I.-Definicin y clasificacin. La insuficiencia cardiaca es un sndrome de alta prevalencia, producido por diferentes patologas cardiovasculares, y con una alta mortalidad. El dao producido por la insuficiencia cardaca es multiorgnico y su comprensin ha evolucionado desde la simple descripcin clnica de sntomas y signos inespecficos en la civilizacin GrecoRomana, a la descripcin anatmica, luego a la fisiolgica, a la bioqumica y actualmente a la molecular. Hasta hace pocos aos la insuficiencia cardiaca se defina como la incapacidad del corazn de proveer un flujo de sangre hacia los tejidos de acuerdo a sus requerimientos metablicos. Esta incapacidad puede resultar de diferentes alteraciones de la actividad del corazn, as por ejemplo una arritmia en que el ritmo cardiaco es muy lento, muy desordenado o muy rpido (el ventrculo no se llena de sangre en forma adecuada y expulsa menos sangre) significar menor flujo hacia los tejidos. Por otra parte, una disminucin del volumen sanguneo, como ocurre en una hemorragia o deshidratacin acentuada (shock hipovolmico), tambin significar un menor flujo de sangre hacia los tejidos. Sin embargo, generalmente la descripcin del tema Insuficiencia Cardiaca se refiere a aquellos casos en que el trastorno radica en el ventrculo (disfuncin ventricular) y a ello se refiere la descripcin siguiente. En los ltimos aos, y gracias a la observacin clnica de los pacientes con sntomas y signos que caracterizan a la insuficiencia cardiaca, se ha optado por una definicin ms til desde el punto de vista clnico. Se habla de insuficiencia cardiaca como el sndrome producido por la incapacidad del corazn de : a) proveer un flujo de sangre hacia los tejidos de acuerdo a sus requerimientos metablicos (como en la antigua definicin), denominada disfuncin ventricular sistlica y/o b) mantener durante la distole una presin ventricular relativamente baja para permitir el adecuado drenaje de la sangre que retorna al ventrculo afectado y que se denomina disfuncin ventricular diastlica (Fig. 2 y 3). Existe, entonces, la probabilidad de encontrar pacientes con insuficiencia cardiaca debida fundamentalmente a una disfuncin ventricular diastlica (incapacidad del ventrculo de mantener un drenaje adecuado) pero con una buena funcin ventricular sistlica (buen flujo de sangre hacia los tejidos por lo menos durante el reposo corporal o una actividad fsica moderada). Efectivamente, esto ocurre en alrededor de un 50% 1
de los pacientes con insuficiencia cardiaca. De acuerdo con este concepto se
habla entonces de insuficiencia cardiaca sistlica cuando la alteracin de la funcin ventricular consiste principalmente en una incapacidad de aumentar el volumen expulsivo e insuficiencia cardiaca diastlica cuando la alteracin de la funcin ventricular consiste principalmente en la incapacidad de mantener un llene ventricular (drenaje venoso) adecuado. Ntese que esta divisin no es absoluta. As, pacientes que tienen un dao de la contractilidad del miocardio (Ej. cardiopata coronaria, cardiopata de sobrecarga) con disfuncin ventricular sistlica (imposibilidad de aumentar el volumen expulsivo del ventrculo durante el ejercicio), presentan, adems, como veremos mas adelante, una menor distensibilidad ventricular lo cual aumenta la presin ventricular diastlica y dificulta el drenaje sanguneo produciendo signos de congestin venosa es decir presentan, adems , una disfuncin ventricular diastlica. As, la disfuncin ventricular sistlica generalmente se acompaa de algn grado de disfuncin diastlica. Por otro lado, un paciente cuyo trastorno inicial es la dificultad del llene ventricular, es decir, una disfuncin ventricular diatlica (Ej. Miocardiopata hipertrofica ), con signos de dificultad de drenaje ventricular, tendr, simultneamente, una menor distensin diastlica del ventrculo lo que limitar la capacidad de incrementar el volumen expulsivo debido a la ley de Starling, es decir se asocia una disfuncin ventricular sistlica. Por lo dems, varias de la etiologas que daan la clula cardiaca pueden producir simultneamente disfuncin sistlica y diastlica del ventrculo y no existe realmente una separacin neta entre estos dos mecanismos de insuficiencia cardiaca en un determinado paciente. Recientemente se ha intentado diferenciar entre pacientes con insuficiencia cardiaca sistlica y diastlica segn que la fraccin de eyeccin (FE) sea inferior o superior a 40% respectivamente. Sin embargo, la distribucin de frecuencia de pacientes con insuficiencia cardiaca en base a la fraccin de eyeccin es unimodal es decir no demuestra dos poblaciones con FE diferentes. Adems, si bien la FE es un buen ndice pronstico a largo plazo de la funcin cardiaca, no lo es de la funcin ventricular en un momento determinado. As, por ejemplo, pacientes con una FE normal pueden tener alteracin de la funcin ventricular sistlica y pacientes con una FE diminuida pueden tener una funcin sistlica normal. Lo anterior se debe a que la FE no es un ndice de la contractilidad del miocardio y su valor es muy dependiente de la pre y post-carga ventricular. Por lo tanto es ms razonable hablar de insuficiencia cardiaca preferentemente sistlica o preferentemente diastlica de acuerdo a si los sntomas y signos son predominantemente de bajo dbito cardiaco o de dificultad de llene ventricular (congestion venosa) respectivamente. 2
Como se dijo mas arriba, si bien un trastorno de la frecuencia cardiaca puede
provocar cambios del gasto cardiaco con manifestaciones clnicas de insuficiencia cardiaca, estos trastornos generalmente tienen un tratamiento efectivo rpido y no conducen a un dao miocrdico crnico por lo que no se consideran habitualmente en el anlisis fisiopatolgico de la insuficiencia cardiaca crnica. Sin embargo, debe tenerse presente que la sintomatologa de la insuficiencia cardiaca crnica por estas causas depende en gran parte de la respuesta cronotropa dado que el gasto cardiaco es igual al producto del volumen expulsivo por la frecuencia cardiaca. En consideracin a lo anterior se muestra a continuacin una clasificacin de las causas de disfuncin ventricular en el entendido de que estas inducen, generalmente, una combinacin de disfuncin sistlica y diastlica que lleva a un cuadro clnico de insuficiencia cardiaca preferentemente sistlica o diastlica.
II.- Causas de disfuncin ventricular
A.-Disfuncin Ventricular Sistlica.- Disminucin de la capacidad expulsiva del ventrculo. 1.-Disminucin de la contractilidad del miocardio: a) dao de la clula cardiaca secundario al efecto crnico de una sobrecarga ventricular ya sea por dificultad al vaciamiento (sobrecarga de presin) o por exceso de llene (sobrecarga de volumen). b) dao original de la clula cardiaca que puede ser isqumico (Ej. infarto del miocardio), inflamatorio, infeccioso (Ej.miocarditis viral), inmunolgico, qumico (alcohol, quimioterapia) o gentico (miocardiopatas primarias). 2 .-Aumento de la post carga ventricular (dificultad al vaciamiento) sin disminucin de la contractilidad. Se observa durante un incremento brusco de la presin ventricular (crisis hipertensiva, disfuncin de una vlvula protsica, diseccin artica, trombo obstructivo de la vlvula artica ). B.- Disfuncin Ventricular Diastlica.- Dificultad del llene ventricular 3
1.- Disminusin del lusitropismo cardiaco.-Disminucin de la velocidad de
relajacin o de la distensibilidad (aumento de la rigidez) de la pared ventricular: a) Alteracin de la constitucin de la pared ventricular por hipertrofia, tejido fibroso o infiltracin por substancias extraas (amiloide, fierro, clulas)). b) Isquemia de la pared ventricular 2.- Lesines del pericardio constrictiva o con derrame que dificulte la expansin de las paredes del ventrculo 3.- Alteraciones extracardiacas que dificulten la expansin ventricular : masas intratorcicas, derrames pleurales, presin expiratoria positiva excesiva durante la ventilacin pulmonar mecnica
Existen otras causas que disminuyen el llene ventricular independiente del
lusitropismo miocrdico o que limiten directamente la expansin ventricular y no se consideran como disfuncin ventricular. Estas son: a) estenosis de una vlvula aurculo-ventricular (Ej. estenosis mitral). b) taquicardia exagerada (disminuye el tiempo de distole). De las causas arriba sealadas, las que ms frecuentemente producen una evolucin crnica de los sntomas son las que alteran la contractilidad del ventrculo por dao original de la clula cardiaca o por sobrecarga de presin o de volumen.(Fig. 4). III.-Conceptos de hemodinamia ventricular: Ley de Laplace, loop de funcin ventricular, contractilidad y lusitropismo.- Estos conceptos son necesarios para la comprensin de la fisiopatologa de la disfuncin ventricular sistlica y diastlica Ley de Laplace.- La ley de Laplace relaciona las caractersticas anatmicas del ventrculo con la fuerza desarrollada por su pared en cualesquier momento del ciclo cardiaco. Con fines didcticos se puede considerar el ventrculo como una esfera. Esto no es exacto pero permite derivar en forma fcil la ecuacin de Laplace manteniendo el objetivo. La Fig. 5 muestra la mitad de un ventrculo esfrico que tiene un determinado radio (R), un espesor de la 4
pared ventricular (h) y una presin intraventricular (P) (suponemos que la
presin exterior es cero). La presin, P multiplicada por el rea de seccin (R2 ) de la esfera, a nivel de su ecuador, es la fuerza F1, (F1 = P R2) que tiende a separar la esfera en dos hemiesferas. Si la esfera se mantiene en equilibrio quiere decir que la fuerza ejercida por la pared de la esfera, F2, en sentido contrario a la fuerza anterior, impide esta separacin. La fuerza ejercida por la pared se puede expresar como el producto de la fuerza que ejerce cada cm2 de la superficie de corte de la pared, denominada estrs ()* a nivel del ecuador, multiplicada por el rea de esta superficie de corte de la pared (2Rh) , F2 =2Rh. En estado de equilibrio ambas fuerzas deben ser iguales, ( F1 = F2), es decir P R2 = 2Rh y resolviendo para el estrs resulta : = PR / 2h, que es la ecuacin de Laplace para el estrs desarrollado por la pared de una esfera. Ntese que el estrs que desarrolla la pared del ventrculo es directamente proporcional no solo a la presin (P) intraventricular sino tambin al radio (R) ventricular de tal manera que un ventrculo dilatado desarrolla mas fuerza de su pared que un ventrculo de tamao normal an cuando la presin intraventricular sea igual en ambos. Ntese tambin que un aumento del estrs de la pared ventricular, secundario a un incremento de la presin intraventricular (P) o del radio (R), se puede normalizar cuando simultneamente aumenta el espesor (h) de la pared ventricular lo cual ocurre, como veremos ms adelante, en la hipertrofia concntrica de la pared ventricular en respuesta a un aumento crnico la presin intraventricular *El estrs calculado en esta ecuacin corresponde al estrs promedio a travs del espesor de la pared. En realidad el estrs va aumentando hacia el subendocardio especialmente cuando la pared es hipertrfica. Loop -volumen ventricular (Loop -V), Precarga, Postcarga y Contractilidad. El loop -volumen ventricular es una relacin grfica muy didctica que describe la funcin ventricular. La Fig. 6 muestra la relacin entre el estrs, , desarrollado por la pared ventricular y el volumen ventricular durante un ciclo de contraccin del ventrculo izquierdo. La curva inferior comienza en el punto a en que se abre la vlvula mitral y comienza el llene ventricular con aumento de la presin (P) y del volumen ventricular (y por lo tanto de R) desarrollndose as un incremento del estrs () diastlico de la pared (cuantificado, segn ley de Laplace, como = P R/2h). La magnitud del estrs al final de la distole (punto b en la figura) se denomina Precarga y es un ndice de la magnitud del volumen ventricular alcanzado (longitud 5
inicial de la fibra antes de la contraccin) para una determinada capacidad de
distensin del ventrculo o lusitropismo (vase mas adelante). En el punto b comienza la contraccin con rpido desarrollo de estrs sistlico que aumenta rpidamente la presin ventricular lo cual cierra la vlvula mitral y termina el llene ventricular. El estrs sistlico aumenta pero sin expulsin de sangre porque el aumento de la presin intraventricular, (consecutivo al aumento del estrs parietal), no es an suficiente para sobrepasar la presin en la raz artica y abrir las velos semilunares de la vlvula artica ( contraccin isovolmica). Cuando el estrs desarrollado produce una presin ventricular superior a la artica se abre la vvula artica (punto c en la figura) y se inicia la eyeccin de sangre (contraccin expulsiva) hasta el punto d que representa el mximo acortamiento que la pared ventricular puede efectuar de acuerdo a la dificultad de salida de la sangre del ventrculo izquierdo denominada impedancia de salida del ventrculo o impedancia artica (la impedancia en la raz de la aorta es : presin artica/flujo artico, medida en un momento determinado y por lo tanto vara durante la eyeccin. La impedancia aumenta con el aumento de la presin arterial y la rigidez de la pared artica). Durante la expulsin, si bien la presin intraventricular sigue subiendo, el estrs disminuye porque el radio (R) del ventrculo disminuye ms rpido de lo que aumenta la presin (P) y porque el espesor (h) de la pared aumenta, y ambos efectos disminuyen el estrs segn la ecuacin de Laplace. El estrs parietal desarrollado durante la expulsin (c-d en la figura 6) se denomina Postcarga y es, segn lo antes dicho, una expresin de la dificultad al vaciamiento ventricular (impedancia artica) . La magnitud de la postcarga vara durante la eyeccin y generalmente se elige el valor inicial (al iniciarse la eyeccin, punto c en la figura) o el valor final (al final de la eyeccin, punto d en la figura) como representante de la postcarga con fines de comparacin cuando se estudia el efecto de una maniobra (Ej. administracin de una droga) o de una alteracin de la funcin cardiaca. El volumen expulsado queda representado por la diferencia entre el volumen de fin de distole y el de fin de sstole al pie de la figura. Terminada la contraccin del miocardio el estrs disminuye rpidamente y la pared ventricular se relaja con disminucin de la presin intraventricular, pero el volumen ventricular no incrementa porque la presin intraventricular an no desciende por debajo de la presin auricular para permitir la apertura de la vlvula auriculo-ventricular y la entrada de sangre al ventrculo (relajacin isovolmica). Cuando el estrs desciende hasta el punto a se abre la vlvula mitral y se inicia el llene ventricular con un nuevo ciclo cardiaco.
Contractilidad de la cmara ventricular y lusitropismo en base al loop
-volumen ventricular. Contractilidad.-La Fig.7 muestra diversos loops obtenidos por aumento o disminucin de la postcarga, es decir por diferentes grados de dificultad de vaciamiento del ventrculo. El loop con la potcarga c-d es el de la figura anterior y representa un ciclo normal. Si se estenosa parcialmente la arta o se aumenta la presin artica se dificulta la salida de sangre del ventrculo y el miocardio desarrolla ahora mayor estrs (y presin intraventricular) hasta el punto c con el cual logra abrir la vlvula artica para expulsar la sangre. Sin embargo, debido a que el acortamiento de la pared ventricular se realiza ahora desarrollando mayor estrs (con mayor postcarga), la velocidad de acortamiento es menor que lo normal y el volumen de fin de sstole alcanzado es menor, solo hasta el punto d que es el punto que representa el mximo acortamiento que puede desarrollar la pared ventricular para el nuevo estres . Ntese que el aumento de la postcarga disminuye el volumen expulsivo. Por el contrario, si se disminuye la dificultad al vaciamiento del ventrculo mediante una disminucin de la presin arterial (Ej. con un vasodilatador), el miocardio desarrolla menor estrs (y menor presin intraventricular), hasta el punto c, para abrir la vlvula artica y expulsar la sangre. Debido a que el acortamiento de la pared ventricular se produce ahora desarrollando menor estrs (con menor postcarga), la velocidad de acortamiento es mayor que lo normal y el volumen de fin de sstole alcanzado es tambin mayor que lo normal, hasta el punto d. En otras palabras una disminucin de la postcarga aumenta el volumen expulsivo. Los puntos d, d, y d en la figura representan los volmenes de fin de sstole alcanzados por la capacidad contrctil del miocardio y que vara con diferentes postcargas. Cada punto corresponde al mximo estrs que puede desarrollar la pared para el volumen de fin de sstole alcanzado. En forma equivalente se puede decir que cada punto corresponde al mximo acortamiento que puede desarrollar el ventrculo para los diferentes valores de estrs producidos (diferentes postcargas). La lnea que une estos puntos, (Fig. 8), es aproximadamente una recta y su pendiente (d / dvolumen ) representa el cambio de estrs inducido por cada cambio de volumen de fin de sstole o capacidad contrctil de la cmara ventricular y que es independiente de la postcarga a que est sometido el ventrculo puesto que la lnea se obtiene en base a diferentes postcargas. Adems es independiente de la precarga, o volumen de fin de distole, desde la cual se inicia la contraccin. Por estos motivos la pendiente de la curva -volumen de fin de sstole es considerado un buen ndice de contractilidad del miocardio (vase dificutades con el 7
concepto contractilidad ms adelante). Si se administra una droga que
aumente la capacidad contrctil del miocardio, como por ejemplo adrenalina, el ventrculo se achicar mas durante la expulsin de la sangre y los volmenes de fin de sstoles alcanzados con las diferentes postcargas sern menores con aumento del volumen expulsivo. Es decir, la curva se desplazar hacia la izquierda y arriba (aumenta la pendiente de la curva) y decimos que la droga aument la contractilidad del ventrculo o que tuvo un efecto inotropo positivo. Al revs, si se administra una droga que disminuye la capacidad contrctil del miocardio, como por ejemplo un bloqueador de receptores adrenrgico, la curva se desplazar hacia la derecha y abajo (disminuye la pendiente de la curva) con disminucin del volumen expulsivo y decimos que la droga disminuy la contractilidad del ventrculo o que tuvo un efecto inotropo negativo. Por otra parte, la magnitud del volumen expulsivo tambin depende del volumen de fin de distole desde el cual se inicia la contraccin el que a su vez depende del estrs de fin de distole o precarga . Como se dijo al hablar de la ley de Laplace la precarga es un ndice de la distencin de la fibra cardiaca al final de la distole (volumen de fin de distole) y por lo tanto al aumentar la precarga se pone en juego la ley de Starling aumentando el volumen expulsivo. Sin embargo, el acortamiento no puede sobrepasar hacia la izquierda la curva -volumen de fin de sstole (la curva de contractilidad). Lusitropismo.- La curva -volumen ventricular diastlico corresponde a la capacidad de relajacin del miocardio o lusitropismo. El lusitropismo depende de varios factores como la velocidad de captacin de ion calcio por el retculo sarcoplsmico, la afinidad del in calcio por la troponina y la velocidad de disociacin de actina y miosina despus que el el in calcio ha sido removido de la troponina. Tambin depende de la caracterstica elstica de la proteina titin que une el filamento de miosina a la banda Z y por ltimo depende del espesor y constitucin de la pared ventricular y del pericardio que puedan limitar la distensin diastlica del ventrculo. (ej, hipertrofia y fibrosis ventricular, fibrosis del pericardio.). (vase Disfuncin Diastlica). El lusitropismo junto con el retorno venoso de sangre al ventrculo y el volumen residual de sangre en el ventrculo al final de de la sstole determina el estrs al final de la distole o precarga. En forma sustitutiva, se llama precarga a la presin de fin de distole. En resumen el loop -volumen involucra 5 conceptos importantes : 1.- El al final de la distole es la precarga que distiende el ventrculo. Es un ndice del volumen de fin de distole. 2.- El durante la eyeccin es la postcarga. Es un ndice de la resistencia a la eyeccin 3.- La curva -volumen de fin de sstole, es un buen ndice de contractilidad. 4.- La curva -volumen durante el 8
llene es un ndice de la distensibilidad ( o su recproco, la rigidez) del
miocardio o lusitropismo y 5.- la distancia horizontal entre las dos curvas indica como se modifica el volumen expulsivo ya sea por desplazamiento de la curva -volumen de fin de sstole (cambios de la contractilidad) o de la curva -volumen durante el llene (Ley de Starling). Por tales motivos el loop es til para representar la funcin ventricular. Sin embargo, debido a la dificultad de calcular dado las suposiciones que para ello deben hacerse sobre la geometra del ventrculo, el loop -volumen generalmente se reemplaza por el loop Presin-Volumen (vase mas abajo) usando la presin intraventricular en la ordenada como ndice del estrs desarrollado por la pared ventricular. Loop Presin-Volumen ventricular (loop P-V).-La Fig. 9 muestra la relacin Presin-Volumen del ventrculo izquierdo durante un ciclo cardiaco. La ordenada muestra los valores de presin intraventricular y la abscisa los valores de volumen ventricular. Al igual que el loop -Volumen, el loop P-V est limitado por dos curvas. La curva superior representa la relacin Presin-Volumen de fin de sstole y corresponde a la presin que desarrolla el ventrculo al final de la sstole. Es un buen ndice de la contractilidad ventricular (en forma anloga a la curva -volumen de fin de sstole previamente analizada). Si por alguna intervencin (ej. Aumento de la actividad simptica) esta curva se desplaza hacia la izquierda y hacia arriba, es decir aumenta su pendiente (dP/dV), significa que el volumen expulsivo aumenta y decimos que la contractilidad o inotropismo, est aumentado. Si la curva se desplaza hacia la derecha y abajo, es decir disminuye su pendiente (ej. Bloqueo de receptores beta adrenrgicos), significa que el volumen expulsivo disminuye y decimos que la contractilidad est disminuida. La curva inferior representa la relacin Presin-Volumen de fin de distole y corresponde a la presin desarrollada al final de la distole. Es un ndice de la distensibilidad del ventrculo, V/P, o lusitropismo (o su recproco la rigidez, P/V). Si por alguna razn la distensibilidad del ventrculo disminuye (ej. Hipertrofia ventricular), esta curva se desplaza hacia arriba e izquierda y significa que para un determinado volumen de fin de distole la presin de fin de distole aumenta sobre lo normal con lo cual se dificulta el llene ventricular y hablamos de lusitropismo negativo. Si la curva se desplaza hacia abajo (ej. Aumento de la actividad simptica) significa que la distensibilidad del ventrculo aumenta y para un determinado volumen de fin de distole la presin de fin de distole disminuye lo cual facilita el llene ventricular y hablamos de lusitropismo positivo. En este loop se denomina 9
precarga a la presin ventricular de fin de distole y postcarga a la presin
durante la eyeccin. Dificultades con el concepto de contractilidad ).- Como vimos mas arriba la fuerza y velocidad de acortamiento del cardiomiocito es influenciado por la precarga (al elongar la fibra aumenta la magnitud de estas variables lo que corresponde a la ley de Starling) y por la postcarga (la velocidad de acortamiento disminuye al aumentar la postcarga). An mas, el aumento de la frecuencia cardiaca induce un incremento de la capacidad de inducir fuerza contractil al parecer por incremento de la concentracin de in calcio intracelular (efecto en escalera de Bowditch). La pregunta es cul es la capacidad contrctil intrnseca de la clula independiente de cambios en la precarga, la postcarga y la frecuencia cardiaca? Una manera de evitar cambios de estas variables, al momento de estudiar la propiedad contrctil del miocardio, es realizar experimentos en trozos de miocardio aislado in vitro estimulados a una frecuencia constante. La Fig. 10 muestra la curva fuerzavelocidad de acortamiento del msculo papilar de gato obtenida estimulando la contraccin del msculo a frecuencia constante y a partir de diferentes cargas o pesos (precargas) que producen diferentes longitudes iniciales del msculo. La fuerza desarrollada por el msculo durante el acortamiento, es la postcarga. Cuando la carga es muy grande y la fuerza desarrollada por la contraccin del msculo no la puede levantar, la fuerza desarrollada es mxima (Po) y la velocidad de acortamiento es 0 es decir se trata de una contraccin isomtrica (la mayor parte de los puentes estn conectados entre los filamentos de actina y miosina desarrollando fuerza sin deslizamiento de los filamentos entre s). Al disminuir la carga el msculo desarrolla cada vez menos fuerza y se acorta cada vez con mayor velocidad, con una relacin hiperblica, hasta la velocidad mxima de acortamiento cuando la carga es 0 (postcarga 0) y que se denomina Vmax (la mayor parte de los puentes estn reciclndose para deslizar entre si los filamentos de actina y miosina en lugar de permanecer conectados para desarrollar fuerza). En base a esta relacin fuerza-velocidad se pens que Vmax era un ndice de la contractilidad porque se obtiene con postcarga 0 y la precarga (longitud inicial de a fibra) solo poda influenciar el valor de Po . Efectivamente la activacin adrenrgica aumenta el valor de Vmax y la insuficiencia cardiaca lo disminuye. Si el valor de Vmax es independiente de la precarga, que es la fuerza que distiende el msculo antes de iniciar la contraccin, Vmax no sera influenciado por la dilatacin ventricular es, decir por la ley de Starling, y se podra separar as el efecto contrctil producido por la ley de Starling del producido por otras maniobras como la accin de catecolaminas o calcio, estas ltimas influyendo sobre la 10
contractilidad pero no as la dilatacin ventricular. Sin embargo, existen varias
observaciones que invalidan esta posibilidad. As, por ejemplo, el valor de Vmax debe obtenerse en forma terica por extrapolacin (hasta la ordenada de velocidad de acortamiento) de la curva hiperblica de la relacin debido a que es imposible desconocer la carga que constituye el peso del msculo a levantar durante la contraccin y la resistencia viscosa intramuscular durante el acortamiento. En esta circunstancia es dudoso que su valor no sea realmente influenciado por la postcarga. Mas an, la relacin hiperblica de la curva fuerza-velocidad revela la existencia de elementos elsticos en la clula que pueden influir en esta extrapolacin. Adems, hoy sabemos que las maniobras llamadas inotropas positivas (que aumentan la contractilidad) actan aumentando la concentracin de in calcio citoslico alrededor de los miofilamentos y que la dilatacin ventricular lo hace aumentando la sensibilidad de los miofilamentos al in calcio, es decir ambas maniobras actan aumentando la activacin de los miofilamentos con in calcio. En realidad no es posible considerar que el efecto de la ley de Starling no constituye un aumento de la contractilidad, es decir, que no es una maniobra inotropa positiva. Desde el punto de vista clnico y por conveniencia de la descripcin se acostumbra a discriminar entre situaciones que modifican la capacidad contrctil del corazn con o sin participacin de la dilatacin cardiaca (ley de Starling). As, durante el ejercicio el aumento de la fuerza y velocidad de acortamiento de la pared ventricular ocurre con disminucin del volumen ventricular y se dice entonces que la respuesta est mediada por un incremento de la contractilidad y no por la ley de Starling. En un paciente con disfuncin ventricular sistlica y dilatacin ventricular y que mantiene un volumen expulsivo normal se dice que la respuesta est mediada por la ley de Starling porque la contractilidad est disminuida. En general se dice que ha ocurrido un cambio en la contractilidad ventricular cuando cambia la capacidad contrctil del miocardio durante la sstole sin que hayan simultneamente mediado cambios en la precarga (volumen ventricular) ni en la postcarga (presin arterial) ventricular lo cual no siempre es factible determinar clinicamente. Existen diferentes mediciones hemodinmicas clnicas que pretenden estimar cambios de la contractilidad pero ninguna de ellas es totalmente independiente de la pre y postcarga. La relacin P-Volumen de fin de sstole, arriba definida, es talvez la mas independiente pero es difcil de obtener en la prctica clnica debido a que requiere la medicin del volumen ventricular de fn de sstole (estimado con ecocardiografa) y de la presin ventricular 11
sistlica (estimada por la presin arterial sistlica en ausencia de estenosis
artica) a diferentes postcargas obtenidas por la administracin de un vasoconstrictor que no tenga gran accin sobre la actividad cardiaca (porque puede modificar su contractilidad) IV.-Disfuncin ventricular sistlica por diferentes causas . Disfuncin ventricular sistlica del ventrculo izquierdo por sobrecarga crnica de presin.Para ilustrar la hemodinamia ventricular en la insuficiencia cardiaca se muestra a continuacin la evolucin del loop -volumen ventricular en el caso de una sobrecarga crnica de presin para el ventrculo izquierdo como es la estenosis de la vlvula artica. En la Fig. 11 se muestra en A, en trazo continuo, el loop del ventrculo izquierdo normal y en trazo discontinuo la sobrecarga de presin en la estenosis artica. La dificultad a la expulsin de sangre por la estenosis valvular aumenta la presin intraventricular (sobrecarga de presin para el ventrculo izquierdo) y con ello, segn la ecuacin de Laplace, el estrs parietal () durante la eyec cin, es decir se produce un incremento de la postcarga y como consecuencia de ello una disminucin del volumen expulsivo. Sin embargo, si el desarrollo de la estenosis es lento, se va produciendo, concomitantemente, una multiplicacin en paralelo (hipertrofia en paralelo) de los miofilamentos contrctiles (de los sarcmeros) que se manifiesta con un aumento del espesor (h) de la pared ventricular (hipertrofia concntrica del ventrculo en que aumenta el espesor de la pared pero sin dilatacin del ventrculo). Esto, segn la ecuacin de Laplace disminuye el estrs y an puede normalizarlo con lo cual tambin se normaliza el volumen expulsivo como se muestra en B en la figura11. La hipertrofia en paralelo, entonces, aparece como un mecanismo compensador de la sobrecarga de presin, (en este caso inducida por una estenosis de la vlvula artica), porque preserva el volumen expulsivo. Sin embargo, la mantencin de la sobrecarga induce lentamente alteraciones moleculares de las proteinas contrctiles del miocardio, de las proteinas de sostn, de enzimas y alteraciones metablicas (ver ms adelante) que producen una disminucin de la capacidad de desarrollar fuerza y velocidad de acortamiento de la pared ventricular, es decir de su contractilidad. Esto se manifiesta en el loop como una disminucin de la pendiente (desplazamiento hacia abajo y la derecha) de la curva de contractilidad (Fig. 11 C) lo cual significa una disminucin de la magnitud del acortamiento de la pared ventricular (menor achicamiento del ventrculo en sstole) para el estrs desarrollado, es decir, disminucin del volumen expulsivo. La disminucin del 12
volumen expulsivo significa un incremento del volumen de fin de sstole (mayor
residuo de sangre en el ventrculo al final de la sstole y el ventrculo queda ms grande) lo que sumado al retorno venoso aumenta el volumen de fin de distole. El acortamiento parte ahora desde un volumen de fin de distole mayor y gracias a la ley de Starling, que aumenta la velocidad de acortamiento del miocardio, el acortamiento contina hasta la lnea de contractilidad disminuida compensando as el menor achicamiento del ventrculo, (producido por el desplazamiento hacia la derecha de esta lnea), con un vaciamiento desde un volumen de fin de distole mayor con lo cual el volumen expulsivo puede mantenerse en un valor cercano a lo normal. Este proceso se repite en el tiempo a medida que va disminuyendo la contractilidad con la consecuente dilatacin progresiva del ventrculo.. La cronicidad del proceso se facilita por el aumento de la volemia consecuente a la retencin hidrosalina, lo que aumenta la precarga, y a una vasoconstriccin arteriolar perifrica que aumenta la postcarga ( vase Alteraciones neurohumorales en la insuficiencia cardiaca) La dilatacin ventricular crnica se produce en base a la multiplicacin en serie de los sarcmeros (hipertrofia en serie con elongacin de la fibra cardiaca o hipertrofia excntrica) y no por sobredistencin de estos mas all de su longitud mxima que produzca desacoplamiento de los filamentos de actina y miosina. Los sarcmeros pueden an ser distendidos cierta magnitud generando mayor fuerza y velocidad de contraccin (base de la ley de Starling); es decir, el ventrculo disfuncionante trabaja en la parte alta, casi al mximo de la parte ascendente, de la curva de Starling y no en la parte descendente. Debido a que la hipertrofia en serie evita el estiramiento de los sarcmeros se atena el incremento de la presin ventricular diastlica. El dao de la contractilidad acompaado de dilatacin ventricular se denomina remodelacin ventricular (Fig. 11 C), concepto que se analiza mas abajo y que involucra cambios moleculares,necrosis, apoptosis y fibrosis del miocardio. El desarrollo de tejido colgeno aumenta la resistencia a la distensin ventricular con elevacin de la curva -volumen ventricular diastlico (disminucin de la distensibilidad o efecto lusitrpico negativo) por lo que el mecanismo compensatorio de dilatacin (ley de Starling) se va limitando y la presin ventricular de fin de distole va aumentando y dificultando el llene ventricular (disfuncin diastlica). Adems, el hecho de que el acortamiento se realiza con un mayor radio ventricular (mayor volumen) el estrs parietal durante el acortamiento, o postcarga , aumenta (segn la ley de Laplace) lo que tiende a malograr la compensacin del volumen expulsivo. El efecto a largo plazo es un ventrculo dilatado con adelgazamiento de su pared (necrosis, apoptosis y fibrosis), un volumen expulsivo que disminuye progresivamente (disfuncin 13
sistlica) y una dificultad de llene ventricular (disfuncin diastlica) lo que se
denomina miocardiopata de sobrecarga. La evolucin arriba descrita de la funcin ventricular en una sobrecarga de presin del ventrculo izquierdo corresponde a una evolucin clnica natural del paciente. Dependiendo de la velocidad con que se instala la sobrecarga habr : 1.-Un primer perodo de sntomas derivados de la disfuncin sistlica es decir, fatigabilidad (su fisiopatologa se detalla mas adelante) por incapacidad de aumentar en forma adecuada el volumen expulsivo durante la actividad fsica, con mayor o menor grado de disfuncin diastlica es decir congestin pulmonar y disnea (su fisiopatologa se detalla mas adelante) por incapacidad de mantener un drenaje venoso adecuado en el ventrculo izquierdo 2.- Un perodo de compensacin con disminucin de la sintomatologa gracias a la hipertrofia y dilatacin ventricular y, 3.-Una descompensacin con reaparicin y progresin de los sntomas debido a la remodelacin ventricular. Esta evolucin, obviamente, se ha ido modificando con el avance de la terapia de la insuficiencia cardiaca, especialmente cuando es factible detener la causa en forma eficiente La evolucin de la estenosis valvular artica tambin se puede describir con el loop P-volumen ventricular. La Fig. 12 muestra, en lnea punteada, el loop P-volumen ventricular normal como se describi anteriormente pero en que se ha agregado, en lnea continua, el aumento de la post carga consecuente con la estenosis de la vlvula artica y que en este caso se expresa por un aumento de la presin ventricular (P) en lugar de un aumento del estres (). Este aumento de lapostcarga ventricular significa que se reduce el acortamiento de la pared del ventrculo (Hasta el punto b en lugar del punto a) y con ello el VE. Sin embargo el mayor estrs de la pared ventricular ( por la mayor presin segn la ley de Laplace) estimula el desarrollo de hipertrofia concntrica del ventrculo que se expresa por un desplazamiento hacia la izquierda y arriba de la curva P-volumen de fin de sstole (lnea continua en lugar de lnea punteada). Este incremento de la pendiente de la curva P-volumen de fin de sstole no significa, en este caso, un aumento de la contractilidad del miocardio como se dijo ms arriba al describir este loop sino que se trata de de un aumento de la capacidad de acortamiento de la cmara por el mayor nmero de miofilamentos contrctiles en paralelo. Como consecuencia del desplazamiento de la curva P-volumen de fin de sstole hacia la izquierda y arriba se recupera el VE (hasta el punto c) a pesar de que la presin ventricular (postcarga) permanece elevada por la estenosis valvular. Este efecto compensador sobre el VE corresponde a la normalizacin del estrs parietal consecuente a la hipertrofia observado en el loop -volumen 14
pero que no se observa en el loop P-volumen ventricular. En ambos loops
se puede observar una disminucin del lusitropismo (lusitropismo negativo), por la presencia de hipertrofia, con desplazamiento hacia la izquierda y hacia arriba de la curva P-volumen de fin de distole (o de la curva -volumen ventricular diastlico) con el consecuente incremento de la presin ventricular que dificulta el llene. Este efecto se exacerba al incrementar la severidad de la estenosis artica. Disfuncin ventricular sistlica del ventrculo izquierdo por sobrecarga crnica de volumen La sobrecarga de volumen se produce cuando el ventrculo debe expulsar un exceso de volumen en cada sstole. Esto se observa principalmente en la insuficiencia de la vlvula artica y en la insuficiencia de la de las vlvula mitral en el caso del ventculo izquierdo y en forma anloga en la insuficiencia de las vlvulas pulmonar y tricspide en el caso del ventrculo derecho. En la insuficiencia valvular artica el ventrculo recibe en cada distole el volumen de sangre que normalmente retorna desde el ventrculo derecho mas un volumen que regurgita desde la arta debido a un cierre defectuoso de los velos articos en distole. En el caso de la insuficiencia mitral el ventrculo recibe durante la distole un volumen de sangre exesivo por la sangre que regurgita hacia la aurcula izquierda desde el ventrculo izquierdo durante la sstole previa debido al cierre defectuoso de los velos mitrlicos. Tomemos como ejemplo para el anlisis de la hemodinamia ventricular la sobrecarga de volumen del ventrculo izquierdo en la insuficiencia valvular artica crnica. En este caso se produce una devolucin de sangre al ventrculo izquierdo desde la raz artica, durante la distole, debido a una incompetencia de la vlvula artica ( Ej. enfermedad reumtica) lo cual tendera a disminuir el volumen de sangre que circula hacia los tejidos perifricos o volumen efectivo. Sin embargo,el volumen de sangre regurgitante sumado al volumen de sangre que normalmente llega al ventrculo izquierdo desde el ventrculo derecho dilata el ventrculo izquierdo aumentando su precarga y poniendo en juego la ley de Starling. Esto le permite al ventrculo izquierdo aumentar la eyeccin sobre lo normal de tal manera de mantener un volumen expulsivo total igual a la suma del el volumen regurgitante, que se devuelve al ventrculo, mas un volumen eyectivo efectivo de igual magnitud que un volumen eyectivo normal, que circula hacia la periferia, La Fig. 13 describe la evolucin hemodinmica del ventrculo izquierdo mediante el loop P-volumen ventricular. En lnea punteada el loop normal y en lnea continua el loop de la sobrecarga. Sin embargo, la dilatacin ventricular con el efecto Starling significa el 15
aumento de la presin y del radio ventricular los cuales incrementan el estrs
parietal () durante la eyeccin (ley de Laplace) es decir aumenta la postcarga lo que tiende a malograr el aumento del volumen expulsivo. Este aumento de la postcarga, sin embargo, se puede normalizar si se produce un moderado grado de hipertrofia en paralelo con engrosamiento de la pared ventricular (ley de Laplace). Cuando la insuficiencia valvular se instala en forma relativamente rpida, la distencin ventricular produce un incremento de la presin ventricular diastlica a travez de la curva normal de distensin (sin cambio del lusitropismo), que dificulta el llene desde la aurcula con disfuncin diastlica aguda del ventrculo izquierdo. En cambio, si la insuficiencia valvular se instala lentamente, la dilatacin del ventrculo se produce progresivamente en el perodo de meses y aos, lo que se denomina hipertrofia excntrica del ventrculo en que aumenta la longitud de la clula gracias a una multiplicacin en serie de los sarcmeros, es decir a la aposicin de sarcmeros a lo largo de la clula, tambin denominada hipertrofia longitudinal, (en contraposicin a la aposicin de miofilamentos a travs de la clula, o multiplicacin en paralelo, como ocurre en la hipertrofia concntrica del ventrculo en la sobrecarga de presin que se analiz mas arriba). La hipertrofia en serie de los sarcmeros evita que la distensin del ventrculo aumente su rigidez (que disminuya su distensibilidad) lo cual sera de esperar si la dilatacin se obtuviera solo por estiramiento de los sarcmeros en lugar de su multiplicacin en serie. En consecuencia se evita un incremento de la presin ventricular diastlica y se favorece el llene ventricular evitando la disfuncin diastlica. El resultado es una combinacin de una dilatacin predominante (hipertrofia en serie) asociada a un grado moderado de aumento de espesor de la pared ventricular (hipertrofia en paralelo) como es comn de observar en estos casos. La compensacin ventricular en la sobrecarga de volumen en base a la ley de Starling puede mantener un volumen expulsivo efectivo normal en reposo corporal e incluso durante el ejercicio corporal por muchos aos (buena funcin sistlica) y una excelente funcin diastlica. Sin embargo, lentamente se produce, en forma similar a la sobrecarga de presin, la remodelacin ventricular. La contractilidad del miocardio disminuye (desplazamiento hacia la derecha y abajo de la curva de contractilidad en el loop ventricular) con lo cual tiende a disminuir el volumen expulsivo el que se compensa con mayor dilatacin ventricular (ley de Starling) y el proceso se perpeta cada vez con menor capacidad de mantener el volumen expulsivo y aparicin de manifestaciones de disfuncin sistlica del ventrculo. Se desarrolla necrosis, apoptosis, y fibrosis. La fibrosis miocrdica, previene el exceso de dilatacin 16
pero aumenta la rigidez de la pared ventricular (disminuye el lusitropismo)
que se manifiesta por un ascenso de la curva P-volumen diastlica (Fig.13), incrementando la presin de fin de distole y dificultando el llene del ventrculo es decir desarrollando una disfuncin diastlica. En realidad, una vez que comienza a disminuir la contractilidad del miocardio y a dilatarse el ventrculo la evolucin es muy semejante e independiente de si el proceso se inici por una sobrecarga de presin o una sobrecarga de volumen. Disfuncin ventricular sistlica del ventrculo izquierdo por disminucin original de la contractilidad del miocardio La contractilidad de cmara ventricular puede disminuir por prdida de tejido miocrdico en una regin determinada de la pared ventricular, como ocurre en el infarto del miocardio, o por disminucin progresiva de la contractilidad de los cardiomiocitos en forma difusa en toda la pared ventricular como ocurre en las miocarditis y en las miocardiopatas especialmente en la miocardiopata dilatada. La Fig. 14 describe, mediante el loop -volumen ventricular, la evolucin hemodinmica natural del ventrculo izquierdo en el caso del infarto agudo del miocardio que compromete una regin de magnitud importante de la pared del ventrculo izquierdo. En lnea punteada se muestra el loop normal y en lnea continua el loop despus del infarto. La disfuncin ventricular se inicia por el desplazamiento de la curva de contractilidad hacia la derecha y abajo con disminucin del volumen expulsivo (Fig. 14A) . Esto produce un mayor residuo sistlico que sumado al retorno venoso normal desde el ventrculo derecho produce un mayor volumen de fin de distole en el ventrculo izquierdo(sobrecarga de volumen aguda del ventrculo izquierdo) con aumento de su precarga lo cual por ley de Starling corrige total o parcialmente el volumen expulsivo (Fig. 14B). Esto a expensas de un aumento de la presin de fin de distole que tiende a dificultar el llene ventricular. Como se ver mas adelante, una vez que se produce el infarto se desencadena una respuesta neurohumoral con activacin simptica y del sistema renina-angiotensina, (entre otras respuestas), que produce diferentes efectos sobre la evolucin de la hemodinamia ventricular. As la activacin simptica produce vasoconstriccin arteriolar perifrica (activacin de receptores 1) con aumento de de la postcarga ventricular lo cual tiende a malograr el aumento del volumen expulsivo (Fig. 14C). Si el gasto cardiaco disminuye en forma apreciable, disminuye la filtracin glomerular lo que unido a una mayor reabsorcin de sodio y agua a nivel renal ( activacin del sistema renina17
angiotensina-aldosterona y secrecin de vasopresina), en los das siguientes a
la produccin del infarto, induce un aumento de la volemia y por ende de la precarga que tiende a aumentar el volumen epulsivo (dilatacin del ventrculo y efecto Starling).(Fig. 14D).).Finalmente, la activacin de los receptores adrenrgicos 1 del miocardio aumentan la contractilidad del miocardio de la pared no comprometida por el infarto lo que tiende a recuperar la curva de contractilidad hacia la izquierda y arriba en el loop es decir a recuperar el volumen expulsivo.(Fig. 14E). Conjuntamente la activacin de estos receptores aumenta el lusitropismo del miocardio indemne (acelera la relajacin) lo que tiende a mejorar el llene ventricular .Como se puede apreciar, la respuesta hemodinmica ventricular, en los das que siguen al inicio del infarto, depende de varios factores. Cuando el tamao del infarto con respecto al tamao ventricular es importante, la dilatacin ventricular se hace crnica con hipertrofia en serie de los sarcmeros y un cierto grado de hipertrofia en paralelo como se describi en la sobrecarga de volumen y el ventrculo evoluciona a la remodelacin, cada vez con mayor dilatacin ventricular, como se describi en las situaciones anteriores por disfuncin ventricular por sobrecarga. V.-Remodelacin ventricular El trmino remodelacin se aplica generalmente a la dilatacin del ventrculo. Sin embargo esta es la manifestacin final de varios trastornos bioqumicos, moleculares y citolgicos que en el caso de las sobrecargas se inicia con la respuesta de hipertrofia. En consecuencia se describir como remodelacin el conjunto de estos trastornos : hipertrofia, desarrollo de tejido fibroso, necrosis y apoptosis celular y dilatacin ventricular. Hipertrofia ventricular .La hipertrofia ventricular, ya sea en paralelo (hipertrofia concntrica) o en serie (hipertrofia excntrica), ha sido considerada por mucho tiempo como el mecanismo compensatorio de una sobrecarga ventricular en el sentido de mantener el volumen expulsivo o evitar su rpida disminucin. Sin embargo, recientemente, este concepto se ha puesto en duda debido a la investigacin molecular del proceso de hipertrofia. La Fig. 15 muestra como diferentes estmulos pueden inducir hipertrofia ventricular, especialmente en paralelo, mediante la activacin en el sarcolema de diferentes receptores que a travs de diferentes vas moleculares, preferentemente proteinokinasas, fosforilan diversos factores de translocacin al ncleo en donde inducen la transcripcin de proto-oncogenes (c-fos, c-jun, c-mic ) con la sntesis de proteinas contrctiles. Sin embargo, algunas vias moleculares pueden inducir la sntesis de proteinas de un fenotipo fetal con una actividad diferente de la proteina normal (vase mas abajo alteraciones 18
moleculares en la insuficiencia cardiaca) y adems inducir los otros
componentes de la remodelacin como son el desarrollo de tejido fibroso y la apoptosis que llevan a la dilatacin ventricular. As, algunas seales inducen hipertrofia fisiolgica, adaptativa, mientras que otras inducen hipertrofia patolgica con remodelacin. Debido a que existe mucha interrelacin entre las diferentes vas de la sealizacin hacia el ncleo es difcil determinar con precisin el resultado final de la activacin de una determinada va. Entre los principales estmulos que inducen hipertrofia estn : 1.- Aumento de la tensin (estrs) desarrollada por la pared ventricular el cual es un factor comn en las miocardiopatas de sobrecarga. El aumento de la tensin desarrollada actuara por: a) deformacin del citoesqueleto especialmente de proteinas de la matriz (proteinoglicanos, fibronectina, laminina y otras) las cuales estn conectadas mediante complejos proteicos (distrofinas e integrinas), que se extienden a travs del sarcolema, con diferentes factores del citoplasma (vinculina, talina, paxilina, Rho, Rac, Ras y otros) que inician la seal intracelular de hipertrofia con la activacin de proteinoquinasas. En otras palabras el efecto fsico deformante del estrs se traduce en la seal qumica hacia el ncleo. b) activacin de mecanorreceptores en el sarcolema favoreciendo la entrada de in calcio a la clula el cual activara una via de proteinoquinasas. 2.-Activacin de receptores del sarcolema mediante agonistas asociados a: a) proteina reguladora Gq como son la angiotensina II, producida en el cardiomiocito por el incremento de la tensin parietal, catecolaminas cuya concentracin plasmtica est aumentada en la insuficiecia cardiaca y endotelina, b) receptores asociados a tyrosina y serina-treonina kinasas como factor de crecimientoanlogo a insulina (IGF) y factor de crecimiento y transformacin (TGF-). c) receptores de citoquinas como factor de necrosis tumoral (TNF-). Una de las hiptesis mas favorecidas es la activacin de la sntesis de angiotensina II en el cardiomiocito por el aumento de la tensin parietal y que activara, a travs de proteina reguladora G, la via PKC y MAPquinasas. Esta es una via que muy probablemente participa en forma importante en la hipertrofia por sobrecarga de presin en el hombre. Experimentos de sobrecarga de presin del ventrculo izquierdo por constriccin artica en ratones (Fig. 16) han demostrado que la activacin de la hipertrofia concntrica en el animal silvestre a travs de la va angiotensina II > proteina reguladora Gq > MAP kinasas, , 19
induce una hipertrofia concntrica suficiente para normalizar el estrs parietal,
pero con una contractilidad disminuida que no permite una funcin ventricular adecuada y que lleva a la remodelacin del miocardio (necrosis, apoptosis, fibrosis y dilatacin). En cambio en el animal transgnico con knock out de Gq, si bien la hipertrofia no normaliza el estrs parietal, mantiene una mejor funcin ventricular y sin desarrollo de remodelacin. Adems, en el animal con sobre expresin de ERK y Akt se produce una hipertrofia que no solo normaliza el estrs sino que adems mantiene una buena funcin ventricular durante la sobrecarga. Este ltimo caso simula la hipertrofia fisiolgica del atleta que se acompaa de una buena respuesta al ejercicio (aumento de la contractilidad) y no evoluciona a la remodelacin. Menor conocimiento existe sobre la hipertrofia excntrica (hipertrofia en serie de los sarcmeros) que se observa en la sobrecarga de volumen; experimentalmente este tipo de hipertrofia parece ser inducida a travs de la activacin de bajos niveles de TNF-, GMPc e IGF-1 revelando que existen vas moleculares diferentes que producen diferentes fenotipos de hipertrofia en respuesta a diferentes estmulos. Estos experimentos sugieren que la hipertrofia no es indispensable para mantener una funcin ventricular normal en la sobrecarga porque no es necesario normalizar el estrs de la pared para mantener una buena funcin en el largo plazo, desafiando el concepto arriba desarrollado y que ha prevalecido por muchos aos. Adems, estos experimentos sugieren que la eficiencia de la hipertrofia depende de la va molecular que induce la hipertrofia y que algunas vas pueden ser dainas, o hipertrofia patolgica, constituyendo la primera expresin de la remodelacin, a diferencia de otras vas que conducen a una hipertrofia fisiolgica. As por ejemplo, la activacin de la va Proteinokinasa C > MAPquinasas puede ser beneficiosa o daina segn se active ERK o JNK respectivamente (Fig. 17). La activacin de receptores asociados a tirosina y serina-treonina kinasas como IGF y TGF- pueden producir una hipertrofia beneficiosa y la activacin de receptores a citoquinas con TNF- pueden producir hipertrofia beneficiosa o daina segn la magnitud de la activacin del receptor. VI.-Alteraciones energticas, moleculares y citolgicas en la disfuncin ventricular Deficit energtico.En la insuficiencia cardiaca existe una disminucin del contenido de ATP y de fosfocreatina en el miocardio que se debe a la asociacin de : a) aumento del consumo de ATP y b) disminucin de la produccin de ATP. 20
a) El aumento del consumo de ATP en las sobrecargas de presin y volumen
se debe al incremento del estrs parietal (por el aumento de P y/o R en la ecuacin de Laplace) y a la hipertrofia de la pared ventricular que significa la necesidad de proveer de ATP a un mayor nmero de miofilamentos. Tambin aumenta el uso de ATP el exceso de calcio citoslico que se produce en estas circunstancias (vase mas abajo) debido a que disminuye la disociacin actina-miosina manteniendo una activacin ms prolongada de la contraccin. b) La menor produccin de ATP se debe en parte a una alteracin del aporte de O2 a la clula hipertrfica debido a su mayor tamao en que los miofilamentos centrales reciben menos O2 por el aumento de la distancia de difusin y a una menor densidad de capilares dado la obliteracin de muchos de estos por la fibrosis miocrdica. Sin embargo, la causa ms importante de la disminucin de la produccin de ATP en la insuficiencia cardiaca es la alteracin de la funcin mitocondrial consecuente principalmente a una sobrecarga de in calcio (vase ms abajo las causas de la sobrecarga de in calcio). con disminucin de la fosforilacin oxidativa debido a una alteracin en la expresin, menor concentracin y alteracin en la funcin de las enzimas oxidativas. Una de la enzimas cuya expresin disminuye en forma importante es la creatina fosfoquinasa mitocondrial con disminucin del transporte de fosfatos de alta energa desde la mitocondria, donde son generados, hacia el citosol donde refosforilan el ADP. El dao mitocondrial tambin produce liberacin de radicales libres de oxgeno y citocromos que inducen necrosis y apoptosis. La disfuncin mitocondrial disminuye la oxidacin de los cidos grasos, principal substrato para la generacin de ATP en el corazn normal, y conduce a su acumulacin lo cual daa membranas y produce necrosis. . El aumento de la concentracin de calcio en el citosol se debe a varios mecanismos : a) La disminucin de la fosforilacin oxidativa tambin dificulta la entrada del acido pirvico al ciclo de Krebs con aumento en la produccin de lactato y acidosis celular. Los protones generados son transportados fuera del citosol en intercambio por sodio mediante el intercambiador Na-H lo que aumenta del sodio intracelular. El aumento del sodio intracelular induce su intercambio por calcio mediante el intercambiador Na-Ca en la membrana celular con lo que se produce una sobrecarga de calcio en el citosol. b) Disminucin del efecto alostrico de ATP, (Fig. 18) lo que no requiere gran dismiucin de la concentracin de ATP en el citosol porque el efecto alostrico de ATP no depende de su hidrlisis. La disminucin del efecto alostrico de ATP significa un enlentecimiento de la bomba de calcio que extrae in calcio de la clula, de 21
la bomba SERCA2 que capta calcio desde el cito sol hacia el
reticulosarcoplsmico, del intercambiador Na:Ca que permite sacar calcio del citosol cuando este est aumentado en el citosol y de la bomba de sodio permitiendo la acumulacin de sodio intracelular y con ello la acumulacin de calcio (menor extraccin de calcio por el intercambiador Na:Ca). La sobrecarga de calcio en el citosol produce dao mitocondrial con disminucin de la fosforilacin oxidativa (menor sntesis de ATP) como se dijo mas arriba y, adems, retarda la disociacin actina-miosina es decir, retarda la relajacin, con efecto lusitrpico negativo y aumento del consumo de ATP. Adems, la disminucin del efecto alostrico de ATP disminuye la entrada de calcio por los canales de calcio-L en la membrana celular disminuyendo la liberacin de calcio por el reticulosarcoplsmico con la consecuente disminucin de la contractilidad. . Cabe sealar que la concentracin de ATP en el cardiomiocito en la insuficiencia cardiaca por sobrecargas no alcanza niveles tan bajos como para explicar la disminucin de la contractilidad del miocardio por falta de substrato. La reduccin de la contractilidad y disminucin del lusitropismo en la insuficiencia cardiaca se deben ms bien a : 1.- Reduccin de los efectos alostricos del ATP sobre diferentes enzimas, como se seal mas arriba y que ocurren con una disminucin moderada de ATP. 2.- Alteracin de la expresin y funcin de diversas proteinas contrctiles y de sostn como se detalla mas abajo y 3.- Tal vez lo ms importante sea una disminucin de la energa libre liberada en la hidrlisis de ATP cuando la razn ATP/ADP disminuye. Esta razn disminuye tanto por la disminucin de la sntesis de ATP como por el aumento de la concentracin de ADP dado la disminucin de su refosforilacin consecuente a la marcada disminucin de la actividad de la enzima creatinfosfoquinasa. Cambios moleculares en la insuficiencia cardiaca.- En los ltimos aos se han descrito diversas alteraciones en las protenas del miocardio en la insuficiencia cardiaca y en especial un aumento de la expresin gnica fetal, (reversin hacia el fenotipo fetal). Estos cambios explican en parte la disminucin de la contractilidad que se produce en los primeros estadios con la mantencin de la sobrecarga. Entre los cambios ms importantes hasta ahora descritos se encuentran: Cambios en proteinas contrctiles.
22
1.- Regresin fetal de la cadena pesada de la miosina y disminucin de su
actividad ATPsica . Esto significa una disminucin de la velocidad de recambio de los puentes actina-miosina durante la contraccin del sarcmero con disminucin de su velocidad de acortamiento, es decir, disminucin de la contractilidad. Esto, en contraposicin al aumento de la expresin de genes adultos en la hipertrofia fisiolgica del atleta con aumento de la contractilidad. 2.- Regresin fetal de las cadenas livianas de la miosina, de la actina y de la troponina T Cambios en protenas del citoesqueleto. Se han descrito cambios en varias protenas del citoesqueleto. De ellas cabe destacar diferentes isoformas de titin que es una protena de alto peso molecular que une los filamentos de miosina a las bandas Z. Titin participa tanto en la resistencia a la distensin (Fig 21) del sarcmero durante el llene ventricular, mediante un componente elstico (contribuye a la curva presin-volumen ventricular diastlico del loop ventricular) como tambin en la relajacin precoz y rpida del ventrculo durante la primera parte de la relajacin (fuerza restauradora del ventrculo, (ver mas adelante en Disfuncin Diastlica). Se ha descrito una isoforma con un componente elstico mas rgido en la disfuncin preferentemente diastlica y una isoforma con un componente elstico menos rgido en la dilatacin ventricular. Cambios en proteinas del reticulosarcoplsmico. 1.- Regresin fetal y disminucin del contenido de protena de la bomba SERCA y del fosfolambano con alteracin de su funcin y acumulacin de calcio en el citosol 2.- Disminucin y alteracin de la funcin del receptor-canal ryanodine con filtracin de calcio hacia el citosol en distole. Cambios en proteinas de la membrana celular 1.-Regresin fetal y aumento de la expresin del intercambiador Na:Ca Esto unido a la sobrecarga de calcio en el citosol favorece su intercambio por sodio producindose una corriente de entrada de sodio con generacin de potenciales gatillados, torsades de pointes y fibrilacin ventricular. 2.- Disminucin de la expresin de canales de potasio de la corriente Ito, lo que retarda el ciclo de los canales de calcio y de los canales de potasio rectificadores tardos favoreciendo la entrada de calcio a la clula y 23
prolongando el potencial de accin. Esto produce heterogeneidad de la
repolarizacin que favorece la produccin de arritmias por reentrada. 3,- Reduccin de la expresin de los canales de potasio rectificadores anmalos (rectificacin hacia el interior) iK1. Esto reduce el potencial de reposo de la clula lo que inactiva la apertura de los canales de sodio disminuyendo la velocidad de depolarizacin, y la amplitud del potencial de accin lo que a su vez disminuye la velocidad de conduccin favoreciendo la produccin de arritmias por reentrada. 4.- Regresin fetal y disminucin de la expresin de la bomba de sodio. Esto significa una acumulacin de sodio en la clula lo que conduce a una mayor entrada de calcio por el transportador Na:Ca. 5.- Dismincin de la expresin de los receptores adrenrgicos 1.- Este efecto es en parte secundario a la sobreactivacin de estos receptores por la hiperactividad simptica y el exceso de catecolaminas que se produce en la insuficiencia cardiaca (vase mas adelante alteraciones neurohumorales en la insuficiencia cardiaca). Necrosis de los cardiomiocitos en la insuficiecia cardiaca.Las causas ms importantes de necrosis celular en la insuficiencia cardiaca son la sobrecarga de calcio citoslica y la acumulacin de cidos grasos en la membrana celular. Ambos fenmenos producidos por la deprivacin de energa en la clula fueron explicados mas arriba. (Fig 18). Apoptosis de los cardiomiocitos en la insuficiencia cardiaca.Los mecanismos apoptticos incluyen la liberacin de citocromos y radicales libres de O2 desde la mitocondria alterada por la sobrecarga de calcio y la estimulacin de vias apoptticas a partir de la via de hipertrofia patolgica activada. Fibrosis miocrdica en la insuficiencia cardiaca La Fig.19 muestra el mecanismo del desarrollo de tejido fibroso en la insuficiencia cardiaca de acuerdo a un modelo experimental. La injuria miocrdica de la sobrecarga (o la isquemia) produce la infiltracin y proliferacin de macrfagos monocitarios (MP) cuya activacin induce la sntesis de enzima convertidora de angiotensina (ACE), angiotensingeno (Ao) y catepsinas (Cat). La angiotensina II resultante exacerba este efecto e induce la sntesis del factor de crecimiento y transformacin 1 (TGF 1). Este factor produce reclutamiento de fibroblastos y modifica su fenotipo a 24
miofibroblastos que activan an mas la sntesis de TGF 1 el cual finalmente
estimula la sntesis de colgenos tipos I y III que llevan a la fibrosis del miocardio. Los miofibroblastos sufren apoptosis de tal manera que si el estmulo de la sobrecarga no persiste (tratamiento de la causa) la fibrosis se detiene e incluso parece regresar en cierta magnitud gracias a la activacin de metaloproteinasas (MMP) que degradan el colgeno. VII.-Disfuncin ventricular diastlica Como se defini ms arriba, la disfuncin ventricular diastlica es la dificultad de llene del ventrculo. La disfuncin diastlica generalmente acompaa a la disfuncin sistlica sin embargo existen cardiopatas en que existe un claro predominio de la disfuncin diastlica. Para una mejor comprensin de la fisiopatologa de la disfuncin diastlica se detalla a continuacin la fisiologa del llene ventricular. La distole se inicia con el cierre de las vlvulas semilunares (articas o pulmonares) seguido por la relajacin isovolmica del miocardio en que la presin intraventricular disminuye rpidamente (-dp/dt) hasta que se hace inferior a la presin auricular permitiendo la apertura de las vlvulas auriculoventriculares (mitral y tricspide) y el comienzo del llene del ventrculo. La Fig. 20 muestra el llene ventricular normal : durante el achicamiento del ventrculo en sstole se produce una distorsin del tejido colgeno de la pared ventricular lo que genera una fuerza elstica (anlogo a la compresin de un resorte) cuya magnitud es funcin de la magnitud del acortamiento del ventrculo y que tiende a distender la pared ventricular es decir a restaurar (fuerza restauradora o de succin) la forma diastlica del ventrculo. Adems, durante el acortamiento de la pared ventricular, se genera fuerza elstica por la distensin del segmento elstico de la molcula titin que une las molculas de miosina a la lnea Z del sarcmero como se ilustra en la parte inferior de la Fig. 21. La restauracin por estas fuerzas elsticas no ocurre mientras la contraccin est an activada, es decir mientras los filamentos de actina esten an unidos a los de miosina. La desactivacin de los miofilamentos (Fig. 22) ocurre por la disminucin de in calcio en el citosol gracias a su succin desde el citosol hacia el retculosrcoplsmico por la fosforilacin de la bomba SERCA2 y de la troponina I. Ambas fosforilaciones se obtienen por la accin de ATP lo cual define a la distole como un proceso activo. Una vez que se desactiva la contraccin, estas fuerzas elsticas se manifiestan distendiendo bruscamente la pared ventricular lo que disminuye tambin bruscamente la presin intraventricular por debajo de la 25
presin auricular iniciando el llene ventricular rpido,(llene precoz), que
constituye normalmente el 80% del llene total del ventrculo. Posteriormente ocurre un perodo de llene lento por una pequea diferencia de presin entre la aurcula y el ventrculo llamado distasis y finalmente el llene nuevamente se acelera por el sbito aumento de la presin auricular debido a la contraccin auricular. El llene producido por la contraccin auricular constituye, normalmente, cerca del 20% del llene total. La velocidad de llene durante la distasis y la contraccin auricular depende, en condiciones normales, de la distensibilidad de la pared ventricular la cual a su vez, es funcin de la distensibilidad del colgeno que constituye la matriz extracelular de la pared y de la distensibilidad de la molcula de titin como se observa en parte superior de la Figura 21. Recientemente se han descrito 3 clases de isoformas de titin dado por variciones de splicing y, lo que es muy importante, se ha descrito que la fosforilacin de la molcula en diferentes sitios modifica su distensibilidad lo que puede ser causa de disfuncin ventricular diastlica. De lo dicho anteriormente se desprende que en el caso de una disminucin de la contractilidad del miocardio con disminucin de la magnitud del acortamiento de la pared ventricular, como ocurre en la disfuncin ventricular por sobrecarga o por isquemia, como se analiz mas arriba, la fuerza restauradora disminuir porque disminuye la generacin de la fuerza elstica (por el colgeno y por titin) y se retarda la separacin de los filamentos de actina de los de miosina por la acumulacin de calcio en el citosol (se retarda la desactivacin de la contraccin). La relajacin de la pared ventricular ser mas lenta e incompleta, es decir, habr un lusitropismo negativo, y la presin intraventricular al final de la distole permanecer elevada por sobre lo normal. Se habla en estos casos de disfuncin diastlica por disminucin de la velocidad de relajacin pero ntese que es una disfuncin diastlica que acompaa a una disfuncin sistlica secundaria a sobrecarga o isquemia miocrdica. El llene ventricular tambin puede retardarse por una disminucin de la distensibilidad (o mayor rigidez) de la pared ventricular como ocurre cuando la pared ventricular est hipertrfica o infiltrada por tejido fibroso o subtancias extraas a la normal constitucin de ella como fierro (hemocromatosis), amiloide o clulas (eosinfilos). Sin embargo, en muchos de estos casos es difcil descartar que tambin se haya comprometido la velocidad de relajacin. La Fig. 23 muestra estas dos situaciones por separado. Ntese que cuando se retarda la relajacin se compromete fundamentalmente el llene rpido y el llene total tiende a compensarse aumentando el llene durante la contraccin auricular gracias a un aumento de la contractilidad auricular lo cual es consecuente a su distensin causada por la dificultad del llene del ventrculo. En cambio cuando est aumentada la rigidez se dificulta 26
el llene durante la distasis y durante la contraccin auricular debido a que la
pared del ventrculo resiste la distensin. Por ltimo hay dos circunstancias que pueden alterar el llene ventricular como son un aumento rpido de la postcarga porque retarda la desactivacin de la contraccin y, adems, porque disminuye la magnitud del acortamiento con lo cual disminuye la fuerza restauradora con una relajacin ms lenta y una presin de fin de distole elevada. Por otra parte un aumento rpido de la precarga, por distencin rpida del ventrculo, produce un incremento de la presin de fin de distole debido a la forma parablica de la porcin ascendente de la curva de presin-volumen durante el llene ventricular (loop presin-volumen ventricular). Mientras mayor es el volumen ventricular mayor es la presin producida por un determinado incremento de volumen, es decir, la distensibilidad, dv/dp, va disminuyendo normalmente durante la distole o, dicho en forma recproca, la rigidez, dp/dv, va aumentando. La Fig. 24 muestra, en el lado derecho, el incremento de la rigidez,dp/dv,a medida que aumenta el volumen ventricular en un ventrculo normal El lado izquierdo de la Fig. muestra el incremento patolgico de la rigidez por infiltraciones de la pared como se dijo ms arriba. La capacidad de llene ventricular dada por las dos propiedades de la pared ventricular en distole arriba analizadas : a) velocidad rpida de relajacin (dp/dt) de la pared con llene rpido (llene precoz) y b) distensibilidad de la pared constituyen el lusitropismo de la pared ventricular que se expresa por la posicin de la curva presin-volumen. del loop ventricular como se describi al analizar este loop As, el lusitropismo est aumentado, es decir, existe menor resistencia al llene ventricular, cuando esta curva se desplaza hacia abajo y la derecha (revelando menor incremento de la presin ventricular diastlica para un determinado incremento del volumen diastlico). Al revs, el lusitropismo est disminuido, es decir existe mayor resistencia al llene ventricular, cuando la curva se desplaza hacia arriba y la izquierda (revelando un mayor incremento de la presin ventricular para un determinado incremento de volumen ventricular). Existen causas extramiocrdicas que pueden disminuir la distensibilidad del ventrculo como son el derrame pericrdico en una pericarditis aguda y la fibrosis y calcificacin pericrdica en la pericarditis crnica. Adems, causas extracardiacas como el exceso de presin intratorcica en la ventilacin pulmomar mecnica (PIP), o la presencia de lquido pleural o de alguna masa intratorcica. Otra causa de disfuncin diastlica es la interaccin ventricular como se observa, por ejemplo, en el ventrculo izquierdo cuando existe un aumento de la presin diastlica en el ventrculo derecho que impide la normal expansin 27
diastlica del septum interventricular hacia el ventrculo derecho
disminuyendo la distensibilidad del ventrculo izquierdo y aumentando su presin de fin de distole. Esto ocurre en la insuficiencia tricuspdea severa en que la presin diastlica del ventrculo derecho puede alcanzar valores muy altos. La Fig. 25 resume las causas analizadas de disfuncin diastlica. Ntese que entre las causas de disfuncin diastlica estn la hipertrofia y la dilatacin ventricular las cuales se observan durante la evolucin de una sobrecarga de presin o volumen que conducen a una disfuncin ventricular sistlica como se analiz previamente. En realidad la disfuncin sistlica generalmente se acompaa de disfuncin diastlica. Por otra parte existen alteraciones del miocardio como la miocardiopata hipertrfica, que se debe a una alteracin gentica (mutacin monognica autosmica dominante) y que se caracteriza por una hipertrofia en paralelo importante del miocardio con engrosamiento de las paredes del ventrculo izquierdo y que se puede manifestar preferentemente por una disfuncin diastlica con lusitropismo negativo que dificulta el llene ventricular. VIII.-Alteraciones neurohumorales en la insuficiencia cardiaca. Experimentalmente se ha demostrado que con el comienzo de la disminucin de la contractilidad del miocardio ventricular se producen una serie de cambios neurohumorales que tienden a compensar las consecuencias de esta alteracin evitando la aparicin de sntomas. Sin embargo, en el largo plazo estos cambios neurohumorales son en gran parte perjudiciales y facilitan la remodelacin del miocardio y la aparicin de sntomas y signos. Acontinuacin se analizan los principales cambios. Activacin del sistema simptico.- Este cambio se observa precozmente en la disfuncin ventricular. Normalmente la aferencia de impulsos al centro cardiorregulador en el sistema nervioso central, (Fig. 26), provenientes de la activacin de los presorreceptores de alta presin en el arco artico y cartidas y de los mecanoreceptores cardiopulmonares de baja presin, inhiben la actividad simptica y aumentan la actividad vagal. Por otro lado, la aferencia de impulsos desde los quimiorreceptores del glomus carotdeo y del msculo esqueltico estimulan la actividad simptica e inhiben la vagal. En la insuficiencia cardiaca, por mecanismos no dilucidados pero probablemente en parte por la disminucin del gasto cardiaco (o la imposibilidad de incrementarlo en forma adecuada durante la actividad fsica) disminuye el volumen sanguneo arterial efectivo y con ello disminuye la aferencia de los 28
presoreceptores y mecanoreceptores y aumenta la de los quimiorreceptores
con el consecuente incremento de la actividad simptica y disminucin de la parasimptica. El aumento de la liberacin de noradrenalina en las terminacines simpticas junto con una disminucin de la recaptacin de la hormona por la terminacin produce su rebalse hacia la sangre con aumento del nivel de noradrenalina en el plasma. La magnitud de este aumento guarda una fuerte relacin con el pronstico. En la insuficiencia cardiaca avanzada, sin embargo, el contenido de noradrenalina en el miocardio disminuye probablemente por menor sntesis de la hormona. La mayor actividad simptica al activar los receptores adrenrgicos 1 produce 4 efectos importantes a) aumenta la contractilidad del miocardio (contrarestando el desplazamiento hacia la derecha de la curva de contractilidad en el loop ventricular) lo que tiende a mantener el volumen expulsivo que estaba disminuido o amenazado en disminuir.b) aumenta la frecuencia cardiaca lo que sumado al incremento del volumen expulsivo recupera el gasto cardiaco. c) aumenta el lusitropismo con lo que tiende a contrarrestar el lusitropismo negativo de la remodelacin.d) estimula la sntesis proteica, crecimiento celular y proliferacin con lo que participa en la remodelacin. La actividad simptica a traves de la activacin de receptores 2 produce: aumento de la contractilidad, vasodilatacin arteriolar y accin antiapopttica. Por otra parte la mayor activacin de receptores adrenrgicos 1 que produce la hiperactividad simptica induce: a) vasoconstriccin arteriolar preferentemente de la piel, rin y territorio esplcnico, lo que incrementa o evita la disminucin de la presin arterial evitando un dficit en la perfusin coronaria. Sin embargo la vasoconstriccin arteriolar aumenta la impedancia a la expulsin por el ventrculo izquierdo, es decir, aumenta la postcarga y puede malograr la recuperacin del volumen expulsivo. b)retencin renal de sodio y agua. El inconveniente de los efectos arriba sealados, de la activacin 1 y 1 con aumento de la contractilidad, frecuencia cardiaca y postcarga es el aumento del consumo de O2 del miocardio y la activacin de vias moleculares que favorecen su remodelacin. Un efecto interesante de la mayor actividad simptica es la desensibilizacin de los receptores 1 en el miocardio, es decir, la prdida de eficacia de la accin de la noradrenalina por disminucin del nmero de receptores disponibles para unirse al ligando. Esto ocurre como consecuencia de la exposicin prolongada del receptor al agonista como se observa en la insuficiencia cardiaca por la hiperactividad simptica. Este fenmeno se conoce tambin con el nombre de taquifilaxia o tolerancia y consta de tres etapas (Fig. 27) : 1.- Desacoplamiento, en que el terminal C del receptor29
ligando se fosforila por la accin de una proteinokinasa llamada ARK
(quinasa del receptor adrenrgico ) y que es mediada por el cofactor llamado arrestina el cual se une al terminal C fosforilado. La fosforilacin impide que el receptor active su proteina G, es decir desacopla el receptor de la proteina G , y por lo tanto inactiva el receptor. Este proceso puede ser revertido por la accin de una fosfatasa. 2.- Internalizacin (secuestro), en que el receptor fosforilado se separa de la membrana celular y se une a estructuras membranosas internas. Este proceso tambin es reversible siempre que no sea muy prolongado. 3.-Digestion, en que el receptor que ha permanecido largo tiempo internalizado es digerido por enzimas proteolticas. Este proceso es irreversible. En resumen, las principales acciones de la hiperactividad simptica a travs de diferentes receptores son: Receptores adrenrgicos 1 Aumento de la contractilidad cronotropismo y lusitropismo Estimulacin de la sntesis proteica, crecimiento celular y proliferacin Receptores adrenrgicos2 Aumento de la contractilidad Vasodilatacin Antiapoptosis Receptores adrenrgicos 1 Aumento (leve) de la contractilidad Vasoconstriccin Retencin renal de sodio y agua Estimulacin de la sntesis proteica, crecimiento celular y proliferacin Receptores adrenrgicos 2 Inhibicin a nivel central y cardiaco de la actividad simptica disminuyendo la liberacin de noradrenalina. Activacin del Sistema Renina-Angiotensina (SRA)- La hiperactivacin de este sistema se debe en parte a la hiperactividad simptica y es de gran importancia en el dao cardiovascular y en la produccin de los sntomas de insuficiencia cardiaca. Debe diferenciarse entre la activacin del SRA circulante y del SRA tisular. El sistema SRA circulante tiene ms importancia 30
en la regulacin del tono vasomotor y se activa con el aumento de la secrecin
de renina por el rin. El rin aumenta la produccin de renina en las clulas yuxtaglomerulares debido a la disminucin de su perfusin o menor llegada de ion sodio a la mcula densa o mayor estimulacin simptica. La renina hidroliza, en la sangre, el polipptido angiotensingeno (14 aminocidios) producido en el higado , convirtindolo en angiotensina I (AT1)(10 aminocidos) el cual es inactivo, y que a su vez es hidrolizado por la enzima convertidora de angiotensina (ECA),( producida en el endotelio de la circulacin pulmonar), en angiotensina II (AT2) circulante (8 aminocidos) la cual es activa. El sistema tisular del SRA tiene ms importancia como seal proliferativa y ocurre en varios tejidos como miocardio, vasos sanguneos, rion y cerebro, debido a que estos tejidos poseen todos los componentes del sistema ReninaAngiotensina. La expresin de AT2 en el miocardio aumenta tempranamente con la sobrecarga de presin o volumen en relacin al estrs de la pared ventricular (ley de Laplace). La activacin ocurre de dos maneras : a) por la accin de una ECA tisular sobre AT1 o b) por la accin de una quimasa sobre AT1. La angiotensina II puede formarse tambin directamente a partir del angiotensingeno por la accin de las enzimas proteolticas kalicreina y catepsina G. La angiotensina II puede convertirse, por accin de peptidasas, en AT3 y AT4 las cuales producen vasoconstriccin y en AT1-7 que parece proteger el endotelio de la accin daina de AT2. La angiotensina II acta a travs de dos receptores (RAT1 yR AT2) que median respuestas opuestas . Los RAT1 median la vasoconstriccin, la hipertrofia del miocardio y aumentan levemente la contractilidad miocrdica. Los RAT2 median la vasodilatacin y la inhibicin de la hipertrofia. La activacin de los RAT1 en la membrana celular del cardiomiocito, por el exceso de AT2, inician la seal de hipertrofia patolgica del miocardio como el primer estadio de la remodelacin del miocardio (como se analiz ms arriba). Adems AT2 produce vasoconstriccin arteriolar por activacin de RAT1 en el msculo liso arteriolar aumentando la presin arterial y la postcarga ventricular con mayor limitacin del volumen expulsivo y estimulacin de la remodelacin ventricular. Adems, AT2 estimula la liberacin de aldosterona en la zona glomerulosa de la glndula suprarrenal. Aldosterona induce retencin de sodio, (en intercambio por potasio en el tbulo renal distal) con lo cual aumenta la volemia, la precarga ventricular y por ende produce dilatacin ventricular lo que, por ley de Starling (como se analiz mas arriba), permitira sostener el volumen expulsivo. Sin embargo la mantencin de una produccin aumentada de AT2 y aldosterona tiene varios efectos adversos como son estimulo de hipertrofia y desarrollo de tejido fibroso en diversos rganos incluyendo el corazn (disfuncin diastlica) y 31
vasos sanguneos (aumento de la postcarga), aumento del estrs oxidativo y
estimulo de la liberacin de noradrenalina por el sistema nervioso simptico. Activacin de la liberacin de arginina-vasopresina.- La mayor actividad simptica y produccin de AT2 estimulan la produccin de arginina vasopresina (hormona antidiurtica) por la glndula hipfisis en forma independiente de la osmolaridad del plasma (que es el factor regulador fisiolgico de la liberacin de esta hormona). Arginina-vasopresina tiene dos efectos importantes a) vasoconstriccin arteriolar con el consecuente incremento de la postcarga ventricular y b) retencin de agua en el rin (en la rama ascendente del asa de Henle y tbulos colectores del rin) con aumento de la volemia y precarga ventricular. El exceso de retensin de agua puede producir hiponatremia. Activacin de la liberacin de pptidos natriurticos-. Los peptidos natriurticos mas relevantes en la circulacin son: ANP o peptido natriurtico auricular, BNP o peptido natriurtico cerebral (originalmente extraido del cerebro de cerdo) y CNP o peptido natriurtico C. ANP es producido por distensin aguda de las aurculas y BNP es producido por distensin crnica de aurculas y ventrculos. CNP es producido en el endotelio vascular. ANP y BNP actan a travs de guanilciclasa induciendo vasodilatacin arteriolar con lo que disminuye la postcarga e inducen natriuresis que disminuye la precarga. En otras palabras ambos peptidos parecen ser beneficiosos en retardar la remodelacin ventricular. Su concentracin plasmtica tiene importancia diagnstica y pronstica en la insuficiencia cardiaca. Activacin de la liberacin de endotelina.- Endotelina I (ET I) es producida en clulas endoteliales y otras clulas como los cardiomiocitos. Est aumentada en pacientes con insuficiencia cardiaca. Es un potente vasoconstrictor que aumenta la postcarga ventricular y si bien aumenta la contractilidad promueve la sobrecarga de calcio en el miocardio e induce hipertrofia. Como se deduce de la exposicin previa, los factores neurohumorales que pueden modificar la evolucin de la insuficiencia cardiaca son mltiples. La Fig. 28 muestra las alteraciones efectivas ms relevantes. La mayor actividad simptica y liberacin de catecolaminas, la activacin del sistema reninaangiotensina con la produccin de angiotensina II, y el aumento de la produccin de endotelina y vasopresina tienen una accin predominante lo que significa algunos efectos nocivos para la hemodinamia de un ventrculo daado por la remodelacin. Estos efectos son:
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Vasoconstriccin.- Tiende a mantener una presin arterial normal lo que significa una postcarga elevada para un ventrculo daado lo que tiende a disminuir el volumen expulsivo y facilita la remodelacin.
Retencin de Na y H2O .- Aumenta la volemia lo que aumenta la
precarga y dilata mas el ventrculo. Esto si bien tiende a aumentar el volumen expulsivo lo hace aumentando la remodelacin.
Aumento (ley de Starling)de la contractilidad (inotropismo). -Por
aumento de la actividad 1 adrenrgica, tiende a contrarrestar la disminucin de contractilidad del proceso de remodelacin
Aumento de la frecuencia cardiaca. Tiende a mantener el gasto cardiaco
contrarrestando la disminucin o falta de incremento del volumen expulsivo especialmente durante la actividad fsica. Esto expensas de un incremento del consumo de oxgeno del corazn.
Aumento del lusitropismo.- Por la activacin 1, tiende a contrarrestar el
lusitropismo negativo de la remodelacin. Ntese, que estos efectos tienden a compensar el gasto cardiaco y mantener la presin arterial pero son nocivos a largo plazo porque incrementan la remodelacin IX.-Sntomas y signos de la insuficiencia cardiaca Debido a que la circulacin sangunea constituye un circuito cerrado con dos ventrculos en serie, la disfuncin de un ventrculo afectar al otro. As por ejemplo, la disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo, no solo provocar sntomas por disminucin de la expulsin de sangre hacia los rganos sino que, adems, debido a su menor vaciamiento, dificultar su llene y con ello dificultar la expulsin del ventrculo derecho. Insuficiencia cardiaca hacia delante y hacia atrs.- Los sntomas pueden deberse a: 1.-Incapacidad del ventrculo de incrementar volumen expulsivo (disfuncin sistlica) y por ende el gasto cardiaco en forma adecuada a la demanda de oxgeno del organismo especialmente del msculo esqueltico durante el ejercicio o actividad fsica comn. Esto, si el aumento de la frecuencia cardiaca no es capaz de compensar el gasto cardiaco (gasto cardiaco = frecuencia cardiaca volumen expulsivo). El sntoma fundamental en estas circunstancias es la fatigabilidad. (ver detalle de la explicacin de la fatigabilidad mas adelante). Debido a que el sntoma es consecuencia de la incapacidad del ventrculo de proveer sangre hacia adelante se habla clnicamente de Insuficiencia Cardiaca hacia Adelante, aunque este trmino 33
ya no es de uso frecuente. 2.- Incapacidad del ventrculo de mantener una
presin de fin de distole baja que favorezca un drenaje venoso adecuado (disfuncin diastlica) y evite la congestin de sangre e hipertensin en las venas y capilares que drenan en el ventrculo afectado y en los rganos que drenan en estas venas con el consecuente edema en estos rganos. En el caso del ventrculo izquierdo el rgano que sufre este efecto es el pulmn y el sntoma fundamental es la disnea de esfuerzo (ver detalle de la explicacin de la disnea mas adelante) . Debido a que el sntoma se origina por incapacidad del ventrculo de evitar la rmora sangunea por detrs de l se habla clnicamente de Insuficiencia Cardiaca hacia Atrs. Como se dijo anteriormente la disfuncin sistlica originada por alteracin de la contractilidad generalmente va acompaada de disfuncin diastlica ; en cambio la disfuncin diastlica original (Ej hipertrofia ventricular severa en la miocardiopata hipertrfica) no se acompaa necesariamente de disfuncin sistlica. De acuerdo al ventrculo afectado que provoca la sintomatologa se habla de insuficiencia cardiaca izquierda o insuficiencia cardiaca derecha. Insuficiencia cardiaca izquierda La insuficiencia hacia atrs en la disfuncin del ventrculo izquierdo se manifiesta por disnea y se explica de la siguiente manera. La Fig. 29 esquematiza la circulacin sangunea como un circuito cerrado con el ventrculo izquierdo y el ventrculo derecho como dos bombas en serie. Por detrs del ventrculo izquierdo se encuentra la circulacin pulmonar que contiene alrededor de 1/3 del volumen sanguneo vascular (1.7 L). Los otros dos tercios de la volemia estn contenidos en la circulacin sistmica (3.3 L). Normalmente ambos ventrculos tienen el mismo volumen expulsivo (con mnimas variaciones transitorias por efecto de cambios de posicin o de la respiracin y que son ajustados por la ley de Starling) y se dice que existe una isodinamia ventricular. Supongamos (Fig. 30) que el volumen expulsivo es normalmente 60.00 ml y que por efecto de un infarto del miocardio la contractilidad del ventrculo izquierdo disminuye (disfuncin sistlica), y que, en un primer estadio, el volumen expulsivo del ventrculo izquierdo disminuye a 59.90 ml en circunstancias que se mantiene el volumen expulsivo del ventrculo derecho en 60.00 ml. Se establece as una heterodinamia ventricular. Queda un residuo de 0.1 ml en la cavidad del ventrculo izquierdo durante el distole que deber acomodarse en todo el territorio vascular pulmonar entre la cavidad del ventrculo izquierdo y la vlvula sigmodea de la arteria pulmonar puesto que este territorio constituye una sola cmara 34
durante la distole. Este aumento de volumen se denomina congestin pero
obviamente es mnima y difcilmente provocar una hipertensin en los vasos pulmonares o de la presin diastlica del ventrculo izquierdo. Sin embargo si el ventrculo derecho sigue expulsando 60.00 ml en cada ciclo (y el izquierdo 59.90 ml) y la frecuencia cardiaca es 100 c/min, se acumular 0.1 100 ml = 10 ml de sangre en el territorio vascular pulmonar en el primer minuto. Al cabo de 10 min se acumularn 100 ml y al cabo de 1 hora 600 ml. Este exceso de volumen (congestin) en el pulmn produce hipertensin en todo el territorio vascular pulmonar y ventrculo izquierdo en distole. El aumento de la presin en el capilar provoca edema en el intersticio pulmonar e incluso puede llegar al edema alveolar, denominado edema pulmonar agudo, con grave trastorno de la difusin de oxgeno e hipoxemia.. Debido a que el sistema circulatorio es un circuito cerrado al disminuir el volumen expulsivo del ventrculo izquierdo en 0.1 ml en cada ciclo, el retorno venoso al ventrculo derecho tendr que disminuir en esa misma cantidad y, por lo tanto, no podra establecerse una diferencia en la expulsin de ambos ventrculos (no habra heterodinamia) y no habra congestin ni hipertensin pulmonar. Sin embargo, el territorio venoso sistmico es un gran reservorio de sangre que puede mantener el retorno venoso al ventrculo derecho por largo tiempo sobre todo ayudado por una constriccin venosa consecuente con un incremento de la actividad simptica, como ocurre en estas circunstancias. En consecuencia la heterodinamia puede mantenerse por un cierto tiempo. Existe, sin embargo cierta acomodacin de los ventrculos a la heterodinamia. As, el incremento de la presin diastlica en el ventrculo izquierdo, producido por la congestin, dilata este ventrculo lo cual por ley de Starling incrementa su volumen expulsivo por ejemplo a 59.90 a 59.95 ml . A su vez, el incremento de la presin en la arteria pulmonar significa un aumento de la postcarga para el ventrculo derecho lo que reduce su volumen expulsivo de 60.00 a, por ejemplo, a 59.95 (Es obvio que debe llegarse al equilibrio si ambas variables son interdependientes) y ambos ventrculos quedan expulsando un mismo volumen aunque menor que el normal, es decir desaparece la heterodinamia. Sin embargo, queda una redistribucin del volumen sanguneo, (que provoc la heterodinamia) con mayor volumen en el territorio pulmonar y menor en el territorio sistmico o, dicho en otra forma, se desplaz un volumen de sangre desde el territorio venoso sistmico al territorio vascular pulmonar lo que mantiene la sintomatologa. La misma secuencia de hechos puede aplicarse si la disminucin de la contractilidad ocurre en forma mucho ms lenta, en el plazo de meses o aos, como por ejemplo por efecto de una sobrecarga de presin crnica. La heterodinamia con la consecuente congestin e hipertensin vascular pulmonar 35
se produce muy lentamente. En este caso ha habido tiempo para la retensin de
lquido a nivel renal (por la alteracin neurohumoral que se detall mas arriba), con incremento de la volemia lo que favorece la mantencin de la heterodinamia ventricular en el largo plazo con congestin e hipertensin vascular pulmonar. El paciente puede alcanzar un estado de isodinamia, incluso con un volumen expulsivo normal en reposo corporal, pero a expensas de un cierto grado de congestin e hipertensin pulmonar. Sin embargo, cuando este paciente realiza un esfuerzo, el incremento de la actividad simptica induce un aumento de la contractilidad ventricular pero que puede ser menor en el ventrculo izquierdo debido a que este ventrculo est remodelado y por ende no podr aumentar su volumen expulsivo en la misma magnitud que el ventrculo derecho. En consecuencia se establece una heterodinamia durante el ejercicio con incremento de la hipertensin y congestin vascular pulmonar y aparicin de disnea de esfuerzo .La explicacin de la disnea reside en el aumento de la rigidez pulmonar consecuente con la congestin de los vasos pulmonares y el edema intersticial. La rigidez es sensada por los receptores J perivasculares con informacin aferente al centro respiratorio. El edema de la mucosa de los bronquios produce obstruccin de estos, especialmente de los mas pequeos, pudiendo producir hipoxemia y participando en el origen de la disnea. Adems, una disminucin de relacin Ventilacin/Perfusin facilita la hipoxemia. Por otra parte, cuando el paciente adopta la posicin de decbito aumenta el retorno venoso hacia el ventrculo derecho debido a que desaparece el efecto hidrosttico gravitacional que, en posicin erecta, mantiene un mayor volumen de sangre en el territorio venoso de las extremidades inferiores por distensin de las venas. El aumento del retorno venoso al ventrculo derecho dilata este ventrculo lo que por ley de Starling aumenta su volumen expulsivo y consecuentemente aumenta el retorno venoso hacia el ventrculo izquierdo. Este ventrculo , sin embargo, que tiene su contractilidad disminuida no podr incrementar su volumen expulsivo en la misma magnitud que lo hizo el ventrculo derecho y se producir heterodinamia ventricular con aumento de la hipertensin y cogestin vascular pulmonar que se manifestar por disnea llamada, en esta caso, disnea de decubito u ortopnea Un cuadro semejante al anterior pero de mayor magnitud ocurre en pacientes con gran congestin venosa sistmica y edema intersticial severo de vsceras y tejido subcutneo debido a la presencia de insuficiencia cardiaca derecha (ver mas adelante) adems de la insuficiencia izquierda y se denomina Disnea paroxstica nocturna. La patogenia es la misma que en la disnea de decbito pero la heterodinamia y la consecuente disnea, que se produce a las pocas horas de adoptar el decbito, es de gran magnitud debido no solo a la redistribucin del volumen de sangre acumulado en la distencin de las venas de extremidades 36
inferiores sino adems por la reabsorcin del edema acumulado en el tejido
subcutneo. La hipertensin en el capilar pulmonar puede alcanzar valores muy altos produciendo inundacin de transudado al alvolo (edema pulmonar agudo) lo que sumado a obstruccin bronquial por el edema de la mucosa bronquial produce hipoxemia marcada con cianosis central. La hipertensin en los capilares pulmonares puede romper algunos de ellos produciendo tos con desgarro asalmonado por la presencia de sangre La insuficiencia hacia adelante en la disfuncin del ventrculo izquierdo se manifiesta por Fatigabilidad precoz la cual en parte se explica por una incapacidad del ventrculo izquierdo de incrementar su volumen expulsivo ante la descarga simptica propia del ejercicio debido a su dao contractil. Sin embargo, el factor patognico mas importante es el desarrollo de una miopata del msculo esqueltico con inflamacin, apoptosis y disminucin de sus enzimas oxidativas. Esto ltimo disminuye la generacin de ATP y el metabolismo en el ciclo de Krebs con incremento de la gliclisis e induccin rpida de acidosis al iniciar el ejercicio. Adems la acidosis muscular activa quimiorreceptores musculares que por via aferente hacia el centro respiratorio tambin genera disnea de esfuerzo de tal manera que este sntoma no es generado exclusivamente por la hipertensin y congestin pulmonar. Insuficiencia cardiaca derecha Una disfuncin primaria del ventrculo derecho puede ocurrir por las causas sealadas en la Tabla I.. Entre las causas de sobrecarga de volumen est la insuficiencia tricuspdea y en las secundarias a isquemia est el infarto de la pared inferior del ventrculo derecho que a veces se observa como parte del infarto de pared inferior del ventrculo izquierdo. Entre las sobrecargas de presin del ventrculo derecho la ms frecuente de observar es el aumento de la postcarga secundaria a una insuficiencia cardiaca izquierda debido a la hipertensin pulmonar que esta produce como se analiz mas arriba. La hipertensin pulmonar que se produce en la insuficiencia cardiaca izquierda (insuficiencia hacia atrs en la disfuncin del ventrculo izquierdo) significa una sobrecarga de presin para el ventrculo derecho (aumento de su postcarga) lo cual induce la hipertrofia concntrica de este ventrculo, disminucin de su contractilidad (disfuncin sistlica con insuficiencia hacia adelante del ventrculo derecho) y remodelacin con dilatacin que involucra, en forma semejante a lo descrito para el ventrculo izquierdo, un lusitropismo negativo con aumento de su presin de fin de distole y dificultad del vaciamiento del flujo venoso sistmico en la cavidad del ventrculo derecho, (disfuncin diastlica con insuficiencia hacia atrs del ventrculo derecho). La 37
disfuncin sistlica del ventrculo derecho con disminucin de su volumen
expulsivo implica heterodinamia ventrcular pero ahora con una disminucin del volumen expulsivo del ventrculo derecho por debajo del volumen expulsivo del ventrculo izquierdo y desplazamiento de volumen sanguneo desde el circuito vascular pulmonar hacia el sistmico que explica la hipertensin y congestin venosa sistmica (esto produce un cierto grado de disminucin de la hipertensin y congestin pulmonar y de la disnea). Sin embargo debido a que el compartimiento venoso pulmonar es mucho menor que el sistmico esta redistribucin de volemia no significa necesariamente un aumento importante de presin y volumen en este ltimo. La hipertensin y congestin de la circulacin venosa sistmica se explica fundamentalmente por el aumento de la volemia debido a la retencin hidrosalina por los cambios neurohumorales como se detall ms arriba. Debido a la heterodinamia el volumen retenido se va acumulando detrs del ventrculo derecho. La hipertensin venosa se transmite a los capilares sistmicos lo que produce edema intersticial y distensin de los diferentes rganos lo que puede llegar a daar la funcin de estos (Ej. Disfuncin heptica). Adems la hipertensin capilar puede producir transudado en el peritoneo (ascitis), pericardio (hidropericardio) y en la pleura (hidrotorax). La hipertensin en los capilares subcutneos producen edema subcutneo especialmente en las extremidades inferiores durante la posicin ercta o en la regin lumbar en posicin de decbito dorsal debito a la presin hidrosttica en esos lugares en esas circunstancias. Insuficiencia cardiaca por disfuncin diastlica En la insuficiencia cardiaca por disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo los sntomas iniciales son tambin por hipertensin y congestin pulmonar. Esta se inicia por la disminucin de la velocidad de relajacin y/o distensibilidad del ventrculo izquierdo (lusitropismo negativo) lo cual disminuye su llene y por ende el volumen expulsivo con heterodinamia ventricular. Al igual que lo descrito para la disfuncin ventricular sistlica, la disminucin del volumen expulsivo significa un incremento del residuo sistlico que se acumula y distribuye en el territorio vascular pulmonar, produciendo un cierto grado de congestin e hipertensin en el territorio vascular pulmonar incluyendo el ventrculo izquierdo durante la distole. El aumento de la presin diastlica en el ventrculo izquierdo produce su distensin recuperando su volumen original y su volumen expulsivo y se restituye la isodinamia ventricular evitando mayor congestin e hipertensin pulmonar. La restitucin de la isodinamia, sin embargo, es a expensas de la mantencin de un mayor o menor grado de hipertensin y congestin vascular 38
pulmonar e hipertensin diastlica del ventrculo izquierdo puesto que esta es
la que mantiene la distencin del ventrculo izquierdo. Esta congestin e hipertensin vascular pulmonar puede manifestarse en sntomas y signos semejantes a los descritos para la disfuncin sistlica. Un mecanismo importante que amortigua la hipertensin vascular pulmonar y por lo tanto la sintomatologa, es la distensin de la aurcula izquierda producida por el mismo aumento depresin. La distensin de la aurcula izquierda induce su hipertrofia con aumento de su fuerza de contraccin lo que le permite incrementar la velocidad y magnitud de su vaciamiento en el ventrculo con lo cual descarga la acumulacin de sangre desde el territorio vascular pulmonar y disminuye la presin. Se puede observar as una presin media normal en la aurcula izquierda an cuando la presin diastlica en el ventrculo izquierdo permanezca elevada. La prdida de la contraccin auricular por una fibrilacin auricular, en estas circunstancias, produce una brusca congestin pulmonar con su sintomatologa. En presencia de una alteracin muy importante de la funcin diastlica (hipertrofia y fibrosis), si bien el volumen expulsivo puede mantenerse normal durante el reposo corporal, generalmente no aumenta en forma adecuada durante el ejercicio produciendo heterodinamia ventricular con disnea de esfuerzo y fatigabilidad precoz por los mecanismos detallados mas arriba. Esto se debe a que el aumento normal del volumen expulsivo del ventrculo derecho, por el incremento de la actividad simptica durante el ejercicio, significa un incremento correspondiente del retorno venoso al ventrculo izquierdo el cual normalmente bajo la hiperactividad simptica aumenta su velocidad de relajacin (lusitropismo positivo) y puede as recibir rpidamente el mayor aporte de sangre y aumentar su volumen expulsivo a nivel del volumen expulsivo del ventrculo derecho manteniendo la isodinamia . Sin embargo, si la velocidad de relajacin del ventrculo izquierdo est disminuida, se producir heterodinamia con aparicin de los sntomas.