Ao 2008, Volumen 24 n 5
Redaccin: CADIME
Escuela Andaluza de Salud Pblica.
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andaluz
Boletn Teraputico
Depsito Legal: GR3561984. ISSN 02129450. Ao XXIV, n. 170 Septiembre-Octubre 2008, Franqueo Concertado 18/30
El Boletn Teraputico Andaluz (BTA)
es una publicacin bimestral, que de
forma gratuita se destina a los sanita-
rios de Andaluca con el fin de informar
y contribuir a promover el uso racional
de los medicamentos. Este boletn es
miembro de la Sociedad Internacional
de Boletines Independientes de Medica-
mentos (I.S.D.B.).
EN ESTE NMERO
1 Utilizacin de medicamentos
Medicamentos esteroismeros: el cuento del cambio quiral
En las ltimas dcadas se han comercializado diversos ismeros de medicamentos
disponibles en forma racmica; si bien, en general, no parece que su comercializacin
aporte ventajas tangibles.
1 Utilizacin de medicamentos
Medicamentos
esteroismeros: el cuento
del cambio quiral
Existe gran controversia sobre la verdadera utilidad de los medicamen-
RESUMEN
tos ismeros y una enorme confusin sobre su denominacin qumica
(esteroismeros, dextrorrotarios, enantimeros, diastmeros, etc.).
Aunque las autoridades reguladoras apoyan el desarrollo de medica-
mentos esteroismeros, al tener ciertas ventajas potenciales, pocos de
los que se han investigado hasta la fecha han supuesto una ventaja
real en trminos de eficacia y seguridad. De manera que en numerosos
casos la comercializacin responde a una estrategia comercial que
tiene como objetivo ampliar el perodo de proteccin de la patente
frente a la competencia que supone la comercializacin de genricos
del frmaco en su forma racmica.
INTRODUCCIN
Numerosos medicamentos empleados en clnica son administrados en
forma de racmicos, que es una mezcla al 50:50 de los dos enantimeros.
En las dos ltimas dcadas se han comercializado numerosos medicamentos
enantimeros, como sustitutivo del racmico previamente disponible, tenden-
cia que ha venido a denominarse cambio quiral. La palabra quiral deriva
del griego y significa mano, de modo que una pareja de enantimeros no
pueden superponerse, ya que un objeto quiral no posee planos o centros
de simetra. Existe un centro quiral cuando hay un tomo central y otros
cuatro tomos, o grupos de tomos, distintos que se unen adoptando una
gemotra molecular tetradrica (1-3).
As, se registra en el mundo un progresivo aumento en las ventas de
medicamentos conteniendo ismeros quirales en forma de enantimeros
simples. En el ao 2000 supuso un aumento superior al 13%, alcanzando un
crecimiento de un 167% en 2001, crecimiento que parece correr paralelo a
la disminucin en el desarrollo y comercializacin de nuevos medicamentos
racmicos (3). Adicionalmente, las regulaciones legales que se han desa-
rrollado han motivado que la industria farmacutica comercialice nuevas
entidades qumicas como enantimeros simples (1,2) (ver tabla 1).
A pesar de sus potenciales ventajas, no todos los enantimeros
investigados se han comercializado, debido principalmente a problemas de
toxicidad. En otras ocasiones, numerosos enantimeros adolecen de ensa-
yos clnicos comparativos frente al racmico previamente disponible; lo que
puede suscitar dudas sobre si el desarrollo de enantimeros de molculas
racmicas responde a intereses comerciales como un modo de extender
el periodo de proteccin de la patente y frente a la aparicin de genricos
racmicos, de menor coste (1,4,5).
definiciones
Un ismero es un compuesto qumico o entidad molecular con
igual frmula qumica pero diferentes frmulas constitucionales (ismeros
constitucionales) o estereoqumicas (esteroismeros) (ver cuadro 1). Los
esteroismeros, o ismeros pticos, presentan igual frmula qumica
pero pueden presentar distinta configuracin espacial, distinguindose dos
tipos: diasteroismeros y enantimeros. Por su parte, los enantimeros
son un tipo de esteroismeros que se caracterizan por presentar imgenes

Ismero: Una de las diversas entidades
moleculares que tienen la misma frmula
molecular, pero con diferente frmula cons-
titucional o estereoqumica, y por tanto, que
pueden poseer diferentes propiedades fsicas
y/o qumicas.
Cuadro 1. Tomado de 3.
especulares no superponibles (a diferencia
de los diasteroismeros), de los que pueden
distinguirse: (1-3,5):
Segn la direccin de rotacin por la cual
desvan la luz polarizada: dextrgiros (+)
o d; y levgiros (-) o l. Esta caracterstica
puede verse afectada por numerosos
factores como, por ejemplo, el solvente
utilizado: as, el esteroismero farma-
colgicamente activo del cloramfenicol
es dextrgiro en alcohol y levgiro en
etil acetato. Este tipo de nomenclatura
no debe confundirse con las letras D y
L, que es otro mtodo para diferenciar
enantimeros basndose en su configura-
cin absoluta, que suele restringirse para
designar carbohidratos y aminocidos.
Segn la orientacin espacial de los
radicales qumicos con respecto a uno o
ms centros quirales: ismeros (S)- y (R)-
, abreviaturas que derivan de la raz latina
sinister (izquierdo) y rectus (derecho).
Los nuevos enantimeros desarrollados
se suelen diferenciar segn este mtodo
(ver figura 1).
Por tanto, ya que la orientacion espacial
es un mtodo diferente a la direccin de
rotacin de la luz polarizada, para diferenciar
los ismeros pticos, resulta posible que un
ismero sea S(+), S(-), R(+) o R(-) (1). Adems,
pueden existir molculas con varios centros
quirales dando lugar a enantimeros (R,R),
(S,S), (R,S), (S,R) que pueden presentar mar-
cadas diferencias farmacolgicas (2).
La ocupacin de los receptores farma-
colgicos por los enantimeros se produce de
manera similar a cuando se mete la mano en
un guante. Los receptores son habitualmen-
te quirales, de modo que un medicamento
izquierdo slo ocupar un receptor izquierdo. La
Figura 1. Enantimeros
(www.wikipedia.org)
18 Bol Ter ANDAL 2008; 24 (5)
TERMINOLOGA BSICA DE ESTEREOQUMICA
Ismeros constitucionales: Ismeros que
difieren en su conformacin y se describen
mediante diferentes frmulas lineales.
Esteroismeros: Ismeros que tienen idntica
constitucin, pero difieren en la disposicin de
sus tomos en el espacio.
quiralidad introduce una marcada selectividad
y a menudo especificidad en cuanto a la
accin medicamentosa (1,5).
DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD
FARMACOLGICA ENTRE ENAN-
TIMEROS.
Al enantimero provisto de actividad
terapetica se le denomina eutmero, y en
cuanto a la actividad farmacolgica del segun-
do enantimero (distmero), existen diferentes
posibilidades (1-3, 6-9):
Actividad farmacolgica inapreciable.
Cuando slo uno de los enantimeros
presenta actividad farmacolgica. Sera
el caso del (S)-citalopram (escitalopram)
que es al menos 40 veces ms potente
que el (R)-citalopram, y dos veces ms
potente que el citalopram racmico.
Dbil actividad farmacolgica. Sera el
caso del (S)-ibuprofeno (dexibuprofeno)
que presenta actividad analgsica y
antiinflamatoria, mientras que sta en el
(R)-ibuprofeno es muy dbil, transformn-
dose en el organismo en el (S)-ismero
activo.
Actividad antagnica. Mientras que, el
(S,R)-labetalol acta sobre los receptores
a-adrenrgicos, el (R,R)-labetalol (dileva-
lol) bloquea los receptores b induciendo
hepatotoxicidad en mayor proporcion que
el racmico; siendo los ismeros (S,S) y
(R,S) inactivos.
Diferencias en el perfil de toxicidad.
La (S)-prilocaina es txica al producir
metahemoglobulinemia; por el contrario,
la (R)-prilocaina resulta segura como
anestsico local.
Diferencias en el comportamiento farma-
cocintico. En los procesos de distribucin
y eliminacin de los frmacos est impli-
cada la interaccin con protenas, lo que
puede afectar a la farmacocintica de los
enantimeros. As, el (R)-verapamilo pre-
senta una biodisponibilidad que duplica la
del (S)-verapamilo; mientras que, el volu-
men de distribucin de la (R)-metadona
es el doble que el de su enantimero (S),
debido a su menor unin a las protenas
plasmticas. Hay casos en los que los
enantimeros se metabolizan por vas
diferentes: la (S)-warfarina es metabo-
lizada principalmente- a travs de la
subunidad CYP2C9 de citocromo P450,
y la (R)-warfarina mediante el CYP1A2 y
el CYP3A4, lo cual puede tener relevancia
Enantimero: Cada uno de los componentes
del par de entidades moleculares que forman
el racmico al 50%. Son imgenes especula-
res uno respecto del otro, no superponibles.
Diasteroismeros: No son imgenes es-
peculares. Presentan propiedades fsicas
diferentes y algunas diferencias en su com-
portamiento qumico.
clnica debido al polimorfismo gentico de
la poblacin.
En otros casos, las diferencias en el acla-
ramiento y en el volumen de distribucin
condicionan diferencias en la vida media
de los enantimeros. Por ejemplo, la vida
media de la (R)-fluoxetina es la cuarta
parte de la de la (S)-fluoxetina.
RAZONES PARA LA UTILIZACIN
DE ESTEREOISMEROS ESPEC-
FICOS.
En general, y para la mayora de los
medicamentos, los enantimeros presentes
en una mezcla racmica participan en la
misma proporcin en los efectos beneficiosos
y en los efectos adversos, por lo que en estos
casos no presenta ventajas la utilizacin de un
enantimero simple. Asimismo, tampoco tiene
inters en aquellos medicamentos en los que
slo uno de los enantimeros presenta actividad
farmacolgica (4,5,7).
No obstante, la utilizacin de enanti-
meros frente a los racmicos podra aportar
ciertas ventajas tericas que pueden resumirse,
en: (1,2,7,10):
Mejora del ndice teraputico, que se tra-
duce en una mayor potencia y selectividad
teraputica, permitiendo administrar una
dosis menor, mejorando tambin su perfil
de seguridad.
Mejora en el efecto teraputico, tanto en
tiempo de inicio como en su duracin,
debido a diferencias farmacocinticas y
a que la actividad farmacolgica de la
forma activa no se vera interferida por
el componente inactivo de la mezcla
racmica.
Reduccin de la variabilidad interindividual
en la respuesta farmacolgica debido a
las diferentes variedades de metabolis-
mo.
Disminucin de las potenciales interac-
ciones con otros medicamentos, debido a
la estereoselectividad de las propiedades
farmacocinticas.
En la prctica clnica, hay situaciones en
las que resulta preferible la utilizacin del
enantimero frente a la forma racmica
del frmaco, concretamente cuando
(4,5):
El enantimero desprovisto de actividad
teraputica presenta peor perfil de seguri-
dad. As, la dextrotiroxina es menos eficaz
que la levotiroxina y con ms efectos
adversos cardiacos.
 ALGUNOS EJEMPLOS DE MEDICAMENTOS ESTEROISMEROS.

Medicamento Indicacin Principal ventaja terica Estado de comercializacin(*) Comentarios

Denominaciones alternativas (con respecto al racmico)

Arformoterol Asma - Desarrollo hiperreactividad bronquial Asma: Fase III en 2003. Parece En investigacin asociado a ciclesonida
(R,R)-Formoterol EPOC que la investigacin ha sido para el tratamiento de la EPOC.
interrumpida
EPOC: Autorizado en EE.UU.
(Brovana)

Dilevalol Hipertensin arterial - Hipotensin postural Retirado del mercado en 1990 Induce hepatitis e ictericia.
R,R-Labetalol

Dexfenfluramina Supresor del apetito _ Potencia y seguridad Retirado del mercado en 1997 Induce hipertensin pulmonar primaria.

Dexibuprofeno Dolor e inflamacin en Comienzo de accin ms rpido Autorizado A dosis equipotentes, muestra una eficacia
(S)-(+)-Ibuprofeno osteoartritis, patologa y seguridad semejante al racmico, pero a
musculoesqueltica, dental mayor coste.
y menstrual

Dexketoprofeno Dolor e inflamacin Comienzo de accin ms rpido Autorizado No se dispone de evidencias suficientes
(S)-Ketoprofen que demuestren sus ventajas tericas.
A dosis equivalentes, el inicio del alivio
de dolor es similar.

(S)-Doxazosina Hiperplasia prosttica benigna - Hipotensin ortosttica Investigacin interrumpida

en 2001 tras ensayos en fase II

Escitalopram Depresin _ Potencia Autorizado A dosis equivalentes, los ECA a corto
(S)-Citalopram Ansiedad plazo muestran eficacia antidepresiva
Angustia agorafobia Comienzo de accin ms rpido similar y seguridad comparable.
No se ha confirmado suficientemente
su mayor rapidez de accin.

Esomeprazol Esofagitis por reflujo Compuesto ms activo, con mayor Autorizado A dosis equivalentes presenta una eficacia
(S)-Omeprazol; Infeccin por H. pylori biodisponibilidad y metabolismo y seguridad similar al racmico, aunque
Perprazol lcera pptica menos variable a mayor coste.
El esomeprazol presenta menor
variabilidad interindividual en su eficacia,
aunque existen pocos estudios que
muestren este hecho.

Esoxibutinina Incontinencia urinaria - Efectos adversos anticolinrgicos Investigacin interrumpida en 2004,

(S)-Oxibutinina tras ensayos en fase III

Eszopiclona Insomnio _ Mantenimiento del sueo Autorizado en Eficacia similar al zolpidem

(S)-Zopiclona EE.UU. (Lunesta)
y en pre-registro UE (Lunivia)

(R)-Fluoxetina Depresin Duracin ms corta, menor Investigacin interrumpida _ del intervalo QT

acumulacin y - toxicidad tras ensayos en fase I

(S)-Fluoxetina Migraa Comienzo de accin ms rpido, Investigacin interrumpida No hubo diferencias frente al racmico
_ respuesta y - toxicidad tras ensayos en fase II

(S)(+)-Ketamina Anestesia intravenosa/ _ Potencia y tolerancia y acorta Autorizado en Alemania (Ketanest S)

Analgesia intratecal el periodo de recuperacin y Austria (Ketanest)

Levobupivacana Anestesia regional - Riesgo de cardiotoxicidad Autorizado Ventaja potencial no ratificada en

(S)()Bupivacana los ECA realizados.

Levocetirizina Alergia _ Potencia y seguridad Autorizado Eficacia y seguridad semejantes

(R)Levocetirizina Rinitis alrgica estacional
()Cetirizina y perenne
Urticaria crnica idioptica

Levofloxacino Sinusitis Autorizado A dosis equivalentes, la eficacia es similar.

(S)-Ofloxacino Bronquitis crnica La incidencia global de RAM
Neumona es similar si bien, los casos de torsades
Infecciones cutneas de pointes nicamente aparecen
Infecciones urinarias con levofloxacino.

Levosalbutamol Asma - Desarrollo hiperreactividad bronquial Autorizado en EE.UU. (Xopenex), En Canad y GB se interrumpi
Levoalbuterol; EPOC India (Levolin) y Argentina la comercializacin en fase de prerregistro.
(R)Salbutamol; (Albulair)
(R)Albuterol

Levosulpirida Dispepsia funcional tipo Autorizado Escasos ECA comparativos

l-sulpirida dismotilidad y con deficiencias metodolgicas

ECA: ensayo clnico aleatorizado / RAM: reaccin adversa

(*): Slo se citarn marcas registradas cuando no se encuentre comercializado en Espaa.

Tabla 1. Tomada y modificada de 1,3-7,9,10.

Bol Ter Andal 2008; 24 (5) 19

 Los dos enantimeros tienen los mismos
efectos adversos y efectos beneficiosos
diferentes (quinina y quinidina).
Uno de los enantimeros se asocia a
un efecto adverso en particular (p. ej.,
granulocitopenia por el ismero dextrgiro
de la levodopa).
Es la nica forma de disminuir el tamao
de la forma farmacutica, siendo slo uno
de los enantimeros farmacolgicamente
activo.
Como algunos medicamentos fueron
patentados con anterioridad slo como rac-
micos, algunos laboratorios han aprovechado
la oportunidad comercial para desarrollar y
comercializar enantimeros simples de mol-
culas quirales. Otra estrategia comercial se
orienta a desarrollar enantimeros cuando
finaliza el perodo de proteccin de la patente
(y de los derechos de exclusividad) de algunos
medicamentos racmicos de elevado consumo.
De manera que, la comercializacin del enan-
timero tiene como objetivo extender la patente
y protegerse de la competencia por parte de
los genricos del racmico (5,7).
De forma adicional, el procedimiento de
aprobacin para comercializar enantimeros
usualmente requiere pocos estudios adicio-
nales cuando el racmico estaba disponible con
anterioridad. As, algunas agencias reguladoras
(como la FDA de EE.UU.) no los consideran
como una nueva entidad qumica, lo que conlle-
va un procedimiento de evaluacin que aporta
informacin poco consistente sobre las ventajas
de la utilizacin del enantimero (3,7,11). Sin
embargo, no hay que olvidar que las ventajas
aducidas por el laboratorio han de ser confir-
madas mediante ensayos clnicos, aspecto que
resulta en ocasiones difcil de llevar a cabo, al
no distinguirse si los ensayos se realizan con
el enantimero o con el racmico (5,7).
NORMATIVA LEGAL
El rpido desarrollo de medicamentos
esteroismeros durante los aos 80, y la exis-
tencia de consenso cientfico sobre la impor-
tancia de la estereoqumica en el desarrollo
de los medicamentos, ha motivado diferentes
acciones de las principales agencias regula-
doras en el sentido de promover el desarrollo
de los medicamentos enantimeros, bien de
frmacos racmicos existentes o mediante la
investigacin de enantimeros simples que
han sido considerados como nuevas entidades
qumicas para la prctica clnica; sera el caso
la pregabalina, (S)-ismero del 3-isobutil-GABA
(3,8).
En Europa, adems de lo legislado
sobre la aprobacin para la comercializacin
de medicamentos para uso humano, la EMEA
elabor en 1993 una gua para el desarrollo
de medicamentos quirales (Investigation of
Chiral Active Substances), la que entre otros
aspectos recoge: (12,13):
Que es decisin de los fabricantes la
comercializacin de un medicamento
en su forma de racmico o como enan-
timero simple, si bien deben justificar
esta decisin de acuerdo con criterios
de mejora de la relacin beneficio/
riesgo.
La necesidad de establecer medidas para
mantener la configuracin quiral durante
el proceso de sntesis, debiendo estar
caracterizado en su totalidad (identidad,
sustancias relacionadas, impurezas,
etc.).
Que, en los estudios preclnicos y clni-
cos, se debe investigar la farmacologa y
toxicologa del ismero, estableciendo su
potencia, especificidad y efecto mximo;
as como un conocimiento bsico del
efecto de la estereoselectividad sobre
la farmacocintica y farmacodinamia,
prestando especial atencin a las inte-
racciones.
Posteriormente, la International Confe-
rence on Harmonization of Technical Require-
ments for the Registration of Pharmaceuticals
for Human Use (ICH) patrocinada por las
autoridades reguladoras y representantes de
la industria de EE.UU., Europa y Japn, ha
promovido una armonizacin de las actividades
de evolucin de los medicamentos quirales que
evita la duplicidad de las tareas para registrar
nuevos medicamentos, aspecto de gran impor-
tancia para la industria farmacutica dada su
tendencia a la globalizacin. (13).
En este sentido, las autoridades regula-
doras deben constituir fuentes de informacin
independiente que aporten una buena evidencia
sustentada en ensayos clnicos apropiados
y otros estudios farmacoeconmicos que
demuestren ventajas reales para el paciente.
La comercializacin de enantimeros que no
aportan ventajas teraputicas reales conlleva
un riesgo potencial de errores de posologa,
ya que en muchos casos la dosis del enanti-
mero es diferente a la del racmico de amplio
uso, sin olvidar los errores que puede inducir
el no utilizar las DCI de estos medicamentos
en la prescripcin (5,7). Por tanto, el desarrollo
de medicamentos enantimeros, supone un
proceso ms largo y complejo y no slo la
comercializacin competitiva (7).
conclusiones
El desarrollo de los enantimeros tiene
como objetivos mejorar la eficacia y
seguridad frente a los racmicos previos,
otorgando mayor selectividad y una
farmacocintica ms predecible que favo-
rece el seguimiento del efecto clnico.
Aunque se han desarrollado algunos
enantimeros con una relacin bene-
ficio/riesgo mejorada, en numerosas
ocasiones no suponen ventajas clnicas
reales frente a los racmicos.
Habitualmente los enantimeros suelen
tener mayor coste que los racmicos,
que en ocasiones induce a pensar en
una estrategia comercial ms que en
un beneficio sustentado por la evidencia
clnica. De manera que, la comercializa-
cin del enantimero tiene como objetivo
extender la patente y protegerse de la
competencia por parte de los genricos
del racmico.
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