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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Sndrome Concepto. El sndrome metablico consiste en la

metablico
M.C. Garca Calzadoa y J. Milln Nez-Cortsb
a
Hospital Universitario de Puerto Real. Facultad de Medicina de Cdiz.
b
Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Hospital General
Universitario Gregorio Maran. Madrid.
asociacin de una serie de factores de riesgo
cardiovascular que tienen como base
etiopatognica comn la insulinorresistencia (IR),
siendo sus componentes: la hiperinsulinemia,
intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes
mellitus tipo 2, hipertensin arterial,
hipertrigliceridemia, disminucin de c-HDL,
obesidad central, microalbuminuria y alteraciones
de la coagulacin y de la fibrinlisis. Su
importancia radica en ser, probablemente, el
principal factor de riesgo de morbimortalidad por
enfermedad cardiovascular.

Etiopatogenia. La base etiopatognica comn es

Introduccin la IR, que consiste en la prdida de respuesta de
los tejidos a la accin de la insulina, lo que
provoca las alteraciones metablicas y
Reaven, en 19881, describi una entidad patolgica que en-
hemodinmicas propias de dicho sndrome.
globaba una serie de anomalas metablicas con una misma
base etiopatognica comn, la insulinorresistencia (IR) y la Tcnicas diagnsticas. El mtodo ms sencillo y
denomin sndrome X. La principal alteracin, en dicha en- til para evaluar la IR es el ndice HOMA, un
tidad patolgica, era la IR, mientras que el resto de las alte- modelo matemtico, cuya frmula es: (Insulinemia
raciones metablicas, presentes en dicho sndrome, podan en ayunas x glucemia en ayunas)/22,5. Se
ser consideradas secundarias a la alteracin principal. Por considera patolgico un ndice > 3,8.
tanto, el llamado sndrome X poda decirse que no constitua
especficamente ninguna enfermedad, sino un conjunto de Tratamiento. Va dirigido a reducir el peso
alteraciones que determinaban un sndrome plurimetabli- mediante cambios de estilo de vida, con
co. Los componentes de este sndrome seran: la IR, la into- instauracin de una dieta hipocalrica y la
lerancia a la glucosa, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hi- prctica de ejercicio fsico de forma regular, y a
perinsulinemia, la hipertensin arterial (HTA), el aumento normalizar los niveles de glucosa, lpidos y tensin
de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y los tri- arterial, utilizando, si fuera necesario, una
glicridos, y la reduccin de los niveles plasmticos de las li- medicacin que aumente la sensibilidad de los
poprotenas de alta densidad (c-HDL), a los que habra que tejidos a la accin de la insulina.
aadir, segn algunos autores, otros nuevos componentes,
como la obesidad central2, el aumento del factor inhibidor
del activador del plasmingeno-I (PAI-1)3, la hiperuricemia,
el sedentarismo, la edad4 y la microalbuminuria (MA)5 (ta-
bla 1). No obstante, dichas teoras han sido objeto de discu-
sin, en funcin principalmente de dos cuestiones: si el sn-
drome X, actualmente llamado Sensibilidad y resistencia a la accin
TABLA 1 sndrome metablico (SM) o sn-
Factores de riesgo drome de resistencia a la insulina
de la insulina
cardiovascular asociados a
sndrome metablico (SRI), constituye una entidad ni-
ca o se debe a una mera asociacin La accin ms importante de la insulina es la de regular la
Intolerancia a carbohidratos o casual de diversas alteraciones homeostasis de la glucosa, ejerciendo sus efectos predomi-
diabetes tipo 2
Dislipidemia
metablicas y, en su caso, si los nantemente sobre tres tejidos: el heptico, el muscular y el
Hipertensin arterial
mecanismos que intervienen en la adiposo. Esta accin se inicia tras la interaccin de la insuli-
Obesidad abdominal base etiopatognica (la IR y/o la na con un receptor especfico, de naturaleza proteica, locali-
Hiperuricemia o gota hiperinsulinemia) son los mismos zado en la superficie de las clulas diana. En el hgado, la
Hipercoagulabilidad y/o para todas las alteraciones meta- insulina suprime la produccin heptica de glucosa, por in-
hipofibrinlisis blicas descritas por Reaven en hibicin de la neoglucognesis y la glucogenlisis, aumenta
Microalbuminuria dicho sndrome6. la captacin de glucosa y la glucognesis. En el msculo y en

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SNDROME METABLICO

el tejido adiposo, estimula la captacin, almacenamiento y tos de vida que implican sedentaris- TABLA 2
utilizacin de la glucosa, efecto ste que realiza sobre todo a mo, tabaquismo, transgresiones Evolucin del sndrome
metablico a la diabetes
M
nivel del msculo esqueltico. dietticas, etc. as como la edad mellitus 3
La resistencia hormonal la defini Kahn en 1978 como pueden favorecer, por s mismos, la T
la situacin que se produce cuando ante una concentracin aparicin de IR, tanto en personas Factores predictores
de hormona normal se obtiene una respuesta biolgica me- predispuestas genticamente (fac- Resistencia a la insulina
c
nor que la deseada. Por tanto, la IR la podramos definir tores hereditarios), como en sujetos Insulinemia

como una menor respuesta de los tejidos a la accin de la in- 2

sanos . Existen adems, estados fi- Edad

sulina, que se manifiesta por una disminucin de la capaci- siolgicos, sndromes genticos y ndice cintura/cadera

dad de captacin de glucosa por las clulas diana de los teji-
dos perifricos7. Ello determina, adems, un aumento de la
produccin heptica de glucosa, lo que provoca, a su vez, un
aumento de la glucemia que se acompaa de niveles norma-
les o elevados de insulinemia producidos como respuesta
compensadora de la clula beta frente a dicha resistencia. La
hiperinsulinemia secundaria, que se ha descrito anterior-
mente, tiene como fin estimular el transporte de glucosa en
el msculo y en los adipocitos, e inhibir la produccin he-
ptica de glucosa, manteniendo as los niveles glucmicos
dentro de lmites aceptables e impidiendo el desarrollo de la
DM. Cuando disminuya la secrecin aumentada (compen-
sadora) de insulina, por fatiga o agotamiento de las clulas
beta, aparecer la hiperglucemia y se desarrollar posterior-
mente una DM 2. Si las clulas beta mantienen la hiperin-
sulinemia compensadora de la IR, no se producir la hiper-
glucemia, y por tanto estaramos en presencia de una
tolerancia normal o de una mera intolerancia a la glucosa.
Los principales lugares donde se produce la IR son el te-
jido muscular y el heptico. Asimismo, es conocido que el
80% de toda la captacin perifrica de la glucosa mediada
por insulina en el organismo se lleva a cabo a nivel del
msculo esqueltico. Por tanto, se puede concluir que la re-
sistencia de los tejidos a la accin de la insulina se realiza so-
bre todo a nivel muscular. No obstante, el hgado desempe-
a tambin un importante papel en la IR, ya que se ha
demostrado que, en personas con IR, la produccin heptica
enfermedades adquiridas que se ndice de masa corporal M
Perfl lipdico
asocian a IR ms o menos intensa. 5
Hipertensin arterial
Si bien de lo anteriormente
El 10%-15% de los pacientes con
expuesto se desprende que la IR sndrome metablico desarrollan
es un importante factor de riesgo diabetes mellitus en un perodo de
tiempo entre 5 y 10 aos.
para el desarrollo de la DM 2, no
obstante, no todas las personas B
con IR desarrollan una diabetes (tabla 2). Por tanto, parece
que otros factores podran estar implicados en el desarrollo
de dicha enfermedad, lo que nos obliga a examinar, en pri-
mer lugar, por su importancia, y antes de comenzar a descri-
bir los posibles mecanismos implicados en la IR, cmo actua
fisiolgicamente la insulina a nivel de las clulas diana.
El receptor de la insulina es una glucoprotena formada
por dos subunidades alfa idnticas, enteramente extracelula-
res, y provistas de lugares de unin para la insulina, y dos su-
bunidades beta, con una porcin extracelular y otra intracelu-
1
lar que contiene tirosinoinasa. Ambas unidades derivan de un
prorreceptor codificado por un gen, localizado en el brazo
corto del cromosoma 19. Cuando la insulina se une a la par-
te extracelular del receptor, es decir, a la subunidad alfa, sta
activa la autofosforilizacin de los residuos tirosinocinasa, en
la subunidad beta del receptor, y conduce a la fosforilizacin
en cascada. Ante el estmulo provocado por la insulina, los
transportadores de glucosa (GLUT) son transferidos a la su-
perficie de la clula, con el fin de facilitar la entrada de glu-
cosa9. Dentro de la clula, la glucosa se fosforiliza a glucosa-
1

de glucosa en ayunas no se reduce cuando existe hipergluce-
mia, siendo, por tanto, el hgado el principal lugar de resis-
tencia a la insulina en situacin basal, mientras que el ms-
culo lo es en los estados postabsortivos8.
Existen dificultades para establecer parmetros generales
en relacin con la sensibilidad y resistencia a la accin de la
insulina. As, dicha sensibilidad vara de unas personas a otras
de forma considerable, plantendose problemas no slo para
encontrar el lmite entre IR y sensibilidad normal, sino tam-
bin para cuantificarlas. Los mecanismos que provocan esta
situacin probablemente no son nicos, sino mltiples y va-
riados, por tanto podra decirse que la IR es un problema
multifactorial en el que intervienen tanto factores genticos
como adquiridos, que podran estar tambin implicados en la
mayor o menor sensibilidad de los tejidos a la accin de la in-
sulina. En cuanto a los primeros (genticos), se ha demostra-
do que los familiares sanos de pacientes con DM 2, que tie-
nen IR con normoglucemia, tienen una mayor tendencia a
padecer a la larga una DM 2. Asimismo, existen ciertos gru-
pos tnicos, con mayor tendencia a la DM 2, que presentan
una mayor IR como los indios Pimas americanos, los Nau-
ruans de micronesia y los Mejicanos americanos. En relacin
con los factores adquiridos, tambin es conocido que, hbi-
6-fosfato, gracias a las enzimas hexocinasa y glucocinasa. A
continuacin la glucosa-6-fosfato puede seguir 4 caminos:
1. O bien utiliza la va oxidativa, derivando hacia la glu-
clisis anaerobia, aumentando las enzimas fosfofructocinasa
(enzima clave de la gluclisis) y piruvatocinasa.
2. O sigue la va de las pentosas.
3. O bien utiliza la va no oxidativa del metabolismo de la W
glucosa y se transforma en glucgeno, por medio de la glu-
cogenosintetasa. W
4. Asimismo, en ciertos tejidos (hgado y rin), la glu-
cosa-6-fosfato puede de nuevo transformarse en glucosa.
A nivel heptico, la insulina inhibe la glucogenlisis y la
neoglucognesis, aumenta la glucognesis y estimula la sn-
tesis de cidos grasos libres (AGL) y su transformacin pos-
terior en triglicridos.
Mecanismos implicados
en la insulinorresistencia
La resistencia a la accin de la insulina, desde el punto de vis-
ta fisiopatolgico, puede ocurrir en cualquiera de los distin-

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)
tos momentos que comprenden desde su sntesis y secrecin
hasta su accin a nivel de las clulas diana. En cada uno de
estos pasos se pueden producir distintos tipos de alteracio-
nes:
Alteraciones a nivel de la clula beta
pancretica
Estas pueden consistir en3:
1. Disminucin de la cantidad de clulas beta de los islo-
tes de Langerhans.
2. Alteraciones de su morfologa: depsitos de sustancia
amiloide. La amilina es un polipptido presente en los gr-
nulos de insulina, segregado junto con la insulina en res-
puesta al estmulo de la glucosa, no estando an aclarada su
funcion. En pacientes con DM 2 de larga evolucin existe un
aumento de los depsitos de este material en los islotes de
Langerhans. No est an establecido si estos depsitos alte-
ran o no la funcin de la clula beta, ni si son causa o efecto
de la hiperglucemia.
3. Alteraciones de la funcin de la clula beta que modi-
fican la secrecin de insulina (se describen ms adelante).
Alteraciones de la sntesis de insulina que dan
lugar a insulinas anormales desde el punto
de vista biolgico
No han sido descritas como causa habitual de la DM 2 aun-
que podran ser responsables de algn subtipo. stas pueden
ser debidas a3:
1. Mutacin del gen estructural de la insulina, dando lu-
gar a una insulina con actividad biolgica defectuosa.
2.Transformacin incompleta de proinsulina en insulina,
lo que provoca un aumento de los niveles circulantes de
proinsulina o de sus formas intermedias, biolgicamente me-
nos activas que la insulina e incapaces de ejercer el papel bio-
lgico de sta.
Alteraciones de la secrecin de insulina
El principal estmulo para la secrecin de insulina por la c-
lula beta es la glucemia. La respuesta secretora a este est-
mulo est alterada en pacientes con DM 2 por3:
Hiperglucemia crnica
sta produce:
1. Efectos txicos sobre la clula beta, que pueden origi-
nar una expresin defectuosa del gen de la insulina y empeo-
ramiento de la hiperglucemia (glucotoxicidad).
2. Disminucin de la secrecin de insulina. Fundamen-
talmente se produce la disminucin en la primera fase de la
secrecin, habindose encontrado, no obstante, tambin, al-
teraciones en la secrecin pulstil de la misma.
3. Aumento de los depsitos de glucgeno en la clula
beta.
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4. Alteracin de la sensibilidad de los tejidos a la accin
de la insulina.
Defectos moleculares a nivel de la clula beta, responsables
de alteraciones en la secrecin de insulina
Se han detectados en diabticos tipo 2, los siguientes defec-
tos:
1. Disminucin del transportador de glucosa GLUT-2 a
nivel de la clula beta. Esta protena es clave para que la c-
lula beta responda al estmulo de la glucosa, aumentando la
secrecin de insulina. Su disminucin, detectada en una fa-
milia de diabticos tipo 2, produce una alteracin en dicha
secrecin.
2. Mutaciones del gen de la glucocinasa (localizado en el
cromosoma 7p). La glucocinasa es una enzima importante
para la secrecin de insulina por la clula beta, en respuesta
al estmulo de la glucosa. Esta enzima cataliza el paso de glu-
cosa a glucosa-6-fosfato, y su actividad es imprescindi-
ble para la metabolizacin de la glucosa, hecho fundamental
para mantener la secrecin de insulina por la clula beta.
Este tipo de defectos han sido detectados en DM 2, menores
de 25 aos, tipo MODY, y provocan una disminucin de la
actividad de dicha enzima, lo que determina una menor sen-
sibilidad de la clula beta a la accin de la insulina.
3. Aumento de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa. Esto
determina un aumento de la gluclisis y por tanto una dis-
minucin de la secrecin de insulina.
4. Disminucin de la enzima mitocondrial flavina-adeni-
na-dinucletido (FAD)-glicerofosfato-deshidrogenasa, o lan-
zadera de la deshidrogenasa del glicerofosfato, enzima que
tiene un papel bsico en la funcin mitocondrial de la clula
beta, para la secrecin de insulina.
Aumento de los antagonistas a la accin
perifrica de la insulina
Esto puede consistir en: la presencia de anticuerpos antiin-
sulina, aumento de las hormonas de la contrarregulacin
(cortisol, hormona de crecimiento [GH], glucagn y cateco-
laminas), incremento de las hormonas tiroideas, prolactina
(PRL) y andrgenos.
Alteraciones a nivel prerreceptor
stas pueden consistir en10:
1. Alteraciones en el transporte de insulina a travs de la
barrera capilar. Las clulas endoteliales tienen receptores
para la insulina que la captan y, a travs de sus transportado-
res, es llevada al espacio intersticial. Las alteraciones a nivel
de esta barrera capilar podran causar IR.
2. Alteraciones en la red de capilares cerrados del ms-
culo esqueltico. El efecto de la insulina sobre el msculo es-
queltico es el de aumentar el flujo sanguneo dilatando los
capilares que estaban previamente cerrados, aumentando, de
esta manera, el nmero de receptores expuestos a la accin
de la insulina en los miocitos, lo que favorece la captacin de
glucosa. Las alteraciones en la red de capilares provocaran
38
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una disminucin de la captacin de glucosa por el msculo,
y con ello una IR.
3. Disminucin de la vasodilatacin muscular fisiolgica
postprandial. El aumento postprandial de la insulinemia pro-
duce vasodilatacin muscular, lo que incrementa la captacin
de glucosa a dicho nivel. La alteracin descrita consiste en
una disminucin de la vasodilatacin muscular postprandial,
lo que produce una menor captacin de glucosa (de hasta un
40% menos) y un aumento de la resistencia vascular perif-
rica.
Alteraciones a nivel del receptor en las clulas
diana
Son debidas a10:
1. Disminucin del nmero de receptores y/o de su afi-
nidad. Si bien resulta evidente su influencia en la IR, en la ac-
tualidad se piensa que estas causas no son suficientes para ex-
plicar totalmente la disminucin de la captacin de la glucosa
por las clulas diana.
2. Mutaciones en el gen del receptor de la insulina: exis-
ten ms de 30 mutaciones conocidas en el gen del receptor
de la insulina, que se asocian a sndromes de IR grave, con
escasa repercusin en el desarrollo de la DM 2 clsica y que
pueden causar11,12: a) disminucin o ausencia de la sntesis de
las subunidades alfa o beta del receptor; b) alteraciones en el
transporte del receptor hacia la superficie de la clula; c) al-
teraciones en el acoplamiento binding del receptor con la in-
sulina; d) defecto en la internalizacin del complejo recep-
tor- insulina, y e) alteraciones en el reciclaje del receptor de
los endosomas a la membrana.
3. Anticuerpos contra el receptor de la insulina. Son una
causa poco frecuente de diabetes, que ocasionan una diabe-
tes muy grave y de difcil tratamiento, asocindose a otros
problemas autoinmunes12.
Alteraciones a nivel post-receptor
Puede producirse por10:
1. Disminucin en la actividad de la tirosinocinasa del re-
ceptor (PC-1).
2. Disminucin en la autofosforilizacin del receptor.
3. Mutaciones del gen del primer sustrato del receptor de
la insulina (IRS-1). Las mutaciones de esta protena pueden
producir IR.
4. Mutaciones del gen GLUT-4. Producen una reduc-
cin de la actividad de los transportadores transmembrana
de glucosa GLUT- 4 en el tejido adiposo y muscular, lo que
disminuye la captacin de glucosa.
5. Disminucin de la sntesis de protenas.
6. Alteracin de los sistemas enzimticos de la utilizacin
de la glucosa: disminucin de la actividad de las enzimas pi-
ruvato-deshidrogenasa en los adipocitos y de la glucogeno-
sintetasa, enzima que interviene en la sntesis y almacena-
miento de glucgeno intracelular en el tejido muscular,
siendo la actividad de la fosfofructocinasa, enzima clave de la
va glucoltica, normal.
39
SNDROME METABLICO
Consecuencias patognicas
de la insulinorresistencia. Asociacin
con factores de riesgo vascular
Diabetes e insulinorresistencia
Numerosos estudios epidemilogicos ponen de manifiesto
que tanto la DM 1 como los estados de intolerancia a la glu-
cosa se asocian con frecuencia a otros factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular como HTA, la obesidad central y
la hiperlipidemia (tabla 3).
La anomala bsica de la DM 2 es la IR. Segn demues-
tran diferentes estudios recientes, la IR es una alteracin
muy precoz de la diabetes, que aparece muchos aos antes
de que aparezca la hiperglucemia, como lo demuestra la pre-
sencia de IR en familiares no diabticos, de DM 28. La
presencia de hiperinsulinemia compensadora a la IR predis-
pone al desarrollo de cierto grado de intolerancia a la gluco-
sa, aumento de los triglicridos, disminucin del c-HDL,
aumento de la presin arterial, hiperuricemia, obesidad, mi-
croalbuminuria, elevacin del c-LDL pequeas y densas, y
aumento del factor PAI-1, alteraciones todas ellas compren-
didas en el SM, y que aumentan el riesgo de enfermedad
cardiovascular4.
Se ha encontrado en pacientes con DM 2 una disminu-
cin de la concentracin intracelular de la glucosa a nivel
muscular, que podra ser debida a una disminucin del trans-
porte transmembrana de la misma. Asimismo, la utilizacin
de la glucosa por el msculo tambin est alterada, sobre
todo a nivel del metabolismo no oxidativo y particularmente
de la sntesis de glucgeno, que est disminuida en un 60%
por disminucin de la actividad de la enzima glucgeno-sin-
tetasa, lo que puede explicar la menor captacin de glucosa
por los tejidos.
Est demostrado que un significativo nmero de sujetos,
con una tolerancia normal a la glucosa, tienen IR, y que para
mantener los niveles glucmicos dentro de un rango de nor-
malidad, es necesario que se produzca un estado crnico de
hiperinsulinemia. Este estado de transicin entre la toleran-
cia normal a la glucosa con IR y el desarrollo de la DM 2
puede durar muchos aos. Durante este tiempo se puede de-
tectar una disminucin de la primera fase de secrecin de in-
sulina, siendo la respuesta tras la
sobrecarga oral normal o elevada,
TABLA 3
pero, en todo caso, con un cierto Diabetes y arteriosclerosis
retraso en la secrecin en compa-
racin con sujetos sanos no insuli- Dislipidemia:
hipertrigliceridemia, hipoHDL
norresistentes. Cuando la hipe-
Hipertensin arterial
rinsulinemia compensadora es Oxidacin de lipoprotenas
insuficiente, aparecer una hiper- LDL pequeas y densas
glucemia leve, que aumentar la hi- Disfuncin endotelial
perinsulinemia, en un intento por Resistencia a la insulina
compensar la hiperglucemia. Esto Hiperinsulinemia
aumentar an ms la IR y provo- Obesidad
car una intolerancia a la glucosa. Hipofibrinlisis
Por tanto, durante este tiempo, la HDL: lipoprotenas de alta
densidad; LDL: lipoprotenas de
euglucemia es mantenida gracias baja densidad.
a la hipersecrecin compensado-
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)
ra de insulina, que llevan a cabo las clulas beta del pn-
creas. Cuando stas se agotan, se produce hiperglucemia, pri-
mero postprandial y luego en ayunas, dando lugar posterior-
mente a las manifestaciones clnicas de la DM 2. La fatiga de
la clula beta, por tanto, determina la disminucin de la se-
crecin aumentada de insulina, que comienza poco antes de
que aparezca clinicamente la hiperglucemia. No obstante, no
todos los pacientes con DM 2 tienen IR, ni todas las personas
con IR terminan desarrollando una DM 2. Slo aquellas que
tienen una historia familiar de diabetes, una IR marcada o
cierta tendencia al agotamiento de la clula beta terminarn
teniendo una diabetes. No obstante, la gran mayora de los
pacientes con DM 2 tienen, en mayor o menor grado, una
IR13.
Los pacientes con DM 1 tambin presentan cierto grado
de IR, pero de menor magnitud y secundario a la hiperglu-
cemia. La hiperglucemia crnica produce por un lado un au-
mento de la IR (por alteraciones a nivel del receptor y pos-
treceptor de las clulas diana de los tejidos muscular y
adiposo), que disminuye la respuesta de los tejidos a la accin
de la insulina, y por otro lado ocasiona una alteracin de la
funcin de la clula beta, reduciendo la secrecin de insuli-
na. Ambos efectos provocan una disminucin de la captacin
celular de glucosa, un aumento exagerado de su produccin
heptica, durante el ayuno, y una supresin incompleta du-
rante el perodo postprandial, por incremento de la neoglu-
cognesis, al aumentar el aporte de precursores (alanina,
glicerol, etc.), lo que eleva an ms la hiperglucemia. La nor-
malizacin de la glucemia, bien sea con dieta, hipogluce-
miantes orales o insulina, mejora la captacin de glucosa por
los tejidos perifricos y disminuye la IR, probablemente se-
cundaria a la mejora del metabolismo de los hidratos de car-
bono. El mecanismo por el que la hiperglucemia disminuye
la captacin de glucosa por los tejidos no se conoce.
Existe un grupo de pacientes diabticos en los que el de-
fecto primario parece estar en la disminucin de la secrecin
de insulina por la clula beta, entre los que se encuentran los
DM tipo MODY, que tienen un dficit congnito de gluco-
cinasa. Por tanto, adems del importante papel que en la g-
nesis y evolucin de la DM 2 tiene la IR, algunos descubri-
mientos sugieren que la disfuncin de la clula beta podra
tambin estar implicada, como primera alteracin, en la pa-
togenia de dicha enfermedad. Estudios epidemiolgicos y
clnicos parecen sugerir que en la gnesis de la diabetes, la al-
teracin primaria vara de unas poblaciones a otras. En la po-
blacin caucsica predominara, como primera manifesta-
cin metablica, el dficit de insulina, desempeando un
importante papel la predisposicin gentica (47%-93%) para
padecer la enfermedad, siendo los factores ambientales poco
importantes. En cambio, otros estudios transversales y lon-
gitudinales llevados a cabo en otros grupos tnicos con una
alta prevalencia de diabetes, como los indios Pimas, los Me-
jicanos de Amrica y los Nauruans de Micronesia, indican
que la IR puede preceder o ser cuantitativamente ms im-
portante que la insulinodeficiencia en la alteracin inicial de
la DM 2. Asimismo, en estudios realizados sobre estas po-
blaciones, se ha demostrado que los sujetos con tolerancia
normal a la glucosa, que presentan altos niveles de insuli-
nemia tras la sobrecarga de glucosa, en un corto perodo
2518 Medicine 2005; 9(38): 2514-2524
de tiempo se transforman en intolerantes a la glucosa o en
DM 2, y en aquellos otros con intolerancia a la glucosa ya es-
tablecida (IGT) la progresin hacia la DM 2 estuvo asociada
con una reduccin de la respuesta insulnica a la sobrecarga
de glucosa14. Por tanto, es difcil determinar cul es el defec-
to inicial en la evolucin de la DM. Anormalidades en la se-
crecin de insulina pueden conducir al desarrollo de IR, pero
tambin se puede hipotetizar que el defecto primario est en
una alteracin en el mecanismo de accin de la insulina y
que, secundariamente, ste induzca el fallo de la clula beta.
Obesidad e insulinorresistencia
La obesidad la podramos definir como un sndrome carac-
terizado por un aumento del ndice de masa corporal (IMC)
superior a 30 kg/m2. Es un importante factor de riesgo de
enfermedad cardiovascular cuando se asocia a otras altera-
ciones metablicas, como hiperlipidemia, HTA y DM, no
estando an suficientemente aclarado si es un factor de ries-
go independiente o favorecedor de la aparicin de los otros
factores. Entre el 50%-60% de los pacientes obesos presen-
tan una intolerancia a la glucosa, y ms del 80% de los pa-
cientes con DM 2 son obesos. Por tanto, las relaciones que
se establecen entre obesidad y diabetes son muy estrechas.
Es bien conocido desde hace tiempo que la obesidad se
asocia a IR e hiperinsulinismo. Cuando el paciente obeso so-
brepasa el 30%-40% de su peso ideal, la sensibilidad a la in-
sulina est disminuida en un 40%, por lo que se pens que al
asociarse con tanta frecuencia la DM 2 con la obesidad, la
causa inicial de la IR en la diabetes era la obesidad15. Hoy sa-
bemos que la IR precede a la obesidad en muchos casos, y
que hay diabticos no obesos con IR que presentan el mismo
perfil metablico y de riesgo cardiovascular que los diabti-
cos obesos. Estos ltimos son los descritos por Reaven den-
tro del sndrome X16.
Diferentes estudios prospectivos establecen qu pacien-
tes con obesidad central tienen una mayor incidencia de
DM 2, HTA, incremento de las VLDL y c-LDL y disminu-
cin de las c-HDL, factores todos ellos que incrementan el
riesgo de enfermedad cardiovascular17. Parece que la distri-
bucin de la grasa corporal desempea un importante papel
en el desarrollo de la IR. As, su localizacin preferente en
unas determinadas regiones del cuerpo tiene efectos ms ne-
gativos que en otras. En no obesos el aumento de grasa a ni-
vel abdominal o central se asocia con ms frecuencia a IR,
mientras que en el obeso se asocia al desarrollo de intoleran-
cia a la glucosa. Esto es debido a que el tejido adiposo intra-
abdominal se comporta metablicamente de forma diferente
que el resto del tejido adiposo, porque al tener menos recep-
tores insulnicos y ms betaadrenrgicos tiene mayor activi-
dad lipoltica, estando el hgado ms expuesto a altas con-
centraciones de AGL. Estos AGL se vierten directamente a
la circulacin portal, y producen una disminucin de la sen-
sibilidad heptica a la accin de la insulina, un aumento de la
produccin heptica de glucosa y una disminucin del acla-
ramiento de insulina, favoreciendo, por tanto, la hiperinsuli-
nemia. Durante mucho tiempo se pens que la IR de las per-
sonas obesas radicaba exclusivamente en las clulas adiposas
40
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aumentadas de tamao y con receptores insulnicos disminui-
dos en nmero y afinidad (por la obesidad), pero posterior-
mente se ha visto que las clulas del msculo esqueltico y del
hgado de los pacientes obesos presentaban la misma resisten-
cia a la accin de la insulina, y que sta estaba presente antes
de que apareciera la hiperglucemia10. Al principio la IR es
compensada con una secrecin aumentada de insulina, pero
cuando no se puede mantener este incremento en la secrecin
se desarrolla una intolerancia a la glucosa o una DM 2.
No todas las personas que padecen IR llegan a tener obe-
sidad o desarrollan una DM 2, pero la obesidad empeora la
IR previamente existente, y sta se mejora con la prdida de
peso. Asimismo, no todos los diabticos son obesos, ni todos
los obesos terminan desarrollando una DM 2, solamente la
desarrollarn aquellos que sufriendo previamente una IR
tengan un fallo de los mecanismos compensadores por ago-
tamiento de la clula beta.
Los mecanismos por los que la obesidad puede conducir
a la IR son mltiples y variados, no estando suficientemente
aclarados. As, se ha demostrado que los obesos, sean o no
diabticos, tienen disminuido el nmero y la sensibilidad de
los receptores de insulina (por el efecto down regulation), de-
bido a la hiperinsulinemia crnica, lo que podra ser la causa
de la IR. Asimismo, se ha demostrado una disminucin de la
actividad de la tirosinocinasa del receptor en personas obesas
y se ha especulado sobre la posibilidad de que una glucopro-
tena de las clulas plasmticas, que se ha encontrado eleva-
da en un grupo reducido de pacientes diabticos, podra in-
hibir la actividad tirosinocinasa del receptor de insulina y ser
la causa de la IR. Tambin se han detectado alteraciones a
nivel postreceptor que podran estar en relacin con el hecho
de que en la obesidad existe un aumento de los AGL circu-
lantes que compiten con la glucosa, como sustrato energ-
tico, a nivel del tejido muscular y heptico. El msculo, al
consumir AGL, reduce el consumo de glucosa, aumenta el
glucgeno almacenado, inhibe la gluclisis por disminucin
de la actividad de las enzimas glucolticas (hexocinasa, fosfo-
fructocinasa, piruvatocinasa y piruvato deshidrogenasa), lo
que provoca un aumento de la glucosa libre en el tejido
muscular y estimula la neoglucognesis en el hgado. El con-
junto de estos procesos provoca un aumento de la glucemia,
que estimula la secrecin de insulina an ms, lo que podra
ser la razn de la IR en dichos pacientes y contribuir al de-
sarrollo de la intolerancia a la glucosa. Tratando de explicar
las causas de la IR en pacientes obesos, durante muchos aos
se pens que la causa de la IR podra estar en la secrecin por
parte de los adipocitos de alguna sustancia o factor descono-
cido que inhibiera la accin de la insulina. Basndose en esta
hiptesis, y en que la expresin del ARN mensajero del fac-
tor de necrosis tumoral alfa (TNF-) estaba elevado en el te-
jido adiposo de los obesos, diferentes estudios sealaban esa
posible sustancia desconocida al FNT- como a una poten-
te citocina con mltiples efectos biolgicos, entre otros, po-
siblemente sobre la homeostasis de la glucosa, que produci-
ra un bloqueo en la captacin de glucosa estimulada por la
insulina18.
Hoy sabemos que el tejido adiposo no slo secreta AGL,
que contribuyen a la dislipidemia, esteatosis y lipotoxicidad,
sino que este rgano es tambin un activo sistema endocrino
41
SNDROME METABLICO
TABLA 4
Marcadores de obesidad visceral
Antropomtricos Biolgicos Estado Estado
proinflamatorio protrombtico
ndice de masa corporal Aumento NEFA IL-6 PAF
(IMC) PCR F4p
ndice cintura/cadera Aumento leptina TNF- bTG
(C/C) PPAR- Fibringeno
Circunferencia cintura Aumento resistina ICAM TF
(CC) VCAM PAI-I
ndice cintura/talla (C/T) Descenso adiponectina MCP-1 PG12
NF-B iNOS
Aumento citocinas AP-1
y paracrino que puede secretar hormonas, citocinas, factores
de crecimiento y otras sustancias bioactivas que se engloban
bajo el nombre de adipocitocinas, entre las que se encuen-
tran el PAI-1, el TNF-, la leptina, interleucinas y adipo-
nectina (tabla 4). Muchos de los trastornos metablicos aso-
ciados con la obesidad y con el SM pueden ser debidos a
alteraciones en la secrecin de estas citocinas producidas por
los adipocitos. As, recientes estudios ponen de manifiesto
que el incremento del tejido adiposo en los obesos contribu-
ye a aumentar la secrecin de adipocitocinas proinflamato-
rias, particularmente del TNF- con disminucin de la se-
crecin de la adiponectina (citocina que ejerce un efecto
protector frente al desarrollo de arterioesclerosis al dismi-
nuir la IR). El aumento de la secrecin del TNF- causa IR
mediante diferentes mecanismos al provocar defectos en la
fosforilizacin del receptor y disminuir el transporte de glu-
cosa insulinosensible, estando tambin implicado en la fisio-
patologa de la HTA y de la dislipidemia asociada a obesi-
dad e IR19-22.
Hipertensin arterial e insulinorresistencia
La HTA es un importante factor de riesgo de enfermedad
cardiovascular y su asociacin a otras alteraciones metabli-
cas, como IR, obesidad, hiperlipidemia, etc., propias del SM,
aumenta el riesgo de complicaciones de forma exponencial.
La etiologa de la HTA asociada a la DM 2 no est an
aclarada. Parece que est ms relacionada con el sedentaris-
mo, la obesidad y la edad que con la nefropata diabtica,
como es el caso de la DM 1, siendo por tanto una HTA esen-
cial. No obstante, existen datos que sugieren que la hiperin-
sulinemia derivada de la IR puede estar involucrada en la pa-
togenia de dicha HTA. As, se ha podido constatar que la
HTA est presente con frecuencia en el momento del diag-
nstico de la diabetes, en un 40% aproximadamente de los
pacientes, que existe hiperinsulinemia en etapas precoces de
la DM 2 y que el hiperinsulinismo y la IR estn asociados a
la HTA, independientemente de la edad y de la presencia o
no de obesidad. Otros estudios longitudinales llevados a cabo
en hombres en las edades medias de la vida y durante un pe-
rodo de 18 aos encuentran que si bien la intolerancia a la
glucosa precede, generalmente, a la aparicin de HTA,
cuando ambas enfermedades coexisten es ms frecuente que
la HTA preceda a la diabetes que viceversa, lo que justifican
los autores por el hecho de que muchos de los medicamen-
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

tos antihipertensivos pueden alterar la sensibilidad a la insuli- Microalbuminuria en insulinorresistencia

na o su secrecin, afectando el metabolismo hidrocarbonado.
Los mecanismos que podran explicar la accin hiperten-
Podemos definir la MA como el incremento subclnico de la
siva de la hiperinsulinemia son:
excrecin urinaria de albmina en ausencia de infeccin del
1. Por una parte, que el hiperinsulinismo favorece la
tracto urinario o enfermedad aguda.
HTA al estimular al sistema nervioso simptico, y con ello la
El transporte glomerular transmembrana de la albmina
liberacin de catecolaminas, especialmemte de noradrenali-
se puede ver alterado por cambios hemodinmicos de la pre-
na, potente agente hipertensivo.
sin hidrosttica transcapilar en el glomrulo y por cambios
2. En segundo lugar, que el hiperinsulinismo altera el
estructurales de la barrera de filtracin glomerular, como la
metabolismo intracelular del sodio e incrementa su reab-
disminucin de las cargas negativas y el aumento del tamao
sorcin a nivel del tbulo renal, aumentando el volumen
de los poros, lo que provocara una mayor eliminacin renal
extracelular, independientemente del sistema renina-an-
de albmina.
giotensina-aldosterona, del K+ y de las prostaglandinas, pu-
La MA refleja un aumento de la permeabilidad del capi-
diendo originar hipertensin sodio-dependiente, quizs en
lar glomerular, pudiendo aparecer asociada a enfermedades
relacin con la hormona antidiurtica (ADH) y el Ca2+ in-
como la DM, la HTA y la psosiaris, as como en la fase agu-
tracelular.
da de procesos como traumatismos, quemaduras, pancreati-
3. Que la hiperinsulinemia crnica aumenta el Ca2+ in-
tis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide,
tracelular por afectacin del transporte transmembrana de
sida, isquemia muscular y distrs respiratorio del adulto.
este catin y la proliferacin de clulas musculares lisas de la
Tambin aparece relacionada con situaciones fisiolgicas,
pared vascular, estimulando los receptores del factor de cre-
como: el ejercicio, la posicin erecta, el aumento de volumen
cimiento similar a la insulina (IGF-1) tisulares, favoreciendo
de la diuresis, durante el da, en la raza negra y asitica, con
la contractibilidad de las arteriolas y provocando un incre-
la edad y el IMC, entre otros24. La MA es un factor de ries-
mento de las resistencias perifricas, lo que favorece la apa-
go cardiovascular independiente, que se asocia a otros facto-
ricin de HTA1.
res de riesgo cardiovascular como la obesidad central, la IR,
al descenso del c-HDL, al incremento de los triglicridos,
HTA sistlica, funcin endotelial alterada, sexo masculino y
Dislipemia e insulinorresistencia sensibilidad a la sed25.
Existe cierta controversia sobre si la MA forma o no par-
La dislipidemia es un importante factor de riesgo de arte-
te del SM al no quedar clara su relacin con la IR. Algunos
rioesclerosis. Asimismo, es conocido que la IR y el hiperin-
autores han intentado encontrar esa relacin sugiriendo que
sulinismo alteran el metabolismo lipdico, de lo que puede
el hiperinsulinismo poda inducir la aparicin de MA al in-
deducirse la relacin existente entre la dislipidemia y la IR.
crementar la permeabilidad del capilar glomerular26. Otros
La insulina, a nivel heptico, favorece la sntesis de AGL y
autores no encuentran dicha relacin, por lo que algunos
su transformacin posterior en triglicridos y colesterol
grupos se cuestionan la inclusin de la microalbuminuria en
aumenta la secrecin de VLDL, inhibe la liplisis en el te-
el SM27.
jido graso, activa la lipoproteinlipasa, aumenta la captacin
Solo la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
de los AGL e incrementa la sntesis de triglicridos. Por
(1998)28 contempla la inclusin de la MA como criterio
otra parte, la IR provoca un aumento de la liplisis y una
diagnstico del SM, mientras que el Programa Nacional
elevacin del flujo de los AGL hacia el hgado, los cuales
de Educacin del Colesterol (NCEP), Panel de Expertos
estimulan la produccin heptica de glucosa y producen un
en la Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la Hiper-
aumento de la sntesis de triglicridos y de la secrecin de
colesterolemia en Adultos (ATP III) de 200129 y el Gru-
VLDL. Puesto que la insulina tambin regula la actividad
po Europeo para el Estudio de la IR (EGIR) (2002)30, no
de la lipoproteinlipasa, y esta enzima es la que facilita la uti-
la incluyen como criterio diagnstico de dicho sndro-
lizacin perifrica de los triglicridos, la disminucin hace
me.
menor la utilizacin de stos a nivel perifrico, lo que
aumenta sus niveles circulantes. El dficit de insulina, ade-
ms, altera a los receptores de
TABLA 5 Apo E, lo que provoca un aumen- Coagulacin e insulinorresistencia
Perfl lipdico y sndrome
metablico to del c-LDL pequeas y densas.
Por tanto, la IR se acompaa La IR produce alteraciones de la coagulacin y de la fibrin-
Aumento triglicridos de una elevacin de los lisis, aumentando la actividad coagulante o trombognica
Descenso c-HDL triglicridos contenidos en las por elevacin de los factores de la coagulacin, como el fac-
Aumento lipemia postprandial y
cmulo de remanentes VLDL, un ligero aumento de co- tor tisular, el factor VIIa, el factor de von Willebrand y el fi-
LDL pequeas y densas lesterol unido a c-LDL pequeas bringeno, precursor de la fibrina del trombo. Asimismo,
HDL pequeas y densas y densas, de efecto aterognico, y disminuye la fibrinlisis al incrementar el PAI-1, que poten-
Todos los aspectos del perfil una reduccin del colesterol uni- cia la formacin de fibrina, aumentar el activador del plas-
lipdico estn relacionados con la do a HDL, de efecto antiaterog- mingeno de tipo tisular (t-PA) y elevar el plasmingeno, lo
insensibilidad a la insulina. c-HDL:
colesterol ligado a lipoprotenas nico23, como datos fundamenta- que favorece el desarrollo de la arterioesclerosis y enferme-
de alta densidad; LDL:
lipoprotenas de baja densidad. les del perfil lipdico (tabla 5). dad cardiovascular en el SM31,32.

2520 Medicine 2005; 9(38): 2514-2524 42

03 ACTUALIZACIN 2514-24) 6/9/05 09:28 Pgina 2521
Criterios diagnsticos de la
insulinorresistencia y del sndrome
metablico
Criterios de la OMS
En 1999 el comit de expertos de la OMS defini los crite-
rios diagnsticos del SM, en reconocimiento a su papel en el
desarrollo de la DM 2 y la enfermedad cardiovascular, cuan-
do en presencia de intolerancia a la glucosa (glucosa en ayu-
nas >110 mg/dl y a las 2 horas >140 mg/dl), DM 2 o IR bajo
condiciones euglucmicas e hiperinsulinmicas, se presen-
tan dos o ms de las siguientes alteraciones: HTA >140/90
mmHg, elevacin de los triglicridos > 150 mg/dl y coleste-
rol HDL < 35 mg/dl en mujeres y < 39 mg/dl en hombres,
obesidad central (IMC > 30 kg/m2 o cociente cintura/cadera
> 0,90 en hombres y > 0,85 en mujeres y MA (excrecin uri-
naria de albmina > 20 mg/min o cociente albmina/creati-
nina > 30 mg/g)28.
Criterios del Grupo Europeo para el Estudio
de la Insulinorresistencia
Este grupo en el ao 2002 propuso unos criterios diagnsti-
cos alternativos para el SM que vara en algunos detalles con
los de la OMS. As, definen al SM cuando en presencia de IR
o hiperinsulinemia en ayunas en la poblacin no diabtica se
presentan dos o ms de los siguientes componentes: intole-
rancia a la glucosa (glucemia en ayunas > 110 mg/dl y a las 2
horas > 140 mg/dl), HTA > 140/90 mmHg o tratamiento
por HTA, dislipidemia: triglicridos > 180 mg/dl y/o c-
HDL < 40 mg/dl o tratamiento por dislipemia y obesidad
central (circunferencia de la cintura > 94 cm en hombres y >
80 cm en mujeres)30.
Este comit no incluye por tanto la MA ni la DM 2 como
parte del SM.
Criterios del Programa Nacional de Educacin
del Colesterol, Panel de Expertos para
la Deteccin, Evaluacin y Tratamiento
de la Hipercolesterolemia en adultos
En el ao 2001 este grupo de expertos define la presencia
de SM cuando se cumplen tres o ms de los siguientes cri-
terios diagnsticos: obesidad abdominal (circunferencia
cintura > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres), hi-
pertrigliceridemia > 150 mg/dl, disminucin de c-HDL
(< 40 mg/dl en hombres y < 50 en mujeres), presin arte-
rial > 135/85 mmHg y glucemia basal > 110 mg/dl29 (ta-
bla 6).
Llama la atencin que este grupo dentro de los criterios
diagnsticos que utiliza para definir al SM no considere im-
prescindible la existencia de IR.
43
SNDROME METABLICO
TABLA 6
Sndrome metablico
Obesidad abdominal (circunferencia abdominal) > 102 cm (hombre): > 88 cm (mujer)
Elevacin triglicridos > 150 mg/dl
Descenso HDL < 40 mg/dl (hombre); < 50 mg/dl (mujer)
Aumento de presin arterial > 130 mmHg (PAS) o > 85 mmHg (PAD)
Aumento glucosa plasmtica > 110 mg/dl
Criterios clnicos (3 de 5) segn ATP III. HDL: lipoprotenas de alta densidad; PAS: presin
arterial sistlica; PAD: presin arterial diastlica.
Mtodos para evaluar
la insulinorresistencia
Existen diversos mtodos que tratan de medir la IR entre los
que destacan:
Determinacin de insulinemia en ayunas
Mtodo sencillo pero de escasa sensibilidad.
Tcnicas de estimacin indirecta
Son las ms utilizadas en estudios epidemiolgicos y en gran-
des muestras de poblacin por su poca complejidad, bajo
coste y escasa duracin. Existen muchos mtodos destacan-
do entre otros:
1. Relacin glucemia basal (mg/dl)/insulinemia basal
(U/ml) considerando patolgico valores > 433.
2. Estudios de tolerancia oral con 75 g de glucosa deter-
minando la concentracin plasmtica de insulina basal y a las
2 horas de la sobrecarga, considerando hiperinsulinismo: in-
sulina basal > 16 mU/l y a las 2 horas > 62 mU/l34.
3. ndice HOMA (homeostasis model assessment): est ba-
sado en un modelo matemtico segn una frmula descrita
por Matthews et al en 198535 y que consiste en: insulina
(U/ml) x glucosa (mmol/l)/22,5. Se considera patolgico
un ndice > 3,8. Los valores de glucemia e insulinemia se
obtienen haciendo la media de tres determinaciones reali-
zadas cada 5 minutos en ayunas. Es el mtodo ms utiliza-
do y recientemente validado con las tcnicas del clamp eu-
glucmico hiperinsulinmico y de eleccin para el estudio
de la IR en grandes muestras de poblacin y en estudios
epidemiolgicos36-37.
4. ndice CIGMA (continuous infusion of glucose with mo-
del assessment): se basa en un modelo matemtico que pro-
porciona una medida semicuantitativa de la sensibilidad a
la insulina y de la funcin de la clula beta, de manera
que un sujeto joven, delgado y sano tendr una sensibilidad
a la insulina igual a 1 y una funcin de la clula beta del
100%. El protocolo es algo ms complejo y requiere la
infusin de una cantidad constante de insulina durante
1-2 horas35,36.
5. ndice QUICKI: ndice cuantitativo de sensibilidad a
la insulina. Se obtiene aplicando la frmula 1/ log(insulina
basal) + log(glucosa basal), considerando patolgicos valores
> 0,3338.
Medicine 2005; 9(38): 2514-2524 2521
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)
Tcnicas de estimacin directa
Son tcnicas que por utilizar mtodos complejos, laboriosos
y costosos no se suelen aplicar en estudios epidemiolgicos,
siendo utilizadas en la prctica en estudios con muestras re-
ducidas de poblacin.
1. Prueba de la supresin pancretica: consiste en supri-
mir la secrecin de insulina mediante la administracin in-
travenosa de frmacos, siendo el protocolo ms utilizado una
mezcla de insulina, glucosa, propanolol y adrenalina. Los su-
jetos con mayor sensibilidad a la insulina son los que tienen
las concentraciones de glucosa ms bajas39.
2. Tcnica del clamp euglucmico hiperinsulinmico
(CEH): descrita por DeFronzo en 1979. Es considerado el
patrn de los mtodos que cuantifican in vivo la sensibilidad
a la insulina, siendo la ms ampliamente utilizada. Se basa en
la infusin venosa de una cantidad fija de insulina, estipulada
previamente, y una cantidad variable de glucosa con el fin de
mantener los niveles de euglucemia prefijados. La medida
del CEH es el valor M que representa la sensibilidad a la in-
sulina, y es el promedio de glucosa infundida al sujeto en los
ltimos 20 minutos de la prueba, una vez alcanzada la esta-
bilidad40.
3. Modelo mnimo del metabolismo de la glucosa
(MMg): diseado por Bergman en 1979. Determina la sensi-
bilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia por va
intravenosa a la glucosa haciendo numerosas determinacio-
nes a lo largo de la prueba. Es un mtodo muy utilizado en
investigacin por ser comparable al clamp41.
Tratamiento
El tratamiento del paciente con SM conlleva un cambio to-
tal de su estilo de vida y se debe iniciar con la instauracin de
una dieta y la prctica de ejercicio fsico de forma regular.
Dieta
La dieta ha de ser restringida en hidratos de carbono de ab-
sorcin rpida y de grasas saturadas, hipocalrica, si existie-
se obesidad, en funcin del sobrepeso existente, y tendente a
conseguir el peso ideal (IMC 19-25 kg/m2), siendo el ritmo
de prdida de peso aconsejable 500 g a la semana. Habr
tambin que redistribuir los alimentos de forma adecuada.
As, se aconseja que el 50%-60% del total de las caloras in-
geridas sea en forma de hidratos de carbono complejos y de
bajo ndice glucmico, con un alto contenido en fibra (30-40
g/da), fundamentalmente soluble. La ingesta de grasas debe
reducirse al 30% del total de caloras ingeridas, con dismi-
nucin de las grasas saturadas a menos del 10%, siendo el
resto consumido en forma de grasas monoinsaturadas y po-
liinsaturadas, en partes iguales, con un aporte de colesterol
inferior a 300 mg/da. El resto de las caloras a ingerir, entre
el 10%-15%, lo sern en forma de protenas. Debe restrin-
girse, asimismo, el consumo de alcohol (< 30 g/da) y redu-
cirse el aporte de sal, si existe HTA (< 3 g/da). Es aconseja-
ble el abandono del hbito tabquico.
2522 Medicine 2005; 9(38): 2514-2524
Ejercicio fsico
Es conocido que el ejercicio fsico, al aumentar el flujo san-
guneo capilar, mejora la sensibilidad del tejido muscular a la
accin de la insulina, incrementando la utilizacin de gluco-
sa y estimulando la sntesis de glucgeno, lo que reduce la
IR. Asimismo, mejora el metabolismo lipdico (bajando los
niveles de colesterol total, LDL, Apo B y triglicridos y au-
mentando las HDL) y adems, disminuye la presin arterial
y provoca sensacin de bienestar al paciente.
El ejercicio fsico ms aconsejable es el de tipo aerbico,
realizado de forma regular, programado e individualizado,
que junto con la dieta servir para mejorar el control gluc-
mico y los niveles lipdicos. Se ha demostrado que caminar
30 minutos/da a un ritmo de 4-5 km/h previene la aparicin
de DM. La realizacin de ejercicio fsico debera ser super-
visada por personal facultativo especializado, sobre todo en
pacientes con cardiopata isqumica.
Si la dieta y el ejercicio son eficaces, al obtener un bene-
ficio teraputico mediante la normalizacin de la glucemia y
de la presin arterial, reduccin de la obesidad y de los l-
pidos plasmticos (elevando el c-HDL y disminuyendo el
c-LDL y triglicridos), deber mantenerse este tratamiento,
haciendo hincapi en que el abandono del mismo dara lugar
a la aparicin de los efectos adversos previamente existentes,
concienciando al paciente de que su colaboracin es esencial
en el control de la enfermedad.
Tratamiento farmacolgico
Si con las medidas antes mencionadas (dieta y ejercicio) no
mejora el control glucmico, habr que acudir al tratamiento
farmacolgico, y as, ser aconsejable aadir al mismo inhibi-
dores de la alfa glucosidasa, como la acarbosa o el miglitol,
oligosacridos complejos. Estos retrasan la absorcin de la
glucosa por el tracto intestinal al inhibir de forma competiti-
va y reversible las alfa glucosidasas de las microvellosidades
intestinales, reduciendo el pico de la glucemia postprandial y
de esta forma mejorando los niveles glucmicos42. Si esta me-
dida teraputica tampoco fuera suficiente, estara indicada la
administracin de biguanidas, como la metformina. Estos fr-
macos, por su mecanismo de accin que reduce la produccin
heptica de glucosa y aumenta la sensibilidad de los tejidos a
la accin de la insulina por su efecto anorexgeno que facilita
el cumplimiento de la dieta y por su bajo coste, se consideran
los medicamentos de eleccin en el paciente diabtico tipo 2
IR sea obeso o no. Si con la metformina no obtuvisemos los
efectos deseados, se podran aadir al tratamiento las tiazoli-
dinodionas o glitazonas, agonistas de los receptores gamma
activados por el inductor de la proliferacin de peroxisomas
(PPAR gamma) (roiglitazona y pioglitazona), frmacos que
no estimulan la secrecin endgena de insulina, pero que para
ejercer su accin hipoglucemiante requieren la presencia de
insulina. Actan a nivel de las clulas diana del tejido muscu-
lar, adiposo y heptico, potenciando la accin perifrica de la
insulina e inhibiendo la neoglucognesis heptica y la sntesis
de cidos grasos hepticos, aumentando la sensibilidad peri-
44
03 ACTUALIZACIN 2514-24) 6/9/05 09:28 Pgina 2523
frica a la insulina y reduciendo, por tanto, la IR. Estos fr-
macos producen no slo una disminucin de los niveles glu-
cmicos y de hemoglobina glucosilada entre 1%-1,2%, sino
que tambin disminuyen los niveles de insulina. En cuanto al
perfil lipdico, parece que las glitazonas aumentan el c-HDL,
disminuyen los AGL y elevan de forma transitoria los nive-
les de c-LDL pero disminuyen el nmero de partculas LDL
pequeas y densas y las pioglitazonas adems, disminuyen el
c-VLDL y los triglicridos43. Si a pesar de todo siguieran
mantenindose niveles elevados de glucemia, sera obligado
plantearse la posibilidad de iniciar tratamiento con insulina.
La administracin de esta hormona favorece el hiperinsuli-
nismo y la IR, por lo que se debe utilizar tan slo en aquellos
casos en los que el control glucmico con dieta, ejercicio y
antidiabticos orales ha sido insuficiente.
Si tras un perodo de 3 a 6 meses de control glucmico y
reduccin de peso no se logran normalizar los niveles plas-
mticos de lpidos, habra que asociar tratamiento farmaco-
lgico.
Hipertrigliceridemia con HDL baja
Si los niveles de triglicridos permanecen por encima de 150
mg/dl, mantenindose bajas las cifras de c-HDL < 40 mg/dl
sera conveniente aadir al tratamiento los derivados del ci-
do fbrico o fibratos (bezafibrato, fenofibrato y genfibrocilo).
Estos frmacos agonistas PPAR alfa no tienen efectos nega-
tivos sobre el control glucmico y ejercen su efecto hipolipi-
demiante al aumentar el c-HDL en un 5%-20%, disminuir
el c-LDL en un 5%-20%, los trigliceridos en un 20%-50%,
los AGL y el nmero de partculas LDL pequeas y densas.
Elevacin de c-LDL con triglicridos
Si lo que se produce es una elevacin del c-LDL > 130 mg/dl
con triglicridos normales < 150 mg/dl, el tratamiento ms
adecuado sera utilizar o una resina de intercambio inico o
una estatina. Las resinas de intercambio inico (colestirami-
na, colestipol), quelantes de los cidos biliares que no traspa-
san la barrera intestinal, disminuyen los niveles de colesterol
y no inducen variaciones en el metabolismo de la glucosa.
Actan a nivel intestinal, aumentan la eliminacin por las he-
ces de los cidos biliares (imprescindibles para que las grasas
ingeridas con la dieta puedan ser absorbidas) y reducen su
disponibilidad, lo que provoca una disminucin de la absor-
cin intestinal de triglicridos y colesterol y un aumento
compensador de la sntesis heptica de cidos biliares a par-
tir del colesterol. Su uso est limitado por sus efectos secun-
darios, especialmente por su sabor desagradable, nuseas,
dolor abdominal y estreimiento y por incrementar los nive-
les de triglicridos. Los inhibidores de la hidroxi-metil-glu-
tamil-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, tambin llamados
estatinas (lovastatina, pravastatina, sinvastatina, fluvastatina,
atorvastatina y rosuvastatina), son los frmacos de eleccin
en el tratamiento de las hipercolesterolemias de los diabti-
cos con SM al disminuir el c-LDL entre el 20%-50%, los
trigliceridos en un 10%-20%, aumentar el c-HDL de un
5%-15% y reducir el riesgo de eventos coronarios entre
un 20%-40%. Son frmacos bien tolerados, aunque pueden
provocar elevacin de las enzimas hepticas, artralgias, mo-
lestias digestivas, miopata y dolores musculares. Por otra
45
SNDROME METABLICO
parte recientes estudios destacan que la asociacin de ezeti-
miba (nuevo frmaco inhibidor de la absorcin del colesterol
de la dieta y de los cidos biliares) a la dosis de 10 mg, con
estatinas, disminuye un 25% la hipercolesterolemia y un
14% los triglicridos, e incrementa las HDL de los pacien-
tes con SM. Esta asociacin consigue que se reduzcan las ne-
cesidades de aumentar la dosis de estatinas, evitando as el
incremento de sus efectos secundarios (hepatotoxicidad y
miopata).
Dislipidemia mixta
En el caso de la dislipidemia mixta (elevacin del c-LDL >
130 mg/dl y triglicridos > 150 mg/dl), los frmacos de elec-
cin son las estatinas; si con ellas no conseguimos mejorar
los niveles lipdicos, sera aconsejable aadir fibratos al trata-
miento (fenofibrato, no genfibrocilo al aumentar ste los
efectos secundarios). Numerosos estudios demuestran que la
asociacin estatinas/fibratos, adems de ser la ms frecuente-
mente utilizada, mejora el perfil lipdico (incrementando los
niveles de c-HDL y reduciendo los triglicridos), disminuye
el riesgo de eventos coronarios y la progresin de arterioes-
clerosis. No obstante, el tratamiento combinado aumenta el
riesgo de miopata, especialmente si existe insuficiencia re-
nal, y de hepatotoxicidad44. La utilizacin del cido nicot-
nico, a pesar de los efectos beneficiosos que tiene sobre la
normalizacin de los niveles plasmticos de los lpidos (re-
duciendo el aporte de AGL al hgado por lo que disminuye
la sntesis heptica de triglicridos y VLDL y aumenta las
HDL), no resulta aconsejable por empeorar el control glu-
cmico, probablemente a travs de un aumento de la resis-
tencia a la insulina, y elevar los niveles de cido rico, por lo
que puede precipitar la aparicin de gota; no obstante, re-
cientes trabajos ponen de manifiesto que a dosis bajas no al-
tera el control glucmico y que su asociacin con estatinas
(sinvastatina) no slo mejora los niveles de colesterol total,
triglicridos y aumenta el c-HDL, sino que reduce el nme-
ro de eventos cardiovasculares45,46.
Antihipertensivos
Si con la dieta hipocalrica e hiposdica, la limitacin del
consumo de alcohol, la abstencin de fumar, el ejercicio fsi-
co y la reduccin de peso no se consiguiera controlar la pre-
sin arterial, es decir mantener una presin sistlica inferior
a 130 mmHg y la diastlica por debajo de 85 mmHg, debe-
ra utilizarse un frmaco que no alterase el perfil metablico
(glucmico y lipdico).
No existe actualmente ningn frmaco ideal, ni consen-
so sobre el tratamiento antihipertensivo de eleccin, ya que
todos tienen efectos secundarios. Por tanto, la eleccin de
cualquiera de ellos va a depender, en su mayor parte, de la si-
tuacin clnica del paciente.
Dentro de los frmacos antihipertensivos, los diurticos
tiazdicos y los bloqueadores beta no son los frmacos ms
tiles, ya que disminuyen la tolerancia a la glucosa y alteran
el perfil lipdico, elevando los niveles de triglicridos y co-
lesterol, y disminuyendo el c-HDL. Los antihipertensivos
ms adecuados y de eleccin, porque tienen un efecto neutro
sobre el perfil lipdico y el metabolismo de la glucosa, son los
inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
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03 ACTUALIZACIN 2514-24) 6/9/05 09:28 Pgina 2524

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