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Introduccin:

El descubrimiento de la Penicilina se le atribuye al Doctor Alexander


Fleming, quien en 1929 observ que un cultivo de Penicillium Notatum
produca una sustancia que inhiba el crecimiento de estafilococo aureus. Esa
sustancia fue llamada penicilina.
Dadas las dificultades en la produccin y purificacin de esta sustancia, la penicilina
no fue utilizada en el tratamiento de infecciones sino hasta 1941, cuando el Doctor
Howard Florey y sus colaboradores en Inglaterra, hicieron posible la produccin de
cantidades suficientes de penicilina para los primeros estudios clnicos en humanos.
En estudios posteriores realizados en Estados Unidos, la Penicilina fue utilizada
satisfactoriamente para tratar infecciones estreptocccicas y gonococcicas. Desde
entonces ha sido ampliamente utilizada para el tratamiento de varias infecciones, y
se han descubierto y sintetizado numerosas penicilinas.
As las penicilinas han sido uno de los ms grandes y ms importantes clases de
antibiticos.
A travs de los aos, las penicilinas han conservado su uso como antibiticos contra
las bacterias, para las cuales se desarrollaron inicialmente.
El surgimiento de penicilinasas producidas por estafilococo trajo a su vez el
desarrollo de penicilinas resistentes a penicilinasas (betalactamasas) que tienen
una cadena lateral acilica que proviene de la destruccin del anillo beta lactmico
(ver estructura qumica y mecanismo de accin).
Cambios posteriores en la cadena lateral de la estrucutura qumica permito el
desarrollo de penicilinas que tienen actividad contra bacterias aerobias gram(-),
incluyendo pseudomona aeruginosa. Estas penicilinas incluyen las aminopenicilinas,
carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y penicilinas combinadas con inhibidores de las
beta lactamasas.
En esta sesin revisaremos todos los antibiticos que pertenecen a este grupo de
los llamados betalactmicos:

1. Pencilinas Naturales
2. Penicilinas Betalactamasa resistentes
3. Penicilinas de amplio espectro (Aminopenicilinas, Caboxipenicilinas y
Ureidopenicilinas)

4. Penicilinas combinadas con inhibidores de las betalactamasas


5. Cefalosporinas

Estructura Qumica y Mecanismo de Accin:


Estructura Qumica
La estructura bsica de la penicilina (cido 6-aminopenicilanico) consiste
en un anillo de tiazolidina unido a un anillo betalactmico y una cadena
lateral (que est compuesta por un grupo amino secundario).

La integridad estructural del ncleo del cido 6-aminopenicilanico es esencial para


la actividad biolgica de este compuesto. Si las betalactamasas bacterianas clivan el
anillo betalactmico, se producen cidos penicilicos que caracen de actividad
antibacteriana.
Este proceso puede ser prevenido por la adicin de ciertas cadenas laterales aclicas
que protegen el anillo betalactmico o por combinacin de la penicilina con un
inhibidor de las betalactamasas (como cido clavulnico, sulbactam o tazobactam)
que inactivan algunas de estas enzimas bacterianas.
Algunas manipulaciones en la cadena lateral han alterado el espectro
antibacteriano, la susceptibilidad a las y las propiedades farmacocinticas de las
penicilinas.
Estos cambios han aumentado del espectro contra bacterias gram(-) incluyendo
pseudomona aeruginosa.
Mecanismo de Accin
El mecanismo de accin de las penicilinas no ha sido completamente dilucidado. Sin
embargo se sabe que ellas actan mediante la inhibicin en la sntesis de la pared
celular de la bacteria y la activacin de su sistema autoltico (autolisinas).

La accin de las penicilinas necesita la presencia de una pared celular que contenga
peptidoglicanos.
En la divisin activa de la bacteria, las penicilinas inhiben ciertas enzimas que crean
reaccin cruzada entre las cadenas peptdicas de la pared y de esta forma impiden
el desarrollo de la estructura normal del peptidoglicano.
Mediante este mecanismo se crea una pared celular defectuosa que no protege a la
baceria y fcilmente se produce la lsis celular del microorganismo por la alta
presin osmtica de su interior.
En la pared celular existen unas enzimas bacterianas (transpeptidasa,
carboxipeptidasa y endopeptidasa) que son llamadas protenas ligadoras de
penicilinas.
La habilidad para penetrar la pared celular y el grado de afinidad de estas protenas
determinan la actividad de la penicilina en la bacteria. Varias bacterias difieren en el
tipo y concentracin de sus protenas ligadoras de penicilina y la permeabilidad de
sus paredes celulares a los antibiticos. Esto determina la susceptibilidad de las
diferentes bacterias a los antibiticos.
Adicionalmente, se ha encontrado que las penicilinas activan el sistema endogeno
autoltico de las bacterias, un proceso que inicia la lisis celular y muerte de la
bacteria.
Las penicilinas y las cefalosporinas son bactericidas solo si la clula se encuentra en
crecimiento activo y sintetizando su pared celular.

Clasificacin de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genrico

Nombre Comercial

Penicilinas naturales
Penicilina G cristalina

Penicilina G procanica

Penicilina G sdica o potsica


Allerpen
Bencetazil

Penicilina G benzatinica
Fenoximetil penicilina
(penicilina V)

Pen-vee-K

Tipo y Nombre Genrico

Nombre Comercial

Penicilinas penicilinasas
resistentes
Meticilina

No disponible

Oxacilina

Prostafilina

Nafcilina

Nafcil, unipen

Cloxacinina

Prostafilina A

Dicloxacilina

Diclocil

Tipo y Nombre Genrico

Nombre Comercial

Penicilinas de Amplio
Espectro
Aminopenicilinas
Ampicilina

Amfipn, Binotal

Amoxacilina

Amoxal, Amoxicilina,
Rhamoxilina

Bacampicilina
Bacampicilina, Bamaxin,
Penglobe
Carboxipenicilinas
Carbenicilina

No disponible

Ticarcilina

Ticapen

Ureidopenicilinas
Mezlocilina

Mezlin

Azlocilina

Azlin

Piperacilina

Pipracil

Tipo y Nombre Genrico

Nombre Comercial

Penicilina ms inhibidor de
betalactamasas
Amoxacilin - cido
clavulnico
Ampicilina - sulbactam

Clavulin
Unasyn, Sulam, Sultamicina
No disponible

Ticarcilina - cido clavulnico


Piperacilina - tazobactam

No disponible

Espectro de actividad e indicaciones


En comparacin con otras familias de antibiticos, las penicilinas tienen uno de los
ms amplios espectros de actividad antibacteriana.
Este amplio rango de actividad y la variedad de organismos infecciosos para los
cuales las penicilinas son de primera eleccin se muestran en la siguiente tabla:

MICROORGANISMO

PENICILINA

Cocos Gram positivos


Enterococos faecalis
(no productores penicilinasa)

Penicilina G, usualmente ms
un aminoglucsido

E. Faecium
(no productores de penicilinasa)

Penicilina G , Usualmente
ms un aminoglucsido

Stafilococo Aureus
Productor de penicilinasa
No productor de penicilinasa
S. Epidermides
No productor de penicilinasa

Oxacilina, Nafcilina
Penicilina G o V

Productor de penicilinasa

Penicilina G o V
Oxacilina, Nafcilina

Streptococo piogenes
(Grupo A, B, C o G)
Estreptococo viridans

Penicilina G o V

S. Bovis

Penicilina G

Estreptococos anaerobios o
postestreptococos

Penicilina G

S. Neumoniae
Penicilino susceptible
(MIC<o.1Ug/ml

Penicilina G

Penicilina G o V
Cocos gram negativos

Neiseria meningitides

Penicilina G

Bacilos gram positivos


Bacillus antracis

Penicilina G

Clostridium perfingens

Penicilina G

C. Tetani

Penicilina G

Erisipelotrix rhusiopathiae

Penicilina G

Listeria monocytogenes

Ampicilina ms un
aminoglucosido

Bacilos gram negativos


Proteus mirabilis

Ampicilina

Eikenella corrodens

Ampicilina

Fusobacterium

Penicilina G

Leptotrichia buccalis

Penicilina G

Pasteurella multocida

Penicilina G

Pseudomona Aeruginosa

Ureidopenicilina ms un

Spirillum minus

aminoglucsido

Streptobacillus
monolinformis

Penicilina G
Penicilina G

Otros
Actinomyces isrraelii

Penicilina G

Borrelia burgdorferi

Amoxacilina

(enfermedad de Lyme)
Leptospira

Penicilina G

Treponema pallidum (sifilis)

Penicilina G

T. Pallidum subsp pertenue

Penicilina G

(yaws)

Propiedades Farmacocinticas:
Dado que la mayora de estas drogas son destruidas por el cido gstrico, la
absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas
parenteralmente.
Algunos frmacos de este grupo no son destrudos en el estmago, son absorbidos
en el duodeno y alcanzan niveles pico en una a dos horas. La presencia de
alimentos demoraestos niveles y disminuye la cantidad absorbida.
La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15% para las
aminopenicilinas hasta el 97% para dicloxacilina. La vida media srica es corta,
aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de
amplio espectro.
Dada su vida media corta las penicilinas deben ser administradas con cortos
intervalos de tiempo, usualmente cada 4 horas (con excepcin de las depsito con
la Penicilina Benzatnica).
Estas drogas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y
excretadas primariamente por riones a travs de la filtracin glomerular (10%) y
secrecin tubular (90%).
El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa aumento de niveles sricos de
penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes)
pueden ser removidos del organismo por dilisis peritoneal y hemodilisis.
En pacientes con disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias

para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.


La cantidad excretada por el hgado es mnima para la mayora de las penicilinas.
Sin embaro la Nafcilina y oxacilina tienen excrecin biliar y por ello no necesitan
ajustes de dosis en pacientes con disfuncin renal.
Todas las penicilinas tienen excelente penetracin en la mayora de tejidos excepto
en:

Prstata
Ojo
Sistema Nervioso Central

Sin embargo cuando las meninges estn inflamadas se obtienen niveles adecuados
de penicilinas en el LCR.
Las variaciones de distribucin de varias penicilinas a travs del cuerpo dependen
de su configuracin molecular y su unin a protenas.
Resistencia bacteriana
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las penicilinas por
varios mecanismos:
1. Inactivacin de penicilinas por varias betalactamasas: Estas
enzimas son excretadas fuera de la pared celular de las
bacterias gram positivas y en el espacio periplsmico de las
bacterias gram negativas.
Las betalactamasas inactivan la penicilina por clivaje del anillo betalactmico
mediatre hidroxilacin. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia del
estafilococo aureus a la penicilina G.
2. Las bacterias tambin pueden desarrollar resistencia a la penicilina por
disminucin de la permeabilidad de su pared celular a las penicilinas
3. Pueden desarrollar nuevas protenas ligadoras de penicilinas con menor
afinidad por las penicilinas. Dos ejemplos de estos ltimos mecanismos son
la resistencia del S. Aureus a la meticilina y el aumento de la resistencia del
Estreptococo neumoniae a penicilina.

Penicilinas Naturales (Penicilinas G y V)


Fueron los primeros agentes de la familia de las penicilinas introducidos para uso
clnico. La benzilpenicilina o la penicilina G, droga patrn de esta grupo, ha sido
usada ampliamente desde su introduccin. Esta penicilina puede ser administrada
por va intravenosa, intratecal, o como depsito intramuscular.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, administracin fcil, excelente
penetracin a los tejidos e ndice teraputico favorable.

En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su


destruccin por las betalactamasas bacterianas, y su asociacin con el desarrollo de
reaccin en cerca del 10% de los pacientes (Reaccin de Hipersensibilidad Tipo I).
Penicilina G cristalina
Es usada frecuentemente por su efecto rpido y su alta concentracin srica.
En infecciones serias como son endocarditis o meningitis causadas por organismos
susceptibles, la penicilina G debe ser administrada por va intravenosa.
Una infusin continua de 20 a 24 millones de unidades de penicilina G cristalina es
el tratamiento ms costo - efectivo.
La penicilina G tiene una vida media de aproximadamente 30 minutos, aunque
puede aumentarse a 10 horas en pacientes con falla renal severa.
Aproximadamente el 50% de la penicilina G se une a protenas plasmticas.
Ambas penicilinas G, tanto la sdica como la potsica estn disponibles en nuestro
medio. Ellas proveen 2 mEq de sodio o 1.7 mEq de potasio por cada milln de
unidades administrada, respectivamente.
Estas cantidades agregadas de sodio y potasio deben ser consideradas en pacientes
con disfuncin cardiaca o renal.
Penicilina G procanica
Es usada cuando se requieren niveles sricos de la droga durante horas pero la va
intravenosa no est indicada o no est disponible. La penicilina G procanica (una
mezcla molar igual de penicilina y procana) es administrada por va intramuscular
una a tres veces al da y est disponible en ampollas de 600.000, 1.200.000 o
2.400.000 unidades.
Esta es absorbida lentamente despus de su administracin intramuscular; la
concentracin plasmtica mxima se alcanza entre 2 a 4 horas, niveles detectables
de la droga en plasma pueden estar presentes por 24 horas. Una dosis de 600.000
unidades alcanza un nivel pico de 1.5 unidades/ ml en 2 a 3 horas y 0.2 unidades/
ml a las 24 horas.
La penicilina G procanica es potencialmente ms alergnica que la penicilina G
cristalina.
Antes se usaba para el tratamiento de gonorrea genitourinaria sin embargo la
neiseria gonorrea frecuentemente produce betalactamasas y ha desarrollado
resistencia (se ha reemplazado por Ceftriaxone). Tambin se usaba para el
tratamiento de neumona neumocccica no complicada, pero el surgmiento del S.
Neumoniae penicilino resistente ha limitado su uso
Penicilina G benzatnica
Es utilizada cuando se requieren niveles bajos de penicilina por periodos
prolongados de tratamiento para ciertas infecciones. Esta mezcla de penicilina y
benzatina proporciona una liberacin lenta de la droga desde un depsito
intramuscular y bajos niveles permanecen por 3 a 4 semanas.

Una dosis de 1.2 millones de U resulta en niveles de 0.15 U/ml en el


da 1, 0.03 U/ml en el da 14, y 0.003 U/ml en el da 32. Esta droga
est disponible en ampollas de 600.000, 1.200.000 y 2.400.000 unidades.
La penicilina benzatnica es la indicacin primaria para el tratamiento de estados
tempranos o latentes de sfilis, tratamiento para celulitis estreptocccica o faringitis,
y profilaxis contra estreptococos betahemolticos en pacientes con fiebre reumtica
previa o celulitis estreptocccica recurrente.
Una dosis semanal de 2.4 millones de U de penicilina benzatnica para sfilis
temprana y dosis semanal de 2.4 millones de U por tres semanas para sfilis tarda
han demostrado efectividad.
Fenoximetil penicilina
es una forma de penicilina oral que resiste la degradacin por el cido gstrico. La
sal de potasio de la fenoximetil penicilina (penicilina VK) es usada comnmente y
est disponible en tabletas de 125 , 250 y 500 mg ( 125 mg son equivalentes a
200.000 U)
La penicilina VK es absorbida en la parte superior del intestino
delgado y produce niveles pico sricos en 60 minutos, estos niveles
son mantenidos por aproximadamente 4 horas. Una dosis de 500
mg resulta en un pico srico de 3 a 5 ug/ml.
Las preparaciones orales de penicilinas no deben sustituir las
penicilinas de administracin parenteral cuando estn presentes
infecciones serias o cuando se necesitan niveles altos de penicilina.
Estas estn indicadas primariamente para infecciones medias que
involucren la garganta, el tracto respiratorio o tejidos blandos para lo cual se
administra una dosis de 250 mg a 1 g 4 veces al da.

Nota: Para tratar una Faringoamigdalitis Bacteriana, se debe mezclar las


Penicilinas benzatnica y procanica. Por ejemplo un paciente adulto se puede tratar
con 1'000.000 de Unidades de Procanica mas 2'400.000 de Benzatnica.

Penicilinas penicilinasa resistentes:


Meticilina, Oxacilina, Nafcilina, Cloxacilina y Dicloxacilina
Despus del suceso inicial de las penicilinas naturales en el tratamiento de
infecciones estafilocccicas, la aparicin de estafilococos productores de
betalactamasas disminuyeron la efectividad la penicilina G.
Esta situacin promovi el desarrollo de investigaciones que llevaron al desarrollo
de penicilinas semisintticas penicilinasa resistentes.
Este grupo de penicilinas poseen una cadena lateral acilica que inhibe la accin de
la penicilinasa y por consiguiente previnienen la apertura del anillo betalactmico.
La meticilina fue la primera penicilina semisinttica penicilinasa resistente que se

introdujo para uso clnico, por va parenteral. Este frmaco fue


altamente fue altamente eficaz contra infecciones estafilocccicas,
pero se asoci a la ocurrencia de nefritis intersticial y su uso fue
descontinuado.
Posteriormente aparecieron la Oxacilina y la Nafcilina para uso parenteral, y dos
drogas para uso oral: La Cloxacilina y la Dicloxacilina.
La Nafcilina y la Oxacilina reemplazaron exitosamente a la meticilina. Ambas drogas
tienen una alta unin a protenas (90% y 94%) y son excretadas por el hgado.
Dosis de 2 g cada 4 a 6 horas son usualmente recomendadas para el tratamiento
de infecciones estafiloccicas serias.
La cloxacilina y dicloxacilina son bien absorbidas por va oral. En general, la dosis
recomendada es de 250 mg a 1 g cuatro veces al da, dependiendo del tipo de
infeccin que va a ser tratada. Estas penicilinas son primariamente indicadas para
el tratamiento de infecciones moderadas que involucren la piel y tejidos blandos.
Lo malo es que con el tiempo surgieron estafilococos resistentes a estas penicilinas
penicilinasas resistentes. Estas bacterias son llamadas estafilococos meticilino
resistentes. Esta resistencia est basada en la produccin de nuevas protenas
ligadoras de penicilinas que tienen afinidad disminuida por estas penicilinas.
Estos estafilococos meticilino resistentes se han tratado empricamente con
Vancomicina.
Penicilinas de Amplio Espectro:
(Aminopenicilinas, Carboxipenicilinas, Ureidopenicilinas)
Uno de los problemas que tenan el espectro antimicrobiano de las penicilinas era
que no cubran a los gramm negativos.
Por esta razn los investigadores decidieron manipular la estructura bsica de los
betalactmicos y crearon las penicilinas de amplio espectro.
Estos frmacos mantienen la actividad bactericida de las otras penicilinas, pero
adems tienen una actividad aumentada contra los gramm negativos gracias a un
gran penetracin a travs de su membrana externa. Lo malo es que estos frmacos
son destruidos por las betalactamasas.
La susceptibilidad de las bacterias a estos frmacos varan de una poblacin a otra.
En las grandes ciudades cada vez existe mas resistencia bacteriana a estas
penicilinas.
Aminopenicilinas:
Ampicilina, Amoxicilina; y Bacampicilina
Este fu el primer grupo de penicilinas con actividad contra los gram negativos y
con base en ellas se desarrollaron los otros grupos: Carboxipenicilinas y
Ureidopenicilinas. Este grupo ampli el espectro de las penicilinas
La Ampicilina se form la adicin de un grupo amino a la molcula bsica de benzil
penicilina. Posteriormente se desarrollaron otras dos aminopenicilinas: La
Amoxicilina y Bacampicilina.

Ampicilina

Tiene actividad contra enterococos y haemofilus influenzae


(y menor contra S. Piogenes, S. Pneumoniae, Neisseria species y
Clostridium Species)
Aunque inicialmente este antibitico fue til para tratar varias infecciones
por Gramm negativos, posteriormente el aumento de la resistencia lo
convirti en inefectivo contra E. Coli , salmonella, Shigella y N. Gonorroeae
La Ampicilina tiene poca o nula actividad contra klebsiella, serratia,
enterobacter y P. Aeruginosa
No es de eleccin como tratamiento emprico de meningitis infantil, enteritis
por salmonella o shigella e infecciones gonocccicas. (Actualmente se
recomiendan cefalosporinas de tercera generacin para las meningitis
bacterianas, una quinolona para la salmonelosis o shigelosis, y ceftriaxone
para las infecciones gonocccicas)
Ya que tiene un bajo costo y toxicidad, puede ser usada en zonas
geogrficas donde haya una baja resistencia o si se comprueba la
sensibilidad bacteriana por antibiograma
Se absorbe bien por va oral

Amoxicilina
Su estructura qumica y su actividad antibacteriana es similar a la de la
Ampicilina
Se absorbe mejor por va oral y tiene una mejor biodisponibilidad que la
Ampicilina
Se usa prinicipalmente para el tratamiento de infecciones
urinarias, otitis y sinusitis causadas por cepas sensibles. (Se
utiliza en dosis de 250 a 500 mg cada 8 horas)
Algunos mdicos recomiendan su uso para la prevencin de
endocarditis bacteriana antes de procedimientos dentales

Bacampicilina
Tiene una eficacia similar a la Ampicilina y Amoxicilina, pero no ha mostrado
tener ventajas adicionales
Cuando se usa los niveles sricos del frmaco son similares a las de la
Amoxicilina y menor a las de la Ampicilina

Carboxipenicilinas:
Carbenicilina y Ticarcilina
Estas penicilinas se crearon para ampliar an mas el espectro de las penicilinas
contra los bacilos gram negativos y controlar las infecciones nosocomiales por la
pseudomona aeruginosa.
Inicialmente se produjo la Carbenicilina por sustitucin del grupo amino por un
grupo carboxilo en la Ampicilina. Posteriormente algunas sustituciones en la

Carbenicilina permitieron desarrollar la Ticarcilina.


Ambos frmacos tienen el mismo espectro que la Ampicilina pero
adems tienen actividad contra proteus indole-positivos ,
enterobacter, providencia, morganella y cepas de P. Aeruginosa. La Ticarcilina es 2
a 4 veces ms activa sobre este ltimo microorganismo.
Estos frmacos se pueden administrar por va intramuscular o intravenosa, aunque
se prefiere es ltima porque la vida media de las carboxipenicilinas es corta
(aproximadamente 1 hora).
Para el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gram negativos no
pseudomonas, se recomiendan bajas dosis - 6 a 12 g/da de ticarcilina y 12 a 18
g/da de carbenicilina. Para el tratamiento de infecciones por pseudomona
aeruginosa se recomiendan dosis mximas de 18 a 24 g/da y 24 a 36 g por menos
de 7das para ticarcilina y carbenicilina respectivamente.
La combinacin de un aminoglucsido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada
en el tratamiento de infecciones severas por pseudomonas ya que muchas cepas
son eliminadas sinrgicamente con este rgimen previniendo la aparicin de
resistencia
Estos frmacos se han dejado de usar porque se han asociado a hipernatremia,
hipocalemia y coagulopatas.
Ureidopenicilinas:
Mezlocilina, Azlocilina Y Piperacilina
Las ureidopenicilinas se crearon para ampliar an mas el espectro
contra las gramm negativos y la Pseudomona.
Estos frmacos son penicilinas semisintticas derivadas de la
molcula de Ampicilina con adaptaciones de la cadena lateral
acilica.
Estas penicilinas se administran solo por va parenteral, tienen un
menor unn a protenas plasmticas que las carboxipenicilinas, una
vida media mas corta y un mayor volumen de distribucin. Adems tienen una
excrecin biliar sustancial (20 a 30%).
Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes
concentraciones tisulares, incluyendo el LCR en pacientes con meninges inflamadas,
y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis.
Las dosis recomendadas para las ureidopenicilinas son similares a las de ticarcilina:
8 a 16 g/da para infecciones medias a moderadas y 18 a 24 g/da para infecciones
severas.
Estas penicilinas tienen efectos secundarios similares a las de las carboxipenicilinas,
aunque la frecuencia de hipocalemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria es
menor.
Las ureidopenicilinas tienen un amplio espectro de actividad contra muchas
bacterias gram positivas y gram negativas.
En comparacin con Penicilina G o Ampicilina, las ureidopenicilinas menos activas

contra estreptococos y enterococos pero son ms activas contra H. Influenzae o N.


Gonorroeae, no productores de betalactamasas.
Contra el grupo de enterobacterias, incluyendo la mayora de cepas de Klebsiella,
enterobacterias y serratia, las ureidopenicilinas tienen mayor actividad y un
espectro ms amplio en comparacin con carbenicilina y ticarcilina.
Quiz la principal ventaja de las ureidopenicilinas ha sido su actividad aumentada
contra Pseudomona aeruginosa.
Penicilinas ms inhibidores de las betalactamasas:
(Amoxacilina- cido clavulanico, Ticarcilina - cido clavulnico, Ampicilina Sulbactam y Piperacilina - tazobactam)
La bsqueda de ampliar la actividad de las penicilinas se plantearon nuevas
estrategias diferentes a la manipulacin de la cadena lateral. Como era conocido el
principal mecanismo de resistencia de las bacterias era la produccin de las
betalactamasas, por lo tanto se decidi actuar sobre esas enzimas.
De acuerdo a lo anterior se combin un inhibidor de las betalactamasas con ciertas
penicilinas. Estos inhibidores de las betalactamasas actan en dos formas:
1. Por ligamiento de alta afinidad irreversible al sitio cataltico de la betalactamasa
la cual previene la accin hidroltica en la penicilina
2. Por ligamiento directo a las protenas ligadoras de penicilinas de la bacteria.
Estos inhibidores de las betalactamasas por si solos tienen una actividad
antibacterial muy pobre, sin embargo aumentan la actividad de la penicilina
acompaante cuando la resistencia bacteriana es el resultado de la produccin de
betalactamasas.
Es importante anotar que estos inhibidores no sirven cuando la
resistencia bacteriana es mediada por impermeabilidad de la pared
celular.
Actualmente se han aprobado tres inhibidores de las betalactamasa
para combinacin con penicilinas: cido clavulnico, sulbactam y
tazobactam. El cido clavulnico y el tazobactam son los
inhibidores ms potentes de betalactamasas.
Amoxacilina- cido clavulanico
Esta fue la primera combinacin oral de una penicilina y un inhibidor de
betalactamasa que apareci en 1984.
Esta combinacin aument el espectro contra cepas productoras de betalactamasa
de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae, E. Coli , proteus,
klebsiella, H. Ducrey, Bacteroides species y ciertas cepas de enterobacterias.
La Amoxacilina- cido clavulnico tiene muy poca o nula actividad contra
Pseudomonas, serratia, enterobacter , citrobacter y S. Aureus meticilino resistente.
Estos frmacos tambin son inactivos contra S. Neumoniae penicilino resistente, el
cual ha empezado a ser un problema mundial de resistencia bacteriana.
Tienen una buena absorcin por va oral, una pobre unin a protenas y una vida
media srica de alrededor de 1 hora. Penetran bien a los tejidos y fluidos

extravasculares, y son excretadas por va renal.


Se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de otitis media, sinusitis,
bronquitis, infecciones del tracto urinario e infecciones de la piel y tejidos blandos.
Presentacin: 250 mg/125 mg o 500 mg /125 mg (Amoxacilina / cido
clavulanico).
Ticarcilina - cido clavulnico
Esta combinacin increment la actividad antibacteriana de la Ticarcilina,
incluyendo cepas de S. Aureus productor de betalactamasas, N. Gonorroeae, H.
Influenza, M. Catarralis, Klebsiella, Proteus, Providencia y Bacteroides species.
Esta combinacin es inactiva contra bacterias resistentes como Pseudomonas,
Serratia, Citrobacter, y Enterobacter.
Los stafilococos meticilino resistentes son resistentes a ticarcilina - cido clavulnico
en forma moderada. La P. Aeruginosa es resistente a esta combinacin como
resultado a la permeabilidad reducida de su pared celular.
Los efectos adversos son similares a los asociados con ticarcilina sola, estos
incluyen fiebre, rashes, nuseas, diarrea, alteracin en las pruebas de funcin
heptica, leucopenia, trombocitopenia, anemia, test de coombs falsamente positivo,
flebitis asociada a la infusin, hipocalemia, hipernatremia, inhibicin de la
agregacin plaquetaria y anafilaxia.
Su indicacin primaria es el tratamiento de infecciones
polimicrobianas que involucren bacterias resistentes productoras
de betalactamasas ya que evita el uso de mltiples frmacos
reduciendo as el costo del tratamiento.
La dosis usualmente recomendada es 3.1 g intravenosa cada 4 a 6
horas o dosis 3.2 g cada 8 horas.
Presentacin:3.1/0.1g o 3.2/0.2 g (Ticarcilina / cido clavulnico)
Ampicilina - Sulbactam
Esta combinacin de penicilina con inhibidor de las beta lactamasas para
administracin parenteral fue aprobada para uso clnico en 1987.
La adicin de sulbactam a la ampicilina aument su espectro contra cepas de S.
Aureus productoras de betalactamasas, H. Influenzae, N. Gonorroeae, M. Catarralis,
E. Coli, H. Ducreyi, Klebsiella, Proteus, Providencia y Bacteroides. No es activa
contra Pseudomonas, serratia, citrobacter, enterobacter y S. Aureus meticilino
resistente.
Su vida media srica es de 1 hora aproximadamentre, es excretada por va renal,
penetra bien los lquidos corporales y los tejidos incluyendo las meninges
inflamadas.
Se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de varias infecciones como
infecciones de piel y tejidos blandos, intraabdominales y plvicas, de vas urinarias
y del tracto respiratorio inferior.

Puede ser administrada en forma intramuscular o intravenosa, La


dosis usual es de 1.5 o 3 g cada 6 horas.
Presentacin: 2g / 1 g y 1g /0.5 g (Ampicilina / Sulbactam)
Piperacilina - tazobactam
Esta es las mas reciente combinacin de penicilina / inhibidor de betalactamasa
para uso parenteral, aprobada en 1993.
Esta combinacin ampli el espectro de piperacilina incluyendo bacterias
productoras de betalactamasas como estafilococos, y bacterias anaerobia y
aerbicas grama negativas.
En comparacin con otras combinaciones de penicilina e inhibidor de las
betalactamasas la piperacilina - tazobactam es ms efectiva que la ticarcilina- cido
clavulnico contra bacterias gram negativas y gram positivas y su actividad es
equivalente a la de ampicilina - sulbactam contra bacterias gram positivas.
Es un antibitico seguro no se han reportado nuevos efectos de toxicidad. Sus
efectos adversos son similares a los de otras penicilinas como compromiso
gastrointestinal ( nusea, diarrea ), rashes, prurito, eosinofilia, fiebre, alteracin de
las pruebas de funcin heptica, trombocitopenia, leucopenia, azoemia y
anormalidades en la coagulacin.
La dosis usualmente recomendada es de 3.375 g intravenosos cada 6 horas para
infecciones moderadas a severas. Para infecciones que involucren P. Aeruginosa se
aumenta la dosis a 4.5 g cada 6 horas.
Ha demostrado su efectividad contra infecciones como intraabdominales y plvicas,
de piel y tejidos blandos, pie diabtico, neumona adquirida en la comunidad de
moderada a severa, osteomielitis y bacteremia en huesped neutropnico.
Presentacin: 1 g de piperacilina con 0.125 g de tazobactam

Cefalosporinas :
(Primera, segunda, tercera y cuarta generacin)
Son una gran familia de drogas
antimicrobiana betalactmicas de amplio
espectro.
Desde su introduccin para uso clnico en
1960 han sido ampliamente usadas.
En comparacin con otros agentes han
demostrado bajas tasas de toxicidad y perfiles farmacocinticos favorables.
Las cefalosporinas son usadas actualmente como agentes de primera lnea para el
tratamiento de muchas infecciones incluyendo neumona, meningitis y gonorrea.
Muchos de estos agentes ofrecen un mejor espectro de actividad o ventajas
farmacolgicas que muchos de las otras drogas disponibles.

Qumica
Las Cefalosporinas son antibiticos semisintticos derivados de
la Cefalosporina C, una sustancia producida por el hongo
Cephalosporium acremonium. Este grupo de frmacos estn estructural y
farmacolgicamente relacionados con las penicilinas, los carbapenems y las
cefamicinas.
Todas las cefalosporinas del mercado contienen un ncleo de cido 7
aminocefalospornico, que est compuestos de un anillo betalactmico unido a un
anillo de 6 dihidrotiazina (a diferencia del anillo 5 Tiazolidina de las penicilinas.
Cualquier alteracin en el anillo betalactmico de las cefalosporinas, resulta en una
prdida de su actividad antibacteriana.
De la adicin de varios grupos en R1 (posicin 7) y R2 (posicin 3) del ncleo
cefalospornico, han resultado las diferencias en el espectro de actividad, la
estabilidad en contra de la hidrlisis por las betalactamasas, la unin a protenas y
la absorcin gastrointestinal.
Varias presentaciones comerciales de Cefalosporinas por va oral (cefnidir,
cepodoxime y cefixime) y Cefalosporinas Parenterales (Cefepime, Cefotaxime,
Cettazidiem y Ceftriaxone) contienen una cadena lateral de aminotiazolil en la
posicin 7 (R1) del ncleo cefalospornico.
Esta cadena lateral aumenta la actividad antibacteriana de estos frmacos,
especialmente contra las enterobacterias, y general les da una mayor estabilidad
contra las betalactamasas.
Las modificaciones en R2 pueden extender la vida media serica del componente
como se observa en cefazolina, cefamamdo, cefonicid, cefoperazona, ceftriaxona y
ceftazidime.
La adicin de un grupo metoxi a C7 resulta en la creacin de
cefamicinas (cefoxitin y cefotetan), las cuales han aumentado
la actividad contra bacterias anaerobias.
Algunas modificaciones resultan en efectos colaterales
indeseables. Por ejemplo, la sustitucin de un metiltiotetrazole
en la cadena lateral en la posicin R2 es asociado con
interferencia en la formacin de factores de la coagulacin
dependientes de vitamina K.
Clasificacin y Espectro
Las Cefalosporinas son usualmente clasificadas en generaciones, basadas en su
espectro de actividad.
Las de 1, 2 y 3 generacin se encuentran disponibles para administracin oral y
parenteral, mientras que las de 4 generacin, cuyo uso clnico fue aprobado en
1997, solo de forma parenteral.
Primera Generacin:
* Cefalexina, Cefaclor, Cefazolina y Cefalotina.

En general las cefalosporinas de 1 generacin son ms activas


contra cocos aerobios gram positivos, incluyendo los meticilino
sensibles como el S. Aureus. Estas cefalosporinas se usan para
infecciones del tracto respiratorio superior.
La Cefazolina es un buen antibitico para la profilaxis en ciruga, ya que estas los
pacientes quirrgicos se infectan por gramm positivos que se encuentran en la piel
Segunda Generacin:
* Cefuroxima, Cefoxitina, Cefotetn
Las de 2 generacin tienen actividad variable contra estafilococo pero son ms
activas contra organismos gram negativos y entre ellas el cefoxitin y cefotetan
contra bacterias anaerobias. (Aunque el cefoxitin y cefotetan tcnicamente son
cefamicinas, pero generalmente se agrupan dentro de las cefalosporinas de 2
generacin.)
Estos frmacos son una buena opcin para las infecciones abdominales, puesto que
estas infecciones se producen principalmente por gram negativos y gram positivos
anaerobios como el bacteroides.
La Cefuroxima tiene una buena penetracin al Sistema Nervioso Central (a
diferencia de otros betalactmicos)
Tercera Generacin:
* Ceftriaxone, Cefotaxime, Ceftacidime
Los componentes de 3 generacin son ms activos contra organismos gram
negativos incluyendo Pseudomona Aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona).
Esta cefalosporinas son el tratamiento de eleccin para enfermedades por
grmenes gramm negativos que comprometen sriamente al paciente.
La ceftriaxone y el cefotaxime son frmacos indicados para el tratamiento de la
meningitis bacteriana, puesto que pueden penetran la barrera hematoenceflica
gracias a la inflamacin de las meninges.
Cuarta Generacin
El agente ms reciente, cefipime, tambin llamado de 4 generacin extiende su
actividad contra gram positivos y gram negativos; y es til para el tratamiento de la
Pseudomona en combinacin con un Aminoglicsido.
En la tabla que encuentra a continuacin podr revisar las principales
Cefalosporinas de cada grupo.

NOMBRE GENERICO

Cefalosporinas de 1 generacin
Cefaclor
Cefadroxil
Cefalexina
Cefradina
Cefazolina
Cefalotina
Cefapirina
Cefalosporinas de 2 generacin
Loracarbef
Cefprozil
Cefuroxime acetil
Cefamamdo
Cefonicid
Cefotetan
Cefoxitin
Cefuroxime
Cefalosporinas de 3generacin
Cefixime
Cefpodoxime
Ceftibuten
Cefdinir
Cefoperazone
Cefotaxime
Ceftazidime

Ceftizoxime
Ceftriaxone
Cefalosporinas de 4 generacin
Cefipime
Cefpirome

Farmacocintica
En general las cefalosporinas administradas por va oral son rpidamente
absorbidas. Para uso oral hay dos tipos de drogas: steres de prodroga (cefuroxime
acetil y cefpodoxime proxetil) y componentes no esterificados (cefalexina,
cefadroxil, cefaclor, cefixime , ceftibuten y cefdinir).
Las drogas no esterificadas son absorbidas activamente y transportadas por un
sistema de transporte dipptido en el borde en cepillo de las clulas del intestino
delgado. Los componentes de la prodroga ster son absorbidos pasivamente y son
hidrolizados en las clulas intestinales epiteliales y son transferidos al torrente
sanguneo como cefalosporinas microbiolgicamente activas.
Ninguna de las cefalosporinas administradas por va oral alcanza concentraciones
teraputicas en LCR.
Todas las cefalosporinas administradas por va oral son primariamente excretadas
por la orina. Cefixime es una excepcin parcial en la cual el 50% de la dosis es
excretada sin cambios por la orina, 10% en la bilis y el resto es aparentemente
metabolizada a formas inactivas.
La mayora de las cefalosporinas administradas parenteralmente tienen una vida
media relativamente corta (0.5 a 2 horas), as, es necesario administrarlas cada 6 a
8 horas para la mayora de situaciones en pacientes con funcin renal y heptica
normal. La cefazolina a desplazado a otras cefalosporinas de administracin
parenteral ya que tiene la vida media ms larga , lo cual permite su administracin
cada 8 horas.
El Cefadroxil, cefproxil y ceftibuten pueden ser administradas 1 o 2 veces al da. El
Cefixime que es la cefalosporina con la vida media ms larga puede ser efectiva al
administrarse 1 vez al da.
La Ceftriaxone tiene la vida media ms larga entre todas las drogas betalactmicas
y es de 8 a 9 horas. La dosis administrada una vez al da provee niveles
teraputicos para la mayora de condiciones.
Efectos adversos
Como grupo las cefalosporinas son bien toleradas. En comparacin con otras drogas
antimicrobianas tienen un perfil favorable de eficacia - toxicidad.
Las cefalosporinas administradas por va oral pueden causar complicaciones

gastrointestinales como nuseas, vmito o diarrea. Las cefalosporinas


administradas por va intravenosa pueden causar flebitis en 1 a 2% de los
pacientes.
La administracin intramuscular de algunas cefalosporinas puede ser
particularmente dolorosa, por ello se recomienda su administracin concomitante
con lidocana.
La hipersensibilidad o reacciones alrgicas pueden observarse en 1 a 3 % de
pacientes , entre las ms comunes se encuentra el desarrollo de rash maculo
papular , algunas veces asociado a fiebre y/o eosinofilia. La anafilaxis es
extremadamente rara se observa en 0.02% de los pacientes.
Las cefalosporinas al igual que muchos antibiticos pueden causar hipotrombinemia
y alteracin en la formacin de factores vitamina K dependientes.
Indicaciones clnicas
Las cefalosporinas son ampliamente usadas en el tratamiento de Neumona
adquirida en la comunidad, meningitis, neutropenia febril, enfermedades de
transmisin sexual, profilaxis quirrgica, endocarditis bacteriana y otras entidades
otorrinolaringologicas.
Para una mejor comprensin de este tema le recomendamos el espectro de cada
agente individual

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