Unidad 2.

Polictidos (acetogeninas)

2.1 Introduccin
Los polictidos o acetogeninas son una gran familia de productos naturales,
sintetizados por bacterias, hongos, lquenes (mezcla simbitica de un hongo y
un alga) y en menor cantidad por plantas. En la naturaleza los polictidos son
compuestos que cuentan con una mayor diversidad en cuanto a su estructura,
ya que van desde metabolitos aromticos simples hasta lactonas macrocclicas
muy complejas.
El primer estudio sistemtico de metabolitos fngicos fue iniciado despus de la
Primera Guerra Mundial por Harold Raistrick, quien en el curso de las
siguientes cuatro dcadas hizo importantes contribuciones al reconocer que los
hongos son fuente de productos naturales. Posteriormente, se descubri que
las bacterias filamentosas, y especialmente los actinomicetos, eran tambin
una fuente importante de este tipo de compuestos. Estos descubrimientos
dieron pauta al desarrollo de la penicilina durante la Segunda Guerra Mundial.
La mayora de los metabolitos de hongos y actinomicetos son los polictidos. El
mayor grupo de polictidos con anillos aromticos fusionados incluyen
sustancias de importancia mdica como los antibiticos de tetraciclina (Figura
2.1) y las antraciclinas antitumorales. Estos son formados por la accin de
enzimas llamadas polictidos sintasas (PKSs), las cuales catalizan el
ensamblamiento y posterior ciclacin de poli--cetoacilintermediarios a travs
de condensaciones intramoleculares (aldlicas y de Claisen).

N(CH3)2

CH3

HO

OH

OH

OH

OH

CONH2
O

tetraciclina
Figura 2.1

Estructuralmente este tipo de compuestos son muy variados (Figura 2.2) y

presentan

diversas

actividades

biolgicas

como:

antibiticos,

inmunosupresores, anticancergenos, antiparasitarios, etc.

Polienos
Polictidos

Politeres
Prostaglandinas
Antibiticos macrlidos

Figura 2.2

Los polictidos estructuralmente son compuestos aromticos formados a partir

de unidades repetidas de C2 provenientes tanto del acetil-CoA (unidad de
partida o iniciadora) como del malonil-CoA (unidad alargadora). Este tipo de
compuestos son llamados polictidos

ya

que se producen a partir de

cadenas policetometilnicas [(-CH2 CO-) n] tambin llamadas polmeros de

cetona; dichas cadenas son las precursoras de los cidos grasos y de los
polictidos (Figura 2.3). Sin embargo para la biosntesis de los cidos grasos
(1) es necesaria la reduccin previa del grupo carbonilo a metileno y entonces
es como las unidades de C2 se van uniendo para hacer crecer la cadena del
cido graso. En cambio para formar las cadenas policetometilnicas (2) no es

10

necesario

llevar

posteriormente,

a
tales

cabo

una

cadenas

reduccin
sufren

previa

reacciones

del

grupo

como:

carbonilo;

oxidaciones,

reducciones, alquilaciones, ciclaciones intramoleculares, etc. para dar el

polictido final. Todas las reacciones antes mencionadas son catalizadas por
enzimas llamadas polictido sintasas.

11

O
OH

C2

OH

Condensacin (+C2)
O

OH

C4

OH

[H]

O
OH

Condensacin (+C2)
O

OH

C6

OH

[H]

O
OH

Condensacin (+C2)

OH

C2n
OH

etc.
cidos grasos
(1)

etc.
Polictidos
(2)

Figura 2.3

12

Los polictidos se pueden clasificar de acuerdo al nmero de unidades de C2

involucradas en la formacin de dicho compuesto (Figura 2.4). As, se
encuentran clasificados como trictidos (3C2), tetractidos (4C2), pentactidos
(5C2), octactidos (8C2) etc.

O
OH

OH

trictido (3C2)

OH

tetractido (4C2)

pentactido (5C2)

O
O
O

OH

octactido (8C2)
Figura 2.4

13

2.2 Formacin de poli--ceto-acil-coenzimas A

2.2.1 Acetato y malonato

Las cadenas policetometilnicas (Figura 2.5) se forman a partir de unidades de

acetil-CoA (unidades de partida o iniciadoras) y unidades de malonil-CoA
(unidades extendedoras).

SCoA

CO2H

SCoA

SCoA

acetil-CoA

malonil-CoA

O n

cadena policetometilnica

Figura 2.5

Cabe mencionar que la malonil-CoA deriva a partir de acetil-CoA cuando sufre

una carboxilacin.
Cuando los polictidos contienen un tomo de carbono extra como [CHRCO]n,
R=H y Me; dicho carbono extra proviene de un proceso alterno en el que se
incluye propionil-CoA (Figura 2.6) en lugar de acetil-CoA y metil-malonil-CoA en
lugar de malonil-CoA en dicha biosntesis.

CO2H

SCoA

SCoA

propionil-CoA

metil-malonil-CoA
Figura 2.6

14

2.2.2 Unin de poli--ceto-acil-coenzimas A

La formacin de poli--ceto-acil-CoA se lleva a cabo mediante reacciones de

condensacin aldlica o tipo Claisen catalizadas por enzimas llamadas
polictido sintasas, en las cuales una unidad de acetil-CoA se condensa con un
nmero apropiado de unidades de malonil-CoA para formar dicha cadena, tal
como se muestra en la figura 2.7.
En el paso a la acetil-CoA se une al complejo multienzimtico; posteriormente,
en el paso b 4 unidades se malonil-CoA se unen tambin al complejo; en el
paso c se desencadenan las reacciones en las que las molculas de malonilCoA se unen a la acetil-CoA para formar la cadena policetometilnica; en el
paso d se lleva a cabo una oxidacin y una reaccin de alquilacin, en el paso
e una reduccin, en el paso g se lleva a cabo una condensacin y por ltimo en

los pasos siguientes el complejo multienzimtico se separa del polictido final.

15

a)

O
SCoA
4(-O2C-CH2-COSCoA)

b)
SH

SH

SH

SH

SH

COO

COO

O Complejo multienzimatico
CH2
CH2
H
CO
CO
O
S
S
S

CO
S

COO

c)
COO

CH2

CH2

CH2

CO

CO

CO

SH

a) O
O

CH2

4(-O2C-CH2-COSCoA)

CO

CO

b)

S
COO

COO

COO

CH2

CH2

CH2

CH2

CO

CO

CO

CO

c)

d) CO

H
S

e)

CO

H
S

H
:
S

SH

C
O

g)

H
O

HO

e)
C

O
H
S

H
S

g)

X
C

CO

H
S

H
S

H
S

H
S

X
C

CO

H
S

CH
HO

H
S

OH

h)

O
COSCoA
O
OH
HO

OH

COSCoA
O

+ CoASH
i)
X

Figura 2.7 Biosntesis de polictidos.

16

H
S

f)

COSCoA
O

+ CoASH
i)

H2C

CO

CH

H
S

SS

S
SH

H
S

f)

H
S

CO

NADP

H
S

H
S

H2C

H
S
H2C

H2C

H2C

CH2

CO
H
NADP H
S
S

SH

H
S

SH

COO

H
S

SH

H
S

H
S

La biognesis de los poli--cetocidos o acetogeninas, se explica por la

reactividad de la acetil coenzima-A (a) que acepta anhdrido carbnico
formando la reactiva malonil coenzima-A (b), que a su vez se une con otra
molcula de a y se descarboxila dando la acetoacetil coenzima-A (c). Al
reaccionar esta molcula con otra de b y descarboxilarse, se alarga la cadena,
pudiendo repetirse esta secuencia hasta que al hidrolizarse el ster con la
coenzima-A (HS-CoA) queda un poli--cetocido o su derivado (e).
O

O
SCoA

CO2

O
SCoA

SCoA

SCoA

COOH

COOH

b
O

O
SCoA
SCoA

COOH

HSCoA

SCoA

COOH

O
n

SCoA

e
Figura 2.8

Estos compuestos pueden reducirse hasta cidos insaturados o saturados, o

experimentar condensaciones aldlicas originando diversos compuestos
naturales, cuyas estructuras dependen:
1. Del nmero de unidades de acetato involucradas.
2. De la posibilidad de que dos unidades de acetato se unan
oxidativamente en las posiciones de los metilenos, esto como
consecuencia de la reactividad de los enoles potenciales.

17

3. De que los grupos ceto se reduzcan a alcoholes y que stos se

deshidraten fcilmente por ser -hidroxicetonas.
4. Por ser -cetocidos se puede perder el carboxilo terminal dando
compuestos con nmero non de carbonos.
5. La posibilidad de que la propionil coenzima-A (CH3CH2Co-S-CoA) o la
cinamil coenzima-A (C6H5CH=CH-Co-S-CoA) participen en la reaccin.

La utilidad de la hiptesis del origen de las acetogeninas para determinar

estructuras, estriba en aceptar que en condiciones iguales, la estructura
derivada por la unin cabeza-cola (Figura 2.9) es ms probable que cualquiera
que no corresponda a esta unin. De la misma manera es ms probable una
distribucin de oxgenos que se apegue a la de los acetatos, con grupos
extraos introducidos en los metilos.

O
SCoA

O
SCoA

O
SCoA

CO2H

cabeza

cola

cadena policetometilnica
Figura 2.9

Algunas veces en el producto final pueden ser reconocidas ciertas

modificaciones estructurales tales como: alquilaciones, reducciones, etc. Estas
modificaciones toman lugar antes de la estabilizacin del producto, o cuando ya
se form (Tabla 2.1).

18

Tabla 2.1. Frecuencia de las reacciones que dan lugar a variaciones

estructurales en polictidos.
ANTES DE LA
FORMACIN DEL
POLICTIDO

REACCIONES

EN EL POLICTIDO

Reduccin

Comn (H)*

Raro

Oxidacin

Raro

Comn (H, P)*

C-metilacin

Muy frecuente (H)

Ocasionalmente

O-metilacin

Muy frecuente (H, P)

C-prenilacin

Poco frecuente (H, P)

Comn (H, P)

O-prenilacin

Comn (P)

C-glicosilacin

Raro (P)

O-glicosilacin

Comn (P)

* H = hongos; P = plantas superiores.

En la figura 2.10 se muestran algunos ejemplos del ataque de agentes

reductores (NADH o NADPH), antioxidantes (oxgeno activado) o agentes
alquilantes (5-adenosilmetionina, dimetil-alil-pirofosfato) en cadenas polictidas.

19

REDUCCIN
NAD(P)H
C

OH

NAD(P)
+H

OH

OXIDACION

OH

OH

[O]

OH

C
O

ALQUILACIN
R
-H

OH

C
OH

R = CH3 (de metionina); (CH3)2C=CH-CH2 (prenil)

Figura 2.10 Principales modificaciones estructurales en polictidos.

20

2.3

Tetractidos

Los tetractidos son compuestos formados estructuralmente por una unidad de

acetil-CoA y tres unidades de malonil-CoA como se muestra en la figura 2.11.

SCoA
O

CO2H

O
SCoA

+3

SCoA

acetil-CoA

malonil-CoA

tetractido 4C2

Figura 2.11

De acuerdo al sitio en donde se lleve a cabo la condensacin ya sea aldlica o

de Claisen (lnea punteada), se obtienen estructuras como las de la figura 2.12.
Estructura base

Ejemplo

CH2OH
HO

CHO

H3C

COOH
OCH

cido ciclopolico
(P. cyclopium)

OH

O
CH3
OH

2,6-dihidroxiacetofenona
(Daldinia concentrica)
Figura 2.12

21

Ejemplos biosintticos de ambos tipos de condensaciones se muestran a

continuacin (Figura 2.13).
SEnz
O

O
O

SEnz
O

O
O

SEnz

Condensacin de
Claisen

Reaccin
aldlica
O

OH

H+

SEnz
O

SEnz

Expulsin del
grupo saliente

Deshidratacin

SEnz
O

Enolizacin

Hidrolisis y
enolizacin

OH

HO

CO2H
HO

OH

OH

floracetofenona

cido orselnico
Figura 2.13

22

En la ruta A de la figura anterior se lleva a cabo una reaccin aldlica en la cual

el enol se forma en el carbono al carbonilo que est unido a la enzima,
posteriormente, sufre una deshidratacin para dar lugar a un enlace doble y por
ltimo, ocurre una reaccin de enolizacin, la cual le confiere estabilidad al
anillo aromtico. Por otro lado, en la ruta B se observa la formacin del enol
que ataca al carbonilo que sostiene al grupo SCoA ocurriendo la condensacin
de Claisen y posterior aromatizacin del ciclo.
Algunos de los tetractidos ms importantes en la naturaleza son el cido
orselnico y tambin el cido 5-metilorselnico (Figura 2.14) ya que a partir de
estos se derivan otros polictidos.

HO

HO
CO2H

CO2H

OH

OH

cido orselnico

cido-5-metilorselnico

Figura 2.14

Uno de los derivados del cido 5-metilorselnico es el cido micofenlico

(Figura 2.15), el cual se obtiene de Penicillium brevicompactum.

H3CO
O

HO2C
OH

cido micofenlico
Figura 2.15

23

La patulina (Figura 2.16) es un excelente ejemplo de tetractidos, esta

molcula es un potente cancergeno producido por Penicillium patulum,
adems que es un contaminante comn en las manzanas. Tambin puede ser
producida por varias especies de Aspergillius y Byssochlamys; ha sido
encontrada en frutas, verduras y cereales. Se sabe que algunos productos
como los jugos, mermeladas, etc., pueden contener inaceptables y peligrosos
niveles de patulina. El nivel mximo permisible de patulina en alimentos es de
50 g/Kg.
O
O

OH

patulina

Figura 2.16

24

2.4 Pentactidos

Compuestos formados generalmente por una unidad de acetil-CoA y cuatro

unidades de malonil-CoA como se muestra en la figura 2.17.

SCoA
O

acetil-CoA

CO2H

SCoA

+ 4

OH

malonil-CoA

pentactido (5C2)

Figura 2.17

De acuerdo al sitio en el que se lleva a cabo la condensacin aldlica o de

Claisen, es posible encontrarlos en diferentes estructuras (Figura 2.18).

25

Ubicacin de la
condensacin
O

Estructura base

HO

SCoA
O

Ejemplos

H3CO
OH

reticulol
(Streptomyces rubrireticulae)
O

OH

SCoA

COOH

HO

cido curvulnico
(Curvularia siddiqui)
O

OH

O
O

SCoA

5-hidroxi-2-metilchromona
(Daldimo coucentica)
Figura 2.18

La kelina y la viznagina (Figura 2.19) son furanocromonas encontradas en

frutos de Ammi biznaga y los principios activos de la planta cruda son como
droga, la cual ha sido utilizada a lo largo de la historia como agente
antiasmtico y para el tratamiento de angina de pecho. La kelina acta como
vasodilatador coronario.

26

OMe

OMe O

OMe O

visnagina

kelina
Figura 2.19

La citrinina (Figura 2.20) es un metabolito antimicrobiano, un cancergeno

peligroso y tiene actividad nefrotxica (daa al rin), es producida por
Aspergillus, Penicilium y Monascus, estos hongos pueden producir citrinina y/
ochratoxina A. Frecuentemente se encuentran juntas. Es posible encontrar
citrinina en granos almacenados con humedad inadecuada y se puede detectar
citrinina en cebada, maz, arroz, etc.

O
O

HO2C
OH

citrinina
(Penicillum citrinum)
Figura 2.20

Algunos pentactidos como la melleina son sintetizados a partir de un

intermediario, el cual por distintas modificaciones da el producto final (Figura
2.21).

27

O
O
CO2H

SCoA
O

OH

OH

melleina

Figura 2.21

La micotoxina conocida como diplosporina se biosintetiza mediante 5 unidades

de acetato con la incorporacin de 2 unidades de C1 provistas por metionina.
(Figura 2.22).

2C1

CoAS
O

O HO
HO

diplosporina

Figura 2.22

28

2.5 Hexactidos

SCoA

CO2H

Acetil-CoA

SCoA

+ 5

Malonil-CoA

OH

Hexactido

Los polictidos que contienen 6 unidades de acetato son escasos, o se han

aislado muy pocos. El siguiente esqueleto (Figura 2.23) es muy comn en los
hexactidos.

Ubicacin de la
condensacin
O

Estructura
O

Ejemplo
H3CO
O

SCoA
O

OH

OH

diaportina
(Endothia parasitica)

Figura 2.23

No todos los polictidos se forman a partir de una cadena policetometilnica

como es el caso del hexactido denominado cromona, el cual es un metabolito
formado por 2 cadenas polictidas (Figura 2.24). Esta biosntesis ha sido
estudiada utilizando istopos de 13C, 2H y 18O.

29

OMe O

HO

O
OH

cromona

Figura 2.24

La variotina (Figura 2.25) es una clase de polictido que

presenta en su

estructura un anillo de pirrolidina, el cual proviene del cido glutmico.

O

O
SCoA

O
O

HO

H2N

OH

CO2H

variotina

cido glutmico

Figura 2.25

La radicidina (Figura 2.26) es un hexactido cuya biosntesis fue estudiada por

RMN de 13C, siendo este el primer compuesto estudiado por este mtodo. Para
este caso se alimento cido actico (acetato) enriquecido con 13C.
O

O
OH

O
O

radicina

Figura 2.26

30

2.6 Heptactidos

CO2H

SCoA

Acetil-CoA

SCoA

+ 6
O

OH

Malonil-CoA

Heptactido

Los heptactidos se forman de 7 unidades de C2 y presentan estructuras como

las mostradas en la figura 2.27.

31

Ubicacin de la
condensacin
O

Estructura base

O
H3CO

SCoA
O

Ejemplo

H3CO

OH

monocerina
(Helminthosporium monoceras)
O

OCH3 O

SCoA
O

H3CO

OCH3

CH3

Cl

griseofulvina
O

SCoA
O

javanicina
(Fusarium javanicum)
O

OH

OH

O
O

SCoA

H3CO

rubrofusarina
(Fusarium culmorum)
O

HO

O
O
O

O
O

OH

O
SCoA

HO
O

alternariol
(Alternaria Tenuis)

Figura 2.27

32

La griseofulvina (Figura 2.28) es un agente antifngico producido por cultivos

de Penicillum griseofulvum y otras especies de Penicillium como P. janczewski,
P. nigrum y P. patulum.
OMe

OMe
O

MeO
Cl

griseofulvina
Figura 2.28

La palitantina (Figura 2.29) es un caso interesante de un polictido que

contiene un anillo de seis miembros no aromtico. Su biosntesis se ha
estudiado mediante el uso de acetato marcado con 13C, 2H y 18O.
HO
OH

HO
O

palitantina

Figura 2.29

La cercosporina (Figura 2.30) es un metabolito complejo cuya formacin ocurre

a partir de un acoplamiento oxidativo de dos cadenas polictidas.
O

OH
OMe

OH
OH

O
OMe
O

OH

cercosporina

Figura 2.30

33

A medida que aumentan las cadenas polictidas la formacin de metabolitos

conteniendo un nmero cada vez mayor de ciclos se hace ms marcado y
aumentan las formas de ciclacin, como se observa en la figura 2.31.

OMe

HO

HO
OH

HO

O
OH

HO

O
O

alternariol

deoxyherquienona

Figura 2.31

34

2.7 Octactidos
O

CO2H

SCoA

SCoA

+ 7
O

Acetil-CoA

Malonil-CoA

OH

Octactido (8C2)

Los octactidos que se encuentran en la naturaleza son muy numerosos, stos

se forman a partir de 8 unidades de acetato y muestran algunas estructuras
como las siguientes (Figura 2.32).

Ubicacin de la
condensacin
O

Ejemplo

Estructura base

O
HO
SCoA

COOH
O

OH

OH

endocrocina
O

HO
O

SCoA
OH

curvularina

OH

O
O

OH
O

O
O

H3CO

SCoA

OH

eritrostominona

Figura 2.32

35

Las aflatoxinas son un grupo interesante de octactidos, ya que stos se

forman a partir de una unidad de hexanoil-CoA (unidad iniciadora) y 7 unidades
de malonil-CoA (Figura 2.33).

O
CO2H

O
CoAS

SCoA

+ 7
4

O
O

MeO

malonil-CoA

hexanoil-CoA

MeO

aflatoxina B1

aflatoxina G1

Figura 2.33

Las aflatoxinas son potentes micotoxinas producidas por el hongo Aspergillius

flavus y A. paraciticus. Se encuentran principalmente cuatro aflatoxinas en la
naturaleza las cuales son B1, G1, B2 y G2 (Figura 2.34), stas pueden ser
metabolizadas por microorganismos y animales en otras estructuras del mismo
tipo.
O

O
O

MeO

MeO

aflatoxina B2

aflatoxina B1

O
O
O

O
MeO

MeO

aflatoxina G2

aflatoxina G1
Figura 2.34

36

Estas toxinas son comnmente encontradas en cacahuates, maz, arroz,

pistaches y nuez del Brasil. La aflatoxina M1 (Figura 2.35) es un derivado de la
aflatoxina B1, sta se encuentra en la leche de vaca, como resultado del
metabolismo de la aflatoxina B1, la cual se encuentra en un contaminante de la
comida de estos animales.

HO
O
O

MeO

aflatoxina M1
Figura 2.35

Otro grupo importante de octactidos son las antraquinonas como la islandicina

(Figura 2.36). En estos metabolitos ocurre comnmente la ruptura de anillos
aromticos que conduce, por ejemplo, a xantonas como la ravelina (Figura
2.36).

OH

OH

OH

OH

O
O

OH

OH

islandicina

ravelina
Figura 2.36

Otro metabolito que se deriva de la fragmentacin de una antraquinona es la

tajixantona (Figura 2.37).

37

OH

HO

O
O
O

tajixantona
Figura 2.37

La mollisina (Figura 2.38) es un polictido que pudiera formarse a partir de una

cadena octactida o condensacin de dos cadenas, una trictida y otra
pentactida, pero dicha biosntesis an no est muy clara.

Cl

COCoA

Cl

O
O

CoAOC

COCoA

O
O

O
O

mollisina

Figura 2.38

Un ejemplo diferente en cuanto a su estructura es la curvularina (Figura 2.39).

O

HO

OH

curvularina
Figura 2.39

38

2.8 Nona y decactidos

En la naturaleza no es muy frecuente encontrar nona y decactidos, pero

pueden presentar estructuras como las siguientes (Figura 2.40).

Estructura base

Ejemplo
Nonactidos
OH

O
O

HO

Cl

radicicol
(Nectria radicicola)
O
H3CO
OH
OH

OH

nalgiovensina
(Penicillium nalgiovensis)

Decactidos
OH

OH
O

HO

O
O

averufina
(Aspergillus versicolor)

Figura 2.40

39

La bikaverina (Figura 2.41) es un ejemplo de nonactido y se forma mediante la

unin simple de unidades de acetato.
O

MeO

OH

OH
O

bikaverina
Figura 2.41

Las tetraciclinas son un ejemplo de decactidos cuya biosntesis (Figura 2.42)

ha sido demostrada; stas presentan como unidad iniciadora a la malonamilCoA y como unidad extendedora a la malonil-CoA.

CoAS

NH2
O

COO-

+ 8

NH2

O
OH

SCoA
NH2

NHR
OH

OH

OH

SCoA

SCoA

R4 R3 R2 R1
NMe2
H
H

OH

OH

Figura 2.42

Las tetraciclinas (Figura 2.43) son un gran grupo de antibiticos producidos por
varias especies de Streptomyces. La clorotetraciclina fue aislada de S.
aureofaciens y S. rimosus; la tetraciclina fue encontrada en S. aureofaciens y la
oxitetraciclina fue encontrada en S. rimosus.

40

Debido a que las tetraciclinas poseen dos grupos amino y un grupo fenol son
compuestos anfteros, por lo general son ms estables en soluciones cidas
que bajo soluciones bsicas, son apropiadas para administracin oral y son
adsorbidas satisfactoriamente. Sin embargo, actan como agentes quelantes
frente a iones metlicos especialmente con calcio, aluminio, hierro y magnesio.
Por lo tanto no pueden ser administradas con alimentos como la leche, o
algunos otros que contengan un alto contenido en calcio, anticidos
(preparados basndose en aluminio y magnesio) y suplementos de hierro; de
otro modo la absorcin de estas sera insatisfactoria. Por el hecho de que las
tetraciclinas formen quelatos con el calcio no es recomendable su uso en nios
a los que se les estn desarrollando sus dientes adultos y en mujeres
embarazadas ya que impiden el desarrollo de los huesos. Por otro lado, la
absorcin de la doxiciclina y minociclina se ve menos afectada por los iones
metlicos.
El valor de las tetraciclinas ha disminuido debido a que las bacterias
(Pneumococcus, Staphylococcus, Streptococcus y E. coli) han desarrollado
resistencia a ellas. Sin embargo, las tetraciclinas generalmente son los
antibiticos elegidos para infecciones causadas por Chlamydia, Micoplasma,
Brucilla y Rickettsia, por lo general son de gran valor frente a enfermedades
como la bronquitis crnica y para el tratamiento de casos severos de acn,
ayudando a reducir los brotes en la piel. La minociclina para combatir la
meningitis. Por lo general la tetraciclina y la oxitetraciclina son las ms
utilizadas. Su actividad antimicrobiana se debe a que inhibe la sntesis de
protenas.

41

R4

1
NMe2
R3 R2 R
H
H

OH
NHR5

OH

OH

OH

Nombre

R1

R2

R3

R4

R5

tetraciclina

Me

OH

clorotetraciclina

Me

OH

Cl

oxitetraciclina

OH

Me

OH

demeclociclina

OH

metaciclina

OH

=CH2

=CH2

doxiciclina

OH

Me

minociclina

NMe2

clomociclina

Me

OH

Cl

CH2OH

limeciclina

Me

OH

H
N

CO2H
NH2

Figura 2.43

Recientemente, han sido separados de Dactylosporangium unos derivados de

las tetraciclinas denominados dactilociclinas (Figura 2.44), las cuales solo
difieren en la configuracin de un carbono con respecto a las tetraciclinas.

O
OH

O
H

MeO

OH

OMe

NMe2
OH
NH2

OH

OH

OH

Figura 2.44

42

R = NHOH
R = NO2
R = NHOAc
R = OH

dactilociclina-A
dactilociclina-B
dactilociclina-C
dactilociclina-E

Las antraciclinas tienen una estructura similar a la de las tetraciclinas, y

tambin son derivadas de la ruta del acetato, slo que en las tetraciclinas el
grupo iniciador es la propionil-CoA, la cual se une con 9 unidades de malonilCoA.
La doxorubicina (Figura 2.45) ha sido aislada de Streptomyces peuceticus y la
daunorubicina (Figura 2.45) de S. coeruleorubicus. La doxorubicina es
empleada como droga antitumoral, ya que contiene un gran espectro contra
este tipo de problemas; aunque tambin suele presentar algunos efectos
txicos como nausea, vomito y cada de pelo. La daunorubicina presenta
propiedades parecidas a las de la doxorubicina aunque es menos frecuente su
uso ya que es menos efectiva.

OH

O
OH

COOH

CoAS

+
O

propionil-CoA

SCoA

OMe O

OH

malonil-CoA

HO

H2N

daunorubicina

OH

O
OH
OH

OMe O

OH

O
OH NH2

doxorubicina

Figura 2.45

43

2.9 Polictidos generados por rutas mezcladas

y polictidos con anillos grandes

Los antibiticos macrlidos son un excelente ejemplo de productos naturales

formados a partir de la ruta del acetato, slo que stos se encuentran formados
a partir de unidades de propionato, o por mezclas de unidades de acetato y
propionato. Los antibiticos macrlidos son una gran familia de compuestos
caracterizados por una lactona macrocclica de 12, 14 o 16 miembros. La
zearalenona (Figura 2.46) es una toxina producida por el hongo Gibberella
zeae y algunas especies pertenecientes al gnero Fusarium.
OH

O
O

HO
O

zearalenona

Figura 2.46

Las eritromicinas son drogas antibacterianas, las cuales contienen en su

estructura un macrociclo de 14 miembros, adems de 2 unidades de azcar.
Las eritromicinas presentan una gran actividad antibacteriana, principalmente
contra bacterias Gram positivas, y generalmente se emplean en pacientes que
son alrgicos a las penicilinas. La eritromicina A es la ms utilizada.
O

R1O

OH

OH

NMe2
HO
O

R1 = OH, R2 = Me eritromicina A
R1 = H, R2 = Me eritromicina B
R1 = OH, R2 = H
eritromicina C

OR2
O

OH

Figura 2.47

44