PANORAMICA SULLA FUNZIONE BILIARE

Il fegato produce circa 500-600 mL di bile nel corso delle 24 ore. La bile , una soluzione
isosmotica con il plasma , composta soprattutto da acqua, elettroliti ed infine da composti
organici. Tra questi ultimi possibile citare i sali biliari, il colesterolo, i fosfolipidi
(specialmente la lecitina) , la bilirubina ed altre sostante endogene o assunte con la dieta,
inclusi i farmaci ed i loro metaboliti e le proteine che modulano le funzioni del tratto gastro-
intestinale.Il caratteristico colore giallo-verde esibito dalla bile dovuto alla bilirubina, un
pigmento derivante dalla degradazione del gruppo eme dell'emoglobina. Il fegato immette i
sali biliari nei canalicoli (le fessure presenti tra due cellule epatiche contigue ) mediante un
meccanismo di trasporto attivo. Questa fase di secrezione la tappa limitante la velocit di
formazione della bile. Una volta raggiunti i canalicoli, i sali biliari riescono a richiamare
osmoticamente altre sostanze facenti parte della bile quali il sodio e l'acqua.

Lo scopo primario dei sali biliari quello di favorire la digestione e l'assorbimento duodenale
dei lipidi introdotti con l'alimentazione, andando a solubilizzare i grassi ingeriti e le vitamine
liposolubili. Ma i sali biliari non si limitano a ricoprire questo importante ruolo in quanto
favoriscono l'eliminazione di composti che, se presenti in eccesso ,possono risultare tossici
per l'organismo come il colesterolo, la bilirubina e i prodotti derivanti dalla metabolizzazione
di alcuni farmaci.

Nel fegato la bile scorre dal sistema collettore intraepatico ai dotti epatici destro e sinistro, i
quali convergono nel dotto epatico comune. In condizioni di digiuno, 3/4 della bile si riversa
dal dotto epatico comune al dotto cistico per raggiungere la cistifellea nella quale viene
immagazzinata in attesa dei pasti. Il restante quarto della bile defluisce direttamente nel
coledoco -originatosi dal dotto cistico e dal dotto epatico comune- riconosciuto come via
biliare principale . per raggiungere la meta finale :il duodeno.

Il coledoco si congiunge con il dotto pancreatico di Wirsung per formare con esso l'ampolla di
Vater che sfocia a livello duodenale. Lo sfintere di Oddi circonda sia il dotto pancreatico che
il coledoco presentano degli sfinteri per ogni canale(cercare) Questi sfinteri sono suscettibili
all'azione della colecistochinina e di altri ormoni intestinali - come il peptide rilasciante la
gastrina, ad esempio - ed ai cambiamenti dell'attivit dell'acetilcolina (e quindi ai farmaci in
grado di mutare l'attivit colinergica.es. anticolinergici).

L'assunzione di cibo induce la produzione degli ormoni intestinali e la stimolazione del tono
colinergico, favorendo la contrazione della colecisti ed il rilassamento dello sfintere di Oddi.
Questi fenomeni consentono la liberazione della bile dalla cistifellea al duodeno. Di contro ,
durante il digiuno lo sfintere di Oddi contratto (quindi chiuso) incoraggiando l'accumulo
della bile nella colecisti.

Dopo aver svolto le loro attivit i sali biliari vengono riassorbiti attivamente a livello della
porzione terminale dell'ileo ( in una percentuale pari a circa il 90%) e, attraverso la
circolazione venosa portale, ritornano al fegato. Gli epatociti li metabolizzano e li riciclano
riversandoli nuovamente nella bile. Questa via prende il nome di circolo entero-epatico e si
verifica con una frequenza di 10-12 volte al giorno.

La digestione dei grassi avviene grazie all'azione sinergica del fegato e del pancreas. La
porzione esocrina del pancreas si occupa della produzione del succo pancreatico che,al pari
della bile, si immette nel duodeno e agisce sui grassi e sugli amidi.

ACIDI BILIARI : RUOLO NELLA SEGNALAZIONE EPATICA;RECETTORI

DEGLI ACIDI BILIARI

Gli acidi biliari sono ligandi endogeni di recettori a localizzazione intracellulare tra cui
occorre menzionare:

l'FXR (Farnesoid X Receptor)

il PXR (Pregnane X Receptor)
il CAR ( Constitutive Androstane Receptor)
il VDR (vitamin D3 Receptor )

Essendo dei recettori nucleari, essi, una volta attivati , migrano nel nucleo cellulare , legano
gli HSR ( elementi responsivi all'ormone ) ed infine regolano l'espressione di specifici geni. Il
Recettore FXR coinvolto nella modulazione della produzione degli acidi biliari e
nell'andamento dell'infiammazione , della fibrosi e della rigenerazione epatica. Nello
specifico,l' FXR interagisce con gli acidi biliari, trasloca sulla membrana plasmatica ,
dimerizza con il Recettore RXR (Retinoid X Receptor) e induce la sintesi dell'SHP.
Quest'ultimo rappresentato da un piccolo eterodimero in grado di inibire l'espressione del
gene CYP7A1 (40) e di aumentare quella dell' MDR-3 ( Multidrug Resistance-Associated
Protein 3 ), entrambi implicati nella sintesi de novo degli acidi biliari(41).

Il Recettore FXR risulta essere particolarmente abbondante a livello epatico ed intestinale, per
cui, anche in grado di svolgere un'attivit regolatoria sulla circolazione enteroepatica degli
acidi biliari. Quando questo recettore viene attivato a livello degli epatociti, riesce ad
abbassare la concentrazione degli acidi biliari, sia attraverso un'azione diretta -riducendo
,cio, il riassorbimento degli acidi biliari- sia mediante un effetto indiretto -attraverso la
stimolazione della BSEP (la pompa esportatrice dei sali biliari, anche chiamata ABCB11)
(44). Invece, l'attivazione dell'FXR esposto sugli enterociti promuove il rilascio dell' FGF-19,
un ormone sintetizzato dall'ileo che viene immesso nella circolazione portale con lo scopo di
regolare la sintesi epatica degli acidi biliari. Il meccanismo con cui l'FGF-19 riesce a
rallentare la produzione endogena di acidi biliari consiste nell'interazione con il complesso
recettoriale FGFR4/klotho-beta- receptor e nella conseguente inibizione del gene CYP7A1
(45).

Infine l'FXR si oppone prontamente al processo infiammatorio epatico. Questo concetto

scaturito da indagini condotte su animali da laboratorio che mostrarono un deficit di questa
proteina recettoriale. Essendo sprovvisti (mancando ) di un importante inibitore
dell'infiammazione, essi esibirono un incrementata sensibilit all'attivazione dell'NF-kB ed
una maggiore suscettibilit allo sviluppo di danno epatico spontaneo (46).

Recentemente stato individuato il TGR-5 ( recettore transmembrana accoppiato a proteine G

) , un altro recettore a cui si legano gli acidi biliari abbondantemente espresso sui macrofagi ,
sulle cellule epiteliali biliari (BEC),sulle cellule endoteliali sinusoidali,sull'epitelio della
cistifellea ,sul tessuto adiposo bruno ed infine sulle fibrocellule muscolari. In seguito
all'attivazione recettoriale mediata dagli acidi biliari , il TGR-5 arresta l'espressione - indotta
dall' NF-kb(o NF-kb mediata) - di geni promotori dell'infiammazione ,sia nei macrofagi che a
livello epatico (specificamente, a livello delle cellule del KUPFFER) (47).

Siccome il TGR-5 un modulatore negativo della STAT3, sembra svolgere anche un ruolo
protettivo nei confronti della carcinogenesi epatica (48).

Gli effetti favorevoli derivanti dall'attivazione di questi Recettori degli acidi biliari , ha reso
questi recettori dei possibili target terapeutici per lo sviluppo di nuovi farmaci nell'ultimo
decennio.