1244-9951 SpanishES NewbornScreeningTodayA5 Sep2011 ES PDF

ELCRIBADO
NEONATAL
EN LA ACTUALIDAD
2 | El cribado neonatal en la actualidad
NDICE
Contenido
EL CRIBADO Y LA SOCIEDAD.....................................................................6
Qu es el cribado neonatal?.............................................................................6
Motivos para iniciar un programa de cribado neonatal.....................................6
Historia reciente del cribado neonatal...............................................................7
PROCESO DE CRIBADO..............................................................................9
Extraccin de la muestra de sangre seca...........................................................9
Momento de la extraccin de muestras ynecesidad de volver
a realizar el anlisis...........................................................................................10
TRASTORNOS DE OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS.........................11
Defecto de captacin de carnitina(CUD)...........................................................11
Deficiencia de L-3 hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga(LCHAD)..13
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa decadena media(MCAD)...................15
Deficiencia de protena trifuncional (TFP)..........................................................18
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa decadena muy larga(VLCAD)............20
TRASTORNOS RELACIONADOS CONCIDOS ORGNICOS .....................22
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica (HMG).........................................................22
Acidemia glutrica de tipoI (AGI).....................................................................23
Acidemia isovalrica (AIV).................................................................................26
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa (3-MCC)...................................27
Acidemia metilmalnica (MUT)..........................................................................29
Deficiencia de -cetotiolasa (BKT).............................................................................31
Acidemia propinica (PROP)..............................................................................33
Deficiencia mltiple de carboxilasa (DMC).........................................................35
El cribado neonatal en la actualidad | 3
TRASTORNOS RELACIONADOS CONLOSAMINOCIDOS........................37

Aciduria argininosuccnica/citrulinemia..............................................................37
Homocistinuria (HCY).........................................................................................39
Enfermedad de la orina con olor a jarabe dearce(MSUD)................................41
Fenilcetonuria (PKU)..........................................................................................43
Tirosinemia de tipo I (TYRI)...............................................................................46
OTROS TRASTORNOS.................................................................................48
Deficiencia de biotinidasa..................................................................................48
Fibrosis qustica (FQ)..........................................................................................49
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)..................................51
Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC)............................................................53
Hipotiroidismo congnito (HC)...........................................................................55
Clulas falciformes y otras hemoglobinopatas..................................................57
Galactosemia.....................................................................................................59
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID).......................................................61
TECNOLOGA..............................................................................................64
Inmunoensayo...................................................................................................65
Fluorimetra a tiempo resuelto...........................................................................67
Ensayo enzimtico.............................................................................................68
Espectrometra de masas en tndem (MSMS)....................................................70
Isoelectroenfoque..............................................................................................71
PCR de punto final basada en TR-FRET..............................................................72
INFORMACIN TIL...................................................................................74
Organizaciones que proporcionan informacin sobre el cribado.......................74
Abreviaturas......................................................................................................78
REFERENCIAS..............................................................................................81
Referencias generales sobre el cribado neonatal y su historia...........................81
Acidemia glutrica de tipoI...............................................................................81
Acidemia isovalrica..........................................................................................82
Acidemia metilmalnica.....................................................................................82
Acidemia propinica..........................................................................................83
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica....................................................................83
Aciduria argininosuccnica/citrulinemia..............................................................83
Clulas falciformes y otras hemoglobinopatas..................................................84
Defecto de captacin de carnitina......................................................................84
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa..................................................84
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media................................85
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga..........................85
Deficiencia de biotinidasa..................................................................................86
Deficiencia de -cetotiolasa...............................................................................86
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa..............................................86
Deficiencia de L-3 hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa decadenalarga................87
Deficiencia de protena trifuncional...................................................................87
Deficiencia mltiple de carboxilasa....................................................................88
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce..............................................88
Fenilcetonuria....................................................................................................88
Fibrosis qustica..................................................................................................89
Galactosemia.....................................................................................................89
Hiperplasia suprarrenal congnita.....................................................................89
Hipotiroidismo congnito...................................................................................90
Homocistinuria...................................................................................................90
Inmunodeficiencia combinada grave.................................................................91
Tirosinemia de tipo I..........................................................................................91
EL CRIBADO Y LA SOCIEDAD
Qu es el cribado neonatal?
El cribado neonatal es una forma de atencin sanitaria preventiva en la que se
somete a anlisis a los bebs durante los primeros das de vida para detectar
pruebas de enfermedades cuyos sntomas principales podran no mostrarse
todava.
Para que el cribado se realice correctamente, debe llevarse a cabo un anlisis
sencillo y fiable. Asimismo, cuando la enfermedad se detecte de forma temprana,
debe aplicarse un tratamiento adecuado. Existen variedad de enfermedades para
las que se realiza el cribado: genticas, endocrinolgicas, metablicas o hemato
lgicas. Todas tienen en comn que, si no se tratan a tiempo, causan daos graves
al nio.
A diferencia de los procesos de atencin sanitaria basados en tratamientos, el
cribado neonatal se basa en la demografa. Esto significa que los anlisis no se
aplican slo a los bebs enfermos, sino a todos los bebs, incluida la gran mayora,
que se mostrar completamente sana. Los anlisis de cribado tienen como
objetivo revelar si un beb tiene ms probabilidades que otros bebs de padecer
una enfermedad. No proporcionan la informacin de si un beb presenta real
mente la enfermedad. Si un anlisis de cribado muestra un resultado anmalo, se
necesitan los anlisis diagnsticos para confirmar la presencia de una enfermedad.
Es importante reconocer que el proceso de cribado neonatal implica mucho ms
que solamente el anlisis de cribado. La iniciacin de un programa requiere que
los sistemas permitan la recopilacin eficiente de las muestras de todos los recin
nacidos, la obtencin de resultados y la recuperacin de un nio para realizar el
anlisis diagnstico. Asimismo, tambin es importante establecer un sistema para
garantizar que los bebs con enfermedades confirmadas reciban el tratamiento
que necesitan en el momento apropiado.
Motivos para iniciar un programa de cribado

neonatal
En palabras del Dr. Harry Hannon, antiguo jefe de la divisin de cribado
neonatal, en los Centros para el control y la prevencin de enfermedades (CDC)
el cribado neonatal es crtico para asegurarnos de que los padres y los recin nacidos
no se ven sometidos a sufrimientos innecesariosy de que se evita el mayor nmero

posible de resultados adversos de los trastornos y se proporciona... (a los nios
afectados)... una vidalo ms parecida posible a la vida natural que habran esperado
llevar si no padecieran el trastorno.
Aunque reducir el sufrimiento es un objetivo natural para todos los profesionales
de la salud, la inversin en atencin preventiva conlleva ahorros significativos
cuando se compara el coste total de un programa de cribado con el coste de
proporcionar atencin y asistencia de por vida a personas cuyas enfermedades se
podran haber tratado con efectividad si se hubieran detectado lo suficiente
mente temprano.
Figura1. Entre los materiales producidos para explicar las ventajas del
cribado neonatal, la Universidad de Filipinas-Instituto nacional desalud
(UP-NIH) y PhilHealth, la Corporacin filipina del seguro de
enfermedad, han presentado los casos de dos nios que dieron positivo
parahipotiroidismo congnito. La nia de 7 aos que aparece a la
izquierdade la imagen recibi el tratamiento adecuado despus de que el
cribado neonatal detectara el trastorno. Al nio de 14 aos no se le realiz
un cribado, y la ausencia de tratamiento en el momento adecuado deriv en
un retraso en eldesarrollo.
Historia reciente del cribado neonatal

La historia del cribado neonatal comienza a principios del
sigloXX, cuando el mdico y pionero en gentica mdica
britnico Sir Archibald Garrod utiliz el trmino error
congnito del metabolismo como ttulo de su conferencia
de Croone de 1908 en el Real Colegio de Mdicos de Londres. Los cuatro
errores congnitos del metabolismo que tuvo en cuenta fueron el albinismo, la
alcaptonuria, la pentosuria y la cistinuria. Garrod desarroll su trabajo slo unos
aos despus del redescubrimiento del trabajo de Mendel, y estableci que un
problema en una va bioqumica especfica estaba conectado con una mutacin
gentica.
El Dr.Robert Guthrie desencaden un movimiento real hacia el cribado
neonatal debido a su trabajo con nios afectados por la enfermedad fenil
cetonuria (PKU). Apartir del nacimiento en su propia familia de un nio
con un trastorno del desarrollo (no era PKU), se interes por estos nios
yespecialmente en el potencial de la identificacin temprana de la PKU.
Sedemostr que a los bebs que padecan la enfermedad se les poda tratar
con una dieta baja en fenilalanina y que con una identificacin y tratamiento
tempranos, los bebs presentaban un desarrollo cognitivo normal en compara
cin con los bebs no tratados, que desarrollaban un retraso mental grave.
El Dr. Guthrie investigaba el cncer, y estaba familiarizado con el desarrollo de
los ensayos de inhibicin bacteriana(BIA). En estos ensayos, se desarrollan una
cepa bacteriana y un medio de crecimiento, de modo que el crecimiento de las
bacterias no puede llevarse a cabo a menos que se aada al medio la sustancia
de anlisis. Cuando se aaden muestras desconocidas al medio y se inoculan
las bacterias, el crecimiento de las bacterias es proporcional a la cantidad de la
sustancia presente enlas muestras desconocidas.
En 1962, desarroll un BIA que se convirti en el primer anlisis de cribado
sencillo, sensible y econmico para la PKU. Este anlisis se dio a conocer como
el anlisis de Guthrie. Adems, present un sistema para la recopilacin y el
transporte de muestras sanguneas en papel de filtro, que hizo posible el cribado
gentico rentable y a gran escala.
Tras la implementacin del primer programa mundial de cribado neonatal en
elestado de Massachusetts a mediados de los 60, que inicialmente slorealizaba
el cribado de un trastorno, la hiperfenilalaninemia(HPA), otros estados siguieron
rpidamente el ejemplo. La enfermedad todava constituye el eje de los
programas decribado de todo el mundo.
Poco despus de la aparicin del anlisis de Guthrie, tambin se desarrollaron
anlisis bacterianos para permitir el cribado de otros trastornos, como la
enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce(MSUD) y la homocistinuria.
La llegada de la tecnologa de radioinmunoensayo en la dcada de los 70permiti
desarrollar un anlisis adecuado, econmico y sencillo para la tiroxina(T4).
La obtencin deniveles bajos de esta hormona se asocia al hipotiroidismo
congnito(HC), que presenta una incidencia an mayor que la de la PKU. Otra
enfermedad importante para la que se implement el cribado fue la galactosemia.
Durante la dcada siguiente, se presentaron radioinmunoensayos o ensayos
inmunorradiomtricos (u homlogos no radiactivos de las dos tcnicas
mencionadas anteriormente) para analitos como la hormona estimulante
del tiroides (hTSH, que proporciona una mayor informacin para realizar el
cribado de HC), para la 17-OH-progesterona (17-OHP, para el cribado de
la hiperplasia congnita) y para la tripsina inmunorreactiva (IRT, que ayuda
aidentificar de forma temprana la fibrosis qustica).
PROCESO DE CRIBADO
Extraccin de la muestra de sangre seca
Se puede considerar que el proceso de cribado neonatal comienza con la extrac
cin de las muestras de sangre, que normalmente se realiza entre el da2 y el
da5 (elda real de nacimiento sera el0). El uso de manchas de sangre seca en
el cribado neonatal es el mtodo generalmente preferido, ya que obtener las
muestras resulta sencillo y slo se necesita una pequea cantidad de sangre.
En funcin de la planificacin de tiempo y de otros factores locales, la extraccin
de sangre puede realizarse en el centro en el que se ha producido el nacimiento
del beb, en una clnica postnatal o en el propio hogar. Por lo general, la extrac
cin la realiza una comadrona o una enfermera, y se debe rellenar una tarjeta de
la muestra de sangre que incluya toda la informacin necesaria para acompaar
ala muestra.
La sangre se extrae del taln del beb, que debe calentarse suavemente. La regin
en la que se va a realizar la puncin, dentro del rea sombreada de la ilustracin,
debe limpiarse con una solucin adecuada, p. ej., una solucin de alcohol al 70%,
y dejarse secar. A continuacin, se utiliza una lanceta estril para realizar la
puncin, a una profundidad de 2mm como mximo. La primera gota de sangre
que se forme debe limpiarse con una gasa estril seca. No se debe apretar el pie.
Figura2. Obtencin de una muestra de sangre de un lateral de la parte inferior del taln
delbeb.
Es necesario dejar que se forme una gota de sangre lo suficientemente grande

como para rellenar el crculo impreso en la tarjeta de extraccin. A continuacin,
esta gota debe aplicarse solamente en la parte posterior de la tarjeta. La sangre

tiene que rellenar el crculo completamente y traspasar el papel hasta saturarlo.
Slo se debe aplicar una gota de sangre en cada crculo, y es necesario rellenar
todos los crculos. La herida se puede tratar segn las prcticas locales y la tarjeta
se debe dejar secar al aire a temperatura ambiente (15C-22C). Las tarjetas no
se deben apilar unas encima de las otras mientras se secan.
Las muestras secas se deben enviar directamente al laboratorio para su medicin.
Momento de la extraccin de muestras

ynecesidad de volver a realizar el anlisis
Si bien existen ventajas prcticas evidentes en el hecho de poder realizar
el cribado primario mientras el nio todava se encuentra en el hospital de
maternidad, en la mayora de los casos es posible que la extraccin de la muestra
se produzca despus de los 5das sugeridos anteriormente. No obstante, cabe
recordar que en muchos de los trastornos cribados los bebs para los que se
ha confirmado el positivo necesitan recibir tratamiento como mximo unas
pocas semanas despus de nacer. Dado que ser necesario volver a realizar un
anlisis a los bebs para los que inicialmente se obtuvo un cribado positivo,
es importante mantener un control estricto del momento en el que se realiz
el cribado primario. Por este motivo, algunos marcadores que se utilizaban
tradicionalmente y que se adaptan mejor a la medicin despus del 5da
han vuelto a destacar recientemente. Por ejemplo, la medicin de tirosina, un
marcador para la tirosinemia de tipoI, puede obtener un resultado de cribado
incorrecto mientras el nio se encuentra todava en el hospital de maternidad.
Lasuccinilacetona es un marcador ms adecuado para la tirosinemia de tipoI,
yaquese detecta claramente mucho antes despus del nacimiento.
Es posible que los bebs que nacen de forma prematura necesiten que se repita
el anlisis para HC en el momento equivalente a las 36semanas de gestacin.
Tambin pueden requerir una repeticin del anlisis para diversos trastornos los
nios que han recibido una transfusin sangunea poco despus de nacer.
Los bebs con resultados de cribado positivos se deben derivar a un equipo
especializado directamente desde el laboratorio y los mdicos locales deben
estar informados al respecto. Estos pasos tienen como objetivo garantizar que
el tratamiento se inicia en el momento oportuno respecto a la enfermedad en
cuestin.
TRASTORNOS DE OXIDACIN
DE LOS CIDOS GRASOS
Defecto de captacin de carnitina(CUD)
Referencia
El defecto de captacin de carnitina(CUD) es una afeccin que impide al
cuerpo utilizar las grasas como fuente de energa, especialmente durante
periodos en los que no se ingiere comida (ayuno). Las clulas utilizan la
carnitina, una sustancia natural que se adquiere principalmente a travs de
los alimentos, para procesar las grasas y producir energa. En las personas con
CUD, las protenas denominadas transportadores de carnitina no funcionan
correctamente. Estas protenas suelen transportar la carnitina a las clulas e
impiden la excrecin de carnitina del cuerpo a travs de la orina. Se calcula que
elCUD se produce en menos de 1 de cada 100.000nacidos vivos. No obstante,
en Japn se ha descrito una tasa de incidencia de1:40.000 en los nacidos vivos.
Datos clnicos
Normalmente, los signos y sntomas iniciales de este trastorno se producen
durante la infancia o la niez temprana y suelen incluir cambios en el tejido
cerebral (encefalopata) que derivan en anomalas funcionales, un corazn
agrandado de latido dbil (miocardiopata), confusin, vmitos, debilidad
muscular y un nivel bajo de azcar en sangre (hipoglucemia). Tambin suponen
un riesgo complicaciones graves como insuficiencia cardiaca, problemas
hepticos, coma y muerte sbita inesperada. Si se realizan periodos de ayuno
osepadecen enfermedades como infecciones vricas, especialmente si se reduce
la ingesta de alimentos, puede desencadenarse una enfermedad grave causada
por el CUD.
En ocasiones, esta afeccin se confunde con el sndrome de Reye, un trastorno
grave que se desarrolla en los nios mientras parece que se recuperan de
infecciones vricas como la varicela o la gripe.
Anlisis
El cribado neonatal que utiliza la espectrometra de masas en tndem de una
muestra de sangre seca identifica un nivel bajo de carnitina libre(C0). La
proporcin (C0+C2+C3+C16+C18:1+C18)/Cit tambin se ha considerado
indicativa. Los anlisis de carnitina realizados con muestras de plasma y orina
indicarn un descenso de carnitina libre y total(C0) en el plasma y un exceso de

excrecin de carnitina en la orina. Es necesario investigar tambin a la madre del
recin nacido, ya que se han identificado diversos casos de CUD materno a partir
de un resultado de cribado neonatal anmalo en la progenie. Los ensayos de
transportadores y la secuenciacin del gen OCTN2 establecen el diagnstico.
Tratamiento
Al tratar a los pacientes que presentan CUD con un suplemento de L-carnitina
oral se produce un ligero aumento de los niveles de carnitina plasmdica.
Silos niveles de los bebs reflejan deficiencia de carnitina primaria materna, el
aumento de los niveles plasmdicos se produce rpidamente, lo que debe dirigir
el estudio hacia el diagnstico de la deficiencia de carnitina primaria materna.
Los pacientes con CUD tambin deben evitar el ayuno y, en ocasiones, adems
de la L-carnitina, se utiliza una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos.
Se han establecido directrices para tratar la deficiencia de carnitina y otros
trastornos mitocondriales de los cidos grasos.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar el CUD, se recomienda al pediatra
tratar al paciente en estrecha colaboracin con un especialista en enfermedades
metablicas consultor de pediatra. Se recomienda que los padres viajen con una
carta que describa las directrices del tratamiento que ha prescrito el mdico del
paciente.
Herencia
Este trastorno sigue un patrn de herencia autosmica recesiva. Los pacientes
que padecen trastornos recesivos suelen presentar dos copias de un gen pato
lgico (omutacin) para mostrar sntomas. Las personas con una sola copia
del gen patolgico (denominadas portadoras) no suelen mostrar signos ni
sntomas de la afeccin, pero pueden pasar el gen patolgico a sus hijos. Cuando
tanto el padre como la madre son portadores del gen patolgico de un trastorno
determinado, existe un 25% de posibilidades en cada embarazo de que tengan un
hijo que presente dicho trastorno.
Deficiencia de L-3 hidroxi-acil-CoA

deshidrogenasa de cadena larga(LCHAD)
Referencia
La deficiencia de L-3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
(LCHAD) es un trastorno de la -oxidacin mitocondrial de los cidos grasos.
La LCHAD es una de las dos enzimas que realizan el tercer paso (deuntotal
de4) de la -oxidacin de los cidos grasos.La otra enzima es la hidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena corta(SCHAD), que acta en substratos
de cadenas ms cortas. La actividad de la LCHAD reside en la protena
trifuncional mitocondrial, que acta como catalizador de 3pasos secuenciales
en la -oxidacin. La deficiencia de LCHAD se produce como defecto aislado
(aqu descrito) o conjuntamente con la deficiencia de las otras 2enzimas en la
deficiencia de la protena trifuncional mitocondrial. La deficiencia de LCHAD
impide la oxidacin de los cidos grasos alimentarios y endgenos de longitud
de cadena larga (16carbonos o ms). Se calcula que la deficiencia de LCHAD
seproduce en al menos 1 de cada 75.000nacidos vivos.
Datos clnicos
La deficiencia de LCHAD puede presentarse clnicamente desde el primer da
hasta los 3aos de edad. Se han descrito dos escenarios clnicos. Uno de los
grupos de pacientes con deficiencia de LCHAD manifiesta sntomas de mio
cardiopata, lo que puede provocar la muerte. Se han descrito diversos problemas
cardiacos, como la cardiomegalia, la hipertrofia ventricular izquierda y una
contractilidad baja. La enfermedad puede aparecer en forma aguda o crnica. El
segundo grupo de pacientes manifiesta, normalmente tras un periodo de ayuno
ycon presencia de hipoglucemia no cetsica, vmitos, hipotona y hepato
megalia. Es posible que se produzca rabdomilisis. Ambas manifestaciones son
muy variables y pueden presentar funciones solapadas. Lossntomas pueden
iniciarse a causa de una enfermedad aparentemente inocua (un resfriado o una
otitis media). Es habitual que los sntomas precedan la aparicin de hipo
glucemia. La hipoglucemia se produce debido a la incapacidad de satisfacer los
requisitos gluconeognicos durante el ayuno pese a la activacin de una va
alternativa de produccin de substratos, la protelisis. Al realizar una exploracin
fsica de un nio que presenta la enfermedad en su forma aguda se pueden
detectar hepatomegalia de leve a moderada y debilidad muscular. El anlisis de
sangre del laboratorio puede revelar hipoglucemia, CK elevada y transaminasas
anormales. De entre los trastornos de oxidacin de los cidos grasos, slo los
pacientes con deficiencia de LCHAD pueden desarrollar neuropata perifrica
sensoriomotora y retinosis pigmentaria con el tiempo. Laenfermedad del hgado
graso se detecta al realizar la autopsia y suele derivar en un diagnstico errneo

del sndrome de Reye o del sndrome de muerte sbita del lactante(SIDS) en los
nios.
Se ha descrito una complicacin de la gestacin, el sndrome HELLP (hemlisis,
niveles elevados de enzimas hepticas y recuento plaquetario bajo), en mujeres
embarazadas de fetos que presentan deficiencia de LCHAD.
Anlisis
muestra de sangre seca identifica niveles elevados de diversas hidroxiacil
carnitinas de cadena larga (p. ej., C16-OH, C16:1-OH, C18-OH y C18:1-OH;
y C16-OH/C16 tambin se ha considerado una proporcin indicativa). Los
anlisis bioqumicos de sangre y orina de carnitinas, acilcarnitinas, acilglicinas
y cidos orgnicos son determinantes para el diagnstico de este trastorno.
Normalmente, los cidos dicarboxlicos e hidroxidicarboxlicos se detectan al
analizar cidos orgnicos ricos, pero estos pueden obtener valores normales
siel paciente no padece la enfermedad en la forma aguda. El anlisis de la
actividad de la LCHAD en los fibroblastos puede revelar la existencia de
individuos afectados por la enfermedad, si los comparamos con el portador
heterocigtico y las lneas de fibroblastos normales. La actividad de la LCHAD
debe analizarse despus de la precipitacin de anticuerpos de la actividad
delaSCHAD, debido al solapamiento que seproduce en el reconocimiento de
substratos.
Los pacientes con deficiencia de LCHAD presentan una mutacin (1528G>C)
comn en la -subunidad de la protena trifuncional mitocondrial. La deteccin
de mutaciones en el ADN de los individuos afectados permite confirmar los
resultados de los anlisis bioqumicos y detectar con precisin los portadores
asintomticos entre otros miembros de la familia. El diagnstico prenatal se
realiza mediante un ensayo enzimtico de amniocitos cultivados o mediante un
procedimiento con sonda in vitro de la va de -oxidacin. El anlisis de ADN
tambin se puede utilizar para el diagnstico prenatal de fetos afectados por la
enfermedad en embarazos de alto riesgo cuando tanto el padre como la madre
son portadores de una mutacin conocida.
Tratamiento
Para tratar mdicamente la deficiencia de LCHAD es fundamental evitar el
ayuno, especialmente durante periodos de alto estrs metablico, como una
enfermedad. Los ayunos nocturnos no deben durar ms de doce horas y los
bebs deben ingerir alimentos al finalizar la tarde para reducir este periodo.
Laadicin de harina de maz apta para uso alimentario sin cocinar mezclada
conun lquido antes de acostarse ha ayudado a muchos bebs a reducir la
frecuencia de la hipoglucemia matutina. Deben evitarse las dietas altas en grasas
naturales. Administrar un suplemento de triglicridos de cadena media evita el
bloque metablico y proporciona caloras seguras. No se ha demostrado que
administrar un suplemento de L-carnitina oral resulte beneficioso a la hora de
evitar o aliviar los sntomas clnicos.
Se debe promover la alta ingesta de carbohidratos durante la enfermedad e
iniciar elsuplemento de glucosa por va intravenosa si el nio no logra retener
los lquidos o no puede ingerir los alimentos adecuados oralmente. Es esencial
para las personas con deficiencia de LCHAD que el paciente aletargado reciba
dextrosa parenteral para evitar la hipoglucemia durante la evaluacin.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de LCHAD, se
recomienda al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un
especialista en enfermedades metablicas consultor de pediatra. Se recomienda
que los padres viajen con una carta que describa las directrices del tratamiento
que ha prescrito el mdico del paciente.
Herencia
Este trastorno sigue un patrn de herencia autosmica recesiva. Los pacientes
que padecen trastornos recesivos suelen presentar dos copias de un gen
patolgico (omutacin) para mostrar sntomas. Las personas con una sola copia
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa

decadena media(MCAD)
Referencia
La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) es un
trastorno de la -oxidacin de los cidos grasos que afecta al menos a 1 de cada
25.000nacidos vivos. La deficiencia enzimtica es de acil-CoA deshidrogenasa
de cadena media, una de las cuatro acil-CoA deshidrogenasas mitocondriales
que realizan el paso inicial de la deshidrogenacin en la -oxidacin de los
cidos grasos. La deficiencia de MCAD conlleva el deterioro de la capacidad de
oxidacin de los cidos grasos alimentarios y endgenos de longitud de cadena

media (de6a12carbonos).
Datos clnicos
Generalmente, la deficiencia de MCAD se manifiesta entre el segundo mes
yel segundo ao de vida, aunque tambin se han observado casos de aparicin
a los dos das y en la edad adulta. Es frecuente que el desencadenante de la
manifestacin clnica sea una enfermedad aparentemente inocua, como la otitis
media o un sndrome vrico. El evento que inicia la enfermedad probablemente
sea el ayuno, que aumenta la liplisis y la necesidad de la oxidacin de los
cidos grasos. Los sntomas incluyen vmitos, diarrea, apnea, coma, paro
cardiopulmonar o muerte sbita inexplicable. Los sntomas iniciales suelen
preceder la aparicin de hipoglucemia, y probablemente estn relacionados con
los altos niveles de cidos grasos libres. La hipoglucemia se produce debido a
laincapacidad de satisfacer los requisitos gluconeognicos durante el ayuno pese
a la activacin de una va alternativa de produccin de substratos (catabolismo
proteico). Al realizar una exploracin fsica de un nio que presenta la
enfermedad en su forma aguda es comn detectar hepatomegalia de leve a
moderada, y algunos pacientes tambin pueden presentar debilidad muscular.
Sino existe una indicacin previa de enfermedad metablica, entre el 20% y
el 25% de los pacientes afectados por este trastorno morirn cuando sufran el
primer episodio. La autopsia revela edema cerebral e hgado, corazn y riones
grasos, lo que frecuentemente deriva en un diagnstico errneo del sndrome
de Reye o del sndrome de muerte sbita del lactante(SIDS). Este trastorno
representa aproximadamente el 1% de las muertes por SIDS.
Anlisis
muestra de sangre seca extrada del taln identifica niveles elevados de octanoil
carnitina (acilcarnitina C8), generalmente acompaados de los steres de
carnitina decanoil (C10), hexanoil (C6) y decenoil (C10:1). Las proporciones
C8/C2 y C8/C10 tambin se han considerado indicativas de MCAD. En
los casos sintomticos, el anlisis de sangre del laboratorio puede revelar
hipoglucemia, acidosis metablica, acidosis lctica leve, hiperamonemia, BUN
elevado y niveles de cido rico altos. El valor de las transaminasas sricas suele
ser elevado. Debido a la imposibilidad de realizar la oxidacin de los cidos
grasos, la orina muestra con frecuencia un nivel de cetona inadecuadamente
bajo o la ausencia de cetona. Es habitual observar niveles bajos de carnitinasen
orina y suero en los pacientes no tratados. Los anlisis bioqumicos de sangre
y orina de carnitinas, acilcarnitinas, acilglicinas y cidos orgnicos son deter
minantes para el diagnstico de este trastorno. Seobserva aciduria dicarboxlica
generalizada, que se caracteriza por el aumento de la suberilglicina y la hexanoil

glicina. En los fibroblastos, la actividad de acil-CoA deshidrogenasa de cadena
media es muy deficiente en los individuos afectados, mientras que los portadores
heterocigticos de la enfermedad suelen presentar niveles intermedios de
actividad, pero no se ven clnica ni metablicamente afectados.
La deteccin de mutaciones en el gen MCAD del cromosoma 1 en individuos
afectados confirma los resultados bioqumicos y detecta con precisin port
adores asintomticos entre otros miembros de la familia. La mutacin 985A>G
comn es responsable de hasta el 85% de los casos. Si no existen muestras de
plasma y orina disponibles, se puede realizar un anlisis de ADN de tejido post
mrtem. El diagnstico prenatal se realiza mediante un ensayo enzimtico de
cultivos de amniocitos. Tambin puede resultar til llevar a cabo un anlisis de
ADN de los amniocitos o las vellosidades corinicas para eldiagnstico de fetos
afectados de embazados con riesgo.
Tratamiento
Para tratar mdicamente la deficiencia de MCAD es fundamental evitar el ayuno,
especialmente durante periodos de alto estrs metablico, como una enferme
dad. Los ayunos nocturnos deben compensarse con ingestas de alimentos
durante la noche o al finalizar la tarde cuando sea necesario. La adicin de harina
de maz apta para uso alimentario mezclada con un lquido antes de acostarse
ha ayudado a reducir la frecuencia de la hipoglucemia matutina en algunos
pacientes. Se debe promover la alta ingesta de carbohidratos durante las enferme
dades e iniciar el suplemento de glucosa por va intravenosa si el nio no logra
retener los lquidos o no puede ingerir los alimentos adecuados oralmente.
No hay certeza de la eficacia preventiva de una dieta baja en grasas frente a un
dieta con presencia normal de grasas, pero debe evitarse ingerir elevadas canti
dades de cidos grasos de cadena media y larga. Se ha asociado el suplemento de
L-carnitina oral a la reduccin de la frecuencia y gravedad de los episodios de la
enfermedad. No hay certeza de la necesidad de continuar tomando el suplemento
de carnitina despus de la pubertad y no se han realizado los estudios adecuados.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de MCAD, se reco
mienda al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un especialista
en enfermedades metablicas consultor de pediatra. Se recomienda que los
padres viajen con una carta que describa las directrices del tratamiento que ha
prescrito el mdico del paciente.
Herencia
Este trastorno suele seguir un patrn de herencia autosmica recesiva. Los
pacientes que padecen trastornos recesivos suelen presentar dos copias de un gen
determinado, existe un 25% de posibilidades en cada embarazo de que tengan
unhijo que presente dicho trastorno.
Deficiencia de protena trifuncional (TFP)

Referencia
La deficiencia de protena trifuncional mitocondrial (TFP) es un defecto en la
-oxidacin de los cidos grasos mitocondriales. En el complejo enzimtico de
la TFP situado en la membrana mitocondrial interna residen tres actividades
enzimticas que actan secuencialmente en la oxidacin de los cidos grasos.
Las enzimas son la 2-enoil-CoA hidratasa de cadena larga, la hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa de cadena larga(LCHAD) y la -cetoacil-CoA tiolasa. El
complejo enzimtico de la TFP est formado por dos subnidades de protenas
distintas (y) codificadas por dos genes nucleares. El complejo de la TFP es
especfico de los cidos grasos de diez carbonos(C10) o ms. Se calcula que la
deficiencia de TFP seproduce en menos de 1 de cada 100.000nacidos vivos.
Datos clnicos
Se han observado diversas manifestaciones clnicas en pacientes con deficiencia
de la TFP. La manifestacin habitual se produce en la infancia y despus de un
periodo de ayuno asociado a una enfermedad menor. Los pacientes desarrollan
hipoglucemia no cetsica, hipotona y acidemia lctica. Es frecuente detectar
arreflexia y miocardiopata en las exploraciones fsicas, y puede producirse una
muerte sbita. Esposible que los pacientes presenten niveles de CK elevados
e incluso rabdomilisis, y unos pocos han padecido hiperamonemia. Se han
obtenido niveles de carnitina bajos en mediciones de suero y msculos. En la
biopsia, se observa esteatosis heptica. Muchos de estos pacientes sucumben
alahipotona muscular grave con sndrome de distrs respiratorio.
Anlisis
El cribado neonatal de una muestra de sangre seca que utiliza la espectrometra
de masas en tndem detecta elevaciones en los niveles de diversas enzimas de
cadena larga e hidroxi acilcarnitinas (p. ej.,C16-OH, C16:1-OH, C18-OH
y C18:1-OH; y C16-OH/C16 tambin se ha considerado una proporcin

indicativa de TFP). Estos datos son caractersticos de la deficiencia de TFP,
pero no determinantes, ya que la deficiencia de LCHAD aislada presenta datos
similares. Generalmente, la determinacin cuantitativa de cido orgnico
rico no es de ayuda, porque los cidos dicarboxlicos C6 al C14 y 3-hidroxidicarboxlicos pueden o no presentar niveles elevados. El perfil plasmdico de
acilcarnitina puede mostrar niveles elevados de las acilcarnitinas mencionadas
enuna muestra de sangre seca. Los anlisis definitivos se realizan mediante
anlisis enzimticos directos utilizando leucocitos o fibroblastos o bien
aplicando un procedimiento con sonda a los fibroblastos cultivados para las
actividades de TFP mediante un substrato de cidos grasos marcado.
La deficiencia de TFP puede estar causada por mutaciones en uno de los genes
de -subunidad o de -subunidad de TFP. No se ha observado ninguna mutacin
comn en la deficiencia de TFP, pero el diagnstico prenatal es posible
tericamente si se conocen ambas mutaciones.
Tratamiento
El tratamiento de soporte para el nio con la enfermedad en su forma aguda
incluye tratar la hipoglucemia, la acidosis lctica y la hiperamonemia con lqui
dos IV que contengan glucosa y bicarbonato. Debe considerarse la adminis
tracin de L-carnitina. Es importante evitar el ayuno para prevenir episodios
sintomticos.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de TFP, se
que ha prescrito elmdico del paciente.
Herencia
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa

decadena muy larga(VLCAD)
Referencia
La deficiencia de Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) es
un trastorno de la -oxidacin de los cidos grasos. La deficiencia enzimtica
es de una de las cuatro acil-CoA deshidrogenasas mitocondriales que realizan
el paso inicial de la deshidrogenacin en la -oxidacin de los cidos grasos. La
deficiencia de VLCAD impide la oxidacin de los cidos grasos alimentarios y
endgenos de longitud de cadena larga (16carbonos o ms). La acumulacin
de los intermediarios de acil-CoA de los cidos grasos de cadena larga produce
efectos txicos en los metabolismos normales. El gen est localizado en el
cromosoma17 y codifica una protena que acta en la membrana mitocondrial
interna. Se calcula que la deficiencia de VLCAD se produce en al menos 1 de
cada 75.000nacidos vivos.
Datos clnicos
Se han observado dos manifestaciones generales para la deficiencia de VLCAD,
pero ambas pueden variar considerablemente. Los bebs pueden presentar
sntomas graves similares a los de la sepsis que se pueden confundir con los
del sndrome de Reye, que a menudo resulta mortal. El paciente puede ser
hipoglucmico en periodos de ayuno y presentar acidosis metablica, niveles
elevados de enzimas hepticas con hepatomegalia (causada por la esteatosis),
colestasis, miocardiopata hipertrfica, proteinuria y hematuria. La segunda
manifestacin se inicia ms tarde ymuestra aletargamiento y coma en ayunas.
Estos pacientes presentan hipoglucemia hipocetsica, hepatomegalia,
infecciones recurrentes y tendencia a la fatiga derivada del persistente dolor
muscular. Algunos presentan rabdomilisis inducida por el ejercicio fsico.
Anlisis
El cribado neonatal que utiliza la espectrometra de masas en tndem detecta
unincremento de los niveles de acilcarnitinas C14:1, C14:2 y C14, lo que
indicaun posible caso de deficiencia de VLCAD (la proporcin C14:1/C16
tambin se ha considerado indicativa de VLCAD). Los anlisis clnicos pueden
revelar hipoglucemia con incrementos de lactato, piruvato, amoniaco y CK.
Cuando el paciente est enfermo, es frecuente que los anlisis de cido orgnico
rico muestren un incremento de los cidos dicarboxlicos, tanto saturados
como insaturados. Los estudios enzimticos realizados en fibroblastos cultivados
tambin se pueden utilizar para detectar, de forma indirecta, actividad de
VLCAD utilizando una sonda marcada para la -oxidacin.
Tratamiento
A los pacientes con deficiencia de VLCAD se les trata con un suplemento de
carnitina y con la restriccin estricta del ayuno. Para mantener la homeostasis
de la glucosa es necesario ingerir alimentos frecuentemente, restringir las grasas
de la dieta y aumentar los carbohidratos, mediante un suplemento de aceite de
triglicridos de cadena media (MCT) y, en caso necesario, harina de maz para
prevenir la hipoglucemia. Los estudios diagnsticos de pacientes con posible
deficiencia de VLCAD deben descartar la deficiencia de acilCoA deshidroge
nasa de cadena media(MCAD) o de aciduria glutrica de tipoII(AG-II), ya que
el aceite de MCT est contraindicado para estos trastornos. Es esencial para las
personas con deficiencia de VLCAD que el paciente aletargado reciba glucosa
parenteral para evitar la hipoglucemia.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de VLCAD, se reco
Herencia
TRASTORNOS RELACIONADOS
CONCIDOS ORGNICOS
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica (HMG)
Referencia
La enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) liasa tiene una doble
funcin, la de descomponer la leucina y la de regular la produccin de cuerpos
cetnicos. Se encuentra ubicada predominantemente en la mitocondria, pero
tambin est presente en los peroxisomas. En el ltimo paso del metabolismo
de la leucina, se escinde la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, lo que produce acetilCoA y acetoacetato, uno de los cuerpos cetnicos. La deficiencia de HMG se
describi por primera vez en 1971 y, a partir de entonces, se ha diagnosticado
a60pacientes. Se calcula que la deficiencia de HMG se produce en menos de
1de cada 100.000nacidos vivos.
Datos clnicos
La deficiencia de HMG suele manifestarse durante la primera semana de vida,
aunque existen pacientes que la han desarrollado posteriormente, durante
los dos primeros aos. La aparicin de sntomas se inicia a partir de ayunos,
infecciones, carga proteica en la dieta o simplemente por el estrs del nacimiento.
Los sntomas evolucionan desde el vmito, el aletargamiento, la taquipnea y la
deshidratacin hasta el coma y la posible muerte. La exploracin fsica muestra
anomalas hepatomeglicas y neurolgicas. Los estudios de laboratorio revelan
hipoglucemia no cetsica, acidosis metablica, hiperamonia y niveles elevados
de transaminasas hepticas. Se observan niveles anmalos de cidos orgnicos
ricos, as como el distintivo incremento de especies acilcarnitinas plasmticas.
Anlisis
Se puede detectar la deficiencia de HMG en los recin nacidos mediante el
anlisis de espectrometra de masas en tndem de una muestra de sangre seca.
Los resultados de niveles elevados de acilcarnitina dicarboxlica de seis carbo
nos(C6-DC) y de C5-hidroxi acilcarnitina(C5-OH) sugieren la existencia
del defecto metablico. La proporcin C5-OH/C8 tambin se ha considerado
indicativa de HGM. Para realizar un diagnstico, se deben realizar ms anlisis.
El anlisis del cido orgnico rico de un paciente con HMG revelar un
incremento de los cidos 3-hidroxi-3-metilglutrico, 3-metilglutacnico y
3-hidroxisovalrico. El diagnstico debe confirmarse mediante la medicin
de laactividad de la enzima HMG-CoA liasa en fibroblastos o leucocitos.

Para realizar el diagnstico prenatal, es necesario medir el cido 3-hidroxi-3metilglutrico del lquido amnitico y realizar un anlisis de la actividad de la
enzima HMG-CoA liasa en cultivos de clulas amniticas o de vellosidades
corinicas. Se han identificado mutaciones en el gen HMG-CoA liasa del
cromosoma1 en varios pacientes y puede realizarse el diagnstico prenatal
atravs del anlisis de ADN.
Tratamiento
Los sntomas agudos de la deficiencia de HMG-CoA liasa deben tratarse con
glucosaIV, bicarbonato para la acidosis metablica y restriccin de protena
(leucina). Durante los episodios agudos, los pacientes pueden requerir
respiracin asistida. En el tratamiento a largo plazo, los pacientes afectados
deben evitar el ayuno y restringir la ingesta de protenas.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de HMG-CoA liasa,
se recomienda al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un
Herencia
Acidemia glutrica de tipoI (AGI)

Referencia
La acidemia glutrica de tipoI (AGI) se describi por primera vez en 1975.
Laenfermedad est causada por una deficiencia gentica de la enzima glutarilCoA deshidrogenasa(GCD) que conlleva la acumulacin de cido glutrico en
los tejidos y su excrecin en la orina de los pacientes afectados. La GCD est
implicada en el catabolismo de los aminocidos lisina, hidroxilisina y triptfano.
Se han descrito ms de 200casos de AGI en publicaciones mdicas. AGI es

una de las acidemias orgnicas ms comunes y presenta una incidencia estimada
de aproximadamente 1 de cada 50.000nacidos vivos. Dada la lenta progresin
inicial de los sntomas clnicos, la AGI no suele diagnosticarse hasta que se
produce una crisis metablica aguda.
Datos clnicos
Los recin nacidos con AGI pueden parecer normales al nacer o presentar
macrocefalia. El desarrollo suele ser normal durante el primer ao de vida,
hasta que el beb experimenta una crisis encefaloptica aguda derivada de una
enfermedad intercurrente. Los sntomas son acidosis metablica, distona,
atetosis yconvulsiones. El paciente suele presentar distona permanente
yprdida a largo plazo de la funcin motora. Raramente existe recuperacin
neurolgica y slo se produce de forma incompleta. Otra de las manifestaciones
en los bebs afectados puede ser el retraso en alcanzar los hitos iniciales del
desarrollo motor y parecer irritados, nerviosos, hipotnicos y presentar deterioro
en los movimientos voluntarios. Estasituacin puede avanzar en forma de
trastorno neurolgico con conservacin de las capacidades mentales. Ambas
manifestaciones incluyen la destruccin del caudado y el putamen, lo que
conlleva el trastorno de movimiento tpico de la AGI. Los pacientes afectados
presentan un riesgo muy elevado de padecer problemas neurolgicos antes de
loscinco aos.
Anlisis
muestra de sangre seca extrada del taln identifica a los pacientes con AGI
por la presencia de cido glutrico unido con enlace covalente a la carnitina
(C5-acilcarnitina dicarboxlica, C5-DC). Las proporciones C5DC/C5-OH,
C5DC/C8 y C5DC/C16 tambin se han considerado indicativas de AGI. Esto
permite obtener el diagnstico lo antes posible e iniciar el tratamiento de los
pacientes presintomticos. En los pacientes que presentan la enfermedad en su
forma aguda pueden detectarse grandes cantidades de cido glutrico en sangre
y orina mediante el anlisis de los cidos orgnicos. La realizacin de anlisis
de orina para detectar niveles anmalos de cidos orgnicos en pacientes que
podran padecer la enfermedad pueden revelar la presencia de cido glutrico,
cido 3-hidroxiglutrico (patognomnico para AGI) y posiblemente de cido
glutacnico. No obstante, puede que los pacientes que no padecen la enfermedad
aguda no presenten estos niveles de cidos orgnicos, en cuyo caso es preferible
realizar anlisis enzimticos o de acilcarnitinas. La actividad de GCD se puede
analizar mediante fibroblastos cultivados, amniocitos cultivados y vellosidades
corinicas (directamente o en cultivo). Tambin se ha obtenido un diagnstico
prenatal tras detectar niveles elevados de cido glutrico en el lquido amnitico.

El anlisis de mutaciones de ADN para el diagnstico prenatal requiere conocer
previamente las mutaciones de los padres. En el diagnstico, los niveles de
carnitina libres suelen ser bajos, mientras que los niveles de carnitina acilada son
altos. Generalmente, los aminocidos plasmdicos presentan niveles normales
yno resultan tiles para el diagnstico.
Se ha observado que existen diversas mutaciones genticas que causan AGI.
Nohay correlacin entre la mutacin de ADN y la gravedad clnica del trastorno
para un paciente determinado.
Tratamiento
La aplicacin de un tratamiento temprano y enrgico antes de que se inicien
los sntomas clnicos puede evitar el desarrollo de daos neurolgicos. Se
recomienda administrar lquidosIV de forma inmediata y vigorosa, incluidas la
glucosa y la carnitina, con administracin de insulina supervisada, al inicio de
cualquier enfermedad o descompensacin metablica. La restriccin proteica
(p.ej., de lisina ytriptfano) no ha producido beneficios clnicos claros.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la AGI, se recomienda al pediatra
metablicas consultor de pediatra. Se recomienda a los padres viajar con una
paciente.
Herencia
Acidemia isovalrica (AIV)

Referencia
La acidemia isovalrica deriva de un defecto en el metabolismo del aminocido
leucina. El primer paciente con acidemia isovalrica se describi en 1966 yla
deficiencia de actividad de la isovaleril-CoA deshidrogenasa se descubri unos
aos despus. La isovaleril-CoA deshidrogenasa funciona en la matriz mito
condrial interna. El gen est ubicado en el cromosoma15. Se calcula que la AIV
se produce enmenos de 1 de cada 100.000nacidos vivos.
Datos clnicos
La deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa presenta dos manifestaciones
generales. La primera se produce durante los primeros das o semanas de vida
yaparece como una enfermedad aguda y arrolladora con vmitos y cetoacidosis
que progresa hacia el aletargamiento, el coma y la muerte en ms del 50% de
lospacientes. Otros datos de laboratorio incluyen hiperamonemia, hipocalcemia,
neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia variables. Un segundo grupo
se inicia ms adelante, durante el primer ao de vida o posteriormente. Estos
pacientes desarrollan enfermedades intermitentes crnicas producidas por
infecciones por grandes ingestas proteicas. Se obtendrn los datos de laboratorio
mencionados anteriormente, aunque quizs no tan graves. Ambos grupos son
susceptibles de infecciones. Normalmente, el paciente presenta un olor distintivo
a pies sudados durante la enfermedad causado por el cido isovalrico voltil
que se acumula.
Anlisis
Se puede detectar AIV en los recin nacidos mediante el anlisis de espectro
metra de masas en tndem de una muestra de sangre seca del taln. Los
resultados de niveles elevados de acilcarnitina de cinco carbonos (C5)
indican deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa o bien deficiencia de
2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa. Para diferenciar las dos enfermedades,
es necesario realizar ms anlisis. Las proporciones C5/C0, C5/C2 y C5/C3
tambin se han considerado indicativas de AIV. El anlisis del cido orgnico
rico de un paciente con AIV revelar un incremento de isovalerilglicina con
un incremento menor de cido 3-hidroxisovalrico. El isovalerato oloroso
slo aparece en las muestras de orina durante la fase aguda de la enfermedad,
cuando los niveles son significativos. Debido a su volatilidad (motivo por el
queproduce el olor), se pierde antes y durante la preparacin de la muestra para
la determinacin del nivel de cido orgnico rico. Por el contrario, los pacientes
con deficiencia de 2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa presentan 2-metilbutirato
y 2-metilbutirilglicina en la orina. Para realizar el diagnstico prenatal, es
necesario medir la isovalerilglicina en lquido amnitico yla actividad de la

enzima isovaleril-CoA deshidrogenasa en vellosidades corinicas oen cultivos
de amniocitos. La actividad tambin se puede medir en fibroblastos yleucocitos.
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con acidemia isovalrica implica la reduccin de
la ingesta proteica, especialmente el aminocido leucina de cadena ramificada.
Durante los episodios agudos, es necesario utilizar altos niveles de glucosa y
electrolitos. Seha demostrado que es beneficioso administrar un suplemento
de glicina, ya que este aminocido se conjuga con el isovalerato para formar la
isovalerilglicina, que resulta menos daina. El tratamiento con carnitina posee
una eficacia similar. Elcontrol estricto de la dieta y un tratamiento enrgico
han obtenido como resultado un desarrollo normal en algunos pacientes.
Sinembargo, muchos pacientes con acidemia isovalrica muestran anomalas
neurolgicas derivadas de la enfermedad ensu forma aguda.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la acidemia isovalrica, se
especialista en enfermedades metablicas consultor de pediatra y dietista.
Serecomienda que los padres viajen con una carta que describa las directrices
del tratamiento que ha prescrito el mdico del paciente.
Herencia
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

(3-MCC)
Referencia
La deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa (3-MCC) est reconocida
desde 1984. Consiste en un defecto en la degradacin del aminocido leucina.
Como enzima carboxilasa, la 3-MCC requiere biotina para realizar su actividad.
Las personas poseen cuatro carboxilasas que utilizan biotina y cada una puede
ser deficiente de forma individual o conjunta. Si el metabolismo de la biotina

es defectuoso, la actividad de las cuatro carboxilasas ser baja, lo que provoca
deficiencia mltiple de carboxilasa. Algunos de los resultados bioqumicos de
la deficiencia de 3-MCC se solapan con los que se observan en la deficiencia
mltiple de carboxilasa, por lo que es necesario realizar anlisis detallados para
diferenciar ambos trastornos. Se calcula que la deficiencia de 3-MCC se produce
en al menos 1de cada 75.000nacidos vivos.
Datos clnicos
Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de 3-MCC varan de gravea
benigna. El inicio de los sntomas suele producirse durante los primeros aos de
vida, pero tambin se han dado casos de inicios ms tardos e incluso de adultos
asintomticos. Frecuentemente, los sntomas se inician con una infeccin, una
enfermedad o el ayuno prolongado. Los pacientes con deficiencia de 3-MCC
pueden sufrir lapsos de estrs catablico que les provoquen vmitos, aletarga
miento, apnea, hipotona o hiperreflexia y convulsiones. Los pacientes pueden
presentar hipoglucemia profunda, acidosis metablica leve, hiperamonemia,
niveles elevados de transaminasas hepticas y cetonuria. Los niveles de carnitina
libres plasmticos pueden mostrarse muy bajos. Otros pacientes pueden
presentar un crecimiento insuficiente en el periodo neonatal o retraso en el
desarrollo. Algunas personas con deficiencia de 3-MCC no muestran sntomas
aparentes. Las mujeres asintomticas con deficiencia de 3-MCC pueden
transferir el metabolito de 3-MCC por la placenta a sus hijos, que pasan a
mostrar niveles elevados de 3-MCC en los cribados con espectrometra de masas
en tndem, pero que no tienen la enfermedad.
Anlisis
El cribado neonatal mediante espectrometra de masas en tndem revela un
incremento de C5-hidroxi acilcarnitina (C5-OH) obtenido de una muestra de
sangre seca de un paciente afectado. Las proporciones C5-OH/C8 y C5-OH/
C0 tambin se han considerado indicativas de 3-MCC. El diagnstico de la
deficiencia de 3-MCC requiere la realizacin de ms anlisis. En el anlisis del
cido orgnico rico se observa un incremento de cido 3-hidroxisovalrico y
normalmente de 3-metilcrotoniglicina. Despus de administrar un suplemento
de carnitina, la 3-hidroxisovalerilcarnitina suele incrementarse en un perfil
de acilcarnitina con la espectrometra de masas en tndem. Si el nivel de
acilcarnitina C3 es elevado, el trastorno es la deficiencia mltiple de carboxilasa.
Para confirmar la deficiencia aislada de 3-MCC, es necesario analizar la
actividad enzimtica de los fibroblastos o los leucocitos, junto con al menos
otra carboxilasa que presente una actividad enzimtica normal. La actividad
de 3-MCC tambin se puede medir en las muestras de vellosidades corinicas.
Las madres de todos los bebs que muestran niveles elevados de 3-MCC con
el cribado neonatal deben someterse a anlisis con un perfil sanguneo de
acilcarnitina para determinar si son ellas las que presentan deficiencia de 3-MCC
y no sus hijos. Tambin deben someterse a anlisis otros miembros de la familia.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de 3-MCC se basa en reducir la ingesta de
leucina en la dieta con una frmula que haya reducido la leucina o en establecer
una dieta general que restringa las protenas. Al iniciarse la enfermedad, es
necesario administrar glucosaIV y corregir la acidosis. Se ha demostrado que
esbeneficioso administrar tanto el suplemento de carnitina como el de glicina.
Se debe someter a los pacientes a una prueba temprana de suplemento de
biotina, ya que existe la posibilidad de que el defecto se deba al metabolismo de
la biotina en lugar de a la 3-MCC asilada. Si no se produce ninguna respuesta,
puede interrumpirse la administracin de biotina.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de 3-MCC, se
Herencia
Acidemia metilmalnica (MUT)

Referencia
La acidemia metilmalnica (MUT) puede derivar de diversos trastornos
genticos, como la deficiencia de metilmalnica-CoA mutasa y defectos de
enzimas en el metabolismo de la cobalamina (vitaminaB12). La acidemia
metilmalnica es uno delos defectos metablicos ms estudiados, y se
observ por primera vez en 1967. Se calcula que la incidencia es de 1 de cada
48.000nacimientos, pero es probable que sea superior, ya que muchas veces

no se reconoce y, por lo tanto, no se diagnostica. Sehan identificado varias
mutaciones de ADN para MUT.
Datos clnicos
Dada la dependencia de la actividad de la metilmalonil-CoA mutasa en el meta
bolismo y la funcin de la cobalamina, los distintos defectos que producen
MUT provocan manifestaciones clnicas similares. El panorama que presenta la
acidemia metilmalnica de vmitos, deshidratacin, distrs respiratorio, hipo
tona muscular y aletargamiento recurrentes que puede llevar al coma o la muerte
suele observarse durante la primera semana de vida. La acidosis metablica
espronunciada. Es comn detectar cetoacidosis, hiperglucemia, hipoglucemia
ehiperamonemia, adems de leucopenia, trombocitopenia y anemia. Este
mismo escenario puede presentarse posteriormente durante el primer mes de
vida y manifestarse como desarrollo insuficiente y discapacidad intelectual. Se ha
observado que todos los pacientes son susceptibles de infectarse. La insuficiencia
renal es una delas complicaciones de la MUT a largo plazo.
Anlisis
Se puede detectar MUT en los recin nacidos mediante el anlisis de espectro
resultados elevados de acilcarnitina de tres carbonos (C3) indican un posible
defecto metablico, ya sea de MUT o de acidemia propinica. Las proporciones
C3/C2 y C3/C16 tambin se han considerado indicativas de MUT. Para realizar
un diagnstico, se deben realizar ms anlisis. El anlisis del cido orgnico
rico de un paciente con MUT revelar un incremento masivo del cido
metilmalnico, as como de los metabolitos precursores -hidroxipropionato
y metilcitrato. Estos y otros metabolitos inhiben la funcin mitocondrial. La
actividad de la metilmalonil-CoA mutasa y el metabolismo de la cobalamina
pueden estudiarse en varios tejidos. Es importante para el diagnstico probar
un tratamiento con vitamina B12, ya que identifica a los pacientes con defectos
en el metabolismo de la cobalamina. Para realizar el diagnstico prenatal, debe
medirse el cido metilmalnico del lquido amnitico o de la orina materna
obien realizar ensayos de la actividad enzimtica con amniocitos cultivados.
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con MUT incluye la reduccin de la ingesta proteica,
especialmente de los aminocidos de cadena ramificada valina e isoleucina,
junto con los aminocidos metionina y treonina. Existen frmulas especiales
disponibles en el mercado para ayudar con este propsito. Se debe administrar
un suplemento decobalamina de prueba a todos los pacientes para evaluar su

respuesta, ya que tratar a los pacientes que responden a la B12 es mucho ms
sencillo y el pronstico es mejor. Se ha probado que es beneficioso administrar
un suplemento de carnitina. Losantibiticos orales ayudan a controlar las
infecciones e, hipotticamente, reducen las bacterias intestinales, que producen
cido propinico que puede absorberse a travs de los intestinos y contribuye
ala produccin de cido metilmalnico. Esesencial practicar un control estricto
durante la niez. Se ha observado que algunos pacientes ms mayores con
defectos metablicos leves realizan sus actividades sin necesidad de tratamiento.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la MUT, se recomienda al pediatra
metablicas consultor de pediatra y dietista. Se recomienda que los padres
viajen con una carta que describa las directrices del tratamiento que ha prescrito
el mdico del paciente.
Herencia
Deficiencia de -cetotiolasa (BKT)

Referencia
La -cetotiolasa (acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial) es una enzima con una
doble funcin en el metabolismo. Acta en la descomposicin del compuesto
acetoacetil-CoA generado a partir de la oxidacin de los cidos grasos y regula
la produccin de cuerpos cetnicos. Asimismo, cataliza un ltimo paso de la
descomposicin del aminocido isoleucina. La deficiencia de -cetotiolasa se
describi por primera vez en 1971 se han observado ms de 40casos. Se calcula
que la deficiencia de BKT se produce en menos de 1 de cada 100.000nacidos
vivos.
Datos clnicos
La deficiencia de -cetotiolasa puede manifestarse de diversas formas. La
mayora de los pacientes afectados presentan entre 5 y 24meses de edad con
sntomas de cetoacidosis grave. Los sntomas pueden iniciarse debido a una
carga proteica en la dieta, a una infeccin o a un estado febril. Los sntomas
evolucionan desde el vmito hasta la deshidratacin y la cetoacidosis. La
neutropenia y la trombocitopenia pueden estar presentes, al igual que la
hiperamonemia. Suele desarrollarse glucemia, pero puede ser baja o alta en
episodios agudos. Puede producirse un retraso en el desarrollo, incluso antes
del primer episodio agudo, y se ha observado necrosis estriatal bilateral de los
ganglios basales en IRM del cerebro. Algunos pacientes pueden desarrollar
miocardiopatas. Si se produce una respuesta cetognica exagerada al ayuno
oaenfermedades, debera sospecharse de la presencia de esta enfermedad.
Anlisis
Se puede detectar la deficiencia de BKT en los recin nacidos analizando una
muestra de sangre seca mediante espectrometra de masas en tndem. Los
resultados de niveles elevados de C5:1 y C5-OH sugieren el defecto metablico.
Laproporcin C5-OH/C8 tambin se ha considerado indicativa de BKT.
Para realizar un diagnstico, se deben realizar ms anlisis. El anlisis del cido
orgnico rico de un paciente con BKT detectar niveles elevados de cido
2-metil-3-hidroxibutrico, cido tglico y tigliglicina. Para realizar el diagnstico,
los datos deben confirmarse midiendo la actividad enzimtica en fibroblastos y
leucocitos. Para realizar el diagnstico prenatal, es necesario medir la actividad
enzimtica en cultivos de clulas amniticas o de vellosidades corinicas.
Se han identificado diversas mutaciones en los pacientes con BKT. Sin embargo,
no existen mutaciones comunes que permitan realizar cribados rpidos. Para
poder realizar un diagnstico prenatal, es necesario conocer las mutaciones de
lafamilia.
Tratamiento
La acidosis aguda de BKT debe tratarse enrgicamente con bicarbonato
sdico, teniendo en cuenta la posibilidad de utilizar hipernatremia iatrognica.
Los niveles plasmdicos de glucosa, electrolitos y amoniaco deben estar
normalizados. Administrar un suplemento de carnitina puede resultar til.
A largo plazo, los pacientes afectados deben evitar el ayuno, comer frecuente
mente y restringir la ingesta de protenas. La glucosa intravenosa puede utilizarse
cuando el paciente est febril o vomite. Es razonable administrar un suplemento
de carnitina. Con la supervisin y el tratamiento adecuados, el pronstico es

positivo para un desarrollo normal.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la deficiencia de BKT, se reco
prescrito elmdico del paciente.
Herencia
Acidemia propinica (PROP)

Referencia
La acidemia propinica (PROP) se caracteriza por la acumulacin de cido
propinico debido a una deficiencia de propionil CoA carboxilasa, una enzima
dependiente de la biotina implicada en el catabolismo de los aminocidos.
El cido propinico tambin puede acumularse en la deficiencia mltiple de
carboxilasa yla acidemia metilmalnica. Se han identificado varias mutaciones
para PROP. Secalcula que la PROP se produce en al menos 1 de cada
75.000nacidos vivos.
Datos clnicos
Los pacientes con PROP normalmente presentan deshidratacin, aletarga
miento, hipotona, vmitos, cetoacidosis e hiperamonemia durante los
primeros das de vida. Es posible que muestren convulsiones, neutropenia,
trombocitopenia y hepatomegalia. Los pacientes que no se tratan pueden llegar
a sufrir un coma y morir. La mayora de pacientes que sobrevive al periodo
neonatal padece episodios de acidosis metablica precipitada por infecciones,
ayuno o una dieta alta en protenas. En algunos casos, la hiperamonemia
episdica parece predominar sobre la acidosis metablica. El retraso psicomotor
es una complicacin que se mantendr durante toda la vida. Algunos pacientes
han presentado un inicio tardo en la infancia con encefalopata y cetoacidosis

asociada o retraso en el desarrollo.
Anlisis
Se puede detectar PROP en los recin nacidos mediante el anlisis de espectro
resultados elevados de acilcarnitina de tres carbonos (C3) indican un posible
defecto metablico, ya sea de PROP, de acidemia metilmalnica o, con menor
frecuencia, un defecto en el metabolismo de la biotina. Las proporciones C3/
C2 y C3/C16 tambin se han considerado indicativas de PROP. Para realizar
un diagnstico, se deben realizar ms anlisis. El anlisis del cido orgnico
rico de un paciente con PROP mostrar incrementos masivos de cido
propinico y compuestos relacionados como metilcitrato, propionilglicina,
-hidroxipropionato y cido tglico. En la PROP, es frecuente observar una
deficiencia de carnitina causada por el aumento de excrecin renal de carnitina
propionil.
Tratamiento
El tratamiento de la PROP incluye una reduccin de la ingesta de protenas,
especialmente de los aminocidos valina, isoleucina, metionina y treonina
que se incorporan a la va defectuosa. Para ello, hay que utilizar una frmula
metablica especial con el beb que haya reducido estos aminocidos. Hasta que
el diagnstico de PROP est claramente establecido, se debe someter a todos
los pacientes a una prueba de cobalamina y biotina para evaluar la respuesta.
Se ha probado que es beneficioso administrar un suplemento de carnitina. Los
antibiticos orales ayudan a controlar las infecciones e, hipotticamente, reducen
las bacterias intestinales, que producen cido propinico que puede absorverse
atravs de los intestinos y contribuye al estrs metablico. Es importante
prevenir frente a los resfriados. Esesencial practicar un control estricto durante
la niez. Si bien no es frecuente, seha observado que los pacientes ms mayores
con PROP en forma leve realizan susactividades sin necesidad de tratamiento.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar trastornos metablicos como la
PROP, se recomienda al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin
con un especialista en enfermedades metablicas consultor de pediatra. Se
recomienda que los padres viajen con una carta que describa las directrices del
tratamiento que ha prescrito el mdico del paciente.
Herencia
pacientes que padecen trastornos recesivos suelen presentar dos copias de un
genpatolgico (omutacin) para mostrar sntomas. Las personas con una
solacopia del gen patolgico (denominadas portadoras) no suelen mostrar
signos ni sntomas de la afeccin, pero pueden pasar el gen patolgico a sus
hijos.Cuando tanto el padre como la madre son portadores del gen patolgico
de un trastorno determinado, existe un 25% de posibilidades en cada embarazo
de que tengan un hijo que presente dicho trastorno.
Deficiencia mltiple de carboxilasa (DMC)

Referencia
Las personas poseen cuatro carboxilasas que necesitan biotina para realizar
su actividad. Estas enzimas son propionil-CoA carboxilasa, 3-metilcrotonilCoA carboxilasa, piruvato carboxilasa y acetil-CoA carboxilasa. Si el meta
bolismo de la biotina es defectuoso, las cuatro carboxilasas sern deficientes.
La biotina est unida por un enlace covalente a un residuo de lisina clave en
cada carboxilasa debido ala accin de la holocarboxilasa sintetasa. Cuando
las protenas de la carboxilasa se degradan, la biotinidasa escinde la biotinillisina liberando biotina libre que puede reutilizarse. Los dos defectos del
metabolismo de la biotina asociados a la deficiencia mltiple de carboxilasa
(DMC) derivan de una actividad deficiente de la holocarboxilasa sintetasa
y la biotinidasa. Los trastornos tienden a presentarse clnicamente a
diferentes edades: la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa se conoce como
deficiencia mltiple de carboxilasa temprana (neonatal) y la deficiencia
de biotinidasa se denomina deficiencia mltiple de carboxilasa tarda.
Ambas responden a la administracin de un suplemento de biotina. Se
calcula que la DMC se produce en menos de 1 de cada100.000nacidos vivos.
Datos clnicos
Durante los primeros das o las primeras semanas de vida, los pacientes afectados
de deficiencia de holocarboxilasa sintetasa normalmente presentan dificultades
alimentarias, aletargamiento, hipotona y convulsiones, que a veces llegan
al coma. Pueden existir alopecia y erupciones generalizadas. Los pacientes
afectados muestran acidosis metablica e hiperamonemia de leve a moderada.
Por el contrario, la deficiencia de biotinidasa, que constituye la gran mayora de
pacientes con deficiencia mltiple de carboxilasa, suele manifestarse tras varios
meses de vida con sntomas neurocutneos que incluyen retraso en el desarrollo,
hipotona, convulsiones, ataxia, prdida auditiva, alopecia y erupciones

cutneas. En algunos pacientes, la enfermedad puede provocar la muerte.
Anlisis
La deficiencia de biotinidasa se detecta rpidamente midiendo la actividad
de la enzima en una muestra de sangre seca del taln. El cribado neonatal
mediante espectrometra de masas en tndem puede revelar un incremento de
C5-hidroxi acilcarnitina (C5-OH) obtenido de una muestra de sangre seca de
un paciente afectado de deficiencia de holocarboxilasa sintetasa. La proporcin
C5-OH/C8 tambin se ha considerado indicativa de DMC. El diagnstico
de la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa requiere la realizacin de ms
anlisis. El anlisis del cido orgnico rico revela niveles elevados de cido
-hidroxisovalrico, -metilcrotonilglicina y tigliglicina. La orina tambin puede
contener metabolitos que se manifiestan en la deficiencia de propionil CoA
carboxilasa y la deficiencia de -metilcrotonil CoA carboxilasa. Es importante
descartar estos trastornos para asegurarse de iniciar el tratamiento adecuado.
Tratamiento
El tratamiento de pacientes con DMC incluye la administracin de altas dosis
de biotina. Los dos defectos enzimticos asociados a la DMC muestran una
respuesta clnica rpida y excelente a la biotina. Esto destaca la importancia de
realizar una evaluacin del diagnstico precisa y oportuna de los bebs afectados.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la DMC, se recomienda al pediatra
metablicas consultor de pediatra. Se recomienda que los padres viajen con una
paciente.
Herencia
TRASTORNOS RELACIONADOS
CONLOSAMINOCIDOS
Aciduria argininosuccnica/citrulinemia
Referencia
Los resultados de niveles elevados de citrulina en el cribado neonatal de una
muestra de sangre seca sugieren la presencia de uno de los dos defectos meta
blicos siguientes: la deficiencia de cido argininosuccnico sintetasa ola
deficiencia argininosuccinato liasa. Ambos son trastornos del ciclo de la urea
y estn asociados ahiperamonemia episdica grave. La deficiencia de cido
argininosuccnico sintetasa (denominada comnmente citrulinemia) se
produceen 1:57.000nacimientos y causa una elevacin drstica de la citrulina
plasmdica. La deficiencia de argininosuccinato liasa provoca un aumento
menos rstico de la citrulina plasmdica, pero no resulta menos devastador. Se
observa en 1:70.000nacimientos.
Datos clnicos
Las dos formas de citrulinemia presentan una manifestacin clnica similar. Con
una manifestacin inicial temprana, el recin nacido parece normal durante las
primeras 24horas. Los sntomas se desarrollan asociados al empeoramiento
de la hiperamonemia. A las 72horas suelen aparecer el aletargamiento, las
dificultades alimenticias y el vmito. El paciente desarrolla hipotermia, alcalosis
respiratoria y, con frecuencia, necesita respiracin asistida. Normalmente, las
convulsiones de los pacientes que no se tratan evolucionan hasta el coma y la
muerte. La exploracin fsica revela encefalopata, derivada del edema cerebral
y los astrocitos inflamados de la acumulacin de glutamina y la retencin de
agua resultante. Los pacientes con deficiencia de argininosuccinato liasa pueden
mostrar hepatomegalia. Dichos pacientes suelen confundirse con casos de sepsis.
Un nivel bajo de nitrgeno ureico en sangre es una anomala de laboratorio clave
que sugiere un defecto en el ciclo de la urea y se debera establecer a partir de una
medicin de amoniaco. Es posible que los pacientes que sobrevivan al periodo
neonatal presenten deficiencias neurolgicas. Estos pacientes con inicio neonatal
de la enfermedad padecen episodios recurrentes de hiperamonemia asociados
ainfecciones vricas o a aumentos en la ingesta proteica de la dieta. Algunos
delos pacientes con uno de los dos trastornos presentan un inicio tardo con un
curso menos grave que dificulta el diagnstico.
Anlisis
El cribado neonatal que utiliza la espectrometra de masas en tndem con una
muestra de sangre seca puede detectar niveles elevados de citrulina en ambos
trastornos. La proporcin Cit/Arg tambin se ha considerado indicativa de
ASA. Lospacientes con deficiencia de argininosuccinato liasa presentan niveles
que se pueden medir de cido argininosuccnico en plasma, que normalmente
no se detecta. La actividad de cada enzima se puede medir con una biopsia
heptica. Se han aislado los dos genes y se han identificado las mutaciones.
Pueden realizarse estudios de ADN para el diagnstico prenatal cuando se sabe
que la mutacin est presente tanto en el padre como en la madre. Tambin
son indicativos los estudios bioqumicos de cultivos de tejidos amniticos o de
vellosidades corinicas. La presencia de cido argininosuccnico en el lquido
amnitico de los pacientes con deficiencia deargininosuccinato liasa se ha
utilizado para realizar diagnsticos prenatales.
Tratamiento
Los sntomas de citrulinemia parecen tener su origen en la hiperamonemia
yno en la acumulacin de citrulina. La hiperamonemia aguda puede requerir
hemodilisis, que es ms efectiva para reducir el amoniaco que la dilisis
peritoneal o la hemofiltracin arteriovenosa. Se administra benzoato sdico para
conjugar la glicina, un aminocido mayor que aporta amoniaco al ciclo de la urea,
lo que forma hipurato, que posteriormente se excreta con la orina. La arginina
intravenosa deriva en la eliminacin de amoniaco, ya que aumenta laformacin
de citrulina en la deficiencia de cido argininosuccnico sintetasa o la deficiencia
de argininosuccinato liasa. Ambos metabolitos se excretan en la orina y eliminan
el exceso de nitrgeno del amoniaco. A los pacientes que sobreviven ala
manifestacin inicial se les trata con restriccin de protenas. Los pacientes con
uno de los dos defectos iniciado en el periodo neonatal se enfrentan a resultados
adversos y a un riesgo significativo de sufrir daos neurolgicos o fallecimiento.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar estos trastornos metablicos, se
recomienda encarecidamente al pediatra tratar al paciente en estrecha colabora
cin con un especialista en enfermedades metablicas consultor de pediatra. Se
recomienda que los padres viajen con una carta que describa las directrices del
tratamiento que ha prescrito el mdico del paciente.
Herencia
Estos trastornos suelen seguir un patrn de herencia autosmica recesiva. Los
patolgico (o mutacin) para mostrar sntomas. Las personas con una sola copia
sntomas dela afeccin, pero pueden pasar el gen patolgico a sus hijos. Cuando
Homocistinuria (HCY)
Referencia
Los resultados de niveles elevados de metionina en una muestra de sangre seca
obtenidos mediante cribado neonatal sugieren la presencia de uno de los dos
defectos metablicos siguientes: 1)homocistinuria derivada de la deficiencia
de cistationina -sintasa (CBS) o 2)deficiencia de metionina heptica adenosil
transferasa. El defecto ms probable es una deficiencia de CBS, que provoca una
enfermedad del tejido conectivo con diversas manifestaciones. Se han descrito
muchos pacientes con homocistinuria desde que se observ la deficiencia por
primera vez en 1962. La metionina se acumula al inicio de una va metablica
que secuencialmente convierte a este aminocido en homocistena, cistationina
y cistena. La CBS cataliza el paso de la va que convierte a la homocistena en
cistationina. Aunque el nivel es muy elevado, la homocistena no se detecta
mediante el cribado neonatal, debido a su naturaleza reactiva con muchos de los
componentes sanguneos, incluida con ella misma en la formacin de la cistina
dimrica. Elincremento de metionina, por lo tanto, se utilizar para detectar este
trastorno en el cribado neonatal. La incidencia de la deficiencia de CBS es de
aproximadamente 1 de cada 60.000, aunque algunos investigadores creen que
esta enfermedad es ms comn.
Datos clnicos
Si bien el defecto metablico est presente al nacer, los sntomas iniciales
de homocistinuria suelen iniciarse de forma ms tarda en la infancia y la
niez. Elprimer signo puede ser un retraso en el desarrollo, que augura una
discapacidad intelectual, aunque no siempre se da el caso. Otro dato clnico
temprano y distintivo es la dislocacin del cristalino del ojo (ectopia lentis).
Los pacientes presentan un alto riesgo de desarrollar tromboembolismo,
que puede aparecer a cualquier edad. Esto puede causar ictus, convulsiones,
secuelas neurolgicas permanentes y la muerte. El incremento de la capacidad
de coagulacin supone un riesgo para realizar una intervencin quirrgica.
Laosteoporosis es una complicacin a largo plazo de la homocistinuria.
Anlisis
El cribado neonatal de una mancha de sangre seca mediante espectrometra de
masas en tndem revela niveles elevados de metionina, lo que debera conllevar
la realizacin de anlisis de aminocidos en plasma, incluida la homocistena.
La obtencin de niveles elevados de metionina y homocistena en plasma indica
deficiencia de CBS, mientras que un aumento aislado de metionina sugiere
deficiencia de metionina heptica adenosiltransferasa. La proporcin Met/Phe
tambin se ha considerado indicativa de HCY. En los pacientes afectados, los
datos revelan presencia de homocistena en la orina continuamente, en especial
despus de la primera infancia. La actividad enzimtica de la CBS puede medirse
en muchos tejidos, como los fibroblastos, los linfocitos, el hgado, los amniocitos
y las vellosidades corinicas (biopsia o clulas cultivadas). Una actividad
enzimtica deficiente puede conllevar la realizacin de anlisis de mutacin de
ADN de las distintas mutaciones conocidas del gen de la CBS.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de CBS suele comenzar con una prueba de suple
mento oral de vitaminaB6 (piridoxina), acompaada de una medicin diaria de
los aminocidos plasmdicos. La CBS requiere la piridoxina como coenzima para
la actividad enzimtica. En general, aproximadamente el 25% de los pacientes
responde frente a grandes dosis de piridoxina, aunque el porcentaje puede ser
inferior en los pacientes identificados mediante cribado neonatal. Esta respuesta
frente a la piridoxina normalmente coincide con la presencia de algn tipo de
actividad enzimtica residual. La restriccin de metionina en la dieta junto con la
administracin de un suplemento de cistina invierte las anomalas bioqumicas en
cierta medida y parece reducir los sntomas clnicos. Existen frmulas especiales
disponibles en el mercado, pero es una dieta difcil de mantener a largo plazo. Para
intentar reducir los niveles de homocistena, puede administrarse un suplemento
de cido flico y betana a fin de inducir elreciclaje de este aminocido en
metionina para un metabolismo diferente. LavitaminaB12 (cobalamina) tambin
puede resultar til.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la homocistinuria, se recomienda
al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un especialista en
enfermedades metablicas consultor de pediatra. Se recomienda que los padres
elmdico del paciente.
Herencia
Enfermedad de la orina con olor a jarabe

dearce(MSUD)
Referencia
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) se describi por
primera vez en 1954 en una familia con cuatro recin nacidos afectados sucesiva
mente. Todos murieron con una enfermedad neurolgica progresiva durante
las primeras semanas de vida. La MSUD est causada por una deficiencia en la
capacidad de descarboxilar los aminocidos de cadena ramificada. Esta actividad
enzimtica reside en el complejo de la a-cetocido deshidrogenasa de cadena
ramificada de la membrana mitocondrial. Se calcula que la MSUD se produce en
menos de 1 de cada 100.000nacidos vivos, pero en los menonitas de la Antigua
Orden la enfermedad es ms comn y alcanza la proporcin de 1 de cada 176.
Datos clnicos
La forma ms comn de la MSUD se manifiesta con sntomas arrolladores
durante los primeros das de vida. Los pacientes parecen normales al nacer,
pero comienzan adesarrollar dificultades alimenticias con vmitos, que evolu
cionan al aletargamiento y el coma. El beb puede presentar un llanto agudo
ypuede que del paal emane un olor a jarabe de arce. Es comn la presencia de
acidosis metablica con aumento del hiato aninico, y se observan aminocidos
de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina) en el plasma. Se puede
desarrollar hipoglucemia. El deterioro neurolgico se produce de forma
rpida y progresiva. Los edemas cerebrales derivan en encefalopata en forma
de hipertona e hipotona alternadas, tijereteo de las piernas, opisttonos,
respiracin anmala, coma y la muerte. Si el paciente sobrevive a este periodo,
cualquier infeccin o estrs metablico puede provocar la muerte. Se han
observado otras manifestaciones menos agudas, incluida una forma intermitente
asociada a la acidosis y la ataxia episdica, y una forma intermedia ms leve y
crnica con menos acidosis grave. En todas las formas de la MSUD, los sntomas
neurolgicos suelen evidenciarse aproximadamente a los dos aos de edad.

Los fenotipos variables surgen de distintas mutaciones en el complejo de la
a-cetocido deshidrogenasa de cadena ramificada y la capacidad metablica
residual de un paciente determinado.
Anlisis
El cribado neonatal de una mancha de sangre seca mediante espectrometra de
masas en tndem mide la valina y la suma de leucina, isoleucina y aloisoleucina,
los aminocidos de cadena ramificada. Las proporciones Val/Phe, (Leu+Ile)/
Phe y (Leu+Ile)/Ala tambin se han considerado indicativas de MSUD. La
leucina, la isoleucina y la valina son aminocidos nutricionalmente necesarios.
En la MSUD, estos aminocidos no se metabolizan (descarboxilan) y se acumu
lan en niveles muy elevados, sobre todo la leucina. La descarboxilacin oxidativa
es el segundo paso de la va metablica degradativa, que est bloqueada en la
MSUD y deriva en la acumulacin de tres cidos orgnicos(cido 2-oxoisoca
proico de la leucina, cido 2-oxo-3-metilvalrico de la isoleucina ycido
2-oxoisovalrico de la valina)que se detectan en niveles elevados en la orina
de los pacientes afectados. Durante una crisis, los pacientes son acidsicos por
los niveles elevados de cidos orgnicos y lactato, y normalmente cetsicos.
El diagnstico de la MSUD se basa en la obtencin de niveles elevados de
aminocidos de cadena ramificada en plasma junto con aloisoleucina y un nivel
anmalo de cidos orgnicos ricos. La deficiencia de actividad en el complejo
de la enzima a-cetocido deshidrogenasa de cadena ramificada se puede medir
a partir de fibroblastos cultivados. Se puede realizar un diagnstico prenatal
midiendo la actividad enzimtica de cultivos de clulas amniticas o de vellosi
dades corinicas.
Tratamiento
Se suele iniciar el tratamiento con una intervencin enrgica en una crisis
metablica aguda. La hemodilisis, si se puede aplicar, puede reducir los
niveles de aminocidos de cadena ramificada y cidos orgnicos en el plasma.
La administracin generosa de lquidosIV ayuda a eliminar cidos orgnicos
atravs de la excrecin renal. La glucosaIV proporciona una fuente de energa
alternativa que reduce el catabolismo proteico, que constituye una de las fuentes
principales de aminocidos de cadena ramificada en los bebs que padecen la
forma aguda de la enfermedad. Normalmente, la restriccin de la ingesta de
protenas se debe aplicar durante toda la vida, y existen frmulas disponibles en
el mercado que han reducido los aminocidos de cadena ramificada. Administrar
un suplemento de carnitina resulta til para eliminar cidos orgnicos y rellenar
los depsitos de carnitina. Algunos pacientes responden al suplemento de
tiamina en altas dosis, un cofactor del complejo de la enzima, y se debe tratar
con esta vitamina a todos los bebs a los que se les acaba de diagnosticar la
enfermedad en su forma crtica. Para reducir la morbimortalidad es necesario
monitorizar detalladamente a los pacientes que sobreviven al periodo neonatal
oque presentan una manifestacin tarda.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la MSUD, se recomienda al
pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un especialista en enfer
medades metablicas consultor de pediatra. Se recomienda que los padres
Herencia
Fenilcetonuria (PKU)
Referencia
La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno del metabolismo de los aminocidos
que se reconoci como un defecto gentico ya en 1930. La fenilalanina es
un aminocido esencial que se convierte en tirosina debido a la accin de la
enzima fenilalanina hidroxilasa. Un bloqueo de esta reaccin causado por la
actividad deficiente de la fenilalanina hidroxilasa ocasiona PKU y deriva en
sntomas graves del sistema nervioso central. La fenilalanina hidroxilasa requiere
tetrahidrobiopterina como cofactor, y su deficiencia, causada por un defecto
enzimtico en la sntesis o el reciclaje de la tetrahidrobiopterina, tambin puede
derivar en PKU. La incidencia de PKU es de aproximadamente 1 de cada
12.000caucasianos. Histricamente, el precursor del cribado neonatal fue el
Dr.Robert Guthrie, que desarroll una prueba para medir los niveles elevados
defenilalanina (PKU) en muestras de sangre seca.
Datos clnicos
Los bebs con PKU parecen normales al nacer y durante el periodo neonatal.
Ms adelante, los bebs pueden mostrar irritabilidad, posturas anmalas,
aumento de los reflejos tendinosos profundos, un peculiar olor ratonil y vmitos.
Se desarrolla una pigmentacin plida en el pelo y la piel, y a veces presentan
convulsiones. La fenilalanina se acumula durante los primeros das de vida
ylos niveles de tirosina tienden a ser bajos. Aunque hay varios metabolitos de
fenilalanina presentes, es la propia fenilalanina la que parecer ser la molcula
txica en la PKU. Los niveles de fenilalanina altos impiden el transporte de
otros aminocidos por la barrera hematoenceflica, lo que inhibe la sntesis de
neurotransmisores clave e interrumpe la sntesis proteica en el cerebro. Esto
produce discapacidad intelectual grave y la enfermedad de la sustancia blanca.
Las mujeres que no han recibido tratamiento para la PKU que se quedan
embarazadas presentan un alto riesgo de tener bebs con daos neurolgicos.
Esto se debe a los altos niveles de fenilalanina que se transfieren por la placenta
de la madre que no ha recibido tratamiento durante el embarazo y son txicos
para el feto en desarrollo. Las madres afectadas por PKU necesitan someterse
aun control diettico antes de la concepcin para evitar los efectos txicos de la
fenilalanina en el beb.
Anlisis
El cribado neonatal de la PKU se inici con el uso de un bioensayo bacterio
lgico. Posteriormente, se logr una mayor sensibilidad mediante la implementa
cin de mtodos fluorimtricos y espectrometra de masas en tndem. Esta
ltima tecnologa permite medir niveles tanto de fenilalanina como de tirosina,
y la presencia de niveles elevados de fenilalanina junto con un incremento
de la proporcin de fenilalanina frente a tirosina es indicativa de PKU. Esta
metodologa logra un cribado de PKU efectivo, fiable y eficaz. La PKU puede
estar causada por varios cientos de mutaciones del ADN en el gen de la
fenilalanina hidroxilasa (el 98%de los casos), as como por mutaciones en otros
genes necesarios para la produccin de tetrahidrobiopterina (el 2%de los casos).
Se debera someter a anlisis para detectar defectos de tetrahidrobiopterina
atodos los recin nacidos con PKU. La hiperalimentacin con suplemento de
aminocidos parenterales produce niveles elevados de fenilalanina en bebs
sin PKU, pero no se incrementa la proporcin de fenilalanina frente a tirosina.
Algunos bebs presentan mutaciones en la fenilalanina hidroxilasa que derivan
en hiperfenilalaninemia leve y en enfermedades neurolgicas poco graves.
Tratamiento
Los pacientes con PKU necesitan mantener niveles fisiolgicos normales de
fenilalanina y tirosina durante toda la vida. Se ha demostrado mediante estudios
que los periodos en los que se incrementa la fenilalanina afectan al desarrollo
y la funcin cerebral. Los recin nacidos a los que se diagnostica PKU deben
comenzar un tratamiento diettico lo antes posible. Existen diversas frmulas
para PKU y varios alimentos con restriccin de fenilalanina disponibles en el
mercado. La fenilalanina (y la tirosina) deberan medirse regularmente para
seguir el control diettico.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la PKU, se recomienda al pediatra
metablicas consultor de pediatra y dietista. Se recomienda que los padres
Herencia
Tirosinemia de tipo I (TYRI)

Referencia
Se observan niveles elevados de tirosina en sangre en tres trastornos hereditarios
del metabolismo de la tirosina. La tirosinemia de tipoI se describi en 1957 y est
causada por la deficiencia de fumarilaceto-acetato hidrolasa (FAH). Predominan
los pacientes de ascendencia francocanadiense o escandinava, pero tambin
se ha diagnosticado a personas de otros grupos tnicos. En general, se calcula
que se produce TYRI en menos de 1 de cada 100.000nacidos vivos, pero en
francocanadienses es ms comn, y alcanza la proporcin de 1 de cada 12.500.
Datos clnicos
La TYRsuele presentarse durante los primeros meses de vida con sntomas
hepatorrenales progresivos. Los bebs muestran desarrollo insuficiente, hepato
megalia y disfuncin heptica, adems de acidosis metablica y alteraciones
electrolticas provocadas por una disfuncin tubular renal (sndrome de Fanconi
renal). La disminucin de la funcin heptica biosinttica, que conlleva una
reduccin de los factores de coagulacin y una ditesis hemorrgica, normal
mente precede a grandes incrementos de las transaminasas sricas. La enfermedad
heptica evoluciona a cirrosis, insuficiencia heptica y a la muerte en los
pacientes que no han sido diagnosticados. Los pacientes pueden desarrollar crisis
hepticas agudas con ascitis, ictericia y hemorragia gastrointestinal en cualquier
momento. Se producen episodios de parestesias dolorosas, debilidad, parlisis
einsuficiencia respiratoria. Existe un alto riesgo de desarrollar ndulos hepticos
y carcinoma hepatocelular. La mayora de pacientes que no reciben tratamiento
muere en la infancia o la niez temprana. Los pacientes con la enfermedad de
tipoI no presentan discapacidad intelectual.
Anlisis
La tirosina y la succinilacetona se miden rpidamente en el cribado neonatal
de una mancha de sangre seca mediante espectrometra de masa en tndem.
Laproporcin Tyr/Cit tambin se ha considerado indicativa de TYRI. La
presencia de niveles elevados de tirosina de leves a moderados que disminuyen
y se normalizan con anlisis de seguimiento coincide con la presencia de
tirosinemia transitoria en el recin nacido. Este incremento transitorio es un
patrn asociado a la inmadurez o disfuncin heptica.
Los niveles elevados de tirosina o la presencia de succinilacetona pueden indicar
la existencia de un defecto metablico heredado. Los estudios diagnsticos de
este tipo de pacientes incluyen medir los aminocidos y buscar succinilacetona
mediante anlisis de cidos orgnicos ricos. En la TYRI, se observan niveles
elevados de tirosina plasmtica, a menudo con metionina y quizs con una

aminoacidemia generalizada. Los resultados de succinilacetona en la orina son
patognomnicos de la enfermedad de tipoI. La actividad de la FAH es deficiente
en los linfocitos, los eritrocitos y el tejido heptico de los pacientes con TYRI. Se
puede realizar un diagnstico prenatal de TYRI detectando succinilacetona en
el lquido amnitico y deficiencia de la actividad de la FAH en cultivos de clulas
amniticas o de vellosidades corinicas.
Tratamiento
La normalizacin del nivel de tirosina se adelanta mediante la administracin
de un suplemento diettico de vitaminaC. Los pacientes con la enfermedad de
tipoI deben tratarse enrgicamente con una restriccin de tirosina y fenilalanina
en la dieta y con la administracin de 2(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)1,3-ciclohexanediona (NTBC). Este frmaco inhibe la 4 HPPD y reduce los
metabolitos de tirosina, responsables mayoritariamente de la morbilidad de
laenfermedad de tipoI. Lostrasplantes de hgado representan una cura para los
pacientes con la enfermedad de tipoI, ya que proporcionan una actividad de
FAH normal.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la tirosinemia, se recomienda
elmdico del paciente.
Herencia
OTROS TRASTORNOS
Deficiencia de biotinidasa
Referencia
La biotina forma parte del complejo de la vitaminaB, que funciona como
cofactor de cuatro enzimas carboxilasa en las personas. Cuando la biotina est
unida por un enlace covalente a un residuo de lisina clave en las carboxilasas,
se activan las enzimas. Tras la degradacin de las enzimas carboxilasas, se
produce la biotinil-lisina. Posteriormente, la biotinidasa hidroliza biotinil-lisina
para liberar biotina libre, lo que le permite reciclarse y activar nuevas enzimas
carboxilasa sintetizadas. Si no se produce una actividad de biotinidasa normal,
elpaciente desarrolla una deficiencia de biotina funcional y los correspondientes
sntomas clnicos. La deficiencia de biotinidasa tambin se denomina deficiencia
mltiple de carboxilasa tarda, lo que la distingue de una forma ms temprana
causada por la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa.
Datos clnicos
Los recin nacidos con deficiencia de biotinidasa parecen normales al nacer.La
deficiencia de biotina se desarrolla con el tiempo con sntomas clnicos que
comienzan desde las pocas semanas de vida hasta varios aos despus. Si no se
tratan, los pacientes desarrollarn cetoacidosis metablica y aciduria orgnica.
Los sntomas incluyen ataxia, hipotona, retraso en el desarrollo, conjuntivitis,
erupciones cutneas y alopecia, convulsiones, prdida auditiva, problemas
respiratorios y atrofia ptica. La expresin de estos sntomas es variable, proba
blemente debido a la ingesta de biotina de la dieta y al grado de actividad
enzimtica de biotinidasa residual. La deficiencia de biotinidasa parcial aparece
como una enfermedad ms leve en la que la mayora de los pacientes muestran
principalmente los sntomas cutneos, en especial cuando el paciente se
encuentra bajo estrs metablico.
Anlisis
El cribado neonatal de la actividad de biotinidasa a partir de muestras de
sangreseca permite identificar a los pacientes afectados poco despus del
nacimiento. Se pueden detectar tanto deficiencias completas como parciales.
El diagnstico se confirma midiendo la actividad de biotinidasa en suero o
analizando el ADN para detectar los genotipos ms comunes. En los casos
clnicamente sintomticos, los anlisis de orina mediante cromatografa/
espectrometra de masas identificarn un incremento de -hidroxisovalerato,
lactato, -metilcrotonilglicina, -hidroxipropionato y metilcitrato. Estos

compuestos se acumulan debido a la inactividad de las cuatro enzimas que
requieren biotina.
Tratamiento
La deficiencia de biotinidasa se trata con un suplemento de biotina oral, que
previene el desarrollo de los sntomas clnicos.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar los trastornos metablicos, se reco
Herencia
Fibrosis qustica (FQ)

Referencia
La fibrosis qustica (FQ) se reconoci como entidad clnica por primera vez
en 1938. Su naturaleza gentica y patrn de herencia autosmica recesiva se
describieron en 1946. En 1948, se observ que los pacientes con FQ perdan
demasiadas sales en el sudor, lo que llev a desarrollar la prueba de cloro en el
sudor (una prueba diagnstica que todava se utiliza). Durante las 3dcadas
siguientes se documentaron las manifestaciones clnicas (insuficiencia
pancretica e infecciones endobronquiales bacterianas) y se consigui obtener
un diagnstico ms temprano. En los aos 80, se relacionaron los problemas
de transporte de cloro epitelial con la FQ. A finales de la dcada, se asociaron
a la enfermedad los niveles elevados de tripsingeno inmunorreactivo (IRT)
pancretico en la sangre de los recin nacidos. Por ltimo, en 1989, se identi
ficaron las mutaciones de ADN asociadas a la FQ en el cromosoma7.
Elproducto gentico se denomin regulador de la conductancia transmembrana
de la fibrosis qustica (RTFQ). Durante la dcada de los 90, se profundiz

ampliamente en la funcin del RTFQ y la patofisiologa de la FQ. Poco despus
se llevaron a cabo importantes mejoras en cuanto al tiempo de realizacin del
diagnstico y al tratamiento.
Datos clnicos
Se han identificado ms de 1.600 mutaciones en el gen RTFQ y, si bienalgunas
mutaciones se suelen asociar a secuelas graves, incluso hermanos con mutaciones
de FQ idnticas pueden presentar cursos clnicos totalmente diferentes. La
FQ puede afectar a los pulmones y al tracto respiratorio superior, al tracto
gastrointestinal, al pncreas, al hgado, a las glndulas sudorparas y al tracto
genitourinario. Las anomalas nutricionales secundarias a la insuficiencia pan
cretica tambin tienen consecuencias predecibles para el crecimiento y el
desarrollo. Puede producirse una disfuncin de rganos a edades muy diferentes
y la evolucin de la enfermedad es altamente variable. Aunque la FQ es una
enfermedad multisistmica, la principal causa de morbimortalidad es, en ltima
instancia, el compromiso pulmonar.
Anlisis
El cribado inicial de muestras de sangre de recin nacidos mide el IRT. Este
producto exocrino pancretico se muestra significativamente elevado en ms
del 90% de los recin nacidos afectados. Un nivel elevado de IRT debe conllevar
una evaluacin gentica adicional o anlisis del sudor para confirmar el
diagnstico. Si el paciente sometido al cribado presenta leo meconial u otro
tipo de obstruccin del intestino grueso, el cribado de IRT no es fiable y debe
considerarse la realizacin de un cribado adicional o de anlisis diagnsticos
talycomo se ha indicado.
Tratamiento
El diagnstico temprano mediante cribado neonatal ha permitido aplicar trata
mientos antiinflamatorios y antibiticos combinados ms tempranos para
combatir las infecciones del tracto respiratorio superior y administrar suple
mentos nutricionales para evitar dficits nutricionales. Se ha progresado de
forma espectacular en la mejora de la calidad de vida de estos recin nacidos.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar la fibrosis qustica, se recomienda
al pediatra tratar al paciente en estrecha colaboracin con un neumlogo
consultor de pediatra. Se recomienda que los padres viajen con una carta que
describa las directrices del tratamiento que ha prescrito el mdico del paciente.
Herencia
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

(G6PD)
Referencia
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) funciona por todo el cuerpo,
pero su deficiencia se observa principalmente en sus efectos sobre los glbulos
rojos. La G6PD detiene la produccin de NADPH y glutatin para proteger el
cuerpo de agresiones oxidativas. Los eritrocitos son especialmente sensibles a
los daos oxidativos. La deficiencia de G6PD puede derivar en ictericia neonatal
y en reacciones a diversos medicamentos, alimentos e infecciones que pueden
provocar la muerte. La deficiencia de G6PD afecta a 400millones de personas
en todo el mundo y es la deficiencia enzimtica gentica ms comn en los
humanos. La informacin epidemiolgica y demogrfica indica que la deficiencia
de G6PD proporciona algn tipo de resistencia frente a la malaria.
Datos clnicos
Los bebs con deficiencia de G6PD parecen normales al nacer. Pueden experi
mentar ictericia neonatal y hemlisis de una gravedad tal que podran causar
daos neurolgicos o incluso la muerte. Salvo estas complicaciones graves en el
periodo neonatal, los bebs con deficiencia de G6PD generalmente presentan un
crecimiento y un desarrollo normales. La exposicin a determinados frmacos
contra la malaria y sulfamidas, el estrs infeccioso (como las infecciones gastro
intestinales o del tracto respiratorio superior), los agentes medioambientales
(p. ej., las bolas de naftalina) yla ingesta de determinados alimentos (p. ej.,las
alubias), circunstancias que afectan a la capacidad del paciente para enfrentarse
a las reacciones oxidativas, pueden provocar anemia hemoltica aguda. En
cambio, las fuerzas militares de los Estados Unidos han realizado anlisis
uniformes durante varios aos y no han detectado efectos adversos significativos
en los hombres con deficiencia de G6PD cuya salud orendimiento militar se
encontraba bajo las medidas preventivas y los cuidados adecuados.
Anlisis
El cribado neonatal de la deficiencia de G6PD puede realizarse mediante
anlisis enzimticos o mediante el cribado de ADN primario. Para diagnosticar
la deficiencia de G6PD se deben realizar anlisis de confirmacin mediante un
ensayo cuantitativo.
Tratamiento
Es posible que los bebs con deficiencia de G6PD presenten un riesgo elevado
de padecer ictericia neonatal patolgica y podran necesitar un supervisin
detallada de las complicaciones asociadas durante el periodo neonatal. Por lo
dems, el mejor tratamiento de la deficiencia de G6PD es evitar la enfermedad.
Para el beb, esto implica evitar diversos medicamentos que se prescriben de
forma rutinaria para las infecciones y para enfermedades en general. Es necesario
prestar una estricta atencin a los ingredientes de los alimentos preparados y de
las comidas de los restaurantes, ya que es habitual aadir alubias a los productos
alimenticios preparados. Los pacientes no se deben exponer a las bolas de
naftalina. Los efectos adversos de las infecciones en pacientes con deficiencia de
G6PD pueden ser agudos y provocar la muerte. Los sobreesfuerzos derivados
del ejercicio y el trabajo que provocan deshidratacin e hipoglucemia pueden
precipitar los sntomas clnicos. Tal y como se ha mencionado anteriormente,
los pacientes que sean conscientes de estas limitaciones pueden llevar una vida
normal en cuanto a ejercicio y a eleccin de su vocacin.
Dado que es complicado diagnosticar y tratar este trastorno, se recomienda
hematologa consultor de pediatra. Se recomienda que los padres viajen con una
paciente.
Herencia
La deficiencia de G6PD se hereda como defecto ligado al cromosoma X. Se
ven afectados los hombres con una mutacin de deficiencia de G6PD en el
cromosomaX. Las mujeres con una mutacin de deficiencia de G6PD son
portadoras, y el riesgo de transmitir la deficiencia de G6PD del cromosomaX
a un hijo varn es del 50%. Como trastorno ligado al cromosomaX, podra
pensarse que la deficiencia de G6PD afecta slo a los hombres. Sin embargo,
las mujeres con mutacin de deficiencia de G6PD en los dos cromosomasX
tambin presentan sntomas clnicos. Se han observado casos de mujeres
portadoras que han presentado sntomas. Por lo tanto, todos los miembros
de una familia identificada deben someterse a anlisis de G6PD y solicitar
asesoramiento gentico. El riesgo de estar embarazada de un feto masculino
afectado es de un caso de cada dos en las mujeres portadoras. La deficiencia

de G6PD se encuentra en poblaciones de zonas del mundo en las que est
extendida la malaria.
Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC)

Referencia
La deficiencia en una de las cinco enzimas requeridas en la va esteroidognica
para la biosntesis del cortisol (hidrocortisona) deriva en un grupo de
enfermedades conocidas conjuntamente como hiperplasia suprarrenal congnita
(HSC). Estas enfermedades se heredan como trastornos autosmicos recesivos.
Como resultado de la dificultad para que la corteza suprarrenal realice la sntesis
de cortisol, se produce una secrecin excesiva de la hipfisis de la hormona
adrenocorticotrpica (ACTH o corticotropina), que estimula la corteza suprar
renal para sintetizar y secretar ms cortisol. La estimulacin de la ACTH causa
hiperplasia difusa de la glndula suprarrenal, y la enfermedad generalmente
se reconoce en la infancia. La causa de ms del 90% de los casos de HSC esla
reduccin o la ausencia de actividad de la enzima esteroide 21-hidroxilasa,
conocida como CYP21 o HSC clsica. Esta forma de HSC se manifiesta enla
primera infancia, la niez temprana o la adolescencia, segn la magnitud de
la deficiencia de la actividad enzimtica. En los casos graves, una actividad de
CYP21 muy baja provoca una secrecin de aldosterona baja, prdida de sales
e hipovolemia. En combinacin con la hipotensin y la hipoglucemia por
deficiencia de cortisol, esto deriva en la muerte neonatal durante el primer mes
de vida si no se reconoce y se trata adecuadamente. Dado que la va sinttica
de andrgenos no requiere actividad de CYP21, hay un exceso de secrecin de
andrgenos y se produce la virilizacin del feto femenino, lo que causa diversos
grados de ambigedad sexual al nacer.
Datos clnicos
Los bebs con HSC son normales al nacer. En los casos graves, la prdida de
sales se hace evidente en 7-10das. A las 2 3 semanas aparecen el desarrollo
insuficiente, los vmitos inexplicables, las dificultades alimentarias, la hipo
volemia y los choques. Los bebs femeninos con HSC que no han recibido
tratamiento desarrollan la misma secuencia de sntomas, pero la virilizacin
conambigedad sexual al nacer conlleva un diagnstico temprano de HSC
yala aplicacin de un tratamiento adecuado en muchos pacientes. No obstante,
la virilizacin femenina completa se manifiesta al nacer con el fenotipo clnico
de un beb masculino con criptorquidismo bilateral. Con esta manifestacin,
es posible que no se realice el diagnstico de HSC y que se asigne al beb un
sexo incorrecto. Aproximadamente el 75% de nios con HSC clsica presentan

HSC con prdida de sales. Las formas ms leves de HSC, la denominada HSC
virilizante simple, muestran una secrecin de aldosterona normal y manifiestan
virilizacin en los bebs femeninos, pero puede que el diagnstico en los bebs
masculinos no sea evidente hasta la niez, cuando el exceso de andrgenos
ocasiona precocidad sexual sin agrandamiento testicular. El diagnstico tardo se
asocia con una maduracin esqueltica notablemente avanzada y un crecimiento
lineal acelerado de forma inicial, pero una pubertad natural temprana y, en
ltima instancia, una estatura baja. En la forma ms leve de HSC (debilitada
ocon deficiencia de 21-hidroxilasa de inicio tardo), las secreciones de cortisol
yaldosterona son normales, pero a expensas de la produccin crnica excesiva
de leve a moderada de hormonas andrognicas. Estos nios manifiestan un inicio
temprano de vello pbico en la niez o la adolescencia (pubarqua prematura)
y/o hirsutismo, oligomenorrea y acn en las nias, o infertilidad en ambos sexos.
Anlisis
El precursor esteroideo inmediato en la HSC clsica y el substrato de CYP21 es
la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). La medicin de la 17-OHP en muestras
de sangre de recin nacidos puede descartar a bebs con prdidas de sales o con
HSC virilizante simple de bebs que no estn afectados. El anlisis de cribado
de recin nacidos no detecta los pacientes debilitados o con HSC no clsica
de inicio tardo. Cuando los valores exceden en intervalo normal, el anlisis de
17-OHP se repite mediante extraccin orgnica para eliminar las sustancias
interferentes. Los valores normales de 17-OHP varan segn el peso al nacer y la
edad gestacional, y los valores de referencia deben ajustarse como corresponda.
Los anlisis de confirmacin sricos incluyen un valor de 17-OHP repetido,
otros precursores esteroideos para asegurarse de que un nivel levemente elevado
de 17-OHP no est causado por una forma de HSC diferente (p.ej.,ladeficien
cia de 11-hidroxilasa) y anlisis relacionados con la prdida de sales, como Na
y K sricos, ycon la actividad de la renina. Tambin se encuentran disponibles
anlisis de ADN de confirmacin.
Tratamiento
La hidrocortisona oral en una dosis de sustitucin fisiolgica es el tratamiento
preferido para la HSC. Los glucocorticoides ms potentes estn contraindicados
en nios y adolescentes en crecimiento debido a la dificultad de determinar una
dosis fisiolgica frente a una farmacolgica. En nios que padecen HSC con
prdida de sales, la 9-flurohidrocortisona debe mantener un equilibrio normal
de electrolitos, sin demasiados efectos natriurticos o glucocorticoideos. Las
herramientas bsicas para aplicar un tratamiento efectivo y adecuado son la
monitorizacin de la 17-OHP plasmdica y los niveles de androstenediona,

lavelocidad de crecimiento y, ocasionalmente, la edad sea.
La seleccin y la interpretacin de los anlisis que se utilizan para realizar
el diagnstico inicial y durante el tratamiento son complejas, por lo que se
recomienda al pediatra tratar al paciente con HSC en estrecha colaboracin
conun especialista endocrino consultor de pediatra. Se recomienda que los
padres viajen con una carta que describa las directrices del tratamiento que
ha prescrito el mdico del paciente, yel nio debera llevar una pulsera o una
cadena que, encaso de emergencia, indique su deficiencia de cortisol.
Herencia
Las formas de la HSC se heredan como enfermedades autosmicas recesivas.
Pueden realizarse anlisis familiares para detectar ADN de portadores y anlisis
diagnsticos prenatales. Es importante identificar de forma temprana los fetos
afectados para evitar la virilizacin de los bebs femeninos. En las familias
con riesgo de tener un hijo afectado por la enfermedad, la administracin de
dexametasona oral se inicia lo antes tras el conocimiento del embarazo. Si se
inicia 6semanas antes de la vida fetal, la virilizacin se previene o se limita
considerablemente. Una vez determinado el sexo del feto, el tratamiento materno
puede interrumpirse si el feto es masculino y, tras conocer el resultado de los
anlisis de ADN del beb femenino, el tratamiento materno puede interrumpirse
si el feto es femenino y no padece la enfermedad.
Hipotiroidismo congnito (HC)

Referencia
La deficiencia de hormonas tiroideas en el recin nacido se conoce desde la
antigedad. La mayora de casos anteriores al siglo XX venan dados por la
deficiencia de yodo. Aunque todava es una enfermedad nutricional prevalente
en todo el mundo, la deficiencia de yodo no suele causar hipotiroidismo
congnito (HC) en los pases occidentales. Se saba que se producan dficits
del desarrollo neurolgico permanentes cuando el HC no se haba reconocido
ni tratado adecuadamente 2 3meses despus del nacimiento. Desde la
aparicin del cribado neonatal del HC en 1973, la discapacidad intelectual como
consecuencia de HC prcticamente se ha erradicado entre los bebs afectados a
los que se les ha detectado la enfermedad mediante cribado durante las primeras
2 3semanas de edad. La incidencia es de aproximadamente 1:4.000 en las
poblaciones con suficiencia de yodo. Se desconoce la etiologa del 70% al 80% de
los casos no familiares. El hipotiroidismo materno puede afectar negativamente
al feto y derivar, en contadas ocasiones, en la obtencin de resultados de HC,

opuede asociarse con resultados de CI ligeramente bajos si se produce durante la
primera mitad del embarazo, aunque la funcin tiroidea fetal y neonatal se realice
de forma normal.
Datos clnicos
En ms del 95% de los bebs recin nacidos con HC, no existen sntomas o
signos de HC cuando se sospecha el diagnstico mediante cribado neonatal.
Entre los 2 y los 6primeros meses de vida, un beb afectado que no ha recibido
tratamiento con hipotiroidismo de moderado a grave puede presentar hiper
bilirrubinemia persistente, edema, hernia umbilical, fontanelas agrandadas yuna
glndula tiroides ausente, hipoplstica, normal o agrandada. Posteriormentey
deforma gradual, se desarrollan aletargamiento, dificultades alimentarias, macro
glosia, hipotermia, estreimiento, piel seca y amarillenta, llanto ronco, palidez
circumoral y manchas en la piel.
Anlisis
Existen dos anlisis de cribado neonatal realizados a partir de muestras de sangre
para detectar el hipotiroidismo: el de hormona estimulante del tiroides (TSH)
yel de tiroxina (T4). Cuando la glndula tiroides es defectuosa, lo queseconoce
como HC primario, los valores de TSH son elevados y los valores de T4 normal
mente son bajos, aunque puede que los valores de T4 se encuentren dentro
delintervalo normal en el HC leve. El HC primario incluye >95% de los casos.
Cuando se produce una regulacin hipotalmica o pituitrica defectuosa de la
glndula tiroides, lo que se conoce como HC central, los valores de T4 son bajos
y los de TSH pueden ser bajos, normales o ligeramente elevados.
Los anlisis de confirmacin sricos suelen ser 2: TSH y tiroxina libre, o FT4
(lapequea fraccin de T4 que no est ligada a las protenas sricas y representa
la medicin biolgica ms relevante). Un resultado elevado en un anlisis de
TSH srico es diagnstico para HC primario, la forma ms comn de HC.
Unresultado bajo en un FT4 srico con un TSH de resultado normal o bajo es
diagnstico para HC central. Se debera someter a los bebs con HC central
a otros anlisis para evaluar la funcin hipotalmico-pituitrica, ya que las
deficiencias de ACTH/cortisol, hormona del crecimiento y/o gonadotropina
estn asociadas a la hipoglucemia (normalmente desde pocas horas despus del
nacimiento) y, en los recin nacidos masculinos, al hipogonadismo (micropene,
testculos pequeos, criptorquidismo).
Para obtener una imagen de la glndula tiroides, se suele emplear una ecografa
del tiroides y/o un escner tiroideo radionucleido. Estos anlisis determinan si
el tiroides est agrandado (bocio), ausente (atireosis), empequeecido (hipo

plasia) omalformado y en una ubicacin anmala en el cuello (ectopia). En estas
situaciones, lo ms frecuente es que el beb presente una forma permanente de
HC primario. La glndula tiroides puede tener un tamao normal y encontrarse
en la ubicacin habitual del cuello (eutopia) segn las ecografas, especialmente
en las causas familiares de HC y HC transitorio.
Tratamiento
El tratamiento del hipotiroidismo es relativamente sencillo. Tan pronto como
los anlisis confirman el diagnstico de HC, debe iniciarse la administracin de
levotiroxina (L-tiroxina). El HC central puede requerir un tratamiento adicional
en funcin de los resultados asociados. Es necesario evaluar y monitorizar
conjuntamente con un especialista endocrino pediatra.
Herencia
Aproximadamente del 15 al 20% de los bebs afectados con HC presentan una
de las diversas formas hereditarias de HC, que se conocen conjuntamente como
dishormonognesis tiroidea familiar. Estas enfermedades estn causadas por
mutaciones en las enzimas necesarias para realizar la sntesis de la hormona
tiroidea, el metabolismo y respuesta de los rganos diana, y se heredan como
rasgos autosmicos recesivos. Aunque presenten patrones hereditarios similares,
es poco frecuente que las mutaciones de los genes para realizar la sntesis de las
hormonas hipotalmico-pituitricas y sus receptores provoquen HC. Existen
mutaciones muy poco frecuentes en los genes que regulan la embriognesis de
las glndulas tiroides y pituitaria. Se desconoce cul es el patrn hereditario.
Si bien no constituye una causa de HC, la deficiencia de globulina fijadora de
tiroxina (TBG) est causada por mutaciones en el gen necesario para realizar
la sntesis de esta protena fijadora plasmtica bsica de la T4. Por lo general, el
patrn hereditario est ligado al cromosoma X, aunque se han descrito formas
autosmicas recesivas de deficiencia de TBG.
Clulas falciformes y otras hemoglobinopatas

Referencia
La enfermedad de clulas falciformes fue la primera hemoglobinopata vinculada
aun defecto estructural hereditario en el gen de globina beta, y la primera en la
que se identific y caracteriz la mutacin puntual de la que deriva el defecto.
El alcance del cribado neonatal para la enfermedad de clulas falciformes, que
se inici hace ms de 30aos, ha evolucionado e incluye otras enfermedades
relacionadas con la hemoglobina.
Hoy en da, la evaluacin de recin nacidos para detectar hemoglobinopatas

engloba la deteccin de mutaciones puntuales que derivan en defectos
estructurales en la cadena de globina alfa y beta (hemoglobinopatas), como
la enfermedad de clulas falciformes, y la deteccin de defectos en el ndice de
produccin de cadenas de globina alfa o beta (talasemias). En conjunto, los
trastornos heredados de hemoglobina constituyen algunos de los trastornos
genticos ms comunes del mundo. Dado que los diferentes trastornos de
hemoglobina coexisten de forma frecuente en muchas poblaciones y quelas
personas pueden heredar ms de un tipo, estos trastornos presentan una
seriecompleja de fenotipos clnicos.
Datos clnicos
En el periodo neonatal, se produce una transicin de la produccin de hemo
globina fetal primaria (HbF) a la hemoglobina adulta (HbA). Esta transicin
enmascara temporalmente los sntomas de la enfermedad. Como resultado,
las enfermedades asociadas a la produccin de eritrocitos falciformes (enfer
medades Hb S, C, S/C, S/O, y S/D) suelen aparecer durante el primer o el
segundo ao de vida, aunque los casos ms leves pueden presentarse mucho
despus. Las caractersticas habituales de la manifestacin son desarrollo insu
ficiente, infecciones frecuentes en la infancia, dactilitis dolorosa y palidez. En
estaetapa se establecen los resultados hematolgicos tpicos. Los heterocigotos
(p. ej.,rasgo de clulas falciformes) son portadores sin sntomas clnicos.
Las talasemias se manifiestan con una amplia diversidad clnica, en funcin
del grado en el que se sintetizan las cadenas alfa y beta. En la beta talasemia
mayor (ausencia total de la produccin de cadena beta), los recin nacidos
son asintomticos. Sin embargo, a medida que disminuye la HbF, los bebs
manifiestan anemia grave (normalmente durante los dos primeros aos). La beta
talasemia menor (sntesis parcial) presenta un curso clnico variable. En la alfa
talasemia, la ausencia de cadenas alfa es indefectiblemente mortal para el recin
nacido durante los primeros das, mientras que la produccin parcial, como en la
enfermedad de la hemoglobina H, puede producir diversos sntomas clnicos.
Anlisis
El cribado primario para la deteccin de hemoglobinopatas se realiza mediante
un isoelectroenfoque (IEF) de sangre eluida de una muestra de sangre seca. El
IEF separa las hemoglobinas e identifica las variantes ms comunes mediante
movilidad de banda. Las sondas de ADN que identifican especficamente HbS,
HbC, HbE, HbO Arab y HbD se utilizan para confirmar resultados anmalos
obtenidos mediante IEF. La HbA reducida y una segunda etapa de anlisis
deADN para las mutaciones comunes de beta talasemia ayudan a identificar las
beta talasemias. Lapresencia de Hb Barts y/o Hb H en el patrn del IEF detecta

alfa talasemia.
Tratamiento
Aparte del transplante de mdula sea, no existe ningn tratamiento curativo
para los trastornos de hemoglobina. El tratamiento de los recin nacidos
afectados con enfermedades de produccin de clulas falciformes incluye la
administracin diaria de penicilina oral durante toda la niez y la vacunacin
contra el neumococo, elmeningococo y la h.influenzae.
hematologa consultor de pediatra.
Herencia
Las hemoglobinas estructuralmente anmalas siguen un patrn de herencia
autosmica recesiva. La mayora de hemoglobinas anmalas causan pocas
manifestaciones clnicas o ninguna en heterocigotos (una copia de la mutacin),
incluidas la Hb S, C, D, E y O Arab. La produccin de cadenas alfa est
controlada por cuatro locus de genes (dos en cada par de cromosomas), por
lo que cada gen controla aproximadamente slo el 25% de la produccin total
decadenas, y las hemoglobinopatas derivadas de anomalas en la cadena
alfasonpoco comunes encomparacin con las anomalas de la cadena beta.
Galactosemia
Referencia
Se describieron casos de personas intolerantes a la galactosa ingerida ya en 1908,
pero no fue hasta 1935 cuando se demostr que la eliminacin de la galactosa de
la dieta inverta el sndrome de toxicidad agudo asociado a la galactosemia. La va
Leloir, la va principal del metabolismo de la galactosa, se dilucid a principios
de los 50. En 1955, se demostr la acumulacin de galactosa-1-fosfato en los
glbulos rojos de los bebs con deficiencia en el metabolismo de la galactosa.
Posteriormente, se desarrollaron mtodos para medir la galactosa-1-fosfato uridil
transferasa (GALT) yla galactosa-1-fosfato en muestras de sangre neonatales.
La deficiencia de GALT representa aproximadamente el 95% de las galacto
semias. Aunque se han documentado muchas mutaciones en el gen GALT, la
mayora de casos de deficiencia de GALT estn constituidos por unas pocas
mutaciones muy frecuentes. En aproximadamente el 5% de los casos de
galactosemia, el defecto metablico se encuentra en la galactoquinasa (GALK) y,

de forma muy poco frecuente, en la uridil difosfato galactosa epimerasa (GALE).
Datos clnicos
Mayoritariamente, la deficiencia de GALT se presenta como una enfermedad
que puede provocar la muerte durante las dos primeras semanas posteriores al
nacimiento. Los sntomas iniciales son dificultades alimentarias, poco aumento
de peso, vmitos y diarrea, aletargamiento e hipotona. La exploracin fsica
de los bebs revela ictericia con hepatomegalia, y podran presentar una fonta
nela abultada y mostrar un sangrado prolongado tras la extraccin de una
muestra venosa o arterial. Es frecuente la presencia de cataratas. Los anlisis
de laboratorio suelen revelar enfermedades hepticas, disfuncin tubular renal
yanomalas hematolgicas. Pueden producirse anemia hemoltica y septicemia.
Las complicaciones a largo plazo incluyen dificultades en el desarrollo neuro
psicolgico y complicaciones neurolgicas tardas. La insuficiencia ovrica
causada por los efectos txicos prenatales de la galactosemia es comn en las
mujeres y no es reversible.
En la deficiencia de GALK, el nico resultado clnico sistemtico son las cataratas.
En la deficiencia de GALE, los pacientes son, salvo en contadas ocasiones,
asintomticos, con un crecimiento y un desarrollo normales.
Anlisis
El cribado de la galactosemia incluye la realizacin de anlisis para la deteccin
de niveles elevados de galactosa total (galactosa ms galactosa-1-fosfato) y de
mediciones de la actividad enzimtica de GALT. La obtencin de niveles eleva
dos de galactosa total y/o una actividad de GALT reducida deberan conllevar
la evaluacin adicional del paciente. El nivel de galactosa puede fraccionarse
en galactosa libre y galactosa-1-fosfato, y pueden realizarse anlisis de ADN
de la muestra de sangre inicial para detectar mutaciones comunes asociadas a
la deficiencia de GALT. Este enfoque combinado revela rpidamente a partir
de una nica muestra de sangre si la galactosemia se debe a una deficiencia de
GALT o a una deficiencia de GALK oGALE. Los anlisis de confirmacin
normalmente incluyen estudios sricos de la galactosa y la actividad enzimtica
asociada para caracterizar el fenotipo del paciente.
Tratamiento
Es necesario indicar la exclusin inmediata de la galactosa en la dieta (amamanta
miento del beb, leche de vaca) ante cualquier sospecha de galactosemia. Se
recomienda el uso de frmulas de soja para bebs, a menos que exista una enfer
medad heptica significativa. Para los recin nacidos gravemente enfermos
en el momento de realizacin del diagnstico, el tratamiento de soporte debe

incluir vitaminaK y plasma fresco y congelado para corregir las anomalas
de coagulacin. Se debe asumir la sepsis por bacterias gram negativas y pro
porcionar los antibiticosIV adecuados.
Herencia
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)

Referencia
La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un grupo de trastornos
caracterizados por la ausencia de inmunidad tanto humoral como celular. Los
bebs con SCID mueren de infecciones a la edad aproximada de 2aos, a
menos que se restituya la inmunidad mediante tratamiento. La caracterstica que
definela SCID siempre es un defecto grave en la produccin y funcin de las
clulasT, con defectos en los linfocitos B como problema primario o secundario
y, en algunos tipos genticos, tambin en la produccin de clulasNK. La SCID
tambin se conoce habitualmente como la enfermedad del nio burbuja.
Datos clnicos
Generalmente, la exploracin fsica obtiene unos resultados normales antes del
inicio de la infeccin. La fisiopatologa y la biologa molecular varan entre las
distintas formas de SCID, sin embargo, la incapacidad para realizar su funcin
de las clulas T y B es el punto comn de todas las formas de la enfermedad. La
linfopenia suele producirse por la ausencia de clulasT y a veces por la ausencia
de clulas asesinas naturales. Los anticuerpos funcionales disminuyen o no
existen. Por lo general, las infecciones son graves y pueden incluir neumona,
meningitis o infecciones del torrente sanguneo con un promedio de edad al
inicio de los sntomas de 2meses.
Anlisis
Los crculos de escisin del receptor de clulas T (TREC) son fragmentos de
ADN circular generados durante la reorganizacin del receptor de clulas T.
Enlos recin nacidos sanos, se forman un gran nmero de TREC, mientras que
en los bebs con SCID casi no se detectan. Mediante la amplificacin por PCR,
puede utilizarse el nmero de copias de TREC en la sangre para distinguir a los
bebs con SCID linfopnico de clulas T de los bebs sanos. No obstante, los
valores de copias de TREC bajos tambin pueden derivar de otras
inmunodeficiencias, como el sndrome de DiGeorge, y a veces del uso de
frmacos inmunosupresores. Para diagnosticar la SCID y determinar su forma,
esnecesario realizar anlisis de confirmacin de SCID.
TCR TCR TCR
V V J C J C
C
V
TREC de
unin de
seales
1. Formacin de un TREC de
unin de seales mediante
laeliminacin del locus TCR.
TCR TCR
V J C
Rec / J
Figura3. Los TREC son fragmentos

de ADN circular. Se generan cuando se
reordena una seccin del cromosoma14
(14q11-2), que contiene genes
responsables de la codificacin de
receptores de clulas T. Los TREC
seamplifican por PCR.
Tratamiento
Las infecciones se tratan con
Cebador F
Cebador R
agentes antibiticos, antifngicos
y antivricos especficos y con
2. El TREC de unin de seales
TREC de
seamplifica por PCR.
la administracin de inmuno
unin de
seales
globulina intravenosa. Es esencial
la restauracin de un sistema
inmunolgico funcional.
El tratamiento preferido es
el trasplantes de mdula sea/clulas madre. La deteccin y el tratamiento
tempranos pueden mejorar notablemente los ndices de supervive ncia. Existe
un tratamiento de sustitucin enzimtica para la deficiencia de adenosina
deaminasa (una forma deSCID). La terapia gentica todava se encuentra en
fase experimental.
J
Herencia
Se produce SCID en aproximadamente 1 de cada 50.000-100.000nacidos vivos.
Sehan identificado ms de 10defectos genticos diferentes que son responsables
deSCID en los humanos. El tipo ms comn es el vinculado al cromosomaX,
por lo que esta forma afecta nicamente a los hombres. Esta forma vinculada al
cromosoma X representa aproximadamente el 50% de los casos de SCID. Existen
otras formas de SCID que suelen seguir un patrn de herencia autosmica
recesiva o que son el resultado de mutaciones espontneas. Aproximadamente
el 25% de los pacientes con SCID autosmica recesiva presentan deficiencia de
JAK3, y el 40% presentan deficiencia de adenosina deaminasa.
TECNOLOGA
La tecnologa que se utiliza actualmente en los laboratorios de cribado depende
del alcance del programa de cribado y de los analitos concretos que se miden.
Por lo general, los inmunoensayos (pgina 65) y los ensayos enzimticos
(pgina 68) han representado los mtodos principales, especialmente en
los programas de inicio, para realizar el cribado de una o varias enfermedades.
En una fase relativamente temprana del desarrollo de las tecnologas de
inmunoensayo, se investigaron las posibilidades de procesar ensayos
multimarcador. Los anlisis deanalitos mltiples se asocian a beneficios como
los siguientes:
Ahorros de tiempo, trabajo y reactivos
Mejora del rendimiento de los anlisis
Reduccin general de costes
Reduccin de los volmenes de muestras
Si bien una tcnica como la fluorimetra a tiempo resuelto permite medir varios
marcadores de forma simultnea a partir de un nico pocillo de ensayo, la
necesidad de ampliar el cribado realmente se ha satisfecho con una tecnologa
alternativa, laespectrometra de masas en tndem (pgina 70). Esta tecnologa
permite evaluar un gran nmero de analitos a partir de una nica muestra de
sangre seca.
Cuando comenz a utilizarse a principios de los 90, el cribado mediante espectro
metra de masas en tndem permiti ampliar enormemente el nmero de
enfermedades metablicas congnitas que se podan detectar. Esto ha permitido
aadir anlisis adicionales a muchos programas de cribado.
Para algunos de los trastornos cribados, es necesario distinguir entre varias
sustancias similares o entre formas diferentes de la misma sustancia. Para la
deteccin de hemoglobinopatas, por ejemplo, la tcnica del isoelectroenfoque
(IEF, pgina 71) permite separar claramente formas diferentes de la hemo
globina. Aunque tambin existen las opciones del inmunoensayo y la cromato
grafa para el cribado de hemoglobinopatas, el IEF sigue siendo la tecnologa
preferida de muchos programas.
Recientemente, los anlisis genticos se han convertido en una pieza estndar del
cribado neonatal y existen numerosos mtodos disponibles que pueden aplicarse
en los anlisis de cidos nucleicos. Sin embargo, la mayora de los mtodos no
cumplen los requisitos del cribado neonatal en cuanto a procesos de alta calidad
fluidos y eficaces. Ms adelante (pgina 72) se menciona un aplicacin de
PCR de punto final que proporciona estas funciones que faltan y, por lo tanto, es
adecuada para utilizarla en el cribado rutinario de los recin nacidos.
Inmunoensayo
Los inmunoensayos son ensayos de uniones de protenas especficas que se
basan en la alta especificidad y afinidad de la reaccin de reconocimiento entre
un anticuerpo y el determinante de un antgeno, p. ej., la estructura qumica
frente a la que se forma el anticuerpo.
La introduccin de grupos de indicadores en uno de los componentes de la
reaccin inmunolgica facilita la monitorizacin de la unin. Durante las
dcadas de los 60 y los 70, la evolucin de las tecnologas de los inmunoensayos
se produjo a partir del uso de marcadores radioisotpicos. A finales de los 70
ylos 80, la aparicin de marcadores no radiactivos se tradujo en nuevas mejoras
en los ensayos, lo que permiti automatizarlos y aumentar su sensibilidad.
Los primeros inmunoensayos cuantitativos eran radioinmunoensayos (RIA)
competitivos que se presentaron a principios de los 60. Desde entonces,
losradioinmunoensayos competitivos se han utilizado tanto para molculas
pequeas deantgenos haptenos como para antgenos ms grandes.
Eu
Eu
Eu
Eu
Analito en la
muestra
IgG en la fase
slida
Molcula de
analito marcada
con Eu
IgG especfico
Incubacin
ylavado
Eu
Inductor
DELFIA
Eu
Medicin de
fluorescencia
Figura4. Ejemplo de un inmunoensayo competitivo que emplea tecnologa PerkinElmer

DELFIA con deteccin de fluorescencia a tiempo resuelto.
Debido a sus limitaciones (dinmica de ensayo restringida y sensibilidad

ms dependiente de la afinidad de los anticuerpos que de la deteccin de
marcadores) ytras el desarrollo de sistemas de separacin de la fase slida y del
diseo de ensayo tipo sndwich, el ensayo competitivo ha perdido su puesto
como mtodo preferido para los antgenos ms grandes. An as, el ensayo
competitivo debe utilizarse para medir analitos que, dado su pequeo tamao,
slo pueden unirse a un anticuerpo cada vez, p. ej.,los antgenos que no pueden
formar un sndwich.
Generalmente, la invencin de la tecnologa de inmunoensayo no competitiva se
ha otorgado a Miles y Hales, que en 1968 marcaron anticuerpos antiinsulnicos
con 125I y los utilizaron en un ensayo inmunorradiomtrico (IRMA) de dos
pasos no competitivo de insulina. Describieron su ensayo como inmunorradio
mtrico porque utilizaron anticuerpos marcados en lugar de antgenos marcados.
Posteriormente, se ha generalizado el uso de este trmino y los trminos
correspondientes relacionados con otras tecnologas de deteccin, por ejemplo,
el ensayo inmunofluoromtrico (IFMA), para describir diseos de ensayos
no competitivos con exceso de reactivos (realizados frecuentemente como un
ensayo de sndwich). Por lo tanto, se ha demostrado que los ensayos ms
adecuados para la mayora de antgenos (oanticuerpos) con al menos dos sitios
epitpicos son los de tipo sndwich de dos sitios de unin.
En su da, Miles y Hales calcularon que las tcnicas de IRMA deberan propor
cionar mejoras en cuanto a la especificidad y la sensibilidad analtica, y que
podran obtener ms ventajas sustituyendo el yodo radiactivo por una alternativa
no radiactiva de gran actividad. Dado que la sensibilidad de los ensayos compe
titivos se define mediante la asociacin constante de anticuerpos, mientras que
la sensibilidad de los ensayos no competitivos se define mediante el error total, la
unin no especfica y la afinidad de los anticuerpos, ha sido posible crear ensayos
no competitivos que son muchos rdenes de magnitud ms sensibles que los
ensayos competitivos.
Analito en
lamuestra
Incubacin
Eu
IgG especfico
en la fase slida
IgG especfico
marcado
con Eu
Inductor
DELFIA
Eu
Eu
Medicin de
fluorescencia
Eu
Figura5. Ejemplo de un ensayo inmunofluoromtrico de tipo sndwich que emplea tecnologa

PerkinElmer DELFIA con deteccin de fluorescencia a tiempo resuelto.
Fluorimetra a tiempo resuelto

Los ejemplos de diseos de inmunoensayos que se muestran en las figuras4y5
comportan el uso de un quelato de lantnido fluorforo y su deteccin mediante
fluorimetra a tiempo resuelto. La deteccin a tiempo resuelto se basa en dos
propiedades importantes del fluorforo, que contribuyen a la sensibilidad
del ensayo. El fluorforo cuenta con un tiempo de degradacin prolongado
(figura6) y presenta un amplio cambio de Stokes (figura7). Esto permite realizar
la medicin en un momento y con una longitud de onda en los que laradiacin
de fondo es mnima.
La medicin se lleva a cabo mediante la excitacin repetida del fluorforo y, tras
cada excitacin, se mide la fluorescencia emitida durante un perodo que
comienza despus de un intervalo. Para un ciclo de medicin de 1milisegundo,
la medicin puede realizarse entre los 400 y los 800microsegundos, tal y como
se muestra en elejemplo de la figura6.
El lantnido que se utiliza ms comnmente en los FIA y los IFMA es el europio.
No obstante, existen otros lantnidos con propiedades similares, aunque
cadauno presenta un perfil de fluorescencia nico. Los ensayos de fluorimetra
atiempo resuelto de varios analitos estn disponibles para el uso.
La fluorimetra a tiempo resuelto presenta una amplia aplicacin, ya que los
marcadores que emplea son pequeos, fciles de aplicar y no son txicos.
Figura6. La fluorescencia de un quelato de

europio suele durar mucho ms que la de
un fluorforo convencional. Esto significa
que la medicin de la seal puede realizarse
correctamente despus de que se desvanezca
la fluorescencia interferente no especfica.
Ventana de
medicin
Fluorescencia
Tiempo de
retraso
400
800 1000
Tiempo (s)
Emisin
Fluorescencia
Excitacin
300
400
Figura7. La longitud de onda de la luz

fluorescente es significativamente diferente
a la de la luz utilizada para excitar el
quelato de europio. Esta diferencia de
longitudes de onda se denomina cambio
de Stokes. Un cambio de Stokes grande
permite una medicin ms sensible de la
fluorescencia.
500 600
Longitud de onda (nm)
Ensayo enzimtico
Las enzimas son protenas que catalizan las reacciones qumicas. Las molculas
presentes al inicio de la reaccin se denominan substratos, y la enzima los
convierte en molculas diferentes, denominadas productos. Las enzimas no
son consumidas por las reacciones que catalizan. Los ensayos enzimticos se
basan en la gran especificidad para las reacciones que catalizan y los substratos
implicados en estas reacciones.
La actividad enzimtica puede verse afectada por otras molculas. Los
inhibidores son molculas que reducen la actividad enzimtica y los activadores
son molculas que la aumentan. Muchos frmacos y productos txicos son
inhibidores enzimticos. La actividad tambin se ve afectada por la temperatura,
el entorno qumico (p.ej.,pH) y la concentracin de substrato.
Controlar estrictamente la actividad enzimtica es esencial para la homeostasis,

por lo que un fallo en el funcionamiento (mutacin, sobreproduccin, infra
produccin o eliminacin) de una nica enzima crtica puede derivar en una
enfermedad gentica. La importancia de las enzimas se demuestra mediante
el hecho de que una enfermedad mortal puede tener su origen en un fallo de
funcionamiento de un nico tipo de enzima de los miles de tipos que existen
en el cuerpo. Un ejemplo es la galactosemia clsica. Una mutacin en un
nico aminocido en la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa deriva en
la acumulacin de galactosa-1-fosfato. Si no se diagnostica y se trata, puede
provocar la muerte en unas pocas semanas.
Uno de los mtodos ms sensibles para monitorizar los ensayos enzimticos es
el empleo de tcnicas fluorimtricas. La fluorescencia se observa cuando una
molcula emite luz de una longitud de onda tras absorber luz de una longitud de
onda distinta. Los ensayos fluorimtricos utilizan una diferencia en la fluores
cencia del substrato del producto para medir la reaccin enzimtica. Un ejemplo
de estos ensayos es el uso de las coenzimas nucletidas NADH y NADPH.
En ellos, las formas reducidas son fluorescentes y las formas oxidadas son no
fluorescentes. Por lo tanto, las reacciones de oxidacin pueden conllevar un
descenso de la fluorescencia y las reacciones de reduccin pueden conllevar un
aumento. Tambin pueden utilizarse substratos sintticos que liberan un tinte
fluorescente en una reaccin catalizada por enzimas, como la biotinil 6-amino
quinolina para el cribado neonatal de deteccin de deficiencia de biotinidasa.
Galactosa1-fosfato
Glucosa1-fosfato
Glucosa6-fosfato
Uridina
difosfo
glucosa
Uridina
difosfo
galactosa
NADP
6-fosfo
gluconato
NADPH
Ribulosa5-fosfato
NADP
NADPH
Figura8. Diagrama esquemtico de un ensayo de fluorescencia para la enzima galactosa-1fosfato uridil transferasa (GALT). La GALT de la muestra de sangre cataliza una reaccin
entre la galactosa-1-fosfato y la uridina difosfoglucosa que contiene el reactivo de substrato del
ensayo. Cuando se producen otras reacciones, la NADP (nicotinamida adenina dinucletido
fosfato) que tambin est presente en el reactivo de substrato del ensayo se reduce a NADPH,
una sustancia fluorescente que puede medirse con una excitacin de 355nm y una deteccin de
emisin de 460nm.
Espectrometra de masas en tndem (MSMS)

En la espectrometra de masas en tndem, se utiliza la ionizacin por electrone
bulizacin (ESI) para producir iones. Estos iones, o molculas con carga, se
extraen en el analizador para separarlos segn la relacin de masa/carga (m/z).
Elanalizador est formado por tres cmaras (denominadas cuadrupolos; Q1,
Q2y Q3 respectivamente): Q1 y Q3 son espectrmetros de masas separados
poruna cmara de colisin (Q2), que fragmenta los iones.
Para medir los aminocidos y acilcarnitinas de las muestras de sangre seca
primero es necesario extraer los aminocidos y las acilcarnitinas. Los discos
para muestras de sangre seca se mezclan con metanol y estndares internos.
Elestndar interno debe coincidir con las propiedades qumicas de la molcula
de analito en la medida de lo posible y, en general, se utiliza una versin
marcadacon deuterio del analito. Para los compuestos en los que no es posible
utilizar un estndar interno marcado con un radionucleido, debe utilizarse un
anlogo qumico parecido.
Las mezclas de muestra estndar pueden analizarse directamente o bien pueden
convertirse primero los compuestos en steres de butilo a travs de un proceso
conocido como derivatizacin. La derivatizacin permite aumentar la potencia
de seal de algunos compuestos. Sin embargo, el proceso es largo y laborioso,
ytambin puede derivar en la medicin imprecisa de algunas acilcarnitinas. El
uso de reactivos cualificados y optimizados puede compensar una potencia de
seal reducida, y se cree ampliamente que la nueva generacin de kits y reactivos
no derivatizados proporciona un rendimiento analtico muy adecuado.
Las muestras finales se introducen entonces en el instrumento MSMS, se
ionizan y se analizan. A continuacin, se detectan y se cuantifican las seales
correspondientes al intervalo seleccionado de relaciones de masa/carga
utilizando como referencia los estndares internos. Para cualquier analito, la
produccin de iones del detector depende parcialmente de la concentracin
de analito en el extracto de la muestra original, pero tambin en el grado de
supresin de iones de otros componentes de la mezcla (las sales, por ejemplo)
y la configuracin del instrumento, especialmente los ajustes que afectan a la
fuente de iones y a las condiciones de la cmara de colisin. Los estndares
internos se utilizan para corregir estos efectos y, por lo tanto, permitir el clculo
de las concentraciones de los analitos en cuestin. Posteriormente, se comparan
las concentraciones y relaciones de analitos con los valores de referencia
predeterminados.
Isoelectroenfoque
La electroforesis es un mtodo muy establecido para separar protenas individu
ales de mezclas proteicas. Las protenas estn formadas por aminocidos, y
estos aminocidos presentan propiedades anfotricas, es decir, pueden tener
una carga positiva o negativa. La separacin electrofortica se basa en la carga
neta de las protenas individuales, en otras palabras, la suma de las cargas de
los aminocidos constituyentes. Expresado de manera simple, se transmite una
corriente continua por una membrana de apoyo y se aplica la muestra cerca del
ctodo. Las protenas individuales se separarn a medida que migran hacia el
nodo.
El pH de la solucin en la que reside una protena determina su carga neta. El
pH con el que la protena presenta una carga neta de cero es el punto isoelctrico
(pl) dedicha protena.
La definicin sencilla de isoelectroenfoque (IEF) es electroforesis en un
gradiente de pH. Se basa en un mtodo de separacin de puntos finales en el que
las protenas migran a posiciones determinadas de la membrana de apoyo que se
corresponden con sus puntos isoelctricos. En la electroforesis de zona, por otro
lado, aparece implicado un pH constante.
La historia del IEF comienza en 1964, cuando Olaf Vesterberg registr una
patente sueca sobre la sntesis de unas nuevas sustancias qumicas denominadas
anfolitos portadores. En el proceso de creacin de esta nueva especie qumica,
Vesterberg tom varios tipos de poliaminas y los emparej con derivados del
cido acrlico especficos. Tras un perodo de incubacin, la solucin qumica
produjo una nueva especie completa de molculas de cadena ramificada que
presentaban grupos de aminos protonados y grupos carboxlicos desprotonados.
Estas sustancias qumicas mostraban propiedades nicas que se podan utilizar
para generar gradientes de pH cuando se encontraban sometidas a una corriente
elctrica continua y, por lo tanto, sepodan utilizar en un sistema electrofortico.
En el IEF, se realiza una mezcla de anfolitos portadores especficos en una matriz
de apoyo de agarosa de alto grado purificada. Se saturan una solucin de anolitos
y una solucin de catolitos en mechas de papel, y despus se colocan directa
mente en la superficie del gel. La muestra se introduce en cualquier lugar de
la superficie del gel a travs de una mscara de muestra de plstico, y se aplica
corriente continua colocando electrodos en las mechas de electrodos. Los anfoli
tos se desplazan en la direccin de la corriente y se organizan en zonas de pH
diferenciadas cuando alcanzan los puntos isoelctricos. Entonces una protena
de la muestra migra a la zona de pH que representa su punto isoelctrico. Una

vez all, ya no se desplazar ms, sino que se acumular para formar una banda
visible.
PCR de punto final basada en TR-FRET

Los ensayos genticos se pueden realizar mediante anlisis de cidos nucleicos,
que normalmente utilizan la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), una
herramienta bsica de la biologa molecular para la amplificacin de cidos
nucleicos. La PCR suele incluir cuatro pasos: el muestreo, la preparacin de
la muestra, la amplificacin y la deteccin. Existen diversas aplicaciones que
integran las dos ltimas fases y permiten realizar un anlisis de la secuencia
de cidos nucleicos sencillo con la mnima manipulacin posterior a la PCR.
A diferencia de estos mtodos de PCR convencionales, la PCR de punto final
basada en la transferencia de energa por resonancia de fluorescencia a tiempo
resuelto (TR-FRET) combina la preparacin de muestras, la amplificacin y
la deteccin. Tras perforar los discos de muestras, todos los pasos del ensayo,
incluidos la adicin de los reactivos de amplificacin ydeteccin, el ciclado
trmico y la medicin de la fluorescencia, se realizan en la misma cubeta, lo que
simplifica la utilizacin del mtodo.
Intensidad
Ventana de
medicin
Tiempo (s)
Figura9. Con la tecnologa TR-FRET, los

marcadores de donante(D) y aceptor(A)
de las sondas no hibridadas (parte superior
izquierda) se encuentran cerca unos de
otros. Esto provoca una alta eficacia
de transferencia energtica y una seal
intensiva del aceptor con poco tiempo de
degradacin (curva amarilla del grfico).
Tras la hibridacin (parte superior
derecha), la cadena de ADN rgida separa
los marcadores. Esto conlleva la reduccin
de la eficacia de transferencia energtica y
el aumento de tiempo de degradacin del
aceptor (curvaroja).
La PCR de punto final basada en TR-FRET incluye una sonda de secuencia

especfica objetivo, en la que el donante y el aceptor fluorforos de lntanido
fluorescente de vida til prolongada se emparejan con los extremos opuestos de
una nica molcula de la sonda. Cuando la sonda se hibrida, permite la deteccin
directa de la poblacin de la sonda hibridada objetivo basndose en el tiempo
de degradacin prolongado de la seal del aceptor inducida por transferencia
energtica. Este enfoque de sonda tambin permite ajustar tanto la longitud de
onda como el tiempo de degradacin de la seal del aceptor inducida, lo que
permite la realizacin de ensayos de varios analitos. El mtodo permite detectar
ADN de forma rpida y homognea en un paso y solo requiere un reactivo por
cada oligonucletido objetivo. El uso de lantnidos fluorescentes de vida til
prolongada en la medicin a tiempo resuelto tambin suprime de forma efectiva
la radiacin de fondo del ensayo con duracin de nanosegundos causada por la
matriz y la dispersin de la luz, con lo que aumenta la sensibilidad del ensayo. La
sensibilidad, por su parte, permite utilizar tamaos de muestras pequeas, lo que
disminuye la interferencia causada por los componentes biolgicos y permite el
uso directo de muestras de discos en la PCR homognea.
INFORMACIN TIL
Organizaciones que proporcionan informacin
sobre el cribado
Existen diversas organizaciones nacionales e internacionales que se complacen
en difundir el cribado neonatal por el mundo compartiendo sus conocimientos.
ACMG
El Colegio estadounidense de gentica mdica (ACMG) tiene como objetivo
mejorar la salud a travs de la gentica mdica.
Como parte de su trabajo de definir y promover la excelencia en la prctica
de la gentica mdica en el cribado neonatal, el ACMG ha propuesto un panel
decribado uniforme recomendado (RUSP).
El ACMG tambin proporciona educacin en gentica mdica y la
promueve, aumenta el acceso a los servicios de gentica mdica e integra
lagentica en la asistencia al paciente.
http://www.acmg.net/
APHL
La Asociacin de laboratorios de salud pblica (APHL), ubicada en Estados
Unidos, tambin se complace en ayudar a escala global y colabora con la
Sociedad internacional de cribado neonatal (ISNS) para ayudar a los pases que
introducen nuevos programas. La asociacin cuenta con una amplia experiencia,
ya que los laboratorios de salud pblica realizan anlisis de cribado neonatal a
ms del 95% delos cuatro millones de bebs nacidos anualmente en los Estados
Unidos.
http://www.aphl.org/
CDC
Los Centros para el control y la prevencin de enfermedades (CDC)
colaboranen la creacin de la experiencia, la informacin y las herramientas
que las personas y las comunidades necesitan para proteger su salud
(mediantela promocin de la sanidad, la prevencin de enfermedades, lesiones
eincapacidades y la preparacin frente anuevas amenazas sanitarias).
http://www.cdc.gov/
Climb Children Living with Inherited Metabolic Diseases

Climb es una organizacin nacional del Reino Unido que proporciona infor
macin, consejos y asistencia especficos de enfermedades metablicas
anios, jvenes, adultos, familias y profesionales. Tambin ofrece informacin
y asistencia a familias de todo el mundo, fondos educativos y programas de
investigacin primaria, y busca tratamientos y servicios mdicos.
http://www.climb.org.uk/
EGAN
La Red de alianzas genticas europea (EGAN) es una organizacin paneuropea
que trabaja por y para pacientes con trastornos de naturaleza gentica
ocongnita. Esto incluye tanto los trastornos frecuentes como los raros.
http://www.egan.eu/
EPF
El Foro europeo de pacientes (EPF) es la organizacin coordinadora de las
organizaciones de pacientes paneuropeas activas en el campo de la defensa de
lasanidad y la sanidad pblica europea.
El EPF se fund en 2003 con el propsito de convertirse en la voz del colec
tivo de pacientes en la UE. Actualmente, el EPF representa a 46organizaciones
de pacientes. En este grupo se incluyen las organizaciones de pacientes de
enfermedades especficas que operan en el mbito de la UE y las coaliciones
nacionales de las organizaciones de pacientes.
http://www.eu-patient.eu/
Genetic Alliance
Genetic Alliance es una organizacin sin nimo de lucro de los Estados Unidos
cuyo propsito es transformar la salud a travs de la gentica y promoverla
transparencia con relacin a las enfermedades genticas. Ana diversos grupos
para crear asociaciones de defensa, mejorar los sistemas sanitarios y revolucionar
el acceso alainformacin y, de este modo, permitir la aplicacin delas
investigaciones por parte delos servicios sanitarios y la toma de decisiones
individualizada.
http://www.geneticalliance.org/
Genetic Alliance UK
Genetic Alliance UK es una alianza nacional de organizaciones que incluye
ms de 130organizaciones benficas que asisten a nios, familias y personas
que padecen trastornos genticos. La pgina Web de la organizacin contiene
una lista exhaustiva de las organizaciones miembro dedicadas a trastornos

individuales.
http://www.gig.org.uk/
Genetics Society
Genetics Society es una sociedad fundada en 1919 por William Bateson, y es una
de las asociaciones culturales ms antiguas dedicadas a la gentica del mundo.
Cuenta con ms de 1.700 miembros que incluyen a la mayora de los genetistas
activos del Reino Unido, como acadmicos, investigadores y estudiantes.
Como asociacin benfica registrada, organiza reuniones para promover la
gentica, ayuda a que los estudiantes puedan asistir a dichas reuniones, patrocina
investigaciones mediante subsidios de trabajo de campo y becas de estudiantes
ypromociona la comprensin pblica de la gentica.
http://www.genetics.org.uk/
ISNS
La Sociedad internacional de cribado neonatal (ISNS) es una organizacin que
cuenta con ms de 400 especialistas miembros que provienen de programas de
cribado de todo el mundo.
La funcin de la ISNS es recopilar las opiniones de las distintas personas de
los distintos pases y continentes y difundirlas como conocimiento compartido.
http://www.isns-neoscreening.org/
March of Dimes
El objetivo de la organizacin March of Dimes, ubicada en Estados Unidos,
es mejorar la salud de los bebs mediante la prevencin de las anomalas
congnitas, el nacimiento prematuro y la mortalidad neonatal. La organizacin
lleva a cabo esta misin mediante programas de investigacin, servicios a
la comunidad, educacin y defensa con el fin de salvar vidas de bebs. Los
investigadores, voluntarios, educadores, trabajadores comunitarios y abogados
de March of Dimes trabajan conjuntamente para proporcionar a todos los bebs
una oportunidad justa para afrontar las amenazas contra su salud: nacimiento
prematuro, defectos congnitos ybajo peso al nacer.
http://www.marchofdimes.com/
NNSGRC
El Centro nacional de cribado neonatal y recursos genticos (NNSGRC) es un
acuerdo de cooperacin entre la Agencia de salud materna e infantil (MCHB),
divisin de servicios genticos, y el Centro de ciencias de la salud de la
Universidad de Texas en San Antonio (UTHSCSA), departamento de pediatra.
El proyecto est fundado por la Administracin de servicios y recursos sanitarios
(HRSA). El objetivo del NNSGRC es proporcionar un foro para la interaccin

entre los consumidores, los profesionales de la salud, los investigadores, las
organizaciones ylos legisladores con el propsito de mejorar y desarrollar
programas de gnetica y cribado neonatal para la sanidad pblica y de servir de
centro de recursos nacional para la informacin y la educacin en estas reas.
http://genes-r-us.uthscsa.edu/
Rare Disease UK
Rare Disease UK es una alianza de partes interesadas clave que se han reunido
con el objetivo de desarrollar planes estratgicos para las enfermedades poco
frecuentes en el Reino Unido.
http://www.raredisease.org.uk/
Save Babies Through Screening
El objetivo de la fundacin Save Babies Through Screening es mejorar la vida
de los bebs mediante la prevencin de las discapacidades intelectuales, las
discapacidades fsicas y la muerte derivadas de trastornos que se pueden detectar
a travs del cribado neonatal con muestras de sangre del taln rutinarias.
http:// www.savebabies.org/
http://www.savebabiescanada.org/
http://www.savebabiesuk.org/
SSIEM
El objetivo de la Sociedad para el estudio de los errores congnitos del meta
bolismo (SSIEM) es fomentar el estudio de los trastornos metablicos
hereditarios y los temas relacionados. La sociedad, fundada en 1963, se centra
en promover el intercambio de ideas entre los profesionales de las diferentes
disciplinas que estn interesados en las enfermedades metablicas heredadas.
http://www.ssiem.org/
UK Newborn Screening Programme Centre
El centro de programas de cribado neonatal del Reino Unido es responsable de
desarrollar, implementar y mantener un programa de cribado uniforme y de gran
calidad para todos los bebs recin nacidos y sus padres.
http://newbornbloodspot.screening.nhs.uk/
UK NSC
El Comit de cribado nacional del Reino Unido (UK NSC) aconseja a los
ministros y al servicio nacional de salud de los cuatro pases del Reino Unido
sobre todos los aspectos del cribado y asiste en la implementacin de programas
de cribado. Valora las pruebas de los programas con criterios reconocidos en el
mbito internacional mediante resultados de investigaciones, programas piloto

yevaluaciones econmicas.
El UK NSC tambin establece mecanismos prcticos para supervisar la
introduccin de nuevos programas en el servicio nacional de salud ingls y
controla la efectividad y la calidad de estos programas.
http://www.nsc.nhs.uk/
Abreviaturas
ACMG American College of Medical Genetics
(Colegio estadounidense degentica mdica)
AG-I Aciduria glutrica de tipoI
AG-II Aciduria glutrica de tipoII
AIV Acidemia isovalrica
APHL Association of Public Health Laboratories
(Asociacin de laboratorios de salud pblica)
BIA Ensayo de inhibicin bacteriana
BKT Deficiencia de -cetotiolasa
BUN Nitrgeno ureico en sangre
CBS Cistationina -sintasa
CDC Centers for Disease Control and Prevention
(Centros para el control yla prevencin de enfermedades)
CK Creatina quinasa
CUD Defecto de captacin de carnitina
CYP21 Enzima esteroide 21-hidroxilasa
DMC Deficiencia mltiple de carboxilasa
EGAN European Genetic Alliances Network
(Red de alianzas genticas europea)
EPF European Patients Forum (Foro europeo de pacientes)
FQ Fibrosis qustica
FT4 Tiroxina libre
G6PD Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
GALE Uridil difosfato galactosa epimerasa
GALK Galactoquinasa
GALT Galactosa-1-fosfato uridil transferasa
GCD Glutaril-CoA deshidrogenasa
GI Gastrointestinal
HbA Hemoglobina adulta
HbF Hemoglobina fetal
HC Hipotiroidismo congnito
HCY Homocistinuria
HELLP Hemlisis, niveles elevados de enzimas hepticas y recuento
plaquetario bajo (Hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelets)
HMG Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica
HPA Hiperfenilalaninemia
HRSA Health Resources and Services Administration
(Administracin deservicios y recursos sanitarios)
HSC Hiperplasia suprarrenal congnita
hTSH Hormona estimulante del tiroides
IEF Isoelectroenfoque
IFMA Ensayo inmunofluoromtrico
IRMA Ensayo inmunorradiomtrico
IRT Tripsina inmunorreactiva
ISNS International Society for Neonatal Screening
(Sociedad internacional de cribado neonatal)
IVI Intravenoso
LCHAD Deficiencia de 3hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
MCAD Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
3-MCC Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa
MSMS Espectrometra de masas en tndem
MSUD Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
MUT Acidemia metilmalnica
NADP Nicotinamida adenina dinucletido fosfato
NADPH Nicotinamida adenina dinucletido fosfato (forma reducida)
NNSGRC National Newborn Screening and Genetics Resource Center
(Centronacional de cribado neonatal y recursos genticos)
17-OHP 17-OH-progesterona
PCR Reaccin en cadena de la polimerasa
pI Punto isoelctrico
PKU Fenilcetonuria
PROP Acidemia propinica
RIA Radioinmunoensayo
RTFQ Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis
qustica
RUSP Recommended Uniform Screening Panel
(Panel de cribado uniforme recomendado)
SCHAD Deficiencia de 3hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
SCID Inmunodeficiencia combinada grave
SIDS Sndrome de muerte sbita del lactante
SSIEM Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism

(Sociedad para el estudio de los errores congnitos del
metabolismo)
T4 Tiroxina
TBG Globulina fijadora de tiroxina
TFP Deficiencia de protena trifuncional
TREC Crculo de escisin del receptor de clulas
TR-FRET Transferencia de energa por resonancia de fluorescencia a tiempo
resuelto
TYR-I Tirosemia de tipo I
UK NSC UK National Screening Committee
(Comit de cribado nacional delReino Unido)
VLCAD Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
REFERENCIAS
Referencias generales sobre el cribado neonatal y su historia
Blood Collection on Filter Paper for Newborn Screening Programs; Approved Standard Fifth Edition. CLSI document LA4-A5 (ISBN 1-56238-644-1).
Guthrie R, Susi A (1963) A simple Phenylalanine method for detecting Phenylketonuria
in large populations of newborn infants. Pediatrics 32: 33843.
MacCready RA, Hussey MG (1964) Newborn phenylketonuria detection program in
Massachusetts. U. S. Navy Medical News Letter 44: 24.
la Marca G, Malvagia S, Pasquini E, Innocenti M, Fernandez MR, Donati MA, Zammarchi
E. (2008) The inclusion of succinylacetone as marker for tyrosinemia type I in expanded
newborn screening programs. Rapid Commun Mass Spectrom. 22(6): 812-8.
Pollitt RJ (1995) Robert Guthrie. J Inherit Metab Dis 18(5): 533.
Scriver CR (2008) Garrods Croonian Lectures (1908) and the charter Inborn Errors
of Metabolism: albinism, alkaptonuria, cystinuria, and pentosuria at age 100 in 2008.
JInherit Metab Dis 31(5): 580-98.
Werner SC, Acebedo G, Radichevich I (1974) Rapid radioimmunoassay for both T4 and
T3 in the same sample of human serum. J Clin Endocrinol Metab 38 (3): 4935.
Vesterberg O (1969): Synthesis and Isoelectric Fractionation of Carrier Ampholytes.
Acta Chemica Scandinavica 23: 2653-66.
Virtanen M, Maenpaa J, Santavouri E, Hirvonen E, Perheentupa J (1983) Congenital
hypothyroidism: age at start of treatment versus outcome. Acta Paediatr Scand 72: 197201. Miles LEM, Hales CN (1968): Labelled antibodies and immunological assay system.
Nature 219: 186-9.
Acidemia glutrica de tipoI

Aamir, N., Eleleg, O.N., et al. Glutaric aciduria type I: Enzymatic and neuroradiologic
investigations of two kindreds. J Pediatrics 114:983, 1989.
ACMG Newborn Screening Expert Group. Newborn Screening panel and System.
May2006, Vol. 8 No. 5, Supplement.
CLSI. Newborn Screening by Tandem Mass Spectrometry; Approved Guideline.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Goodman, S.I. and Frerman, F.E. Organic acidemias due to defects in Lysine oxidation:
2-ketoadipic acidemia and Glutaric Acidemia. In, The Metabolic and Molecular Basis of
Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 95,
pg.2195 - 2204.
Lipkin, P.H., Roe, C.R., et al. A case of Glutaric acidemia type I: effect of riboflavin and
carnitine. J Pediatrics 112:62, 1988.
Acidemia isovalrica
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Fries, M.H., Rinaldo, P., Schmidt-Sommerfeld, E., et al. Isovaleric acidemia: Response
to a Leucine load after three weeks of supplementation with Glycine, Lcarnitine and
combined glycine-carnitine therapy. J Pediatrics 129:449, 1998.
Millington, D.S., Roe, C.R., Maltby, D.A., et al. Endogenous catabolism is the major
source of toxic metabolites in isovaleric acidemia. J Pediatrics 110:56, 1987.
Roe, C.R., Millington, D.S., Maltby, D.A., et al. L-Carnitine therapy in isovaleric acidemia.
J Clinical Investigation 74:2290, 1984.
Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In, The Metabolic
and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al., ed.,
McGraw-Hill. Chapter 93, pgs. 2125-2163.
Acidemia metilmalnica
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Fenton, W.A., Gravel, R.A. and Rosenblatt, D.S. Disorders of Propionate and
Methylmalonate Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease.
8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 94, pg. 2165-2193.
Kahler, S.G., Millington, D.S., Cederbaum, S.D., et al. Parenteral nutrition in propionic
and methylmalonic acidemia. J Pediatrics 115:235-241, 1989.
Koletzko, B., Bachmann, C. and Wendel, U. Antibiotic therapy for improvement of
metabolic control in methylmalonic aciduria. J Pediatrics 117:99, 1990.
Roe, C.R., Hoppel, C.L., Stacey, T.E., et al. Metabolic response to carnitine in
methylmalonic aciduria. Arch Diseases of Childhood 58:916, 1983.
Sniderman, L.C., Lambert, M., Giguere, R., et al. Outcome of individuals with
lowmoderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program.
JPediatrics 134:680, 1999.
Acidemia propinica
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Fenton, W.A., Gravel, R.A. and Rosenblatt, D.S. Disorders of Propionate and
Methylmalonate Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease.
8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill.
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Duran, M., Schutgens, R.B.H., Ketel, A., et al. 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Lyase
deficiency: Postnatal management following prenatal diagnosis by analysis of maternal
urine. J Pediatrics 95:1004, 1979.
Mitchell, G. and Fukao, T. Inborn Errors of Ketone Body Metabolism. In, The Metabolic
McGraw-Hill. Chapter 102:2327-2356.
Schutgens, R.B.H., Heymans, H., Ketel, A., et al. Lethal hypoglycemia in a child with a
deficiency of 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-CoA Lyase. J Pediatrics 94:89, 1979.
Sweetman, L. and Williams, J.C. Branched Chain Organic Acidurias. In: The Metabolic
Aciduria argininosuccnica/citrulinemia
Brusilow, S.W. and Horwich, A. Urea Cycle Enzymes. In, The Metabolic and Molecular
Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill.
Chapter 85, pg. 1909-1963.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Maestri, N.E., Hauser, E.R., Bartholomew, D., et al. Prospective treatment of urea cycle
disorders. J Pediatrics 119:923, 1992.
Maestri, N.E., Clissold, D.B., Brusilow, S.W. Long-term survival of patients with
Argininosuccinate Synthetase deficiency. J Pediatrics 127:929, 1995.
Rutledge, S.L., Havens, P.L., Haymond, M.W., et al. Neonatal hemodialysis: Effective
therapy for the encephalopathy of inborn errors of metabolism. J Pediatrics 116:125,
1990.
Clulas falciformes y otras hemoglobinopatas

Weatherall DJ, Clegg JB, Higgs DR and Wood WG. The Hemoglobinopathies in The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet,
etal. McGraw-Hill, Vol III, Chapter 181, p. 4571-4626.
Defecto de captacin de carnitina

ACMG Newborn Screening Expert Group. Newborn Screening Panel and System.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Newborn Screening ACT Sheet, Texas Department of State Health Services.
http://www.dshs.state.tx.us/newborn/pdf/ACT_CUD.pdf. Visited 21st of December 2010.
Scaglia F., Carnitine Deficiency: http://emedicine.medscape.com/article/942233-overview.
Visited December 21, 2010. Last updated April 13, 2010.
Treem et al. Primary carnitine defiency due to a failure of carnitine transport in kidney,
muscle and fibroblasts. N Engl J Med 319:1331, 1988.
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Elpeleg, O.N., Havkin, S., Barash, V., et al. Familial hypotonia of childhood caused by
isolated 3-MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency. J Pediatrics 121:407, 1992.
Gibson, K.M., Bennett, M.J., Naylor, E.W., et al. 3-MethylCrotonyl-CoA Carboxylase
Deficiency in Amish/Mennonite adults identified by detection of increased acylcarnitines
in blood spots of their children. J Pediatrics 132:519, 1998.
Koeberl, D.D., Millington, D.S., Smith, W.E., et al. Evaluation of 3-Methylcrotoonyl-CoA
Carboxylase Deficiency Detected by Tandem Mass Spectrometry Newborn Screening.
JInherit Metab Dis 26:25, 2003.
and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al.
McGraw-Hill. Chapter 93, pg. 2125 - 2163.
Tsai, M.Y., Johnson, D.D., Sweetman, L., et al. Two siblings with biotin-resistant
3-MethylCrotonyl-CoA Carboxylase Deficiency. J Pediatrics 115:110, 1989.
Tuchman, M., Berry, S.A., Thuy, L.P., et al. Partial MethylCrotonyl-CoA Carboxylase
Deficiency in an infant with failure to thrive, gastrointestinal dysfunction and hypertonia.
Pediatrics 91:664, 1993.
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media

I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Coates, P.M., Hale, D.E., Stanley, C.A., et al. Genetic deficiency of medium chain AcylCoA dehydrogenase. Studies in cultured skin fibroblasts and peripheral mononuclear
leukocytes. Pediatric Research 19:672, 1985.
Ding, J-H, Roe, C.R., Iafolla, A.K., et al. Diagnosis of Medium Chain Acyl-CoA
Dehydrogenase Deficiency in children dying suddenly without explanation by mutation
analysis in post-mortem fixed tissue. New England J of Medicine 325:61, 1991.
Nada, M.A., Chace, D.H., Spracher, H., et al. Investigation of beta oxidation intermediates
in normal and MCAD-deficient fibroblasts using tandem mass spectrometry. Biochem
Molec Med 54:59, 1995.
Nada, M.A., Vianey-Saban, C., Roe, C.R., et al. Prenatal diagnosis of mitochondrial fatty
acid oxidation defects. Prenatal Diag 16:117, 1996.
Roe, C.R. and Ding, J-H. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The
Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet,
etal. McGraw-Hill. Chapter 101, pg.2297-2326.
Roe, C.R., Millington, D.S., Maltby, D.A., et al. Recognition of Medium Chain Acyl-CoA
Dehydrogenase Deficiency in asymptomatic siblings of children dying of Sudden Infant
Death or Reye like syndromes. J Pediatrics 108:13, 1986.
Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga

I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Cox, G.F., Souri, M., Aoyama, T., et al. Reversal of severe hypertrophic cardiomyopathy
and excellent neuropsychologic outcome in a very-long-chain acyl-coenzyme A
dehydrogenase deficiency. J Pediatrics 133:247, 1998.
Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Disorders. In, The Metabolic and
Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGrawHill. Chapter 101, pg. 2297-2326.
Yamaguchi, S., Indo, Y., Coates, P.M., et al. Identification of very-long-chain acylcoenzyme
A dehydrogenase deficiency in three patients previously diagnosed with long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency. Pediatric Research 34:111-113, 1993.
Deficiencia de biotinidasa
Wolf, B. Disorders of Biotin Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Basis of
Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 156,
pg. 3935-3962.
Wolf, B., Grier, R.E., Allen, R.J., et al. Phenotypic variation in biotinidase deficiency.
Burton, B., Roach, E.S., Wolf, B. and Weissbecker, K.A. Sudden death associated with
Biotinidase Deficiency. Pediatrics 79:482, 1987.
Lara, E.B., Sansaricq, C., Wolf, B., and Snyderman, S.E. Biotinidase Deficiency in black
children. J Pediatrics 116:750, 1990.
Deficiencia de -cetotiolasa
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Henry, C.G., Strauss, A.W., Keating, J.P., and Hillman, R.E. Congestive cardiomyopathy
associated with beta-ketothiolase deficiency. J Pediatrics 99:754, 1981.
Mitchell, G. and Fukao, T. Inborn Errors of Ketone Body Metabolism. In, The Metabolic
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Eshaghpour, E., Oski, F.A. and Williams, M. The relationship of erythrocyte glucose-6phosphatae dehydrogenase deficiency to hyperbilirubineamia in Negro premature infants.
J Pediatrics 70:595, 1967.
Kaplan, M., Rubaltelli, F.F., Hammerman, C., et al. Conjugated bilirubin in neonates with
glucose-6-phosphatae dehydrogenase deficiency. J Pediatrics 128:695, 1996.
Luzzatto, L., Mehta, A. and Vulliamy, T. Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency.

In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver,
Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 179, pg. 4517 - 4553.
Seidman, D.S., Shiloh, M., Stevenson, D.K., et al. Role of hemolysis in neonatal jaundice
associated with glucose-6-phosphatae dehydrogenase deficiency. J Pediatr 127:804, 1995.
Valaes, T., Dokiadis, S. and Fessas, P.H. Acute hemolysis due to naphthalene inhalation.
Deficiencia de L-3 hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa

decadenalarga
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic
McGraw-Hill. Chapter 101, pg. 2297-2326.
Tyni, T., Palotie, A., Viinikka, L., et al. Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A
dehydrogenase deficiency with the G1528C mutation: Clinical presentation of thirteen
patients. J Pediatrics 130:67, 1997.
Deficiencia de protena trifuncional

I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Dionisi-Vici, C., Garavaglia, B., Burlina, A.B., et al. Hypoparathyroidism in mitochondrial
Trifunctional protein deficiency. J Pediatrics 129:159-162, 1996.
Ibdah, J.A., Tein, I., Dionisi-Vici, C., et al. Mild Trifunctional protein deficiency is
associated with progressive neuropathy and myopathy and suggests a novel genotypephenotype correlation. J Clinical Investigation 102:1193, 1998.
Jackson, S., Singh Kler, R., Bartlett, K., et al. Combined enzyme defect of mitochondrial
fatty acid oxidation. J Clinical Investigation 90:1219, 1992.
Roe, C.R. and Ding, J. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders. In, The Metabolic
Ushikubo, S., Aoyama, T., Kamijo, T., et al. Molecular characterization of mitochondrial
Trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for
stabilization of both alpha- and beta-subunits. Amer J Human Genetics 58:979-988,
1996.
Wanders, R.J.A., Ijlst, L., Poggi, F., et al. Human Trifunctional protein deficiency: A new
disorder of mitochondrial fatty acid -oxidation. Biochem Biophys Res Communications
188:1139, 1992.
Deficiencia mltiple de carboxilasa

I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
McGraw-Hill.
Wolf, B. Disorders of Biotin Metabolism. In, The Metabolic and Molecular Basis of
Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill.
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

Chuang, D.T. and Shih, V.E. Maple Syrup Urine Disease (Branched-Chain Ketoaciduria).
In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver,
Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 87, pg. 1971-2005.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Riviello, J.J., Rezvani, I., Degeorge, A.M., and Foley, C.M. Cerebral edema causing death
in children with maple syrup urine disease. J Pediatrics 119:42, 1991.
Fenilcetonuria
Armstrong, M.D. and Tyler, F.H. Studies on phenylketonuria: I. Restriction phenylalanine
intake in phenylketonuria. J Clin Invest 34:565, 1955.
Cockburn, F., Barwell, B.E., Brenton, D.P., et al. Recommendations on the dietary
management of phenylketonuria. Arch Dis Child 68:426, 1993.
Koch, R., Moats, R., Guttler, F., Guldberg, P. and Nelson, M. Blood-brain phenylalanine
relationships in persons with phenylketonuria. Pediatrics 106:1093-1096, 2000.
Scriver, C.R. and Kaufman, S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine Hydroxylase

Deficiency. In, The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001.
Scriver, Beaudet, et al. McGraw-Hill. Chapter 77, pg. 1667-1724.
Fibrosis qustica
Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, and Cutting GR, Cystic Fibrosis in The Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet, et. al.,
McGraw-Hill, vol. III, Chapter 201, p.5121-5188.
Farrell PM, Kosorok MR, et.al. Early diagnosis of cystic fibrosis through neonatal
screening prevents severe malnutrition and improves long term growth. Paediatrics 2001;
107: 1-13.
Siret D, Bretaudeau G, et al. Comparing the clinical evolution of cystic fibrosis screened
neonatally to that of cystic fibrosis diagnosed from clinical symptoms: A 10year
retrospective study in a French region (Brittany). Pediatric Pulmonology 2003;
35:342-349.
Galactosemia
Holton JB, Walter JH, and Tyfield LA. Galactosemia in The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease, 8th edition, 2001. Scriver, Beaudet, et.al., McGraw-Hill , vol I,
chapter 72, p. 1553-1587.
Hiperplasia suprarrenal congnita

Donohoue PA, Parker KL, Migeon CJ. Congenital Adrenal Hyperplasia. In, Scriver
CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. New York: McGraw-Hill, 8th edition, volume III, part 18, hormones, chapter 159,
2001:4077-4113.
MacLaughlin DT, Donohue PA. Sex determination and differentiation. N Engl J Med
2004;350(4):367-378.
Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med
2003;349(8):776-88.
Speiser PW, The genetics of steroid 21-hydroxylase deficiency. The Edocrinologist
2005;15(1):37-43.
Pang S. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Ann
2003;32:516-523.
Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Paediatric
Endocrinology. Procedure for neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency Horm Res 2001;55:201-5.
Honour JW, Torresani T. Evaluation of neonatal screening for congenital adrenal
hyperplasia 2. Horm Res 2001;55:206-11.
Therrell BL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab
ClinNorth Am 2001;30:15-30.
Steigert M, Schoenle EJ, Biason-Lauber A, Torresani T. High reliability of neonatal
screening for congenital adrenal hyperplasia in Switzerland. J Clin Endocrinol Metab
2002;87:4106-10.
Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus Statement on 21-Hydroxylase
Deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European
Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(9):4048-53.
MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med
2004;350:367-78.
Hipotiroidismo congnito
Refetoff S, Dumont JE, Vassart G. Thyroid disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGrawHill, 8th edition, volume III, part 18, hormones, chapter 158, 2001:4029-4075.
AAP Committee on Genetics; AAP Section on Endocrinology; and Public Health
Committee of the American Thyroidism Association. Update of newborn screening and
therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2005 (in press).
Fisher DA, Brown RS. Thyroid physiology in the perinatal period and during childhood.
In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbars The Thyroid. 8th ed. Philadelphia.
Lippincott Williams & Wilkins: Part VIII, Chapter 81, 2000, pp 959-972.
Foley TP, Jr. Congenital hypothyroidism. In, Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner
& Ingbars The Thyroid. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Part VIII,
Chapter 82, 2000, pp. 977-83.
Homocistinuria
Applegarth, D.A., Hardwick, D.F., et al. Excretion of S-adenosylmethionine and
Sadenosylhomocysteine in Homocystinuria. New England J. Med. 285:1265, 1971.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Mudd, S.H., Levy, H.L., and Kraus, J.P. Disorders of Trans-sulferation. In, The Metabolic
Wong, P.W.K., Justice, P., et al. Folic acid non-responsive homocystinuria due to
methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. J Pediatrics 58:749-756, 1977.
Inmunodeficiencia combinada grave

Buckley, R.H. Advances in the understanding and treatment of human severe combined
immunodeficiency. Immunol Res 22: 237-251, 2000.
Buckley, R.H. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and
approaches to immune reconstitution. Annu Rev Immunol 22: 625-655, 2004.
Cooper, M.D., Lanier, L.L., Conley, M.E., Puck, J.M. Immunodeficiency disorders.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003: 314-330. Review.
Chan, K. & Puck, J. Development of population-based newborn screening for severe
combined immunodeficiency. Allergy Clin Immunol 115: 391-398, 2005.
Douek, D.C., Vescio, R.A., Betts, M.R., et al. Assessment of thymic output in adults after
haematopoetic stem-cell transplantation and prediction of T-cell reconstitution. Lancet
355: 1875-1881, 2000.
Tirosinemia de tipo I
Cerone, R., Holme, E., Schiaffino, M.C., et al. Tyrosinemia type III: Diagnosis and tenyear
follow-up. Acta Pediatrics 86:1013, 1997.
I/LA32-A, Vol. 30 No. 16.
Kvittingen, E.A., Rootwelt, H., Brandtzaeg, P., et al. Hereditary Tyrosinemia type I.
JClinical Investigation 91:1816, 1993.
Mitchell, G.A., Larochelle, J., Lambert, M., et al. Neurologic crises in hereditary
Tyrosinemia. New England J Medicine 322:432, 1990.
Mitchell, G.A., Grompe, M., Lambert, M., Tanguay, R.M. Hypertyrosinemia. In, The
Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th Edition, 2001. Scriver, Beaudet,
et al. McGraw-Hill. Chapter 79, pg. 1777-1805.
Sassa, S., Fujita, H. and Kappas, A. Succinylacetone and delta-aminolevulinic acid
dehydratase in hereditary Tyrosinemia: Immunochemical study of the enzyme.
Shoemaker, L.R., Strife, C.F., Balistreri, W.F., and Ryckman, F.C. Rapid improvement in
the renal tubular dysfunction associated with Tyrosinemia following hepatic replacement.
J Pediatrics 89:251, 1992.
PerkinElmer, Inc.
940 Winter Street
Waltham, MA 02451 (EE.UU.)
Telfono: (800)762-4000
(+1)203-925-4602
www.perkinelmer.com
PerkinElmer, Inc.
Wallac Oy
PO Box 10
20101 Turku (Finlandia)
Telfono: + 35822678111
Fax: + 35822678357
ISO 13485 ISO 9001 CMDCAS ISO 14001 OHSAS 18001

Para obtener un listado completo de nuestras oficinas en el mundo, visite www.perkinelmer.com/lasoffices.
2011 PerkinElmer, Inc. Reservados todos los derechos. PerkinElmer es una marca registrada de PerkinElmer, Inc. Todas las marcas
comerciales representadas son propiedad de sus respectivos titulares o propietarios. PerkinElmer se reserva el derecho a modificar
este documento en cualquier momento y declina toda responsabilidad por los posibles errores editoriales, grficos o tipogrficos.
1244-9951ES Junio de 2011 Impreso en Finlandia

1244-9951 SpanishES NewbornScreeningTodayA5 Sep2011 ES PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

1244-9951 SpanishES NewbornScreeningTodayA5 Sep2011 ES PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ELCRIBADO

2 | El cribado neonatal en la actualidad

El cribado neonatal en la actualidad | 3

TRASTORNOS RELACIONADOS CONLOSAMINOCIDOS........................37

4 | El cribado neonatal en la actualidad

El cribado neonatal en la actualidad | 5

Motivos para iniciar un programa de cribado

6 | El cribado neonatal en la actualidad

no se ven sometidos a sufrimientos innecesariosy de que se evita el mayor nmero

Historia reciente del cribado neonatal

El cribado neonatal en la actualidad | 7

8 | El cribado neonatal en la actualidad

Es necesario dejar que se forme una gota de sangre lo suficientemente grande

El cribado neonatal en la actualidad | 9

esta gota debe aplicarse solamente en la parte posterior de la tarjeta. La sangre

Momento de la extraccin de muestras

10 | El cribado neonatal en la actualidad

El cribado neonatal en la actualidad | 11

indicarn un descenso de carnitina libre y total(C0) en el plasma y un exceso de

12 | El cribado neonatal en la actualidad

Deficiencia de L-3 hidroxi-acil-CoA

El cribado neonatal en la actualidad | 13

graso se detecta al realizar la autopsia y suele derivar en un diagnstico errneo

14 | El cribado neonatal en la actualidad

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa

El cribado neonatal en la actualidad | 15

oxidacin de los cidos grasos alimentarios y endgenos de longitud de cadena

16 | El cribado neonatal en la actualidad

generalizada, que se caracteriza por el aumento de la suberilglicina y la hexanoil

El cribado neonatal en la actualidad | 17

Deficiencia de protena trifuncional (TFP)

18 | El cribado neonatal en la actualidad

y C18:1-OH; y C16-OH/C16 tambin se ha considerado una proporcin

El cribado neonatal en la actualidad | 19

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa

20 | El cribado neonatal en la actualidad

El cribado neonatal en la actualidad | 21

22 | El cribado neonatal en la actualidad

de laactividad de la enzima HMG-CoA liasa en fibroblastos o leucocitos.

Acidemia glutrica de tipoI (AGI)

El cribado neonatal en la actualidad | 23

Se han descrito ms de 200casos de AGI en publicaciones mdicas. AGI es

24 | El cribado neonatal en la actualidad

prenatal tras detectar niveles elevados de cido glutrico en el lquido amnitico.

El cribado neonatal en la actualidad | 25

Acidemia isovalrica (AIV)

26 | El cribado neonatal en la actualidad

necesario medir la isovalerilglicina en lquido amnitico yla actividad de la

Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

El cribado neonatal en la actualidad | 27

ser deficiente de forma individual o conjunta. Si el metabolismo de la biotina

28 | El cribado neonatal en la actualidad

Acidemia metilmalnica (MUT)

El cribado neonatal en la actualidad | 29

48.000nacimientos, pero es probable que sea superior, ya que muchas veces

30 | El cribado neonatal en la actualidad

un suplemento decobalamina de prueba a todos los pacientes para evaluar su

Deficiencia de -cetotiolasa (BKT)

El cribado neonatal en la actualidad | 31

32 | El cribado neonatal en la actualidad

de carnitina. Con la supervisin y el tratamiento adecuados, el pronstico es

Acidemia propinica (PROP)

El cribado neonatal en la actualidad | 33