Med Int Mex 2013;29:605-611
Artculo de revisin
Inmunosenescencia y fragilidad: una mirada actual
ngel Julio Romero-Cabrera,1 Leocadia Amores-Hernndez,2 Eduardo Fernndez-Casteleiro3
Resumen
La inmunosenescencia se refiere a los cambios que se produ-
cen en el sistema inmunitario a causa del envejecimiento y
que afectan la inmunidad innata y adaptativa. Estos cambios
son ms marcados en ancianos frgiles en quienes un estado
inflamatorio crnico (envejecimiento inflamatorio, inflamm-
ageing) constituye un mecanismo importante a considerar.
En este artculo se revisa la naturaleza de estos cambios y se
actualizan los vnculos entre inmunosenescencia y fragilidad
reflejados en las publicaciones actuales.
Palabras clave: inmunosenescencia, fragilidad, envejeci-
miento.
E
l envejecimiento se acompaa del deterioro de
diversos sistemas fisiolgicos, entre ellos los
integrativos, como el sistema nervioso, el endo-
crino y el inmunitario, lo que provoca la homeoestenosis,
caracterstica distintiva de este proceso.1,2
1
Doctor en ciencias mdicas. Especialista de segundo grado
en Medicina Interna. Especialista de segundo grado en Ge-
rontologa y Geriatra. Profesor titular.
2
Especialista de primer grado en Gerontologa y Geriatra.
Mster en gerontologa social. Instructora.
3
Especialista de primer grado en Gerontologa y Geriatra.
Mster en longevidad satisfactoria. Instructor.
Hospital Universitario Dr. Gustavo Alderegua Lima, Cienfuegos,
Cuba.
Correspondencia: Dr. ngel Julio Romero Cabrera
Calle 57, edif. MINSAP 2 apto. 13, entre 40 y 42
55100, Cienfuegos, Cuba
jromero@gal.sld.cu
Recibido: 8 de abril 2013
Aceptado: agosto 2013.
Este artculo debe citarse como: Romero-Cabrera AJ, Amores-
Hernndez L, Fernndez-Casteleiro E. Inmunosenescencia y
fragilidad: una mirada actual. Med Int Mx 2013;29:605-611.
Medicina Interna de Mxico Volumen 29, nm. 6, noviembre-diciembre, 2013
Abstract
Immunosenescence refers to age-related changes in the
immune system affecting both innate and adaptive immune
response. These changes are increased in frail elderly in whom
a chronic inflammatory state (inflamm-ageing) is appointed
in its pathogenesis. This article reviews the nature of these
changes and updates the links between inmunosenescence
and frailty reflected in the current publications.
Key words: immunosenescence, frailty, ageing.
Con el paso de los aos se incrementa la frecuencia de
fragilidad y enfermedades crnicas que, junto con los cam-
bios anatomofisiolgicos habituales del envejecimiento
per se, aumentan el riesgo de discapacidad y muerte.3 En
la prctica resulta difcil deslindar, en un anciano, dnde
termina lo fisiolgico y comienza lo patolgico por la
imbricacin o solapamiento de las siguientes condiciones:
envejecimiento, fragilidad, comorbilidad y discapacidad.4
El trmino fragilidad se usa comnmente para indi-
car el riesgo incrementado de las personas ancianas de:
discapacidad, morbilidad, hospitalizacin y mortalidad,
definida como la agrupacin de factores vinculados con
la disminucin de la reserva fisiolgica que deteriora la
capacidad de respuesta al estrs ambiental.5 La fragilidad
es, por tanto, expresin de un envejecimiento disarmnico
o patolgico.
Con el envejecimiento ocurre la declinacin de los
sistemas fisiolgicos. Los cambios que se producen en el
sistema inmunitario se conocen como inmunosenescencia.
Hasta el momento no se conocen todos los aspectos que
involucran estos cambios y no se comprende totalmente
el papel especfico que juega el sistema inmunitario en el
envejecimiento y la fragilidad.
605
Romero-Cabrera AJ y col.
El objetivo de esta revisin es establecer los vnculos
entre la inmunosenescencia, el envejecimiento y la fragili-
dad, actualizando los trminos y sus relaciones patognicas
mediante la informacin disponible. Con este propsito se
realiz una bsqueda bibliogrfica a travs de bases inter-
nacionales como PubMed, Hinari y Ebsco acerca del tema,
usando los descriptores frail, frailty, immunosenescence,
immune response and elderly, immunosenescence and
frailty. Se encontraron 1,062 artculos publicados en los
ltimos 10 aos, de los que se utilizaron 74 que cumplan
los criterios para incluirse en esta actualizacin.
Aspectos inmunolgicos del envejecimiento
El sistema inmunitario es afectado por el proceso de enve-
jecimiento y sufre cambios significativos vinculados con la
edad, denominados inmunosenescencia. En la actualidad
se discute si ste es un proceso intrnseco del envejeci-
miento que lleva a la desregulacin de la inmunidad o es
una respuesta adaptativa del individuo a la exposicin
continua de patgenos o antgenos a lo largo de la vida.6
Se ha observado que con el envejecimiento disminuye
la capacidad de autorrenovacin de las clulas madre he-
matopoyticas en la mdula sea y ocurre la involucin
crnica de la glndula tmica, considerada sta uno de
los principales factores contribuyentes a la prdida de las
funciones inmunitarias en el proceso de envejecer.7,8 Estos
dos hechos sustentan la hiptesis de que la inmunosenes-
cencia responde a un proceso desregulatorio intrnseco
relacionado con la merma anatomofisiolgica que sufre
el sistema inmunitario en el envejecimiento.
La involucin del timo se acompaa de la disminucin
de la produccin de clulas T y contribuye a la restriccin
de su repertorio en el anciano. Aunque hasta el momento
se postula que la involucin tmica ocurre durante el inicio
de la pubertad, se incrementan los datos que sugieren que
esta alteracin se da mucho ms temprano en la vida. As,
los cambios en la estructura y funcin tmicas pueden
no corresponder justamente a un fenmeno de envejeci-
miento. Una hiptesis actual destaca que hay varias fases
no lineales de la atrofia tmica, que estn reguladas por
diferentes mecanismos, incluida la involucin familiar
dependiente de la edad y la involucin dependiente del
crecimiento mucho ms temprana que la primera. 9 En
algunos estudios se plantea que la produccin de clulas
T por el timo sufre una declinacin exponencial desde
el nacimiento, mientras que en otros se considera que
606 Medicina Interna de Mxico Volumen 29, nm. 6, noviembre-diciembre, 2013
sucede de forma bifsica con reduccin rpida antes de
las edades medias seguida de una fase de declinacin ms
lenta y regular.10
Otro de los hallazgos de la inmunosenescencia es el bajo
nmero y frecuencia de clulas T CD8+ nativas y el alto
nmero y frecuencia de clulas T CD8+ de memoria, lo
que sugiere la hiptesis del agotamiento del reservorio de
clulas nativas por el contacto prolongado con patgenos
que provoca la conversin de stas en clulas de memo-
ria.6,11 Existen evidencias epidemiolgicas de que ocurre
un exceso de mortalidad en poblaciones serolgicamente
positivas para el citomegalovirus, que se incrementa en los
coinfectados con hepatitis A y B.12,13 En un estudio actual14
realizado con 93 personas cuya edad variaba entre 42 y 81
aos, se encontr que los cambios del sistema inmunitario
vinculados con la edad son similares a los observados en la
poblacin infectada por citomegalovirus (disminucin de
clulas T CD8+ nativas y aumento de clulas T efectoras
de memoria), pero no en la poblacin con infeccin por
herpes virus persistente.
Algunos autores15 plantean que el sistema inmunitario
depende de su capacidad regenerativa y que, no obstante,
el repertorio de clulas T, una vez establecido, es relati-
vamente robusto en la etapa de envejecimiento y slo se
descompensa con estrs adicional, como las infecciones
crnicas por citomegalovirus y virus de la inmunode-
ficiencia humana (VIH), as como por enfermedades
autoinmunitarias. La enfermedad por VIH crnica, aun
cuando est controlada con terapia antirretroviral, se rela-
ciona con inmunosenescencia acelerada, como lo evidencia
el aumento del nmero de clulas T CD8 de memoria
senescentes, exhaustas y anrgicas, y el incremento del
perfil inflamatorio.16
La artritis reumatoide, enfermedad autoinmunitaria
cuya incidencia se eleva con el envejecimiento, comparte
hallazgos inmunopatolgicos comunes con la inmuno-
senescencia, como la disminucin en la generacin y
diversidad de las clulas T, que pudieran derivar de la
estimulacin antignica crnica que ocurre en esta en-
fermedad.17
Cambios en la inmunidad innata
Los componentes de la inmunidad innata incluyen neu-
trfilos y macrfagos que constituyen la primera lnea de
defensa del sistema inmunitario. Su papel es iniciar la
respuesta inflamatoria, fagocitar y matar a los patgenos,

reclutar clulas NK (asesinas naturales) y facilitar la ma-
duracin y migracin de clulas dendrticas que iniciarn proliferacin y poder destructor.28
la respuesta inmunitaria adaptativa.
El anlisis de la inmunidad innata en los ancianos ha
demostrado que el envejecimiento tiene un profundo efecto
en el fenotipo y las funciones de estas clulas. As, la ex-
presin y la funcin alterada de receptores de la inmunidad
innata y la transduccin de seales llevan a la activacin
defectuosa de clulas, a la disminucin de la quimiotaxis
y de la fagocitosis y muerte celular de los patgenos.18
Adems de su papel tradicional como fagocitos, los
neutrfilos son capaces de segregar una amplia gama
de molculas inmunorreguladoras. Mientras que existe
informacin consistente de que el nmero de polimorfo-
nucleares permanece constante en el envejecimiento, se
discute de manera controvertida la capacidad de infiltra-
cin tisular, accin fagoctica y poder oxidativo de los
polimorfonucleares de donantes viejos.19 No obstante, la
mayor parte de los trabajos sealan como cambios en la
inmunidad neutrfila relacionados con la edad, los siguien-
tes: incremento en la adhesin de los polimorfonucleares al
endotelio y otros sustratos,20 disminucin de su capacidad
quimiotctica21 y deterioro de su capacidad fagoctica y
microbicida.22,23
Los macrfagos tienen menor capacidad de secretar
factor de necrosis tumoral (TNF), una citocina inflama-
toria clave. El factor de necrosis tumoral derivado de los
macrfagos y la interleucina (IL) 1 son esenciales para la
secrecin de otras interleucinas por la mdula sea, como
la IL-6, la IL-11 y los factores estimulantes de colonias de
monocitos y granulocitos.24
Las clulas NK son un componente clave de la inmuni-
dad innata y estn involucradas no slo en la eliminacin
de virus o clulas tumorales, sino tambin en la regulacin
de la respuesta inmunitaria mediante la produccin de cito-
cinas y quimiocinas que pueden activar otros componentes
celulares de la inmunidad innata y adaptativa.
Las subpoblaciones de clulas NK se afectan durante
el envejecimiento. Existe un consenso general de que en
los ancianos se ocurre un incremento progresivo en el
porcentaje de clulas NK con un fenotipo maduro aso-
ciado con deterioro de su capacidad citotxica.25,26 Los
estudios reportan que las clulas NK con fenotipo CD56
brillantes e inmaduras estn disminuidas en ancianos sa-
ludables, mientras que las CD56 opacas y maduras estn
expandidas.27 La respuesta de las clulas NK a la IL-2 y
Medicina Interna de Mxico Volumen 29, nm. 6, noviembre-diciembre, 2013
Inmunosenescencia y fragilidad
a otras citocinas tambin est reducida en trminos de
Cambios en la inmunidad adaptativa
Con el envejecimiento tambin ocurren cambios funciona-
les y fenotpicos en las clulas B;29 los ms significativos
incluyen disminucin de la diversidad de su repertorio, de
la actividad celular en los receptores de antgenos y de la
produccin de anticuerpos con menor ttulo y afinidad.30
Adems, existen evidencias de la acumulacin de clulas
B de memoria funcionalmente exhaustas, con un descenso
concomitante de clulas B nativas (vrgenes).31,32
La inmunosenescencia afecta particularmente el com-
partimiento de clulas T de la inmunidad adaptativa33,34
con diferencias evidentes con el de personas jvenes en
diversos aspectos:
a) En el mbito celular: existen diferencias funcionales,
particularmente un defecto en las vas de transduc-
cin de seales de los receptores.35
b) En las poblaciones celulares: el hallazgo distintivo
de la inmunosenescencia consiste en las diferencias
en la distribucin de las subpoblaciones de clulas
T, entre ellas la disminucin de los porcentajes de
clulas T CD8+ nativas (vrgenes) y, en algunos
reportes, de las clulas T CD4+ nativas (pero nunca
tan marcados como las de las clulas T CD8+), y
recprocamente, una mayor frecuencia de clulas
T CD8+ de memoria y, posiblemente, tambin un
incremento en su nmero absoluto, sobre todo en los
muy ancianos.36,37 El efecto de la reduccin de linfo-
citos T vrgenes en sangre perifrica puede ocasionar
una respuesta limitada hacia nuevos antgenos, en
particular a grmenes, vacunas y cncer.7,38-40
En estudios realizados en octogenarios y nonagena-
rios saludables41 se ha identificado el llamado perfil
de riesgo inmunitario (PRI), que se distingue por
altas cifras de clulas T CD8+ y bajas de clulas
T CD4+ (inversin del ndice CD4+/CD8+), un
incremento en el nmero de clulas T terminales
diferenciadas disfuncionales que previamente estu-
vieron expuestas a antgenos (clulas efectoras y de
memoria) y el agotamiento del nmero de clulas
que son capaces de reconocer y combatir nuevos
antgenos (clulas nativas o vrgenes).
c) En el mbito funcional: se reportan trastornos en la
produccin de citocinas (aumento de IL-3, IL-4 e
607
Romero-Cabrera AJ y col.
IL-5 y disminucin de IL-2), lo que provoca menor
proliferacin celular y mayor resistencia a la apop-
tosis.42
El otro hallazgo distintivo de la inmunosenescencia
es el envejecimiento inflamatorio (inflamm-aging). ste
resulta de la desviacin de la respuesta de citocinas tipo
TH1 de las clulas T CD4 auxiliadoras (IL-2, TNF-) a
una respuesta tipo TH2 (IL-4, IL-6, IL-10) en la edad
avanzada, con el consiguiente incremento en las cifras de
citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-, IL-1, IL-18,
IL-8 e IL-2), todo ello contribuye a la desregulacin de
la respuesta inmunitaria mediada por clulas.43 Se postula
que ste puede ser causado por la estimulacin crnica
del sistema inmunitario innato, por la degradacin de
productos del metabolismo oxidativo, por la incapacidad
parcial del sistema inmunitario envejecido para eliminar
ciertos patgenos, o por los tres mecanismos.44
Papel de la inmunosenescencia en el envejecimiento
y la fragilidad
El envejecimiento inflamatorio es una de las consecuencias
ms contundentes de la inmunosenescencia y se cree que
est vinculado con la mayor parte de los padecimientos de
la vejez que tienen una base inflamatoria,45 por lo que se
seala como uno de los mecanismos patognicos en la en-
fermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, las enfermedades
infecciosas, el cncer, la osteoporosis y la fragilidad.44,46
En la actualidad se postula que el envejecimiento se
relaciona con el estrs oxidativo crnico que afecta a todas
las clulas del organismo, pero particularmente las de los
sistemas regulatorios (nervioso, endocrino e inmunitario)
que, como consecuencia, son incapaces de preservar su
equilibrio redox, por lo que tienen prdidas funcionales
incompatibles con el adecuado mantenimiento de la
homeostasia. Existe un estrecho vnculo entre el estrs
oxidativo y la inflamacin, porque el exceso o la produc-
cin incontrolada de radicales libres pueden inducir una
respuesta inflamatoria, a la vez que stos son efectores de
la inflamacin.47,48 El estrs oxidativo, en particular la oxi-
dacin de protenas, altera la funcionalidad de las clulas
inmunitarias, lo que contribuye al proceso inflamatorio
crnico que distingue al envejecimiento inflamatorio.49
La fragilidad, que se distingue fenotpicamente por
prdida de peso no intencional, prdida de fuerzas, enlen-
tecimiento, disminucin del rendimiento fsico y cansancio
608 Medicina Interna de Mxico Volumen 29, nm. 6, noviembre-diciembre, 2013
subjetivo,50,51 puede catalogarse como un estado transicio-
nal en la progresin dinmica desde la robustez hasta la
declinacin funcional durante el proceso de envejecimien-
to. En el estado frgil, las reservas fisiolgicas totales estn
disminuidas y se hacen cada vez menos suficientes para
mantener y reparar el organismo envejecido y responder
adecuadamente a cualquier evento estresante (enfermedad
aguda, lesin, cambio ambiental, etc.). Se cree que este
estado de homeoestenosis es generado por la desregula-
cin multisistmica52 en la que el menoscabo fisiolgico
afecta varios aparatos y sistemas, como el endocrino, el
neuromuscular, el seo, el cardiovascular y el inmunitario,
y se expresa principalmente por la desregulacin neuroen-
docrina y un estado proinflamatorio crnico.53
Varios estudios reportan evidencias de la asociacin de
estrs oxidativo, inflamacin a bajo ruido y fragilidad.
As, un estudio de corte transversal encontr aumento del
marcador de estrs oxidativo 8 hidroxi 2deoxiguanosina
srica y del marcador inflamatorio protena C reactiva
(PCR) en ancianos frgiles comunitarios.54 Hubbard y cola-
boradores tambin encontraron un incremento significativo
de la protena C reactiva, IL-6 y TNF- con disminucin de
la actividad de la esterasa srica (enzima que interviene en
el metabolismo de los frmacos) en ancianos frgiles.55 Por
su parte, Barzilay y su grupo tambin observaron relacin
entre marcadores de la inflamacin, insulinorresistencia y
fragilidad, pero no con el sndrome metablico.56 Tambin
contribuyen a este estado inflamatorio crnico un conteo
de leucocitos elevados, en particular de neutrfilos y mo-
nocitos, y concentraciones altas de neopterina.57,58
En el estado frgil se han encontrado evidencias de
desregulacin del sistema inmunitario en sus ramas innata
y adaptativa.59,60 En el sistema innato se ha encontrado una
disminucin de la proliferacin de clulas mononucleares
en sangre perifrica, en particular la inducida por lipopoli-
sacridos,59-61 y la expresin monoctica suprarregulada de
genes de vas inflamatorias que responden al estrs.59,60 En
el sistema adaptativo se han reportado alteraciones en el
compartimiento de clulas T: aumento de clulas T CD8+,
de la subpoblacin de T CD8+CD28+ y de clulas T que
expresan el receptor de quimiocina CCR5+.59,60,62 Estas
clulas son de fenotipo inflamatorio y pueden contribuir al
estado inflamatorio crnico propuesto como componente
importante en la patognesis de la fragilidad. Un estudio
reporta que los ancianos frgiles tienen una proporcin
de T CD4+/CD8+ menor que los no frgiles.63 La infor-

macin de alteraciones de las clulas B es limitada, slo
el estudio sueco NONA64 demostr disminucin de la
diversidad de clulas B relacionada con el envejecimiento,
que se incrementa marcadamente en la subpoblacin de
ancianos frgiles.
La sarcopenia es la prdida de masa, fuerza y funcin
muscular vinculadas con el envejecimiento, y es una ca-
racterstica comn de la fragilidad.65 Las investigaciones
sugieren que el estrs oxidativo y la inflamacin molecular
juegan papeles importantes en la atrofia muscular rela-
cionada con la edad. Estos dos factores pueden interferir
con el equilibrio entre la sntesis y la degradacin de las
protenas, causando disfuncin mitocondrial e induciendo
apoptosis.66 Esta inflamacin es provocada por el factor
nuclear NF-B que estimula factores claves como la IL-6
y el TNF-.67 Otros mecanismos sealados en la gnesis
de la sarcopenia incluyen el escaso ingreso nutricional,
principalmente de aminocidos, la prdida de la funcin
neuromuscular por denervacin o reinervacin inapro-
piada, las alteraciones endocrinas concomitantes con
el envejecimiento (insulina, testosterona, hormona del
crecimiento, factor de crecimiento 1 similar a la insulina
y cortisol) y el desuso por la disminucin de la actividad
fsica regular.68,69
La citocina IL-15 se expresa de forma considerable en el
msculo esqueltico y declina en los ratones envejecidos.
sta inhibe los depsitos de grasa y la insulinorresistencia
y tiene propiedades anablicas para el msculo esquelti-
co; se requiere para el desarrollo y la supervivencia de las
clulas NK. En este sentido, se plantea que el incremento
de la adipocina y la disminucin de las concentraciones
de IL-15 pueden constituir un mecanismo adicional en la
patognesis de la sarcopenia y la inmunosenescencia.70
La osteopenia, otro rasgo distintivo de la fragilidad,
basa su fisiopatologa en los efectos de la deficiencia de
estrgenos e hiperparatiroidismo secundario. El dficit
estrognico induce la produccin de citocinas proinflama-
torias, principalmente TNF- por los linfocitos T derivados
de la mdula sea, que generan la osteoclastognesis y
suprimen la osteoblastognesis.71,72
Las consecuencias de la inmunosenescencia y de
los cambios inmunitarios en los ancianos frgiles estn
condicionadas por la escasa proteccin clnica contra las
infecciones y el deterioro de la respuesta de anticuerpos
a la inmunizacin contra influenza y neumococo.73 En un
estudio de corte transversal de 80 ancianos a los que se ad-
Medicina Interna de Mxico Volumen 29, nm. 6, noviembre-diciembre, 2013
Inmunosenescencia y fragilidad
ministr vacuna antineumoccica 23-valente, se encontr
disminucin de la respuesta IgM de clulas B de memoria
en quienes tenan mal estado general, los frgiles y en los
sujetos con bajas concentraciones de cinc.74
Conclusiones
En la actualidad se dispone de un cuerpo de conocimien-
tos que permite admitir que existen cambios evidentes
en la inmunidad innata y adquirida en el envejecimiento
y en la fragilidad. Muchos de los cambios del sistema
inmunitario que aparecen en la edad avanzada se acre-
cientan en el sndrome frgil y predisponen al deterioro
de la respuesta ante infecciones y vacunas. An no se
sabe con certeza en qu medida estos cambios son causa
o consecuencia de estos procesos, aunque los resultados
de investigaciones apuntan hacia una vinculacin entre el
estrs oxidativo, el envejecimiento inflamatorio y la des-
regulacin de los sistemas inmunitario y neuroendocrino
como factores con un papel reconocido en la patogenia de
la fragilidad. A pesar de las lagunas que an subsisten en
el conocimiento de este tema, las consecuencias clnicas
de los cambios inmunitarios en la edad avanzada obligan
a continuar las investigaciones en este campo para buscar
nuevas soluciones.
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