Universidad

Cayetano Heredia

Sociedad Peruana
de Endocrinologa

GLOBAL
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SOCIEDAD PERUANA DE ENDOCRINOLOGIA

Actividades Cientficas, Julio 23, 2014

AVANCES EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES

Dr. Eduardo A. Pretell

Profesor Emrito y Profesor Investigador Extraordinario
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Coordinador Regional para Amrica
Consejo Internacional para Control de los DDI Red Global

TIROTOXICOSIS
Sndrome clnico hipermetablico, que tiene mltiples etiologas, manifestaciones y
terapias potenciales. Estado clnico causado por elevadas concentraciones sricas
y tisulares de hormonas tiroideas. Las manifestaciones clnicas son independientes
de su causa en la mayora de pacientes.
HIPERTIROIDISMO
Es una forma de tirotoxicosis debida a una sntesis y secrecin inapropiadamente
elevadas de las hormonas tiroideas por la tiroides.

Prevalencia en USA 1.2 % (manifiesto 0.5 %, subclnico 0.7 %)

CAUSAS DE TIROTOXICOSIS
Tipo

Patognesis

Asociada con hipertiroidismo

Estimulante tiroideo anormal:
Enfermedad de Graves
(> comn en reas I-suficientes)

Anticuerpo estimulante del receptor

de TSH: TRAb (TSAb, TSBAb)

Autonoma tiroidea intrnseca:

Adenoma txico
Bocio multinodular txico
(> comn en reas I-deficientes)

Tumor benigno autnomo

Focos de autonoma funcional

No asociada con hipertiroidismo

Enfermedad inflamatoria
Tiroiditis indolora/silente
Tiroiditis subaguda

Salida de hormonas almacenadas

Salida de hormonas almacenadas

Hormonas de origen extratiroideo

Hormona exgena

Medicinas, alimentos

Etiologa del hipertiroidismo (HC y HSC) segn edad

60

54.6

Graves
49.4

50

Bocio nodular

40

37.7

30

28.1

20
13.9
10
0

2.1
16-32 a

13.1

5.1
33-44 a

45-60 a

mayor = 61 a

Grupos de edad
Adaptado de Boelaert y col. JCEM 2010

INCIDENCIA DE TIROTOXICOSIS EN EL HOSPITAL NACIONAL CAYETANO HEREDIA

1970-1985

Procedencia

Pacientes
patologa
tiroidea
N

Tirotoxicosis

Enf. Graves

Bocio Nodular

TOTAL

1468

38

75

25

COSTA

811

42

91

SIERRA

657

33

49

51

J Villena y EA Pretell, 1991

TIROTOXICOSIS
Manifestaciones clnicas comunes
Sntomas

Signos

Hiperactividad

Piel caliente, suave

Nerviosismo

Sudoracin profusa

Fatiga

Taquicardia, arritmia atrial

Debilidad

Menor resistencia vascular perif.

Sudoracin aumentada

Hipertensin sistlica

Intolerancia al calor

Mirada fija y retraccin palpebral

Hiperactividad

Tremor

Aumento de apetito

Hiperreflexia

Debilidad muscular

Osteoporosis

Disturbios menstruales

Prdida de peso

En la Enfermedad de Graves, la severidad de los sntomas y signos

guarda una correlacin inversa con la edad (JCEM 2010, 95:2715).

TIROTOXICOSIS

Manifestaciones clnicas de causas especficas

Hallazgos clnicos

Causas

Bocio difuso
Oftalmopata

Enf. de Graves, tiroiditis silente

Enf. Graves

Mixedema localizado
Acropata tiroidea
Bocio nodular (uni o multi)
Tiroides no palpable

Enf. Graves
Enf. Graves
Autonoma tiroidea
Hormonas tiroideas exgenas

Dolor y sensibilidad tiroidea

Tiroiditis sub aguda

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE GRAVES

Evaluacin bioqumica:
TSH
Hormonas tiroideas: T4-libre, T3
TRAb (TSAb, TSBAb)
TSI, TBII (2da generacin)

Pruebas con I-131

Recomendacin:
Dx de EG imprecisa: prueba de captacin
Sospecha de ndulo: Gammagrafa

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES

EN ESTADOS UNIDOS, EUROPA Y JAPON
Wattofsky L et al, Thyroid 1991, 1:129

Comparacin de preferencias por tres opciones teraputicas

Yodo radiactivo:
USA
Europa
Japn

69%
20%
10%

Drogas antitiroideas:
USA
20% (PTU 87%)
Europa
78% (MMI 98%)
Japn
88% (MMI 85%)
Ciruga
USA, Europa, Japn <3%

ATA/AACE GUIDELINE Endocrine Practice, 2011, 17:1-65

Cmo debe ser manejado el hipertiroidismo debido a la

Enfermedad de Graves?
Recomendacin
Los pacientes con hipertiroidismo franco por Enfermedad de Graves
deben ser tratados con una de las siguientes modalidades:
Terapia con I-131, medicacin antitiroidea, tiroidectoma.

La calidad de vida a largo plazo, despus del tratamiento de la

Enfermedad de Graves, es similar en las tres opciones de tratamiento.
Abraham-Noerdling M et al, 2005, Thyroid 15:1279

TRATAMIENTO DE TIROTOXICOSIS POR ENFERMEDAD DE GRAVES

Farmacolgico

Drogas antitiroideas
Tionamidas: PTU, Metimazol, Carbimazol, Tiamazol
Interfiere la produccin de hormonas tiroideas
Efecto inmunomodulatorio, inmunosupresivo (?)

Bloqueadores de T4 T3
Iopodato sdico, Acido iopanoico, bloqueadores
Interfiere la conversin perifrica de T4 a T3

Bloqueadores adrenrgicos
Disminuye el efecto sobre el miocardio
En dosis elevadas bloquean la conversin de T4 a T3

Ablativo

Yodo radioactivo
Objetivo, llevar al hipotiroidismo
Ciruga
Reduce la masa de tejido tiroideo

Remisin espontnea ha sido reportada hasta en 30% de pacientes con

Enfermedad de Graves sin tratamiento (Codaccioni JL et al, 1998, JCEM 67:656)

TRATAMIENTO CON DROGAS ANTITIROIDEAS

Objetivo: llevar al eutiroidismo lo ms rpido posible en forma segura.
MMI, uso preferente en virtualmente cada paciente.
Dosis nica, inicialmente alta (10-20 mg) y logrado el eutiroidismo reajustar a
dosis de mantenimiento (5-10 mg).
PTU, efecto de duracin ms corta, admin. c/ 8 12 hrs, dosis inicial 50-150 mg cada
vez, dosis de mantenimiento 50 mg.
Dosis ms altas + L-T4 (bloqueo y reemplazo), implica mayor riesgo de efectos
colaterales.
Duracin del tratamiento: MMI, 12-18 meses.
Si TSH normal, mantenerlo o discontinuarlo.
Medicin de TRAb antes de interrupcin, valor predictivo de evolucin.

Recomendacin
Previo al inicio del tratamiento:
- Recuento de glbulos blancos y fmula
- Evaluacin de.funcin heptica.

PRINCIPALES PROBLEMAS
- Falta de apego en Rx a largo plazo

- Ocurrencia de efectos colaterales

MMI, alergia, agranulocitosis (0.2-0.5%), colestasia
PTU, vasculitis pequeos vasos, necrosis heptica fulminante
(elevacin significativa de transaminasas hasta 4%) (FDA aleta).

- Recurrencia 30 a 50 %
Factores de mal pronstico: bocio grande, no cambios en el tamao del
bocio, persistencia y ttulos elevados de TRAb, curso previo de Rx

Factores a favor de tratamiento con DAT

- Alta probabilidad de remisin (mujeres, cuadro leve, bocio pequeo, TRAb
negativo o bajo).
- Pacientes ancianos o con comorbilidades que incrementan riesgo quirrgico,
espectancia de vida corta, longevidad limitada.

- Pacientes con antecedentes de operacin o irradiacin al cuello.

- Oftalmopata activa moderada a severa.
- Pacientes que desean evitar ciruga e irradiacin
Contraindicaciones: Reacciones adversas previas.
Seguimiento: Evaluacin clnica y bioqumica peridicas, C/4-8 sem inicialmente
y luego c/2-3 meses.
Remisin: 20-30% en USA, 50-69% en Europa y Japn

Posibilidad de remisin del hipertiroidismo por Enf. Graves durante la terapia con DAT

Q J Med 1998; 20:175

BLOQUEO DE LA CONVERSIN DE T4

T3

T3 srico despus de la administracin oral de 5 gr de iopodato sdico

600

500

400

300

200

100
Das

10

20

30

40

Secln S, Pretell EA y col 1986

TRATAMIENTO CON YODO RADIOACTIVO

Terapia bien tolerada, las complicaciones son raras, excepto las relacionadas
a optalmopata. El objetivo es llevar al paciente al hipotiroidismo.
Pre - tratamiento
MMI antes y despus de la administracin de 131-I debe considerarse en pacientes con
tirotoxicosis severa, F-T4 muy elevada, en ancianos, y en pacientes con
comorbilidades que pueden empeorar al agravarse el hipertiroidismo.
- Debe ser discontinuado 3-5 das antes y reiniciado 3-7 das despus y mantenido
por 4-6 semanas mientras se normaliza la funcin tiroidea..
Bloqueadores adrenrgicos.
Dosis : Suficientes para producir hipotiroidismo (10-15 mCi)
Pre- Rx con PTU aumenta la radio-resistencia de la tiroides.
Seguimiento: F-T4 y T3 1-2 meses despus. En caso de tirotoxicosis persistente con
intervalos de 4-6 semanas, para iniciar terapia tiroidea de reemplazo.

TRATAMIENTO MEDIANTE TIROIDECTOMIA

La tiroidectoma tiene una alta tasa de curacin del hipertiroidismo por EG.
Tiroidectoma total, riesgo de recurrencia cercano a 0%.
Tiroidectoma subtotal, 8% chance de persistencia o recurrencia.
Preparacin del paciente:
MMI para lograr eutiroidismo
SSKI 1-2 gotas (50 mg I/gota) o solucin de Lugol 5-7 gotas (8 mg I/gota) 3 veces
diarias por 10 previos a la ciruga.
Plamafresis, alternativa viable, en intolerancia a DAT
Complicaciones comunes: hipocalcemia transitoria o permanente, lesin del nervio
recurrente o laringeo superior transitorio o permanente, sangrado post operatorio.
Riesgos inversamente proporcionales a la experiencia del cirujano.
Recomendacin: Medicin de Ca y HPT intacta despus de la operacin.
Administracin profilctica de Ca y calcitriol por 1-2 sem
Terapia de reemplazo hormonal: Iniciar L-T4 inmediatamente despus de la
tiroidectoma

HIPERTIROIDISMO EN EL ADULTO MAYOR

Prevalencia
Areas yodo-suficientes
Edad > 75 aos (USA)

6.5 % (pob. gen. 0.4 - 3.2 %)

En reas yodo-deficientes
Edad > 75 aos (Italia, Pescopagano) 15.0 %
BN txico relativamente frecuente

(subclnico)

Etiologa
En reas yodo-suficientes, Enf. Graves es la causa ms frecuente
En reas yodo-deficientes, bocio nodular y adenoma funcionante
Hipertiroidismo transitorio: tiroiditis subaguda y tiroiditis silente, Rx con
amiodarona, L-T4, interferon

HIPERTIROIDISMO EN EL ADULTO MAYOR

Sntomas hiperquinticos menos evidentes o ausentes

Usualmente hipertiroidismo apattico
Fibrilacin auricular ms frecuente
Angina de pecho ocasional
Mayor reduccin de la DMO y riesgo de fracturas, particularmente

en mujeres menopsicas

TIROTOXICOSIS DURANTE LA GESTACION

Prevalencia :
- Hipertiroidismo franco
- Hipertiroidismo subclnico

0.2 %
1.7 %

Causas:
- Enfermedad de Graves
80-85 %
- Tirotoxicosis transitoria gestacional
2-3%
(hiperemesis gravdica)
- Raras: adenoma txico, BMN txico, tiroiditis subaguda,
tiroiditis silente, tirotoxicosis facticia

ENFERMEDAD DE GRAVES EN GESTANTES

Exacerbacin de la tirotoxicosis durante el primer trimestre

Aparente remisin del hipertiroidismo en el 2do y 3er trimestres,
atribuido al efecto inmunosupresivo de la gestacin
Exacerbacin post parto. El riesgo de recurrencia y de tiroiditis post
parto es elevado

Cambios en Indice de T4-libre en mujeres que estuvieron en remisin antes

o inmediatamente despus de la concepcin

Amino N, et al. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 108

MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES EN GESTANTES

Qu anlisis deben hacerse?

TSH
T4-libre y T3-libre
TRAb (~ 5% negativo)

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES EN GESTANTES (1)

Tratamiento farmacolgico
Drogas antitiroideas
Tionamidas: MMI, Carbimazol, Tiamazol, PTU
Dosis diaria inicial: MMI 5-15 mg, Carbimazol 10-15 mg, Tiamazol, 10-15 mg,
PTU 50-300 mg, en dosis divididas
PTU debe usarse en el primer trimestre y luego cambiar a MMI

Efectos colaterales:
- MMI en 1er trimestre: aplasia cutis, atresia coanas, atresia esfago,
dismorfismo facial
- PTU: hepatotoxicidad

Beta bloqueadores
Propanolol, 20-40 mg cada 6-8 hrs por corto tiempo, para control de sntomas de
hipermetabolismo. Rx prolongado puede causar CIUR, bradicardia e hipoglicemia fetal

MONITOREO DEL TRATAMIENTO CON DAT DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES EN GESTANTES

Control mensual de T4-libre , T3-libre, TSH

Medicin de TRAb al final del segundo trimestre

Monitoreo de pulso y crecimiento fetal

Uso de la dosis ms baja de DAT para mantener un estado hipertiroideo moderado

Mantener TSH srico entre 0.1 - 0.4 mU/ml

La dosis puede ser disminuida despus del 1er trim o discontinuada en el 3er trim

El tratamiento necesita ser restituido o incrementar la dosis despus del parto

TRATAMIENTO DE LA ENF. GRAVES EN GESTANTES (2)

Tratamiento quirrgico
.
.
.
.

Reaccin adversa a drogas antitiroideas

Requerimiento de altas dosis de drogas antitiroideas
Falta de adherencia a tratamiento e hipertiroidismo no controlado
Sospecha de hipotiroidismo fetal (retardo en edad sea, bradicardia
Tiempo ideal: Segundo trimestre

Yodo radiactivo
Contraindicacin absoluta .
Tratamiento inadvertido: Posible dao fetal, incluida atireosis cuando
la administracin ocurre despus de las 12 semanas de gestacin

Servicio de Endocrinologa
Hospital Nacional Cayetano Heredia

Atireosis fetal
debido a Rx materno
con I31-I

Tratamiento inadecuado del hipertiroidismo en gestantes

EFECTOS ADVERSOS

MATERNO

FETAL

Aborto
Desprendimiento de placenta
Parto prematuro
Insuf. cardiaca congestiva
Crisis tirotxica
Pre-eclampsia

Enf. Graves neonatal

Prematuridad
CIUR
Muerte fetal/natimortalidad
Anormalidades fetales
Hipotiroidismo fetal

Mestman, 2004
Casey and Leveno, 2006

Servicio de Endocrinologa
Hospital Nacional Cayetano Heredia
Muerte intratero de gemelos de gestante con EG
tratada con dosis altas de DAT
Bocio, T4

TSH

Existe una correlacin entre hipotiroidismo neonatal

y la dosis de DAT
Dosis bajas (100 mg PTU y 10 mg MMI) causan
TSH en el cordn en 14 % a 23 %
El estado tiroideo materno predice el hipotiroidismo
neonatal:
T4-L alto o lmite normal alto, 90 % RN normales
T4-L en los 2/3 bajos, 6 % RN tienen T4-L bajo
T4-L bajo, todos RN tienen T4-L bajo

Se recomienda:
Uso de la dosis ms baja posible de DAT para mantener
estado hipertiroideo moderado
Mantener TSH srico entre 0.1- 0.4 mU/ml

Hipertiroidismo fetal o neonatal

2-5% de recin nacidos de madres con EG

Correlacin con la niveles de TRAb en el tercer
trimestre, 20-40 % si estn elevados

Taquicardia, crecimiento intrauterino limitado

hidropesa, falla cardiaca, muerte fetal
intrauterina, craneosinostosis, bocio

Recomendacin
Medicin de TRAb al final del segundo trimestre en:

Mujeres con EG, Hx de EG tratadas con I-131

o ciruga antes del embarazo
Historia de neonato previo con EG
TRAb+ y tratamiento con DAT: ecografa fetal,
descartar disfuncin tiroidea
Muestra del cordn slo frente a dudas en el
diagnstico

MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES EN NIOS Y ADOLESCENTES

TRATAMIENTO
Consideraciones previas: edad, estado clnico, probabilidad de remisin (remisin pequea minora)

MMM: - Debe usarse slo MMI por 1-2 aos. Dosis: 0.2-0.5 mg/kg diario (infantes 1.5 mg/da,
1-5 aos 2.5-5 mg, 5-10 aos 5-10 mg, 10-18 aos 10-20 mg). Se recomienda evitar la
terapia bloqueo y reemplazo. Efectos colaterales menores hasta 20%.
- Algunos nios logran remisin (20-30%), pero la mayora requerir otro tratamiento.
- Sospecha de baja chance de remisin al inicio o despus del primer curso de Rx con DAT,
debe considerarse las otras alternativas.
- Alternativamente, MMI puede mantenerse hasta la edad que permita otro Rx.
I-131: - Dosis suficiente para resultar en hipotiroidismo.
- Evitarse en nios < 5 aos de edad. Aceptable en nios 5-10 aos , dosis < 10 mCI
y en nios > 10 aos, actividad > 150 Ci/gr tejido tiroideo.
- Pre-tratamiento con MMI y bloqueadores adrenrgicos.
- Efectos colaterales no son comunes .
Tiroidectoma
- Requerimiento de tratamiento definitivo. Tiroidectoma total o casi total.
- Edad muy pequea. Rx preferido en nios < 5 aos.
- Disponibilidad de cirujano experimentado.
- Pre-tratamiento MMI 1-2 meses, SSKI desde 3 das antes de la intervencin.
- La tasa de complicaciones es el doble que en adultos
Bloqueadores adrenrgicos

OPTALMOPATIA DE GRAVES
OG es una enfermedad inflamatoria que se desarrolla en la rbita en asociacin con la
enfermedad tiroidea autoinmune.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con hipertiroidismo por Enfermedad de

Graves tienen signos/sntomas de oftalmopata, y 5 % sufre un cuadro severo.

Los abordajes teraputicos actuales frecuentemente fallan en lograr una mejora

significativa en la calidad de vida. Por esta razn, debe prevenirse su desarrollo o
progresin.

Los factores de riesgo incluyen tratamiento del hipertiroidismo con 131-I,

tabaquismo, elevados niveles sricos pretratamiento de T3 ( 325 ng/dl) y de TRAb
e hipotiroidismo post Rx con radioyodo.

La optalmopata mejora espontneamente en 1/5 de los pacientes,

permanece esttica en 2/3 y progresa en el resto

OFTALMOPATIA DE GRAVES
Clasificacin de la American Thyroid Society

0
I

II
III
IV
V
VI

Normal
Retraccin Palpebral
Mirada fija, lagoftalmos
Proptosis 22
No sntomas
Compromiso de partes blandas
Proptosis 22
Compromiso extraocular
Compromiso corneal
Compromiso de nervio ptico

Muchas gracias