Depresja 2016

DEPRESJA
2016
Sawomir Murawiec
Piotr Wierzbiski
Gdask 2016
Redaktor prowadzcy: Anna Poniak
Redakcja: Hanna Negowska
Korekta: Dorota Filip, Anna Poniak
Skad: Maciej Urbaski
Projekt okadki: Krzysztof Klejzerowicz
Copyright 2016 VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.

Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.
ul. witokrzyska 73, 80180 Gdask
tel.: 58 320 94 94, faks: 58 320 94 60
www.viamedica.pl
e-mail: viamedica@viamedica.pl
aden fragment niniejszej publikacji nie moe by kopiowany, przechowywany

w jakimkolwiek ukadzie pamici i transmitowany elektronicznie, mechanicznie, za
pomoc fotokopii, nagra lub w jakikolwiek inny sposb bez wczeniejszej pisemnej
zgody wydawcy.
Niniejsza publikacja ma charakter informacyjno-edukacyjny i jest przeznaczona wycznie
dla lekarzy. Jakkolwiek dooono wszelkich stara, aby informacje zawarte w niniejszej
publikacji, szczeglnie na temat dawkowania lekw, zostay podane waciwie, to jednak
ostateczne decyzje dotyczce ich stosowania spoczywaj na lekarzu. Celem niniejszej
publikacji nie jest zastpienie postpowania lekarskiego w zakresie diagnozy ani terapii.
Odpowiedzialno autorw jest waciwa dla tej formy publikacji i nie jest tosama
z odpowiedzialnoci wynikajc z indywidualnej porady lekarskiej.
W zakresie informacji o lekach wydawnictwo dooyo wszelkich stara zarwno
dotyczcych rzetelnoci publikacji i aktualnoci informacji w zakresie asortymentu, jak
i informacji o lekach oraz o cenach lekw. Jedyn prawnie obowizujc informacj
w tym zakresie na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej s jednak obowizujce akty
prawne, a w zakresie informacji handlowej oferty cenowe aptek. W zakresie
informacji o lekach jedyn prawnie obowizujc informacj o leku jest aktualna
charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) oraz ulotka producenta.
Zarwno autorzy, konsultanci, jak i wydawcy niniejszej publikacji nie ponosz
odpowiedzialnoci za ewentualne bdy lub szkody zwizane ze stosowaniem informacji
zawartych w niniejszej publikacji.
W szczeglnoci nie uwzgldnia si roszcze prawnych w odniesieniu do lekw
i substancji chemicznych znajdujcych si obecnie w fazie bada klinicznych.
ISBN 9788375992618
Gdask 2016
Spis treci
Rozdzia 1
Piotr Wierzbiski
Historyczne to koncepcji zaburze depresyjnych ........... 1
Mniej i bardziej wspczesne modele depresji.....................12
Rozdzia 2
Piotr Wierzbiski
Jak czsto wystpuje depresja czy wystpuje coraz
czciej, czy moe czciej j rozpoznajemy?................ 17
Pe a depresja.......................................................................18
Wiek a depresja......................................................................19
Spoeczny i ekonomiczny aspekt depresji............................19
Depresja a geografia..............................................................21
Co z tym odywianiem?.........................................................21
Statystyki pokazuj wzrost zachorowa na depresj. Zatem
czy wystpuje czciej, czy jest czciej rozpoznawana? .....22
Rozdzia 3
Sawomir Murawiec
O co chodzi z teori zapaln depresji?
Teoria sygnaw spoecznych przemieniajcych si
w stan zapalny i depresj................................................. 27
Stres psychologiczny stan zapalny...................................29
A jak si to ma do depresji?...................................................33
Stres w wieku dojrzewania a zapalenie i depresja................39
Immunomodulacja w depresji...............................................41
Rozdzia 4
Sawomir Murawiec
Stres oksydacyjny w depresji niszczy od rodka....... 47
Stres oksydacyjny w depresji................................................51
Systemy antyoksydacyjne.....................................................53
Rozdzia 5
Sawomir Murawiec
Witamina D czy niedobr wpywa na powstawanie
depresji i czy warto prowadzi suplementacj?............. 59
Witamina D a depresja...........................................................63
Suplementacja .......................................................................66
Dawkowanie...........................................................................68
Rozdzia 6
Sawomir Murawiec
Czy depresja powstaje w jelitach, a nasze myli
zale od flory jelitowej przewodu pokarmowego?........ 71
Jelito przesikliwe .................................................................73
Rzdz nami bakterie? Czy niewiadomo to
niewiadomo jelit?..............................................................77
Podsumowanie.......................................................................79
Rozdzia 7
Piotr Wierzbiski
Farmakoterapia depresji na co zwrci uwag.......... 83
Sw kilka o historii................................................................89
Farmakoterapia depresji.........................................................92
Rozdzia 1
Historyczne to koncepcji
zaburze depresyjnych
Piotr Wierzbiski
Na przestrzeni wiekw podejcie do problemu depre-

sji jako choroby ulegao zmianom. Wynikao to z wielu
czynnikw, ale najistotniejsze z nich to ewolucja myli
naukowej na temat budowy i funkcjonowania ludzkie-
go organizmu oraz stopniowa zmiana warunkw ycia,
idca w parze z rozwojem cywilizacyjnym. W wiekach
dawnych depresj postrzegano jako depresj endogenn
klasyczn melancholi. Jednak poczwszy od lat 50.
XX wieku, sposb mylenia o depresji uleg zasadniczej
zmianie, a z pocztkiem XXI wieku depresj uwaa si
za chorob cywilizacyjn, ktra moe dotkn kadego.
Wikszo opisywanych obecnie objaww depresji
znana bya ju od czasw staroytnych. Wszyscy zwykle
si odwouj do Hipokratesa (430357 p.n.e.), ktry
stworzy szko lekarsk z Kos. Tam wanie powstaa
koncepcja humoralna funkcjonowania ludzkiego orga-
nizmu, mwica o tym, e zaburzenia w rwnowadze
midzy czterema humorami: krwi, luzem, ci jasn,
ci ciemn, stanowi rdo patologii. Hipokrates po
raz pierwszy uy i opisa termin melancholia jako stan
zwizany z bezsennoci, zmczeniem, skonnoci do
irytacji oraz awersj do jedzenia. Greccy lekarze z Kos
postulowali, e zaburzenie to jest konsekwencj nad-
miaru czarnej ci, a pospno, jak prezentuj osoby
1
Depresja 2016
w tej chorobie, wynika z wpywu planety Saturn. O ile

lekarze skupieni wok Hipokratesa uwaali, e organizm
choruje jako cao, o tyle dziaajcy rwnolegle lekarze
ze szkoy z Knidos, ktr zaoy Euryphon, uwaali, e
organizm jako cao nie choruje. Wedug nich choroway
rne czci ciaa, wobec tego skupiali si na diagnostyce
i poszukiwaniu nowych jednostek chorobowych [1, 2].
W najstarszym i najlepiej zachowanym zabytku pi-
mienniczym staroytnej medycyny greckiej Corpus Hi-
pocraticum, tworzonym przez licznych autorw z rnych
szk medycznych, poruszano kwesti duszy. W owych
czasach panowao przewiadczenie, e dusza istnieje
w postaci cielesnej. Platon (437347 p.n.e.) uwaa
jednak, e dusza panuje nad ciaem i nie powinna by
z nim utosamiana. Dla niego dusza bya niemiertel-
na i wieczna. Pitagorejczycy, z ktrych czerpa Platon,
uwaali, e dusza to oddzielny byt i moe by czona
z kadym ciaem. Tak wic jedna dusza moe y w ko-
lejnych osobach. Niemniej jednak dla duszy ciao jest
wizieniem i jeli tylko dusza w danym ciele si oczyci,
opuszcza je [13].
Odmienne zdanie na ten temat mieli Epikur i jego
uczniowie. Zajmowali si w swych rozwaaniach szeroko
pojt filozofi ycia. Dla nich dusza ma inn natur ni
ciao i umiera z chwil, kiedy umiera ciao. Zaskakujcym
jest fakt, jak wiele zagadnie z filozofii epikurejskiej jest
aktualnych do dzi. Epikur uwaa, e ludzie nie odczu-
waj radoci ycia z powodu lkw. Najczciej byy to
lki przed mierci, przed gniewem bogw, przed cier-
pieniem oraz przed niemonoci osignicia szczcia.
Wydaje si to zadziwiajco wspczesne. Same koncep-
cje hedonizmu proponowane przez Epikura miay na
celu zminimalizowa lki i uczyni ludzi szczliwszymi.
Filozofem greckiego pochodzenia kontynuujcym greck
sztuk lekarsk w Rzymie by Asklepiades (124 lub 129
2
Historyczne to koncepcji zaburze depresyjnych
40 p.n.e.) [14]. Uwaa si, e zaoy szko metodykw,

ktrzy odrzucali teori humoraln, w ktrej pyny i ich
rwnowaga decyduj o prawidowym funkcjonowaniu
organizmu. Dla nich ciaa stae decydoway o zdrowiu
czowieka. Soran z Efezu (93138) by uwaany za najwybi
tniejszego przedstawiciela tej szkoy. Jest autorem rozprawy
De morbis acutis, ktrej dwie ksigi powici zaburzeniom
psychicznym: O szale lub obkaniu, ktre Grecy nazywaj
mani i O melancholii. W swoich pismach poda niesamo-
wicie dzi aktualne schematy postpowania z chorymi, na
przykad: pomieszczenie, w ktrych przebywaj, powinno
by dobrze owietlone, okna powinny by umieszczone
wysoko, by chorzy nie mieli do nich dostpu, a jeli chodzi
o stosowanie przymusu bezporedniego, to uznawa go
tylko jako ostateczno. Ju wtedy Soran z Efezu zwraca
uwag na korzystny na chorych psychicznie wpyw wicze
fizycznych, terapii zajciowej oraz muzyki. Aulus Cornelius
Celsus (25 p.n.e. 50) choroby psychiczne nazywa insani,
czyli szalestwem. Ju w tamtym czasie wyrni trzy grupy
chorb psychicznych: phrenitis, melancholi i psychozy.
W leczeniu melancholii proponowa upusty krwi, a w
leczeniu psychoz zaleca do kontrowersyjne metody te-
rapii uwaa, e chorych naley godzi, krpowa, bi,
przetrzymywa w ciemnych pomieszczeniach, ewentualnie
podawa im rodki przeczyszczajce lub wymiotne [1, 2].
To, e melancholia wystpuje u osb ze smutnym
usposobieniem, a mania u wesoych, potwierdza
Aretajos z Kapadocji (81138), gwny przedstawiciel
szkoy pneumatykw. Dusz lokalizowa w mzgu,
wnikliwie opisa stany melancholiczne i maniakalne. Ju
wtedy zwrci uwag, e zaburzenia te u niektrych osb
mog wystpowa na przemian [1, 2].
Urodzony w Pergamonie Galen (130200) kon-
tynuowa myli Hipokratesa i wiza melancholi
z nadmiarem czarnej ci. Mia ogromny wpyw na
3
Depresja 2016
nauki medyczne w redniowieczu i odrodzeniu. Po

wszechstronnej edukacji, ktr zdobywa w Smyrnie,
Koryncie i Aleksandrii, wrci do Pergamonu i zosta
gwnym lekarzem gladiatorw. Pniej zosta lekarzem
na dworze Marka Aureliusza. Odnonie czarnej ci
Galen uwaa, e moe ona dociera do mzgu i wy-
zwala rne stany emocjonalne. Twierdzi, e emocje
maj swoj genez w mzgu [1, 2].
Potem, jak twierdz niektrzy, nastay mroczne czasy
redniowiecza. Uwaano, e melancholia jest skutkiem
optania albo popenienia jakiego grzechu. Z tego
nurtu wyama si Awicenna (9801037), ktry w swo-
ich rozwaaniach zwraca du uwag na zaburzenia
psychiczne, ktre wedug niego powstaway w mzgu.
Prbowa lokalizowa okrelone funkcje psychiczne
w poszczeglnych jego czciach. Wedug Awicenny
zaburzenia pamici s zwizane z uszkodzeniem tylnej
czci mzgu, a zaburzenia pracy mzgu i innych na-
rzdw prowadz do zaburze nastroju. To wanie on
zwrci uwag na okresowe pojawianie si tych zaburze;
zaobserwowa, e melancholia czciej pojawia si latem
i jesieni, a rzadziej zim. Niezwykle cenne s jego opisy
wystpowania u tej samej osoby manii i depresji jake
aktualne s wnioski Awicenny, e melancholia pojawia
si czciej u tych, ktrzy przeyli silny lk albo maj
problem ze snem [14].
Niezwykle barwne i istotne z punktu widzenia klinicz-
nego opisy melancholii pojawiy si rwnie w Rozprawie
o melancholii Timothyego Brighta (15511615), ktry
dokona jej podziau na pierwotn, naturaln, wynikajc
z umysu, oraz nienaturaln, bdc efektem zaburze
w kreniu pynw ustrojowych. Niektrzy uwaaj,
e to wanie Bright, pracujcy wtedy w Szpitalu w.
Bartomieja w Londynie, wprowadzi podzia na depresj
reaktywn oraz endogenn [1, 2].
4
W 1621 roku Robert Burton opublikowa The anato-

my of melancholy, what it is, with all the kinds, causes,
symptomes, prognostics and several cures of it. Skupi
si na problemie melancholii, do ktrej zalicza nie tylko
depresj, ale rwnie lk i zesp natrctw. Uwaa si,
e to Robert Whytt (17141766), jeden z najbardziej
wpywowych neurofizjologw swoich czasw, po raz
pierwszy uy terminu depresja. W 1764 roku wyda
znaczce jak na owe czasy dzieo poruszajce zagadnie-
nia zaburze psychicznych: Nervous, Hypochondriac or
Histeric Diseases. Trzydzieci lat pniej, w 1794 roku,
Phillipe Pinel wyda epokowe dzieo Memoir on Madness,
bdce fundamentem nowoczesnej psychiatrii. Cztery
lata pniej, w 1798 roku, Pinel opublikowa klasyfika-
cj zaburze psychicznych. Co prawda swoj nozologi
opiera na koncepcjach Williama Cullena, naley jednak
podkreli, e jego opisy melancholii byy bardzo trafne,
osoby z melancholi okrela bowiem jako maomwne,
zamylone, ponure, preferujce samotno [1, 2, 4].
Znaczcy wkad, cho zapewne nie dla wszystkich,
w rozwj wiatowej psychiatrii mia Jean Etienne Do-
minique Esquirol (17711840). Mao kto pamita, e
pocztkowo pracowa jako lekarz wojskowy, w 1799 roku
przenis si do Parya, gdzie zatrudni si w Szpitalu
Salptrire i sta si podobno ulubiecem Phillippea Pi-
nela. Esquirol uwaa, e w psychiatrii mamy do czynienia
z picioma klasami zaburze. Wyrni: lypemani (od-
powiadaa depresji), mani, monomani (np. rezonersk,
erotyczn), upoledzenie umysowe i idiotyzm. Esquirola
krytykowa Jean-Pierre Falret (17941870), ktry uwaa,
e monomanie nie istniej. Da temu wyraz w swoim
dziele z 1854 roku pt.: De la non-existence des mono-
manie. W 1854 roku wraz z Julesem Gabrielem Franois
Baillargerem poda opis klasycznej choroby afektywnej
dwubiegunowej, uywajc terminu folie circulaire lub
5
Depresja 2016
folie a double forme. Co ciekawe, Falret wraz z Ernestem-

-Charlesem Lasgue'em (18161883) opisa przypadek
psychozy udzielonej (folie a deux). Na stae do historii
psychiatrii wpisa si rwnie Jules Cotard (18401889),
ktry opisa pacjentk z zespoem le dlire de ngation.
Obecnie do opisu depresji psychotycznej z charaktery-
stycznymi urojeniami nihilistycznymi dotyczcymi zaniku
narzdw, czci ciaa czy przekonaniu o wasnej mierci
uywamy terminu zesp Cotarda [1, 2].
Wydaje si, e francuskie spojrzenie na psychiatri
poczono z jej humanitaryzacj, co znacznie wpyno
na postrzeganie psychiatrii i pacjentw psychicznie cho-
rych. Pogldy dotyczce chorb afektywnych, zwaszcza
spojrzenie na nie jako na wyleczalne, spowodowao, e
w orodkach dla chorych pacjenci mogli przesta by
traktowani jak stali rezydenci. Wane jest, e francuscy
psychiatrzy oddzielili zaburzenia afektywne od innych
postaci tak zwanego szalestwa (insanity), co utorowao
drog niemieckiej psychiatrii i systemowi Kraepelinow-
skiemu.
W XIX wieku w wiatowej psychiatrii dominowaa
wanie szkoa niemiecka, ktra wywara silny wpyw
na jej rozwj. Jednym z prominentnych psychiatrw
niemieckich by Carl Friedrich Flemming (17991880),
ojciec Walthera Flemminga, znanego biologa. Wpro-
wadzi do psychiatrii termin dystymia. Terminem tym
posugiwa si rwnie Wilhelm Griesinger (18171868),
ktry wyksztacenie zdoby na Uniwersytecie w Zurychu
i Paryu, praktykowa w Stuttgarcie, Tybindze, a nawet
w Kairze. W 1859 roku zosta dyrektorem orodka dla
upoledzonych umysowo, pomaga rwnie w przygo-
towaniu i powstaniu kliniki Burghlzli w Zurychu. Znany
jest przede wszystkim z teorii jednej psychozy we-
dug niego za chorobami psychicznymi prawdopodobnie
stoi jeden proces chorobowy mzgu i w zalenoci od
6
dysfunkcji okrelonego regionu orodkowego ukadu

nerwowego (OUN) manifestuje si ona poszczeglnymi
objawami i chorobami. Cho pniej koncepcja ta zesza
na dalszy plan, to jednak obecnie w wietle licznych ba-
da nad funkcjonowaniem OUN, zwaszcza w obrbie
neuroprzekanikw, receptorw, wzajemnych interakcji
poszczeglnych ukadw neuromediatorowych mzgu,
koncepcja Griesingera nie wydaje si pozbawiona sensu.
Pojcie cyklotymii jako pierwszy wprowadzi Karl
Ludwig Kahlbaum (18281899). Mao kto dzi wspo-
mina, e dziecistwo spdzi w Tczewie, chodzi do
szk w Kwidzynie i Elblgu, a medycyn studiowa na
uniwersytetach w Krlewcu i Berlinie. W 1847 roku
Kahlbaum opisa katatoni. W swojej klasyfikacji cho-
rb psychicznych opisa midzy innymi vesani, czyli
zaburzenie psychotyczne o zmiennej psychopatologii.
Wyrni take jej typy: vesania typica, vesania progressiva
oraz vesania atypica circularis. Do tej kategorii zalicza te
mani i melancholi. Asystentem Kahlbauma by Georg
Theodore Ziehen, ktry w 1894 roku wprowadzi termin
psychoza reaktywna. Warto wspomnie, w charakte-
rze ciekawostki, e jego pacjentem by przez pewien
czas Friedrich Nietzsche. Rok wczeniej, w 1893 roku,
Paul Mobius (18531907), ten sam, ktry jako pierwszy
opisa pacjenta z zespoem wad wrodzonych (zespoem
Mobiusa), zaproponowa podzia zaburze psychicznych
na endogenne i egzogenne, co stao si podstaw do
powstawania dychotomicznych klasyfikacji zaburze
psychicznych.
Chyba najwikszy wpyw na wiatow psychiatri
mia Emil Wilhelm Kraepelin (18561926). Jego pogldy
zawayy na wspczesnej myli psychiatrycznej, a zapro-
ponowana przez niego klasyfikacja jest aktualna do dzi.
To, co j wyrniao, to nieco inne spojrzenie na choroby
i ich przyczyny. Wieloletnia obserwacja chorych i analiza
7
Depresja 2016
retrospektywna historii chorb utwierdzia go w przeko-

naniu o przyczynowo-skutkowej koncepcji powstawania
chorb. Psychozy o przebiegu procesualnym i psychozy
o przebiegu cyklicznym stanowiy podstaw dychoto-
micznej koncepcji zaburze Kraepelina. Nozologia przez
niego proponowana stanowia istotne podoe tworzenia
trzeciej edycji klasyfikacji chorb i zaburze psychicznych
Amerykaskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-III,
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)
i pniejszych. Wedug niego zaburzenia afektywne dziel
si na depresje, manie i psychozy okresowe. Opisa rw-
nie depresj agitowan (melancholia agitata) czy stupor
maniakalny. W cigu lat pogldy Kraepelina na postrze-
ganie manii i depresji oczywicie ewoluoway. W 1899
roku w 6. wydaniu swojego podrcznika do psychiatrii
wprowadzi koncepcj psychozy maniakalno-depresyjnej,
ktr uzna za jednostk nozologiczn. Pogldy Kraepelina
w duej mierze podziela Adolf Meyer. W pewnych aspek-
tach z nim si jednak nie zgadza. Zarzuca Kraepelinowi
zbytni biologiczno oraz nie dostrzeganie psycholo-
gicznego aspektu chorb psychicznych [5]. Adolf Meyer
urodzi si w Szwajcarii i po ukoczeniu studiw w 1892
roku wyemigrowa do Stanw Zjednoczonych. W 1902
roku zosta mianowany dyrektorem Pathological Institute
of the New York State Hospital, a od 1910 roku rozpocz
prac na John Hopkins University. Mia duy wpyw na
ksztatowanie si amerykaskiej myli psychiatrycznej.
To wanie jemu zawdziczamy termin psychobiologii,
kadcy nacisk na to, e u podstaw zaburze psychicznych
le czynniki zarwno psychologiczne, jak i biologiczne.
Meyer uwaa, e termin depresja lepiej odzwierciedla
biologiczne uwarunkowania choroby [2, 5].
Badania nad depresj prowadzi rwnie Karl Kleist
(18791960). By studentem urodzonego w Tarnowskich
Grach Carla Hugona Wilhelma Ernsta Wernickego i tym
8
samym kontynuowa jego badania dotyczce cytoarchi-

tektoniki mzgu oraz czynnoci okrelonych jego struk-
tur. Wernicke pracowa rwnie z Ziehenem i Gabrielem
Antonem. Kleist pocztkowo traktowa psychozy mania-
kalne i depresyjne jako odrbne choroby, pniej jednak
wprowadzi termin fazofazji (tzw. psychoz fazowych).
Podzieli je na jednobiegunowe (einpolig) i dwubiegunowe
(zwiepolig). Wraz ze swoim uczniem Karlem Leonhardem
(19041988), przy wspudziale Eddy Neele (19102005),
pracowali nad now klasyfikacj psychoz. Leonhard w 1957
roku opublikowa system klasyfikacyjny Kleista-Leonharda,
w ktrym wyrniono chorob maniakalno-depresyjn,
psychozy cykloidalne oraz schizofreni. Do choroby
maniakalno-depresyjnej zaliczali czyst mani, czyst
melancholi, z kolei w zaburzeniach depresyjnych wyr-
niali czyst depresj z licznymi podtypami: agitowan,
hipochondryczn czy apatyczn.
Koncepcja proponowana przez Leonharda potwierdzia
si w badaniach prowadzonych przez Julesa Angsta, Carlo
Perrisa, Georgea Winokura, Paul Clayton i Theodorea
Reicha. Urodzony w 1926 roku Juliusz Angst, obecnie
emerytowany profesor na Uniwersytecie w Zurychu, oraz
Carlo Perris (19282000) przedstawili koncepcj zaburze
jedno- i dwubiegunowych. George Winokur (19251996),
majcy duy wpyw na powstawanie klasyfikacji DSM-III,
wraz z Paul Clayton istotnie przyczynili si do zrozumie-
nia przebiegu choroby jednobiegunowej, zaproponowali
rwnie koncepcj spektrum choroby depresyjnej (1967
r.). W 1969 roku Winokur, Clayton oraz Reich (19382003)
opublikowali cenn i majc duy wpyw na myl psychia-
tryczn prac pt.: Choroba maniakalno-depresyjna [510].
Historia pokazuje, e koncepcja depresji ewoluowaa
z redukcjonistycznej, jednolitej teorii do modelu wielo-
wymiarowego, ktry czy teorie psychologiczne z bio-
logicznymi. Wspczesne rozumienie depresji pokazuje
9
Depresja 2016
jej niejednorodny charakter. Codzienna praktyka po-

twierdza, e pacjenci depresyjni prezentuj nieraz rn
psychopatologi, a wci speniaj kryteria rozpoznania
depresji. Diagnoza depresji nastpuje na podstawie
aktualnie prezentowanych objaww, ale zawsze naley
uwzgldni struktur osobowoci pacjenta oraz dynami-
k jej rozwoju i funkcjonowania spoecznego. Mwic
o depresji, moe lepiej patrze na ni jak na spektrum
zaburze, pewne kontinuum zaburze afektywnych obej-
mujce depresje jedno- i dwubiegunowe. Postrzeganie
fenomenologii zaburze psychicznych w odniesieniu do
psychopatologii proponowanej przez Jaspersa, Schneide-
ra czy potem Angsta i Ghaemiego wskazuje, e spektrum
duej depresji obejmuje posta neurotyczn na jednym
biegunie poprzez czyst i mieszan depresj, po melan-
choliczn na przeciwlegym biegunie. Wprowadzenie
przez Angsta i Ghaemiego pojcia spektrum zaburze
dwubiegunowych, cho nieujte w klasyfikacjach dia-
gnostycznych, zmienio nieco postrzeganie tych zaburze.
W odniesieniu do depresji jednobiegunowej koncepcja
spektrum monopolarnego nie jest a tak popularna i cz-
sto poddawana jest krytyce [6, 912]. Koncepcja duej
depresji w pewnym sensie jest konstruktem sztucznym
i powstaa w czasie rewidowania klasyfikacji DSM-III.
Wtedy uwaano, e powinno si stworzy termin maa
depresja na okrelenie zaburze depresyjnych agod-
niejszych (posta neurotyczna i czysta), a cisze postacie
depresji (mieszana, melancholiczna) powinny by uzna-
wane za du depresj. W efekcie pewnego kompromisu
midzy wczesnym kierownictwem Amerykaskiego
Towarzystwa Psychiatrycznego (APA, American Psychiatric
Association) a Robertem Spitzerem, przewodniczcym
grupy roboczej rewidujcej DSM, ustalono wykrelenie
terminu maa depresja i utrzymanie terminu dua
depresja [1012].
10
To, co w przeszoci nazywano depresj neurotyczn,

obecnie uwaa si za agodn depresj z przeplatajcymi si
objawami lkowymi. W zasadzie objawy lkowe wysuwaj
si na pierwszy plan, pacjenci czsto skar si na lk i maj
jego somatyczne objawy. S bardziej wraliwi na egzogen-
ne bodce stresogenne i reaguj nasileniem dolegliwoci
pod ich wpywem. Cechuje ich przewleko dolegliwoci
i utrzymywanie si przez duszy czas obnienia nastroju na
poziomie agodnym/umiarkowanym [5, 1315].
W ujciu Kraepelinowskim pojcie depresji neuro-
tycznej nie funkcjonuje w takim klasycznym rozumieniu
tego sowa, jak to jest w przypadku osb patrzcych na to
zaburzenie z punktu psychoanalizy, ktrzy przez nerwic
rozumieli agodn depresj i lk. Niemniej w okresie
zaostrze osoby neurotyczne dowiadczaj epizodw
depresyjnych, speniajcych kryteria klasyfikacyjne
i w czasie leczenia nie wida u nich cakowitej remisji
objaww. Utrzymujce si wtedy cechy depresyjne
i lkowe czsto s przerzucane, moe i susznie, na karb
osobowoci pacjenta [15, 16].
Odwrotnie jest w przypadku depresji melancho-
licznej. Ta posta choroby cechuje si znacznym nasi-
leniem objaww, gwnie pod postaci spowolnienia
psychoruchowego, anhedonii, duego obnienia nastroju
bez jego reaktywnoci, nie tak jak w przypadku pacjentw
mieszanych lub neurotycznych. Obraz depresji w takiej
formie czciej wystpuje w chorobie dwubiegunowej
i nazywany bywa depresj atypow. Najwaniejsz cech
melancholii jest brak lku. Melancholiczni pacjenci ce-
chuj si charakterystyczn konstelacj objaww i zwykle
historyczne opisy takich pacjentw odpowiadaj opisom
wspczesnym. W tej postaci depresji ryzyko samobj-
stwa jest due [13, 17, 18].
Inaczej jest w przypadku pacjenta z depresj mieszan.
Liczne badania, ale i codzienna praktyka daj dowody
11
Depresja 2016
na istnienie pacjentw z ewidentnymi objawami depre-

sji i dodatkowo wystpujcymi objawami, ktre mona
zakwalifikowa do objaww maniakalnych. W midzy-
narodowym badaniu Systematic Treatment Enhancement
Program for Bipolar Disorder (NIMH STEP BD) wykazano,
e dua grupa pacjentw skary si w czasie trwania
epizodu depresji na pewne objawy manii. Najczciej s
to zaburzenia koncentracji uwagi, gonitwa myli, przy-
spieszona mowa i zwikszona aktywno [14].
Depresj mieszan czciej spotyka si w chorobie
dwu- ni jednobiegunowej. Koncepcja depresji mieszanej
jest zgodna z obserwacjami Kraepelina, ktry uwaa, e
wikszo epizodw, z ktrymi si styka, miaa charakter
mieszany. S pogldy, e naley zwraca uwag na czyste
epizody manii i depresji i e w chorobie jednobiegunowej
dominuj epizody czystej depresji. Jednak liczne badania
wskazuj, e mieszane depresje w istocie przewaaj nad
epizodami czystymi, takimi jak melancholia czy czysta
mania [7, 17, 18].
Koncepcja czystej depresji wynika z obserwacji cho-
rych, ktrzy cechuj si mniejszym nasileniem lku i do
dobrym funkcjonowaniem spoecznym, mimo obnienia
nastroju na poziomie epizodu agodnego czy umiarkowa-
nego. Osoby z czyst albo po prostu zwyczajn depresj
nie maj cech typowych dla neurotyzmu, melancholii, nie
s te mieszani. O takich osobach mwi si, za autora-
mi anglosaskimi, e maj waniliow depresj [13, 18].
Mniej i bardziej wspczesne

modele depresji
Dawniejsze modele depresji opieraj si gwnie
na teoriach psychologicznych. Wraz z rozwojem ba-
da naukowych koncepcje jej etiologii przesuny si
w stron neurobiologiczn, dla niektrych nadal trudn
12
do przyjcia. Pomagay w tym badania nad genetyk

depresji i neurochemi mzgu oraz cigy nacisk na
rozwj nowych lekw, ktrych wprowadzenie na rynek
w latach 50. XX wieku zrewolucjonizowao spojrzenie
na to zaburzenie. Ale czy to wystarczy do wyjanienia
przyczyn depresji? W cao spina to model biopsy-
chospoeczny, kiedy niemiao sugerowany przez
Meyera, obecnie wci aktualizowany. Tej aktualizacji
dokonuje rzeczywisto, szybko zmieniajcy si wiat
i pojawiajce si nowe czynniki wywoujce depresj
(np. zmiana stylu ycia) czy czynniki rodowiskowe (np.
zmiana stylu pracy). Uwaa si, e geny tylko w 25%
Tabela 1. Gwne modele depresji

Autor modelu depresji Nazwa koncepcji
Karl Abraham, 1911 Agresja skierowana do wewntrz
Zygmunt Freud, 1917 Utrata obiektu
Edward Bibring, 1953 Utrata poczucia wasnej wartoci
Aaron Beck, 1967 Poznawcza
Martin Seligman, 1975 Wyuczona bezradno
Peter Lewinshon, 1974 Brak wzmocnienia
Joseph Schildkraut, 1965 Hipoteza noradrenergiczna
William Bunney
John Davis
Alec Coppen, 1968 Hipoteza serotoninowa
I.P. Lapin
G.F. Oxenburg, 1969
David Jankovsky, 1972 Hipoteza zaburze cholinergiczno-noradrenergicznych
Radrup, 1975 Hipoteza dopaminergiczna
Bernard Carrol, 1981 Zaburzenia neuroendokrynne
Alec Coppen Neurofizjologia
DM Shaw, 1963
Hagop Akiskal Hipoteza zwizana z wpywem stresu, zaburzeniami
William McKinney, 1973 neurochemicznymi w OUN oraz zaburzeniami rytmw
Frederick Goodwin dobowych
Kay Jamison, 1990
OUN orodkowy ukad nerwowy
13
Depresja 2016
wpywaj na nasze zdrowie, w ponad 50% wpyw ma

styl ycia: to jak jemy, ile pimy czy odpoczywamy, czy
si eksploatujemy i w jakim stopniu jestemy w stanie
to kontrolowa.
W tabeli 1. podjto prb ujcia rnych modeli
depresji [19].
Pimiennictwo
1. Nasierowski T. Historia zaburze nastroju. Psychiatria w Praktyce
Oglnolekarskiej 2007; 7: 7586.
2. Shorter E. A history of psychiatry. John Wiley and Sons, New
York 1997.
3. Tatarkiewicz W. Historia filozofii, PWN t. 1, 1981; 138145.
4. Szumowski W. Historia medycyny filozoficznie ujta. Wy-
dawnictwo Marek Derewicki, 2008.
5. Ghaemi S.N. The concepts of psychiatry. John Hopkins University
Press, Baltimore (MD) 2007.
6. Akiskal H.S. Characterologic manifestations of affective disorders:
Toward a new conceptualization. Integrative Psychiatry 1984;
2: 8388.
7. Angst J., Azorin J.M., Bowden C.L. i wsp. Prevalence and char-
acteristic of undiagnosed bipolar disorders in patients with major
depressive episode: the BRIDGE study. Arch. Gen. Psychiatry
2011; 68: 791798.
8. Winokur G., Clayton P.J., Reich T. Manic Depressive Illness.: Mosby,
St. Louis, MO 1969.
9. Akiskal H., McKinney W. Overview of recent research in depres-
sion: Integration of ten conceptual models into a comprehensive
clinical frame. Arch. Gen. Psychiatry 1975; 32: 285.
10. Ghaemi S.N. The rise and fall of the biopsychosocial model. Br.
J. Psychiatry 2009; 195: 34.
11. Ghaemi S.N. Feeling and time: the phenomenology of mood
disorders, depressive realism and existential psychotheraphy.
Schizophr. Bull. 2007; 33: 122130.
12. Andreasen N.C. DSM and the death of phenomenology in Amer-
ica: an example of unintended consequences. Schizophr. Bull.
2007; 33: 108112.
13. Goodwin F., Jamison K. Manic-Depressive Illness. New York,
Oxford University Press, 2007.
14. Goldberg J.F., Perlis R.H., Bowden C.L. i wsp. Manic symptoms
during depressive episodes in 1.380 patients with bipolar disorder:
findings from the STEP-BD. Am. J. Psychiatry 2009; 166: 173181.
14
15. Roth S., Kerr T. The concepto of neurotic depression: a plea for
reinstatement. W: Pichot P., Rein W. (red.). The clinical approach
in psychiatry. Paris (France): Synthelabo 1994: 339368.
16. McWillams N. Diagnoza psychoanalityczna. Gdaskie Wy-
dawnictwo Psychologiczne, Gdask 2009.
17. Koukopoulos A., Albert M.J., Sani G. i wsp. Mixed depressive
states: nosologic and therapeutic issues. Int. Rev. Psychiatry 2005;
17: 2137.
18. Koukopoulos A., Sani G., Koukopoulos A.E. Endogenous and ex-
ogenous cyclicity and temperament in bipolar: review, new data
and hypotheses. J. Affect. Disord. 2006; 96: 16575.
19. Kaplan & Sadocks Comprehensive textbook of psychiatry. 9th
Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
15
Rozdzia 2
Jak czsto wystpuje depresja

czy wystpuje coraz czciej,
czy moe czciej j rozpoznajemy?
Piotr Wierzbiski
Zaburzenia depresyjne staj si coraz powszechniejsz

chorob, ktra moe dotkn wszystkich, niezalenie od
wieku. wiatowa Organizacja Zdrowia (WHO, World
Health Organization) szacuje, e objawy depresji ma
okoo 350 mln ludzi. Podobnie jak na caym wiecie,
rwnie w Polsce liczba osb z depresj ronie. Obecnie
w Polsce na depresj choruje 1,21,5 mln osb. W ra-
mach projektu WHO dotyczcego globalnego obcienia
chorobami wykazano, e depresja jest drug przyczyn
niepenosprawnoci na wiecie [1].
Na podstawie licznych bada osb dorosych chorobo-
wo roczna na depresj wynosi 612%. Rozpowszech-
nienie zaburzenia depresyjnego w USA w cigu roku
wedug autorw pitej edycji klasyfikacji chorb i zaburze
psychicznych Amerykaskiego Towarzystwa Psychiatrycz-
nego (DSM-V, Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders) wynosi okoo 7%. W przypadku USA naley
jednak zwraca uwag na zrnicowanie kulturowe,
etniczne, dugo pobytu w Stanach i rednie dochody
w skali roku. U Amerykanw azjatyckiego pochodzenia
czsto depresji jest na poziomie 4,511,3% i pe nie jest
determinantem pojawienia si choroby. Najwikszy odse-
tek depresji prezentuj osoby latynoskiego pochodzenia.
17
Depresja 2016
U Afroamerykanw obserwuje si wiksze ryzyko depresji

i zwykle jest ona dusza i ma ciszy przebieg ni u biaych
osb, ale nie hiszpaskiego pochodzenia. Dla przykadu
Afroamerykanie z Karaibw maj wikszy odsetek depresji
ni pozostali Afroamerykanie [24].
W Europie zgodnie z kryteriami DSM-IV roczne roz-
powszechnienie depresji wynosi 3,9%, w Niemczech
roczna prewalencja depresji to 10,7%. Badanie na du-
ej populacji niemieckiej liczcej 4483 osoby w wieku
1879 lat z uyciem Zoonego Midzynarodowego
Kwestionariusza Diagnostycznego (CIDI, Composite
International Diagnostic Interview) wykazao jednak, e
czsto wystpowania depresji to 3,9%. Co ciekawe,
w Japonii na podstawie kryteriw DSM-IIIR oszacowano
roczn prewalencj depresji na 1,2% [58].
W Polsce na podstawie badania Epidemiologia Za-
burze Psychiatrycznych i Dostpno Psychiatrycznej
Opieki Zdrowotnej (EZOP), pierwszego badania epi-
demiologicznego dotyczcego zaburze psychicznych
Polakw, przeprowadzonego z zastosowaniem CIDI na
losowej prbie ponad 10 tysicy osb w wieku 1864
lat, stwierdzono, e depresja wystpuje u 3% badanych,
a dystymia u 0,6%. Ogem zaburzenia nastroju wyst-
poway u 3,5% badanych [910].
Pe a depresja
Naley podkreli, e kobiety czciej choruj na de-
presj ni mczyni; o 1,53 razy. Ryzyko wystpienia
zaburze afektywnych u kobiet jest duo wiksze ni u m-
czyzn i nie ma jednoznacznej odpowiedzi wyjaniajcej t
prawidowo. Zawsze mona powiedzie, e decyduj
o tym liczne czynniki biologiczne i przede wszystkim spo-
eczno-kulturowe. U kobiet wystpuj wysze stenia
monoaminoksydazy oraz czstsze zaburzenia w zakresie
18
Jak czsto wystpuje depresja?
hormonw tarczycy. W etiopatogenezie depresji u kobiet

zwraca si rwnie uwag na rol estrogenw i progestero-
nu oraz zmiany ich stenia we krwi, co czsto powoduje
zmiany nastroju, na przykad po zastosowaniu antykon-
cepcji czy w okresie okoomenopauzalnym. W zakresie
czynnikw spoecznych wpywajcych na odsetek depresji
istotn rol odgrywaj odmienne role spoeczne penione
przez kobiety, krg kulturowy, w ktrym egzystuj, i model
zwizku, w ktrym yj [2, 3].
Wiek a depresja
W badaniu Collaborative Depression Study (CDS) redni
wiek zachorowania to 29,6 lat, to o 2 lata pniej ni w ba-
daniu Epidemiologic Catchment Area (ECA), w ktrym wiek
ten okrelono na 27,4 lat. W badaniu National Comorbidity
Survey Replication (NCS-R) redni wiek zachorowania by
jeszcze niszy i wynis 26,2 lat. Najczciej pocztek cho-
roby dotyka osoby w wieku od 24 do 35 lat. Ocenia si, e
na depresj w wieku poniej 20. roku ycia zachoruje 40%
osb, chocia jak wykazao badanie CDS pierwszy
epizod depresji miao 32,2% pacjentw poniej 21. roku
ycia. Wicej ni 3 epizodw w swoim yciu dowiadczy
25% pacjentw, a 50% chorych swj pierwszy epizod de-
presji bdzie miao w wieku 2050 lat. Po 50. roku ycia
ujawni si 10% depresji [1117].
Spoeczny i ekonomiczny aspekt depresji

Spoeczny aspekt zaburze depresyjnych to problem
zoony. Wrd czynnikw ryzyka wystpienia depresji
wymienia si samotno, rozwd, mier bliskiej osoby.
Dotyczy to zwaszcza rozwiedzionych lub owdowiaych
mczyzn (najwiksze ryzyko przypada na krtki okres
po mierci partnerki) w podeszym wieku. W przypadku
19
Depresja 2016
singielek istnieje mniejsze ryzyko depresji ni u kobiet

yjcych w zwizku maeskim. Maestwo jest zreszt
rdem istotnych stresorw, ktre mog by czynnikami
spustowymi dla rozwoju depresji. Z drugiej strony wyst-
pienie epizodu depresji lub manii czy potem obecno
tej choroby jest silnym predyktorem bycia samotnym
w przyszoci wskutek rozwodu czy separacji.
Z punktu widzenia funkcjonowania socjoekono-
micznego depresja stanowi istotny czynnik ryzyka
obnienia statusu ekonomicznego pacjenta i jego
rodziny. Regresja w hierarchii spoecznej osb prze-
wlekle chorujcych na depresj wydaje si wynika
z jej wpywu na wydajno zawodow oraz na jako
interakcji spoecznych. Depresja jest gwn przy-
czyn utraty wydajnoci w pracy osoby z depresj
przecitnie o okoo 6 godzin tygodniowo s mniej
wydajne w pracy w porwnaniu z osobami zdrowy-
mi. Depresja wydaje si gwn przyczyn zwolnie
lekarskich i absencji w pracy. Na podstawie danych
Zakadu Ubezpiecze Spoecznych (ZUS) z 2012 roku
wykazano, e depresja w Polsce znajduje si w pierw-
szej dziesitce najwyszych wydatkw na wiadczenia
zwizane z niezdolnoci do pracy. Z raportu Uczelni
azarskiego wynika, e rocznie w Polsce traci si 25
tysicy lat produktywnoci. Oznacza to 12,6 mld
zotych kosztw porednich, do ktrych zalicza si
koszty absencji chorobowej, zasikw, rent oraz koszty
zwizane z samobjstwem pacjenta [13, 14, 1719].
Warto zauway, e w spoeczestwach zachodnich
depresja czciej jest stwierdzana wrd mieszkacw
obszarw miejskich, uprzemysowionych ni obszarw
wiejskich. W Polsce nie jest to ju takie jednoznaczne.
Mieszkacy obszarw mniej uprzemysowionych i wiejskich
s rwnie naraeni na depresj. Tutaj jej czsto wyst-
powania wydaje si niedoszacowana, gwnie z powodu
20
problemw z dostpnoci leczenia psychiatrycznego na

danym terenie, odmiennego pogldu na definicj depresji
oraz obaw przed stygmatyzacj, z jak wci w lokalnych,
niewielkich spoecznociach wie si wizyta u psychiatry.
Depresja a geografia
Dwie trzecie pacjentw z nawracajcymi zaburzeniami
depresyjnymi wykazuje charakterystyczny sezonowy rytm
zwizany z porami roku. W okresie wiosny i jesieni najcz-
ciej dochodzi u nich do zaostrze i nawrotw choroby.
Jesienno-zimowe i wiosenno-letnie depresje pojawi si
u okoo 25% pacjentw z depresj nawracajc. Czy mona
temu zapobiec? Wydaje si, e leki mog odgrywa tutaj
istotn rol, poniewa systematyczna farmakoterapia zabu-
rze depresyjnych moe zmieni sezonowy model przebiegu
depresji, zapobiegajc nawrotom. Analiza geograficzna
pojawiania si depresji wyranie pokazuje, e w pobliu
rwnika stwierdza si mniejsze wystpowanie depresji,
nieco wiksze manii, ale dowody na to nie s zbyt silne.
Niemniej faktem jest, e im dalej od rwnika, tym bliej do
depresji, przynajmniej Amerykanie stwierdzili siln korelacj
midzy czstoci wystpowania depresji, gwnie w okresie
zimowym a szerokoci geograficzn [12, 13, 20].
Co z tym odywianiem?
Dla wielu osb dieta to draliwy i trudny temat, ale
nie sposb nie wspomnie, e ma ona wpyw na wyst-
powanie depresji. Istnieje bowiem statystyczna korelacja
midzy poziomem kwasu foliowego i witaminy B12
a depresj. Zwizki te s niezbdne w procesie syntezy
serotoniny i innych neurotransmiterw zaangaowanych
w regulacj nastroju. U pacjentw depresyjnych stwier-
dza si nisze poziomy kwasu foliowego i witaminy B12.
21
Depresja 2016
Niedobory tych substancji rwnie s istotnym czynni-

kiem ryzyka rozwoju depresji, ponadto niski poziom wi-
taminy B12 i kwasu foliowego wie si ze zwikszonym
ryzykiem pojawienia si depresji melancholicznej u osb
w podeszym wieku [2126].
Deficyt kwasw tuszczowych omega-3 to istotny
czynnik ryzyka wystpienia chorb afektywnych, ale nie
schizofrenii. Z tego wzgldu wiksze spoycie owocw
morza w krajach Dalekiego Wschodu, na przykad Korei
Poudniowej czy Tajwanie, sugeruje mniejsze wystpo-
wanie zaburze jedno- i dwubiegunowych.
Naley pamita rwnie o tryptofanie. Jego zawar-
to w misie dorsza, pestkach dyni czy serze parmezan
jest duo wiksza ni w misie z kurczaka, woowinie
czy patkach owsianych. Wykazano odwrotn korelacj
midzy przyjmowaniem w diecie tryptofanu a samobj-
stwami w spoeczestwach uprzemysowionych. W licz-
nych prospektywnych i epidemiologicznych badaniach
potwierdzono, e dieta bogata w ryby, warzywa, oliw
z oliwek, zboa jest negatywnie skorelowana z nasileniem
objaww depresyjnych. Prospektywne badanie dotycz-
ce stosowania diety rdziemnomorskiej wykazao, e ma
ona dziaanie ochronne przed rozwojem depresji. Spo-
ycie sodyczy jest pozytywnie skorelowane z depresj,
natomiast wysokie spoycie produktw przetworzonych
i dieta oparta gwnie o dania fast food wie si ze
zwikszeniem ryzyka depresji w cigu 6 lat [2732].
Statystyki pokazuj wzrost zachorowa

na depresj. Zatem czy wystpuje czciej,
czy jest czciej rozpoznawana?
Zaskakujcy moe by fakt, e mimo wszystko jest to
nadal choroba niedorozpoznawana. Czsto jej wyst-
powania wydaje si duo wysza ni si powszechnie
22
sdzi. Dua grupa pacjentw nie prezentuje klasycznych

objaww depresyjnych, speniajcych kryteria rozpo-
znania wedug okrelonych klasyfikacji. U tych osb na
pierwszy plan wysuwaj si dolegliwoci somatyczne, lk
albo zaburzenia snu (bezsenno). W praktyce chorobie
tej towarzysz najczciej nastpujce zaburzenia: lk,
naduywanie substancji psychoaktywnych oraz zabu-
rzenia osobowoci. Rnorodno obrazu depresyjnego
i obecno depresji maskowanych powoduj, e chorzy
na pocztku staj si pacjentami niepsychiatrycznej
opieki zdrowotnej. Wystpowanie objaww takich jak:
ble zamostkowe, przewleke zaparcia czy biegunki,
zesp niespokojnych ng, przewleke ble gowy, ble
somatyczne ze strony mini, staww, uczucie cige-
go zmczenia, skaniaj pacjentw do poszukiwania
pomocy w podstawowej opiece zdrowotnej (POZ),
w gabinetach kardiologicznych, gastrologicznych czy
neurologicznych. Czy to le? Nie, to dobrze, psychiatrzy
zwykle preferuj pacjentw przesianych somatycznie,
poniewa dziki wykluczeniu niektrych dolegliwoci
atwiej postawi diagnoz. Dla systemu nie zawsze, gdy
na przestrzeni lat owi pacjenci generuj wiksze koszty
zwizane z licznymi badaniami dodatkowymi. Gdzie
jest wic zoty rodek?
Kluczem jest chyba uchwycenie pacjenta w odpowied-
nim momencie i skierowanie na konsultacj psychiatryczn
lub rozpoczcie leczenia zespou depresyjnego w warun-
kach POZ. W wielu przypadkach nie da si tego zrobi,
gwnie z przyczyn lecych po stronie chorego (lk przed
stygmatyzacj, wypieranie i zaprzeczanie istnieniu jakiego
kolwiek problemu psychiatrycznego). Szacuje si, e
w warunkach POZ nie wykrywa si 3050% przypadkw
depresji. Przyczyn jest wanie maskowanie objaww przez
symptomy somatyczne, rozmijanie si pogldw lekarzy
i pacjentw na to, czym si powinna charakteryzowa
23
Depresja 2016
depresja. Warto podkreli, bronic lekarzy rodzinnych,

e niewykryte stany depresyjne dotycz gwnie depresji
agodnych i umiarkowanych. Te cikie s lepiej wykrywane
i diagnozowane, w zwizku z tym pacjenci s duo szybciej
kierowani na konsultacj psychiatryczn.
Pimiennictwo
1. World Health Organization: The ICD-10 classiffication of mental
and behavioural disorders: clinical description and diagnostic
guideline. Geneva, WHO 1992.
2. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Fifth
Edition (DSM-5). American Psychiatric Association, Arlington,
VA 2013.
3. Oquendo M.A., Ellis S.P., Greenwald S. i wsp. Ethnic and sex dif-
ferences in suicide rates relative to major depression in the United
Status. Am. J. Psychiatry 2001; 158: 16521658,
4. Williams D.R., Gonzales H.M., Neighbors H. i wsp. Prevalence
and distribution of major depression disorder in African Ameri-
cans, Caribbean blacks and non-Hispanic Whithes. Results from
the national survey of American life. Arch. Gen. Psychiatry 2007;
64: 305315.
5. Maske U., Busch M., Beesdo-Baum K. i wsp. Current major depres-
sive syndrome measured with the Patient Health Questionnaire-9
(PHQ-9) and the Composite International Diagnostic Interview
(CIDI): results from a cross-sectional population-based study of
adults in Germany. BMC Psychiatry 2015; 15: 77.
6. Ustun T.B. Cross-national epidemiology of depression and gender.
J. Gend. Specif. Med. 2000; 3: 5458.
7. Jenkins R., Lewis G., Bebbington P. i wsp. The National Psychiatric
Morbidity Surveys of Great Britain initial findings from the
Houshold Survey. Psychol. Med. 2000; 27: 775789.
8. Alonso J., Angermeyer M.C., Bernet S. i wsp. Prevalence of men-
tal disorders in Europe: results from the European Study of the
Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psych.
Scand. Supl. 2004; 109 (supl. 420): 2127.
9. Kiejna A., Adamowski T., Piotrowski P. i wsp. Epidemiologia
zaburze psychiatrycznych i dostpno psychiatrycznej opieki
zdrowotnej. EZOP Polska. Psychiatr. Pol. 2015; 49: 513.
10. Kondycja Psychiczna Mieszkacw Polski. Raport z bada Epide-
miologia zaburze psychiatrycznych i dostp do psychiatrycznej
opieki zdrowotnej. EZOP Polska. Moskalewicz J., Kiejna A.,
Wojtyniak B. (red). Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
2012.
24
11. Kessler R.C., Birnbaum H., Bromet E. i wsp. Age differences in

major depression: results from the National Comorbidity Survey
Replication (NCS-R). Psychol. Med. 2010; 40: 225237.
12. Weisman M.M., Leaf P.J., Tischler G.L. i wsp. Affective disorder
in five United States communities. Psychol. Med. 1988; 18:
141153.
13. Keller M.B., Lavori P.W., Lewis C.E. i wsp. Predictors of relapse
in major depressive disorder. JAMA 1983b; 250: 32993304.
14. Wiesmann M.M., Bland R.C., Canino G.J. i wsp. Cross-national
epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA
1996; 276: 293.
15. Schoevers R., Henricus L., Koppelmans V. i wsp. Managing the
patients with comorbid depression and an anxiety disorder. Drugs
2008; 68: 16211634.
16. Katz M.M., Klerman G.L. Introduction: overview of the clinical
studies program. Am. J. Psychiatry 1979; 136: 4951.
17. Katz M.M., Secunda S.K., Hirschfeld R.M., Koslow S.H. NIMH
clinical Research Branch Collaborative Program on the Psychobi-
ology of Depression. Arch. Gen. Psychiatry 1979; 36: 765771.
18. Judd L.L., Schettler P.J., Akiskal H.S. The prevalence, clinical prev-
alence and public health significance of subtreshold depressive
symptoms. Psychiatry Clin. North Am. 2002; 25: 685698.
19. Depresja analiza kosztw ekonomicznych i spoecznych.
Magorzata Gazka-Sobotka (red.). Uczelnia azarskiego,
Warszawa 2014.
20. Judd L.L., Akiskal H.S., Maser J.D. i wsp. A prospective 12 year
study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in
unipolar major depressive disorder. Arch. General Psychiatry
1998; 55: 694700.
21. Seppl J., Koponen H., Kautiainen H. i wsp. Association between
vitamin b12 levels and melancholic depressive symptoms: a Finnish
population-based study. BMC Psychiatry. 2013; 13: 145.
22. Erbe S., Pellert U.N. Folates in the treatment of depression. Fortschr.
Neurol. Psychiatr. 2014; 82: 7883.
23. Kohatsu W. Nutrition and Depression. Explore 2005; 1: 474476.
24. Bottiglieri T., Laundy M., Crellin R. i wsp. Homocysteine, folate,
methylation, and monoamine metabolism in depression. J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry 2000; 69: 228232.
25. Lazarou C., Kapsou M. The role of folic acid in prevention and treat-
ment of depression: an overview of existing evidence and implications
for practice. Complement Ther. Clin. Pract. 2010; 16: 161166.
26. Reynolds E.H. Benefits and risks of folic acid to the nervous system.
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 72: 567571.
27. Voracek M., Tran U.S. Dietetary tryptophan intake and suicide
rate in industrialized nations. J. Affect. Disord. 2007; 98: 259.
25
Depresja 2016
28. Mamplekou E., Bountziouka V., Psaltopoulou T. i wsp. Urban

environment, physical inactivity and unhealthy dietary habits cor-
relate to depression among elderly living in eastern mediterranean
islands: the MEDIS (MEDiterranean ISlands Elderly) study. J. Nutr.
Health Aging 2010; 14: 449455.
29. Sanchez-Villegas A., Delgado-Rodrguez M., Alonso A. i wsp. As-
sociation of the Mediterranean dietary pattern with the incidence
of depression: the Seguimiento Universidad de Navarra/University
of Navarra follow-up (SUN) cohort. Arch. Gen. Psychiatry 2009;
66: 10901098.
30. Jacka FN, Kremer PJ, Leslie ER et al. Associations between diet
quality and depressed mood in adolescents: results from the Aus-
tralian Healthy Neighbourhoods Study. Aust. N. Z. J. Psychiatry
2010; 44: 435442.
31. German L., Kahana C., Rosenfeld V. i wsp. Depressive symptoms
are associated with food insufficiency and nutritional deficiencies
in poor community-dwelling elderly people. J. Nutr. Health Aging
2011; 15: 38.
32. Jeffery R.W., Linde J.A., Simon G.E. i wsp. Reported food choices
in older women in relation to body mass index and depressive
symptoms. Appetite 2009; 52: 238240.
26
Rozdzia 3
O co chodzi z teori zapaln

depresji? Teoria sygnaw
spoecznych przemieniajcych si
w stan zapalny i depresj
Sawomir Murawiec
Coraz wicej syszy si na temat roli mechanizmw

zapalnych w depresji. Powstaje pytanie, jak poczy t
now i czasami zaskakujc wiedz z wiedz dotychczas
dostpn, wyuczon, obecn w podrcznikach? Czy
wszystko to, co dotychczas napisano o psychologicznych
mechanizmach depresji, okazuje si nieaktualne? Czy
dowiadczenie kliniczne wskazujce na depresj jako
nastpstwo zdarzenia traumatycznego, czsto utraty
bliskiej osoby, jest mylne? Czy depresja jest wycznie
chorob zapaln organizmu, ktra powinna by leczona
rodkami przeciwzapalnymi? A co z ujciem depresji jako
choroby cywilizacyjnej? Co z rol teorii poznawczej lub
psychodynamicznej depresji? Na te i wiele innych pyta
odpowiada przedstawiona poniej teoria opublikowana
przez Slavicha i Irwina z University of California w Los
Angeles [1]. Teoria nazywana przez autorw Social Signal
Transduction Theory of Depression, czyli teoria trans-
dukcji sygnau spoecznego w depresji, czy czynniki
psychologiczne (psychospoeczne), odpowied ukadu
immunologicznego i depresj.
Ukad immunologiczny odgrywa swoj rol w powsta-
waniu depresji i utrzymywaniu si jej objaww, a take
27
Depresja 2016
w leczeniu tego zaburzenia i opornoci na leczenie

przeciwdepresyjne [24]. Nie wszystkie zwizane z tym
zagadnienia s omwione w niniejszym rozdziale, po-
niewa jego celem jest raczej przedstawienie koncepcji,
ktra w sposb spjny czy cywilizacyjne, psycholo-
giczne, cielesne, immunologiczne i komrkowe zjawiska
z depresj i jej symptomatologi. Co wane, w badaniach
tych bardzo istotny jest polski udzia, obecny na poziomie
publikacji o wiatowym zasigu, w zespoach midzyna-
rodowych ekspertw i wpywie na nauk w najbardziej
aktualnym jej wymiarze [519].
Dla psychiatrw znajomo poszczeglnych typw
komrek i biaek zaangaowanych w odpowied immu-
nologiczn nie jest (jeszcze?) kwesti codziennej praktyki,
a konstelacje zmian poziomu i nazw poszczeglnych
cytokin prozapalnych mog by trudne do zapamitania.
Dlatego w tym rozdziale ograniczono stosowanie nazw
poszczeglnych elementw ukadu immunologicznego
w celu osigniecia wikszej przejrzystoci i przyswa-
jalnoci wiedzy dla psychiatry. Tym niemniej naley
wspomnie o istnieniu nieswoistej i swoistej odpowiedzi
immunologicznej. Pierwsza z nich zawsze czuwa w po-
gotowiu na stray bezpieczestwa organizmu, druga
mobilizuje si w odpowiedzi na konkretny, rozpoznany
przez organizm czynnik zapalny, a jej mobilizacja od-
bywa si w duszym czasie (dni, tygodnie). W depresji
obserwuje si bardzo wiele rnorodnych zmian dotycz-
cych aktywnoci ukadu immunologicznego. Jak podaje
Patel [2], s obecne zarwno procesy immunosupresji,
przejawiajce si na przykad redukcj cytotoksycznoci
komrek (NK, natural killer cell), jak i proliferacji limfo-
cytw; obok tego zachodz procesy immunoaktywacji,
przejawiajce si zwikszeniem stenia cytokin proza-
palnych niektrych interleukin (Il-1, Il -2, IL-6), czynnika
martwicy nowotworw typu alfa (TNF-, tumor necrosis
28
factor alpha) i interferonw. Depresja jest zwizana

z powstaniem przewlekego stanu odpowiedzi immuno-
logicznej o umiarkowanym nasileniu i kompensacyjnym
uaktywnieniem systemu przeciwdziaajcego zapaleniu
(CIRS, anti-inflammatory reflex system) [3]. Poza tym to-
warzyszy jej zwikszony stres oksydacyjny i powstawanie
przeciwcia skierowanych przez biaka, zmodyfikowane
w wyniku jego dziaania [3, 7, 9, 13, 15].
Stres psychologiczny stan zapalny

Jednym z najwaniejszych wspczesnych odkry
w dziedzinie bada nad depresj jest stwierdzenie, e
skadniki wchodzce w skad ukadu immunologiczne-
go, ktre porednicz w powstawaniu stanu zapalnego,
mog by cile czone z depresj, jak pisz Slavich
i Irvin [1]. Stan zapalny jest najczciej kojarzony
z odpowiedzi organizmu na uszkodzenie ciaa lub
na infekcj. Obecnie wystarczajca liczba dowodw
potwierdza fakt, e take psychologiczny stres moe uru-
chamia stan zapalny, powodujc zwikszenie stenia
niektrych substancji wczonych w powstawanie od-
powiedzi immunologicznej mimo braku konkretnego
fizycznego uszkodzenia organizmu. Powstanie stanu
zapalnego moe z kolei wywoywa gbokie zmiany
zachowania, obejmujc take takie objawy depresji,
jak obniony nastrj, anhedonia, poczucie zmczenia,
spowolnienie ruchowe i wycofanie spoeczne. Wyniki
tych bada wspieraj hipotez, e zewntrze warunki
w relacjach spoecznych, a nawet tylko interpretacja
przez jednostk relacji z innymi ludmi, mog tak
regulowa procesy na poziomie molekularnym, e
inicjowane s biologiczne i behawioralne zmiany, ktre
zwikszaj ryzyko wystpienia depresji. Te procesy mog
by jednoczenie podstaw rozwoju innych chorb,
29
Depresja 2016
majcych podoe zapalne, takich jak reumatoidalne

zapalenie staww, przewleky bl, otyo, cukrzyca
i choroby ukadu sercowo-naczyniowego.
Jak pisz Slavich i Irwin [1], aktywno procesw
zapalnych jest regulowana take przez procesy zacho-
dzce w mzgu. To poczenie pomidzy ukadem
nerwowym a zjawiskami odpowiedzi immunologicznej
pozwala ukadowi odpornociowemu przygotowywa
uprzednio ciao do moliwego (spodziewanego) odnie-
sienia ran i ewentualnej pniejszej infekcji. Gwnym
elementem tej odpowiedzi organizmu na spodziewany
patogen jest wyprzedzajca (czyli poprzedzajca rze-
czywiste odniesie rany) aktywno przygotowawcza
polegajca na takiej redystrybucji zasobw ukadu im-
munologicznego, e jego elementy znajduj si w miej-
scach moliwego uszkodzenia lub infekcji. Jeli ukad
immunologiczny zostaje zmobilizowany, ta odpowied
jest zwizana z lepszym gojeniem ran i wiksz moli-
woci powrotu do zdrowia, co moe mie kluczowe
znaczenie dla przetrwania.
Aby wyprzedzi odpowied organizmu na czynnik
patologiczny, zanim nastpi zranienie, geny reguluj-
ce system immunologiczny wsuchuj si w sygnay
o zwikszonym ryzyku infekcji, wypywajce z zagroe
spoecznych lub rodowiskowych. Ewolucyjnie rzecz
biorc, zagroenie mogo pyn albo od drapienikw,
albo od wrogo nastawionych innych ludzi. Obecnie ta
sama odpowied immunologiczna moe by aktywowa-
na przez wspczenie istniejce rodowisko spoeczne,
kiedy jednostka jest eksponowana na niekorzystne
wydarzenia rodowiskowe, ocen, odrzucenie, izolacj
lub wykluczenie, poniewa takie sytuacje oznaczay
w przeszoci fizyczne zagroenie.
Rodzaj odpowiedzi immunologicznej inicjowanej
przez aktualnie panujce warunki spoeczne zaley po
30
czci od czasu naraenia na bodziec stresowy. Ostry

stres aktywuje raczej odpowied przeciwwirusow,
natomiast przeduony stres i depresja s zwizane
z obnieniem odpowiedzi przeciwwirusowej. Wedug
hipotezy autorw omawianej pracy ludzie wspcze-
nie raczej dowiadczaj przewlekego stresu, zatem
uaktywnienia si ukad immunologiczny i regulujce go
geny w czci skierowanej przeciwko bakteriom i innym
zagroeniom zewntrzkomrkowym, a zmniejsza si
aktywno tej jego czci, ktra jest skierowana prze-
ciwko wirusom i patogenem wewntrzkomrkowym.
Czyli powstaje pewnego rodzaju konfiguracja odpo-
wiedzi zapalnej z aktywacj czci przeciwbakteryjnej
i dezaktywacj przeciwwirusowej oraz konfiguracja
aktywnoci genw regulujcych te procesy (CTRA,
conserved transcriptional response to adversity). Jest
to zjawisko adaptacyjne w razie moliwego doznania
ran fizycznych, w sytuacji przewlekego naraenia na
niekorzystne warunki rodowiskowe. Wspczenie
aktywacja tego ewolucyjnie wypracowanego programu
programu odpowiedzi immunologicznej wyprzedza-
jcej potencjalne zagroenie nastpuje w wyniku
dziaania stresu cywilizacyjnego. Nie ma on charakteru
zagroenia fizycznego, wystpuje na poziomie antycy-
pacyjnym (np. lk przed utrat pracy), cywilizacyjnym
(poczucie zagroenia zmianami spoeczno-polityczny-
mi), a przede wszystkim jest obecny w codziennych
kontaktach midzyludzkich.
Aktywacja ukadu obejmujcego ukad nerwowy i im-
munologiczny ma due znaczenie adaptacyjne w tych
sytuacjach, w ktrych organizm musi si przygotowywa
na spodziewane uszkodzenie i moliwo zakaenia.
Minusem takiej sytuacji jest fakt, e organizm moe
si przygotowa na zdarzenie, ktre ma inny charakter
ni rana fizyczna albo ktre w ogle nie wystpi. Takie
31
Depresja 2016
zdarzenia, majce charakter spoeczny, symboliczny,

materializujce si lub nie, aktywuj geny zwizane z re-
gulacj procesw zapalnych. Robi to pod nieobecno
rzeczywistego zagroenia fizycznego.
Mechanizmy przenoszce czynniki spoeczno-rodo-
wiskowe na CTRA to:
wspczulny ukad nerwowy, ktry midzy innymi
zwiksza transkrypcj genw dla odpowiedzi immu-
nologicznej (IL 1, TNF, IL 6);
o przysadkowo-podwzgrzowo-nadnerczowa, dzia-
ajca midzy innymi przez wydzielanie kortyzolu;
przywspczulny ukad nerwowy (nerw bdny), re-
gulujcy odpowied immunologiczn na poziomie
lokalnym.
W zwykych warunkach dziaanie osi podwzg-
rzowo-przysadkowo-nadnerczowej polega raczej na
hamowaniu transkrypcji czynnikw prozapalnych
i antywirusowych poprzez stymulowanie najsilniejszego
czynnika przeciwzapalnego, jakim dysponuje organizm,
czyli kortyzolu. Mechanizmy dziaania tego hormonu
zapewniaj stan odpowiedzi dostosowanej do potrzeb,
ale nieprzekraczajcej granicy, powyej ktrej aktywno
procesw zapalnych byaby niebezpieczna dla organi-
zmu. Tego rodzaju regulacyjne sprzenia zwrotne kieruj
dziaaniem osi podwzgrzowo-przysadkowo-nadner-
czowej w zwykych warunkach, jednake w pewnych
okolicznociach o ta moe raczej nasila ni hamowa
procesy zapalne. Stan ten, nazywany opornoci lub
niewraliwoci na glukokortykoidy (glucocorticoid re-
sistance, glucocorticoid insensitivity), zachodzi wwczas,
gdy komrki ukadu immunologicznego staj si mniej
wraliwe na przeciwzapalny wpyw kortykosteroidw.
Dzieje si tak w odpowiedzi na ich przewleke nadmierne
wydzielanie (zjawisko regulacyjne, ktre kompensuje
nadmiern poda hormonw).
32
Ukad wspczulny reguluje aktywno procesw

zapalnych poprzez stymulacj receptorw beta-adrener-
gicznych, a o podwzgrzowo-przysadkowo-nadnerczo-
wa hamuje t odpowied poprzez produkcj kortyzolu.
Wszystko dziaa dobrze, pki nie ulegnie rozregulowaniu,
na przykad w wyniku zadziaania przewlekych spoecz-
nych i relacyjnych procesw stresowych i nastpujcego
obnienia wraliwoci komrek na kortyzol.
O podwzgrzowo-przysadkowo-nadnerczowa
wspiera odpowied uciekaj lub walcz na wydarzenia
stresujce, take w odniesieniu do zagroe spoecznych
i w relacjach z innymi ludmi. Std jej dziaanie moe by
zmienione w takich sytuacjach i sprzyja uaktywnieniu
procesw zapalnych, zwaszcza jeli stres jest przewleky,
a w zwizku z tym jej zaangaowanie nadmiernie czste.
Dlatego podkrela si jej znaczenie w procesie powsta-
wania zaburze psychicznych i problemw dotyczcych
zdrowia fizycznego. Tak jest wanie w odniesieniu do
depresji, w ktrej stwierdza si spaszczenie krzywej
zmiennoci dobowej wydzielania kortyzolu, jego wy-
sze wartoci i zmiany wraliwoci komrek na niego. Ta
zmieniona wraliwo na glikokortykoidy wystpuje take
w przypadku lku, zespou stresu pourazowego (PTSD,
posttraumatic stress disorder), astmy, reumatoidalnego za-
palenia staww, chorb ukadu sercowo-naczyniowego,
stanw zapalnych jelit, chorb autoimmunologicznych
i niektrych postaci raka.
A jak si to ma do depresji?
Slavich i Irvin [1] rozpoczynaj odpowied na to
pytanie od nastpujcego stwierdzenia: Poniewa
ukad wspczulny i o podwzgrzowo-przysadkowo-
-nadnerczowa maj swj pocztek w mzgu i otrzymuj
informacje od tych struktur mzgu, ktre monitoruj
33
Depresja 2016
zdarzenia w zewntrznym wiecie spoecznym, istnieje

biologicznie moliwa droga, poprzez ktr stresy ma-
jce miejsce w otoczeniu spoecznym mog wpywa
na aktywno ukadu immunologicznego. Biorc pod
uwag taki punkt wyjcia, naley zada pytanie, czy stres
spoeczny jest zwizany z powstawaniem depresji i czy
mediatorem tego procesu jest stan zapalny.
Stres jest zwizany z wystpowaniem zaburze depre-
syjnych potwierdzaj to zarwno codzienne dowiad-
czenia kliniczne, jak i ogromna liczba bada i metaanaliz.
Najbardziej ostrone oceny wskazuj, e osoby, ktre
dowiadczyy powanego zdarzenia yciowego, maj co
najmniej 2,5 razy wiksze ryzyko wystpienia depresji.
Przez powane zdarzenie yciowe rozumie si utrat
wanej bliskiej relacji emocjonalnej, znaczc strat
finansow, powane problemy zdrowotne, utrat pracy
i analogiczne okolicznoci. Mniej ostrone szacunki, bio-
rce pod uwag wystpienie jakiegokolwiek powanego
zdarzenia yciowego, wskazuj na przeszo 9-krotnie
wysze ryzyko wystpienia depresji po takim fakcie oraz
to, e 80% przypadkw wystpienia depresji w populacji
oglnej jest poprzedzonych jakim uchwytnym wydarze-
niem yciowym.
Rne rodzaje zdarze yciowych maj rny wpyw
na depresj w zalenoci od swoich zasadniczych cech
i charakterystyki spoeczno-psychologicznej. Na przykad
podkrela si znaczenie utraty bliskiej relacji jako sytuacji
powodujcej zakcenie wizi, stres, czasami odrzucenie,
utrat statusu, poczucia wartoci i szacunku. Ten rodzaj
zdarzenia jest w sposb szczeglny czony z depresj.
Zatem wystpienie silnego stresu czy si z wikszym
ryzykiem wystpienia depresji, ale take z aktywacj
procesw zapalnych. Zwizek ten jest szczeglnie silny
w przypadku tych stresorw, ktre obejmuj moliwe
34
zagroenie fizyczne lub wi si z relacjami psycholo-

gicznymi i spoecznymi.
W badaniach dotyczcych wieku rozwojowego
stwierdzano, e dziecistwo spdzone w warunkach
okrelanych jako nieprzewidywalne i zwizane ze
stresem interpersonalnym wizao si z wpywem na
funkcjonowanie ukadu immunologicznego w wieku
dojrzewania i wczesnym dorosym oraz ze zwikszon
odpowiedzi mediatorw zapalnych w odpowiedzi na
stres u osb dorosych. Ten wczesnodziecicy stres jest
take czony z aktywnoci ukadu immunologicznego
w kontekcie depresji. Wyej wymienione czynniki maj
wpyw na pniejsz aktywacj prozapaln w depresji
u dorosych, ktrzy dowiadczyli takich niekorzystnych
zdarze w dziecistwie. Z kolei osoby, ktre przeyy
silne stresujce wydarzenia w wieku adolescencji lub
w dorosoci maj take zwikszone poziomy aktywnoci
ukadu odpowiedzi zapalnej. Zwaszcza w sytuacjach
konfliktu, zagroenia, izolacji i odrzucenia. Nawet jed-
no takie zdarzenie, jeli jest nim utrata wanej relacji
lub spoeczne odrzucenie, zmienia parametry dziaania
ukadu immunologicznego. Stanowioby to o poczniu
pomidzy specyficznymi rodzajami stresu a odpowiedzi
prozapaln i wystpowaniem depresji, cho zalenoci te
s dodatkowo modulowane przez rne warianty genw
(np. kodujcych IL-6). Take indywidualna ocena wasnej
reakcji emocjonalnej na stres ma znaczenie, znajdujc
swoje odbicie w odpowiedzi ukadu immunologicznego.
Te efekty zostay wykazane zarwno na poziomie biaek,
czyli indukowania produkcji cytokin prozapalnych, jak
i na poziomie czynnikw transkrypcyjnych i ekspresji
genw.
Dodatkowym wanym elementem tej ukadanki s
odkrycia ostatnich lat wskazujce, e systemy neuronalne
w mzgu s zwizane zarwno z przetwarzaniem blu
35
Depresja 2016
fizycznego, jak i blu spoecznego (bdcego wynikiem

opisanych wyej sytuacji utraty i/lub odrzucenia).
Slavich i Irwin [1] wymieniaj nastpujce mechanizmy
wzajemnej komunikacji pomidzy cytokinami prozapal-
nymi a mzgiem:
mechanizm komrkowy;
mechanizm molekularny;
mechanizm neuronalny.
Ta dwukierunkowa komunikacja pomidzy aktywno-
ci cytokin a mzgiem bya badana take w odniesie-
niu do ich wpywu na zachowanie. Przykadowo jeden
z mechanizmw moe polega na wydzielaniu przez
komrki mikrogleju i astrocyty czynnikw prozapalnych,
ktre cz si z receptorami dla cytokin rozmieszczonymi
w mzgu. Cytokiny wpywaj na aktywno szlakw dla
neurotransmiterw: noradrenaliny, dopaminy i seroto-
niny. W ten sposb czynniki zapalne, takie jak cytokiny,
inicjuj lub moduluj kaskady reakcji neurochemicznych,
ktre wpywaj na zachowanie. Na przykad poprzez te
mechanizmy mog mie wpyw na rytm snu i czuwania,
a take na sam sen, oddziaujc na jego cigo i ar-
chitektur. Mog powodowa zmniejszenie aktywnoci
dziennej, a take zmniejszenie apetytu, zainteresowania
otoczeniem, kontaktami spoecznymi i zachowaniami
zwizanymi z motywacj. To zmiana wzorca zachowa-
nia, czyli zachowanie chorobowe (sickness behaviors),
powszechnie znane wszystkim z okresu osobistego
przechodzenia infekcji, ma znaczenie adaptacyjne, po-
niewa pomaga organizmowi wyzdrowie po zranieniu
lub zakaeniu, ogranicza zuycie energii potrzebnej do
zdrowienia oraz ogranicza roznoszenie czynnika zapal-
nego na innych czonkw spoecznoci. Ewolucyjnie jest
wic cakiem przydatna. A fakt, e cytokiny prozapalne
mog wywoywa takie zachowanie chorobowe, ma
due znaczenie dla depresji, poniewa s one zaskaku-
36
jco zblione do somatycznych i behawioralnych zmian

obserwowanych u osb z depresj. Z tego powodu for-
muowana jest hipoteza, e cytokiny mog indukowa
powstawanie depresji u ludzi, a dzieje si to poprzez
wpyw na aktywno neuroprzekanikw, kierujcych
takimi funkcjami, jak procesy poznawcze, nastrj i za-
chowanie. Slavich i Irwin [1] cytuj stwierdzenie Freuda,
e melancholia ma pewne cechy otwartej rany, i wedug
nich jest to bardzo psychoimmunologiczne stwierdzenie
twrcy psychoanalizy.
Tysice bada na zwierztach, ktrym podawano czyn-
niki prozapalne, udowodnio, e moe to uruchamia
konstelacj kilku zachowa chorobowych, takich jak
nadmierna senno, zmczenie, zmniejszenie aknienia,
spowolnienie psychoruchowe, zmniejszenie zachowa
motywacyjnych (eksploracji otoczenia) i ograniczenie
zachowa socjalnych. Pewne analogiczne zmiany moe
te powodowa iniekcja LPS, a s one odwracane przez
podanie lekw przeciwdepresyjnych. Sumarycznie wska-
zuje si, e stan zapalny moe by wczony co najmniej
w kilka zakresw zmian zachowania obserwowanych
w depresji oraz w pewne somatyczne, wegetatywne jej
objawy.
Teoria Social Signal Transduction Theory of Depression
(teoria transdukcji sygnau spoecznego w depresji),
formuowana przez cytowanych tu autorw, wychodzi
z zaoenia, e:
czynniki stresowe w relacjach z ludmi zwikszaj ak-
tywno cytokin prozapalnych, zwaszcza w sytuacjach
obejmujcych spoeczne zagroenie i odrzucenie;
cytokiny prozapalne przekazuj sygna do ukadu ner-
wowego (mzgu) w celu wywoania pewnych zmian
neurobiologicznych i zmian zachowania, a wyinduko-
wane zmiany s zblione do objaww obserwowanych
w depresji.
37
Depresja 2016
Pozwala to na przyjcie teorii mwicej, e postrzeganie

przez jednostk otoczenia i relacji z innymi jest zamienia-
ne, lub inaczej ulega transdukcji, na stan zapalny i depresj.
Zagroenie spoeczne i relacyjne reprezentowane w takich
strukturach mzgu, jak przednia kora zakrtu obrczy,
tylna kora zakrtu obrczy, wyspa (obszary przetwarza-
jce informacje o konflikcie wewntrznym, negatywne
emocje i stres zwizany z odrzuceniem) maj poczenia
z niszymi obszarami mzgu, takimi jak podwzgrze
i pie mzgu. Te umiejscowione niej obszary wpywaj
na procesy zapalne poprzez modulowanie aktywnoci
osi podwzgrzowo-przysadkowo-nadnerczowej i ukadu
wspczulnego. Zwikszenie nasilenia stanu zapalnego
indukuje somatyczne, wegetatywne i niektre poznaw-
cze oraz afektywne cechy depresji. Dzieje si to w wielu
mechanizmach, jednak niektre z nich maj wpyw na
aktywno noradrenaliny, serotoniny i dopaminy.
Te wypracowane ewolucyjnie mechanizmy s uaktyw-
niane przez znaczenia nadawane sytuacjom, czynniki
czysto symboliczne, przewidywane lub wyobraane,
nawet takie, ktre nigdy si nie wydarz. Mog one
podlega cyrkularnemu wzmacnianiu si, jeli zostan
uruchomione. W ten sposb moe by tworzona pod-
stawa powstania depresji, a take innych chorb, ktre
maj swj komponent immunologiczny.
Inne czynniki oprcz stresu spoecznego, ktre s wy-
mieniane przez Berka i wsp. [3] jako przyczyniajce si
do powstawania stanu zapalnego w kontekcie depresji,
to: zaburzenia snu, za dieta, brak aktywnoci fizycznej,
otyo, palenie tytoniu, zesp jelita przesikliwego,
atopia, prchnica zbw i deficyt stenia witaminy D.
Wszystkie te stany na rny sposb s zwizane z po-
wstawaniem odpowiedzi zapalnej. Co wane, wikszo
z tych czynnikw podlega wpywom rodowiskowym
i jest moliwe ich modyfikowanie.
38
Stres w wieku dojrzewania a zapalenie

i depresja
Poza klasyczn monoaminergiczn hipotez depresji,

wic to zaburzenie z serotonin, noradrenalin i dopami-
n, jeszcze dwie biologiczne hipotezy s intensywnie bada-
ne: omawiana w tym rozdziale hipoteza dysfunkcji systemu
odpowiedzi immunologicznej (odpowiedzi zapalnej na
cytokiny) i hipoteza oparta na koncepcji neuroplatycznoci
(neurotroficzna). Wedug hipotezy neurotroficznej (neuro-
plastycznej) wystpienie depresji jest zwizane z rnymi
strukturalnymi nieprawidowociami (zmianami budowy)
rnych regionw mzgu, jak rwnie wystpujcymi
w komunikacji pomidzy neuronami, a zmiany te mog by
odpowiedzialne za podstawowe objawy depresji.
Etiologia depresji jest wizana w wielu przypadkach
z niekorzystnymi wydarzeniami yciowymi w dzieci-
stwie. Zdaniem Cattaneo i wsp. [20] istnieje moliwo,
e zarwno zmiany w dziaaniu systemu immunologicz-
nego (zapalnego), jak i zaburzenia neuroplastycznoci
mog si przyczynia do dugotrwaych negatywnych
skutkw wydarze z dziecistwa jako czynnika wyst-
pienia depresji w wieku dorosym.
Pomidzy systemem odpowiedzi zapalnej a neuropla-
stycznoci istnieje wiele zalenoci. Oba te zjawiska nie
dziaaj niezalenie od siebie, na przykad:
cytokiny indukuj dziaanie enzymu IDO (indoleamine
2,3 dioxygenaze), ktry zmienia szlak przetwarzania
tryptofanu tak, e zamiast potrzebnej serotoniny s
wytwarzane toksyczne kinureniny i neurotoksyczny
kwas chinolinowy;
zmniejszaj procesy neuroplatycznoci, a take syntez
czynnikw neurotroficznych i neurogenez na przykad
w hipokampie; przyczynia si to do zaburze neuropla-
stycznoci, ktre maj zasadnicze znaczenie w depresji;
39
Depresja 2016
zwikszaj poziom hormonw odpowiedzi stresowej

[kortykotropiny (ACTH, adrenocorticotropic hormone)]
i kortykoliberyny (CRH, corticotropin releasing hor-
mone) i kortyzolu; przyczynia si to do dysfunkcji osi
odpowiedzi stresowej (osi podwzgrzowo-przysadkowo-
-nadnerczowej).
Jednym z wanych mechanizmw, poprzez ktre stan
zapalny i mikroglej mog wpywa na funkcje neuronw
i przyczynia si do powstawania zaburze psychiatrycz-
nych, jest ich wpyw na neurogenez. Wpyw zapalny
na hipokamp redukuje powstawanie nowych komrek
w hipokampie.
Wydarzenia negatywne w dziecistwie mog mie
zarwno charakter traumatyczny, jak i charakter zanie-
dbania. Wedug bada 60% przypadkw zego traktowa-
nia ma charakter zaniedbania, a pozostae to przypadki
emocjonalnego, fizycznego i seksualnego wykorzystania.
Bardzo czsto w wieku dorosym dochodzi do powstania
zaburze depresyjnych u osb, ktre dowiadczyy zego
traktowania w dziecistwie. Jakie s jednak mechanizmy
przenoszenia negatywnego dowiadczenia z dziecistwa
w wiek dorosy? Autorzy cytowanej pracy pisz o trzech
mechanizmach:
zapalnym;
neuroplastycznym;
epigenetycznym.
Osoby, ktre dowiadczyy negatywnych wydarze
w dziecistwie, s bardziej podatne na zaburzenia
regulacji ukadu immunologicznego w wieku dorosym;
istnieje hipoteza, e stres w okresie rozwojowym zostaje
zakodowany w funkcji komrek regulujcych procesy
zapalne. Komrki odpornociowe w mzgu, takie jak
makrofagi, mikroglej i komrki dendrytyczne, staj si
nadwraliwe, zwiksza si stenie cytokin, a take
zmianie ulga czynno komrek T i B.
40
Jeli chodzi o procesy neuroplastycznoci, to reduk-

cja poziomu czynnika neurotroficznego pochodzenia
mzgowego (BDNF, brain-derived neurotrophic factor)
moe reprezentowa ostateczny skutek negatywnych
wydarze w dziecistwie.
Z kolei zmiany epigenetyczne zachodz w dugotrwa-
ej ekspresji genw, bez zmian w sekwencji DNA, ktre
obejmuj midzy innymi metyzacj DNA i modyfikacje
biaek otaczajcych DNA (histonw). Metylacja DNA
jest jednym z mechanizmw przenoszenia skutkw
negatywnych wydarze w wieku rozwojowym i dotyczy
wraliwych na ni regionw promotorowych genw.
Moe to wyjania przetrwanie skutkw wczesnego
stresu do wieku dorosego, co sprawia, e taka osoba
jest uwraliwiona na pniej nastpujce niekorzystne
wydarzenia i wyzwania yciowe. Tu take ma miejsce
wzajemny wpyw, poniewa zmiany epigenetyczne mog
dotyczy zarwno tkanek mzgowych, jak i komrek
innych ukadw i narzdw a to moe by zwizane
z faktem, e depresja wspwystpuje z licznymi zabu-
rzeniami somatycznymi (cielesnymi).
Immunomodulacja w depresji
Leki przeciwdepresyjne, zwaszcza z grupy SSRI,
wywieraj znaczcy wpyw immunoregulacyjny w ba-
daniach in vitro i ex vivo, zmniejszaj produkcj cytokin
prozapalnych (np. TNF- i IL-1), cytokin pochodzcych
od komrek T (np. interferonu ) i zwikszaj stenie
cytokin o dziaaniu przeciwzapalnym (np. IL-10). Leki
te wpywaj take na ekspresje genw dla markerw
ukadu immunologicznego. Natomiast niektre przy-
padki opornoci na leczenie przeciwdepresyjne s
tumaczone przewlekym stanem zapalnym organizmu
osoby leczonej [3, 4].
41
Depresja 2016
Inhibitory cytokin i NLPZ wywieraj dziaanie prze-

ciwzapalne poprzez zahamowanie aktywnoci cytokin
prozapalnych. Inhibitory cytokin dziaaj na nie bez-
porednio, podczas gdy NLPZ midzy innymi hamuj
dziaanie enzymu COX-2 (cyklooksygenazy typu 2),
ktry odpowiada za produkcj cytokin. Dotychczasowe
badania wskazyway na dziaanie przeciwdepresyjne
lekw przeciwzapalnych, a pionierami tyche bada
s polscy autorzy. Gaecki i wsp. [5] opublikowali prac
opisujc rezultaty badania, w czasie ktrego pacjenci
z depresj otrzymywali albo sam fluoksetyn 20 mg,
albo z dodatkiem 150 mg kwasu acetylosalicylowego.
W tym badaniu oceniano enzymy zaangaowane w stan
zapalny i stres oksydacyjny (miedziowo-cynkow SOD,
CAT i GPx) oraz marker stresu oksydacyjnego MDA.
Autorzy badania stwierdzili, e terapia czona fluokse-
tyn i kwasem acetylosalicylowym charakteryzowaa si
t sam skutecznoci co monoterapia, a dodatkowym
efektem bya poprawa w zakresie parametrw reakcji
zapalnej i stresu oksydacyjnego. Jednak stosowanie
lekw przeciwzapalnych w leczeniu depresji pozostaje
kwesti otwart. Zdaniem Maesa [21] stosowanie inhi-
bitora celekoksybu moe wrcz nasila objawy depresji.
Wedug niego inhibitory COX-2 mog indukowa stan
zapalny ukadu nerwowego, nasila odpowied kom-
rek Th1, zwiksza peroksydacje lipidw i zmniejsza
poziom antyoksydantw, a take powodowa inne
niekorzystne skutki (uszkadza mitochondria, nasila
neuroprogresj i translokacj bakterii). Z kolei autorzy
metaanalizy opublikowanej w 2014 roku wskazuj na
przeciwdepresyjny efekt tej substancji (wielko efektu
dla celokoksybu 0,29; 95% Cl 0,49) [22]. Wielkoci
efektu dla wszystkich lekw przeciwzapalnych w de-
presji w 14 badaniach obejmujcych 6262 pacjentw
wczonych do tej metaanalizy wynosiy 0,54 w depresji
42
i 0,27 w objawach depresyjnych (odpowiednio SMD

0,54; 95% CI 1,08 to 0,01; I2 = 68% i SMD
0,27; 95%CI, 0,53 to 0,01; I2 = 68%). W omwie-
niu swoich wynikw autorzy wskazuj, e stosowanie
NLPZ byo zasadniczo zwizane z lepszym efektem
przeciwdepresyjnym, a 9 na 10 bada przemawiao na
ich korzy. Subanaliza dotyczca celekoksybu wykazaa
jego wpyw na objawy depresji, zwaszcza w leczeniu
skojarzonym. Jednak wyniki poszczeglnych bada nie
zawsze byy jednoznaczne, a niekiedy wrcz sprzecz-
ne. Tym niemniej autorzy tej metaanalizy wskazuj, e
leczenie przeciwzapalne zmniejsza nasilenie objaww
depresyjnych. Z kolei Eyre i wsp. [23] uwaaj, e NLPZ
wymagaj dalszych bada co do ich uytecznoci w le-
czeniu depresji. W swojej metaanalizie obejmujcej
5 bada i 7978 pacjentw wskazuj, e dotychczas
przeprowadzone badania s bardzo zrnicowane
metodologicznie, co utrudnia ich czenie w jednym
zestawieniu, a postawienie jednoznacznych wnioskw
jest trudne, biorc pod uwag powyszy czynnik i wza-
jemnie niespjne wyniki.
Czy samo wystpienie stanu zapalnego jest warunkiem
wystarczajcym, aby powstaa w jego wyniku depresja?
Slavich i Irvin [1] odpowiadaj, e nie. Dowodem moe
by choby dowiadczenie kliniczne z podawaniem
interferonu-, w czasie terapii ktrym tylko cz osb
rozwija objawy depresji. Jak przypuszczaj cytowani
autorzy, by moe te osoby, ktre nie ujawniaj depresji
w tych okolicznociach, nie maj poznawczej podatno-
ci na depresj. Wystpuj u nich somatyczne objawy
zwizane z podawaniem interferonu, ale nie pojawiaj
si objawy poznawcze i afektywne depresji.
Jeszcze wikszego znaczenia nabieraj powysze in-
formacje w kontekcie pracy opublikowanej w czerwcu
2015 roku w czasopimie Nature przez zesp kiero-
43
Depresja 2016
wany przez Louveau [24]. Autorzy wyej omawianych

prac nie wiedzieli jeszcze tego, co odkryli Louveau i wsp.,
mianowicie e istnieje bezporednia droga czca ukad
immunologiczny z mzgiem. Do tej pory uwaano, e
w mzgu nie ma naczy limfatycznych i klasyczne-
go systemu drenau limfatycznego. Poszukujc drogi
przemieszczania si limfocytw typu T w obrbie opon
mzgu, cytowani autorzy odkryli funkcjonalne naczynia
limfatyczne w zatokach opony twardej. Struktury te
maj wszystkie cechy komrek wyciki ukadu limfa-
tycznego i mog przenosi zarwno pyn, jak i komrki
odpornociowe. Louveau i wsp. uwaaj, e: odkrycie
systemu limfatycznego centralnego ukadu nerwowego
zmusza do ponownej oceny podstawowych zaoe
neuroimmunologii i rzuca nowe wiato na etiologi
chorb neurozapalnych i neurodegeneracyjnych, zwi-
zanych z funkcjami ukadu immunologicznego. Zatem
omawiane w tym rozdziale koncepcje na pewno bd
rozwijane przynoszc kolejne wane i zapewne zaska-
kujce odkrycia w tej dziedzinie.
Pimiennictwo
1. Slavich G.M., Irwin M.R. From stress to inflammation and major
depressive disorder; a social signal transduction theory of depres-
sion. Psychol. Bull. 2014; 140: 774815.
2. Patel A. Review: the role of inflammation in depression. Psychiat.
Danub. 2013; 25 (supl. 2): 216223.
3. Berk M., Williams L.J., Jacka F.N. i wsp. So depression is an in-
flammatory disease, but where does the inflammation come from?
BMC Medicine 2013; 11: 200.
4. Maes M., Fisar Z., Medina M. i wsp. New drug targets in de-
pression: inflammatory, cell-mediated immune, oxidative and
nitrosative stress, mitochondrial, antioxidant, and neuroprogressive
pathways. And new drug candidates-Nrf2 activators and GSK-3
inhibitors. Inflammopharmacology 2012; 20: 127150.
5. Gaecki P., Szemraj J., Biekiewicz M. i wsp. Oxidative stress
parameters after combined fluoxetine and acetylsalicylic acid
therapy in depressive patients. Hum. Psychopharmacol. 2009;
24: 277286.
44
6. Gaecki P., Maes M., Florkowski A. i wsp. An inducible nitric oxide

synthase polymorphism is associated with the risk of recurrent
depressive disorder. Neurosci. Lett. 2010; 486: 184187.
7. Gaecki P., Maes M., Florkowski A. i wsp. Association between
inducible and neuronal nitric oxide synthase polymorphisms and
recurrent depressive disorder. J. Affect. Disord. 2011; 129: 175182.
8. Gaecki P., Florkowski A., Biekiewicz M., Szemraj J. Functional
polymorphism of cyclooxygenase-2 gene (G-765C) in depressive
patients. Neuropsychobiology 2010; 62: 116120.
9. Maes M., Gaecki P., Chang Y.S., Berk M. A review on the oxidative
and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and
their possible contribution to the (neuro)degenerative processes
in that illness. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry
2011; 35: 676692.
10. Gaecki P., Florkowski A., Bobiska K. i wsp. Functional poly-
morphism of the myeloperoxidase gene (G-463A) in depressive
patients. Acta Neuropsychiatr. 2010; 22: 218222.
11. Gaecki P., Smigielski J., Florkowski A. i wsp. Analysis of two
polymorphisms of the manganese superoxide dismutase gene
(Ile-58Thr and Ala-9Val) in patients with recurrent depressive
disorder. Psychiatr. Res. 2010; 30: 4346.
12. Gaecki P., Szemraj J., Bartosz G. i wsp. Single-nucleotide polymor-
phisms and mRNA expression for melatonin synthesis rate-limiting
enzyme in recurrent depressive disorder. J. Pineal. Res. 2010;
48: 311317.
13. Gaecki P., Szemraj J., Biekiewicz M. i wsp. Lipid peroxidation
and antioxidant protection in patients during acute depressive
episodes and in remission after fluoxetine treatment. Pharmacol.
Rep. 2009; 61: 436447.
14. Gaecki P., Szemraj J., Zboralski K. i wsp. Relation between func-
tional polymorphism of catalase gene (-262C > T) and recurrent
depressive disorder. Neuro. Endocrinol. Lett. 2009; 30: 357362.
15. Talarowska M., Gaecki P., Maes M., Bobiska K., Kowalczyk E.
Total antioxidant status correlates with cognitive impairment in
patients with recurrent depressive disorder. Neurochemical. Res.
2012; 37: 17611767.
16. Rudzki L., Frank M., Szulc A. i wsp. Od jelit do depresji rola
zaburze cigoci bariery jelitowej i nastpcza aktywacja ukadu
immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. Neuropsychiatr.
Neuropsycholog. 2012; 7: 7684.
17. Talarowska M., Orzechowska A., Szemraj J. i wsp. Manganese
superoxide dismutase gene expression and cognitive functions
in recurrent depressive disorder. Neuropsychobiology 2014; 70:
2328.
45
Depresja 2016
18. Karakua-Juchnowicz H., Szachta P., Opolska A. i wsp. The role of

IgG hypersensitivity in the pathogenesis and therapy of depressive
disorders. Nutr. Neurosc. 2015. [Epub ahead of print].
19. Gaecki P., Talarowska M., Anderson G. i wsp. Mechanisms under-
lying neurocognitive dysfunctions in recurrent major depression.
Med. Sc. Monit. 2015; 21: 15351547.
20. Cattaneo A., Macchi F., PlazzottaG. i wsp. Inflammation and neu-
ronal plasticity: a link between childhood trauma and depression
pathogenesis. Front. Cell. Neurosci. 2015; 9: 40.
21. Maes M. Targeting cyclooxygenase-2 in depression is not a viable
therapeutic approach and may even aggravate the pathophysiology
underpinning depression. Metabol. Brain Dis. 2012; 27: 405413.
22. Khler O., Benros M.E., Nordentoft M. i wsp. Effect of anti-inflam-
atory treatment on depression, depressive symptoms and adverse
effects. A systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. JAMA Psychiatry 2014; 71: 13811391.
23. Eyre H., Air T., Proctor S. i wsp. A critical review of the efficacy
of non-steroidal anti-inflammatory drugs in depression. Prog.
Neuropharmacol. Biol. Psychiatry 2015; 57: 1116.
24. Louveau A., Smirnov I., Keyes T.J. i wsp. Structural and functional
features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 2015;
523: 337341.
46
Rozdzia 4
Stres oksydacyjny w depresji

niszczy od rodka
Sawomir Murawiec
Przyczyn stresu oksydacyjnego jest brak rwnowagi

pomidzy czynnikami prooksydacyjnymi, czyli wolnymi
rodnikami, a antyoksydacyjnymi w komrce. Wolne
rodniki to czsteczki zawierajce przynajmniej jeden
niesparowany elektron na zewntrznej powoce elektrono-
wej. S one bardzo reaktywne, gdy d do sparowania
elektronw przez odebranie lub oddanie ich innym cz-
steczkom [1]. Wolne rodniki, takie jak reaktywne formy
tlenu: anionorodnik ponadtlenkowy (O2), nadtlenek
wodoru (H2O2), rodnik hydroksylowy (OH), rodnik perok-
sylowy (LOO), tlen singletowy, nadtlenoazotyn (ONOO),
ozon (O3) i inne, a take reaktywne formy azotu: tlenek
azotu (NO), nadtlenoazotyn (ONOO), dwutlenek azotu
(NO2) maj znaczenie w powstawaniu caego szeregu
schorze, poczynajc od zmian miadycowych, chorb
ukadu sercowo-naczyniowego, raka, cukrzycy i chorb
neurodegeneracyjnych, a take depresji [15]. Maj take
znaczenie w procesach starzenia si [2, 3]. W pimien-
nictwie anglojzycznym rne rodzaje tych czsteczek
s nazywane odpowiednio: wolnymi rodnikami (FR, free
radicals), reaktywnymi formami tlenu (ROS, reactive oxygen
species) oraz reaktywnymi formami azotu (RNS, reactive
nitrogen species) [5]. Przytaczanie szlakw metabolicz-
nych powstawania poszczeglnych form FR i sposobw
47
Depresja 2016
ich oddziaywania z rnymi strukturami komrkowymi

przekracza zakres tej pracy. Opracowania dotyczce tej
tematyki s dostpne w jzyku polskim [13].
Wolne rodniki w wikszoci powstaj w toku proce-
sw oddychania wewntrzkomrkowego. Niewielka ich
cz powstaje w trakcie innych reakcji fizjologicznych
(10%) [1]. Powstaj one rwnie w wyniku oddziaywa-
nia na komrk takich czynnikw, jak promieniowanie
ultrafioletowe, promieniowanie jonizujce, ultradwiki
i podwyszona temperatura. Maj take swoje funkcje
fizjologiczne, na przykad w regulacji ekspresji genw,
fosforylacji biaek, stenia wapnia w komrkach, akty-
wacji biaek regulujcych podziay komrkowe, proce-
sach odpornociowych, takich jak fagocytoza, a take
w zapodnieniu komrki jajowej [15]. Dla tematu tego
rozdziau kluczowe znaczenie ma fakt, e ich nadmiar
prowadzi do niszczenia elementw strukturalnych ko-
mrek, wpywajc negatywnie na ich funkcje, co moe
prowadzi do zaburze homeostazy i mierci komrek
w wyniku apoptozy lub nekrozy [1]. Jeli reaktywne formy
tlenu i azotu s wytwarzane w nadmiarze i w niewaciwej
lokalizacji, powoduj oksydacyjn modyfikacj lipidw,
biaek oraz kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA,
deoxyribonucleic acid).
Mechanizmy obronne przed szkodliwym wpywem
stresu oksydacyjnego to:
systemy zapobiegajce powstawaniu wolnych rodni-
kw, takie jak inhibitory enzymw katalizujcych ich
powstawanie;
substancje neutralizujce powstae wolne rodniki,
eliminujce ich dziaanie poprzez przeksztacanie
w formy nieaktywne i nietoksyczne. Zwizki te s
nazywane antyoksydantami.
Jeli oba sposoby zawodz, znieksztacone przez
dziaanie wolnych rodnikw biaka, lipidy, czsteczki
48
DNA lub inne czsteczki s rozpoznawane i podlegaj

naprawie lub zniszczeniu.
Jakie to ma znaczenie w odniesieniu do psychiatrii
i depresji? Mzg jest organem bardzo aktywnym meta-
bolicznie [2]. Stanowi 2% masy ciaa, ale zuywa 20%
energii, a to oznacza, e wyej wymienione procesy
oddychania zachodz w nim z du intensywnoci.
Karpiska i Gromadzka [1] wskazuj na trzy kluczowe
elementy:
1) tkanka mzgowa zuywa wicej tlenu w przeliczeniu
na jednostk masy ni inne narzdy (ma intensywniej-
szy metabolizm);
2) w konsekwencji bardziej intensywnego metabolizmu
tkana mzgowa wytwarza wicej form reaktywnych
tlenu, wicej wolnych rodnikw;
3) tkanka mzgowa ma mniejsze moliwoci antyoksy-
dacyjne ze wzgldu na nisz aktywno enzymw
antyoksydacyjnych.
Stres oksydacyjny jest wymieniany jako etap poczt-
kowy procesw, prowadzcych do chorb neurodege-
neracyjnych, w skad ktrych wchodz midzy innymi
agregacja biaek, zmiany w metabolizmie elaza, procesy
zapalne i dysfunkcje mitochondrialne.
Neurony s bardziej naraone na stres oksydacyjny,
poniewa:
bony komrkowe neuronw zawieraj wiksze iloci
wielonienasyconych kwasw tuszczowych (mielina
skada si w 76% z lipidw, a ich zawarto w bonach
innych komrek wynosi ok. 50%). Wielonienasycone
kwasy tuszczowe s podatne na dziaanie wolnych
rodnikw ze wzgldu na wystpowanie w ich struk-
turze wiza podwjnych;
pooenie mitochondriw blisko bon komrkowych
uatwia ich uszkodzenie i tym samym uszkodzenie
metabolizmu neuronw;
49
Depresja 2016
ksztat neuronw moe sprzyja uszkodzeniu ze wzgl-

du na stosunek powierzchni do objtoci;
ssiedztwo komrek mikrogleju, ktre mog wytwa-
rza due iloci O2, moe sprzyja uszkodzeniu bon
neuronw;
tkanka mzgowa zawiera w obrbie jder podstawy
i ukadu pozapiramidowego atomy metali (elazo,
mied), co moe prowadzi do powstawania najbar-
dziej reaktywnego rodnika OH, co z kolei moe
sprzyja autooksydacji neuroprzekanikw: dopaminy,
serotoniny i noradrenaliny [1].
Uszkodzenie bon komrkowych neuronw prowadzi
do powstawania utlenionych i cyklicznych form kwasw
tuszczowych w nich zawartych. Konsekwencj tego jest
zwikszenie pynnoci i przepuszczalnoci bony oraz
uszkodzenie biaek speniajcych istotne funkcje, takich
jak receptory, kanay jonowe, enzymy. Wzrost stenia
wapnia wewntrz komrek prowadzi midzy innymi do
degradacji struktur tworzcych cytoszkielet neuronw.
Z kolei w czsteczce DNA modyfikacji oksydacyjnej
ulegaj zasady azotowe i deoksyryboza oraz docho-
dzi do rozrywania wiza fosfodiestrowych czcych
nukleotydy [13, 5]. W wyniku dziaania reaktywnych
form tlenu dochodzi do rozerwania acuchw biaek,
a take utlenienia niebiakowych czsteczek, takich jak
wglowodany czy jony metali, co prowadzi do zaburze
funkcji fizjologicznych. Oksydacyjnie zmodyfikowane
biaka maj tendencj do tworzenia agregatw, ktre s
oporne na degradacj, gdy nie ulegaj ubikwitynizacji
i nie s rozpoznawane przez proteasomy. W nastpstwie
oksydacyjnych modyfikacji lipidw, biaek i DNA docho-
dzi do zaburze homeostazy i mierci komrek w wyniku
apoptozy lub nekrozy [1].
Stres psychologiczny jest zwizany z wytwarzaniem
ROS, takich jak O2, OH i H2O2, zwaszcza w obrbie
50
mzgu. Jeli produkcja FR przekracza mechanizmy an-

tyoksydacyjne, moe to si przyczynia do powstawania
zaburze lkowych i depresyjnych [6].

W ostatnich latach zwrcono uwag na rol stresu
oksydacyjnego w depresji jako jednego z czynnikw
wanych w patogenezie tej choroby. Stwierdzono zwik-
szone stenia ROS i RNS w depresji, a take zmienione
stenia substancji antyoksydacyjnych [glutationu, (GSH,
glutathione)] w badaniach post mortem u osb chorych
na depresj. W depresji stwierdzano nisze wartoci
takich antyoksydantw, jak witamina E, cynk i koenzym
Q10 w surowicy, a take nisze aktywnoci enzymw
antyoksydacyjnych. Badania genetyczne ujawniy zwi-
zek midzy wystpowaniem depresji a polimorfizmem
genw wczonych w procesy oksydacyjne, takich jak
dysmutaza nadtlenkowa (SOD, superoxide dismutase)
manganu i katalaza (CAT, catalase) [4]. Badania wskazuj
take, e stres oksydacyjny moe wpywa na patogenez
depresji poprzez interakcje z procesami neurogenezy
i neuroplastycznoci, procesami zapalnymi w mzgu oraz
wychwytem zwrotnym monoamin. Leki przeciwdepresyj-
ne mog wywiera swj efekt poprzez hamowanie dzia-
ania cytokin prozapalnych oraz ROS i RNS, przechylajc
rwnowag na rzecz czynnikw antyoksydacyjnych [7].
Wiele danych przemawia za tym, e depresji towarzy-
szy zwikszony stres oksydacyjny. Leczenie przeciwde-
presyjne moe redukowa jego nasilenie, co moe si
przyczynia do neuroprotekcyjnego dziaania lekw [8].
Bajpai i wsp. [9] przeprowadzili badania nasilenia
stresu oksydacyjnego w depresji, ktrego markerem
by dialdehyd malonowy (MDA, malondialdehyde;
CH2(CHO)2), naturalnie wystpujca w organizmie
51
Depresja 2016
substancja. Badano take stenie innych FR, jak NO,

oraz substancji przeciwutleniajcych (obrony antyoksy-
dacyjnej): kwasu askorbinowego (witaminy C), SOD oraz
ceruloplazminy. W badaniu uczestniczyo 60 pacjentw
z rozpoznaniem depresji, porwnywanych z grup
kontroln liczc 40 osb. Pacjenci chorzy na depresj
nie byli dotychczas leczeni, nie mogli pali, spoywa
alkoholu i innych substancji psychoaktywnych przed
wczeniem do badania.
Stenie MDA chorych byo znaczco wysze
u pacjentw z depresj w porwnaniu ze zdrowymi
ochotnikami (p < 0,0001), natomiast SOD i kwasu
askorbinowego znaczco nisze (p < 0,0001), podczas
gdy stenie NO byo zmniejszone w sposb nieistotny
statystycznie. Podobne wyniki stwierdzano w poprzed-
nich badaniach, co moe sugerowa bardziej zoone
zalenoci pomidzy depresj a produkcj FR ni
tylko wynikajce z globalnego wzrostu ich poziomw.
Marker SOD jest z kolei substancj eliminujc FR
i podtrzymujc rwnowag procesw oksydacji-anty-
oksydacji. Jej stenie jest zmniejszone w zaburzeniach
depresyjnych [10].
Co ciekawe, w poprzednich badaniach donoszono
o wpywie podwyszonego stenia MDA na funkcje
poznawcze osb z depresj, takie jak suchowo-sowna
pami operacyjna, pami wzrokowo-przestrzenna,
pami krtkoterminowa i dugoterminowa. Na przy-
kad Talarowska i wsp. [11] badali stenie NO, ktry
peni funkcj wtrnego przekanika w wielu komrkach,
ale moe take mie dziaanie FR. Badaniem objto oso-
by chore na depresj, a jego celem bya ocena zwizku
pomidzy steniami NO a funkcjami poznawczymi
chorych. Uczestniczyo w nim 78 osb z rozpoznaniem
nawracajcej depresji oraz 45 osb grupy kontrolnej.
Stenie NO byo znaczco wysze u pacjentw z na-
52
wracajc depresj w porwnaniu z osobami z grupy

kontrolnej i wpywao na wzrokowo-przestrzenn
i suchowo-sown pami operacyjn, a take na krt-
koterminow pami deklaratywn. Wzrost stenia
NO by zwizany z gorszymi wynikami testw funkcji
poznawczych w grupie pacjentw z depresj. Im wysze
byo stenie NO, tym wiksze byo nasilenie objaww
depresji mierzone za pomoc Skali Depresji Hamiltona
(HDRS, Hamilton Depression Rating Scale).
Zwizek pomidzy nasileniem stresu oksydacyjnego
a pogorszeniem funkcji poznawczych by intensywnie
badany przez polskich autorw [1214].
Co wicej, wydaje si, e nasilenie procesw zapal-
nych i stresu oksydacyjnego jest immanentn cech
depresji. Talarowska i wsp. [14] opublikowali w 2015
roku prac, w ktrej porwnywali rne markery stanu
zapalnego i stresu oksydacyjnego w grupie pacjentw
z pierwszym epizodem depresji i z depresj nawra-
cajc. Badano ekspresj mRNA czterech enzymw
manganowej SOD, mieloperoksydazy (MPO, myelo-
peroxidase), iNOS i cyklooksygenazy (COX-2). Badanie
przeprowadzono w grupie 131 pacjentw (42 z pierw-
szym epizodem depresji i 89 z depresj nawracajc).
Autorzy nie stwierdzili rnic poziomw ekspresji
genw dla wymienionych enzymw w obu grupach.
Ich zdaniem stenie tych enzymw jest markerem
depresji jako takiej i nie zaley od etapu wystpowania
tego zaburzenia.
Systemy antyoksydacyjne
Jak podaj Karpiska i Gromadzka [1], w skad
wewntrzkomrkowych systemw antyoksydacyjnych
wchodz antyoksydanty drobnoczsteczkowe (witaminy
C, E, koenzym Q, karoteny, GSH, pierwiastki ladowe)
53
Depresja 2016
oraz antyoksydanty wielkoczsteczkowe (enzymatyczne),

do ktrych nale: SOD, CAT, peroksydaza glutationu
(GPx, glutathione peroxidase), reduktaza glutationu (GRd,
glutathione reductase).
Antyoksydanty dostarczane w diecie uczestnicz
w nieswoistych reakcjach, prowadzcych do inaktywacji
FR. S to [1, 5]:
witamina E (alfa-tokoferol), wykazujca dziaanie
antyoksydacyjne gwnie w stosunku do czsteczek
lipidowych;
witamina C (kwas askorbinowy), umiejscowiona
w cytoplazmie. Przyczynia si do redukcji anionorod-
nika ponadtlenkowego i rodnika wodorotlenowego.
Witamina C jest uwaana za najistotniejszy przeciw
utleniacz pynw pozakomrkowych oraz wany
antyoksydant wewntrzkomrkowy [1];
karoteny, ktre efektywnie usuwaj aktywne formy
tlenu [5, 16];
polifenole (omwione poniej) [5];
pierwiastki ladowe (cynk, selen) s kofaktorami enzy-
mw biorcych udzia w obronie przeciwoksydacyjnej
(np. cynkowo-miedziowej SOD CuZnSOD).
Nieenzymatyczne antyoksydanty:
glutation (GSH), endogenny tripeptyd (g-Glu-Cys-Gly),
ktry wystpuje w cytoplazmie, mitochondriach oraz
jdrze komrkowym. Wolne rodniki, przyczajc
elektron pochodzcy z procesu utleniania GSH, ule-
gaj inaktywacji. Ten mechanizm jest odpowiedzialny
za dezaktywacj rodnikw hydroksylowych i tlenu
singletowego;
koenzym Q10 jest elementem acucha oddechowe-
go, gdzie peni jednoczenie funkcje akceptora i do-
nora elektronw. Bezporednio wpywa na stabilizacj
bon komrkowych w wyniku interakcji z biakami
bonowymi.
54
Enzymatyczne antyoksydanty:
SOD katalizuje reakcj dysmutacji anionorodnika po-
nadtlenkowego do tlenu czsteczkowego i nadtlenku
wodoru;
CAT jest bifunkcjonalnym enzymem, nie bierze wic
bezporednio udziau w eliminacji FR, jednak dez-
aktywujc nadtlenek wodoru, nie dopuszcza do jego
przemiany w rodnik hydroksylowy;
GPx to enzym, ktry katalizuje reakcje midzy nadtlen-
kiem wodoru i wodoronadtlenkami a zredukowanym
GSH, ktrych produktami s utleniony GSH i woda.
Aktywno enzymw antyoksydacyjnych w depresji
bya badana, jednak uzyskiwano niejednoznaczne wy-
niki [5]. Przykadowo, jeli chodzi o SOD, obserwowano
zarwno zwikszone, jak i obnione stenie tego en-
zymu w depresji, natomiast obnienie aktywnoci GPx
byo stwierdzane u osb z zaburzeniami afektywnymi,
depresj i schizofreni. Z kolei polifenole s substancjami
pochodzenia rolinnego, ktre maj zdolno absorbo-
wania FR i wizania prooksydacyjnych jonw metali [5].
Zwikszaj aktywno enzymw antyoksydacyjnych,
a take ekspresj genw czynnika neurotroficznego
pochodzenia mzgowego (BDNF, brain derived neuro-
thropic factor), maj dziaanie przeciwzapalne. Dieta
bogata w polifenole poprawia funkcje poznawcze,
nastrj i zmniejsza ryzyko chorb neurodegeneracyj-
nych. Polifenole s zawarte na przykad w kurkuminie,
resweratolu (czerwone wino, jagody, skrki czerwonych
owocw), take w jabkach, liwkach i czereniach oraz
w Ginkgo-biloba. Co ciekawe, wiele substancji, takich
jak kurkumina, wykazuje aktywno wobec neuroprze-
kanikw, substancji troficznych i enzymw omawianych
w kontekcie psychiatrii i na przykad dziaania lekw
oraz procesw majcych przyczynowe znaczenie dla
55
Depresja 2016
depresji, jak procesy zapalne i neuropatyczno. W tym

kontekcie wskazywany jest take wpyw:
zielonej herbaty, przyczyniajcej si do zmniejszenia
nasilenia objaww depresyjnych i poprawy funkcji
poznawczych;
N-acetylo-cysteiny, ktra jako efektywny antyoksydant
wpywa na stenie kwasu glutaminowego i dopaminy;
deficytw magnezu, ktre powoduj agodny stan
zapalny i s zwizane ze wzrostem produkcji ROS
i NO; suplementacja magnezem wykazywaa dziaanie
agodzce objawy depresyjne;
deficytw stenia elaza;
deficytw stenia selenu, ktre mog by zwizane
z obnieniem nastroju, lkiem i pogorszeniem funkcji
poznawczych;
deficytw stenia cynku, ktry stymuluje neuroge-
nez. W badaniach wykazywano popraw w zakresie
objaww depresyjnych przy jego suplementacji, dzia-
anie w depresji poporodowej i depresji lekoopornej
oraz wzrost skutecznoci terapii lekami przeciwde-
presyjnymi [5].
Karpiska i Gromadzka [1] podsumowuj, e w pra
widowej komrce wystpuje rwnowaga midzy wy-
twarzaniem ROS a ich neutralizacj z udziaem komr-
kowych systemw antyoksydacyjnych. Zaburzenie tej
rwnowagi moe prowadzi do rozwoju stresu oksydacyj-
nego, czyli stanu, w ktrym potencja utleniajcy wzrasta
do poziomu zagraajcego stabilnoci struktur komr-
kowych. Przyczyn wystpienia stresu oksydacyjnego
mog by: wzrost szybkoci wytwarzania ROS, niedobory
niskoczsteczkowych antyoksydantw, dezaktywacja
enzymw o dziaaniu antyoksydacyjnym. Nasilony i/lub
dugotrwale utrzymujcy si stan stresu oksydacyjnego
moe by przyczyn powanych uszkodze komrki,
a nawet prowadzi do jej mierci.
56
Pimiennictwo
1. Karpiska A., Gromadzka G. Stres oksydacyjny i naturalne mecha-
nizmy antyoksydacyjne znaczenie w procesie neurodegeneracji.
Od mechanizmw molekularnych do strategii terapeutycznych.
Postepy Hig. Med. Dosw. 2013; 67: 4353.
2. Michalak A., Krzeszowiak J., Markiewicz-Grka I. Starzenie si or-
ganizmu a stres oksydacyjny oraz zmniejszona sprawno systemw
naprawczych. Postepy Hig. Med. Dosw. 2014; 68: 14831491.
3. Gutowicz M. Wpyw reaktywnych form tlenu na ukad nerwowy.
Postepy Hig. Med. Dosw. 2011; 65: 104113.
4. Maes M., Galecki P., Chang Y.S., Berk M. A review on the oxidative and
nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their pos-
sible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness.
Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatr. 2011; 35: 676692.
5. Vavkova M., urakowa Z., Trebaticka J. Markers of oxidative
stress and neuroprogression in depression disorder. Oxid. Med.
Cell. Longiv. 2015; article ID898393.
6. Salim S. Oxydative stress and psychological disorders. Curr. Neu-
ropsychopharmacol. 2014; 12: 140147.
7. Behr G.A., Moreira J.C., Frey B.N. Preclinical and clinical evidence
of antioxidant effects of antidepressant agents: implications for the
pathophysiology of major depressive disorder. Oxid. Med. Cell.
Longiv. 2012; 2012: 609421.
8. Kotan V.O., Sarandol E., Kirhan E. i wsp. Effects of long-term
antidepressant treatment on oxidative status in major depressive
disorder: a 24-week follow-up study. Prog. Neuropsychopharma-
col. Biol. Psychiatry 2011; 35: 12841290.
9. Bajpai A., Verma A.K., Srivastava M., Srivastava R. Oxidative stress
and major depression. J. Clin. Diagn. Res. 2014, 8: CC04CC07.
10. Srivastava N., Barthwal M.K., Dala P.K. i wsp. A study on nitric
oxide, beta-adrenergic receptors and antioxidant status in the
polymorphonuclear leukocytes from the patients of depression.
J. Affect. Dis. 2002; 72: 4552.
11. Talarowska M., Bobiska K., Zajczkowska M. i wsp. Impact of
oxidative/nitrosative stress and inflammation on cognitive func-
tions in patients with recurrent depressive disorders.Med. Scien.
Monitor 2014; 20: 110115.
12. Talarowska M., Gaecki P., Maes M. i wsp. Malondialdehyde plasma
concentration correlates with declarative and working memory in
patients with recurrent depressive disorder. Mol. Biol. Rep. 2012;
39: 53595366.
13. Gaecki P., Talarowska M., Bobiska K., Szemaj J. COX-2 gene
expression is correlated with cognitive function in reccurent de-
pressive disorder. Psychiatr. Res. 2014; 215: 488490.
57
Depresja 2016
14. Talarowska M., Szemraj J., Berk M. i wsp. Oxidant/antioxidant

imbalance i san inherent feature of depression. BMC Psychiatry
2015; 15: 71.
15. Fiedor J., Burda K. Potential role of carotenoids as antioxidants in
human health and disease. Nutrients 2014; 6: 466488.
16. Fiedor J., Burda K. Potential role of carotenoids as antioxidants in
human health and disease. Nutrients 2014; 6: 466488.
58
Rozdzia 5
Witamina D
czy niedobr wpywa na
powstawanie depresji i czy warto
prowadzi suplementacj?
Sawomir Murawiec
Omawianie zagadnie zwizanych z patogenez i le-

czeniem depresji w kontekcie witaminy D naley roz-
pocz od informacji o zmianie jej statusu. Witamina D
we wspczesnym pimiennictwie naukowym nie jest ju
omawiana jako witamina, lecz jako hormon. W literaturze
pojawiaj si takie okrelania, jak secosteroid hormone,
neurosteroid hormone, neuro-immunomodulator ter-
miny te odnosz si do steroidowej budowy witaminy
D. Pierwszy podkrela kwesti budowy chemicznej
(sekosteroidalny oznacza przerwanie wyjciowego
piercienia w budowie chemicznej steroidu), drugi za
to, co dla psychiatrw moe by najbardziej interesu-
jce, mianowicie e jest to hormon neurosteroidowy,
i w kocu trzeci, e jest to substancja regulujca procesy
zapalne w mzgu i innych narzdach [13]. W zwizku
z tym naley pamita, e uywajc nazwy witamina D,
odnosimy si do substancji i jej aktywnoci biologicznej,
ktra przekracza swoim wpywem znaczenie terminu
witamina (w literaturze pojawia si okrelenie pojcie
witamina D, niosce w swej treci przekaz, e mwi si
o czym wicej ni o witaminie w sensie cisym).
59
Depresja 2016
Druga podstawowa informacja to ta, e znaczenie wita-

miny D3 (cholekalcyferolu) wykracza poza tradycyjny zakres
skojarze, czcy witamin D3, wiato soneczne i mocne
koci, czyli metabolizm koci w powizaniu z t substancj.
Szerokiego przegldu znaczenia witaminy D w rnych
dziedzinach medycyny dokonuje Gruber [4], a badania
naukowe wskazuj na jej znaczenie w odniesieniu do
wystpowania nowotworw, chorb ukadu sercowo-na-
czyniowego, cukrzycy i innych problemw zdrowotnych.
Wiedza naukowa na temat rzeczywistej roli witaminy D
jest dorobkiem ostatnich 15 lat bada; a 95% obecnego
stanu wiedzy na jej temat pochodzi z tego okresu [1].
Witamina D3 powstaje z 7-dehydrocholesterolu obecne-
go w gbokich, aktywnie wzrastajcych warstwach naskrka
pod wpywem promieniowania UVB (290315 nm) [4]. Pier-
cie steroidowy pod wpywem wiata zostaje rozerwany,
w wyniku czego powstaje piercie B, z ktrego wskutek
dalszych przemian moe si wytworzy witamina D3 (bu-
dowa sekosteroidalna). Witaminy D2 (ergokalcyferol) i D3 s
przyswajalne w diecie. Obie postaci ulegaj dwustopniowej
aktywacji do 25-hydroksywitaminy D3 [kalcydiol, 25(OH)D],
z udziaem 25-hydroksylaz, CYP2R1 i CYP27A1 enzymw
wtrobowych zawierajcych cytochrom P450 i dalej do
1, 25-dihydroksywitaminy D3 [kalcytriol, 1, 25(OH)2D],
z udziaem CYP27B1, 1-hydroksylazy enzymu wyst-
pujcego w nerkach, ale take w tkankach pozanerkowych.
Witamina D jest magazynowana w tkance tuszczowej
i przenika do krenia w postaci zwizanej z biakiem VDBP
(vitamin D-binding protein) i albumin. Wyej opisano
gwny tor przemian cholekalcyferolu, w wyniku ktrego
powstaje aktywny biologicznie kalcytriol. Stenie 25(OH)
D w surowicy jest uznawane za najbardziej wiarygodny
wskanik caociowego statusu witaminy D, moe wic by
wykorzystywane do okrelania, czy u pacjenta wystpuje
wystarczajca ilo witaminy D.
60
Witamina D
Jak wskazuje Spedding [1], powszechny obecnie styl

ycia, zwizany z przebywaniem w zamknitych pomiesz-
czeniach biurowych i mieszkalnych oraz unikaniem wiata
sonecznego, prowadzi do deficytw ste witaminy D
(25(OH)D < 50 nmol/l). Kwestia ta jest globalnym proble-
mem dotyczcym zdrowia publicznego i dotyka milionw
osb w skali wiata, nawet w krajach o potencjalnie duej
dostpnoci nawietlenia sonecznego.
Fernandes de Abreu [3] podaje, e najwiksza synteza
witaminy D zachodzi przy zakresie dugoci fal wiata
sonecznego pomidzy 295 i 297 nm, a wystarczajce
iloci witaminy s syntetyzowane po 15 minutach ekspo-
zycji ciaa na wiato soneczne co najmniej 2 razy w ty-
godniu. Podobne dane podaj Cannel i Hollis wedug
nich ekspozycja na wiato soneczne caego ciaa przez
1015 minut wprowadza do obiegu 10 000 IU witami-
ny D w przypadku wikszoci osb dorosych o jasnej
karnacji skry i w takim razie jedna lub dwie ekspozycje
tygodniowo powinny utrzyma stenie witaminy D na
idealnym poziomie [5]. Ta informacja moe zmniejsza
obawy odnonie do powizania ekspozycji na wiato
soneczne z czerniakiem, gdy ustanawia do niewielki
poziom ekspozycji jako wystarczajcy dla zaopatrzenia
organizmu w witamin D.
Mechanizm dziaania witaminy D jest okrelany jako
endokrynny (hormonalny, czyli poprzez przenoszenie
substancji wraz z krwi), parakrynny (substancja zostaje
wydzielona przez odpowiedni komrk, a nastpnie dziaa
na komrki docelowe bez porednictwa ukadu krenia,
a jedynie za porednictwem pynu midzykomrkowego)
i autokrynny (komrka sama wydziela substancj i sama na
ni odpowiada, poniewa jest wyposaona w odpowiedni
receptor) [2, 3]. Dziaanie to zachodzi poprzez receptory
dla witaminy D3. W ten sposb substancja oddziauje na
wiele organw, midzy innymi na mzg jej metabolizm
61
Depresja 2016
zlokalizowano w podwzgrzu, mdku i substancji czarnej

[1]. Dziaanie witaminy D modyfikuje aktywno ukadu
regulujcego odpowied na stres, czyli osi podwzgrzowo-
-przysadkowo-nadnerczowej, regulujc stenia adrenaliny,
noradrenaliny i dopaminy; w ten sposb chroni OUN
przed zmniejszaniem ste dopaminy i serotoniny. Z tego
powodu podjto badania nad znaczeniem witaminy D
w patogenezie depresji. Jak podaje Anglin i wsp. [2], recep-
tory dla witaminy D s obecne zarwno na neuronach, jak
i komrkach gleju w wielu regionach mzgu, na przykad
w korze zakrtu obrczy i hipokampie, ktre to struktury
s wczone w patogenez depresji (kora zakrtu obrczy
przetwarza midzy innymi konflikty wewntrzne i bl psy-
chiczny, hipokamp jest wczony w procesy pamiciowe).
Witamina D jest wczona w wiele innych procesw, jak
neuro-immuno-modulacj, regulacj powstawania czynni-
kw troficznych mzgu (czynnikw odywczych dla kom-
rek OUN), neuroprotekcj, neuromodulacj, plastyczno
ukadu nerwowego (neuroplastycznoc) i rozwj mzgu.
Wszystko to, zdaniem tych autorw, stanowi przesanki dla
czenia deficytw witaminy D z powstawaniem depresji.
Wedug Fernandesa de Abreu i wsp. [3] witamina D
wykazuje wszystkie cechy neuroaktywnego hormonu
steroidowego. Receptory dla witaminy D (VDR, vitamin
D receptor) s obecne w wielu strukturach mzgu osb
dorosych: w korze skroniowej, nadoczodoowej i korze
zakrtu obrczy, w podwzgrzu, jdrze migdaowatym,
prku kocowym, jdrze plecym i take szeroko
w korze wchowej oraz w korze hipokampa. Wykazano
te jest ona obecna w pynie mzgowo-rdzeniowym, a lo-
kalna synteza zachodzi w komrkach mikrogleju std
wspomniane wyej dziaanie autokrynne i parakrynne.
Witamina D reguluje take aktywno wanych czynnikw
neurotropowych, takich jak czynnik wzrostu nerww (NGF,
nerve growth factor), neurotrofiny 3 i 4 (neurotrophin 3 i 4),
62
Witamina D
glejopochodny czynnik neurotroficzny (GDNF, glial cell li-

ne-derived neurotrophic factor), a biaka wice witamin
D zidentyfikowano w regionach regulujcych ekspresj
genw dla receptorw serotoninowych i hydroksylazy
tryptofanu, ktre s zwizane z patogenez depresji.
Witamina D ma wpyw na aksonogenez (powstawnie ak-
sonw dugich wypustek komrek nerwowych przeka-
zujcych informacje pomidzy neuronami) i syntez biaek
wewntrznego szkieletu komrek ukadu nerwowego (np.
mikrotubul) i innych procesw wewntrzkomrkowych.
Ma take w kilku mechanizmach dziaanie neuroprotek-
cyjne (jak indukcja syntezy parwalbuminy, zmniejszenie
syntezy neurotoksycznych tlenkw azotu).
Cui i wsp. [6] cz te fakty z pewnymi funkcjami
mzgu, wskazujc, e ekspresja receptorw dla witaminy
D w hipokampie i korze przedczoowej moe wskazywa
na jej rol w uczeniu si, pamici i kontroli wykonawczej.
Ekspresja w istocie czarnej moe wpywa na funkcje
zwizane z neurotransmisj dopaminergiczn. Witamina
D moe mie zarwno krytyczne znaczenie w trakcie roz-
woju mzgu, jak i odgrywa odmienn, ale rwnie wan
rol w mzgu osoby dorosej. W tym drugim przypadku jej
niskie stenia mog opnia proces zdrowienia po urazie
mzgowym i/lub nasila objawy kliniczne. A przecie wiele
osb z depresj po urazie psychicznym (np. po utracie)
przestaje wychodzi z domu i traci moliwoci ekspozycji
na wiato soneczne, co rodzi pytanie o moliwy nega-
tywny wpyw takiego zachowania na powrt do zdrowia.
Te wszystkie argumenty stanowi podstaw wielu bada
dotyczcych znaczenia deficytw witaminy D w depresji.
Witamina D a depresja
Przytaczanie historii bada i kontrowersji na temat
wzajemnych zwizkw pomidzy deficytami witaminy
63
Depresja 2016
D3 a wystpowaniem depresji przekracza potrzeby

tego rozdziau, szczeglnie biorc pod uwag fakt, e
opublikowano na ten temat cakiem pokan liczb prac
(jak dowodz dane przedstawione poniej). Oczywicie
jedni autorzy odnotowywali taki zwizek, inni podawali
go w wtpliwo. W ostatnich latach opublikowano
kilka metaanaliz (analiz zbiorczych, podsumowujcych
poszczeglne wyniki bada) odnoszcych si do prby
odpowiedzi na pytanie o zwizek midzy niedoborem
witaminy D a depresj.
Metaanaliza Anglin i wsp. [2] opublikowana w British
Journal of Psychiatry w 2013 roku bierze pod uwag
jedn prac kontrolowan wzgldem przypadkw (case
control study), trzy badania kohortowe (cohort studies)
i dziesi bada przekrojowych (cross-sectional studies)
wybranych spord 35 prac w jzyku angielskim, wyselek-
cjonowanych spord 5484 cytowa zidentyfikowanych
we wstpnych poszukiwaniach. Autorzy nie zidentyfiko-
wali adnego randomizowanego badania klinicznego,
ktre mogliby wczy do metaanalizy. W sumie meta-
analiza obja 31424 osoby badane. Jej wyniki s spjne
z hipotez, e niskie stenia witaminy D s zwizane
z depresj. Ale ukazuj te, e mimo i przeprowadzone
analizy statystyczne wskazuj na istnienie takiego zwiz-
ku, wszystkie wyniki (z wyjtkiem jednego) nie osigaj
istotnoci statystycznej. Pierwsze z bada wykazywao
istnienie umiarkowanej rnicy stenia witaminy D
pomidzy grup kobiet z depresj a osobami z grupy kon-
trolnej (badanie kontrolowane wzgldem przypadkw).
Metaanaliza bada przekrojowych wskazywaa na zwik-
szone, ale nieistotne statystycznie, ryzyko depresji w gru-
pach z najniszymi steniami witaminy D w porwnaniu
z grup z wysokimi steniami tej witaminy [iloraz szans
(OR, odds ratio) = 1,31 (95%; Cl 1,001,71, p = 0,05)].
Poniewa w badaniach kohortowych uwzgldniano rne
64
Witamina D
przedziay ste witaminy D, dokonano analizy zbiorczej

ryzyka, ktre oceniono na przeszo 2-krotnie wysze dla
kategorii z niskim w porwnaniu z wysokim steniem
witaminy D [ryzyko wzgldne (HR, hazard risk) = 2,21,
95% CI 1,403,49, p < 0,001)]. Wynik ten wskazywa
na istotne statystycznie zwikszone ryzyko wystpienia
depresji w grupach osb z niskim steniem witaminy D.
Ju i wsp. [7] opublikowali przegld systematyczny
z metaanaliz populacyjnych bada epidemiologicznych,
ktrego celem bya ocena zwizku pomidzy steniem
25-hydroksywitaminy D [25-hydroxyvitamin D, 25(OH)
D] w surowicy a ryzykiem depresji. Uzyskane wyniki
wskazyway, e niskie stenia 25(OH)D byy zwizane
ze zwikszonym ryzykiem depresji w 5 spord 11 bada
kontrolowanych i w 2 z 5 bada kohortowych. Analiza
zbiorcza ryzyka wystpienia depresji w 11 badaniach
przekrojowych (czna liczba osb w badaniach 43137)
wskazywaa na jego obnianie si [OR= 0,96 (95% CI
= 0,940,99, I2 = 63%)] z kadym wzrostem stenia
25(OH)D o 10 ng/ml. We wspomnianych badaniach ko-
hortowych obejmujcych 12663 osoby, spord ktrych
2663 dowiadczyo depresji, take wykazano zmniejsza-
nie si ryzyka jej wystpienia wraz ze wzrostem stenia
25(OH)D w surowicy. Autorzy uwaaj, e nie mona
przecenia przyczynowego zwizku pomidzy stenia-
mi 25(OH)D a wystpieniem depresji, ale potwierdzaj
istnienie odwrotnej zalenoci pomidzy jej steniami
a ryzykiem wystpienia tego zaburzenia.
W odniesieniu do tego samego wskanika badacze ho-
lenderscy oszacowali zwizek pomidzy 25(OH)D a de-
presj i jej nasileniem w duej populacji osb badanych
w ramach Netherlands Study of Depression and Anxiety
(NESDA) [8]. Badaniem objto 1102 osoby z aktualnym
epizodem depresyjnym (dua depresja, dystymia) i 790
osb w okresie remisji w wieku od 18 do 65 lat oraz 494
65
Depresja 2016
osoby grupy kontrolnej. W grupie badanej 33,6% osb

miao deficyty stenia witaminy D, a nisze stenia
25(OH)D byy stwierdzane u osb, ktre aktualnie miay
epizod depresji (p = 0,001, Cohens d = 0,21), zwaszcza
u tych, u ktrych jej nasilenie byo najwiksze. Stwier-
dzono wic odwrotn zaleno pomidzy steniami
25(OH)D a nasileniem depresji.
Mona zatem stwierdzi, e istnieje korelacja pomi-
dzy niedoborami witaminy D a depresj, e wystpuje
odwrotna zaleno pomidzy steniami tej witaminy
a nasileniem objaww depresji, ale wyniki poszczegl-
nych bada s niespjne, nie wszystkie wskazuj na ist-
nienie takich zwizkw i nie udowadniaj jednoznacznie
przyczynowo-skutkowej zalenoci pomidzy deficytami
witaminy D a wystpieniem depresji.
Suplementacja
Czy w takim razie warto podawa witamin D
w suplementacji leczenia osb z depresj? Liczba prac
powiconych temu tematowi jest jeszcze wiksza ni
prac czcych depresj i deficyty witaminy D, a zasad-
no podawania witaminy D w tej chorobie jest kwesti
kontrowersyjn.
W metaanalizie bada z Columbia Uniwersity Medical
Center prbowano odpowiedzie na zadane tu pytanie,
identyfikujc wstpnie 1829 artykuw w bazach danych,
spord ktrych wybrano do dalszych analiz 7 rando-
mizowanych bada klinicznych [9]. W badaniach tych
witamin D podawano zarwno osobom z depresj, jak
i w populacjach osb niedepresyjnych. Dane zostay zebra-
ne z publikacji w okresie do maja 2013 roku, a czna liczba
osb uwzgldnionych w tych badaniach wynosia 3191.
Rezultaty wskazyway na nastpujce zjawisko: jeli wita-
min D podawano w populacji osb z klinicznie nasilon
66
Witamina D
depresj, to uzyskiwano wielko efektu o redniej wartoci.

Standaryzowana rednia rnic (SMD, standardised mean
difference) wynosia 0,6 (SMD 0,60; 95% CI 1,19 to
0,01; p = 0,046). We wnioskach autorzy formuuj
tez, e suplementacja witamin D moe by efektywna
w redukcji objaww depresyjnych u pacjentw z klinicznie
stwierdzan depresj. Oczywicie zastrzegaj, e konieczne
s dalsze, lepsze jakociowo badania. Wydaje si, e kolejn
poprawion metaanaliz jest ta dokonana przez Speddinga.
Przegld systematyczny i metaanaliza opublikowana
w 2014 roku przez Speddinga [1] wyonia wstpnie
390 prac, spord ktrych wybrano 15 publikacji rapor-
tujcych wyniki randomizowanych bada klinicznych,
spord ktrych 7 zostao opublikowanych w latach
20112012. W analizie tej autor stara si wyelimino-
wa wszelkie wady opublikowanych bada wynikajce
z nieuwzgldnienia czynnikw biologicznych zwizanych
z witamin D. Po zastosowaniu takiej rygorystycznej
metodologii stwierdzi, e suplementacja witamin D
jest zwizana z istotn statystycznie popraw objaww
depresji. Co wicej, suplementacja witamin D bya
skuteczna w tych badaniach, w ktrych wykazano wzrost
jej stenia w surowicy, a efekt ten by porwnywalny do
osiganego przy stosowaniu lekw przeciwdepresyjnych.
W analizie danych uywana jest miara o nazwie
wielko efektu. Wielko efektu (EF, effect size) to
ilociowa miara siy zjawiska, a wic rnica midzy grup
kontroln a grup, ktrej podawano lek, obliczana na
podstawie danych. Ta rnica moe mie wartoci: nie-
wielkie (rzdu 0,2), rednie (rzdu 0,5) i wysokie (rzdu
0,8). W cytowanej pracy dotyczcej podawania witaminy
D w depresji zostaa ona wyliczona na 0,78, czyli bya
bliska wysokiemu poziomowi EF. Autor uwaa, e po
uwzgldnieniu faktu, e poowa badanych populacji mia-
a deficyty witaminy D, EF ulegaby podwojeniu, gdyby
67
Depresja 2016
wszyscy uczestnicy mieli deficyt stenia tej witaminy.

Nawet bez tego zastrzeenia efekt ten jest co najmniej
porwnywalny z wynikami osiganymi przy stosowaniu
lekw przeciwdepresyjnych (0,37 dla opublikowanych
bada), chocia naley uwzgldnia efekt placebo liczony
w leczeniu depresji na poziomie 0,9 [10]. Jednak efekt
placebo na wskazanym poziomie moe dotyczy zarw-
no bada z zastosowaniem lekw przeciwdepresyjnych,
jak i z podawaniem witaminy D. Tym niemniej gwnym
wnioskiem autora jest stwierdzenie, e po wyelimino-
waniu biologicznych czynnikw zakcajcych wyniki
bada przeprowadzona metaanaliza wspiera zasadno
suplementacji witaminy D w leczeniu depresji.
Nie jest atwo dokona dobrej analizy danych na temat
zasadnoci suplementacji witaminy D w depresji, czego
dowodzi metaanaliza opublikowana w 2015 roku [11].
Uwzgldniono w niej randomizowane badania kliniczne,
w ktrych suplementacja witaminy D bya stosowana
w terapii osb z rozpoznan depresj lub objawami de-
presyjnymi. W tym wypadku stwierdzono EF na poziomie
0,28 (co i tak wskazuje na niezy efekt jej dziaania), ale
wikszo bada bya przeprowadzona w grupach osb
z niewielkim nasileniem objaww depresyjnych i defi-
cytami stenia witaminy D.
Dawkowanie
Kwestia dawek witaminy D podawanych w formie do-
ustnej jest zagadnieniem istotnym, ale naley podchodzi
do niej w sposb wywaony. Jak podaje Gruber [4], ze
wzgldu na to, e witamina D ma dugi okres ptrwania
i jest magazynowana w organizmie, zalecan dawk wi-
taminy mona przyjmowa na przykad co drugi dzie
czy jeden raz na tydzie, jednak dawka jednorazowa nie
powinna przekracza 60000 j.m. Wedug najnowszych
68
Witamina D
standardw dotyczcych dawkowania witaminy D opra-

cowanych przez Europejski Urzd ds. Bezpieczestwa
ywnoci (EFSA, European Food Safety Authority) oraz
Instytut Medycyny (IOM, Institute of Medicine) amery-
kaskiej Akademii Nauk, dzienna dawka bezpieczna dla
dorosych to 4000 j.m./dob, przy czym w przypadku
zaburze wchaniania czy patologicznej otyoci moe
by zwikszona nawet do 10000 j.m.. I dalej ta sama
autorka: Wedug polskich zalece dotyczcych profi-
laktyki niedoborw witaminy D opracowanych w 2009
roku optymalne stenie kalcydiolu w surowicy krwi
u dzieci wynosi 2060 ng/ml, a u dorosych 3080 ng/ml.
Stenia mieszczce si w zakresie 3050 ng/ml jako
waciwe wskazuj najnowsze prace powicone suple-
mentacji witamin D zgodnie z wytycznymi dla Europy
rodkowej.
Jak podaj Cannel i Hollis [5], suplementacja witaminy D
przez okres 34 miesicy 1000 IU dziennie powoduje
podniesienie jej stenia o okoo 10 ng/ml. Dlatego
te zdrowa dorosa osoba o normalnej wadze, majca
stenie witaminy D3 wynoszce 10 ng/ml, bdzie
potrzebowaa okoo 2000 IU dziennie w takim czasie,
eby osign stenie 30 ng/ml, jeli jej skra nie jest
eksponowana na wiato soneczne.
W ostatniej z cytowanych powyej metaanaliz,
stwierdzono, e porwnujc badania, w ktrych dawka
witaminy D bya wysza lub nisza ni 4000 j., lepszy
efekt przeciwdepresyjny uzyskiwano, gdy bya ona
wysza od tej wartoci [11]. Spedding [1] wskazuje, e
terapeutyczne stenia witaminy D powinny by znacz-
nie wysze ni 30 mg/dl i pozostawa w grnym zakresie
przytoczonych wyej norm, powyej 50 ng/ml. Dane
te i ich wykorzystanie w praktyce klinicznej wymagaj
ostronej ewaluacji. Jednak jak uwaa Cui i wsp. [6],
nawet jeli niskie stenia witaminy D przyczyniaj si
69
Depresja 2016
tylko w niewielkim stopniu do wystpowania chorb

neuropsychiatrycznych, to poniewa suplementacja wita-
miny D jest bezpieczna, tania i spoecznie akceptowalna,
zwizane z ni odkrycia mog mie istotony wpyw na
zdrowie publiczne.
Pimiennictwo
1. Spedding S. Vitamin D and Depression: A systematic review and
meta-analysis comparing studies with and without biological flaws.
Nutritiens 2014; 6: 15011518.
2. Anglin R.E.S., Samaan Z., Walter S.D., McDonald S.D. Vitamin
D deficiency and depression in adults: systematic review and
meta-analysis. Brit. J. Psychiatr. 2013; 202: 100107.
3. Fernandes de Abreu D.A., Eyles D., Feron F. Vitamin D, a neu-
roimmunomodulator: implications for neurodegenerative and
autoimmune diseases. Psychoneuroendocrinology 2009; 34 (supl.
1): S265277.
4. Gruber B.M. Fenomen witaminy D. Postepy Hig. Med. Dosw.
2015; 69: 127139.
5. Cannel J.J., Hollis B.W. Use of vitamin D in clinical practice. Altern.
Med. Rev. 2018; 14; art. 1.
6. Cui X., Gooch H., Groves N.J. i wsp. Vitamin D and the brain:
Key questions for future research. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.
2015; 148: 305309.
7. Ju S.Y., Lee Y.J., Jeong S.N. Serum 25-hydroxywitamin D levels
and the risk of depression: a systematic review and meta-analysis.
J. Nutr. Health Aging 2013; 17: 447455.
8. Milaneschi Y., Hoogendijk W., Lips P. i wsp. The association
between low vitamin D and depressive disorders. Mol. Psychiatr.
2014; 19: 444451.
9. Shaffer J.A., Edmondson D., Wasson L.T. i wsp. Vitamin D sup-
plementation for depressive symptoms: a systematic review and
meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Psychosom. Med.
2014; 76: 190196.
10. Taylor D., Sparshatt A., Varma S., Olofinjana O. Antidepressant
efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpub-
lished studies. BMJ 2014; 348: 1888.
11. Gowda U., Mutowo M.P., Smith B.J., Wluka A.E., Renzaho A.M.N.
Vitamin D supplementation to reduce depression in adults:
Meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition 2015;
31: 421429.
70
Rozdzia 6
Czy depresja powstaje

w jelitach, a nasze myli zale
od flory jelitowej przewodu
pokarmowego?
Sawomir Murawiec
Omawiany w tym rozdziale temat wpisuje si szerzej

w zagadnienia poruszone w rozdziaach dotyczcych
stresu oksydacyjnego i stanw zapalnych w depresji,
uzupeniajc je o kolejny fascynujcy wtek znaczenie
osi jelita-mzg dla powstawania objaww depresyjnych.
Pocztek tego typu rozwaa datuje si od pracy opu-
blikowanej w 2008 roku przez Maesa i wsp. [1], ktrzy
wykazali, e depresji towarzyszy aktywacja systemu im-
munologicznego (odpowiedzi zapalnej) oraz e cytokiny,
dziaanie prozapalne oraz bakteryjne lipopolisacharydy
(LPS) mog indukowa powstawanie objaww depresyj-
nych. Tak zacz si jeden z najciekawszych i najbardziej
zaskakujcych w ostatnich latach wtkw bada nad
depresj, dajcych czasem zaskakujce rezultaty, jak
na przykad, e by moe postrzegamy wiat mniej lub
bardziej pozytywnie w zalenoci od mikrobiotw, czyli
organizmw zasiedlajcych ukad pokarmowy [2].
Wiadomym byo, e podanie LPS lub cytokin pro-
zapalnych powoduje przewleky stan zapalny ukadu
nerwowego. Bakteryjne LPS wywouj zwikszenie st-
enia czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF, tumor
necrosis factor alpha), a komrki mikrogleju s aktywo-
71
Depresja 2016
wane do produkcji prozapalnych substancji w mzgu, co

moe skutkowa powstaniem zachowania chorobowego
(sickness behaviour), ktrego obraz kliniczny przypomina
objawy depresji. Poprzednie badania Maesa wykazay,
e negatywne czynniki psychologiczne lub somatyczne
aktywuj ukad immunologiczny, uruchamiajc produkcj
cytokin prozapalnych. W zwizku z tym autorzy posta-
nowili zbada zwizek midzy depresj a zwikszonym
steniem przeciwcia IgM i IgA przeciwko LPS bakterii
Gram-ujemnych zawartych w jelicie. Impulsem byy
poprzednie badania, w ktrych wykazano znaczce
zwikszanie przeciwcia IgM i IgA przeciwko LPS w ze-
spole przewlekego zmczenia. Zesp ten przypomina
obrazem klinicznym niektre objawy depresyjne. Mogo
to sugerowa istnienie szlaku wicego LPS, stan zapal-
ny i objawy depresyjne. W tym kontekcie zesp jelita
przesikliwego, dysfunkcja nabonka jelit i zwikszone
przesikanie bakteryjnych LPS miay by zwizane z ob-
jawami depresyjnymi [3, 4].
Wyniki badania potwierdziy wstpne hipotezy [1].
Czsto wystpowania i rednie wartoci IgM i IgA
w surowicy osb z depresj przeciwko polisacharydom
enterobakterii (Hafnia alvei, Pseudomonas aeruginosa,
Morganella morganii, Pseudomonas putida, Citrobacter
koseri, Klebsiella pneumoniae) byy wysze ni w grupie
kontrolnej. Objawy wykazujce zwizek ze zwikszonym
steniem przeciwcia to: poczucie zmczenia, objawy
z ukadu autonomicznego i odkowo-jelitowego oraz
subiektywne poczucie infekcji. wiadczy to o tym, e
zaburzenia czynnoci wyciki jelit charakteryzowane
przez przenikanie bakterii Gram-ujemnych (jelito przesi-
kliwe) odgrywaj rol w zapalnej patofizjologii depresji.
Stwierdzono, e zwikszone przenikanie LPS powoduje
aktywacj procesw zapalnych, czego skutkiem s ob-
jawy zachowania chorobowego. Wykazano, e depresji
72
Czy depresja powstaje w jelitach
towarzyszy zwikszanie ste IgA i IgM w surowicy

skierowanych przeciwko LPS i e wartoci s zwizane
z objawami wystpujcymi w tym zaburzeniu i w zespole
przewlekego zmczenia.
Jelito przesikliwe
To odkrycie stao si przyczynkiem do dalszych bada
i formuowania teorii wicej powstawanie depresji
z osi jelita-mzg i nieprawidowociami dziaania jelit.
Zagadnienia te zostay szczegowo omwione w j-
zyku polskim w pracy Rudzkiego i wsp. [5], a w jzyku
angielskim take w pracy polskich autorw Karakuy-
-Juchnowicz i wsp. [6].
Wedug Rudzkiego i wsp. [5]: Jednym z czynnikw
prowadzcych do uoglnionej reakcji zapalnej jest zwik-
szona przepuszczalno jelita, czyli tzw. zesp jelita prze-
sikliwego (leaky gut syndrome). Mechanizmy zwizane
z przeciekajcym jelitem to osabienie cisych pocze
(tzw. tight junctions) pomidzy enterocytami, zaburzenia
w obrbie flory jelitowej i uszkodzenia enterocytw.
Prowadz one do dysfunkcji bariery jelitowej i do trans-
lokacji do krwi Gram-ujemnych bakterii oraz do reakcji
immunologicznej przeciw ich lipopolisacharydom (LPS)
[4] oraz W zwizku ze zwikszon przepuszczalnoci
bariery jelitowej moe take dochodzi do przenikania
niestrawionych lub nie w peni strawionych skadnikw
pokarmowych, co powoduje aktywacj ukadu immu-
nologicznego, ktra jest tosama z fizjologiczn reakcj
ukadu odpornociowego na szkodliwe patogeny [5].
Te zjawiska odpowiadaj pojciu jelita przesikliwego.
Pomidzy komrkami enterocytw (komrkami wy-
ciki jelit) wystpuj tak zwane cise cza (TJs, inter
cellular tight junctions), ktre s kompleksami biaek.
Reguluj przenikanie jonw, wody i innych czsteczek
73
Depresja 2016
drog okookomrkow i blokuj przenikanie tuszczw

i biaek oraz reguluj procesy immunologiczne. S two-
rzone przez biaka: zonulin, okludyn i inne, ktre
moduluj przesikliwo tych pocze, jeli dochodzi
do przenikania treci z jelit poza ich wiato. Nadmier-
na produkcja zonuliny, wywoana na przykad przez
gliadyn (skadnik glutenu), powoduje rozlunienie
cisych pocze i tworzy warunki do powstania jelita
przesikliwego [6]. Elementy pokarmowe oraz bakte-
ryjne, ktre si wydostaj z jelita, wzbudzaj reakcje
immunologiczne miejscowo i oglnoustrojowo, mog
si przemieszcza wraz z krwi, osadza na przykad
w splocie naczyniwkowym OUN, uwalniaj due iloci
cytokin prozapalnych ze wszystkimi tego nastpstwami
(zostay opisane w rozdziale dotyczcym znaczenia stanu
zapalnego w depresji).
Wszystkie bakterie wymienione w pracy Maesa i wsp.
[1] wchodz w skad normalnej flory jelitowej. Badania
wskazuj, e w depresji ma miejsce odpowied immu-
nologiczna IgA i IgM skierowana przeciwko enterobak-
teryjnym lipopolisacharydom, ktre s czciami ciany
komrkowej tych drobnoustrojw. Lipopolisacharydy
aktywuj komrki immunologiczne przez poczenie
z CD-14-Toll-like receptor-4 (TLR-4), a to z kolei aktywuje
przekaniki wewntrzkomrkowe i w konsekwencji po-
woduje powstawanie cytokin prozapalnych: TNF, Il-1,
cyklooksygenzy-2 (COX-2), oraz indukuje procesy stresu
oksydacyjnego, produkcj aktywnych form tlenu i syntaz
tlenku azotu (iNOS, inducible nitric oxide synthase).
Ukadowa odpowied IgM w depresji sugeruje udzia
przenikania bakterii z jelit do wzw limfatycznych,
a czasami do krwiobiegu w procesach zapalnych i stre-
su oksydacyjnego. Przeciwciaa IgA mog powstawa
take wtedy, gdy bakterie nie przechodz bezporednio
do krwi. W ten sposb poprzez mechanizmy zapalne
74
i stresu oksydacyjnego przenikanie bakterii i odpowied

immunologiczna na nie moe uruchamia mechanizmy
prowadzce do depresji. Te procesy z kolei osabiaj
poczenia midzy komrkami enterocytw, nasilajc
proces patologiczny [6].
Maes i wsp. [7] uwaaj, e zwikszone przenikanie
bakterii z przewodu pokarmowego moe by pierwot-
n przyczyn wystpienia depresji oraz nasila procesy
zapalne i stresu oksydacyjnego, wtrnie zwikszajc
nasilenie jej objaww. Moe to powodowa powstanie
cyklu negatywnych sprze zwrotnych. Co wicej, prze-
ciwciaa IgM przeciwko LPS maj wyszy poziom u osb
z przewlek depresj, a to moe sugerowa ich wpyw
na powstawanie chronicznych postaci tego zaburzenia.
Czynniki wpywajce negatywnie na funkcjonowanie
bariery jelitowej to:
stres psychologiczny;
cytokiny prozapalne IL-1, IL-6, TNF- i IFN-;
stres oksydacyjny wiksza produkcja aktywnych
form tlenu i zmniejszenie dziaania systemw anty-
oksydacyjnych;
zakaenia wirusowe, bakteryjne i pasoytnicze;
grzybice przewodu pokarmowego;
toksyny, na przykad metale cikie;
naduywanie alkoholu;
leki, na przykad niesteroidowe leki przeciwzapalne
(NLPZ);
konserwanty i barwniki ywnociowe.
Istnieje kilka problemw zdrowotnych zwizanych
z glutenem, nie tylko celiakia (choroba trzewna). Gluten
moe powodowa relacje alergiczne, autoimmunologicz-
ne i mediowane przez ukad immunologiczny postacie
nadwraliwoci na gluten. Choroba trzewna jest wywoa-
na nieprawidow reakcj immunologiczn na okrelon
frakcj biaek zboowych, ktre nale do prolamin:
75
Depresja 2016
gliadyn (biako pszenicy), sekalin (biako jczmienia),

hordein (biako yta) i awenin (wystpujc w owsie)
[8]. Nadwraliwo na gluten jest wywoywana spoyciem
glutenu, jednak nie wie si ze wzrostem stenia prze-
ciwcia i zanikiem kosmkw jelitowych. Jej wystpowanie
jest oceniane na 6 razy czstsze ni choroby trzewnej.
Przeprowadzono dotychczas niewiele bada czcych
wystpowanie nadwraliwoci na gluten z objawami de-
presji, jak rwnie istnieje niewiele opisw przypadkw
wskazujcych na tak zaleno. Tym niemniej s dane
potwierdzajce fakt, e jako diety ma wpyw na wyst-
powanie zespou jelita przesikliwego, funkcjonowanie
ukadu immunologicznego i zapalenie oglnoustrojowe
u pacjentw z depresj.
Zasadniczo omawiana tu hipoteza zakada, e istnie-
je szlak patofizjologiczny powstawania depresji [5, 6].
Nadmierna i wywoana rnymi czynnikami produkcja
zonuliny biaka obecnego w poczeniach pomidzy
komrkami wyciki jelit i modulujcego przepusz-
czalno powoduje rozlunienie bariery pomidzy
wntrzem jelit a przestrzeni pozajelitow (zesp jelita
przesikliwego). Bakterie i czsteczki wiksze ni po-
wstajce w warunkach prawidowych przenikaj poza
jelita, take do krwi, co wywouje odpowied zapaln
i powstawanie przeciwcia IgG. W konsekwencji powstaje
stan zapalny zwizany z produkcj prozapalnych cytokin.
W dalszym etapie prowadzi to do powstawania objaww
depresyjnych.
W razie stwierdzenia takiej odpowiedzi immunolo-
gicznej zasadna jest zmiana diety, aby wyeliminowa
czynnik uszkadzajcy. Zasadniczym sposobem leczenia
w takich sytuacjach moe by wprowadzenie waciwej
diety po uzyskaniu wynikw potwierdzajcych alergie
IgG lub diety rotacyjnej, polegajcej na przykad na
przyjmowaniu pewnych pokarmw w okrelonym
76
czasie, tak aby unikn wyindukowania zjawiska nad-

wraliwoci.
Z kolei badania dotyczce probiotykw wskazuj, e
ich stosowanie moe doprowadzi do korzystnych zmian
we florze jelitowej, ochrony bariery jelitowej i redukcji
objaww zespou jelita przesikliwego (Streptococcus
thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Escherichia coli
szczep Nissle 1917). Istniej take inne czynniki i substan-
cje majce korzystny wpyw na barier jelitow.
Rzdz nami bakterie? Czy niewiadomo

to niewiadomo jelit?
W ciekawym badaniu opublikowanym w 2015 roku
Schmidt i wsp. [2] zajli si wpywem prebiotykw na
wydzielanie kortyzolu i przetwarzanie przez mzg zna-
czcych informacji. W badaniach na modelu zwierzcym
wykazano, e prebiotyki (oligosacharydy) sprzyjajce
wzrostowi dobroczynnych bakterii w jelitach, takich jak
Lactobacillius i Bifidobacteria, maj efekt neurotropowy.
Podkrelano take rol flory jelitowej w regulacji
hormonu odpowiedzi stresowej kortykosteronu
(u ludzi kortyzolu). Co wicej, dotychczasowe
badania wskazyway na zmniejszenie subiektywnego
odczuwania lku i popraw samopoczucia po przyjmo-
waniu probiotykw, a nawet wykonano badanie funk-
cjonalnym rezonansem magnetycznym (MRI, magnetic
resonance imaging), w ktrym stwierdzono, e osoby
zdrowe otrzymujce probiotyk wykazyway zmniej-
szenie aktywnoci kory wyspy i kory somatosorycznej
w odpowiedzi na test obejmujcy przetwarzanie infor-
macji o znaczeniu emocjonalnym. Regiony te odgrywaj
kluczow rol w integracji informacji pochodzcych
z ciaa i przetwarzaniu emocjonalnych i interoceptyw-
nych danych, co wspiera tez, e zmiany w zakresie
77
Depresja 2016
flory jelitowej mog wpywa na przetwarzanie in-

formacji emocjonalnych w mzgu. To przetwarzanie,
a zwaszcza jego zakcenia w kierunku negatywnym
ma kluczowe znaczenie w powstawaniu depresji i lku,
a ich odwrcenie jest celem dziaania zarwno lekw
przeciwdepresyjnych, jak i pewnych aspektw terapii
opartych na teorii poznawczej.
Celem badania bya ocena wpywu prebiotykw,
takich jak fruktooligosacharydy (FOS) i Bimuno-galacto
oligosaccharides (B-GOS), na przetwarzanie informacji
o znaczeniu emocjonalnym i funkcjonowanie osi od-
powiedzi stresowej (osi podwzgrzowo-przysadkowo-
nadnerczowej) w grupie 45 zdrowych ochotnikw
(22 mczyzn i 23 kobiet). Osoby te nie mogy w okresie
poprzedzajcym badanie przyjmowa ani pre-, ani pro-
biotykw, nie mogy by leczone antybiotykami oraz by
na diecie wegaskiej. Badanie byo kontrolowane wzgl-
dem placebo, a uczestnicy zostali losowo przydzieleni
do grup otrzymujcych prebiotyki (FOS 8 mczyzn
i 7 kobiet; B-GOS 7 mczyzn, 8 kobiet) lub placebo
(maltodekstryna 7 mczyzn i 8 kobiet).
Wydzielenie kortyzolu oceniano przed podawaniem
prebiotykw i po 21 dniach ich przyjmowania. W 21.
dniu badania za pomoc baterii testw oceniono prze-
twarzanie informacji o znaczeniu emocjonalnym (ETB,
Emotional Test Battery). Wydzielanie kortyzolu po prze-
budzeniu (poranny szczyt wydzielania kortyzolu) byo
znaczco nisze w grupie osb otrzymujcych B-GOS
w porwnaniu z grup przyjmujc placebo. Uczest-
nicy badania z grupy otrzymujcej B-GOS wykazywali
zmniejszon czujno wobec negatywnych bodcw
w porwnaniu z osobami przyjmujcymi placebo. Nie
stwierdzono takiego efektu w odniesieniu do FOS.
Podsumowujc, osoby otrzymujce B-GOS wykazyway
zahamowanie neurohormonalnej odpowiedzi stresowej
78
i zmian przetwarzania informacji o charakterze emo-

cjonalnym, czyli nasilenie przetwarzania pozytywnych
i zmniejszanie przetwarzania negatywnych bodcw.
Wyniki wskazuj, e prebiotyki mog modulowa o
odpowiedzi stresowej. Poranne wydzielanie kortyzolu jest
miernikiem dziaania osi, a z zaburzeniami jej dziaania
mamy do czynienia w sytuacji stresu i wysokiego ryzyka
depresji.
Efekt podawania B-GOS wobec przetwarzania infor-
macji emocjonalnych idzie w tym samym kierunku co
efekty uzyskiwane w farmakologicznym leczeniu depresji
i lku. Analogicznie bodziec zagraajcy w wyniku le-
czenia nie przykuwa tak silnie uwagi osoby leczonej jak
przed leczeniem. Poniewa efekt przekierowania uwagi
na pozytywne bodce stwierdzono podczas dugotrwaej
ekspozycji na bodziec (a nie przy bodcach podprogo-
wych), moe to mie szczeglne znaczenie w odniesieniu
do powstawania depresji (bodce podprogowe mog
by bardziej istotne w powstawaniu lku). Nie stwier-
dzono bezporedniej zalenoci pomidzy steniami
kortyzolu a zmianami procesw uwagi. By moe efekt
ten przebiega przez procesy poredniczce, na przykad
zapalne i immunologiczne i/lub za porednictwem nerwu
bdnego.
Podsumowanie
Omawiane wyniki bada mona zapewne skomento-
wa w wielu kontekstach. Po pierwsze, w kontekcie tra-
dycyjnych systemw medycyny, ktre zapewne od swo-
jego zarania podkrelay znaczenie diety i dla zdrowia,
i dla psychiki. W tym sensie kady komentarz mwicy,
e byo to wiadomo, jest uzasadniony. Cho wane, e
obecnie mamy coraz wicej konkretnych danych na ten
temat. Po drugie, mona je komentowa w kontekcie
79
Depresja 2016
aktualnych przemian spoecznych i ywieniowych, ktre

by moe sprzyjaj wzrostowi zapadalnoci na depresj
take poprzez mechanizmy odnoszce si do czynnikw
dietetycznych, na przykad przez coraz wikszy udzia
glutenu w spoywanych pokarmach, o czym pisze Ka-
rakua-Juchnowicz [6]. Po trzecie, mona dostrzec, jak
rne kierunki bada dotyczce stanu zapalnego w de-
presji, stresu oksydacyjnego i osi jelita-mzg cz si
we wzajemnie splatajc si cao. Po czwarte, moe
najbardziej prowokacyjnie, mona si zastanowi, na ile
to, co nazywane byo w psychiatrii depresj endogenn,
wynika z czynnikw pozostajcych w zakresie omawianej
tu tematyki.
Pimiennictwo
1. Maes M., Kubera M., Leunis J.C. The gut-brain barrier in major
depression: intestinal mucosal dysfunction with an increased
translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut)
plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression.
Neuro. Endocrinol. Lett. 2008; 29: 117124.
2. Schmidt K., Cowen P.J., Harmer C.J. i wsp. Prebiotic intake reduces
the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy
volunteers. Psychopharmacology 2015; 232: 17931801.
3. Maes M., Mihaylova I., Leunis J.C. Increased serum IgA and IgM
against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS):
indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in
the etiology of CFS and for the presence of an increased gutintes-
tinal permeability. J. Affect. Disord. 2007; 99: 237240.
4. Maes M., Coucke F., Leunis J.C. Normalization of the increased
translocation of endotoxin from gram negative enterobacteria
(leaky gut) is accompanied by a remission of chronic fatigue syn-
drome. Neuro. Endocrinol. Lett. 2007; 28: 739744.
5. Rudzki L., Frank M., Szulc A. i wsp. Od jelit do depresji rola
zaburze cigoci bariery jelitowej i nastpcza aktywacja ukadu
immunologicznego w zapalnej hipotezie depresji. Neuropsychiatr.
Neuropsycholog. 2012; 7: 7684.
6. Karakua-Juchnowicz H., Szachta P., Opolska A. i wsp. The role of
IgG hypersensitivity in the pathogenesis and therapy of depressive
disorders. Nutr. Neurosci. 2014. [Epub ahead of print].
80
7. Berk M., Williams L.J., Jacka F.N. i wsp. So depression is an in-

flammatory disease, but where does the inflammation come from?
BMC Medicine 2013; 11: 200.
8. Grzymisawski M., Stankowiak-Kulpa H., Wochal M. Celiakia
standardy diagnostyczne i terapeutyczne 2010 roku. Forum
Zaburze Metabolicznych 2010; 1: 1221.
81
Rozdzia 7
Farmakoterapia depresji
na co zwrci uwag
Piotr Wierzbiski
Z perspektywy niektrych psychiatrw farmakote-

rapia jest duo bardziej atrakcyjna ni psychoterapia.
W pewnych okolicznociach daje moliwo w miar
szybkiej poprawy funkcjonowania pacjenta na wielu
poziomach. Poza tym ma jeszcze jeden istotny aspekt
po wyjciu od lekarza psychiatry pacjent otrzymuje
recept na lek. To uwiarygadnia psychiatr jako lekarza,
ktry wyjaniajc mechanizmy dziaania leku i tumaczc
sposb stosowania, moe odnie w jakim stopniu
sukces terapeutyczny. Pod warunkiem jednak, e pa-
cjent lek wykupi i zdecyduje si go przyjmowa. Panuje
bowiem opinia, e leki przeciwdepresyjne uzaleniaj.
Wielu pacjentw tak uwaa, tymczasem cz z nich
od lat stosuje benzodiazepiny, nie mogc ich odstawi
z powodu pojawiajcych si objaww abstynencyjnych
i bezsennoci, nie dostrzegajc przy tym istniejcego
problemu. Nie uwaaj tych substancji za leki i przyjmuj
je z powodu bezsennoci. Tym bardziej wielu z nich
jest zaskoczonych tym, e przewleke stosowanie lekw
benzodiazepinowych jednak nie leczy zaburze snu.
A moe ta bezsenno to by pierwszy objaw depresji?
Stosowanie okrelonych strategii farmakologicznych
w depresji jednobiegunowej opiera si na wynikach licz-
nych bada klinicznych oraz na dowiadczeniu psychiatry.
83
Depresja 2016
O ile medycyna oparta na faktach dostarcza obiektywnych,

powszechnie uznanych naukowo dowodw na skutecz-
no danego leku, o tyle nic nie jest w stanie zastpi
psychiatry, ktry zawsze stoi (lub raczej siedzi), przed kon-
kretnym pacjentem i musi podj decyzj tu i teraz. Dlatego
w zaleceniach nie jest moliwe uwzgldnienie wszystkich
zmiennych, poniewa kady chory to odrbna, niedajca
si przewidzie sytuacja kliniczna, obejmujca okrelony
kontekst kulturowy, spoeczny i ekonomiczny. wiat, kt-
ry reprezentuje pacjent, spotyka si ze wiatem doktora
w jednym gabinecie. Na styku tych dwch wiatw musi
zosta wypracowany kompromis, ktrego efektem bdzie
na przykad skuteczne leczenie epizodu depresyjnego.
Leczenie farmakologiczne depresji w pierwszym rzu-
cie pozwala uzyska popraw stanu zdrowia u 6070%
pacjentw. Remisj objawow uzyska si u 2535%
chorych. U 7080% nie stwierdza si penej poprawy
stanu zdrowia (remisji), a a 20% w cigu 2 lat nie wrci
do penego zdrowia. Jest jeszcze 10% pacjentw, ktrzy
mimo leczenia, zmian farmakoterapii i rnej kombinacji
lekw nie uzyskaj poprawy [1, 2].
Synne badanie Sequenced Treatment Alternatives
to Relieve Depression (STAR*D) pokazuje, e 50% pa-
cjentw odpowie na leczenie, a jedynie 1/3 pacjentw
osignie remisj. Z kolei w drugim rzucie remisj uzyska
30% leczonych. Po roku leczenia czterema rnymi leka-
mi przeciwdepresyjnymi przez 12 tygodni utrzymanych
zostao 25% remisji [3].
To, e pacjent odpowie na leczenie, oznacza, e na-
silenie wystpujcych objaww zmniejszy si o poow
w stosunku do stanu wyjciowego, co mona stwierdzi
na podstawie powszechnie stosowanych skal klinicznych,
takich jak Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS) lub Hamilton Depression Rating Scale (HDRS).
Mona wic wyobrazi sobie sytuacj, wcale nie tak
84
Farmakoterapia depresji na co zwrci uwag
rzadk, e pacjent, ktry odpowiedzia na leczenie, wci

bdzie spenia kryteria ICD-10 lub DSM-V dla epizodu
depresji, ale o mniejszym nasileniu. Poprawa to zmiana
stanu w stosunku do badania wyjciowego o 2030%.
Pena remisja oznacza cakowity brak objaww, niepena
remisja to obecno pojedynczych objaww o bardzo
minimalnym nasileniu. Natomiast wyzdrowienie to brak
lub minimalne nasilenie objaww i powrt do takiego
funkcjonowania jak przed chorob, ktre utrzymuje si
co najmniej 6 miesicy. Brzmi idealistycznie, dla niekt-
rych a nadto optymistycznie. Duy odsetek chorych,
zwaszcza ci, ktrzy przeszli ciki epizod, pamitaj
okres depresji i zwizan z tym znaczn inwalidyzacj
funkcjonowania spoecznego i zawodowego. Potem ju
nic nie bdzie takie samo. Wbrew obiegowej opinii,
depresja nie jest wymysem chorych. Nawoywanie
przez otoczenie do wzicia si za siebie, kiedy nie ma
nic poza marazmem, pesymizmem, czarnowidztwem,
brakiem si, bezsennoci, bezradnoci, apati, anhe-
doni i brakiem zrozumienia, przytacza. Gdy nastpuje
poprawa (naley pamita, e pacjenci czsto ukrywaj
przed innymi fakt wizyty u psychiatry czy zaywania
lekw), a wiat znowu staje si ciekawy i znowu mona
za nim nady, to moe si pojawi strach, by ze sa-
mopoczucie nie powrcio. Wielu pacjentw z obawy
przed nawrotem choroby nie decyduje si na odstawienie
lekw. Pokreli naley, e ryzyko nawrotu moe wynie
nawet 30% w cigu 6 miesicy po osigniciu remisji [4].
Problem, ktry dostrzega si w codziennej praktyce,
to obecno objaww rezydualnych depresji. Pacjenci
z objawami rezydualnymi maj nawroty 3 razy czciej
ni pacjenci, ktrzy osignli pen remisj. Objawy re-
zydualne powoduj, e nawrt choroby zdarza si nawet
129 tygodni szybciej ni u pacjentw, ktrzy osignli
pen remisj [5].
85
Depresja 2016
Objawy resztkowe obecne w niepenej remisji nie s

uwzgldniane w klasyfikacji ICD-10. Wedug American
College of Neuropsychopharmacology u pacjentw
w remisji nie powinny wystpowa takie objawy, jak
obnienie nastroju, utrata zainteresowa i anhedonia.
Na podstawie licznych dostpnych danych szacuje si,
e okoo 35% pacjentw prezentuje objawy rezydualne
depresji [6]. W badaniu STAR*D 90% pacjentw miao
co najmniej jeden objaw resztkowy, Conradi i wsp. [7]
podaj, e 40% pacjentw prezentowao objawy
rezydualne.
Jakie objawy resztkowe najczciej prezentuj
pacjenci w okresie remisji?
Nierenberg w klasycznym, starszym badaniu poda-
je, e s to zaburzenia snu (44%), zmczenie (38%)
i anhedonia (27%). Conradi i wsp. (2011) uwaaj, e
to brak energii, zaburzenia snu i zaburzenia funkcji
poznawczych, za w badaniu STAR*D stwierdzono, e
zaburzenia snu (71%) i zaburzenia aknienia (36%) [7, 8].
Co powoduj objawy resztkowe rezydualne?
S istotnymi czynnikami zwikszajcymi ryzyko ostre-
go nawrotu. Wiadomo, e najwikszy odsetek nawrotu
choroby jest odnotowywany w czasie powrotu do zdro-
wia i osignicia remisji. Pacjenci czsto pytaj o mo-
liwo nawrotu choroby, o procent szans, e choroba
nie nawrci i w jakiej grupie ryzyka si znaleli. Oprcz
objaww rezydualnych na ryzyko nawrotu maj wpyw
take wspistniejce choroby somatyczne, due nasilenie
stresu spoecznego, obecno trudno modyfikowalnych
stresujcych wydarze w otoczeniu chorego, dugi czas
trwania epizodu depresji, dua liczba epizodw w prze-
szoci, objawy psychotyczne w wywiadzie i oporno na
leczenie. Im wiksza kumulacja czynnikw, tym gorsze
rokowanie, to znaczy ryzyko nawrotu w czasie kontynu-
owania leczenia si zwiksza [9].
86
Co moe wspomaga remisj i zapobiega nawrotom?

Na pewno bdzie to relacja terapeutyczna. Jako im-
manentny element leczenia depresji jest ona podstaw
do dalszej pracy i modyfikacji stylu ycia pacjenta. Ocena
sytuacji yciowej chorego, jego problemw rodzinnych
i zawodowych jest niezwykle istotna przy ustalaniu celu
terapii i ocenie moliwoci zmian. Edukacja pacjenta
przynosi niejednokrotnie korzystne efekty, a w okresie
remisji ma istotny wpyw na dalsze przestrzeganie zalece
i rozpoznawanie objaww, ktre mog prognozowa
nawrt choroby. Zawsze naley rozway psychoterapi,
ktrej skuteczno w lejszych postaciach depresji jest
porwnywalna do farmakoterapii. W przypadku ciszej
depresji i bardziej nasilonych objaww lub w przypadku
pojawienia si objaww psychotycznych leki prezentuj
znacznie wysz skuteczno ni placebo i oddziaywania
psychologiczne [1012].
Przestrzeganie zalece ma kluczowe znaczenie, po-
niewa wielu chorych rezygnuje z leczenia na pocztku
drogi terapeutycznej. A 30% pacjentw przerwie
leczenie farmakologiczne w cigu pierwszego miesi-
ca, a w cigu pierwszych 3 miesicy 40% chorych.
Przyczyn jest wiele, ale gwn jest tolerancja leku.
Wanie dziaania niepodane podaje si jako najwa-
niejsz przyczyn rezygnowania z farmakoterapii [13].
Gdyby zada pytanie o to, jaki lek zapisalibymy
sobie w depresji, to czy bralibymy pod uwag sku-
teczno czy tolerancj leku?
Potencjalne dziaanie niepodane leku jest gw-
nym sprawc wyboru leku albo jego odrzucenia. Im
mniej dziaa niepodanych, tym lepiej dla pacjenta
i dla lekarza. Tym lepsza wsppraca, tym duej chory
przyjmuje leki i tym rzadziej przerywa leczenie, oczy-
wicie pod najistotniejszym warunkiem poprawy
stanu zdrowia.
87
Depresja 2016
W praktyce, wybierajc lek przeciwdepresyjny, bie-

rzemy pod uwag dominujc psychopatologi epizodu
depresyjnego, wspchorobowo somatyczn i psychia-
tryczn, moliwe interakcje z innymi stosowanymi leka-
mi, preferencje pacjenta, cen leku i jego dostpno czy
wywiad dotyczcy skutecznoci danego leku u krewnych,
ktrzy chorowali na depresj.
Dominujca psychopatologia wydaje si mie due
znaczenie. Jeli pacjent prezentuje cechy depresji
melancholicznej, to wiadomo, e sam si raczej nie
wyleczy, a skuteczno placebo w tym przypadku jest
niewielka. Wiele danych pokazuje, e lepiej bd
dziaay leki trjpiercieniowe (TLPD) oraz te, ktre
maj wicej ni jeden mechanizm dziaania, w porw-
naniu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrot-
nego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake
inhibitor). Depresja melancholiczna wie si jednak
z moliwoci obecnoci objaww rezydualnych, ktre
mog pozytywnie odpowiedzie na psychoterapi po
aktywnej fazie leczenia farmakologicznego. W razie
braku skutecznoci lekw depresja ta dobrze odpowie
na sejsmoterapi [1420].
W depresji psychotycznej czasem zachodzi potrzeba
hospitalizacji pacjenta, niekiedy bez jego zgody. Warto
wykorzysta leki o kilku mechanizmach dziaania lub
starszej generacji, poniewa wydaj si bardziej efek-
tywne ni inne leki przeciwdepresyjne. Dodanie leku
przeciwpsychotycznego czsto jest koniecznoci. Wiele
dowodw z bada klinicznych wyranie pokazuje, e
takie postpowanie odnosi pozytywny skutek [21].
Z perspektywy codziennej praktyki klinicznej najko-
rzystniejszy profil dziaania zdaj si mie wortioksetyna
i agomelatyna oraz SSRI i leki z grupy SARI (serotonin
antagonists and reuptake inhibitor), ktrych mechanizm
dziaania opiera si na antagonizowaniu receptorw
88
5-HT2 i hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Za

nimi plasuj si wenlafaksyna czy duloksetyna przed-
stawiciele selektywnych inhibitorw wychwytu zwrotnego
serotoniny i noradrenaliny (SNRI, serotonin-noradrenaline
reuptake inhibitor). To wanie dziaania niepodane
po SNRI powoduj, e wielu ekspertw stawia je jako
leki II wyboru po SSRI. Potem pojawiaj si inhibitory
monoaminooksydazy w postaci moklobemidu i TLPD,
ktre nios ze sob duo wicej dziaa niepodanych.
Mimo to w praktyce klinicznej czsto si okazuje, e
w cikiej melancholicznej depresji z psychoz to wanie
TLPD okazuj si mie przewag nad pozostaymi leka-
mi. Od duo bardziej dowiadczonych lekarzy moemy
usysze o spektakularnych, w kontekcie historycznym,
poprawach zwizanych z mocno obecnie krytykowanymi
TLPD [2227].
Sw kilka o historii
Historia leczenia przeciwdepresyjnego jest niezwy-
kle interesujca i pokazuje, jak szybko w ostatnim
czasie rozwina si psychofarmakologia. Mao kto by
przypuszcza, e pierwszym lekiem przeciwdepresyjnym
bdzie iproniazyd, ktry stosowano w leczeniu grulicy.
W USA Irving Selikoff i Edward Robitzek stosowali nowe
leki na grulic: izoniazyd i iproniazyd. Okazao si,
e iproniazyd hamuje monoaminooksydaz i podnosi
poziom amin katecholowych w orodkowym ukadzie
nerwowym (OUN). W 1952 roku Jean Delay i wsp.,
pracujcy w szpitalu witej Anny w Paryu, opisali
wspomniany mechanizm dziaania [28]. Kolejn wan
dat jest rok 1957, kiedy to Roland Kuhn odkry, e lek,
ktry podawa pacjentom, dziaa przeciwdepresyjnie.
Bya to imipramina. Jej wprowadzenie do lecznictwa byo
przeomowe, pozwolio zmieni perspektywy pacjentw
89
Depresja 2016
depresyjnych. W 1961 roku zarejestrowano w USA ami-

tryptylin, kolejny z TLPD. W tym samym czasie w labo-
ratoriach woskiej firmy Angelini dokonano odkrycia tra-
zodonu, ktry dopiero w 1981 roku zostaje dopuszczony
na rynek amerykaski. W 1974 roku wprowadzono na
rynek pierwszy lek z grupy czteropiercieniowych
mianseryn, nie zosta jednak zarejestrowany w USA.
Kolejny lek czteropiercieniowy mirtazapina zosta
przedstawiony wiatu przez firm Organon International
i zarejestrowany w USA w roku 1996. W 1985 roku
Agencja ywnoci i Lekw (FDA, Food and Drug Admi-
nistration) zarejestrowaa bupropion do leczenia depre-
sji. Bupropion, lek z grupy NDRI, wywoywa dziaanie
niepodane, jakim byo obnienie progu drgawkowego.
W 1989 roku ponownie zosta wprowadzony na rynek,
ale z ograniczeniem dotyczcym dawek maksymalnych
w cigu dnia i odpowiednimi ostrzeeniami o moliwoci
obnienia progu drgawkowego.
Niektrzy uwaaj, e rok 1988 to przeom w psy-
chiatrii i leczeniu depresji, poniewa firma Eli Lilly wpro-
wadzia na rynek synny Prozac, czyli fluoksetyn. To
wanie ten lek jest przez niektrych uwaany za synonim
jakiegokolwiek leku przeciwdepresyjnego i poprawy sta-
nu zdrowia. Jednak pierwszym zsyntetyzowanym lekiem
z grupy SSRI bya fluwoksamina. Po raz pierwszy zostaa
zarejestrowana w Szwajcarii w 1983 roku. W USA trafia
na rynek dopiero w 1987 roku.
Wkrtce naukowcy opracowali kolejne leki z grupy
SSRI. W 1991 roku firma Pfizer wypucia na rynek
sertralin, ktra ma zdolno hamowania transportera
dopaminy. W 2013 roku sertralina staa si drugim co
do czstoci przepisywanym lekiem psychotropowym
w USA, z wynikiem ponad 41 mln preskrypcji rocznie,
ustpia pola tylko alprazolamowi (48 mln preskrypcji
rocznie). W 1992 roku na rynek wesza paroksetyna,
90
ktra w 1999 roku zostaa zaaprobowana do leczenia

w Japonii. W 1989 roku duska firma Lundbeck wypro-
dukowaa citalopram, ktry dopiero w 1998 roku zosta
zaaprobowany do leczenia depresji w USA. W 2003 roku
wygas patent na citalopram i zacza si ekspansja prepa-
ratw generycznych, czynic go bardziej powszechnym
lekiem. W 2013 roku citalopram sta si trzecim najcz-
ciej przepisywanym przez psychiatrw lekiem w USA.
W 2001 roku FDA zarejestrowaa w USA escitalopram
najbardziej selektywny SSRI. Lek szybko wspina si
do gry w rankingach przepisywania pacjentom w USA.
W 2009 roku osign szczyt popularnoci, bdc na
drugim miejscu, w 2011 roku na miejscu szstym, a w
2013 na miejscu sidmym z ponad 24 milionami
preskrypcji [29].
W 1860 roku dwch farmaceutw: John i Frank
Wyeth otworzyli w Filadelfii may sklep z lekami i pra-
cowni laboratoryjn na zapleczu. Firma rozwina si
w wielkie przedsibiorstwo, ktre w 2009 roku zostao
przejte przez Pfizera. W 1984 roku dokonali historycz-
nego kroku, wprowadzajc na rynek w USA pierwszy
ibuprofen bez recepty o nazwie Advil. Mao kto by wtedy
przypuszcza, e ta firma wprowadzi na rynek pierwszy
SNRI wenlafaksyn, ktra znajdzie si w pierwszej
czwrce metaanalizy Ciprianiego. Na kanwie sukcesu
wenlafaksyny wprowadzono jeszcze deswenlafaksyn,
zaaprobowan do leczenia w 2008 roku. W 2004 roku
do leczenia depresji wprowadzono duloksetyn, jako
kolejny lek z grupy SNRI.
W pniejszych latach rejestrowanie nowych pre-
paratw przeciwdepresyjnych nieco zwolnio, mimo to
w ostatnim czasie wprowadzono na rynek kilka nowych
czsteczek. W 2009 roku w Europie zarejestrowano
pierwszy niemonoaminergiczny lek przeciwdepresyjny
agomelatyn. W 2011 roku Lundbeck przedstawi na
91
Depresja 2016
zjedzie Amerykaskiego Towarzystwa Psychiatrycznego

(APA, American Psychiatric Association) wyniki bada nad
swoim nowym lekiem wortioksetyn. W 2013 roku lek
ten zosta zarejestrowany do leczenia depresji, otwierajc
drog dla lekw multimodalnych, czcych hamowanie
wychwytu zwrotnego serotoniny z wpywem na kilka
receptorw, bdcych ich czciowym agonist lub anta-
gonist. W 2011 roku rynek amerykaski otrzyma kolejny
lek przeciwdepresyjny wilazodon. Jest to lek, ktry jak
w przypadku trazodonu, mona okreli jako wielofunk-
cyjny. Wilazodon hamuje wychwyt zwrotny serotoniny
i jednoczenie jest czciowym agonist w stosunku do
receptora 5HT1A. W przeciwiestwie do agomelatyny
czy wortioksetyny nie jest dostpny w Polsce.
Farmakoterapia depresji
Leki z grupy SSRI, SNRI, SARI czy nowsze leki prze-
ciwdepresyjne, takie jak agomelatyna i wortioksetyna,
powinny by brane pod uwag jako opcja pierwszego
wyboru z uwagi na korzystniejszy profil bezpieczestwa
ni w przypadku starszych lekw z grupy TLPD czy inhi-
bitorw monoaminooksydazy.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

serotoniny (SSRI)
Leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI prawdopodobnie

s najczciej przepisywan grup lekw przeciwdepre-
syjnych. Mona je zaliczy do lekw pierwszego wybo-
ru. Maj podobn skuteczno i s zasadniczo dobrze
tolerowane, cho midzy poszczeglnymi preparatami
dostrzega si rnice w skutecznoci i obserwowanych
dziaaniach niepodanych. W bazach danych moemy
si doszuka ponad 117 randomizowanych, kontrolowa-
92
nych placebo bada dotyczcych SSRI z udziaem ponad

26 tysicy pacjentw [30].
Jeeli poprawa nastpuje ju w cigu 2 tygodni od
podania leku z grupy SSRI, to naley traktowa to jako
czynnik korzystnego rokowania. Zwykle wtedy nastpuje
szybsze obnienie lku, pacjent lepiej funkcjonuje. Po
8 tygodniach leczenia SSRI optymalnymi dawkami, przy
braku poprawy, ale pod warunkiem stosowania leku
przez chorego, powinno si rozway zmian leku [31].
Escitalopram ma ugruntowan pozycj na rynku,
w metaanalizie Ciprianiego zosta zaliczony do jednego
z czterech (obok mirtazapiny, sertraliny i wenlafaksy-
ny) znacznie bardziej skutecznych lekw ni inne leki
przeciwdepresyjne. Obok sertraliny jest to najlepiej
tolerowany lek ze stosunkowo maym odsetkiem re-
zygnacji z leczenia [31]. Zastosowanie poowy dawki
standardowej na pocztku leczenia korzystnie wpywa na
zmniejszenie ryzyka wystpienia dziaa niepodanych.
W cikiej depresji dawka 20 mg/dob moe by lepsz
opcj [32]. Pene dziaanie leku rozwija si po 46 tygo-
dniach, niemniej istniej badania pokazujce, e pewn
popraw mona obserwowa ju po tygodniu stosowania
leku [33]. Escitalopram to czynny S-enancjomer citalopra-
mu, ale dwukrotnie od niego silniejszy [34]. redni czas
wystpienia maksymalnego stenia (Tmax) leku wynosi
4 godziny, stan stacjonarny we krwi jest osigany po ty-
godniu podawania leku. W wtrobie ulega demetylacji,
ma czynne metabolity, ktre s aktywnymi SSRI. Czas
ptrwania leku (T1/2) wynosi okoo 30 godzin, metabolity
maj duszy czas ptrwania. Lek eliminuje si wolniej
u osb starszych oraz u chorych z uszkodzeniem wtroby
i nerek. Jest substratem dla izoenzymw cytochromu
CYP450 3A4, 2D6, 2C19. Prednizon, rifampycyna
i karbamazepina mog obnia stenie escitalopramu
we krwi. Chinidyna, bupropion i ritonawir zwikszaj
93
Depresja 2016
stenie tego leku. Najczstsze dziaania niepodane

to: sedacja, bezsenno, ble gowy, drenie mini
i ble brzucha. Lek naley ostronie stosowa z lekami
przeciwkrzepliwymi. Ryzyko wyduenia odstpu QTc
po escitalopramie jest podobne jak dla citalopramu, ale
rzadziej obserwuje si istotne dla ycia nastpstwa. Taka
sytuacja istnieje po zayciu dawek znacznie przekracza-
jcych dawki terapeutyczne [3538].
Citalopram bohater badania STAR*D. Po zastoso-
waniu citalopramu w pierwszym rzucie leczenia remisj
osignie 32% pacjentw z depresj. Lek wydaje si
bardziej efektywny ni reboksetyna i paroksetyna, ale
mniej ni escitalopram. Citalopram daje dobre rezultaty
w leczeniu depresji osb w wieku podeszym, a jego to-
lerancja jest lepsza ni TLPD i SNRI. Oprcz hamowania
wychwytu zwrotnego serotoniny ma wpyw na receptor
histaminowy. Zawdzicza to gwnie enancjomerowi R
(R-citalopramowi), ktry nie hamuje transportera seroto-
niny, ale dziaa antyhistaminowo. Ponadto R-enancjomer
hamuje izoenzym CYP450 2D6. Metabolizuje si do
aktywnych metabolitw, ktre nale do grupy SSRI.
Wydalanie odbywa si gwnie przez wtrob, a T1/2
wynosi 36 godzin. Najczstsze dziaania niepodane
to: nasilone pocenie si, senno, ziewanie, nudnoci,
dysfunkcje seksualne. Dawka optymalna 20 mg/dob
[39]. Metabolizowany przede wszystkim przez CYP3A4,
CYP2C19 i w mniejszej czci przez CYP2D6. Gwny
metabolit to demethylcitalopram (DCT), dalej metabo-
lizowany przez izoenzym CYP2D6 do didemethylcita-
lopramu (DDCT). Dominujc postaci leku jest jego
niezmieniona forma. Metabolity stanowi odpowiednio
1/2 i 1/10 stenia leku [40]. W 2011 FDA ogosia wyst-
powanie zwizku pomidzy dawk leku a wyduonym
odstpem QT. Z tego wzgldu ograniczono dawkowanie
citalopramu do maksymalnej dobowej dawki 40 mg [41].
94
W 2012 roku FDA wprowadzia ostrzeenie odno-

nie do stosowania leku u osb powyej 60. roku ycia
oraz osb przyjmujcych rwnolegle inny lek bdcy
inhibitorem cytochromu P450 izoenzymu 2C19. U tych
chorych ograniczono dawkowanie citalopramu do
20 mg/dob [42].
Citalopram przyjmowany w zbyt duych dawkach
moe wyduy odstp QT w EKG. Pojawienie si poten-
cjalnie niebezpiecznych zaburze rytmu typu torsade de
pointes (TdP) po citalopramie jest rzadkie, ale wydaje si
dobrze udokumentowane. Szacuje si, e po przedaw-
kowaniu tylko 1 osoba na 13 rozwija ryzykowne wydu-
enie odcinka QT [43]. Metabolit citalopramu DDCT
ma waciwoci kardiotoksyczne i to on odpowiada za
wyduenie odcinka QT (odcinek QT wydua si, kiedy
wzrasta stenie DDCT). Najwiksze stenie DDCT
wystpuje midzy 6,67,3 godzin od przyjcia dawki
leku. Istnieje jednak prawdopodobiestwo wyduenia
odcinka QT take u pacjentw przyjmujcych terapeu-
tyczne dawki leku. Citalopram jest metabolizowany
midzy innymi przez izoenzym 2D6 cytochromu P450,
ktry podlega zmiennociom genetycznym. U okoo 2%
chorych wystpuje ultraszybkie metabolizowanie cita-
lopramu do jego kardiotoksycznego metabolitu DDCT.
Szybkie zwikszenie stenia DDCT we krwi skutkuje
jego przedawkowaniem i dziaaniem kardiotoksycznym.
To take wyjania, dlaczego citalopram czciej ni inne
SSRI powoduje wyduenie odcinka QT [44, 45].
Sertralina to, co odrnia sertralin od innych
SSRI, oprcz mechanizmu hamowania transportera se-
rotoniny, to hamowanie transportera dopaminy. Jest to
dziaanie w praktyce klinicznej czsto niezauwaalne,
jednak niektrzy pacjenci relacjonuj samopoczucie
po sertralinie jako odmienne w porwnaniu z innymi
SSRI. Czasem obserwuje si mechanizm aktywizujcy,
95
Depresja 2016
czasem popraw hedonii. Hamowanie transportera

dopaminy moe mie rwnie wpyw na stenie no-
radrenaliny. Ponadto sertralina czy si z receptorem
sigma-1, antagonizujc go. Receptor ten wpywa na
aktywno receptora N-metylo-D-asparaginianowego
(NMDA, N-methyl-D-aspartate), ktrego zablokowanie
powoduje nasilenie objaww psychotycznych. Aktywacja
receptorw sigma zmniejsza prawdopodobnie blokad
NMDA. By moe to wanie dziaanie sertraliny wie
si z jej efektem przeciwlkowym. Wykazano take, e
sertralina jest bardziej skuteczna ni inne SSRI w leczeniu
depresji psychotycznej, by moe poprzez swj efekt
dopaminergiczny i zwizany z receptorem sigma [46].
Sertralina jest metabolizowana do biologicznie czynnej
dezmetylosertraliny. Dla sertraliny T1/2 wynosi okoo 26
godzin, dla jej metabolitu 66109 godzin. Sertralina
jest zalenym od dawki inhibitorem CYP2D6, sama
jednak jest metabolizowana przez CYP3A4. W dawkach
50100 mg/dob ma to jednak marginalne znaczenie,
a ryzyko interakcji jest niskie [47]. Z punktu widzenia
klinicznego warto zwrci uwag na ryzyko zespou se-
rotoninowego z poczeniu z tramadolem, fluoksetyn
albo bupropionem, jak rwnie na moliwy wpyw na
parametry krzepnicia i krwawienia w przypadku cz-
nego stosowania z warfaryn [4850]. Sertralina wpywa
rwnie na poziom klozapiny we krwi. W trakcie stoso-
wania 175 mg klozapiny ju 50 mg sertraliny spowoduje
2,1-krotny wzrost stenia klozapiny [51]. Czste dziaa-
nia niepodane to: zaburzenia jelitowe, ble brzucha,
ziewanie, senno, ble gowy i dysfunkcje seksualne.
Skuteczno sertraliny w leczeniu depresji zostaa
udowodniona w wielu badaniach. Cipriani w swojej
metaanalizie zalicza j do jednego z czterech najbardziej
efektywnych lekw przeciwdepresyjnych. Ma udowod-
nione dziaanie w zapobieganiu nawrotom w przebiegu
96
zaburze depresyjnych nawracajcych [52]. Sertralina

z uwagi na swj profil receptorowy wydaje si mie
wiksz skuteczno w ciszych epizodach depresji oraz
w depresji z objawami psychotycznymi [53]. W depresji
psychotycznej wyranie przewysza paroksetyn. Najcz-
ciej jest stosowana w zakresie dawek 50100 mg/dob,
cho jest grupa pacjentw, u ktrych nastpuje poprawa
po dawkach dochodzcych do 200 mg/dob. Stosowana
jest rwnie w zaburzeniach lkowych i zaburzeniach
obsesyjno-kompulsyjnych.
Paroksetyna stosowana powszechnie w leczeniu
depresji, zwaszcza z lkiem. To, co j odrnia od innych
SSRI, to sabe dziaanie cholinergiczne. Wykazuje mini-
malny antagonizm wobec receptorw cholinergicznych
M1 oraz w niewielkim stopniu hamuje doneuronalny
wychwyt noradrenaliny. Paroksetyna moe rwnie ha-
mowa syntaz tlenku azotu, co moe odpowiada za
powodowane przez ni dysfunkcje seksualne, ktre zale
przede wszystkim od jej efektu serotoninergicznego. Ze
wszystkich SSRI jest najsilniejszym inhibitorem CYP450
2D6, ale rwnie jest jego substratem. Metabolit parokse-
tyny sabiej hamuje CYP2D6. Co wane, farmakokinetyka
leku jest nieliniowa. Czas ptrwania wynosi okoo 24
godzin. Po odstawieniu dochodzi do szybkiego spadku st-
enia leku we krwi. To oprcz dziaania cholinergicznego
moe odpowiada za pojawienie si objaww odstawien-
nych. Najczstsze dziaania niepodane paroksetyny to:
dolegliwoci odkowo-jelitowe, nudnoci, zaburzenia
seksualne, senno, zawroty gowy, drenie. Jest to lek
o najwikszym potencjale powodowania dysfunkcji sek-
sualnych z dostpnych na rynku SSRI. Typowa dawka to
20 mg/dob, maksymalna 50 mg/dob [54, 55].
Wane z punktu widzenia klinicznego interakcje
obejmuj wpyw paroksetyny na zwikszenie stenia
metoprololu we krwi [56]. Paroksetyna zwiksza ponadto
97
Depresja 2016
stenie we krwi dekstrometorfanu, lekw antyarytmicz-

nych, na przykad flekainidu [57, 58]. Stosowanie parok-
setyny z litem moe by przyczyn zespou serotoninowe-
go, z kolei pocznie metadonu z paroksetyn powoduje
wzrost stenia metadonu [59, 60]. Z ostronoci naley
podchodzi do czenia paroksetyny z warfaryn [61].
Z uwagi na wspomniane blokowanie CYP2D6 parokse-
tyna moe odpowiada za wzrost stenia klozapiny i jej
metabolitu norklozapiny. Z tego samego powodu moe
mie wpyw na stenie donepezilu [62, 63].
Paroksetyna jest stosowana w terapii depresji, zabu-
rze lkowych i obsesyjno-kompulsyjnych. Jednak liczne
dostpne opracowania dotyczce leku nie pozycjonuj
jej jako najskuteczniejszego i najlepiej tolerowanego leku
przeciwdepresyjnego [64].
Fluwoksamina najstarszy lek z grupy SSRI o sile
inhibicji wikszej od fluoksetyny, ale sabszej ni sertra-
liny albo paroksetyny. Hamowanie wychwytu zwrotnego
noradrenaliny jest sabe, ale na poziomie fluoksetyny.
Ponadto fluwoksamina wykazuje powinowactwo w sto-
sunku do receptora muskarynowego i histaminowego.
Jednak tym, co odrnia j od innych SSRI, jest najsilniej-
sze powinowactwo do receptora sigma-1. Uwaa si, e
dziaanie przeciwlkowe, jak i korzystny wpyw w lecze-
niu depresji psychotycznej fluwoksaminy mog wynika
z antagonizowania receptorw sigma. Czas ptrwania
fluwoksaminy wynosi okoo 15 godzin, metabolizuje si
przy udziale CYP450 i sama silnie hamuje CYP1A2, 2D6,
3A4 i 2C19. Z tego powodu czsto wchodzi w interakcje
z licznymi lekami, ktre metabolizuj si przez wymie-
nione izoenzymy cytochromu P450. Lek ma liczne meta-
bolity, ale nie s one aktywne farmakologicznie [64, 65].
Z klinicznego punktu widzenia fluwoksamina moe
powodowa potencjalnie grone interakcje. Zwiksza
stenie benzodiazepin, na przykad bromazepamu,
98
alprazolamu i midazolamu, a take propranololu

(prawie o 500%) [6669]. Fluwoksamina zwiksza te
stenie lekw przeciwpsychotycznych, midzy innymi
risperidonu, haloperidolu i klozapiny. Szczeglnie na-
ley zwrci uwag na klozapin, poniewa wzrost jej
stenia moe nastpi szybko i mie powane konse-
kwencje zdrowotne. Stenie klozapiny moe wzrosn
nawet o 900% [70].
Istotne s rwnie interakcje z TLPD, ktre metaboli-
zuj si przez CYP2D6. Poczenie ich z fluwoksamin
owocuje wzrostem stenia TLPD, najbardziej amitryp-
tyliny, klomipraminy czy imipraminy [71, 72].
Na przestrzeni lat ukazao si wiele doniesie traktu-
jcych o skutecznoci fluwoksaminy w terapii depresji.
Jest ona podobnie skuteczna jak imipramina i klomipra-
mina. W porwnaniu z lekami II generacji cechuje si
rwnie podobn skutecznoci jak fluoksetyna czy
paroksetyna. Fluwoksamina zmniejsza ryzyko nawrotu
kolejnego epizodu w przebiegu zaburze depresyjnych
nawracajcych [7381]. Niektrzy specjalici uwaaj,
e jest skuteczniejsza ni inne leki w leczeniu depresji
psychotycznej. Woskie badania, wykonane w orodku
w Mediolanie, pokazay, e w tym typie depresji uzyskano
popraw u prawie 80% pacjentw. Fluwoksamina oka-
zaa si bardziej skuteczna ni wenlafaksyna w depresji
psychotycznej. Nie potwierdzono tego jednak w innych
badaniach i orodkach [8284].
Najczstsze dziaania niepodane spotykane w czasie
leczenia fluwoksamin to: nudnoci, ble gowy, poczucie
braku siy, senno lub bezsenno. Wydaje si, e wrd
SSRI jest to lek o najmniejszym potencjale wywoywania
zaburze funkcji seksualnych [55, 85].
Fluoksetyna klasyczny lek z grupy SSRI, ktry
oprcz hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w mi-
nimalnym stopniu hamuje rwnie doneuronalny wychwyt
99
Depresja 2016
noradrenaliny i dziaa antagonistycznie na receptor 5HT2C.

Metabolizuje si do aktywnego metabolitu norfluoksetyny
przy udziale CYP 2D6, 2C19 i 3A4. Fluoksetyna jest silnym
inhibitorem CYP2D6, sabo hamuje CYP2C19 i CYP3A4,
z kolei norfluoksetyna jest do mocnym inhibitorem
CYP3A4 i CYP2D6. Warto zauway, e fluoksetyna ma
najduszy T1/2 ze wszystkich SSRI (ok. 120 godz.), a nor-
fluoksetyna bdzie obecna we krwi nawet do 2 tygodni.
Biorc te dane pod uwag, istnieje kilka potencjalnie
niebezpiecznych interakcji midzy fluoksetyn a innymi
lekami stosowanymi u pacjentw depresyjnych. Fluokse-
tyna wyduy T1/2 we krwi niektrych benzodiazepin, na
przykad alprazolamu czy diazepamu, hamuje metabolizm
niektrych beta-adrenolitykw, jak metoprolol czy karwedi-
lol, std moe si u pacjentw pojawi bradykardia [8688].
W poczeniu z litem moe wystpi, raczej kazuistycznie,
zesp serotoninowy [89]. Stenie karbamazepiny wzro-
nie we krwi o okoo 25%, co wynika z hamowania jej
metabolizmu. Wydaje si jednak, e standardowa dawka
20 mg/dob nie ma na to wpywu [90, 91]. Z kolei stenie
walproinianu w czasie cznego stosowania z fluoksetyn
moe wzrosn o prawie 50% [92].
czne stosowanie z niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi nasila ryzyko krwawie [93]. Zabu-
rzenia w zakresie krwawienia i krzepnicia mog si
rwnie pojawi w wyniku stosowania z warfaryn [94].
Poczenie z tramadolem moe spowodowa zesp
serotoninowy [95]. Najczstsze dziaania niepodane
fluoksetyny obejmuj: ble gowy, zmczenie, pobudze-
nie, mdoci, ble brzucha.
Skuteczno fluoksetyny w terapii depresji prze-
wysza placebo, niemniej jednak tego leku nie zalicza
si, wedug Ciprianiego, do najskuteczniejszych lekw
przeciwdepresyjnych. Chcc uzyska popraw w ci-
szych przypadkach, trzeba zastosowa wiksze dawki
100
60 mg/dob [96]. W cikich epizodach depresji fluok-

setyna nie przewysza skutecznoci wenlafaksyny [97].

serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
Wenlafaksyna lek ten w zalenoci od dawki

hamuje wychwyt zwrotny 3 monoamin. W dawkach
powyej 150 mg/dob zaczyna blokowa, oprcz seroto-
niny, take wychwyt zwrotny noradrenaliny, w dawkach
dobowych 225 mg i wyszych dodatkowo wychwyt
zwrotny dopaminy. Metabolizowany jest przez CYP2D6
do deswenlafaksyny. CYP3A4 metabolizuje wenlafaksy-
n do N-demetylowenlafaksyny. Na rynku osigalne s
preparaty o przeduonym uwalnianiu, co jest korzyst-
ne z uwagi na to, e ta forma leku powoduje mniejsze
dziaania niepodane, jest lepiej tolerowana i wywouje
agodniejsze objawy w czasie jej odstawiania.
Badania dotyczce skutecznoci wenlafaksyny dowo-
dz, e w porwnaniu z SSRI wenlafaksyna ma okoo 10%
wicej remisji. Jest efektywna w ciszych postaciach
depresji i depresji psychotycznej. Do dobrze zapobiega
nawrotom epizodw depresji. Niemniej jednak powodu-
je wicej dziaa niepodanych, std wikszy odsetek
chorych rezygnuje z leczenia wenlafaksyn w porwnaniu
z SSRI. Wenlafaksyna stanowi dobr alternatywn dla
pacjentw, ktrzy nie odpowiedzieli na SSRI w pierwszym
rzucie terapii.
Naley zachowa du ostrono albo unika sto-
sowania wenlafaksyny z silnymi inhibitorami CYP3A4
i 2D6, na przykad paroksetyn, fluwoksamin, amioda-
ronem, lanzoprazolem, tiklopidyn czy metadonem. Nie
powinno si rwnie stosowa wenlafaksyny z lekami
przeciwblowymi, takimi jak tramadol czy petydyna,
z uwagi na to, e leki te hamuj wychwyt zwrotny se-
101
Depresja 2016
rotoniny w szlakach nerwowych odpowiedzialnych za

transmisj blu. Azole przeciwgrzybicze i niektre leki
antyarytmiczne (propafenon) mog powodowa wzrost
stenia wenlafaksyny we krwi. Naley rwnie pod-
kreli, e wenlafaksyna nie jest skuteczna u pacjentw
z bardzo wolnym metabolizmem CYP2D6. U tych osb
nie dochodzi do wytworzenia deswenlafaksyny. Z tego
powodu korzystniej jest zastosowa preparat deswenla-
faksyny. Najczstsze dziaania niepodane obejmuj:
mdoci, zaburzenia snu, draliwo, sucho w jamie
ustnej, nadmiern potliwo. Z ostronoci naley
stosowa wenlafaksyn u osb z nieuregulowanym lub
nieleczonym nadcinieniem ttniczym lub komorowymi
zaburzeniami rytmu serca [98100].
Deswenlafaksyna lek dostpny tylko na rynku
amerykaskim. Jest to aktywny metabolit wenlafaksyny,
ktry silniej ni wenlafaksyna dziaa na wychwyt zwrotny
noradrenaliny, a take silniej ni wenlafaksyna hamuje
wychwyt zwrotny serotoniny. Nie metabolizuje si
z udziaem CYP2D6, ma duo mniej interakcji. Wymaga
mniejszych dawek terapeutycznych ni wenlafaksyna
(50100 mg/d) i ma lepsz biodostpno. Najczstsze
dziaania niepodane to: bezsenno, mdoci, zawroty
gowy. Oprcz terapii depresji lek wydaje si obiecujcy
w leczeniu fibromialgii, zespow blowych czy objaww
naczynioruchowych w okresie okoomenopauzalnym
[101, 102].
Duloksetyna lek z grupy SNRI. Oprcz leczenia
depresji jest stosowany rwnie w leczeniu zespow b-
lowych i zaburze lkowych. W USA pojawi si w 2004
roku, jest te dostpny w Polsce. Duloksetyna silniej ha-
muje wychwyt zwrotny noradrenaliny ni wenlafaksyna.
Jej skuteczno jest podobna do wenlafaksyny, sertraliny,
citalopramu, fluwoksaminy, fluoksetyny i paroksetyny. To-
lerancja leku jest podobna do innych, jednak wydaje si,
102
e duloksetyna jest gorzej tolerowana ni escitalopram,

ale jest podobnie skuteczna. U osb starszych lek ten
poprawia funkcje poznawcze. Pojawiaj si kazuistyczne
doniesienia dotyczce wzrostu markerw uszkodzenia
wtroby w czasie leczenia duloksetyn, ale nie jest wyma-
gane rutynowe monitorowanie enzymw wtrobowych
w czasie leczenia. Optymalne dawki terapeutyczne to 60
mg/dob, maksymalnie 120 mg/dob [103109].

noradrenaliny (NRI)
Reboksetyna selektywny inhibitor wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (NRI, noradrenaline reuptake
inhibitor) dostpny na rynku europejskim, ale nie w USA
(z uwagi na brak przekonujcych bada dotyczcych sku-
tecznoci reboksetyny w leczeniu depresji w porwnaniu
z SSRI). W USA zarejestrowano inny NRI atomokse-
tyn, ktra nie miaa by lekiem przeciwdepresyjnym.
Zarejestrowano j do leczenia zespou nadpobudliwoci
psychoruchowej (ADHD, attention deficit hyperactivity di-
sorder). Jak wiadomo, hamowanie wychwytu zwrotnego
noradrenaliny powoduje, oprcz wzrostu stenia norad-
renaliny, wzrost stenia dopaminy, gwnie w obrbie
struktur przedczoowych. Dlatego te leki z grupy NRI
maj wpyw na transmisj dopaminergiczn.
Reboksetyna to w rzeczywistoci mieszanina recemicz-
na izomerw S i R. Izomery S silniej hamuj wychwyt
zwrotny noradrenaliny ni izomery R. Metabolizm za-
chodzi gwnie przez CYP3A4, a T1/2 wynosi 13 godzin.
Pocztek dziaania reboksetyny wydaje si by nieco
szybszy ni SSRI i moe si pojawi ju po 1014 dniach
stosowania leku. Reboksetyny nie naley stosowa z silny-
mi inhibitorami CYP3A4 (np. makrolidami, fluwoksamin,
azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi). Ostronoci wy-
103
Depresja 2016
maga stosowanie leku u pacjentw z nadcinieniem. Nie

powinno si go stosowa w przypadku nieleczonego lub
nieuregulowanego nadcinienia ttniczego. Najczstsze
dziaania niepodane to: sucho w jamie ustnej, bez-
senno, nadmierne pocenie si, tachykardia. Lek stosuje
w si zwykle w dawce 8 mg/dob 2 razy dziennie, nie-
ktrzy pacjenci odnosz korzyci ju z mniejszych dawek.
Na podstawie dostpnych metaanaliz oraz wynikw
bada publikowanych i niepublikowanych wykazano, e
skuteczno reboksetyny w leczeniu depresji jest mniej-
sza ni SSRI, wenlafaksyny i mirtazapiny. Lek jest gorzej
tolerowany ni escitalopram, sertralina, citalopram czy
fluoksetyna. W stosunku do innych lekw tolerancja jest
podobna [30, 65, 110].
Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego

noradrenaliny i dopaminy (NDRI)
Bupropion jedyny przedstawiciel lekw przeciwde-

presyjnych z grupy selektywnych inhibitorw wychwytu
zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI, norepine-
phrine-dopamine reuptake inhibitor). Zsyntetyzowany
w 1966 roku. Wprowadzony w 1989 roku do leczenia
depresji w USA jako forma dawkowana 3 razy na dob.
Potem stworzono form SR o dawkowaniu 2 razy na dob.
W 2003 roku w USA wprowadzono form XR przeznaczo-
n do dawkowania 1 raz na dob. W Europie dawkowanie
ograniczono do 300 mg/dob, w USA dopuszczaln dawk
jest dawka 450 mg/ dob. Przez wiele lat mechanizm dzia-
ania bupropionu nie by do koca wyjaniony. Okazao
si, e jest prolekiem, ktry metabolizuje si do 3 istotnych
metabolitw: hydroksybupropionu, treohydrobupropionu
i erytrohydrobupropionu. Hydroksylowany metabolit jest
najwaniejszy, poniewa to on jest najsilniejszym NDRI.
Metabolity maj duszy T1/2 i kumuluj si w organizmie.
104
Bupropion jest inhibitorem CYP2D6. Karbamazepina

nasila metabolizm bupropionu i obnia jego stenie we
krwi. Bupropion moe zwiksza stenie TLPD we krwi,
a take w poczeniu z nimi zwiksza ryzyko drgawek.
Naley ostronie go stosowa z lekami dopaminergicznymi
oraz obniajcymi prg drgawkowy. Co wane, bupropion
moe dawa faszywie dodatni wynik badania moczu
w kierunku amfetaminy.
U osb starszych obserwuje si wyduony T1/2 leku,
a u kobiet nieco wysze jego stenia we krwi [65].
Z uwagi na to, e lek nie wpywa na przekanictwo
serotoninergiczne jego profil dziaa niepodanych
jest odmienny od SSRI. Przede wszystkim nie wywouje
dysfunkcji seksualnych oraz innych objaww zalenych
od serotoniny. Lek moe obnia mas ciaa. Obserwa-
cja tego dziaania doprowadzia nawet do powstania
leku bdcego kombinacj bupropionu i naltreksonu
w leczeniu otyoci we wrzeniu 2014 roku w USA
zarejestrowano taki preparat [111].
Bupropion naley ostronie stosowa u pacjentw,
u ktrych w wywiadzie stwierdzono napady drgawkowe,
u osb odstawiajcych benzodiazepiny i alkohol. W daw-
ce 300 mg/dob ryzyko napadu drgawkowego jest jednak
niewielkie (0,1%), wzrasta w dawce okoo 450 mg/dob,
ktra w Europie nie jest zarejestrowana.
Lek przeszed szereg bada kontrolowanych zarwno
z placebo, jak i z aktywnymi komparatorami. Porwny-
wano go z wenlafaksyn, escitalopramem, fluoksetyn,
sertralin czy paroksetyn. Nie stwierdzono duych
rnic midzy bupropionem a wenlafaksyn w terapii
epizodu depresji. Rwnie w porwnaniu z sertralin
lek mia podobn skuteczno. Niemniej jednak dziaa
na inny profil psychopatologiczny depresji, w mniej-
szym stopniu ni SSRI agodzi objawy lkowe, a take
ma sabsze dziaanie przeciwlkowe. W porwnaniu
105
Depresja 2016
z SSRI korzystniej wpywa na objawy anergii, zmniej-

sza poczucie zmczenia i nie daje sedacji. Stosowany
bywa jako augmentacja SSRI lub SNRI w depresji leko-
opornej. W badaniu STAR*D dodanie bupropionu do
citalopramu zmniejszao nasilenie objaww depresji
i redukowao czsto wystpowania niektrych obja-
ww ubocznych, jak zaburzenia seksualne, zmczenie
czy brak si. W badaniu nie wykazano, e ta opcja tera-
peutyczna jest istotnie statystycznie lepsza w porwna-
niu z innymi skojarzonymi metodami terapii. Dodanie
bupropionu do SSRI powoduje zmniejszenie nasilenia
zaburze seksualnych, ale moe zwikszy ryzyko wy-
stpienia innych dziaa niepodanych. Z uwagi na
to, e bupropion hamuje wychwyt zwrotny dopaminy
w prkowiu oraz w jdrze plecym, wanym orod-
ku z perspektywy uzalenienia, zosta zarejestrowany
w leczeniu uzalenienia od nikotyny [112121].
Noradrenergiczne i specyficznie
serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne
(NaSSA)
Mirtazapina noradrenergiczny i specyficznie sero-

toninergiczny lek przeciwdepresyjny (NaSSA, noradrener-
gic and specific serotonergic antidepressants). Mechanizm
dziaania mirtazapiny opiera si na antagonizmie recep-
tora alfa-2 oraz blokowaniu receptorw serotoninergicz-
nych 5HT2A, 5HT2C i 5HT3 i receptora histaminowego
H1. Lek nie hamuje wic wychwytu zwrotnego seroto-
niny. Blokowanie receptora alfa-2 powoduje nasilenie
aktywnoci neuronw noradrenergicznych, poniewa
w fizjologicznych warunkach s one hamowane poprzez
wpyw noradrenaliny na autoreceptor alfa-2 zlokalizo-
wany w bonie presynaptycznej. Podobny mechanizm
obserwuje si rwnie w odniesieniu do serotoniny na
106
neuronie serotoninowym, gdzie za inhibicj jej wydzie-

lania odpowiedzialny jest receptor alfa-2. Jego blokada
nasila transmisj serotoninergiczn. Nasilenie transmisji
noradrenergicznej przez mirtazapin powoduje wzrost jej
obrotu w OUN. Jeli nastpi to w okolicach jder szwu, to
wystpujca tam noradrenalina, poprzez receptor alfa-1
obecny na dendrytach neuronw serotoninergicznych,
nasili uwalnianie serotoniny z neuronw serotoninowych.
Zwikszenie iskrzenia tych neuronw daje oczywisty efekt
przeciwdepresyjny. A co z receptorami 5HT? Agonizm mir-
tazapiny wobec 5HT1A wydaje si odpowiada za efekt
przeciwlkowy i przeciwdepresyjny i ma pewien wpyw
na wzrost uwalniania dopaminy. Jednak duo bardziej
istotne jest antagonizowanie receptorw 5HT2A i 5HT2C,
ktre skutkuj efektem przeciwlkowym, poprawiaj sen
i minimalizuj dysfunkcje seksualne. Ponadto blokada
tych receptorw moe mie wpyw na wzrost transmisji
dopaminergicznej w korze przedczoowej. Zwikszone
stenie serotoniny w przestrzeni synaptycznej i blokada
receptorw 5HT2A i 5HT2C przez mirtazapin powoduj
skierowanie oddziaywania serotoniny na receptor 5HT1A,
a jest to w terapii depresji efekt podany. Antagonizm
wobec 5HT3 to efekt przeciwwymiotny i zmniejszajcy
problemy z przewodem pokarmowym. Niestety, antago-
nizm wobec 5HT2C, podobnie jak wobec receptora H1,
moe powodowa przyrost masy ciaa. Senno po mir-
tazapinie i niekiedy sedacja w dniu nastpnym to przede
wszystkim zasuga antagonizmu w stosunku do receptorw
histaminergicznych H1.
Czas ptrwania mirtazapiny wynosi 2040 godzin,
Tmax okoo 2 godzin. Stae stenie leku we krwi
nastpi po okoo 4 dniach. Budowa chemiczna i profil
receptorowy decyduj o moliwych dziaaniach niepo-
danych. Z praktyki klinicznej wiadomo, e do czstych
objaww ubocznych moemy zaliczy: zwikszenie
107
Depresja 2016
apetytu, zwikszenie masy ciaa, senno (cho czasem

jest to efekt podany), zawroty gowy. Rzadko mog
wystpi zahamowanie czynnoci szpiku kostnego
czy niskie wartoci cinienia ttniczego. Dawkowanie:
1545 mg/dob 1 raz dziennie, najlepiej wieczorem z uwa-
gi na moliwy efekt sedatywny leku. Dawka 30 mg/dob
jest mniej sedujca ni dawka 15 mg/dob.
WANE INTERAKCJE MIRTAZAPINY

Lek metabolizuje si przez CYP 2D6, 3A4 i 1A2, ale
w niewielkim stopniu. W zwizku z tym leki hamujce
aktywno wyej wymienionych izoenzymw CYP nasi-
laj dziaania niepodane mirtazapiny i zwikszaj jej
stenie we krwi. Inhibitory 2D6 to haloperidol, fluokse-
tyna, fluwoksamina czy paroksetyna i kwas walproinowy.
Inhibitory 3A4 to fluoksetyna, paroksetyna, sertralina,
citalopram, klarytromycyna, itrakonazol czy diltiazem.
W przypadku czenia mirtazapiny z SSRI moe si zwik-
szy ryzyko pojawienia si nieprawidowych krwawie,
moe rwnie wystpi zesp serotoninowy. Nie po-
winno si czy mirtazapiny z fluwoksamin z uwagi na
due ryzyko zespou serotoninowego. Tramadol nasilajcy
przekanictwo serotoninowe w poczeniu z mitrazapin
moe wpyn na wywoanie zespou serotoninowego.
Karbamazepina, dziurawiec czy modafinil mog obnia
stenie mirtazapiny we krwi z uwagi na swoje dziaanie
indukujce aktywno CYP 3A4 [54, 65].
SKUTECZNO MIRTAZAPINY W DEPRESJI

Jak wynika z metaanalizy Ciprianiego, mirtazapina
obok wenlafaksyny, ecitalopramu i sertraliny cechuje si
wiksz skutecznoci od innych lekw [30]. Zaczyna
dziaa szybciej od SSRI, najsilniej w pierwszych 2 tygo-
dniach leczenia. W porwnaniu z SSRI prawdopodobie-
stwo odpowiedzi jest wiksze na pocztku leczenia, ale
108
po 24 tygodniach jest ju podobne. Ma jednak wicej

dziaa niepodanych od SSRI i chorzy czciej prze-
rywaj leczenie. W porwnaniu z TLPD daje podobne
prawdopodobiestwo odpowiedzi na leczenie i uzyska-
nia remisji. Z kolei w porwnaniu z wenlafaksyn mirta-
zapina ma lepsz odpowied na leczenie w pierwszych
2 tygodniach, podobn skuteczno i podobne prawdo-
podobiestwo wystpienia remisji po zakoczeniu lecze-
nia ostrej fazy depresji. Mirtazapina i trazodon cechuj si
podobn skutecznoci (z przewag mirtazapiny) i do
szybk odpowiedzi na leczenie, prawdopodobiestwo
odpowiedzi na leczenie i remisji jest podobne [122125].
Mianseryna lek czteropiercieniowy, podobnie
jak mirtazapina blokuje receptor alfa-2 adrenergiczny.
Co ciekawe, nie jest obecna na rynku amerykaskim.
To, co odrnia mianseryn od mirtazapiny, to przede
wszystkim duo silniejsze dziaanie na receptor alfa-1
adrenergiczny, co odpowiada za osabienie wpywu na
transmisj serotoninergiczn. Mianseryna duo lepiej
nasila aktywno noradrenergiczn. Dziaa rwnie (sa-
biej) na receptory 5HT2A, 5HT2C i 5HT3. Jej dziaanie
na receptor H1 odpowiada za efekt sedatywny i nasenny.
Z kolei efekt przeciwdepresyjny mianseryny wydaje si
sabszy od mirtazapiny, a konieczno zwikszania dawek
w celu uzyskania takiego efektu powoduje zwikszenie
czstoci wystpowania dziaa niepodanych. Lek
ma 2 metabolity aktywne farmakologicznie: demetylo-
mianseryn oraz 8-hydroksymianseryn. Mianseryna jest
metabolizowana w wtrobie przez izoenzymy CYP2D6
i 3A4. Inhibitory enzymw, na przykad fluwoksamina,
paroksetyna, klarytromycyna, itrakonazol, werapamil,
zwikszaj stenie mianseryny we krwi, natomiast
karbamazepina zmniejsza jej stenie nawet o 50%. Do
najczstszych dziaa niepodanych mianseryny zalicza
si: senno, sedacj, zwikszenie apetytu i masy ciaa,
109
Depresja 2016
spadek cinienia ttniczego. Moe wystpi granulocytope-

nia lub agranulocytoza, dlatego naley ostronie kojarzy
mianseryn z potencjalnie mielosupresyjnymi preparatami.
Optymalna dawka terapeutyczna wynosi 6090 mg, cho
dojcie do maksymalnej dawki nie zawsze jest moliwe
i wymaga obserwacji pacjenta pod ktem pojawienia si
dziaa niepodanych. W dawkach do 30 mg na dob
mianseryna moe si sprawdzi jako lek nasenny. W wik-
szych dawkach w efekt moe by osabiony, z uwagi na
nasilenie transmisji noradrenergicznej [54, 65].
Antagonici receptorw serotoninowych

i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
(SARI)
Trazodon antagonizuje receptor 5HT2A i hamuje

wychwyt zwrotny serotoniny, ma wpyw na receptor
histaminowy H1 i adrenergiczny alfa-1. Mechanizm
dziaania jest jednak zaleny od dawki i wynika z po-
winowactwa leku do okrelonych receptorw. Dawki
50150 mg blokuj receptor 5HT2A i tylko w okoo 10%
hamuj wychwyt zwrotny serotoniny. Dawki w zakresie
150600 mg/dob powoduj, e lek staje si penopraw-
nym i efektywnym lekiem przeciwdepresyjnym. Co za to
odpowiada? W optymalnych dawkach terapeutycznych
150600 mg/dob dochodzi do skutecznego zabloko-
wania wychwytu zwrotnego serotoniny oraz blokowania
receptorw 5HT2C i alfa-2 adrenergicznego. Zabloko-
wanie receptora alfa-2 powoduje nasilenie transmisji
serotoninergicznej, co potguje przeciwdepresyjny efekt
hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Dziaanie
bezporednie antagonizujce receptor 5HT2A wpywa na
popraw snu, zmniejszenie lku, ale i zmniejszenie dzia-
a niepodanych zalenych od pobudzenia receptora
5HT2A poprzez serotonin. Zwikszenie stenia seroto-
110
niny na drodze jej hamowania zwrotnego i zablokowanie

receptorw 5HT2A oraz 5HT2C skutkuj skierowaniem
jej dziaania na receptor 5HT1A, co jest podanym
celem terapii przeciwdepresyjnej. Dziaanie nasenne
leku uwidacznia si w maych dawkach (25100 mg),
poniewa decyduje o tym staa powinowactwa leku do
receptorw. Wwczas trazodon dziaa tylko na receptory
alfa-1 i H1 oraz w niewielkim stopniu na 5HT2A.
Lek metabolizuje si do metachlorofenylopiperazy-
ny czynnego metabolitu agonistycznie dziaajcego
na receptory serotoninergiczne. Czas ptrwania wy-
nosi okoo 12 godzin. Lek spoywany podczas posiku
wchania si lepiej. Trazodon metabolizuje si przez
CYP2D6, a hamuje CYP3A4. Trazodonu nie powinno
si czy z fluoksetyn, duloksetyn, paroksetyn
i bupropionem z uwagi na ryzyko istotnego wzrostu
jego stenia we krwi i wystpienia zespou serotoni-
nowego. Poczenia z dekstrometorfanem, tryptanami,
klomipramin, metadonem, risperidonem, metylofe-
nidatem i moklobemidem mog rwnie powodowa
zesp serotoninowy [126].
Najczstsze dziaania niepodane obejmuj: senno,
zawroty gowy, sucho w jamie ustnej. Lek rzadko po-
woduje dysfunkcje seksualne.
Mieszany mechanizm dziaania trazodonu odpowiada
za jego wielofunkcyjno i korzystne dziaanie w depresji,
zwaszcza z towarzyszcym jej lkiem i bezsennoci.
Skuteczno w leczeniu depresji potwierdzono wielo-
ma badaniami, porwnujc trazodon z innymi lekami
przeciwdepresyjnymi.
W porwnaniu z TLPD lek cechuje si podobn sku-
tecznoci, ale powoduje znacznie mniej dziaa niepo-
danych [127]. W porwnaniu z paroksetyn i sertralin
nie wykazano istotnych rnic w skutecznoci lekw,
niemniej trazodon by lepiej tolerowany, nie powodowa
111
Depresja 2016
istotnych objaww niepodanych ze strony przewodu

pokarmowego oraz wyranie poprawia sen [128, 129].
Badanie porwnujce wenlafaksyn z trazodonem
wykazao, e oba leki byy istotnie statystycznie lepsze
od placebo, miay podobn skuteczno. Wenlafaksyna
bardziej wpywaa na zaburzenia poznawcze i spowol-
nienie psychoruchowe, trazodon by bardziej efektywny
w poprawie zaburze snu [130].
Trjpiercieniowe leki przeciwdepresyjne

(TLPD)
Mechanizm dziaania lekw I generacji polega na

nieselektywnym hamowaniu wychwytu zwrotnego sero-
toniny i noradrenaliny. Poza tym leki te maj wpyw na
szereg innych receptorw: muskarynowe, histaminowe,
adrenergiczne i serotoninergiczne 5HT2 (amitryptylina,
nortryptylina, doksepina). Najsilniejszy efekt cholinergicz-
ny wywiera amitryptylina, najsabszy imipramina. Naj-
wiksze powinowactwo do receptorw histaminowych
ma doksepina. W obrbie swojej grupy TLPD rni si
rwnie zdolnoci do hamowania transportu zwrotne-
go monoamin. Z praktycznego punktu widzenia warto
zauway, e dezipramina najsilniej hamuje wychwyt
zwrotny noradrenaliny, waciwie nie hamujc wychwy-
tu serotoniny, podobnie dziaa amitryptylina.Odwrotne
dziaanie ma klomipramina, ktra silnie hamuje wychwyt
zwrotny serotoniny, a sabo noradrenaliny [54].
Na polskim rynku s obecnie dostpne preparaty
amitryptyliny, klomipraminy, doksepiny. Z lekw w Polsce
niedostpnych warto wymieni trymipramin, ktra jako
jedyna z lekw TLPD nie powoduje supresji snu REM
i jest skuteczna w leczeniu depresji psychotycznej [131].
Z uwagi na swj rozbudowany, ale czsto niekorzystny
profil receptorowy TLPD nie s polecane jako leki pierw-
112
szego rzutu w terapii depresji. W porwnaniu z lekami II

generacji s gorzej tolerowane, maj wicej potencjalnie
niekorzystnych dziaa niepodanych, zwizanych
z oddziaywaniem na rne receptory, do ktrych mona
zaliczy sedacj, kardiotoksyczno i efekt antycholiner-
giczny. Niestety, leki te w przypadku ich przedawkowania
s grone dla ycia.
Wane z praktycznego punktu widzenia interakcje
TLPD wynikaj ze szlakw metabolicznych tych lekw
oraz wpywu na liczne receptory. U pacjentw z chorob
niedokrwienn serca i zaburzeniami rytmu warto wyko-
na EKG i skonsultacj kardiologiczn, jako e TLPD bd
nasilay efekt antycholinergiczny i dziaanie hipotensyjne
innych lekw. Disulfiram zwikszy stenie amitryptyliny
we krwi [132]. Leki hamujce CYP3A4, na przykad leki
przeciwgrzybicze, amiodaron, fluwoksamina, makrolidy,
klarytromycyna, jak rwnie inhibitory CYP1A2 (cymety-
dyna, ciprofloksacyna, norfloksacyna i disulfiram) bd
podnosiy stenie TLPD we krwi [54].
Korzyci wynikajce ze stosowania TLPD w leczeniu
depresji potwierdzono wieloma badaniami. Wyranie
przewyszaj placebo, wydaj si skuteczniejsze w bar-
dziej nasilonych depresjach, mog przewysza nawet
leki z grupy SSRI. Jednak ich tolerancja jest gorsza i wi-
cej osb przerywa leczenie. Z powodu nieselektywnego
mechanizmu dziaania na wychwyt zwrotny monoamin
oraz wpywu na inne receptory zaczynaj dziaa szybciej,
ju po okoo 2 tygodniach [133, 134].
Inhibitory monoaminooksydazy
Moklobemid odwracalny inhibitor monoami-

nooskydazy, ktry poprzez hamowanie aktywnoci
monoaminooksydazy typu A, hamuje katabolizm amin
katecholowych. To powoduje wzrost ich stenia w szcze-
113
Depresja 2016
linie synaptycznej i odpowiada za efekt przeciwdepre-

syjny i przeciwlkowy. Poniewa moklobemid hamuje
gwnie monoaminooksydaz typu A, zatem wywouje
wzrost stenia serotoniny i noradrenaliny, a w mniej-
szym stopniu dopaminy. Dopamina jest rozkadana przez
monoaminooksydaz typu B, ktra w tym przypadku nie
jest hamowana, co ma swoje dobre strony, poniewa
hamowanie tylko jednej monoaminooksydazy sprawia, e
istnieje mniejsze ryzyko reakcji tyraminowej lub niekon-
trolowanego wzrostu cinienia ttniczego. W codziennej
praktyce wystpienie reakcji tyraminowej jest rzadko
spotykane. Z uwagi na moliwe liczne interakcje i idce
za tym potencjalnie grone dziaania niepodane, lek
nie powinien by stosowany z SSRI, TLPD, petydyn,
dekstrometorfanem, tryptanami, lekami sympatykomime-
tycznymi. Najczstsze dziaania niepodane obejmuj:
senno, zawroty gowy, poczucie niepokoju, parestezje,
sucho w jamie ustnej. Dawki moklobemidu w zabu-
rzeniach depresyjnych to 300600 mg/dob, lek stosuje
si 2 lub 3 razy dziennie. W przypadku niewydolnoci
wtroby potrzebna jest korekta dawkowania.
W terapii depresji moklobemid to raczej lek trzeciego
rzutu, cho istniej badania pokazujce skuteczno
moklobemidu podobn do imipraminy [135].
Pimiennictwo
1. Fagiolini A., Kupfer D.J. Is treatment-resistant depression a unique
subtype of depression. Biol. Psychiatry 2003; 53: 640648.
2. OReardon J.P., Amsterdam J.D. Overview of treatment-resistant
depression and its managment. W: Amsterdam J.D., Horning M.,
Nierenberg A.A. (red.). Treatment-resistant mood depression.
Cambridge University Press, Cambridge 2001: 3045.
3. Trivedi M.H., Rush A.J., Wisniewski S.R. i wsp. Evaluation of out-
comes with citalopram for depression using measurement based
care in STAR*D report. Am. J. Psychiatry 2006; 163: 19051917.
4. Jarema M. (red.). Standardy leczenia farmakologicznego niektrych
zaburze psychicznych. Wydanie 2. Via Medica, Gdask 2015.
114
5. Judd L.L., Akiskal H.S., Maser J.D. i wsp. Major depressive disorder:
a prospective study of residual subtreshold depressive symptoms
as predictor of rapid relapse. J. Affect. Disord. 1998; 50: 97108.
6. Zimmerman M., Martinez J., Attiullah N. i wsp. Why do some
depressed outpatients who are not in remission according to the
hamilton depression rating scale nonetheless consider themselves
to be in remission? Depress. Anxiety 2012; 29: 891895.
7. Conradi H.J., Ormel J., de Jonge P. Presence of indyvidual (residual)
symptoms during depressive episodes and periods of remission:
a 3-year prospective study. Psychol. Med. 2011; 41: 11651174.
8. Nierenberg A.A., Husain M.M., Trivedi M.H. i wsp. Residual symp-
toms after remission of major depressive disorder with citalopram and
risk of relapse: a STAR*D report. Psychol. Med. 2010; 40: 4150.
9. Viguera A.C., Baldessarini R.J., Friedberg J. Discontinuing anti-
depressant treatment in major depression. Harv. Rev. Psychiatry
1998; 5: 293306.
10. Elkin J., Shea M.T., Watkins J.T. i wsp. National Institute of Mental
Health Treatment of Depression Collaborative Research Program.
General Effectiveness of treatments. Arch. Gen. Psychiatry 1989;
46: 971982.
11. De Maat S.M., Dekker J., Schoevers R.A., De Jonghe F. Relative
efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in the treatment of
depression: a meta-analysis. Psychother. Res. 2006; 16: 566578.
12. Haby M.M., Donelly M., Corry J., Vos T. Cognitive behavioural
theraphy for depression, panic disorder and generalized anxiety
disorder: a meta-regression of factors that may predict outcome.
Aust. N.Z.J. Psychiatry 2006; 40: 919.
13. Olfson M., Marcus S.C., Tedeschi M., Wan G.J. Continuity of an-
tidepressants treatment for adults with depression in the United
States. Am. J. Psychiatry 2006; 163: 101108.
14. Tzanakaki M., Guazzelli M., Nimatoudis I. i wsp. Increased
remission rate with venlafaxine compared fluoxetine in hospital-
ized patients with major depression and melancholia. Int. Clin.
Psychopharmacol. 2000; 15: 2934.
15. Pagnin D., Queiroz V., Pini S., Cassano G.B. Efficacy of ECT in
depression: a meta-analytic review. J. ECT. 2004; 20: 1320.
16. Lisanby S.H. Electroconvulsive theraphy for depression. N. Engl.
J. Med. 2007; 357: 19391945.
17. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during
treatment wiht venlafaxine or selective serotonin reuptake inhi
bitors. Br. J. Psychiatry 2002; 180: 396404.
18. Smith D., Demster C., Glanville J. i wsp. Efficacy and tolerability of
venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors
and other antidepressants: a meta-analysis. Br. J. Psychiatry 2001;
178: 234241.
115
Depresja 2016
19. Thase M.E., Friedman E.S. Is psychotheraphy an effective treat-

ment for melancholia and other severe states? J. Affect. Disord.
1999; 54: 119.
20. Luty S.E., Carter J.D., McKenzie J.M. i wsp. Randomized controlled
trial od interpersonal psychotheraphy and cognitive behavioural
theraphy for depression. Br. J. Psychiatry 2007; 190: 496502.
21. Wijkstra J., Lijmer J., Balk F.J. i wsp. Pharmacological treatment
for unipolar psychotic depression: systematic review and me-
ta-analysis. Br. J. Psychiatr 2006; 188: 410415.
22. Perry P.J. Pharmacotherapy for major depression with melancholic
features: relative efficacy of triciclic versus selective serotonin re-
uptake inhibitor antidepressants. J. Affect. Disord. 1996; 39: 16.
23. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tri-
cyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability.
J. Affect. Disord. 2000; 58: 1936.
24. Danish University Antidepressant Group: Citalopram: Clinical
effect profile in comparison with clomipramine. A controlled
multicenter study. Psychopharmacology 1986; 90: 131138.
25. Danish University Antidepressant Group: Paroxetine: A selective
serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker
antidepressant effect than clomipramine in a controlled multi-
center study. J. Affect. Disord. 1993, 28: 105116.
26. Danish University Antidepressant Group: Moclobemide: a riversi-
ble MAO-A inhibitor showing weaker antidepressant effect than
clomipraminein a controlled multicenter study. J. Affect. Disord.
1993; 28: 105116.
27. Anderson I.M., Ferrier I.N., Baldwin R.C. i wsp. Evidencebased
guidelines for treating depressive disorders with antidepressants:
a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology
gudelines. J. Psychopharmacol. 2008; 22: 343396.
28. Delay J., Laine B., Buisson J.F. Note concernant laction de lisoarn-
ino hydrazide dans le traitement des etats depressifs. Ann. Med.
Psychol. (Paris) 1952; 110: 689692.
29. Grohol J.M. Top 25 Psychiatric Medication Prescriptions for 2013.
Psych. Central. 2014 (Retrieved 3 April 2015).
30. Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. i wsp. Comparative effica-
cy and acceptability of 12 new generation antidepressants:
a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746758.
31. Kim J.M., Kim S.Y., Stewart R. i wsp. Improvement within 2 weeks
and late treatment outcomes in patients with depresive disorders:
the CRESCEND study. J. Affect. Disord. 2011; 129: 183190.
32. Bech P., Andersen H.F., Wade A. Effective dose of escitalopram in
moderate versus severe DSM-IV major depression. Pharmacopsy-
chiatry 2006; 39: 128134.
116
33. Taylor M.J., Freemantle N., Geddes J.R., Bhaqwagar Z. Early onset
of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action:
systematic review and meta-analysis. Arch. Gen. Psychiatry 2006;
63: 12171223.
34. Wade A., Michael Lemming O., Bang Hedeqard K. Escitalopram
10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo controlled
study in depression in primary care. Int. Clin. Psychopharmacol.
2002; 17: 95102.
35. Charakterystyka Produktu Leczniczego Lexapro.
36. van Gorp F., Whyte I.M., Isbister G.K. Clinical and ECG
effects of escitalopram overdose. Ann. Emerg. Med. 2009;
54: 404408.
37. Hayes B.D., Klein-Schwartz W., Clark R.F. i wsp. Comparison of
toxicity of acute overdoses with citalopram and escitalopram.
J. Emerg. Med. 2010; 39: 4448.
38. Baranchuk A., Simpson C.S., Methot M. i wsp. Corrected QT
interval prolongation after an overdose of escitalopram, morphine,
oxycodone, zopiclone and benzodiazepines. Can. J. Cardiol.
2008; 24: e3840.
39. Worm K., Dragsholt C., Simonsen K., Kringsholm B., Citalopram
concentrations in samples from autopsies and living persons. Int.
J. Legal Med. 1998; 111: 188190.
40. Howland R.H. A critical evaluation of the cardiac toxicity of
citalopram: part 1. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 2011;
49: 1316.
41. FDA Drug Safety Communication: Abnormal heart rhythms as-
sociated with high doses of Celexa (citalopram hydrobromide).
MedWatch 2011. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm269086.
htm.
42. FDA Drug Safety Communication: Revised recommendations
for Celexa (citalopram hydrobromide) related to a potential risk
of abnormal heart rhythms with high doses. MedWatch 2011.
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm297391.htm.
43. Isbister G.K., Friberg L.E., Stokes B. i wsp. Activated charcoal
decreases the risk of QT prolongation after citalopram overdose,
Ann. Emerg. Med. 2007; 50: 593600, e146.
44. Beach S.R., Celano C.M., Noseworthy P.A. i wsp. QTc prolongation,
torsades de pointes, and psychotropic medications. Psychosomat-
ics 2013; 54: 113.
45. Zdanowicz A., Wierzbinski P. Kardiologiczne powikania lekw
przeciwdepresyjnych. Curr. Probl. Psychiatry 2014; 15: 2431.
46. Hashimoto K. Activation of sigma-1 receptor chaperone in the
treatment of neuropsychiatric diseases and its clinical implication.
J. Pharmacol. Sci. 2015; 127: 69.
117
Depresja 2016
47. Obach R.S., Cox L.M., Tremaine L.M. Sertraline is metabolized by

multiple cytochrome P450 enzymes, monoamine oxidases, and
glucuronyl transferases in human: an in vitro study. Drug Metab.
Dispos. 2005, 33: 262270.
48. Mason B.J., Blackburn K.H. Possible serotonin syndrome associated
with tramadol and sertraline coadministration. Ann. Pharmacother.
1997, 31: 175117.
49. Munhoz R.P. Serotonin syndrome induced by a combination
of bupropion and SSRIs. Clin. Neuropharmacol. 2004, 27:
219222.
50. Askinazi C. SSRI treatment of depression with comorbid cardiac
disease. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 135136.
51. Hiemke C., Hartter S. Pharmacokinetics of selective serotonin
reuptake inhibitors. Associate editor: H. Bnisch, Pharmacology
& Therapeutics 2000; 85: 1128.
52. Lepine J.P., Caillard V., Bisserbe J.C. i wsp. A randomized, pla-
cebo-controlled trial of sertraline for prophylactic treatment of
highly recurrent major depressive disorder. Am. J. Psychiatry
2004, 161: 836842.
53. Zanardi R., Franchini L., Gasperini M. i wsp. Double-blind con-
trolled trial of sertraline versus paraxetine in the treatment of
delusional depression. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 16311633.
54. Bazire S. Przewodnik lekw psychotropowych 2010. Via Medica,
Gdask 2011.
55. Montejo-Gonzalez A.L., Llorca G., Izquierdo J.A. i wsp. SSRI-in-
duced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and
fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical
study of 344 patients. J. Sex Marital. Ther. 1997; 23: 176194.
56. Onalan O., Cumurcu B.E., Bekar L. Complete atrioventricular block
associated with concomitant use of metoprolol and paroxetine.
Mayo Clin. Proc. 2008; 83: 595599.
57. Achamallach N.S. Visual Hallucinations after combining fluoxetine
and dextrometorphan. Am. J. Psychiatry 1992; 149: 1406.
58. Tsao Y.Y., Gugger J.J. Delirium in a patient with toxic flecainide
plasma concentrations: the role of a pharmacokinetic drug
interaction with paroxetine. Ann. Pharmacother. 2009; 43:
13661369.
59. Fagiolini A., Buysse D.J., Frank E. i wsp. Tolerability of combined
treatment with lithium and paroxetine in patients with bipolar disor-
der and depression. J. Clin. Psychopharmacol. 2001; 21: 474478.
60. Begre S., von Bardeleben U., Ladewig D. i wsp. Paroxetine in-
creases steady-state concentrations of (R)-methadone in CYP2D6
extensive but not poor metabolizers. J. Clin. Psychpharmacol.
2002; 22: 211215.
118
61. Schmider J., Greenblatt D.J., von Moltke L.L. i wsp. Inhibition
of CYP2C9 by selective serotonin reuptake inhibitors in vitro:
studies of phenytoin p-hydroxylation. Br. J. J. Clin. Pharmacol.
1997; 4: 495498.
62. Centorrino F., Baldessarini R.J., Kando J., Frankenburg F.R. i wsp.
Serum concentrations of clozapine and its major metabolites: ef-
fects of co treatment with fluoxetine or valproate. Am. J. Psychiatry
1994; 151: 123125.
63. Carrier L. Donepezil and paroxetine: possible drug interaction.
J. Am. Geriatr. Soc. 1999; 47: 1037.
64. Gibbino S., Serreti A. Paroxetine for the treatment of depres-
sion: a critical update. Expert Opinion Pharmacother. 2012; 13:
421431.
65. Stahl S.M. Podstawy psychofarmakologii. Teoria i praktyka. Via
Medica. Gdask 2010.
66. Narita N., Hashimoto K., Tomitaka S. i wsp. Interactions of selective
serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in
rat brain. Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 117119.
67. van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin
reuptake inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 1993, 24: 203220.
68. Fleishaker J.C., Hulst L.K. A pharmacokinetic and pharmacody-
namic evaluation of the combined administration of alprazolam
and fluvoxamine. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1994; 46: 3539.
69. Benfield P., Ward A. Fluvoxamine. A review of its pharmacody-
namic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy
in depressive illness. Drugs 1988; 32: 313334.
70. Dequardo J.R., Roberts M. Elevated clozapine levels after fluvok-
samine initiation. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 840841.
71. van Harten J. Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine.
Clin. Pharmacokinet. 1995; 29 (supl. 1): 19.
72. Westermeyer J. Fluoxetine induced tricyclic toxicity: extent and
duration. J. Clin. Pharmacol. 1991; 31: 388392.
73. Amin M.M., Ananth J.V., Coleman B.S. i wsp. Fluvoxamine: an-
tidepressant effects confirmed in a placebo-controlled interna-
tional study. Clin. Neuropharmacol. 1984; 7 (supl. 1): 312319.
74. Dominguez R.A., Goldstein B.J., Jacobson A.F. i wsp. A dou-
ble-blind placebo controlled study of fluvoxamine and imipramine
in depression. J. Clin. Psychiatry 1985; 46: 8487.
75. Eighner J.P., Boyer W.F., Meredith C.H., Hendrickson G.G. A pla-
cebo-controlled inpatient comparison of fluvoxamine maleate
and imipramine in major depression. Int. Clin. Psychopharmacol.
1989; 4: 239244.
76. De Wilde J.E., Doogan D.P. Fluvoxamine and chlorimipramine
in endogenous depression. J. Affect. Disord. 1982; 4: 249259.
119
Depresja 2016
77. De Wilde J.E., Mertens C., Wakelin J.S. Clinical trials of fluvoxam-
ine vs chlorimipramine with single and three times daily dosing.
Br. J. Clin. Pharmacol. 1983; 15 (supl. 3): 427431.
78. Dick P., Ferrero E. A double-blind comparative study of the clinical
efficacy of fluvoxamine and chlorimipramine. Br. J. Clin. Pharma-
col. 1983; 15 (supl. 3): 419425.
79. Dalery J., Honig A. Fluvoxamine versus fluoxetine in major de-
pressive episode: a double-blind randomised comparison. Hum.
80. Kiev A., Feiger A. A double-blind comparison of fluvoxamine
and paroxetine in the treatment of depressed outpatients. J. Clin.
Psychiatry 1997; 58: 146152.
81. Terra J.L., Montgomery S.A. Fluvoxamine prevents recurrence of
depression: results of a long-term, double-blind, placebo-con-
trolled study. Int. Clin. Psychopharmacol. 1998; 13: 5562.
82. Gatti F., Bellini L., Gasperini M. i wsp. Fluvoxamine alone in the
treatment of delusional depression. Am. J. Psychiatry 1996; 153:
414416.
83. Zanardi R., Franchini L., Gasperini M. i wsp. Faster onset of action
of fluvoxamine in combination with pindolol in the treatment of
delusional depression: a controlled study. J. Clin. Psychopharma-
col. 1998; 18: 441446.
84. Zanardi R., Franchini L., Serretti A. i wsp. Venlafaxine versus
fluvoxamine in the treatment of delusional depression: a pilot
double-blind controlled study. J. Clin. Psychiatry 2000; 61:
2629.
85. Wagner W., Zaborny B.A., Gray T.E. A review of its safety profile
in world-wide studies. Int. Clin. Psychopharmacol. 1994; 9:
223227.
86. Greenblatt D.J., Preskorn S.H., Cotreau M.M. i wsp. Fluoxetine
impairs clearance of alprazolam but not of clonazepam. Clin.
Pharmacol. Ther. 1992; 52: 479486.
87. Lemberger L., Rowe H., Bosomorth J.C. i wsp. The effect of
fluoxetine on the pharmacokinetics and psychomotor responses
of diazepam. Clin. Pharmacol. Ther. 1988; 43: 412419.
88. Graff D.W., Williamson K.M., Pieper J.A. i wsp. Effect of fluoxetine on
carvedilol pharmacokinetics, CYP2D6 activity, and autonomic bal-
ance in heart failure patients. J. Clin. Pharmacol. 2001; 41: 97106.
89. Navarro A., Perry C., Bobo W.V. A case of serotonin precipitated
by abuse of the anticough remedy dextrometorphan in a bipolar
disorder with fluoxetine and lithium. Gen. Hosp. Psychiatry 2006;
28: 7880.
90. Gidal B.E., Anderson G.D., Seaton T.L. i wsp. Evaluation of the
effect of luoxetine on the formation of carbamazepine epoxide.
Ther. Drug Monit. 1993; 15: 405409.
120
91. Spina E., Avenoso A., Pollicino A.M. i wsp. Carbamazepine coad-
ministration with fluoxetine or fluvoxamine. Ther. Drug Monit.
1993; 15; 247250.
92. Lucena M.I., Blanco E., Corrales M.A., Berthier M.L. Interac-
tion of fluoxetine and valproic acid. Am. J. Psychiatry 1998;
155: 575.
93. Loke Y.K., Trivedi A.N., Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal
bleeding due to interaction between selective serotonin uptake
inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment.
Pharmacol. Ther. 2008; 27: 3140.
94. Woolfrey S., Gammack N.S., Dewar M.S., Brown P.J. Fluoxe-
tine-warfarin interaction. BMJ 1993; 307: 241.
95. Kesevan S., Sobala G.M. Serotonin syndrome with fluoxetine plus
tramadol. J. R. Soc. Med. 1999; 92: 474475.
96. Bech P., Cialdella P., Haugh M.C. i wsp. Meta-analysis of ran-
domised controlled trials of fluoxetine v. placebo and tricyclic
antidepressants in the short-term treatment of major depression.
Br. J. Psychiatry 2000, 176; 421448.
97. Sheehan D.V., Nemeroff C.B., Thase M.E., Entsuah R. EPIC
016 Study Group. Placebo-controlled inpatient comparison of
venlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression
with melancholic features. Int. Clin. Psychopharmacol. 2009;
24: 6186.
98. Nemeroff C.B., Entsuah R., Benattia I. i wsp. Comprehensive
analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine versus SSRIs.
Biol. Psychiatry 2008; 63: 424434.
99. Thase M.E. Are SNRIs more effective than SSRIs? A review of the
current state of the controversy. Psychopharmacol. Bull. 2008;
41: 5885.
100. Lobello K.W., Preskorn S.H., Guico-Pabia C.J. i wsp. Cytochrome
P450 2D6 phenotype predicts antidepressant efficasy of venlafax-
ine: a secondary analysis of 4 studies in major depressive disorder.
J. Clin. Psychiatry 2010; 11: 14821487.
101. Deecher D.C., Beyer C.E., Johnston G. i wsp. Desvenlafaxine
succinate: anew serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006; 318: 657665.
102. Thase M.E., Kornstein S.G., Germain J.M. iwsp. An integrated analysis
of the efficacy of desvenlafaxine compared with placebo in patients
with major depressive disorder. CNS Spectr. 2009; 14: 144154.
103. Frampton J.E., Plosker G.L. Duloxetine: areview of its use in the
treatment of major depressive disorder. CNS Drugs 2007; 21:
581609.
104. Gupta S., Nihalani N., Masand P. Duloxetine: review of its phar-
macology, and therapeutic use in depression and other psychiatric
disorders. Ann. Clin. Psychiatry 2007; 19: 125132.
121
Depresja 2016
105. Perahia D.G., Pritchett Y.L., Kajdasz D.K. iwsp. Arandomized,

double-blind comparison of duloxetine and venlafaxine in the
treatment of patients with major depressive disorder. J. Psychiatr.
Res. 2008; 42: 2234.
106. Thase M.E., Pritchett Y.L., Ossanna M.J. iwsp. Efficacy of dulox-
etine and selective serotonin reuptake inhibitors: comparisons
as assessed by remission rates in patients with major depressive
disorder. J. Clin. Psychopharmacol. 2007; 27: 672676.
107. Khan A., Bose A., Alexopoulos G.S. i wsp. Double-blind com-
parison of escitalopram and duloxetine in the acute treatment of
major depressive disorder. Clin. Drug Investig. 2007; 27: 481492.
108. Nierenberg A.A., Greist J.H., Mallinckrodt C.H. i wsp. Du-
loxetine versus escitalopram and placebo in the treatment of
patients with major depressive disorder: onset of antidepressant
action, anon-inferiority study. Curr. Med. Res. Opin. 2007; 23:
401416.
109. Wade A., Gembert K., Florea I. Acomparative study of the efficacy
of acute and continuation treatment with escitalopram versus
duloxetine in patients with major depressive disorder. Curr. Med.
Res. Opin. 2007; 23: 16051614.
110. Eyding M., Lelgemann U., Grouven M. i wsp. Reboxetine for acute
treatment of major depression: systematic review and meta-analy-
sis of published and unpublished placebo and selective serotonin
reuptake inhibitor controlled trials. BMJ 2010; 341: c4737.
111. Sinnayah P., Wallingford N., Evans A., Crowley M.A. Bupropion
and naltrexone interact synergistically to decrease food intake in
mice. Obesity 2007; 15: A179.
112. Bech P., Fava M., Trivedi M.H. i wsp. Outcomes on the pharma-
copsychometric triangle in bupropione SR vs buspirone augmen-
tation of citalopram in the STAR*D trial. Acta Psychiatr. Scand.
2012; 125: 342348.
113. Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R. i wsp. Medication aug-
mentation after failure of SSRIs for depression. N. Engl. J. Med.
2006; 354: 12431252.
114. Mohammad R. Safarinejad. Reversal of SSRI induced female
sexual dysfunction by adjunctive bupropion in menstruating wom-
en: a double-blind, placebo-controlled and randomized study.
J. Psychopharmacol. 2010; 25: 370378.
115. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. i wsp. Bupropion-SR,
sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression.
N. Engl. J. Med., 2006; 354: 12311242.
116. Thase M.E., Haight B.R., Richard N. iwsp. Remission rates follow-
ing antidepressant therapy with bupropion or selective serotonin
reuptake inhibitors: ameta-analysis of original data from 7rando
mized controlled trials. J. Clin. Psychiatry 2005; 66: 974981.
122
117. Clayton A.H. Extended-release bupropion: an antidepressant with

abroad spectrum of therapeutic activity? Expert Opin. Pharma-
cother. 2007; 8: 457466.
118. Trivedi M.H., Rush A.J., Carmody T.J. iwsp. Do bupropion SR and
sertraline differ in their effects on anxiety in depressed patients?
J. Clin. Psychiatry 2001; 62: 776781.
119. Papakostas G.I., Trivedi M.H., Alpert J.E. iwsp. Efficacy of bupropi-
on and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment
of anxiety symptoms in major depressive disorder: ameta-analysis
of individual patient data from 10 double-blind, randomized
clinical trials. J. Psychiatr. Res. 2008; 42: 134140.
120. Papakostas G.I., Nutt D.J., Hallett L.A. iwsp. Resolution of sleep-
iness and fatigue in major depressive disorder: acomparison of
bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors. Biol.
Psychiatry 2006; 60: 13501355.
121. Thase M.E., Clayton A.H., Haight B.R. i wsp. A double-blind
comparison between bupropion XL and venlafaxine XR: sexual
functioning, antidepressant efficacy, and tolerability. J. Clin. Psy-
chopharmacol. 2006; 26: 482488.
122. Thase M.E., Nierenberg A.A., Vrijland P. i wsp. Remission with
mirtazapine and selective serotonin reuptake inhibitors: a me-
ta-analysis of indyvidual patients data from 15 controlled trials of
acute phase treatment of major depression. Int. Clin. Psychophar-
macol. 2010; 25: 189198.
123. Watanabe N., Omori I.M., Nakagawa A. i wsp. Mirtazapine versus
other antidepressive agents for depression (review). Cochrane
Database of Syst. Rev. 2011; 12: CD006528.
124. Zoccali R., Muscatello M.R., La Tore D. i wsp. Lack of pharmacoki-
netic interaction between mirtazapine and newer antipsychotics
clozapine, risperidon and olanzapine in patients with chronic
schizophrenia. Pharmacol. Res. 2003; 48: 411414.
125. Gnanadesigan N., Espinoza R.T., Smith R. i wsp. Interaction of
serotonergic antidepressants and opioid analgesic: Is serotonin
syndrome going undetected. JAMDA 2005; 6: 265269.
126. Bodner R., Lynch T., Lewis L., Kahn D. Serotonin syndrome.
Neurology 1995; 45: 219223.
127. Raatjes B., Dantz B. Trazodone: the forgotten antidepressant.
Psychiatric. Ann. 2011; 41: 148157.
128. Munizza C., Oliveri L., Di Loreto G., Dionisio P. A comparative,
randomized double-blind study of trazodone prolonged-release
and sertraline in the treatment of major depressive disorder. Curr.
Med. Res. Opin. 2006; 22: 17091713.
129. Kasper S., Olivieri L., Di Loreto G., Dionisio P.A comparative,
randomized double-blind study of trazodone prolonged-release
and paroxetine in the treatment of major depressive disorder. Curr.
Med. Res. Opin. 2006; 22: 17091713.
123
Depresja 2016
130. Cuningham L.A., Borison R.L., Carman J.S. i wsp. A comparison of

venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. J. Clin.
131. Kunzel H.E., Ackl N., Hatzinger M. i wsp. Outcome in delu-
sional depression comparing trimipramine monotheraphy with
a combination of amitryptiline and halopeidol a double-blind
multicenter trial. J. Psychiatr. Res. 2009; 43: 702710.
132. Ciraulo D.A., Barnhill J., Boxenbaum H. Pharmacokinetic inter-
action of disulfiram and antidepressants. Am. J. Psychiatry 1985;
142: 13731374.
133. Danish University Antidepressant Group. Clomipramine dose-ef-
fect study in patients with depression: clinical end points and
pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 1999, 66: 152165.
134. Leucht C., Huhn M., Leucht S. Amitryptyline versu placebo for
major depressive disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;
12: CD09138.
135. Delini-Stula A., Mikkelsen H., Angst J. Therapeutic efficacy if an-
tidepressants in agitated anxious depression a meta-analysis of
moclobemide studies. J. Affect. Disord. 1995; 35: 2130.
124

Depresja 2016

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Depresja 2016

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

DEPRESJA

Copyright 2016 VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.

aden fragment niniejszej publikacji nie moe by kopiowany, przechowywany

Na przestrzeni wiekw podejcie do problemu depre-

w tej chorobie, wynika z wpywu planety Saturn. O ile

40 p.n.e.) [14]. Uwaa si, e zaoy szko metodykw,

nauki medyczne w redniowieczu i odrodzeniu. Po

W 1621 roku Robert Burton opublikowa The anato-

folie a double forme. Co ciekawe, Falret wraz z Ernestem-

dysfunkcji okrelonego regionu orodkowego ukadu

retrospektywna historii chorb utwierdzia go w przeko-

samym kontynuowa jego badania dotyczce cytoarchi-

jej niejednorodny charakter. Codzienna praktyka po-

To, co w przeszoci nazywano depresj neurotyczn,

na istnienie pacjentw z ewidentnymi objawami depre-

Mniej i bardziej wspczesne

do przyjcia. Pomagay w tym badania nad genetyk

Tabela 1. Gwne modele depresji

wpywaj na nasze zdrowie, w ponad 50% wpyw ma

Jak czsto wystpuje depresja

Zaburzenia depresyjne staj si coraz powszechniejsz

U Afroamerykanw obserwuje si wiksze ryzyko depresji

hormonw tarczycy. W etiopatogenezie depresji u kobiet

Spoeczny i ekonomiczny aspekt depresji

singielek istnieje mniejsze ryzyko depresji ni u kobiet

problemw z dostpnoci leczenia psychiatrycznego na

Niedobory tych substancji rwnie s istotnym czynni-

Statystyki pokazuj wzrost zachorowa

sdzi. Dua grupa pacjentw nie prezentuje klasycznych

depresja. Warto podkreli, bronic lekarzy rodzinnych,

11. Kessler R.C., Birnbaum H., Bromet E. i wsp. Age differences in

28. Mamplekou E., Bountziouka V., Psaltopoulou T. i wsp. Urban

O co chodzi z teori zapaln

Coraz wicej syszy si na temat roli mechanizmw

w leczeniu tego zaburzenia i opornoci na leczenie

factor alpha) i interferonw. Depresja jest zwizana

Stres psychologiczny stan zapalny

majcych podoe zapalne, takich jak reumatoidalne

czci od czasu naraenia na bodziec stresowy. Ostry

zdarzenia, majce charakter spoeczny, symboliczny,

Ukad wspczulny reguluje aktywno procesw

zdarzenia w zewntrznym wiecie spoecznym, istnieje

zagroenie fizyczne lub wi si z relacjami psycholo-

fizycznego, jak i blu spoecznego (bdcego wynikiem

jco zblione do somatycznych i behawioralnych zmian

Pozwala to na przyjcie teorii mwicej, e postrzeganie

Stres w wieku dojrzewania a zapalenie

Poza klasyczn monoaminergiczn hipotez depresji,

zwikszaj poziom hormonw odpowiedzi stresowej

Jeli chodzi o procesy neuroplastycznoci, to reduk-

Inhibitory cytokin i NLPZ wywieraj dziaanie prze-

i 0,27 w objawach depresyjnych (odpowiednio SMD

wany przez Louveau [24]. Autorzy wyej omawianych

6. Gaecki P., Maes M., Florkowski A. i wsp. An inducible nitric oxide

18. Karakua-Juchnowicz H., Szachta P., Opolska A. i wsp. The role of

Stres oksydacyjny w depresji

Przyczyn stresu oksydacyjnego jest brak rwnowagi

ich oddziaywania z rnymi strukturami komrkowymi

DNA lub inne czsteczki s rozpoznawane i podlegaj

ksztat neuronw moe sprzyja uszkodzeniu ze wzgl-

mzgu. Jeli produkcja FR przekracza mechanizmy an-

Stres oksydacyjny w depresji

substancja. Badano take stenie innych FR, jak NO,