Comentarios Autoinmunidad 10 (2011) 793-800

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j o u r a n g e l m e p a g e: w w w. e l s e r i ev. c o m / l o c a e t / a rev u t

Revise

Papel de las clulas NKT en la enfermedad heptica autoinmune

Tania Santodomingo-Garzn, Mark G. Swain
Snyder Institute, Grupo de Investigacin en Inmunologa, Divisin de Gastroenterologa, Unidad de Hgado de la Universidad de Calgary, Calgary, Alberta, Canad T2N 4N1

articilende

abstratc

Historia del artculo:

Las tres principales categoras de enfermedad autoinmune del hgado son la hepatitis autoinmune (HAI), biliar primaria

Recibido el 15 de junio 2011

Aceptado 16 de junio 2011
Disponible en lnea 28 de junio 2011

cirrosis (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC). La etiologa de estas enfermedades son todava incompleta
entendido, pero parece implicar una combinacin de factores inmunolgicos, genticos y ambientales. Aunque cada uno
de estas enfermedades tiene perfiles clnicos, serolgicos e histolgicos relativamente distintas, todos ellos comparten comn
vas de lesin heptica inmune mediada. El desarrollo de enfermedades autoinmunes del hgado se cree que es
debido a un desequilibrio de las respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias en el hgado, con
proinflamatorias respuestas inmunes se upregulated y downregulated antiinflamatorios seres. La
las pruebas disponibles sugieren que durante las respuestas autoinmunes en el hgado, el "auto" antgenos se presentan
por las clulas presentadoras de antgenos (APCs), que a su vez activan, directa y / o indirectamente, las clulas NKT y otros innata
clulas inmunes dentro del hgado. Es importante destacar que el sistema inmune innato heptica juega un cada vez ms
reconocido papel en el desarrollo y la propagacin de la lesin heptica autoinmune. NKT clulas predominantemente
residir en los sinusoides hepticos, y a travs de su capacidad para producir rpidamente una amplia variedad de citoquinas (por
ejemplo, Th1,
TH2, los patrones de citoquinas Th17), son un punto de control crtico que salva la respuesta inmune innata y adaptativa.
En concreto, activa las clulas NKT son capaces de transactivacin otras clulas inmunitarias innatas y adaptativas dentro
el hgado para amplificar y regular las respuestas inmunes posteriores dentro del hgado. Se ha hipotetizado que
Las clulas NKT en el contexto de una hepatopata autoinmune puede desempear diversos roles, incluyendo conducir tanto antirespuestas inflamatorias y proinflamatorias, as como la regulacin del reclutamiento heptico de otros tipos de
clulas inmunorreguladoras, incluyendo las clulas T reguladoras.
2011 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.

Palabras clave:
Clulas NKT
Las citocinas
La inmunidad innata
PBC
PSC
AIH

Contenido
1.

Introduccin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

793

2.

La regulacin de las respuestas inmunes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad heptica autoinmune. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

794

2,1.

Qu son las clulas NKT? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

795

2,2.

Tipos de clulas NKT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

795

2,3.

Efectos directos hepticas inmunolgicas de las clulas NKT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

796

2,4.

Indirectos efectos inmunolgicos de las clulas NKT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

796

3.

4.

Papel de las clulas NKT en autoimmune enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

796

3,1.

Anti-inNKT respuestas de clulas inflamatorias en las enfermedades autoinmunes del hgado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

796

3,2.
3,3.

ProinNKT respuestas de clulas inflamatorias en las enfermedades autoinmunes del hgado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Clulas NKT regular otros tipos de clulas inmunorreguladoras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

797
798

Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

799

Mensajes para llevar a casa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

799

Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

799

1. Introduccin
Las tres principales categoras de enfermedad heptica autoinmune son
Dirigir correspondencia a: Inmunologa Research Group, Rm HRIC, 4AA20, 3280
Hospital Dr., NW, Calgary, Alberta, Canad T2N 4Z6. Tel: + 1 403 220 3719, fax:. + 1 403
210 9146.
E-mail: swain@ucalgary.ca (M. G. Swain).
1568-9972 / $ - see front importa 2011 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.autrev.2011.06.003

hepatitis autoinmune (HAI), cirrosis biliar primaria (CBP), y

colangitis esclerosante primaria (PSC). Cada una de estas enfermedades tiene un
relativamente distinto perfil clnico, serolgico e histolgico [1].Con respecto a

794

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dal clulas endoteliales, clulas estrelladas, clulas dendrticas y linfocitos,

incluyendo natural killer (NK) y clulas T asesinas naturales (NKT). El hgado
los pacientes tienen niveles sricos elevados de anti-antimitocondriales
sistema inmune responde a estmulos inflamatorios inicialmente por activacin
cuerpos. pANCA se encuentra a menudo en pacientes PSC, pero no es especfico o cin del sistema inmune innato a travs de antgeno no especfico efector
de diagnstico para esta enfermedad[2]. Estas tres enfermedades hepticas tambin mecanismos, que implican principalmente la activacin de las clulas NK y NKT,
difieren en la
seguido por la activacin de los linfocitos especficos de antgeno de la adaptativo
patrones histopatolgicos de la lesin heptica. AIH se caracteriza por una
sistema inmune. La complejidad de la respuesta inmune, y en el caso
destruccin progresiva del parnquima heptico, conocida como interfaz
de la mayora de las enfermedades hepticas autoinmunes nuestra falta de conocimiento
hepatitis [3]. Por otro lado, PBC se distingue por una especfica
especfico de
destruccin de los pequeos conductos biliares intrahepticos, mientras que PSC
antgenos que desencadenan estas respuestas inmunes, ha hecho que sea difcil
principalmente
comprender y tratar las respuestas inmunes incontrolados responsables
consiste en la destruccin de grandes conductos biliares. Sin embargo, todos estos autoinmune
de dao heptico observado en estos pacientes. El desarrollo de los
enfermedades hepticas compartir vas comunes de la inmunidad mediada hgado
enfermedades autoinmunes del hgado se cree que es debido a un desequilibrio de
lesin que implica el reclutamiento heptico de las clulas CD4 + y CD8 + T
respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias dentro de la
linfocitos que reconocen y destruyen los hepatocitos con la
hgado, con proinflamatorias respuestas inmunes y se upregulated
posterior desarrollo de la fibrosis heptica (La figura. 1)[4].Las etiologas de
anti-inflamatorios los downregulated [9]. En general, se cree
estas enfermedades son todava no se entienden completamente, pero parece implicar una
que en estas enfermedades autoinmunes una respuesta inmune se inicia
combinacin de factores inmunolgicos, genticos y ambientales. Con
Cuando los antgenos se presentan por las clulas presentadoras de antgenos (APCs) que
lo que respecta a los factores genticos, el principal factor de susceptibilidad para la AIH
a continuacin, activar, directa y / o indirectamente, las clulas NKT y otro innato
identificado hasta el momento es el alelo HLA DR3/DR4, mientras que HLA-DR8 clulas inmunes. Activar las clulas NKT pueden inducir la muerte de hepatocitos
y HLAdirectamente
DRw52a se asocian comnmente con PBC y PSC, respectivamente [5].
a travs de la regulacin de la expresin de FasL en la superficie celular y / o liberacin
Adems, la infeccin viral se ha sugerido como una importante
al
causa potencial del medio ambiente, ya que el sistema inmunitario puede reconocer
de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y B perforinas / granzima, o
pptidos virales que imitan a los antgenos propios en un mecanismo conocido como
indirectamente a travs de la liberacin de interfern-gamma (IFN) que
"Mimetismo molecular" [6-8].
unidades adaptativas CD4 + T helper (Th) las respuestas a un sesgo Th1
fenotipo, y tambin convierte eficientemente los linfocitos CD8 + en
2. La regulacin de las respuestas inmunes que contribuyen a la
linfocitos T citotxicos (CTL) que reconocen especficamente HLA clase I
el desarrollo de la enfermedad heptica autoinmune
molculas en los hepatocitos. Adems, las respuestas Th2 son tambin
inducida debido a la presencia de IL-4 en el entorno de citoquinas (tambin
El hgado es un rgano inmunolgico nico, compuesto de heteroproducido por las clulas NKT); clulas Th2 luego promover la maduracin de las
neos poblaciones celulares. Las clulas del hgado se pueden clasificar en
clulas B
en clulas plasmticas que impulsa la produccin de autoanticuerpos. Por lo tanto,
parnquima
y clulas no parenquimatosas. Las clulas del parnquima del hgado son
respuestas inmunes que dependen principalmente de la entorno de citoquinas,
hepatocitos y clulas no parenquimatosas incluyen las clulas de Kupffer, sinusoideriva en parte significativa de la activacin temprana de las clulas NKT, son
marcadores serolgicos, AIH se pueden identificar por la presencia de antimsculo liso, anticuerpos antinucleares y / o anti-LKM, mientras PBC

La figura. 1. La inmunidad innata y la patognesis de enfermedades autoinmunes del hgado. Las tres principales categoras de enfermedad autoinmune del hgado son la hepatitis autoinmune (HAI), primaria
cirrosis biliar (PBC) y colangitis esclerosante primaria (PSC). Cada una de estas enfermedades tiene un perfil relativamente clnica distinta, serolgicas e histolgicas. Sin embargo, todos estos
enfermedades autoinmunes del hgado compartir vas comunes de lesin heptica inmune mediada por la que se cree que es debido a un desequilibrio de proinflamatoria y antiinflamatoria
la respuesta inmune en el hgado; con proinflamatorias respuestas inmunes, que son aqullos upregulated y anti-inflamatorios downregulated. Una respuesta inmune innata es

inici cuando los antgenos se presentan por las clulas presentadoras de antgenos (APCs), que a su vez activan, directa y / o indirectamente, las clulas NKT y otras clulas inmunes innatas. Activado clulas NKT
puede inducir la muerte de hepatocitos directa y / o indirectamente a travs de la liberacin de interfern-gamma (IFN) que impulsa adaptativas CD4 + T helper (Th) las respuestas a un sesgo Th1
fenotipo, y tambin convierte eficientemente los linfocitos CD8 + en los linfocitos T citotxicos (CTL) que reconocen especficamente HLA de clase I molculas expresadas en hepatocitos.
Adems, las respuestas Th2 son tambin inducidos debido a la presencia de IL-4 en el entorno de citoquinas (tambin producido por las clulas NKT). Las clulas Th2 luego promover la maduracin de las clulas B en plasma
clulas que impulsa la produccin de autoanticuerpos. Adems, las clulas T reguladoras (Treg) son numricamente deficiente y / o perjudicados en su funcin supresora, que conduce a

desequilibrada respuestas inmunes efectoras Th1/regulatory en el hgado de estos pacientes.

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responsable de la perpetuacin de la respuesta inmune proinflamatorias

conduce a la destruccin de hepatocitos y el ltimo desarrollo de
cirrosis. Adems, otro factor importante heptica crnica

inflamacin y el dao progresivo del hgado es la ineficacia de los

reguladoras respuestas inmunes en el hgado.
[8,10] Regulador
respuestas inmunes son crticos para el control y la supresin de

respuestas inmunitarias inapropiadas proinflamatorias y perjudiciales. En

HAI y de CBP, las clulas T reguladoras (Treg) son numricamente deficiente y / o
perjudicados en su funcin supresora, que conduce a desequilibrada efector
Th1/regulatory respuestas inmunes en el hgado de estos pacientes [11,12]

(La figura. 1).

2,1. Qu son las clulas NKT?
Las clulas NKT son un subgrupo de los linfocitos que expresan tanto la clula T
receptor (TCR), que se caracteriza especficamente por tener una

invariantes VJ de cadena, y las clulas NK marcadores asociados incluyendo

NK1.1

795

las clulas. Como las clulas NKT expresan constitutivamente ARNm para una amplia
variedad de
citoquinas, que son capaces de liberar rpidamente grandes cantidades de Th1
citoquinas, incluyendo IFN-, IL-2, TNF-, y las citocinas Th2 tales como IL-4,
IL-5, IL-10 e IL-13-, que son responsables de la polarizacin de inmunorespuestas lgicas, ya sea hacia los fenotipos Th1 o Th2 [16]. As
Las clulas NKT son un punto de control crtico que sirve de puente innata y
adaptativa
las respuestas inmunes. Ms recientemente, IL-17-produciendo las clulas NKT han
sido identificados, y como las clulas NKT predominantemente residir en el hgado, lo
Se ha planteado la hiptesis de que la IL-17 + clulas NKT podra contribuir a la
patognesis de las enfermedades del hgado. De acuerdo con estos hallazgos,
estudios previos han demostrado que los niveles sricos y heptica de IL-17 son
elevados en pacientes con PBC y AIH, y estos niveles se correlacionan con
la gravedad de la enfermedad [17,18].
2,2. Tipos de clulas NKT

Generalmente, las clulas NKT se definen como clulas T restringidos por CD1d.
Sin embargo, las clulas NKT se clasifican tpicamente en dos tipos principales
sobre la base de las variaciones de la -cadena del TCR: Tipo 1 y Tipo 2 NKT
diferencindolas claramente de las CD8 + y CD4 + clulas T,
las clulas. Tipo 1 las clulas NKT, tambin llamados clsicos o invariante NKT
que reconocen antgenos peptdicos presentados por el MHC de clase I y II
(iNKT)
molculas, respectivamente [13]. Hay cuatro protenas CD1 humanos:
clulas, tienen un invariante TCR V14J18 cadena en ratones y V24J18
CD1a, CD1b, CD1c, CD1d y, sin embargo slo CD1d se encuentra tanto
cadena en humanos, combinado con una variable V7/V2 TCR o V11
ratones y los seres humanos y es el ms ampliamente estudiado CD1 molcula. CD1d
cadena en ratones y seres humanos, respectivamente. La bsqueda para identificar un
se expresa principalmente por clulas hematopoyticas y los hepatocitos
[14].En
ratones, las clulas NKT se enriquecen en el hgado, que representa aproximadamente el 30% ligando endgeno fisiolgica de las clulas iNKT no ha sido
xito, a pesar de que algunos estudios han sugerido que el glicolpido
de los
linfocitos hepticos (La figura. 2) [15]. En contraste, las clulas NKT hacer hasta isoglobotrihexosylceramide (iGb3) como un ligando natural para posible
Las clulas NKT, estos resultados han sido cuestionados. Sin embargo, una
menos del 2% de las poblaciones de clulas en el bazo, el timo, el hueso
glicolpido exgeno conocido como alfa galactosilceramida (-GalCer)
mdula sea, ganglios linfticos y sangre perifrica. En los seres humanos, el tejido
Se ha encontrado que es un ligando potente y especfico para la clula iNKT
distribucin de las clulas NKT ha sido menos claramente descrito, sin embargo,
activacin en ratones y seres humanos. -GalCer, se aisl primero a partir
representar hasta el 10% de las clulas T en el hgado (La figura. 2) Y b1% del cells en
la esponja marina Agelas Mauritanius y no est presente en
sitios extrahepticos. Como parte del sistema inmune innato, las clulas NKT son
clulas de mamfero [15]. Recientemente, se ha demostrado que las modificaciones
activarse rpidamente tras la exposicin a estmulos nocivos. Clulas NKT pueden
se activan a travs del reconocimiento directo del antgeno glicolpido
a la longitud de la cadena lipdica de -GalCer resultados en la generacin
presentado por las APC, tales como clulas dendrticas (DC), o indirectamente mediante el cual de glicolpidos con Th1 o Th2 predominante perfiles de citoquinas sesgando
activacin depende de la activacin de APC inicial por el antgeno con
[19]. Por ejemplo, el sinttico -GalCer OCH derivado, que tiene un
la subsiguiente produccin de IL-12 por las CPA. IL-12 a su vez activa NKT
hidrofbico de cadena ms corta que -GalCer, conduce a una polarizacin Th2
respuesta. clulas iNKT puede ser dividida en CD4 + CD8-, CD8 +
(En ratones C57BL / 6). Clulas NKT reconocen antgenos glicolpidos presentado

por el MHC de clase no polimrfica I-como la protena CD1 (La figura. 2);

La figura. 2. Presentacin esquemtica de efectos citolticos directos e indirectos de las clulas NKT. Durante el desarrollo de la respuesta inmune innata en el hgado, tras directa o indirecta
activacin, las clulas NKT upregulate FasL en su superficie que se une al receptor Fas se expresa en las clulas diana (incluyendo hepatocitos), que conduce a la apoptosis. La activacin de las clulas NKT

Tambin puede indirectamente inducir la apoptosis de los hepatocitos a travs de la liberacin de citoquinas, incluyendo IFN- y TNF -.

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CD4- y CD4-CD8-(doble DN negativo) subconjuntos de clulas que tienen

distintas caractersticas funcionales [20].
En las clulas del hgado del ratn iNKT representan ms del 95% de las
clulas NKT
con ~ 40% de ser CD4 +, mientras que los restantes son DN. El CD8 +

CD4- subconjunto no existe en el ratn. En los seres humanos, las clulas son
iNKT
tan bien caracterizados, pero representan hasta el 10% de la funcin heptica
linfocitos con los CD4 + CD8-

subconjunto siendo el predominante

subconjunto; sin embargo CD8 + CD4y subconjuntos DN tambin estn

presentes. La
CD4 + CD8-subconjunto se caracteriza por la liberacin tanto de Th1 y Th2
citoquinas, mientras que el subconjunto DN produce principalmente citoquinas Th1,

incluyendo IFN- y TNF -. Tipo 2 o no clsicas clulas NKT expresan una

repertorio TCR ms diversa y son activados por glicolpido diferente
antgenos (por ejemplo, el glicolpido sulfatide) que los que se sabe que activa
escriba 1 (por ejemplo, las clulas NKT

-GalCer), y no producen el mismo

perfil de citoquinas como clulas iNKT. En el hgado del ratn de tipo 2 clulas
NKT
representan menos del 5% de las clulas NKT. Clsica clulas NKT parecen
se acumulan preferentemente en el hgado y el timo, mientras que el tipo 2

Las clulas NKT se encuentran principalmente en el bazo y la mdula sea [21].

2,3. Efectos directos hepticas inmunolgicas de las clulas NKT
Durante el desarrollo de la respuesta inmune innata hepticas,
despus de la activacin directa o indirecta, las clulas NKT upregulate CD40L
expresin en su superficie que interacta con CD40 expresado en
clulas dendrticas, resultando en la produccin de IL-12 por clulas dendrticas.
IL-12 Aumento de los niveles hepticos estimular an ms hepticas clulas NKT a
potenciar sus efectos citotxicos a travs de la liberacin de perforinas y
granzimas, y por el incremento en la expresin de FasL en su superficie
que se une al receptor Fas se expresa en las clulas diana (incluyendo

hepatocitos), que conducen a la apoptosis[5] (La figura. 2). Las clulas NKT
tambin puede
modular directamente otros componentes de la respuesta inmune innata
a travs de la liberacin de citoquinas, incluyendo IFN. NKT-derivado IFN
activa y recluta otros efectores de inmunidad innata, como NK

clulas, los macrfagos y DC [22].Especficamente, la transactivacin de clulas

NK
inducida por las clulas NKT mejora las respuestas citoltica y de clulas NK IFN-
produccin, que es crtica para una efectiva respuesta inmune innata

contra los tumores y las clulas infectadas con virus [23,24] (La figura. 2).
2,4. Indirectos efectos inmunolgicos de las clulas NKT
La activacin de las clulas NKT in vivo conduce a la posterior activacin de
otras clulas, tales como clulas denditric, clulas NK, clulas T y clulas B, en ratones
as como en los seres humanos. A travs de la liberacin de tipos especficos de citoquinas
Clulas NKT regular una cascada de reacciones inmunes que alteran la

equilibrio de Th1 y Th2 posterior. As, IFN, se desplaza Th0

las clulas hacia un fenotipo Th1, mientras que IL-4 e IL-13-polarizan clula Th
diferenciacin hacia la va Th2, que a su vez suprime
Las respuestas Th1. Adems, la IL-10 liberados de las clulas NKT pueden

suprimir la respuesta inmune Th1 proinflamatorias. Las clulas NKT son

tambin capaces de producir citoquinas Th17, incluyendo IL-17 e IL-22-

[25].Sin embargo, el papel de las clulas NKT derivado de IL-17 en la patognesis

de la enfermedad heptica todava no se entiende completamente. Adems, activado

Las clulas NKT no slo puede regular el desarrollo de Th especfica

la respuesta inmune, pero tambin puede potenciar establecido inmune
respuestas de continua para estimular CD4 + activadas, clulas T y CTL
Las clulas plasmticas. Una considerable evidencia est acumulando demostrando
que las clulas NKT son tambin capaces de activar y reclutar otros immunoreg-

ulatory clulas, incluyendo las clulas T reguladoras [26].

3. Papel de las clulas NKT en la enfermedad autoinmune
Los modelos animales de enfermedad heptica autoinmune: Concanavalina A
(ConA)-hepatitis inducida es un modelo ampliamente utilizado murina de clulas T

hepatitis autoinmune dependiente. rase una ConA intravenosa nica

la inyeccin resulta herida aguda inflamatoria del hgado ha sido

demostrado ser dependiente de la activacin de las clulas NKT que producen

encefalomielitis autoinmune (EAE), un modelo para la esclerosis mltiple

[35-39]. En paralelo hallazgos traduccionales, los humanos con las enfermedades
correspondiente a estos modelos experimentales han demostrado tambin clulas NKT
impedimentos funcionales, sin embargo, la causa de esta disfuncin
sigue siendo poco clara. El mecanismo por el cual las clulas NKT pueden
proinflamatorias modular la respuesta inmune en ratones con autoinmuenfermedades autoinmunes parece implicar la generacin de Th2 inmune
respuestas [40,41].Las enfermedades autoinmunes experimentales descritos
anteriormente se caracterizan principalmente por las respuestas Th1 y clulas NKT,
a travs de la liberacin de citoquinas tales como IL-4, puede sesgar el inmune
respuesta hacia un fenotipo Th2. Adems, Th2 independiente
mecanismos tambin se han descrito en el que las clulas NKT suprimir Th1
respuestas a travs de la liberacin de IL-10 [42,43].
Anteriormente se pensaba que autoinmune especfica de rgano
se debi principalmente a las enfermedades no controladas respuestas Th1 dirigidas
3,1. Anti-inflamatorios respuestas de las clulas NKT en enfermedades
a un antgeno diana (s), que fueron seguidos por daos y la prdida
de la funcin. Sin embargo, este concepto fue cuestionada despus de que varios
autoinmunes del hgado
Los estudios demostraron que la IL-17 y IFN- no
Fue el mayor
agente causante de reacciones autoinmunes en animales de experimentacin
Las clulas NKT se sabe que juegan un papel crtico en inmunolgica
modelos de artritis reumatoide y esclerosis mltiple. Posterior
respuestas asociadas con tumores slidos y la infeccin (es decir, en respuesta a
Los estudios mostraron que la IL-17 fue producido por un tercero subconjunto de clulas
Mycobacterium tuberculosis,
Listeria monocytogenes, Sphingomonas
Th
capsulados, y virus). Un papel potencial de las clulas NKT en la regulacin de
conocido como Th17, que se caracterizan por la produccin de IL-17A
enfermedades autoinmunes provino de los estudios iniciales en diabticos no
(Tambin denominado IL-17), IL-17F, IL-21, IL-22, IL-6 y TNF- [44,45]. La
obesos
diferenciacin de clulas T vrgenes a las clulas Th17 requiere la transcripcin
(NOD). Ratones NOD son genticamente susceptibles a espontneamente
factor factor nuclear relacionada con el cido retinoico nuclear hurfano receptor-t
desarrollar diabetes autoinmune y se consideran un experimental
(RORt) y la presencia de IL-6 en combinacin con TGF-. IL-23 no es
modelo para humanos mellitus de diabetes tipo 1. Estos ratones tienen selectivo
producido por las clulas Th17, sino que promueve la supervivencia y expansin de esta
reducciones en la frecuencia de clulas NKT y la funcin y la transferencia
subconjunto. IL-17 induce fibroblastos, clulas endoteliales, macrfagos y
adoptiva de
clulas epiteliales para producir citoquinas (es decir, IL-1, IL-6, y TNF -),
Clulas NKT impide el posterior desarrollo de diabetes [33,34].En
quimiocinas (es decir, CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL2, CXCL5), metaloproteinasas,
Adems, la activacin de las clulas NKT utilizando -GalCer tambin result en xido ntrico, as como de granulocitos factor estimulante de colonias (G-CSF)
y los granulocitos y macrfagos factor estimulante de colonias (GM-SF), con
la
la posterior generacin de novo y el reclutamiento de polimorfonucleares
mejora de la diabetes en estos ratones. Resultados similares han sido
obtenido en otros modelos animales de enfermedad autoinmune, tales como MRL / leucocitos nucleares. El reclutamiento de neutrfilos por IL-17 sugiere
que esta citoquina puede jugar un papel importante en la proteccin contra
lpr ratones, un modelo de lupus eritematoso sistmico (SLE), y en
bacterias extracelulares [46,47].
perforina y granzima B, as como upregulate FasL en su celda
superficie [27,28].Otro modelo animal ampliamente utilizado es el de HAI
murino -GalCer hepatitis inducida por modelo. Despus de una sola inyeccin,
-GalCer se toma por las APCs (si las clulas de Kupffer o DC son el
APC ms relevante que presente -GalCer a las clulas NKT en el hgado es
controversial), y se presentan en el contexto de CD1d expresado en
su superficie, para activar especficamente las clulas NKT. Activado clulas NKT
rpidamente producir un nmero de citoquinas Th1 (es decir, IL-2, IFN y
TNF-), as como las citocinas Th2 como IL-4, IL-10 e IL-13,
que despus de su liberacin transactivate numerosos tipos de clulas
dentro del hgado (ie. macrfagos, clulas endoteliales sinusoidales,
hepatocitos), que luego producen quimiocinas especficas para reclutar
tanto las clulas efectoras y reguladoras en el hgado [29-32] (La figura. 3).

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La figura. 3. Heptica activacin de las clulas NKT y participacin propuesta en la patognesis de enfermedades autoinmunes del hgado. Despus de una sola inyeccin, GalCer, las clulas NKT activadas rpidamente
producir
una serie de citoquinas (es decir, IFN, TNF- e IL-17), que despus de su liberacin puede ejercer respuestas anti-inflamatorias y proinflamatorias, as como regular otros tipos de
clulas inmunorreguladores. Anti-inflamatorios respuestas se deben principalmente a la prevencin del reclutamiento heptico de neutrfilos y monocitos proinflamatorios, que producen
IL-12 y TNF- en el hgado. En contraste, las respuestas proinflamatorias se deben principalmente a efectos citolticos directos e indirectos de las clulas NKT. Adems, activa las clulas NKT tambin puede
transactivar numerosos otros tipos de clulas en el hgado (ie. macrfagos, clulas endoteliales sinusoidales, hepatocitos), que luego producen quimiocinas especficas para reclutar regulador
clulas en el hgado, incluyendo clulas T reguladoras (Treg) y mieloides derivadas de las clulas supresoras (MDSCs).

En cuanto a los efectos de la IL-17 en la autoinmunidad, la mayora de los

estudios tienen
seal a IL-17 como una citoquina inflamatoria clave responsable de
la induccin de enfermedades autoinmunes. IL-17 se expresa principalmente por las clulas
CD4 +
T, CD8 + T, NKT y clulas Treg [48,49].Sin embargo, la expresin de IL-17
en estas poblaciones de clulas en el hgado ha sido inadecuadamente
investigado y sigue siendo el papel de la IL-17 en las enfermedades hepticas autoinmunes
poco conocidos. Yasumi et al. evaluaron 51 pacientes con diversas
de gravedad de la lesin heptica aguda, para determinar si el suero
los niveles de un gran nmero de citoquinas estaban asociados con la

progresin de la enfermedad [50]. Slo los elevados niveles de IL-17 se asocia

con la gravedad de la enfermedad. Adems, Lan et al. heptica analiz IL-17
expresin en biopsias hepticas de pacientes con diagnstico de hepatitis crnica
C (CHC), esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), PBC y AIH. Immuno-

tincin histoqumica demostr un aumento significativo en la

frecuencia de IL-17 + clulas que expresan en las reas del portal de los tejidos del
hgado
de PBC, CHC, NASH, los pacientes AIH, en comparacin con los sujetos control

[51]. Estos estudios apoyan un posible papel de la IL-17 en heptica autoinmune

enfermedades.
Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio identific CD4 + clulas NKT
como el
principal fuente de IL-17 en un modelo murino de inmune mediada hgado

lesin resultante de la administracin de la glicolpido -GalCer; una

modelo que imita algunos aspectos de la AIH humana. IL-17 niveles heptica
fueron significativamente elevados en 2, 8, y 16 h despus de la -GalCer tratamiento
en comparacin con los niveles en ratones tratados con vehculo. Paradjicamente, en este
modelo de sealizacin de IL-17 juega un papel crtico en la supresin de
respuestas inflamatorias, como se demostr mediante la administracin de IL-17

anticuerpos monoclonales neutralizantes antes de -GalCer inyeccin que

hepatitis exacerbado significativamente (como se refleja por el significativo
aumento en los niveles plasmticos de ALT). El empeoramiento de la -GalCer hepatitis

por neutralizacin de IL-17 se asoci con un aumento significativo en

el reclutamiento de neutrfilos y heptica proinflamatoria-mono

citos productoras de IL-12 y TNF-. De acuerdo con estos resultados

infiltrados lobulares hepticas inmunes celulares se compone de esterasa y

Ly-6C clulas de tincin positiva, que corresponden a los neutrfilos y
monocitos, respectivamente. Estos
hallazgos directamente correlacionada con
heptico aumentado ARNm y la expresin de protena para las quimiocinas
CXCL5/LIX y CCL2/MCP-1, que son conocidos para conducir y neutrfilos
reclutamiento de monocitos, respectivamente. CXCL5 expresin estaba restringida
a los hepatocitos, mientras que CCL2 expresin se expresa en hepatocitos
as como en las clulas inmunes dentro de los vasos sanguneos y el hepticas
parnquima. En contraste, la administracin exgena de recombinante
murino IL-17 antes
-GalCer inyeccin atenuada y hepatitis
prevenir el reclutamiento de monocitos inflamatorios en el hgado
[52] (La figura. 3). El papel de la IL-17 como una citoquina anti-inflamatoria fue
tambin apoyado por estudios en el heptica por isquemia-reperfusin, as
como en el dextrn sulfato sdico (DSS)-inducidos modelos de colitis. En ambos
modelos, IL-17 redujo la respuesta inflamatoria mediante la prevencin de la
reclutamiento de los granulocitos y monocitos proinflamatorios en el
tejido [53,54]. En resumen, las clulas Th17 pueden modular la actividad de la

enfermedad en
de manera especfica del rgano, y la relacin entre las clulas Th17
y enfermedades autoinmunes del hgado investigacin adicional.
3,2. Proinflamatorias respuestas de las clulas NKT en enfermedades autoinmunes del
hgado
En contraste con los efectos inmunosupresores observados en animales

modelos de diabetes tipo 1, la esclerosis mltiple y lupus eritematoso sistmico, las

clulas NKT menudo
parecen jugar un papel proinflamatorio principalmente en el hgado autoinmune
enfermedades, como lo demuestran los estudios realizados en modelos experimentales
modelos animales de lesin heptica inmune mediada. Concanavalina A
(ConA)-indujo lesin heptica es un modelo bien caracterizado de clulas T
hepatitis mediada, fieltro para imitar algunos aspectos de la AIH. ConA es una lectina
que se une a los residuos de manosa de glicoprotenas de la superficie celular y
por lo tanto pan-activa poblaciones de linfocitos, en gran medida, independientemente
de
su especificidad de antgeno. Despus de una inyeccin intravenosa nica de la ConA

798

T. Santodomingo-Garzn, M. G. Swain / Autoinmunidad Comentarios 10 (2011) 793-800

receptores, incluyendo CCR7 y CCR4, mientras que la inflamacin buscando

resultante lesin aguda heptica inflamatoria se ha demostrado que
depende de la activacin de las clulas NKT hepticas que upregulate FasL
en su superficie, y la liberacin de IFN y TNF -, dando como resultado la
apoptosis de
hepatocitos y las clulas CD4 + activacin de clulas T y la infiltracin en el
hgado. La
combinacin de estos mecanismos conduce a grave del hgado y fulminante
dao. Adems, la ausencia de clulas NKT, como se observa en ambos

CD1d y TCR-J28 ratones deficientes, resulta en una proteccin completa

de la lesin heptica inducida por ConA [55].
En consonancia con estas observaciones en ratones, las clulas NKT hepticas tambin
parecen
a desempear un papel en los pacientes en lo que respecta al desarrollo de HAI y de
PBC. Estudios en pacientes con PBC han demostrado que durante la temprana
las etapas de la enfermedad hay una regulacin de CD1d en la superficie
de colangiocitos y clulas epiteliales de los conductos biliares pequeos, asociados
con aumento del nmero de clulas NKT, en comparacin con saludable

individuos. Estos resultados son muy similares a los resultados de los animales
modelos que examinan la

in vivo

efectos de los -GalCer en murino

modelos de PBC. "PBC-como" ratones tratados con -respondi con GalCer

una exacerbacin severa de las respuestas proinflamatorias, como lo demuestra
aumento de los linfocitos T reclutamiento detectado en los espacios porta y
destruccin asociada del conducto biliar mejorada. Por el contrario, en este modelo

CD1d-ratones deficientes haba reducido la migracin de los linfocitos T a la

heptica que produzca reducido el dao del conducto biliar [56].
3,3. Clulas NKT regular otros tipos de clulas inmunorreguladoras
Existen datos experimentales que sugieren un papel para las clulas NKT en
regular el reclutamiento y activacin de varios otros tipos de

clulas inmunorreguladores [57,58], Incluyendo Tregs e inmaduros

monocitos o clulas derivadas mieloides supresoras (MDSC) [59].
(I) Tregs: Tregs jugar un papel central en la regulacin de la exagerada

o incontrolados respuesta inmune contra s mismo y / o extranjeras

antgenos. Tregs clsicamente se dividen en 2 grupos: natural (n) Tregs
que se derivan del timo y son funcionalmente maduro (es decir
no requieren la exposicin al antgeno perifricamente a activarse),
y adaptativa o inducida (i) Tregs que se desarrollan en la periferia
durante todo el curso de una respuesta inmune. nTregs son una

subpoblacin de linfocitos T CD4 + con inmunosupresor importante

propiedades que expresan constitutivamente el receptor IL-2
cadena
(CD25) en su superficie, y tambin expresan la hlice forkhead / winged
factor de transcripcin (Foxp3) intracelularmente. Foxp3 expresin ha sido
demostrado ser esencial para el desarrollo y la actividad funcional de los
nTregs clulas, y es el ms ampliamente reconocida y especfica

marcador de nTregs [60,61]. Esta poblacin de clulas constituye 5-10% de ~

total de CD4 + clulas T en la sangre perifrica en una persona sana normal, y
0.5-1% de los linfocitos en la normal no inflamado hgado. Un creciente
cuerpo de evidencia ha establecido que Tregs son importantes para la

controlar de tejidos especficos de las enfermedades autoinmunes por la supresin

la proliferacin y activacin de clulas T autorreactivas. Adems, Treg
clulas son capaces de suprimir las respuestas autoinmunes inducidas por
tanto las clulas Th1 y Th17 efectoras. Los mecanismos subyacentes efector
Supresin de clulas T por Tregs no se conocen con exactitud, pero parece
ser dependiente de clulas de contacto (interaccin directa con autoreactive
clulas T efectoras, o indirectamente a travs de la inhibicin de las APC o mediante la
secrecin

citocinas antiinflamatorias, es decir, IL-10, TGF-) [62].

Un paso crtico para la inmunosupresin eficaz por Tregs es la

la migracin de estas clulas al sitio de la inflamacin. Las quimioquinas son una

familia de protenas quimiotcticas pequeas que desempean un papel importante en

conduciendo la acumulacin de clulas inflamatorias en los sitios de lesin de los

tejidos.
Tregs se ha demostrado que expresan un perfil similar de quimioquinas
receptores como las clulas T efectoras, lo que les permite el trfico a linfoide

tejidos y los sitios inflamatorios en la misma manera como las clulas efectoras
hacer
[63,64]. Previamente se ha demostrado que ingenuo Tregs que migran
a los tejidos linfoides perifricos expresar un subconjunto de quimioquinas

Tregs exhiben altos niveles de ARNm de los receptores de quimioquinas, tales como

CXCR3, CCR4 CCR2, CCR5 y CCR6, y la integrina E7 (CD103)

que parece jugar un papel principalmente en la retencin de Tregs dentro

tejidos perifricos [65].
Tregs son defectuosos numrica y funcionalmente (como se refleja en
incapacidad para prevenir la proliferacin de clulas efectoras y la produccin de
bajo
los niveles de IL-4) en pacientes con PBC y AIH, en particular durante activa
enfermedad. Se han acumulado considerables evidencias que demuestran que
desregulacin en TREG mecanismos dependientes de inmunosupresores
desempea un papel importante en la patognesis de hgado autoinmune
enfermedad [66,67].

reclutados en el hgado despus de -GalCer tratamiento demostr enriquecido

superficie de la expresin del receptor de quimioquinas CXCR3, as como la superficie
expresin de la integrina CD103. La contratacin de CXCR3 + Tregs en el
hgado despus de la -GalCer administracin fue marcadamente inhibida en CD1d y
IFN deratones cientes, as como despus de CXCL10 neutralizacin. Ms
reclutados Tregs expresa interleucina IL-10, y en menor medida TGF-,
y fueron capaces de suprimir clulas inflamatorias efector (CD4 + T y NK
clulas) de activacin y reclutamiento en el hgado despus de -GalCer tratamiento
[68] (La figura. 3).
Estos resultados estn de acuerdo con humano publicado recientemente

estudios en los que la mayora de las clulas Treg aisladas de inflamacin crnica
Las clulas NKT pueden regular la activacin a travs de Treg directa y / o
hgado humano expresado CXCR3. CXCR3 fue crucial para Treg adhesin
mecanismos indirectos. Directamente, las clulas NKT promover la funcin Treg a, ya travs de la transmigracin posterior, sinusoidal heptico inflamado
a travs de un mecanismo dependiente de IL-2 e, indirectamente, por la secrecin endotelio. El receptor de quimioquinas otro que se sobre-expresado
de grandes cantidades de citoquinas, incluyendo IFN e IL 10-. NKT: Treg
en hgado infiltrante Tregs era CCR4, que parece ser importante
interferencia no se ha explorado a fondo en el contexto de enfermedades
para la retencin de clulas T reguladoras en el hgado inflamado. CCR4 fue coautoinmunes
expresada
enfermedades del hgado, a pesar de que las alteraciones en tanto NKT y de clulas
con CXCR3 en casi el 80% de las clulas T reguladoras aisladas de inflamacin crnica
Treg
hgados humanos [69].
nmeros se han documentado en los pacientes con cirrosis biliar primaria y AIH,
(Ii) Las clulas mieloides inmaduras: mieloides supresoras derivadas de las clulas
y probablemente contribuyen a su patognesis [50,51]. El papel potencial
(MDSCs), o monocitos inmaduros, son un grupo heterogneo de
para NKT: Treg interacciones celulares en la regulacin de hepatitis tiene
clulas hematopoyticas compuestos de macrfagos, granulocitos y DC
permanecido inexplorado hasta hace muy poco. Estudios realizados en nuestro
precursores. En ratones, se caracterizan por la expresin en la superficie de
laboratorio
el antgeno de diferenciacin mieloide Gr-1, y la integrina CD11b M
demostrado un papel crucial de las clulas NKT activadas hepticas en la
(Mac-1), y dar cuenta de ~ 5% del total de clulas en el hgado y el bazo, y
conduccin
aproximadamente 20% de clulas de mdula sea en un ratn normal. En los seres
Treg la migracin celular en el hgado. Tregs reclutados de esta manera jugar un
humanos,
papel crtico en el control y la resolucin de la inflamacin heptica.
MDSC se fenotpicamente reconocido como CD33 + CD11b + CD14- las clulas.
Especficamente, se mostr que -GalCer activa hepticas clulas NKT a
Debido a su heterogeneidad fenotpica de MDSC se identifican por su
producir IFN, que entonces conduce un aumento de IFN-driven en la
funcin biolgica comn: supresin de la proliferacin de clulas T. Ratn
heptica expresin de la quimioquina IP-10/CXCL10; un efecto que
MDSC se pueden clasificarse en dos subgrupos diferentes basndose en
fue impedido por completo en -GalCer tratados con ratones deficientes CD1d
superficie de la expresin del marcador y el mecanismo de supresin: CD11b +
que carecen de clulas NKT. Heptica CXCL10/IP-10 expresin se limitaba a
Y un subconjunto LyC6highLY6Glowmonocytic LyG6highLY6Clow CD11b +
Las clulas de Kupffer, clulas epiteliales biliares y hepatocitos, principalmente en subconjunto granuloctica [70]. Los monocitos subconjunto media inmunosupresin
las zonas 1
pression principalmente a travs de la produccin de xido ntrico inducible
y 3 del lbulo heptico. Adems, -GalCer administracin dio
sintasa (iNOS) y la arginasa 1, mientras que el subconjunto granuloctica
en el reclutamiento de las clulas CD4 + FOXP3 + T (Treg) las clulas en el
media la supresin de la produccin de la arginasa 1 y el oxgeno reactivo
hgado. Tregs
especies (ROS) [71].

T. Santodomingo-Garzn, M. G. Swain / Autoinmunidad Comentarios 10 (2011) 793-800

marcadores de clulas.
MDSCs se identificaron inicialmente en los sitios tumorales, incluyendo
pacientes
con carcinoma hepatocelular. MDSC en pacientes con cncer tena muy
efectos supresores sobre la proliferacin de clulas T y la funcin de las clulas NK, que

reduce la eficacia de la terapia del cncer [72].Sin embargo, poco se sabe

sobre el papel de MDSC en enfermedades autoinmunes. Dos estudios, uno en
un modelo de ratn de la uveorretinitis autoinmune y la otra en una
ratn modelo de eczema de contacto crnico, demostr que la MDSC
se incrementan en el sitio de la inflamacin y son capaces de suprimir
CD4 + y CD8 + de proliferacin de clulas T por la induccin de apoptosis
Curiosamente, CD1d expresan constitutivamente MDSC, que les permite

[73,74].

para interactuar con las clulas NKT [75], Y las clulas NKT se enriquecen en el
hgado;
Sin embargo, la diafona entre MDSCs y las clulas NKT en el contexto de

inflamacin del hgado no se ha explorado. Recientemente, la contratacin de

monocitos inmaduros en el hgado se ha demostrado en un modelo murino
modelo de lesin heptica aguda, pero el papel potencial de supresin de estos
clulas no se examin
[76].Los datos preliminares de nuestro laboratorio
sugiere que las clulas NKT activadas hepticas reclutar rpidamente a la MDSCs
hgado y MDSCs reclutados de esta manera suprimir posterior

la respuesta inmune adaptativa (+ ieCD4 la proliferacin de clulas T). Esta

hallazgo podra tener implicaciones importantes para la regulacin de la funcin
heptica
las respuestas inmunes en los pacientes durante la respuesta del husped a las infecciones

(Hepatitis viral es decir) o insultos oncognicos.

4. Conclusiones
Las enfermedades autoinmunes del hgado incluyen AIH, PBC y PSC. La etiologa
de las enfermedades hepticas autoinmunes no est claro, sin embargo, acumul
la evidencia sugiere que la vulnerabilidad gentica, factores ambientales y

la prdida de equilibrio entre proinflamatorias y antiinflamatorias

respuestas dentro del hgado, contribuyen al desarrollo y

progresin de la respuesta inflamatoria crnica en estos pacientes.

Las clulas NKT son un subconjunto de clulas T que co-expresan marcadores de clulas NK,
son
altamente enriquecido en el hgado, y se ha sugerido que desempear un
papel importante en la regulacin de las respuestas inmunes en el ajuste de
enfermedades autoinmunes del hgado. A diferencia de otros no-heptica autoinmune
enfermedades en las que las clulas NKT parecen jugar un papel anti-inflamatorio,
Clulas NKT parecen tener un papel ms complejo en la regulacin
enfermedades autoinmunes del hgado, como lo demuestra su capacidad para inducir
tanto las respuestas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias en animales
modelos que imitan humanos enfermedades autoinmunes del hgado. Estos modelos

incluyen -GalCer inducida por la hepatitis. El repertorio proinflamatorio de

Las clulas NKT se han estudiado ampliamente en los ltimos 10-15 aos;
Sin embargo, hace poco nosotros y otros han encontrado que las clulas NKT son tambin
capaz de inducir respuestas antiinflamatorias en el hgado. La
una mejor comprensin de los mecanismos moleculares regulados por NKT
las clulas y los mecanismos empleados por las clulas NKT para conducir inmune
cambios, nos permiten manipular el equilibrio heptico inflamatorio

ya sea hacia una va proinflamatoria o antiinflamatoria cuando

necesaria para dados los resultados teraputicos.
Ideas para recordar
Las tres categoras principales de enfermedad heptica autoinmune son
hepatitis autoinmune (HAI), cirrosis biliar primaria (CBP), y
colangitis esclerosante primaria (PSC). Cada una de estas enfermedades tiene
una relativamente distinto perfil clnico, serolgico e histolgico.
La etiologa de estas enfermedades todava no se entienden completamente,
pero parece implicar una combinacin de inmune, gentica y

factores ambientales.
Incontrolados respuestas inmunes parecen jugar un papel importante en la
desarrollo de enfermedades autoinmunes del hgado debido a un desequilibrio de
respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias dentro
el hgado, con proinflamatorias respuestas inmunes ser upregulated

y anti-inflamatorios los downregulated.

Las clulas NKT son un subgrupo de los linfocitos que expresan ambos TCR y NK

799

 Las clulas NKT se enriquecen en el hgado, un rgano de predominante innata

inmunidad.
Las clulas NKT son actores clave en la temprana defensa inmune innata contra
infecciones y estmulos oncognicos.
Las clulas NKT se activan en el contexto de las enfermedades autoinmunes del
hgado en
que aparecen para orquestar el complejo equilibrio entre

respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias en el hgado.

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Nuevos dermatomiositis autoanticuerpos especficos: que las correlaciones clnicas y pronsticas?

Una gran variedad de autoanticuerpos se describen en los pacientes afectados con polimiositis (PM) o dermatomiositis (DM), generalmente asociada
con subconjuntos de enfermedades clnicamente distintas, o miositis con sndrome de superposicin.
Correlaciones ms recientemente autoanticuerpos anti-155/140 y anti-CADM 140-se han descrito y en el pronstico de estos

anticuerpos estn todava bajo investigacin.

En un estudio multicntrico amplio estudio transversal japons (Arch Dermatol 2011; 147:391-8)

anti-Mi-2, anti-155/140, y anti-CADM140

autoanticuerpos se investigaron en pacientes japoneses 376 afectados con DM con el fin de aclarar las correlaciones entre estos tres DM

anticuerpos especficos y las caractersticas clnicas y el pronstico. Los pacientes con PM, esclerosis sistmica y lupus eritematoso sistmico, tambin
considerarse en el anlisis.
Estos anticuerpos se encontraron slo en los pacientes afectados con DM, y no en los pacientes afectados con la enfermedad autoinmune. Anti-Mi-2
anticuerpos, que se encuentra positivo en el 2% de los casos de DM se asocia con mysositis sin afectacin pulmonar; anti-155/140 anticuerpos encontrados

positivo en el 7% de los casos se asocia con malignidad y, por ltimo, anti-CADM-140 pacientes positivos fueron del 11% y tuvo clnicamente amioptica
DM con enfermedad pulmonar intersticial rpidamente progresiva y una mayor mortalidad.
Luca Iaccarino