NEUROTRANSMISION

Continuacin
Este artculo es continuacin del trabajo que apareci en el nmero anterior, donde se
recorri sobre todo el tema de la Farmacocintica y la Farmacodinamia.
Ahora se abordarn temas ms directamente relacionados con la Neurotransmisin,
tratando por sobre todo de relacionarlos con aquellos aspectos de la Farmacodinamia de
las drogas de uso habitual, en los que su conocimiento tiene especial relevancia.

Apenas un siglo ha pasado desde los tiempos en que, para disgusto de Ramn y Cajal,
quien sostena la teora de las sinapsis, tuvo que compartir el Nobel con Camilo Golgi,
para quien la sustancia nerviosa estaba formada por una unin fsica gigante de las
neuronas, que formaran un solo cuerpo celular.
En ese siglo no slo se demostr la validez de las teoras del espaol, sino que hace 40
aos tan slo, qued demostrada la comunicacin qumica entre las neuronas, mediante
la liberacin en el espacio intersinptico de sustancias qumicas, los neurotransmisores.
A la fecha hay identificados unos 50 neurotransmisores. Posiblemente en las prximas
dcadas se descubran algunos cientos ms.
La definicin clsica de lo que es un neurotransmisor requiere el cumplimiento de cinco
criterios: 1) De be ser sintetizado y liberado por una neurona 2) debe ser liberado por el
axn de la neurona de una manera qumica o farmacolgicamente identificable, esto es
debe poder ser identificado y medida su concentracin 3) debe interactuar con
receptores

postsinpticos, produciendo su liberacin el mismo efecto que la

estimulacin de las neuronas presinpticas 4) su accin en el receptor postsinptico es

vulnerable a determinada farmacologa, esto es puede ser bloqueada por la accin de

antagonistas, y 5)su accin es terminada mediante un proceso activo, habitualmente

recaptacin o destruccin enzimtica. (Kandel, Charney ,Shatzberg)
Como veremos a lo largo de estos trabajos, esta definicin est siendo modificada por
los ms recientes hallazgos sobre sustancias que cumplen el rol de neurotransmisores y
que sin embargo no llenan estrictamente los cinco requisitos de la definicin de
neurotransmisin. (Shatzberg)
La razn de que el cerebro precise de una diversidad tan grande de neurotransmisores
no parece ser una sola. En primer lugar, cada neurona postsinptica recibe inervacin de
una gran cantidad de axones. Si todos ellos liberaran un solo neurotransmisor, la
aglomeracin de mensajes confluentes en una zona muy pequea, debera producir
prdida en la nitidez de la informacin transmitida.
Segundo, es preciso conocer el concepto de la cotransmisin. Cuando recin se estaban
descubriendo los neurotransmisores y las vesculas presinpticas, se crea que cada
neurona liberaba un solo neurotransmisor. Ahora est demostrado que cada neurona
libera dos, y quizs muchos ms neurotransmisores en un mismo terminal
axnico(Charney). La liberacin de uno u otro neurotransmisor por una misma neurona,
enriquece notablemente la capacidad comunicacional de transmitir informacin entre
neuronas. Una misma clula nerviosa libera uno u otra molcula de neurotransmisor
segn el patrn de descarga (lento, rpido, repetido, etc.) con que se despolarice.
Siendo los neurotransmisores sustancias qumicamente diferentes entre s, la diferente
velocidad con que se fabrican y destruyen, enriquece tambin el panorama del
intercambio de informacin (Charney)
Otro motivo para explicar la variedad de sustancias neurotransmisoras, es el hecho,
ahora ya comprobado, que algunas sustancias que actan como neurotransmisores, son
liberadas en distintas zonas de la neurona que los sintetiza, no slo en los axones

postsinpticos, y cumplen la misin de actuar sobre variados sitios de la misma neurona

presinptica (actuando sobre autoreceptores) o liberndose de la neurona postsinptica
para actuar sobre la presinptica (nota para el lector: no es un error, ley bien), lo que
sera una neurotransmisin retrgada, o liberndose y viajando por el cerebro hasta
actuar sobre neuronas que se encuentran distantes de su lugar de liberacin. (Charney).

En esta primera entrega sobre neurotransmisin, comenzaremos hablando de los

neurotransmisores clsicos

1960-1990
Se describen neurotransmisores que se sintetizan en el axn terminal, cerca del lugar de
su liberacin.
La Dopamina y la Noradrenalina tienen un origen comn. Son fabricadas a partir del
aminocido tirosina, abundantemente presente en la dieta. Las neuronas transforman la
tirosina en dopa, esta transformacin est mediada por la enzima tirosina hidroxilasa.
La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima
decarboxilasa de aminocidos aromticos. Esta es una enzima muy promiscua, ya que
metaboliza numerosos substratos.
La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica, es lo que regula a la
actividad de la primera enzima de la cadena, la tirosina hidroxilasa.
La disponibilidad de esta enzima, la tirosina hidroxilasa, es el principal regulador de la
produccin de dopamina (y tambin de noradrenalina, que es un derivado de la

dopamina). Si falta dopamina, aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa, y ms

tirosina es transformada en dopa, y sta en dopamina. Si aumenta, la dopamina, sta
inhibe a la tirosina hidroxilasa, y la cadena de produccin se detiene.
Cuando la dopamina se fabrica, la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la
funcin de destruirla cuando sobra, que no es otra que la famosa MAO (monoamino
oxidasa). Para proteger su dopamina de la MAO, la neurona la empaqueta en vesculas,
donde la MAO no puede alcanzarla. Estas son las mismas vesculas que atracan en la
membrana plasmtica y vacan su contenido al espacio intersinptico cuando la neurona
es estimulada por la despolarizacin. Son, tambin, las mismas vesculas donde se
realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptacin, al terminar la
accin sinptica. De esta manera, la neurona ahorra una enorme cantidad de energa y
de tiempo, reutilizando la mayor parte de la dopamina infinitas veces. Esta cantidad de
neurotransmisor, siempre re envasado en vesculas, y siempre disponible, se llama pool
caliente del neurotransmisor.
Todo esto que se ha dicho aqu sobre recaptacin, realmacenamiento, y reliberacin
para la dopamina, vale tambin para la noradrenalina y la serotonina. La acetilcolina ya
se destruye de otra manera, y los otros neurotransmisores tienen otros mecanismos de
terminacin de accin, que estudiaremos oportunamente.

RECEPTORES DOPAMINRGICOS:
Hay varios tipos. De manera didctica podemos agruparlos en dos tipos de receptores,
los receptores tipo 1, y los receptores tipo 2.

VIAS DOPAMINERGICAS:
1)Va Tubero Infundibular:

La dopamina inhibe la liberacin de hormonas en la hipfisis, como por ejemplo la

prolactina. El bloqueo de los receptores dopaminrgicos en esta va (por ejemplo por
antipsicticos tpicos o risperidona) produce aumento de prolactina, secrecin lctea,
trastornos de los ciclos menstruales y de la libido.
2) Va Nigro Estriatal:
El bloqueo en este lugar de los receptores dopaminrgicos, produce los sindromes
extrapiramidales y trastornos de movimientos.

3) Va Meso Lmbica:
A este nivel la hiperdopaminergia produce sntomas psicticos productivos
(alucinaciones y delirio)
Para bloquear los receptores dopaminrgicos en este lugar es que se administran los
antipsicticos, precisamente.
4) Va Meso Cortical:
La cantidad de dopamina en esta va est en relacin directa con la atencin, las
funciones ejecutivas, la memoria de trabajo, la organizacin y la motivacin.
En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso lmbica y una hipodopaminergia
cortical, lo que explicara los sntomas positivos y los negativos.
El drama de los tratamientos antipsicticos durante dcadas ha sido que mejoraban los
sntomas positivos, bloqueando la dopamina en la va meso lmbica; pero tambin
bloqueaban la dopamina en la va mesocortical, agravando los sntomas negativos.
Como con estos sntomas negativos poco poda hacerse, el concepto de esquizofrenia se
desvirtu, dando prioridad al tratamiento de los sntomas positivos, los ms pasibles de
ser mejorados.

Pero quizs las perturbaciones ms graves de la esquizofrenia sean

los sntomas

negativos, como la anhedonia, la falta de motivacin, y los trastornos ejecutivos.

Cuando un antipsictico atpico consigue bloquear la dopamina en la va meso lmbica,
y no bloquearla en la va meso cortical, aliviamos algo de la enfermedad y no la
empeoramos con la induccin de sntomas negativos farmacolgicos agregados.
El antipsictico ideal sera el que acte como antagonista dopaminrgico en la va meso
lmbica y como agonista dopaminrgico en la va meso cortical.
Ese es justamente el perfil terico de accin del aripiprazol: es agonista dopaminrgico
parcial. Por lo tanto, donde hay mucha dopamina, como en la Va meso lmbica, acta
como antagonista, y donde hay poca, como en la Va meso cortical, acta como
agonista.

Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopaminrgicas en la va meso

cortical:
En el Trastorno por Dficit Atencional, hay un dficit local de dopamina, lo que
produce alteraciones ejecutivas caractersticas.
Una de las lneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentracin de
dopamina (bupropion, atomoxetina, metilfenhidato).

La Neurotransmisin Noradrenrgica:
Las neuronas noradrenrgicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que
las dopaminrgicas, e igualmente la almacenan en vesculas para protegerla.
Pero en el interior de sus vesculas de almacenamiento de neurotransmisor, las neuronas
poseen una enzima que slo est presente en las clulas noradrenrgicas: la dopamina

beta hidroxilasa, quien transforma la dopamina en noradrenalina, dentro de la misma

vescula. Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina:
ser liberada, ser agonista, terminar su accin, ser recaptada y reempaquetada, o
destruda.
Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptacin propia: la bomba de
recaptacin de noradrenalina
Tambin la noradrenalina, al igual que la dopamina, regula su propio fabricacin,
mediante el sistema de producto final: la cantidad de neurotransmisor regula la
actividad del paso limitante, que se recordar es la primer enzima que interviene en la
cadena, o sea la tirosina hidroxilasa.
Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es
necesario saber que si usamos estos antidepresivos, vamos a estar bloqueando la MAO,
con lo que va a disminuir la destruccin de dopamina, noradrenelina (y tambin de
serotonina). Esto (es el efecto farmacolgico buscado) aumenta la concentracin de
neurotransmisores en el axn, los que inhiben (regulacin por producto final) al paso
limitante, que es la primer enzima de la cadena, la tirosina hidroxilasa.
La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena, ya que no es atacada por la tirosina
hidroxilasa inhibida, la deja expuesta a la accin de otra enzima que anda por all y que
ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos: la decarboxilasa de
aminocidos aromticos.
La decarboxilasa de aminocidos aromticos transforma la tirosina en tiramina, la cual a
su vez es envasada en las vesculas de almacenamiento del neurotransmisor, quienes no
saben reconocer que el neurotransmisor que estn empaquetando no es el ms adecuado.

Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesculas en octopamina, la

cual es un neurotransmisor con actividad agonista parcial, esto es un neurotransmisor de
baja calidad por su pobre potencia.
Cuando una persona est acostada y se incorpora, para evitar que por la fuerza de
gravedad falte sangre en el cerebro y sufra un sncope, se activan bruscamente descargas
de noradrenalina que elevan la tensin arterial, lo que asegura un buen flujo de
irrigacin sangunea cerebral.
Si esta persona estuviera en tratamiento con un IMAO, en vez de descargas de
noradrenalina se producen descargas de lo que hay, o sea octopamina. Si bien la
octopamina tiene un efecto vasopresor,

ste es de menor potencia. La respuesta

vasopresora es, por lo tanto, menor a la necesaria. Si el paciente se incorpora

bruscamente, pierde entonces el conocimiento, y cae. Esto se llama hipotensin
ortosttica, y es uno de los efectos secundarios de los antidepresivos IMAO.
La acumulacin de tiramina en las vesculas de almacenamiento tambin tiene otros
efectos: produce un desplazamiento de la noradrenalina que est todava en las
vesculas. Esta noradrenalina sale al citoplasma, y como la MAO est bloqueada, no es
destruda. Termina saliendo al espacio intersinptico, sin necesidad de despolarizacin
alguna, ni de docking vesicular a la membrana plasmtica. Esta liberacin de
neurotransmisor, lenta pero constante, provocada por la tiramina, es un efecto de los
antidepresivos IMAO, y tambin de los estimulantes, como las anfetaminas. Ocasiona
un efecto estimulante (esto explica el efecto euforizante precoz de los IMAO), que dura
lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las vesculas.
Cuando se agota el drenaje, se termina el efecto, el que recibe el nombre de efecto
tiramnico.

La tiramina en s, tiene un efecto vasopresor importante. Discretas cantidades de

tiramina que se van acumulando en las vesculas slo tienen (1)el efecto de ir
desplazando a la noradrenalina lentamente, lo que ocasiona su drenaje, y tambin (2)la
transformacin

de la tiramina en octopamina. Podr haber efecto estimulante

tiramnico, podr haber hipotensin ortosttica; pero nada ms.

Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina, lo que
podr haber es una verdadera tragedia: una crisis hipertensiva muchas veces mortal, ya
que la brusca elevacin de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la MAO, que
se encuentra bloqueada. Como uno de los alimentos ms ricos en tiramina es el queso,
esto se conoce con el nombre del sindrome del queso (tambin podra habrsele
llamado sindrome del vino tinto, o del caldito de carne en cubos).
El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en comn en su qumica y
en las vas de su formacin y degradacin, hace que todo esto que hemos mencionado
de la noradrenalina, sea aplicable, tambin, casi sin diferencias a la neurotransmisin
dopaminrgica. Pero, adems, esto tambin es parcialmente cierto para la transmisin
serotonrgica, como se ver ms adelante, y todo lo que aumenta la concentracin de
noradrenalina en la biofase, como los estimulantes noradrenrgicos, es un
incrementador

potencial

de serotonina: atencin con los pacientes que reciben

antidepresivos IRSS. Si se les da un descongestivo para el resfro (generalmente un

noradrenrgico), pueden provocar un sindrome serotonrgico.
El sindrome serotonrgico es uno de los sindromes catastrficos en psiquiatra (otro
sindrome catastrfico, por ejemplo, es el ya estudiado sindrome del queso). El sindrome
serotonrgico est vinculado a un aumento excesivo de serotonina en interfase,
provocado por la desaprensiva administracin simultnea de frmacos que liberan

serotonina, o que bloquean su recaptacin o su destruccin. Se caracteriza por fiebre

alta, piel seca y roja, alteraciones de la conciencia e hipertensin.
Lo nico que hay que tener en cuenta, como gran diferencia entre la transmisin
serotonrgica, la noradrenrgica y la dopaminrgica, es que cada uno de los
neurotransmisores tiene una bomba de recaptacin especfica, lo que hace que la de un
neurotransnisor no recapte al otro. Hay antidepresivos no selectivos, que bloquean a dos
o a tres bombas de recaptacin; y estn los antidepresivos selectivos, que inhiben la
recaptacin de uno solo.
Es bueno subrayar, adems, que tanto la noradrenalina como la serotonina tienen su
liberacin regulada por el receptor presinptico alfa 2 de noradrenalina (un autoreceptor
de la neurona noradrenrgica, o un heteroreceptor en la serotonrgica). La
administracin de un antidepresivo que bloquee ese receptor, como la mirtazapina,
aumenta la liberacin de los dos neurotransmisores (ver en este mismo nmero de
HOJAS CLINICAS, pgina 30).

Neurotransmisin Serotonrgica:
Hay muchas semejanzas entre la produccin y almacenamiento vesicular de serotonina
con la de noradrenalina y dopamina.
El aminocido precursor, en vez de ser la tirosina, es el triptofano. Por lo tanto, la
enzima que lo metaboliza es la triptofano hidroxilasa, y el producto de su accin es el
5hidroxitriptofano.
El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa
de aminocidos aromticos, que la convierte en serotonina, la que es convenientemente
almacenada en vesculas que la guardan para su liberacin, resguardndola del ataque
de la MAO intracitoplasmtica.

Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina, la produccin y

liberacin de serotonina no es regulada por producto final, y la triptofano hidroxilasa no
es el paso limitante de la cadena.
La produccin de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A, que detectan los
cambios de concentracin del neurotransmisor en la sinapsis, y por heteroreceptores
alfa2 noradrenrgicos, que regulan tambin la produccin de serotonina (ver tem
anterior, sobre relacin entre efecto noradrenrgico y serotonrgico).
Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su accin siendo recaptada por
una bomba de transporte especfica, en este caso la bomba de recaptacin de serotonina.
Luego de ello, la serotonina es realmacenada en las vesculas presinpticas. La que no
se almacena es degradada por la MAO.
En prximas entregas completaremos la revisin de los neurotransmisores clsicos, en
el cual incluiremos a las neurotransmisiones aminoacidrgicas (GABA y Glutamato);
para luego introducirnos en el ms recientemente conocido captulo de la
neurotransmisin peptidrgica (neuropptidos).

BIBLIOGRAFIA
1) Shatzberg AF., Nemeroff CB. Textbook of Psychopharmacology 3d ed.
Washington DC American Psychiatric Publishing, Inc. 2004

2) Davis K., Charney D.S, Coyle JT, Nemeroff CB Neuropsychopharmacology The

Fifth Generation of Progress Philadelphia Lippincott Williams & Wilkins 2002

3) Charney D.S, Nestler E: Neurobiology of Mental iLLness New York,Oxford

University Press, 2004

4) Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of Neural Science. New York,
McGraw-Hill, 2000