Ciclación vía radicales arilo e iminilo de derivados arilidenos generados en pirazoles e indoles

CICLACIN VA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO
GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORM ACIN DE NUEVOS

SISTEM AS HETEROCICLICOS FUSIONADOS
EDUIN A. HURT ADO GONZALES
UNIVERSIDAD DEL VALLE

FACULT AD DE CIENCIAS NAT URALES Y EXACT AS
PROGRAM A ACADEMICO DE QUIMICA
SANTIAGO DE CALI
2011
Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al ttulo de

Qumico
Director
Rodrigo Abona G. Ph. D.
Co-Directora
Luz Marina Jaramillo G. Ph. D.

PROGRAM A ACADEMICO DE QUIMICA
SANTIAGO DE CALI
2011
II
PROGRAM A ACADMICO DE QUMICA

PALABRAS CLAVES
Indol
5-Aminopirazoles
Radicales Iminilo
Radicales Arilo
Ciclacin por Radicales
Condensacin de Knoevenagel
SANTIAGO DE CALI
2011
III
IV
DEDICATORI A
Este trabajo esta dedicado especialm ente a las memorias de mi madre y mi herm ano
Freddy.
V
AGRADECIMIENTOS
A mi familia, en especial a mi abuela, a mis hermanos y a mi ta, por toda la

colaboracin que me han brindado.
A Yadira, por su apoyo y por los muchos y bellos momentos compartidos.
Al Dr. Rodrigo Abona por su paciencia, enseanzas y oportunos consejos.
A la Dra. Luz Marina Jaramillo, por la confianza y por permitirme forma
parte de este proyecto de investigacin.
Al Dr. Hiplito Izasa por aceptar ser evaluador de mi trabajo y por la rapidez
para leer mi documento.
A los profesores Braulio Insuasty y Jairo Quiroga por sus enseanzas y
permitirme hacer parte de su grupo de investigacin.
A mis amigos del grupo SIMERQO: Emily, Diana, Alejandro, Luis Alfonso,
por todos los momentos compartidos.
A los compaeros del GICH, especialmente a Edwar.
A los compaeros POLIMEROS: Gustavo, Fawzy, Danny, Elkin.
A mis compaeros de carrera, especialmente a Mnica, Julieth, Gustavo,
Orlando.
A Isabel Cristina y Mario Velazco por toda su colaboracin.
A Luis y Carlos por la toma oportuna de espectros.
A mi Universidad del Valle.
VI
TABLA DE CONTENIDO
LISTA DE FIGURAS.. VIII

LISTA DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS XI
RESUMEN.. XIII
1. INTRODUCCIN.. 1
2. ANTECEDENTES. 3
2.1 Reacciones de ciclacin va radicales . 3
2.1.1 Participacin de radicales arilo en procesos de ciclacin. 3
2.2 Radicales centrados en nitrgeno: ciclaciones va radicales iminilo. 6
2.3 Reduccin de dobles enlaces carbono-carbono 12
2.4 Importancia de los anillos indlicos y pirazlicos.. 16
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEM A. 19
4. RESULT ADOS Y DISCUSION..... 23
4.1 Alquilacin del indol... 23
4.1.1 Alquilacin del 5-aminopirazol. 23
4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel 29
4.2.1 Condensacin del 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77) 29
4.2.2 Condensacin del N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
acetamida (78).... 34
4.3 Reduccin de dobles enlaces carbono-carbono... 40
4.3.1 Reduccin del 3-(2-bromo-fenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo
(79). 41
4.3.2 Reduccin del 3-(2-bromo-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-
2-ciano-acrilamida (80).... 48
4.3.3 Reduccin del 2-benzoil-3-(2-brom ofenil)-acrilonitrilo (83).. 54
4.4 Ensayos de ciclacin bajo condiciones de radicales 59
4.4.1 Ensayos de ciclacin del 2-(2-brom obenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3- 59
oxopropionitrilo (81).
4.4.2 Ensayos de ciclacin del 3-(2-brom o-fenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-
pirazol-3-il)-2-ciano-propionamide (82) 82
VII
4.4.3 Ensayo de ciclacin del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) 90
5. PARTE EXPERIMENT AL.. 99
5.1 Instrumentacin.... 99
5.2 Reactivos y disolventes ... 100
5.3 Procedim ientos sintticos 100
5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77) 100
5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78) 100
5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78 A).. 101
5.3.2.2 N-Acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B) 101
5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79). 102
5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
acrilamide (80) 102
5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81) 103
5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-
ciano-propionam ida (82) 104
5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) 104
5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87). 106
5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85) 106
5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A) 106
5.3.5.5 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-3-(2-cianofenil)-
propionamida (89) 107
5.3.5.6 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-benzonitrilo (95) 108
6. CONCLUSIONES.. 109
7. REFERENCIAS.. 110
8. ANEXOS.. 115
VIII
LIST A DE FIGURAS
Figura 1. Estructura del -ciano--fenilcinamato de etilo 14
Figura 2. Espectro IR del com puesto 78 25
Figura 3. Espectro 1H-RMN del compuesto 78 26
13
Figura 4. Espectros C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78 27
Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79 33
Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80 37
Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81 42
Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81 47
IX
Figura 20. Espectro del experim ento COSY del compuesto 87 62
Figura 22. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 87 65
Figura 24. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85 68
Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85 70
Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85 71
Figura 29. Espectro del experim ento HMBC del compuesto 85 73
Figura 31. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85A 76
Figura 32. Espectro del experim ento COSY del compuesto 85A 77
Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A 79
Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A 80
Figura 35. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 85A 81
Figura 36. Espectro de masas del compuesto 85A 82
Figura 38. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 89 85
X
Figura 40. Espectro de 13H-RMN y DEPT-135 del com puesto 89 87
Figura 45. Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95 95
Figura 47. Espectro del experim ento HMBC del compuesto 95 97
XI
LIST A DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS
AIBN Azobisisobutironitrilo
CC Cromatografa de Colum na
CCD Cromatografa de Capa Delgada
CDCl3 Cloroformo deuterado
COSY Correlated Spectroscopy
d, m, s ,t Seales de doblete, mltiplete, singulete
y triplete
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization

Transfer
DMSO-d6 Dimetilsulfxido deuterado
HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Connectivity
HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation
Hz Hertz
IR Infrarrojo
1
J Constante de acoplamiento a un enlace
2
J Constante de acoplamiento a dos enlaces
3
J Constante de acoplamiento a tres enlaces
Jg Constante de acoplamiento geminal
XII
Jo Constante de acoplamiento orto
mL Mililitros
mmol Milimoles
MS Mass Spectrometry
m/z Relacin masa-carga
NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
DLP Perxido de dilauroilo
ppm partes por m illn
p.f. Punto de fusin
Ph Sustituyente fenilo
RMN Resonancia Magntica Nuclear
RPE Resonancia paramagntica electrnica
SIMERQO Sntesis y Mecanismos de Reaccin en

Qumica Orgnica
t.a. Tensin asim trica
TBTH Hidruro de tri-n-butilestao
t.s. Tensin simtrica
TTMS Tris(trim etilsilil)silano
Desplazamiento qum ico
XIII
RESUMEN
A partir de indol y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol (74) se sintetizaron nuevos 3-oxo-

propionitrilos (81) y 2-ciano-propionam ida (82) respectivamente. Caracterizados por
presentar la funcin nitrilo y un grupo o-bromofenilo como productos precursores de
reacciones de radicales, con los cuales se realiz un proceso de ciclacin en
secuencia, en este proceso se generara inicialmente un radical iminilo que
posteriormente podra ser atrapado intram olecularmente por un doble enlace carbono-
carbono aromtico y de esta forma obtener distintos sistem as heterocclicos
fusionados.
La primera etapa de esta investigacin consista en realizar la C-alquilacin de indol

50 y 5-am ino-1-fenil-3-t-butilpirazol 74 usando una mezcla de anhdrido actico y
cido cianoactico 75, con el fin de introducir el grupo nitrilo y que los nuevos
compuestos presentaran hidrgenos metilnicos, necesarios para luego realizar una
condensacin tipo Knoevenagel con o-bromobenzaldehdo. En esta etapa no se logr
la C-cianoacilacin del precursor 74 y por el contrario se logr la N-cianoacilacin. La
condensacin tipo Knoevenagel de los productos obtenidos, produjo las chalconas 79
y 83 as como la propionamida 80, las cuales fueron som etidas a un proceso de
reduccin del doble enlace carbono-carbono usando borohidruro de sodio como
agente reductor en metanol, obteniendo los productos reducidos selectivamente en el
doble enlace con rendim ientos superiores al 60%.
Los productos obtenidos de las reducciones fueron sometidos a reacciones de

ciclacin va radicales, la reaccin de ciclacin del indol produjo diferentes productos
cuyas estructuras fueron elucidadas por diferentes tcnicas espectroscpicas, es as
como en esta reaccin se lograron aislar los productos 87, 85 y 85A; estos dos
ltimos correspondientes a los productos de ciclacin en cadena. En el caso de los
precursores 82 y 84 el nico producto que se logr aislar correspondi al producto de
la transposicin del grupo ciano al anillo aromtico.
XIV
1. INTRODUCCIN
La sistem atizacin de vas que conduzcan a la form acin de nuevos enlaces y a la

obtencin de nuevos compuestos son algunos de los retos a los que
continuamente se enfrenta un qumico sinttico. De acuerdo a esto, la utilizacin
de etapas de reaccin que involucren tiempos cortos de reaccin y reacciones
selectivas, son por lo comn, objetivos planteados cuando se disea una ruta
sinttica. La com binacin de reacciones inicas con reacciones va radicales en los
ltimos aos, ha ganado gran importancia en el sentido de generar nuevos enlaces
especialm ente C-C, C-N y C-O en sistemas orgnicos.
As, en el Grupo de Investigacin de Com puestos Heterocclicos (GICH) se ha

trabajado en la obtencin y reaccin de sistemas que incluyen ncleos tanto
indlicos como am inopirazlicos,1 donde se ha aprovechado en muchos casos la
gran reactividad que tienen estos centros heterocclicos ante reactivos
electroflicos. En el caso de los indoles se destaca la obtencin de sistem as ,-
insaturados como es el caso de los 3-(2-cianoacetil)indol, que luego se han
fusionado o condensado con compuestos carbonlicos para la obtencin de nuevos
sistemas heterocclicos arom ticos. De igual forma se han utilizado centros con
ncleos pirazlicos con grupos aminos, los cuales presentan una gran versatilidad
para la obtencin de una gran diversidad de compuestos.
Por otra parte, en el grupo de investigacin en Sntesis y Mecanismos de Reaccin

en Qum ica Orgnica (SIMERQO), se ha usado la qumica de los radicales libres
con en objetivo de obtener sistemas en los cuales se han generado tanto radicales
centrados en carbono como en nitrgeno para ser capturados por funciones
mltiples como dobles y triples enlaces C=C, C=N o CN. En esa direccin, la
generacin de radicales iminilo (-C=N) centrados en nitrgeno por efecto de la
captura de la funcin nitrilo (-CN), de otro radical centrado en carbono, tiene un
gran potencial sinttico debido a que los radicales iminilo pueden a su vez
adicionarse a dobles enlaces (es decir que son capturados por un tom o de
carbono), pero tambin a anillos aromticos.2
El proceso descrito facilita un tipo de ciclacin en secuencia por radicales,

proporcionando una ruta importante para la obtencin de compuestos
heteropolicclicos con tomos de nitrgeno. Para su im plementacin, suelen
1
generarse radicales centrados en carbono de la clase vinlicos o arlicos que son
muy reactivos y nucleoflicos, de precursores con enlaces carbono-halgeno (C-X).
Las reacciones por radicales, requieren iniciadores y comnmente se usa el

azobisisobutironitrilo (AIBN), aunque ltimam ente se esta haciendo uso del
Perxido de Lauroilo (DLP). Por otro lado, luego de generado el radical se
requiere de otra sustancia que permita mantener la cadena de radic ales durante el
proceso y para esto, el mtodo del hidruro3 es de los ms aplicados utilizando
principalmente el hidruro de tri-n-butilestao (TBTH) o hidruro de
tris(trim etilsilil)sililo, m ejor conocido como tris(trimetilsilil)silano (TTMS).
La qumica de los radicales es de gran valor en el sentido de la diversidad

molecular a la que da lugar y a la gran cantidad de molculas a la que puede ser
aplicada. sta se ha usado no slo para reacciones o ataques intram oleculares ,
sino que en los ltimos aos ha surgido una metodologa para aprovechar la gran
reactividad de los radicales en las reacciones interm oleculares. De estos procesos
son conocidos los trabajos realizados por el Doctor Samir Zard,4 quien ha alquilado
va radicales compuestos heterociclos usando derivados del xantato. l ha usado
perxidos derivados de cidos grasos, en particular el perxido de Lauroilo (DLP),
que por termlisis genera radicales alquilo (R .), una vez que el radical Lauroilo (R-
C(O)O.) generado por el rom pimiento homoltico del enlace peroxdico pierde CO 2.
Los radicales R . se incorporan entonces a la cadena de radicales haciendo de
iniciadores y propagadores a la vez. Por otro parte, el perxido de Lauroilo tam bin
ejerce un papel com o oxidante al final de estas reacciones donde participan anillos
aromticos porque induce al final la re-aromatizacin por oxidacin.
Teniendo en cuenta la qum ica de los com puestos con centros indlicos y
pirazlicos adems de las propiedades de los radicales, se plante en este trabajo
de Trabajo de Grado, hacer uso de la combinacin de reacciones va inica dando
origen a sistemas que tuvieran en su estructura, un grupo halogenuro de arilo y la
funcin nitrilo colocados adecuadamente, para que una vez generados los
radicales arilo, estos pudiesen ser capturados o atrapados por la funcin CN y
generar radicales iminilo (-C=N.). Estos ltimos, podran a su vez, adicionarse
sobre un anillo aromtico bencnico o heterocclico dando lugar a novedosos
sistemas heterocclicos.
2
2. ANTECEDENTES
2.1 REACCIONES DE CICLACION VIA RADICALES
Las ciclaciones va radicales arilos y alquilo se han convertido en un poderoso

mtodo para construir enlaces en sntesis orgnica 5. Cada vez es ms comn
que se involucre a los radicales como intermediarios claves al momento de
disear estrategias sintticas, hasta el punto de convertirse en parte
fundamental del repertorio de los qumicos orgnicos. En las ltimas dos
dcadas se han reportado muchos trabajo que implican adiciones
intramoleculares de radicales libres a enlaces mltiples carbono-carbono6 . Por
el comportamiento de estos radicales se sabe que exhiben buena
regioselectividad en las reacciones de formacin de enlaces, son poco
reactivos frente a muchos grupos funcionales polares y ltimamente se han
desarrollado tambin reacciones altamente diastereoselectivas y
enantioselectivas7. Recientemente ha surgido el inters por estudiar adems de
las adiciones a enlaces mltiples carbono-carbono adiciones anlogas a
mltiples enlaces carbono-heterotomo8. Muchos de los trabajos realizados
sobre sistemas carbono-heterotomo estn enfocados al estudio de adiciones
de radicales al carbono de dobles enlaces carbono-nitrgeno, luego de la
adicin del radical al carbono se genera una partcula intermediaria con el
radical centrado en el nitrgeno, el cual dependiendo de las condiciones puede
sufrir una reduccin, transponerse o adicionarse a otro enlace mltiple, caso en
el cual se da lugar a los actualmente conocidos procesos en cascada, domin o
en secuencia (tndem), caracterizados por permitir dos o ms transformaciones
moleculares ntimamente ligadas tanto en el tiempo como en el espacio, y
conllevan a la generacin de molculas heterocclicas muy verstiles 2 .
2.1.1 PARTICIPACION DE RADICALES ARILO EN PROCESOS DE

CICLACION
Las ciclaciones va radicales arilo se han desarrollado como mtodos

poderosos para la construccin de enlaces carbono-carbono en sntesis
orgnica9. Comnmente los protocolos de ciclacin de estos radicales tienen
3
varias ventajas sobre los mtodos no radicales, por ejemplo, la ciclacin va
radical puede realizarse en soluciones orgnicas neutras. Normalmente los
radicales arilos (muy reactivos y nucleoflicos) presentan gran facilidad para
realizar adiciones sobre sistemas olefnicos conllevando a la formacin de
compuestos policclicos, incluyendo productos naturales. Esta metodologa ha
sido ampliamente aprovechada por el Dr. Miranda 10 entre otros investigadores,
como se evidencia en el Esquema 1.
Esquema 1
O O
O 6-endo
N N
N N N
N 3 H
H
H
2
Br DLP
1
O
O
N N
N
H 4
N 5 -H +
H DLP
-H+ O
O N
A C N
B
D 6
N
H 7 N
E
Tambin se ha reportado que los radicales arilo en presencia de hidruro de tri-

n-butilestao y enlaces olefnicos adecuadamente ubicados, permite obtener
sistemas de ciclaciones el cadena como es el caso de la N-metacrilolil
bromoenamina 8a dando un compuesto tricclico 11a junto con la
tetrahidroisoquinolina 12a (Esquema 2).
4
Esquema 2
Br
Bu3SnH
ACN N N
N R R R
Tolueno O
O O
reflujo 9a, b 10a, b
8a: R = Me
8b: R = H
+
N R N R
O O
11a: R = Me (26%) 12a: R = Me (25%)
11b: R = H (0%) 12b: R = H (11%)
La formacin de 11a a partir de 8a puede ser explicado en trminos de una

reaccin de radical en cadena que envuelve una ciclacin 6-endo del radical
arilo 9a y una subsecuente ciclacin 5-endo, resultando un radical -amidoil
10a. El compuesto 12a podra ser producto de una reduccin de 10a. Tambin
se reporta que la N-acriloil enamina 8b no da el producto correspondiente a la
reaccin de radical en cadena 11b y que slo produce el compuesto 12b.
Estos resultados indican que el sustituyente metilo en la posicin en una
amida ,-insaturada acta con un efecto estabilizante del radical para la
ciclacin del radical -amidoil 10a. De la misma forma se encontr que la
introduccin de un sustituyente metilo sobre un enlace alqunico de una
enamina (tal como 13) tambin dan los productos de reaccin de radical en
cadena (Esquema 3).
5
Esquema 3
Br Me
Me Me
Bu3SnH
N ACN N CH3 N
CH3 CH3
Tolueno O O
O
reflujo
13 14 15 (22%)
Como se ha mencionado antes, el compuesto 8b que no tiene el sustituyente

metilo sobre el enlace alqunico de la enamina, no da el producto de reaccin
en cadena 11b por la ciclacin de 10b11. La formacin de 15 a partir de 13 es
probablemente debido a la presencia del sustituyente metilo sobre el radical -
amidoilo 14 provocando una disminucin de la reduccin intramolecular con
Bu3SnH ms efectivamente que el radical 10b.
2.2 RADICALES CENTRADOS EN NITROGENO: CICLACIONES VA

RADICALES IMINILO
A partir de centros con tomos de nitrgeno se pueden generar diferentes tipos

de radicales, entre los cuales se encuentran los radicales aminilos neutros (I)12-
14
, tambin conocidos como radicales aminos y con carcter nucleoflico, los
radicales amino catinicos (II)15, los radicales aminilo acomplejados con
metales (III)16, y los radicales amidilo (IV)17, los tres ltimos de naturaleza
electroflica. Todos disponibles en la actualidad, a travs de varios
acercamientos por reacciones en cadena. Tambin se conocen los radicales
alquiloxiaminilo neutros (V) que resultan de la adicin inter o intramolecular de
radicales a la funcin ter de oxima (-C=N-OR), conocida por su excelente
capacidad aceptora de radicales centrados en carbono 3. De todos estos, los
ms estudiados han sido los radicales aminilo I; sin embargo se concentrar la
discusin sobre los radicales iminilo (VI). Estos ltimos, de naturaleza
nucleoflica, pueden surgir de la adicin de un radical a la funcin nitrilo (-
CN:)2 , por el rompimiento del enlace N-N en hidrazonas o tiocarbazonas, a
partir del grupo azido o por mtodos directos, a partir de xantatos de cetoximas
o benzotiazolilsulfaniliminas 18.
6
O
R R2 R R2 R R2
N R2
N N
R N
H M
I II III IV
N
N R2
R O
R R2
V
VI
De hecho, se han descrito numerosos reportes de su participacin en una

variedad de aplicaciones sintticas que involucran su captura inter e
intramolecular por funciones mltiples. No obstante, existen escasos reportes
en la literatura qumica sobre su aplicacin en procesos secuenciales. Su
adicin intramolecular a dobles enlaces permite el acceso a 1-pirrolinas;
mientras que la apertura de los radicales ciclobutilimino provee una ruta a
diferentes nitrilos sustituidos, especies que han sido generadas usando una
serie de derivados de iminas N-sustituidas lo que incorpora un aumento de la
labilidad del enlace nitrgeno-heterotomo bajo condiciones de radicales.
En principio las reacciones que implicaban radicales iminilos fueron realizadas

para determinar constantes de ciclacin. De esta forma, se ha determinado
que la constante de ciclacin del radical 2-metil-6,6-difenil-5-hexeniminilo (18)
es slo un orden de magnitud menor que la de su anlogo estructuralmente
centrado en carbono (16) (Esquema 4). Adems se determin que la constante
de reduccin del radical iminilo es tres rdenes de magnitud menor que para
los radicales alquilo19. Estas caractersticas hacen preveer que los radicales
iminilo son especies que pueden usarse para originar sistemas muy verstiles.
7
Esquema 4
kc ( s-1) kR Bu3SnH (M-1s-1)
H
Ph
Ph Ph
2 x 107
Ph
16 1.4 x 106
Ph Ph
N NH
N
Ph Ph Ph
18 Ph 2 x 106
Ph 3 x 103 Ph
Estudios semejantes permitieron conocer que la velocidad de la ciclacin 6-exo

de radicales alquilo sobre nitrilos es mucho ms lenta y a menudo no proceden
dado que son superadas con un proceso de migracin 1,5 de hidrgeno lo cual
es mucho ms rpido. Sin embargo, esto no ha sido un inconveniente para
explotar la generacin y captura de radicales iminilo en procesos de ciclacin
simple o en cascada.
Hoy en da se conoce que la presencia de grupos electroatrayentes como

sustituyentes en posicin al grupo ciano permite obtener slo productos de
transposicin. Este tipo de efecto ha sido ampliamente estudiado, algunos
resultados se muestran en el Esquema 5. Cuando el sustituyente fue un
grupo electroatrayente (CN, CONMe2, CO2Et, SO2Ph), se obtuvo el producto
de la transposicin 26, mientras que la imina ciclada 25 no se detect. Por el
contrario cuando el sustituyente en posicin fue un grupo electrodonante
(alquilo o bencilo), no se observ el producto de la transposicin 26 y solo se
obtuvo la imina ciclada 25 (oxidada a la respectiva cetona). Por su parte el
producto de la reduccin del radical arilo 24 es favorecido por la presencia de
los grupos electroatrayentes.
8
Esquema 5
N
Br kescisin CN
CN CN Z
kciclacin
Z R Z
Z
R R R
20 21 22 23
Bu3SnH kH (iminilo) Bu3SnH kH (apertura) Bu3SnH
NH CN
H
CN
Z
Z Z
R R
R
24 25 26
20 % 24 % 25 % 26
Z = CN, R =H 0 0 72
Z = CONMe2, R = H 7 0 41
Z = CO2Et, R = H 12 0 59
Z = Ph, R=H 5 0 24
Z = SO2Ph, R = H 7 0 16
Z = o-BrBn, R = H 0 15 0
Z = Me, R=H 0 15 0
Z = Me, R = Me 0 57 0
Otro estudio que confirma esta teora se describe en el Esquema 6, donde los
nitrilos 27 son sometidos a ciclacin va radicales. Aunque se debe producir
la captura del radical alquilo primario generado del rompimiento homoltico C -
Se, para formar un radical iminilo, este ltimo, en lugar de ciclar sobre el doble
enlace en un proceso 5-exo, sufre una reaccin de fragmentacin generando
un nuevo radical alquilo, pero esta vez adyacente al sustituyente Z
(electroatractor) que lo estabiliza, facilitando su formacin, y por tanto,
produce el resultado neto de una transposicin de nitrilo en el producto final
28.
9
Esquema 6
PhSe N 5-exo N
CN CN
27 Z Z Z
Z
6-exo
Z = CN, CO2Me
CN CN
Z Z Z
CN 28
Z = CN (74%)
Z = CO2Me (35%)
Los ejemplos reportados indican que estas transposiciones estn favorecidas

por la tensin del anillo 20-23 y por la formacin de radicales estabilizados.22, 24, 25
Aunque hasta la fecha existen pocos trabajos encaminados al estudio de

ciclaciones con grupos ciano, donde adems puede estar implicada una
ciclacin en cadena, la cual involucra inicialmente la adicin de un radical
alquilo 29 sobre el carbono del grupo nitrilo para producir el correspondiente
radical iminilo intermediario 30, y luego una segunda adicin del radical iminilo
hacia un enlace olefnico 31 en una posicin adecuada (Esquema 7), se tienen
reportes de que este tipo de reacciones se han usado para ciclar sobre olefinas
por un mecanismo oxidativo.
Esquema 7
CN N N
Z
29 Z Z 31
30
Teniendo en cuenta la gran facilidad con la que se generan los productos de

transposicin del grupo ciano, se han iniciado estudios de ciclacin en cadena
con la presencia de sustituyentes alquilos. El efecto producido por este tipo
de sustituyente est representado con el -propenil nitrilo 32, el cual da la
10
ciclacin en cadena para producir 36, aparentemente por una ciclacin 5-exo,
6-endo, aunque se producen pequeas cantidades (menos de 5%) del producto
de ciclacin en cadena 5-exo, 5-exo (Esquema 8). Se propone que el radical
iminilo 33 sufre una ciclacin 5-exo para producir 34 el cual sufre un rearreglo
va la formacin de un radical -aminil benclico 35 igual a una ciclacin 6-endo
para producir el triciclo final 36.
Esquema 8
N
N
Br 5-exo
CN C
32 33
N N N
36 35 34
Resultados como este motivaron la realizacin de esta investigacin, en la cual

se har uso de la qumica de los radicales acompaada de reacciones en
cadena para la obtencin de sistemas heterocclicos. Este tipo de combinacin
se ha convertido en una poderosa herramienta para la obtencin de sistemas
heterocclicos que en muchos casos pueden resultar potencialmente activos
biolgicamente y usados en aplicaciones farmacolgicas. Un ejemplo de ello
se encuentra en la obtencin de la Luotenina A (41), un alcaloide aislado del
Peganum nigellastrum Bunge, que ha sido usada como una medicina oriental
tradicional para el tratamiento de reumatismo e inflamacin, adems de que
exhibe citotoxicidad para la lnea de clulas de leucemia P-388, y se ha
obtenido por medio de reacciones va radicales en cadena 2.
En el Esquema 9 se describe su formacin va un proceso de ciclacin en

cascada, donde un radical iminilo 39, previamente generado por la adicin
intramolecular de un radical vinilo 38 sobre la funcin ciano, es capturado
eficientemente por un anillo aromtico 40.
11
Esquema 9
O
O
N Ph
A B (Me3Sn)2 N Ph
I A B
N CN tert-BuPh, hv
37 N
38 N
O
O
5-exo o 6- endo y
N
rearreglo
neoflico N
A B C Ph
N
40 N N
39 N
H
-H t-BuO
o Me
O
A B C N
N D
N
41
2.3 REDUCCION DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
La reduccin selectiva de dobles enlaces carbono-carbono, especialmente

dobles enlaces conjugados es un desafo real en sntesis orgnica.
Tpicamente, se utiliza un metal cataltico o un complejo de reactivo reductor lo
que permite obtener el producto esperado en rendimientos y selectividad
aceptables. Ejemplo de tales sistemas reductores incluyen resinas soportada
con paladio cataltico26, ester -1,4-dihidropiridina, combinacin de
27 28
cianoborohidruro de sodio y cido , Indio metlico , combinacin de
borohidruro de sodio y cloruro de Indio (III) 29, complejos de rutenio y complejos
de hidruros de cobre 30. Desafortunadamente, estos mtodos son caros y
algunos pueden tener impacto negativo sobre el medio ambiente. El
borohidruro de sodio ha sido tradicionalmente usado como agente reductor
12
para cetonas, aldehdos, dobles enlaces C=N (iminas), steres, carboxilos y
oximas. Se ha reportado que un alqueno con poca deficiencia electrnica
tambin puede ser reducido por borohidruro de sodio sin un catalizador 31, pero
esto requiere de un extenso tiempo de reaccin (22 h) a 100 oC, lo cual es
obviamente inadecuado para alquenos con grupos sensibles. En una reciente
investigacin sobre lquidos inicos funcionalizados, se report el uso de un
nuevo agente reductor, borohidruro de 3-butil-1-metil-imidazolium ([bmim][BH4 ])
(46). ste fue sintetizado y aplicado satisfactoriamente para la reduccin de
doble enlaces carbono-carbono de alquenos conjugados, as como para la
reduccin selectiva de dobles enlaces ,-carbono-carbono en compuestos
diciano ,,,-insaturados, cianosteres y steres dicarboxlicos a temperatura
ambiente sin catalizador (esquema 10). Este reactivo puede ser regenerado y
reciclado varias veces sin perder su actividad.
Esquema 10
R1 E1
R1 E1
R2 E2 bmim BH4
42 R2 E2
CH3CN:H2O (6:1) 44
E1 rt, 0.25-2 h E1
R3
E2 R3
43 E2
45
R1 = Ph, p-(MeO)-C6H4, m-(NO2)-C6H4 bmim BH4

R2 = H, alquilo
R3 = Ph, p-(MeO)-C6H4
E1 = CN, CO2Et, COOBun N N
E2 = H, CN, CO2Et BH4- 46
El uso de borohidruro de sodio para la reduccin de aldehdos y cetonas es un

procedimiento bien establecido y ampliamente utilizado. Adems, tambin se
ha reportado este procedimiento para la preparacin de alcoholes a partir de
esteres de cidos carboxlicos. El empleo de borohidruro de sodio para reducir
13
dobles enlaces carbono-carbono, sin embargo, no ha sido generalizado y hay
pocas referencias de tal uso. Shechter y colab32 usaron este reactivo para
preparar una serie de nitroalcanos iniciando con los correspondientes
nitroalquenos ,-insaturados; Le Moal y colab33 emplearon borohidruro de
sodio para reducir -ciano--fenilcinamato de etilo 47 (figura 1) al respectivo
hidrocinamato; de igual forma se tienen reportes del uso de esta metodologa
para convertir una serie de 2,5-dioxo-5H-pirrolo[2,1-a]-isoindoles sustituidos a
sus dihidro derivados usando borohidruro de potasio. Finalmente Meschino y
Bond34 usaron este reactivo para reducir varios ilidenos cianoacetatos a sus
correspondientes hidroxymetilpropionitrilos.
FIGURA 1
R
C C
R
47
a, R = CO2C2H5; R= CN
b, R = R= CO2C2H5
c, R = R= CN
La aplicacin de borohidruro de sodio para la reduccin selectiva de los

enlaces etilnicos de un pequeo nmero de compuestos orgnicos que
exhiben sistemas ,-insaturados es ilustrado en la (tabla 1)35.
14
Tabla 1
Reducciones con Borohidruro de Sodio
Reactante Producto %Rendimiento
COOC2H5 COOC2H5
CH3CH C CH3CH2 CH 59
COOC2H5 COOC2H5
COOC2H5 COOC2H5
(CH3)2CH CH 74
(CH3)2C C
COOC2H5 COOC2H5
CN CN
C2H5CH C C2H5CH2 CH 81
CONH2 CONH2
Estas reducciones qumicas fueron realizadas de una forma fcil y con un corto
periodo de tiempo. De igual forma la 3-benzoilcumarina (48) fue convertida a la
3-benzoil-3,4-dihidrocumarina (49) por el uso de borohidruro de sodio en
piridina (esquema 11). El uso de piridina como solvente para promover la
reduccin preferencial de un enlace etilnico sobre un grupo carbonlico
cetnico ha sido reportado.
Esquema 11
O O
C NaBH4 C
Piridina
O O O O
48 49
La deslocalizacin de los electrones de los enlaces etilnicos, lo cual acurre

a travs de la conjugacin de los dobles enlaces carbono -carbono con los
grupos ester, nitrilo, fenilo y/o amida presente en varios reactantes, resulta en
la creacin de un centro electroflico que tiene la capacidad de ser atacado por
un nuclefilo, en este caso el anin borohidruro.
15
2.4 IMPORTACIA DE LOS ANILLOS INDOLICOS Y PIRAZOLICOS
En general la ciclacin con radicales arilo sobre sistemas con mltiples enlaces
carbono-heterotomo produce compuestos del tipo quinolinicos e indolicos. Las
tetrahidroisoquinolinas, dihidroindoles y muchos de sus derivados son
compuestos muy utilizados en el tratamiento de una serie de enfermedades. Se
conocen reportes del uso de este tipo de compuestos como anti-trombtico36,
asma37, adems de que son los precursores para la obtencin de indoles y
compuestos similares de stos. Los sistemas indlicos y anlogos se han
usado ltimamente para la construccin de sistemas que han despertado un
considerable inters en el campo de la medicina como resultado de su amplio
espectro como agentes antimalarico 38, como agentes antitumoral39,
anticancerigenos40, antiinflamatorio41, agentes antituberculosis42,43, para el
tratamiento de la hepatitis B 44, antibacterial y antifngico 45.
El indol (50) es una molcula heterocclica aromtica constituida por un anillo

bencnico y otro pirrlico fusionados, presenta una distribucin de 10
electrones en el sistema cclico. Desde el punto de vista de enlace de
valencia es posible escribir varias estructuras de resonancia que indican su
gran estabilidad as como su alta reactividad ante el ataque electroflico
especialmente en la posicin C-346.
16
Indol
4
3a 3
5
2
6
7a N
7 H1
50
N N N
50 H A H B H
N N
H D H
C
El indol es una estructura heterocclica encontrada en numerosos compuestos

naturales y sintticos con una amplia variedad de actividades biolgicas y de
importancia farmacutica considerable, se encuentran haciendo parte de
productos naturales como el triptfano, la serotonina, melatonina , etc.
En los ltimos aos se ha utilizado el sistema indlico y derivados para

estudios de reactividad47.
Ac2O/CNCH2COOH
60-700C, 5 min
N CN
H N
50 H
77, 91%
Teniendo en cuenta estos resultados recientemente Quiroga y colab, reportaron

la utilizacin de ncleos indlicos1 y pirimidnicos48 para la obtencin de
Indolilpirazolo[3,4,-b]piridinas y cianopirido[2,3,-d]pirimidin-5-onas
respectivamente, usando como punto de partida estos precursores
cianoacetilados por medio de una mezcla cido cianoactico-anhdrido actico.
En la obtencin de las pirimidinas cianoacetiladas se observ la formacin de
17
los productos cianoacetilados tanto en la posicin 3 de la pirimidina (51) como
en el grupo amino (61). La reaccin de 51 con aldehdos aromticos 52-60, en
presencia de dimetilformamida (DMF) a reflujo permiti obtener las pirido[2,3,-
d]pirimidinas 52-60 con rendimientos entre 42 y 95% (esquema 12).
Esquema 12
O O O O
H3C H3C CN
N N N O
Ac2O/CNCH2CO2H CN
+
O N NH2 O N NH2 O N N
H
CH3 CH3 61
51
O O O O O O
H3C CN H3C CN H3C CN
N N N
ArCH=O
O N NH2 DMF, Reflujo N
O N NH2 Ar O N Ar
H
CH3 CH3 CH3
51 52-60
Por su parte, el tratamiento de las pirimidinas 61 con aldehdos aromticos en

etanol con catlisis bsica a temperatura ambiente por 2-3 horas produjo las 2-
ciano-N-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-3-arilacrilamides 62-73 con rendimientos
entre 56 y 93% (esquema 13).
Esquema 13
O
O
N O ArCH=O
CN N O
Etanol
CN
O N N NaOH (20%)
H O N N
H
61 Ar
62-73
18
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEM A
Despus de haber examinado algunas propiedades que involucran las ciclaciones

va radicales en cascada y teniendo en cuenta que stas son menos comunes y
por lo tanto menos exploradas en sistemas con heterotomos que las
correspondientes a sistemas con radicales centrados en carbono , se plante en
este trabajo de investigacin realizar un estudio sobre adiciones a funciones
mltiples carbono-heterotom o, en este caso, especficamente se deseaba realizar
un estudio sobre las ciclaciones va radical en cascada con radicales im inilo, con el
objetivo continuar y ampliar el conocimiento sobre este tipo de reacciones. El
Grupo de Investigacin en Compuestos Heterocclicos (GICH) y El grupo de
investigacin en Sntesis y Mecanismos de Reaccin en Qumica Orgnica
(SIMERQO), decidieron iniciar una etapa de investigacin en este tipo de
reacciones. Dicha investigacin fue encam inada hacia la construccin de sistem as
heterocclicos que luego se intentaran ciclar mediante procesos de reaccin en
cascada, con la participacin de radicales im inilo generados por la adicin de
radicales arilo al carbono de grupos nitrilo.
Como se mencion en los antecedentes, los radicales iminilo 89, formados luego
de la adicin de un radical centrado en un grupo nitrilo, son susceptibles a la
reduccin por parte de un donador de hidrgeno com o n-Bu3SnH (Me3Si)3SiH, y
luego puede sufrir un proceso de oxidacin para obtener cetonas. De igual form a si
en el mismo sustrato donde se genera este radical existe otra funcin m ltiple
aceptora, tales como olefinas, sera posible capturarlos form ando sistem as
heterocclicos.
El esquema 14 m uestra en trminos muy generales la idea planteada inicialmente

en este trabajo. Como se puede observar, se espera que por accin de radicales
tris(trim etilsilil)sililo generados de TTMS, o tri-n-butilestanilo provenientes de TBTH
con el iniciador azobisisobutironitrilo (AIBN) o dilauril perxido (DLP), se formaran
inicialm ente radicales arilo centrados en carbono, desde el extrem o del sustrato
(81 y 82) funcionalizados con halgeno.
19
Esque ma 14
CN
N
H N Br
50 H 81
O
O
CN
CN
76 Br
84
CN
Br
N
N NH2 N
N N
H
74
Una vez ocurrido el rom pimiento homoltico del enlace C-Br, el radical centrado en
el carbono orto, se adicionara rpidamente de modo 5-exo a la funcin nitrilo,
confirmando su excelente habilidad aceptora de radicales nucleoflicos, y
generando as un radical iminilo 89 [C=N]. Esquem a 15.
Despus de ser generado el radical iminilo tipo 89, ste puede reducirse
prematuramente favoreciendo el producto monocclico tipo 90, ciclarse de modo 6-
endo en el caso del indol dando el producto 91 el 92 en el caso del
benzoilacetonitrilo, o sufrir una escisin para producir el producto transpuesto tipo
95, por su parte con el sustrato pirazlico dado la naturaleza nucleoflica del radical
iminilo y debido a que no hay donde acom odar el radical no se espera una
segunda ciclacin tipo 91 o 92. Esquem a 15.
20
Esque ma 15
O O
H
b C C
N N N
H H NH
a
89 H b
90
-H
a
O O
NC
N N N
H H
95
91
O N
b
O NH
N
N N
H N
H
Ph N N
89 H
b Ph 90
H
CN
N
N N
H
Ph 95
O O
H
b
a N HN
89
90
-H
a
b
H
O
O
NC
N
92 95
21
Para llevar a cabo los experimentos de ciclaci n en secuencia, objeto de este
trabajo de investigacin, sera necesario sintetizar varios sustratos que
presentaran la funcin nitrilo y un halogenuro de arilo convenientemente ubicados.
En particular, se utilizara 5-aminopirazol (74), indol (50), cido cianoactico (75) y
o-bromobenzaldehdo (76), haciendo uso de reacciones clsicas de la qumica
orgnica para generar los precursores mostrados en el esquema 1 4, cuyas
secuencias sintticas sern detalladas en la seccin de Resultados y Discusin.
22
4. RESULT ADOS Y DISCUSIN
En esta seccin se presentar un anlisis de los resultados obtenidos tanto en la

sntesis de los precursores, como en las reacciones de ciclacin va radicales,
realizada para la obtencin de productos propuestos en el planteamiento del
problema. Mostrando algunas propiedades fisicoqumicas acompaadas del
respectivo anlisis espectroscpico.
4.1 C-cianoacilacin del indol
Para la sntesis del propionitrilo 77 se tuvo en cuenta el procedimiento reportado

por Sltt y colab47.
Ac2O/CNCH2COOH
60-70 0C, 10 min
N CN
H N
50 H
77
61%
La estructura planteada se confirm por medio de su pu nto de fusin 242-243 0 C

(reportado 241 0C), espectro de IR y 1 H-RMN por com paracin con los datos
reportado47.
4.1.1 C-cianoacilacin del 5-aminopirazol
Para la C-cianoacetilacin del 5-aminopirazol se sigui el mismo procedimiento

que para el caso del indol, luego de transcurrido el tiem po la reaccin se monitorea
por crom atografa de capa delgada (CCD), la cual revela la desaparicin del
material de partida y formacin de tres productos, uno m ayoritario. La m ezcla se
deja enfriar a temperatura am biente y se rotaevapora. Los tres productos se
separan por CC usando cloroform o como fase mvil.
23
O
CN
N
N NH2
Ph
N
N NH2 A
Ph O
74 N
N N
H
Ph CN
78
A = Ac2O/CNCH2COOH; 100 oC
Las estructuras de los productos obtenidos se confirm aron por medio de

1
espectroscopia de IR, H-RMN, 13C-RMN y DEPT-135.
La estructura del producto m ayoritario fue elucidada por m edio de espectroscopia

IR y RMN unidimensional ( 1 H, 13
C y DEPT-135). Este anlisis permiti determinar
que el producto mayoritario corresponda al producto N-cianoacetilado y no al C-
cianoacetilado que era el que se pretenda obtener.
Las principales bandas en el espectro IR tom ado en pastilla de KBr (figura 2) se

observa una banda media a 3251 cm -1 correspondiente a la vibracin de tensin
del enlace (NH) am dico, entre 3074 y 2868 cm -1 se observan bandas dbiles
asociadas a las vibraciones de tensin asim trica y sim trica de los enlaces (CH),
a 2224 cm -1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibracin de
tensin del enlace (CN), a 1680 cm -1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (C=O), a 1570 cm -1 se
observa una banda intensa correspondiente a la vibracin de tensin del enlace
(C=C).
24
CN
NH
CO
Figura 2. Espectro IR del compuesto 78
El espectro de 1 H-RMN del com puesto 78 (figura 3) tom ado en CDCl3 muestra las
siguientes seales: un singulete a 1.36 ppm integrando para 9 protones
correspondientes a los protones del grupo t-butilo (protones 11), un singulete a
3.44 ppm que integra para 2 protones que corresponde a los protones metilnicos
(protones 8), un singulete a 6.56 ppm que integra para un protn correspondiente
al protn del anillo pirazlico (protn 4), un mltiplete entre 7.40 -7.47 ppm que
integra para 3 protones y un mltiplete a 7.48-7.53 ppm que integra para dos
protones, am bos integran para los 5 protones del anillo aromtico (protones o, m y
p.) y un singulete a 8.18 ppm que integra para un protn correspondiente al protn
(NH).
25
11
11
7.53
7.52
7.51
7.49
7.46
7.44
7.43
7.41
7.39
10 3 4 O
11
5
Ho, Hm y Hp 2
N
CHCl3 N N 7 8
1 H
6
i CN
o 9
2.08 3.22
m
7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30
ppm p
CHCl3
8.18
7.53
7.51
7.49
7.46
7.44
7.43
7.41
6.56
3.44
1.36
H-8 H-11
NH H-4
0.85 3.22 0.82 1.66 9.00
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
ppm
Figura 3. Espectro 1 H-RMN del compuesto 78
13
En el espectro de C-RMN del com puesto 78 se observan 12 seales que
13
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135
(figura 4) se asignaron los siguientes carbonos: a 26.2 ppm (CH2 ) el cual se
observa con fase inversa en el experimento DEPT confirmando la presencia del
grupo metileno, a 30.3 ppm (CH3, t-But), a 32.5 ppm (Cq, t-But), 96.4 ppm (C-4),
a 113.8 ppm (CN), a 124.7 ppm (Co), a 128.4 ppm (Cp), a 129.9 ppm (Cm), a
134.0 ppm (C-5), a 137.8 ppm (Ci), a 157.9 ppm (C-3), y a 162.7 ppm (CO).
26
CDCl3
162.65
157.92
137.78
134.01
129.90
128.40
124.72
113.80
96.38
32.49
30.27
26.22
Cm
Cp
Co
C-7 C-3 C-5 C-9 C-4 C-10

Ci
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ppm
129.91
128.41
124.72
96.38
30.27
26.23
11
11
10 3 4 O
11
N
5
2
N N 7 8
1 H
6
i CN
o 9 C-11
m
p
C-8
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ppm
13
Figura 4. Espectros C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78
La formacin de los anteriores productos (77 y 78) se explica teniendo en cuenta

que la reaccin procede mediante la formacin de un nuevo anhdrido (mixto) a
partir del anhdrido actico (sim trico) y cido cianoactico como se muestra a
continuacin.
O O
H3C C O H3C C
+ C Calor O + CH3CO2H
O
H3C C NC OH C
O NC O
27
La participacin de ste nuevo anhdrido en la reaccin es la que permite la
obtencin de los anteriores productos; el hecho de que el grupo ciano (grupo
electroatrayente) este presente en el nuevo anhdrido hace que la parte que lo
contiene tenga un m ayor carcter electroflico. En el caso del indol (50) se obtiene
slo el producto C-cianoacetilado 77 indicando que la posicin 3 del indol es la
ms nucleoflica de 50 como para ser atacado por el catin cianoacetilo.
NC O
Por otro lado en el caso del 5-aminopirazol (74) se obtiene una mezcla de tres
productos, el producto m ayoritario 78 se produce por la misma razn que el
producto 77, en este caso el grupo amino presenta mayor carcter nucleoflico que
la posicin 4 del pirazol en estas condiciones. A travs de un anlisis sim ilar se
logr determinar que los otros dos productos obtenidos de esta reaccin
corresponden a los productos de mono y doble N-acilacin del pirazol con el
anhdrido presente.
A pesar de este resultado se contino buscando las condiciones para obtener el

producto pirazlico C-cianoacetilado. Uno de los procedim ientos que se realiz fue
la obtencin de la imina 74i por fusin con o-brom obenzaldehdo 76 como sigue.
+ 85oC, 30 min Br
N Br N
N NH2 N N
Ph Ph
74 76 74i
El producto 74i, fue som etido a condiciones de C-cianoacetilacin pero la reaccin

no procedi.
Br
N Ac2O/CNCH2CO2H
No procede
N N
Ph
74i
28
Teniendo en cuenta estos resultados se decidi continuar la ruta sinttica con el
producto N-cianoacetilado ya que consideram os que se podra utilizar para generar
sistemas muy verstiles.
4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel
O
O
Br
O Br
CN
N A
H
77 79
CN
N
97%
A = EtOH (reflujo) H
piperidina o trietilamina
O
O Br
O
N
N N Br N
H N N
CN H
NaOH, EtOH, t.a CN
78 80
72%
O
O
Br O Br
CN
DMF/MW 83
70%
76 CN
4.2.1 Condensacin del propionitrilo 77
Para la sntesis de la chalcona 79 se m ezclan cantidades equimolares del

propionitrilo 77 y (76), a esta mezcla se le agregan unas gotas de piperidina o
trietilamina y se coloca en agitacin en etanol a reflujo. La estructura del
compuesto 79 fue elucidada por medio de espectroscopia IR, RMN unidim ensional
(1 H, 13
C y DEPT-135) y bidim ensional (COSY, HSQC, HMBC y NOESY) y
espectrometra de masas.
En el espectro de IR del com puesto 79 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se

observa una banda media a 3216 cm -1 correspondientes a la vibracin de tensin
del enlace (NH) del indol, a 3057 y 2928 cm -1 se observan bandas dbiles
29
asociadas a las vibraciones de tensin asim trica y sim trica de los enlaces (CH),
a 2224 cm -1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibracin de
tensin del enlace (CN), a 1600 cm -1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (C=O) .
El espectro de 1 H-RMN del compuesto 79 tomado en DMSO-d6 (figura 5) muestra

las siguientes seales las cuales se asignaron por m edio de experimentos
bidimensionales en este caso el experim ento COSY: un m ltiplete entre 7.26 y
7.35 ppm integrando para 2 protones correspondientes a los protones 3 y 4, un
triplete a 7.53 ppm que integra para 1 protn qu e corresponde al protn (Hp), con
una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz, un doblete a 7.58 ppm que integra
para un protn correspondiente al protn (H-5), con una constante de
acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para 1 pr otn
correspondiente el protn (Hm), con una constante de acoplam iento de J o = 8.0 Hz,
un doblete a 7.86 ppm que integra para un protn asociado al protn (Hm ), con
una contante de acoplam iento de J = 4.0 Hz, un doblete a 8.13 ppm que integra
para un protn asociado al protn (Ho), con una constante de acoplamiento de J =
4.0 Hz, un doblete a 8.22 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-2),
con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un singulete a 8.28 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-11), un singulete a 8.52 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-7), y un singulete a 12.39 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-1).
30
8.52
8.28
8.23
8.21
8.13
8.12
7.86
7.85
7.64
7.59
7.57
7.55
7.53
7.51
7.34
7.32
7.31
7.29
p
m m'
o o'
O Br
i
5
5a 6 8
4 11 H
9
CN
3 1a N 7 H 10
2 H1
H-5
H-2
H-7 Hm'
Hm H-3 y H-4
H-11 Ho Hp
1.01 1.04 1.00 1.02 1.09 2.07
8.5 8.0 7.5

ppm
H2O
12.37
8.52
8.28
8.13
8.12
7.86
7.85
7.64
7.57
7.53
7.31
7.29
DMSO
H-1
0.97 1.04 2.07
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
Figura 5. Espectro 1 H-RMN del compuesto 79
31
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) muestran un
acoplamiento a 3J entre el protn H-1 y H-7. Se observa un acoplamiento a 3 J
entre el protn H-2 y los protones H-3 y H-4, se observa un acoplamiento a 3 J
entre los protones Ho y Hm, se observa adems un acoplamiento a 3J entre los
protones Hm y Hp. Tambin se observa un acoplamiento a 3 J entre los protones
H-5 con los protones H-3 y H-4. Por su parte el protn H-11 no presenta ningn
acoplamiento.
13
En el espectro de C-RMN se observan 17 seales que concuerdan con la
13
estructura propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 6) se
asignaron los siguientes carbonos: a 151.0 ppm (C-11), y a 180.9 ppm (CO). La
asignacin de los otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
bidimensionales com o HSQC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la
correlacin 1 H-13 C a 1J con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 113.1
ppm (C-5), a 121,8 ppm (C-2), a 123.1 ppm (C-3), a 124.3 ppm (C-4), a 128.7 ppm
(Cm), a 130.6 ppm (Co), a 133.7 ppm (Cp y Cm ), y a 136.8 ppm (C-7).
La asignacin de los carbonos cuaternarios restantes se realiz con la ayuda del

experimento HMBC (no mostrado), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13C a
2
J y 3 J. El Ci a 133.2 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn Hm;
el carbono Co 125.0 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con los protones
H-11 y Ho y a 2J con el protn Hm. El carbono C-6 a 113.9 ppm se identific por
su acoplam iento a 2J con el protn H-7, el carbono C-5a a 126.5 ppm se identific
por su acoplamiento a 3J con el protn H-4 y el protn H-1, el carbono C-1a a
137.2 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-3 y por su
acoplamiento a 2 J con el protn H-2, y el protn H-1; el carbono C-10 a 117.0 ppm
presenta un acoplamiento a 3J con el protn H-11 y finalmente el carbono C-9 a
115.9 ppm no present acoplamiento.
32
137.24
136.81
133.66
133.20
130.55
128.73
126.48
125.00
124.26
123.11
121.85
117.00
115.87
113.98
113.09
Cp y Cm'
C-4
C-1a
Co
Cm C-3
C-5
Co'
C-9 C-6
C-5a
C-7 Ci C-2
C-10
135 130 125 120 115

ppm
180.88
151.03
137.24
136.81
133.66
133.20
130.55
128.73
125.00
124.26
123.11
121.85
113.98
113.09
C-11
C-8
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
p
151.05
136.81
133.66
130.55
128.73
124.27
123.11
121.85
113.10
m m'
o o'
O Br
i
DEPT-35 5
5a 6 8 11
4
9
7 CN
3 1a N 10
2 H1
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
Figura 6. Espectros RMN 13 C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79
33
4.2.2 Condensacin de la Cianoacetamida 78
Para la condensacin tipo Knoevenagel de la cianoacetamida 78 se sigui el

mismo procedimiento que para la obtencin de la cianochalcona 79 sin em bargo
en estas condiciones la reaccin no procedi. Debido a esto y t eniendo en cuenta
los resultados mostrados en el esquema 14 se decidi realizar la condensacin
usando una base mas fuerte que las anteriores como es el caso del hidrxido de
sodio. Para ello se tomaron cantidades equimolares del propionitrilo 78 y (76), la
mezcla se coloca en agitacin a tem peratura ambiente y posteriormente se le
agregan las gotas de hidrxido de sodio. El producto fue caracterizado por
espectroscopia IR, y RMN unidimensional ( 1H, 13
C y DEPT-135) y bidim ensional
(COSY, HSQC, HMBC y NOESY).
En el espectro de IR del com puesto 80 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se

observa una banda media a 3388.0 cm -1 correspondiente a la vibracin de tensin
del enlace (NH) am dico, a 3288.7 cm -1 se observa una banda dbil
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (CH) aromtico, entre 2960.6
y 2864.4 cm -1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensin
asimtrica y simtrica de los enlaces (CH) alifticas, a 2213.3 cm -1 se observa una
banda aguda correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (CN), a 1700.0
cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibracin de tensin del
enlace (C=O), y a 1551.9 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibracin de tensin del enlace (C=C).
El espectro de 1 H-RMN del com puesto 80 (figura 7) tom ado en CDCl3 muestra las
siguientes seales: un singulete a 1.40 ppm que integra para 9 protones
correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.80 ppm que
integra para un protn correspondiente al protn 4, un m ltiplete entre 7.38-7.50
ppm integrando para 3 protones (Hp, H-16 y H-17), un mltiplete entre 7.52-7.62
ppm que integra para 4 protones correspondiente a los (Ho y Hm), un doblete a
7.74 ppm que integra para 1 protn correspondiente al protn H-15, J o = 8.0 Hz, un
doblete a 8.08 ppm que integra para 1 protn asociado al protn H-18, J o = 9.0 Hz,
un singulete a 8.41 ppm que integra para un protn correspondiente al protn
am dico (H-8) y finalmente un singulete a 8.80 ppm que integra para un protn
correspondiente al protn vinilico (H-12).
34
CHCl3 16
7 15
17
8.80
8.41
8.09
8.07
7.75
7.73
6.80
1.40
7
14
6 3 4 18
O Br
7 13
5
2N 9
12
1N N
H 10
i 8
CN
o 11
m
p
Ho y Hm
Hp, H-16 y H-17 CHCl3
H-7
4.01 2.17 1.39
H-12
7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25
ppm
H15
H18
H-8
1.00 1.02 1.05 4.01 1.01 9.00
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
ppm
Figura 7. Espectro 1H-RMN del compuesto 80
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un

acoplamiento a 3J entre el protn H-18 y H-17. Se observa un acoplamiento a 3 J
entre el protn H-15 y el protn H-16.
13
estructura propuesta teniendo en cuenta la simetra de los carbonos orto y meta.
13
Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 8) se asignaron los siguientes
carbonos: a 30.31 ppm (C , t-Bu), a 32.54 ppm (Cq, t-Bu), a 95.48 ppm (C-4). La
asignacin de otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlacin 1H-13C a 1 J
35
(no m ostrado) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.48 ppm
(Co), a 128.52 ppm (C-17), a 129.68 ppm (C-18) por su acoplamiento a 3J con el
protn H-12 en el experim ento HMBC, a 130.17 ppm (Cm), a 133.78 ppm (C-16), a
133.83 ppm (C-15), y a 153.29 ppm (C -12).

2
J y 3 J. El carbono (CO) a 155.85 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con el
protn H-8 (NH) y su acoplam iento a 3J con el protn H-12; el carbono (C-3) a
162.84 ppm se identific por su acoplam iento 2J con el protn H-4, igual que el
carbono (C-5) a 134.46 ppm que acopla a 2J con H-4; el carbono C-14 a 126.90
ppm se identific por su acoplamiento a 3J con los protones H-12 y H-18. El
carbono C-10 a 106.44 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con el protn H-
12, el carbono C-11 a 115.67 ppm se identific por su acoplam iento a 3J con el
protn H-12, el carbono Ci a 137.62 ppm se identific por su acoplamiento a 3J y
2
J con los protones Hm y Ho, el carbono (Cp) a 128.07 ppm se identific por su
acoplamiento a 3 J y 2J con los protones Hm y Ho, el carbono (C-13) a 131.78 ppm
se identific por su acoplam iento a 3 J con el protn H-15.
36
134.46
133.82
133.78
131.78
130.17
129.68
128.52
128.06
126.90
124.48
C16 C18
C15
Cm C14 Co
C13
C17
Cp
C5
135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125 124
ppm
CDCl3
162.84
153.29
137.62
133.82
133.78
131.78
130.17
129.68
128.52
128.06
126.90
124.48
115.67
106.44
95.48
32.54
C9 30.31
C7
C3
C12 C11 C10 C4 C6
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ppm
153.29
133.82
133.78
130.17
129.68
128.52
128.07
124.48
95.48
30.31
133.82
133.78
130.17
129.68
128.52
128.07
124.48
DEPT- 135
135 130 125
ppm
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ppm
Figura 8. Espectro 13 C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80
37
En la formacin de los compuesto 79 y 80 se produce una reaccin de
condensacin tipo Knoevenagel. Este tipo de reacciones se caracterizan por
requerir de la presencia de protones con carcter acdicos en una de las molculas
reaccionantes y tomos con deficiencia electrn ica (electroflicos) en la otra. La
primera de estas dos caractersticas es desempeada por los protones metilnicos
(-CH2-) presentes en los compuestos 77 y 78, los cuales por estar entre dos
grupos electroatrayentes (CN y C=O) adquieren esta caracterstica; la segunda
caracterstica es cumplida por el carbono carbonlico del o-bromobenzaldehdo.
En este caso se us com o base (piperidina, trietilamina hidrxido de sodio), sta
se encarga de sustraer un protn metilnico, convirtindolo en una partcula
nucleoflica y con capacidad para atacar el carbono carbonlico del o-
bromobenzaldehdo.
El cambio de una base dbil (piperidina trietilamina) usada en la obtencin del

compuesto 79 por una base fuerte (hidrxido de sodio) se debe a que los protones
metilnicos en el compuesto 78 no presentan un gran carcter acdico ya que se
encuentran en tautom era con la partcula 78t.
O O
N N
H
CN H CN
78t
Esto hace que su acidez prcticamente se deba a la presencia del grupo ciano, lo
que disminuye su acidez con respecto al com puesto 77. La obtencin de estos
productos se produce de la siguiente manera.
38
O
O
CN
CN
N
N H
H B
77
+ BH
O
O
N
N
H N N
N N H
H
Ph CN
Ph CN
78
B = piperidina, trietilamina hidrxido de sodio
O
N
CN N N
N H
H Ph CN
H O
C
Br
O Br O Br
N
O N N O
H H H
CN Ph CN
N
H
EtOH -H2O
EtOH -H2O
O Br
O Br
N
N N
CN H
N Ph CN
H 79
80
39
4.3 REDUCCIONES DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO
Luego de obtener los compuestos 79, 80 y 83 el siguiente paso de nuestra ruta

sinttica era el intento de ciclacin en cascada va radicales; es to requera que el
bromo presente en las m olculas, y a partir del cual se generara el radical que
atacara el grupo ciano se encontrara lo mas cercano posible a este ltim o. Por
trabajos realizados en el grupo de Sntesis y Mecanismos de Reaccin en Qumica
Orgnica (SIMERQO); se cree que la configuracin que presentan estos productos
es la configuracin E. Dado a que no se tienen evidencias contundentes de la
configuracin alrededor del doble enlace (para este trabajo se requiere de la
configuracin Z), sta representaba un inconveniente para cumplir con nuestro
propsito. Para librarnos de este inconveniente se intent realizar la hidrogenacin
cataltica (Pd/C, 5%) de estos productos con lo cual obtendram os productos con
rotacin libre lo que aumentaba la posibilidad de que el radical arilo se
encontrara con el grupo ciano a la hora de intentar la ciclacin va radicales,
estas reacciones resultaron infructuosas ya que fueron poco selectivas,
obtenindose una gran cantidad de productos y no se logr que se consumiera
totalmente el material de partida. Debido a estos resultados se decidi someter
los productos 79, 80 y 83 a una reaccin de reduccin con el fin de reducir el doble
enlace carbono-carbono con un agente reductor. Poca informacin se conoce
sobre el uso de agentes reductores para reducir este tipo de enlace, aunque se
han realizado trabajos en los cuales se ha hecho uso de agentes reductores como
Hidruro de Indio (Cl2 InH)50 o borohidruro de sodio sobre cloruro de indio (InCl 3-
NaBH4)51 , para reduccin del doble enlace carbono-carbono en alquenos
conjugados con resultados entre el 57 y el 95%. Teniendo en cuenta esto y los
resultados mostrados en la Tabla 1, adems de que los compuestos son ,-
insaturados con un grupo carbonilo y un anillo aromtico, se decidi usar como
agente reductor borohidruro de sodio en metanol a reflujo segn las siguientes
ecuaciones.
40
O Br
O Br
NaBH4 (2.5 equiv.)
MeOH, ref. CN
CN N
N H
H
81
79
(82%)
O Br
O Br
NaBH4 (2.5 equiv.) N
N N N
MeOH, ref. H
N N
H Ph CN
Ph CN
80 82
(77%)
O Br
O Br
NaBH4 (2.5 equiv.)
CN
MeOH, ref.
CN
84
83 (63%)
Las estructuras 81, 82 y 84 se dilucidaron por medio de espectroscopia de IR,

RMN unidimensional (1 H-RMN, 13
C-RMN y DEPT-135), bidimensional (COSY,
HSQC y HMBC) y espectrometra de masas.
4.3.1 Reduccin de la cianochalcona 79.
Para la reduccin de la cianochalcona se disuelve sta en metanol con agitacin

en un baln de dos bocas acondicionado con un condensador de reflujo, luego de
alcanzar el reflujo se le agregaron 2.5 equivalentes de borohidruro de sodio en dos
porciones, la reaccin luego de la prim era porcin presentaba un cambio de
coloracin, sta se segua por CCD.
Al analizar los diferentes espectros del compuesto 81 se encuentra que la

1
diferencia significativa se debe encontrar en espectro H-RMN donde se debe
notar la desaparicin del singulete debido al protn vinilico (ubicado a cam po bajo
en el espectro) y la aparicin de dobles dobletes a campo alto debido a los
41
protones metilnicos y metino en las nuevas molculas. De igual forma, en el
13
espectro C-RMN debe desaparecer la seal del carbono vinilico y el carbono
cuaternario (a campo bajo) a los grupos ciano y carbonilo y la aparicin de estas
seales ahora a campo alto; por su parte en el espectro DEPT-135 debe aparecer
un carbono a campo alto y con fase inversa ( -CH2-) y el carbono tambin a
campo alto pero con fase normal (-CH-). Por su parte el espectro de m asas debe
mostrar un aumento de 2 unidades de masa con respecto a la del com puesto
precursor.
En el espectro de IR del compuesto 81 tomado en pastilla de KBr (figura 9) se

observa una banda intensa a 3259 cm -1 correspondiente a la vibracin de tensin
del enlace (NH) del indol, entre 3119 y 2931 cm -1 se observan bandas dbiles
asociadas a las vibraciones de tensin asimtrica y simtrica de los enlaces (CH,
aromtico y aliftico), a 2247 cm -1 se observa una banda aguda correspondiente a
la vibracin de tensin del enlace ( CN), a 1616 cm -1 se observa una banda intensa
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (C=O).
CN
NH
CO
Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81
El espectro de 1 H-RMN del com puesto 81 tomado en DMSO-d6 (figura 10) muestra
las siguientes seales, algunas de las cuales se asignaron por m edio de
experimentos bidim ensionales. Un mltiplete entre 3.34-3.37 ppm solapado con la
42
seal del agua del DMSO-d6 correspondiente a los protones metilnicos (H-11), un
triplete a 5.06 ppm que integra para un protn que corresponde al protn meti no
(H-9), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un mltiplete entre 7.21 y
7.29 ppm que integra para tres protones correspondiente a los protones (H -5, H-7
y Hp), un triplete a 7.38 ppm que integra para un protn correspondiente al protn
(Hm), con una constante de acoplamiento de J o = 7.4 Hz, un triplete a 7.52 ppm
que integra para dos protones asociado a los protones (Ho y H-6), con dos
constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz, un doblete a 7.64 ppm que integra para
un protn asociado al protn (Hm), con una constante de acoplamiento de J o = 8.0
Hz, un doblete a 8.18 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-4), con
una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz , un singulete a 8.61 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-2), y un singulete a 12.27 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-1).
43
O
7.65
7.63
7.52
7.38
7.29
7.27
7.26
7.25
7.23
7.21
4 11 o
5 3' 3 8 i m
9
Ho y H-6
2 CN p
Hm' 6 7' 10 Br o'
Hm Hp, H-5 y H-7 N
7 H1 m'
H2O
1.01 2.06 1.02 3.08
3.40
3.39
3.37
3.35
3.34
7. 7 7. 6 7. 5 7. 4 7. 3 7. 2
ppm
DMSO-d6
12.27
8.61
8.19
7.65
7.63
7.52
7.38
7.26
7.25
7.23
5.06
3.40
3.39
3.37
3.35
3.34
H-11
H-4
1.97
H-9
H-1 H-2
3.40 3.35 3.30
ppm
0.96 1.01 3.08 1.00 1.97
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
1
Figura 10. Espectro H-RMN del compuesto 81
44
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 1) revelan un
acoplamiento entre los a 3J entre el protn H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento
a 3J entre el protn H-9 y los protones H-11 y se observa adems un acoplamiento
a 3J entre los protones H-4 y H-5.
13
En el espectro de C-RMN se observan 17 seales, dado que la seal C-9 se
encuentra solapada con la seal del DMSO-d6 , por lo que las seales concuerdan
13
con la estructura propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 11) se
asignaron los siguientes carbonos: a 184.3 ppm (CO), a 39.89 ppm (C-9) y a 35.42
ppm (C-11). La asignacin de los otros carbonos se realiz con la ayuda de
experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlacin 1 H-13 C a 1J (anexo 2) con el cual se asignaron los siguientes carbonos:
a 112.50 ppm (C-6), a121.15 ppm (C-4), a 132.66 ppm (Cm), a 131.56 ppm (Co),
a 129.3 ppm (C-7), a 127.85 ppm (Cm), a 123.56 ppm (C-5), a 122.55 ppm (Cp).

2
J y 3 J. El Ci a 136.0 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con los protones
(H-11) y con el protn (Hm); el carbono Co 124.2 ppm se identific por su
acoplamiento a 3J con los protones H-11. El carbono C-7 a 136.8 ppm se
identific por su acoplamiento a 2J con el protn H-2 y H-4, el carbono C-3 a 125.4
ppm se identific por su acoplam iento a 3 J con el protn H-2, el carbono C-3 a
113.7 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-1 y H-2, el
carbono C-10 a 118.4 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con los protones
H-11 y su acoplamiento a 2J con el protn H-9.
45
136.79
136.08
136.00
132.66
131.56
129.30
127.85
125.42
124.21
123.56
122.55
121.15
118.42
113.75
112.50
C2
Cm Co
Co
Cm C5 Cp C3
Ci C4
C 3
C7 C10
135 130 125 120 115

ppm
DMSO-d6
184.31
136.79
136.00
132.66
131.56
129.30
127.85
123.56
122.55
121.15
113.75
112.50
35.42
O
4 11 o
5 3' 3 8 i m
9
2 CN p
6 7' 10 Br o'
N
7 H1 m'
C 7 C6
C8 C11
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
136.09
132.65
131.56
129.30
127.85
123.55
122.55
121.15
112.49
39.89
35.42
C9
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
13
Figura 11. Espectros C-RMN y DEPT-135 del com puesto 81
46
El espectro de masas del com puesto 81 (figura 12) tomado usando la tcnica de
ionizacin electrnica muestra un patrn de fragm entacin en el cual se observa el
pico del in molecular con m/z = 354/352 (2.9/2.5%), que corresponde ala masa
molecular del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 273 (43%)
correspondiente a la prdida del radical bromuro, a partir del in molecular. Se
observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico base, correspondiente a la
formacin del in indlico, se observa un pico con m/z = 116 (22.8%), producto de
la prdida de m onxido de carbono a partir del in anterior o de un rom pimiento
homoltico (b, esquem a 15), se observa un pico con m/z = 89 (13%), cuya
formacin se explicar en el esquema 16.
Figura 12. Espectro de masas del com puesto 81
47
Esque ma 16
CN
N
H
m/z = 273
Br H
Br
b Oa NH
c
CN m/z = 91 C
Nc N H
H
m/z = 354/352 M H2
a
C
O
O N
N b N
H N H m/z = 89
H
m/z = 144 m/z = 116
4.3.2 Reduccin de la amida , -insaturada 80
Para esta reduccin se sigui el mismo procedimiento que para la cianochalcona

79.
En el espectro de IR del compuesto 82 tom ado en pastilla de KBr (figura 13) se

observa una banda media a 3266.5 cm -1 correspondiente a la vibracin de tensin
del enlace (NH) am dico, a 3064.3 cm -1 se observa una banda dbil
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (CH) aromtico, entre 2960.8
y 2864.1 cm -1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensin
asimtrica y simtrica de los enlaces (CH) alifticas, a 2249 cm -1 se observa una
banda aguda correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (CN), a 1712.9
cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibracin de tensin del
enlace (C=O), y a 1559.2 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibracin de tensin del enlace (C=C).
48
Figura 13. Espectro de IR del com puesto 82
El espectro de 1H-RMN del compuesto 82 (figura 14) tomado en CDCl3 muestra las
siguientes seales: un singulete a 1.34 ppm que integra para 9 protones
correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.61 ppm que
integra para un protn correspondiente al protn 4, un doble doblete a 3.20 ppm
debido al protn 12a, con dos constantes de acoplamiento de J = 9.54 Hz y J g =
13.8 Hz, un doble doblete a 3.56 ppm debido al protn 12b, con dos constantes de
acoplamiento de J = 5.77 Hz y J g = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.84 ppm debido al
protn (H-10), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.65 Hz y J = 9.41 Hz,
un triplete a 7.18 ppm correspondiente al protn (H-17), con una constante de
acoplamiento de J o = 8.0 Hz, un mltiplete entre 7.26 y 7.42 ppm integrando para 5
protones correspondiente a los protones (Ho, Hp, H-15 y H-16), un triplete a 7.48
ppm que integra para 2 protones correspondientes a los protones (Hm), con dos
constantes de acoplam iento de J = 8.0 Hz y J = 4.0 Hz, un doblete a 7.56 ppm que
integra para 1 protn asociado al protn H-18, con una constante de acoplamiento
de J o = 8.0 Hz, y finalmente un singulete a 8.87 ppm que integra para un protn
correspondiente al protn am dico (H-8).
49
Ho, Hp, H-16 y H-15 CHCl3
7
7.57
7.55
7.49
7.48
7.46
7.41
7.38
7.37
7.35
7.34
7.32
7.31
7.29
7.18
7
6 4 12a
7 O H
12b
3 H
H-18 18
Hm H-17 N 5
2 10 13
9 17
1N N
H
H
i 8
CN
o 11 Br 14 16
1.10 2.07 5.22 1.08 15
7. 55 7. 50 7. 45 7. 40 7. 35 7. 30 7. 25 7. 20 7. 15
m
ppm
p
1.34
3.83
3.84
3.82
6.61
3.22
3.20
3.55
3.19
3.53
3.86
3.58
3.57
H-8
H-8 CHCl3 H-10
H-12b H-12a
7.48
7.37
1.02 1.02 1.12

7.31 7.35
H-7
7.18 7.32
7.55
3. 8 3. 7 3. 6 3. 5 3. 4 3. 3 3. 2
7.57
ppm
3.83
3.84
3.82
3.22
3.20
3.55
3.53
3.19
3.86
3.58
H-4
1.02 5.22 0.89 1.02 1.12 9.00
7. 5 7. 0 6. 5 6. 0 5. 5 5. 0 4. 5 4. 0 3. 5 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0
ppm
1
50
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 4) revelan un
acoplamiento a 3 J entre el protn H-12a y H-12b. Se observa un acoplam iento a 3 J
entre los protones H-12a y H-10, se observa adems un acoplamiento a 3J entre
los protones H-12b y H-10. Tambin se observa un acoplam iento a 3J entre los
protones H-18 y H-17.
13
estructura propuesta teniendo en cuenta la simetra de los carbonos orto y meta.
13
Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 15) se asignaron los siguientes
carbonos: a 30.26 ppm (C , t-Bu), a 32.48 ppm (Cq, t-Bu), a 36.56 ppm (C-12) con
fase inversa en el espectro DEPT-135, a 39.06 ppm (C-10) y a 95.84 ppm (C-4). La
asignacin de otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
(anexo 5) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.62 ppm (C o), a
129.98 ppm (Cm), a 128.18 ppm (C-16), a 131.77 ppm (C-15), a 129.80 ppm (C-
17) y a 133.18 ppm (C-18).

2
J y 3 J. El carbono (CO) a 160.26 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con el
3
protn H-8 (NH) y el protn (H-10) adems de su acoplamiento a J con el
protones (H-12); el carbono (C-3) a 162.67 ppm se identific por su acoplamiento
2
J con el protn H-4, igual que el carbono (C-5) a 133.94 ppm que acopla a 2 J con
H-4; el carbono C-13 a 134.61 ppm se identific por su acoplamiento a 2 J con los
protones H-12 y a 3J con el protn H-11. El carbono C-11 a 116.34 ppm se
identific por su acoplamiento a 2J con el protn H-10 y su acoplamiento a 3J con
los protones (H-12), el carbono Ci a 137.59 ppm se identific por su acoplamiento
a 3J con los protones Hm, el carbono (Cp) a 128.44 ppm se identific por su
acoplamiento a 3J con los protones Ho, el carbono (C-14) a 124.23 ppm se
identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-15.
51
137.59
134.61
133.94
133.18
131.77
129.98
129.80
128.44
128.18
124.62
124.23
C14
Cm
Co
C18 C17 Cp
C13 C5 C15 C16
Ci
138 137 136 135 134 133 132 131 130 129 128 127 126 125
ppm
CHCl3
162.67
160.26
137.59
134.61
133.94
133.18
131.77
129.98
129.80
128.44
128.18
124.62
124.23
116.34
95.84
39.06
36.50
32.48
30.26
C6
C7
C3
C9
C11 C4 C10
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

ppm
133.20
131.77
129.98
129.80
128.43
128.17
124.62
95.87
39.09
36.51
30.26
DEPT-135
C12
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
ppm
13
Figura 15. Espectros C-RMN y DEPT-135 del com puesto 82
pico del in molecular con m/z = 453/451 (56.8/60.1%), al in [M + 1]+, m ientras el
in con m/z = 452/450 que corresponde al peso m olecular esperado del
compuesto aparece pero con menor intensidad. Se observa un pico con m/z =
437/435 (84.0/87.1%) correspondiente a la prdida de un radical metilo, a partir
del in molecular. Se observa un pico con m/z = 410/408 (32/31%)
52
correspondiente a la prdida de los tres radicales m etilos, a partir del in
molecular, se observa un pico con m/z = 371 (10%), debido a la prdida del radical
bromuro, se observa adems un pico con m/z = 77 (100%) como pico base, cuya
presencia se debe al in fenilo. Las especies formadas se m uestran en el esquema
17.
53
Esquema 17
O Br
N O Br
N N
H N
Ph CN N N
m/z = 437/435 H
Ph CN
a m/z = 410/408
3a
a
O Br
c
N
N N
d H
Ph CN
c m/z = 453/451 M+1
d
O
N
N N
H
Ph CN
m/z = 77
m/z = 371
4.3.3 Reduccin de la cianochalcona 83
Siguiendo la misma metodologa que para la reduccin de los compuestos 79 y 80

y con el objetivo de estandarizar las condiciones de esta reaccin se decidi
someter el com puesto 83 a este tipo de reduccin. El producto obtenido ser
analizado por espectroscopia de resonancia m agntica.
El espectro de 1H-RMN del compuesto 84 tom ado en CDCl3 (figura 17) muestra las
siguientes seales, algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos
bidimensionales. Un doble doblete a 3.27 ppm debido al protn 4a, con dos
constantes de acoplamiento de J = 9.5 Hz y J g = 13.8 Hz, un doble doblete a 3.54
ppm debido al protn 4b, con dos constantes de acoplam iento de J = 5.9 Hz y J g =
13.9 Hz, un doble doblete a 4.80 ppm debido al protn (H-2), con dos constantes
de acoplamiento de J = 5.9 Hz y J = 9.7 Hz, un triplete a 7.16 ppm que integra para
54
un protn correspondiente al protn (H-8), con dos constantes de acoplamiento de
J o = 7.7 Hz y J m = 1.8 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para 1 prot n
correspondiente el protn (H-7), con dos constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz
y J m = 1.3 Hz, un doblete a 7.40 ppm que integra para un protn asociado al protn
(H-6), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.8 Hz y J m = 1.8 Hz, un triplete
a 7.51 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Hm), con dos
constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y J m = 1.8 Hz, un doblete a 7.57 ppm
que integra para un protn asociado al protn (H-9), con dos constantes de
acoplamiento de J o = 6.8 Hz y J m = 1.3 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para
un protn asociado al protn (Hp), con dos constantes de acoplamiento de J o = 7.4
Hz y J m = 1.3 Hz un doblete a 8.01 ppm que integra para dos protones asociado a
los protn (Ho), con dos constantes de acoplamiento de J o = 7.3 Hz y J m = 1.5 Hz.
55
CHCl3
4a
O H 4b
7.64
7.58
7.56
7.51
7.40
7.39
7.29
7.29
7.16
7.16
H
o 6
Hm i 2
H-9 H-6 m 1 7
5
Hp H-7 H-8 H
p CN
3 Br 10 8
1 .0 3 1 .0 6 2 .1 9 1 .1 1 1 .1 3 1 .0 5
9
7. 6 7. 5 7. 4 7. 3 7. 2
ppm
4.82
4.80
4.79
4.78
3.56
3.55
3.53
3.51
3.29
3.27
H-2 H-4b H-4a
1 .0 0 1 .0 3 1 .0 4
4. 5 4. 0 3. 5
ppm
CHCl3
8.02
8.00
7.64
7.58
7.56
7.51
7.29
7.29
4.82
4.80
4.79
4.78
3.56
3.55
3.53
3.51
3.29
3.27
3.26
Ho
2 .0 1 2 .1 9 1 .0 0 1 .0 4
8. 0 7. 5 7. 0 6. 5 6. 0 5. 5 5. 0 4. 5 4. 0 3. 5 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0
ppm
1
56
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un
3
acoplamiento entre los a J entre el protn H-4a y H-4b. Se observa un
3
acoplamiento a J entre los protones H-4a y H-2, se observa adem s un
3
acoplamiento a J entre los protones H-4b y H-2. Tambin se observa un
3
acoplamiento a J entre los protones Ho y Hp.
13
13
(figura 18) se asignaron los siguientes carbonos: a 189.92 ppm (CO), a 39.22 ppm
(C-2) y a 36.03 ppm (C-4). La asignacin de los otros carbonos se realiz con la
ayuda de experimentos bidim ensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlacin 1 H-13 C a 1J (no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes
carbonos: a 129.55 ppm (C-8), a 128.03 ppm (C-7), a 132.27 ppm (C-6), a 129.09
ppm (Cm), a 133.07 ppm (C-9), a 134.64 ppm (Cp), y a 128.88 ppm (Co).

2
J y 3J. El Ci a 134.11 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con los protones
(Hm) y a 3J con los protones (Ho); el carbono C-5 a 135.21 ppm se identific por
su acoplamiento a 2J con los protones H-4; el carbono C-10 a 124.19 ppm se
identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-6 y los protones H-4; el carbono
C-3 a 116.54 ppm se identific por su acoplam iento a 3J con los protones H-4 y a
2
J con el protn H-2.
57
C5
189.92 135.21
135
C1
Cp
134.64
134.11
134
Ci
C9
133.07
133
134.66 134.64
150
150
133.07 134.11 132.27
132
C6
132.29 133.07
ppm
129.57 132.27
129.10 129.55 131
129.09
Figura 18. Espectros

128.90
C10
13
134.66 128.04 128.88
130
128.03
Cm
C3
C8
124.19 129.55
133.07 116.54 129.09
100
100
129
ppm
ppm
128.88
132.29
Co
C7
128.03
128
ppm
p
m
130
129.57
o
Chloroform-d
129.10
128.90
i
50
50
1
128.04
O
C2
39.22
3
2
39.22
CN
36.03 36.03
4
C4
C-RMN y DEPT-135 del com puesto 84

6
5
7
Br
10
DEPT-135
9
58
0
4.4 ENSAYOS DE CICLACIN BAJO CONDICIONES DE RADICALES
Finalm ente, despus de obtener los precursores se realizaron diversos ensayos en

pro de obtener los productos de ciclacin intramolecular en secuencia va radicales
iminilo generados a partir de la adicin de radicales arilo al grupo ciano.
4.4.1 Ensayos de ciclacin del oxopropionitrilo (81) va condiciones de

radicale s
La generacin y reaccin del radical arilo de este precursor podra conducir a la

formacin de diferentes sistemas, com o son: indeno -quinolina (85), los productos
de reduccin (86) (que podra hidrolizarse a la respectiva cetona cclica), y/o (87) y
el producto de transposicin (88). Esta reaccin se realiz en tolueno a reflujo, con
DLP usando como iniciador TTMS o TBTH como propagadores de cadena, de
acuerdo a las condiciones reportadas por Miranda y colab10.
Esque ma 18
CN Productos 85, 86, 87 y/o 88

N Br
H 81
O
O
N HN
N N H
H 86
85
O O
CN
N N NC
H H
87 88
Inicialm ente, la reaccin se llev a cabo mediante la adicin de alcuotas de una

solucin de hidruro de tri-n-butilestao (TBTH) y AIBN al precursor 81 disuelto en
59
tolueno a temperatura ambiente bajo atmosfera de Ar, durante 12 h. Bajo estas
condiciones no se observ la formacin de un nuevo producto por lo que se
decidi detener la reaccin.
En otro intento de ciclacin la reaccin se llev a cabo median te la adicin de una

solucin de TTMS y DLP al precursor 81 disuelto en tolueno a tem peratura
ambiente bajo atmosfera de Ar. La reaccin se mantuvo en agitacin por 14 h y el
crudo resultante se concentr por rota-evaporacin. El anlisis por CCD mostr la
formacin de doce productos en los que se destacaban unos ms polares y otros
menos polares que el m aterial de partida, evidenciando una reaccin com pleja y
poco selectiva adems de la completa desaparicin del precursor. Este crudo fue
sometido a separacin por cromatografa de columna CC. Uno de los productos
que se logr separar, menos polar que el precursor, fue analizado por m edio de
espectroscopia de RMN unidimensional ( 1 H, 13
C y DEPT-135) y bidim ensional
(COSY, HSQC y HMBC) y espectrom etra de masas, de donde se logr determinar
que corresponda al producto de la reduccin del radical arilo (87) (esquema 17).
El espectro de 1H-RMN del compuesto (87) tomado en DMSO-d6 (figura 19)

muestra las siguientes seales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales, un doble doblete entre 3.28 y 3.32 ppm solapado
con la seal del agua del DMSO-d6 correspondiente a uno de los protones
metilnicos (H-11), un doble doblete a 3.16 ppm con dos constantes de
acoplamiento J o = 13.8 Hz y J m = 9.0 Hz, un doble doblete a 5.06 ppm que integra
para un protn que corresponde al protn m etino (H-9), con dos constantes de
acoplamiento de J = 8.9 Hz y J = 6.4 Hz, un mltiplete entre 7.22 y 7.27 ppm que
integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-6 y Hp), un
triplete a 7.31 ppm que integra para dos protones correspondiente a los protones
(Hm), con una constante de acoplamiento de J o = 7.3 Hz, un mltiplete entre 7.34 y
7.37 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), un doblete a
7.51 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-7), con dos constantes
de acoplamiento de J o = 8.8 Hz y J m = 1.8 Hz, un doblete a 8.16 ppm que integra
para un protn asociado al protn (H-4), con dos constantes de acoplamiento de J o
= 8.8 Hz y J m = 2.0 Hz, un singulete a 8.58 ppm que integra para un protn
asociado al protn (H-2), y un singulete a 12.22 ppm que integra para un protn
asociado al protn (H-1).
60
7.37
7.35
7.31
7.26
7.25
7.25
7.24
7.24
7.23
O
4 11 o
3' 8 9 i m
5
3
Ho Hm Hp, H-5 y H-6 CN
6 7' 2 p
N 10
7 H1
1.84 2.14 2.78
5.08
5.06
5.05
5.04
7. 35 7. 30 7. 25 7. 20
ppm
H2O
H2O
12.22
3.32
3.30
3.28
3.19
3.17
8.58
8.15
7.49
7.37
7.35
7.31
7.26
7.25
7.24
5.08
5.05
5.04
3.32
3.30
3.28
3.19
3.17
3.16
3.14
H-9
H-11 1.00
5.05
H-2 ppm
H-4
1.07 1.13
H-1
3.3 3.2 H-7
ppm
0.96 0.95 2.78 1.00 1.13
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
Figura 19. Espectro 1H-RMN del compuesto 87
61
Los resultados obtenidos en el experim ento COSY (figura 20) revelan un
acoplamiento a 3 J entre los protones H-1 y H-2. Se observa un acoplam iento a 3 J
entre el protn H-9 y los protones H-11, se observa un acoplamiento a 3J entre los
protones H-4 y H-5 y se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-7 H-6.
H1 H2 H9 H11
3.0
9
3.5
10 4.0
ppm
ppm
11 4.5
5.0
12
5.0 4.5 4.0 3.5
ppm
12 11 10 9
ppm
Hm H , H y Hp
5 6
H4 H7 Ho
7.0
7.1
7.2
O
7.3
4 11 o
3' 8 9 i m
5 7.4
3
6 2 CN p 7.5
7' 10
N
7 H1
7.6
ppm
7.7
7.8
7.9
8.0
8.1
8.2
8.3
8.4
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
Figura 20. Espectro del experim ento COSY del compuesto 87
62
En el espectro de 13C-RMN se observan 16 seales, dado que la simetra presente
en el anillo bencnico hace que los carbono orto y m eta aparezcan como
equivalentes, de acuerdo a esto las seales concuerdan con la estructura
13
propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 21) se asignaron los
siguientes carbonos: a 184.77 ppm (CO), a 41.26 ppm (C-9) y a 35.58 ppm (C-11).
La asignacin de los otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
(figura 22) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 123.38 ppm (C-6), a
121.06 ppm (C-4), a 128.21 ppm (Cm), a 129.07 ppm (Co), a 112.34 ppm (C-7), a
122.35 ppm (C-5), a 126.83 ppm (Cp) a 135.84 (C-2).

2
J y 3J. El Ci a 136.78 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con los protones
(H-11) y con el protn (Ho); el carbono C-7 a 136.70 ppm se identific por su
acoplamiento a 3J con el protn H-2 y H-4, el carbono C-3 a 125.34 ppm se
identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-2, el carbono C-3 a 113.89 ppm
se identific por su acoplamiento a 2J con el protn H-2, el carbono C-10 a 118.72
3
ppm se identific por su acoplamiento a J con los protones H-11 y su
2
acoplamiento a J con el protn H-9.
63
O
4 11 o
5 3 8 9 i m
3
6 2 CN
7 N p
10
7 H1
136.78
136.70
135.84
129.07
128.21
126.83
125.34
123.38
122.35
121.06
118.72
113.89
112.34
Cm
Co
Ci y C7 C6 C5 C7
C 3
Cp C4 C10 C3
C2
135 130 125 120 115

ppm
DMSO-d6
184.77
136.78
136.70
129.07
128.21
126.83
125.34
123.38
122.35
121.06
118.72
112.34
41.26
35.58
C8 C11
C9
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
135.86
129.08
128.22
126.84
123.38
122.36
121.07
112.35
41.27
35.59
DEPT-135
C2
C4
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
13
Figura 21. Espectro C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87
64
34
35
C11 36
37
38
ppm
39
40
C9 41
42
43
5.0 4.5 4.0 3.5
ppm
Hm
H5, H 6 y Hp
H4 H7 Ho
H2
C7
115
120
C4
C5
C6
ppm
125
Cp
Cm
Co 130
135
C2
8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
Figura 22. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 87
impacto electrnico muestra un patrn de fragmentacin en el cual se observa el
pico del in molecular con m/z = 274 (13.6%), que corresponde al peso molecular
del com puesto esperado. Se observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico
base, producto de la prdida del radical 3-fenil-propionitrilo, se observa un pico
con m/z = 116 (38.8%), producto de la prdida de m onxido de carbono a partir del
in anterior o de un rom pimiento homoltico (a, esquema 27), se observa un pico
65
con m/z = 91 (47.4) debido a la form acin del in tropilio, se observa un pico con
m/z = 77 (18%) por la formacin del in fenilo. Las estructuras se m uestran en el
esquema 19.
Esque ma 19
-CO
N
H N
H
m/z = 144 m/z = 116
b O a
b d
a
c
CN
N
H
m/z = 274 M
d c
m/z = 77 m/z = 91
66
Un segundo producto que se logr separar, mayoritario y con mayor polaridad que
el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN unidim ensional
(1 H, 13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometra
de masas, este anlisis permiti determinar que corresponda al producto de la
ciclacin en cadena (tndem) 85 (esquema 18).
El espectro de 1 H-RMN del com puesto 85 tomado en DMSO-d6 (figura 24) muestra
las siguientes seales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un m ltiplete entre 3.37 y 3.46 ppm que integra
para dos protones correspondiente a los protones metilnicos (H-8), un doble
doblete a 3.49 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-9), con dos
constantes de acoplamientos J = 9.3 Hz y J = 1.8 Hz, un mltiplete entre 7.26 y
7.31 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-13 y H-14, un
mltiplete entre 7.50 y 7.55 ppm que integra para dos protones asociado a los
protones H-6 y H-12, un triplete a 7.59 ppm que integra para dos protones
asociado a los protones H-5 y H-7, un doblete en 7.96 ppm que integra para un
protn asociado al protn H-4, con dos constantes de acoplamiento J o = 7.7 Hz y
J m = 0.9 Hz, un doblete en 8.29 ppm que integra para un protn asociado al protn
H-15, con una constante de acoplamiento J o = 7.3 Hz, un singulete a 12.46 ppm
que integra para un protn asociado al protn (H-1).
67
7.97
7.95
7.60
7.59
7.57
7.53
7.50
7.49
7.31
7.29
7.28
O
12 8 7
H-5, H-6, H-7 y H-12 13
11a 11 9 7a
6
10
14 3 5
15a N 1a 3a
N2
15 H1 4
H2O
H-4
4.51
4.50
4.49
4.48
3.50
3.46
3.44
3.41
3.37
H-13 y H-14
H-8
H-9
1.10 1.95 2.40 2.00 1.00 1.99
8.0 7.5 4.5 4.0 3.5

ppm ppm
H2O DMSO
12.46
8.30
8.28
7.97
7.95
7.59
7.57
7.53
7.49
7.31
7.28
7.26
4.51
4.50
4.49
4.48
3.46
3.44
3.42
3.41
3.38
3.37
H-1 H-15
0.90 1.05 2.40 1.00 1.99
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
Figura 24. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85
Por medio del experimento COSY (figura 25) que muestra las correlaciones 1 H-1 H
a 3J se observa el acoplamiento entre los entre el protn H-8 y H-9.
68
H9
H8
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
ppm
4.0
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4
ppm
En el espectro de 13C-RMN se observan 18 seales concordantes con la estructura

13
propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figuras 26 y 27) se asignaron
los siguientes carbonos: a 186.48 ppm (CO), a 32.95 ppm (C-8) y 43.45 ppm (C-9).
La asignacin de los otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
(figura 28) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 1 11.94 ppm (C-12),
a 122.65 ppm (C-13), a 127.89 ppm (C-4), a 124.10 ppm (C-14), a 121.88 ppm (C-
15), a 130.56 ppm (C-7), a 128.12 ppm (C-5), a 129.94 (C-6).

experimento HMBC (figura 29), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2J y
3
J. El C-11a a 127.51 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-1
y a 2 J con el protn H-12; el carbono C-11 a 110.91 ppm se identific por su
acoplamiento a 3J con el protn H-1, el carbono C-7a a 118.03 ppm se identific
por su acoplamiento a 3J con el protn H-9 y a 2J con los protones H-8, el carbono
C-3a a 137.05 ppm se identific por su acoplamiento a 2J con el protn H-4 y 3 J
con el protn H-5, el carbono C-3 a 142.22 ppm se identific por su acoplamiento
a 3J con el protn H-4, el carbono C-15a a 136.32 ppm se identific por su
69
acoplamiento a 2 J con el protn H-15, el carbono C-1a a 129.13 ppm no present
acoplamiento.
142.22
137.05
136.32
130.56
129.94
129.13
128.12
127.88
127.51
124.10
122.64
121.87
118.03
111.94
110.91
C-11a
C-1a
C-15a C-11
C-3 C-14 C-15 C-12
C-7a
C-3a
140 135 130 125 120 115

ppm
186.48
142.22
137.05
136.32
129.94
129.13
128.12
127.88
127.51
124.10
122.64
121.87
111.94
110.91
43.45
32.95
O
12 8 7
11a 11 9 7a
13 10 6
14 3 5
15a N 1a 3a
N2
15 H1 4
C-10 C-9
C-8
150 100 50 0
ppm
Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85
70
130.57
129.94
128.13
127.89
124.11
122.65
121.88
111.95
C-6
C-14
C-12
C-7 C-5 C-13
C-4
C-15
130 125 120 115

ppm
130.57
129.94
128.13
127.89
124.11
122.65
121.88
111.95
43.44
32.93
O
12 8 7
11a 11 9 7a
13 10 6
14 3 5
15a N 1a 3a
N2
15 H1 4
C-9
C-8
150 100 50 0
ppm
Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85
71
H9 H8
30
C8
O 35
8 7
ppm
12
11a 11 9 7a
13 10 6
40
14 3 5
15a N 1a 3a
N2
15 H1 4
C9
45
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4
ppm
H6 y H 12 H13 y H 14
H15 H4 H5 y H 7
110
C12
115
120
C15 ppm
C13
C14
125
C4
C5
C6 130
C7
8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
72
H5, H6, H7 y H 12
H1 H4
H15 H13 y H 14
110
C11
O 115
12 8 7
C 7a 13
11a 11 10
9 7a
6
120
14 3 5
15a N 1a 3a
N2
15 H1 4
125
ppm
C11a
C 1a
130
135
C15a
C 3a
140
C3
12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0
ppm
Figura 29. Espectro del experim ento HMBC del compuesto 85
del compuesto esperado, se observa un pico con m/z = 63 (100%), se observa un
pico con m/z = 78 (87%), se observa un pico con m/z = 243 (17%). Las estructuras
de los iones responsables de estos picos se m uestran en el esquema 20.
73
Esque ma 20
-CO
N N N N
H m/z = 272 M H
-H
O
C
N N
-H N m/z = 243
m/z = 63
O
m/z = 78
Un tercer producto que se logr separar, con menor proporcin y con mayor
polaridad que el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN
unidim ensional (1H, 13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y
masas, este anlisis permiti determinar que corresponda al producto ismero del
producto 85.
74
1
El espectro de H-RMN del compuesto 85A tomado en DMSO-d6 (figura 31)
muestra las siguientes seales algunas de las cuales se asignaron por medio de
experimentos bidim ensionales. Un singulete en 3.92 ppm que integra para dos
protones correspondiente a los protones metil nicos (H-8), un triplete en 7.17 ppm
que integra para un protn correspondiente al protn (H-12), con dos constantes
de acoplamiento J o = 7.4 Hz y J m = 0.8 Hz, un triplete a 7.33 ppm que integra para
un protn correspondiente al protn (H-13), con dos constantes de acoplamiento J o
= 7.0 Hz y J m = 1.0 Hz, un mltiplete entre 7.38 y 7.47 ppm que integra para tres
protones asociado a los protones (H-5, H-6 y H-14), un doblete a 7.65 ppm que
integra para un protn asociado al protn (H-7), con una constante de
acoplamiento de J o = 6.8 Hz, un doblete a 7.95 ppm que integra para un protn
asociado al protn (H-4), con una constante de acoplamiento de J = 6.8 Hz, un
doblete a 8.16 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-11), con una
constante de acoplamiento de con dos constantes de acoplamie nto J o = 7.5 Hz, un
singulete a 10.95 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-2), un
singulete a 11.58 ppm que integra para un protn asociado al protn (H-1).
75
8.17
8.15
7.96
7.94
7.66
7.64
7.46
7.44
7.42
7.40
7.40
7.38
7.33
7.17
O
11 8 7
10a 10 9 8a 7a
12 6
H-5, H-6 y H-14
13 1a 3 3a 5
14a N N
14 H1 H2 4
H-12
H-11 H-13
H-4
H-7
1.00 1.00 1.01 3.01 1.05 1.01
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
H2O DMSO
11.58
10.95
8.17
8.15
7.96
7.94
7.64
7.44
7.42
7.40
7.33
7.17
3.92
H-1
H-8
H-2
0.87 0.79 1.00 3.00 1.82
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
ppm
Figura 31. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85A
76
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 32) que muestra las
correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-11 y H-12,
entre los protones H-4 y H-5 a dem s de un acoplam iento entre los protones H-7 y
H-6.
H11 H4 H7 H5, H 6 y H14 H12

H13
6.9
7.0
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
ppm
7.7
7.8
7.9
8.0
8.1
8.2
8.3
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
Figura 32. Espectro del experimento COSY del compuesto 85A
En el espectro de 13C-RMN se observan 18 seales concordantes con la estructura

13
propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figuras 33 y 34) se asignaron
los siguientes carbonos: a 184.27 ppm (C-9), a 31.90 ppm (C-8). La asignacin de
los otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos bidimensionales como
HSQC donde se tiene en cuenta la correlacin 1H-13 C a 1J (figura 35) con el cual se
asignaron los siguientes carbonos: a 110.55 ppm (C-14), a 119.21 ppm (C-12), a
120.11 ppm (C-4), a 122.03 ppm (C-11), a 124.48 ppm (C-13), a 125.41 ppm (C-7),
a 126.89 ppm (C-5), a 127.92 (C-6).
77
La asignacin de los carbonos cuaternarios restantes se realiz con la ay uda del
2
J y 3 J. El C-10 a 103.27 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn
(H-1) y con el protn (H-11); el carbono C-8a a 113.78 ppm se identific por su
acoplamiento a 2J con los protones H-8, el carbono C-10a a 120.63 ppm se
identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-1, y con el protn H-12, el
carbono C-14a a 137.75 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn
H-13 y con el protn H-11 a dem s de su acoplamiento a 2J con el protn H-1, el
carbono C-3a a 144.00 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con los protones
H-8 y con el protn H-5 y a 2 J con el protn H-4, el carbono C-7a a 141.36 ppm se
identific por su acoplamiento a 2J con los protones H-7 y su acoplamiento a 3 J con
el protn H-6, el carbono C-1a a 151.85 ppm se identific por su acoplamiento a 2 J
con el protn H-1 y el carbono C-3 a 159.20 ppm se identific por su acoplamiento
a 3J con los protones H-8.
78
159.20
151.85
144.00
141.36
137.75
127.91
126.90
125.41
124.48
122.03
120.63
120.12
119.21
113.78
110.54
103.27
C-5
C-7
C-4 C-10a
C-14
C-11
C-3a
C-3 C-1a C-7a C-14a C-6 C-13 C-8a C-10
C-12
160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105
ppm
184.27
159.20
151.85
144.00
141.36
137.75
127.91
126.90
125.41
124.48
122.03
120.63
120.12
119.21
113.78
110.54
103.27
31.90
O
11 8 7
10a 10 9 8a 7a
12 6
13 1a 3 3a 5
14a N N
C-9 14 H1 H2 4 C-8
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
Figura 33. Espectro de 13 C-RMN del compuesto 85 A
79
127.92
126.89
125.41
124.48
122.03
120.11
119.21
110.55
C-7 C-11 C-4 C-14
C-6 C-5
C-13 C-12
125 120 115 110

ppm
127.92
126.89
125.41
124.48
122.03
120.11
119.21
110.55
31.90
O
11 8 7
10a 10 9 8a 7a
12 6
13 1a 3 3a 5
14a N N
14 H1 H2 4
C-8
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
ppm
Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85 A
80
H8
O
11 8 7
10a 10 9 8a 7a
30
12 6
ppm
C8 5
13 14a N 1a 3 3a
N
35 14 H1 H2 4
4.00 3.95 3.90

ppm
H5, H 6 y H14
H11 H4 H7 H13 H12
C14
110
115
C12
C4
ppm
120
C11
C13
C7 125
C5
C6
130
8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2 7.1
ppm
Figura 35. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 85A
El espectro de m asas del compuesto 85A (figura 36) tomado usando la tcnica de
pico del in m olecular con m/z = 272 (4.5%), que corresponde al peso molecular
del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 69 (100%) como pico
base, se observa un pico con m/z = 41 (70%), se observa un pico con m/z = 144
(16%). Las estructuras de los iones responsables de estos picos se m uestran en el
esquema 21.
81
Figura 36. Espectro de masas del com puesto 85A
Esque ma 21
O
O
O
N N
H H N N
H H
m/z = 272 M m/z = 144
O
-CO
HN
m/z = 69
m/z = 41 HN
4.4.2 Ensayos de ciclacin de la propionamida (82) va condiciones de

radicale s.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclacin va

radicales del precursor 81 se someti a este tipo de reaccin al precursor 84, la
cual podra conducir a la formacin de diferentes sistemas, com o son: los
productos de reduccin 90 y/o 91 o el producto de transposicin 89. Esta reaccin
se realiz en tolueno a reflujo, con DLP usando com o iniciador TBTH como
propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por Bowman y
colab17.
82
Esque ma 22
N
N N
H Productos 89, 90 y/o 91
Ph CN
82 Br
O
O
N
N N N
H N N
Ph H
NC Ph CN
89
7% 90
O
N
N N
H
Ph
HN
91
Inicialm ente, la reaccin se llev a cabo mediante la adicin de alcuotas de una

solucin de TTMS y DLP al precursor 82 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar.
Sin em bargo y luego de 8 h de reaccin no se observaba la formacin significativa
de algn as com o tampoco la desaparicin del material de partida, debido a esto
se suspender la reaccin.
En otro intento de ciclacin se us AIBN com o iniciador e hidruro de tri -n-

butilestao (TBTH) como propagador, en este caso luego de 3 h de reaccin se
observ la formacin de 2 nuevos productos, am bos con mayor polaridad que el
material de partida, al cabo de 6 h de reaccin y dado que no se observaba un
cambio en la proporcin de las manchas se decidi agregarle otra cantidad de la
solucin de AIBN y TBTH. Sin embargo la proporcin sigui igual, la reaccin se
mantuvo en agitacin por 24 h tiempo despus del cual se detuvo la reaccin y a
pesar de esto el precursor no se consumi por com pleto el material de partida.
Pese a esto se procedi con la purificacin de dicha m ezcla efectuando lavados
con soluciones acuosas al 10%, de KF para elim inar los residuos de estao y
luego se procedi a purificar por CC usando cloroformo como fase eluente.
83
El anlisis de este producto se realiz por medio de espectroscopia de IR, RMN
unidim ensional (1 H, 13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC)
adems de espectrom etra de masas. Este anlisis permiti determinar que uno de
los dos productos de la reaccin corresponda al producto 89 (esquema 21), es
decir, el producto de la transposicin del grupo CN al anillo.
El espectro de IR del compuesto 89 tomado en pelcula lquida (figura 37) se

observa una banda ancha en 3359 cm -1 debido a la vibracin de tensin del enlace
NH solapado con la vibracin de tensin del enlace (CH, aromtico), una banda
intensa y aguda en 2962 cm -1 debido a la vibracin de tensin del enlace (CH,
aliftico), una banda intensa a 2226 cm -1 correspondiente a la vibracin de tensin
del enlace (CN), a 1692 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la
vibracin de tensin del enlace (C=O).
CN
CO
siguientes seales algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos
bidimensionales. Un singulete a 1.33 ppm que integra para 9 protones debido a los
protones H-7, un triplete a 2.66 ppm debido a los protones H-11, con una
constante de acoplam iento de J = 7.5 Hz, un triplete a 3.21 ppm debido a los
protones H-10, con una constante de acoplamiento de J = 7.4 Hz, un singulete a
6.56 ppm que integra para un protn correspondiente al protn (H-4), un mltiplete
entre 7.31 y 7.45 ppm que integra para 6 protones, un mltiplete entre 7.48 y 7.54
ppm que integra para 3 protones, un doblete a 7.60 ppm que integra para un
protn.
84
CHCl3
7
7.61
7.59
7.53
7.53
7.52
7.50
7.44
7.42
7.40
7.39
7.39
7.38
7.35
7.33
7
6
3 4
7 O
5 11 13
2N
N1 N 9 14
10 12
8H
i
o 17 15
NC
16
18
m
p
1.0 6 3.0 2 6.2 0
7. 60 7. 55 7. 50 7. 45 7. 40 7. 35 7. 30 7. 25
CHCl3 ppm
7.53
7.53
7.44
7.42
7.40
7.39
7.35
7.33
3.23 6.56
3.23
3.21
3.19
2.67
2.66
2.64
1.33
3.21
3.19
2.67
2.66
H-10 H-11
H-7
1.9 7 1.9 9
H-4
3. 0
ppm
6.2 0 0.7 7 1.9 7 1.9 9 9.0 2
8. 0 7. 5 7. 0 6. 5 6. 0 5. 5 5. 0 4. 5 4. 0 3. 5 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0
ppm
1
Figura 38. Espectro de H-RMN del compuesto 89
85
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 39) que muestra las
correlaciones 1H-1 H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-10 y H-11.
H10 H11
2.5
H11 2.6
2.7
2.8
2.9
ppm
3.0
3.1
H10
3.2
3.3
3.4
3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60
ppm
13
En el espectro de C-RMN se observan 18 seales concordantes con la
13
estructura propuesta. Con los espectros C-RMN y DEPT-135 (figura 40) se
asignaron los siguientes carbonos: a 164.92 ppm (C-9), a 30.29 ppm (C-7), a 32.43
ppm (C-6), a 37.27 ppm (C-10), a 29.87 ppm (C-11) y 162.49 ppm (C-3). La
asignacin de los otros carbonos se realiz con la ayuda de experimentos
(figura 41) con el cual se asign el siguiente carbono: a 95.58 ppm (C-4), la
asignacin del carbono C-12 a 141.11 ppm se realiz con la ayuda del
experimento HMBC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la correlacin 1 H-13 C
a 3J y 2J por su correlacin a 3 J con el protn H-10 y a 2J con el protn H-11. La
asignacin de los otros carbonos no se pudo realizar por lo com pleja de la regin
aromtica (7.2 - 7.6 ppm) en el espectro 1 H-RMN.
86
170
170
164.92 141.11
C-9
C-12
162.49
160
160
140
141.11
C-3
138.58
150
150
138.58
DEPT-135
138.00
133.13 138.00
134.95
140
140
132.90 133.12
129.82 132.90
130
130
127.18 129.79
135
124.79 128.11 134.95
120
120
118.89 127.18
133.12
124.81
110
110
132.90
118.89
100
100
C-4
95.58 95.53
129.81
90
90
130
129.79
ppm
ppm
ppm
80
80
129.82 128.11
ppm
129.8
70
70
129.79
129.7
127.18
60
60
125
50
50
124.81
C-10
40
40
37.23 37.23
32.43
C-6
30
30
29.87
30.30 30.29
29.87
C-7
20
Figura 40. Espectro de 13C-RMN y DEPT-135 del com puesto 89

20
C-11
120
10
10
118.89
0
0
87
H10 H11
28
29
C10 7
30
7
6
3 4 31
7 O
5 11 13 32
2N
N1 N 9 14
10 12
8H 33
ppm
i
o 17 15
NC 34
16
18
m 35
p
36
C11
37
38
3.30 3.25 3.20 3.15 3.10 3.05 3.00 2.95 2.90 2.85 2.80 2.75 2.70 2.65 2.60
ppm
H4
85
90
C4 95
100
ppm
105
110
115
120
7.4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6 6.5
ppm
impacto electrnico muestra un patrn de fragmentacin en el c ual se observa el
88
base, producto de la prdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con
m/z = 130 (37.1%), producto de la prdida del radical benzoilo a partir del in
molecular, se observa un pico con m/z = 173 (98.4) debido a la formacin del in
fenilo, se observa un pico con m/z = 200 (83.7%) por la prdida una molcula de
acetileno a partir del in fenilo, se observa un pico con m/z = 357 (39.4%) por la
prdida una molcula de acetileno a partir del in fenilo. Las estructuras se
muestran en el esquema 23.
89
Esque ma 23
N N
N N NH
Ph m/z = 357
Ph
m/z = 200 NC
O
N
N NH
Ph
m/z = 372 M NC
N O
N NH
Ph NH
m/z = 215
m/z = 173
NC
NC
NC
m/z = 130
4.4.3 Ensayo de ciclacin del propionitrilo ( 84) va condiciones de radicales
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos con el ensayo de ciclacin va

radicales del precursor 81 se someti a esta reaccin, al precursor 84, la cual
podra conducir a la formacin de diferentes sistemas, com o son: indeno-quinolina
92, los productos de reduccin 93 y/o 94 y el producto de transposicin 95. Esta
reaccin se realiz en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TTMS
como propagador de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por
Miranda y Colab10.
90
Esque ma 24
CN Productos 92, 93, 94 y/o 95

Br
84
O
O
CN
N
92 93
O O
HN NC
94
95
34%
La reaccin se llev a cabo mediante la adicin de una solucin de TTMS y DLP al

precursor 84 disuelto en tolueno bajo atm osfera de Ar, durante 3 h. Tiem po en el
que culm in la reaccin, el crudo resultante se concentr por rota-evaporacin. El
anlisis por CCD mostr la formacin de 2 productos en los que se destacaba uno
como producto mayoritario y ms polar que el material de partida, evidenciando
una reaccin m uy selectiva. El crudo fue sometido a separacin por CC usando
una mezcla acetato de etilo/hexano (10%) como fase eluente. El anlisis de este
producto se realiz por medio de espectroscopia de IR, RMN unidimensional ( 1H,
13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) adems de
espectrometra de masas. Este anlisis permiti determinar que el producto
mayoritario corresponda al producto 95 (esquema 23), es decir, el producto de la
transposicin del grupo CN al anillo.
El espectro de IR del com puesto 95 tomado en pelcula (figura 43) se observa una
banda con hombro en 3063 y 3030 cm -1 debido a la vibracin de tensin del enlace
(CH, aromtico), una banda con hombro en 2927 y 2654 cm -1 debido a la
vibracin de tensin del enlace (CH, aliftico), una banda intensa a 2223 cm -1
91
correspondiente a la vibracin de tensin del enlace (CN), y a 1686 cm -1 se
observa una banda intensa correspondiente a la vibracin de tensin del enlace
(C=O).
CN
CO
siguientes seales, algunas de las cuales, se asignaron por medio de
experimentos bidimensionales. Un triplete a 3.29 ppm que integra para dos
protones debido a los protones 3, con una constante de acoplamiento de J = 8.0
Hz, un triplete a 3.38 ppm integra para dos protones debido al protn 2, con una
constante de acoplam iento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para
dos protones correspondiente a los pr otones (H-7 y H-6), con dos constantes de
acoplamiento de J o = 8.3 Hz y J m = 1.3 Hz, un m ltiplete entre 7.41 y 7.47 ppm que
integra para tres protones correspondiente a los protones (Hm y H-5), un
mltiplete entre 7.53 y 7.57 ppm que integra para un protn asociado al protn
(Hp), un doblete a 7.62 ppm que integra para un protn asociado a los protones
(H-8), con dos constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y J m = 1.3 Hz, un doblete
a 7.95 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (Ho), con dos
constantes de acoplamiento de J o = 9.5 Hz y J m = 1.5 Hz.
92
CHCl3
7.63
7.63
7.61
7.61
7.55
7.53
7.46
7.44
7.44
7.43
7.42
7.31
7.31
7.30
7.29
O
o 3 5
m i 1 4
Hm y H-5 6
2
H-6 y H-7
H-8 Hp p 9 7
NC
10 8
0.99 1.02 3.03 1.98
7. 65 7. 60 7. 55 7. 50 7. 45 7. 40 7. 35 7. 30 7. 25
ppm
CHCl3
3.38
3.38
3.36
3.36
3.31
3.29
7.96
7.94
7.94
7.55
7.46
7.44
7.44
7.29
3.40
3.38
3.36
3.36
3.31
3.29
7.96
7.96
7.94
H-2
H-3
Ho
2.04 2.00 2.00

7. 95
ppm 3. 40 3. 35 3. 30 3. 25
ppm
2.04 3.03 2.00
8. 0 7. 5 7. 0 6. 5 6. 0 5. 5 5. 0 4. 5 4. 0 3. 5 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0
ppm
1
93
13
13
(figura 45) se asignaron los siguientes carbonos: a 198.02 ppm (CO), a 39.06 ppm
(C-2) y a 28.77 ppm (C-3), estos dos ltim os aparecen con fase invertida en el
espectro DEPT-135 confirmando la presencia de los dos carbonos metilnicos
propuestos en la molcula. La asignacin de los otros carbonos se realiz con la
ayuda de experimentos bidim ensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la
correlacin 1 H-13 C a 1J (figura 46) con el cual se asignaron los siguientes carbonos:
a 126.80 ppm (C-7), a 133.24 ppm (Cp), a 128.02 ppm (C-6), a 128.63 ppm (Cm),
a 130.06 ppm (C-5), a 132.83 ppm (C-8), y a 128.02 ppm (Co).

experimento HMBC (figura 47), teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2J y
3
J. El Ci a 136.46 ppm se identific por su acoplam iento a 3 J con los protones
(Hm); el carbono C-4 a 145.24 ppm se identific por su acoplamiento a 2 J con los
protones H-3 y H-5 y a 3J con los protones H-2 y H-8; el carbono C-10 a 118.64
ppm se identific por su acoplam iento a 3 J con el protn H-8; el carbono C-9 a
112.32 ppm se identific por su acoplamiento a 3J con el protn H-3, H-5 y H-7.
94
133.24
132.89
130.06
128.62
128.02
126.80
O
o 3 5
m i 1 4 6
2
Co y C-6
p 7
NC
9 Cm
Cp 10 8
C-8 C-5 C-7
133.5 133.0 132.5 132.0 131.5 131.0 130.5 130.0 129.5 129.0 128.5 128.0 127.5 127.0 126.5
ppm
198.02
145.24
136.46
133.24
132.89
130.06
128.62
128.02
126.80
118.64
112.32
39.05
28.76
CDCl3
C-4
C-1
Ci C-10 C-9
200 150 100 50 0

ppm
133.24
132.89
130.06
128.63
128.02
126.80
39.06
28.77
133.24
132.89
130.06
128.63
128.02
126.80
DEPT-135
130
ppm
C-2 C-3
200 150 100 50 0

ppm
13
Figura 45. Espectros de C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95
95
H2 H3
O
o 3 5
m i 1 4 6
2
p 7
C3 NC
9
30
10 8
ppm
35
C2 40
3.40 3.35 3.30 3.25

ppm
Ho Hm y H5
H8 H 6 y H7
Hp
123
124
125
126
C7
127
Co y C6
128
Cm 129
ppm
C5 130
131
132
C8
133
Cp
134
135
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2

ppm
96
Hm y H5 H 2 y H3
Ho H8 H 6 y H7
110
C9
O 115
C10 o 3 5
m i 1 4 6 120
2
p 9 7
NC 125
10 8
ppm
C5 130
Cp
135
Ci
140
C4 145
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5
ppm
Figura 47. Espectro del experimento HMBC del com puesto 95
impacto electrnico muestra un patrn de fragmentacin en el cual se observa el
base, producto de la prdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con
m/z = 130 (38.8%), producto de la prdida del radical benzoilo a partir del in
molecular, se observa un pico con m/z = 77 (45%) debido a la formacin del in
fenilo, se observa un pico con m/z = 51 (11.6%) por la prdida una molcula de
acetileno a partir del in fenilo, las estructuras se muestran en el esquem a 25.
97
Esque ma 25
NC NC
m/z = 130
a
O
b
NC
m/z = 235 M
a
O b
CO C2H2
m/z = 77
m/z = 51
O
m/z = 105
98
5. PARTE EXPERIMENT AL
5.1 Instrume ntacin
Cromatografa de capa delgada (CCD): Se utiliz slica gel 60F 254 con
espesor de 0.25 mm para la verificacin de la pureza de los productos y el
monitoreo de las reacciones, estableciendo su finalizacin por desaparicin
del material de partida o por estancam iento de la misma. Para el revelado
se uso una lm para Spectroline serie E con dos longitudes de onda: 254 y
363 nm, solucin alcohlica de vainillina o cm ara de yodo. La purificacin
de los productos se realiz por crom atografa relmpago empleando silica
gel 230-400 mesh y por cromatografa normal con silica gel 70-230 mesh.
Espectroscopia infrarroja: Se emple un espectrofotm etro SHIMADZU

FTIR 8400, tom ando los espectros en estado slido utilizando pastillas de
KBr y pelcula.
Espectrometra de masas: Para la toma de los espectros de Masas se

recurri a un espectrmetro SHIMADZU GCMS 2010, bajo la tcnica de
impacto electrnico.
Espectroscopia RMN mono y bidime nsional: Para los espectros de 1 H-

13
RMN, C-RMN, DEPT-135 y experimentos bidimensionales, se dispuso de
un espectrm etro BRUKER DPX operado a 400 MHz, usando como
disolventes DMSO-d6 y CDCl3 y TMS como estndar interno. En todos los
casos se utilizo la escala (ppm) para el desplazamiento qum ico.
99
5. 2 Reactivos y disolventes
Los disolventes fueron utilizados segn los procedimientos reportados en la

literatura. El acetato de etilo y los hexanos utilizados para la separacin de los
productos por cromatografa de columna, fueron purificados por destilacin
fraccionada. Los reactivos restantes, el cloroformo y el diclorometano usados para
la purificacin de los productos por crom atografa de columna se adquirieron
comercialmente y fueron utilizados sin previa purificacin.
5. 3 PROCEDIMIENTOS SINTTICOS
5.3.1 3-(1H-Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)
En un baln provisto de un agitador magntico y acoplado con un condensador se

mezcl 1384 mg (11.8 mmol) de indol y 1103 mg (12.9 mmol) de cido
cianoactico en 10 m L de anhdrido actico. La mezcla se puso en agitacin por 10
min, en el transcurso de este tiem po la mezcla pas de una coloracin amarillenta
a una tonalidad rojiza, al finalizar este tiempo aparece un precipitado indicando la
finalizacin de la reaccin, luego de esto se deja 5 m in m s y se detiene la
reaccin, se deja enfriar la mezcla y el precipitado se filtra, luego se lava con
metanol y se seca a temperatura ambiente. El slido obtenido, con un rendimiento
del 61% presenta uno color beige y un punto de fusin de 243oC correspondiente
al producto 77. IR (KBr) cm -1: 3225 (N-H), 2253 (CN), 1643 (C=O), 3116, 1581,
1523, 1487, 1437, 1397, 1379, 1319, 1285, 1239, 1146, 1095, 1007, 980, 922,
900, 873, 786, 753. 1 H-RMN (DMSO-d6. 400 MHz), (ppm): 4.47 (s, CH2), 7,19-
7.27 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.14 (s, NH).
MS: (70 eV) m/z (%) = 184 (23) [M]+, 144 (100), 116 (27), 89 (26); C11H8N2 O.
5.3.2 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)
En un baln provisto de un agitador magntico y acoplado con un condensador se

mezcl 284 m g (3.3 mm ol) de cido cianoactico con 10 mL de anhdrido actico,
esta mezcla se coloca en agitacin por 10 min a 100 o C, luego de este tiem po se
agrega 703 m g (3.3 mmol) de 3-tert-butil-1-fenil-2- aminopirazol (74) luego de 10
min de agregado el compuesto (74) se toma una placa (cloroform o) en la cual se
100
observa la desaparicin de ste y la formacin de tres productos, uno de ellos
presenta un mayor Rf y en menor proporcin, en este mom ento se detiene la
reaccin, se deja enfriar y se concentra por rotoevaporacin, los tres productos se
separan por CC usando com o fase eluente cloroform o, el producto minoritario
present una consistencia aceitosa amarillenta y rendimiento de 12%, el producto
mayoritario present un color crema, por su parte el producto con rendimiento
intermedio present una consistencia aceitosa am arilla plida y un rendimiento del
27%. El anlisis por I.R, 1 H-RMN, 13
C-RMN y m asas mostraron que el producto
mayoritario corresponda al producto 78.
Slido crema, p.f. 106oC, rendimiento del 56%, IR (KBr) cm -1 : 3251 (NH), 3074 y
2868 (CH), 2224 (CN), 1680 (C=O), 1570 (C=C), 1368 (C-N), 1240 y 1207
asociado a la vibracin de tensin del enlace (C-N). 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz):
(ppm): 1.36 (s, 9H, H-11), 3.44 (s, 2H, H-8), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.40-7.47 (m, 3H),
13
7.48-7.53 (m, 2H), 8.18 (s, 1H, H-6). C-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm): 26.2
(CH2 ), 30.3 (CH3, t-But), 32.5 (Cq, t-But), 96.4 (C-4), 113.8 (C, CN), 124.7 (Co),
128.4 (Cp), 129.9 (Cm), 134.0 (C-5), 137.8 (Ci), 157.9 (C-3), 162.7 (CO). MS: (70
eV) m/z (%) = 282 (19) [M]+, 267 (100), 240 (20), 226 (21), 77 (33); C16 H18N4O.
5.3.2.1 N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78A)
Este producto fue separado de la misma reaccin del producto anterior, una
consistencia aceitosa amarilla plida y un rendim iento del 27%. 1H-RMN (CDCl3,
400 MHz): (ppm): 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.37-7.52
13
(m, 5H). C-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm): 23.58 (CH3, CO-CH3), 30.24 (CH3, t-
But), 32.4 (Cq, t-But), 95.8 (C, CH-pirazol), 124.8 (Co), 128.0 (Cp), 129.6 (Cm),
135.3 (Ci), 138.1 (C-5, pirazol), 162.4 (C-3, pirazol) 167.0 (CO).
5.3.2.2 N-acetil-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-acetamida (78B)
Este producto fue separado de la misma reaccin del producto anterior, una
consistencia aceitosa amarilla plida y un rendimiento del 12%. IR (pelcula) cm -1:
3067 y 2867 (C-H), 1729 (C=O), 1366 (C-N), 1220 asociada a la vibracin de
tensin del enlace C-N de aminas alifticas. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm):
13
1.38 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 6.25 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H). C-
RMN (CDCl3 , 400 MHz): (ppm): 25.9 (C, CH3 ), 30.3 (CH3 , t-But), 32.6 (Cq, t-But),
101
102.8 (C-4, pirazol), 123.8 (Co), 128.1 (Cp), 129.5 (Cm), 136.2 (Ci), 138.2 (C-5,
pirazol), 162.8 (C-3, pirazol) y a 172.3 (CO).
5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)
Para la sntesis de la chalcona 79 se mezclan 1006 mg (5.5 mmol) de 3-(1H-Indol-

3-il)-3-oxo-propionitrilo 77 y 1030 mg (5.6 mmol) de o-bromobenzaldehdo 76. A
esta mezcla se le agrega 0.5 mL de piperidina o trietilamina y 15 mL de etanol
absoluto, la mezcla final se coloca en agitacin a reflujo, luego de 10 min empieza
a aparecer un precipitado am arillo el cual se filtra y se lava con m etanol. El
producto corresponde al producto 79. Slido amarillo, p.f. 248-2500C, 97%. IR
(KBr) cm -1: 3216 (NH), 3057 y 2928 (CH), 2224 (CN), 1600 (C=O), 1433 (C=C).
1
H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): (ppm): 7.26 y 7.35 (m, 2H, H-3 y H-4), 7.53 (t, 1H,
Hp), 7.58 (d, 1H, H-5), 7.64 (t, Hm), 7.86 (d, 1H, Hm), 8.13 (d, 1H, Ho), 8.22 (d,
13
1H, H-2), 8.28 (s, 1H, H-11), 8.52 (s, 1H, H-7), 12.39 (s, 1H, H-1). C-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz): (ppm): 151.0 (C, C-11), 180.9 (CO), 113.1 (C-5), 121,8 (C-
2), 123.1 (C-3), 124.3 (C-4), 128.7 (Cm), 130.6 (Co), 133.7 (Cp y Cm), 136.8 (C-7),
133.2 (Ci), 125.0 (Co), 113.9 (C-6), 126.5 (C-1a), 137.2 (C-5a), 117.0 (C-10),
115.9 (C-9). MS: (70 eV) m/z (%) = 352/350 (22/22) [M]+, 144 (100), 271 (41), 116
(37), 89 (62); C18 H11 BrN2O.
5.3.4 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-cianoacrilamide
(80)
La sntesis de la cianochalcona 80 se realiz usando etanol y gotas de hidrxido

de sodio, para ello se mezclaron 1005 mg (2.6 mmol) de (78) y 521 mg (2.8 mmol)
de (76), la mezcla se coloca en agitacin a temperatura ambiente y posteriormente
se le agregan 3-4 gotas de hidrxido de sodio al 10%, inmediatamente se
empiezan a agregar las gotas de hidrxido de sodio la mezcla tom a una coloracin
rojiza, se continua la reaccin por 10 min ms y luego se detiene la reaccin. Se
rotoevapora el etanol, el slido se filtra y se lava con agua, el producto presen t
una apariencia am arillenta, correspondiente al producto 80. Slido amarillo intenso,
p.f. 107-108o C, 72%, IR (KBr) cm -1: 3388.0 (NH), 3288.7 (CH, aromtico), 2960.6 y
1
2864.4 (CH, alifticas), 2213.3 (CN), 1700.0 (C=O), 1551.9 (C=C). H-RMN
(CDCl3, 400 MHz): (ppm): 1.40 (s, 9H, H-7), 6.80 (s, 1H, H-4), 7.38-7.50 (m, 3H,
Hp, H-16 y H-17), 7.52-7.62 (m, 4H, Ho y Hm), 7.74 (d, 1H, H-15), 8.08 (d, 1H, H-
102
13
18), 8.41 (s, 1H, H-8), 8.80 (s, 1H, H-12). C-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm):
30.31 (C, t-but), 32.54 (Cq, t-but), 95.48 (C-4), 124.48 (Co), 128.52 (C-17), 129.68
(C-18), 130.17 (Cm), 133.78 (C-16), 133.83 (C-15), 153.29 (C-12), 155.85 (CO),
162.84 (C-3), 134.46 (C-5), 126.90 (C-14) 106.44 (C-10), 115.67 (C-11), 137.62
(Ci), 128.07 (Cp), 131.78 (C-13). MS: (70 eV) m/z (%) = 450/448 (33.5/34) [M]+,
435/433 (100/99.6), 408/406 (37.6/36), 369 (10), 77 (33); C23H21 BrN4O.
5.3.5 Reducciones de dobles enlaces carbono-carbono
Procedimiento General. El m todo general para la reduccin de los dobles enlace

carbono-carbono es el siguiente: Se coloca una cierta cantidad de la chalcona y
metanol en un baln de dos bocas provisto de un agitador magntico y adaptado
con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a reflujo se
le agregan 2.5 equivalentes de NaBH4 en dos porciones, luego de esto la mezcla
de reaccin sufre un notable cambio de color, pasado de soluciones coloreadas a
soluciones incoloras, la reaccin se deja por 10 min, luego de este tiem po se toma
placa y se nota la desaparicin del material de partida.
5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)
Se coloca 818 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-2-(1H-indol-3-carbonil)-

acrilonitrilo (50) y 20 mL de m etanol en un baln de dos bocas provisto de un
agitador magntico y adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la
mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 222 m g (5.8 mm ol) de NaBH4 en dos
porciones, luego de agregar la primer porcin de borohidruro de sodio se observa
un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla a una solucin
crema, la reaccin se deja por 10 m in, luego de este tiem po se tom a placa y se
nota la desaparicin del material de partida, la m ezcla se deja enfriar y el slido se
filtra y se lava con etanol, el producto presenta una tonalidad amarillo crema
correspondiente al producto 81. Slido am arillo crema, p.f. 246-247oC, 82%, IR
(KBr) cm -1: 3259 (NH), 3119 y 2931 (CH), 2247 (CN), 1616 (C=O). 1
H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz): (ppm): 3.34-3.37 (m, 2H, H-11), 5.06 (t, 1H, H-9), 7.21 y
7.29 (m, 3H, H-5, H-7 y Hp), 7.38 (t, 1H, Hm), 7.52 (t, 2H, H-6 y Ho), 7.64 (d, 1H,
13
Hm), 8.18 (d, 1H, H-4), 8.61 (s, 1H, H-2), 12.27 (s, 1H, H-1). C-RMN (DMSO-d6,
400 MHz): (ppm): 184.3 (CO), 39.89 (C-9), 35.42 (C-11), 112.50 (C-6), 121.15
(C-4), 132.66 (Cm), 131.56 (Co), 129.3 (C-7), 127.85 (Cm), 123.56 (C-5), 122.55
103
(Cp), 136.0 (Ci), 124.2 (Co), 136.8 (C-7), 125.4 (C-3), 113.7 (C-3), 118.4 (C-10).
MS: (70 eV) m/z (%) = 354/352 (2.9/2.5) [M]+, 144 (100), 273 (43), 116 (23), 89
(13); C18 H13BrN2 O.
5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-2-ciano-
propionamida (82)
Se coloca 397 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-N-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-

3-il)-2-ciano-acrilamide (80) y 10 mL de m etanol en un baln de dos bocas provisto
de un agitador magntico y adaptado con un condensador en calentamiento, una
vez la mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 84 mg (2.2 mmol) de NaBH 4 en
dos porciones, luego de agregar la prim er porcin de borohidruro de sodio se
observa un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla
intensa a una solucin amarilla clara, la reaccin se deja por 10 min, luego de este
tiem po se tom a placa y se nota la desaparicin del material de partida, la mezcla
se deja enfriar y el slido se filtra y se lava con etanol, el producto presenta una
tonalidad amarillenta correspondiente al producto 82. Slido caf, p.f. 94-95oC,
75%. IR (KBr) cm -1: 3266 (NH), 3064.3 (CH, t.s. aromtico), 2960.8 y 2864.1 (CH,
alifticas), 2249 (CN), 1712.9 (C=O), 1559.2 (C=C). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz):
(ppm): 1.34 (s, 9H, H-7), 3.20 (dd, 1H, H-12a), 3.56 (dd, 1H, H-12b), 3.84 (dd, 1H,
H-10), 6.61 (s, 1H, H-4), 7.18 (t, 1H, H-17), 7.26 y 7.42 (m, 5H, Ho, Hp, H-15 y H-
13
16), 7.48 (t, 2H, Hm), 7.56 (d, 1H, H-18), 8.87 (s, 1H, H-8). C-RMN (CDCl3 , 400
MHz): (ppm): 30.26 (C, t-but), 32.48 (Cq, t-but), 36.56 (C-12) 39.06 (C-10), 95.84
(C-4), 124.62 (Co), 129.98 (Cm), 128.18 (C-16), 131.77 (C-15), 129.80 (C-17),
133.18 (C-18), 160.26 (CO), 162.67 (C-5), 133.94 (C-3), 134.61 (C-13), 116.34 (C-
11) 137.59 (Ci), 128.44 (Cp), 124.23 (C-14). MS: (70 eV) m/z (%) = 451/53
(60.1/56.8), [M + 1]+, 77 (100), 450/452 (47/60), 435/37 (87/84), 408/10 (31/32),
371 (10); C23 H23 BrN4O.
5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)
Se coloca 502 m g (1.6 mmol) de 2-Benzoil-3-(2-brom ofenil)-acrilonitrilo (60) y 10

mL de m etanol en un baln de dos bocas provisto de un agitador magntico y
adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la m ezcla se encuentra a
reflujo se le agregan 148 mg (3.9 mmol) de NaBH4 en dos porciones, luego de
agregar la primer porcin de borohidruro de sodio se observa un cambio de color
104
de la mezcla, la reaccin se deja por 10 min, luego de este tiem po se tom a placa y
se nota la desaparicin del m aterial de partida, la m ezcla se deja e nfriar, la placa
muestra la form acin de un solo producto, este presenta una consistencia aceitosa
por lo que se decide someter el crudo a cromatografa de columna usando
diclorom etano como fase eluente, luego de este se obtiene un aceite blancuzco
con un rendimiento de 63% correspondiente al producto 84. 1 H-RMN (CDCl3 , 400
MHz): (ppm): 3.27 (dd, 1H, H-4a), 3.54 (dd, 1H, H-4b) 4.80 (dd, 1H, H-2), 7.16 (t,
1H, H-7), 7.29 (t, 1H, Hp), 7.40 (d, 1H, H-6), 7.51 (t, 2H, Hm), 7.57 (d, 1H, H-9),
13
7.64 (t, 1H, H-8), 8.01 (d, 2H, Ho). C-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm): 189.92
(CO), 39.22 (C-2), 36.03 (C-4). 129.55 (C-7), 128.03 (Cp), 132.27 (C-6), 129.09
(Cm), 133.07 (C-9), 134.64 (C-8), 128.88 (Co), 134.11 (Ci), 135.21 (C-5), 124.19
(C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 316/314 (3.5/4.0), [M + 1]+, 77 (100), 234 (99.9),
171/169 (39/40), 135 (98), 105 (99); C16 H12BrNO.
5.3.5.4 Intento de ciclacin del 2-(2-bromobenzil)-3-(1H-indol-3-il)-3-

oxopropionitrilo (81) va Radicales iminilo
En un baln de dos bocas provisto de agit acin magntica y un condensador, se

prepara una solucin (500 mg, 1.4 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro
baln una solucin 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0 equivalentes). La
primera solucin se coloca en agitacin y calentam iento h asta alcanzar el reflujo
(118o C) bajo atmosfera de argn, luego de alcanzar la temperatura de reflujo se
agrega la solucin de TTMS y DLP, la mezcla que inicialmente tiene una
coloracin crema con el paso del tiempo adquiere una tonalidad amarillenta, luego
de 14 h de iniciada la reaccin se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) se
evidencia la presencia de 10 m anchas y la desaparicin del precursor. Se detiene
la reaccin y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se
separa por crom atografa de columna con una mezcla (acetato de etilo/hexano;
10%) como eluente. De aqu se logran separar 4 productos con una proporcin
importante.
105
5.3.5.4.1 2-benzil-3-(1H-indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)
Correspondi a uno de los 4 productos separados por CC, se obtuvo como un

slido blanco con un rendimiento del 5%. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): (ppm):
3.28 y 3.32 (dd, 1H, H-11), 3.16 (dd, 1H, H-11) 5.06 (dd, 1H, H-9), 7.22 y 7.27 (m,
3H, H-5, H-6 y Hp), 7.31 (t, 2H, Hm), 7.34 y 7.37 (m, 2H, Ho), 7.51 (d, 1H, H-7),
13
8.16 (d, 1H, H-4), 8.58 (s, 1H, H-2), 12.22 (s, 1H, H-1). C-RMN (DMSO-d6 , 400
MHz): (ppm): 184.77 (CO), 41.26 (C-9), 35.58 (C-11), 123.38 (C-6), 121.06 (C-4),
128.21 (Cm), 129.07 (Co), 112.34 (C-7), 122.35 (C-5), 126.83 (Cp) 135.84 (C-2),
136.78 (Ci) 136.70 (C-7), 125.34 (C-3) 113.89 (C-3) 118.72 (C-10). MS: (70 eV)
m/z (%) = 274 (14) [M]+, 144 (100), 116 (39), 91(47), 77(18); C18 H14 N2O.
5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85)

O O
TTMS/DLP
CN Tol, reflujo, Ar
N Br N N
H H
I, 27%
Correspondi a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un

slido amarillento con un rendimiento del 27%. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz):
(ppm): 3.37-3.46 (m, 2H, H-8), 3.49 (dd, 1H, H-9), 7.26-7.31 (m, 2H, H-13 y H-14),
7.50-7.57 (m, 2H, H-6 y H-12), 7.59 (t, 2H, H-5 y H-7), 7.96 (d, 1H, H-4), 8.29 (d,
13
1H, H-15), 11.46 (s, 1H, H-1); C-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): (ppm): 184.48 (C-
10), 32.95 (C-8), 43.45 (C-9), 110.91 (C-11), 111.94 (C-12), 118.03 (C-18), 121.87
(C-15), 122.64 (C-13), 124.10 (C-14), 127.51 (C-11a), 127.88 (C-4), 128.13 (C-5),
129.13 (C-1a), 129.94 (C-6), 130.56 (C-7), 136.32 (C-15a), 137.05 (C-3a), 142.22
(C-3). MS: (70 eV), m/z (%) = 272 (14) [M]+ , 69 (100), 41 (39), 81 (47), 95 (18);
C18H12N2 O.
5.3.5.4.3 5,12-Dihidro-6H-5,6-diaza-indeno[1,2-b]fluoren-11-one (85A)
O O
TTMS/DLP
CN Tol, reflujo, Ar
N Br N N
H H H
IA, 3%
106
Correspondi a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un
slido caf con un rendimiento del 3%. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): (ppm):
3.92 (s, 2H, H-11), 7.17 (t, 1H, H-12), 7.33 (t, 1H, H-13), 7.38 y 7.47 (m, 3H, H-5,
H-6 y H-14), 7.65 (d, 1H, H-7), 7.95 (d, 1H, H-4), 8.16 (d, 1H, H-11), 10.95 (s, 1H,
13
H-3), 11.58 (s, 1H, H-1); C-RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): (ppm): 184.24 (C-9),
31.90 (C-8), 110.55 (C-14), 119.21 (C-12), 120.11 (C-4), 122.03 (C-11), 124.48 (C-
13), 125.41 (C-7), 126.89 (C-5), 127.92 (C-6), 103.27 (C-10), 113.78 (C-8a),
120.63 (C-10a), 137.75 (C-14a), 141.36 (C-7a), 144.00 (C-3a), 151.85 (C-1a),
159.20 (C-3). MS: (70 eV) m/z (%) = 272 (14) [M]+, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 144
(17); C18 H12N2O.
5.3.5.5 Intento de ciclacin de la propionamida (82) va Radicales iminilo
En un baln de dos bocas provisto de agitacin magntica y un condensador, se

prepara una solucin (280 mg, 0.62 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En
otro baln una solucin 0.1 M de TBTH (1.2 equivalentes) y AIBN (0.5
equivalentes). La primera solucin se coloca en agitacin y calentamiento hasta
alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argn, luego de alcanzar la
temperatura de reflujo se agrega la solucin de TBTH y AIBN, luego de 2 h de
iniciada la reaccin se toma un placa (cloroformo) se evidencia la presencia de 2
manchas y la presencia del precursor en una gran proporcin, se dej la reaccin
por 6 h ms y no se not un cambio notable en la proporcin de las manchas, por
esto se decidi agregarle ms TBTH y AIBN (la mitad de la cantidad inicial), con
esto se dej la reaccin por 24 h pero an as no se observ la desaparicin del
precursor por lo que se detuvo la reaccin. La m ezcla de reaccin se rotoevapor y
el crudo se lav dos veces con una solucin de KF al 10% con el fin de eliminar los
residuos de estao. Posteriormente se someti el crudo resultante a separacin
por CC, en este caso se uso silica fina (230-400 mesh) como fase estacionaria y
cloroformo como fase eluente. Luego de analizar uno de los productos de esta
reaccin se determ in que corresponda al product o 89: aceite am arillento,
rendimiento de 7%. IR (pelcula lquida) cm -1: 3359 (NH) solapado con la vibracin
de tensin del enlace (CH, aromtico), 2962 (CH, aliftico), 2226 (CN), 1692(CO).
1
H-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm): 1.33 (s, 9H, H-7), 2.66 (t, 2H, H-11) 3.21 (t,
2H, H-10), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.31 y 7.45 (m, 6H) 7.48 y 7.54 (m, 3H), 7.60 (d, 1H).
13
C-RMN (CDCl3 , 400 MHz): (ppm): 29.87 (C-11), 30.29 (C, t-but), 32.43 (Cq, t-
but), 37.27 (C-10) 95.58 (C-4), 141.11 (C-12), 162.49 (C-3), 164.92 (C-9), 118.89,
107
124.79, 127.18, 129.79, 129.81, 132.90, 133.13, 138.57, 138.05, 134.93. MS: (70
eV) m/z (%) = 372 (74.5), [M]+, 215 (100), 173 (98.4), 200 (83.7), 357 (39.4), 130
(37.1); C23H24 N4 O.
5.3.5.6 Intento de ciclacin del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo

(84) va Radicales iminilo
En un baln de dos bocas provisto de agitacin magntica y un condensador, se

prepara una solucin (172 mg, 0.55 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En
otro baln una solucin 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0
equivalentes). La primera solucin se coloca en agitacin y calentamiento hasta
alcanzar el reflujo (118oC) bajo atmosfera de argn, luego de alcanzar la
temperatura de reflujo se agrega la solucin de TTMS y DLP, luego de 3 h de
iniciada la reaccin se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) y se evidencia
la presencia de 2 m anchas y la desaparicin del precursor. Se detiene la reaccin
y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se separa por CC
con una mezcla (acetato de etilo/hexano; 10%) como eluente. De aqu se logr
separar un producto aceitoso amarillento con un rendim iento del 34%
correspondiente al producto 95. IR (pelcula lquida) cm -1: 3063 y 3030 (CH,
aromtico), 2927 y 2654 (CH, aliftico), 2223 (CN), 1686 (C=O). 1H-RMN (CDCl3,
400 MHz): (ppm): 3.29 (t, 2H, H-3), 3.38 (t, 2H, H-2), 7.29 (m, 2H, H-6 y H-7),
7.44-7.50 (m, 3H, Hm y H-5), 7.55 (t, 1H, Hp), 7.62 (d, 1H, H-8), 7.95 (d, 2H, Ho).
13
C-RMN (CDCl3, 400 MHz): (ppm): 198.02 (C, CO), 39.06 (C-2), 28.77 (C-3),
126.80 (C-7), 133.24 (Cp), 128.02 (C-6), 128.63 (Cm), 112.32 (C-9), 132.89 (C-8),
128.02 (Co), 136.46 (Ci) 135.06 (C-5), 118.64 (C-10), 145.24 (C-4). MS: (70 eV)
m/z (%) = 235 (5.2) [M]+, 105 (100), 130 (39), 77 (45), 51 (12); C16H13NO.
108
6. CONCLUSIONES
Se sintetiz el propionitrilo (81) como precursor de radicales, a partir de

indol por m edio de la C-cianoacetilacin, condensacin tipo Knoevenagel
con o-bromobenzaldehdo y reduccin del doble enlace carbono-carbono.
La cianoacetilacin del pirazol 74 usando cido cianoactico y anhdrido
actico conduce al producto N-cianoacetilado; sin em bargo se sintetiz la
propionamida (82) como precursor de radicales luego de su condensacin
tipo Knoevenagel y posterior reduccin del doble enlace carbono-carbono.
La reduccin selectiva de dobles enlaces carbono-carbono usando
borohidruro de sodio en metanol a reflujo como agente reductor result
eficiente para sistemas ,-insaturados con grupos carbonilos o amidos.
Se examinaron las condiciones de ciclacin en cadena va radicales de los
precursores (82 y 84) con el objetivo de obtener sistemas heterocclicos
fusionados, pero sus reacciones no resultaron eficientes y s lo se pudo
aislar el producto transpuesto.
La ciclacin va radical del precursor (81) prom ovida por DLP y TTMS
permiti obtener el producto biciclado 85 (27%), adems se detect la
presencia del producto de la doble ciclacin 85A (3%), con transposicin de
un tomo de hidrgeno con respecto al 85, tambin se obtuvo el producto
de la reduccin del radical arilo 87 (5%).
Se realiz un anlisis detallado de todos productos obtenidos haciendo uso
de diversos medios espectroscpicos como I.R, RMN-unidim ensional (1 H,
13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometra
de m asas.
109
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114
ANEXOS
H-9 H-11
3. 5
4. 0
ppm
4. 5
5. 0
5. 0 4. 5 4. 0 3. 5
ppm
H-1 H-2
8. 5
9. 0
9. 5
10.0
ppm
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
12 11 10 9
ppm
H-4 Hp, H-5 y H-7
7. 0
7. 5
ppm
8. 0
8. 0 7. 5
ppm
Ane xo 1. Espectro del experimento COSY del compuesto 81
115
H-9 H-11
35
C-11
36
37
ppm
38
39
C-9 40
41
5.0 4.5 4.0 3.5
ppm
Ho y H-6 Hp, H-5 y H-7

H-2 H-4 Hm
Hm'
110
C-6
115
C-4 120
Cp
C-5
ppm
125
Cm
C-7
130
Co
Cm'
135
C-2
140
8.6 8.5 8.4 8.3 8.2 8.1 8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
Anexo 2. Espectro del experimento HSQC del com puesto 81
116
H10 H12a
H12b
3.1
H12a
3.2
3.3
3.4
3.5
ppm
H12b
3.6
3.7
3.8
H10
3.9
4.0
3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2
ppm
Anexo 3. Espectro del experimento COSY del com puesto 82
117
H-7
H-4
25
C-7
30
C-12 35
C-10
40
Hm
H-18 H-17 45
50
123
124 55
Co
125
60
126
ppm
127
C-16 65
Cp 128
70
ppm
129
C-17
130
Cm 75
131
C-15 132
80
C-18 133
85
134
135 90
7.6 7.5 7.4 7.3 7.2
ppm
C-4 95
6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
ppm
Anexo 4. Espectro del experimento HSQC del com puesto 82
118
119
82
83

Ciclación vía radicales arilo e iminilo de derivados arilidenos generados en pirazoles e indoles

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CICLACIN VA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO

GENERADOS EN PIRAZOLES E INDOLES PARA LA FORM ACIN DE NUEVOS

EDUIN A. HURT ADO GONZALES

UNIVERSIDAD DEL VALLE

EDUIN A. HURT ADO GONZALES

Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al ttulo de

Rodrigo Abona G. Ph. D.

Luz Marina Jaramillo G. Ph. D.

UNIVERSIDAD DEL VALLE

EDUIN A. HURT ADO GONZALES

CICLACIN VA RADICALES ARILO E IMINILO DE DERIVADOS ARILIDENO

A mi familia, en especial a mi abuela, a mis hermanos y a mi ta, por toda la

LISTA DE FIGURAS.. VIII

Figura 1. Estructura del -ciano--fenilcinamato de etilo 14

Figura 2. Espectro IR del com puesto 78 25

Figura 3. Espectro 1H-RMN del compuesto 78 26

Figura 5. Espectro 1H-RMN del compuesto 79 31

Figura 6. Espectros RMN 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79 33

Figura 7. Espectro 1H-RMN del compuesto 80 35

Figura 8. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80 37

Figura 9. Espectro de IR del compuesto 81 42

Figura 10. Espectro 1H-RMN del compuesto 81 44

Figura 11. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 81 46

Figura 12. Espectro de masas del compuesto 81 47

Figura 13. Espectro de IR del compuesto 82 49

Figura 14. Espectro 1H-RMN del compuesto 82 50

Figura 15. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 82 52

Figura 16. Espectro de masas del compuesto 82 53

Figura 17. Espectro 1H-RMN del compuesto 84 56

Figura 18. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 84 58

Figura 20. Espectro del experim ento COSY del compuesto 87 62

Figura 21. Espectro 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87 64

Figura 22. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 87 65

Figura 23. Espectro de masas del compuesto 87 66

Figura 24. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85 68

Figura 25. Espectro del experim ento COSY del compuesto 85 69

Figura 26. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85 70

Figura 27. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85 71

Figura 28. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 85 72

Figura 29. Espectro del experim ento HMBC del compuesto 85 73

Figura 30. Espectro de masas del compuesto 85 74

Figura 31. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 85A 76

Figura 33. Espectro de 13C-RMN del compuesto 85A 79

Figura 34. Espectro de 13C-DEPT del compuesto 85A 80

Figura 36. Espectro de masas del compuesto 85A 82

Figura 37. Espectro de IR del compuesto 89 84

Figura 38. Espectro de 1 H-RMN del compuesto 89 85

Figura 40. Espectro de 13H-RMN y DEPT-135 del com puesto 89 87

Figura 41. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 89 88

Figura 42. Espectro de masas del compuesto 89 89

Figura 43. Espectro de IR del compuesto 95 92

Figura 44. Espectro 1H-RMN del compuesto 95 93

Figura 45. Espectros de 13C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95 95

Figura 46. Espectro del experim ento HSQC del compuesto 95 96

Figura 47. Espectro del experim ento HMBC del compuesto 95 97

Figura 48. Espectro de masas del compuesto 95 98

CCD Cromatografa de Capa Delgada

CDCl3 Cloroformo deuterado

COSY Correlated Spectroscopy

d, m, s ,t Seales de doblete, mltiplete, singulete

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization

DMSO-d6 Dimetilsulfxido deuterado

HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Connectivity