REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

INTRODUCCIN

A lo largo del desarrollo evolutivo de los seres vivos se han producido una serie de
cambios en el sistema inmune que han permitido un reconocimiento especfico del
antgeno fundamental en la defensa contra los microorganismos patgenos o extraos.
La alteracin de este sistema tan especfico puede originar patologas que,
dependiendo de la naturaleza del individuo, pueden tener distinta potencialidad
patognica. Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una
respuesta inmune dirigida contra elementos que no debieran ser considerados como
extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada. La anafilaxia
es una de las formas ms inquietantes de las alteraciones de la inmunidad,
consistiendo en una respuesta inmune sistmica rpida y muchas veces devastadora.
Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, pero en la prctica
mdica nos vamos a encontrar, generalmente, con formas combinadas. Los cuatro
tipos bsicos se basan en la clasificacin de Coombs y Gell de 1963 (modificada en
1975).

Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica

Tambin denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafilctica, inmediata o

dependiente de reaginas). Son las reacciones alrgicas de tipo I segn la clasificacin
de Gell y Coombs. Constituyen reacciones inflamatorias de instauracin inmediata,
aunque a veces semirretardada, causada por la liberacin masiva de mediadores
inflamatorios (histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos
basfilos y mastocitos, como consecuencia de la unin, por su extremo Fc, de
anticuerpos IgE frente a determinados antgenos, en la membrana de dichas clulas.
Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clnicas, las cuales, segn
la va de acceso y el grado de difusin intracorporal del alergeno, pueden adoptar una
forma localizada - como la rinitis o el asma -, o generalizada - como las reacciones
anafilcticas desencadenadas por medicamentos, picaduras de insectos o ciertos
alimentos -. Son procesos con una alta incidencia, llegando a afectar hasta al 20 por
ciento de la poblacin caucsica en algn momento de su vida. En la actualidad, la
mayora de los autores utilizan el trmino alergia (reactividad alterada) para designar
los procesos patolgicos causados por una respuesta inmune frente a antgenos
inocuos para la mayora de la poblacin. Atopia es un trmino acuado en los aos
veinte para describir la asociacin familiar, y por tanto una base gentica en la
tendencia de ciertos individuos a padecer una o varias de estas reacciones tras la
exposicin a ciertas sustancias antignicas. De ah la denominacin de alergia atpica
o enfermedades atpicas para referirse a estos procesos.

Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de anticuerpo IgE causantes

de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse de protenas o
glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de sustancias qumicas de
naturaleza haptnica (por ej: la penicilina) que al unirse a una protena portadora se
convierten en material inmunognico Existen tres tipos de alergenos segn la va de
contacto con el mismo. Pueden ser inhalables (aeroalergenos), alergenos por
ingestin (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por inoculacin (frmacos y
venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que provocan, con
mayor frecuencia, alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica).
Forman parte de la composicin del material particulado de la atmsfera normal,
destacando el polen, los productos orgnicos de origen animal, las partculas fecales
de caros microscpicos, las esporas fngicas y los productos industriales.
Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas complejas. El aislamiento
y la identificacin bioqumica del componente que acta como alergeno es de gran
importancia para lograr la mxima fiabilidad en la estandarizacin de los preparados
que se usan en las pruebas diagnosticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante.

El hecho de que acten como alergenos no depende de propiedades intrnsecas que

los distinga de los restantes antgenos convencionales (sustancia extraa al
organismo), sino de la capacidad de ciertos individuos de desarrollar una respuesta de
anticuerpos IgE contra ellos. Tales anticuerpos se fijan por su extremo Fc a receptores
de la membrana de los basfilos y mastocitos de los distintos rganos
(sensibilizacin), donde pueden permanecer durante semanas. Cuando se produce un
nuevo contacto con el alergeno, su unin a dos o ms molculas de IgE fijadas
desencadena la desgranulacin brusca de esas clulas y la aparicin inmediata de las
manifestaciones clnicas; dicha reaccin inmediata, adems, puede ir seguida de una
reaccin de fase tarda, que aparece unas horas despus.

Las infecciones producidas por virus exacerban las crisis asmticas y pueden
precipitarlas. Aunque se conoce desde hace tiempo esta asociacin, la falta de
modelos animales adecuados ha impedido el estudio detallado de esta relacin. Los
autores del artculo investigaron los efectos que la infeccin por el virus sincitial
respiratorio (VSR) y la influenza A puede producir en ratones normales sensibilizados
con un aeroalergeno como la ovoalbmina inhalada. Ambos virus causaron,
posteriormente, una enfermedad transitoria. La inhalacin de ovoalbmina no indujo
anticuerpos especficos, a menos que los ratones se infectaran en el momento de la
nebulizacin. En aquellos ratones con exposicin epidrmica a ovoalbmina no se
desencadenaron respuestas asmticas, pero se originaron alteraciones sistmicas
agudas cuando la exposicin pulmonar haba tenido lugar durante la infeccin viral. En
los ratones que tuvieron una respuesta sistmica a la ovoalbmina cutnea se aisl
IgG1 plasmtica especfica, la cual no se hall en los dems. Los aislados del bazo de
los animales expuestos mostraron citoquinas (IL-4) intracelulares debido a la
exposicin viral. Las clulas TCD8+ aumentaron la produccin de g-interfern en la
infeccin por el virus de la influenza. Ambos virus produjeron reacciones anafilcticas.
Estos resultados muestran que la infeccin por virus respiratorios potencia la
respuesta inmune humoral y celular frente a los aeroantgenos y propone un modelo
experimental para la continuacin del estudio de esta respuesta.

La alergia a los productos que contienen ltex es un problema creciente en los

servicios pblicos de sanidad, surgiendo, sobre todo, en los pacientes ingresados en
las unidades de cuidados intensivos, que requieren monitorizacin invasiva y en los
pacientes que precisan intervenciones quirrgicas. Los autores del artculo han
procurado revisar los aspectos ms importantes de la alergia al ltex que debieran ser
conocidos por los profesionales de la salud. Los autores afirman que el ltex presenta
dos alergenos mayores, el Hev b1 y el Hev b8. Al parecer, el ltex tiene una
hiperreactividad cruzada con ciertos alimentos, frutas exticas y algunos
aeroalergenos, como el polen. La poblacin susceptible est conformada por los
profesionales de la industria del ltex, los trabajadores sanitarios, los pacientes que
van a requerir cualquier clase de manejo quirrgico, los ingresados en las unidades de
cuidados intensivos, los nios con espina bfida y las anomalas urolgicas severas.
Los signos clnicos entran dentro del grupo de hipersensibilidad tipo I, como la
urticaria, el angioedema y el shock anafilctico. El diagnstico se basa en la deteccin
de la IgE especfica, tests de provocacin y tests intradrmicos. La profilaxis se basa
en la suspensin de todas las sustancias sospechosas de producir la reaccin y que
puedan contener ltex, reemplazando los guantes de exploracin con vinilo y evitando
las comidas que puedan tener una reactividad cruzada con el ltex.
Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotxicos

Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen

a una clula diana, fijan complemento y la lisan (anticuerpos citotxicos o
citoestimulantes). Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan
fragmentos quimiotcticos (como el C5a) que provocan la infiltracin de
polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemoltica del
recin nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. El
denominado rechazo hiperagudo se produce en las primeras 24-48 horas despus del
trasplante o, incluso, en la misma mesa de operaciones. En el caso concreto del
trasplante renal, el examen anatomopatolgico del rgano muestra una vasculitis
aguda necrosante, con microtrombosis y necrosis cortical. La reaccin debe
sospecharse en caso de anuria brusca y dolor abdominal focalizado a las pocas horas
de la intervencin. La ausencia de perfusin en las exploraciones isotpicas aconseja
la revisin quirrgica y, en caso de confirmarse el diagnstico, debe efectuarse la
trasplantectoma. Si no se adopta esta conducta o el diagnstico es tardo, aparecen
fiebre elevada, elevacin de la LDH srica, mal estado general e, incluso, coagulacin
intravascular.

Los linfocitos T activados pueden ser cultivados "in vivo" de las muestras procedentes
de injertos cardiacos, incluso en la ausencia de signos histolgicos de rechazo. Los
autores del artculo han investigado la relevancia clnica que el crecimiento del cultivo
linfocitario tiene en los nios que van a recibir un transplante de corazn, ya que estos
linfocitos son los promotores de la respuesta con anticuerpos linfocitotxicos
circulantes preformados. Especficamente, desean determinar si: (1) el crecimiento
positivo de linfocitos en las biopsias puede, en ausencia de rechazo significativo,
identificar a un paciente de riesgo aumentado para el desarrollo de rechazo agudo; (2)
la reduccin de dosis de corticosteroides, con presencia de crecimiento de linfocitos,
tiene un alto riesgo de rechazo; y (3) la presencia de crecimiento linfocitario durante el
rechazo agudo predice la respuesta al tratamiento. Se realizaron cultivos de 789
muestras miocrdicas consecutivas, procedentes de 65 nios receptores de un
corazn trasplantado, en medios que contenan 30 U/ml de IL-2 recombinante. Los
linfocitos T se cultivaron en el 16 por ciento de las muestras miocrdicas con bajo
grado de rechazo y en el 34 por ciento de las muestras que tuvieron un grado mayor
de rechazo. Las muestras obtenidas en los receptores que haban sido transplantados
haca menos de 180 das tenan una poblacin de linfocitos mayor que las biopsias
obtenidas ms tarde para cualquier grado de rechazo dado. El crecimiento de linfocitos
era comparable entre pacientes tratados con ciclosporina o tacrolimus. De los 227
casos sin rechazo, se obtuvo una muestra cada 12 semanas. Los cultivos de linfocitos
fueron positivos en el 21 por ciento (47 de las 227), y en el 40 por ciento de los casos
de rechazo agudo (grado 2-4). Al contrario, de 180 biopsias sin crecimiento, slo un 16
por ciento mostr rechazo en la siguiente biopsia. Cuando una biopsia se realiz
dentro de las 12 semanas de supresin del corticoide, el rechazo del injerto se observ
en el 30 por ciento de los casos donde la muestra demostr crecimiento y en un 11 por
ciento de los casos cuando no hizo (p<0.29). La presencia de crecimiento asociaciado
al rechazo fue predictiva de una evolucin favorable del rechazo siguiendo la terapia
con corticosteroides intravenosos a dosis altas (rechazo persistente en el 66 por ciento
de los casos con crecimiento positivo, frente al 31 por ciento de los casos sin
crecimiento). As, el crecimiento de linfocitos se asocia fuertemente a un alto grado de
rechazo y con un tiempo de transplante menor. El crecimiento linfoctico en ausencia
de rechazo predice un alto riesgo de rechazo dentro de las siguientes 12 semanas. El
crecimiento en asociacin con rechazo agudo predice una alta probabilidad de
persistencia de rechazo del tratamiento con corticosteroides a dosis altas.
Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos

Se produce por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados

de antgeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la
circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como
el hgado, donde son fagocitados por los monocitos/macrfagos. Las reacciones de
hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los
inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el
antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie
celular. Los anticuerpos, que desempean una funcin muy importante en la defensa y
proteccin frente a agentes infecciosos o de otra naturaleza, tambin pueden ser
responsables de lesiones orgnicas o alteraciones funcionales al reaccionar con
antgenos presentes en el organismo. Los mecanismos por los que esto ocurre son
muy variados, con frecuencia complejos, y no difieren esencialmente de los que entran
en juego en la defensa inmunolgica. En todo caso, puesto que la accin perjudicial
del anticuerpo (Ac) requiere su unin con el antgeno (Ag) formando complejos Ag-Ac,
cabe englobar los fenmenos de inmunopatogenicidad mediada por anticuerpos bajo
la denominacin de lesiones o trastornos por complejos inmunes o inmunocomplejos.
Expresamente se excluyen de esta consideracin las reacciones de mecanismo
anafilctico, mediados por anticuerpos de clase IgE.

Previamente ya hemos definido la estructura de los inmunocomplejos. Su mecanismo

fisiopatolgico deriva de:

1. La interferencia fsica (por ejemplo, en la alveolitis alrgica extrnseca)

2. La inflamacin en el sitio de formacin o de depsito de los inmunocomplejos, a

cuya produccin contribuye de manera decisiva la activacin del sistema del
complemento, junto con la del endotelio vascular, muchas veces implicado en forma
inmediata.

3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectacin estructural de

las clulas. Puede ser por un mecanismo celular dependiente de anticuerpos (ADCC),
que implica la activacin de clulas killer, o bien por lisis mediada por complemento.

4. La opsonizacin, por el anticuerpo slo o por fijacin, mediada por anticuerpos, de

los primeros componentes del complemento. Es importante sobre todo la fijacin de
fragmentos de C3, que ejercen un estmulo poderoso sobre la fagocitosis de las
clulas opsonizadas, gracias a la abundancia y afinidad de receptores celulares para
dichos fragmentos. La destruccin inmune de elementos formes de la sangre
(hemates, leucocitos, plaquetas) se lleva a cabo principalmente por este mecanismo.

5. La alteracin funcional (estimulacin, inhibicin o bloqueo de funciones y

actividades normales de las clulas), sin lesin orgnica ni destruccin celular
evidente. (Ejemplos: un anticuerpo especfico para el receptor de la hormona
tiroestimulante (TSH) de las clulas tiroideas suplanta a la hormona hipofisaria, sin
estar sometido a los mecanismos de control retrgrado de sta, y es responsable del
aumento de secrecin hormonal en la tirotoxicosis; la diabetes insulinorresistente de la
acantosis nigricans se debe al bloqueo del receptor para la insulina por un anticuerpo
contra dicho receptor; en la anemia perniciosa, los anticuerpos contra el factor
intrnseco gstrico impiden la conjugacin de ste con la vitamina B 12 o interfieren en
la absorcin intestinal del conjugado, agravando los efectos de la ya deficiente
produccin de factor intrnseco causada por la atrofia de la mucosa gstrica).

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune, producida por

complejos antgeno-anticuerpo, generalmente multisistmica. El curso de la
enfermedad puede ser agudo, subagudo o crnico. Una de las causas ms frecuente
de mortalidad por LES es la lesin renal. El autor del artculo lleva a cabo una revisin
de la patognesis del LES como enfermedad sistmica derivado de la polmica
surgida por la deteccin de varios autoantgenos primarios nucleares como origen de
la enfermedad autoinmune. Contrariamente a la creencia generalizada de que el
origen de la enfermedad radicaba en la formacin de complejos DNA-AntiDNA, se han
producido ciertos hallazgos que podran indicar que el antgeno podra ser el factor
C1q del complemento o los nucleosomas. El autor del artculo revisa la actividad
fisiopatolgica de los nucleosomas y los anticuerpos antinucleosoma en el desarrollo
de la nefritis lpica, llegando a la conclusin de la posible relacin de estos complejos
en la evolucin e inicio de la nefritis lpica.

Las reacciones de hiperreactividad pueden estar involucradas en la gnesis del shock

endotxico, fenmeno final caracterstico de la sepsis. El paciente sptico se
caracteriza por una afectacin multisistmica con alteracin de la vasomotilidad y
permeabilidad vascular, que puede originar un bajo gasto con la consiguiente isquemia
orgnica por el aporte inadecuado de oxgeno y por lesin directa tisular producida por
las endotoxinas, que pueden activar diversos mecanismos de hiperreactividad. Uno de
los rganos ms perfundido del organismo, el rin, puede tener afectada la
ultrafiltracin y aumentar la prdida de protenas por lesin renal, originando la
proteinuria. Los autores del artculo han demostrado que la administracin de oxgeno
hiperbrico (a 3.0 atm durante 60 minutos) en ratones afectos por shock endotxico
consigue una mejora de la funcin renal debido a la estimulacin de la formacin de
complejos inmunes no patolgicos, que no atrapan el complemento sin daar al rin,
facilitando la ultrafiltracin renal y reduciendo la proteinuria. La oxigenacin
hiperbrica, concluyen los autores, estimula la inmunidad en el shock endotxico
mediante la activacin de la inmunidad humoral y la respuesta inmune especfica.

Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada

Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la reaccin de

Mantoux. Tras la administracin de tuberculina a un paciente previamente
sensibilizado, aparece la reaccin a las 48-72 horas como una induracin en el rea
de inyeccin; se considera positiva si el dimetro es mayor de 9 milmetros. Ejemplos
de patologa por hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes (no
confundir con el hiperagudo), los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.

Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones

inflamatorias debidas al reclutamiento y activacin de macrfagos por el efecto de las
citocinas liberadas por linfocitos TCD4+ al reconocer al antgeno en asociacin con las
molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la
membrana de las clulas presentadoras del antgeno (APC). En esta reaccin,
tambin denominada hipersensibilidad de tipo IV segn la clasificacin de Gell y
Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con las otras
formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias (o reacciones de
hipersensibilidad tipos I, II y III, segn Gell y Coombs). Todas estas reacciones
inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en comn el hecho de estar iniciadas por
una reaccin inmunolgica contra un antgeno y ocurrir en un individuo sensibilizado
(es decir, son el resultado de una reestimulacin antignica en una persona que ya ha
desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antgeno). Dependiendo de
la naturaleza fisicoqumica y la concentracin del antgeno (soluble o particulado), el
grupo haptnico implicado, la puerta de entrada del individuo y de la localizacin de la
respuesta inmune provocada (especfica o no) y de las otras clulas participantes
(adems de los linfocitos T), la hipersensibilidad retardada se manifiesta habitualmente
de cinco maneras distintas:

1. Hipersensibilidad retardada frente a antgenos solubles. En general, cuando se

efectan pruebas cutneas (vase ms adelante) con antgenos solubles (purificados
o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos (bacterias, virus, hongos y protozoos),
se manifiestan reacciones de hipersensibilidad retardada. stas se denominan
tambin, por razones histricas, "hipersensibilidad de tipo tuberculnico" y su
paradigma lo representa la prueba de Mantoux o reaccin de la tuberculina.

2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a

infecciones. La inmunidad celular es el principal factor de resistencia de un individuo
frente a infecciones por agentes de crecimiento intracelular como micobacterias,
hongos, virus y protozoos.

3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a frmacos en otros rganos. En las

dermatitis por contacto, la reaccin de hipersensibilidad retardada se induce por un
compuesto qumico reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a protenas epidrmicas,
acta como un inmungeno efectivo. Cuando, tiempo despus, se realiza una prueba
cutnea con el hapteno (prueba del parche), se forma de nuevo el conjugado
inmunognico y se desarrolla una hipersensibilidad retardada que es discretamente
distinta a la descrita en el caso de la tuberculina. Una respuesta similar ocurre, en
ocasiones, con frmacos administrados por otras vas, desencadenndose lesiones de
hipersensibilidad en rganos como riones, pulmones e hgado. Por ejemplo, ciertos
frmacos pueden causar hepatitis alrgicas especficas y, en ocasiones, desarrollar
una hepatitis fulminante que puede conducir a la muerte.

4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de

agregados de fagocitos mononucleares activados (principalmente macrfagos),
muchos de los cuales han fagocitado el agente responsable. Como secuela de esta
reaccin los fibroblastos producen colgeno que sirve para "emparedar" virtualmente
el agente perjudicial. En determinadas situaciones, esta forma de respuesta es
beneficiosa para el individuo. No todos los agentes que provocan granulomas lo hacen
a travs de procesos inmunolgicos, aunque la gran mayora (antgenos microbianos
inhalados, ciertos metales, agentes infecciosos intracelulares) los inducen mediante
mecanismos inmunolgicos especficos. La formacin de granulomas es tambin un
hecho constante en enfermedades sin agente etiolgico definido como, por ejemplo, la
sarcoidosis.

5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante

de clulas vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele
terminar en la destruccin y el rechazo del injerto. De alguna forma, las reacciones de
homoinjerto son, en esencia, una forma de respuesta de hipersensibilidad retardada.

La respuesta inmune al Haemophilus ducreyi recuerda a una reaccin de

hipersensibilidad retardada. Las reacciones de hipersensibilidad retardada son
caractersticas de otro tipo de bacterias, como las micobacterias, proponindose la
reaccin de Mantoux como el paradigma de esta reaccin. En este estudio se ha
intentado demostrar experimentalmente que existe un cierto parecido entre la
respuesta inmune que el Haemophilus ducreyi despierta en el organismo y la reaccin
de hipersensibilidad tipo IV de Coombs. Los autores biopsiaron (uno a cuatro das
despus de inocular de forma experimental) la piel de los pacientes que haban
desarrollado una lesin pustulosa. Las ppulas y pstulas contenan un infiltrado
celular con abundancia de clulas T (TCD45RO y TCD4) en el linaje alfa y beta. Aunque los
pacientes no tenan historia previa de formacin de chancro, su respuesta inmune
recordaba a las reacciones de hipersensibilidad retardada que ocurren a las 24 horas
de la inoculacin y que persisten a lo largo de la evolucin clnica.

Se cree que el estrs exacerba un gran nmero de enfermedades, siendo alteraciones

dermatolgicas en un alto porcentaje. Las clulas epidrmicas del Langerhans
parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.
Los autores del artculo han llevado a cabo un estudio sobre los efectos del estrs en
una poblacin de ratones, inmovilizndolos o aumentando la densidad de poblacin
dentro de la jaula. Tambin se valor la suprarrenalectoma. Se llevaron a cabo
tcnicas de tincin para la deteccin de molculas I-A (pertenecientes al complejo
mayor de histocompatibilidad tipo II) analizando los resultados con un microscopio de
barrido lser. La reaccin de hipersensibilidad de contacto al 2,4,6-trinitroclorobenzeno
se valor en los pabellones auriculares de los roedores. Se observ que la densidad
celular, la intensidad de la expresin de I-A y el nmero de dendritas neuronales
disminuan a medida que aumentaba la poblacin. A los ratones a los que les fue
suprimida la funcin suprarrenal, se les pas el suero de los ratones que estaban
siendo sometidos a un mayor estrs y se observ una supresin de la
hipersensibilidad de contacto. Los autores afirman que el estrs afecta al sistema
inmune jugando un interesante papel los derivados adrenrgicos.

ANAFILAXIA

Es una reaccin sistmica, a menudo de carcter explosivo, debida a la liberacin

masiva de mediadores inflamatorios (principalmente histamina y leucotrienos SRS-A)
por los basfilos y mastocitos de los distintos territorios tisulares, que provoca la
aparicin brusca de manifestaciones clnicas en el rbol respiratorio, el sistema
cardiovascular, la piel y el tracto digestivo, con broncoespasmo, hipotensin arterial,
urticaria-angioedema, vmitos y diarrea, en su forma clnica completa. Por lo general,
se debe a un mecanismo mediado por anticuerpos IgE, como ya se ha mencionado
previamente, y se desencadena tras la exposicin al alergeno por va parenteral u oral.

Los alergenos pueden ser diversos. As, pueden ser alergenos los frmacos
inoculados (como la penicilina, una de las causas ms frecuentes), alimentos
(pescados, moluscos, crustceos, huevos, chocolate, frutos secos), aditivos
alimentarios (tartracinas y sulfitos), venenos de las picaduras de insectos, hormonas,
protenas o los propios extractos alergnicos usados para las pruebas cutneas o
inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alrgicos. Hay sustancias que
pueden causar reacciones anafilcticas por un mecanismo independiente de los
anticuerpos IgE, hablndose de reacciones anafilactoides. El ejercicio fsico puede
tambin, en ciertas circunstancias e individuos, causar una reaccin anafilctica.
Finalmente, en numerosos casos no es posible demostrar una causa desencadenante
(anafilaxia "idioptica").

Los sntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min) tras la exposicin al

alergeno o agente desencadenante. El paciente nota prurito, malestar general
profundo, angustia, rinitis y conjuntivitis, opresin torcica, vmitos y diarrea. Los
sntomas pueden progresar y aparecer edema larngeo, broncoespasmo e hipotensin.
Excepcionalmente, puede aparecer hipotensin grave como sntoma aislado e,
incluso, un infarto de miocardio, como grave complicacin en el curso de la reaccin.
El diagnstico es absolutamente clnico, establecindose a veces cuando los sntomas
ya remiten. Ningn dato de laboratorio que pueda obtenerse de forma rpida es
especfico de anafilaxia. La determinacin de histamina, triptasa y prostaglandina D 2
(PGD2) puede usarse cuando se desea valorar el diagnstico de forma retrospectiva;
por otro lado, se trata de pruebas no sistemticas. Cuando junto a la hipotensin hay
otras manifestaciones, no se plantean problemas diagnsticos, sobre todo si existe un
antecedente inmediato de administracin de un frmaco u otra forma de exposicin a
un alergeno u otro tipo de agente desencadenante sospechoso. Cuando aparece
hipotensin como manifestacin aislada, se plantean problemas de diagnstico
diferencial con cualquier otra circunstancia capaz de originar una hipotensin brusca.
Se trata de un cuadro potencialmente muy grave que, si no se trata de inmediato de
forma apropiada, puede causar la muerte del paciente. Cuando el causante es un
medicamento o picadura de insecto, la absorcin del alergeno puede retrasarse
mediante la aplicacin de un torniquete y la administracin de adrenalina, que puede
repetirse. En determinadas circunstancias, si la oxigenacin no es adecuada, puede
requerirse la intubacin. Para restaurar la presin arterial se administrar suero salino
isotnico o solucin de coloides. Puede ser necesaria la dopamina en perfusin para
mantener la presin arterial. Aunque los glucocorticoidesy antihistamnicos no actan
de forma inmediata, pueden prevenir el curso de los sntomas en las horas siguientes.
Si la reaccin fue intensa, el paciente puede necesitar monitorizacin durante 24 h.
Una vez superado el episodio, no persiste secuela alguna, excepto en pacientes de
edad avanzada, en los que pueden aparecer complicaciones cardiovasculares o
renales despus de la reaccin anafilctica.

Las reacciones anafilcticas desencadenadas por la administracin de frmacos es un

hallazgo relativamente frecuente, sobre todo en el entorno hospitalario. En las
intervenciones quirrgicas que requieren anestesia general es necesario relajar al
paciente para poder mantener la va area a salvo. La administracin de diversos
frmacos relajantes musculares puede producir reacciones anafilcticas que pueden
agravar el pronstico del paciente. Los autores del artculo analizaron, a lo largo de un
periodo de 20 aos, los historiales mdicos de 151 pacientes a los que les fueron
administrados frmacos relajantes musculares en el curso de una anestesia general,
logrando finalizar el seguimiento en 145 pacientes. No se observaron fallecimientos
por la reaccin anafilctica. Aquellos pacientes que tuvieron pruebas intradrmicas
negativas no tuvieron reaccin. Los pacientes con una prueba intradrmica positiva
tuvieron una reaccin severa, aunque algunas fueron ms moderadas. Los autores
recomiendan la realizacin de pruebas alrgicas frente a los relajantes musculares,
previas a la intervencin, en los pacientes que requieren anestesia general.

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (resumen)

Gell y Coombs describieron cuatro tipos de reacciones hipersensibles:

Tipo I Los mastocitos comprometen IgE por medio de sus receptores Fc. Si
subsecuentemente un alrgeno, por unin con dos molculas de IgE se vincula
a los receptores Fc, los mastocitos desgranulan y liberan los mediadores
que producen reacciones alrgicas. La hipersensibilidad suele aparecer en
caso de un contacto repetido con el alrgeno.

Ejemplos de reacciones alrgicas del tipo I

Anafilaxis
Asma atpica
Eczema atpico
Alergia a los mediamentos

Fiebre del heno

Tipo El anticuerpo (IgG o IgM) se dirige contra el antgeno sobre sus propias clulas,
II o contra anticuerpos extraos, tal como los que se adquieren despus de una
transfusin de sangre. Esto puede provocar una accin citotxica por clulas
lticas, o lisis mediado por el sujeto complementario.

Enfermedades que manifiestan hipersensibilidad tipo II

Anemia hemoltica autoinmune

Sndrome de Goodpasture
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Miastenia gravis

Pnfigo
Tipo Complejos inmunitarios (antgeno y comnmente IgG o IgM) se depositan en el
III tejido. El complemento se activa y las clulas polimorfonucleares (en menor
grado monocitos) son atrados, ocasionando inflamacin local y dao tisular. Los
tipos de enfermedad se clasifican en enfermedad aguda y crnica del suero, y
la reaccin Arthus.

Ejemplos de enfermedades inmunes humanas complejas

Poliarteritis nudosa
Glomerulonefritis post-estreptococica

Lupus erisujetotoso sistmico

.

Por otro lado, no hay que suponer que todas las respuestas celulares dependen de
linfocitos T: de hecho las primeras lneas defensivas contra microorganismos son
inespecficas, y descansan en la identificacin de componentes microbianos comunes
por parte de clulas del sistema de inmunidad natural (macrfagos, granulocitos
neutrfilos, etc.).
Una de las posibles clasificaciones de la inmunidad mediada por clulas sera la
siguiente:
1. Reacciones dependientes de fagocitos del sistema natural:
Fagocitosis
 Produccin de citoquinas
2. El papel central de las clulas TH en la determinacin del
tipo de mecanismo efector puesto en marcha.
3. La citototoxicidad directa que conduce a la lisis de la clula
diana enferma es realizada por varios tipos celulares:
dentro del sistema especfico: linfocitos T citotxicos (matadores),
que se denominan linfocitos T citolticos (CTL) en su fase
efectora; dentro del sistema natural: clulas agresoras naturales
(NK) y macrfagos.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Clulas T
CD4+ que median reacciones de hipersensibilidad de tipo
retardado, que en su estado efector se denominan T DTH.

INMUNIDAD MEDIATIZADA POR CLULAS FAGOCTICAS

Las caractersticas de las clulas mieloides fagocticas, ya las tratamos antes, Aqu
profundizaremos en estas clulas, sobre todo en lo que atae a los mecanismos de
destruccin intracelular del patgeno una vez que lo han engullido.
La actuacin de estas clulas la podemos dividir a efectos pedaggicos, en varias
fases:
1. Quimiotaxis
2. unin del microorganismo al fagocito
3. desencadenamiento de la captacin del microorganismo
4. fagocitosis y mecanismos matadores.

1 Quimiotaxis
La atraccin de los fagocitos del sistema de inmunidad natural hacia el foco de
infeccin se puede deber a varios factores:
Por sustancias de origen directamente microbiano. Tal es el caso de cortos pptidos
derivados de los extremos amino-terminales de protenas bacterianas (p. ej., el formil-
Met-Leu-Phe es quimiotctico para los leucocitos, que llevan receptores capaces de
reconocerlo).
Ciertos componentes microbianos (como la endotoxina de bacterias Gram-negativas)
activan la ruta alternativa del complemento, que libera los pptidos C3a y C5a, que
son muy quimiotcticos sobre fagocitos.
2 Unin del microorganismo al fagocito
Esta fase es importante, ya que de su xito depende la ocurrencia de la internalizacin
ulterior y el desencadenamiento de los mecanismos matadores. La unin inespecfica
entre bacteria y fagocito se realiza por interaccin entre molculas de superficie del
microorganismo y receptores del leucocito:

molcula bacteriana receptor del fagocito

lectinas Oligosacridos de superficie

 oligosacridos de Lectinas
superficie

glucanos CR3 y LFA-1

lpido A (endotoxina) CR3 y LFA-1

Podemos hacer una tabla parecida, pero en la columna de la bacteria ahora vamos a
considerar molculas del hospedador que recubren al microorganismo (opsonizacin),
y que a su vez sirven para que sean reconocidas por receptores de leucocitos:

comp. opsonizantes del Receptor del fagocito

hospedador unidos a la
bacteria

C3b CR1 (*)

inmunoglobulinas FcR (*)

MBP C1qR

(*) Los receptores CR1 y FcR estn entrelazados entre s por medio del citoesqueleto,
lo que explica en parte su accin sinrgica
Los receptores inespecficos de tipo lectina disminuyen en el macrfago activado (en
presencia de IFN-), mientras que aumentan los CR1 y FcR. Ello permite a las
clulas Th indicar a los macrfagos que entran al tejido que fabriquen ms molculas
capaces de citoadherencia.
3 Desencadenamiento de la captacin
La captacin del microorganismo se ve facilitada si est recubierto por el componente
C3b del complemento y/o por anticuerpos: esta opsonizacin permite potenciar
poderosamente el mecanismo amebiano del fagocito.
4 Fagocitosis y mecanismos matadores
Antes ya nos referimos a la fagocitosis, por lo que no volveremos a insistir aqu en ella,
sino que nos centraremos en lo que ocurre cuando el microorganismo, englobado en
el fagosoma, recibe la descarga de los grnulos (lisosomas) del fagocito. El contenido
preformado de estos grnulos, junto con sustancias producidas de novo, constituyen
una batera de mecanismos encaminados a la muerte del patgeno. Estos
mecanismos se pueden clasificar en dos grandes tipos: dependientes e
independientes de oxgeno.
a) Mecanismos dependientes de oxgeno
Los podemos estudiar a su vez bajo dos categoras: los que se basan en
intermediarios reactivos de oxgeno, y los intermediarios reactivos de nitrgeno.
1. Intermediarios reactivos de oxgeno (ROI). La unin de
partculas a los receptores de la membrana del fagosoma del
macrfago provoca el denominado estallido respiratorio (por
activacin de la ruta de la hexosa monofosfato), que produce
mucho NADH.
a. Antes de que el lisosoma se fusione con el fagosoma,
en ste tiene lugar una reduccin de oxgeno molecular
(O2) catalizada por la NADH-oxidasa de la membrana
 del fagosoma; el anin superxido resultante ( O-2) es
txico por s mismo, pero a su vez da lugar a otros
radicales txicos de vida corta, como el perxido de
hidrgeno (H2O2), el radical hidroxilo (OH) y el
oxgeno singlete (O12). El macrfago se protege de los
ROI que puedan salir del fagosoma por medio de una
cadena de reacciones redox en que participa glutation.
b. Una vez que el lisosoma se fusiona con el fagosoma,
aqul libera la mieloperoxidasa, que acta sobre los
perxidos en presencia de haluros (I - y Cl-), para
producir compuestos halogenados (hipohaluros) muy
txicos y de vida larga: cido hipocloroso (ClOH), e
hipoiodoso (IOH).
1. Intermediarios reactivos de nitrgeno (NRI)
a. La enzima NOS (xido ntrico-sintetasa) combina el
oxgeno molecular con el nitrgeno guanidino de la
L-arginina, para generar xido ntrico (NO), que es
txico para bacterias y clulas tumorales.
Los macrfagos de ratn (pero no los humanos) necesitan para activar
esta ruta a un nivel ptimo dos seales: interfern gamma (IFN- )
para activar la enzima NOS, y factor de necrosis tumoral (TNF) (ver el
apartado 13.2.5).
b) Mecanismos independientes de oxgeno
Estos mecanismos dependen de protenas antimicrobianas preformadas y acumuladas
en los grnulos:
1. Protenas catinicas, con actividades de tipo antibitico:
a. defensinas (en macrfagos de conejo y en PMN
neutrfilos humanos). Son pptidos catinicos , de
unos 30 aminocidos, ricos en cys y arg. Forman
canales permeables a los iones en las bicapas lipdicas
de los m icr or ganism os. Act an ant es de que t enga
lugar la acidificacin del fagolisosoma.
b. Catepsina G
c. Azurozidina
2. Lisozima, que acta rompiendo el peptidoglucano de
bacterias (sobre todo de Gram-negativas).
3. Lactoferrina (producida por neutrfilos): secuestra hierro,
indispensable para las bacterias.
5 Activacin de los macrfagos
Los macrfagos en reposo pueden matar, desde luego, pero sus capacidades
microbicidas pueden mejorar por medio de su activacin. Esta activacin puede
provocarse por:
1. productos microbianos que causan
a. activacin directa de monocitos y macrfagos
b. activacin indirecta: los macrfagos sin activar y las
clulas NK liberan citoquinas que a su vez activan a
los macrfagos.
 1. Ulterior activacin por citoquinas producidas por linfocitos
TH, sobre todo por IFN. Provocan atraccin quimiotctica de
fagocitos y/o activacin de los mecanismos dependientes e
independientes de oxgeno.

En cambio, en la lepra lepromatosa se induce la subpoblacin T H2,

que colabora eficazmente en la respuesta especfica humoral; pero
los anticuerpos evidentemente no pueden acceder al interior
celular, por lo que existen abundantes bacilos en el interior de los
macrfagos; stos, al no poder ser activados eficazmente, no
pueden eliminar al parsito. Hay gran destruccin de tejidos.
4 CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CLULAS
En este apartado vamos a tratar aquellos mecanismos efectores que dependen de la
accin de clulas del sistema inmune capaces de matar/lisar clulas enfermas (clulas
diana), a las que se unen de modo directo o indirecto:
1. Citotoxicidad directa especfica: es la llevada a cabo por los
linfocitos citotxicos (T C), que estn restringidos por el
haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8 + como molculas
correceptoras. (aunque algunas son CD4 + y estn
restringididas por MHC-II)
2. Citotoxicidad directa inespecfica: las clulas agresoras
naturales (NK) reconocen determinantes inespecficos de
clulas tumorales o infectadas con ciertos virus.
3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: es un
mecanismo indirecto por el que clulas matadoras como NK,
eosinfilos, etc., interaccionan con el antgeno por medio de
puentes de anticuerpos previamente unidos a receptores
para Fc de la clula.
1 Citotoxicidad directa especfica (mediatizada por linfocitos CTL)
El papel ms importante de este mecanismo es el de eliminar clulas propias
infectadas por virus. Como veremos, los linfocitos TC en reposo, al activarse
apropiadamente, terminan diferencindose a los llamados linfocitos T citolticos (CTL),
que son los efectores de la inmunidad celular especfica.
El 90% de estos linfocitos son CD8+, y estn restringidos por el MHC-I propio. Son
capaces de reconocer a la mayora de clulas nucleadas. Pero existe un 10% de
linfocitos TC que fenotpicamente son CD4+ y estn restringidos por MHC-II.
La actuacin de estas clulas la podemos considerar en dos fases:
1. Activacin y diferenciacin de los precursores T C hasta
CTL
2. Fase efectora: destruccin de la clula diana, a su vez
diferenciable en:
Adhesin y formacin del conjugado entre el CTL y la clula
diana golpe letal disociacin del CTL destruccin de la clula
diana

a) Activacin y diferenciacin de los linfocitos T citotxicos

Los linfocitos Tc vrgenes parece que se activan solamente en los rganos linfoides
secundarios, nicos entornos en los que reciben las seales necesarias. Requieren en
realidad 3 seales:
1. La seal especfica suministrada por la interaccin entre su
complejo TCR-CD3-CD8 con el MHC-I de una clula
presentadora profesional infectada (p. ej., una clula
dendrtica interdigitante)
2. La seal coestimulatoria suministrada por la misma clula
(unin entre B7 y CD28).
3. La interleucina IL-2.
Parece ser que el Tc expresa tras la interaccin inicial una pequea cantidad de IL-2,
pero en el caso de estos Tc vrgenes no suele ser suficiente para activarlos. La
aportacin clave de IL-2 procede de clulas Th1 cercanas. De hecho, se piensa que
tanto el Th como el Tc vrgenes se activan simultneamente al unirse a la misma clula
presentadora (no olvidemos que las APCs exhiben MHC-I y MHC-II).
En cambio, las clulas Tc de memoria tienen menos requerimientos para su
activacin. De hecho, como ya sabemos, al tener molculas de adhesin celular
diferentes al correspondiente Tc vrgenes, pueden encontrarse el antgeno (epitopo
peptdico en contexto MHC-I) en tejidos extralinfoides.
1. No requieren obligatoriamente la seal coestimulatoria.
2. No requieren obligatoriamente la ayuda de Th, ya que al
unirse de modo especfico a una clula propia infectada que
l e s u m i n i s t r e e l p p t i d o a d e c u a d o , p r o v o c a q u e e l Tc
produzca no slo receptores de IL-2, sino niveles adecuados
de IL-2 capaces de auto-activarlas.
De esta manera, se provoca la proliferacin y diferenciacin del linfocito en reposo
(virgen o de memoria) hasta que se convierte en linfocito T citoltico (CTL). Este CTL
se caracteriza por poseer algo ms de citoplasma que el TC, y sobre todo por poseer
grnulos densos a los electrones, rodeados de unidad de membrana (llamados a
veces granulosomas) y un aparato de Golgi.
b) Fase efectora: Ataque y destruccin de la clula diana
1) Formacin del conjugado
Tras el reconocimiento especfico, se produce una interaccin de gran avidez entre
molculas de LFA-1 del CTL y molculas de ICAM-1 de la clula diana. Esta unin
dura unos 5-10 minutos, durante los cuales las seales de la unin intercelular se
transducen al interior del CTL por medio de cascadas de proten-quinasas y proten-
fosfatasas, que conducen a la activacin de una serie de funciones del CTL. Se dice
entonces que el linfocito queda programado para la lisis.
2) Golpe letal
El citoesqueleto del CTL se reorganiza, de modo que tanto el aparato de Golgi como
los granulosomas se sitan en el polo celular que queda en contacto con la clula
diana. Entonces, los grnulos se fusionan con la membrana citoplsmica,
producindose la exocitosis de su contenido al estrecho espacio intercelular ("beso de
la muerte").
3) Disociacin del CTL
Antes de que se produzca la lisis de la clula diana, el CTL se separa, probablemente
ayudado por el hecho de que la LFA-1 vuelve al estado de baja afinidad.
4) Destruccin de la clula diana
Parece ser que la destruccin de la clula diana puede ocurrir por varios mecanismos,
predominando uno u otro en funcin de la naturaleza de la superficie de la clula
diana, y del grado de activacin que haya alcanzado el linfocito CTL.
Monmeros de perforina contenida en los granulosomas llegan a la membrana de la
clula diana, y en presencia de Ca++ se polimerizan para formar cilindros huecos de
poliperforina (con unas 20 unidades), que atraviesan la bicapa lipdica. De este modo
se forma un canal (con un dimetro de 5-20 nm) que es permeable a iones, y que
puede provocar la lisis osmtica de la clula diana (aunque su papel principal es servir
como canal para dejar pasar a otros componentes de los grnulos).
Pero no siempre el efecto de la poliperforina es la lisis. En otros casos parece que el
papel de los canales es el de permitir la entrada de otras sustancias del granulosoma
que inducen la apoptosis de la clula diana. De hecho se ha visto que pueden entrar
fragmentinas (granzimas) que inducen la fragmentacin de los cromosomas en
mltiplos de nuclesoma.
Veamos algunas ideas actuales sobre el mecanismo de apoptosis desencadenado por
los linfocitos Tc.
Antes que nada, hay que aclarar el papel de la granzima B. Como ya sabemos, se
trata de una fragmentina, que induce fragmentacin del ADN en mltiplos de
nucleosomas. Ahora bien, este efecto es indirecto: las fragmentinas no son DNAasas,
sino proteasas. La Granzima B tiene una actividad parecida a la llamada enzima
convertidora de interleucina 1- (ICE).
La ICE es una proteasa endgena con un papel central en la ruta endgena de la
apoptosis. Dicha ruta se puede activar por una serie de estmulos externos (carencia
de factores de crecimiento, ciertos virus, dao al ADN), que transforman la ICE inactiva
a forma activa. Una vez activada, la ICE rompe proteolticamente un sustrato an
desconocido, que induce las ADNasas, que fragmentarn el ADN
Pues bien, se piensa que la granzima B secretada por el CTL (y que entra a la clula
diana a travs de los canales de perforina) activa a la ICE o bien la sustituye para
desencadenar el mecanismo de esta ruta apoptsica endgena.
Pero este no es el nico mecanismo inductor de apoptosis por parte de los CTLs (de
hecho, algunos clones de CTLs carecen de perforina y de granzimas, y sin embargo
inducen muerte celular de la clula diana). Podemos encontrar otro mecanismo
dependiente de la interaccin entre el llamado ligando Fas del CTL y el receptor Fas
de la clula diana.
El receptor Fas (tambin llamado APO-1) es una protena de membrana que pertenece
a la llamada familia TNF de receptores de citoquinas.
Por su lado, el ligando de Fas del CTL es una protena de membrana que exhibe
homologas de secuencia con TNF, y se une al Fas.
La unin entre el ligando de Fas con el Fas de la clula infectada o enferma induce en
sta una seal que dispara la ruta endgena de apoptosis, con la consiguiente
activacin de la ICE y subsiguiente fragmentacin del ADN.
Las vesculas del CTL pueden contener TNF-a y TNF-b (=linfotoxina), que junto con
el IFN-g producido por TC o por otras clulas, desencadena efectos citotxicos que
tardan ms tiempo (>3-4 horas) que los anteriores. Se desconoce el mecanismo, pero
parece que igualmente inducen apoptosis.
Cmo se protege el CTL de sus propios mecanismos matadores? Por lo pronto, el
condroitn sulfato (proteoglucano) del CTL se puede unir a la perforina, inactivndola.
Pero puede que haya otros mecanismos: por ejemplo, la hiptesis de Peters dice que
la perforina sale del granulosoma dentro de pequeas vesculas igualmente
membranosas; la membrana de estas sub-vesculas contendran complejos TCR-CD3-
CD8, que encaminaran a las pequeas vesculas hacia la clula diana, pero no al
CTL.
2 Citotoxicidad directa inespecfica mediada por clulas NK
Recordemos que las clulas NK son un tipo de linfocitos granulares grandes (de hecho
NK es casi sinnimo de LGL), que suponen un 5% de las clulas linfoides en sangre, y
que carecen de los marcadores de linfocitos T y B. Se consideran como linfocitos
"inespecficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural.
El mecanismo citotxico de las clulas NK es parecido al de los linfocitos citolticos
(CTL), pero a diferencia de ellos, carecen de especificidad y de memoria, y no estn
restringidos por el MHC clsico.
Poseen un papel importante en los primeros das de una infeccin virsica, al eliminar
clulas en las que el virus se est multiplicando. Constituyen pues un mecanismo
efector celular temprano, antes de que lleguen los linfocitos T C, y especialmente
preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de inducir un descenso del nivel
de MHC-I
Recientemente se ha propuesto un modelo de dos receptores para explicar cmo
reconocen estas clulas inespecficas a las clulas infectadas por virus o tumorales.
Se piensa que las NK reciben seales de dos receptores de modo que distinguen
entre clulas sanas y enfermas.
Segn este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacridos de glucoprotenas de
superficie de la clula enferma, procedentes de glucosilaciones anmalas. En
principio, esta seal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la clula con
la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultneamente una ausencia
de seal procedente de otro receptor, el Ly-49.
El receptor Ly-49 de la clula NK se une a ciertos alelos de molculas MHC-I. Cuando
una clula NK se encuentra ante una clula normal, aunque reciba la seal de NKR-
P1, no la mata, ya que la interaccin entre Ly-49 y las MHC-I enva una seal a la NK
para que detenga su mecanismo matador. En cambio, muchas clulas enfermas (por
virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo
dependiente de NKR-P1 no se ve frenado.
La actividad matadora de NK se activa por IFN-a e IFN-b (liberado por muchas clulas
enfermas al inicio de la infeccin), y por IL-12 (producido por macrfagos). A su vez, la
IL-12 y el TNF-a (tambin del macrfago) provocan que la NK secrete grandes
cantidades de IFN-g , con lo que se mantienen a raya ciertos patgenos intracelulares
hasta que se activen las clulas T. Como se ve, un nuevo rasgo que parece indicarnos
de nuevo el carcter de lnea defensiva temprana que intepretan estas clulas. De
hecho, rara vez las clulas NK eliminan efectivamente el virus, pero lo mantienen a
raya hasta que llegan las clulas TC.
3 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
Existen varios tipos de clulas potencialmente citotxicas que poseen receptores para
Fc de anticuerpos, y que pueden por lo tanto participar en la destruccin de clulas
diana (enfermas) o de helmintos recubiertos en ambos casos por anticuerpos. Los
acontecimientos suelen tener lugar en las siguientes fases:
1. formacin de inmunocomplejos (es decir, la clula enferma o
el helminto se recubre de anticuerpos);
2. una clula agresora adecuada (p. ej., la NK) interacciona con
la clula enferma o el parsito a travs de los anticuerpos,
que se engarzan con el receptor para Fc de la clula
agresora;
 3. finalmente, dicha clula agresora libera por exocitosis el
contenido de sus grnulos, y/o secreta productos txicos,
que tienden a matar a la clula enferma o parsito.
De este modo, clulas que son propiamente del sistema inmune natural, y por lo tanto
son inespecficas, pueden llegar a destruir especficamente mediante el puente de
anticuerpos. De hecho, actan como clulas efectoras finales del sistema humoral
especfico (es decir, pueden llegar a ser los "brazos armados" o "verdugos" en una
respuesta que se inici con la secrecin de anticuerpos).
Por su lado, el ligando de Fas del CTL es una protena de membrana que exhibe
homologas de secuencia con TNF, y se une al Fas.
Los eosinfilos posen Fc R-I y Fc R-II, estando
especializados en destruir helmintos (p. ej., las
esquistosmulas, que son las larvas de Schistosoma).
5 RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO
La hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) es una reaccin inflamatoria localizada
que se induce por citoquinas secretadas por ciertas subpoblaciones de linfocitos T H
(concretamente, de TH1) activados previamente por contacto con ciertos tipos de
antgenos, y que se caracteriza por el reclutamiento al foco infeccioso de grandes
cantidades de clulas inflamatorias, sobre todo de macrfagos.
Se llama retardada porque, al contrario que la inmediata, tarda 2 o 3
das en manifestarse.
La palabra hipersensibilidad alude en principio a efectos negativos
sobre el propio hospedador, pero en muchos casos el efecto consiste
en pequeos daos tisulares, siendo en general la respuesta
beneficiosa, puesto que va encaminada a destruir a ciertos patgenos
intracelulares.
1 Fases de la hipersensibilidad de tipo retardado
En la respuesta hipersensible de tipo retardado podemos distinguir una fase inicial de
sensibilizacin en la que se produce el contacto inicial con el estmulo antignico, y
que no presenta sntomas, y una fase efectora, dependiente de un contacto
secundario con el antgeno, en la que se manifiestan tales sntomas y que es la
tendente a eliminar al patgeno.
a) Sensibilizacin
La fase de sensibilizacin dura de una a dos semanas, tiempo durante el cual los
linfocitos TH se activan y expanden clonalmente tras el reconocimiento del antgeno
presentado por clulas presentadoras (APCs). Dichas clulas presentadoras pueden
ser:
Clulas de Langerhans de la piel, que transportan el antgeno desde la epidermis
hasta los ganglios linfticos regionales, donde lo muestran a los linfocitos T H;
macrfagos; (en humanos y otras especies) clulas del endotelio vascular.
Al final de esta fase se tiene pues una poblacin expandida de linfocitos T CD4 + de
memoria, que recirculan constantemente.
b) Fase efectora
Esta fase ocurre en tejido extralinfoide, y es la reaccin de hipersensibilidad en sentido
estricto, detectndose sus sntomas a las 24 horas del contacto secundario con el
antgeno que provoc la sensibilizacin inicial, pero alcanza su apogeo a las 48-72
horas. En esta fase sale fibringeno al tejido, y se convierte en fibrina, que junto con la
acumulacin de linfocitos T y de macrfagos hace que el tejido se hinche y se vuelva
duro (esto es la base de los sntomas de induracin y edema) La podemos subdividir
en tres etapas: desencadenamiento, inflamacin y resolucin.
En el desencadenamiento el linfocito T activado (que ahora denominaremos como
TDTH), ante el contacto secundario con el antgeno presentado por una APC, secreta
ciertas citoquinas, cuyas acciones dan paso a la reaccin de inflamacin.
La inflamacin se produce cuando las citoquinas secretadas reclutan y activan a
macrfagos y otras clulas inflamatorias hacia el sitio de infeccin, ponindose en
marcha una compleja serie de interacciones entre clulas inespecficas del sistema
inmunitario y citoquinas, con amplificacin de la respuesta. Todo ello va encaminado a
destruir al agente patgeno intracelular.
La resolucin se produce porque los macrfagos activados aumentan su capacidad
de eliminacin del patgeno. Estos macrfagos son la principal clula efectora de la
hipersensibilidad retardada, pudiendo representar el 90% de la poblacin celular
infiltrada.
Como se ve, esta respuesta tiene un claro valor adaptativo en la eliminacin de ciertos
parsitos intracelulares, pero cuando el estmulo es demasiado persistente, la DTH se
vuelve destructiva para el hospedador. Este aspecto inmunopatolgico se manifiesta
en la llamada reaccin granulomatosa: los macrfagos, con los parsitos sin eliminar
en su interior, se adhieren unos a otros, adquiriendo morfologas epitelioides;
posteriormente estas clulas epitelioides se pueden fusionar entre s, generando
clulas gigantes multinucleadas, que pueden llegar a desplazar al tejido normal, con lo
que se forman ndulos o tubrculos, que pueden conducir a necrosis del tejido.
2 Interaccin entre citoquinas y clulas en la DTH
En este epgrafe vamos a ampliar el aspecto molecular y celular de la respuesta de
hipersensibilidad retardada, resaltando cmo las distintas citoquinas actan sobre
distintos tipos celulares, responsables de diversos aspectos de esta respuesta.
La IL-2 del linfocito TDTH funciona de modo autocrino, permitiendo la expansin clonal,
con lo que aumenta el nmero de estas clulas, que siguen produciendo ms
citoquinas. Conforme avanza la respuesta, la IL-2 tambin ejerce un efecto paracrino,
estimulando a otros clones de linfocitos TDTH.
La IL-3 y el GM-CSF inducen hematopoyesis del linaje granulocito-monoctico en la
mdula sea. Obviamente ello acarrea que mayores cantidades de PMN y macrfagos
puedan pasar al foco de infeccin.
El IFN-g el TNF-b de las clulas T, as como el TNF-a y la IL-1 de los macrfagos
actan sobre las clulas endotelilales vasculares cercanas al foco de infeccin, con los
siguientes efectos:
Aumento de la expresin de molculas de adhesin (ICAM, ELAM, VCAM);
Cambios de forma, tendentes a que las clulas endoteliales se separen entre s,
dejando paso para la extravasacin de leucocitos;
Las clulas endoteliales estimuladas secretan IL-8 y otros factores quimiotcticos que
atraen a monocitos circulantes (quimiocinas).
Las consecuencias son que los PMN neutrfilos (primeros leucocitos en llegar) y los
monocitos circulantes se adhieren a las clulas endoteliales de las vnulas
postcapilares, pasan por diapdesis y entran al tejido infectado. La entrada de los
monocitos lleva consigo su diferenciacin a macrfagos.
Los macrfagos son atrados y activados en el foco de infeccin debido a la accin
de IFN-g y del factor quimiotctico y activador de los monocitos (MCAF). Otro factor
secretado por TDTH, llamado MIF (inhibidor de la migracin de macrfagos) evita que
el macrfago "pase de largo" el foco infectivo, afinando su quimiotaxis.
Por lo tanto, los macrfagos van llegando en grandes cantidades al foco infeccioso,
y se van activando (sobre todo por el interfern inmune), experimentando
importantes cambios:
Aumentan su tamao
Aumentan sus niveles de enzimas lticos en sus grnulos
Aumentan su capacidad fagoctica (por opsonizacin con IgG2a -en el ratn-)
Incrementan su efectividad matadora de microorganismos intracelulares
funcionan mejor como clulas presentadoras de antgeno, debido a que es mayor el
nmero de molculas MHC de clase II en su membrana, porque secretan mayor
cantidad de IL-1 y porque expresan ms molculas de adhesin como la B7
(coestimulatoria), ICAM-1 y LFA-3.
El que los macrfagos acten mejor ahora como APC supone que activan a ms
linfocitos TDTH, con lo cual se cierra el ciclo, pero amplificado.

Este tipo de respuesta que se retroalimenta positivamente puede llegar a

convertirse en un "arma de doble filo", ya que puede degenerar en una
respuesta negativa para el hospedador, una vez que se traspasa un umbral.
Sin embargo, su valor positivo se ponde de manifiesto en experimentos con
ratones transgnicos noqueados (K.O.) que tienen inactivado el gen del IFN-
: son incapaces de matar a Mycobacterium bovis, una bacteria contra la que
los ratones normales se defienden perfectamente.
3 Efectos de la hipersensibilidad retardada
El efecto positivo de la DTH es que tiende a eliminar ciertos patgenos intracelulares y
antgenos de contacto: bacterias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, M.
leprae, Listeria monocitogenes, Brucella abortus. Hongos intracelulares como Candida,
Pneumocystis carinii, Histoplasma, Cryptococcus. Protozoos como Leishmania. Larvas
de helmintos, como las de Schistosoma. Virus.
La DTH desempea un papel importante en la defensa contra estos agentes, ya que el
macrfago activado destruye mejor al patgeno, y el contenido de sus grnulos,
vertido a exterior, destruye clulas propias infectadas (en este ltimo papel es
importante la accin del TNF-b ). Obviamente, se produce cierto dao tisular, pero ste
suele estar autolimitado y puede ser reparado ulteriormente.
El papel positivo de la DTH se puede comprobar "por contraste" considerando
aquellas enfermedades en las que precisamente este mecanismo est
alterado: por ejemplo, en el SIDA, en el que existen bajos niveles de linfocitos
T CD4+: ello acarrea que se pierda la facultad de montar una respuesta de
hipersensibilidad retardada, por lo que los individuos afectados estn
sometidos a frecuentes y amenazadoras infecciones por Candida,
Pneumocystis, Cryptococcus, o por bacterias patgenas e incluso oportunistas
que no suelen causar tanta mortalidad en la poblacin sana. De hecho, una de
las maneras de seguir el curso del SIDA es evaluar peridicamente en
laboratorio la capacidad de respuesta DTH con clulas de los pacientes.
Sin embargo, en ciertos casos la propia respuesta defensiva degenera en patolgica:
tal ocurre en la tuberculosis, en la que se pueden llegar a formar ndulos (tubrculos)
en muchos tejidos (tpicamente en los pulmones), que pueden terminar necrosndose
(cavernas caseosas en pulmn).
En una situacin de infeccin crnica por parsito intracelular (como
en la tuberculosis) las citoquinas producidas en la DTH estimulan la
proliferacin de fibroblastos y la produccin de colgeno, potencindose los
efectos por la accin de PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y
de TGF- del macrfago activado. Posteriormente emigran y proliferan
clulas endoteliales (angiognesis, es decir, formacin de nuevos vasos
sanguneos). Se produce pues la sustitucin del tejido normal por tejido
fibroso (cicatrizacin) y formacin de granuloma.