA
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activity system. J Thromb Haemost 2007; 5S1 : 132-142.
MONROE DM, KEY NS. The tissue factor-factor VIIa complex : procoagulant
activity, regulation, and multitasking. J Thromb Haemost 2007; 5 : 10971105.
14
Maladies hmorragiques
Circonstances du diagnostic
Il sagit le plus souvent dun motif de consultation la suite dun ou plusieurs
pisodes hmorragiques ou pour vrifier le fonctionnement normal de
lhmostase. En milieu chirurgical ou obsttrical, la responsabilit de lacte
vulnrant doit tre limine, mais une diathse hmorragique congnitale ou
acquise peut tre rvle chez un opr rcent. Il faut distinguer une hmorragie focale, en rapport avec une cause locale, du saignement au niveau de
territoires diffrents voquant davantage un trouble de lhmostase.
Diverses tapes sont essentielles dans cette approche clinicobiologique :
valuation de limportance du saignement et du caractre durgence;
interrogatoire du patient sur ses antcdents personnels et familiaux;
recherche de la relation de cause effet entre laccident hmorragique et le
contexte thrapeutique;
association ventuelle de laffection actuelle des problmes dhmostase
et/ou un risque hmorragique accru;
confrontation de lexamen clinique et des rsultats des examens biologiques
antrieurs;
en cas dalimentation parentrale, une carence en vitamine K est possible;
recherche de stigmates biologiques et/ou cliniques de la coagulation intravasculaire dissmine (CIVD), ou dune complication iatrogne : hparine,
antivitamine K (AVK), thrombolytiques, transfusions massives, perfusions de
soluts de remplissage (amidon).
De mme, cinq caractres essentiels associs ou non doivent tre recherchs :
le mode dapparition : saignements spontans ou dclenchs par un traumatisme minime (choc lger, injection intramusculaire);
la localisation : la rptition des saignements dans le mme territoire voque
plutt une lsion locale, tandis que leur apparition dans des territoires diffrents oriente vers une diathse hmorragique constitutionnelle ou acquise;
laspect clinique :
- les saignements cutanomuqueux type de purpuras, ptchies, ecchymoses ou pistaxis traduisent souvent une anomalie de lhmostase
primaire,
- les tlangiectasies voquent la maladie de Rendu-Osler;
le caractre rcidivant;
lexistence dantcdents familiaux.
15
16
Maladies hmorragiques
17
18
Maladies hmorragiques
19
20
Maladies hmorragiques
Maladie des
plaquettes
Maladie de la
coagulation
Thrombo- Thrombopnie
pathie
Nombre des
plaquettes
N ou
TS
N ou
N ou
TQ
N ou An
TCA
N ou
N ou An
21
22
Maladies hmorragiques
renouveau important avec une automatisation de sa technique et une informatisation des rsultats. La thrombolastographie suscite galement un nouvel
engouement aprs une longue phase de dsintrt. Elle a lavantage de pouvoir
tudier le sang total et de mesurer la fermet du caillot. En revanche, un test
moderne est apparu : la recherche de microparticules.
Il ne faut pas perdre de vue la performance limite des tests dexploration de
la coagulation, leur caractre statique, labsence de thrombomoduline (TM) et
des autres partenaires du pool vasculaire. Ceci explique les orientations de la
recherche actuelle de tests plus proches de la ralit physiologique. Les
examens de recherche dune hypercoagulabilit sont tudis dans la deuxime
partie de louvrage.
200
100
50
Lag- time
Index d
e Vites
s e Moy
150
thrombine (nM)
Peak
e nne
time to peak
23
ETP
Start Tail
0
+ FT (6 pM )
Temps de coagulation
10
20
temps (min)
24
Maladies hmorragiques
ma
r
CaCl2 0.2 M
TF 1/8000
Traduction Schma :
Torsion wire = Fil de torsion
Pin = Plongeur
Cup = Cuvette
Whole Blood clotted = Sang
total coagul
Trac en diapason
R sec : Temps ncessaire pour attein dre une amplitude maxima de 2 mm
K min : Temps ncessaire pour attein dre une amplitude maxima de 20 mm
(angle) : Vitesse de consolidation du caillot
MA mm : Amplitude maxima
25
26
Maladies hmorragiques
PATHOLOGIE DE LHMOSTASE
Ismail ELALAMY, Franois DEPASSE, Gregoris GEROTZIAFAS,
Meyer-Michel SAMAMA
Elle comprend classiquement les altrations de :
lhmostase primaire;
de la coagulation;
de la fibrinolyse.
Ce chapitre liste les nombreuses affections hmorragipares avec quelques
unes de leurs caractristiques essentielles, mais dont la plupart fait lobjet
dune tude dtaille dans louvrage.
27
Atteinte plaquettaire
Elle peut tre quantitative avec une diminution (thrombopnies le plus souvent
acquises) ou une augmentation (thrombocytose secondaire ou thrombocytmie primitive). Des perturbations fonctionnelles peuvent tre associes. Les
thrombopathies sont essentiellement acquises ou trs exceptionnellement
constitutionnelles. La dcouverte rcente de la mutation JAK2 est une avance
diagnostique importante.
Thrombopnies
La thrombopnie est la diminution de la numration plaquettaire en dessous
de 120 G/l. Pour certains auteurs, il suffit que ce chiffre soit < 150 G/l.
Thrombopnies dorigine centrale
Elles sont acquises ou beaucoup plus rarement constitutionnelles.
Thrombopnies priphriques
Les mcanismes responsables des thrombopnies priphriques sont de trois
types :
par hyperdestruction;
28
Maladies hmorragiques
Maladie de Willebrand
Cest la plus frquente des anomalies constitutionnelles de lhmostase,
dfinie par une altration quantitative ou qualitative du VWF. Elle est tudie
en dtails plus loin. Les dficits en VWF peuvent tre quantitatifs (types 1 et
3) ou qualitatifs (types 2). La transmission est autosomale, le plus souvent
dominante. La prvalence des htrozygotes se situe entre 0,6 et 1 %.
Pathologies de la coagulation
Sont ici tudies les altrations biologiques pouvant tre responsables dun
syndrome hmorragique clinique (tableau 1.V). Les anomalies responsables
dun risque accru de thrombose font lobjet dun autre chapitre.
N
2-9
Ristoctine
TS (min)
1
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
FII (U/ml)
FV (U/ml)
FVII (U/ml)
FVIIIc (U/ml)
VWF (U/ml)
F IX (U/ml)
278
1,00
TP
TT
Fibrinogne (mg/dl)
TCA
Coagulation
N
N
Agrgation ADP
9,0
Collagne
250
Taille (fl)
Adulte sain
Taux (G/l)
Plaquettes
Facteur
0,10
0,65
0,50
0,27
0,32
0,16
96
2,4
2,3
4,0
0,22
1,50
0,75
0,37
0,80
0,32
250
1,3
1,3
0,35
1,60
1,50
0,57
1,00
0,52
240
1,1
1,1
1,3
3,4 1,8
3,6 2
+
332
Nouveau-n
9,1
293
Prmatur
(25-32
semaines)
8,5
8,9
107-297
Ftus
(20 semaines)
0,86
1,07
0,90
0,87
0,91
0,88
251
1,1
Nourrisson
(6 mois)
0,81-2,15
1,7
2,12
1,17
0,85
1,15
450
0,92
0,95
1,1
9,0 1,4
9,6
260
Nouveau-n
terme
1,50
1,0-1,40
250 %
75-200 %
25 %
15 %
5-6
225
Personne
ge
(70-80 ans)
25 %
25 %
15 %
10 %
60 %
15 %
18-40 %
Exercice
200 %
29
0,92
Kininogne de haut
PM (U/ml)
1,0
1,05
1,01
1,0
1,0
1,0
1,01
73
AT (U/ml)
2-MacroG (U/ml)
C1 inhibiteur
estrase (U/ml)
PC (U/ml)
PS totale (U/ml)
PS libre (U/ml)
Cofacteur II de
lhparine (U/ml)
TFPI (ng/ml)
Anticoagulants
0,13
1,12
Prkallicrine
(U + ml)
21
0,10
0,22
0,15
0,10
0,18
0,23
0,15
0,30
0,15
1,0
1,04
0,13
0,19
FXIII (U/ml)
1,0
FXI (U/ml)
Ftus
(20 semaines)
FXII (U/ml)
1,0
FX (U/ml)
Adulte sain
20,6
0,25
0,28
0,17
0,29
0,35
0,28
0,26
0,4
0,22
0,2
0,38
Prmatur
(25-32
semaines)
38
0,49
0,49
0,24
0,50
0,72
1,39
0,56
0,64
0,35
0,61
0,44
0,42
0,45
Nouveau-n
0,97
0,87
0,59
1,41
1,91
1,04
0,82
0,86
1,04
0,77
0,86
0,78
Nourrisson
(6 mois)
0,25
0,89
0,99
1,53
1,02
1,6
1,18
0,96
1,3
0,7
1,30
Nouveau-n
terme
14 %
Exercice
15 %
32 %
27 %
16 %
Personne
ge
(70-80 ans)
Facteur
30
Maladies hmorragiques
4,9
1,0
1,0
N
t-PA (ng/ml)
2-AP (U/ml)
PAI1 (U/ml)
Activit fibrinolytique
globale
1,0
0,20
Ftus
(20 semaines)
1,5
0,74
8,48
0,35
Prmatur
(25-32
semaines)
1,0
0,83
9,6
0,37
Nouveau-n
1,07
1,11
2,8
0,90
Nourrisson
(6 mois)
Daprs Hemostasis and Thrombosis Basic Principles and Clinical Practice JB Lippincott Compagny, 1994.
1,0
Plasminogne (U/ml)
Fibrinolyse
Adulte sain
4,0
0,95
4,9
1,39
Nouveau-n
terme
N
N
N
5%
10 %
Personne
ge
(70-80 ans)
300 %
Exercice
Facteur
31
32
Maladies hmorragiques
33
Inhibiteurs acquis
Lapparition dans le sang de diffrents inhibiteurs spcifiques dun facteur de
la coagulation est lorigine de rares syndromes hmorragiques. Les anticoagulants spcifiques sont retrouvs dans des contextes dysimmunitaires tels que
le lupus rythmateux dissmin (LED), la polyarthrite rhumatode, les hmopathies malignes, le diabte, les traitements antibiotiques ou le post-partum.
Les plus frquents sont les anti-VIII qui restent dans la moiti des cas
dorigine idiopathique. Ils reprsentent une vritable urgence hmatologique
car, chez prs de 90 % des patients, la symptomatologie fonctionnelle est
hmorragique et potentiellement grave : hmatomes profonds, rtropritonaux, intracrbraux, avec un pronostic rserv (20 % de dcs). Le
diagnostic est suspect sur un allongement significatif du TCA isol non
corrig par lapport de plasma tmoin en parties gales. Les taux de FVIII
coagulant sont effondrs.
Les maladies de Willebrand acquises sont dcrites dans les dysglobulinmies,
les syndromes lymphoprolifratifs ou myloprolifratifs, les cancers ou les
dysthyrodies.
Des antithrombines (anti-IIa) ont t rapportes dans les suites dintervention
chirurgicale ayant requis lutilisation de colles hmostatiques contenant de la
thrombine bovine.
Des anti-XI comme des anti-XII et des anti-prkallicrine sont retrouvs dans
certaines collagnoses. En revanche, ils ne sont pas inducteurs de complications hmorragiques.
Des inhibiteurs du fibrinogne et de la fibrinoformation ont mme t
rapports dans certains syndromes lymphoprolifratifs (pour leur tude
dtaille, voir chapitre 2).
Pathologie de la fibrinolyse
Hyperfibrinolyse
Une fibrinolyse excessive non compense est lune des causes de dfibrination. Lhyperfibrinolyse favorise le saignement et lhypofibrinolyse la
thrombose. Elles sont le plus souvent acquises et exceptionnellement
constitutionnelles.
34
Maladies hmorragiques
Hyperfibrinolyse acquise
Il existe aussi trs vraisemblablement des tats dhyperfibrinolyse localise
sans expression systmique significative, par exemple au niveau de la sphre
orale, gastro-intestinale, gnitale ou mme crbrale, plus ou moins identifis.
Les cas les mieux tudis ont t rapports dans des cancers de la prostate, du
pancras ou du foie. Les tumeurs vasculaires et les anvrismes peuvent tre
aussi responsables dune hyperfibrinolyse. Le diagnostic diffrentiel entre
fibrinolyse ractionnelle une CIVD et fibrinolyse primaire a t codifi
laide dexamens de laboratoire, mais il nest pas toujours facile daboutir
avec scurit une conclusion dfinitive. Ceci est souvent le cas dans
certaines leucmies, lamylose, la cirrhose du foie, ou lors des accidents de
dfibrination obsttricale avec embolie amniotique, voire hmatome
rtroplacentaire.
35
Les cas les mieux documents ont t des malades atteints de leucmie
promylocytaire avant lintroduction de lacide transrtinoque. Chez ces
patients, lexistence dune augmentation de lactivit fibrinolytique participant
au tableau hmorragique avait t bien mise en vidence.
Lhyperfibrinolyse a mme t identifie aprs des lsions importantes du tissu
crbral et aprs lectrochoc.
Au total pour les spcialistes, une dizaine de conditions, cites ci-dessus, ont
t ainsi reconnues comme pouvant tre associes une hyperfibrinolyse
secondaire.
Syndromes de dfibrination
Les coagulopathies de consommation ou CIVD sont rencontres dans de
nombreux contextes pathologiques.
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MALADIES
HMORRAGIQUES
CONSTITUTIONNELLES
THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES
Ismail ELALAMY
Thrombasthnie de Glanzmann
Elle est aussi de transmission autosomale rcessive. Le syndrome hmorragique cutanomuqueux peut sestomper lge adulte. Une anmie ferriprive
frquente peut tmoigner de la persistance de saignements occultes.
La maladie est caractrise par une absence dagrgation des plaquettes quel
que soit lagoniste utilis. Elle est lie un dficit en site damarrage du
fibrinogne : les complexes GPIIb-IIIa ou intgrines 2b3 dont il existe
40 000 80 000 copies par plaquette normale. Ce chiffre est rduit 20 %
dans le type II, forme attnue et 5 % dans le type I, forme svre, la plus
37
Thrombasthnie de Glanzmann
Anomalies de la
signalisation
Dficit en cyclooxygnase
Dficit en Tx synthtase
Dfaut de la mobilisation calcique
Dfaut de synthse du phosphatidyl-inositol
Anomalies du systme des protines G
Anomalies de la
scrtion
Anomalies de la
fonction procoagulante
Syndrome de Scott
Tx : thromboxane
Pathologies scrtoires
Latteinte de la rponse scrtoire par trouble de la signalisation ou de la capacit des granules librer leurs granules est responsable dune dsagrgation
notable des plaquettes. Les progrs de la microscopie lectronique et des
38
Maladies hmorragiques
Autres pathologies
Dautres pathologies associent des anomalies des plaquettes et des facteurs
plasmatiques.
La maladie de Willebrand comporte le variant type 2B, caractris par une
affinit accrue du VWF pour la GPIb plaquettaire et la pseudo-maladie de
Willebrand, caractrise par une affinit accrue de la GPIb plaquettaire pour la
ristoctine (voir chapitre 2).
Syndrome de Scott
Dans ce syndrome, les plaquettes prsentent une anomalie dexposition des
phospholipides membranaires conduisant un dfaut dactivation de la coagulation plasmatique (ralentissement de la cintique dactivation de la
thrombine). Le test de consommation de la prothrombine permet aisment
dvaluer lactivit coagulante des plaquettes en mesurant la prothrombine
rsiduelle dans le srum qui doit tre normalement < 10 %. Le mode de transmission est autosomal rcessif.
39
Lanomalie du cytosquelette associe un dficit en scramblase (aminophospholipide-translocase) est responsable du dfaut de rponse plaquettaire par
anomalie du flip-flop membranaire responsable de la translocation des phospholipides anioniques la surface plaquettaire et assurant le support de la
coagulation plasmatique proprement dite (facteur 3 plaquettaire).
MALADIE DE WILLEBRAND
Marc TROSSART
Dcrite pour la premire fois en 1926 par Erik von Willebrand chez une
famille de larchipel dAaland en Finlande, la maladie de Willebrand est la
plus frquente des anomalies constitutionnelles de lhmostase avec une
prvalence estime dans la population gnrale 1 %. Elle se transmet sur un
mode autosomal, gnralement dominant. Elle est lie une anomalie soit
quantitative, soit qualitative, du facteur Willebrand (VWF). La plupart des
patients (70 80 %) ont une symptomatologie modre, faite dhmorragies
cutanomuqueuses. La prvalence des sujets symptomatiques serait de
1 pour 10 000, donc assez voisine de celle de lhmophilie A ou
B. Cependant, il existe une trs grande htrognit dans lexpression
clinique et biologique de la maladie de Willebrand.
Le traitement de la maladie de Willebrand est celui des accidents hmorragiques ou de leur prvention. Le choix thrapeutique est guid par la
caractrisation du type et du sous-type :
type 1 (dficit quantitatif partiel en VWF);
type 2 (anomalie qualitative et nombreux sous-types);
type 3 (dficit total).
Deux possibilits thrapeutiques existent :
la desmopressine ou 1-dsamino-8-D-arginine vasopressine (dDAVP). Son
efficacit est variable et doit tre systmatiquement value avant son utilisation thrapeutique.
les concentrs de VWF dorigine plasmatique, efficaces chez tous les
patients mais utiliss en cas dinefficacit ou de contre-indication la dDAVP.
Physiopathologie
Le VWF est synthtis par deux types cellulaires : les cellules endothliales et
mgacaryocytes. Le gne du VWF de grande taille (180 kb) est localis
lextrmit du bras court du chromosome 12. Le produit primaire du gne est
un prcurseur, le pr-pro-VWF (2 813 acides amins) qui, aprs clivage du
peptide signal, donne le pro-VWF. Ce dernier subit diffrentes tapes de maturation permettant la dimrisation et la multimrisation du VWF. Le VWF
mature apparat comme une srie de multimres (de 500 20 000 kDa) forms
par lassociation de sous-units identiques (270 kDa). Le VWF est ensuite
stock au niveau de granules spcifiques : corps de Weibel-Palade dans les
40
Maladies hmorragiques
Rle du VWF
Le rle du VWF dans lhmostase est double : grce des sites de liaison
spcifiques, il permet ladhsion et lagrgation plaquettaire en formant dune
part un pont molculaire entre les plaquettes et la paroi vasculaire lse,
dautre part entre les plaquettes elles-mmes. Dans cette fonction, les multimres de plus haut poids molculaire sont les plus actifs. Le VWF assure le
transport du FVIII au site de la lsion vasculaire. En se liant au FVIII, cofacteur essentiel de la gnration de FXa, le VWF le protge dune dgradation
enzymatique et lui permet davoir une dure de vie plus longue dans la circulation. Tout changement du taux de VWF saccompagne gnralement dune
variation parallle du taux de FVIII dans la circulation.
Mcanismes de rgulation
La rgulation de la synthse du VWF fait intervenir des mcanismes
complexes influencs par des facteurs environnementaux et des facteurs gntiques. Tout ceci explique la pntrance incomplte de la maladie de
Willebrand et la grande variabilit du phnotype clinique et biologique, particulirement dans le type 1. Les facteurs environnementaux sont
essentiellement lge, le stress, un syndrome inflammatoire, qui entranent des
augmentations des taux de VWF. Parmi les facteurs gntiques, le groupe
sanguin ABO ainsi que dautres facteurs inconnus ce jour influencent les
taux de VWF. Les sujets de groupe O ont par exemple des taux plasmatiques
de VWF 25 35 % plus faibles que ceux des sujets non O.
Il existe galement des facteurs hormonaux : le taux de VWF slve physiologiquement partir du 2e trimestre de la grossesse. En pathologie, au cours de
certaines affections chroniques (hyperthyrodie, insuffisance rnale, diabte,
insuffisance hpatique, noplasie), il existe une lvation qui peut tre importante des taux de VWF.
41
Diagnostic
Comme pour toutes les anomalies de lhmostase primaire, la symptomatologie
hmorragique est essentiellement cutanomuqueuse : hmorragies muqueuses
(pistaxis, gingivorragies, hmorragies amygdaliennes, mnorragies, hmorragies gastro-intestinales) et cutanes (ecchymoses). Cette symptomatologie est
relativement frquente dans la population normale. Cela explique en partie la
difficult du diagnostic. La pntrance et lexpression sont extrmement variables (en particulier pour le type 1) et la prvalence des formes symptomatiques
serait environ de 100 cas par million dont 70 80 % de type 1.
La grande htrognit de la maladie de Willebrand explique que lge de dcouverte de laffection demeure extrmement variable. Une tude rcente a montr
que le diagnostic de maladie de Willebrand peut tre port chez 13 % de femmes
consultant pour mnorragies et bnficiant dune exploration de lhmostase.
Les manifestations cliniques peuvent tre soit spontanes, soit provoques par
un traumatisme (avulsion dentaire, acte chirurgical) mme minime. La symptomatologie est gnralement modre, sauf dans le type 3 ou dans certains
types 2 o les hmorragies peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Les formes
frustes seront plus volontiers rvles lapparition des rgles, lors dactes
opratoires ou loccasion dun bilan dhmostase systmatique.
linverse de lhmophilie, les hmatomes (sous-cutans profonds ou intramusculaires) et les hmarthroses sont rares. Ils ne sobservent que pour les
formes o il existe un dficit important en FVIII (type 3 essentiellement).
Compte tenu du caractre constitutionnel de la maladie de Willebrand, linterrogatoire doit sattacher documenter la symptomatologie clinique chez le
propositus mais aussi dans la famille.
Le diagnostic biologique repose sur lexploration biologique (tableau 2.II) qui
seule permet daffirmer le diagnostic, de prciser le type danomalie (quantitaTableau 2.II. Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand
Tests de routine
TS
Temps docclusion ralis grce un analyseur de la
fonction plaquettaire (PFA-100)
TCA
Numration plaquettaire
Tests spcifiques
Tests discriminatifs
42
Maladies hmorragiques
43
Description
2A
2B
2M
2N
44
Maladies hmorragiques
Par dfinition, il sagit dun dficit quantitatif partiel en VWF (taux de VWF
de 10 50 %) :
avec une rduction parallle dans le plasma des taux de VWF : Ag et de
VWF : RCo (VWF : RCo/VWF : Ag > 0,7);
avec prsence de tous les multimres de VWF dans le plasma et les
plaquettes.
Sa transmission est dominante avec expression et pntrance variables.
Diagnostiquer une maladie de Willebrand de type 1 peut tre difficile, surtout
chez les sujets de groupe sanguin O. Pour viter le risque de diagnostic abusif,
des critres diagnostiques trs stricts doivent tre respects :
des symptmes hmorragiques bien dfinis mais pas obligatoirement
svres;
des antcdents familiaux;
un dficit quantitatif en VWF.
Thoriquement, le dficit en VWF est dfini comme un taux infrieur la
moyenne 2 dviations standard (DS) dune population normale de mme
groupe sanguin (O ou non O). Compte tenu de la grande variabilit des taux de
VWF dans la population normale, de la zone de chevauchement entre patients
de type 1 et sujets normaux, il est ncessaire de rpter deux trois fois les
dosages diffrentes poques chez le propositus et des membres de sa famille.
Dans la maladie de Willebrand de type 1, la rponse thrapeutique la dDAVP
est gnralement bonne. Au niveau gntique, ltude de lADN (acide
dsoxyribonuclique) nest gnralement pas effectue et les anomalies molculaires responsables du type 1 restent encore le plus souvent inconnues.
45
Diagnostic diffrentiel
Sujet normal
Il est parfois difficile de diffrencier un sujet normal de groupe sanguin O dun
sujet atteint dune maladie de Willebrand de type 1. Dans cette situation, il
convient de respecter strictement les critres diagnostiques et de ne pas porter
de faon excessive un diagnostic danomalie de lhmostase chez un sujet
normal.
Hmophilie A
Au niveau biologique, la distinction est facile : sauf pour les variants 2 N, le
dosage de VWF : RCo est habituellement abaiss dans la maladie de Willebrand
alors quil est normal dans lhmophilie. Devant un dficit en FVIII et un VWF
normal, ltude de la liaison du FVIII au VWF (VWF : FVIIIB) permettra la
distinction entre maladie de Willebrand type 2 N ou hmophilie A (chez un
homme) ou statut de conductrice dhmophilie A (chez une femme). Lenqute
familiale et ltude de la transmission gntique (lie au sexe dans lhmophilie
A, autosomique dans le type 2 N) orienteront galement le diagnostic.
Pseudomaladie de Willebrand
Il sagit dune thrombopathie avec augmentation de laffinit de la GPIb
plaquettaire pour le VWF et thrombopnie variable. La distinction entre une
46
Maladies hmorragiques
Traitement
Dans la majorit des cas, la symptomatologie est modre et le traitement ne
sera ncessaire que lors dun traumatisme important ou dun acte chirurgical.
Le traitement est avant tout prventif. Il passe par une bonne information et
une ducation du patient sur ses risques hmorragiques, sur le fait que tout
traitement susceptible daccrotre le risque hmorragique (antiagrgant
plaquettaire, drivs salicyls, AINS) doit tre vit ou soigneusement discut
et que tout geste invasif doit tre discut.
En cas de saignement, des solutions simples mettre en uvre qui dpendent
du site du saignement sont parfois suffisantes : compression locale, mchage
(pistaxis), colle biologique aprs avulsion dentaire, traitement hormonal pour
mnorragies par exemple.
Dans tous les cas et surtout en cas de maladie de Willebrand de type 2 ou 3, un
suivi dans un centre spcialis dans les troubles de lhmostase doit tre
propos pour une prise en charge thrapeutique, une information du patient et
47
Desmopressine
La dDAVP, analogue synthtique de la vasopressine, est une hormone naturelle susceptible dinduire la libration du VWF et du FVIII partir des
compartiments cellulaires. Elle est actuellement disponible sous deux formes
dadministration : IV (Minirin IV) et intranasale (Octim). La voie intranasale
est surtout utilise pour le traitement domicile des saignements menstruels
ou des saignements mineurs.
Son efficacit dpend du type de maladie de Willebrand. Elle est efficace dans
le traitement des pisodes hmorragiques ou pour leur prvention lors de
certains actes chirurgicaux chez presque tous les sujets avec une maladie de
Willebrand de type 1. Elle est compltement inefficace dans le type 3 (forme
svre) et defficacit variable dans le type 2. Elle est classiquement contreindique dans le type 2B o elle risque daggraver la thrombopnie
(tableau 2.IV).
Tableau 2.IV. Efficacit de la dDAVP dans les diffrents types
de maladie de Willebrand (daprs Mannucci, 2001)
Type
1
Desmopressine
Habituellement efficace
2A
Efficacit variable
2B
Gnralement contre-indique
2M
Efficacit variable
2N
Inefficace
Avant son utilisation thrapeutique, une tude de la rponse doit tre ralise
chez chaque patient, lors du diagnostic ou au moins 1 semaine avant une
chirurgie, afin de dterminer si la correction de lhmostase est suffisante.
Aprs administration de dDAVP, la demi-vie du VWF libr est denviron 6
8 h. La correction du TS est brve. En cas de bonne efficacit, les taux de base
de VWF et de FVIII sont multiplis par 3 5. Linjection peut tre rpte
toutes les 12 24 h en fonction de la situation clinique (la rponse est cependant de moins en moins efficace en raison de la survenue dune tachyphylaxie).
48
Maladies hmorragiques
Une restriction des apports hydriques est indispensable (750 ml/j chez ladulte
et 20 ml/kg chez lenfant). Les effets indsirables de la dDAVP sont la rtention
hydrique, une vasodilatation modre (flush facial, tachycardie et cphales).
Lutilisation de la dDAVP doit rester prudente chez les patients gs et les
jeunes enfants, mais aussi en cas de pathologie cardiovasculaire, dhypertension artrielle ou dinsuffisance corticotrope. Dune manire gnrale,
lutilisation de la dDAVP ncessite une information prcise du patient par le
mdecin prescripteur. En cas de non-respect de la diminution de la quantit de
liquides journaliers, une hyponatrmie peut survenir avec parfois survenue de
convulsions et dun coma.
Les contre-indications connues de la dDAVP sont lhypersensibilit lun des
constituants de la prparation, la femme enceinte ou en cours dallaitement,
lenfant de moins de 2 ans, la maladie de Willebrand de type 2B (car la
dDAVP peut entraner une agrgation plaquettaire responsable de thrombocytopnie du fait de la structure anormale du VWF).
Traitements substitutifs
Les mdicaments contenant du VWF sont efficaces dans tous les types de
maladie de Willebrand. Leur utilisation est rserve aux patients pour lesquels
la dDAVP est soit inoprante soit contre-indique.
Actuellement en France, deux mdicaments du Laboratoire franais du fractionnement et des biotechnologies (LFB) contenant du VWF humain ont une
autorisation de mise sur le march (AMM) : le Wilfactin contenant uniquement du VWF et le Wilstart contenant du VWF et du FVIII.
Lors de lutilisation des concentrs de VWF, il convient de savoir que ladministration de VWF permet la stabilisation et la protection du FVIII endogne
synthtis par le patient. Mais le taux maximum de FVIII nest obtenu
quaprs 12 24 h. Si le patient prsente un dficit en FVIII et doit tre trait
en urgence, le Wilstart peut tre utilis car la correction simultane des dficits en FVIII et en VWF est obtenue immdiatement. Dans ce cas, et en
absence de Wilstart, le Wilfactin peut tre utilis en association avec le
concentr de FVIII, dorigine plasmatique ou recombinante. Aprs la
premire injection, le traitement peut tre relay par Wilfactin ce qui peut
viter des taux de FVIII trop levs dans les jours qui suivent, pouvant reprsenter un facteur de risque de thrombose. En cas de chirurgie programme, le
traitement peut tre dbut au moins 12 h avant par Wilfactin. Si le patient ne
prsente pas de dficit en FVIII, le traitement peut tre initi par le Wilfactin,
mme en urgence.
Dans tous les cas, les dosages de VWF : RCo et de FVIII : C doivent tre
effectus afin dadapter la posologie. Pour les deux mdicaments, 1 UI/kg
augmente le taux plasmatique de VWF de 2 % environ. En pratique, la posologie est de 40 60 UI/kg en premire injection et 40 80 UI/kg pour les
injections suivantes de VWF : RCo dans les formes svres; rpter toutes
les 12 24 h pendant un plusieurs jours.
49
50
Maladies hmorragiques
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51
N
1
A3
c
c
509-695
A2
c
c
923-1109
C
2050
1-272
FVIII
GPIb
A1
474-488
695-708
514-542
1744-1746
GPIIb/IIIa
Collagne
Hparine
Sulfatides
542-622
1-272
948-998
565-587
569-584
628-645
Fig. 2.1. Reprsentation schmatique des domaines fonctionnels de la sousunit du VWF (daprs E. Fressinaud, Maladies de Willebrand. Le biotechnologiste 1996; 14 :22-30).
FVIII = facteur VIII; GPIb = glycoprotine Ib plaquettaire; GBIIb/IIIa = glycoprotine IIb/IIIa plaquettaire.
52
Maladies hmorragiques
HMOPHILIES A ET B
Claude NGRIER
Lhmophilie est la plus frquente des maladies hmorragiques graves :
lhmophilie A est due un dficit en FVIII. Elle touche environ 1 naissance
sur 5 000 enfants de sexe masculin;
lhmophilie B correspond un dficit en FIX. Son incidence est de 1 sur
30 000 enfants de sexe masculin.
Ces deux affections hrditaires sont transmises par les femmes appeles de
ce fait conductrices selon un mcanisme rcessif li au chromosome X. Par
consquent, seuls les garons sont touchs si lon excepte les exceptionnels
cas dhmophilie fminine. Cette maladie hmorragique chronique prsente
plusieurs niveaux de svrit selon limportance du dficit en facteur de
coagulation. Il sagit de la plus frquente des pathologies hmorragiques de la
coagulation, dans le cadre de laquelle les accidents hmorragiques touchent
plus particulirement les articulations et les muscles.
53
protine de transport, le VWF, pour le FVIII. Leur rle est fondamental pour
que le phnomne de coagulation puisse se drouler de faon efficace. Ainsi,
en cas de diminution de lun de ces deux facteurs, lhmostase au niveau
dune brche vasculaire traumatique ne peut avoir lieu de faon correcte, et le
saignement chez lhmophile est donc la consquence dun tel phnomne. Si
ce saignement est extrioris, il est donc simplement prolong par rapport un
sujet normal. Limportance de cette tendance hmorragique est globalement
assez bien corrle au taux du facteur de coagulation dficitaire dans le
plasma. taux identiques, les dficits en FVIII sexpriment de faon similaire
ceux en FIX. De plus, dans une mme famille, la svrit du dficit est gnralement identique dun membre lautre de la famille. Elle ne se modifie pas
au cours du temps.
Dans la forme svre (qui reprsente environ 40 % des cas), le taux plasmatique du FVIII ou du FIX est < 1 % (soit 1 U/dl). Lors dhmophilie modre,
ce taux est compris entre 1 et 5 %. Dans les formes mineures, il se situe entre
5 et 30 %.
Bases gntiques
Le gne du FVIII comme celui du FIX est situ sur le bras long du chromosome X. Un seul allle est donc prsent chez lhomme et deux chez la femme.
Les femmes conductrices sont en gnral non symptomatiques, bien que
certaines puissent prsenter un taux de FVIII plasmatique abaiss en dessous
de la valeur mdiane thorique de 50 %. Elles peuvent transmettre lanomalie
gntique leur descendance. Celle-ci va alors toucher 1 garon sur 2 et 1 fille
sur 2. Les enfants dun garon hmophile seront tous indemnes de la maladie
sils sont de sexe masculin et leurs filles seront toutes conductrices. On sait
aujourdhui dterminer par des techniques de gntique molculaire les mutations responsables de chacun des deux gnes, et lon se sert de cette
information pour rechercher les conductrices dans une famille ou raliser un
diagnostic antnatal. Il faut toutefois savoir que dans prs dun tiers des cas,
une mutation spontane provoque une hmophilie A ou B, aucun cas ntant
connu pralablement dans la famille.
Manifestations cliniques
Chez lhmophile atteint dune forme svre de la maladie (FVIII ou FIX < 1 %),
le traumatisme dclenchant est parfois si discret quil peut passer inaperu,
faisant ainsi croire une hmorragie spontane. linverse, lexpression hmorragique est moins forte en cas dhmophilie modre ou mineure : les
hmarthroses sont plus rares, voire absentes; elles font suite des traumatismes
reconnus. Le risque hmorragique est en revanche bien rel en cas dacte
chirurgical.
Certains accidents hmorragiques peuvent menacer le pronostic vital (hmorragie digestive ou du systme nerveux central) ou fonctionnel (orbite, loge
antrieure de lavant-bras ou creux axillaire par exemple). Ils requirent une
administration durgence du produit antihmophilique adapt.
54
Maladies hmorragiques
linterrogatoire, sont recherchs des antcdents familiaux connus dhmophilie chez un ou plusieurs garons, ou simplement une tendance
hmorragique anormale (saignement prolong post-traumatique ou postchirurgical). Notons par ailleurs que dans les formes frustes ou modres, il peut
sagir dune dcouverte fortuite (lors dun bilan propratoire par exemple ou
loccasion dun saignement prolong la suite dune intervention chirurgicale mineure telle quune extraction dentaire).
Les manifestations hmorragiques les plus frquemment rencontres sont
des hmarthroses (70 % des accidents hmorragiques) et des hmatomes
sous-cutans ou intramusculaires (10 20 % des accidents hmorragiques). En dehors de ces deux types dexpression prfrentielle, les
phnomnes hmorragiques peuvent toucher larbre urinaire, o ils sont le
plus souvent dus une fracture minime du parenchyme rnal ou une
simple infection urinaire (provoquant des hmaturies avec un risque de
colique nphrtique), les muqueuses nasale et digestive ou encore les
viscres intra-abdominaux. La chute des dents de lait est en rgle peu
hmorragique chez lenfant, mais les morsures de langue ou les traumatismes du frein de la langue et de la joue sont frquemment responsables
dhmorragies intrabuccales. Les hmorragies du systme nerveux central
font suite un traumatisme qui peut tre pass inaperu. Elles doivent tre
prises en charge en milieu spcialis en urgence, mais leur pronostic
demeure encore svre.
Complications
Elles peuvent tre de plusieurs types : infectieuses, immunologiques et
ostoarticulaires.
Complications infectieuses
Avant 1987, anne de lintroduction large de la mthode dinactivation virale
des concentrs de FVIII drivs du plasma par solvant dtergent qui permet
dinactiver de faon convenable les principaux virus pathognes munis dune
enveloppe lipidique, les infections virales ont t au premier plan. Trois types
viraux ont t majoritairement transmis par les drivs du plasma : le virus de
lhpatite B (VHB), celui de lhpatite C (VHC) et celui de limmunodficience humaine (VIH). En ce qui concerne le VHB, la quasi-totalit des
hmophiles rgulirement transfuss ont t contamins avant que la vaccination systmatique soit mise en place. Le VHC a contamin environ 80 % des
hmophiles et plus de la moiti dentre eux ont dvelopp une hpatite C chronique. Enfin, la transmission du VIH avant 1985 (date laquelle les produits
furent chauffs) a reprsent une tragdie mdicale dimportance considrable. Depuis 1987, aucune transmission de lun de ces virus na t
documente en France par lutilisation de ces mdicaments, si bien que la
complication la plus dangereuse est aujourdhui lapparition danticorps inhibiteurs dirigs contre la protine manquante.
55
Complications immunologiques
Cette immunisation est plus frquente chez lhmophile A que chez lhmophile B puisque lors dhmophilie svre, lincidence est de 30 % et 3 %
respectivement. Certains de ces anticorps (environ 1/3) sont transitoires et ils
peuvent disparatre spontanment au bout de quelques jours ou de quelques
semaines. Dautres vont persister et sils sont dun titre suffisamment lev
(exprim en units Bethesda), ils vont compromettre la rponse linjection
de FVIII ou de FIX. Dans ces cas, un autre type de mdicament devra tre
utilis car il devient impossible dobtenir une hmostase correcte avec simplement du FVIII ou du FIX, celui-ci tant reconnu par lanticorps et inactiv en
lespace de quelques minutes.
Complications ostoarticulaires
Une autre complication frquente touchant notamment les patients atteints
dune forme svre dhmophilie A ou B, est lapparition progressive de
squelles musculoarticulaires. Elles sont gnralement la consquence de la
rptition des saignements dans les articulations. Des modifications chimiques
du liquide synovial articulaire associes des troubles vasomoteurs lis aux
phnomnes de pression qui sexercent sur les surfaces articulaires lorsque
lhmarthrose est importante, provoquent une destruction progressive du
cartilage de surface qui va disparatre, laissant los sous-chondral nu. Des
kystes sous-chondraux et intra-osseux apparaissent au niveau des piphyses,
modifiant les repres anatomiques normaux. Ces phnomnes provoquent une
impotence fonctionnelle progressive, des attitudes vicieuses (flexum du genou
par exemple) et bien sr des douleurs mcaniques et inflammatoires. Une
amyotrophie de proximit est trs frquemment associe. Les tissus mous de
larticulation (synoviale articulaire) deviennent le sige dun phnomne
inflammatoire chronique (synovite) qui entrane un paississement et une
fragilisation de cette membrane, ce qui la rend encore plus susceptible aux
saignements. On parle alors darticulation cible car celle-ci devient le lieu
principal des saignements (jusqu deux saignements par semaine dans
certains cas). Sinstalle alors un vritable cercle vicieux qui peut apparatre
ds lenfance et provoquer en plus des troubles de croissance au niveau des
piphyses fertiles qui dforment rapidement les extrmits osseuses sajoutant
ainsi aux troubles de congruence articulaire.
Plus rarement, on peut voir apparatre une pseudo-tumeur hmophilique qui se
dveloppe partir dhmatomes musculaires insuffisamment traits. Cette
masse hmatique rsiduelle va progressivement roder les structures de voisinage, tissus mous et tissus osseux pour former une masse molle, adhrente aux
plans tissulaires, gnralement peu douloureuse, pouvant donner limpression
dune tumeur dveloppe aux dpens de los, do sa dnomination. Il ne
sagit pas dune tumeur maligne mme si les clichs radiologiques peuvent
tre impressionnants.
Les nouvelles techniques dimagerie (IRM) ont permis de bien apprcier les
lsions, parfois trs prcoces chez lenfant, des parties molles ou de tissu
56
Maladies hmorragiques
Autres complications
La localisation particulire de certains saignements (zones dites dangereuses
comme le creux poplit, le poignet ou la face antrieure de lavant-bras, ou
encore les muscles fessiers ou laryngs) induit un risque de compression
vasculo-nerveuse important qui ncessite une prise en charge thrapeutique
durgence.
Limportance dautres hmorragies internes ou extriorises peut provoquer
une anmie aigu par spoliation sanguine, plus facilement chez lenfant.
Diagnostic biologique
Il repose sur quelques tests simples de coagulation :
allongement isol du TCA, le temps de prothrombine (TP), le temps de
thrombine (TT) et le fibrinogne tant normaux;
dosage spcifique du FVIII et du FIX qui fournit le diagnostic du type
dhmophilie A ou B et en dfinit la svrit : forme svre si le facteur de
coagulation est < 1 %, forme modre entre 1 et 5 % et forme fruste ou
mineure entre 5 et 40 %;
TS et dosage du VWF normaux.
Diagnostic diffrentiel
Il seffectue avec les autres dficits de la coagulation allongeant le TCA de
faon isole :
dficit en FXI et en FXII (ce dernier ninduit aucune tendance au saignement mme en cas de dficit complet);
maladie de Willebrand o le VWF est gnralement abaiss;
dficits acquis par pathologie auto-immune : hmophilie acquise par autoanticorps anti-FVIII ou autoanticorps anti-FIX (beaucoup plus rare), ou plus
frquemment anticorps de type lupique.
Principes thrapeutiques
Plusieurs produits antihmophiliques sont disponibles sur le march franais.
Ils sont soit purifis partir du plasma humain, soit fabriqus par gnie gntique. Ils sont uniquement disponibles dans les pharmacies hospitalires pour
linstant, et sont soumis des rgles de prescription particulires. On utilise
toujours un traitement visant substituer la molcule manquante dans lorganisme, FVIII chez lhmophile A et FIX chez lhmophile B, en labsence
danticorps inhibiteur de titre lev. Les deux critres principaux de choix des
mdicaments sont la scurit et lefficacit.
57
58
Maladies hmorragiques
59
MALADIES HMORRAGIQUES
PAR DFICIT CONSTITUTIONNEL EN FACTEURS
DE LA COAGULATION EN DEHORS DE LHMOPHILIE
ET DE LA MALADIE DE WILLEBRAND
Jean-Franois SCHVED
Lhmophilie et la maladie de Willebrand constituent les dficits constitutionnels hmorragipares les plus frquents. Nanmoins, il nest pas rare de
rencontrer lors de la pratique mdicale ou de la consultation pranesthsique
dautres anomalies constitutionnelles de la coagulation. Ces dficits, dont le
risque hmorragique est variable, sont pratiquement tous transmis sur le mode
autosomique rcessif et touchent donc autant les hommes que les femmes,
exposant ainsi, la diffrence de lhmophilie, aux problmes des mnorragies,
60
Maladies hmorragiques
Signes cliniques
La svrit du dficit est variable et mal corrle au taux plasmatique de FVII.
Les patients ont souvent des saignements identiques ceux des hmophiles
avec des signes hmorragiques survenant prcocement dans la vie, comportant
le risque dhmorragie du cordon ombilical la naissance ou de cphalhmatome. Les signes les plus frquents sont les saignements cutanomuqueux :
pistaxis, ecchymoses spontanes, mnorragies, gingivorragies. La gravit de
la pathologie peut venir dhmarthroses, susceptible de gnrer une arthropathie chronique, dhmorragies digestives et surtout de saignements du systme
nerveux central.
Un fait frquemment signal est la tolrance assez bonne aux gestes invasifs
mme sils sont effectus sur des dficits svres et sans traitement substitutif.
De plus, un certain nombre de patients reste asymptomatique malgr des taux
trs faibles, voire pratiquement indosables.
Diagnostic
Le diagnostic du dficit en FVII est suspect devant un syndrome hmorragique associant un allongement du temps de Quick (TQ) et un TCA normal.
Cette association conduit demander un dosage de FVII en sachant que les
taux retrouvs peuvent tre extrmement diffrents suivant le ractif quutilise
le laboratoire. Le diagnostic diffrentiel est en fait le dficit acquis en FVII tel
quil peut se voir au dbut des traitements anticoagulants, des hypovitaminoses K, des avitaminoses K ou lors des sepsis graves.
Traitement
On dispose pour les accidents hmorragiques de deux types de traitements :
le concentr de FVII humain cryo-dessch : le FVII-LFB. Ce produit est un
driv plasmatique non nanofiltr. On considre que 1 UI/kg injecte
61
Signes cliniques
Bien que les manifestations cliniques puissent apparatre pratiquement tous
les ges, la plupart des dficits svres se rvlent trs tt dans la vie. Le
syndrome hmorragique est alors souvent trs svre avec des hmatomes, des
hmarthroses, mais aussi parfois des saignements gastro-intestinaux. Les
hmaturies seraient assez frquentes.
Diagnostic
Le diagnostic des dficits en FX est suspect devant un syndrome hmorragique et lassociation dun allongement du TCA et du TQ. Dans le cadre des
maladies congnitales, lassociation dun allongement du TCA et du TQ fait
suspecter soit une anomalie du fibrinogne, soit un dficit de la voie finale
commune : dficit en FII, en FV ou en FX. Ceci montre lintrt, devant
lassociation TCA-TQ allongs, de demander le dosage des facteurs du
complexe prothrombinique : FII, FV, FVII, FX.
En dehors des dficits isols cits prcdemment (II, V, X, fibrinogne), les
diagnostics diffrentiels devant un allongement du TCA et du TQ sont lhypovitaminose K qui associe une baisse des FII, FVII, FIX et FX, mais aussi
linsuffisance hpatocellulaire dans laquelle tous les facteurs de la coagulation
sont abaisss. Il existe des dficits acquis en FX. Une cause possible de dficit
en FX est lamylose soit primitive, soit secondaire, une gammapathie monoclonale. Le contexte et lenqute familiale font le diagnostic.
Traitement
Il ny a pas de concentrs de FX commercialis. Il faut donc avoir recours au
PPSB (Kaskadil). Les doses ncessaires sont de 20 40 UI/kg selon limportance
62
Maladies hmorragiques
Signes cliniques
Les dficits en FII peuvent tre svres avec des hmorragies cordonales
graves la naissance, des tableaux de type hmophilie comportant des
hmarthroses, voire des arthropathies chroniques y compris chez des patients
ayant des taux mesurables de FII. Les autres accidents hmorragiques ne sont
pas spcifiques : hmatomes musculaires, ecchymoses spontanes, pistaxis,
mnorragies, hmorragies du post-partum.
Diagnostic
Le diagnostic de dficit en FII doit tre voqu devant un allongement du TQ
associ un allongement du TCA. La dmarche diagnostique est la mme que
celles vues prcdemment pour les dficits en FX.
En dehors des dficits isols en fibrinogne, en FX, en FV, les diagnostics
diffrentiels sont nouveau lhypovitaminose K et linsuffisance hpatocellulaire.
Dans les anomalies acquises, il faut noter la possibilit de dficit acquis en FII
lors du syndrome des antiphospholipides (SAPL). Lexistence dun syndrome
hmorragique chez un patient ayant un anticoagulant lupique doit faire rechercher un dficit associ en FII.
63
Traitement
Tout comme pour le FX, il nexiste pas de concentr spcifique en FII. Le
PPSB (Kaskadil) est donc nouveau utilis. Ce produit contient pour 10 ml de
solution reconstitue 370 UI de FII et 250 UI de FIX. Le taux de rcupration
du FII est de 2 %. 1 UI/kg de FII augmente donc le taux circulant denviron
2 %. Les doses de FII injectes en cas daccident hmorragique sont de 20
40 UI/kg selon limportance du dficit, le but tant dobtenir un taux de 20
30 %. La demi-vie du FII est longue (72 h). Une injection par jour, voire tous
les 2 jours, est donc souvent suffisante.
Dficit en FV ou proacclrine
Prvalence
Les dficits en FV sont rares : la prvalence des dficits svres est estime 1
pour 1 million de naissances. Il semble que les variants molculaires sont
frquents et reprsentent environ 25 % des cas de dficit en FV. Une particularit du FV est sa prsence dans les plaquettes, le rle du FV plaquettaire
ntant pas encore parfaitement connu.
Signes cliniques
Les signes hmorragiques dans les dficits svres apparaissent assez prcocement dans la vie. Les pistaxis sont trs frquentes, y compris lorsque le taux
de FV est mesurable. Une particularit frquemment cite, mais de peu
dintrt, est lallongement du TS retrouv chez ces patients. Les hmatomes
et surtout les hmarthroses seraient assez frquents puisque les hmarthroses
sont constates chez 5 % des dficitaires svres. Ceci avait valu au dficit de
FV le nom de para-hmophilie dOwren. Il faut noter quil a t dcrit chez
certains patients porteurs de dficit en FV, des manifestations thromboemboliques.
Diagnostic
Le dficit en FV est suspect devant un syndrome hmorragique associant un
allongement du TQ et un allongement du TCA. La dmarche est celle dj
envisage pour les dficits en FX et en FII.
Le diagnostic diffrentiel se pose avec les dficits acquis en FV en particulier
par anticorps anti-FV. Ceux-ci ont t dcrits dans certaines circonstances
pathologiques : pancratite, cancer, fracture et les infections graves. Dans ce
dernier cas, le rle des antibiotiques de type aminoside a t suspect.
Les dficits en FV peuvent tre observs dans linsuffisance hpatocellulaire,
lors de coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) et lors des fibrinolyses
aigus primitives, ainsi que chez des patients atteints dune splnomgalie. Le
contexte pathologique permet de faire ce diagnostic diffrentiel.
64
Maladies hmorragiques
Traitement
Le dficit en FV est celui qui pose le plus de problmes thrapeutiques. En
effet, il nexiste ni concentr spcifique ni complexe coagulant contenant du
FV. La seule possibilit est donc lutilisation de plasma frais congel (PFC). Il
semble que des doses de 15 20 ml/kg de PFC suffisent. Le taux vis doit tre
de 10 20 %. La demi-vie du FV inject est de 36 h. Une injection par jour
suffit donc habituellement.
Labsence de concentrs spcifiques peut crer des problmes dlicats en cas
dintervention chirurgicale : en effet, les quantits de plasma ncessaires
peuvent tre lorigine de surcharges volmiques chez le jeune enfant ou chez
le patient ayant une pathologie cardiaque. Dans la mesure du possible, les
saignements des dficits en FV doivent tre combattus par les thrapeutiques
locales associant la compression et les antifibrinolytiques. Dans certains cas
graves, le recours des transfusions plaquettaires amenant du FV, a pu
permettre de placer un cap difficile.
65
patients porteurs de ce dficit mixte des mutations sur des gnes codant des
protines impliques dans les transports intracellulaires des FV et FVIII. Il
sagit dans les deux tiers des cas du gne LMAN1, galement nomm ERGIC,
situ sur le chromosome 18, et dans le tiers restant du gne MCFD2, situ sur
le chromosome 2, et qui code une protine rticuloendoplasmique intervenant
dans les transports intracellulaires des FV et FVIII. Les patients ont habituellement des taux modrment abaisss des deux facteurs (entre 5 et 20 %).
Signes cliniques
Le syndrome hmorragique des dficits combins en FV et FVIII est habituellement modr avec des pistaxis, des mnorragies et des saignements aprs
extraction dentaire.
Diagnostic
Le diagnostic est suspect devant lassociation dun allongement du TCA et du
TQ. Cette constatation conduit assez rapidement au diagnostic des dficits en FV
et peut amener mconnatre le dficit associ en FVIII, do la rgle de systmatiquement doser au moins une fois le FVIII devant un dficit congnital en FV.
Il ny a pas rellement de diagnostic diffrentiel en dehors de la CIVD et de la
fibrinolyse qui habituellement surviennent dans des contextes trs diffrents.
Traitement
La problmatique rejoint celle du dficit en FV : le traitement isol du dficit
en FVIII risque de ne pas suffire pour arrter un syndrome hmorragique. Il
est donc ncessaire dutiliser l encore le plasma frais congel raison de 15
20 ml/kg, sachant que la demi-vie du FVIII contenu dans le plasma frais
congel est plus courte que celle du FV do la ncessit de recourir souvent
deux injections quotidiennes en cas de syndrome hmorragique.
Dficit en FXI
Prvalence
Le dficit en FXI est probablement le moins rare des dficits isols en facteur
de la coagulation en dehors de lhmophilie. La prvalence est habituellement
estime 1 pour 100 000, mais elle est en fait trs variable suivant les populations tudies : ainsi chez les juifs ashknazes, la frquence des htrozygotes
reste de 5,5 11 % et celle des homozygotes de 0,1 0,3 %. Ltude des dficits en FXI a permis dtablir des parallles historiques particulirement
intressants sur des migrations des populations juives au dbut de notre re.
Signes cliniques
Les hmorragies spontanes sont trs rares, y compris chez les patients
ayant des dficits svres qui peuvent rester asymptomatiques. Quelques
66
Maladies hmorragiques
Diagnostic
Le dficit en FXI doit tre suspect devant un syndrome hmorragique avec un
allongement du TCA et un TQ normal. Les premiers diagnostics envisags
devant cette association sont lhmophilie et les autres dficits en FVIII
(maladie de Willebrand, anticorps anti-FVIII). Chez les sujets asymptomatiques, lallongement du TCA avec un du TQ normal peut voquer un dficit en
FXII (qui nest jamais hmorragipare) ou un anticoagulant lupique qui,
lorsquil est isol, nest pas responsable de syndrome hmorragique. Cest la
raison pour laquelle, devant une association allongement du TCA et TQ
normal, il faut systmatiquement doser le FXI.
Il ny a pas de diagnostic diffrentiel : on peut considrer que les dficits en
FXI sont pratiquement toujours congnitaux.
Traitement
Il existe un concentr de FXI : Hemoleven. Le but pour la chirurgie est
dobtenir des taux de 30 45 % laide de la formule :
dose = poids (kg) du patient augmentation souhaite (pourcentage) 0,5
La demi-vie du FXI tant de 48 h, une injection toutes les 48 h suffit.
Il faut tre extrmement prudent dans les doses. En effet, lors des utilisations
initiales de concentrs de FXI, des tableaux graves de CIVD ont t constats
en raison de surdosage.
En labsence de disponibilit du concentr de FXIII, on pourra utiliser un
PFC. L encore, des doses modres suffisent : 5 ml/kg de poids.
67
Dficit en fibrinogne
Prvalence
La prvalence du dficit en fibrinogne est difficile estimer : il faut bien
diffrencier
les afibrinognmies dans lesquelles il y a une absence totale de fibrinogne
quelle que soit la mthode de mesure (immunologique ou par technique de
coagulation);
les dysfibrinognmies dans lesquelles les mthodes habituelles de dosage
du fibrinogne par technique de coagulation donnent des taux parfois trs bas
alors que les techniques immunologiques trouvent des taux normaux et
subnormaux;
les hypofibrinognmies, qui sont des formes modres, recouvrent des dficits vrais ou des dysfibrinognmies non svres. On estime la frquence des
afibrinognmies 1 pour 1 million.
Signes cliniques
Les signes sont extrmement variables suivant le type de dficit : en gnral,
les formes les plus svres sont les afibrinognmies qui peuvent induire des
saignements nonataux graves au niveau du cordon, ou de volumineux hmatomes sous-cutans, des saignements de la cavit buccale, des pistaxis, voire
des hmorragies intracrniennes. On retrouve aussi dans les afibrinognmies
des avortements rptition.
Les hypofibrinognmies sont habituellement asymptomatiques, tout comme
les dysfibrinognmies. Rappelons quil a t dcrit de trs rares cas de fibrinognes anormaux (dysfibrinognes) responsables de thromboses.
Diagnostic
Les dficits en fibrinogne sont suspects devant lassociation : TQ allong +
TCA allong (les allongements sont parfois extrmement prononcs). Devant
ces tableaux biologiques, le premier dosage faire est celui du fibrinogne. Le
TT peut tre un lment dorientation vers les anomalies du fibrinogne. Les
techniques utilises pour doser le fibrinogne sont des techniques fonctionnelles utilisant la proprit qua le fibrinogne coaguler sous laction de la
thrombine. Ces mthodes ne permettent pas de diffrencier les afibrinognmies et les dysfibrinognmies. Devant la constatation dun fibrinogne bas et
dune anomalie congnitale, il est donc ncessaire de faire un dosage immunologique qui permet de diffrencier ces pathologies.
Le diagnostic diffrentiel se pose avec les anomalies acquises du fibrinogne.
Llment le plus caractristique est le caractre isol de la baisse du fibrinogne dans les dficits congnitaux. En effet, les autres causes de baisse du
fibrinogne (insuffisance hpatocellulaire, fibrinolyse, CIVD) surviennent dans
un contexte pathologique trs particulier et associent dautres baisses de
facteurs de coagulation. Une difficult peut venir de la dcouverte fortuite dun
dficit en fibrinogne jusqualors ignor, dans des conditions pathologiques
68
Maladies hmorragiques
Traitement
Il existe un concentr de fibrinogne appel Clottagen. Les flacons de 100 ml
contiennent 1,5 g de fibrinogne. On peut calculer la dose par la formule :
taux obtenir (g/l) taux basal (g/l)
dose = -------------------------------------------------------------------------------------poids (kg) 0 ,04
En pratique, 0,5 0,8 g/kg toutes les 48 h suffisent pour maintenir le fibrinogne au-dessus de 1 g/kg. En cas de non-disponibilit du concentr de
fibrinogne, on peut avoir recours au PFC raison de 15 20 ml/kg de poids.
Signes cliniques
Le syndrome hmorragique des dficits en FXIII est habituellement grave.
Dans plus de 80 % des cas, le dficit se rvle par des saignements au niveau
du cordon. Les risques hmorragiques pour lenfant sont immdiats avec un
risque important de dcs prinatal par saignement intracrnien. Par la suite,
les saignements cutanomuqueux et les hmatomes musculaires sont trs
frquents et parfois proccupants alors que le risque dhmorragies intracrniennes persiste. Les pistaxis, les hmaturies et les hmorragies digestives
sont assez frquentes. Des avortements spontans rcidivants sont souvent
rapports. Des formes moins svres ont cependant t dcrites, rvles par
des saignements postchirurgicaux.
Diagnostic
Le diagnostic de dficit en FXIII est difficile car aucun des tests usuels
dhmostase (TQ, TCA, fibrinogne, TT) nest modifi. Le seul test semiglobal de coagulation permettant de suspecter ce dficit tait le thrombolastogramme, maintenant abandonn. Le diagnostic devra donc tre suspect sur
lexistence dun syndrome hmorragique prcoce avec des tests dhmostase
normaux. Il faut alors penser demander un dosage de FXIII. Les taux trouvs
sont trs bas (FXIII souvent indosables).
69
Des dficits acquis en FXIII ont t retrouvs lors des purpuras rhumatodes
ou de rectocolite ulcrohmorragique. Il sagit de dficits modrs dorigine et
de signification incertaines.
Traitement
Il existe un concentr de FXIII : Fibrogammin. Ce produit nest pas commercialis en France. Les doses sont de 10 20 U/kg soit le plus souvent 1 000 U
qui peuvent, pour un traitement prophylactique, tre administres toutes les
4 semaines compte tenu de la longue demi-vie du FXIII (5 10 jours) et du
faible taux ncessaire pour assurer lhmostase (2 3 %). En cas dimpossibilit obtenir le produit, on peut avoir recours au plasma frais congel.
Dficit en prkallicrine
Appel aussi facteur Fletcher, la prkallicrine est un des lments de la phase
contact.
Les circonstances de dcouverte sont les mmes que pour les dficits en FXII :
allongement parfois important du TCA et absence de syndrome hmorragique.
Cet allongement est variable suivant lactivateur utilis pour effectuer le TCA
et se rduit en cas dincubation prolonge avec lactivateur. Le diagnostic
ncessite un dosage spcifique de la prkallicrine.
Conclusion
La smiologie spcifique de chacun de ces dficits rares de la coagulation est
encore assez imprcise. La biologie permet daffirmer le diagnostic, mais elle
70
Maladies hmorragiques
nest pas toujours standardise, les taux pouvant varier suivant les ractifs
utiliss (tableau 2.V). Les attitudes thrapeutiques commencent tre mieux
codifies, mais l encore il serait important de mieux dfinir, comme cela est
fait dans lhmophilie, les seuils critiques : taux moyen atteindre pour
prvenir ou stopper un saignement ou pour effectuer une intervention chirurgicale. Ces lacunes dans nos connaissances expliquent lintrt de constituer de
larges registres permettant le recueil dun nombre suffisant de donnes.
Tableau 2.V. Dficits en facteurs de coagulation. Prvalence
des dficits svres, demi-vie du facteur, nom commercial
du produit substitutif et constitution
Prvalence
estime
Demi-vie
Traitement
substitutif
Fibrinogne
1 :1 000 000
96-144 h
Clottagen
Facteur II
(prothrombine)
1 :2 000 000
72 h
Kaskadil
Facteur V
(proacclrine)
1 :1 000 000
36 h
Plasma frais
congel
Facteur VII
(proconvertine)
1 : 500 000
4-6 h
Facteur VII-LFB
NovoSeven
Facteur X
(fact. Stuart)
1 :1 000 000
40 h
Kaskadil
Facteur XI
(fact. Rosenthal)
1 : 100 000
52 h
Hemoleven
Facteur XIII
(fact. stabilisant
la fibrine : FSF)
Contenu
Concentr
Fibrinogne
PPSB (1)
Concentr
Facteur VII
Facteur VIIa
recombinant
PPSB (1)
Concentr
Facteur XI
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MALADIES
HMORRAGIQUES
ACQUISES
ET THROMBOPNIES
THROMBOPNIES ACQUISES
OU CONSTITUTIONNELLES
Ismail ELALAMY, Nicole CASADEVALL, Paul COPPO, Rmi FAVIER
Introduction
Pour une meilleure comprhension de ces pathologies, nous avons jug prfrable de ne pas sparer les thrombopnies acquises, frquentes, des
thrombopnies constitutionnelles (TC), extrmement rares. Les plaquettes
sanguines sont issues de la fragmentation de leurs prcurseurs mdullaires, les
mgacaryocytes. Les mgacaryocytes sont des cellules gantes de la moelle
osseuses subissant une maturation de type endomitose (2 N 64 N) et librant les plaquettes de leur cytoplasme. En cas de rgnration ou
dacclration de la thrombopose, les mgacaryocytes plus jeunes (16 N)
librent alors des plaquettes de plus grande taille. La dure de vie des
plaquettes est de lordre de 8 jours et leur numration est normalement
comprise entre 140 et 400 G/l. La numration plaquettaire est un examen
systmatique couramment ralis dans les laboratoires danalyse mdicale.
Une thrombopnie est dfinie par un chiffre de plaquette < 140 G/l et peut tre
secondaire un trs grand nombre dtiologies plus souvent acquises que
constitutionnelles, mais qui ne doivent pas tre mconnues.
73
Dans ce cas, lautomate ne peut compter les particules dont la taille est
comprise entre 2 et 20 femtolitres (fl), car il existe une quantit importante de
dbris formant un nuage au niveau des particules de taille voisine de 2 fl. Cette
situation est observe au cours des microangiopathies thrombotiques (MAT) ou
syndrome hmolytique et urmique (SHU), ou en cas de paludisme. Il est alors
ncessaire de vrifier la distribution et la courbe de rpartition volumtrique
des plaquettes comptes (entre 2 et 20 fl), de contrler sur un frottis sanguin lu
au microscope optique et de numrer les plaquettes partir dune Unopette.
Dune part, il est indispensable dliminer une pseudo-thrombopnie ou
fausse thrombopnie. Elle peut tre due une thromboagglutination dpendante de lanticoagulant ou un phnomne de satellitisme en contexte
infectieux ou inflammatoire. Parfois, elle est lie la prsence dagglutinines
froides actives temprature ambiante ou une activation plaquettaire artefactuelle lors du prlvement. Lobservation du frottis, notamment dans les
franges, aprs coloration au May-Grnwald-Giemsa (MGG) est donc indispensable pour sassurer de labsence damas plaquettaires ou dune
distribution prileucocytaire des plaquettes. Il est galement intressant de
rechercher dventuelles anomalies morphologiques des plaquettes (dgranulation, grande taille, dystrophies) et/ou des autres lignes.
Dautre part, les prlvements veineux sur diffrents anticoagulants (citrate,
hparine), coupls parfois des antiagrgants pour carter une activation
plaquettaire potentielle, associs un prlvement capillaire la pulpe du doigt
pour une numration en Unopette, sont les complments incontournables de
lenqute biologique. Enfin, la numration des plaquettes en maintenant
lchantillon sanguin 37 C devrait permettre dviter laction de thromboagglutinines froides ventuelles et dassurer une correction significative de la
thrombopnie. En fait, devant toute thrombopnie il faut obir au doigt et
lil , cest--dire observer le frottis color au MGG en microscopie optique
et, si lon voit des amas plaquettaires, refaire ventuellement une numration
partir dun prlvement capillaire au bout du doigt laide dune Unopette.
En plus des donnes chiffres de la numration et de lapprciation des
volumes plaquettaires (courbe de distribution volumtrique plaquettaire), un
interrogatoire soigneux permettra de prciser lorigine ethnique, dtablir
larbre gnalogique, de connatre les antcdents familiaux et personnels, la
notion dune numration plaquettaire antrieure normale ou non, une prise
mdicamenteuse rcente, lexposition certains toxiques, ou un contexte
vocateur dune infection virale.
Tous ces lments sont dterminants dans lenqute tiologique de toute
thrombopnie pour en documenter le caractre congnital ou acquis, la tolrance clinique et poser lindication dexplorations plus spcifiques. De plus,
ltablissement du diagnostic prcis permettra dviter des traitements inutiles
et surtout potentiellement dangereux (corticothrapie, splnectomie).
74
Maladies hmorragiques
75
76
Maladies hmorragiques
Actaminophne
AAS
Acide iopanoque
Acide nalidixique
Alprenolol
Aminogluthetimide
Amiodarone
Amphotricine B
Amrinone
Cfalotine
Chlorothiazide
Chlorpromazine
Cimtidine
Danazole
Desferrioxamine
Diatrizoate
mglumine
Diazpam
Diazoxide
Diclofnac
Dithylstilbestrol
Difluormthyl
ornithine
Digoxine
thambutol
Halopridol
Interfron-alpha
Isoniazide
Minoxidil
Novobiocine
Oxprnolol
Sulfasalazine
Sulfisoxazole
Tamoxifne
Thiotixne
Naphazoline
Levamisole
Lithium
Meclofenamate
Mthyldopa
Mthicilline
Pipracilline
Quinidine
Quinine
Rifampicine
Tolmtine
Trimethoprimesulfamethoxazole
Trinitrine
Vancomycine
Niveau II
(niveau
dvidence
clinique
probable)
Ampicilline
Captopril
Carbamazpine
Chlorpropamide
Fluconazole
Glibenclamide
Hydrochlorothiazide
Ibuprofne
Oxyphenbutazone
Oxyttracycline
Phnytone
Procanamide
Ranitidine
Sels dor
Sulindac
77
Thrombopnies constitutionnelles
Le caractre constitutionnel de la thrombopnie ne pourra tre voqu
quaprs avoir formellement exclu les causes de thrombopnies acquises, en
particulier durant la priode nonatale. Du fait des difficults diagnostiques,
leur incidence reste mal connue. Beaucoup de patients sont considrs tort
comme atteints de PTI. Ils ont pu recevoir le plus souvent sans succs une
corticothrapie ou des IgIV, voire une splnomgalie. voquer cette possibilit diagnostique revient rassembler des lments dorientation tels que les
notions de thrombopnie familiale, danomalies morphologiques cliniques et
plaquettaires, prciser la rponse des traitements antrieurs ou lexistence de
signes hmorragiques associs.
La classification des TC est difficile, compte tenu de leur htrognit clinicobiologique et du manque de donnes physiopathologiques. Actuellement, il
nexiste pas de classification de rfrence ou consensuelle, mais lune des plus
intressantes se fonde sur la taille des plaquettes. Ainsi, trois catgories de TC
sont considres en fonction de lexamen du frottis sanguin en microscopie
optique et de la mesure du volume plaquettaire moyen (VPM) :
les TC microcytaires;
les TC normocytaires;
les TC macrocytaires.
TC microcytaires
Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) (OMIM 30092), thrombopnie lie au
chromosome X, est caractris par lassociation dune thrombopnie une
dysimmunit svre (infections rptition, allergies, eczma) et des anomalies
auto-immunes. Il existe une forme variante, dite thrombopnie lie au
chromosome X (XLT), sans signes cliniques associs. Alors que lincidence du
XLT nest pas connue, la frquence du WAS est de 1 cas/250 000 dans la population europenne. La mdiane de survie des WAS est de 15 ans. Les femmes
conductrices nont habituellement pas dexpression clinicobiologique de la
maladie, du fait de linactivation prfrentielle de lX mut dans les cellules
hmatopotiques. Les tudes fonctionnelles et structurales plaquettaires rvlent
un dficit modr en granules intraplaquettaire. Le diagnostic de certitude repose
78
Maladies hmorragiques
sur lanalyse molculaire du gne WAS. En effet, ces deux syndromes sont lis
des mutations impliquant un mme gne appel WAS, localis en Xp11 et codant
une protine de 502 acides amins nomme WASp. Une centaine de mutations
diffrentes ont t identifies et il sagit principalement de substitutions nuclotidiques. La protine WASp, prsente au sein des cellules mononucles, membre
de la famille Rho des GTPases, rgule larchitecture du cytosquelette de la
cellule. En cas de mutation de WAS, les mcanismes actine-dpendants de rorganisation architecturale du cytosquelette sont altrs avec par consquence un
dfaut dactivation, de mobilit et de phagocytose cellulaire contribuant au
dysfonctionnement immunitaire. La thrombopnie et la microcytose plaquettaire
seraient galement lies un dfaut dorganisation du cytosquelette plaquettaire
par absence de WASp.
TC normocytaires
La thrombopnie familiale avec prdisposition aux leucmies (OMIM
60194) : il sagit dune pathologie de transmission autosomique dominante
rare, dcrite chez 13 familles. Les sujets atteints prsentent une thrombopnie
le plus souvent modre et peu symptomatique (pistaxis, hmorragie
minime), associe une thrombopathie marque en rponse ladrnaline ou
lacide arachidonique, voquant un syndrome du pool vide ou aspirin-like.
Cette thrombopnie familiale peut se compliquer dune pathologie hmatologique comme une leucmie aigu myloblastique, une aplasie mdullaire ou
un syndrome mylodysplasique. Des mutations et des dltions intragniques
du gne AML1 ou RUNX 1, localis en 21q22, ont t rapportes.
Lamgacaryocytose congnitale : cest un syndrome de transmission autosomique rcessive rare avec une quarantaine de patients rapports. La
thrombopnie est svre (< 40 G/l), isole, normocytaire. Deux formes de
gravit de la maladie semblent corrles au gnotype. Le type I (60 % des cas)
est d des mutations non-sens ou des dltions de c-mpl et il volue vers une
pancytopnie prcoce. Le type II (40 % des cas) est d des mutations faux
sens homozygotes ou double htrozygotes, marqu par une correction de la
thrombopnie pendant la 1re anne et voluant plus tardivement vers laplasie
mdullaire en 1 5 ans. Le mylogramme met en vidence une moelle de
richesse normale avec amgacaryocytose ou prsence de rares mgacaryocytes dysmorphiques voluant progressivement vers laplasie. Le gne c-mpl,
localis en 1p34, code le rcepteur de la thrombopotine (TPO) exprim la
surface des progniteurs hmatopotiques. La TPO est un facteur de croissance spcifique de la ligne mgacaryocytaire avec un effet antiapoptotique,
mais il agit aussi au niveau des cellules souches. Les patients atteints ont une
lvation des taux sriques de TPO et les cultures de progniteurs montrent
une absence de rponse la TPO. Des mutations non-sens, faux sens et des
dltions ont t dcrites au niveau du gne c-mpl suggrant le rle de la TPO
et de son rcepteur (c-mpl) dans cette pathologie;
Les TC avec anomalies osseuses : trois syndromes associent TC et atteinte
osseuse :
le syndrome thrombopnie et absence de radius (syndrome TAR). Il
sagit dune pathologie de transmission autosomique rcessive et dont la
79
80
Maladies hmorragiques
gingivorragies, de mnorragies, ptchies et dhmorragies plus graves, postchirurgicale ou post-traumatique. Ces signes peuvent sattnuer la pubert et
lge adulte. Il existe une grande variation interindividuelle et au sein dune
mme famille. Les htrozygotes ont des manifestations cliniques bien plus
modres et la thrombopnie peut manquer. Les SBS homozygotes ont une
thrombopnie variable, mais la macrocytose plaquettaire est constante.
Lobservation en microscopie lectronique rvle de nombreux complexes
membranaires intraplaquettaires et de larges vacuoles. Le TS est allong et
lagglutination des plaquettes est absente en prsence de ristoctine ou trs
rduite avec la thrombine. Lanalyse par cytomtrie en flux confirme le dficit
du complexe membranaire plaquettaire GPIb-IX-V. Les SBS htrozygotes
prsentent les mmes variations de leur nombre de plaquette, lagrgation in
vitro induite par la ristoctine est faible ou quasi-normale car le dficit en
GPIb-IX-V est partiel. Il est difficile dtablir une relation directe entre
lanomalie des glycoprotines GPIb-IX-V et la macrothrombopnie. On sait
que la GPIb se lie directement lactin binding protein facteur considr
comme important pour maintenir la forme discode des plaquettes non stimules. Mais aucune tude ne permet daffirmer que ce complexe protique
rgule la production et la morphologie plaquettaire normale. Les SBS prsentent des mutations ltat homo- ou htrozygote, pouvant toucher les gnes
GPIb, GPIb et GPIX situs respectivement sur les chromosomes 17,22 et 3.
La maladie de Willebrand type 2B/pseudo-maladie de Willebrand est la
plus frquente des affections hmorragiques constitutionnelles (0,5 5 cas
pour 200). Le variant 2B, de transmission autosomique dominante, est caractris par une ractivit augmente du VWF vis--vis de son rcepteur
plaquettaire, la GPIb-IX. Les patients prsentent des hmorragies
cutanomuqueuses : ecchymoses spontanes ou plus souvent provoques par
un traumatisme minime, pistaxis, gingivorragies, mnorragies par exemple.
Lexpression clinique est variable selon les sujets et au sein dune mme
famille.
La pseudo-maladie de Willebrand ou Willebrand plaquettaire, beaucoup
plus rare, prsente des lments clinicobiologiques similaires au Willebrand
de type 2B. Elle se caractrise par une augmentation de laffinit de la GPIb
pour le VWF. Les multimres de haut poids molculaire se liant la GPIb
anormale disparaissent du plasma avec une thrombopnie modre. Deux
mutations dans le gne codant le vWF ont t identifies (Gly233Val ou
Met239Val). Le diagnostic est confirm par ltude de la liaison du vWF aux
plaquettes en prsence de ristoctine.
La macrothrombopnie chronique hrditaire isole : de trs nombreux
cas de TC macrocytaire de transmission autosomique dominante demeurent
sans tiologie. Lorigine ethnique mditerranenne est frquemment retrouve
faisant parler de thrombopnie mditerranenne.
La thrombopnie familiale de Paris-Trousseau (OMIM 188025) est due
une monosomie 11q23 avec un mode de transmission autosomique dominant
et une frquence estime environ 1/100 000 naissances. Les patients prsentent des degrs variables : un retard mental modr, un retard de croissance
staturo-pondral, une dysmorphie faciale, des anomalies des extrmits, des
81
82
Maladies hmorragiques
Diagnostic dlimination
Macrothrombopnie
mditerranenne
Autosomale dominante
Asymptomatique
Anomalie de May-Hegglin
Autosomale dominante
Corps de Dhle intraleucocytaires
Syndrome dAlport
Autosomale dominante
Surdit, cataracte, nphropathie
Pas dinclusions intraleucocytaires
Syndrome de Fechtner
Autosomale dominante
Surdit, nphropathie
Inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle
Syndrome de Sebastian
Autosomale dominante
Inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle
Autosomale dominante
Absence de granules alpha
Autosomale dominante
Dfaut de rponse la thrombine
Dficit de lactivit procoagulante des
plaquettes
Willebrand plaquettaire
Willebrand IIB
Autosomale dominante
Anomalie dagglutination la ristoctine
Anomalie des multimres de haut poids
molculaire
83
thrombopnie
isole
confirmation
contexte immunologique
PTI
syndrome des antiphospholipides
contexte ethnique
contexte familial
clinique
frottis
macrothrombopnie
mditerranenne
corps de Dhle : anomalie de May-hegglin
inclusions intraleucocytaires
corps de Dhle
syndrome de Fechtner
syndrome de Sebastian
tude du VWF
plasmatique et plaquettaire
absence dagglutination
la ristoctine
Willebrand IIB
Willebrand plaquettaire
syndrome de
Bernard-Soulier
84
Maladies hmorragiques
Conclusion
La dmarche diagnostique devant la dcouverte dune thrombopnie reste
assez simple dans la mesure o il faut liminer une cause avant tout priphrique ou un processus central facile identifier sur le mylogramme. Il
persiste cependant un groupe de patients non tiquets qui lon attribue par
excs le diagnostic de PTI et qui peuvent tre des cibles de thrapeutiques
inutilement agressives. Ce groupe de patients ncessite alors des investigations trs spcialises mais aussi paradoxalement parfois un examen attentif
du frottis sanguin pour identifier des entits constitutionnelles connues. Un
certain nombre de laboratoires daide dans ces investigations sont maintenant
regroups en France dans un Centre national de rfrence des pathologies
plaquettaires (CRPP) auquel sont rattachs plusieurs centres de comptence.
Ils constituent une aide importante pour la prise en charge et le diagnostic de
ces thrombopnies.
PURPURA THROMBOCYTOPNIQUE
IDIOPATHIQUE
Franois LEFRRE, Bruno VARET
Dfinition et terminologie
Le terme de purpura thrombocytopnique idiopathique est utilis pour dsigner une pathologie acquise o les plaquettes sont dtruites sans que cette
destruction soit entirement compense par la moelle osseuse.
De nombreux arguments permettent de penser que cette destruction est due
des autoanticorps et le terme auto-immun pourrait donc tre lgitimement
ajout. Faute de disposer dun test aussi fiable que le test de Coombs rythrocytaire, il convient de se limiter en pratique un diagnostic dlimination. Le
terme idiopathique reste pertinent car sont exclues de cette description les
thrombopnies priphriques auto-immunes associes dautres pathologies,
comme les maladies auto-immunes ou les hmopathies lymphodes malignes.
En effet, si un purpura est le principal symptme clinique de la maladie, il
peut compltement manquer sans que cela modifie la stratgie diagnostique ni
les modalits volutives. Le terme thrombocytopnique doit tre prfr au
terme thrombopnie utilis habituellement. En effet, llment dficitaire est
le nombre des plaquettes (thrombocytes) et non la formation de thrombus! Au
total, le terme le plus correct est certainement celui de thrombocytopnie priphrique idiopathique.
Rappels physiopathologiques
La thrombocytopnie priphrique idiopathique constitue une varit de
thrombocytopnie acquise de mcanisme priphrique en gnral due des
autoanticorps antiplaquettes. Ainsi opsonises, les plaquettes sont limines
85
86
Maladies hmorragiques
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88
Maladies hmorragiques
dlicat chez les femmes jeunes compte tenu de ses effets secondaires virilisants. En induisant une oxydation de lhmoglobine, la dapsone (Disulone)
suscite une hmolyse, permettant une diversion de lactivit des macrophages
splniques des plaquettes vers les hmaties.
La corticothrapie au long cours est proscrire, et il est dconseill de
reprendre une corticothrapie, mme en cas de succs initial, car terme de
toute faon voue lchec.
La splnectomie par laparotomie ou clioscopie, permettant en rgle
dliminer le principal sanctuaire de destruction plaquettaire, constitue le traitement de choix de la thrombocytopnie priphrique idiopathique chronique
avec un taux de plaquettes rgulirement < 50 G/l. En France, un dlai de 6
mois est gnralement attendu, car au-del, la probabilit de gurison spontane devient trs faible (< 1 %). En de du dlai de 6 mois dvolution, la
possibilit de rmission spontane au moins partielle doit conduire proposer
des traitements dattente avant de raliser la splnectomie. Toutefois aux
tats-Unis, la splnectomie est souvent propose plus prcocement. Si le taux
de plaquettes se maintient spontanment et rgulirement > 50 G/l, labstention thrapeutique est unanimement recommande.
Lorsque le caractre priphrique de la thrombocytopnie nest pas formellement tabli, soit parce que la thrombopnie na pas justifi de traitement
immunomodulateur, soit parce quaucun de ces traitements na t efficace, il
est prfrable de faire pratiquer une preuve isotopique de dure de vie des
plaquettes. Celle-ci confirme le caractre priphrique de la thrombopnie par
une dure de vie raccourcie des plaquettes ou contre-indique la splnectomie
si la dure de vie des plaquettes est normale (thrombocytopnie de mcanisme
central). Si le chiffre de plaquettes est < 20 G/l, lexamen peut tre impossible
raliser. Lintrt prdictif de ltude du sige de la destruction des
plaquettes est trs controvers. Devant une thrombocytopnie svre et/ou
symptomatique, la splnectomie est la thrapeutique qui a la plus de chance
dtre efficace. Elle simpose donc sans connatre ou sans tenir compte du
sige de squestration. Ce dernier peut en revanche tre pris en considration
dans les formes modres et asymptomatiques.
Environ 2/3 des patients splnectomiss retrouveront un taux de plaquettes
normal sans besoins de traitements ultrieurs. Pour les autres, la moiti des
rechutes est constate dans les 6 mois. Dans le cas particulier des enfants, la
splnectomie est rarement indique. Celle-ci doit tre imprativement discute
entre spcialistes qui valueront le rapport bnfice/risque suivant la gravit de
la situation.
89
Thrapeutiques mergentes
Le rituximab
Une tude franaise de phase 2 rcemment publie a test limpact du
rituximab (4 perfusions sur 1 mois) comme alternative la splnectomie chez
des patients adultes atteints de PTI chroniques (< 30 G/l). Deux ans aprs le
traitement, 33 % des patients conservaient une rponse hmatologique leur
permettant dviter une splnectomie. Ces rsultats, quoique infrieurs au traitement de rfrence par splnectomie, permettent denvisager cette option
thrapeutique lorsquil existe une contre-indication opratoire ou un refus de
la chirurgie par le patient.
Les agonistes de la thrombopotine (TPO)
Le dveloppement des biotechnologies a permis la mise au point de molcules
mimant laction physiologique de la TPO et dont ladministration, suscitant
une augmentation dactivit de la thrombopose (pourtant dj augmente
dans le PTI), permet de compenser lexcs de destruction priphrique des
plaquettes. Ces molcules nont aucune homologie de structure avec la TPO,
ce qui permet ainsi de saffranchir des risques dimmunoallergie croise entre
le mdicament et lhormone naturelle.
Une premire molcule, le romiplostin sadministre par voie sous-cutane
en injection hebdomadaire. Teste contre placebo sur une priode de 6 mois
chez des patients prsentant un PTI avec plaquettes infrieures 30 G/l, le
taux de rponse globale atteignait 80 % des patients traits. Une rponse
soutenue tait obtenue chez 40 % des patients splnectomiss et 56 % parmi
les patients non splnectomiss au prix dune tolrance acceptable. Ce mdicament dj disponible en ATU devrait obtenir rapidement une AMM.
Une seconde molcule, leltrombopag, sadministre par voie orale et parat
prsenter des rsultats similaires la forme injectable.
Le cot de ces traitements, la ncessit de leur administration au long cours et
les incertitudes des effets long terme (notamment de mylofibrose) doivent
90
Maladies hmorragiques
limiter les indications aux formes de PTI rfractaires aux traitements classiques ou la gestion des patients en attente de splnectomie.
Certains auteurs ont signal des formes de PTI chroniques associes des
infections par Helicobacter pylori dont lradication thrapeutique (amoxicilline, clarithromycine, omprazole) aurait concid avec des rmissions au moins
partielles du PTI. Ces rsultats nont pas t confirms par dautres publications.
Mesures concomitantes
Il faut proscrire toutes mdications susceptibles de dprimer lhmostase
(aspirine), interdire les injections IM, dconseiller les activits risque traumatique, valuer lintrt dun traitement hormonal afin de prvenir les
mnomtrorragies. Il faut raliser avant ou au dcours de la splnectomie des
vaccinations antipneumocoque, antimningocoque et anti-Hmophilus
influenz B, renouveler tous les 5 ans pour la vaccination antipneumococcique. Une prophylaxie base dOracilline (1 comprim matin et soir) durant
2 ans est recommande. Il est capital de recommander une antibiothrapie
antipneumococcique en cas de fivre leve chez les patients splnectomiss
sans limites de temps. Le port dun certificat ou dune carte indiquant lantcdent de splnectomie est recommand et un traitement en cas de fivre est
ncessaire. Une hospitalisation durgence pour prlvement bactriologique et
administration dantibiotique adapte un ventuel pneumocoque rsistant
(Claforan) devrait tre systmatiquement propose.
Un suivi rgulier du taux de plaquettes au dcours de lintervention doit tre
ralis en raison du risque de thrombocytose gnralement transitoire et dune
possible rcidive de la thrombopnie.
Les transfusions de concentrs plaquettaires sont inutiles lors des thrombopnies priphriques. Le rendement transfusionnel tant mdiocre, il faut
rserver les transfusions en cas dhmorragie viscrale svre en sachant que
celles-ci auront au mieux une efficacit partielle et transitoire.
Cas particulier
La thrombocytopnie priphrique de type idiopathique, mais associe
dautres pathologies.
Les thrombocytopnies auto-immunes associes un lupus. Les modalits de
la corticothrapie sont celles dun lupus rythmateux dissmin, cest--dire
prolonge bien au-del de 3 semaines avec un sevrage trs progressif. Si la
thrombocytopnie constitue lunique symptme rcidivant du lupus imposant
alors des cures de cortisone rptition, la splnectomie doit tre discute.
Le syndrome des antiphospholipides peut sassocier des thrombocytopnies auto-immunes. Le diagnostic sera voqu sur des antcdents de
thrombose, de fausses couches spontanes et lallongement du TCA.
Une thrombocytopnie priphrique idiopathique peut prcder ou mailler
lvolution de certaines affections comme les dysthyrodies.
Les hmopathies lymphodes malignes : un tableau de thrombocytopnie priphrique svre peut survenir au cours dune leucmie lymphode chronique
91
volution et pronostic
Les formes pdiatriques surviennent volontiers dans un contexte dinfection
virale rcente. Elles voluent le plus souvent selon un mode aigu, gurissant
spontanment en quelques jours quelques semaines, avec ou sans traitement.
Chez ladulte, les formes chroniques sont prdominantes et 2/3 des thrombocytopnies priphriques idiopathiques au diagnostic vont persister ou
rcidiver aprs un traitement initial. La probabilit de gurison spontane
aprs 3 mois dvolution ne dpasse pas 10 % des patients. Les rechutes postsplnectomies sont de lordre de 30 %. La proportion de dcs imputables la
thrombocytopnie priphrique idiopathique est de lordre de 5 %, surtout
dans la 1re anne du diagnostic. Ils concernent gnralement les formes avec
syndrome hmorragique clinique demble svre, rsistant aux traitements.
BIBLIOGRAPHIE
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pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura : long-term
92
Maladies hmorragiques
THROMBOCYTOSES ET THROMBOCYTMIES
Ismail ELALAMY, Nicole CASADEVALL
Le dveloppement des automates autorisant la quantification des plaquettes
permet dobjectiver de plus en plus frquemment une augmentation de la
numration plaquettaire. Cette dcouverte est souvent fortuite. Il est important
dadopter une stratgie diagnostique optimale pour distinguer les hyperplaquettoses ractionnelles ou thrombocytoses des hyperplaquettoses primitives
ou thrombocytmies traduisant une perturbation mdullaire en rapport avec un
syndrome myloprolifratif.
Une hyperplaquettose correspond par dfinition une numration plaquettaire
> 500 G/l.
93
Thrombocytoses transitoires
Ces augmentations passagres du nombre des plaquettes sont imputables
une cause vidente. Il est ainsi classique dobserver une augmentation de la
ligne plaquettaire dans les suites dune intervention chirurgicale, aprs un
traumatisme ou un stress (exercice physique par exemple) ou mme dans le
post-partum. La raction inflammatoire contribue cet entranement de la
mgacaryopose. Par ailleurs, la rparation dune thrombopnie par dfaut de
production mdullaire ou par excs de destruction peut aussi induire de faon
passagre une lvation du nombre de plaquettes circulantes. Ainsi, on peut
citer les suites dune hmorragie ou dune hmolyse, la correction dune
carence vitaminique (folates ou B12), la rparation dune intoxication alcoolique aigu ou dune chimiothrapie. Certains mdicaments peuvent induire
une augmentation des plaquettes (corticodes, facteurs de croissance, andrognes par exemple). La responsabilit des hparines de bas poids molculaire
(HBPM) est mme envisage en raison de leurs proprits thrombopotiques
qui restent dmontrer.
Thrombocytoses durables
Laugmentation de la numration plaquettaire persiste ou saccrot dans diffrents contextes :
post-splnectomie : la thrombocytose est prvisible mais inconstante. Elle
apparat dans la semaine qui suit lablation de la rate pour atteindre un pic au
bout de quelques semaines. Avec la mobilisation du pool splnique, elle peut
dpasser parfois 1 000 G/l et le retour la normale est atteint en quelques
mois. En cas de persistance dune numration plaquettaire leve, il est ncessaire alors de rechercher une cause associe telle quune carence martiale ou
une hmolyse responsable dune stimulation mdullaire chronique;
carence martiale : la recherche minutieuse dune telle carence est classique.
Mme en labsence danmie franche, il faut identifier ce dficit par des signes
comme lhypochromie ou la microcytose rythrocytaires et le confirmer par
un bilan martial rvlant leffondrement des rserves (ferritinmie, fer srique,
capacit totale de saturation de la sidrophiline). Le mcanisme physiopathognique de cette thrombocytose par entranement mdullaire reste en fait mal
connu en labsence dlvation satellite de la thrombopotine;
inflammation : la production de cytokines (interleukine 6 [IL6]) dans un tel
contexte contribue la stimulation secondaire de la thrombopose. Ces hyperplaquettoses sont facilement identifies dans ces circonstances cliniques
(polyarthrite, sepsis chronique, colites par exemple) et biologiques (augmentation
94
Maladies hmorragiques
Syndromes myloprolifratifs
Comme la thrombocytmie essentielle (TE), tous les syndromes myloprolifratifs peuvent saccompagner dune augmentation du nombre de plaquettes :
la leucmie mylode chronique, la polyglobulie de Vaquez et la splnomgalie mylode. Lenqute hmatologique sera soigneuse et visera
dterminer le type de syndrome myloprolifratif. Lexamen du sang, voire du
mylogramme avec biopsie ostomdullaire (mgacaryocytes dystrophiques,
en lots, et fibrose rticulinique) et la culture des progniteurs mdullaires
(pousse spontane) en laboratoire spcialis sont ncessaires pour affirmer le
diagnostic dans les formes o lhmogramme nest pas caractristique dun
syndrome myloprolifratif.
95
Polyglobulie de Vaquez
Lhyperplaquettose est classiquement combine une lvation de lhmatocrite. Laugmentation de la masse sanguine a une valeur diagnostique
fondamentale en cas de splnomgalie et dhyperleucocytose associes.
Splnomgalie mylode
Lhyperplaquettose est plus rarement identifie avec lrythromylmie et les
dformations rythrocytaires (hmaties en larme) caractristiques de ce
syndrome.
96
Maladies hmorragiques
97
Mylodysplasies
Les syndromes mylodysplasiques constituent un groupe htrogne dhmopathies clonales caractrises par une hmatopose inefficace avec
avortement intramdullaire et un risque lev de transformation en leucmie
aigu mylode.
Une hyperplaquettose modre peut tre observe au cours dune anmie
rfractaire sidroblastique idiopathique chez le sujet g. Lanmie est classiquement macrocytaire avec des signes manifestes de dysrythropose. Le
mylogramme rvle une hyperplasie rythrocytaire avec des sidroblastes en
couronne et contribue ainsi au diagnostic biologique.
Le syndrome mylodysplasique avec dltion du bras long du chromosome 5
(del. 5q) ou syndrome 5q- est gnralement dcrit chez une femme ge
prsentant une anmie macrocytaire, une leuconeutropnie et une hyperplaquettose avec splnomgalie. Le mylogramme objective les dystrophies
mgacaryocytaires avec des cellules de taille rduite et un dfaut de lobulation
nuclaire ainsi que des dystrophies de la ligne granuleuse.
98
Maladies hmorragiques
Conclusion
La stratgie diagnostique des hyperplaquettoses consiste liminer les formes
ractionnelles asymptomatiques, de bon pronostic et identifier les prolifrations primitives potentiellement haut risque thrombotique. La TE constitue
le syndrome myloprolifratif le plus frquent. Sa prise en charge thrapeutique, oriente par lapprciation du rapport bnfice/risque, doit associer des
traitements cytorducteur et antiplaquettaire dont la surveillance biologique
attentive reste incontournable.
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THROMBOPATHIES ACQUISES
Ismail ELALAMY
Les altrations fonctionnelles plaquettaires sont responsables de troubles
hmorragiques surtout si elles perturbent les relations des plaquettes avec les
autres partenaires du pool vasculaire et si elles sont combines une comorbidit hmorragipare avec un terrain particulirement fragile. Elles sont de loin
les plus frquentes et bien souvent dcouvertes fortuitement. Le caractre
acquis sera voqu essentiellement devant labsence dantcdents hmorragiques personnels ou familiaux signals lors de linterrogatoire et le caractre
rcent de la symptomatologie fonctionnelle.
99
Thrombopathies mdicamenteuses
Les mdicaments sont les plus frquemment lorigine de ces altrations
fonctionnelles plaquettaires avec en premier lieu les anti-inflammatoires non
strodiens dont laspirine, puis les autres agents antiagrgants comme la ticlopidine ou le clopidogrel.
Cest en 1971 que Sir John Vane rvle le mcanisme daction de laspirine :
actylation irrversible de lenzyme plaquettaire responsable de la synthse de
prostaglandines et implique dans la voie de gnration du thromboxane A2
(TxA2), la cyclooxygnase (Cox). Dans les annes quatre-vingt-dix, il est
dcrit que les sites srine de la Cox sont modifis dfinitivement par laspirine
rendant non fonctionnelle cette enzyme durant toute la dure de vie plaquettaire soit 8 jours. Par opposition, les autres AINS ont une action rversible,
corrle leur dure de vie, en bloquant transitoirement lentre du site catalytique de lenzyme. Laction antiplaquettaire de ces anti-inflammatoires est
donc limite lune des voies de la rponse cellulaire. Elle abolit la rponse
lacide arachidonique, inhibe la synthse du TxA2 et la scrtion dADP
granulaire. Lallongement du TS est inconstant sous aspirine compte tenu
dune grande variabilit interindividuelle. Il a ainsi t rapport des sujets
rsistants lAspirine avec une discordance entre linhibition plus ou moins
complte de la rponse plaquettaire lacide arachidonique et labsence de
retentissement sur le TS (Ivy incision) ou le temps docclusion (par l'automate
PFA-100). Le problme est donc dliminer la prise inopine daspirine par le
patient pouvant induire le profil de thrombopathie ou datteinte de lhmostase
primaire. De multiples spcialits renferment de laspirine (Alka Seltzer,
Cephyl, Ponstyl par exemple) alors quelles ne sont pas considres comme
telles par les patients.
La liste des thrombopathies iatrognes est, bien entendu, non exhaustive et
lon peut citer : les antibiotiques (pnicilline, cphalosporines), macromolcules qui forte dose peuvent perturber le fonctionnement des rcepteurs
membranaires plaquettaires, les diurtiques, les inhibiteurs calciques pouvant
gner la mobilisation calcique indispensable la rponse plaquettaire.
Certaines chimiothrapies, les anesthsiques, les antidpresseurs tricycliques,
le dextran, les hypolipmiants et mme lalcool sont incrimins dans lapparition dun dysfonctionnement plaquettaire (tableau 3.IV).
Hmopathies
Les troubles de la mylopose associs cette atteinte centrale sont responsables dune dysmgacaryopose gnratrice de plaquettes de qualit et de
morphologies imparfaites. Lanalyse optique sur lame permet de rvler une
anisocytose plaquettaire avec des atypies morphologiques. Lexistence de troubles fonctionnels plaquettaires peut prcder de plusieurs mois lapparition
Mcanismes
Ticlopidine, clopidogrel
Antibiotiques (btalactamines)
Dextran (macromolcules de
remplissage)
Btabloquants
Indtermine
Antidpresseurs tricycliques
(imipramine paroxtine)
puisement plaquettaire
Dans divers contextes, les plaquettes peuvent tre actives a minima et
secrter ainsi leur contenu granulaire pour circuler dans un tat devenu rfractaire. Cette thrombopathie par pool vide acquis est ainsi dcrite dans les
contextes postopratoires comme la circulation extracorporelle avec une activation mcanique des plaquettes dans les circuits, en cas de valvulopathies
cardiaques, avec un dysfonctionnement des valves responsables de turbulences anormales et de traumatismes cellulaires proactivateurs. Dans ces
circonstances, diffrents marqueurs peuvent authentifier lactivation systmique des plaquettes. Ltude agrgomtrique rvle une dsagrgation
anormale des plaquettes (pool vide) et une rponse nettement diminue avec la
plupart des agonistes (dsensibilisation des rcepteurs). La mesure des taux de
diffrentes protines granulaires savre anormalement leve dans le plasma :
la -thromboglobuline, le F4P ou la thrombospondine par exemple. La mise
en vidence de complexes leucoplaquettaires ou de microparticules authentifiant lactivation cellulaire est propose en cytomtrie en flux. Un tel profil de
dsensibilisation a t aussi dcrit dans les hmoglobinopathies type drpanocytose ou thalassmie homozygote. Il sagirait dans ce contexte dun moyen
de protection naturelle contrebalanant lhypercoagulabilit et le risque
thrombotique accru associ.
Thrombopathies immunes
La liaison dautoanticorps sur la membrane plaquettaire peut gner le fonctionnement des rcepteurs en rponse divers agonistes. Cet encombrement
peut ainsi paratre non spcifique. Les tests fonctionnels plaquettaires sont
perturbs lorsquils sont raliss en plasma riche en plaquettes. En revanche,
aprs lavage des plaquettes, celles-ci rpondent parfaitement aux agonistes
tests confirmant ainsi la nature plasmatique de linhibiteur. Le risque hmorragique clinique ne semble pas majeur. Parfois ces anticorps peuvent se fixer
spcifiquement sur des cibles protiques prcises et induire une thrombopathie
spcifique telle dune thrombasthnie acquise par autoanticorps antiGPIIb/IIIa avec dans ces conditions un risque hmorragique svre. Ces ventualits sont dcrites en cas de maladies auto-immunes type lupus
rythmateux, ou en cas de dysglobulinmies type mylome ou Waldenstrm.
Hpatopathies chroniques
Les troubles hmorragiques sont frquemment rapports dans le contexte
dhpatopathie chronique. Les altrations de lhmostase sont nombreuses,
mais latteinte de la ligne plaquettaire peut tre quantitative et/ou qualitative.
Diffrents mcanismes sont possibles : un hypersplnisme avec squestration
des plaquettes, une atteinte immune avec une rduction de la dure de vie
plaquettaire ou un dficit en thrombopotine avec une dysmgacaryopose.
La consommation dalcool aggrave ce profil compte tenu de la toxicit mgacaryocytaire directe et des carences vitaminiques associes (acide folique).
Une thrombopathie est rapporte chez plus de 50 % des cirrhotiques. Il a t
dcrit une diminution des sites GPIb la surface plaquettaire. Cette glycoprotine est le site damarrage du VWF linitiation du processus de lhmostase
primaire. Dautres dficits de la rponse plaquettaire sont rapports. Leur
diagnostic est difficile et il doit tre effectu par des laboratoires spcialiss.
MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE AVITAMINOSE K
Meyer-Michel SAMAMA
Physiopathologie
La vitamine K intervient dans lun des derniers stades de la synthse de
plusieurs facteurs de la coagulation : FII, FVII ou proconvertine, FIX ou facteur
antihmophilique B, FX. Labsence de vitamine K entrane un arrt prmatur
de la synthse au stade dacarboxyprotine : les protines formes sont inactives
car elles nont quun seul groupement carboxylique et ne peuvent pas fixer le
calcium. En revanche, en prsence de vitamine K, la synthse est complte par
la formation dun second groupement COOH qui leur permet de se lier au
calcium bivalent. La synthse de trois autres protines les protines C, S et Z
[PC, PS et PZ] ncessite galement la prsence de vitamine K. Les protines C
et S sont anticoagulantes physiologiquement et la PZ intervient dans le mtabolisme osseux. Cet arrt prmatur de la synthse dans lavitaminose K explique
la prsence dans le sang des prcurseurs inactifs ou hypocarboxyls appels
PIVKA (protein induced vitamin K antagonist or absence). La rapidit daction
de la vitamine K est explique par son intervention sur ces prcurseurs.
Les sources de vitamine K sont dune part lalimentation (en particulier
lgumes verts), dautre part la synthse par des bactries intestinales de vitamine K2. La vitamine K est une vitamine liposoluble qui ncessite donc pour
son absorption intestinale lintervention de la bile et dune lipase pancratique. Les fistules biliaires et lictre par rtention sont des causes classiques,
les plus anciennement connues davitaminose K.
Il est facile galement de comprendre quune alimentation parentrale
dpourvue de vitamine K, un rgime pauvre, galement en cette mme vitamine, les traitements antibiotiques prolongs, les maladies pancratiques, le
Aspects cliniques
Les manifestations hmorragiques napparaissent que lorsque le taux des
facteurs de la coagulation sabaisse au-dessous de 30 ou mme 20 %. Elles
consistent en hmaturie, ecchymoses, hmatomes, avec la possibilit
dhmorragie crbrale.
Diagnostic biologique
Le temps de Quick (TQ) est allong et le dosage des facteurs de la coagulation
montre une diminution des FII, FVII, FX et FIX avec conservation dun taux
de FV normal. Le test de Kller consiste vrifier que le TQ est corrig aprs
administration parentrale ou par voie orale si une carence dapport en vitamine K1 est vraisemblable. La dose utiliser chez le nouveau-n est de lordre
de 5 20 mg et peut tre ventuellement renouvele.
Il existe deux possibilits dabsence de correction transitoire ou dfinitive des
rsultats biologiques :
un dficit constitutionnel (extrmement rare) par mutation gntique dune
enzyme du site de la vitamine K responsable dun trouble de la synthse des
facteurs de la coagulation avec les manifestations hmorragiques quil
comporte. Ceci a t observ loccasion de mariages consanguins en raison
du caractre rcessif de la transmission de cette tare;
les intoxications volontaires, accidentelles ou provoques par lutilisation de
raticides. La correction de lanomalie biologique ncessite laugmentation des
doses et le renouvellement des injections de vitamine K sous contrle du
laboratoire.
Il est assez facile de doser les protines hypo- ou acarboxyles et en particulier, lacarboxy-FII pour confirmer lavitaminose K (laboratoire spcialis).
Traitement
Le traitement de lavitaminose K est essentiellement fonction des causes de ce
dernier. Dans le cas simple du traitement par les antivitamines K (AVK),
ladministration de vitamine K1 corrige le trouble.
Dans le cas des maladies cliaques ou de la sprue, le trouble sera corrig par
un rgime appropri qui permet la correction des troubles de labsorption, de
lavitaminose K ainsi que la synthse des diffrents facteurs de la coagulation.
Dans le chapitre traitant les traitements hmostatiques, les conditions dutilisation de la vitamine K sont explicites. La transfusion de plasma frais viroinactiv peut tre ncessaire pour corriger rapidement les dficits en facteurs
de la coagulation.
MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE ATTEINTE HPATIQUE
Meyer-Michel SAMAMA
Le foie ralise la synthse dun trs grand nombre de facteurs de la coagulation. Pour leur production, certains dentre eux ncessitent le concours de la
vitamine K. Le foie intervient aussi dans la synthse des facteurs du systme
fibrinolytique et dans la clairance de lactivation du plasminogne. Les hpatites acquises fulminantes, les hpatites chroniques svres, la cirrhose du foie
et la pathologie biliaire sont responsables datteintes diffuses de la coagulation. Lexistence frquente dune splnomgalie entrane une diminution
prfrentielle du FV et une baisse du nombre de plaquettes et/ou des fonctions
plaquettaires.
Le retentissement des atteintes hpatiques sur lhmostase est complexe, non
seulement en raison du rle du foie dans la synthse de presque tous les
facteurs de la coagulation en dehors du VWF, mais aussi du fait de son rle
dans la clairance des facteurs actifs de la coagulation et de la fibrinolyse (activateur tissulaire du plasminogne [t-PA]). Le plus souvent, dans les atteintes
svres, un syndrome hmorragique est prsent mais des thromboses peuvent
galement survenir.
La complication habituelle que constitue lhypertension portale est responsable de varices sophagiennes, et la survenue dun hypersplnisme
secondaire associ une squestration des plaquettes qui en rsulte entrane
une thrombopnie. Le foie synthtise la thrombopotine.
La transplantation hpatique corrige les dsordres de lhmostase mais lintervention chirurgicale peut tre complique par de graves saignements qui
Biopsie hpatique
Elle est associe un risque de saignement, et des hmorragies mortelles ont
t rapportes quoique extrmement rares. Le recours la voie transjugulaire,
et aux autres mthodes non invasives, Fibrotest, FibroMtre, FibroScan
doit tre envisag.
Transplantation hpatique
Elle comporte une altration importante de lhmostase de caractre variable
en fonction du stade de lintervention pranhatique, domine par une hyperfibrinolyse, anhpatique ou aprs reperfusion, priode o le risque
hmorragique est maximum. Une CIVD, la libration danticoagulants activit neutralisable par la protamine, une hyperfibrinolyse ont t incrimines
dans ces accidents devenus beaucoup plus rares.
Le recours laprotinine est abandonn en raison de la possibilit de choc
anaphylactique.
Le recours systmatique lacide -aminocaproque ou lacide tranexamique est prn par un certain nombre dquipes chirurgicales.
Plusieurs quipes accordent un certain intrt la surveillance en salle
dopration des variations de la coagulation et de la fibrinolyse laide de la
thrombolastographie.
En priode postopratoire, une thrombopnie transitoire dune dure
denviron 10-14 jours peut tre observe.
Le risque thromboembolique postopratoire nest pas bien document. Il
nexiste pas de recommandation sur la prise en charge de ce risque ventuel.
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MALADIES DE LHMOSTASE
LIES UNE ATTEINTE RNALE
Meyer-Michel SAMAMA
Le rein joue un rle mineur en hmostase, puisque lurokinase est le seul
facteur quil synthtise. En revanche, il intervient dans la synthse de
lrythropotine.
Les dsordres de lhmostase dans le syndrome hmolytique et urmique
(SHU), le mylome, chez le malade opr et le cas particulier de la thrombose
veineuse rnale sont tudis.
La CIVD peut tre complique dune altration de la fonction rnale (voir
p. 117 CIVD)
La protase ADAMTS13, responsable du clivage des molcules du VWF de
trs haut PM, voit son taux diminuer chez les patients atteints de CIVD. La
thrombine et la plasmine peuvent inactiver ADAMTS13. Des taux trs
abaisss de cette protase pourraient tre en relation avec linsuffisance rnale.
La thrombose de la veine rnale est une complication du syndrome nphrotique, lequel est associ une hypercoagulabilit sans doute par dficit en AT
li la perte dans lurine de cet important anticoagulant physiologique. Une
perte galement de la PS par ce mme mcanisme ou par une plus grande
liaison la C4BP est possible. pisodes douloureux, hmaturie et altration
brutale de la fonction rnale constituent la triade caractristique qui est loin
dtre constante. Elle peut tre associe des thromboses dans dautres territoires. Limagerie et lultrasonographie permettent un diagnostic objectif.
Le traitement anticoagulant oral est classiquement indiqu, mais sa dure reste
mal dfinie. Lvolution de la fonction rnale peut renseigner sur lefficacit
de ce traitement
Linsuffisance rnale saccompagne classiquement dune tendance hmorragique le plus souvent lie une thrombopnie et/ou une thrombopathie de rgle
modre. Les hmorragies sont cutanomuqueuses, mais des hmorragies
svres gastro-intestinales ou des hmatomes dangereux par leur localisation,
ont t observs. Linsuffisance rnale du SHU doit tre distingue du
syndrome de Moschcowitz ou purpura thrombotique thrombocytopnique.
Dans ce dernier cas, la schisocytose est beaucoup plus marque tandis que
linsuffisance rnale lest moins que dans le SHU. La concentration plasmatique en ADAMTS13 est trs diminue dans le syndrome de Moschcowitz
alors quelle est sensiblement normale dans le SHU.
Parmi les patients ayant un mylome, 10 30 % ont une insuffisance rnale
qui relve du traitement par change plasmatique avec des rsultats variables.
Lassociation thalidomide-chimiothrapie ou thalidomide-dexamthasone
entrane un risque thromboembolique qui peut ncessiter un traitement
prventif antithrombotique.
Latteinte plaquettaire est attribue des mtabolites anormaux prsents dans
le plasma des insuffisants rnaux et qui altrent ladhsion et/ou lagrgation
plaquettaire. Lanmie profonde majore le risque de saignement. Les altrations de la coagulation et de la fibrinolyse sont plus rares. Il existe une
augmentation du fibrinogne, du FVIII et une baisse des protines C et S. La
fibrinolyse est dprime la suite dune lvation possible des inhibiteurs
PAI1 et 2-antiplasmine (2-AP), contrastant avec une diminution du t-PA.
La diminution du FV a une valeur gnralement pjorative. Toutefois, il faut
noter quune amorce de coagulation au cours du prlvement sanguin peut
fausser le dosage du FV du fait de son augmentation artefactuelle par activation du FV en FVA.
Un grand nombre daltrations sont corriges par lhmodialyse, en particulier
latteinte plaquettaire.
Le syndrome hmorragique est constitu par un purpura ecchymotique et un
saignement de muqueuses gastro-intestinales. Des hmorragies peuvent
survenir loccasion dun acte invasif ou dune intervention chirurgicale.
Des syndromes hmolytiques (syndrome hmolytique et anmique) peuvent
tre exceptionnellement rencontrs.
Le purpura thrombotique thrombocytopnique (ou syndrome de Moschcowitz) peut survenir chez un insuffisant rnal.
Le traitement des accidents hmorragiques repose le plus souvent sur lhmodialyse. Utilise pendant lhmodialyse, laccumulation de lhparine non
fractionne (HNF) ou dune HBPM peut tre responsable de saignements,
dautant que llimination de lHBPM est exclusivement rnale.
MALADIES DE LHMOSTASE
LIES DES AUTOANTICORPS DIRIGS
CONTRE UN FACTEUR DE LA COAGULATION
Sami GUERMAZI
Les autoanticorps anti-facteurs de coagulation peuvent se voir au cours de
maladies auto-immunes, de certaines hmopathies, la suite de la prise de
certains mdicaments ou sans cause apparente. Certains autoanticorps sont
responsables de saignements chez un sujet nayant pas dans ses antcdents de
maladie hmorragique. Ils sont diffrencier des alloanticorps anti-facteurs
qui apparaissent aprs traitement substitutif chez des patients ayant un dficit
constitutionnel en un facteur de la coagulation.
Autoanticorps anti-VIII
Ce sont les plus frquents parmi les autoanticorps dirigs contre les facteurs
de la coagulation. Ils ont t dcrits dans diffrentes circonstances : lupus
rythmateux dissmin (LED), certaines dermatoses, syndromes lymphoprolifratifs, gammapathies monoclonales, post-partum, suite la prise de
certains mdicaments. Parfois ils apparaissent de manire apparemment
isole. En raison de leur importance, ils font lobjet dun chapitre spcifique
(voir ci-dessous).
Inhibiteurs du VWF
Des maladies de Willebrand acquises ont t dcrites au cours de syndromes
lymphoprolifratifs, de gammapathies monoclonales mme bnignes du sujet
g et au cours des lymphomes. Le TS est habituellement moins allong que ne
le voudrait la baisse du complexe FVIII : VWF. Une anomalie de rpartition des
multimres du VWF peut tre mise en vidence. Leffet inhibiteur est souvent
difficile mettre en vidence in vitro, mais il existe une mauvaise rponse in
vivo aprs administration de concentrs de VWF. Les mcanismes de ces dficits acquis sont multiples : autoanticorps ou adsorption du VWF par des
populations lymphocytaires ou des tissus anormaux (voir chapitre 3).
HMOPHILIE ACQUISE
Herv LEVESQUE
Lhmophilie acquise est une maladie hmorragique rare due la prsence
danticorps dirigs contre le FVIII qui diminuent son activit coagulante
jusqu un taux souvent trs bas. Son incidence nest pas connue avec prcision, mais elle a t estime un cas pour 1 4 millions dindividus.
Ltiologie de cette maladie nest pas claire, bien que souvent associe des
maladies auto-immunes varies, des hmopathies lymphoprolifratives ou la
grossesse, notamment en post-partum.
Donnes cliniques
En rgle, son diagnostic est voqu devant un syndrome hmorragique dapparition souvent brutale et bruyante, sans notion dantcdents hmorragiques
Affections associes
Si une fois sur deux lautoanticorps est apparemment isol, chez les autres
patients une affection maligne solide ou parfois bnigne solide ou lymphoprolifrative, une maladie auto-immune ou des facteurs favorisants (post-partum)
sont objectivs (tableau 3.VI). Au cours des affections auto-immunes la
prsence dun anticorps anti-VIII nest pas vritablement une surprise, car ces
affections saccompagnent volontiers danomalies ou de maladies immunologiques. La frquence de lassociation est cependant impossible prciser du
fait de la raret de cette coagulopathie. Les affections auto-immunes les plus
souvent signales sont le LED, la polyarthrite rhumatode, le syndrome de
Gougerot-Sjgren et la pemphigode bulleuse. Lhmophilie acquise semble,
certes rarement pouvoir tre rattache des traitements mdicamenteux, en
particulier la pnicilline, le mthyldopa et la phnytone. Les autres associations morbides pourraient tre des associations fortuites, notamment chez le
sujet g. Les cancers ou les syndromes lymphoprolifratifs sont une association rechercher de principe chez ces patients, les plus classiques tant les
leucmies lymphodes, les lymphomes, les cancers du poumon, du colon, du
rein, de la prostate ou de lovaire. Lassociation hmophilie acquise et grossesse est connue depuis de trs nombreuses annes. Comme pour les autres
affections auto-immunes survenant en post-partum, lhmophilie acquise
survient le plus souvent prcocement entre 2 5 mois aprs laccouchement et
plus frquemment aprs la premire grossesse. La rapparition lors dune
grossesse ultrieure est exceptionnelle. Lvolution spontane semble
meilleure dans cette situation. Pour beaucoup dauteurs, il nest pas utile de
proposer de manire systmatique un traitement immunosuppresseur.
Tableau 3.VI. Hmophilies acquises et affections associes
Hmophilie acquise idiopathique : 50 % des cas
Hmophilie acquise secondaire :
Post-partum
Maladies auto-immunes
LED
Syndrome de Gougerot-Sjgren
Polyarthrite rhumatode
Autres : pemphigode bulleuse
Hmopathies malignes
Hmopathies lymphodes
Lymphome Hodgkinien ou non
Mylome
Protines monoclonales de signification indtermine
Cancers solides (adnocarcinome surtout)
Mdicaments
Divers
Critres diagnostiques
Lhmophilie acquise est due lapparition danticorps dirigs contre le
FVIII. Ces anticorps sont habituellement de type IgG. Le diagnostic est tabli
par la mise en vidence dune part dun inhibiteur ou ACC sur le TCA et
dautre part de sa spcificit vis--vis de lactivit coagulante du FVIII (laboratoire spcialis).
Il existe un allongement isol du TCA li la prsence dun ACC dmontre
par labsence de correction du TCA par le mlange du plasma du malade
parties gales avec un plasma de rfrence normal. Lactivit coagulante du
FVIII est franchement diminue, le plus souvent < 10 %, toujours < 30 % chez
un malade sans histoire personnelle ou familiale dhmorragies. Le taux et
lactivit des autres facteurs de la voie intrinsque et du VWF sont normaux.
Le test Bethesda permet de quantifier le titre de lACC anti-FVIII. Il est
exprim en units Bethesda.
113
Stratgie thrapeutique
Vritable urgence diagnostique et thrapeutique, la dcouverte dune hmophilie acquise impose une prise en charge en milieu spcialis. Le traitement
comporte deux volets : dune part traiter les complications hmorragiques,
dautre part liminer lautoanticorps. En ralit, aucun consensus nexiste
pour chacune des deux parties du traitement du fait de la raret de lanomalie
et de labsence dun nombre suffisant dtudes prospectives.
Traitement antihmorragique
Deux stratgies peuvent tre utilises pour restaurer lhmostase :
lever le taux de FVIII des valeurs au moins > 30 % en utilisant des
concentrs de FVIII porcin, voire humain;
court-circuiter le FVIII en apportant soit des complexes prothrombiniques,
soit du FVII activ recombinant, soit rFVIIa (NovoSeven) qui activeraient
directement le FX.
FVIII humain
Contrairement lhmophilie constitutionnelle, les donnes pharmacocintiques du FVIII sont imprvisibles au cours de lhmophilie acquise du fait
dune inhibition souvent rapide et importante du FVIII humain par linhibiteur. Par consquent, les concentrs de FVIII humain sont en gnral
cliniquement inefficaces chez la plupart des patients atteints dhmophilie
acquise, sauf sils sont donns des patients avec un titre bas dinhibiteur ou
sils sont associs une stratgie de rduction de la concentration danticorps,
telle quune plasmaphrse ou une immunoadsorption. En pratique, les
concentrs de FVIII humain offrent habituellement peu dintrt dans cette
indication. Nanmoins, ils peuvent tre utiliss en labsence ou dans lattente
de thrapeutiques plus efficaces si le pronostic vital est engag.
FVIII porcin
Son intrt tient au fait que pour des doses gales au FVIII humain, il est
beaucoup plus efficace chez la plupart des patients atteints dhmophilie
acquise, car linhibiteur na souvent que peu ou pas de ractivit croise avec
le FVIII porcin. Malheureusement, comme pour le FVIII humain, la pharmacocintique du FVIII porcin peut tre imprvisible. En cas dabsence ou
dchec dautres alternatives thrapeutiques, la prescription de FVIII porcin,
qui ncessite une autorisation temporaire dutilisation (ATU) nominative, peut
tre rserve aux patients dont le taux dinhibiteur vis--vis du FVIII humain
est relativement faible.
rFVIIa
Une autre possibilit est le recours au FVII activ recombinant (rFVIIa, NovoSeven, voir chapitre 4). Produit par biotechnologie, il ne contient aucun produit
dorigine humaine. Administr fortes doses supraphysiologiques, le rFVIIa est
bien tolr et a une efficacit clinique intressante, rponse bonne ou partielle
aprs 8 et 24 h dans plus de 90 % des cas. La facilit dadministration et
labsence deffet secondaire ont permis une prise en charge domicile des
patients hmophiles avec inhibiteurs ainsi que dune femme ayant une hmophilie acquise en post-partum. La dose actuellement recommande (AMM dans
cette indication) est de 90 g/kg en bolus, rpte 2 h plus tard (en raison de la
demi-vie courte du produit), puis en fonction de lvolution clinique toutes les 4
6 h jusqu disparition du risque ou du syndrome hmorragique.
Desmopressine
Elle peut tre intressante au cours des hmophilies acquises. Son effet peut
tre trs transitoire. Ce traitement na pas dintrt chez les patients ayant un
titre lev dinhibiteur et un taux bas de FVIII : son utilisation peut provoquer
un retard la mise en place dune thrapeutique plus efficace.
Ainsi, la prise en charge thrapeutique des complications hmorragiques est
fonction de leur svrit, du contexte de survenue, des titres dinhibiteur
contre le VIII humain et de la disponibilit en urgence des produits. Aucun de
ces produits nest efficace de faon constante ce qui rend la prise en charge
difficile (tableau 3.VII). Un avis spcialis auprs dune quipe entrane ce
type de pathologie ou la prise en charge des hmophilies constitutionnelles
est indispensable, mais il ne doit pas retarder la prise en charge thrapeutique.
Traitement immunosuppresseur
Dbut le plus tt possible, il a pour objectif :
de neutraliser lanticorps par des immunoglobulines ou des plasmaphrses;
de supprimer la synthse de lanticorps par des strodes seuls ou en association aux immunosuppresseurs.
Traitement immunosuppresseur ou
immunomodulateur
En premire intention
Prednisolone 1 mg/kg/j et
Cyclophosphamide (Endoxan)
2 mg/kg avec une dure minimale de
6 semaines.
En seconde intention
Immunoglobulines polyvalentes
1 g/kg/j 2 jours conscutifs.
Cas particuliers
contre-indication au
cyclophosphamide : corticodes
seuls ou immunoglobulines
polyvalentes 1 g/kg/j 2 jours
conscutifs ou association des deux.
post-partum : corticodes seuls ou
immunoglobulines polyvalentes
1 g/kg/j 2 jours conscutifs, ou
association des deux, corticodes et
azathioprine (Imurel).
checs thrapeutiques : autres
associations dimmunosuppresseurs
ou plasmaphrses, rituximab
(Mabthera) : place dfinir.
En labsence de syndrome
hmorragique :
Il ny a pas lieu de proposer de traitement antihmorragique en labsence
de traumatisme svre, de geste invasif ou de chirurgie (une chute par
maladresse comme la chute de son lit
doit saccompagner dun traitement
antihmorragique
prventif).
En
revanche, une prophylaxie dont le
patient doit tre inform doit tre
envisage : absence de prise daspirine, dAINS, dantiagrgant plaquettaire, dAVK, absence dinjection IM,
davulsion dentaire ou de geste chirurgical sans prophylaxie par exemple.
* Leur emploi ne doit pas retarder lutilisation de thrapeutiques plus efficaces.
Traitements immunosuppresseurs
Lindication et le type de traitement immunosuppresseur proposer sont difficiles codifier : dune part du fait de la raret de lanomalie et du contexte
souvent variable de survenue, dautre part du fait de lvolution spontane
imprvisible. Ainsi dans la cohorte amricaine de 215 cas, des rmissions
spontanes ou avec une corticothrapie seule taient possibles notamment
chez lenfant ou dans le post-partum. Prescrite seule des posologies de
1 mg/kg/j, la prednisone ne fait disparatre linhibiteur que dans environ 30 %
des cas. De fait, le recours demble une association corticodes-cyclophosphamide (2 mg/kg/j per os ou 0,7 g/m2 mensuel en bolus intraveineux) est
recommand par la plupart des auteurs. Dautres associations telles que prednisolone-azathioprine ou prednisone-cyclophosphamide-vincristine se sont
aussi montres efficaces. Rcemment des rsultats encourageants ont t
publis avec un nouvel anti-TNF utilis pour des pathologies hmatologiques
malignes (rituximab).
Un cas particulier est le post-partum pour lequel le recours un traitement par
immunosuppresseur est discut et surtout contraignant chez ces femmes en
ge de reproduction o les agents alkylants peuvent provoquer une infertilit.
Chez ces patientes, lazathioprine et/ou les immunoglobulines fortes doses
en association avec la prednisolone peuvent tre prfres la prednisolone
associe au cyclophosphamide.
Le dernier problme concerne la dure du traitement immunosuppresseur. La
plupart des patients rpondent aux traitements immunosuppresseurs dans un
dlai de 3 6 semaines mais, dans certains cas, la rponse est trs lente,
schelonnant sur des semaines ou des mois. De fait aucun consensus ne peut
tre propos quant la dure minimale de traitement qui repose en fait sur
lvolution du taux de linhibiteur.
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Physiopathologie
La CIVD est un syndrome dont la survenue relve de plusieurs facteurs :
des facteurs dclenchants;
des facteurs favorisants;
des facteurs aggravants.
Facteurs favorisants
Ils contribuent une accumulation de facteurs activs et un dfaut de neutralisation de la thrombine :
linhibition du systme rticulo-histiocytaire (SRH) lors des tats de chocs,
des insuffisances hpatiques svres;
la diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagulation (AT, PC, PS,
TFPI);
un dysfonctionnement systmique du systme de la PC (diminution des
inhibiteurs, modification de lexpression de la thrombomoduline (TM) la
surface des cellules endothliales);
linflammation systmique et les rponses cytokiniques (interleukine 6 [IL6]
principalement) qui entretiennent lactivation endothliale et monocytaire, et
majorent lactivation de la coagulation;
Facteurs aggravants
linsuffisance circulatoire et le ralentissement de la microcirculation favorisent laccumulation des facteurs activs de la coagulation;
la diminution de la synthse des facteurs de lhmostase du fait de ltat de
choc ou dune insuffisance hpatique est responsable dun dfaut de compensation des facteurs consomms;
Ceci contribue lapparition dinsuffisances viscrales graves par dfaut de
perfusion des organes nobles (rein, foie, cerveau, poumons). Une lvation
des LDH, de la cratinine, une baisse du pH ou de la pression artrielle en
oxygne (PaO2) doivent faire voquer ces atteintes organiques.
Consquences
Les diffrents facteurs impliqus dans la survenue de CIVD ont plusieurs
consquences.
Activation de la coagulation
La gnration non contrle de thrombine in vivo entrane la consommation
des substrats naturels de la thrombine : fibrinogne, FV, FVIII, FXIII,
plaquettes. Laction de la thrombine sur le fibrinogne donne lieu des monomres de fibrine solubles qui constituent un argument diagnostique trs
important en faveur de la CIVD.
Activation de la fibrinolyse
Lactivation de la fibrinolyse est habituellement modre au cours des CIVD.
Il sagit dun processus ractionnel de dfense bnfique qui vise dbarrasser les vaisseaux des dpts de fibrine et donc prvenir les dfaillances
viscrales. La plasmine gnre par lactivation de la fibrinolyse dgrade la
fibrine en produits de dgradation de la fibrine, dont les D-dimres (D-Di).
L2-AP permet normalement de contrler laction de la plasmine. En cas de
dpassement de cet inhibiteur, une fibrinolyse aigu avec dgradation du fibrinogne (fibrinognolyse) peut tre observe.
Aspects cliniques
Les CIVD se voient au cours de trs nombreuses circonstances pathologiques
rapportes dans le tableau 3.VIII. Les circonstances obsttricales sont les
moins rares. Les CIVD associes aux cancers mtastatiques (prostate), la
leucmie aigu promylocytaire ont t trs tudies. De nombreuses autres
causes, en particulier de rares tumeurs vasculaires, sont lorigine de CIVD.
Plusieurs formes de CIVD sont distingues (fig. 3.2).
Pathologie causale
Cancers, Sepsis
Complications obsttricales
Traumatismes, chirurgie majeure, autres
CIVD biologique
TP bas
Baisse du fibrinogne
Thrombopnie
Fibrine soluble
D-Dimres positifs
CIVD clinique
Syndrome hmorragique
Ischmie
Thromboses
CIVD complique
Dfaillances multiviscrales
Pronostic fonctionnel/vital pjoratif
Fig. 3.2. tapes de la CIVD.
CIVD biologiques
Elles nont pas de traduction clinique. Le diagnostic de ce type de CIVD est
pos devant des anomalies de lhmostase recherches systmatiquement au
cours de circonstances pathologiques rputes pourvoyeuses de CIVD (leucmies, anvrismes tendus, cancers). Les CIVD dites chroniques ont souvent
une expression purement biologique mais une dcompensation aigu peut tre
dclenche par un acte chirurgical ou une aggravation de la symptomatologie.
CIVD cliniques
Elles sont caractrises par :
un syndrome hmorragique :
- des hmorragies cutanomuqueuses : purpura ptchial et ecchymotique,
avec parfois des ecchymoses extensives dites en carte de gographie, gingivorragies, pistaxis, reprise de saignements aux points de ponctions;
Activation de la coagulation :
Activation de la fibrinolyse :
* temps de lyse des euglobulines diminu (1 3 h en cas de fibrinolyse
modre, valeurs normales > 3 h)
* D-dimres
Consommation des inhibiteurs :
AT, protines C et S
Signes de dfaillances viscrales : LDH , variations du pH et de la PaO2
Un sous-comit scientifique de lISTH a propos dtablir un score de probabilit de CIVD grce aux rsultats des tests courants dexploration de
lhmostase. Son application ncessite obligatoirement lexistence pralable
dune circonstance pathologique favorisant la survenue de CIVD. Les paramtres biologiques retenus sont :
le nombre de plaquettes :
- < 50 G/l : 2 points,
- < 100 G/l : 1 point,
- > 100 G/l : 0 point;
lallongement du TQ :
- > 6 s : 2 points
- > 3 et < 6 s : 1 point,
- < 3 s : 0 point;
le taux de fibrinogne :
- < 1 g/l : 1 point,
- > 1 g/l : 0 point;
les complexes solubles, les monomres de fibrine ou les produits de dgradation de la fibrine :
- modrment levs : 1 point,
- franchement augments : 2 points.
Le diagnostic de CIVD est retenu si le score total est 5 et il est recommand
de rpter ce score quotidiennement. Si le score est < 5 la CIVD est peu
probable, mais une surveillance biologique peut tre ncessaire. Le TQ ntant
pas toujours disponible certaines quipes ont propos de retenir le TP, selon
les critres suivants :
< 40 % (2 points);
entre 40 et 70 % (1 point);
> 70 % (0 point).
Les critres de CIVD selon le score de lISTH permettent de porter le
diagnostic de CIVD grave et tmoignent dune svrit particulire des
patients. Il est associ une augmentation de la mortalit. Des tudes prospectives semblent encore ncessaires pour valider et/ou amliorer le score des
CIVD compenses. Le diagnostic biologique des CIVD en milieu de ranimation a galement fait lobjet dun consensus par la Socit de ranimation de
langue franaise (SRLF); outre la positivit des D-Di, le diagnostic biologique
de CIVD est retenu sil existe un critre majeur ou deux critres mineurs de
consommation.
numration plaquettaire
taux de prothrombine en % de
lactivit normale
taux de fibrinogne
Diagnostic diffrentiel
Fibrinognolyse primitive
Trs rares, elles justifient lutilisation des antifibrinolytiques. Elles se diffrencient des CIVD par :
un temps de lyse des euglobulines trs raccourci (< 30 min) ;
une thrombopnie absente ou modre;
labsence de complexes solubles;
un taux normal dAT;
labsence de D-Di et un taux en revanche lev des PDF totaux.
Dans les cancers (tumeurs solides), il existe une dpression frquente du
systme fibrinolytique due une lvation du PAI1. En revanche, une hyperfibrinolyse est souvent observe dans la leucmie promylocytaire.
Traitement
La stratgie de traitement dpend du stade de la CIVD (biologique, clinique,
complique), de la prdominance du syndrome hmorragique ou thrombotique, de ltiologie. Le traitement de la CIVD est dabord et avant tout celui
de ltiologie car il peut lui seul corriger lensemble des anomalies de
lhmostase : vacuation utrine en cas de CIVD obsttricale, lutte contre
ltat de choc, antibiothrapie au cours des sepsis graves, traitement anticancreux (prostate). La lutte contre les dfaillances viscrales est galement trs
importante. Les autres moyens thrapeutiques peuvent tre de nature substitutive ou spcifique.
Traitements substitutifs
La transfusion plaquettaire est indique en cas dassociation dune thrombopnie < 50 G/l et de facteurs de risque hmorragique svre (acte invasif par
exemple) ou dhmorragie grave. Il est possible dutiliser les concentrs
plaquettaires standard ou les concentrs plaquettaires daphrse. La dose
recommande slve 0,55.1011 plaquettes/7 kg de poids corporel. Lefficacit de ces transfusions de plaquettes est limite dans le temps (< 24 h).
Le plasma frais congel scuris ou viro-attnu est indiqu dans les CIVD
avec effondrement des facteurs de la coagulation (TP < 35-40 %), associes
une hmorragie ou un risque dhmorragie (acte invasif). Il apporte tous les
facteurs de la coagulation (activateurs et inhibiteurs) sans risque thrombogne.
La dose prconise est de 10 15 ml/kg rpter toutes les 12 24 h si la
CIVD persiste.
Lutilisation du fibrinogne nest pas recommande au cours des CIVD. Le
PPSB, potentiellement thrombogne, est mme formellement contre-indiqu
et de plus napporte pas de FV (souvent fortement abaiss).
Le FVIIa recombinant a t administr chez des patients ayant une hmorragie
majeure et une CIVD. En dehors de cas rapports, ladministration de ce
produit nest pas valide par des tudes.
Traitements spcifiques
Lintrt de la plupart de ces nouvelles approches thrapeutiques au cours des
CIVD reste dfinir :
un inhibiteur de la voie du FVII na pas fait la preuve de son efficacit au
cours du sepsis svre chez lhomme;
les concentrs de PC sont indiqus au cours du purpura fulminans nonatal
par dficit homozygote en PC. Ils pourraient tre utiliss dans les CIVD des
cancers (tudes en cours). Un recombinant de la PCa peut tre prescrit au
cours du sepsis associant deux dfaillances dorganes. Lintrt de ce produit
au cours des CIVD est discut. Il semble tre plus efficace en cas de CIVD
grave;
lAT augmente le taux de rsolution des CIVD au cours du sepsis mais
leffet bnfique sur les dfaillances dorganes et la mortalit est en cours
dinvestigation. Aucune tude ne prouve lintrt de lAT au cours des CIVD
obsttricales;
lhparinothrapie a t souvent utilise au cours du purpura fulminans
postinfectieux, des embolies amniotiques, mais son efficacit nest pas
dmontre et son utilisation nest donc pas recommande;
lefficacit des inhibiteurs ou activateurs de la fibrinolyse dans le traitement
de la CIVD nest pas dmontre.
BIBLIOGRAPHIE
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Les saignements dus aux dficits dun facteur de coagulation sont traits par
correction de ce dficit par apport du facteur manquant (perfusion de concentrs de FVIII chez les patients porteurs dune hmophilie A qui prsentent un
dficit en FVIII). Un traitement spcifique nest cependant pas toujours
possible lorsque les dficits sont multiples ou lorsque aucune anomalie de
lhmostase na t identifie. Un petit nombre de mdicaments peuvent
amliorer lhmostase. Lefficacit de ces mdicaments hmostatiques
(desmopressine, antifibrinolytiques) na jamais t parfaitement tablie dans
des essais contrls, mais ils font partie de larsenal thrapeutique du mdecin
pour le traitement des hmorragies. Nous inclurons galement dans ce
chapitre les modalits dutilisation de la vitamine K, pour la correction des
carences en vitamine K, source dhmorragies par dficits en facteurs de
coagulation vitamine K-dpendants.
Desmopressine
Structure et mcanismes daction
La desmopressine (1-dsamino-8-D-arginine vasopressine [dDAVP]) diffre
de lhormone naturelle par deux changements structuraux. Ces modifications
lui confrent une plus grande efficacit, une plus longue dure daction et une
diminution de leffet vasopresseur. Ainsi la dDAVP est pratiquement dnue
deffet vasoconstricteur. La premire et principale utilisation de la dDAVP
tait vise antidiurtique jusqu ce que lon mette en vidence ses
proprits hmostatiques. La dDAVP entrane une augmentation rapide et
importante (taux de base multipli par 3 5 fois) des taux de FVIII, du VWF
et de lactivateur tissulaire du plasminogne (t-PA) librs partir des cellules
endothliales. Paralllement sont observes une rduction du temps de saignement (TS) ainsi quune augmentation de ladhsion et de lagrgation
plaquettaire. Laugmentation des taux plasmatiques de FVIII et VWF, de t-PA
est quasiment immdiate.
Les indications de la desmopressine sont :
lhmophilie A modre et attnue (taux de FVIII > 5 %);
la maladie de Willebrand en dehors des formes svres ou de type IIB;
lallongement inexpliqu du TS en particulier au cours de linsuffisance
rnale chronique;
tudes
Niveau de
recommandation
Hmophilie A modre,
Maladie de Willebrand de type 1
MANNUCCI et al.
KOBRINSKI et al.
DE LA FUENTE et al.
Thrombopathies constitutionnelles
RAO et al.
Di Michle
Thrombopathies mdicamenteuses
(aspirine, ticlopidine)
KOBRINSKI et al.
MANNUCCI et al.
Insuffisance rnale
MANNUCCI et al.
Cirrhose
MANNUCCI et al.
BURROUGHS et al.
Utilisation clinique
Hmophilie A mineure
Le taux de FVIII minimum ncessaire lhmostase est voisin de 30 %. La
dDAVP est le traitement de choix des accidents hmorragiques et des situations chirurgicales chez les patients porteurs dune hmophilie A attnue et
modre (taux de FVIII > 5 %), chez les conductrices dhmophilie A. Son
administration intranasale permet son utilisation dans le traitement domicile.
Chez les patients atteints dhmophilie A modre (taux > 5 %), les taux de
base augmentent de 2 6 fois aprs administration de dDAVP, mais pas chez
les patients atteints dhmophilie A svre. En gnral, des taux de base de 10
15 % sont ncessaires pour que les taux obtenus aprs dDAVP soient suffisants pour corriger ou prvenir le saignement. Il existe une grande variabilit
interindividuelle de rponse, en revanche une grande constance pour un individu donn. Chez les patients dont le taux est compris entre 6 et 10 %, une
rponse peut tre obtenue mais cette efficacit peut tre insuffisante et doit tre
surveille. Une tude de la rponse doit tre ralise chez chaque patient lors
La posologie est de 0,3 g/kg de poids corporel pour la voie IV, la dose doit
tre rduite 0,2 g/kg chez le sujet g ou prsentant des troubles cardiovasculaires. La dose totale est dilue dans 50 100 ml de srum physiologique et
administre en perfusion intraveineuse lente (15 30 min). Le pic defficacit
est obtenu 30 60 min aprs la fin de la perfusion. La dure daugmentation
des facteurs de coagulation est la mme que celle observe aprs perfusion de
concentrs de facteurs. En cas de traitement prventif, ladministration doit
avoir lieu immdiatement avant lacte chirurgical. Si une augmentation suffisante du FVIII est observe aprs la premire perfusion, les administrations
peuvent tre rptes toutes les 12 h tant que la prophylaxie est juge ncessaire, sous rserve de contrles rpts du taux du FVIII. Une tachyphylaxie
peut apparatre aprs trois quatre doses, la correction tant alors faite par
concentrs de FVIII ou de VWF en cas de ncessit de poursuite de la correction lors des actes de chirurgie majeure.
La posologie intranasale est de 150 g en dessous de 50 kg de poids corporel
et 300 g au dessus (1 pulvrisation dans chaque narine). Une efficacit similaire a t obtenue aussi bien par voie nasale que par IV chez des patients
atteints dhmophilie A ou de maladie de Willebrand. La prescription dOctim
est hospitalire, annuelle, sous la responsabilit dun mdecin ayant lexprience du traitement de lhmophilie et de la maladie de Willebrand.
La prescription dantifibrinolytiques est associe la perfusion de dDAVP
dans les saignements buccaux ou lors des extractions dentaires chez les
patients prsentant une tendance hmorragique pour prvenir la fibrinolyse
excessive lie la perfusion de dDAVP dune part (libration du t-PA) et lie
la fibrinolyse locale (salive).
Mdicaments antifibrinolytiques
Mcanismes daction
Les antifibrinolytiques peuvent agir deux niveaux de la fibrinolyse :
en se fixant sur le plasminogne dont ils inhibent en partie lactivation, inhibant ainsi la formation de plasmine (acide tranexamique : Exacyl, Spotof);
ou en inhibant directement la plasmine : laprotinine (Trasylol) est un polypeptide dorigine bovine. Il inhibe spcifiquement les srines protases. Cest
ainsi un inhibiteur direct de la plasmine, de la trypsine, de llastase et de la
kallicrine tissulaire et plasmatique.
Utilisation clinique
Les antifibrinolytiques sont utiliss dans la prvention et le traitement des
accidents hmorragiques entretenus par une fibrinolyse locale (utilisation
prfrentielle de lacide tranexamique par voie orale) ou le traitement dune
fibrinolyse systmique (administration intraveineuse dacide tranexamique
dans les fibrinolyses svres).
Prvention et traitement de la fibrinolyse locale
Lacide tranexamique est utilis par voie locale (bains de bouche, rinage de
cavits) ou gnrale dans les situations au cours desquelles une fibrinolyse
locale excessive cause ou entretient le saignement, plus particulirement chez
les patients prsentant une hmostase dfectueuse (hmophile A, dficit en
VWF).
Traitement des mnorragies
Les rgles abondantes sont la cause la plus frquente danmie par carence en
fer chez la femme. Lacide tranexamique rduit le volume des rgles de 40
50 %, par inhibition de la fibrinolyse locale au niveau de lendomtre riche en
activateur du plasminogne. Lacide tranexamique ne sera utilis quaprs
limination dune cause locale et en cas de contre-indication aux stroprogestatifs qui sont plus efficaces dans le traitement des mnorragies.
Ladministration dacide tranexamique sera limite la dure des rgles.
Hmorragies digestives
Les nouvelles possibilits thrapeutiques gnrales et endoscopiques sont
actuellement prfres lutilisation de lacide tranexamique malgr les rsultats dtudes anciennes montrant son efficacit dans le traitement des
hmorragies digestives lies aux ulcres gastriques et rupture de varices
sophagiennes, rduisant les rcidives, la ncessit dune chirurgie et la
mortalit.
Hmaturies dorigine basse
Ce sont les hmaturies des adnomes prostatiques, des noplasies malignes
prostatiques et vsicales, des lithiases et plus gnralement des affections
urinaires hmorragiques au dcours des interventions chirurgicales prostatiques et du tractus urinaire. Ladministration se fera par voie IV puis par voie
orale jusqu cessation des hmaturies. Ces traitements sont contre-indiqus
dans les hmaturies dorigine haute en raison du risque de colique nphrtique
par accumulation de caillots.
Hmorragies aprs extraction dentaire et chirurgie
de la sphre ORL
Lacide tranexamique est administr par voie orale et bains de bouche pendant
4 7 jours aprs lextraction ou lintervention chirurgicale (adnodectomie
amygdalectomie) chez les patients prsentant un dficit constitutionnel ou
acquis de lhmostase.
Traitement dune fibrinolyse systmique
Les antifibrinolytiques peuvent tre utilises lors des situations de fibrinolyse
systmique, source de complications hmorragiques svres et plus particulirement dans les situations suivantes :
accidents hmorragiques des traitements thrombolytiques. Rappelons toutefois que les thrombolytiques, t-PA recombinant (rt-PA), urokinase, TNK ont
une demi-vie courte de 5 30 min, lactivit fibrinolytique disparaissant trs
vite aprs leur arrt. Les hmorragies sont plus souvent dues la diminution
du fibrinogne et des autres facteurs de coagulation qu une activit fibrinolytique excessive. La correction de ces dficits est un adjuvant du traitement
antifibrinolytique. La dcision dadministration dantifibrinolytiques et plus
particulirement daprotinine devra tenir compte de lheure de la dernire
administration de thrombolytiques;
hmorragies svres associes une fibrinolyse excessive : une fibrinolyse
excessive peut compliquer les coagulopathies de consommation au cours des
dfibrinations obsttricales (embolie amniotique, hmatome rtroplacentaire
par exemple), chirurgicales (chirurgie des vaisseaux, de lutrus par exemple),
des cancers (cancer de la prostate), des leucmies (leucmies promylocytes). Ladministration dantifibrinolytiques peut tre discute lors des
manifestations hmorragiques svres persistantes et fibrinolyse grave;
Vitamine K1
Mode daction
La vitamine K1 est utilise dans le traitement et la prophylaxie des hmorragies lies aux dficits en facteurs vitamine K-dpendants (FII, FVII, FIX, FX),
dficits induits par la carence en vitamine K. Leffet de la vitamine K1 nest
pas immdiat, mme lorsque celle-ci est administre par voie IV. Le dlai
daction conduit lui associer demble des facteurs de coagulation (Kaskadil,
plasma frais) dans les hmorragies svres. La carence en vitamine K peut
avoir diffrentes origines (voir chapitre 3).
NovoSeven
Une place particulire doit tre rserve au NovoSeven obtenu par gnie gntique, surtout utilis dans lhmophilie avec anticoagulants circulants (ACC).
Il a t galement employ titre compassionnel dans des accidents hmorragiques engageant le pronostic vital et rsistant aux thrapeutiques habituelles,
en particulier les thrombopnies svres rsistantes au traitement, la thrombasthnie de Glanzman
Le NovoSeven (eptacog alfa [activ] ou rFVIIa) est du FVII activ (convertine)
recombinant. Le FVIIa est linitiateur naturel de la coagulation. Sa liaison au
FT relargu en cas de lsion vasculaire permet la conversion du FX en FXa qui
au sein du complexe enzymatique de la prothrombinase autorise la gnration
Hmostatiques divers
tamsylate (Dicynone)
Ltamsylate est une substance synthtique. Elle augmente ladhsivit des
plaquettes au verre, diminue la fragilit des capillaires et raccourcit le TS du
sujet sain. Ltamsylate est propos la dose de 1 500 mg/j (6 comprims
250 mg ou 300 500 mg ou ampoule de 250 mg administrables par voie IV ou
voie IM) dans les saignements par fragilit capillaire, les mnorragies. Cette
mdication est galement propose aux patients sans tendance hmorragique
accrue qui doivent subir une extraction dentaire, une amygdalectomie. Ces
indications nont pas fait lobjet dtudes contrles. Des fivres, cphales,
troubles digestifs (nauses, diarrhes, vomissements), des ractions allergiques peuvent tre observs.
Reptilase
Extrait de venin de serpent, la reptilase est propose dans le traitement symptomatique des hmorragies chirurgicales en per- et/ou postopratoire, des
hmorragies mdicales diverses (pistaxis, hmoptysie, hmaturie, mnomtrorragies) non lies un dficit en facteur de coagulation. La reptilase est
administre par voie IV, sous-cutane ou locale la dose dune trois
ampoules par 24 h. La voie IM est bien sr contre-indique en cas de perturbation de lhmostase.
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Les premiers sont prpars par ltablissement franais du sang (EFS) qui les
distribue aux prescripteurs. Ces PSL sont dfinis rglementairement et doivent
tre conformes des normes de qualit et prpars selon des rgles strictes
appeles bonnes pratiques transfusionnelles . Ces dernires incluent les
bonnes pratiques de transport (matrise de la chane du froid, dans le temps et
dans la distance), dautant que ces dernires ont acquis une importance particulire en raison du rcent regroupement des tablissements en rgions . Les
dons collects, les chantillons tester et les produits sanguins dlivrs sont
dsormais soumis une traabilit stricte imposant une logistique rigoureuse.
Les seconds sont prpars industriellement partir du plasma humain. Ils constituent des mdicaments drivs du sang : cest pourquoi, depuis janvier 1995,
ils font lobjet dune AMM ou dune ATU, dlivres lune et lautre par lAgence
franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps).
Ces dernires annes ont vu une amlioration de la scurit de ces produits,
notamment sur le plan virologique, avec un renforcement des critres de slection
des donneurs de sang, la dleucocytation systmatique des produits sanguins et la
systmatisation du dpistage gnomique viral sur tous les dons de sang.
Les CGR dleucocyts sont indiqus dans le traitement de lanmie, quelle soit
dorigine mdicale, chirurgicale ou obsttricale, lorsquelle entrane un dfaut
doxygnation tissulaire risquant dentraner des dommages irrversibles.
En pratique, lintensit de lanmie et la tolrance clinique sont les lments
majeurs qui guident les indications de la transfusion de CGR dleucocyts.
Mais le traitement dune anmie exige avant tout de connatre son tiologie :
si la transfusion peut constituer le traitement durgence, elle ne doit en aucun
cas se substituer un traitement spcifique. En outre, elle ne doit sappliquer
quaprs le prlvement des examens ncessaires au diagnostic et qui pourraient tre modifis par la transfusion.
CGR dleucocyt phnotyp
Il sagit dun CGR (ou dun concentr de globules rouges congels) dont les
antignes de groupes sanguins ont t dtermins pour au moins cinq spcificits autres que celles dfinissant les antignes ABO et D (rhsus Rh
standard). Le phnotypage concerne toujours les antignes C, E, c, e, K, et
plus rarement (phnotype tendu) les antignes Fya, Fyb, Jka, Jkb, Ss qui sont
impliqus dans les allo-immunisations transfusionnelles ou fto-maternelles.
Lusage des concentrs phnotyps, cest--dire slectionns selon le phnotype du receveur, permet de rduire significativement :
les allo-immunisations antirythrocytaires reprsentant un risque chez les
jeunes receveuses et les femmes en ge de gestation, certains alloanticorps (antiD, le plus frquent, mais aussi anti-c, anti-E et anti-K) pouvant tre responsables
dune maladie hmolytique nonatale lors dune grossesse ultrieure;
Concentrs de plaquettes
Concentr de plaquettes dleucocyt
Les concentrs de plaquettes dleucocyts sont utiliss dans le traitement :
des thrombopnies majeures (moins de 10 000 ou de 20 000 plaquettes/mm3
selon les quipes) par dfaut de production (leucmies, aplasies mdullaires),
Plasma thrapeutique
Dans un souci de rduire encore davantage tout risque de transmission de
maladies infectieuses par transfusion, diffrentes techniques dattnuation ou
Facteurs de la coagulation
FVIII antihmophilique A
Les produits antihmophiliques A sont utiliss pour le traitement prventif ou
curatif des manifestations hmorragiques de lhmophilie A, maladie caractrise par un dficit congnital en FVIII. Les produits antihmophiliques
peuvent tre classs selon leur origine ou selon leur technologie de
production :
Ils peuvent tre dorigine plasmatique : il sagit des facteurs antihmophiliques de trs haute puret et des facteurs antihmophiliques immunopurifis.
Ils peuvent tre issus du gnie gntique. Le FVIII recombinant, produit de
synthse, prsente lavantage, du point de vue du risque virologique, de ne pas
tre dorigine humaine. Mais ces produits pourraient tre plus immunognes
que les prcdents.
FVIII trs haute puret (Factane)
Les volutions de la production du FVIII plasmatique ont t importantes au
cours de la dernire dcennie, conduisant la mise au point dun FVIII de trs
haute puret, viro-inactiv par la mthode des solvants-dtergents, et comportant ensuite une tape de chromatographie afin dliminer les composs
chimiques utiliss et une tape de nanofiltration. Lactivit spcifique du FVIII
coagulant est de lordre de 100 UI/mg de protines.
FVIII immunopurifi (Hemofil, Monoclate-P)
Le FVIII immunopurifi est obtenu lui aussi partir de plasma dorigine
humaine. Il a t reconnu comme un procd industriel sduisant de purification, mais na pas fait la preuve de son apport scuritaire sur le plan
virologique.
FVIII de recombinaison gntique
(Recombinate, Refacto, Kogenate, Helixate)
Le FVIII de recombinaison gntique est produit par des cellules de mammifres. Le gne du FVIII est coexprim avec le gne du VWF et l'ADNc
complet du FVIII est exprim. Le surnageant de culture suit un procd de
purification complexe associant notamment une chromatographie daffinit,
deux chromatographies changeuses dions, une adjonction dalbumine, une
strilisation et une lyophilisation. Seuls les produits de dernire gnration,
qui ne sont plus stabiliss par lalbumine, ne contiennent plus aucune
protine qui soit dorigine humaine.
La posologie de FVIII prescrire et le temps de traitement dpendent de la
nature de lhmorragie et de sa localisation. Les posologies varient de 10
40 U/kg, et peuvent tre rptes toutes les 8 ou 12 h. Dans certains cas, la
FXIII (Fibrogammin)
Lindication de ce produit lyophilis est le traitement prophylactique et curatif
des exceptionnels dficits homozygotes en FXIII (une vingtaine de cas en
France).
FXI (Hemoleven)
Produit lyophilis de 1 000 units de facteur, reconstituer dans 10 ml de
solvant. Lindication est le dficit isol en FXI. La posologie ne doit pas
dpasser 30 U/kg en raison dun risque potentiel dactivation de la
coagulation.
Protine C (Rotexel)
La protine C (PC) est un facteur antithrombotique vitamine K dpendant.
Active par la thrombine, la PC a une action inhibitrice sur les FV et FVIII
activs. Ses indications sont le purpura fulminans nonatal chez les sujets
atteints dun dficit svre (homozygote), ainsi que la prvention et le traitement des thromboses chez le dficitaire en PC, en particulier dans le contexte
chirurgical et obsttrical.
BASES
PHYSIOPATHOLOGIQUES,
MCANISMES
ET FACTEURS DE RISQUE
Facteurs
constitutionnels
Dficit en AT
Dficit en PC
Dficit en PS
FVL
Mutation du FII
Hyperhomocystinmie
du FVIII
du FIX
du FXI
du TAFI
Dysfibrinognmie
Obsit
Grossesse
Immobilisation ou paralysie
Chirurgie orthopdique
+/
Insuffisance cardiaque
Cancer
Chirurgie gnrale
+/
+/
+/
+/
+
+
Coll
GPIb-IX-V VWF
Facteur tissulaire
GPIa-IIa
6
1
TxA2
Fibrinogne
COX1
Fg
GPIIb-IIIa
Thrombine
4
Prothrombine
2 AD
Voie
extrinsque
XIIIa
TxA2
Fibrine
ADP
Prothrombinase
Ca2+ + V + Xa
Membrane
plaquettaire
X 5
IX
Voie
intrinsque
PL3
XIa
Microparticules
XI
XIIa
XII
Surface contact
Stase sanguine
La stase est un lment prpondrant de la thrombogense veineuse. Elle favorise dune part laccumulation des diffrents facteurs procoagulants et limite
dautre part llimination des facteurs activs. Diffrents phnomnes peuvent
tre responsables du ralentissement du flux sanguin.
Limmobilisation ralentit le retour veineux par dfaut de contraction musculaire. La rduction de la marche lie un tat grabataire ou une impotence
fonctionnelle est un facteur de risque dmontr daccident thrombotique
veineux postopratoire. Ainsi, les TVP sont 4 9 fois plus frquentes dans le
membre paralys chez les sujets hmiplgiques alors que la frquence est
identique dans les deux jambes des patients paraplgiques. La survenue dun
accident thrombotique est aussi lie au type de geste opratoire, la dure de
lintervention chirurgicale, la pathologie sous-jacente ou au terrain du
patient pouvant aggraver cette stase. Lobsit responsable dune mobilit
rduite et associe une rduction de lactivit fibrinolytique pourrait ainsi
majorer le risque de TVP postopratoire.
La compression extrinsque (hmatome, kyste, tumeur) ou la persistance de
squelles post-thrombotiques gnant le retour veineux majorent le risque
thrombotique. Le syndrome de Cockett (ou syndrome de compression
veineuse iliocave) correspond la compression de la veine iliaque primitive
gauche entre le disque lombosacr et la 5e vertbre lombaire en arrire et
lartre iliaque primitive droite en avant. Le plus souvent asymptomatique, ce
syndrome peut tre responsable ddme chronique du membre infrieur
gauche avec des signes dhypertension veineuse ou des varices, de thrombose
iliaque gauche en contexte gravide ou aprs un voyage prolong, et mme
dune compression de lartre iliaque primitive gauche.
En cas dhypercytose (polyglobulie, hyperleucocytose, leucmie par
exemple), de dysglobulinmie (mylome, Waldenstrm) ou de syndrome
myloprolifratif, lhyperviscosit sanguine est un lment ne pas ngliger.
La dshydratation peut renforcer lhypercoagulabilit plasmatique ventuelle
par lhmoconcentration des facteurs procoagulants. Les diurtiques utiliss
au cours dune dfaillance cardiaque congestive peuvent ainsi contribuer
accrotre le risque thrombotique par la majoration de lhmoconcentration
associe la stase sanguine.
Les dilatations veineuses ou varices sont frquentes. En cas de grossesse ou de
prise de contraception orale stroprogestative, elles peuvent majorer le risque
thrombotique en contexte chirurgical postopratoire. La TV superficielle est
une complication frquente de la maladie variqueuse. Elle peut favoriser la
survenue de TVP. Les varices reprsentent la huitime cause dhospitalisation
en France (200 000 interventions/an).
Toutefois, si la stase est un phnomne physique important, elle semble incapable elle seule de gnrer un thrombus. En effet, des tudes
ultrastructurales ont rvl lexistence de lsions endothliales associes,
responsables dune permabilit vasculaire accrue, dune adhsion leucocytaire et dune migration cellulaire importante.
Lsions endothliales
Elles jouent classiquement un rle plus important dans le dterminisme des
thromboses artrielles que veineuses.
Les causes de latteinte endothliale dans la pathologie des veines sont toutefois assez nombreuses :
traumatismes opratoires : les interventions pour prothse de hanche ou du
genou sont particulirement associes une incidence accrue de TV. Les tractions
Conception rcente
Dans les TVP des membres infrieurs, la thorie classique indique labsence
daltration de lendothlium vasculaire. Cette observation est aujourdhui
remise en question. Ainsi lhypoxie au niveau des valvules pourrait elle seule
entraner une altration des cellules endothliales (fig. 5.3) de mme que celle
des plaquettes entrane lexpression la surface cellulaire de P-slectine. Cette
dernire peut activer les monocytes ce qui se traduit par lexpression de
facteur tissulaire leur surface. Les microparticules dorigine monocytaire
possdent du facteur tissulaire et un ligand de la P-slectine ou P-selectin
glycoprotein ligand 1 (PSGL-1).
Hypercoagulabilit hrditaire
Dcrite ds les annes soixante-cinq, la thrombophilie familiale est lie une
gnration accrue de thrombine en cas de dficit en inhibiteur physiologique
(antithrombine [AT], protine C [PC], protine S [PS]), ou beaucoup plus
stase
Dsaturation de lhmoglobine
Lsion hypoxique de lendothlium
Expression de la
P-Selectine
Interaction avec
les microparticles
portant le FT
Expression des
phospholipides
procoagulants
Fig. 5.3. Stase veineuse et thrombogense. (Del Conde I, Lopez JA. J Thomb
Haemost 2005; 3 :1-3).
Thrombophilie acquise
La recherche de pathologies connues pour tre associes un risque thrombotique accru sera largie partir de lanamnse clinicobiologique. La
ge
Le risque thrombotique augmente singulirement avec lge puisquil passe de
1/10 000 avant 40 ans 1/1 000 aprs 40 ans et 1/100 au-del de 75 ans. Il
existe une augmentation exponentielle du risque daccident thrombotique
veineux avec la progression de lge (risque relatif 1,9 par dcade).
Plusieurs mcanismes sont proposs : limitation de la mobilit physique, stase
sanguine accrue, comorbidit (cancer, inflammation chronique), augmentation
des taux de FVIII, de fibrinogne ou de PAI1 ou vieillissement de
lendothlium.
Antcdents de thrombose
Ils constituent un facteur de risque trs important, retrouv dans toutes les
sries. Le caractre spontan ou provoqu, le nombre daccidents jouent un
rle essentiel dans lvaluation du risque. Ainsi, il a t dmontr que la
frquence des rcidives est bien plus grande pour les thromboses spontanes,
sans cause retrouve, dites idiopathiques que pour les accidents lis une
cause dclenchante. Dans ce dernier cas, sa persistance ou sa disparition doit
tre prise en compte.
Cancers
Un cancer est objectiv chez 10 20 % des patients ayant une TVP. La
survenue dun pisode thrombotique apparemment idiopathique peut prcder
de plusieurs annes le diagnostic effectif de noplasie volutive. Armand
Trousseau, professeur de clinique mdicale lHtel-Dieu, a t le premier
souligner lassociation daccidents thrombotiques veineux des cancers
gastriques dcouverts lautopsie. Ces phlbites, superficielles ou profondes,
sont volontiers multiples, rcidivantes et rsistantes au traitement anticoagulant oral bien conduit (voir chapitre 6, p. 201).
Immobilisation prolonge
Lalitement strict est un facteur de risque reconnu de TV. Diverses situations
associes une mobilisation rduite sont aussi des circonstances dclenchantes potentielles. Ainsi, une impotence fonctionnelle ou une paralysie, le
port dun pltre, un voyage prolong en avion (> 6 h) et mme les importants
embouteillages citadins peuvent favoriser la constitution de thrombi.
Les travaux rcents en milieu mdical tendent distinguer diffrents stades
dans limmobilisation prolonge selon lautorisation ou non de dplacement
la salle de bains, de marche de moins ou plus de 10 mtres.
Hmopathies
Diffrentes hmopathies sont particulirement associes un risque thrombotique veineux. Il sagit principalement des prolifrations cellulaires clonales
avec les syndromes myloprolifratifs chroniques (< 10 % des patients) et les
hmopathies lymphodes comme la maladie de Hodgkin ou les lymphomes
non hodgkiniens. En plus du bilan classique dhmostase, la recherche dune
pousse spontane des progniteurs hmatopotiques fait partie du bilan tiologique des TV portales ou splanchniques.
Chirurgie et traumatismes
Les actes chirurgicaux et les traumatismes svres favorisent la survenue de
TV et lalitement associ aggrave la stase sanguine. La chirurgie orthopdique
et la neurochirurgie sont des situations particulirement risque. Ainsi, en
dehors de toute prophylaxie, en cas de prothse totale de hanche ou du genou,
les thromboses sont retrouves par phlbographie dans 40 70 % des cas et,
en cas de chirurgie gnrale, chez 15 30 % des patients. Les chirurgies gyncologique et urologique sont aussi thrombognes avec 30 % de cas de TVP
proximales. La frquence des accidents thrombotiques est singulirement
accrue aprs un traumatisme pelvien ou une fracture du fmur. Cela serait li
au passage systmique de matriel mdullaire procoagulant, particulirement
riche en phospholipides, et aux lsions endothliales combines avec la stase
sanguine.
En labsence de prophylaxie et en cas de polytraumatisme, une complication
thromboembolique veineuse peut survenir dans 20 90 % des cas. Il faut
insister sur le caractre asymptomatique de ces thromboses puisquil sagit de
la prsence de thrombus dcels par phlbographie systmatique. Les
conjonctions de latteinte endothliale, de la complexit des lsions osseuses,
de limmobilisation, de lacte chirurgical ventuel et du syndrome inflammatoire contribuent gnrer une hypercoagulabilit importante et engendrer
un contexte trs haut risque thrombotique.
Grossesse et post-partum
La prvalence de TVP est denviron 1/1 000 grossesses. Chez la femme de
moins de 40 ans, la moiti des accidents thromboemboliques veineux serait
lie la grossesse ou au post-partum. LEP fatale reste la cause la plus
frquente de mortalit maternelle. Plusieurs mcanismes concourent cette
augmentation du risque thrombotique : le ralentissement du flux sanguin, la
diminution prcoce du tonus veineux, la gne du retour veineux par lutrus
gravide et les modifications de lhmostase gnrant un profil hypercoagulable. Ces perturbations se normalisent dans les 6 8 semaines aprs
laccouchement. Pour cela, la prise en charge optimale de la TV durant la
grossesse est essentielle (voir chapitres 17 et 18).
Si laccident thrombotique durant la grossesse a des caractristiques importantes (sige au membre infrieur gauche dans 90 % des cas, surtout au niveau
iliofmoral et risque lev dembolisation), il na pas t retrouv dincidence particulirement accrue lun des diffrents trimestres. Globalement,
les 2/3 des pisodes thrombotiques surviennent au cours de la priode du postpartum pour certains auteurs. En fait, une association avec une thrombophilie
constitutionnelle doit tre recherche.
Ainsi, une tude a montr que 60 % des femmes enceintes ayant une TVP sont
porteuses du FVL. En revanche, une rsistance lactivit anticoagulante de la
PCa peut aussi tre acquise dans ce contexte gravide. En dehors de lexistence
dune thrombophilie hrditaire, le risque thrombotique augmente avec la
notion dantcdents de phlbite, lge, la multiparit ou le recours une csarienne. Les fcondations in vitro constituent un cadre particulier o les
pisodes thrombotiques peuvent survenir dans les 2 8 semaines suivant
linduction de la grossesse. Elles touchent prfrentiellement le territoire cave
suprieur.
retrouv chez environ 5 15 % des patients ayant une TVP. Cet ACC serait
aussi associ un risque thrombotique 5 9 fois plus lev. Certaines maladies dites de systme sont envisager dans le contexte de la maladie
thromboembolique veineuse : le lupus rythmateux dissmin (LED) (5
20 % des cas) et la maladie de Behet (10 45 % des cas). Latteinte des gros
troncs veineux est frquente. Au cours des colites ulcreuses comme la
maladie de Crohn et la rectocolite hmorragique, le risque thrombotique est 2
3 fois suprieur celui de la population gnrale. Lhypercoagulabilit serait
en rapport dune part avec llvation des taux de FVIII, lhyperfibrinognmie, et dautre part avec latteinte endothliale responsable dune libration
de FT, dune adhsivit cellulaire accrue et de llvation des taux de facteur
Willebrand (VWF). Ces anomalies ne sont pas spcifiques.
TV iatrognes ou mdicamenteuses
Ces thromboses sont rencontres au cours des chimiothrapies, toxiques pour
lendothlium, ou de la contraception stroprogestative, responsable dune
authentique hypercoagulabilit systmique. Les antistrognes comme le
tamoxifne peuvent majorer le risque de TV. Plus rcemment, un rle
prothrombotique a t attribu la Thalidomide lorsquelle est associe la
dexamthasone. Dautres inhibiteurs de langiogense pourraient avoir le
mme inconvnient. Le rle des corticodes est discut. Il ne faut pas omettre
les thrombopnies induites par lhparine (TIH) caractrises par lapparition
dune diminution rapide de la numration plaquettaire et la survenue dun
accident thrombotique veineux extensif. Ce syndrome complexe est une
complication rare (3 5 % des traitements par hparine non fractionne
(HNF) et 0,1 % des traitements par hparine de bas poids molculaire
[HBPM]), mais qui est redoutable avec une morbi-mortalit svre lie au
diagnostic tardif et difficile (voir chapitre 8).
SAMAMA MM. The SIRIUS Study. An epidemiologic study of risk factors for
deep vein thrombosis in medical outpatients. Arch Intern Med 2000; 550 : 911.
SAMAMA MM, DAHL OE, MISMETTI P, QUINLAN DJ, ROSENCHER N,
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THROMBOGENSE ARTRIELLE
ET MARQUEURS BIOLOGIQUES
Ismail ELALAMY
Introduction
Les accidents cardiovasculaires reprsentent la premire cause de mortalit
dans les pays industrialiss. Ils sont responsables de plus de 500 000 dcs
aux tats-Unis et de plus de 100 000 en France. La morbi-mortalit associe
ce vritable flau a un cot estim plus de 120 milliards de dollars. Le vieil
adage lhomme vit avec son artriosclrose mais meurt de thrombose est
connu depuis prs dun demi-sicle. Ds 1956, le cardiologue norvgien Jens
Dedichen proposa la dnomination dartriosclrose thrombosante pour caractriser la complication aigu et imprvisible dune pathologie inflammatoire
chronique.
Divers paramtres biologiques sont modifis lors de la survenue dun pisode
thrombotique coronarien mais la pertinence du choix de ces marqueurs dans
notre pratique quotidienne reste encore dfinir.
Athrosclrose
Certes, lathrosclrose a une dfinition anatomique avec la disposition en
plaques dun noyau lipidique coiff par une chape fibreuse de sclrose au sein
de lintima des artres. Une classification des diffrents types lsionnels a t
propose pour caractriser lvolution de la plaque qui existe chez tous les
individus un ge plus ou moins avanc. Il est donc ais dimaginer que la
vulnrabilit de la plaque est un lment prpondrant dans lvolutivit
clinique de cette pathologie inflammatoire de la paroi artrielle avec des
lsions dynamiques capables de passer dun tat de stabilit un potentiel de
haute gravit clinique. Les plaques molles, riches en lipides et en macrophages spumeux sont les plus fragiles.
En fait, leffraction de la plaque nexplique pas elle seule laccident coronarien car il faut souligner la frquence des ruptures asymptomatiques et
une proportion relativement importante de dcs non cardiaques avec une
Mcanismes associs
Mcaniques
Constituants de la plaque
Cholestrol estrifi
Matrice extracellulaire
Mtalloprotases
Cellules T et des macrophages
FT
Cytokines pro-inflammatoires
Chape fibreuse
Synthse de collagne
Dgradation du collagne
Cellules musculaires lisses
Acteurs de lathrothrombose
Les divers facteurs de risque artriel sont rpertoris de faon consensuelle :
la dyslipidmie, lhypertension, le tabac, le diabte, lge par exemple. Il est
clairement admis que lathrothrombose rsulte dun processus plurifactoriel
au sein du compartiment vasculaire avec des acteurs cellulaires et plasmatiques multiples. Mais les mcanismes impliquant lensemble des
protagonistes sont complexes et encore mal connus. La rupture de la plaque
expose le sous-endothlium thrombogne via le collagne, le VWF et le FT.
La richesse particulire de la plaque elle-mme en FT a bien t dmontre.
Lactivation plaquettaire conscutive leur adhsion via les glycoprotines
(GP) membranaires (GPIb-IX, GPIIb/IIIa) provoque la libration de substances prothrombotiques telles que le thromboxane A2 (TxA2) et la gnration
de thrombine contribuant ainsi la formation et la consolidation du
thrombus (voir fig. 5.2). Sa croissance importante et rapide sera responsable
de la symptomatologie ischmique clinique. Cest donc suite une vritable
coopration mtabolique et cellulaire complexe que survient laccident
athrothrombotique.
Nous envisagerons donc successivement les diffrents acteurs impliqus dans
laccident mcanique de la plaque et leurs marqueurs avant de discuter de leur
intrt potentiel.
Endothlium
Latteinte endothliale est lorigine de la mise nu de la matrice conjonctive
riche en collagne et de la croissance du thrombus colmatant la brche vasculaire. Diffrents paramtres biologiques sont proposs pour valuer latteinte
endothliale ou ltat dactivation cellulaire de cette structure rpute non
thrombogne :
la scrtion de FT avec la dtection de complexes FVII-FT;
la scrtion de molcules adhsives sous forme soluble telles que sICAM-1
ou sVCAM-1;
lexpression de E-slectine favorisant les contacts intercellulaires proinflammatoires;
les taux accrus de VWF et surtout des formes de haut poids molculaire;
la gnration de microparticules endothliales prothrombotiques;
le dtachement de cellules endothliales circulantes corrl lagression
endothliale par exemple;
la thrombomoduline, principalement sous sa forme soluble, serait un indicateur fidle de latteinte endothliale.
La rupture de la plaque athrosclreuse aboutit donc la formation dun
thrombus plaquettaire et lactivation focale de la gnration de thrombine
qui constituent la cl de vote de la thrombogense. La thrombine lie au
thrombus toujours active contribue la croissance du caillot en agissant sur de
multiples cibles cellulaires ou plasmatiques. La thrombognicit du thrombus
rsiduel dpend la fois de la stnose gnre, des turbulences (forces de
cisaillement) associes et de la thrombine forme restant lie au caillot. La
libration de mdiateurs vaso-occlusifs tels que lendothline, le thromboxane
dorigine monocytaire et plaquettaire, lADP, la srotonine ou le PAF (platelet
activating peptide) issus des granules plaquettaires contre balancent la vasodilatation protectrice endothliale assure par la synthse de prostacycline ou
PGI2 et de monoxyde dazote ou NO.
Le VWF plasmatique contribue la formation de lagrgat plaquettaire dans
des conditions de turbulences leves. Il apparat la fois comme un marqueur
de la phase aigu dune thrombose coronaire et comme un facteur prdictif de
rcidive et de mortalit postangioplastie.
La VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), lICAM-1 (intercellular
adhesion molecule 1) et la E-slectine permettent ladhsion et la migration
leucocytaire au sein de la paroi vasculaire concourant ainsi la croissance et
linstabilit de la plaque dathrome. Dans une tude prospective sur prs de
1 250 patients coronariens, des chercheurs ont montr que llvation des taux
de sVCAM-1 tait associe une augmentation de 300 % du risque de dcs
cardiovasculaire. Dautres chercheurs ont rapport llvation prcoce
dICAM-1 soluble (sICAM-1) chez les patients prsentant un infarctus du
myocarde (IDM) et proposent ce marqueur sensible de ltat inflammatoire
comme un indicateur du risque thrombotique en cas datteinte coronaire. Une
mta-analyse de Malik et al., concernant lassociation de laugmentation des
molcules adhsives et de la survenue daccidents coronariens, souligne
lutilisation potentielle du dosage des ICAM-1 pour identifier les patients
Plaquettes
Nous disposons de nombreuses mthodes pour valuer la ractivit plaquettaire et ltat des plaquettes circulantes (fig. 5.4).
Lagrgomtrie permet dtablir lexistence dune rponse plaquettaire
exacerbe (hyperagrgabilit) ou une ractivit moindre aux agonistes classiques (dsensibilisation lie une exposition pralable in vivo certains
agonistes). Bien plus, une agrgation spontane in vitro serait prdictive de
rcidive thrombotique et mme de mortalit cardiovasculaire dans le
postinfarctus.
Les dosages immunoenzymatiques permettent didentifier une synthse
accrue de Txa2 srique ou urinaire et une libration granulaire conscutive
lactivation plaquettaire avec llvation des taux de certaines protines
comme le facteur 4 plaquettaire (F4P) ou la -thromboglobuline (TG).
Compte tenu des variations artefactuelles potentielles en rapport avec les
conditions pranalytiques drastiques, la possibilit dtude des mtabolites
urinaires mtaboliquement stables a simplifi radicalement le recueil des
chantillons et amlior significativement les possibilits de dosages en
pratique clinique.
Le volume plaquettaire moyen (VPM) est systmatiquement disponible grce
la ralisation simple de lhmogramme. Laugmentation du VPM la phase
aigu dun accident coronarien serait un facteur de risque prdictif de lvolution pjorative. Cette augmentation de taille serait responsable dune ractivit
plaquettaire accrue et dune expression de sites glycoprotiques membranaires
(A) Au repos
expression basale
de GP membranaires
(B) Actives
modification conformationnelle
des GP membranaires
expression de GP granulaires
(C) Dsensibilises
modification conformationnelle
des GP membranaires
tat rfractaire
Complexes leucoplaquettaires :
coopration cellulaire pro-inflammatoire
Il est de plus en plus vident que linflammation occupe un rle fondamental
en pathologie coronarienne. Linfiltration du compartiment vasculaire par les
cellules inflammatoires est orchestre par un ensemble complexe de cytokines
(IL6, IL18, TNF, IL1 par exemple) et de molcules dadhsion cellulaire
(VCAM-1, ICAM-1 par exemple). Ces lments pourraient constituer de vritables marqueurs modernes du risque cardiovasculaire. Lexpression de
P-slectine par les plaquettes actives permet la liaison aux rcepteurs leucocytaires spcifiques PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1) (fig. 5.5). Le
Polynuclaire neutrophile
Plaquette active
Monocyte
T lymphocyte
PSGL-1
CD62
Endothlium
Subendothlium
Marqueurs de lhypercoagulabilit :
dsquilibre de la balance hmostatique
Responsable de lamplification du processus thrombotique et de la consolidation du thrombus, la gnration de thrombine est le rsultat dune srie de
ractions faisant intervenir de multiples facteurs dont le dosage permettrait de
mieux identifier les patients haut risque vasculaire (fig. 5.6 et 5.7 et
tableau 5.IV).
Tableau 5.IV. Paramtres potentiels tmoins de lactivation
de lhmostase
Paramtres
FT
FVIIa
TFPI
F1 + 2
Complexes TAT
FPA
t-PA
PAI1
Complexes PAP
D-Di
FPB
Monomre de fibrine-2
Thrombine
3
Monomre de fibrine-1
FPA
F1+2
Prothrombine
Fibrine
soluble
TAT
2
Thrombine
Fibrinogne
Fig. 5.7
Monomre de fibrine-2
Facteur XIIIa
Ca++
Polymre de fibrine
PLASMINE
Produit de dgradation
de haut poids molculaire
DD-E
Gnration de D-Di
Produits de dgradation de la fibrine
la mutation du gne codant la prothrombine (FII 20210A), qui sont classiquement rapportes en thrombophilie veineuse. Lhyperhomocystinmie,
responsable dune toxicit endothliale, semble tre un facteur de risque
cardiovasculaire indpendant. Elle facilite lexpression du FT et module le
systme frnateur de la PC et de la thrombomoduline. Elle pourrait alors
potentialiser la gnration accrue de thrombine et tre associe une augmentation significative des taux de FVII activ et de F1+2 en cas de syndrome
coronarien aigu.
Activation de la coagulation
Complexes TAT
F1+2
FPA
FVIIa
Fibrinolyse (dgradation de
la fibrine)
Complexes t-PA/PAI
D-Di
FPA
Complexes PAP
restent donc identifier. Mme si certains dentre eux peuvent tre compars
la troponine, leur utilisation souffre de problmes pranalytiques et de la
complexit de la mthodologie peu applicable en routine.
Les objectifs de ces marqueurs sont nanmoins importants et leurs enjeux
cliniques restent multiples :
meilleure connaissance de la physiopathognie;
stratification du risque avec la dfinition de sous-groupes de patients aux
besoins thrapeutiques diffrents;
suivi thrapeutique cibl;
optimisation de la prise en charge des patients.
Donc, lutilisation de ces marqueurs doit tre mieux analyse compte tenu des
retombes potentielles en thrapeutique car la rponse clinique aux diffrents
schmas prconiss est en fait loin dtre univoque. En effet, restent tablir
lutilit potentielle de ces indicateurs dans lvaluation de la pathognie de
laccident vasculaire, leur intrt dans la stratification des patients, leur valeur
pronostique ventuelle, leur caractre prdictif dans la stratgie thrapeutique
et le suivi des patients.
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MALADIE
THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE
TVP
TVP
EP symptoEP fatale
distale proximale matique
(%)
(%)
(%)
(%)
Stratgies de
prvention
Risque faible
0,4
0,2
0,002
Mobilisation prcoce
active
Risque
intermdiaire
10-20
2-4
1-2
0,1-0,4
Risque lev
20-40
4-8
2-4
0,4-1
Risque trs
lev
40-80
10-20
4-10
0,2-5
HBPM, anticoagulants
oraux, CMI* + HNF/HBPM
vidente
vidente
vidente
Non vidente
Non vidente
Non vidente
IB
IC
2A
2B
2C
Nettet du rapport
risque/bnfice
IA
Grade de
recommandation
tudes observationnelles
tudes observationnelles
Implications
Tableau 6.II. Grades de recommandation (daprs le consensus de lAmerican College of Chest Physicians - ACCP)
C.En labsence de situation risque (A, B1), les HBPM ne sont habituellement
pas justifies.
* Dficit en antithrombine (AT), protines C et S (PC et PS), rsistance la protine C
active (PCa) avec mutation du FV Leiden, mutation FII 20210A, anticoagulant circulant
(ACC), antiphospholipides (APL)
ATEV : accident thromboembolique veineux
Intrt pronostique
Non (possible tout ge)
Oui (risque en parallle)
Oui (discut pour certains)
Oui (mme membre)
Oui (mme membre)
Oui (au-dessus de 5 g/l)
Oui (intrt partir du 8e jour)
D-Di : D-dimres
Griatrie
La prvention antithrombotique par lhparine standard ou ses drivs de bas
poids molculaire est une prophylaxie efficace chez le sujet g immobilis
avec une diminution importante des accidents dEP et de TVP. Nanmoins, le
noxaparine
Lovenox
Nadroparine
Fraxiparine
Daltparine
Fragmine
Rviparine
Clivarine
Tinzaparine
Innohep
Augmentation de la dose
en fonction du risque
Chirurgie orthopdique
Tableau 6.V. Recommandations dutilisation des HBPM en prophylaxie en milieu chirurgical (daprs Vidal, 2002)
risque hmorragique parat plus lev chez les sujets gs. Il a en partie t
attribu une insuffisance rnale et une malnutrition, frquentes chez ces
malades. Les accidents analyss par la pharmacovigilance ont entran la
contre-indication des HBPM chez les malades dont la clairance de la cratinine mesure par lindice de Cockroft est < 30 ml/minute et des prcautions
demploi chez ceux dont la clairance est comprise entre 30 et 60 ml/minute.
Chez ces patients, la surveillance de lactivit anti-Xa pourrait permettre de
vrifier labsence daccumulation. La mise en vidence dune insuffisance
rnale svre (clairance de lordre de 30 ml/min) ne contre-indique pas la
prescription dHBPM dans les indications prventives (voir chapitre 13).
Conclusion
Une longue exprience quotidienne a tabli la liste des facteurs de risque
daccidents thromboemboliques. Il nexiste toutefois pas un score simple
permettant dvaluer quantitativement le risque global pour chaque malade.
Les travaux ont permis de dmontrer la grande efficacit, la trs bonne tolrance et surtout la commodit demploi des HBPM. Toutefois, leur grand
succs ne doit pas conduire ngliger les autres mthodes prophylactiques
mdicamenteuses et physiques. En particulier, la contention lastique gradue
pourrait selon les cas remplacer les hparines en sous-cutan lorsque le risque
thromboembolique est faible modr ou leur tre associ lorsque le risque
est lev et surtout trs lev.
De nouvelles molcules pourraient amliorer encore cette prophylaxie. Ainsi,
dans la chirurgie orthopdique de la hanche, les travaux conduits avec le
pentasaccharide de synthse (fondaparinux) ont montr la supriorit de cet
agent sur le traitement classique constitu par lnoxaparine (HBPM) au prix
dun risque hmorragique augment. Le mme type de supriorit est observ
avec le rivaroxaban, anti-Xa direct, actif par voie orale, non encore disponible.
Un autre antithrombine (AT) oral, le dabigatran fait aussi bien (mais pas
mieux) que lnoxaparine en chirurgie orthopdique. Enfin, la gnralisation
en milieu mdical des attitudes tablies en milieu chirurgical reste souvent
difficile, dans lattente dun plus grand nombre dtudes consacres la
prophylaxie de la maladie thromboembolique dans ces conditions.
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THROMBOPHILIES CONSTITUTIONNELLES
Jacqueline CONARD, Ismail ELALAMY, Marie-Hlne HORELLOU,
Meyer-Michel SAMAMA
Lincidence annuelle de la TV est denviron 1/1 000 sujets adultes et elle est
trs rare chez lenfant au-dessous de 15 ans. Ces facteurs de risque de thrombose sont congnitaux ou acquis. Ils peuvent tre associs entre eux et/ou
la prsence de facteurs de risque favorisants, soulignant lorigine multifactorielle. Comme lavait dcrite Virchow voici plus dun sicle, la
prdisposition est lie des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la composition du sang. Il nexiste pas de dfinition consensuelle
de la thrombophilie. Il est classique de rserver cette dnomination des
contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la balance hmostatique et tre responsables dun tat dhypercoagulabilit. Egeberg, en
Norvge, a t le premier proposer ce terme dans sa publication du premier
cas de dficit constitutionnel en AT en 1965. Dautres mcanismes dhyper-
Thrombophilies constitutionnelles
Facteur de risque
Dficit en AT
Dficit en PC (htrozygote)
Dficit en PS (htrozygote)
FVL
FII20210A
Risque
relatif
10-40
5-15
5-10
5
4
Facteur de risque
Hyperhomocystinmie
du FVIII
du FIX
du FXI
du TAFI
Certaines
dysfibrinognmies
Risque
relatif
26
2,5
2
Dficit en AT
LAT est linhibiteur physiologique majeur de la coagulation par action sur des
srine protases. Il est le cofacteur indispensable laction des hparines. Le
dficit quantitatif (type I) est beaucoup plus frquent que le dficit qualitatif
(type II) avec des anomalies au niveau du site de liaison la thrombine
(type II RS) ou du site de liaison lhparine (type II HBS). Il existe aussi des
altrations associant la fois les deux types datteintes avec un effet pliotropique (type II PE). La base de donnes publie en 1996 rapporte plus de
250 mutations diffrentes transmises sur un mode autosomal dominant. La
prvalence des dficits quantitatifs dans la population gnrale est value
0,02 % et entre 0,5 et 2 % chez les sujets aux antcdents thrombotiques. Le
dficit htrozygote en AT serait associ un risque thromboembolique
veineux 50 fois plus lev. Toutefois, les mutations responsables dune
atteinte du site de liaison lhparine (HBS) semblent moins thrombognes.
Les dficits homozygotes quantitatifs seraient ltaux, mais de trs rares cas de
dficits homozygotes qualitatifs par anomalie du site de liaison lhparine
ont t rapports.
Dficit en PC
La PC est appele ainsi car elle correspondait au 3e pic aprs une sparation
lectrophortique de protines. Elle est un autre inhibiteur physiologique de la
coagulation. Sa synthse hpatique est dpendante de la vitamine K. La PC,
pralablement active (PCa) dgrade les FVa et FVIIIa, deux cofacteurs de la
coagulation plasmatique. Dcrit ds le dbut des annes quatre-vingt, le dficit
quantitatif (type I) est plus frquent que le dficit qualitatif (type II). Sa prvalence est denviron 0,3 % dans la population gnrale et denviron 3 % chez
les groupes de patients symptomatiques. La base de donnes a collig plus de
330 anomalies chromosomiques transmises sur le mode autosomal dominant.
En cas de dficit htrozygote, le risque thrombotique apparat 10 fois plus
lev que dans la population gnrale.
Dficits acquis en PC
Atteinte hpatique
aigu ou chronique*
Syndrome
nphrotique*
Sepsis svre*
CIVD
Purpura fulminans
Sepsis
Varicelle
Pr-clampsie
CIVD
Syndrome de dtresse
Pr-clampsie
respiratoire
Syndrome
Hmodialyse,
hmolytique urmique
plasmaphrse
Hmodialyse,
Atteinte hpatique,
plasmaphrse
transplantation
Leucmies
hpatique*
Traitement par
Hypovitaminose K*
strognes, voie orale Traitement par AVK*
Traitement par
Traitement par
L-asparaginase*
L-asparaginase,
mthotrexate,
Endoxan, 5-fluorouracile
Dficits acquis en PS
LED
Syndrome
inflammatoire
important
VIH
Tabagisme
Actes chirurgicaux
Hmodialyse,
plasmaphrse
Atteinte hpatique,
rejet de greffe*
Hypovitaminose K*
Traitement par AVK*
Traitements par
strognes, voie orale
Chimiothrapie de
cancer du sein
Syndromes
myloprolifratifs
Drpanocytose
Grossesse
Dficit en PS
Dcouverte Seattle (ce qui explique son nom), la PS est aussi vitamine K
dpendante et dorigine hpatique. Elle est un cofacteur de la PC. Son dficit a
t dcrit en 1984. Quantitatif, le type I est dfini par une diminution des taux
dactivit et dantigne de PS libre et totale. Qualitatif, le type II est caractris par une diminution isole des taux de protine S activit. Le type III est
associ une diminution des taux de PS antigne libre et de PS activit, mais
des taux normaux en PS antigne total. Cette classification reste discute et
difficile, mais il semble que le dosage de PS libre soit suffisant pour dpister la
plupart des dficits htrozygotes en PS.
Plus de 120 mutations diffrentes sont rapportes avec une transmission sur le
mode autosomal dominant. La prvalence dun dficit en PS serait de lordre de
1 % dans la population gnrale. Ce dficit est retrouv dans prs de 5 % des cas
dans un contexte de thrombophilie familiale. En cas de dficit htrozygote, le
risque thrombotique apparat toutefois accru 5 10 fois, mais cela reste discut
compte tenu de lexistence dans environ 40 % des cas dune co-sgrgation avec
le FVL dans ces familles.
De rares dficits homozygotes en PS ont t rapports dans des situations
analogues aux dficits homozygotes en PC.
Hyperhomocystinmie
Lhyperhomocystinmie est un facteur de risque faible et discut de TV avec
des valeurs > 15 mol/l (voir chapitre 6, p. 198).
Manifestations cliniques
Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne sont pas
comparables. Il existe une variabilit phnotypique en fonction du dficit
considr et mme au sein dune mme famille pour une anomalie gntique
donne. Lhtrognit de leur expression clinique souligne le potentiel plus
ou moins thrombogne de ces anomalies, limplication ventuelle de facteurs
de compensation plus ou moins protecteurs et surtout linteraction plurignique de certaines anomalies dans la gense des accidents thrombotiques.
Les TV restent laccident le plus frquemment rencontr quil soit spontan
ou provoqu. Il sagit souvent de TVP associe ou non une EP, parfois de TV
crbrales, rnales ou portales, ou dinfarctus veineux msentriques. La
survenue de TV superficielle serait plus frquente en cas de FVL ou de FII
G20210A, voire de dficit en PC ou en PS.
Le risque thrombotique est plus faible en cas de FVL ou FII G20210A quen
cas de dficit en inhibiteur physiologique et surtout de dficit en AT. Ainsi, les
patients sont symptomatiques au moment du diagnostic dans environ 25 % des
cas pour le FVL et dans plus de 50 % des cas si les sujets sont porteurs dun
dficit en inhibiteur de la coagulation par exemple. Le taux de rcidive
annuelle est de lordre de 5 % en cas de FVL htrozygote.
Des accidents insolites comme les TV rtiniennes ou les fausses couches rcidivantes ont t plus particulirement rapports chez les porteurs de FVL et
les sujets ayant une hyperhomocystinmie et homozygotes pour le polymorphisme C677T de la MTHFR. Ceci reste toutefois discut dans la littrature.
Les thromboses artrielles, rares en cas dauthentique thrombophilie familiale,
semblent plus frquentes en cas de dficit en PS et surtout dans des circonstances
majorant le risque artriel (tabac, ge > 50 ans). Des discordances persistent sur
linfluence FII G20210A et du FVL sur la survenue daccidents artriels ou
dAVC ischmiques.
Un facteur dclenchant est retrouv chez prs de la moiti des patients
symptomatiques.
Les accidents obsttricaux : fausses couches rptes, pr-clampsies, hypotrophie ftale, seraient plus frquents au cours de la thrombophilie.
Une large majorit (50 80 %) des patients ayant un dficit en inhibiteur de la
coagulation mais seulement 25 % des sujets porteurs dun FVL ou dun FII
G20210A a son premier pisode thrombotique avant lge de 40 ans. Cette
frquence est accrue en cas danomalies combines. Ainsi, isol, un FVL ou
un FII G20210A ltat htrozygote est respectivement associ un risque
thrombotique veineux de 5 et de 3. En cas dassociation, il existe une addition
des risques voire une vritable synergie et le risque est valu de 10 20. La
reconnaissance de facteurs dclenchants est fondamentale car elle permet
denvisager une prophylaxie antithrombotique adquate chez les sujets
porteurs quils soient symptomatiques ou non.
Circonstances favorisantes
Diffrentes circonstances favorisantes sont clairement identifies comme la
chirurgie, la grossesse et surtout la priode du post-partum. La prise de contraception stroprogestative contenant de lthinylstradiol (OE) en comprims,
patchs ou anneau vaginal, ou de certains traitements hormonaux de la mnopause contenant des strognes naturels ou conjugus quins par voie orale,
accrot le risque thrombotique. Une rcente tude a montr que le risque de
TVP tait estim 0,8/10 000 chez la femme normale ne prenant pas de
pilule, 3/10 000 en cas de prise dOP et 6/10 000 en cas de FVL sans prise
dOP. Ce risque tait voisin de 30/10 000 en cas de FVL associ la prise
dOP. Chez les patientes porteuses de FII G20210A, le risque de thrombose
saccrot de 16,3 par rapport aux femmes ayant un gnotype normal et sans
OP (voir chapitre 18).
Les tudes familiales plus ou moins larges comme la LETS ont permis
dobjectiver lassociation potentielle de plusieurs dficits pouvant expliquer
ainsi en partie lhtrognit dexpression clinique des thrombophilies familiales. Ainsi, 15 % des dficits htrozygotes en PC, 22 % des sujets ayant un
dficit htrozygote en PS et 14 % des dficitaires en AT seraient aussi
porteurs dun FVL ltat htrozygote. Dans une srie de 143 patients
tudis lHtel-Dieu ayant un FII G20210A, 19 % avaient aussi un FVL. La
frquence des accidents thrombotiques est significativement accrue chez les
patients associant ainsi plusieurs anomalies et chez les homozygotes pour une
mutation donne, avec un accident de survenue plus prcoce et une frquence
des rcidives plus grande.
Le diagnostic biologique de thrombophilie familiale est fond sur une anamnse soigneuse de lhistoire clinique et la ralisation de tests spcialiss.
Seuls, le dosage spcifique des inhibiteurs de la coagulation (AT, PC, PS), la
recherche de la rsistance la PCa, en prsence de plasma dficitaire en FV,
(test de dpistage ventuellement complt par une recherche de la mutation
du FVL) et la recherche de la mutation G20210A du gne de la prothrombine,
permettent le diagnostic de thrombophilie constitutionnelle. Les tests de
dpistage sont de ralisation relativement coteuse, certains tests ntant pas
rembourss, et ils doivent de prfrence tre raliss dans des laboratoires
spcialiss. Il faut souligner que le dosage de lactivit biologique de la PS est
encore imparfaitement fidle. Le dosage de la PS antigne libre lui est souvent
prfr, mais il mconnat les dficits qualitatifs certes rares.
Il faut ainsi considrer diffrents paramtres comme critres de slection :
antcdent personnel de TV dans un contexte favorisant;
antcdent personnel de TV idiopathique (sans facteur dclenchant);
antcdent personnel de TV de site insolite (msentrique, crbral,
mammaire, membre suprieur par exemple);
ge de survenue du premier pisode : avant 45 ans (dficit en inhibiteur de la
coagulation) ou mme aprs 50 ans (FVL, FII G20210A);
notion de rcidive thrombotique spontane ou provoque, larrt du traitement anticoagulant;
antcdents familiaux de TV avant 45 ans (avant la prescription dstroprogestatif ou en cas de grossesse).
Pour raliser le diagnostic biologique chez un sujet prsentant un accident
thrombotique, le moment le plus appropri est en gnral avant linitiation du
traitement anticoagulant, ce qui permet la dtection des dficits en AT qui sont
risque trs lev. Le diagnostic de dficit en AT peut modifier la nature du
traitement la phase aigu et la dure de ce traitement. Un taux abaiss de PS
peut tre li la prise de CO ou la grossesse, et non un dficit congnital.
De nombreux auteurs prfrent diffrer cette enqute : 3 6 semaines aprs
larrt du traitement anticoagulant. Cette attitude est justifie si le mdecin
sassure ainsi que cette recherche distance ne sera pas oublie. Toutefois, des
taux de PS et PC trs discordants sous AVK peuvent faire suspecter un dficit
congnital en lune de ces deux protines et entraner la mise en vidence
dautres dficits dans la famille, permettant ainsi la prvention de thromboses
chez les membres de la famille ayant le dficit. Diffrents tests sont ainsi
raliss comprenant des explorations classiques en technique de coagulation
et des tudes de biologie molculaire (FVL, FIIG20210A) aprs une information du patient permettant de recueillir son consentement clair. Le
diagnostic diffrentiel avec un dficit acquis est essentiel et les multiples tiologies ne doivent donc pas tre ignores (voir tableau 6.VI). Aprs
confirmation de(s) anomalie(s) et de son (leur) caractre constitutionnel, de
prfrence dans un centre spcialis en thrombophilie, une information orale
et ltablissement dun certificat mdical ou dune carte de thrombophilie sont
ncessaires afin de permettre une prise en charge avise du patient dans des
contextes mdicaux ou chirurgicaux divers comportant un risque accru de
thrombose.
Conclusion
La thrombophilie hrditaire, pathologie de connaissance relativement
rcente, constitue une pathologie multifactorielle, parfois plurignique et
associe une expression clinique htrogne. Un nombre croissant de causes
biologiques sont individualises et les mutations FVL et FII G20210A reprsentent les tiologies les plus frquentes. Ces dernires apparaissent associes
un risque thrombotique bien plus faible que les dficits en inhibiteurs
physiologiques de la coagulation, prcdemment dcrits.
Les tudes de cohortes plus ou moins larges de patients ont permis de mieux
caractriser ces thrombophilies, qui apparaissent singulirement diffrentes, et
dont la prise en charge doit tre plus spcifique. Les confrences de consensus
et les runions dexperts affinent les protocoles thrapeutiques et les modalits
de prise en charge pour en optimiser le rapport bnfice/risque. Les outils de la
biologie molculaire et le dpistage largi des facteurs environnementaux
devraient apporter des lments facilitant la comprhension de lhtrognit
clinique de la thrombophilie familiale et loptimisation approprie de cette
prise en charge. Il parat lgitime desprer la dcouverte de nouvelles altrations pour rduire la proportion dvnements thrombotiques inexpliqus.
HYPERHOMOCYSTINMIE ET THROMBOSES
Pierre KAMOUN, Meyer-Michel SAMAMA
Lhyperhomocystinmie est une thrombophilie mixte cest--dire dorigine
hrditaire ou acquise. Le trs rare dficit constitutionnel en cystathionine-synthase responsable de lhomocystinurie classique est discut plus loin.
La mthionine est mtabolise en homocystine, aprs perte dun radical
mthyle qui se fixe sur un accepteur. Lhomocystine est soit dgrade, soit
remthyle en mthionine.
Dix pour cent des Caucasiens sont porteurs de la mutation C677T du gne de
la MTHFR et ont une homocystine environ 25 % suprieure celle des
Diagnostic
La recherche de lhyperhomocystinmie est prfrable celle de la mutation
gntique de la MTHFR. Le prlvement sanguin et la sparation rapide du
plasma sont essentiels pour liminer des faux positifs dus une libration dans
le plasma dhomocystine dorigine rythrocytaire. Il est classique de distinguer les formes lvation modre de lhomocystine (15 45 mol/l) et
celles trs grande lvation (> 45 mol/l).
Ces dernires sont associes une atteinte de la cystathionine--synthase ou
une trs importante diminution dactivit de la MTHFR, tandis que les formes
secondaires sont lies une mutation de la MTHFR modifiant sa fonctionnalit (voir tableau 6.VIII).
Traitement
Il comporte un rgime riche en folates : jus dorange, aliments verts, crales.
Des doses de 5 mg/j dacide folique pendant quelques semaines sont efficaces.
Avant un tel traitement, il est recommand dliminer une anmie de Biermer
pour viter une aggravation des signes neurologiques associs cette maladie.
Des faibles doses de vitamine B6 et B12 sont souvent associes la prescription de folates. De rares ractivits la prise de vitamine B6 existent et ne
doivent pas tre mconnues en cas de survenue.
Homocystinurie classique
Extrmement rare en Europe (1/200 000 habitants), elle est 4 fois plus
frquente en Irlande (1/50 000).
La mutation du gne de la cystathionine--synthase entrane une hyperhomocystinmie trs importante et une augmentation de la concentration de
mthionine plasmatique.
Lexpression clinique est variable avec, dans les formes majeures, une luxation du cristallin, un aspect marfanode. Une myopie, un glaucome ou une
cataracte sont souvent observs, de mme quune ostoporose.
Avec un genu valgum, les anomalies du squelette sont frquentes tandis que
larachnodactylie est rare. Le retard mental est frquent avec quotient intellectuel plus perturb chez les sujets qui ne rpondent pas la pyridoxine.
Les thromboses sont frquentes. Elles sont artrielles ou veineuses et peuvent
entraner le dcs. Les AVC sont frquents et les TV sont retrouves dans plus
de 50 % des cas.
La mutation entrane un dficit important en cystathionine--synthase. De
nombreuses mutations ont t identifies. Lexpression clinique peut varier
lintrieur dune mme famille. Laugmentation de lhomocystine plasmatique est responsable dune homocystinurie. Le traitement repose sur ltude
de la rponse la pyridoxine qui, avec une posologie bien adapte, rduit le
risque daccidents thromboemboliques chez 50 % des sujets. Les non rpondeurs sont traits par la btane, car il existe une voie accessoire de
Cancer et thrombose
Introduction
Depuis lobservation historique de Trousseau en 1865 sur les relations entre
cancer et thromboses, de trs nombreux travaux ont confirm son hypothse.
Lobservation de Trousseau faisait observer une thrombophlbite migrante qui
tait associe un cancer de lestomac. Les auteurs anglo-saxons incluent
dans le syndrome de Trousseau la thrombophlbite migrante et la TVP. Dans
son texte, Trousseau insistait sur une condition particulire du sang qui
prdispose la coagulation spontane. Il sagissait dune hypercoagulation
pathologique. Il est aujourdhui admis que :
cette hypercoagulation, qui existe chez le malade cancreux, peut prdisposer aussi bien la TVP qu des tats beaucoup plus graves de CIVD;
quil existe un continuum entre ses diffrents niveaux dhypercoagulation.
Dans les cancers mtastatiques, en particulier de la prostate, la CIVD peut tre
lorigine dhmorragies fatales. Ceci explique lacronyme utilis par Bick,
death is coming (DIC), pour attirer lattention de ses tudiants sur ce
syndrome de disseminated intravascular coagulation dont la gravit peut tre
extrme. Chez le malade cancreux, les complications thrombotiques
comprennent les TV artrielles, la thrombophlbite migrante, lEP, dans de
trs rares cas lendocardite thrombotique non bactrienne, enfin ces
syndromes de CIVD avec micro-angiopathie thrombotique qui est responsable
de lsions viscrales. Dans la relation thrombose-cancer, il faut faire une place
diffrents sujets : lpidmiologie et lvaluation du risque thromboembolique chez les malades porteurs dun cancer; la dcouverte dun cancer occulte
loccasion de la survenue dune TVP ou dune EP et plus forte raison
lorsque cet accident est idiopathique. Il convient galement dtablir la thromboprophylaxie approprie chez les malades cancreux qui subissent un acte
chirurgical. La mme proccupation doit animer le mdecin pour des malades
hospitaliss porteurs dun cancer loccasion dun pisode infectieux svre
ou dune affection cardio-respiratoire. Le risque de thrombose des membres
suprieurs avec la complication possible dEP chez les porteurs de cathters
centraux doit galement tre pris en considration.
n ATEV
n de patients
RR (IC 95 %)
35
20 924
0,29 (0,2-0,4)
469
186 273
0,44 (0,40-0,48)
64
14 742
0,76 (0,58-0,97)
121
22 938
0,92 (0,76-1,10)
1 230
218 743
0,98 (0,93-1,04)
180
74 517
0,42 (0,36-0,49)
53
10 236
0,90 (0,68-1,18)
417
65 837
1,11 (1,00-1,22)
Poumon
1 504
232 764
1,13 (1,07-1,19)
Colon
1 320
168 832
1,36 (1,29-1,44)
Rein
278
34 376
1,41 (1,25-1,59)
Estomac
280
32 655
1,49 (1,33-1,68)
Lymphome
537
52 042
1,80 (1,65-1,96)
Pancras
488
41 551
2,05 (1,87-2,4)
Ovaire
327
26 406
2,16 (1,93-2,41)
Leucmie
591
47 234
2,18 (2,01-2,37)
Cerveau
184
13 529
2,37 (2,04-2,74)
226
11 606
3,4 (2,97-3,87)
46 848
8 177 634
Utrus
Pathologies non
cancreuses
1,0
Type
Prospectif
12
7/31 (22,5)
5/82 (6,1)
0,012
Prandoni (92)
Prospectif
12
11/145 (7,6)
2/105 (1,9)
0,043
Monreal (93)
Prospectif
12
6/21 (28,6)
3/51 (5,9)
0,04
12
5/70 (7,1)
2/196 (1)
< 0,001
Achkar (97)
38
13/78 (17)
5/154 (3,2)
< 0,05
Rtrospectif
Monreal (97)
Rtrospectif
36
13/105 (12,4)
10/569 (1,8)
< 0,01
Rance (97)
Rtrospectif
ND
10/155 (6,5)
3/171 (1,8)
< 0,02
Rajan (98)
Rtrospectif
12
13/152 (8,6)
8/112 (7,1)
0,86
< 0,0001
3/122 (2,5)
23/844 (2,7)
0,2
Cornuz (96)
Rtrospectif
12
Sorensen (98)
Rtrospectif
1977-1992
Baron (98)
Rtrospectif
1965-1983
doit tre faite soit en propratoire soit en postopratoire et ne doit en aucun cas
dpasser la 24e heure postopratoire. Dans une ancienne tude de notre groupe
de lHtel-Dieu, il avait bien t dmontr que la prcocit de ladministration
de lhparine en sous-cutan tait trs efficace pour viter les EP prcoces en
priode postopratoire immdiate, cest--dire dans les tout premiers jours aprs
lintervention. Ltude rcente Enoxacan est consacre aux malades cancreux.
Enoxacan 1 est consacr un chantillon de 631 patients. Elle rvle lintrt
dune dose de 4 000 UI anti-Xa dnoxaparine par rapport lhparine non fractionne (HNF) administre trois fois par jour. Le consensus nord-amricain de
2001 insistait dj sur lintrt de retenir une dose relativement leve chez le
malade cancreux par rapport au malade non cancreux. Enoxacan 2 a tudi
lintrt dune prophylaxie prolonge au-del de 8 2 jours. Elle dmontre que
la poursuite du traitement pendant 1 mois au total entrane une rduction des TV
phlbographiques. Ainsi, au total, la thromboprophylaxie optimale chez un
malade en chirurgie oncologique doit conjuguer lutilisation dune dose approprie, linjection de la premire injection au voisinage de lintervention,
loptimisation de la dure du traitement et, bien entendu, la prise en considration du risque li au malade.
Le fondaparinux a t valu par rapport la daltparine dans une grande
tude randomise en double aveugle chez environ 3 000 malades ayant subi
une chirurgie abdominale majeure. La prvention par le fondaparinux la
dose de 2,5 mg administr par voie sous-cutane en postopratoire a t
compare la daltparine la dose de 5 000 UI administre par voie souscutane en propratoire. Aucune diffrence significative na t observe
entre les deux groupes concernant la frquence des ATEV (4,6 vs 6,1 %), les
hmorragies majeures (3,4 vs 2,4 %) et les dcs (1,0 vs 1,4 %). Dans une
autre tude randomise en chirurgie abdominale majeure, le fondaparinux a
t valu par rapport au placebo chez 1 300 patients ayant tous reu une
compression pneumatique intermittente. La frquence des ATEV et des TVP
proximales tait significativement plus basse dans le groupe fondaparinux
associ la compression pneumatique intermittente que dans celui bnficiant
de la compression pneumatique intermittente seule (1,7 vs 5,3 % et 0,2 vs
1,7 % respectivement).
La prvention des ATEV en chirurgie majeure pour cancer doit tre assure
par les HBPM en sous-cutane dose leve (entre 4 000 et 5 000 UI antiXa), ou lHNF en trois injections sous-cutane de 5 000 UI/j ou le fondaparinux la dose de 2,5 mg/j en sous-cutan.
ragique accru. Les tudes disponibles dans la prvention des ATEV chez les
patients cancreux en milieu mdical sont peu nombreuses et contradictoires.
Dans ltude Medenox, lefficacit dune dose quotidienne de 4 000 UI antiXa dnoxaparine a bien t dmontre dans des sous-groupes de malades.
Chez les malades porteurs dun cancer, il existe une rduction de lordre de
50 % de la frquence des TV phlbographiques. Toutefois, le faible nombre de
malades tudis dans chaque groupe explique sans doute labsence de significativit de ce rsultat.
Dans une mta-analyse de neuf tudes randomises en mdecine incluant
20 000 patients, lutilisation dune prvention mdicamenteuse rduit de 64 %
le risque dEP mortelle, de 58 % le risque dEP symptomatique et de 54 %
celui de TVP symptomatique. On peut conclure que les HBPM (lnoxaparine
la dose de 4 000 UI anti-Xa, la daltparine la dose de 5 000 UI anti-Xa) et
le fondaparinux ( la dose de 2,5 mg) sont plus efficaces que le placebo chez
les patients mdicaux en prvention primaire. Dans les mmes conditions, une
prvention systmatique des ATEV chez les patients atteints dun cancer
admis en hospitalisation et alits pour une affection mdicale aigu associe
est prconise. Les molcules peuvent tre les mmes que celles utilises dans
la prvention en milieu mdical. Par ailleurs, une adaptation posologique est
possible avec le fondaparinux en cas dinsuffisance rnale avec une clairance
rnale entre 20 et 30 ml/mn avec la dose de 1,5 mg/j au lieu de 2,5 mg/j. La
dure de la prophylaxie prconise est entre 6 et 14 jours.
Tous ces facteurs jouent galement un rle combin multipliant les risques.
Lextension de la thrombose du cathter pose encore un problme
diagnostique : thrombus intracardiaque, EP, syndrome cave, infection concomitante notamment candida, troubles du rythme cardiaque par exemple. La
symptomatologie de la thrombose dpend aussi du stade de la thrombose. Elle
est modeste (voire absente) sil sagit de manchons fibrinocruoriques, plus
bruyante si le thrombus est mural avec lapparition dun dme, dune
douleur, de rougeur, de fivre, docclusion (ou un cordon veineux bien
palpable) enfin, dune circulation veineuse collatrale. Le diagnostic fait appel
en premire intention lcho-Doppler veineux, plus rarement actuellement
la phlbographie ou langiographie numrise. Lchocardiographie devrait
tre systmatique la recherche de thrombus cardiaque. Les autres explorations seront ralises en fonction du contexte.
Le traitement doit donc tre en premier lieu prventif en sachant que les
tumeurs solides ont un risque plus lev et que les hmopathies sont risque
modr (5 %), mais souvent avec une contre-indication au traitement anticoagulant. La voie dabord sous-clavire sera lective en rduisant le temps de
pose par un oprateur expriment. Le type du cathter doit tre choisi en
fonction de lindication thrapeutique et en utilisant un rinage frquent. Le
traitement curatif est difficile et sera discut en fonction du contexte. Le retrait
doit tre systmatique si une infection est associe, sil existe une contre-indication aux anticoagulants ou fibrinolytiques, sil existe une compression
mdiastinale ou sil existe une absence dutilit aprs traitement par exemple.
Le retrait ne sera pas systmatique en fonction des circonstances de survenue,
de la gravit de la symptomatologie, du dlai et dune possibilit relle
dautres abords vasculaires et de la ncessit de maintenir la perfusion.
Lhparinothrapie doit tre efficace par lHNF ou bien par les HBPM. La
dure du traitement sera aussi longue que le cathter sera en place. Des fibrinolytiques peuvent tre utilise par exemple lUK avec une dose de charge de
1 000 2 000 UI/kg, suivie dune dose dentretien de 1 000 2 000 UI/kg/h.
Cette utilisation doit tre prcoce en respectant les contre-indications dune
dure de 3 jours, avec un relais par lHNF ou bien par les HBPM.
Le traitement curatif dun ATEV sur cathter veineux central doit privilgier
les HBPM au long cours, sauf indication particulire.
La TV est plus frquente chez les malades cancreux et la dcouverte dun
cancer occulte nest pas exceptionnelle chez les malades ayant un ATEV
idiopathique en particulier rcidivant. Il existe un risque plus lev daccident thromboembolique postopratoire en chirurgie oncologique ou chez
le malade porteur dun cancer. La posologie de lHBPM sous-cutane efficace est peu prs bien dtermine. Le moment de linjection de la
premire dose doit tre le plus proche possible de lacte opratoire, soit
avant, soit en postopratoire, mais pas plus de 24 h aprs cet acte opratoire. La dure du traitement mrite encore dautres tudes, mais celle de
7 10 jours utilise en chirurgie gnrale non oncologique parat trop
courte, et une dure de 1 mois semble prfrable. Il existe galement une
augmentation du risque daccidents veineux thromboemboliques chez les
malades hospitaliss immobiliss ayant une affection mdicale aigu
(infection respiratoire svre, dfaillance cardiaque svre) et porteur
dun cancer. Une thromboprophylaxie parat efficace chez ces malades,
mais sa dure reste mal dtermine. Il existe une augmentation du risque
de rcidive chez les malades cancreux ayant eu un premier accident
thromboembolique et les HBPM au long cours pourraient tre prfres
au traitement anticoagulant oral. De nouvelles tudes sont cependant
souhaitables. La prvention primaire des ATEV chez les malades porteurs
dun cathter central nest pas recommande.
Probabilit clinique
faible
D-Di
cho-Doppler veineux
ngatifs
positifs
positif
ngatif
TVP exclue
cho-Doppler
veineux
TVP confirme
D-Di
positif
ngatif
positifs
ngatifs
TVP confirme
TVP exclue
cho-Doppler
rpt
TVP
exclue
positif
ngatif
TVP confirme
TVP exclue
Diagnostic de lEP
Les trois principaux modes de prsentation de lEP sont la douleur pleurtique
avec ou sans hmoptysie (6 %), la dyspne isole sans explication vidente
(22 %) ou ltat de choc (8 %). Ce sont les signes cliniques les plus frquemment constats dans respectivement dans 73 %, 66 % et 70 % des cas chez les
patients sans antcdents cardio-vasculaires.
Cependant, la combinaison de plusieurs de ces signes cliniques apparat utile
pour identifier les patients forte suspicion clinique dEP. Par exemple, lassociation de dyspne, de tachypne et de signes cliniques de TVP est constate
dans 91 % des patients porteurs dune EP sans antcdents cardio-vasculaires.
Nanmoins, il nest pas exceptionnel davoir une EP sans facteur de risque
identifi.
Mme si la valeur diagnostique individuelle des signes cliniques et paracliniques savre mauvaise, leur combinaison permet dvaluer le risque
Toutes autres
cho-Doppler normal
Nouvelle
combinaisons et D-Di ngatifs compression veineuse
et D-Di ngatifs
Rcidive TVP
exclue
Rcidive TVP
confirme
cho-Doppler
rpt
Phlbographie veineuse
ascendante
Nouvelle compression
veineuse
cho-Doppler
inchang
Ngative
Dfect intraluminal
Rcidive TVP
confirme
Rcidive TVP
exclue
Rcidive TVP
exclue
Rcidive TVP
confirme
Score dEP
Les critres
Points
+1
+1
+1
+1
+1
+1
+1
2
Points
+1
+3
+3
+ 1,5
+ 1,5
+ 1,5
+1
> 95/min
douleur la palpation des membres infrieurs sur trajet
veineux, dme unilatral
Total des points
Probabilit clinique pr-test :
Faible 0 3 points
Intermdiaire 4 10 points
leve > 11 points
Points
+1
+3
+2
+2
+3
+2
+3
+5
+4
7,9 (5,0-12,1)
28,5 (24,6-32,8)
73,7 (61,0-83,4)
Radiographie du thorax
La normalit de la radiographie thoracique chez un patient prsentant une
dyspne est considre comme tant fortement vocatrice dEP. Cependant, la
radiographie thoracique est rarement normale dans lEP. Certaines anomalies
sont observes de manire significative chez les patients porteurs dEP sans
antcdents cardio-vasculaires par rapport aux patients sans EP et sont donc
Examens biologiques
Ltude des gaz du sang montre habituellement une hypoxie et une hypocapnie. Les gaz du sang artriel ont une valeur diagnostique limite dans lEP
puisque lhypoxmie et lhypocapnie ne sont pas spcifiques et lhypoxmie
manque dans 26 %.
Les diffrents examens biologiques classiques (numration formule sanguine,
hmostase, nombre des plaquettes, ionogramme sanguin, ure, cratinine) ne
prsentent aucun intrt pour le diagnostic dEP, mais sont indispensables
avant de dbuter un traitement antithrombotique.
Marqueurs biologiques plus spcifiques de lactivation de la coagulation et de
la fibrinolyse, les D-Di ont une place importante dans la stratgie diagnostique
de lEP et de la TVP. Les D-Di sont doss laide danticorps monoclonaux
soit par agglutination (mthode LATEX), soit par mthode Elisa. La sensibilit du dosage des D-Di par mthode LATEX est faible (autour de 89 %) et
donc insuffisante pour utiliser ce test dans la stratgie diagnostique de lEP. En
revanche, la sensibilit et la valeur prdictive ngative du dosage des D-Di par
mthode Elisa sont excellentes (autour de 97 %). Un dosage normal des D-Di
par mthode Elisa est seul intressant et doit tre interprt. Un taux normal
(en gnral < 500 ng/ml) de D-Di associ une probabilit clinique faible,
permet dexclure le diagnostic dEP ou de TVP. Lorsque la probabilit
clinique est forte, il convient de poursuivre les investigations. Certains auteurs
ont propos de relever le seuil de positivit des D-Di pour le diagnostic de
lEP en fonction de la pathologie sous-jacente. Dans une tude rtrospective,
llvation du seuil de positivit des D-Di 900 ng/ml en cas de cancer a
permis une augmentation de la spcificit du test de 16 30 %, sans pour
autant faire varier le taux de faux ngatifs, qui restait nul. Mais cette tude
comporte un nombre limit de patients et doit tre confirme avec un nombre
plus important de sujets. La spcificit est en revanche faible (< 50 %) et ainsi
un taux de D-Di > 500 ng/ml na pas de valeur diagnostique pour lEP ou la
TVP.
La sensibilit et la spcificit de lchographie Doppler des membres infrieurs sont trs leves pour le diagnostic de TVP proximale chez les patients
symptomatiques, mais la sensibilit est beaucoup moins bonne chez les
patients asymptomatiques, ce qui est frquemment le cas chez la majorit des
patients suspects dEP. Mme si la phlbographie est thoriquement plus
performante chez ce type de patients, le gain de sensibilit ne justifie pas le
choix de cet examen invasif dans un contexte de dpistage. Lapport des D-Di
dans ces conditions est primordial ainsi que la rptition de lcho-Doppler
veineux, 3 7 jours plus tard.
LEP et la TVP tant les deux manifestations dune mme maladie, dans la
grande majorit des cas, lEP est secondaire une TVP des membres infrieurs. Ainsi, la dcouverte dune TVP devant une suspicion dEP, suffit pour
entreprendre un traitement anticoagulant. Par ailleurs, en prsence dune TVP,
des dfauts de perfusion trs suggestifs dEP dit asymptomatique sont mis en
vidence dans prs de la moiti des cas la scintigraphie de perfusion. Afin
dviter la pratique dune angiographie pulmonaire chez des patients suspects
cliniquement dEP et avec une scintigraphie non contributive, certains auteurs
proposent donc de rechercher une TVP des membres infrieurs par des
mthodes non invasives (chographie Doppler veineux ou plthysmographie
dimpdance) pour confirmer lindication dun traitement anticoagulant
(rsultats obtenus dans 15 % des cas dans leurs tudes). Cependant, si ces
examens permettent daffirmer la MTEV, la normalit des explorations
veineuses nexclut pas le diagnostic dEP.
Tomodensitomtrie hlicodale
La tomodensitomtrie rotation continue avec balayage spiral volumtrique
ou angioscanner thoracique permet de visualiser directement les caillots dans
les artres pulmonaires. La sensibilit varie de 91 % 100 % et la spcificit
de 78 % 100 %. Les diffrentes tudes ont confirm la fiabilit de
langioscanner dans la dtection des caillots endoluminaux jusquaux branches artrielles segmentaires. Un autre avantage de cet examen est la
possibilit dexaminer le mdiastin et le parenchyme pulmonaire et donc
dexpliquer des lacunes vasculaires scintigraphiques ou angiographiques lies
dautres tiologies (tumeurs, emphysme par exemple). Cependant,
certaines rserves doivent tre mises car la spcificit nest pas toujours de
100 %. En effet, certaines images peuvent prter confusion avec le
diagnostic dEP (prsence dadnopathies hilaires, opacification partielle des
veines pulmonaires par exemple). La tomodensitomtrie est un trs bon
examen pour la dtection des caillots proximaux et segmentaires, surtout pour
les EP aigus massives. Elle doit tre utilise en premire intention dans cette
indication. Cest un examen disponible, peu invasif, qui permet ventuellement un diagnostic diffrentiel en labsence dEP (pneumopathie, dissection
aortique, adnopathie, compression de lartre pulmonaire par exemple).
Cependant, lheure actuelle, un angioscanner thoracique normal ne permet
pas dliminer le diagnostic dEP sous-segmentaire isole. Mais la rsolution
des scanners est en constante amlioration et la signification clinique des EP
sous-segmentaires reste incertaine pour certains auteurs. Il a t montr
quune stratgie diagnostique D-Di-ultrasonographie-angioscanner spiral
tait quivalente au D-Di-angioscanner spiral pour le diagnostic dEP, quelle
que soit sa probabilit clinique.
chocardiographie
Lchocardiographie a un grand intrt dans lvaluation de la suspicion dEP
massive, en particulier chez les patients sans antcdents cardio-pulmonaires.
Dans lEP, lchocardiographie peut montrer des signes directs du thrombus dans
le tronc de lartre pulmonaire ou dans les cavits droites. Elle rvle aussi des
signes indirects, comme la prsence dune HTAP, une dilatation du tronc de
lartre pulmonaire et de ses branches ou encore un cur pulmonaire aigu (CPA)
avec dilatation du ventricule droit (VD), avec septum paradoxal, avec diminution
Angiographie pulmonaire
Technique invasive, langiographie pulmonaire est reste lexamen de rfrence du diagnostic de lEP jusqu larrive de la tomodensitomtrie
hlicodale et des nouvelles recommandations stratgiques diagnostiques. Le
diagnostic positif dEP repose sur la prsence dune image de caillot flottant
endoluminal ou dun arrt cupuliforme du produit de contraste dans une artre
pulmonaire dont le diamtre est suprieur 2 mm. Dautres aspects sont non
spcifiques et reprsentent des signes indirects dEP : hypovascularisation ou
avascularisation priphrique systmatise, opacification retarde dun territoire, non-visualisation des veines pulmonaires. Lexamen permet galement
de quantifier le degr dobstruction par le calcul dindex de Miller fond sur le
sige de lobstruction et le degr dhypoperfusion artriolaire. Sa sensibilit
est de lordre de 94 97 %. Cet examen est coteux et invasif saccompagnant
dune mortalit de 0,5 %, dune morbidit de lordre de 1 % et de complications mineures dans 5 % des cas.
En conclusion, langiographie pulmonaire ne doit pas tre actuellement la
technique dinvestigation de premire intention en prsence dune suspicion
dEP. Toutefois, elle se justifie lorsque les donnes cliniques et les techniques
non invasives ntablissent pas le diagnostic avec certitude.
Stratgies diagnostiques
La symptomatologie clinique de lEP et de la TVP est aspcifique et ne permet
quune orientation diagnostique ncessitant une confirmation ou une infirmation
diagnostique par des examens complmentaires. La mise disposition des cliniciens dexamens non ou peu invasifs performants entrane le dveloppement de
nouvelles stratgies pour le diagnostic dEP. Lutilisation darbre diagnostique
doit sinscrire dans des stratgies dtablissement qui dpendent des quipements et des liens entre les diffrents services et les cliniciens (fig. 6.3).
EP massive
En cas de suspicion dEP aigu grave avec des signes de choc, une chographie
cardiaque simpose aprs les examens paracliniques habituels. Elle permet de
mettre en vidence un CPA et de rechercher les diagnostics diffrentiels de
lEP cet tat de choc. Aprs stabilisation de ltat hmodynamique, une
confirmation diagnostique doit tre tablie par la scintigraphie pulmonaire,
langioscanner thoracique ou lchographie transsophagienne. Un choDoppler veineux au lit du patient peut tre utile dans cette circonstance.
D-Di
cho-Doppler veineux
ngatifs
positifs
positif
ngatif
TVP confirme
Traitement
Angioscanner
ngatif
positif
ngatif
positif
Angioscanner
EP traitement
Angiographie
EP
Traitement
ngatif
positif
positive
ngative
Pas dEP
Pas de traitement
EP
Traitement
EP
Traitement
Pas dEP
Pas de traitement
Fig. 6.3. Arbre dcisionnel de prise en charge devant une suspicion dEP reprsentant une des dmarches diagnostiques et thrapeutiques existantes et
incluant langioscanner et lcho-Doppler veineux.
EP non massive
La pertinence des examens est diffrente que le patient soit hospitalis ou en
externe.
Chez les patients prsentant une suspicion dEP adresss aux services
durgence, aprs les examens paracliniques habituels, un dosage ngatif des
D-Di en Elisa permet dliminer le diagnostic dans 36 % des cas. LchoDoppler veineux des membres infrieurs doit tre ralis en deuxime intention permettant de retrouver une TV chez 17 % des patients et dentreprendre
un traitement anticoagulant. Les autres examens seront raliss en fonction
des rsultats des D-Di et de lcho-Doppler veineux. La scintigraphie pulmonaire peut tre remplace par langioscanner selon le contexte. Langiographie
pulmonaire est rserve aux patients dont la probabilit clinique est forte avec
ngativit de lcho-Doppler veineux, de la scintigraphie pulmonaire et de
langioscanner.
Traitement antithrombotique
Il demeure le traitement de base et de rfrence de la MTEV, permettant lui seul
de traiter de faon efficace la majorit des patients prsentant une EP aigu. Il
diminue la mortalit de lEP et la frquence des rcidives (tableau 6.XIV).
Tableau 6.XIV. Rsultats des diffrentes mta-analyses
dans le traitement curatif des TVP
vnement
Traitement
Lensing et al.
Leizorovicz et al.
Siragusa et al.
HBPM/HNF
HBPM/HNF
HBPM/HNF
3,1/6,6
540/546
2,8/4,6
1 030/1 015
2,5/4,5
615/613
Hmorragies
graves (%)
Nombre de
patients
0,8/2,8
2,43/4,04
2,2/4,7
753/759
1 030/1 015
850/834
3,9/7,1
3,3/4,8
3,3/5,9
540/546
1 030/1 015
641/640
Dcs 3 mois
(%)
Nombre de
patients
Administre par voie sous-cutane, elle est limine par voie rnale et ne
prsente pas de risque thorique de thrombopnie induite par lhparine
(TIH). Le fondaparinux, la dose de 7,5 mg en une injection sous-cutane par
jour, a t valu dans le traitement curatif des TVP, o il tait compar
lnoxaparine, et celui des EP o il tait compar lHNF. Dans ces tudes,
totalisant plus de 4 400 malades au total, lArixtra sest montr aussi efficace
et sr que lnoxaparine ou lHNF en termes de rcidive, de dcs, et
dhmorragie majeure. LArixtra a actuellement lAMM dans le traitement
la phase aigu des TVP et des EP non massives. Par contre elle na pas
dAMM en cas de TIH compliquant le traitement par hparines ni en cas
dantcdents de TIH. Sa contre-indication principale est linsuffisance rnale
svre avec une clairance de la cratinine infrieure 30 ml/mn. le fondaparinux na pas dantidote spcifique. LArixtra sadministre dose fixe en
fonction du poids par voie sous-cutane en une seule injection par jour. Sa
demi-vie est de 17 h et sa biodisponibilit de 100 %. Il ny a pas de
surveillance plaquettaire ou de lactivit anti-Xa. Les dosages disponibles
dpendent du poids : 5 mg/j pour les poids infrieurs 50 kg, 7,5 mg/j pour
les poids compris entre 50 et 100 kg et 10 mg/j pour les poids suprieurs
100 kg.
Le relais par les anticoagulants oraux, les AVK doit se faire ds les premiers
jours suivant le dbut de lhparinothrapie (HNF ou HBPM) ou du fondaparinux (tableau 6.XV). Ceci permet de raccourcir la dure de lhparinothrapie
rduisant le risque de thrombopnie immunoallergique lhparine. Toutefois,
dans les formes svres avec syndrome inflammatoire, certains auteurs ont
recommand de diffrer le relais de quelques jours. Le relais est une priode
dquilibre difficile, car lassociation de deux anticoagulants majore le risque
hmorragique et peut exposer aux risques de rcidive ou dextension de la
thrombose si ce relais est mal conduit. Jusqu prsent, les AVK sont les seuls
anticoagulants actifs aprs administration par voie orale, jusqu larrive de
nouveaux mdicaments antithrombotiques en phase 3 de dveloppement
clinique. Leurs premiers rsultats sont trs encourageants.
Les AVK agissent en altrant la biosynthse des facteurs de coagulation vitamine K dpendant. Leur demi-vie est variable dune molcule lautre.
La surveillance du traitement AVK fait appel lINR, test standardis qui
compense les diffrences entre les diffrentes thromboplastines utilises. Au
moment du relais, la mesure quotidienne de lINR est recommande avec
adaptation des posologies tenant compte des demi-vies de chaque molcule.
Le chevauchement entre lhparinothrapie et les AVK doit tre dau
minimum 5 jours. Lhparinothrapie sera arrte aprs obtention de deux
INR conscutifs 24 h dintervalle entre 2 et 3. Ensuite, la prvention des
rcidives thromboemboliques veineuses est assure par une zone thrapeutique comprise dans la mme fourchette pour lINR. La surveillance de lINR
sera fonction de la susceptibilit individuelle, lINR cible tant 2,5. Elle sera
rapproche les quatre premires semaines de manire hebdomadaire ou bihebdomadaire en fonction des rsultats, puis espace toutes les 2 4 semaines. Un
contrle sera toujours ncessaire en cas de changement de la dose quelques
jours plus tard, en gnral 72 h aprs ladaptation de la posologie ou au bout
HNF
2e bolus 80 UI/kg,
et perfusion continue 18 UI/kg
Surveillance TCA 6 h aprs
et maintenir TCA entre 1,5-2,5
Fondaparinux
5 mg si poids < 50 kg
7,5 mg si poids 50 et 100 kg
10 mg si poids > 100 kg
Dans les tats de chocs circulatoires un remplissage vasculaire par des soluts
collodes doit tre envisag, associ ladministration de faibles doses de
dobutamine (5 15 g/kg/min). En cas de collapsus la norpinphrine la
dose de 0,1 0,5 g/kg/min peut tre utilise.
Traitement thrombolytique
Le traitement thrombolytique acclre la lyse des thrombus pulmonaires,
entrane une revascularisation pulmonaire relative de 30 50 % en 12 24 h et
rduit les rsistances vasculaires pulmonaires de 30 40 % ds les 6 premires
heures.
Les thrombolytiques ne se discutent que dans les EP rcentes (moins de
5 jours) et en labsence de contre-indications absolues (tableau 6.XVII).
Les thrombolytiques sont recommands uniquement chez les patients prsentant une EP aigu grave, hmodynamiquement instable avec tat de choc ou
collapsus. Leur utilisation chez les patients prsentant une EP cliniquement
bien tolre mais entranant une dilatation et une dyskinsie du VD est controverse (tableau 6.XVIII).
Tableau 6.XVII. Contre-indications des anticoagulants
et des thrombolytiques
Thrombolytiques
Anticoagulants
Absolues
Absolues
manifestations hmorragiques
rcentes ou en cours
altrations de lhmostase
prdisposant aux saignements
AVC, traumatisme crnien ou
intervention neurochirurgicale
< 2 mois
intervention chirurgicale rcente
< 10 jours
traumatisme grave < 10 jours
examen invasif < 10 jours :
artriographie, biopsie hpatique
ou rnale, ponction veineuse non
compressible, ponction pleurale ou
lombaire, injections musculaires ou
intra-articulaires.
grossesse et post-partum prcoce
< 10 jours
hypertension artrielle svre non
contrle (systolique > 200 mmHg,
diastolique > 100 mmHg)
dissection aortique, pricardite
ulcre digestif volutif
syndromes hmorragiques
endocardites bactriennes aigus
AVC non embolique
hypertension artrielle maligne
ulcre digestif volutif
intervention neurochirurgicale ou
oculaire rcente
injections musculaires ou intraarticulaires
panchement pricardique
Relatives
diathse hmorragique
massage cardiaque externe
rtinopathie diabtique
prothse en dacron < 2 mois
endocardite
pathologie mitrale avec FA
insuffisance rnale
insuffisance hpatique
lsions ulcres de la peau et des
muqueuses
hmorragie gastroduodnale
datant de < 6 mois
diverticulose colique
maladie de Crohn
cancer avec mtastases
ge > 70 ans
interventions neurochirurgicales
rcentes
pricardite
Particulires au thrombolytique
Propres lanticoagulant
Dose de charge
Dose dentretien
rt-PA
10 mg
90 mg
2h
rt-PA
10 mg
40 mg
puis 50 mg
2h
5h
rt-PA
rt-PA
0,6 mg/kg
1 mg/kg
2 min
10 min
UK
2 000 UI/kg
2 000 UI/kg/h
24 h
UK
4 400 UI/kg
4 400 UI/kg/h
12 ou 24 h
UK
15 000 UI/kg
10 min
SK
250 000 UI
10 000 UI/h
24 h
Dure
Embolectomie pulmonaire
Lembolectomie chirurgicale sous circulation extracorporelle concerne uniquement les EP graves chez les patients en collapsus, non amliors par le
traitement thrombolytique ou pour lesquels le traitement thrombolytique est
contre-indiqu, et prsentant un tat de choc. Lembolectomie par cathtrisme
(aspiration ou fragmentation des caillots) peut tre utile chez les patients
prsentant la fois une EP grave et une contre-indication au traitement thrombolytique et lembolectomie chirurgicale.
Interruption de la veine cave infrieure (IVCI)
Les indications de linterruption de la veine cave infrieure (IVCI) sont gnralement limites aux patients prsentant une TVP, associe ou non une EP,
et une contre-indication absolue aux traitements anticoagulants ou bien en cas
dinefficacit du traitement anticoagulant bien conduit avec rcidive embolique. LIVCI peut tre systmatique aprs embolectomie chirurgicale. Les
rcidives de TVP et la survenue dune insuffisance veineuse sont plus
frquentes chez les patients ayant bnfici dune IVCI.
Dure prconise du traitement anticoagulant
Il est actuellement dmontr quun traitement prolong de 3 6 mois est
ncessaire dans la majorit des cas, en particulier pour les accidents thromboemboliques postopratoires. Dans certaines situations risque (TVP et/ou
une EP survenant dans un contexte mdical sans facteur dclenchant retrouv,
avec ou sans thrombophilie associe), un traitement anticoagulant de dure
prolonge simpose et doit tre valu rgulirement au cas par cas. Il doit tre
modul par lvaluation du risque thrombotique et du risque hmorragique
pour chaque patient. En cas de prophylaxie prolonge, lintensit de lhypocoagulabilit peut tre rduite aprs les 3 premiers mois de traitement avec un
INR entre 2 et 3 et une fourchette thrapeutique moindre peut tre envisage
avec un INR entre 1,5 et 2. Enfin, laspirine ne semble pas efficace pour la
prvention de la MTEV et ne doit pas tre utilise en relais des anticoagulants
oraux.
Par ailleurs, la contention lastique gradue fait partie intgrante du traitement
de toute TVP. Elle doit tre prescrite demble, adapte ltendue de la TVP
et ltat du patient. Le mode demploi, la ncessit et surtout les bnfices
attendus du port de la contention doivent tre clairement expliqus au patient.
Limmobilit et le repos strict au lit seront proscrits et la mobilit autorise ds
les premiers jours, en gnral 48 h aprs le dbut du traitement.
Bilan tiologique
Lexamen clinique doit tre complet et soigneux entour dun interrogatoire
prcis la recherche dune ventuelle cause thrombogne favorisante. En
fonction du contexte et des rsultats de lenqute clinique, la recherche
sorientera :
soit vers les situations cliniques et affections acquises prdisposant aux accidents thromboemboliques et voquant lexistence dun tat dhypercoagulabilit;
soit vers les thrombophilies acquises ou constitutionnelles comprenant les
dficits en inhibiteurs de la coagulation (principalement le dficit en AT, PC,
PS, la rsistance la PCa, les mutations du FVL et de la prothrombine ou
FII 20210 A).
Il est important de ne pas ngliger lenqute tiologique notamment la
recherche dune noplasie occulte rvle par une TVP. La frquence dun
cancer occulte est trs leve, principalement dans le groupe idiopathique,
sans cause dclenchante vidente. Des examens non invasifs complmentaires
aprs examen clinique soigneux peuvent se justifier. Nanmoins, lampleur de
la recherche reste dbattue; il ne semble pas justifi de raliser systmatiquement des examens endoscopiques invasifs et non dnus de risque sans point
dappel somatique.
La recherche dune anomalie de la coagulation peut seffectuer sous traitement anticoagulant condition de prciser sa nature. Elle peut bien entendu
tre faite chez le malade ambulatoire la phase aigu de son ATEV. Il convient
dans ce cas de prendre contact avec le laboratoire afin de prciser les traitements en cours, y compris la prise de contraception orale lors de lpisode
thrombotique (qui peut entraner une diminution de la PS). Seuls les dosages
de la PC et PS seront difficiles interprter pendant le traitement anticoagulant oral. LAT peut voir son taux diminuer modrment pendant le traitement
hparinique. Nanmoins, un taux normal permet de rcuser une thrombophilie
hrditaire en AT. Les mutations du FV et du FII peuvent tre recherches par
mthode de biologie molculaire quel que soit le traitement en cours et les
rsultats ne sont jamais modifis par le contexte clinique. De mme, la
recherche dune noplasie par des examens complmentaires peut galement
se faire en ambulatoire.
BIBLIOGRAPHIE
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Introduction
Cest une maladie thromboembolique chronique complique dHTAP prcapillaire. LHTAP postembolique est rare. Sa prvalence nest pas connue avec
prcision. Elle est estime 0,1-0,2 % aprs EP aigu massive et augmente
probablement avec un meilleur suivi des patients distance dun ATEV.
Physiopathologie
La circulation pulmonaire reoit la totalit du dbit cardiaque (DC) sous un
rgime de basse pression. Chez ladulte au repos, la pression artrielle pulmonaire moyenne (PAPm) avoisine les 15 mmHg et les rsistances artrielles
pulmonaires (RAP) sont 10 fois < aux rsistances artrielles systmiques. La
PAPm est dtermine par trois facteurs :
le DC;
la pression artrielle pulmonaire docclusion (PAP docclusion ou PAPO);
les RAP suivant la relation : PAP = PAPO + (DC 5RAP).
LHTAP est dfinie par une PAP > 20 mmHg au repos ou 30 mmHg leffort.
Trois mcanismes peuvent tre lorigine dune HTAP :
une augmentation de la PAP docclusion : HTAP postcapillaire;
une augmentation du DC : HTAP de dbit;
une augmentation des RAP : HTAP prcapillaire.
Par dfinition, le CPCPE est la consquence dune HTAP prcapillaire. La
physiopathologie de cette maladie reste discute et soulve deux hypothses :
la dfaillance de la fibrinolyse physiologique entrane un dfaut de rsolution des EP. Le thrombus subit une endothlialisation, une rorganisation et
une repermabilisation et devient adhrent la paroi artrielle pulmonaire
sous forme dun thrombus fibreux;
le dpassement des capacits fibrinolytiques physiologiques, secondaire
une EP massive et/ou des embolies rcidivantes, avec rsorption incomplte
des caillots.
Si lobstruction vasculaire pulmonaire est le principal mcanisme daugmentation des rsistances vasculaires pulmonaires, des lsions dartriopathie
plexiforme et/ou microthrombotique (notamment dans les embolies distales)
la fois dans les territoires obstrus et non obstrus, contribuent au dveloppement et laggravation de lHTAP.
La rponse du cur droit lHTAP chronique peut tre divise en trois
stades :
adaptation du VD avec hypertrophie et dilatation;
dysfonction du VD systolique et diastolique;
insuffisance ventriculaire droite (IVD).
Diagnostic positif
Examen clinique
Les signes cliniques dHTAP, quelle que soit son tiologie, sont peu spcifiques, surtout au stade prcoce de la maladie. De ce fait, le diagnostic est
souvent port avec retard. La dyspne deffort est le signe le plus prcoce. Elle
est quasi-constante au moment du diagnostic. Une fatigabilit est frquemment associe. Les syncopes peuvent tre observes au cours des HTAP
graves et surviennent volontiers leffort. La vasodilatation priphrique
survenant pendant leffort nest pas compense par une augmentation
adquate du DC. Des douleurs pseudo-angineuses ne sobservent que dans les
HTAP trs svres, rsultant dune ischmie du VD, secondaire laugmentation des besoins en O2 du VD hypertrophi. Les hmoptysies et la dysphonie
(cette dernire est lie la compression du nerf rcurrent) sont rares. On ne les
rapporte que dans les HTAP svres et anciennes.
lexamen clinique, on peut distinguer :
les signes directement lis lHTAP : clat de B2 au foyer pulmonaire avec
ddoublement serr de B2, click djection pulmonaire, souffle diastolique
dinsuffisance pulmonaire;
Examens paracliniques
Le cathtrisme cardiaque droit, examen invasif, ralis gnralement par
sonde de Swan-Ganz, est la mthode de rfrence pour affirmer une HTAP et
apprcier sa svrit. La mesure de la PAP docclusion et la dtermination de
lIC permettent daffirmer le caractre prcapillaire de lHTAP dfini par un
gradient de pression PAP - PAP docclusion > 9 mmHg et des RAP =
PAP - PAP docclusion/IC > 3,6 UI.
Le cathtrisme droit permet par ailleurs :
de rechercher un shunt intracardiaque droit-gauche laide de prlvements
sanguins tags avec mesure de la saturation en O2 ;
de mesurer, grce une sonde thermistance rapide, la fraction djection
ventriculaire droite en labsence dinsuffisance tricuspidienne;
de mesurer la saturation du sang veineux ml en O2, dapprcier le transport en O2 aux tissus ainsi que la consommation tissulaire en O2 ;
dapprcier la rponse en terme de RAP certains vasodilatateurs.
Bien qutant un examen indispensable au diagnostic des HTAP svres, le
cathtrisme droit reste un examen invasif avec de possibles complications et
peut difficilement tre rpt frquemment au cours de lvolution de la
maladie.
Le diagnostic non invasif de lHTAP se heurte un certain nombre de difficults. La plupart des mthodes non invasives sont indirectes et apprcient les
consquences de lHTAP. Ainsi, le diagnostic non invasif de lHTAP est plus
difficile dans les HTAP modres sans retentissement ventriculaire droit
important que dans les HTAP svres (HTAP primitives, HTAP
postemboliques).
lECG, les critres dhypertrophie du VD sont un axe de QRS > 95, une
onde P pointue > 2,5 mm en D2, D3 ou aVF (drivations lectrocardiographiques unipolaires augmentes*), une onde R dominante en aVR (*idem) ou V1
avec onde S dominante en V5 et une onde T ngative en V1-V3. Ces critres
ne sobservent que lorsque lhypertrophie du VD est importante et quil
nexiste pas dhypertrophie du VG concomitante. La spcificit de lECG est
trs leve, mais la sensibilit est faible (55 60 %), en particulier dans la
dtection des HTAP modres.
la radiographie thoracique, lHTAP prcapillaire entrane une dilatation du
tronc de lAP et des AP principales, une galisation de la vascularisation des
lobes suprieurs et infrieurs, une rduction de la vascularisation priphrique. Particulirement videntes dans lHTAP primitive, ces modifications
sont plus difficiles interprter dans certaines HTAP secondaires modres.
Diagnostic du CPCPE
Le diagnostic repose habituellement sur lexistence danomalies de la perfusion la scintigraphie pulmonaire (au moins un dfect segmentaire) et dun
aspect angiographique caractristique. Le diagnostic de CPCPE est souvent
fait tardivement au stade dinsuffisance cardiaque droite. Le cathtrisme
cardiaque droit rvle souvent une HTAP prcapillaire trs svre. Les pres-
sions moyennes dans lartre pulmonaire (AP) peuvent atteindre des valeurs
50 mmHg. La symptomatologie clinique nest pas spcifique. La dyspne
deffort est le symptme le plus souvent rvlateur. Il sagit dune dyspne
progressivement croissante dont lintensit est corrle limportance de
lobstruction vasculaire. Son dbut est difficile faire prciser. Elle sinstalle
en gnral plusieurs mois aprs le premier pisode dembolie. Lhmoptysie,
rare, est due lhypervascularisation bronchique, secondaire lembolie chronique. Les donnes de linterrogatoire sont dune grande valeur diagnostique,
retrouvant dans 2/3 des cas des antcdents familiaux et/ou personnels daccident thromboembolique veineux, de douleurs thoraciques non tiquetes, de
pneumopathies rptition sans tiologie prcise et des facteurs de risque de
thrombose. Lexistence de squelles veineuses au niveau des membres infrieurs (mauvais tat veineux, squelles cutanes) a une grande valeur
diagnostique. Un souffle systolique ou continu, peu intense, peut tre audible
sur tout le thorax, en dehors de laire cardiaque. Il traduit lexistence dune
obstruction partielle des artres pulmonaires par des thrombus.
La radiographie thoracique peut retrouver des anomalies vocatrices dune
tiologie embolique. Outre une dilatation parfois asymtrique des artres
pulmonaires, elle peut rvler une image dobstruction vasculaire gnralement visible au niveau de lartre lobaire infrieure droite sous forme dune
dilatation se terminant par une zone effile en queue de radis . Plus rarement on peut observer une asymtrie de perfusion pulmonaire avec des zones
dhyperclart ou des anomalies pleurales squellaires dun infarctus
pulmonaire.
La scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion est un examen essentiel
dans le diagnostic de la maladie thromboembolique chronique. Elle montre
des dfects de perfusion plus ou moins systmatiss, segmentaires, lobaires,
voire une exclusion totale dun poumon, associs une ventilation conserve
dans les mmes territoires, ralisant laspect classique de mismatch. Une scintigraphie pulmonaire de perfusion normale exclue avec une quasi-certitude le
diagnostic dHTAP postembolique et voque une HTAP primitive.
Langiographie pulmonaire retrouve souvent des aspects vocateurs de maladie
thromboembolique chronique et prcise la topographie exacte de lobstruction
vasculaire, une ventuelle thromboendartriectomie ne pouvant tre indique
quen cas dobstruction proximale. Les images dcrites peuvent tre :
une image darrt cupuliforme concave ou pouching traduisant la prsence
dun thrombus compltement ou partiellement obstructif;
des irrgularits paritales traduisant la prsence dun thrombus margin;
une dilatation irrgulire des artres pulmonaires;
une rduction de calibre dune artre pulmonaire lobaire ou segmentaire en
queue de radis traduisant la prsence dun thrombus recanalis;
des bandes intravasculaires moins radio-opaques que le reste de lartre ou
webs traduisant la prsence dun thrombus organis sous forme annulaire et
des zones dhypovascularisation ou davascularisation, avec prolongement du
temps artriel et retard du retour veineux.
Cependant, la lecture de langiographie nest pas toujours aise, voire difficiles dans certains cas. Le diagnostic peut ncessiter une angioscopie
pulmonaire ou une chographie endovasculaire qui restent des techniques
dexception mais utiles pour liminer un sarcome, une compression ou une
agnsie de lartre pulmonaire et prciser le caractre proximal des obstructions vasculaires pulmonaires.
Une phlbographie des membres infrieurs est ralise de faon systmatique
la recherche de squelles de thrombose.
LIRM (Imagerie par rsonance magntique) apparat comme une mthode
davenir, montrant directement lpaississement des parois vasculaires par les
caillots margins. Il semble quune relation linaire existe entre lintensit des
signaux lintrieur des vaisseaux pulmonaires proximaux et les niveaux de
pression et de RAP. Le scanner thoracique permet de visualiser le thrombus
sous forme dune hypodensit accole la paroi et den prciser le sige.
Le pronostic de lHTAP postembolique est grave avec, au stade dHTAP
maligne, dfinie par une pression de loreillette droite > 8 mmHg, un index
cardiaque < 2,2 l/mn/m2 et des rsistances vasculaires pulmonaires totales
> 20 UI/m2, une survie actuarielle de 30 % 5 ans.
Facteurs de risque
Bien que les donnes actuelles suggrent que le CPCPE nest pas associ aux
thrombophilies biologiques, certaines tudes ont montr des taux levs de
FVIII ou danticorps antiphospholipides en cas de CPCPE. Une prdominance
de patients de groupe sanguin non-O a t retrouve par comparaison avec des
patients avec HTAP non postembolique. Il existe galement une augmentation
de lexpression de PAI-1 la surface des artres pulmonaires chez les patients
avec CPCPE par comparaison avec les patients sans CPCPE. Llvation des
taux de FVIII et de PAI-1 pourrait favoriser la persistance du thrombus et la
progression de la maladie.
La splnectomie, les shunts auriculoventriculaires et les tats inflammatoires
chroniques ont t identifis comme des facteurs de risque indpendants de
CPCPE.
Traitement
Il sadresse laffection causale, et au retentissement de lHTAP sur le cur
droit, la circulation de retour et le cur gauche.
Vasodilatateurs
Les effets bnfiques attendus dun traitement vasodilatateur sont une diminution de la PAP et des rsistances vasculaires pulmonaires (RVP) avec
augmentation concomitante du DC. En abaissant les rsistances vasculaires
pulmonaires et systmiques, les vasodilatateurs artriels entranent une diminution de la postcharge ventriculaire droite et gauche. La PGI2 est le
vasodilatateur pulmonaire le plus puissant et le plus slectif. La rponse vasodilatatrice la PGI2, rendant compte dune composante rversible, semble
avoir une valeur prdictive sur la rponse aux autres vasodilatateurs, intressante dans lventualit dun traitement au long cours. Leffet vasodilatateur
est dfini selon les auteurs par une baisse des RVP de 20 30 %.
Dautres vasodilatateurs appartenant des classes pharmacologiques diffrentes ont t galement proposs. Il sagit surtout des inhibiteurs calciques
fortes doses par voie orale qui peuvent entraner une amlioration hmodynamique, une meilleure tolrance leffort. Un chappement thrapeutique peut
survenir au bout de quelques mois de traitement.
Dans lHTAP postembolique, leffet des vasodilatateurs a t trs peu tudi.
Anticoagulants
Un traitement anticoagulant au long cours est indiqu dans lHTAP postembolique. Sous traitement AVK. LINR doit tre entre 2 et 3.
LIVCI peut tre discute dans les HTAP postemboliques. Dans cette indication, elle est ralise de faon quasi-systmatique par certaines quipes et
propose uniquement en cas de TV des membres infrieurs par dautres.
Thromboendarteriectomie pulmonaire
Les critres de slection pour une thromboendartriectomie sont bien dfinis :
lobstruction proximale au niveau du tronc de lAP, dune AP principale ou
lobaire, avec des RVP > 300 dynes.s.cm-5 et labsence de tare viscrale. Les
rsultats hmodynamiques sont souvent excellents, avec une diminution trs
importante des RVP et des pressions dans lAP. Les risques opratoires sont
identiques ceux de la chirurgie cardiaque, auxquels sajoute ldme de
reperfusion dans les territoires dsobstrus. La mortalit dans la srie de
Moser est de 12 % et est surtout lie lIVD rfractaire, avec ncrose du VD
en postopratoire. Elle est lapanage presque exclusif des formes chroniques
volues. Lobsit est un autre facteur pronostique majeur. La thromboendartriectomie doit tre si possible prfre la greffe pulmonaire puisquelle
permet des amliorations fonctionnelles notables sans recours une immunosuppression avec des survies de > 10 ans.
Lendartriectomie pulmonaire est plus quune alternative la transplantation
dans lhypertension pulmonaire postembolique; elle est le traitement de choix
chaque fois quelle est possible. Elle prsente lavantage, pour un risque
opratoire infrieur, doffrir aux patients atteints de cette maladie une gurison
dfinitive au prix dun seul traitement anticoagulant et sans les complications
dun traitement immunosuppresseur et les risques de bronchiolite et dinsuffisance respiratoire inhrents la transplantation. Lendartriectomie pulmonaire est une intervention chirurgicale complexe ncessitant un long
apprentissage. Ses rsultats dpendent de lexprience de lquipe mdicochirurgicale, de la svrit hmodynamique et du sige de lobstruction.
Lorsquelle est faite un stade prcoce de la maladie avant quune artriolite
pulmonaire grave ne sinstalle, le risque opratoire est relativement faible.
Lamlioration de la qualit de limagerie permettra probablement court
terme de mieux slectionner les candidats cette intervention.
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Clinique
On retrouve gnralement une douleur type de lourdeur ou de nvralgie
associe un dme de lavant-bras et/ou du bras, une thrombose superficielle notamment aprs abord veineux, une circulation collatrale de
dveloppement parfois rapide, visible lexamen comparatif des paules.
Lhyperthermie est modre mais peut parfois prendre la forme dun vritable
syndrome septicmique en cas de thrombophlbite suppure. Un syndrome
cave suprieur avec dme de la face et des paupires peut apparatre en cas
datteinte bilatrale des troncs veineux brachiocphaliques ou dextension
thrombotique la veine cave suprieure. Lorsque lobstruction est totale,
ldme est important en plerine avec gonflement de la face, du cou, des
membres suprieurs et des troubles de vision.
Ces signes sont majors lorsque le patient se penche en avant et par la
manuvre de Valsalva. Une EP peut rvler une thrombose asymptomatique
des membres suprieurs.
Diagnostic positif
Lexamen de premire intention est lcho Doppler ralis sans difficult au
niveau des veines humro-axillaires et des veines jugulaires internes. Au
niveau sous-clavier, la prsence de la clavicule peut limiter les manuvres de
compression indispensables au diagnostic. Lextension aux veines innomines
et cave suprieure est trs rarement accessible lchographie transcutane.
Lchographie peut tre complte par une tude hmodynamique au Doppler
continu, voire en plthysmographie. Cet examen, simple et peu coteux,
prsente pour le diagnostic de TVP des membres suprieurs une sensibilit de
78 100 % et une spcificit de 82 100 %. La phlbographie permet une
bonne visualisation de lensemble de laxe axillo-sous-clavier jusqu la veine
cave suprieure. Elle ne visualise que trs rarement les veines jugulaires
internes. Le diagnostic dextension cave suprieure peut tre port lors dune
chographie cardiaque transsophagienne, une tomodensitomtrie ou une
IRM. Langioscanner pulmonaire est utile pour confirmer ou liminer une EP
dont la frquence est estime 2-35 %.
Diagnostic tiologique
Actuellement 70 % des TV du rseau cave suprieur sont lies un cathtrisme veineux : voie veineuse profonde, chambre implantable, pacemaker, y
compris abords veineux transitoires pour exploration endovasculaire. Le dlai
entre un cathtrisme et le diagnostic de thrombose peut parfois tre long
(1 mois et plus). Pour les cathters, il faut bien distinguer la non-permabilit
qui a souvent une origine mixte (obstruction fibrinocruorique, solut incompatible, prcipitation mdicamenteuse, hyperviscosit) de la TV dveloppe
autour du cathter (pricathter) (tableau 6.XIX).
Le syndrome du dfil thoraco-brachial est d la compression du paquet
neurovasculaire dans son passage entre la clavicule, la premire cte et les
masses musculaires de lpaule. Il sagit souvent de patients jeunes dcrivant
un effort inhabituel dans les jours prcdents et ralisant la classique phlbite
deffort du membre suprieur. Il faut alors rechercher une cause locale (cte
surnumraire, trouble de la statique de lpaule).
Les tumeurs malignes compressives du mdiastin peuvent provoquer des
thromboses jugulo-sous-clavires bilatrales, mais aussi des tumeurs de voisinage pour les thromboses jugulaires (ORL, thyrode) ou axillo-sous-clavires
(lymphomes, cancer de lapex pulmonaire ou du sein) ou plus distantes
(estomac pour la classique phlbite de Trousseau).
Les autres tiologies locales concernent les traumatismes lors des fractures de
lhumrus ou de la clavicule. Des thromboses initialement jugulaires peuvent
voquer des causes particulires comme un foyer infectieux ORL. Une thrombose superficielle aprs injection chez un toxicomane doit systmatiquement
faire rechercher une infection associe.
Les causes gnrales (anomalies de lhmostase, anticoagulant circulant
[ACC] associ un lupus ou un syndrome primaire des antiphospholipides,
hyperstimulations ovariennes thrapeutiques avec thrombose jugulaire)
Bnignes
Tumeurs de voisinage
Cancer bronchopulmonaire
Cancer pidermode
Cancer anaplasique
Adnocarcinome
Lymphome (hodgkinien
ou non)
Leucmie aigu
lymphoblastique
Cancer thyrodien
anaplasique
Cancer du sein
Mtastase (testicule,
prostate par exemple)
Thymomes-tumeurs
germinales
Mdiastinite postradique
Mdiastinite noplasique
Liomyosarcome de la
veine cave suprieure
Anvrisme-dissection
aortique
Goitre compressif
Kyste dermode,
bronchognique
Lymphangiome kystique
Mdiastinite infectieuse
aigu
Mdiastinite subaigu :
tuberculose,
histoplasmose,
actinomycose,
blastomycose, syphilis
Mdiastinite
postradique,
idiopathique
Fibrose mdiastinale
Thrombose sur cathter :
- drivation
pritonojugulaire
- shunt ventriculo-atrial
- pompe de
chimiothrapie
- sonde dentranement
(pacemaker)
- nutrition parentrale
Cardiomyopathie
Pricardite constrictive
Myxome de loreillette
droite
Vascularite
inflammatoire :
- lupus
- maladie de Behet
- PAN
- Takayasu
SAPL
Anomalies
de lhmostase
Polyglobulie
Hmoglobinurie
paroxystique nocturne
Hypercoagulabilit
paranoplasique
Dficit en PS ou PC
Dficit en AT
Mutations FII, FV
Homocystinurie
Hyperhomocystinmie
Traitement
Traitement curatif
Il est initi par une hparinothrapie efficace par HBPM. Il est logique denvisager un relais par les AVK. Une contention lastique par bandes de la racine
Traitement prventif
La position de lextrmit distale du cathter situ la jonction de la veine
cave suprieure et de loreillette droite est recommande dans la prvention
primaire des thromboses sur cathter chez les patients atteints dun cancer. En
prsence dun cathter au long cours, la prvention de lobstruction du
cathter peut justifier dinstiller rgulirement de faibles doses dhparine in
situ. Mais ce verrou hparin ne prvient pas les thromboses pricathter.
volution
Lvolution sous traitement est le plus souvent favorable grce au dveloppement rapide dune circulation collatrale importante, visible sur le moignon de
lpaule ou sur le tronc. Aux membres suprieurs, un syndrome obstructif
chronique (syndrome post-phlbitique) se dcompensant leffort (dme et
douleur deffort) peut survenir chez 7 46 % des patients. Les troubles trophiques sont exceptionnels et il ny a pas dulcres veineux du membre suprieur,
ce qui justifie larrt rapide du traitement anticoagulant aprs 1 3 mois. Un
traitement plus prolong doit tre envisag en cas de thrombophilie clinique
(thrombose rcidivante) ou biologique.
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myloprolifratif
pancratiques.
ou
dune
anmie
hmolytique
et
les
affections
Mme quand un facteur local a t mis en vidence, une ou plusieurs affections prothrombotiques sont identifies dans prs de 70 % des cas. Il peut
sagir dtats prothrombotiques acquis ou hrditaires. Globalement, les
causes tiologiques dobstruction de la veine porte sont de frquences
diverses. Parmi les causes frquentes, il faut distinguer :
les causes rgionales : le carcinome hpatocellulaire, la cirrhose avec insuffisance hpatique, ladnocarcinome pancratique, les pancratites chroniques
et aigus, les pylphlbites septiques, la chirurgie sus-msocolique;
les causes gnrales : les syndromes myloprolifratifs, le FVL (mais avec
un taux de 5 %, proche de la population gnrale), la mutation du gne du FII,
et le syndrome des antiphospholipides (SAPL).
Physiopathologie
La thrombose de la veine porte est une affection rare atteignant les enfants et
les adultes. Elle est la cause la plus frquente dhypertension portale non
cirrhotique en Occident. Le diagnostic peut tre port la phase aigu
loccasion dune douleur abdominale, mais locclusion de la veine porte par
un thrombus passe souvent inaperue. Le thrombus sorganise et il se dveloppe une circulation veineuse collatrale porto-porte tortueuse autour de la
veine thrombose, aboutissant la formation du cavernome. Le diagnostic
sera alors port loccasion dune manifestation de lhypertension portale.
Expression clinique
Les circonstances de dcouverte des thromboses de la veine porte sont :
une hmorragie digestive ou des manifestations dhypersplnisme lies
lhypertension portale;
des douleurs abdominales non spcifiques ou lies une ischmie intestinale
dorigine veineuse (aigu ou chronique);
des manifestations dune pylphlbite suppure (fivre leve, frissons et
douleurs abdominales);
Diagnostic
Les techniques dimagerie non invasives permettent maintenant de faire le
diagnostic de thrombose de la veine porte, de prciser lextension de la
thrombose et de rechercher une cause locale. Le recours lartriographie
digestive est devenu inutile. Lchographie couple lexploitation de leffet
Doppler affirme le diagnostic quand sont mis en vidence limage directe du
thrombus (matriel chogne intraluminal) ou le remplacement de la veine
porte par de multiples images canalaires tortueuses correspondant au cavernome. Langioscanner peut affirmer le diagnostic en mettant en vidence au
temps portal : labsence de rehaussement des vaisseaux thromboss, limage
directe du thrombus (hypodensit cerne par du produit de contraste) ou le
cavernome. La vascularisation hpatique apparat exagre au temps artriel
et diminue au temps portal dans le territoire portal obstru. Ces troubles de
la vascularisation hpatique se voient plus souvent en cas de thrombose aigu
de la veine porte. En cas de cavernome portal lexagration de la vascularisation hpatique au temps artriel est moins frquente quen cas de thrombose
aigu. En revanche, apparat souvent cette phase tardive une dysmorphie
hpatique particulire, diffrente de ce que lon voit en cas de cirrhose, avec
un segment I hypertrophi et un segment IV normal ou hypertrophi. En cas
dischmie veineuse msentrique, la tomodensitomtrie met en vidence un
paississement et un aspect en cocarde des anses grles atteintes. Lchoendoscopie et langiographie par rsonance magntique (ARM) sont galement
trs performantes dans lexploration du systme porte. La cholangio-IRM
couple lARM est le meilleur examen pour tudier la compression des
voies biliaires par les veines du cavernome.
Traitement
Il comprend :
dune part le traitement de la thrombose rcemment constitue et la prvention dautres pisodes thrombotiques avec notamment la question du rapport
bnfice/risque du traitement anticoagulant;
et dautre part le traitement de lhypertension portale, le traitement dune
ventuelle compression biliaire par les veines du cavernome et le traitement de
la cause (traitement dun syndrome myloprolifratif par exemple).
La question du rapport bnfice/risque du traitement anticoagulant est
ancienne. La thrombose de la veine porte complique dans la majorit des cas
une affection prothrombotique. En consquence, le traitement anticoagulant a
t propos dans le but de prvenir lextension de la thrombose vers les veines
splanchniques, responsable dinfarctus veineux msentrique et les accidents
dus la thrombose dautres veines profondes. A contrario, les rticences
lutilisation du traitement anticoagulant sont lies au risque thorique
daugmenter lincidence et la gravit des pisodes hmorragiques.
En cas de thrombose rcente de la veine porte le but principal du traitement est
dobtenir une repermabilisation des vaisseaux thromboss pour viter la
survenue dune ischmie ou dun infarctus veineux msentrique court
terme et des complications dune hypertension portale par bloc prhpatique
long terme. Une repermabilisation complte ou partielle (mais suffisante
pour prvenir un bloc prhpatique significatif) est note chez la majorit des
patients traits prcocement par anticoagulants en cas de thrombose rcente de
la veine porte. Le pronostic court et long terme des patients traits prcocement par anticoagulants est bon. La dure du traitement pourrait dpendre de
plusieurs facteurs. Nous proposons un traitement de 6 mois en labsence
daffection prothrombotique reconnue ou suspecte sur lanamnse et un trai-
souvent voues la thrombose prcoce. Lintrt du traitement anticoagulant, pour prvenir les rcidives de thrombose, ainsi que des agents
btabloquants et du traitement endoscopique en prvention primaire et
secondaire des hmorragies dues lhypertension portale, a t confirm
par dautres tudes rtrospectives plus rcentes.
Le pronostic actuel de la thrombose de la veine porte est bon. Aprs un suivi
moyen de 5 ans, seulement 3 % des patients sont dcds de complications de
la maladie (infarctus veineux msentrique et hmorragie digestive).
< 25 %
< 25 %
< 15 %
<5 %
<1 %
< 20 %
<5 %
< 30 %
<5 %
< 12 %
< 55 %
< 25 %
syndrome de Budd-Chiari) est quil survient chez des femmes jeunes et non
chez les hommes de plus de 50 ans comme cela est habituel. La prvalence
de la mutation V617F JAK2 chez les patients atteints de syndrome de BuddChiari varie de 40 58 % suivant les sries. Lhmoglobinurie paroxystique
nocturne est une affection exceptionnelle qui se complique trs souvent,
pour des raisons inconnues, de thrombose des veines hpatiques. Le
diagnostic des dficits familiaux en inhibiteur de la coagulation (AT, PC et
PS) est difficile quand il existe une maladie du foie potentiellement responsable dune diminution de lensemble des facteurs de coagulation
ncessitant le recours lenqute familiale. Le FVL, la diffrence de la
thrombose de la veine porte, est une cause frquente de thrombose des
veines hpatiques, mis en vidence dans 31 % des cas. La maladie de Behet
est la cause de lobstacle au drainage veineux hpatique dans 6 % des cas.
En cas de syndrome de Budd-Chiari, d une maladie de Behet, il existe
dans 90 % des cas une thrombose cave. De nombreux cas de thrombose des
veines hpatiques au cours de la grossesse ou du post-partum ont t
rapports. Une affection prothrombotique est gnralement mise en
vidence, le plus souvent le FVL.
Lobstruction membraneuse de la veine cave infrieure (membrane cave) est la
principale cause de bloc suprahpatique au Japon et en Inde. La veine cave
infrieure est obstrue par une membrane au niveau ou au-dessus des ostia des
veines hpatiques. La membrane cave provient vraisemblablement de la transformation dun thrombus localis.
Physiopathologie
Une grande partie des voies de drainage veineux hpatique doit tre obstrue
pour que se dveloppent des manifestations cliniques dues au bloc suprahpatique. Lobstruction dune seule veine hpatique principale est habituellement
asymptomatique. Lobstacle au drainage du territoire dau moins deux veines
hpatiques principales a pour consquences une augmentation de la pression
sinusodale du territoire obstru et une diminution du dbit sanguin dans ce
territoire.
Laugmentation de la pression sinusodale a pour consquences :
lhpatomgalie par congestion;
lascite par filtration de liquide vers les espaces interstitiels (le liquide filtr a
un contenu lev en protides en raison de la haute permabilit aux protines
de la paroi sinusodale); la production dascite peut saccompagner dune
insuffisance rnale fonctionnelle;
lhypertension portale par transmission de laugmentation de la pression
sinusodale la veine porte;
le dveloppement de veines collatrales entre les zones hpatiques obstrues
et les zones hpatiques non obstrues adjacentes.
La diminution du dbit sanguin dans les territoires obstrus est responsable
dune ischmie, mais celle-ci parat inconstante et/ou transitoire. Plus
lobstruction veineuse est brutale et tendue, plus lischmie est marque,
responsable dans de rares cas dinsuffisance hpatique fulminante.
Manifestations cliniques
Lge moyen de dcouverte de la maladie est de 35 ans. Le sexe fminin reprsente prs de 2/3 des cas. Le diagnostic de bloc suprahpatique doit tre
voqu dans les circonstances suivantes :
quand une ascite est associe simultanment une hpatomgalie et des
douleurs abdominales hautes;
chez les patients prsentant des signes de maladie chronique du foie, quand
une ascite rfractaire contraste avec une fonction hpatique peu altre;
en cas datteinte hpatique, quelles quen soient les manifestations, chez les
sujets connus pour tre atteints dune affection thrombogne;
quand une hpatite fulminante est associe une hpatomgalie et une
ascite;
en cas de maladie chronique du foie inexplique.
La prvalence des principales manifestations de lobstruction des grosses
veines hpatiques dans une srie de patients admis lhpital Beaujon est
prsente dans le tableau 6.XXII. Les manifestations varient en fonction de la
date laquelle sont vus les patients car les techniques modernes dimagerie
non invasive permettent de reconnatre des cas qui seraient auparavant passs
inaperus. Les patients peuvent tre classs dans quatre principales formes de
prsentation clinique :
dans la forme asymptomatique, les patients nont pas dascite, dhpatomgalie ou de douleurs abdominales. Lobstruction du drainage hpatique est de
dcouverte fortuite par les examens dimagerie pratiqus pour linvestigation
dautres symptmes ou danomalies des tests hpatiques. La persistance de la
permabilit dune des principales veines hpatiques ou le dveloppement de
larges veines collatrales expliquent probablement labsence de symptme
chez ces patients. Approximativement 20 % des patients atteints de bloc sushpatique vus depuis 1990 se rapportent cette catgorie;
la forme fulminante, trs rare, est caractrise par le dveloppement dune
encphalopathie hpatique en quelques jours, avec insuffisance rnale et
augmentation trs importante des transaminases;
les formes aigu et subaigu sont caractrises par le dveloppement rapide
dune ascite avec hpatomgalie, insuffisance rnale et ictre. Les transami-
Ascite
Hpatomgalie
Douleur abdominale
Ictre
dme des membres infrieurs
Fivre
Encphalopathie hpatique
Hmorragie digestive
Aucun des symptmes ci-dessus
95
95
80
40
45
40
20
15
0
65
75
50
20
15
20
3
5
20
Diagnostic
Dans la majorit des cas, les techniques dimagerie non invasive mettent en
vidence des signes dobstruction des voies de drainage hpatique. Lorsque ce
nest pas le cas, une biopsie hpatique est ncessaire. Rarement, il est ncessaire de recourir lopacification des veines hpatiques.
Dans 75 % des cas dobstruction des veines hpatiques, le diagnostic peut tre
fond sur les renseignements fournis par lchographie. Les signes spcifiques
sont :
la prsence de matriel chogne dans la lumire des veines hpatiques ou
de la veine cave infrieure;
la stnose de la veine cave infrieure ou dune veine hpatique avec dilatation en amont;
la prsence dun cordon hyperchogne remplaant une des veines hpatiques principales;
une circulation collatrale point de dpart veineux hpatique. Lexamen
par Doppler puls et par Doppler couleur amliore la rentabilit diagnostique
de lchographie.
La tomodensitomtrie avec perfusion de produit de contraste peut donner des
images particulires :
la phase prcoce, il se produit un rehaussement htrogne du foie. Ce
dernier prdomine dans les rgions priphriques et autour des pdicules
portaux;
au temps tardif, le foie retrouve un rehaussement homogne. Toutefois cet
examen est peu performant pour visualiser les veines hpatiques et linjection
de produit de contraste peut tre responsable dune nphrotoxicit.
Les grosses veines hpatiques normales sont bien visualises par lIRM. Cette
technique est aussi performante que lchographie pour mettre en vidence
lobstruction des veines hpatiques et la circulation veineuse collatrale intrahpatique. Elle est plus performante pour tudier la veine cave infrieure.
La ponction biopsie hpatique a peu dintrt diagnostique et nest daucun
intrt pronostique. La distribution htrogne des lsions explique probablement de grosses variations selon lchantillon.
Traitement
Le traitement de laffection sous-jacente et ladministration danticoagulants
doivent tre instaurs ds que le diagnostic est fait. Les complications de
latteinte hpatique peuvent tre prises en charge tout comme au cours de la
cirrhose dautre origine. Les techniques suivantes ont t proposes pour
assurer la restauration du drainage veineux hpatique :
thrombolyse au stade de thrombose rcente;
angioplastie avec ou sans stent;
shunt porto-systmique latrolatral chirurgical transformant la veine porte
dune voie dentre en une voie de sortie;
shunt porto-cave intrahpatique transjugulaire (TIPS).
Frquence
En raison des difficults du diagnostic, la frquence des TVP en gnral et des
thromboses pelviennes en particulier nest pas trs prcisment value au
cours de la grossesse et du post-partum. Une analyse de la littrature colligeant 400 000 grossesses lestime environ 0,5/1 000 pendant la grossesse,
2/1 000 dans le post-partum, 0,49/1 000 aprs un accouchement par voie basse
et enfin 1,14/1 000 aprs csarienne. Sa complication principale, lEP, est
mieux repre : 9,1/1 000 000, plus de la moiti dentre elles survenant dans la
premire semaine post-partum (voir chapitre 17).
Physiopathologie
La grossesse, laccouchement et le post-partum constituent par eux-mmes
tout un ensemble de circonstances favorisantes qui sajoutent aux facteurs
classiques de risque thromboembolique.
Au cours de la gestation, laugmentation de volume de lutrus entrane une
compression des gros vaisseaux, notamment de la veine cave infrieure, qui
gne le retour veineux, provoquant une stase au niveau du pelvis et des
membres infrieurs. Llvation des taux circulants dstrognes et de progestrone agit sur la paroi vasculaire, au niveau de lendothlium et de la
musculature lisse, pour favoriser la stase, diminuer la filtrabilit des hmaties
et entraner une hyperviscosit sanguine. Les effets de lhypotonie veineuse
sont renforcs par le repos et lalitement, souvent prolongs en cas de grossesse pathologique. ces phnomnes sajoute une hypercoagulabilit qui
apparat ds le dbut de la grossesse. Elle est due une lvation du fibrinogne, des FVIII, FX, FII et FVII, tandis que diminuent les FXI, FXIII, lAT et
la PS.
Laccouchement par voie basse entrane de multiples lsions vasculaires au
niveau des pelvis et du prine qui peuvent tre le point de dpart de TVP. Ce
risque est major en cas de manuvres obsttricales ou de csarienne.
Le post-partum constitue galement une priode dangereuse, car lhypotonie
veineuse et lhypercoagulabilit gravidique demeurent plusieurs semaines
aprs laccouchement. Le risque est renforc dans la premire semaine o se
conjuguent les effets de laccouchement, de lalitement et dune hyperplaquettose transitoire. En revanche, le blocage hormonal de la lactation nest plus en
cause depuis que les strodes, et notamment des strognes, ont t abandonns au profit de la bromocriptine.
tous ces risques proprement gravidiques sajoutent encore les facteurs non
spcifiques habituels : antcdent de maladie thromboembolique, surcharge
pondrale, diabte, hypertension artrielle. Enfin, lge maternel mrite une
mention particulire, car il multiplie le risque par 10 au-del de 40 ans.
Formes cliniques
TV pelvienne gravidique
La forme classiquement dcrite est la thrombose fmoro-iliaque. Elle se manifeste par des douleurs parfois aigus de la fosse iliaque, du creux inguinal ou
de la partie haute de la cuisse.
Les signes gnraux sont discrets, se rsumant habituellement une simple
fbricule. Lexamen permet parfois de noter un dme la racine de la cuisse.
La palpation de la fosse iliaque ne retrouve ni douleur provoque, ni dfense.
Sil nest pas orient par lexistence dune phlbite surale associe, le
diagnostic est trs difficile et ne peut pas tre affirm par la seule clinique. Il
faut recourir limagerie dont la mise en uvre durant la grossesse est
dlicate.
rachis, et de ce ct, elle peut intresser une veine ovarienne aberrante, avec
dans ce cas une extension possible la veine rnale droite. Cliniquement, il est
parfois possible de percevoir une masse ou un cordon indur la palpation
profonde de la fosse iliaque, mais le plus souvent le tableau est celui dun
syndrome douloureux et fbrile de la fosse iliaque droite. Ce tableau voque
au premier chef une appendicite aigu ou un abcs tubo-ovarien. Lexploration
chirurgicale permettra de rapporter la symptomatologie sa vritable cause.
Lorsque lappendicite peut tre limine, et par l mme lurgence chirurgicale, limagerie permettra de faire le diagnostic et dinstituer le traitement
mdical efficace.
Complications
Quelle quen soit la forme, la TV pelvienne expose au risque dEP, risque
maximum si lextension du thrombus atteint la veine cave.
La phlbite peut atteindre les veines rnales, essentiellement droite.
Phlbographie radiologique
La phlbocavographie demeure lexamen de rfrence en matire de thrombose profonde, surtout pelvienne. Cependant, son emploi est limit durant la
grossesse car elle comporte un risque ftal du fait de lirradiation et du
passage transplacentaire de liode qui peut tre cause dhypothyrodie chez
lenfant. Ces obstacles disparaissent aprs laccouchement.
La phlbographie permet daffirmer le diagnostic en visualisant directement le
thrombus. Elle prcise son extension vers la veine cave. Toutefois, latteinte
des veines de petit calibre nest pas toujours facile mettre en vidence.
Traitement
Traitement curatif
Lhparine est le traitement de premire intention. Il dbute en rgle par
voie IV, relaye au bout de 8 10 jours par des injections sous-cutanes.
Lhparine standard et les HBPM ne franchissent pas la barrire placentaire
et ne passent pas dans le lait. Elles peuvent donc tre utilises au cours de
Traitement prventif
Comme les dcs par EP surviennent dans la plupart des cas trs rapidement,
il y a peu de possibilit de diminuer la mortalit maternelle grce au traitement curatif. Une anticoagulation prophylactique mrite donc dtre
envisage lorsquil existe des facteurs de risque : csarienne, antcdents
thromboemboliques personnels ou familiaux, anomalies de la crase sanguine.
Cependant, le traitement prventif nest pas lui-mme dpourvu de risques :
avec lhparine et les AVK, lincidence des complications ftales directement imputables lanticoagulation est value respectivement 3,6 % et
26 %, et les morts ftales et nonatales 2,5 % et 16 %. La frquence de la
maladie tant loin datteindre ces chiffres, les inconvnients de la prvention
peuvent tre plus importants que ses bnfices. Dans la pratique, le choix
thrapeutique est dautant plus difficile quil nexiste aucune tude randomise capable de le guider avec un niveau dvidence indiscutable. Il
reposera donc uniquement sur lexpertise clinique, comme le souligne la
dernire revue Cochrane.
BIBLIOGRAPHIE
GATES S, BROCKLEHURST P, DAVIS LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. The Cochrane
Library 2003 :issue 1.
Introduction
Les manifestations cliniques des thromboses veineuses crbrales (TVC) sont
trs varies, ce qui rend parfois le diagnostic clinique de cette pathologie
neurovasculaire difficile. Pourtant, il sagit dune urgence neurovasculaire
dont le pronostic dpend de la clrit dbuter un traitement adapt. Les
TVC sobservent tout ge avec un ge moyen de 40 ans.
Rappels anatomiques
Le sang veineux du cerveau est drain par les veines crbrales vers les sinus
veineux duraux, puis vers les veines jugulaires. Quelques particularits anatomiques expliquent la diversit des symptmes cliniques :
les veines et les sinus crbraux nont pas de valvule, ce qui permet la
circulation de sinverser en fonction des gradients de pression;
les variations anatomiques du systme veineux sont frquentes;
il existe de nombreuses anastomoses entre les veines et les sinus qui favorisent le dveloppement des circulations collatrales.
Les consquences de locclusion dun sinus sont une stase veineuse, une gne
la rsorption du liquide cphalo-rachidien (LCR), avec pour consquence
une augmentation de la pression intracrnienne. Locclusion dune veine
profonde ou corticale entrane une souffrance tissulaire associant dme,
infarctus, voire hmorragie. En fonction du sige de la thrombose, de son
tendue et des anastomoses, la symptomatologie peut tre trs discrte ou au
contraire trs svre.
Prsentation clinique
Le mode dinstallation des symptmes cliniques est trs variable, pouvant tre
aigu (moins de 48 h) dans 30 % des cas, subaigu (de 2 jours 1 mois) dans
environ 50 % des cas, voire chronique (> 30 jours).
Les variations de lanatomie veineuse ainsi que lassociation frquente de
thromboses de sinus et de veines corticales ou profondes rendent difficiles les
corrlations entre les tableaux cliniques et le sige de la thrombose.
Les diffrents symptmes devant lesquels on doit voquer le diagnostic de
TVC sont prsents ci-aprs.
Cphales
Les cphales sont prcoces et quasi constantes. Elles sont observes chez 75
90 % des patients. Le plus souvent, il sagit de cphales dintensit progressivement croissante, qui sintgrent dans un tableau dhypertension
Crises dpilepsie
Les crises dpilepsie (40 % des cas) peuvent tre rvlatrices ou survenir en
cours de lvolution. Il sagit de crises partielles ou gnralises, voire dun
tat de mal pileptique.
Troubles de conscience
Les troubles de conscience peuvent tre la consquence de lhypertension
intracrnienne, de lsions parenchymateuses (dme, ischmie, hmorragie),
plus rarement dune hydrocphalie obstructive, dun tat de mal pileptique.
Ils sobservent dans presque 1/3 des cas.
Ophtalmoplgie douloureuse
Une ophtalmoplgie douloureuse associant exophtalmie, dme palpbral,
chmosis et cphales sobserve dans les thromboses du sinus caverneux. La
bilatralisation des signes par lintermdiaire du sinus coronaire est associe
un pronostic gravissime.
En fonction de lassociation de ces diffrents symptmes, quatre principaux
tableaux cliniques sont distingus :
hypertension intracrnienne associe un dficit neurologique focal et/ou
des crises pileptiques;
hypertension intracrnienne isole. La recherche dune TVC doit faire partie
du bilan tiologique de toute hypertension intracrnienne dite bnigne, dont
elle constitue un des diagnostics diffrentiels;
encphalopathie subaigu associant des troubles de la vigilance et souvent
des crises pileptiques;
ophtalmoplgie douloureuse des thromboses du sinus caverneux.
Ces tableaux cliniques regroupent le plus grand nombre des TVC, mais
certaines se manifestent par des formes trompeuses ou paucisymptomatiques :
symptmes transitoires type de crise comitiale isole, daccident ischmique
transitoire ou daura dallure migraineuse, troubles psychiatriques ou cphale
isole.
Diagnostic
Le diagnostic de certitude repose actuellement sur lIRM combine Langiographie par rsonance magntique (ARM).
Le scanner crbral peut montrer :
des signes directs de thrombose. Il sagit pour le sinus longitudinal suprieur
du signe du triangle dense avant injection (visibilit spontane du sinus dans
sa portion postrieure) et signe du delta vide aprs injection (prise de contraste
des parois du sinus). Les sinus droits, latraux et le systme veineux profond
thromboss peuvent apparatre spontanment hyperdenses (fig. 6.4 et 6.5a).
Mais, ces signes sont inconstants et parfois faussement positifs;
les signes indirects correspondant au retentissement sur le parenchyme crbral sont un dme crbral diffus ou localis, une ischmie veineuse ayant
une fois sur deux une composante hmorragique ou une hmorragie crbrale.
Dans 10 20 % des cas, le scanner est normal.
Ces signes directs ou indirects ne permettent pas, le plus souvent, eux seuls,
daffirmer la TVC, ils doivent tre confirms par un angioscanner ou par une
IRM/ARM.
LIRM reste lexamen de rfrence. Il permet de visualiser la thrombose dont le
signal varie avec lge du thrombus, son extension et dobjectiver son retentissement sur le parenchyme crbral (dme, ischmie, hmorragie) (fig. 6.6).
Prcocement, le sinus thrombos est iso-intense au parenchyme voisin en
squence pondre en T1. Quelques jours plus tard, il apparat en hypersignal
T1 et T2. Au-del de la 3e semaine, lhypersignal peut disparatre en T1, tout en
persistant en T2. Ainsi, aux phases trs prcoces ou tardives de la TVC, lIRM
peut tre mise en dfaut, le sinus thrombos, iso- ou hypodense au parenchyme
voisin semblant permable. La squence T2* a un intrt tout particulier au
cours des TVC. En effet la modification de signal du thrombus (sous forme dun
hyposignal marqu) apparat plus tt que sur les squences T1 et T2 permettant
donc un diagnostic plus prcoce. De plus cet hyposignal peut tre visible au
niveau dune veine corticale thrombose et permet donc le diagnostic en cas
datteinte isole dune veine, diagnostic difficile qui requerrait jusqu prsent la
ralisation dune artriographie conventionnelle (fig. 6.6).
LARM montre labsence dopacification totale ou partielle dun sinus, mais
ne permet pas de diffrencier hypoplasie dun sinus et thrombose (fig. 6.6 b).
Le diagnostic de TVC ne peut donc tre port sur une ARM seule mais sur
lensemble des clichs : IRM pondre en T1, T2* et ARM.
Langioscanner permet le diagnostic de thrombose dun sinus veineux
lorsquil montre une opacification partielle du sinus et lexistence de thrombi
intraluminaux (fig. 6.7).
265
b
Fig. 6.4. Scanner sans injection : a. hyperdensit spontane du sinus latral
gauche; b. du sinus droit et du sinus sagittal suprieur en rapport avec une
thrombose rcente du sinus.
b
Fig. 6.5. Thrombose du sinus sagittal suprieur et du sinus latral droit.
a. IRM pondre en T1, coupe sagittale : hypersignal du sinus sagittal
suprieur.
b. IRM pondre en T2, coupe coronale : hypersignal du sinus sagittal suprieur et du sinus latral droit.
267
Fig 6.6 IRM squence Echo de gradient T2* : hyposignal des veines corticales en
rapport avec une thrombose, associe une petite hmorragie intraparenchymateuse.
tiologies
Les TVC surviennent dans des circonstances cliniques comparables celles
des TV des membres infrieurs et des EP :
grossesse, post-partum : les TVC surviennent plus volontiers dans le postpartum que durant la grossesse;
contexte chirurgical ou traumatique;
maladie inflammatoire : il faut souligner la frquence des TVC au cours de
la maladie de Behet;
thrombose
partielle
du
sinus
latral
(thrombi
Traitement
Le traitement des TVC associe le traitement antithrombotique, le traitement
symptomatique (des crises par exemple) et le traitement tiologique.
Antithrombotique
Le traitement des TVC est urgent. Lanticoagulation par hparine dose hypocoagulante permet de prvenir lextension de la thrombose, la survenue de
nouveaux infarctus et de limiter lhypertension intracrnienne. Longtemps
dbattu, le bnfice de lhparine est actuellement admis mme en cas de
lsions hmorragiques.
Une tude prospective portant sur un petit nombre de patients a montr une
rduction importante de lincidence des dficits neurologiques permanents et
des dcs dans le groupe trait. Une tude plus rcente na pas objectiv
deffet bnfique des HBPM, mais elle na pas non plus montr deffet dltre de ce traitement. La mta-analyse de ces deux essais montre une
rduction du risque absolu de dcs de 14 % et de dcs ou de dpendance de
15 %, la rduction relative du risque tant respectivement de 70 % et de 56 %
sous hparine.
Les fibrinolytiques injects directement dans le sinus thrombos ou plus rarement par voie IV ont t utiliss en dehors dessais thrapeutiques contrls.
Le risque hmorragique crbral semble faible et la rcupration clinique
bonne. Aucun essai randomis nest cependant disponible et la place de ces
techniques reste prciser au cours des TVC.
En France, le consensus actuel est de traiter prcocement les TVC par hparine, mme en prsence dinfarctus hmorragique. Le traitement fibrinolytique
ne se discute que chez les rares patients qui saggravent sous traitements anticoagulants et symptomatiques bien conduits et qui ont une extension de leur
TV.
Dans un dlai de 8 15 jours, le traitement anticoagulant est relay par les
anticoagulants oraux prescrits pendant 6 12 mois en labsence de cause
retrouve.
Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique vise essentiellement lutter contre lhypertension intracrnienne : diurtiques, soluts hyperosmolaires (mannitol),
restriction hydrique et ponctions lombaires soustractives en cas dHIC isole.
Les anticomitiaux sont prescrits lors de crises cliniques.
Traitement tiologique
Le traitement de la cause de la TVC est rapidement associ, en particulier dans
le cas des TV septiques.
volution et pronostic
Le pronostic des TVC est en gnral meilleur que celui des infarctus crbraux artriels.
Dans lInternational Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis
(ISCVT), tude multicentrique internationale regroupant 624 patients, le taux
de dcs tait de 4,3 % la phase aigu. Les facteurs de mauvais pronostic
sont : lge (enfant ou sujet g), le coma, latteinte des veines profondes ou
des veines crbelleuses, lexistence dun infarctus hmorragique au scanner
ou dune complication telle une EP ou un tat de mal pileptique. Toutefois, le
pronostic est trs difficile valuer titre individuel. Des patients prsentant
des tableaux neurologiques initiaux extrmement graves peuvent rcuprer
sans squelle.
Conclusion
Devant des cphales inhabituelles, ce dautant plus que sassocient des signes
focaux dficitaires ou critiques, le diagnostic de TVC doit tre voqu et
conduire en urgence la ralisation dune IRM. Le pronostic fonctionnel, qui
est le plus souvent excellent, dpend de la rapidit dbuter le traitement.
BIBLIOGRAPHIE
BOUSSER MG, ROSS RUSSEL R. Cerebral venous thrombosis. Saunders,
London. 1997.
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Neurol 2007; 6 : 162-170.
CANHAO P, FALCAO F, FERRO JM. Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis, a systematic review. Cerebrovasc Dis 2003; 15 : 159-166.
CRASSARD I, SORIA C, TZOURIO C, WOIMANT F, DROUET L, BOUSSER MG. A
negative D-dimer assay does not rule out cerebral venous thrombosis : a series
of 73 patients. Stroke 2005; 36 : 1716-1719.
CUMURCIUC R, CRASSARD I, SAROV M, VALADE D, BOUSSER MG. Headache
as the only neurological sign of cerebral venous thrombosis : a series of
17 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76 : 1084-1087.
FERRO JM, CANHAO P, STAM J, BOUSSER MG, BARINAGARREMENTERIA F for
the ISCVT investigators. prognosis of cerebral vein and dural sinus
thrombosis : results of the International study on cerebral vein and dural sinus
(ISCVT). Stroke 2004; 35 : 664-670.
Donnes classiques
Donnes pidmiologiques
Incidence et prvalence sont mal connues. Nanmoins, laffection est considre comme frquente (environ 250 000 cas par an en France) et la
prvalence des TVS est suprieure celle des TVP. Lincidence des TVS est
croissante avec lge, et prsente une nette prdominance fminine.
Sur le plan topographique, daprs les tudes ralises ces dernires annes :
60 80 % des TVS affectent la grande veine saphne (GVS), les 2/3 en GVS
proximale;
10 20 % affectent la petite veine saphne (PVS);
10 20 % affectent dautres veines superficielles du membre infrieur;
les TVS sont bilatrales dans 5 10 % des cas.
Le membre infrieur gauche serait plus touch que le droit.
Les facteurs de risque (FR) sont les varices et linsuffisance veineuse chronique, les traumatismes directs mais aussi tous ceux classiques de TVP ainsi
que les maladies de systme et certaines artrites inflammatoires.
Clinique
Les TVS se manifestent classiquement bruyamment par un cordon inflammatoire douloureux, de longueur apparente variable, sur un trajet veineux
superficiel, parfois entour dun placard dhypodermite oblong dans laxe du
cordon. La phase aigu passe, la peau en regard de la TVS prend souvent une
teinte bruntre longue disparatre et le cordon diminue de calibre avec
linvolution du thrombus et la fibrose de la veine. Le diagnostic positif de TVS
pose peu de problme sauf en cas de thrombophlbite courte qui peut prter
confusion avec une hypodermite nodulaire.
Les TVS sont volontiers distingues en TVS sur veines variqueuses et TVS
sur veines non variqueuses, paradoxalement dites sur veines saines .
TVS sur veines variqueuses
Il faut clairement les distinguer en TVS courtes (thrombose dune ampoule
variqueuse ou dun segment variqueux < 5 cm naffectant pas un tronc
saphne) et TVS de plus de 5 cm, extensives dun tronc saphne (le plus
souvent TVS de la GVS tendue en cuisse) :
la TVS segmentaire courte tmoigne de la stase importante dans un rseau
variqueux traiter radicalement. Elle peut tre provoque par un traumatisme.
En elle-mme, elle ne ncessite quun traitement symptomatique local de la
douleur (anti-inflammatoire et bandage, ou vacuation et bandage). Lvei-
nage saphne est ralis soit demble soit aprs rgression des signes
inflammatoires;
la TVS saphne extensive peut tre une complication volutive de varices ou
la premire manifestation dune thrombophilie congnitale ou acquise. Il faut
savoir se demander pourquoi tel patient porteur de varices saphnes anciennes
voit soudain apparatre une thrombose massive de sa varice saphne; cette
TVS variqueuse inopine peut rvler une noplasie (poumon, colon,
pancras, prostate, leucoses, etc.)
TVS sur veines non variqueuses
Elles sont courtes ou longues, proximales ou distales, voire trs distales,
uniques ou multiples, unilatrales ou bilatrales, voire associes une TVS
dans un territoire autre que le membre infrieur, cordon inflammatoire ou
non inflammatoire. En labsence de facteur iatrogne ou de toxicomanie
vidents, surtout si elles sont rcidivantes et migrantes, elles sont volontiers
symptomatiques dune affection quil nest pas toujours facile de dterminer
demble : dficit en facteur de coagulation (environ 8 % des dficits en AT, en
PC ou PS), thromboangite oblitrante ou maladie de Buerger (20 50 % des
Buerger, parfois de sige inhabituel comme au pied, souvent inaugurales, chez
un sujet jeune grand tabagique), maladie de Behet (souvent dclenches par
voie IV), SAPL, bactrimie partir dun foyer connu ou non (granulomes
apicaux dentaires), TVS corticosensibles de la femme jeune. Leur biopsie peut
tre utile. Le problme de ces TVS est dordre tiologique. Sur le plan thrapeutique, hors cas particulier, elles ne ncessitent que des anti-inflammatoires
locaux.
Cette distinction est facile sur un terrain variqueux manifeste ou lorsque la
TVS survient sur une varice tortueuse de gros calibre, ou loppos lorsque la
TVS affecte une veine de petit calibre (< 3 mm). Elle est plus alatoire lorsque
la TVS survient sur une veine peu dilate (3 5 mm) et plutt rectiligne.
Il semble logique de garder lesprit que les TVS extensives multiples ou
bilatrales (variqueuses ou non), les TVS associes une TVP (hors lien
anatomique manifeste), les TVS sur veine non variqueuse (hors facteur traumatique manifeste) sont potentiellement des TVS secondaires jusqu preuve
du contraire.
Le large accs lcho-Doppler (ED) face une suspicion de MTEV et toute
symptomatologie douloureuse de membre infrieur, a fait voluer la vision
classique de TVS, en particulier des TVS sur veines variqueuses.
275
Dfinitions
Nous proposons les dfinitions suivantes :
squelles de TVP : ensemble des squelles anatomiques ou hmodynamiques ou cliniques de TVP un temps dvolution donn.
syndrome post-thrombotique : ensemble de symptmes et de signes cliniques secondaires des squelles anatomo-hmodynamiques de TVP affectant
un membre infrieur un moment donn.
MPT : terminologie prenant en compte les squelles anatomiques latentes
ou asymptomatiques de TVP, les aspects cliniques du syndrome post-thrombotique et le caractre volutif de laffection.
Le qualificatif post-phlbitique ne doit plus tre utilis car il implique
lexistence dune composante inflammatoire qui est rarement prsente. La
TVP pralable doit tre sans quivoque, soit que la TVP ait t documente,
soit quil existe des signes francs de squelles de TVP.
La priode situe entre la gurison clinique dune TVP rcente et le moment
partir duquel on parlera de syndrome post-thrombotique nest pas clairement
dfinie, il est gnralement admis quun recul de 5 ans est ncessaire pour
juger du risque dIVC post-thrombotique.
Les symptmes et signes cliniques doivent tre dcrits en utilisant lune des
classifications et chelles dIVC de Widmer, de Brandjes ou de Prandoni, ou la
codification CEAP; aucune na un clair avantage sur lautre.
pidmiologie
Classiquement :
on note 50 % de syndromes post-thrombotiques dans les 5 10 ans qui
suivent une TVP (mais la fourchette va de 10 100 %!);
5 ans aprs une TVP documente traite au moins 3 mois par hparine-AVK et
prescription de contention (porte le plus souvent une fois sur deux), on note que :
- 1/4 1/3 des survivants sont asymptomatiques,
- 2/3 ont une incontinence valvulaire profonde,
- 1/10 ont des troubles trophiques veineux svres (taux dulcres 3 ans :
4 7 % dans les sries 1983-1986).
Le taux dulcres post-thrombotiques apparat moindre lorsque la TVP est
prcocement et correctement traite. Nanmoins, les sries rcentes font
encore tat dun taux de syndromes post-thrombotiques, 2 10 ans aprs une
premire TVP, compris suivant les critres retenus entre 30 et 80 % chez les
survivants. Toutes les sries montrent par ailleurs clairement que le processus
de la MPT est volutif avec une augmentation rgulire de lincidence des
syndromes post-thrombotiques avec le temps dans une population donne.
Bergqvist et Prandoni, dont on connat limplication dans la prvention des
TVP, insistent sur le cot conomique considrable des complications long
terme des TVP.
Physiopathologie
Limportance accorde au sige des lsions est lorigine de la classification
de Cockett (1956) en squelles de type I sous-inguinales, type II sus-inguinales, type III sous et sus-inguinales. Cockett mettait laccent sur le fait que
les TVP sous-inguinales lsant lappareil valvulaire sont source dulcres
alors que les TVP sus-inguinales engendraient surtout des signes dobstruction veineuse. Cette classification situe toutefois mal lobstruction chronique
de la confluence fmorale; Cockett la situe en type II mais lobstruction chronique de la confluence fmorale engendre trs souvent une MPT alors que les
squelles de TVP strictement limites laxe iliaque restent le plus souvent
asymptomatiques (encadrs 6.1 et 6.2).
VOLUTION LOCALE DUNE TVP (daprs Killewich L.A. J. Vasc. Surg. 1989,
Murphy T.P. Radiology 1990, Van Ramshort B. Circulation 1992)
Extension proximale malgr traitement correct : 18 % (13-23 %), sans
paralllisme anatomoclinique.
Rgression : essentiellement dans les 6 semaines.
Recanalisation de tous les segments thromboss : 50 % dans les 90 jours.
Normalisation de lexamen ultrasonique : 50 % 6 mois.
VALVULES ET MPT
La TVP impliquera dautant plus de valvules quelle intressera plus les
veines jambires (maximum de valvules) et stendra plus laxe fmoroiliaque (valvules puissantes).
Trois processus dltres affectent les valvules : la thrombose (adhrence,
rtraction), lobstruction (hyperpression incontinence), le reflux
primaire et secondaire par les perforantes jambires.
Zimmerman (1935) : les veines profondes se recanalisent en devenant
incontinentes.
Schull (1979) : importance de la valvule poplite.
Moore (1986) : la perte des valvules proximales nest pas lie la svrit
du syndrome post-thrombotique, alors que la perte des valvules surales
lest fortement.
Strandness (1985-1992) : lincontinence des valvules surales, beaucoup plus
que lobstruction chronique, est le moteur de la MPT; 50 % des valvules
affectes par la thrombose sont dtruites; la prvalence du reflux
augmente avec le temps.
Clinique, exploration
Les symptmes et signes du syndrome post-thrombotique sont pour lessentiel
non spcifiques, ils appartiennent au cadre gnral de lIVC (encadr 6.3).
Plus rarement il sagira dun syndrome obstructif dominant ou syndrome de
confluence, avec une grosse jambe ferme ou une claudication veineuse. Cette
CLASSIFICATION DE LIVC
REPRISE ET COMPLTE DE WIDMER (BASLE STUDY 1959-1978)
ET PORTER (1988) - BECKER, MOLLARD (1992)
La cheville et le pied y sont la vitrine de lIVC. Le membre infrieur est
class au niveau de lanomalie de grade le plus lev
Classe 0 Asymptomatique
Classe 1 IVC mineure (symptmes fonctionnels signe objectif de stase)
1a
Signes fonctionnels : Jambes lourdes et/ou douloureuses
1b
Signes de stase veineuse :
Corona phlebectatica (varicosits de cheville et du pied)
Taches de pigmentation ocre (piquet)
dme vespral de cheville
Classe 2 IVC modre (Troubles trophiques francs sans ulcre ni antcdent dulcre)
2a
Signes cutans
Dermite ocre en plaque, dermite purpurique franche
Ulcrations superficielles
Atrophie blanche (pourrait tre place en IVC svre)
2b
Signes cutans et sous-cutans sans ulcre ni antcdent
dulcre
Dermohypodermite chronique,
Fibrose sous-cutane, limite ou tendue
Dermosclrose rtractile
Classe 3 IVC svre (ulcres, troubles trophiques majeurs)
3a
Ulcre provoqu, ouvert ou cicatris
Eczma de stase volu (item discut, conserv ce niveau pour
rester en accord avec Porter 1988)
3b
Ulcre spontan, ouvert ou cicatris
Ulcres rcidivants
3c
Troubles trophiques majeurs, cutans et sous-cutans, avec
ankylose de cheville
Traitement
Le traitement est prventif et palliatif, le traitement curatif reste un souhait.
Le traitement prventif concerne dabord la prise en charge rationnelle des
TVP. De Bauer Browse, la preuve est faite que la prcocit du diagnostic de
TVP et lhparinothrapie bien conduite diminuent le risque de MPT. Les traitements, thrombolytique et chirurgical, des TVP au stade aigu nont pas fait la
preuve de leur efficacit diminuer le risque de syndrome post-thrombotique.
Le port de chaussettes ou bas de contention-compression lastique adapte
reste larme clef de la prvention du syndrome post-thrombotique, comme des
sries prospectives rcentes lont formellement dmontr. On peut en discuter
la dure, elle est instaurer prcocement et doit tre poursuivie long terme
ds lors que lhmodynamique reste perturbe et surtout en cas de reflux, do
lintrt du suivi angiologique. Toutes les tudes validant la contentioncompression lastique dans la prvention du syndrome post-thrombotique ont
utilis des bas de classe III internationale (30 40 mmHg la cheville) soit
lquivalent de classe IV franaise. Il importe maintenant de dmontrer si en
utilisant des pressions moindres (classe II internationale ou III franaise), on
arrive globalement la mme efficacit par lamlioration de la compliance au
traitement.
Les traitements palliatifs sont bien plus alatoires. Le bnfice des traitements
mdicamenteux ou thermaux nest pas formel. La chirurgie reconstructrice
palliant les obstructions chroniques majeures ou les syndromes de reflux ne
sadresse qu des cas trs particuliers parfaitement slectionns (il est toutefois possible que langioplastie-stenting change la prise en charge des
syndromes obstructifs svres). La chirurgie limite des perforantes jambires
napporte pas non plus de rsultats probants. Ni lun ni lautre ne dispensent
du port dune contention lastique, et Mayberry a bien dmontr que la discipline pour la contention lastique est le pivot de lvolutivit et de la
rcurrence des troubles trophiques; il nest malheureusement pas toujours ais
den convaincre les patients ni mme parfois les mdecins.
Trois notions importantes mritent dtre gardes lesprit en matire de
MPT :
il faut mettre en garde le patient contre le risque dclosion dun ulcre aprs
un traumatisme de la cheville, mme minime;
il faut veiller la bonne conservation de la cheville et savoir entreprendre
une kinsithrapie ad hoc sans tarder;
tel trouble trophique associ une squelle de TVP peut ntre d qu une
incontinence saphne avec reflux par les perforantes distales, dont le traitement chirurgical peut tre simple et efficace si on les reconnat temps.
Malgr la prvision de Bauer, la MPT reste dactualit et en ltat actuel de
nos connaissances et de nos possibilits thrapeutiques, nous devons tre
persuads que son meilleur traitement reste sa prvention par le port dune
contention-compression lastique adapte, au moins pendant les deux
premires annes post-TVP et tant quil persiste des anomalies hmodynamiques, en particulier un reflux profond distal.
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MALADIES
THROMBOTIQUES
ARTRIELLES
PRIPHRIQUES
ASPECTS BIOLOGIQUES
Michel R. BOISSEAU, Ulrique MICHON-PASTUREL, Pascal PRIOLLET
Dans plus de 90 % des cas, la thrombose des artres priphriques relve de
lvolution de lsions athrosclreuses, associes ou non un anvrisme et
aggraves ou pas par un diabte associ. Plus rarement, il peut sagir dartrites
inflammatoires type thromboangite oblitrante (maladie de Buerger, maladie
de Takayasu et de Behet) ou dune collagnose (lupus, syndrome des antiphospholipides [SAPL]). Le mcanisme de locclusion artrielle est habituellement
un phnomne thrombotique, compltant une pathologie volutive de la plaque
athromateuse. Lembolie artrielle est moins frquente au niveau des membres
infrieurs, en dehors de situations particulires : embolie de cholestrol et
migration de matriel cruorique partir danvrismes situs au niveau aortique.
La thrombose artrielle se droule la surface dune plaque athromateuse, qui
peut tre stnosante, cest--dire rduisant la lumire du vaisseau au-del de
50 %, soit non stnosante. Le thrombus form peut ne pas occlure lartre et tre
absorb par la plaque en lui procurant alors un fort accroissement. Il peut y avoir
migration dagrgats plaquettaires scrtant des substances spastiques
lorigine de lsions distales de la microcirculation. Enfin le thrombus peut tre
occlusif, provoquant ainsi un tat dischmie tissulaire, parenchymateuse et
microvasculaire. partir de ce schma volutif, seront tudis successivement :
la gense puis les complications des plaques athromateuses, la formation du
thrombus et les diffrents aspects de lischmie.
Dveloppement de la plaque
Mcanismes initiaux du dveloppement
Les lsions initiales dathrosclrose apparaissent dans des aires prdisposes
au niveau des bifurcations, puis stendent sur les parois sous-jacentes. Elles
Particules denses
de LDL-cholestrol
R
(Zones bas
cisaillement)
VLA1
MCP1
Pro-urokinase
Cytokines
PDGF
LDL
Activation
endothlium
LDL-oxydes
CML
Monocytes
VCAM
R
Radicaux
libres oxygns
MMPs
TGFbta-1
R scav
Cellules
spumeuses
Endothlium
Chape fibreuse
Core lipidique
(facteur tissulaire)
Th-1
IFN
Th-1
Intima
IL-1, TNF
pro-urokinase
MMPs
MMPs TGF-1
TIMPs
Th-r
IL-10
Collagne
Fibroblastes
Media
Croissance de la plaque :
lemballement pathologique d aux facteurs de risque
Les mcanismes prcdents sont paraphysiologiques, aboutissant la
prsence de plaques chez tout individu g, lathrosclrose tant la premire
cause de mortalit. De nombreux facteurs, tats constitutionnels ou maladies
associes acclrent considrablement les divers processus et une plaque peut
apparatre et grossir en quelques annes :
ge et sexe : 3 % des sujets de moins de 60 ans dveloppent une artriopathie, 6 % aprs 65 ans. Le sex-ratio de 1,5 (hommes/femmes) tend diminuer
avec le vieillissement;
lipoprotines plasmatiques : le taux mais aussi la nature des lipides porteurs
du cholestrol sont considrer. Les plus actifs sont les particules petites et
denses de LDL, riches en apo-B, pauvres en HDL et en apo-A1 et associes
aux triglycrides et la rsistance linsuline. Elles sont prsentes chez 50 %
des patients. Le taux des LDL est gntiquement rgul tant pour la structure
des apo-B100 que pour leur rcepteur. Ainsi lhypercholestrolmie, avec
lvation des LDL et abaissement des HDL, constitue un des risques majeurs
dans ce domaine, comme le dmontrent a contrario leffet protecteur des
rgimes adapts et des statines. Lapport excessif de graisses satures est la
base du dsordre lipidique. Nanmoins des donnes gntiques y participent
galement. Ainsi les taux levs de LDL et bas de HDL sont plus frquents
dans les populations du nord de lEurope que dans celles du sud. Autre
La plaque constitue
Laspect typique de la plaque est une voussure lie lpaississement sousendothlial forme essentiellement de CML scrtoires, de macrophages et de
lymphocytes (voir fig. 7.2). Un core central sest form, fait essentiellement
de monocytes lss et donc riches en lipides et en un facteur de lhmostase
trs thrombogne, le FT, que ces cellules produisent en abondance. Ce core est
surmont par une chape fibreuse tapisse de cellules endothliales. Ces
aspects, rcemment prciss, mettent en place le dcor du drame possible de la
rupture. En amont et en aval de la plaque, la chape se lie au vaisseau par deux
paules. Ces points dinsertion sont des zones dadhsion leucocytaire, infiltres de monocytes scrtant des MMP et de polynuclaires scrtant aussi de
llastase, ce qui les fragilise : ce seront l les points de rupture. Deux possibilits coexistent : ou bien lactivit des facteurs de croissance, surtout le TGF1, favorise laction de fibroblastes et une fibrose de la plaque va tendre
limiter sa taille, tout au moins stopper sa croissance. Ou bien lingestion de
lipides par les CML et les monocytes-macrophages continue se dvelopper
et des plaques molles large core sont difies, pourvues dune riche novascularisation favorisant des hmorragies au sein mme du core. Ce type de
plaque va savrer thrombogne car riche en FT. En ce qui concerne les
membres infrieurs, les artres, dans la continuit des artres iliaques, sont
lastiques donc plus sujettes la formation de plaques gros cores lipidiques.
Les artres plus distales sont musculolastiques, contenant de nombreuses
CML dans la media et auront davantage tendance avoir une volution
fibrosante.
Plaque
fibreuse
(stnose)
Plaque
graisseuse
Remodelage
Circulation
collatrale
Fissure
Hmorragie
et croissance
Spasme
(ischmie
reperfusion)
Rupture :
thrombose
artrielle
et ischmie
Stnose et
ischmie
Elles sont aides par des prcurseurs souches endothliaux circulants, venant
de la moelle hmatopotique. Linjection in situ de cellules souches mdullaires et/ou de VEGF accentue le bnfice de ces phnomnes (thrapie
cellulaire et gnique).
Le concept de plaque vulnrable apparat aujourdhui important : plaque
molle, chape amincie, aux paules fragiles. Le mouvement des artres au
moment de leffort, le stress (adrnaline), les scrtions plaquettaires de
produits vasoconstricteurs (thromboxane A2 [TxA2], srotonine), tout cela
peut provoquer de manire inopine au minimum une hmorragie dans le core
et parfois la rupture et un thrombus occlusif. La figure 7.3 schmatise lalgorithme des vnements volutifs ou aigus pouvant survenir au niveau des
zones o se dveloppent les plaques athromateuses.
ge vocateur (ans)
< 40
< 40
20-50
20
20-40
10-30
variable
variable
variable
25-50
Reconnatre lartriopathie
Douleurs
Lorigine artrielle dune symptomatologie douloureuse est gnralement
facilement voque.
Claudication intermittente (stade II de Leriche et Fontaine)
Il sagit typiquement dune crampe douloureuse du mollet intervenant
leffort, bloquant la marche aprs une distance variable, cdant au repos pour
reprendre leffort. Lexamen confirme le diagnostic par la palpation des
pouls et lauscultation des trajets artriels. Certains patients dcrivent une fatigabilit, des lourdeurs de jambe, des paresthsies rythmes par leffort. La
distance de marche est moins importante dans la dcision thrapeutique que le
handicap rel qui tient compte des besoins (ou des souhaits) dactivit du
patient. Labolition dun pouls fmoral traduit une occlusion de lartre
iliaque. La diminution dun pouls fmoral et laudition dun souffle sur le
trajet artriel au niveau de lombilic, de la fosse iliaque ou la partie haute du
triangle de Scarpa, caractrisent une stnose iliaque hmodynamiquement
significative. Une claudication bilatrale, haut situe, associe une impuissance et une atrophie musculaire des membres infrieurs, tmoigne de
lobstruction de laorte sous-rnale et des artres iliaques dsigne sous le
nom de syndrome de Leriche. Labolition du pouls poplit et des pouls distaux
alors que le pouls fmoral est correctement peru voque une occlusion ou
une stnose serre fmorale superficielle ou fmoropoplite.
Une claudication de la vote plantaire est rare mais source frquente derreur
de diagnostic avec un trouble statique ou une affection rhumatologique du
pied. En cas docclusion de lartre iliaque ou hypogastrique, la douleur peut
se localiser la fesse ou la face postrieure de la cuisse, mimant une sciatique. Toutefois, le lien avec leffort et labolition ou la franche diminution du
pouls fmoral affirment lartriopathie.
Une claudication intermittente des membres infrieurs peut aussi tre le
tmoin dun canal lombaire rtrci le plus souvent par des lsions dgnratives discovertbrales responsables de lombalgies ou de radiculalgies deffort
survenant pour une distance de marche trs prcise. Les radiographies standards montrent une atteinte dgnrative des derniers tages lombaires. Le
scanner permet de prciser les lments rduisant le canal lombaire et den
mesurer le diamtre antro-postrieur. LIRM recherche une atteinte
pidurale.
Douleurs de dcubitus (stade III de Leriche et Fontaine)
Les douleurs de dcubitus se caractrisent par une sensation dengourdissement ou de refroidissement qui dbute au niveau du gros orteil ou de lavantpied aprs quelques minutes ou plus souvent quelques heures de dcubitus.
Ces douleurs sont calmes par la position jambes pendantes. Elles sont
toujours la consquence dune ischmie svre authentifie cliniquement par
les modifications de la trophicit du pied : modifications de la coloration,
refroidissement, peau sche et squameuse, ongles paissis et fissurs. Les
pulpes sont molles et plus ou moins dshabites. Le temps de recoloration est
allong aprs pression de la pulpe des orteils. Actuellement, la notion
dischmie critique vient complter la classification de Leriche et Fontaine.
Elle est dfinie, que le malade soit diabtique ou non, par lun des deux
critres suivants :
douleurs ischmiques de dcubitus, persistantes et rcidivantes, ayant ncessit rgulirement un traitement antalgique adquat de plus de 2 semaines
avec une pression systolique 50 mmHg la cheville et/ou 30 mmHg
lorteil;
ulcration ou gangrne du dos du pied ou des orteils avec une pression
systolique < 50 mmHg la cheville ou 30 mmHg lorteil.
Apparition brutale dune douleur dun membre infrieur
Lapparition brutale dune douleur dun membre infrieur chez un artriopathe
traduit une oblitration artrielle aigu dont le retentissement clinique est
variable selon le mcanisme de locclusion (thrombose ou embolie dorigine
cardiaque ou dartre artre) et la collatralit prexistante. Il peut ainsi
sagir dune claudication intermittente survenue dun jour lautre avec
rduction trs importante de la distance de marche, sans ischmie de repos.
Loblitration artrielle aigu nest alors pas synonyme dischmie aigu.
Inversement, une ischmie aigu est toujours la consquence dune oblitration artrielle aigu. Le diagnostic dischmie aigu est port cliniquement sur
la survenue brutale dune douleur dun membre ou dun segment de membre
qui devient ple et glac. Limpotence fonctionnelle est totale, associe des
signes dischmie nerveuse constants : hypoesthsie ou anesthsie des orteils
et/ou du pied, parsie ou paralysie des orteils. Dans tous les cas, la revascularisation est urgente.
Troubles trophiques (stade IV de Leriche et Fontaine)
Bien que caractrisant le stade IV de la classification de Leriche et Fontaine,
ils ne sont pas toujours synonymes dischmie critique.
Une gangrne dorteil traduit toujours une ischmie locale svre. Elle est
sche ou humide, plus ou moins bien limite. Elle peut tre totalement indolore, notamment chez les diabtiques souffrant dune neuropathie svre, chez
lesquels lapparition de la ncrose est souvent favorise par un pisode infectieux qui dcompense lartriopathie sous-jacente.
Les ulcres artriels sont gnralement profonds, bords assez rguliers,
souvent petits, comme taills lemporte-pice, atones, infects, trs douloureux, distaux, avec une nette prdilection pour les zones dappui et de
frottement : dos et bord externe du pied, saillie de la premire articulation
mtatarsophalangienne. Dautres siges sont toutefois possibles dans le cas
dulcres post-traumatiques. Dautres troubles trophiques distaux sont
rechercher systmatiquement au niveau des points dappui des orteils et des
espaces interdigitaux. Ils surviennent spontanment ou succdent un traumatisme mme minime (soins de pdicure, chaussures trop serres) ou une
infection locale (intertrigo, pieds dathlte) et peuvent engendrer des douleurs
de dcubitus.
avec un report lectif du poids sur la tte des mtatarsiens lorigine dune
hyperkratose, puis dulcrations et de maux perforants plantaires. Elle
saccompagne dune amyotrophie, dune hyposudation, dune hypoesthsie
tactile, algique, vibratoire, dune arflexie ostotendineuse. Son terme volutif
au niveau du pied est lostoarthropathie, responsable de multiples dformations ralisant le pied cubique de Charcot.
Pied infectieux
Linfection est une menace permanente pour le pied des diabtiques. Elle est
pratiquement constante en cas de troubles trophiques dont elle est un facteur
majeur daggravation pouvant conduire une amputation, sans quil y ait
dartriopathie svre sous-jacente. Linfection est souvent plurimicrobienne
par des bactries anarobies et arobies. En cas de troubles trophiques des
orteils, lexamen clinique avec mobilisation de larticulation interphalangienne ou mtatarsophalangienne est la mthode la plus sre pour faire le
diagnostic dostoarthrite fistulise. En effet, les signes radiologiques sont
retards et risquent dtre confondus avec des images dostoarthropathie. La
distinction entre ostite isole et ostoarthrite est importante, car cette dernire
ne laisse aucune chance dobtenir la cicatrisation sans exrse.
Cette distinction entre pied artriel, pied neuropathique et pied infectieux
expose un risque vident : celui de sous-estimer la composante pathognique
qui nest pas au premier plan. Ainsi, la prsence dun mal perforant plantaire
nexclut pas une artriopathie associe asymptomatique. De mme, la
gangrne dun orteil ou lulcration dun talon chez un diabtique ne se dveloppe le plus souvent qu la faveur dune neuropathie qui, en supprimant
lalarme douloureuse, retarde le diagnostic et augmente considrablement le
risque ultrieur de rcidive.
anvrismes fmoraux peut tre dpiste par la clinique. Toute artre poplite
trop facilement perue est un anvrisme jusqu preuve du contraire.
Lartriographie reste irremplaable chaque fois quune solution de revascularisation est envisage. La numrisation des images au cours dune
artriographie fmorale permet une visualisation satisfaisante des territoires
les plus distaux (arcade plantaire), la permabilit des artres du pied tant un
facteur essentiel du bon pronostic de revascularisation des axes de jambe dans
leur portion terminale. La ncessit dune bonne dfinition des images exclue
dans cette indication le recours la voie veineuse. En cas dinsuffisance
rnale, lindication dpendra de la clairance de la cratinine et du contexte.
Une bonne hydratation est indispensable. Langioscanner et langiographie
par rsonance magntique (ARM) sont une alternative lartriographie,
surtout lorsquune solution de revascularisation nest pas immdiatement
envisage.
Traiter lartriopathie
Le traitement de lartriopathie doit tre proportionn au handicap fonctionnel, mais il doit aussi prendre en considration la topographie des lsions
artrielles, le profil volutif de lartriopathie, les autres localisations de la
maladie athrosclreuse, lge et les antcdents non vasculaires. Le contrle
des facteurs de risque domin par larrt du tabac est dans tous les cas indispensable. Les traitements vasoactifs sont indiqus au stade de claudication
intermittente lorsque le principe dune revascularisation par angioplastie
percutane ou par chirurgie na pas t retenu. Pour tous les territoires artriels, la prvention des aggravations fait appel aux antiagrgants plaquettaires.
Hormis le cas particulier dune artriopathie emboligne, les anticoagulants ne
sont utiliss quen cas doblitration artrielle aigu rcente. ventuellement
associs des gestes de radiologie interventionnelle, les thrombolytiques sont
Thrombolytiques
Leur utilisation est rserve aux oblitrations artrielles aigus graves, sans
signe sensitivomoteur o la vitalit du membre nest pas menace immdiatement en prsence dun lit daval jambier mdiocre compromettant les chances
de succs dune restauration artrielle chirurgicale. La thrombolyse est gnralement ralise au contact mme du thrombus. Le succs initial est fonction
de lge du thrombus, de la svrit de lischmie et de ltat du lit daval. La
permabilit long terme reste mdiocre compte tenu de la gravit des
lsions. Le traitement thrombolytique est souvent associ un geste de
reconstruction artrielle.
courtes. Elle peut tre complte par la mise en place dun stent visant traiter les
complications de langioplastie, maintenir la permabilit artrielle et viter la
restnose.
La chirurgie fait essentiellement appel aux techniques de pontage laide de
greffons veineux (saphne interne) ou prothtiques (Goretex, dacron),
dendartriectomie, voire de thromboembolectomie. La sympathectomie
lombaire na pratiquement plus dindication.
Indications
Au stade de claudication intermittente, le traitement est avant tout mdical. En
cas de claudication rellement invalidante malgr plusieurs mois de traitement
mdical, une angioplastie par ballonnets ou une chirurgie de reconstruction
peut tre indique en cas essentiellement de lsions proximales (aorto-iliaques
et fmorales communes).
En cas dischmie critique menaant la vitalit du membre, une tentative de
revascularisation est toujours lgitime, quelle fasse appel langioplastie ou
la chirurgie reconstructrice. Cest ce stade que sont classiquement rserves
les indications des pontages distaux sur les artres de jambe ou du pied. Les
progrs des techniques endovasculaires permettent, galement dans des cas
slectionns, la ralisation dangioplasties sur les artres de jambe.
Chacune des techniques prcdentes peut tre utilise en complment dune
thrombolyse pour oblitration artrielle aigu (traitement de la lsion causale)
ou comme moyen de correction dune dgradation dune angioplastie ou dun
pontage.
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MOYENS
THRAPEUTIQUES
ACTUELS ET MODERNES
Glules, AAS
microencapsul
lthylcellulose
AAS en comprim
et microgranules
de dipyridamole,
dans 1 glule
Comprim
AAS
AAS +
dipyridamole
AAS +
pravastatine
(40 mg)
Pravadual
81 mg
Aspirine UPSA
325 mg
Kardgic
75, 160, 300 mg
Nom de spcialit
(et quantit dAAS)
AMM
1 glule matin
et soir
1 prise/j
Posologie
* sel compos de deux molcules dAAS runies par un atome de calcium et stabilises par une molcule dure. Mis en solution aqueuse, il se dissout trs rapidement et libre des ions actylsalicylate, du calcium et de lure
AIC : accident ischmique crbral, IDM : infarctus du myocarde
Galnique
Actylsalicylate
de lysine
Molcule(s)
Tableau 8.I. Spcialits disponibles en France contenant de lacide actylsalicylique (AAS) (ou un prcurseur)
et ayant une AMM cardiovasculaire
Comprim
Clopidogrel
Nom de spcialit
Plavix
Cbutid 50
Persantine 75
plusieurs gnriques
Comprim
Flurbiprofne
Galnique
Comprim
Dipyridamole
Molcule
AMM
1 comprim
de 75 mg/j
1 comprim
de 50 mg matin
et soir
3 comprims/j
Posologie
Tableau 8.II. Spcialits inhibitrices plaquettaires autres que celles contenant de lAAS et administres per os
aussi la phosphodiestrase de lAMPc (AMP cyclique). Ces actions contribuent une modeste lvation de la concentration intracellulaire dAMPc,
second messager anti-activateur. Dipyridamole est maintenant disponible sous
une forme galnique particulire et un plus fort dosage unitaire (200 mg) et
quotidien (2 prises) qui permet une absorption digestive prolonge avec des
concentrations plasmatiques leves et durables. Cette molcule est associe
un comprim de 25 mg daspirine dans une glule. La forme libration
modifie et prolonge a t tudie en prvention de la rcidive des accidents
ischmiques crbraux prsums dorigine artrielle.
Les prostaglandines anti-activatrices plaquettaires sont la prostacycline (prostaglandine I2, poprostnol) et ses analogues (comme iloprost) qui stimulent
la production plaquettaire dAMPc. Ces produits doivent sadministrer par
voie parentrale et leur perfusion saccompagne dun effet vasodilatateur
pouvant tre bnfique dans certaines situations, mais susceptible aussi de
compliquer leur utilisation.
Cintique de leffet
La connaissance de la cintique de leffet des antiplaquettaires est cruciale
pour la comprhension des modalits de lobtention rapide du plein effet et la
gestion de leur interruption lors dun acte chirurgical avec effraction vasculaire et risque hmorragique considr comme lev.
Aspirine et flurbiprofne
Ladministration daspirine entrane une inhibition irrversible de lisoforme 1
de la prostaglandine H (PGH) synthase. En consquence, la perturbation de la
synthse de Tx nest compltement corrige que lorsque toutes les plaquettes
circulantes ont t renouveles, cest--dire normalement en 7 jours au moins,
puisque les plaquettes, dpourvues de noyau, peuvent tre considres comme
incapables de synthse protique.
Quand un plein effet doit tre obtenu rapidement (en moins dune heure), il
faut administrer plus de 100 mg dune formulation absorption digestive non
contrle. Ladministration dune posologie quotidienne aussi faible que
0,5 mg/kg est suffisante pour maintenir une inhibition proche de 100 % de la
capacit plaquettaire de synthse de Tx chez la plupart des patients.
Leffet de flurbiprofne sur les plaquettes est rapide et rversible. il sestompe
au fur et mesure que la concentration plasmatique diminue. La demi-vie
dlimination est denviron 5 h et son effet a t rapport avoir disparu 24 h
aprs la dernire prise.
Thinopyridines
Le plein effet de ticlopidine nest obtenu quaprs quelques jours de traitement. Il en va de mme avec clopidogrel mme si son effet commence plus
rapidement. Dans le contexte des prothses endocoronaires non programmes,
une dose de charge (clopidogrel : 300 mg) est souvent utilise, qui permet de
raccourcir ce dlai. Si limplantation est programme, un prtraitement de 5
7 jours est envisageable, voire souhaitable.
Leffet inhibiteur plaquettaire des thinopyridines est irrversible. Il est donc
attendu que leffet ait totalement disparu lorsque les plaquettes ont t
compltement renouveles dans la circulation, voire un peu avant (5 jours),
car comme avec aspirine il nest trs probablement pas ncessaire que toutes
les plaquettes soient renouveles pour obtenir cette rcupration fonctionnelle.
Dipyridamole
La pharmacocintique de ce mdicament (forme standard avec libration
immdiate, et forme galnique libration contrle et prolonge) est bien
dcrite. Il est hautement vraisemblable que leffet du produit soit en stricte
relation avec sa concentration plasmatique.
Tests de coagulation
Aucun des tests de coagulation effectus avec un plasma pauvre en plaquettes
au laboratoire (avec ajout de phospholipides : les temps de prothrombine (TP)
et temps de cphaline avec activateur [TCA]) nest videmment modifi par
un traitement IFP.
Les inhibiteurs de GPIIb/IIIa retentissent sur les activits procoagulantes
plaquettaires et peuvent donc sensibiliser des tests globaux en sang total
(utiliss en chirurgie cardiaque et en salle de cathtrisme artriel interventionnel) leffet anticoagulant de lhparine non fractionne (HNF).
La thrombolastographie est un test de coagulation qui explore les qualits
mcaniques du caillot; elle peut tre ralise avec du sang total, donc en
prsence des plaquettes. Il a t propos des variantes permettant de discerner
leffet antiplaquettaire via ltude du paramtre amplitude maximale .
petites doses (50, 75, 160 mg) stant rvles cliniquement efficaces selon les
contextes cliniques dans un ou des essais contre placebo sont indiques dans le
tableau 8.III. Mme ces doses, il persiste un surcrot de risque hmorragique et
de lsions digestives.
Des tats de moindre sensibilit plaquettaire ont t dcrits chez certains
patients (sur la base de tests fonctionnels ex vivo dits dagrgation plaquettaire). Le fait de ne pas trouver leffet biologique attendu (agrgation
plaquettaire et autres moyens dtude du fonctionnement plaquettaire comme
le dispositif PFA-100 [automate platelet function analyser], synthse de Tx in
vivo ou in vitro au cours de la coagulation de sang total) peut recevoir
plusieurs explications : mauvaise compliance, interfrence avec un AINS qui a
un effet rversible et qui prvient lactylation irrversible en cas de prise
simultane ou pralable, renouvellement plaquettaire acclr (diminution de
la dure de vie plaquettaire par consommation), prsence dans certains cas de
lisoforme 2 de la PGH-synthase dans les plaquettes (point controvers), rle
particulirement mineur du Tx dans le fonctionnement plaquettaire chez
certains malades, autres sources cellulaires de Tx moins ou non sensibles un
traitement par aspirine, petites doses du moins. Lventuelle pharmacognomique de la variabilit de la rponse na pas t tablie.
Le point le plus important en pratique est le risque dinteraction ngative entre
aspirine et autres AINS, ou du moins certains dentre eux comme indomtacine et ibuprofne. Une tude pidmiologique suggre que la mortalit
globale est accrue chez les malades cardiovasculaires traits par aspirine et
ibuprofne par rapport aux malades traits par aspirine seulement. Lassociation dun coxib un traitement par aspirine ne peut pas interfrer avec leffet
antiplaquettaire du second, mais alors le gain possible en terme de tolrance
digestive du traitement coxib par rapport un AINS traditionnel risque dtre
perdu.
Tableau 8.III. Dose daspirine la plus faible dmontre efficace
pour diffrentes pathologies vasculaires
Situation clinique
Essai
Hypertension artrielle
systmique
HOT
75
SAPAT
75
RISC
75
ISIS-2
160
AIT et AIC
ESPS-2
50
CAST
160
Angor stable
Angor instable
* Attention! Cette dose nest pas ncessairement optimale; il est recommand dadministrer une dose de charge en cas de syndrome coronaire aigu
IDM : infarctus du myocarde
Thinopyridines
Les neutropnies et agranulocytoses constates avec ticlopidine ne sont plus
un problme avec clopidogrel. La pharmacovigilance a suggr pour ticlopidine dautres effets indsirables comme aplasie et purpura thrombotique
thrombopnique. Quelques cas ont t aussi rapports chez des malades traits
par clopidogrel. Des cas de thrombopnie ont t rapports comme pouvant
tre isols lors de traitements avec ticlopidine.
surveillance de ces traitements (ralise, pour 92 % dentre eux, par les mdecins gnralistes) ncessitent donc une parfaite connaissance de leur maniement.
Mcanisme daction
Les AVK empchent indirectement laction de la vitamine K qui est ncessaire
lactivit dune carboxylase indispensable la synthse hpatique de
certains facteurs (FVII, FX, FII, FIX), mais galement de deux inhibiteurs de
la coagulation (protines C [PC] et S [PS]) ainsi que la protine Z (PZ) et
lostocalcine. Les AVK inhibent la vitamine K oxydorductase (VKOR CI)
responsable de la transformation de la forme oxyde en forme rduite de la
vitamine K.
La vitamine K rduite est ncessaire la transformation de la forme un seul
groupement COOH des prcurseurs des facteurs de la coagulation synthse
vitamine K-dpendante en une forme gamma carboxyglutamique qui
comporte deux groupements COOH ncessaires la fixation des ions calcium
bivalents. Ces prcurseurs des facteurs de la coagulation sont nomms
PIVKA, pour protein induced vitamine K antagonist or absence (fig. 8.1).
La recherche des polymorphismes de la CYP2C9 du systme cytochrome
P450 et de ceux de lenzyme VKOR CI est parfois utile pour comprendre une
sensibilit exagre ou plus rarement une rsistance au traitement. Elle ne doit
cependant pas tre utilise de faon routinire ou systmatique.
Protines
fonctionnelles
(domaines Gla)
Prcurseurs inactifs
(PIVKA)
Ca ++
PL
Carboxylase
Vit KH2
(Naphtohydroquinone)
Vit KO
(vitamine K 2, 3-epoxide)
Epoxide reductase
VKOR
AVK
Suspicion dune anomalie du complexe epoxide reductase
Fig. 8.1. Cycle de la vitamine K (Kereveur A, Samama MM et al., Haemostasis
1997).
315
Spcialits
Acnacoumarol
Sintrom
Sintrom 4 mg et mini-sintrom 1 mg
Prviscan
Coumadine 5 et 2 mg
8-9
Fluindione
Warfarine
31
35-45
Les molcules longue dure de vie sont les seules permettre une bonne
couverture du nycthmre et donc une stabilit de leffet biologique. La
crainte dun effet trop prolong en cas de surdosage est thorique si lattitude
de correction est bien adapte. La warfarine est, juste titre, lAVK de rfrence utilis dans tous les essais cliniques. Elle a en outre lavantage dtre
prsente en comprims de 2 et 5 mg facilitant ladaptation de la posologie
(posologie moyenne 6-8 mg/j, plus faible chez le sujet g). Lacnocoumarol
existe galement sous deux formes : comprims 4 et 1 mg (Mini-Sintrom).
Interfrences mdicamenteuses
Le nombre de molcules capables dinterfrer sur les AVK est lev. Toute
association mdicamenteuse doit donc faire lobjet dune documentation et,
mme si aucune information nest retrouve, entraner un suivi biologique
plus rapproch au dpart.
Mdicaments potentialiseurs
Leurs mcanismes sont variables :
dplacement de la fixation protique des AVK qui augmente la concentration
de la fraction libre seule active;
destruction de la flore intestinale synthtisant la vitamine K2;
inhibition de labsorption de la vitamine K alimentaire.
Acide nalidixique, amiodarone, aspirine, cimtidine, ciprofloxacine, clofibrate,
cotrimazol, textropropoxyfne, disopyramide, disulfirame, rythromycine,
fluconazole, huile de paraffine, isofosfamide, ketoprofne, mtozolone, mtronidazole, miconazole, norfloxacine, ofloxacine, omprazole, phnylbutazone,
piroxicam, propafnone, propranolol, quinidine, strodes anabolisants,
sulindac, thyroxine, tolmtine, ttracycline par exemple.
Il faut noter que des molcules anticoagulantes (hparine, nouveaux anticoagulants fibrinolytiques), les antiagrgants plaquettaires (aspirine, ticlopidine,
clopidogrel, AINS) majorent le risque hmorragique en raison des perturbations de la coagulation et/ou de lhmostase primaire quelles causent.
Mdicaments inhibiteurs
Parmi eux : aziothioprine, barbituriques, carbamazpine, chlordiazpoxide,
cholestyramine, ciclosporine, dicloxacilline, etretivate, grisofulvine, rifampicine, sucralfate.
La prise rgulire dun mdicament interfrant ne pose que le problme de
ladaptation de posologie de lAVK. Un exemple est celui de laspirine qui
augmente lefficacit des AVK dans un trs petit nombre dindications. Toutefois, surtout chez un patient mal quilibr, cette association augmente le
risque hmorragique. Mais laspirine est surtout dangereuse dans le cadre
dautomdication sporadique chez un patient non inform.
Lalcool, en qualit dinducteur enzymatique hpatique, est plutt un inhibiteur des AVK sauf en cas de toxicit hpatocellulaire. En pratique, dose
modre, il a peu dinfluence.
Interfrences alimentaires
Lapport alimentaire en vitamine K peut varier considrablement et influencer
laction des AVK. Ce sont surtout les vgtaux verts qui apportent beaucoup
de vitamine K. Il est impratif que le patient en soit inform. Ceci ne doit pas
aboutir un rgime dsquilibr mais une constance des apports quotidiens
en particulier en vgtaux verts (tableau 8.IV).
830
180
230
280
170
25
770
280
380
240
150
60
20
36
14
30
6
Mdiane
g/100 g
Lgumes secs
Fve
Lentille
Soja
Huiles
Ppins de raisin
Soja
Colza
Noix
Pistache
Herbes aromatiques
Ciboulette
Menthe
Persil
Fruits
Kiwi
Cassis
19
22
40
280
150
140
70
270
230-860
550
27
30
2008, le choix dun traitement avec un INR < 2,0 nest pas valid (une tude
pour, une tude contre). Un essai lors de traitement de thrombose veineuse
profonde (TVP) montre une efficacit moindre quand lINR (INR = temps
patient/temps tmoin la puissance ISI) est < 2.
prophylaxie primaire des thromboses veineuses (TV) et embolie
pulmonaire (EP)
prvention secondaire des TV et EP
traitement EP
prvention embolies systmiques
valves cardiaques tissulaires (pendant les 3 mois suivant leur
mise en place)
infarctus myocarde (rduction embolie systmique)
maladie valvulaire cardiaque
FA
2,0-3,0
zone thrapeutique. La longue dure defficacit de la warfarine fait actuellement prfrer lapport oral de 1 2,5 mg (dose unique) de vitamine K. Une
tude rcente montre que lapport de 1 mg de vitamine K chez les patients
traits par acnocoumarol nest pas satisfaisant (accroissement de la normalisation de lINR et risque thrombotique).
En cas dINR fortement augment sans hmorragie, lapport de vitamine K
simpose avec un bon suivi clinique. Lapport de vitamine K doit toujours tre
faible (< 2,5 mg par voie orale ou 0,5 1 mg par voie veineuse) pour viter
lapparition dune rsistance au traitement AVK pendant plusieurs semaines.
Avec hmorragies
Lhospitalisation simpose et une substitution par le PPSB (Kaskadil) administr raison de 20 30 UI/kg de poids corporel, exprimes en units de FIX,
pour obtenir un TP proche de 30 %. Loctaplex a t rcemment propos.
Comme prcdemment, lapport de vitamine K permet une stabilisation plus
longue. Des posologies abusives de substitution peuvent faire rapparatre un
risque thrombotique.
Pour pallier la dure prolonge de leffet de certaines molcules AVK, un
contrle de TP est ncessaire toutes les 12 h jusquau retour dans la zone
defficacit thrapeutique avec un renouvellement ventuel de linjection de
vitamine K1.
Tout incident hmorragique doit faire rechercher une tiologie au surdosage
(posologie, interfrence) et faire, ventuellement, rediscuter la prescription de
lAVK.
Ncroses cutanes
Cette complication rare apparat pendant la premire semaine de traitement.
Elle est due des thromboses des veinules et capillaires dans la graisse souscutane. Elle apparat plus volontiers chez des sujets dficitaires en PC et plus
rarement PS. La PC de courte dure de vie sabaisse plus rapidement que des
facteurs de la coagulation comme le FII crant probablement un dsquilibre
prothrombotique.
Pour prvenir cette complication dramatique, il est recommand de ne pas
pratiquer de dose de charge en dbut de traitement et de toujours effectuer un
relais hparine-AVK progressif.
Plus complexe est la prise en charge de patient ayant prsent cet accident. Il
est propos de prescrire dabord une hparinothrapie puis de dbuter le traitement AVK petites doses (2 mg de warfarine) en laugmentant graduellement.
AVK et grossesse
Les accidents tratognes surviennent surtout entre la 6e et la 9e semaine de
gestation (hypoplasie nasale, calcification des piphyses ou des tissus mous,
parfois ccit par atrophie optique et microphtalmie, anomalies du systme
nerveux central). Le risque semble faible pour des doses < 5 mg/j de Warfarine. Pendant le 3e trimestre peuvent apparatre des hmorragies. Pendant le
Relais hparine-AVK
Il faut dbuter les AVK dans les 24 h qui suivent la premire injection dhparine par voie IV ou sous-cutane dans la majorit des cas. Le chevauchement
des deux traitements est de 4 5 jours. Lhparine est interrompue ds que
lINR souhait est atteint et persiste une valeur voisine 24 h plus tard (mme
INR 2 jours conscutifs). Un contrle 24 h aprs une modification de posologie est rarement utile.
Auto-mesure
De nombreux travaux ont montr que lautomesure de lINR par le patient
pralablement form amliorait la qualit de la surveillance biologique. Une
meilleure stabilit de lINR est obtenue avec les appareils Coagucheck,
Protime, etc.
La calibration de la mesure automatique est une tape importante. Le
remboursement de ces tests reste limit la pdiatrie cardiologique en France.
Le patient doit faire contrler pisodiquement lexactitude des mesures en se
rendant au laboratoire avec son instrument. Il existe enfin un petit nombre de
logiciels pour la warfarine et pour le previscan qui, tenant compte des rsultats
de lINR et de divers renseignements concernant le patient, indiquent la posologie la plus approprie. Des dispositifs dautomesure de lINR viennent
dtre inscrits sur la Liste des produits et prestations remboursables (LPPR)
(JO du 24 juin 2008).
Une grande tude trs rcente a compar cette mthode la mthode habituelle dans laquelle un mdecin dcide la posologie. Les rsultats des deux
mthodes ont t comparables avec mme un avantage pour les malades
traits pour une prvention secondaire dun accident thromboembolique
veineux. Limportance de lducation du patient est de plus en plus reconnue.
Cas particuliers
Grossesse
Voir chapitre 17.
Enfants
Les risques iatrognes doivent limiter la prescription des AVK des indications trs prcises (chirurgie cardiaque, nphropathie, anomalies rares de
lhmostase, pathologies veineuses ou artrielles trs thrombognes).
Les formulations galniques sont peu adaptes do lintrt des comprims
2 mg de la Coumadine ou la prparation hospitalire de glules minidoses.
Les AVK sont dconseilles chez les enfants de moins de 1 mois, qui requirent des doses significativement plus leves que ceux de plus de 3 ans. Les
variabilits trs importantes de rponse biologique justifient des contrles
biologiques (INR) tous les 15 jours. Des recommandations dadaptation de
posologie ont t publies par P. Piquet.
Malade prsentant un antiphospholipide
Les inhibiteurs acquis retentissent rarement ou plus faiblement sur le TQ. Des
tudes ont montr que le suivi thrapeutique par lINR tait peu sensible ces
inhibiteurs sauf pour certains ractifs que le laboratoire doit carter. LINR
recherch est compris entre 2 et 3 (ACCP 2008). En cas de rcidive sous traitement bien conduit, llvation de lINR est cible 3 (extrmes 2,5-3,5, avec
un niveau dvidence 2C).
Sujet g
Voir chapitre 13.
Distribution %
HBPM
2 000
5 000
Hparine
non fractionne
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
ATIII
Xa
ATIII
IIa
PS
PS
Fig. 8.3. Mcanisme daction des chanes dhparine en fonction de leur poids
molculaire.
Linhibition de la thrombine requiert la liaison de la chane dhparine la
fois lAT et la thrombine tandis que linhibition du FXa ne requiert que
la liaison de la chane dhparine lanti-IIa.
PS : pentasaccharide, enchanement de cinq units monosaccharidiques de
masse molculaire totale 1 700 Da environ.
HNF
HBPM
Squence
pentasaccharidique
traitement par hparine pourra tre repris. Lutilisation des AVK en tant que
traitement de substitution dun traitement par lhparine en cas de TIH est
contre-indique (voir chapitre 11).
Lutilisation de lHNF est par ailleurs contre-indique en cas dhypersensibilit lhparine, de maladie hmorragique constitutionnelle, en prsence
dune lsion organique susceptible de saigner et en cas dhmorragie intracrbrale. Par ailleurs, une anesthsie pridurale ou une rachianesthsie ne
doivent pas tre effectues pendant un traitement par hparine.
Dune manire gnrale, et sauf contre-indication particulire, le relais du traitement hparinique par des AVK doit tre instaur prcocement, ds le 1er ou
le 2e jour dadministration de lhparine.
Indication
38 UI/kg/24 h pendant 3 j
puis 57 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)
2 850 UI/24 h
(1 injection/24 h)
120 UI/kg/12 h
(dose maximale :
10 000 UI/injection)
100 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)
5 000 UI/24 h
(1 injection/24 h)
2 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)
100 UI/kg/12 h
(1 mg/kg/12 h)
(2 injections/24 h)
Dose
0,25 0,35
0,25 0,35
0,6 1,2
0,30 0,45
0,15 0,25
1,20 0,17
aprs la 7e injection
0,43 0,11
0,18 0,04
Activit anti-Xa
attendue (UI anti-Xa/ml)
Tableau 8.V. Indications, posologie et valeurs dactivit anti-Xa attendues pour les HBPM disponibles en France
171 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)
175 UI/kg/24 h
(1 injection/24 h)
4 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)
3 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)
2 500 UI/24 h
(1 injection/24 h)
86 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)
85 UI/kg/12 h
(2 injections/24 h)
Dose
1,34 0,15
(pour 166 UI/kg/24 h)
0,87 0,15
0,35 0,45
0,15 0,20
0,10 0,15
1,01 0,18
1,01 0,18
Activit anti-Xa
attendue (UI anti-Xa/ml)
Indication
Tableau 8.V. Indications, posologie et valeurs dactivit anti-Xa attendues pour les HBPM disponibles en France (suite)
Conclusion
Grce leur commodit demploi et leur trs bonne tolrance, les HBPM ont
supplant lHNF dans bon nombre dindications. La surveillance des traitements est limite au chiffre de plaquettes. Toutefois, pour certains groupes de
patients considrs comme risque (sujets insuffisants rnaux, gs, de poids
cart des normes, femme enceinte, pdiatrie, survenue dhmorragies ou
inefficacit thrapeutique), la mesure de lactivit anti-Xa est ncessaire et
dans certains cas lutilisation de lHNF reste le traitement de choix.
BIBLIOGRAPHIE
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TRAITEMENTS THROMBOLYTIQUES
ET SURVEILLANCE
Grard HELFT, Meyer-Michel SAMAMA
Thrombolytiques
tat des lieux
Les thrombolytiques ont prouv leur efficacit dans le traitement la phase
aigu de linfarctus du myocarde (IDM) par le rsultat de deux grandes tudes
randomises (GISSI-1, ISIS-2). Ces tudes ont montr quun thrombolytique
administr par voie IV permettait de rduire significativement la mortalit
hospitalire. Un autre grand essai (GUSTO-I) permettait de dmontrer la
thorie de lartre ouverte, cest--dire le bnfice clinique en termes de
morbi-mortalit par la repermabilisation la plus rapide possible de lartre
responsable de lIDM. Ils sont galement indiqus depuis peu dans les AVC
rcents de moins de 3 h ou 4 h 30. Ils sont galement utiliss dans les artriopathies priphriques et dans la dsobstruction locale de cathters centraux.
Il ne faut pas oublier quun traitement thrombolytique est galement indiqu
en cas dEP aigu massive avec instabilit hmodynamique, une dose totale de
100 mg devant tre administre en 2 h (bolus IV de 10 mg en 1 2 min, suivi
dune perfusion de 90 mg sur 2 h en ne dpassant pas 1,5 mg/kg chez les
patients pesant moins de 65 kg).
Ladministration dun thrombolytique activateur du plasminogne permet la
dissolution du thrombus, mais nagit pas sur la cause de la formation de ce
thrombus, lenvironnement persistant pour la formation dun nouveau
thrombus :
dune part, la stnose coronaire au niveau de laquelle sest produite la
rupture endothliale reste prsente;
dautre part, la libration de thrombine induite par la thrombolyse.
Les thrombolytiques exercent eux-mmes une activit procoagulante alors
quils nont pas (laltplase ou activateur tissulaire du plasminogne recombinant [rt-PA]) ou peu (la SK) de proprits anticoagulantes.
Conclusion
la phase aigu de linfarctus, lors dune thrombolyse, la dtermination de la
posologie de lhparine est centrale et laisse lapprciation du clinicien qui
dtermine son initiation et la dose en fonction du thrombolytique utilis. Le
clinicien gardera en mmoire les facteurs de risque hmorragiques comme
lge, llvation de la tension artrielle et un petit poids corporel. Un TCA
entre 50 et 70 s sera la cible lors dun traitement par HNF. La surveillance
biologique pourrait se rduire dans les annes venir, si les HBPM confirmaient leurs premiers rsultats encourageants.
BIBLIOGRAPHIE
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Anti-Xa indirects
Fondaparinux
Les anti-Xa indirects inhibent le FXa, comme lhparine, par le biais de lAT.
Leur chef de file est le fondaparinux (Arixtra). Cest la molcule dont le dveloppement clinique est aujourdhui le plus avanc parmi lensemble des antiXa. Depuis 2002, le fondaparinux dispose dune AMM dlivre respectivement par la FDA et lAgence europenne du mdicament dans la prvention
de la TVP en chirurgie orthopdique majeure. Elle a t tendue au traitement
de la TVP et de lEP, la prvention en milieu mdical et rcemment au traitement des syndromes coronariens aigus.
La molcule est obtenue par synthse chimique, ce qui garantit labsence de
risque de contamination alatoire par des agents pathognes dorigine animale
et conduit une molcule chimiquement dfinie, sans variation de composition
de lot lot. De ce fait, la concentration plasmatique du fondaparinux doit tre
exprime en units gravimtriques (g/ml ou mol/l) et la mesure de lactivit
anti-Xa doit tre faite en utilisant le fondaparinux comme talon. La structure
du fondaparinux est constitue de lenchanement de cinq sucres constituant le
site pentasaccharidique (pentasaccharide) ncessaire la liaison de lhparine
lAT. Le fondaparinux a une structure voisine de celle du pentasaccharide
naturel. Son poids molculaire est de 1 728 Da. Le fondaparinux inhibe le FXa
de manire plus puissante que lHNF ou les HBPM. la diffrence de lHNF
ou des HBPM, ladministration de fondaparinux ninduit pas de libration du
TFPI et ne modifie pas lactivit du TAFI. Il inhibe la gnration de thrombine,
mais non la thrombine forme. la diffrence dautres anti-Xa, comme le DX9065a, le fondaparinux inhibe le FXa libre, mais pas le FXa incorpor au
complexe prothrombinase (FXa, FVa, phospholipides et calcium). Aux doses
utilises en thrapeutique, le fondaparinux nallonge pas significativement le
TCA, ni le TP. En revanche, il allonge lHeptest et le PICT. En pratique, le test
recommand pour valuer son effet anticoagulant est la mesure de lactivit
anti-Xa. Comme lont montr les tudes pharmacocintiques et cliniques,
leffet thrapeutique est prdictible et stable, ce qui permet de se dispenser
dune surveillance de la coagulation lors du traitement. Dans ltat actuel des
connaissances et malgr labsence de thrombopnies symptomatiques survenues sous fondaparinux (sauf de trs rares exceptions), une surveillance de la
numration des plaquettes est recommande linstauration et larrt du traitement. Au plan pharmacocintique, le pic de concentration plasmatique (Cmax)
est atteint 2 h aprs une injection unique sous-cutane et 3 h aprs linjection
de doses rptes. La demi-vie dlimination est indpendante de la dose administre et varie entre 13 et 20 h chez le volontaire sain jeune. Ceci conduit
administrer le produit en une seule injection sous-cutane quotidienne. Llimination du fondaparinux est essentiellement rnale. Chez le patient insuffisant
rnal, le sujet g et les patients de poids < 50 kg, la demi-vie dlimination
peut tre plus longue. Le fondaparinux ne se lie pas aux protines (en dehors de
lAT), ni aux globules rouges, ni lendothlium vasculaire. Il na pas t mis
en vidence dinterfrence mdicamenteuse avec la warfarine, laspirine ou le
piroxicam. Cependant, en cas de ncessit, ladministration concomitante de
fondaparinux et dautres mdicaments exposant un risque hmorragique doit
tre faite avec prudence et avec un suivi rapproch.
Lefficacit anticoagulante du fondaparinux a t value dans la prvention
des complications thromboemboliques veineuses dans la chirurgie de la
hanche (fracture ou prothse totale) et lors de la prothse totale du genou. Lors
de ces essais, le fondaparinux a entran une rduction relative du risque de
TVP de lordre de 50 % par rapport lnoxaparine (tudes PENTATHLON
2000, EPHESUS, PENTAMAKS et PENTHIFRA). De plus, une tude
PENTHIFRA + ralise chez des patients ayant une fracture du col du fmur a
dmontr quun traitement prolong dune dure de 4 semaines permettait de
rduire significativement le risque thromboembolique veineux.
Trs rcemment, deux tudes cliniques (tudes MATISSE) ont montr que
lefficacit et la scurit demploi du fondaparinux ne sont pas significativement diffrentes de celles de lnoxaparine dans le traitement de la TVP
constitue et de celles de lHNF dans le traitement de lEP. Des essais cliniques sont en cours dans la pathologie coronarienne.
La posologie recommande en chirurgie orthopdique est de 2,5 mg une fois
par jour, administre en postopratoire par voie sous-cutane, 6 10 h, voire
mme 24 h aprs la fin de lintervention. La concentration maximale au pic est
de lordre de 0,35 0,50 g/ml et la concentration rsiduelle est de 0,15
0,20 g/ml. Ceci explique que la concentration stable est obtenue aprs une
priode de 3 5 jours de traitement.
La posologie utilise dans le traitement des TVP et de lEP est de 7,5 mg une
fois par jour, 5 mg si le poids corporel est < 50 kg et 10 mg sil est > 100 kg.
Deux nouveaux essais thrapeutiques, lun dans la prophylaxie des accidents
thromboemboliques en chirurgie gnrale, et lautre en mdecine (tude
ARTEMIS), analogue ltude MEDENOX, ont abouti des rsultats
favorables.
Une efficacit dans les syndromes coronariens aigus avec une dose quotidienne
de 2,5 mg est associe une rduction des hmorragies, comparativement
lnoxaparine.
Idraparinux
Des recherches pour amliorer la pharmacocintique et la pharmacodynamie
du fondaparinux ont conduit la synthse danalogues structuraux. Parmi eux,
le SanOrg 34 006 (idraparinux) possde une affinit plus leve que le fondaparinux pour lAT, se traduisant par une inhibition plus importante du FXa et
par une demi-vie prolonge de lordre de 80 h chez lhomme, qui permet une
seule administration sous-cutane par semaine. Une tude de phase 2 dans le
traitement des TVP a permis de dterminer la posologie optimum active et un
programme clinique de phase 3 dans cette indication et dans la maladie thromboembolique veineuse a t initi.
Biotynil idraparinux
Lidraparinux na pas dantidote spcifique. En revanche, une forme biotinyle
a t prpare. Elle possde les mmes proprits pharmacodynamiques que
lidraparinux avec la possibilit nouvelle davoir un antidote spcifique,
lavidine. Des essais cliniques de phase 3 sont en cours de traitement dans des
TVP et des EP ainsi que dans la fibrillation auriculaire.
Anti-Xa directs
la diffrence de lHNF, des HBPM et du fondaparinux, les anti-Xa directs
inhibent directement le FXa, sans passer par lAT. Le chef de file de cette famille
est le DX-9065a. Il sagit dun driv synthtique de lacide propanoque de
masse molculaire 571 Da. Il inhibe spcifiquement le FXa libre et incorpor
dans le complexe prothrombinase, mais est inactif vis--vis dautres protases,
en particulier vis--vis de la thrombine. Le DX-9065a allonge le TCA et le TP
aux concentrations plasmatiques utilises en thrapeutique. En revanche, il
nallonge pas lHeptest. Il induit une prolongation du temps de latence de la
gnration de thrombine. Le DX-9065a est limin par voie rnale.
Le DX-9065a
Il a fait lobjet dtudes de phases 1 et 2. Chez des patients atteints de pathologie coronaire stable, traits par perfusion intraveineuse de doses croissantes
de DX-9065a permettant datteindre des concentrations plasmatiques de 15
200 ng/ml, la concentration plasmatique est troitement corrle lactivit
anti-Xa. Lactivit anti-Xa doit tre mesure par rapport une courbe
dtalonnage ralise avec le produit lui-mme et les rsultats doivent tre
exprims en units gravimtriques (ng/ml ou mol/l).
Plusieurs autres anti-Xa directs comme le YM-60828, le SF-303, le SK-549 et
surtout le BAY59-7939 ou rivaroxaban (Xarelto) et lapixaban sont actuellement en cours de dveloppement.
Le rivaroxaban
Disponible en Europe, le rivaroxaban (Xarelto), est une petite molcule (PM
456 Da) activit anti-Xa directe. Il est actif par voie orale. Sa demi-vie est
voisine de 12 h. Elle est de 17 h chez le sujet g de plus de 75 ans.
Inhibiteurs de la thrombine
Antithrombines indirectes
Comme les anti-Xa indirects, les antithrombines indirectes exercent leur
action anticoagulante par le biais de lAT. Ces molcules ont pu tre dveloppes grce la connaissance des mcanismes impliqus dans laction
anticoagulante de lhparine, qui a conduit la synthse dhparinomimtiques constitus de 15 19 units oligosaccharidiques comportant le site
pentasaccharidique et capables dinhiber la fois le FXa et la thrombine.
Cependant, lactivit de ces molcules est inhibe par le F4P. Elles ont subi
des modifications structurales, avec introduction dune squence appele
spacer sparant la partie de la molcule neutralisant le FXa de celle neutralisant la thrombine qui permet dviter la liaison au F4P. Des essais cliniques
sont actuellement en cours pour valider le concept de ces nouvelles molcules.
Inhibiteurs indirects de la thrombine, dpendants du cofacteur II
de lhparine
Le dermatane sulfate appartient la famille des glycosaminoglycanes. Il est
constitu dune rptition dunits disaccharidiques et catalyse linhibition de
la thrombine par le cofacteur II de lhparine. Son efficacit thrapeutique
Hirudine
Lhirudine est un polypeptide compos de 65 acides amins initialement isol
des glandes salivaires de la sangsue mdicinale, Hirudo medicinalis. Elle est
aujourdhui disponible sous forme recombinante sous les DCI dsirudine et
lpirudine, commercialise en France depuis 1997 sous les noms de Revasc et
Refudan respectivement. La dsirudine est indique dans la prvention des
TVP aprs chirurgie orthopdique programme (prothse de hanche ou du
genou). La dose recommande chez ladulte est de 15 mg de dsirudine deux
fois par jour par voie sous-cutane. Ladministration est contre-indique chez
les patients dont la clairance de la cratinine est < 30 ml/min et chez les
patients prsentant une insuffisance hpatique svre. La lpirudine est indique chez les patients adultes atteints de TIH de type II et de maladie
thromboembolique ncessitant un traitement anticoagulant par voie parentrale. La posologie est de 0,4 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux,
suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel par heure en perfusion intraveineuse
continue.
La surveillance biologique des traitements par la dsirudine et la lpirudine
repose sur le TCA. Nanmoins, il faut noter que des diffrences peuvent tre
observes pour le TCA en fonction du ractif utilis et quun plateau est atteint
aux concentrations leves de dsirudine, ce qui peut conduire sous-estimer
limportance dun surdosage ventuel. Lutilisation du temps dcarine en
remplacement du TCA peut permettre dviter cet cueil. Bien que de ralisation simple, ce test nest pour linstant que peu diffus. Lhirudine, comme les
autres inhibiteurs de la thrombine, allonge galement le TT et le TP.
Bivalirudine
La bivalirudine, commercialise sous le nom dAngiox est un peptide synthtique de 20 acides amins inhibant spcifiquement et de manire rversible la
thrombine. Elle nest active que par voie IV en perfusion. Elle est indique
chez les patients souffrant dangor instable subissant une angioplastie coronaire transluminale percutane, en association avec laspirine. Une
Hirudine
Bivalirudine
65 AA
20 AA
7 000 Da
2 180 Da
2.10-14 mol/l
2.10-9 mol/l
Non rversible
Rversible
Prolonge
25 min
Nulle
0,005 mol/s
Argatroban
Largatroban (Novastan) est commercialis aux tats-Unis et dans certains
pays dEurope. Il sagit dun inhibiteur synthtique direct de la thrombine,
driv de la L-arginine. Sa masse molculaire est de 526 Da. Largatroban est
capable dinhiber la fois la thrombine libre et lie au caillot. Aucun ajustement de posologie nest ncessaire chez linsuffisant rnal. En revanche, la
posologie doit tre diminue en cas dinsuffisance hpatique. Lutilisation de
largatroban est indique dans la prophylaxie ou le traitement de la TVP chez
les patients atteints de TIH de type II. Le suivi biologique repose sur le TCA
ou, mieux, le temps dcarine (ECT). Bien que le TP (INR), lACT et le TT
soient modifis par ladministration dargatroban, les zones thrapeutiques
nont pas t bien dtermines pour ces tests.
Ximlagatran
Le mlagatran et sa prodrogue le ximlagatran ont t largement tudis dans
de nombreux essais cliniques. Le ximlagatran est administr per os. Il est
ensuite mtabolis en mlagatran, la forme active, elle-mme non absorbe
par voie orale, mais administrable par voie parentrale, inhibant spcifiquement de manire rversible et comptitive la thrombine. Le mlagatran
prsente une activit anticoagulante prdictible et stable, ce qui permet de ne
pas avoir recours une surveillance de la coagulation des patients traits. Le
mlagatran allonge le TP, le TCA et le TT. La demi-vie du ximlagatran est
denviron 3 h et il est administr raison dun comprim toutes les 12 h. Les
tudes METHRO I, II et III et EXPRESS ont permis de dfinir les schmas
thrapeutiques du (xi) mlagatran efficace dans la prvention de la TVP postopratoire en chirurgie orthopdique (prothse totale de hanche et du genou) et
ont dmontr une plus grande efficacit du (xi) mlagatran par rapport la
daltparine et lnoxaparine dans cette indication.
Ltude ESTEEM a montr lefficacit du mlagatran associ laspirine,
dans lIDM avec ou sans dcalage du segment ST. Au cours de cette tude,
Dabigatran
Letexilate de dabigatran (Praxada), prodrogue du dabigatran (PM 627 Da)
est un inhibiteur direct et rversible de la thrombine, actif par voie orale. Il
appartient la mme famille que le ximlagatran.
Le pic sanguin est obtenu 1 2 h aprs ladministration. La demi-vie est de
13 h. La majeure partie du produit est limine inchange par le rein (contreindication dans linsuffisance rnale svre). La biodisponibilit est faible
puisquelle est de 6,5 %.
En ce qui concerne son activit biologique, un allongement du TQ, du TCA,
du temps dcarine et une diminution de la gnration de thrombine sont
retrouvs avec une relation concentration-activit satisfaisante.
Les essais cliniques en chirurgie orthopdique majeure (50 mg ou 150 mg ou
225 mg 2 ou 300 mg 1) par voie orale de doses administres une quatre
fois aprs la fin de lintervention chirurgicale, ont donn des rsultats satisfaisants. Le dabigatran est enregistr en Europe la posologie de 220 mg 2.
Cette dose peut tre rduite la premire administration postopratoire et
pendant la dure du traitement chez le sujet g pour tenir compte de linsuffisance rnale.
Conclusion
Les hparines et les AVK ont domin la prvention et le traitement des
complications thromboemboliques veineuses ou artrielles depuis plus dun
demi-sicle. Bien que nayant pas dmrit, ces deux familles thrapeutiques
prsentent certains inconvnients dutilisation. Au cours de la dernire
dcennie, des progrs scientifiques notables ont permis la mise au point de
nouveaux agents anticoagulants fort prometteurs (tableau 8.VII).
Une plus grande efficacit, une maniabilit plus aise, ladministration par
voie orale pour certains et, en gnral, la suppression de la surveillance biologique mais un cot de traitement probablement plus lev et un risque
hmorragique qui pourrait tre infrieur celui des mdicaments actuellement
disponible caractrisent ces nouvelles molcules.
Non
4h
+
Absorption orale
limination
rnale
Mtabolisme
hpatique
Animale
5 000
(PM moyen)
HBPM
Demi-vie (h)
Origine
Poids molculaire
(Da)
15-17 h
Non
Synthse
chimique
1 749
Fondaparinux
1h
Non
Recombinante
6 980
Hirudine
1/2 h
Non
Recombinante
+ synthse
chimique
2 180
Bivalirudine
13 h
Oui
Synthse
chimique
627
Dabigatran
1/2 h
Non
Synthse
chimique
509
Argatroban
12 h
Oui
Synthse
chimique
456
Rivaxoraban
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THROMBOSES
EN CARDIOLOGIE
Grard HELFT, Meyer-Michel SAMAMA
La thrombose est un phnomne central dans la physiopathologie de diffrentes pathologies cardio-vasculaires. Au niveau artriel, la thrombose
coronaire a pour consquence les syndromes coronaires aigus. La nosologie
actuelle diffrencie les syndromes coronaires aigus avec sus-dcalage persistant du segment ST lECG des syndromes coronaires aigus sans susdcalage du segment ST lECG. Les premiers syndromes correspondent
des infarctus du myocarde (IDM), les seconds des angors instables le plus
souvent. Mais la thrombose est galement en cause dans des pathologies plus
rares comme les thromboses de prothses valvulaires mcaniques quelles
soient obstructives ou non obstructives et dans la fibrillation auriculaire. Ces
trois pathologies trs diffrentes, mais ayant en commun une thrombose artrielle comme lment causal, seront abordes successivement dans ce
chapitre.
INFARCTUS DU MYOCARDE
Physiopathologie
Il sagit dune ncrose ischmique dune zone myocardique dont la perfusion
est soudainement interrompue par locclusion dune artre coronaire. Dans la
trs grande majorit des cas, locclusion est la consquence du dveloppement
dun thrombus sur une plaque dathrome fissure ou rode. Les autres
causes dinfarctus sont nettement moins frquentes : il sagit de spasme,
dembolie coronaire, de dissection aortique, de lsion traumatique, de maladies inflammatoires ou danomalies congnitales des artres coronaires.
Si la frquence de linfarctus diminue actuellement grce aux mesures de
prventions primaire et secondaire, linfarctus demeure une pathologie extrmement frquente. Si la mortalit hospitalire 1 mois a nettement diminu
ces dernires annes grce aux traitements permettant la recanalisation de
lartre coronaire, la gravit de linfarctus repose notamment sur la forte
mortalit prhospitalire (60 % des dcs surviennent prcocement en dehors
de la structure hospitalire).
Dans la gense de linfarctus, la preuve de la responsabilit de locclusion
coronaire a t apporte par des tudes angiographiques montrant locclusion
coronaire, au dbut des annes quatre-vingt. Dans le primo infarctus, la
maladie coronaire est limite un vaisseau dans environ 2/3 des cas. De faon
intressante, chez environ 2/3 des patients, lartre responsable de lIDM est le
sige dune stnose < 50 % au niveau du site de locclusion. Ce ne sont pas
forcment les lsions les plus serres sur le plan angiographique qui sont le
sige dune occlusion. Cest la raison pour laquelle la caractrisation tissulaire
prcise des plaques dathrosclrose est un domaine en plein essor, le but tant
de dterminer les plaques dathrosclrose dites vulnrables, susceptibles de
se rompre et dentraner une thrombose coronaire responsable de linfarctus.
ce jour, en dpit du progrs de techniques comme lchographie endocoronaire, lIRM non invasive, il nest pas encore possible de prdfinir ces lsions
dites risques. Les consquences physiopathologiques dun IDM sont dordre
hmodynamique. La consquence immdiate est une dysfonction systolodiastolique dont tmoigne notamment la diminution de la fraction djection
ventriculaire gauche. Secondairement, la ncrose myocardique saccompagne
de modifications structurelles et morphologiques la fois dans la zone
ncrose et dans le myocarde sain. Les modifications dans la zone ncrose
provoquent une expansion qui peut conduire une rupture paritale ou la
constitution dun anvrisme dans la zone ncrose. Les modifications concernant le myocarde sain sont en rapport avec un remodelage ventriculaire qui est
le dveloppement dune hypertrophie-dilatation du myocarde rsiduel en
rponse la surcharge volumique, elle-mme consquence de linfarctus sur
la fonction cardiaque globale.
Clinique
La douleur classique de lIDM est analogue celle de langine de poitrine,
mais elle est gnralement plus intense et plus prolonge (1 plusieurs h).
Elle est trinitrorsistante et irradie volontiers de faon diffuse aux paules, aux
bras, au cou et la mchoire infrieure. Les douleurs peuvent tre modres,
voire absentes (IDM dit silencieux). Elles peuvent aussi tre atypiques et
orienter tort vers une pathologie digestive en cas de troubles digestifs plus
frquents dans la localisation postro-infrieure. Cette douleur doit tre
diffrencie :
de la douleur de la pricardite aigu, qui revt plutt un caractre de brlure
ou de torsion accentue par les mouvements respiratoires;
de la douleur de la dissection aortique habituellement trs violente,
migrante, et souvent dcrite comme une sensation de dchirure.
La douleur rtrosternale irradie souvent vers la rgion interscapulaire, voire
vers lpigastre. Lexamen clinique dun patient souffrant dun IDM doit
liminer les autres causes de douleur thoracique et rechercher une ventuelle
contre-indication la thrombolyse.
Diagnostic
Les signes cliniques en faveur de linfarctus sont relativement pauvres.
Linterrogatoire sattache prciser les facteurs de risque cardio-vasculaires
habituels : hypertension artrielle (HTA), diabte, tabagisme, dyslipidmie,
ge. LECG est caractristique et volue dans le temps. Initialement, londe T
Traitement
Le traitement dun IDM a un double but :
celui de rtablir la permabilit du vaisseau pour limiter la ncrose;
celui de prvenir les complications.
Pour restaurer la permabilit du vaisseau, les deux alternatives principales
sont la thrombolyse intraveineuse et langioplastie du vaisseau responsable de
linfarctus. Si les tudes les plus rcentes ont montr une supriorit du traitement par angioplastie percutane dans la diminution de la mortalit la phase
aigu de linfarctus, il faut surtout insister sur la prcocit du traitement qui est
le critre majeur de bon pronostic. Le choix entre angioplastie et thrombolyse
sera le plus souvent dict par la logistique locorgionale.
Expression clinique
La symptomatologie la plus grave est celle dune dfaillance cardiaque aigu
ou dun accident embolique artriel. Mais la symptomatologie peut tre plus
fruste en cas de thrombose partielle affectant incompltement le jeu valvulaire. Dans ce cas, le tableau peut tre celui dune insuffisance ventriculaire
banale. Le diagnostic est alors plus difficile.
Diagnostic
Le diagnostic de thrombose de valve repose sur le radiocinma de valve et
surtout sur lchocardiographie Doppler. Lchographie cardiaque transthoracique permet notamment de comparer le gradient transvalvulaire moyen
au gradient de rfrence postopratoire et de mettre en vidence une
Traitement
La chirurgie est traditionnellement le traitement de choix de ces thromboses
mme si elle est greve dune morbi-mortalit non ngligeable.
Le traitement dune thrombose de prothse valvulaire est avant tout chirurgical comme le prconisent les recommandations de lAmerican College of
Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA). Le risque opratoire
est relativement important et dpend de la classe fonctionnelle NYHA des
patients. Le risque moyen est valu environ 10 %. La fibrinolyse est une
alternative la chirurgie : elle est propose demble pour les valves du cur
droit. Sa place dans les thromboses de valve du cur gauche est davantage
controverse. Nanmoins un consensus se dgage. Ainsi un volumineux
thrombus priprothtique doit tre limin par chographie transsophagienne avant denvisager une fibrinolyse. La fibrinolyse se substituera la
chirurgie :
lorsquil nexiste quun petit thrombus lchographie transsophagienne;
surtout sil existe une contre-indication la chirurgie cardiaque en rapport
avec :
- laltration de la fonction ventriculaire gauche,
- une tare viscrale associe,
- le grand ge.
La fibrinolyse senvisage galement chez des patients hmodynamiquement
instables distance dun service de chirurgie cardiaque.
TRAITEMENT ANTITHROMBOTIQUE
DE LA FIBRILLATION AURICULAIRE (FA)
La prvalence de la FA dans la population adulte est de lordre de 0,3 0,4 %.
Cette prvalence augmente rgulirement avec lge. Compte tenu de
laugmentation croissante de lesprance de vie, la FA est un problme dont la
frquence devrait crotre dans les annes venir.
Le risque majeur de la FA est constitu par le risque thromboembolique. Il
sagit principalement daccidents thromboemboliques neurologiques reprsents par les accidents vasculaires crbraux (AVC). Ces AVC entranent une
morbi-mortalit importante. Le risque annuel daccidents thromboemboliques
chez les patients en FA est denviron 5 % au cours de la 8e dcennie avec un
AVC dans 70 % des cas.
BIBLIOGRAPHIE
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251-266.
10
INFECTIOLOGIE,
SOINS INTENSIFS,
RANIMATION
Antoine ACHKAR
INTRODUCTION
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) reste une maladie frquente,
responsable dune mortalit et dune morbidit non ngligeables. En effet, les
formes mortelles dembolie pulmonaire (EP) sont loin davoir disparu et le
syndrome post-thrombotique correspondant aux squelles dune thrombose
veineuse profonde (TVP) des membres infrieurs reprsente un rel problme
de sant publique. Bien plus, lEP mortelle chez le malade hospitalis reste la
cause de morbidit la plus efficacement prvenue par une prophylaxie
correcte. Cependant, lincidence de la MTEV nest pas connue avec prcision.
Plus rcemment, les donnes autopsiques suggrent que lincidence de lEP a
diminu ces dernires annes, probablement en raison du dveloppement et de
la diffusion de la prophylaxie : pour tmoins, les diffrentes mta-analyses et
les recommandations des confrences de consensus. La prophylaxie est beaucoup mieux documente en milieu chirurgical quen milieu mdical :
en milieu chirurgical, la prophylaxie doit prendre en compte le risque li
lacte chirurgical et celui propre au terrain du malade;
en mdecine, de nombreuses difficults sont rencontres, relatives lhtrognit des pathologies, la dure du risque thrombogne, au caractre aigu
ou chronique des pathologies.
Il tait admis que les recommandations des runions de consensus en chirurgie
pouvaient tre extrapoles la prophylaxie en mdecine. Cette attitude a
rcemment t rvise depuis la publication de ltude Medenox. Cette
dernire a permis de dfinir une nouvelle stratgie de prvention en milieu
mdical, tout au moins pendant la priode aigu dune affection mdicale bien
dfinie. Cependant, elle doit tre conforte par des tudes complmentaires,
concernant notamment :
le bnfice long terme;
leffet dune telle prvention, en particulier sur la rduction de la mortalit et
des accidents thromboemboliques veineux (ATEV) symptomatiques cliniquement pertinents.
Grce une prophylaxie adapte, la reconnaissance des situations cliniques
risque permet ainsi de rduire de faon significative les ATEV. Ceci est particulirement vrai en chirurgie et plus difficile raliser en mdecine par manque
dtudes prospectives (tableau 10.I). Bien plus, les ATEV sont multifactoriels et
lvaluation du risque global constitu de lassociation de plusieurs risques est
difficile quantifier. Aussi, les facteurs de risque cliniques et biologiques thrombognes peuvent tre rpartis schmatiquement en deux groupes :
les trs nombreuses situations cliniques et affections acquises. Elles prdisposent aux accidents thromboemboliques et voquent lexistence dun tat
dhypercoagulabilit;
les thrombophilies acquises ou constitutionnelles.
Ces principales situations cliniques risque sont rsumes dans un chapitre
spcifique de louvrage.
Tableau 10.I. Risque relatif de thrombose (daprs Coon et Janssen)
ge
Obsit
Postopratoire
Varices
Cancer
Antcdents de TV
Cardiopathies
stroprogestatifs
Colopathies inflammatoires chroniques
Grossesse et post-partum
1,1-2,2
1,5-1,7
1,1-5,5
2
2,0-3,0
2,5
3,0-5,0
4,4
4,5
5,5
TV : thromboses veineuses
En cancrologie
Le risque dATEV chez le malade cancreux existe et varie en fonction de la
nature du cancer (voir chapitre 6).
Ces indications sont valables chez les patients alits (tableau 10.II) pour une
affection mdicale aigu (mention lgale du Vidal) :
insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA;
insuffisance respiratoire aigu;
pisode dinfection aigu ou daffection rhumatologique aigu associ au
moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.
Tableau 10.II. Diffrents niveaux dalitement avec le score
correspondant
Niveau
Alitement
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11
THROMBOPNIE INDUITE
PAR LHPARINE
Ismail ELALAMY
PIDMIOLOGIE ET PATHOGNIE
TIH de type I
Elle est non immune. Elle apparat linduction du traitement anticoagulant
avec une diminution modre < 20 % de la numration plaquettaire. Asymptomatique, elle se corrige spontanment malgr la poursuite du traitement. Elle
serait lie linteraction directe des plaquettes avec lHNF provoquant une
liaison accrue du fibrinogne et leur limination par la rate. Leur frquence
(20 30 %) et leur mcanisme physiopathognique restent encore mal connus.
Elle serait particulirement frquente chez les patients ayant dj une hyperractivit plaquettaire : artriopathie des membres infrieurs, insuffisance
coronaire. Lexistence mme de la TIH de type I est discute.
TIH de type II
Elle est dorigine immune et de survenue retarde. Elle apparat dans plus de
80 % des cas entre le 5e et le 15e jour de traitement hparinique. En cas de
prsensibilisation lors dun traitement hparinique antrieur, le dlai de
survenue peut tre notablement raccourci. Il sagit gnralement dune diminution brutale de la numration plaquettaire avec une rduction de plus de
40 % de la valeur initiale. La thrombopnie peut tre profonde, saggravant
avec la poursuite de lhparine, et paradoxalement associe des thromboses.
Il sagit dun effet secondaire compliquant jusqu 1 5 % des traitements par
HNF et 0,1 0,2 % des traitements par HBPM. Mmes des doses infimes,
destines maintenir la permabilit des cathters suffisent gnrer une TIH.
Il est maintenant bien tabli que les TIH sont dues lapparition danticorps
dirigs contre un complexe macromolculaire hparine-facteur 4 plaquettaire
(F4P). Dans un premier temps, les phnomnes inflammatoires et/ou les
phnomnes dactivation plaquettaire relatifs aux diffrents contextes mdicaux ou chirurgicaux accroissent la libration de F4P et favorisent la
formation de complexes F4P/hparine. Ces complexes de grande taille sont
antigniques, ils induisent la synthse danticorps qui participent la formation de complexes immuns et entranent une activation plaquettaire directe par
linteraction du fragment Fc des IgG avec les R FcRIIa1 membranaires
(CD32). Les autres immunoglobulines Ig (A ou M) peuvent activer directement dautres cellules (lymphocytes, monocytes, neutrophiles) mais aussi
indirectement les plaquettes aprs fixation du complment.
La TIH est ainsi associe une activation cellulaire dissmine pouvant aboutir
une vritable coagulation gnralise. Certains patients dveloppent des anticorps
dirigs contre des chmokines comme le neutrophil-activating peptide (NAP-2) et
linterleukine 8 (IL8). La grande htrognit des anticorps gnrs et ces profils
immunologiques atypiques expliqueraient en partie les discordances entre les
tableaux cliniques indiscutables de TIH et les examens biologiques.
Symptomatologie clinique
La TIH de type II peut tre asymptomatique. Elle peut tre dcouverte fortuitement, lors dune numration plaquettaire systmatique. Malgr une
thrombopnie svre, les complications hmorragiques sont dcrites dans moins
de 10 % des cas. Il sagit de saignements aux points de ponction ou decchymoses plus ou moins tendues et plus rarement dhmatomes profonds.
Les manifestations les plus frquentes sont des complications thromboemboliques veineuses (20 80 % des cas). La localisation multifocale ou mme
distance du foyer initial et lextension de la thrombose sous hparinothrapie
efficace doivent tre vocatrices.
Des accidents artriels ont t observs et particulirement en cas datteinte
athrosclreuse. Des lsions cutanes aux points de ponction, des plaques
rythmateuses ou ncrotiques peuvent aussi tre rvlatrices. Dautres signes
insolites sont dcrits tels que la ncrose hmorragique des surrnales. Des phlbites bleues (phlegmatia crulea), des gangrnes dorigine veineuse semblent
favorises par un tat prthrombotique et prcipites par un relais anticoagulant
oral trop prcoce ou dintensit excessive (INR > 3). Le dsquilibre accru de
la balance hmostatique li une surconsommation des inhibiteurs physiologiques (protines C [PC] et S [PS]) dans ce contexte dactivation gnralise de
la coagulation est incrimin. Dautres signes fonctionnels constituent de vritables signes dalarme : fivre, dtresse respiratoire, douleurs abdominales,
amnsie transitoire, flush.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Il convient avant tout de sassurer de la ralit de la thrombopnie : exclusion
dune pseudo-thrombopnie par thromboagglutination sur EDTA, vrification
Tests fonctionnels
Ils dtectent lexistence dun facteur plasmatique ADP, dpendant de lhparine. Deux techniques sont couramment utilises : la technique
agrgomtrique de bonne spcificit et le test de libration de la srotonine
radiomarque, considr comme le test de rfrence.
Test immunologique
Il sagit dun test Elisa pour mettre en vidence et quantifier les anticorps antiF4P/hparine. Il permet didentifier les trois isotypes G, A, M des immunoglobulines. Dix 30 % des patients (notamment en chirurgie cardiaque ou dans
diverses situations cliniques, grossesse, syndrome des antiphospholipides
[SAPL]) prsentent de tels anticorps sans authentique TIH. La spcificit dun
test positif nest donc leve que dans un contexte clinique vocateur de TIH
et la recherche de ces anticorps nest pas recommande en routine en dehors
dune telle situation.
Une mthode de dpistage rapide par immunodiffusion en gel permet une
recherche rapide des anticorps anti-F4P/hparine.
En pratique, plusieurs critres sassocient pour concourir ltablissement du
diagnostic de TIH, ce qui impose une analyse critique de lensemble du
dossier. partir de ces critres, un score clinicobiologique dimputabilit
diagnostique a t rcemment propos par Warkentin, appel score des
4T : Thrombopnie (degr), Timing (cest--dire la chronologie), Thromboses et Thrombopnie lie une autre cause (tableau 11.I). Certaines quipes
considrent que dans les cas o le score de 4T indique une faible probabilit et
o le test de dpistage rapide en gel est ngatif, linterruption de lhparine
nest pas justifie.
TRAITEMENT
Traitement prventif
La prvention primaire des TIH de type II consisterait limiter les indications
de lhparinothrapie non fractionne avec une utilisation largie des HBPM.
Le traitement par lhparine doit tre le plus court possible avec un relais
prcoce par les antivitamines K (AVK). Nanmoins, toutes les situations cliniques nautorisent pas un raccourcissement du traitement hparinique moins
de 5 jours (femmes enceintes porteuses de prothses valvulaires, difficults
obtenir un INR dans la zone thrapeutique par exemple). La seule option reste
Score 1
Score 0
Thrombopnie
aigu
Chute du nombre
de plaquettes >
50 %
avec le chiffre le
plus bas 20 000
Chute plaquettes
< 30 % ou chiffre
le plus bas
< 10 000
Chronologie de la
thrombopnie,
accident
thromboemboliq
ue ou autres
squelles de TIH
(1er jour du
traitement par
hparine = J0)
Survenue entre J5
et J10 ou J1 si
exposition
rcente
lhparine (5
30 jours
prcdents)
Chronologie
significative chute
entre 5e et 10e
jour mais pas
nette (cest--dire
numration
plaquettaire
manquante) ou
survenue J1
(avec exposition
lhparine 31
100 jours
prcdents) ou
chute
plaquettaire
aprs J10
Chute 4 jours
sans exposition
rcente
lhparine
Thrombose ou
autre squelle
(cest--dire
ncrose cutane,
raction
systmique aigu)
Nouvelle
thrombose
objective ou
ncrose cutane
ou raction
systmique aigu
aprs bolus IV
dhparine
Thrombose
Aucune squelle
progressive ou
rcidivante;
lsion cutane
rythmateuse ou
thrombose
souponne (non
trouve)
Autre cause de
thrombopnie
Aucune
explication
vidente de la
chute
plaquettaire
Autre cause
connue de
thrombopnie
possible
Autre cause
connue de
thrombopnie
prsente
Probabilit
dimputabilit de
TIH
Faible
Intermdiaire
leve
Score
03
45
68
Le score est calcul en totalisant les points 0, 1 ou 2 pour chacune des quatre catgories
indiques dans le tableau. Le maximum possible est donc 8.
alors la surveillance rgulire de la numration plaquettaire selon les recommandations des autorits sanitaires.
Traitement curatif
Le traitement dune TIH ncessite souvent une approche multidisciplinaire au
sein dune quipe spcialise (tableau 11.II).
Situations particulires
Les circonstances chirurgicales particulires (circulation extracorporelle,
pontages) sont de plus en plus confrontes au problme du choix de lantithrombotique de substitution pour des patients suspects ou aux antcdents
confirms de TIH. Il est important de se rfrer aux recommandations rcemment publies (consensus SFAR/GEHT).
Les problmes inhrents la surveillance biologique du risque hmorragique
potentiel et la ncessit dune standardisation des protocoles constituent une
proccupation des services spcialiss et des groupes experts. La proposition
de conduites pratiques valides par ces groupes de travail devrait faciliter et
homogniser la prise en charge de ces patients particuliers haut risque
thrombotique et/ou hmorragique.
Lappoint des antiagrgants plaquettaires a t propos (iloprost avec lIlomdine, analogue synthtique de la PGI2, anti-GPIIb/IIIa tel que le tirofiban).
Les TIH sont des complications rares mais potentiellement svres de tout
traitement hparinique. Lintrt du diagnostic biologique est vident
pour lpidmiologie et la pharmacovigilance de ces accidents, et pour
dfinir la stratgie thrapeutique la plus approprie. Cet intrt est accru
en raison de labsence de critre clinique diagnostique de certitude. Il
faudra toujours congeler un aliquot de plasma ou de srum pour
permettre le diagnostic mme rtrospectif afin dtablir une dclaration
la pharmacovigilance et un certificat attestant de cette allergie conditionnant lavenir de la stratgie anticoagulante ventuelle chez le patient. Les
progrs dans la thrapeutique des TIH symptomatiques sont indiscutables
avec une simplification des indications thrapeutiques mais ils demandent
encore tre mieux valus.
Il est important de prendre en compte les recommandations de lACCP
(American College of Chest Physicians) parues en juin 2008.
BIBLIOGRAPHIE
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12
CONDUITES PRATIQUES :
HMORRAGIES
ET THROMBOSES
EN ANESTHSIOLOGIE
Marc SAMAMA
VALUATION PROPRATOIRE
Le bilan biologique ne doit plus tre systmatique. Le temps est rvolu o le
patient venait la consultation danesthsie avec des rsultats dexamens
systmatiques, demands par le chirurgien. Laccent doit donc tre mis prioritairement sur linterrogatoire. Celui-ci doit sefforcer dtre le plus dtaill
possible :
antcdents hmorragiques personnels et familiaux du patient;
notion de saignements spontans ou provoqus;
hospitalisation ou transfusion antrieure;
traitement par anticoagulants oraux (antivitamines K [AVK]), hparine,
aspirine, ticlopidine, clopidogrel, AINS.
Les questions doivent tre rptes sous diffrentes formes, en tentant
dliminer des interrogations passe-partout qui ne sont pas informatives. Les
questions inutiles si elles sont isoles (rponses gnralement affirmatives, et
inutilisables) sont les suivantes :
Avez-vous dj saign aprs une avulsion dentaire? ;
Saignez-vous en vous brossant les dents? ;
Dveloppez-vous facilement des bleus aprs un choc? ;
Votre accouchement sest-il compliqu dun saignement? ;
Prenez-vous de laspirine, des anti-inflammatoires? .
TRAITEMENTS ANTIAGRGANTS
ET ANTICOAGULANTS
Patients traits par antiagrgants plaquettaires
Le mdecin gnraliste ne doit plus interrompre systmatiquement un traitement antiplaquettaire avant une intervention comme cela sest fait pendant des
dizaines dannes. De nombreuses situations cliniques ncessitent sa poursuite, avant et aprs la chirurgie, aussi bien en chirurgie rgle ou en urgence.
Le risque de linterruption dun traitement antiagrgant vis--vis dune ventuelle majoration du risque hmorragique peropratoire est important.
Linterruption dun traitement efficace reposant sur une indication reconnue
ne peut se concevoir sans risque. Lorsque lindication du traitement antiplaquettaire est imprative (accidents ischmiques transitoires rcidivants, angor
svre), il faut maintenir un blocage de lagrgation et donc poursuivre le traitement. En particulier, chez un patient trait par aspirine pour un angor
instable ou par lassociation aspirine clopidogrel pour un stent coronaire (dans
le mois suivant la pose), le maintien du traitement est licite tant donn le
risque vital de larrt des antiagrgants face au risque nettement moins grave
dune augmentation du saignement priopratoire sans consquence autre
quun risque transfusionnel accru.
Chez un patient non porteur dun stent, il est possible dinterrompre le traitement antiplaquettaire rgl et de le remplacer par un AINS qui bloque la
cyclooxygnase de manire rversible. La disparition de la molcule du
plasma permet, contrairement laspirine (blocage irrversible de la cylooxygnase), une rcupration ad integrum des plaquettes. Le flurbiprofne
(Cbutid) est alors administr en deux prises de 50 mg et arrt 24 h avant
lintervention. Enfin, compte tenu de la dure de vie de 10 jours des
plaquettes, on peut considrer qu1/10 du pool plaquettaire est renouvel
chaque jour. Aprs 5 jours, prs de 50 % des plaquettes neuves nont pas t
au contact daspirine ou dune thinopyridine (clopidogrel, ticlopidine). Cette
proportion est gnralement suffisante pour assurer une hmostase chirurgicale. Elle rpond la notion de comptence hmostatique.
Dans le cas dune intervention en urgence, la question de linterruption du
traitement ne se pose pas.
Le risque doit tre considr diffremment selon le contexte chirurgical : une
augmentation modre du saignement en chirurgie cardiaque nentame ni le
pronostic fonctionnel ni le pronostic vital. Le seul risque, trs faible, est li
celui de la transfusion sanguine. loppos, en neurochirurgie, en chirurgie
urologique, ophtalmologique (chambre postrieure) ou ORL, quand lhmostase peropratoire est difficile contrler, lhmorragie peut mettre en jeu le
pronostic fonctionnel de lintervention.
Le contrle de lhmorragie peropratoire si elle peut tre assure par la
desmopressine (dDAVP) (Minirin : 0,3 g/kg en 20 min) si le patient nest pas
vasculaire (ce qui est rare chez un patient trait par antiagrgants). Cette thrapeutique ne doit pas tre prophylactique. Au maximum, en prsence dun
saignement mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel de lintervention,
la transfusion de plaquettes est efficace (1 unit pour 7 kg de poids).
Les anti-GPIIb/IIIa utiliss en cardiologie (abciximab [Ropro], eptifibatide
[Integrelin], tirofiban [Agrastat]) doivent faire lobjet dune attention particulire. Le risque hmorragique de ces thrapeutiques est mal quantifi, dautant
quelles comportent un risque propre de thrombopnie majeure. L aussi, la
transfusion de plaquettes semble efficace.
PRVENTION DE LA MTEV
La prvention de la MTEV occupe une place majeure durant la priode priopratoire au mme titre que lantibiothrapie ou lanalgsie. Si la morbidit
priopratoire en rapport avec la survenue dune embolie pulmoanire ou dune
TVP a bien diminu, cest parce que la prophylaxie a ralis de rels progrs
avec la gnralisation de lutilisation des HBPM et le dveloppement des bas
de contention et que, globalement, les techniques chirurgicales et anesthsiques ont galement beaucoup volu. Les dures dintervention ont diminu,
les complications postopratoires sont plus rares et mieux gres, les patients
saignent beaucoup moins. Nanmoins, le problme persiste et la prophylaxie,
mcanique et/ou pharmacologique est la rgle.
La dtection des TVP postopratoires obit un certain nombre de rgles trs
standardises. La clinique, longtemps dlaisse retrouve peu peu ses lettres
de noblesse. La phlbographie demeure le gold standard mais nest plus pratique quexceptionnellement par quelques rares quipes. Lcho Doppler est
prsent accept comme mode de dpistage non invasif par les instances internationales bien que sa sensibilit soit mauvaise en chirurgie (62 %) chez les
patients asymptomatiques.
Deux types de risque doivent tre pris en compte : le risque propre du patient
et le risque chirurgical (ou risque thromboembolique induit par lintervention). Ce dernier vient thoriquement en premire position. Une abondante
littrature permet dvaluer prcisment la frquence des TVP postopratoires
dans un grand nombre de situations chirurgicales. Le risque est de trois types :
faible, intermdiaire ou lev. En termes de thromboses phlbographiques, en
labsence de prophylaxie, il correspond grossirement un taux < 10 % pour
le risque faible, compris entre 10 et 40 % pour le risque intermdiaire et
> 40 % pour le risque lev. Il est complt par le risque propre du patient
galement rparti sur trois niveaux. La confrence de consensus de lAP-HP
avait individualis trois facteurs indpendants induisant un surcrot de risque :
lge, lobsit et le cancer. Dautres facteurs existent (tableau 12.I), de la
prise de contraceptifs oraux lalitement, en passant par lexistence dun
sepsis ou dantcdents thromboemboliques. La combinaison du risque
chirurgical et du risque patient aboutit au risque global faible, intermdiaire ou
lev (tableau 12.II).
En sappuyant la fois sur les consensus et sur la littrature, lAP-HP a mis
et dit des Recommandations pour la pratique clinique sous forme de fiches
qui tentent daboutir des propositions thrapeutiques partir de chaque
niveau de risque. En rsum, lattitude thrapeutique propose varie avec le
niveau de risque global, allant de labsence de traitement mdicamenteux
jusquaux traitements combinant une HBPM (dose risque lev) avec les bas
I
membre suprieur
endo-urologie
curetage
cholcystectomie
Risque li au patient
A
absence de facteur de risque
thromboembolique
Risque
II
intermdiaire pltre du membre infrieur
rachis sans trouble
neurologique
adnomectomie transvsicale
rein, vessie (en dehors du
cancer)
hystrectomie
plastie tubaire
appendicectomie
complique
maladie de Crohn
B
plus de 40 ans
varices
contraception par
stroprogestatifs
cardiopathie dcompense
alitement priopratoire > 4 j
infection propratoire
gnralise ou localise
aigu
post-partum
obsit*
Risque lev
C
cancer* actuel ou volutif
antcdents
thromboemboliques
paralysie des membres
infrieurs
syndrome myloprolifratif
hypercoagulabilit :
rsistance la PCa, dficits
en PC et PS, en AT; ACC
antiphospholipides,
anticardiolipine
III
bassin et membre infrieur
(hanche, fmur, genou)
rachis avec troubles
neurologiques
cystectomie totale
prostatectomie radicale
plastie utrine
ovariectomie-annexectomie
pour cancer
colectomie pour cancer
pancras (cancer)
II
III
Risque li au patient
Risque global
Faible
B
C
A
B
Intermdiaire
C
A
B
C
lev
Risque
intermdiaire
Risque lev
CONCLUSION
Si cest bien lquipe danesthsie qui gre mdicalement les patients qui
doivent se faire oprer depuis la premire consultation jusqu leur sortie de
lhpital, il est clair que le mdecin traitant doit se tenir inform des pratiques
et techniques priopratoires ainsi que des problmes les plus souvent rencontrs dans le domaine de la thrombose et de lhmostase, afin doptimiser la
prise en charge de son patient.
BIBLIOGRAPHIE
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13
MALADIE
THROMBOEMBOLIQUE
VEINEUSE :
PARTICULARITS
CHEZ LE SUJET G
Virginie SIGURET, Isabelle GOUIN
INTRODUCTION
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une pathologie trs
frquente chez le sujet g de plus de 75 ans et concerne donc un nombre
croissant de patients. Chez un patient g, le premier cueil est dordre
diagnostique. Ensuite, la prise en charge thrapeutique prsente diffrentes
particularits, qui tiennent ltat de fragilit du patient g. Avant dinitier
tout traitement antithrombotique, quil soit vise prophylactique ou curative,
la balance bnfices/risques doit tre value au cas par cas puis rvalue trs
rgulirement. Dans cette tranche ge de la population, les comorbidits
frquentes, les pathologies intercurrentes aigus et les mdicaments associs
compliquent le maniement des antithrombotiques. Pour autant, un patient g
ne saurait tre priv du bnfice dmontr dune thrapeutique antithrombotique au seul motif quil est g.
Dans la population gnrale, lincidence de la MTEV augmente avec lge,
lincidence annuelle de la thrombose veineuse profonde (TVP) passe de
1,8 dans la tranche 65-69 ans 3,1 dans la tranche 85-89 ans, celle de
lembolie pulmonaire (EP) de 1,3 2,8 pour les mmes tranches dge.
La prvalence de la TVP devient trs leve ds lors quil sagit de patients
hospitaliss : un cho Doppler des membres infrieurs ralis de manire
systmatique lentre dun service de mdecine interne chez des patients
sans symptme de MTEV a permis dvaluer la prvalence de la TVP 4 %
chez les 70-80 ans et environ 18 % au-del de 80 ans. Au dcours dune
hospitalisation pour une affection mdicale aigu, en labsence de prophylaxie
antithrombotique, une phlbographie ralise au 14e jour montre que lincidence de la MTEV augmente considrablement avec lge : de 6,4 % pour les
60-69 ans plus de 18 % au-del de 70 ans.
dcrot avec lge : la concentration des D-Di est suprieure au seuil ds lors
quil existe un syndrome inflammatoire, une noplasie, une infection, situations frquentes chez le patient g. Aussi, en cas de suspicion de MTEV chez
un patient g, le diagnostic sera exclu chez moins de 10 % dentre eux,
seulement : cet examen ne sera prescrit quaux patients gs dpourvus de
toute comorbidit.
Frquemment, le patient g se prsente demble avec la complication de la
TVP quest lEP. Devant toute suspicion clinique dEP, et tant donn les
nombreux diagnostics diffrentiels possibles (insuffisance cardiaque, infection
pulmonaire par exemple), deux examens peuvent tre raliss en premire
intention :
la scintigraphie de ventilation/perfusion laquelle peut tre prfre
langioscannographie spirale. En effet, la spcificit de la scintigraphie est
limite en griatrie, du fait de lexistence frquente dantcdents pulmonaires
chez le patient (pneumopathies, EP anciennes par exemple) : en pratique, la scintigraphie est peu contributive quand la radiographie de thorax nest pas normale;
langiographie pulmonaire reste lexamen de rfrence pour un diagnostic de
certitude, mais elle demeure un examen trs invasif, peu accessible en pratique
aux patients trs gs. Linjection de produits de contraste peut tre problmatique du fait de la frquence dune insuffisance rnale dans cette population.
PROPHYLAXIE DE LA MTEV
CHEZ LES PATIENTS GRIATRIQUES
En milieu chirurgical, la prise en charge du patient g ne diffre pas notablement de celle du patient plus jeune, un ge > 40 ans tant dj considr
comme un facteur de risque prendre en compte.
En milieu mdical, les situations risque de MTEV et les stratgies prophylactiques qui en dcoulent sont moins clairement dfinies. Parmi les hparines de bas
poids molculaire (HBPM), lnoxaparine (40 mg/24 h) et la daltparine
(5 000 UI/24 h) disposent dune AMM pour prvenir la MTEV chez des patients
prsentant une affection mdicale aigu pour une dure maximale de 14 jours.
Plus le patient avance en ge (surtout aprs 70 ans), plus ce schma thrapeutique
est efficace en termes de rduction de lincidence de la MTEV. Rappelons que les
HBPM sont dconseilles dose prophylactique, mais non contre-indiques en
cas de clairance de la cratinine < 30 ml/min; lhparine calcique peut alors tre
utilise. Le fondaparinux, administr en sous-cutan la dose de 2,5 mg/24 h a
galement obtenu une AMM dans cette indication; il est, lui, contre-indiqu en
cas de clairance de la cratinine < 20 ml/min.
Pour ces traitements vise prophylactique, aucune surveillance de lactivit
anti-Xa nest requise dans les schmas actuellement proposs sauf ventuellement en cas daccident hmorragique.
Les diffrents facteurs de risque de MTEV doivent tre valus rgulirement
afin doptimiser la dure de la prophylaxie en milieu mdical. En effet,
plusieurs enqutes menes en France font apparatre une surprescription des
drivs hpariniques dose prophylactique, avec des dures de traitement trs
prolonges. La grabatisation dun patient g en labsence daffection mdicale aigu ne justifie pas elle seule la prescription dhparine. linverse,
des patients qui ncessiteraient une prophylaxie lors dpisodes aigus nen
bnficient pas. Enfin, noublions pas la place essentielle de la contention dans
la prophylaxie de la MTEV, volontiers assure laide de bandes en griatrie.
BIBLIOGRAPHIE
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14
THROMBOSES
ARTRIELLES
ET VEINEUSES ASSOCIES
LAUTO-IMMUNIT
David BOUTBOUL, Nicolas LIMAL, Patrice CACOUB
Physiopathologie
Plusieurs hypothses sont actuellement proposes pour rendre compte des
mcanismes molculaires et cellulaires par lesquels les APL favorisent la
thrombose in vivo :
Thrombose vasculaire
1 (ou plusieurs) pisode de thrombose artrielle, veineuse, de
petits vaisseaux, de nimporte quel organe. Confirmation par
imagerie, doppler ou anatomopathologie
Morbidit obsttricale
1 (ou plusieurs) mort ftale (>10 semaines de grossesse) sans
aucune anomalie morphologique documente par chographie
ou tude foetopathologique
1 (ou plusieurs) accouchement (< 34 semaines de grossesse) dun
enfant morphologiquement normal, associ une clampsie ou
une pr-clampsie ou une insuffisance placentaire svre
3 (ou plus) fausses couches (< 10 semaines de grossesse)
spontanes inexpliques sans cause anatomique, gntique ou
hormonale retrouve
Critres
biologiques
pidmiologie
Les APL (ACL et ACC de type lupique) sont retrouvs chez 1 5 % des sujets
jeunes sains. La prsence dAPL sans syndrome clinique dhypercoagulabilit
est retrouve dans de nombreuses situations cliniques : infection, noplasie,
traitements mdicamenteux, hmodialyse, grossesse. Ces anticorps sont habituellement des IgM, prsents des taux faibles et sans manifestation
thrombotique associe. Certains patients sont par ailleurs porteurs dAPL
taux levs sans consquence clinique. Une question de premire importance
est celle de lidentification des patients porteurs dantiphospholipides risque
de dvelopper un vnement thrombotique. Plusieurs facteurs de risque ont
t isols : prsence danticoagulant de type lupique plutt que dautres autoanticorps, taux lev dACL. Nanmoins, aucun de ces facteurs de risque nest
suffisamment prdictif dun vnement thrombotique pour justifier un traitement en prophylaxie primaire.
MIYAKIS et al. International consensus statement on an uptade of the classification criteria for definitive antiphospholipides syndrome (APS). J Thromb
Haemost 2006; 4 : 295-306
WILSON WA, GHARAVI AE, KOIKE T, LOCKSHIN MD, BRANCH DW, PIETTE
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MALADIE DE BEHET
Maladie systmique dtiologie inconnue, la maladie de Behet est caractrise cliniquement par lassociation dune aphtose bipolaire (orale et gnitale),
duvite et de lsions cutanes inflammatoires voluant par pousses. Les
manifestations digestives, neurologiques et macrovasculaires restent moins
frquentes mais engagent parfois le pronostic vital.
pidmiologie
La distribution gographique de la maladie de Behet sopre autour de
lancienne route de la soie qui stendait de lAsie extrme orientale au bassin
mditerranen. Les prvalences de 80 370 cas pour 100 000 habitants sont
maximales en Turquie, avec une prdominance fminine au Japon et en Core,
la diffrence des pays du Moyen-Orient o les hommes sont plus souvent
atteints. Le pic dincidence de la maladie se situe autour de la 3e dcennie.
Physiopathologie
Lassociation de facteurs gntiques prdisposants (HLA B51) des facteurs
environnementaux (infectieux) semble implique dans le dveloppement de la
maladie de Behet. Dans les zones de forte prvalence, la prsence de lallle
HLA B51 est fortement associe au dveloppement de la maladie (risque
relatif estim 6,7 au Japon par rapport au sujet non B51) et la svrit de la
maladie (atteinte neurortinienne). De nombreux agents pathognes ont t
incrimins dans le dveloppement de la maladie de Behet, via des antignes
ubiquitaires (protines de choc thermique en particulier) engendrant une ractivit croise vis--vis du soi.
Trois constantes caractrisent la maladie de Behet au plan physiopathologique :
expansion clonale de lymphocytes T autoractifs vis--vis de peptides
drivs de protines de choc thermique (heat shock protein ou HSP 60) avec
production de cytokines chmotactiques et deffecteurs cytotoxiques;
prsence de polynuclaires neutrophiles hyperactivs (en partie recruts par
les chmokines scrtes par les lymphocytes autoractifs) au sein des lsions
actives (dont celles induites par le test pathergique [pathergy test]), responsables de lsions tissulaires par production accrue de radicaux oxygns et
denzymes lysosomiales;
Diagnostic
Le diagnostic de maladie de Behet repose sur un faisceau darguments cliniques, regroups dans les critres internationaux proposs en 1990
(tableau 14.III).
Tableau 14.III. Critres diagnostiques du groupe international dtude
sur la maladie de Behet
critre obligatoire : ulcration buccale rcurrente (aphtose mineure,
aphtose majeure ou ulcration herptiforme) observe par un clinicien ou le
malade, survenant au moins trois fois en 12 mois.
plus de deux des quatre critres suivants :
- lsions cutanes : rythme noueux observ par un clinicien ou le malade,
pseudo-folliculites ou lsions papulopustuleuses ou nodules acniformes
observs par un clinicien en dehors de la priode dadolescence et de
traitement corticode;
- ulcration gnitale rcurrente : aphtose ou cicatrice observe par un
clinicien ou le malade;
- lsions oculaires : uvite antrieure, uvite postrieure ou hyalite
lexamen la lampe fente ou vascularite rtinienne observe par un
ophtalmologiste;
- test pathergique : lu par un clinicien entre la 24e et la 48e heure, avec
prsence dune pustule ou dune papule au point de ponction dune
aiguille sous-cutane la face antrieure de lavant-bras;
critres applicables en labsence dautres diagnostics.
Principes thrapeutiques
Les principes thrapeutiques sont les suivants :
atteinte systmique digestive et neurologique : urgence thrapeutique, corticothrapie par voie systmique, associe dans un second temps des
immunosuppresseurs de type cyclophosphamide ou azathioprine;
VASCULARITES SYSTMIQUES
Dfinition et classification
On peut dfinir les vascularites dun point de vue anatomopathologique
comme un ensemble de maladies qui comportent toutes une atteinte inflammatoire de la paroi vasculaire, indpendamment du calibre des vaisseaux touchs
et des mcanismes pathogniques responsables. Certaines vascularites sont
dites ncrosantes, cest--dire que la media de lartre est le sige dune
ncrose fibrinode, qui saccompagne gnralement dune inflammation de
lendothlium et dune raction inflammatoire adventitielle avec infiltrat cellulaire. Dautres vascularites ne sont pas ncrosantes et sont caractrises par
des infiltrats de cellules gantes et par une destruction plus ou moins tendue
de la limitante lastique. Enfin, dautres vascularites se caractrisent par une
leucocytoclasie, sans ncrose fibrinode ni infiltrat gigantocellulaire.
Dun point de vue tiologique, deux types de vascularites, primitives et secondaires, sont aussi distingus. Parmi ces dernires, citons les angites
infectieuses (mycobactrie, streptocoque, mningocoque, rickettsie, VIH,
virus des hpatites B et C (VHB, VHC), Parvovirus, maladie de Whipple), les
vascularites associes aux connectivites (lupus systmique, polyarthrite
rhumatode par exemple), les angites mdicamenteuses et toxiques (comme
les pnicillines, sulfamides, ttracyclines et la toxicomanie), les vascularites
des affections malignes (leucmie tricholeucocytes notamment), les dficits
congnitaux en facteur du complment, les vascularites des transplants. Les
vascularites primitives sont classes depuis la confrence de consensus de
1993 de Chapel Hill selon le calibre du vaisseau atteint, aboutissant ainsi
trois types de vascularite : vascularite des vaisseaux de gros calibre (artrite
gigantocellulaire de Horton et artrite de Takayasu), les vascularites des vaisseaux de moyen calibre (priartrite noueuse [PAN] et maladie de Kawasaki)
et les vascularites des vaisseaux de petit calibre (granulomatose de Wegener,
syndrome de Churg et Strauss, polyangite microscopique, purpura rhumatode, cryoglobulinmie mixte et vascularites cutanes leucocytoclasiques).
Chaque vascularite rpond son tour des critres prcis permettant
daugmenter la sensibilit et la spcificit diagnostiques.
Certaines affections simulent une vascularite et doivent tre distingues des
vritables vascularites : les malformations aortiques, le SAPL, la maladie des
emboles de cholestrol, les endocardites infectieuses, les maladies du collagne de type Ehlers-Danlos, lergotisme par exemple (liste non exhaustive).
Physiopathologie
Vascularites secondaires
Lexistence dans la plupart des formes secondaires de vascularite, de dpts
vasculaires dimmunoglobulines et de complment rend vraisemblable le rle
pathogne dun dpt de complexes immuns avec activation immunitaire
secondaire, notamment via la voie du complment.
Vascularites primitives
Les dpts de complexes immuns sont rarement retrouvs dans les parois
vasculaires. Lapproche physiopathologique de ce type dangite repose sur le
modle des anticorps dirigs contre le cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) au cours des vascularites des vaisseaux de petit calibre. Les
donnes cliniques et exprimentales sous-tendent lhypothse que les ANCA
joueraient un rle amplificateur de lactivation des polynuclaires neutrophiles
practivs. Llment initial, activant les polynuclaires neutrophiles, nest pas
dfini. Il pourrait sagir dune infection, dune raction inflammatoire, dune
activation endothliale ou de toute autre situation pouvant entraner le recrutement et lactivation des neutrophiles. Cet vnement initial pourrait favoriser
la prsentation des autoantignes ANCA au systme immunitaire. Une
rponse auto-immune contre les antignes cibles des ANCA pourrait alors se
dvelopper sur certains sujets, selon le rpertoire et ltat dactivation de leur
systme immunitaire. Lorsquils apparaissent, les anticorps amplifient lactivation des neutrophiles et pourraient tre responsables de lsions
inflammatoires et de ncrose des artres de petit calibre et des capillaires.
Chez dautres sujets, en labsence danticorps, lvnement initial resterait
sans consquence.
- syndrome de Churg et Strauss : atteinte pulmonaire avec asthme et hyperosinophilie sanguine. Frquente positivit des ANCA reconnaissant la
myloperoxydase (C-ANCA),
- polyangite microscopique : prdominance de latteinte pulmonaire avec
hmorragie intra-alvolaire et de latteinte rnale (glomrulonphrite rapidement progressive croissants). Frquente positivit des ANCA
reconnaissant la myloperoxydase (C-ANCA),
- purpura rhumatode : vascularite dpt dIgA touchant lenfant et se
manifestant par une triade associant arthralgies, douleurs abdominales et
purpura non thrombopnique, dclive et infiltr. Orchite possible. Atteinte
rnale et neurologique grevant le pronostic,
- cryoglobulinmie mixte : prdominance de latteinte articulaire, cutane
(purpura non thrombopnique, dclive, infiltr), rnale (glomrulonphrite
membranoprolifrative) et neurologique priphrique (polyneuropathie
sensitivomotrice). Prsence dune cryoglobulinmie dans le srum sous
conditions strictes de prlvement. Frquence de linfection par le VHC,
- vascularites cutanes leucocytoclasiques : atteinte lectivement cutane
avec lsions de purpura non thrombopnique, lsions urticariennes fixes et
prsence danomalies unguales type dhmorragies en flammches.
Principes thrapeutiques
Vascularite secondaire
Traitement de la cause (radication dun foyer infectieux, thrapie antivirale
notamment anti-VHC, arrt dun mdicament notamment), associ un traitement symptomatique anti-inflammatoire de courte dure (corticothrapie orale
voire thrapeutique immunosuppressive).
MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE
Dfinition
La microangiopathie thrombotique (MAT) dsigne une lsion de lendothlium, des artrioles et des capillaires entranant la formation dagrgats
plaquettaires et de thrombose. Cette lsion est commune deux syndromes
cliniques qui associent thrombopnie et anmie hmolytique, mais que
certaines nuances, consquences de la distribution particulire des lsions de
la microcirculation, permettent de distinguer :
le purpura thrombotique thrombocytopnique (PTT) (isol en 1925 par
Moschcowitz) survient le plus souvent chez ladulte, comporte fivre,
purpura, atteinte neurologique prdominante, anomalies rnales plus rares
(environ dans la moiti des cas);
le syndrome hmolytique et urmique (SHU) survient plus souvent chez le
jeune enfant et comporte toujours une atteinte rnale, latteinte neurologique
ne survenant que chez 1/3 des malades.
Physiopathologie
Plusieurs mcanismes sont actuellement proposs :
dficit en protase clivant le facteur Willebrand (VWF). Synthtis par les
cellules endothliales, ce dernier est une glycoprotine qui circule dans le
plasma sous forme de multimres de taille trs variable. Certains de ces multimres sont anormalement volumineux et peuvent se fixer aux plaquettes
actives, provoquant une agrgation plaquettaire. Chez le sujet sain, ces multimres de grande taille sont rapidement dgrads dans la circulation par une
protase spcifique. Chez les malades atteints de PTT, il existe une accumulation dans le srum de multimres de grande taille et de thrombi plaquettaires
lie une absence (formes familiales) ou une diminution (formes acquises) de
lactivit de la protase spcifique. Dans la plupart des formes acquises, un
inhibiteur de type IgG de la protase est isol. Ce dficit semble surtout document chez les sujets atteints de PTT;
lsions endothliales de mcanismes divers : lactivation plaquettaire peut
tre une rponse la lsion des cellules endothliales, elle-mme induite par
un mdicament (mitomycine C, ciclosporine) ou un agent infectieux (vrotoxine des souches E. coli O157 : H7);
latteinte de la cellule endothliale entrane un rtrcissement de la lumire
vasculaire qui augmente les rsistances et donc les forces de cisaillement qui
altrent la fonction et le mtabolisme du VWF. Les fragments anormaux se
lient alors aux plaquettes actives et contribuent lagrgation plaquettaire et
la formation de thrombi. Ces forces de cisaillement modifient galement la
synthse et la libration endothliale de NO, qui son tour induit le relargage
de cytokines pro-inflammatoires (TNF et interleukine 1);
prsence dun inhibiteur de lactivateur du plasminogne : document chez
les enfants atteints de SHU post-diarrhique, avec amlioration de la fonction
rnale aprs normalisation du taux de linhibiteur;
Considrations tiologiques
De nombreuses causes de MAT ont t dcrites : diarrhe E. coli responsable de la grande majorit de SHU de lenfant, infection par le VIH;
mtastases dadnocarcinomes mucoscrtants gastriques, plus rarement
mammaires, pulmonaires ou prostatiques; chimiothrapie par mitomycine C,
blomycine-cisplatine o lagression directe toxique des cellules endothliales
est considre comme lvnement initial; toxicit microvasculaire de la
ciclosporine et du tacrolimus frquemment utiliss en transplantation; grossesse et post-partum par exemple. Certaines causes de microangiopathie
semblent tre lies de manire un peu plus forte des manifestations dautoimmunit : SAPL (voir p. 390), crise rnale aigu sclrodermique, formes
familiales dues un dficit quantitatif ou fonctionnel en facteur H.
Principes thrapeutiques
Outre le traitement symptomatique (mise au repos du tube digestif, contrle
hydrolectrolytique des sujets anuriques, dialyse par exemple), les antiagrgants plaquettaires, associs aux perfusions de plasma frais et surtout aux
changes plasmatiques, constituent actuellement le traitement des MAT de
ladulte. Le procd stoppe la consommation de plaquettes (soustraction de
multimres accumuls ainsi que dautoanticorps pathognes et apport de
facteurs dficitaires). Les changes plasmatiques sont raliss un rythme
quotidien jusqu gurison biologique (normalisation plaquettaire, contrle de
lhmolyse). Les changes plasmatiques peuvent tre ensuite progressivement
espacs puis arrts. Les rechutes survenant plusieurs mois, voire plusieurs
annes aprs le premier pisode rpondent correctement la reprise
dchanges plasmatiques. En cas de rsistance secondaire des changes bien
mens, un traitement par IgIV ou splnectomie peut tre propos.
BIBLIOGRAPHIE
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15
DIAGNOSTIC
BIOLOGIQUE
DU SYNDROME DES
ANTIPHOSPHOLIPIDES
Sami GUERMAZI
INTRODUCTION
Certaines pathologies, en particulier auto-immunes, peuvent se compliquer de
manifestations thrombotiques ou hmorragiques en rapport avec la prsence
dautoanticorps agissant sur lhmostase (tableau 15.I) :
les autoanticorps dirigs contre une phase de la coagulation, essentiellement
les anticorps antiphospholipides (APL); ils sont associs la survenue de
thromboses et davortements rptition;
les autoanticorps dirigs contre un facteur de la coagulation (exemple : antiVIII) qui peuvent donner lieu des manifestations hmorragiques. Les thrombopnies dorigine auto-immune ne seront pas traites dans ce chapitre.
GNRALITS
Les APL constituent une famille trs htrogne dautoanticorps parmi
lesquels les lupus anticoagulants (LA) et les anticorps anticardiolipine (ACL).
Isols ou en association, ces derniers constituent actuellement des critres
biologiques essentiels de dfinition du syndrome des antiphospholipides
(SAPL) quil soit primitif ou secondaire un lupus rythmateux dissmin
(LED). Les APL, qui possdent une activit inhibitrice sur la coagulation in
vitro, sont appels LA ou anticoagulant circulant (ACC) de type lupique car ils
ont t rapports initialement au cours du LED. Les APL sont le plus souvent
des IgG, parfois des IgM, rarement des IgA, dirigs contre des complexes
phospholipides-cofacteurs protiques. Les cofacteurs protiques sont principalement la 2-glycoprotine I (2GPI) et la prothrombine. Les protines C
(PC) ou S (PS), lannexine V, la thrombomoduline, le kininogne de haut poids
molculaire (KHPM) seraient aussi des cofacteurs protiques.
Anti-VIII, anti-IX
Anti-XII
Anti-XI
Anti-VII
Anti-X, V, II
Anti-fibrinogne
Anti-XIII
Anti-VWF
Anti-PS
Signes cliniques
Baisse isole du X, V, ou II
Titrage de linhibiteur
Thromboses
Hmorragies
cutanomuqueuses
Hmorragies
Hmorragies, thromboses
Syndrome hmorragique
Hmorragies
Hmorragies ou thromboses
Asymptomatique
Confirmation biologique
2GPI : 2-glycoprotine I LA : lupus anticoagulant, PS : protine S, TCA : temps de cphaline avec activateur, TS : temps de saignement, TT : temps de thrombine, TTD : temps de thrombine dilu, TQ : temps de Quick
Dpistage
LA
Spcificit
Tableau 15.I. Caractristiques cliniques et biologiques des autoanticorps interfrant sur lhmostase
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Le dpistage des APL doit associer deux approches mthodologiques
diffrentes : les mthodes de coagulation pour le dpistage des LA et les
mthodes immunologiques qui permettent la dtection dAPL, dACL ou
danticorps anti-2GPI. Les anticorps dtects par les deux types de mthodes
reprsentent des entits distinctes et sparables et ne sont prsents simultanment que dans environ 60 % des cas. Il faut noter que deux dterminations
positives spares par un dlai minimum de 12 semaines sont ncessaires pour
le diagnostic dun SAPL. Des ACC transitoires peuvent tre observs notamment aprs un pisode infectieux. De mme, les ACL ou APL vrais cest-dire non dpendants de facteurs protiques, peuvent tre observs au cours de
diverses circonstances pathologiques (infections, cancers, sujet g, prise de
certains mdicaments tels la chlorpromazine ou des antibiotiques par exemple).
Ils sont souvent de titre faible, transitoires et non associs des thromboses.
Mthodes de coagulation
La stratgie diagnostique dun LA comporte trois tapes :
dtection dun allongement significatif du temps de coagulation du plasma test
(M) par rapport au temps du plasma tmoin normal (T) par des tests de dpistage
sensibles. Le temps de cphaline avec activateur (TCA), le plus couramment
utilis, a une sensibilit trs variable en fonction de la concentration et de la spcificit des phospholipides du ractif utilis. Lindice de Rosner est calcul par la
formule : 100 ([M + T] - T)/M, o [M + T] est le temps de coagulation dun
mlange du plasma test et du plasma tmoin. Il est positif au-dessus de 13.
Dautres tests sont utiliss : le temps de kaolin, test la thromboplastine
dilue, test au venin de vipre Russell, test la textarine par exemple;
les tests trouvs allongs sont effectus sur le mlange [M + T]. Cette
preuve de correction (preuve [M + T]) permet, en cas dallongement,
daffirmer quil y a bien un inhibiteur de la coagulation sans prjuger de sa
spcificit;
la preuve que cet inhibiteur est dirig contre des phospholipides est apporte
par des preuves spcifiques : test de Triplett, test utilisant des phospholipides
en phase hexagonale, test la thromboplastine dilue, test au venin de vipre
Russell par exemple.
Interfrence des traitements anticoagulants :
les AVK : le diagnostic de LA sera voqu devant un temps [M + T] allong
et confirm par les tests spcifiques;
lhparine, en revanche, pose un srieux problme dinterfrence; il faut soit
la neutraliser in vitro soit attendre la fin de lhparinothrapie.
Mthodes immunologiques
Le dosage immunoenzymatique des anticardiolipine de classe IgG est souvent
pratiqu en premire intention. Certaines trousses commerciales utilisent un
mlange de phospholipides anioniques, dont la cardiolipine, permettant, thoriquement du moins, la dtection dAPL de spcificits plus larges. En ralit,
la cardiolipine ou le mlange de phospholipides fixent la 2GPI, cofacteur
protique indispensable pour la fixation des anticorps dits 2GPI-dpendants
sur leurs cibles antigniques. Ces APL ou ACL dits thrombognes sont dirigs
contre des complexes phospholipides-2GPI, voire la 2GPI seule. Les tentatives de standardisation des rsultats ont t voues lchec en raison de
lhtrognit aussi bien des anticorps recherchs que des tests Elisa disponibles. Des rsultats discordants peuvent tre observs pour des plasmas tests
avec diffrentes trousses de dosage.
La recherche directe danticorps anti-2GPI humaine, sans apport de phospholipides, est aussi indique en raison dune meilleure association des anti2GPI que les APL ou ACL avec le risque de thromboses. Chez certains
patients, la recherche danti-2GPI peut tre positive alors que les ACL ou
APL sont un taux normal.
Dautres anticorps peuvent tre recherchs dans des laboratoires spcialiss au
cours du SAPL :
les anticorps anti-prothrombine qui sont associs avec la survenue de thrombose veineuse (TV), particulirement au cours du LED. Un LA est alors trs
souvent retrouv;
les anticorps anti-phosphatidylthanolamine (aPE) ont pour cofacteur le
KHPM et sont aussi associs un risque de thromboses et/ou de pertes
ftales;
les APL ayant pour cofacteur lannexine V, la PC ou la PS, sont encore du
domaine de la recherche car leur rle thrombogne nest pas dfinitivement
tabli.
ATTITUDE PRATIQUE
On associera toujours en premire intention la recherche de LA et dACL ou
APL de classe IgG et si possible IgM. Le dosage des IgG IgM anti-2GPI
peut tre ralis demble ou en seconde intention si les premiers tests sont
ngatifs ou faiblement positifs. Pour un diagnostic de certitude tout test positif
doit tre contrl 12 semaines plus tard, car certains anticorps sont transitoires
et non thrombognes. Les aPE et les anti-prothrombine peuvent tre recherchs si les tests prcdents sont ngatifs. Lisotype IgA de tous ces anticorps
ne fait pas, ce jour, partie des critres biologiques valids de SAPL.
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16
RAPPELS
SUR LES PRINCIPAUX
AUTOANTICORPS
POUVANT TRE
IMPLIQUS
DANS LES PATHOLOGIES
THROMBOTIQUES
ASSOCIES
LAUTO-IMMUNIT
Anne EBEL
Spcificit voque
Homogne
Mouchet
Nuclolaire
Anti-Pm/Scl
LED (80 %)
Anti-RNP
Anti-Sm
LED (10 %)
Anti-SSA
Anti-SSB
Anti-PCNA
Polydermatomyosite
Anti-centromtre
CREST (80 %)
Anti-JO1
Polydermatomyosite
Anti-Pm/Scl
Sclrodermie, polymyosite
Sharp : syndrome de Sharp ou connectivite mixte, SSA/SSB : syndrome sec antigne A/B
INTERPRTATION
Si les AAN sont prsents dans la plupart des connectivites, on peut les
retrouver dans beaucoup dautres situations pathologiques et physiologiques :
ge : 20 % des sujets de plus de 65 ans ont des AAN positifs;
syndrome inflammatoire et infectieux (HIV, HCV, EBV, parvovirus B19);
syndrome inflammatoire noplasique;
maladies auto-immunes spcifiques dorgane (hpatopathies auto-immunes,
thyrodites par exemple);
affections diverses : vascularites, colites inflammatoires, insuffisance rnale
par exemple;
lupus mdicamenteux : certains mdicaments sont susceptibles dinduire un
lupus. Ce sont particulirement : procanamide, hydralazine, D-pnicillamine,
antipileptiques, isoniazide, btabloquants, chlorpromazine.
Les anticorps anti-histone, recherchs par Elisa, peuvent reprsenter un
marqueur intressant de lupus mdicamenteux.
Les AAN reprsentent une porte dentre pour le diagnostic des maladies
auto-immunes non spcifiques dorgane. Ce sont des marqueurs sensibles
mais peu spcifiques de ces maladies. Ces anticorps peuvent se rencontrer
dans de trs nombreuses situations pathologiques, infectieuses, autoimmunes ou noplasiques, ou des situations physiologiques (sujets gs).
Linterprtation des rsultats ncessite donc une confrontation clinicobiologique trs troite.
VASCULARITES
Les anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA) sont
des autoanticorps qui peuvent tre retrouvs dans les vascularites.
Les vascularites regroupent plusieurs maladies inflammatoires systmiques
dont la lsion lmentaire est une atteinte inflammatoire de la paroi vasculaire.
Elles sont classes en fonction du calibre des vaisseaux atteints. Elles peuvent
se compliquer secondairement de thromboses.
Mthode de dtection
Le dpistage de ces anticorps seffectue par IFI, sur frottis de polynuclaires
humains. Aprs action de diffrents solvants (thanol, formol et mthanol),
trois principaux aspects de fluorescence sont dcrits :
c-ANCA ou aspect cytoplasmique;
p-ANCA ou aspect prinuclaire;
p-ANCA atypiques ou X-ANCA ou NANA.
La spcificit des ANCA dtects en IFI doit tre confirme par technique
Elisa ou de dot blot. Diffrentes cibles antigniques ont t dcrites :
protinase 3 ou PR3;
myloperoxydase (MPO);
bactericidal/permeability increasing protein (BPI);
azurocidine;
lastase;
cathepsine G;
lactoferrine.
Seuls les anticorps anti-PR3 et anti-MPO sont recherchs en pratique courante
pour le diagnostic des vascularites.
INTRT CLINIQUE
Les c-ANCA de spcificit PR3 sont retrouvs chez 75 80 % des patients
atteints de maladie de Wegener.
Les p-ANCA de spcificit MPO sont retrouvs chez 60 70 % des patients
atteints micropolyangites et de maladie de Churg et Strauss.
Les ANCA atypiques sont retrouvs chez 70 % des patients atteints de rectocolite hmorragique et 70 % des patients atteints de cholangite sclrosante
primitive.
Quelques piges sont observs :
10 20 % des srums p-ANCA ou c-ANCA positifs en IFI sont ngatifs en
Elisa bien que la vascularite soit cliniquement tablie;
inversement, 5 % des srums ngatifs en IFI sont positifs en Elisa anti-MPO
et anti-PR3 ce qui justifie parfois de rechercher les anti-MPO ou anti-PR3
directement en Elisa si la clinique le justifie.
Les ANCA sont des marqueurs importants des vascularites mais leur interprtation, tout comme celle des AAN ncessite une confrontation
clinicobiologique trs troite.
La figure 16.1 rsume la dmarche diagnostique de dpistage et la figure 16.2
la stratgie de dtection des ANCA.
Typage
Typage de la fluorescence
Centromre
Mouchet
Nuclolaire
CREST
Anti-ENA
Homogne
Anti-DNA natifs
Histone
(Lupus induit mdicamenteux)
LED
JO1
SSA
SSB
SM
RNP
SCL 70
Poly
dermato
myosite
Gougerot
Sjgren
LED
LED
Sharp
Sclrodermie
3 aspects principaux
ANCA atypique
rectocolite hmorragique
(70 %)
cholangite sclrosante
primitive (70 %)
c-ANCA
(cytoplasmique)
p-ANCA
(prinuclaire)
Confirmation
des spcificits MPO et PR3
par ELISA ou Dot Blot
PR3
Maladie (75 %)
de Wegener
MPO
Angite
microscopique (60 %)
Churg et Strauss (60 %)
17
THROMBOSES
VEINEUSES
DE LA GROSSESSE
Pascal PRIOLLET, Jacqueline CONARD
La surveillance des plaquettes est recommande par lAfssaps, deux fois par
semaine pendant les trois premires semaines, puis une fois par semaine
jusqu la fin du traitement sans quil ny ait de mentions spciales concernant
la grossesse. En pratique, aprs les trois premires semaines, la surveillance
est gnralement ralise une fois par mois. La mesure de lactivit anti-Xa
nest pas ncessaire pour surveiller les traitements par HBPM en dehors de la
grossesse et elle est conseille au cours des traitements doses curatives chez
la femme enceinte. Lactivit anti-Xa observe est comprise entre 0,5 et
1 UI anti-Xa/ml, 4 h environ aprs une injection lorsque la patiente reoit
deux injections par jour. Elle peut varier avec lHBPM utilise (voir
chapitre 8). Aprs une priode de 3 mois au moins en cas de thrombose surale,
la dose dHBPM est parfois rduite empiriquement une seule injection par
jour avec une activit anti-Xa comprise entre 0,2 et 0,6 UI/ml, lorsque lvolution clinique et chographique est satisfaisante. Quelle que soit la nature de
lhparine utilise, une compression lastique adapte est indispensable en cas
de TVP avant comme aprs laccouchement.
Deux situations mritent dtre individualises en raison dune prise en charge
diffrente :
en cas de thrombopnie ou dallergie lHNF ou une HBPM, un traitement par le danaparode sodique (Orgaran) est possible pendant la grossesse;
chez les femmes porteuses de dficit congnital en antithrombine (AT),
ladministration de concentrs (40 60 U/kg environ) est souvent conseille
la phase aigu de la thrombose pendant les premiers jours de traitement par
lhparine. Ce traitement par les concentrs dAT est galement conseill
pendant les 2 3 jours suivant laccouchement.
Dficit en AT
1 TV pour 2,8
Dficit en PC
1 TV pour 113
FVL htrozygote
1 TV pour 437
Gerhardt, 2000
0,66 pour 1 000 grossesses
1 TV pour 500
1 TV pour 200
Pendant la grossesse
La compression lastique est gnralement conseille et obligatoire en cas
dantcdents de TVP.
Concernant le traitement anticoagulant prventif, la majorit des recommandations de lACCP sont de faible niveau dvidence (grade 2C), que ce soit
pendant la grossesse ou le post-partum. La dcision dune prvention pendant
HBPM dose thrapeutique (200 U/kg ou 2 mg/kg/j) en 2 injections pendant toute la grossesse OU
HBPM 40 60 mg ou 5 000 IU 52, pendant toute la grossesse, anti-Xa 0,3-0,6 U/ml
HBPM dose thrapeutique (200 U/kg ou 2 mg/kg/j) en 2 injections pendant toute la grossesse
Surveillance clinique
OU
HBPM 40 mg, 4 500 ou 5 000 UI 1 ou 2 fois/j
Surveillance clinique
Surveillance clinique
OU
HBPM 40 mg, 4 500 ou 5 000 UI/j
HBPM 5 000 UI : daltparine, 40 mg : noxaparine, 4 500 UI : tinzaparine; MTEV : maladie thromboembolique veineuse; AVK : antivitamines K; ATCD : antcdent; FR : facteur de risque., AT : dficit en AT en
dehors du type HBS
- idiopathique ou lie
grossesse ou CO
PAS DE THROMBOPHILIE
1 seul ATCD
- avec FR transitoire
plus de 2 ATCD
- autres
ATCD de MTEV
- un seul pisode
- AT, FVL ou FII 20210A
homozygotes ou les 2
- autres
THROMBOPHILIE
Pas dATCD de MTEV
- AT
Tableau 17.IV. Prophylaxie pendant la grossesse selon les recommandations de Chest (2008) et les propositions de lHtelDieu (ne sapplique pas aux femmes porteuses de valves cardiaques)
Pendant le post-partum
Le risque veineux tant plus lev pendant la priode du post-partum, il existe
un consensus concernant ladministration dun traitement anticoagulant
prventif pendant au moins 4 6 semaines aprs laccouchement chez les
femmes ayant des antcdents personnels de maladie thromboembolique
veineuse et/ou une thrombophilie hrditaire (grade 2C), et aussi aprs une
csarienne en urgence. Lallaitement est possible sous HBPM, HNF ou
Coumadine. En labsence dinformation ou lexistence dinformation insuffisante, le Prviscan, lArixtra, et un moindre degr le Sintrom, sont
dconseills.
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18
FACTEURS DE RISQUE
DE THROMBOSE
CHEZ LA FEMME
Jacqueline CONARD
GROSSESSE
La grossesse est associe une augmentation du risque de TV et lEP reste
encore une cause importante de mortalit maternelle. Dans la population
gnrale, le risque est estim moins dune thrombose pour 1 000 grossesses.
Le risque augmente si la mre a plus de 35 ans ou en cas de csarienne
(surtout ralise en urgence), dalitement, de prise de poids excessive, de
multiparit, dhyperstimulation ovarienne svre ou de thrombophilie
(tableau 18.I). Lexistence dune thrombose avant la grossesse est galement
un facteur de risque de rcidive lors dune grossesse (voir chapitre 17).
Tableau 18.I. Facteurs de risque de TV et grossesse
Syndrome des antiphospholipides (SAPL)
Thrombophilie hrditaire (risque variable selon la thrombophilie)
ge > 35 ans
Csarienne, surtout si elle est ralise en urgence
Alitement pendant la grossesse
Prise de poids importante
Multiparit
Grossesse gmellaire
Antcdent personnel de TV
Hyperstimulation ovarienne svre
CONTRACEPTION
La contraception comporte le plus souvent ladministration orale dstroprogestatifs ou parfois, de progestatifs seulement (Serfaty, 2007). La voie non
orale est galement possible : patch, anneau vaginal, implant ou strilet diffusant des hormones.
Contraception stroprogestative
Risque de TV
Le premier cas dEP sous contraception orale (CO) a t rapport en 1961.
Diffrentes tudes ont ensuite montr que le risque de TV tait augment sous
CO (tableau 18.II). Il sagit le plus souvent de TV des membres infrieurs ou
dEP, parfois dautres localisations : TV crbrale par exemple.
Tableau 18.II. Risque de thrombose sous CO et THS
Trait & Auteur
CO
WHO Europe
Spitzer
Bloemenkamp
THS
Oger
HERS
WHI
Beral
Scarabin
E2 voie orale
E2 voie transdermique
Anne
tude
1995
1996
1999
Cas-tmoin
Cas-tmoin
Cas-tmoin
1999
1998
2002
2002
2003
Mta-analyse
Randomise
Randomise
Quatre tudes randomises
Cas-tmoin
RR (IC95 %)
4,1 (2,5-6,9)
4,0 (3,1-5,3)
3,9 (2,6-5,7)
2,1 (1,2-3,8)
2,66 (1,41-5,04)
2,13 (1,39-3,25)
2,16 (1,47-3,18)
3,5 (1,8-6,8)
0,9 (0,5-1,6)
Contraception progestative
Elle a t beaucoup moins tudie que la contraception stroprogestative. Le
risque de TV ne semble pas augment. Ainsi, lactate de chlormadinone
(Lutran) naugmente pas le risque de TV mme chez des femmes risque : il
en est ainsi dans une tude ralise lHtel-Dieu chez 204 femmes risque
ATCD personnel de TV
tude de lhmostase
tude de lhmostase
Anomalie ou non*
CO par progestatif seul
Anomalie
Pas danomalie
CO au choix du mdecin
Tester si possible le parent
porteur de thrombose
* Lattitude vis--vis de la CO est la mme mais lexistence dune anomalie peut entraner ltude
familiale et permet la prvention des thromboses chez les sujets atteints.
TRAITEMENT DE LA MNOPAUSE
Le THS est prescrit essentiellement pour corriger les troubles fonctionnels lis
la carence strognique. Leffet cardioprotecteur suggr par un certain
nombre dtudes na pas t retrouv dans les essais contrls randomiss
chez des femmes qui avaient en moyenne plus de 60 ans. Il existe mme une
augmentation du risque coronarien la premire anne ainsi que du risque
daccident crbral. Par ailleurs, le THS est associ une augmentation du
risque de cancer du sein et de maladie thromboembolique veineuse.
Le traitement hormonal substitutif (THS) de la mnopause comprend gnralement un strogne qui nest pas de lEE mais des strognes conjugus
quins ou de lestradiol. Lstrogne peut tre administr par voie orale ou
par voie transdermique (patch ou gel). Il est associ un progestatif pour
viter le cancer de lendomtre chez les femmes non hystrectomises. Le
progestatif peut tre de lactate de mdroxyprogestrone ou plus souvent en
France, de lactate de chlormadinone (Lutran), de la promgestone (Surgestone), de lactate de nomgestrol (Lutnyl) par exemple, ou la progestrone
micronise (Utrogestan).
Jusquen 1996, le risque veineux des THS avait t peu tudi et il ne semblait
pas important. Toutefois, des tudes biologiques avaient montr que les strognes conjugus quins et lestradiol par voie orale taient associs des
modifications de la coagulation voisines de celles observes avec les CO :
diminution de lAT et de la PS en particulier, augmentation des F1 + 2.
partir de 1996, des tudes cas-tmoin et des tudes randomises ont montr
une augmentation du risque veineux sous THS base dstrognes conjugus
quins associs lactate de mdroxyprogestrone et aussi destradiol par
voie orale (voir tableau 18.III). Le risque est plus lev la premire anne du
traitement. Ltude cas-tmoin franaise ESTHER montre que les strognes
par voie non orale (patch, gel) nentranent pas daugmentation significative
du risque de TV. Un risque de thrombose plus lev serait associ aux progestatifs norprgnanes, tandis que la progestrone micronise naugmente pas ce
risque.
Les modifications de la coagulation et de la fibrinolyse observes sous THS
avec un strogne par voie orale sont sensiblement les mmes que celles
observes sous contraception stroprogestative : effet procoagulant et profibrinolytique. Aucune modification significative nest observe avec la voie
non orale (patch, gel).
Chez les patientes ayant des antcdents de TV ou la mutation FVL (et sans
doute aussi des autres thrombophilies), le risque de TV des THS contenant un
strogne par voie orale est augment.
Le risque li aux strognes par voie orale nest pas augment chez les
femmes porteuses des mutations FV Leiden ou FII 20210A ltat htrozygote mais na pas t valu chez les femmes ayant des antcdents de
thrombose.
Le raloxifne (Evista), qui est un SERM (selective estrogen receptor modulator), est aussi associ une augmentation du risque de TV. Le risque de
tude de lhmostase
tude de lhmostase
Anomalie ou non*
Anomalie
Pas danomalie
Voie dadministration du THS
au choix de la patiente
* Lattitude vis--vis du THS est la mme mais lexistence dune anomalie entrane ltude familiale
et permet la prvention des thromboses chez les sujets atteints.
Tamoxifne
Le tamoxifne bloque la liaison de lstrogne sur son rcepteur. Cet antistrogne est utilis dans le traitement des tumeurs du sein hormonosensibles.
Ds son introduction dans les annes soixante-dix, il avait t suggr quil
augmentait le risque de TV. Des tudes relativement rcentes ont dmontr
que ce mdicament tait effectivement associ une augmentation du risque,
indpendamment de la prsence de cancer et des chimiothrapies (risque de 1
2 % avec le tamoxifne seul, pouvant atteindre 10 % en association avec une
chimiothrapie). Il est possible mais non dmontr que les femmes ayant une
thrombophilie aient un risque plus lev. Cela pose la question dun ventuel
traitement anticoagulant prventif par les antivitamines K (AVK) chez des
femmes ayant des antcdents personnels de TV.
Inhibiteurs de laromatase
Laromatase est une enzyme qui dpend du cytochrome P450. Elle convertit
les substrats androgniques en strognes. Chez la femme mnopause, la
conversion des andrognes par laromatase est la seule source dstrognes
endognes. Des inhibiteurs de laromatase ont donc t proposs comme traitement des cancers du sein. Lanastrozole (Arimidex) a une efficacit sur le
cancer quivalente celle du tamoxifne mais le risque de TV est plus faible.
CONCLUSION
Un certain nombre de facteurs de risque de TV sont spcifiques la femme et
leur connaissance permet dinstituer une prvention efficace. Les strognes
sont souvent en cause. Il peut sagir de ladministration dstrogne synthtique, lEE, en contraception ou dstrognes conjugus quins chez la
femme mnopause, mais aussi dun strogne naturel, lestradiol par voie
orale, dans le traitement de la mnopause, donc un ge o normalement, le
taux destradiol est quasiment nul. Laugmentation brutale du taux destradiol
endogne au cours des hyperstimulations ovariennes, ou celle, plus progressive, au cours de la grossesse, sont galement associes une augmentation du
risque veineux. En revanche, il na pas t dmontr daugmentation du risque
avec lestradiol administr par voie extradigestive. Laugmentation de climat
strognique observe avec les progestatifs de 3e gnration et certains autres
administrs avec de lEE pourrait expliquer laugmentation de risque observe
avec ces progestatifs par rapport aux progestatifs de 2e gnration. Il na pas
t dmontr daugmentation de risque avec les progestatifs seuls.
Les patientes ayant des anomalies congnitales prdisposant aux TV, des
thrombophilies, sont risque plus lev et prsentent assez souvent des thromboses peu de temps aprs lintroduction des traitements. Leur dtection est
donc importante et elle est en particulier justifie chez les femmes ayant des
antcdents personnels ou familiaux de TV avant 50 ans.
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19
PARTICULARITS
DU DIAGNOSTIC
DUN SYNDROME
HMORRAGIQUE
OU THROMBOTIQUE
EN PDIATRIE
Rmi FAVIER
PARTICULARITS QUANTITATIVES
DE LHMOSTASE
Les variations quantitatives refltent limmaturit hpatique. Il est ncessaire
de connatre les valeurs de rfrence des facteurs de coagulation, tablies en
fonction du terme et leur volution avec lge.
Priode ftale
Plaquettes ftales
Les plaquettes circulantes sont dtectables ds la 15e semaine de vie. La
numration plaquettaire ne varie pas au cours des 2e et 3e trimestres de la gros-
Facteurs de la coagulation
Les protines de la coagulation sont dtectables ds la 10e semaine de vie
intra-utrine dans le sang ftal. Le FT qui dclenche lactivation du FVII joue
un rle majeur dans lembryogense comme latteste le dcs in utero par
hmorragies des embryons de souris homozygotes dltes pour le gne de ce
facteur.
Entre la 19e et la 29e semaine de vie ftale, les facteurs vitamine K dpendants
(II, VII, IX, X) sont compris entre 10 et 30 %. Les facteurs contacts (XII, XI,
prkallicrine, kininogne de haut poids molculaire [KHPM]), les FVIII, FV
et le fibrinogne sont bas : il en est de mme des inhibiteurs de la coagulation.
La concentration de facteur Willebrand (VWF) ds la 20e semaine de gestation
est proche des valeurs adultes.
Entre la 30e et la 38e semaine, la plupart des facteurs de la coagulation
augmentent modrment (jusqu 30 %) alors que les taux des FV, FVII et
FVIII atteignent la moiti des valeurs de ladulte. Le taux des inhibiteurs de la
coagulation reste proche de 20 % lexception de lantithrombine (AT) dont
les taux sont de 35 40 %.
Facteurs de la fibrinolyse
Le systme fibrinolytique est actif et il semble que le plasminogne ftal est
facilement activable par lactivateur tissulaire du plasminogne (t-PA) et
lurokinase qui sont des taux proches des valeurs adultes alors que leurs
inhibiteurs sont des taux trs bas (PAI1 et PAI2). Deux protines qui inhibent
lactivation du plasminogne : lHRGP et la lipoprotine (a) sont des taux
indtectables.
Facteurs de la coagulation
la naissance, les facteurs VK dpendants (II, VII, IX, X) ont une valeur
comprise entre 30 et 50 %. Ils atteignent les valeurs adultes lge de 6 mois.
Pour le FIX, cette correction est plus lente et nest complte quentre 6 et
12 mois. En revanche, les taux des FI, FV, FVIII et du VWF sont voisins de
ceux de ladulte, voire suprieurs.
12,3 (10,0-14,6)
39,5 (28,3-50,7)
2,46 (1,50-3,52)
0,68 (0,30-1,06)
0,99 (0,59-1,39)
0,87 (0,31-1,43)
1,06 (0,58-1,88)
0,59 (0,25-0,93)
0,67 (0,35-0,99)
0,59 (0,25-0,93)
0,61 (0,15-1,07)
0,54 (0,28-0,80)
0,86 (0,54-1,18)
0,93 (0,73-1,21)
TCA (s)
FI (g/l)
FII (U/ml)
FV (U/ml)
FVII (U/ml)
FVIII (U/ml)
FIX (U/ml)
FX (U/ml)
FXI (U/ml)
FXII (U/ml)
PC (U/ml)
PS totale (U/ml)
AT (U/ml)
9 mois
Moyenne (extrmes)
TQ (s)
1,11 (0,82-1,39)
0,86 (0,54-1,16)
0,66 (0,40-0,92)
0,93 (0,64-1,29)
0,97 (0,56-1,50)
0,88 (0,58-1,16)
0,73 (0,47-1,04)
0,90 (0,59-1,42)
0,82 (0,55-1,16)
1,03 (0,79-1,27)
0,94 (0,71-1,16)
2,76 (1,70-4,05)
30 (24-36)
11 (10,6-11,4)
1-5 ans
Moyenne (extrmes)
1,05 (0,77-1,32)
0,72 (0,52-0,92)
0,83 (0,55-1,11)
0,81 (0,34-1,37)
0,74 (0,50-0,97)
0,79 (0,50-1,17)
0,82 (0,59-1,22)
0,92 (0,53-1,31)
0,83 (0,58-1,15)
0,77 (0,55-0,99)
0,83 (0,61-1,04)
3,0 (1,54-4,48)
32 (26-37)
11,2 (10,2-12,0)
6-10 ans
Moyenne (extrmes)
1,0 (0,74-1,26)
0,81 (0,60-1,13)
0,96 (0,64-1,28)
1,08 (0,52-1,64)
0,97 (0,67-1,27)
1,05 (0,06-1,52)
1,09 (0,55-1,63)
0,99 (0,50-1,49)
1,05 (0,67-1,43)
1,06 (0,62-1,50)
1,08 (0,70-1,46)
2,78 (1,56-4,0)
33 (27-40)
12 (11,0-14,0)
11-16 ans
Moyenne (extrmes)
Tableau 19.I. Valeurs de rfrence des tests et facteurs de la coagulation chez lenfant (au-del de 6 mois)
LAT atteint les taux adultes lge de 3 mois, l2-macroglobuline augmentant significativement jusqu lge de 6 mois.
Facteurs de la fibrinolyse
Le systme fibrinolytique nonatal est caractris par une faible concentration
en plasminogne. Le t-PA significativement augment la naissance diminue
et reste ainsi jusqu 14 ans. Le PAI1 demeure lev pendant toute lenfance et
l2-AP est un taux proche des valeurs adultes ds la naissance.
PARTICULARITS QUALITATIVES
DE LHMOSTASE
Laspect physiologique des systmes concourant une hmostase normale
reste mal connu. Tout au plus quelques particularits ont-elles t dcrites,
dont certaines ne sont pas sans consquence pour lutilisation thrapeutique de
certains mdicaments.
Hmostase primaire
Composante plaquettaire : on note une diminution de lagrgation plaquettaire
chez le ftus, prmatur, nouveau-n, variable suivant lagoniste utilis.
Lhypoagrgation est surtout nette en prsence dADP et dAdrnaline. Elle
est plus modre en prsence de collagne et normale en prsence de thrombine et dacide arachidonique.
Composante vasculaire : mal connue chez le nouveau-n, elle semble particulire chez le prmatur dans la mesure o la production de PGI2 par les
cellules endothliales serait augmente, ce qui entranerait une vasodilatation.
Systme de coagulation
Il existerait une hypercoagulabilit globale la naissance prouve par des tests
in vitro (temps de prothrombine [TP], tude des marqueurs biochimiques
dactivation).
Le fibrinogne des 5 premiers jours de vie serait de type ftal expliquant
lallongement du temps de thrombine (TT), les anomalies de polymrisation
de la fibrine.
Dans le plasma de nouveau-n, la gnration de thrombine est retarde et
diminue de 50 % par rapport celle dun plasma dadulte. Il est li la diminution de la quantit de FII.
Plus faible chez le nouveau-n (d la baisse dAT), linhibition de la thrombine serait en partie contrebalance par l2-macroglobuline qui forme les
complexes avec la thrombine, mais aussi lhparine cofacteur II qui, li un
sulfate prsent dans les premiers jours de vie, a une action AT aussi.
Systme de la fibrinolyse
la naissance, les tests globaux dexploration de la fibrinolyse sont
raccourcis, ils refltent une disparition rapide de lactivit fibrinolytique circulante. Par la suite, la gnration de plasmine est plus lente, plus faible chez le
nouveau-n. Ce phnomne serait li la faible concentration en plasminogne et la concentration relativement plus importante en 2-AP.
En rsum, lquilibre entre gnration de thrombine (coagulation) et gnration de plasmine est instable en priode nonatale, ce qui explique la
frquence des complications hmorragiques et thrombotiques cette priode.
PATHOLOGIE HMORRAGIQUE :
RLE DU LABORATOIRE
Thrombopnies isoles
Dfinies par un taux < 150 G/l, 0,8 4 % de nouveau-ns sains terme, 22 %
denfants prmaturs ou malades en seraient atteints. Elles sont dtectes lors
dune numration plaquettaire systmatique ou dans un contexte hmorragique. La prise en charge vise runir deux informations : trouver ltiologie
de cette thrombopnie et valuer son importance pour proposer si ncessaire
un traitement urgent. Les notions sur les antcdents maternels (thrombopnie, splnectomie, prise mdicamenteuse, troubles de la pression artrielle)
doivent tre connues notamment en priode nonatale. Lattitude est diffrente
sil sagit dun nouveau-n terme ou dun enfant prmatur, dysmorphique
ou infect. Les causes acquises sont les plus frquentes : infections bactriennes ou virales au premier plan, puis troubles de lhmatopose et de la
mgacaryopose (thrombopnies gntiques associes ou non une anomalie
chromosomique) quil faut liminer avant denvisager une cause immunologique.
Les causes sont multiples, mais toute souffrance ftale aigu responsable
dun tat de choc et dun dsquilibre acido-basique entrane une stase
sanguine et une hypoxie avec libration de thromboplastine partir de lendothlium vasculaire et du tissu ls. Il en est de mme lors de lentrocolite
ulcroncrosante du nourrisson qui saccompagne de la libration de substances tissulaires procoagulantes.
Les complications obsttricales : placenta prvia, hmatome rtroplacentaire,
toxmie gravidique, retard de croissance intra-utrin peuvent induire ce type
de complication biologique chez le nouveau-n. Chez lenfant, les principales
causes de CIVD sont les infections, les leucmies, les tumeurs, les lsions
tissulaires tendues, les hmolyses.
Les principaux signes biologiques associent thrombopnie, taux abaisss de
fibrinogne, D-dimres (D-Di) augments, taux abaisss des facteurs rgulateurs de la coagulation. Il faut savoir renouveler les examens car le profil
volutif biologique ainsi que les dosages des FVIII et FV aideront diagnostiquer les cas plus difficiles.
Hypovitaminose K
La maladie hmorragique du nouveau-n ralise ltat pathologique secondaire une concentration faible en facteurs vitamine K dpendants due une
carence en vitamine K, quelle soit secondaire une carence dapport ou un
trouble de rabsorption (mucoviscidose). La vitamine K est peu abondante
dans le lait et une synthse intestinale nintervient qu la fin de la premire
semaine de vie (voir chapitre 3). On distingue trois formes cliniques :
au 1er jour de vie : carences prcoces dues la prise de traitements maternels
(antipileptiques, barbituriques, antibiotiques). Hmorragies graves potentielles ;
partir du 3e jour de vie : hmorragies digestives, hmorragies intracrbrales chez le prmatur, saignements la chute du cordon;
entre la 2e et la 12e semaine : formes des enfants nourris exclusivement au
sein et non supplments la naissance.
Le diagnostic biologique est facile puisquil y aura une diminution isole des
FII, FVII, FX alors que le fibrinogne et le FV sont normaux. Il peut tre
confirm par le dosage des prcurseurs inactifs de ces facteurs (PIVKA).
Lemploi du PPSB est contre-indiqu chez le nourrisson du fait du risque de
thrombose induite.
PATHOLOGIE THROMBOTIQUE :
AIDE DU LABORATOIRE
Lincidence de thrombose chez lenfant est bien moindre que chez ladulte.
Dans son registre, le Groupe canadien donne une incidence de 5,3 pour 10 000
enfants hospitaliss contre 2,5 5 % dadultes.
Plusieurs mcanismes peuvent expliquer cette diffrence :
le peu daltration de lendothlium de lenfant mme si les particularits
physiologiques de cet endothlium restent mal connues chez le nouveau-n;
la diminution de gnration de la thrombine qui nest pas due une inhibition renforce de la thrombine puisque les taux des principaux inhibiteurs sont
bas la naissance.
Il existe aussi une variation des principaux inhibiteurs au cours du dveloppement de lenfant.
Cest ainsi que la protine C (PC) peut rester significativement abaisse
jusqu ladolescence, ce qui peut poser des problmes dinterprtation
notamment pour lidentification des dficits htrozygotes.
La protine S (PS) est sous forme libre en priode nonatale et est abaisse par
la suite. Elle remonte jusqu lge de 4 mois. La PS totale antignique
augmente les 10 premiers mois de vie. Un autre inhibiteur qui potentialise
laction de lAT est l2-macroglobuline, un inhibiteur dont le taux maximum
est 6 mois de vie.
La priode nonatale
Cest une priode haut risque de thrombose puisque les enqutes pidmiologiques avancent une incidence de 2,5/1 000 admissions en units de soins
nonatalogiques.
Les nouveau-ns prmaturs ou non, malades conjuguent le maximum de
risques puisque linfection, la dshydratation, lhypoxie prinatale, les antcdents maternels de diabte, voire de lupus, sajoutent aux risques lis
limplantation dune voie veineuse centrale (cathters veineux ou artriel).
Les dficits homozygotes en PC et PS apparaissent les premiers jours de vie,
voire dans les premires heures aprs la naissance. La microcirculation est
touche en premier et son atteinte est rvle par la prsence dun purpura
fulminans souvent associ des signes biologiques de CIVD qui abaissent le
taux des inhibiteurs, ce qui retentit sur le rythme initial des transfusions de
plasmas ou des concentrs. De rares cas sans purpura sont possibles. Les
siges de thrombose sont les membres infrieurs, les veines rnales, voire
crbrales et les veines ophtalmiques responsables de ccit dont on peut
penser quelles peuvent survenir en antnatal.
Le dosage biologique des PC et PS dtecte une activit trs rduite avec des
taux < 1 %, mais linterprtation peut tre complique. Une enqute familiale
peut aider au diagnostic par la mise en incidence dun dficit htrozygote
chez les parents. Si lanomalie molculaire est identifie, on pourra proposer
un diagnostic prnatal lors de grossesses ultrieures et donc lors dantcdents
de purpura nonatal.
Les dficits homozygotes en AT sont probablement incompatibles avec la vie
pour les types I. La grande majorit des cas publis sont des dficits de type II
HBS. La rvlation nonatale de sujets homozygotes pour le facteur V Leiden
(FVL) ou la mutation G20210A du FII na t quexceptionnellement rapporte.
Adolescents : de 11 18 ans
Avec les nouveau-ns, cette tranche dge reprsente le groupe le plus touch
par la thrombose. Des facteurs acquis : tabac, contraceptifs, anticorps antiphospholipides (APL) conjugus une augmentation potentielle de la
gnration de thrombine, une baisse du taux d2-macroglobulinmie pourraient expliquer ces rsultats.
EN CONCLUSION
Lhmostase pdiatrique tient une place part du fait de ses particularits lies
sa physiologie, aux types de prlvements et lexistence de pathologies
spcifiques aux diffrentes catgories dge des enfants. Ces dernires annes
ont vu un accroissement considrable des donnes disponibles pour lexploration radiologique des thromboses, la mise en route, lutilisation, la
surveillance des traitements anticoagulants mme si on se heurte toujours la
difficult dobtenir des donnes issues de la comparaison de cohortes de
patients ou de mise en route dessais prospectifs.
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20
PRVENTION
ET TRAITEMENT
DE LACCIDENT
VASCULAIRE CRBRAL
ISCHMIQUE PAR LES
ANTITHROMBOTIQUES
ET LES
THROMBOLYTIQUES
Pascal dAZEMAR
STRATGIE ANTITHROMBOTIQUE
ET PRVENTION DU RISQUE
La meilleure faon de rduire lincidence de lAVC est videmment la prvention et dabord la prvention primaire. Comme toujours dans le domaine
cardio-vasculaire, il existe des facteurs de risque modifiables et dautres qui ne
le sont pas.
Les facteurs non modifiables sont :
lge (lincidence de lAVC double tous les 10 ans au-del de 55 ans);
le sexe (lAVC est plus frquent chez lhomme que chez la femme);
la race (les noirs sont plus frquemment atteints);
les antcdents familiaux dAVC ou daccident ischmique transitoire.
Les facteurs de risques modifiables avec plus ou moins de difficults
comprennent lhypertension artrielle (HTA) (facteur de risque tant pour les
AVC ischmiques que pour les accidents hmorragiques et les lacunes crbrales), qui multiplie le risque dAVC par 7, le diabte, les dyslipidmies, le
tabagisme (alcool plus tabac), la fibrillation auriculaire. Dautres facteurs de
risque sont moins bien documents comme lobsit et le syndrome mtabolique, la sdentarit, lalcoolisme, la thrombophilie constitutionnelle et la
contraception orale stroprogestative, et la migraine.
Le diagnostic dAVC repose essentiellement sur lhistoire clinique : survenue
brutale ou rapidement progressive dun dficit neurologique localis (infarctus
carotidiens ou infarctus vertbro-basilaires selon la topographie vasculaire).
Lexamen neurologique et limagerie mdicale prcoce (scanner crbral et
surtout IRM), confirment en gnral le diagnostic. Il sera essentiel dexclure
dautres diagnostics dont laspect clinique peut simuler un AVC comme
lhypoglycmie, la migraine ou la priode postcritique dune crise comitiale.
Limagerie pourra aider prciser le statut des artres en cause (stnose,
occlusion, recanalisation par exemple), et dautres examens complmentaires
(ECG avec Holter ventuel, chocardiographie, tension artrielle, biologie
avec un bilan complet de coagulation, etc.) pourront aider prciser ltiologie, permettant de poser les bases du traitement le mieux adapt.
CLASSIFICATION DE LAVC
La classification suivante des AVC ischmiques est souvent utilise :
AVC des gros vaisseaux ou des artres pntrantes, dorigine athromateuse,
cest locclusion ou le rtrcissement (plus de 50 %) dune artre crbrale
importante. Ces AVC sont souvent prcds dun AIT dans le mme territoire;
AVC dorigine cardioembolique, souvent de territoire cortical ou souscortical, dont le responsable est un embole migrant depuis le cur ou parfois
de laorte;
AVC des petites artres ou lacunaires, souvent lorigine dune hmiplgie
purement motrice et le plus souvent en relation avec une hypertension ou un
diabte;
AVC de causes inhabituelles et reconnues par un diagnostic spcifique,
telles que les malformations vasculaires dorigine non athromateuses, les
troubles de la coagulation ou les hmopathies. Il ny a pas dans ce cas de
systmatisation limagerie;
AVC de cause indtermine ou cryptogniques : ils reprsentent plus de
30 % des AVC et comprennent notamment les accidents dans lesquels au
moins deux causes sont impliques (fig. 20.1).
Enfin, il faut mentionner deux autres symptmes qui amnent souvent
consulter :
laccident ischmique transitoire (AIT) : dficit neurologique focal, dinstallation brutale, entirement rgressif en moins de 24 h (le plus souvent en
moins de 30 min). diffrencier de laccident ischmique constitu qui est un
dficit neurologique de topographie vasculaire durable pendant plus de 24 h,
conscutif le plus souvent locclusion dune artre crbrale;
lischmie rtinienne.
Le but essentiel du traitement de lAVC est de stabiliser ltat clinique du
patient, en particulier neurologique, et de minimiser voire de rduire les effets
dltres dune ventuelle occlusion artrielle sous-jacente diminuant ainsi la
athrosclrose
(20 %)
embolies
cardiaques
(20 %)
maladies des
causes
cryptogniques
petites artres inhabituelles
(30 %)
(25 %)
(5 %)
Prvention secondaire
Les patients ayant eu un premier AVC ischmique (transitoire ou non) ont un
risque lev de rcidive (24 42 % 5 ans), daccident crbral ou
coronarien; il est essentiel denvisager pour eux une prvention secondaire.
Celle-ci repose dabord sur les rgles lmentaires nonces pour la prvention primaire en sefforant dobtenir la meilleure observance possible,
notamment en ce qui concerne les chiffres de pression artrielle, le taux de
LDL-cholestrol et la glycmie pour les diabtiques.
de rechercher leffet biologique attendu mais ils sont trs rarement prescrits. Les
AINS sont contre-indiqus dans le traitement par laspirine (voir chapitre ???).
Pour les patients allergiques laspirine, le clopidogrel est une alternative
raisonnable. Lajout de laspirine au clopidogrel augmente le risque hmorragique et nest pas recommand en routine. Pour les patients qui ont eu un AVC
ischmique alors quils taient sous aspirine, il nexiste pas de preuve quune
augmentation de la dose daspirine soit bnfique et aucune tude portant sur
un autre produit ou une association na t ralise.
Le problme de lutilisation des anticoagulants oraux (antivitamines K
[AVK]), warfarine essentiellement, ne semble pas totalement rsolu. La
premire tude dans ce domaine (SPIRIT) avait certainement choisi un INR
trop lev (3 4,5) et a d tre arrte cause dune incidence leve
dhmorragies majeures, notamment crbrales, en relation directe avec
laugmentation de lINR. Plus rcemment, ltude WARSS (Warfarin Aspirine
Recurrent Stroke Study), qui avait dans le groupe warfarine un INR moyen
2,1, a montr une absence de diffrence de rsultats avec 325 mg daspirine et
ce avec une incidence trs basse (< 2 %) dhmorragies dans les deux
groupes.
Le dbat antiagrgants-AVK reste donc ouvert en attendant les donnes de
nouvelles tudes.
plaquettaire apporte une protection supplmentaire contre une ventuelle rcidive. De plus, ces deux attitudes entranent un accroissement du risque
hmorragique. Chez environ un tiers des patients ayant une FA et un AVC
ischmique, on retrouvera dautres causes potentielles daccident vasculaire
comme une stnose carotidienne. Pour ces patients, il faudra orienter les dcisions thrapeutiques vers ltiologie la plus probable et des mesures
spcifiques comme une endartriectomie carotidienne. La marge thrapeutique troite des AVK, leurs nombreuses interactions mdicamenteuses ou
avec les aliments rendent leur usage dlicat et ncessitent deffectuer des
contrles frquents (INR).
Plus rcemment, le ximlagatran (Exanta), nouvel anticoagulant oral de la
famille des inhibiteurs directe de la thrombine, a donn des rsultats prometteurs dans la prvention de lAVC et des complications thromboemboliques de
la FA : le programme SPORTIF et notamment ltude SPORTIF III ont
montr une incidence dvnements (AVC + vnements thromboemboliques
systmiques) de 1,6 % par an pour le ximlagatran contre 2,3 % par an pour la
warfarine. De plus, il y a eu moins de saignements (mineurs et majeurs) et
dhmorragies intracrniennes sous ximlagatran. Ce produit se prsente
comme une alternative intressante aux AVK dans la mesure o il est prescrit
dose fixe et ne ncessite pas de contrle biologique. Le ximlagatran a t
retir du march en raison de sa toxicit hpatique. Normalement, ces traitements doivent tre mis en uvre ds que possible, mais la dcision doit tre
soigneusement value au cas par cas, en pondrant le risque de rcidive
embolique et celui dune hmorragie intracrbrale.
Malheureusement, lexprience prouve que ces traitements sont largement
sous-utiliss.
Les nouveaux antithrombotiques apixaban, rivaroxaban sont en cours dtude
avance dans cette indications et pourraient amliorer la prise en charge de ces
patients.
TRAITEMENT DE LAVC
Dans lAVC comme dans lIDM, voire plus, le traitement dpend de la rapidit du diagnostic, du transport et de la prise en charge dans une unit
spcialise (unit neurovasculaire ou stroke unit en nombre infrieur aux
besoins en France). Cest la rgle anglo-saxonne des 6D : Detection
(diagnostic), Delivery (transport rapide), Door (unit spcialise : soins intensifs, voire stroke unit), Data (documentation des symptmes et confirmation
du diagnostic, souvent le maillon faible de la chane, la prise en charge dpendant de laccs limagerie crbrale), Decision (traitement mdical,
neuroradiologique ou neurochirurgical), Drug (initiation du traitement
mdical appropri).
Autant il existe dans le domaine de la prvention un large consensus, autant
les stratgies de traitement savrent diversifies.
Les anticoagulants
De nombreuses tudes se sont intresses diverses hparines. La plus importante, lIST, a montr que sil y avait avec lhparine moins dAVC
ischmiques, ces effets bnfiques taient occults par une augmentation
significative des AVC hmorragiques, des transfusions et des hmorragies
majeures non crbrales. Mais il faut noter que, dans cette mme tude, les
patients ayant reu de lhparine ont eu moins dembolie pulmonaire dans les
deux premires semaines (0,5 % vs 0,8 %, 2p = 0,02). De plus, le risque
hmorragique tait proportionnel la dose, celle de 25 000 UI tant associe
lincidence la plus forte dhmorragies et dAVC hmorragiques tandis
La thrombolyse
Citons pour mmoire la streptokinase (SK) qui na jamais pu faire la preuve
dun rapport efficacit/tolrance satisfaisant.
En ce qui concerne le t-PA obtenu par gnie gntique (t-PA recombinant :
rt-PA), seule ltude NINDS (National Institute of Neurological Disorders and
Stroke) parue en 1995 et dans laquelle le rt-PA (Actilyse) tait utilis par voie
IV (0,9 mg/kg, maximum 90 mg avec 10 % de la dose totale administre en
bolus, suivie dune perfusion de 60 min), a montr des rsultats positifs
conduisant lenregistrement du produit dans cette indication pour les
patients pour lesquels le traitement pouvait tre mis en uvre moins de 3 h
aprs le dbut des symptmes. Bien que ltude NINDS ait montr des rsultats cliniques clairement positifs en faveur du rt-PA, notamment une
diffrence statistiquement significative sur les diffrents scores neurologiques
3 mois (odds ratio [OR] : 1,7, IC 95 % 1,2 2,6, p = 0,008), une augmentation elle aussi significative des hmorragies intracrbrales a galement t
observe (de 0,6 % 6 %, p < 0,001) mais pas de rduction de la mortalit.
Toutefois, si on associe les critres dcs et dpendance, on observe un gain
significatif pour le rt-PA sil est administr avant 3 h (OR : 0,55, IC 95 % 0,42
0,73) et mme avant 6 h (OR : 0,79, IC 95 % 0,68 0,92). Dautres analyses
post-hoc ont galement montr que dans la fentre des 3 h les images
dischmie observes limagerie ne reprsentaient pas un facteur prdictif
indpendant dun risque accru dhmorragie intracrnienne symptomatique ou
dautre effet indsirable du traitement. Ce dlai des 3 h peut tre prolong 4,
5 h.
Pour autant la thrombolyse par voie IV nest pas la solution ubiquitaire au traitement de lAVC ischmique. En effet, seuls 5 % environ des patients ayant
cette pathologie peuvent bnficier, ce jour, de ce traitement dans les dlais
requis. Lvaluation relle du risque hmorragique reste trs dlicate, mais
lutilisation de ce produit dans des conditions de mieux en mieux dfinies
reprsente un premier pas extrmement prometteur. Les progrs extraordinaires
de limagerie mdicale dans ce domaine peuvent apporter des lments de
prdiction du risque hmorragique.
Les antiplaquettaires
Les recommandations les plus rcentes prconisent donc lutilisation des antiagrgants plaquettaires plutt que celle des AVK afin de rduire le risque de
rcidive de stroke ou dautre accident ischmique cardiovasculaire : laspirine
la dose de 50 325 mg/j, lassociation aspirine et dipyridamole libration
prolonge ainsi que le clopidogrel en traitement de premire intention. Le
choix dun traitement antiagrgant plaquettaire devra tre fait de faon individualise en tenant compte des caractristiques cliniques du patient, de son
profil de risque et de la tolrance du produit.
Lajout de laspirine au clopidogrel augmente le risque hmorragique et nest
pas recommand en routine dans cette indication.
Le clopidogrel est une bonne alternative pour les patients allergiques laspirine. Pour les patients qui ont eu un AVC ischmique alors quils taient dj
sous aspirine, il nest pas prouv que laugmentation de la dose daspirine soit
bnfique, et aucune association dantiagrgants na t tudie dans cette
indication.
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INDEX
A
Abciximab, 307
Accident
cardiovasculaire, 165
hmorragique, 33, 39
insolite, 193
ischmique transitoire, 298, 448
obsttrical, 194
vasculaire crbral, 357, 447
Accouchement, 49, 258, 417
ACCP, 451
Acnacoumarol, 315
Acide tranexamique, 378
ACL, 390
Activateur tissulaire du plasminogne, 11
Activit
anti-Xa, 333, 342
du cofacteur de la ristoctine du VWF,
42
ADAMTS, 77
Adhsion plaquettaire, 36, 40, 51, 108,
127, 128, 137
ADP, 37
Affection
auto-immune, 111
neurologique, 185
Afibrinognmie, 67
ge, 160
lev, 185
Agranulocytose, 312
Agrgation
du plasma riche en plaquettes, 42
plaquettaire, 40, 310
AINS, 17, 375
Alcoolisme aigu, 75
Alitement, 364
Altration de la paroi vasculaire, 27
Amgacaryocytose, 79
congnitale, 78
Amylose, 34
462 Index
inhibiteur anti-FVIII, 58
Anti-fibrinolytique, 130, 131
Anti-FVIII, 112
Anti-GPIIb/IIIa, 375
Anti-IIa, 33, 326
Anti-IXa, 326
Antiphospholipide, 323
Antiplaquettaire, 374
Anti-prkallicrine, 33
Anti-PS, 110
Antithrombine, 11, 33
Antithrombotique, 385
Anti-VIII, 33
Anti-Xa, 342
direct, 342, 344
indirect, 342
Anti-XI, 33
Aphtose, 394, 395
Aprotinine, 131, 378
Argatroban, 19, 347, 349, 371
Arimidex, 432
Arixtra, 342
Aromatase, 432
Arrt du traitement AVK, 322
Artre priphrique, 284
Artriopathie, 292, 298
Artrite inflammatoire, 284
Artritique, 298
Arthropathie, 62
Aspect psycho-social, 197
Aspirine, 17, 75, 90, 96, 97, 98, 99, 100,
115, 128, 129, 210, 211, 229, 230, 300,
303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310,
311, 315, 316, 323, 337, 340, 343, 346,
347, 358, 359, 369, 373, 375, 376, 393,
397, 450, 451, 452, 454, 455, 457
Aspirin-like-syndrome, 37
Association
corticode-cyclophosphamide, 116
de plusieurs dficits, 194
AT, 11, 20, 191, 325
Athrosclrose, 165, 199, 284, 287, 288,
297, 300, 303, 305, 354
Athrothrombose, 166
Atteinte plaquettaire, 27, 108
Augmentation des taux de FVIII, 193
Auto AC antifacteur, 85
Auto-anticorps, 109, 404
anti-plaquettes, 84
Auto-immun, 101
AVC, 448, 450, 452, 454
Avitaminose, 104
K, 60, 102
AVK, 104, 183, 191, 238, 261, 300, 328,
358, 376, 416, 452
Avortement spontan rcidivant, 68
B
Ballonnet gonflable, 301
Bemiparine, 328
Bernard-Soulier, 37
Bilan
biologique, 373
systmatique, 374
Bivalirudine, 346, 349
Brlure, 185
C
Caillot, 21, 37, 220
Calciparine, 327
Cancer, 94, 112, 160, 201
volutif, 184
occulte, 202, 203
pulmonaire petites cellules, 208
Cardiolipine, 407
Cardiopathie, 185
Carence
martiale, 93
vitaminique, 93
Cathter
central, 208, 209
veineux, 158
central, 184
Cathtrisme
cardiaque, 235
droit, 234
veineux, 241
CD14, 171
CD154, 171
CD154 (CD40L), 171
CD40, 171
CD62, 169
Index
CGR
dleucocyt, 139
congel, 141
phnotyp, 140
dplasmatis, 141
Chimiothrapie, 158
Chirurgie
et traumatisme, 161
oncologique, 205
Chore, 393
Churg et Strauss, 400
Circonstance
favorisante, 194
du diagnostic, 14
Circulation
collatrale, 289
extracorporelle, 101
Cirrhose, 34
CIVD, 19, 34, 74, 77, 105, 117, 201, 402
Claforan, 90
Classification
de Cockett, 278
de Leriche et Fontaine, 297
des facteurs de risque, 179
Claudication intermittente, 302
Clivarine, 186
Clopidogrel, 17, 37, 300, 303, 304, 451
Clottagen, 68
Coaguchek, 378
Coagulation, 18
Cockcroft, 331
Cur
pulmonaire aigu, 220
chronique post-embolique, 232
Cofacteur II, 345
de lhparine, 325
Collagne, 37
Colle biologique, 150
Complexe
FT-VIIa, 8
leuco-plaquettaire, 170
prothrombique activ, 114, 148
soluble, 20, 123
thrombine-antithrombine (TAT), 173
Complication
de linfarctus, 355
463
hmorragique, 33
Compression
extrinsque, 157
gradue, 180
mcanique intermittente, 180
Concentr
dAT, 149, 418
de globules rouges (CGR), 139
de PC, 125
de plaquettes, 141
daphrse (CPA) dleucocyt, 142
dleucocyt, 141
standard (CPS) dleucocyt, 142
de VWF, 39
Conduite pratique, 226
Contraception orale
estroprogestative, 184
et traitements hormonaux, 161
Contre-indication, 228
des AVK, 316
Corticothrapie, 88
Coumadine, 321
Cox, 99, 100, 156
Coxib, 311
CPA, 221
congel, 143
CPCPE, 235
Cyclo-oxygnase, 37
Cystathionine--synthase, 198, 199, 200
Cytokine, 118
D
Dabigatran, 349
Dalteparine, 186
Danaparode, 227, 327, 369
sodique (Orgaran), 370, 418
Danatrol, 87
dDAVP, 47, 49, 58, 109, 127, 375
D-Di, 11, 20, 21, 124, 173, 218
D-Dimres, 11
Decision Matrix, 164
Dfibrination, 33
Dficit
acquis, 32
en AT, PC et PS, 191
464 Index
combin constitutionnel en facteurs
vitamine K dpendant, 64
en FV et FVIII, 64
constitutionnel, 32
en inhibiteurs physiologiques de la
fibrinolyse, 34
en 2-AP, 34
en antithrombine, 190
en AT, 189
en fibrinogne, 67
en FII, 62
en FV, 63
en FVII, 60
en FX, 61
en FXI, 65
en FXII (trait Hageman), 69
en FXIII, 68
en kininogne de haut poids
molculaire, 69
en PAI1, 34
en PC, 189
en prkallicrine, 69
en protase, 76
en protine C (PC), 190
en protine S (PS), 191
en PS, 189
htrozygote, 194
homozygote, 191, 192
moteur de(s) membre(s) infrieur(s),
184
partiel ou complet, 43
Dshydratation, 157
grave, 184
Desirudine, 346
Desmopressine, 39, 47, 114, 127
Dexamthasone, 163
Diabte, 288, 300
Diagnostic, 213, 415
biologique, 195
dune TVP, 213
diffrentiel, 195
Dipyridamole, 304, 451
Douleur
de dcubitus, 294
ischmique, 294
DX-9065a, 342, 344
Index
tude
PRINCE, 185
SIRIUS, 160
Examen clinique, 15, 374
Exploration
biologique, 41
dun syndrome de dfibrination, 20
Exposant au risque, 177
Express, 347
F
F4P, 168, 325
Facteur
aggravant, 184
de la coagulation, 102, 146
de risque, 153, 177, 188, 361, 384,
414, 424
extrinsque, 177
II, 18
intrinsque, 177
V, 18
V Leiden, 192
VII, 18
von Willebrand, 3
X, 18
Fausse
couche, 194, 392
thrombopnie, 72
Fibrillation auriculaire, 357, 358
Fibrine, 21
soluble, 122
Fibrinogne, 11, 18, 19, 68, 147, 173
II, 20
V, 20
VIII, 20
Fibrinognolyse, 124
Fibrinolyse, 11, 20
Fibrinopeptide A (FPA), 173
Fibrogammin, 69
FII, 32
FII G20210A, 192, 193
FII20210A, 189
FIX, 18, 21
FIX
plasmatique, 147
recombinant, 147
465
Flip-flop membranaire, 39
Flurbiprofne, 308, 375
Flush, 366
Folate, 200
Fondaparinux, 187, 227, 325, 342, 349,
371
Footpump, 180
Formule de Cockcroft, 385
Fragment 1 + 2 de la prothrombine, 173
Fragmine, 186, 331, 333
Fraxiparine, 186, 331, 333
Fraxodi, 331
FT, 118, 435
FV, 21, 32
FVII, 32, 60, 61, 148
FVII activ, 148
FVIII, 18, 21, 32, 42, 48, 49, 110, 112,
193
anti-hmophilique A, 146
humain, 113
immunopurifi, 146
porcin, 113
trs haute puret, 146
FVII-LFB, 60
FVL, 189, 192, 193, 194
FX, 19, 32
FXI, 18, 21, 149
FXII, 18, 21
FXIII, 149
G
Gangrne, 294, 295
Gaz du sang, 218
GB, 285
Gnral, 374
Gestation, 258
Glanzmann, 37
GPIb, 38
GPIb-IX-V, 36
GPIIb/IIIa, 307
GPIIb-IIIa, 36
Grade de recommandation, 182
Grossesse, 49, 162, 184, 194, 258
466 Index
H
HBPM, 19, 28, 108, 183, 224, 260, 327,
328, 333, 349, 377, 416, 455
HELLP syndrome, 76, 105
Hmangiome, 120, 441
Hmarthrose, 15, 34, 41, 61, 63
Hmatome, 15, 33, 61, 63
intramusculaire, 54
musculaire, 62, 68
profond, 41
rtroplacentaire, 34
sous-cutan, 54
Hmaturie, 15, 61, 68
Hmoglobinurie paroxystique nocturne,
210, 211
Hmogramme, 16
Hemoleven, 66
Hmopathie, 99, 161
lymphode, 75
maligne, 90
Hmophilie, 16, 21, 32, 59
A, 32, 45, 52, 128
acquise, 110, 111
B, 32, 52
Hmoptysie, 214
Hmorragie, 16, 32, 34, 62, 65, 318, 370
digestive, 68
du post-partum, 62, 66
du systme nerveux central, 66
Hmostase, 17
primaire, 15, 41
Hmostatique, 137
Hmothorax, 66
Hparine, 300, 365
Choay, 327
de bas poids molculaire, 224, 325,
387
non fractionne, 224, 325, 337, 388
standard, 377
Hparinmie, 224
Hparinothrapie, 369
Hpatopathie chronique, 102
Heptest, 342, 344
Hirudine, 346, 349, 370
recombinante (Lpirudine ou
Refludan), 370
Index
467
LDL, 285
LED, 75, 111, 163
Lpirudine, 327, 346, 369
Lsion
endothliale, 157
initiale, 284
Leucmie, 34
mylode chronique, 28, 96
Leucocytose, 288
Lipoprotine, 10, 285, 288, 444
plasmatique, 287
Livdo, 393
LLC, 91
Loco-rgionale, 374
Lovenox, 186, 331, 333
Lupus, 74, 76
anticoagulant, 404
rythmateux, 101
rythmateux dissmin, 33
Lymphome, 91, 94, 110, 112, 161, 202,
203, 241, 242, 268
M
MAC-1, 170
Macrothrombopnie chronique
hrditaire isole, 80
Maladie
de Behet, 163, 212, 394
de lhmostase lie une atteinte
hpatique, 104
rnale, 107
de Rendu-Osler, 14
de Willebrand, 28, 59, 129
acquise, 110
de type 1, 43
de type 2, 44
de type 3, 45
type 2B/pseudo maladie de
Willebrand, 80
du pool vide, 38
hmorragique, 14, 15
du nouveau-n, 103
post-thrombotique, 276
thrombo-embolique veineuse, 177,
384
Marchifava-Micheli, 211
468 Index
Masse pulsatile et expansive, 296
May Hegglin, 74
May-Grnwald-Giemsa, 73
Mcanismes et facteurs de risque des
thromboses veineuses, 153
Medenox, 360, 361, 362
Mdiastin, 241
Mdicament
driv du plasma humain, 57
inhibiteur, 316
potentialiseur, 315
Mlagatran, 19, 347
Membre
infrieur, 155
suprieur, 155
Mnorragie, 15, 62
Mtalloprotinase, 286
Mthionine, 198
Mthode
dIvy, 17
de Duke, 17
Delphi, 180
prophylactique en mdecine, 183
Methro, 347
III, 348
Microangiopathie thrombotique MAT,
73, 392
Modification
de lhmostase, 425
de la coagulation, 430
Monocyte-macrophage, 286
MPT, 279
MTEV, 384
MTHFR, 200
Mutation
du FV, 199
du gne de la prothrombine, 192
G20210A, 159
Mylodysplasie, 97
Mylogramme, 16
N
Nadroparine, 186, 331
NAP-2, 366
Ncrose cutane, 191
Nematode anticoagulant peptide c2, 341
Index
Physiologie
de lhmostase, 3
de la coagulation, 6
de la fibrinolyse, 11
Physiopathologie, 3
Pied
artriel, 295
infectieux, 296
neuropathique, 295
Piroxicam, 343
PIVKA, 102
PIVKAA, 32
Plaque
athromateuse, 284
vulnrable, 290
Plaquette, 16, 17, 26, 28, 36, 37, 72, 86,
101, 168
rticule, 169
Plasma
frais congel, 61, 65, 125
scuris par quarantaine, 144
solidaris, 145
thrapeutique, 143
viro-attnu par traitement solvantdtergent, 144
Plasminogne, 11, 20, 21, 34
Plthysmographie dimpdance, 219
Plurignicit, 196
Polyangite microscopique, 400
Polyarthrite rhumatode, 111
Polyglobulie, 21, 184
de Vaquez, 28, 95, 210
Polytraumatisme, 161
Pontage, 302
Post-IDM rcent, 184
Post-partum, 162, 184, 194, 258, 414,
417
Post-splnectomie, 93
Pouls priphrique, 296
PPSB, 149, 377
Prasugrel, 304
Prdisposant au risque, 177
Pr-clampsie, 105, 191, 194, 309, 402
Prkallicrine, 18, 21, 32
Prmaturit, 392
469
470 Index
Relais
hparine-AVK, 320
par les AVK, 388
Remodelage, 289
Rocclusion, 339
Reprsentation
classique, 7
moderne, 8
Rseau superficiel, 155
Rsistance la protine C active, 192
Rviparine, 186
rFVIIa, 114
Risque
lev, 178
faible, 178
hmorragique, 17, 46, 68, 101
iatrogne, 323
li la chirurgie, 380
li au patient, 380
modr, 178
thrombo-embolique, 323
thrombotique, 173
trs lev, 178
veineux, 430
Rituximab, 89
rt-PA, 336, 455
Rupture de la plaque, 290
S
Sac valvulaire, 155
Saignement, 34, 60
cutano-muqueux, 68
gastro-intestinal, 61
SanOrg 34 006, 344
SAPL, 74, 76
sCD40L, 171
Scintigraphie
de ventilation, 385
pulmonaire, 219, 222, 235, 236
Sclrothrapie, 158
Score, 164, 364
clinique, 216
de CIVD, 123
de probabilit, 213
de TVP, 216, 217
Scramblase, 39
Index
de Cockett, 157
de dfibrination, 16, 35
de Gougerot-Sjgren, 111
de Lemierre, 163
de May-Hegglin, 81
de Moschowitz, 76
de Scott, 38
de Willebrand acquis, 46
de Wiscott-Aldrich, 38
de Wiskott-Aldrich, 77
des antiphospholipides, 32, 90, 162,
390
des plaquettes grises, 38, 81
des plaquettes Montral, 81
des plaquettes Qubec, 79
du dfil thoraco-brachial, 241
hmolytique et urmique, 401
hmolytique, 108
et urmique, 73
hmorragique, 65, 68
lympho-prolifratif, 33, 112
myloprolifratif, 28, 94, 210
MYH9, 81
nphrotique, 163, 184
oto-oculo-radial, 79
Systme fibrinolytique, 11, 21
T
Tabagisme, 288, 299
TAFI, 13, 21, 190, 342
Takayasu, 399
TAR syndrome, 78
TCA, 18, 20, 21, 42, 60, 61, 63, 65, 66,
68, 112, 224, 339, 342, 344, 370
Technique agrgomtrique, 367
Tlangiectasie, 15
Temps
de cphaline avec activateur, 16
docclusion, 17, 438
de cphaline avec activateur, 18
de lyse des euglobulines, 124
de lyse du caillot de sang total ou
deuglobulines, 20
de Quick, 16, 17
de saignement, 16, 309
de thrombine, 19
471
plaquettaire, 4
vasculaire, 3
Tnectplase, 336
Test
Bethesda, 112
fonctionnel, 367
immunologique, 367
pathergique, 395
TFPI, 10, 190, 325, 341, 342
Thalidomide, 163, 179
THRIFT, 180
Thrombasthnie de Glanzmann, 36
Thrombin Activatable Fibrinolysis
Inhibitor, 13
Thrombine, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 16, 19,
20, 21, 33, 36, 37, 38, 67, 80, 81, 82, 118,
119, 136, 137, 147, 149, 150, 156, 158,
166, 167, 171, 172, 173, 174, 190, 192,
224, 227, 303, 326, 335, 339, 342, 344,
345, 346, 347, 437, 438, 439, 440, 442,
444, 453
Thrombo-agglutination, 366
Thrombocytmie, 28, 92, 94
essentielle, 94
primitive, 28
Thrombocytopnie
auto-immune, 90
priphrique idiopathique, 84, 86
Thrombocytose, 28, 92, 93
durable, 93
et thrombocytmie, 28
ractionnelle, 28
transitoire, 93
Thrombo-lastogramme, 378
Thrombo-lastographie, 22
Thromboendarteriectomie pulmonaire,
238
Thrombolyse, 335
Thrombolytique, 301, 339
Thrombomoduline, 10
Thrombopathie, 17, 20, 38, 129
acquise, 98
associe une pathologie organique,
99
immune, 101
mdicamenteuse, 99
472 Index
Thrombopnie, 17, 20, 27, 72, 73, 74, 93,
312, 331, 365, 366, 393, 402
acquise, 72
centrale par insuffisance de
production, 75
dorigine centrale, 27
immune, 75
immunoallergique, 225
induite par lhparine, 365
de type I, 365
de type II, 365
infectieuse, 75
lie au chromosome X, 77
mdicamenteuse, 75
par trouble de rpartition, 77
priphrique, 27
Thrombophilie, 190, 198, 203, 418
acquise, 159
constitutionnelle, 188, 189
familiale, 193, 195
hrditaire, 197, 425
Thrombophlbite
pelvienne du post-partum, 259
pelvienne suppure, 259
Thrombopnie post-transfusionnelle, 76
Thrombose, 96, 200, 284, 353, 356
artrielle, 193
crbrale, 193, 262, 427
de la veine ovarienne, 259
des membres suprieurs, 155
des veines superficielles, 271
secondaire, 204
veineuse, 96, 149, 153, 155, 187, 188,
202, 203, 208, 209, 213, 223, 240, 271,
414, 424, 426, 429
iatrogne ou mdicamenteuse, 163
pelvienne, 257
gravidique, 258
Thrombotique artrielle priphrique,
292
Thromboxane, 304
Thromboxane A2, 4
Tibolone, 431
Ticlid, 17
Ticlopidine, 17, 37, 451
TIH, 163, 227, 331, 346, 366, 369, 370
Index
proximale, 279
symptomatique, 178
TVS
saphne, 273, 274
segmentaire, 272
TX, 311
TXA2, 168
U
UK, 11
Ulcration, 294
Ulcre artriel, 295
Urokinase, 11, 107, 435
Uvite, 394, 395
V
Valve cardiaque, 318, 357
Valvulopathie, 101
Varice, 157, 184
Vascularite, 397
Vasodilatateur, 238
VCAM-1, 167
Veine variqueuse, 272
Ventricule droit, 220
VHB, 399
473
VHC, 399
Vibice, 27
Virale, 75
Vitamine K, 102, 435
Voie
extrinsque, 7
intrinsque, 7
non-orale, 430
orale, 430
Volume plaquettaire moyen (VPM), 168
VWF, 3, 40, 42, 435
RCo, 42, 48, 49
VWF plasmatique, 167
W
Warfarine, 343, 452
Wegener, 399
Wilfactin, 48
Willebrand, 17, 20, 21, 26, 33, 37, 38, 39
X
Ximelagatran, 347, 453
Y
YM-60828, 344