Avances en el diseo de complejos anticancergenos organometlicos

Abstract
Los complejos organometlicos que contienen ligandos tales como CO,
carbenos, alquilos, fenilos, alquinos enlazados en , alquenos,
ciclopentadienilos y arenos poseen propiedades que han sido frecuentemente
explotadas en reas tales como catlisis y qumica de los materiales. Tambin
ofrecen oportunidades para el diseo de nuevos frmacos con nuevos
mecanismos de accin. Aqu nos centramos en los frmacos contra el cncer
que podran complementar los frmacos de platino exitosos en la clnica,
ampliando el espectro de actividad, reduciendo los efectos secundarios y
combatiendo la resistencia. Los ensayos clnicos iniciales del dicloruro de
titanoceno subrayaron la necesidad de comprender la qumica de la solucin
acuosa de los complejos organometlicos e identificar sus sitios diana en las
clulas cancerosas. Ms recientemente, se ha demostrado que los complejos
organometlicos Cp de Fe (II), Rh (III) e Ir (III), y los complejos arenos de Ru (II)
y Os (II) apuntan al equilibrio redox en las clulas cancerosas, en contraste con
ADN que es el objetivo de cisplatino y frmacos de platino relacionados. Se
est estudiando la actividad de los compuestos organometlicos catalticos y
fotoactivos. El reconocimiento del objetivo y la actividad son altamente
dependientes no slo del metal y su estado de oxidacin, sino tambin de los
otros ligandos coordinados, el nmero de coordinacin y la geometra. En
general, los complejos organometlicos son 'pro-frmacos' que experimentan
activacin in vivo (mediante reacciones de intercambio de ligandos o redox), y
los propios ligandos pueden ser componentes activos del frmaco. Un reto
importante es elucidar la qumica de los complejos organometlicos
directamente en las clulas. El diseo de complejos organometlicos para
aplicaciones teraputicas y diagnsticas en el cncer y otras reas de la
medicina presentan nuevas y emocionantes oportunidades de investigacin.
Introduccin

Los complejos organometlicos pueden contener una amplia variedad de

ligandos unidos a C y tienen amplias aplicaciones potenciales en medicina
(Tabla 1), aunque hay relativamente pocos ejemplos de uso clnico. Aqu nos
centramos en los compuestos anticancergenos organometlicos. La
introduccin exitosa del cisplatino como frmaco anticanceroso a principios de
los aos ochenta no slo condujo a nuevas generaciones de frmacos de
platino (carboplatino y oxaliplatino), sino tambin a ensayos clnicos de varios
otros compuestos de platino ya la exploracin de la actividad anticancergena
de complejos de otros metales de transicin . Una investigacin histrica fue la
de Kpf y Kpf-Maier que prob una amplia gama de complejos metaloceno [1],
dando lugar a ensayos clnicos de dicloruro de titanoceno en la dcada de 1990
[2]. Era evidente que este complejo tiene un mecanismo de accin diferente a
los frmacos de platino y que el ADN puede no ser el objetivo principal. Desde
entonces el inters en el nuevo campo de la qumica bioorganometlica ha
aumentado rpidamente, no slo para posibles aplicaciones teraputicas y
diagnsticas, sino tambin en otras reas de la biotecnologa [3]; [4]; [5]; [6];
[7]; [8]; [9]; [10].

Los arenos unidos al carbono, unidos a y los ligandos ciclopentadienilo

pueden proporcionar control de la hidrofilicidad y la hidrofobicidad de las
caras del complejo de coordinacin (que influye en la captacin celular y
la focalizacin) [11]; [12]. La mayora de los metallodrugs son
profrmacos, y el control sobre la sustitucin del ligando es vital para
que el complejo alcance y reaccione con su sitio diana. En este sentido,
los complejos d6 de spin bajo son atractivos para el diseo de frmacos
ya que a menudo son cinticamente inertes. La inercia aumenta de los
metales de transicin de la primera a la segunda a la tercera fila.

Recientemente, nuestro laboratorio y otros han intentado disear nuevas

generaciones de complejos anticancergenos organometlicos que
podran superar problemas clnicos con frmacos de platino,
especialmente la resistencia, el limitado espectro de actividad y los
efectos secundarios [11]; [12]; [13]; [14]; [15]. Hemos aplicado los
conceptos de diseo descubiertos para los complejos de areno Ru (II) y
Os (II) a los complejos organometlicos Rh (III) e Ir (III) Cp *. Se han
estudiado la velocidad de hidrlisis, acidez de los aductos aqua,
interacciones con nucleobases, hidrofobicidad y acumulacin celular
para estos complejos organometlicos [11]; [12]; [69]; [70]; [71]; [72];
[73]; [74]; [85].

Aunque los metallodrugs ofrecen la perspectiva de agentes con nuevos

mecanismos de accin, su progreso hacia la aprobacin clnica requiere
que sus sitios objetivo y mecanismos de accin sean mejor
comprendidos a nivel molecular y que los efectos secundarios
frecuentemente asociados con metales pesados se minimicen. Es
probable que nuevos mtodos para controlar la especiacin temporal y
espacial de metallodrugs en clulas en concentraciones fisiolgicamente
relevantes desempeen un papel crucial en este progreso, al igual que la
protemica y la genmica modernas que eventualmente podran guiar el
uso de metallodrugs en la medicina personalizada [16]; [17]; [18]; [19].
En esta revisin enfocada, hemos seleccionado algunas de las
principales clases de complejos organometlicos (metal areno,
ciclopentadienilo, carbeno y complejos ciclometalados) y discutimos el
progreso reciente en su diseo como agentes anticancergenos.
2. Complejos organometlicos
2.1. Metallocenos
2.1.1. Ferrocenes

Ferroceno, Fe (5-C5H5) 2 (Figura 1a), es relativamente no txico; Sin

embargo, el catin de ferrocenio, [Fe (5-C5H5) 2] +, exhibe toxicidad
hacia una variedad de lneas celulares de cncer [41]. El mecanismo por
el cual [Fe (5-C5H5) 2] + ejerce su efecto antiproliferativo no se
entiende completamente, pero como se ha demostrado que genera
radicales hidroxilo en condiciones fisiolgicas, es plausible que genere
tales radicales dentro de clulas cancerosas, lo cual Conduce al dao del
ADN y la membrana celular [42].

Fig 1

La sustitucin de uno de los anillos de fenilo del tamoxifeno por un grupo

ferrocenilo da lugar a los llamados derivados de "ferrocifeno", que
pueden tener una actividad mejorada [43]; [44]. Jaouen et al. Han
informado de una nueva generacin de derivados de ferrocifen con
fuerte comportamiento antiproliferativo in vitro [44]. En particular, el
derivado hidroxiproplico HO (CH2) 3C (Fc) = C (C6H4OH) 2 (Esquema 1)
exhibe una actividad antiproliferativa excepcional contra las lneas
celulares de cncer de prueba. La oxidacin qumica del derivado de
ferrocifeno da lugar a un metilado de quinona sustituido con
tetrahidrofurano sin precedentes (QM) por medio de la ciclacin interna
de la cadena de hidroxialquilo, mientras que el anlogo de alquilo
correspondiente CH3CH2-C (Fc) = C (C6H4OH) 2 forma simplemente una
QM de vinilo. El ferrocenilo grupo en este complejo desempea un papel
clave, no slo como intramolecular reversible redox "antena", sino
tambin como un estabilizado carbenio in "modulador" [44].

Fig 2.
Behr et al. Han diseado un nuevo complejo ferrocenil-iminosugar
conjugado (figura 1b) con actividad inhibidora y anticancergena de
fucosidasa. El complejo present una actividad anticancerosa
significativa en MDA-MB-231 y SK-MEL28 lneas celulares [45]. Las
guanidinas funcionalizadas con ferroceno han sido descritas como
precursores redox activos para la sntesis de complejos heterocatenarios
de Pt (II) -guanidina con actividad anticancergena. Los complejos de Fe-
Pt que contienen guanidina (Figuras 1c y d) son activos en un intervalo
de lneas celulares de cncer humano, con valores de GI50 de 1,4-2,6 M
y son ms citotxicos que el cisplatino en las lneas celulares resistentes
T-47D y WiDr [46].
2.1.2. Titanocenes

El dicloruro de titanoceno, [Ti (5-C5H5) 2Cl2] (figura 2a) se explor

originalmente como un complejo anticanceroso porque contiene un
motivo cis-diclorido que se esperaba dar lugar a una reticulacin GG
anloga a la formada por cisplatino [47 ]. Aunque se encontr que la
estructura del anlogo de molibdeno unido al ADN era una reminiscencia
de la establecida para el cisplatino [48], hay poca evidencia de que [Ti
(5-C5H5) 2Cl2] se dirige a las bases de ADN. Los ensayos clnicos del
dicloruro de titanoceno fueron finalmente abandonados despus de unos
10 aos y despus de los ensayos de fase II [48]; [49]; [50]. Su baja
solubilidad en agua y su pobre estabilidad hidroltica dieron como
resultado problemas de formulacin que eventualmente obstaculizaron
su desarrollo. Adems, las terapias anticancergenas basadas en el
titanoceno estn limitadas por una baja selectividad y falta de
comprensin de su (s) modo (s) de accin. Sin embargo, est claro que
el modo de accin de los derivados del titanoceno es muy distinto del de
los frmacos clnicos de platino y la exploracin continua de esta clase
de complejos organometlicos puede conducir a un frmaco candidato
clnico til.

Fig 3.

Para abordar los problemas, enantiopure titanoceno complejos (Fig. 2b]

han sido investigados por Bradshaw [51]. La actividad antitumoral in
vitro de estos complejos es selectiva para las clulas cancerosas; En
ensayos clonognicos. El complejo (S, S) es dos veces ms eficaz para
inhibir la formacin de colonias que los otros estereoismeros despus
de 24 h de exposicin. Tacke et al. Demostr que el prometedor
citotxico y anti-angiognico candidato a frmacos anticancerosos
titanoceno Y, que exhibe una buena actividad in vitro e in vivo [52].
Tambin compararon los efectos a corto plazo del dicloruro de bis- [(p-
metoxibencil) ciclopentadienil] titanio (IV) no lineal y resistente al
cisplatino (Titanoceno Y, Fig. 2c) sobre la fosforilacin de 46 sitios en un
total de 38 sealizacin Protenas en tumor-supresor-protena-p53-wild-
tipo NCI-H526 clulas SCLC [53].

Contel et al. Han sintetizado y caracterizado un nuevo heterometlico

titanoceno-Au (I) -carbeno complejo (Fig. 2d) [54]. Este complejo no
mostr una interaccin significativa con el plsmido (pBR322) usado
como un oligonucletido modelo. Se encontr que era altamente
apopttica y que inhiba TrRx en lneas celulares de cncer de prstata
PC3. El trabajo es la prueba de concepto de que los complejos de
titanoceno-Au pueden tener potencial como quimioteraputicos contra el
cncer que pueden modificarse adicionalmente.

La transferrina srica de protenas de transporte de hierro tiene una

afinidad muy alta para Ti (IV) [55]; [56]; [57]; [58]; [59]. En la sangre
esta protena es slo alrededor de un tercio saturado con Fe (III) y por lo
tanto tiene capacidad para transportar otros iones metlicos a las
clulas. La transferrina cargada con metal se absorbe a travs de
receptores especficos de transferrina y las clulas cancerosas de
divisin rpida tienen una densidad ms alta de tales receptores debido
a su alto requerimiento de hierro. El titanio procedente del dicloruro de
titanoceno es absorbido fcilmente por la transferrina, que puede por lo
tanto actuar como vehculo de liberacin [55]; [56]; [57]; [58]; [59].

Nuestra investigacin demostr que Ti (IV) se une fuertemente a la

transferrina srica humana (hTF) en sus sitios de unin Fe (III)
especficos [55]. Esto proporciona una ruta para el suministro de Ti (IV) a
clulas cancerosas, que sobreexpresan receptores de transferrina.
Nuestros estudios sobre la transferrina y el modelo de ligando EHPG
sugiere que a un pH bajo ATP podra actuar como un aceptor de Ti (IV)
de clulas [Cp2TiCl2] y que nuevas rutas podran existir para la
transferencia de Ti (IV) en el ADN in vivo [ 56]. La alta afinidad de Ti (IV)
por los grupos fosfato podra ser importante para su actividad biolgica.
Tambin se inform de que Ti (IV) se une especficamente a la
transferrina bacteriana (FBP) y que Ti (IV) vinculante induce cambios
estructurales caractersticos en la protena. De manera importante, los
espectros de RMN 1H mostraron que los ligandos Cp * se desplazan del
dicloruro de titanoceno durante la reaccin [59].
2.2. Complejos de metal areno
2.2.1. Complejos anticancerosos de rutenio areno

Nuestro trabajo sobre los complejos de rutenio areno comenz en

Edimburgo en 1997 con un estudiante de doctorado Robert Morris. Se
disearon monofuncionales de medio complejo sandwich Ru (II) areno
complejos que no eran resistentes a la cruz con cisplatino. A pesar de
que, al igual que con cisplatino, el ADN tambin era el objetivo, los
 complejos de rutenio causado diferentes lesiones estructurales. Las
patentes fueron archivadas y licenciadas a Oncosense que emprendi el
desarrollo preclnico [60]. Estos complejos mostraron una alta actividad
hacia un rango de clulas cancerosas, con baja toxicidad in vivo [61];
[62].

Se demostr que los complejos monofuncionales Ru (II) [(6-areno) RuII

(en) X] + (areno = p-cimeno o bifenilo; en = etilendiamina; X = haluro)
son inhibidores efectivos del crecimiento de clulas cancerosas y Forman
fuertes aductos monofuncionales con ADN [63]; [64] (figura 3a). Son
altamente selectivos en su reconocimiento de bases de cido nucleico y
la naturaleza del areno coordinado tiene un efecto dramtico en la
cintica de unin. La coordinacin directa simultnea, la intercalacin y
la unin en H estereospecfica al ADN pueden incorporarse en complejos
de Ru (II) areno. Se estudi la cintica y termodinmica de las reacciones
de hidrlisis, lo que permiti la prediccin de las especies presentes en
el plasma y las clulas [65]; [66]; [67].
Fig 4.

2794/5000
Tambin descubrimos que Ru arenos no slo pueden atacar ADN, pero su mecanismo de
accin tambin puede implicar la actividad redox inusual [68]; [69]; [70]. Como era de
esperar, los complejos de Ru areno (Figura 3b) forman complejos fuertes con tioles tales
como glutatin. Sorprendentemente, sin embargo, fue nuestra observacin de que los
complejos de tiolato fcilmente sufren oxidacin al sulfenato (RuS (O) G) e incluso al
sulfinato (Ru-SO2G). El sulfenato altamente reactivo se estabiliza unindose a Ru (II) [68];
[69]; [70]. Observamos adems que el sulfenato unido se desplaza fcilmente por la
guanina N7, y por lo tanto la unin inicial de GSH puede ser seguida por la transferencia de
Ru sobre el ADN. Esto parece implicar la protonacin del sulfenato unido [71]. Adems, se
demostr que los tioles de cistena en protenas y enzimas son susceptibles a la oxidacin
inducida por Ru areno a sulfenatos y sulfinatos, por ejemplo la albmina srica y la
glutatin S-transferasa [72]; [73].

Algunos de nuestros complejos anticancergenos Ru ereno tienen caractersticas similares a

los catalizadores de hidrogenacin de transferencia de tipo Noyori y hemos demostrado que
pueden actuar como catalizadores para la reduccin de la coenzima NAD + a NADH
usando formiato como fuente de hidruro [74]. La eficacia del catalizador se puede mejorar
notablemente mediante la eleccin del areno y mediante la incorporacin de grupos
sulfonilo como sustituyentes diamina [75]; [76]. Adems, su actividad antiproliferativa
hacia las clulas cancerosas puede ser mejorada en un orden de magnitud tratando las
clulas en combinacin con dosis no txicas bajas de formiato [76]. La reduccin del nivel
de NAD + en las clulas se correlacion con la dosis de formiato, lo que sugiere que la
catlisis en la clula es posible con la creacin de estrs reductor en las clulas cancerosas.

Descubrimos que el ligando quelante en los complejos Ru areno puede tener un efecto
dramtico sobre la reactividad [77]. El reemplazo de diaminas con derivados de
fenilazopiridina (Fig. 3c y d) y la eleccin del ligando monodentado como yoduro
condujeron a complejos inertes con mecanismos redox de actividad anticancergena, que
tambin parecan implicar catlisis.

Algunos arenos de Ru (II) son fotoactivos. Por ejemplo, hemos diseado complejos de
anticuerpos Ru areno (Esquema 2), que pueden ser activados hacia la unin del ADN por
luz visible, potencialmente atractivo para reducir los efectos secundarios no deseados de los
frmacos contra el cncer. Su especificidad puede mejorarse an ms mediante la
incorporacin de cncer de clulas de orientacin pptidos [78]; [79]; [80]. Mediante la
incorporacin de ligandos de carborano, los complejos de Ru areno se vuelven atractivos
para su posible uso en la terapia de captura de neutrones con boro (BNCT), como hemos
demostrado en un estudio de prueba de principios [81]. En BNCT, los neutrones son
capturados por 10B que se degrada a alta energa -partculas y de alta energa 7Li que
matan las clulas cancerosas. Tambin descubrimos que Ru arene puede actuar como
radiosensibilizadores, mejorando el efecto de la radiacin en las clulas de cncer
colorrectal [82].
Fig 5

Hay muchos otros informes interesantes sobre la actividad biolgica de

los complejos de rutenio areno. Por ejemplo Dyson et al. Han informado
de la sntesis de una serie de complejos RAPTA (Fig. 4a) compuestos y
explorado la optimizacin de su actividad [83]; [84]; [85]. Recientemente
el complejo [(areno) Ru (QR) (PTA)] [PF6] (arene = p-cimeno (cym) o
hexametilbenceno (hmb) que contiene ligando QR 4-acil-5-pirazolonato,
PTA = 1,3,5 -triaza-7-fosfaadamantano) se ha evaluado in vitro contra
clulas de carcinoma de ovario humano (A2780 y A2780cisR), as como
contra clulas de rin embrionario humano (HEK293) no tumorales
(Figura 5) [86]. Algunos nuevos complejos de tipo PTA de rutenio areno
han sido sintetizados usando derivados de picolinamida sustituidos como
ligandos auxiliares por Mukhopadhyay et al. (Figura 4b). Ellos
encontraron que estos complejos pueden inhibir fuertemente la
tiorredoxina reductasa [87].

Fg 6

Con el objetivo de aumentar la acumulacin de agentes

anticancergenos Ru en el tumor, Hartinger y colaboradores han
desarrollado una estrategia de administracin dirigida basada en un
anclaje de maleimida para el albmina de suero humano (HSA) de vector
biolgico. Un complejo Ru (6-areno) que porta un ligando N-fenil-2-
piridincarbotioamida (PCA) funcionalizado con maleimida permite la
conjugacin covalente a tioles biolgicos (Figura 4c). Los estudios de
citotoxicidad in vitro revelaron baja potencia, explicada por la alta
reactividad observada de la maleimida al tiol de l-cistena (Cys),
mientras que el propio centro de metal muestra poca afinidad por los
aminocidos de la protena modelo lisozima. Complejos con 2-hidroxi-
[1]; [4] - naftoquinona coordinados a {Ru (II) (6-p-cimeno) Cl} + (Fig.
4d y e) son estables en solucin acuosa y reaccionan con glutatin y
cido ascrbico pero no se reducen. La reduccin de un electrn con
radilisis de pulso revel un comportamiento diferente para los
complejos de naftoquinona y nitroso-naftaleno, tambin observados en
ensayos anticancerosos in vitro [89].

Wang et al. Encontr que la ligacin de fragmentos de {(arene) Ru (II)}

2+ con 4-anilinoquinazolinas no slo hace que los complejos objetivo
sean excelentes inhibidores de EGFR, sino que tambin confiere alta
afinidad para unirse en el surco menor de ADN manteniendo su
reactividad frente al ADN Bases, por lo que confieren doble orientacin
propiedades (Fig. 4f] [90].

P53 es un importante gen supresor de tumores implicados en procesos

celulares clave e implicados en la terapia del cncer. Therrien et al.
Inform de que los complejos de hidrazinil-tiazolo areno rutenio puede
inducir la muerte celular a travs de vas p53-dependientes (Fig. 4g y h)
[91]. Sin embargo, este pathwqay se inactiva en ms del 50% de todos
los cnceres debido a la mutacin o sobreexpresin de sus reguladores
negativos. Esto conduce a la resistencia a los frmacos y un resultado
quimioteraputico deficiente ya que la mayora de los frmacos clnicos
actan a travs de un mecanismo de accin dependiente de p53. Ang et
al. Mostr que algunos nuevos complejos de Ru (II) -areno Schiff-base
son capaces de inducir citotoxicidad independiente de p53 (Fig. 4i) [92].
Una estrategia atractiva para eludir esta resistencia sera identificar
nuevos frmacos contra el cncer que actan a travs de un modo de
accin independiente de p53.
2.2.2. Osmium arenes para los complejos anticancergenos

Cuando comenzamos a trabajar en el diseo de complejos

antineoplsicos de Os (II) areno, no esperbamos mucho xito porque la
literatura dio la impresin de que todos los complejos 5d6 Os (II) de bajo
spin eran relativamente inertes, aunque haba habido relativamente
pocos estudios En su qumica acuosa [93]; [94].

Nuestros estudios de piano-taburete Ru (II) arenes nos haban enseado

a controlar su reactividad y transferimos este conocimiento a los
complejos de Os (II) areno. Las velocidades de hidrlisis, por ejemplo,
son aproximadamente 100 veces ms lentas, y el agua coordinada
aproximadamente 1,5 unidades de pKa ms cidas. El pKa del agua
enlazada se puede disminuir cambiando de O, O a O, N a N, N quelatos,
y especialmente a los aceptores como las fenilazopiridinas [94]. Esto
es importante porque los enlaces M-OH son a menudo menos reactivos
que los enlaces M-OH2. Se descubri buena actividad entre, por ejemplo,
Complejos razonablemente reactivos de picolinato quelado con N, que
pueden atacar ADN [95]; [96].

Descubrimos que los complejos de Os (II) areno con ciertos ligandos de

fenilazopiridina eran an ms potentes y no reactivos con el yoduro
como el ligando monodentado (Fig. 6a) [97]; [98]. No slo son ms
potentes que el cisplatino en la lnea de clulas NCI-60, sino tambin 49
veces ms potente en promedio en un panel Sanger de 809 lneas
celulares de cncer, y activo in vivo [98]. Ellos matan las clulas
cancerosas por mecanismos de accin redox, induciendo rfagas rpidas
de especies reactivas de oxgeno (ROS), y especialmente superxido en
las clulas. Estudios recientes de la distribucin de osmio en clulas
cancerosas tratadas con dosis fisiolgicamente relevantes del complejo
en la Fig. 6a utilizando fluorescencia de rayos X nano-enfocada muestra
la localizacin en reas especficas de clulas parecidas a las
mitocondrias (Fig. 7) [99]. Estos complejos son candidatos para el
desarrollo preclnico.

Fig 8

El radiomarcado de los complejos de azodifosfato de yodido Os (II) con

131I (figura 6b) ha revelado que el ligando de yoduro se libera
rpidamente de la coordinacin Os (II) una vez que los complejos entran
en las clulas a pesar de la inercia aparente hacia la hidrlisis. Esta
activacin puede implicar un ataque por GSH intracelular que parece
catalizar la hidrlisis y la formacin del aducto hidroxido (pKa del agua
unida aproximadamente 5) (Fig. 8) [99]. Curiosamente, el GSH unido
tambin puede sufrir oxidacin al sulfonato de glutatin de la misma
manera que hemos observado para los complejos de Ru (II) areno
descritos anteriormente. La menor reactividad de los enlaces M - OH del
metal de transicin en comparacin con los enlaces M - OH _ {2} es
nuevamente notable.

Fi 9

Los complejos de osmio-areno puenteados con trihidrxido dinuclear son

inertes y biolgicamente inactivos, pero mostramos que la unin de
fragmentos de OsII-areno puenteados con dihidroxido mediante una
diimina de puente para formar una estructura de metalaciclo da como
resultado una actividad antiproliferativa fuerte hacia clulas cancerosas
y un nudo distintivo de ADN (Figuras 6c y d). La longitud de espaciador
acortada reduce la actividad biolgica y la estabilidad en solucin hacia
la descomposicin de dmeros biolgicamente inactivos [101].
2.2.3. Complejos de iridio y rodio ciclopentadienilo

Nuestra exploracin del diseo de organo-iridio anticancerosos

complejos comenz con Cp * Ir (III) N, N-quelado complejos con cloruro
como el ligando monodentado (Fig. 9) [102]; [103]; [104]; [105]. Para
nuestra sorpresa, estos complejos 5d6 de bajo spin resultaron ser
altamente lbiles hacia la acuacin, pero fueron agentes anticancerosos
inactivos, hasta que aadimos uno o dos anillos de fenilo a la Cp *.
Entonces, no slo podan unirse directamente al ADN (especialmente N7
de G), sino tambin intercalar a travs del Cp extendido * entre las
bases de ADN, y mostraron una buena potencia hacia las clulas
cancerosas. Adems, se encontr que la extensin de Cp * no era
necesario si se utilizaba un ligando N, C quelado que sugiriera un cambio
a un mecanismo de accin diferente [104]; [105].

Fig 10

Posteriormente hemos demostrado que Cp * Ir (III) complejos pueden

tener mecanismos de accin redox [106]; [107]; [108]; [109]; [110];
[111]; [112]; [113]; [114]. Particularmente intrigante es la capacidad de
estos complejos para aceptar hidruro directamente de la coenzima NADH
(Figura 10), una reaccin que puede ser utilizada para llevar a cabo la
hidrogenacin cataltica de sustratos como cetonas, quinonas y protones
(para generar H2). Adems, estos complejos pueden aumentar la
relacin de NAD + / NADH en las clulas cancerosas y causar estrs
oxidativo [106]; [107]. Detectamos rfagas de superxido en clulas
cancerosas anlogas a las observadas para los complejos de areno
azopiridina de Os (II), y de nuevo no vemos tales rfagas en clulas
normales. Esto puede estar relacionado con la funcin alterada de las
mitocondrias en las clulas cancerosas (mutaciones del ADN
mitocondrial). Todava hay mucha qumica novedosa que todava se
debe explorar para estos complejos, incluyendo la capacidad de hidruros
para generar perxido, y de aductos de glutatin para sufrir oxidacin a
los aductos de sulfenato y sulfinato, potencialmente importantes en las
clulas. Reducir la reactividad qumica mediante la incorporacin de
ligandos de piridina monodentados produce complejos con mayor
potencia que el cisplatino o carboplatino en la lnea de clulas NCI-60
pantalla [108]. Hemos caracterizado adutos de hidrosulfuro que pueden
desempear un papel en la actividad biolgica [114]. Tal vez estos
aductos podran formarse en las clulas por ataque a las ferredoxinas.

Fig 11

Tambin investigamos Rh (III) complejos de frmula general [(Cpx) Rh (N,

N ') (Cl)] (Fig. 11) [115]. Estos complejos pueden reducir NAD + a NADH
 utilizando formiato como fuente de hidruro bajo condiciones
biolgicamente relevantes. La eficacia de las reacciones de
hidrogenacin por transferencia dependa en gran medida de la
naturaleza del ligando quelante y del anillo Cpx. Las reacciones de
competicin entre el NAD + y el piruvato para la reduccin por el
catalizador de formiato mostraron una preferencia por la reduccin de
NAD +.

Fig12

2.3. Complejos metal-carbeno

Los complejos metlicos con ligandos de carbeno N-heterocclico (NHC) fueron

inicialmente estudiados por sus propiedades antimicrobianas y posteriormente como
agentes antiproliferativos contra las clulas cancerosas [116]; [117]; [118]; [119]; [120];
[121]; [122]. De hecho, citotxicos Ag-NHC complejos han demostrado tener una actividad
antibacteriana prometedora [123] y la actividad anticancerosa in vivo en un ovario cncer
xenoinjerto modelo [122]. Se ha informado que varios complejos Au (I) -NHC inhiben la
enzima tiorredoxina reductasa (TrxR) que conduce a la muerte de clulas cancerosas [123];
[124]. TrxR contiene un par de aminocidos Cys / Se-Cys redox activo. El oro (I) tiene una
alta afinidad por los ligandos de tiolato y selenolato.

En vista de la fcil reduccin de Au (III) a Au (I), Che y colaboradores desarrollaron una

clase de complejos de Au (III) portadores de ligandos de NHC que pueden servir dualmente
como sondas de tiol fluorescentes y agentes anticancergenos (Fig. 12a- C) [116]. Estos
complejos Au (III), mediante la formacin de Au (I) - NHC tras reduccin, pueden inhibir
la actividad celular TrxR y son citotxicos para varias lneas celulares de cncer. Otros
estudios in vivo revelan que el tratamiento con el complejo en la Fig. 12c puede suprimir
significativamente el crecimiento tumoral en ratones que llevan xenoinjertos HeLa (76% de
inhibicin) sin muerte del ratn o prdida de peso corporal [116].

Fig

La justificacin es la siguiente: (1) Au (III) es de cuatro coordenadas,

mientras que Au (I) suele ser de dos coordenadas, por lo tanto la
reduccin de Au (III) a Au (I) sera acompaada por la liberacin de dos
ligandos ; (2) Los complejos de Au (III) son usualmente no emisivos
debido a los orbitales de energa relativamente baja, si el ligando es
fluorescente, la reduccin de Au (III) a Au (I) debera activar la emisin
de ligando; (3) Los ligandos de NHC (de forma similar a los ligandos de
fosfina) son bien conocidos para estabilizar Au (I) contra la reduccin a
Au (0) y tambin se sabe que los complejos Au (I) -NHC son
anticancergenos. Estos complejos Au (III) -NHC son sensibles a los tioles
que causan la reduccin de Au (III) a Au (I) con la liberacin del ligando
H2NNN fluorescente (Esquema 3), y por lo tanto pueden actuar como
sonda de encendido para tioles En sistemas biolgicos. Estudios de
microscopa de fluorescencia muestran que la fluorescencia azul del
ligando H2NNN se activa a los 10 minutos despus del tratamiento de
clulas HeLa con uno de estos complejos Au (III). La fluorescencia se
localiza principalmente en las mitocondrias, donde reside la potencial
enzima de destino molecular TrxR [116].

Fig

Ott y sus colaboradores han descrito una serie de complejos Au (I) -NHC
como potentes inhibidores de TrxR. Los complejos Au (I) -NHC
aumentaron la formacin de ROS, inhibieron la respiracin mitocondrial,
indujeron apoptosis y afectaron fuertemente el metabolismo celular
[125]. La investigacin sistemtica de los complejos [Au (NHC) L] (L = Cl,
NHC o PR3) utilizando la espectrometra de absorcin atmica (AAS)
revel que las reacciones de unin con la albmina srica seguan el
orden: [Au ( NHC) Cl]> [Au (NHC) (PR3)] I> [Au (NHC) 2] I. La actividad
de inhibicin de TrxR de estos complejos de oro sigui el mismo orden
con valores de EC50 de 0,36, 0,66, 4,89 M, respectivamente [126]. La
reactividad de [Au (NHC) (PR3)] I con diferentes sustituyentes en el
ligando de fosfina, se compar [127]. Se encontr que el enlace Au-P
(PPh3) en [Au (NHC) (PPh3)] I era ms reactivo que el enlace Au-P (PR3)
(R = alquilo) en el [Au (NHC) (PR3)] I complejos.

Los complejos NHC de paladio (II) son generalmente reactivos hacia la

sustitucin / reduccin, y sus aplicaciones biolgicas rara vez son
exploradas. Se ha descrito una nueva serie de complejos de paladio (II)
que son estables en presencia de tioles biolgicos (Figura 13). El
complejo representativo mostr potente antiproliferativo hacia las lneas
celulares de cncer pero es menos citotxico hacia una lnea de clulas
de fibroblastos humanos normales. Los estudios anticancerosos in vivo
revelaron que los complejos Pd (II) inhiben significativamente el
crecimiento tumoral en un modelo de ratones desnudos [128].
Fig

2.4. Complejos ciclometalados

El oxgeno singlete (1O2) puede ser producido efectivamente a partir del

oxgeno trillado del estado fundamental (3O2) por complejos de Ir (III)
ciclometalados por irradiacin con luz, y puede inducir muerte celular
[129]; [130]; [131]; [132]; [133]. Mao y colaboradores han informado de
una serie de complejos de Ir (III) ciclometalados que inhiben la histona
desacetilasa (HDAC) [132] (Figura 14a). El tratamiento de las clulas
HeLa con estos complejos conduce a una elevacin de los niveles de
acetilacin de histonas. Adems, disearon complejos de Ir (III)
ciclometalados con produccin de 1O2 sensible al pH y propiedades de
formacin de imgenes especficas de lisosoma [133]. La fosforescencia
sensible al pH de estos complejos puede utilizarse para monitorizar la
integridad lisosomal a travs de la terapia fotodinmica (PDT). Esto
proporciona un mtodo conveniente para el monitoreo in situ de los
efectos teraputicos y la evaluacin en tiempo real del resultado del
tratamiento.
Fig

Chao et al. Han informado de un complejo de Ru (II) ciclometalado, [Ru

(bpy) (phpy) (dppz)] + (Figura 14b) [134], que es absorbido rpidamente
por las clulas cancerosas, y selectivamente (aproximadamente 90%)
acumulado En los ncleos despus de una incubacin de 2 h (Esquema
4). La actividad anticancergena de este complejo se examin contra un
panel de lneas celulares de cncer. El complejo de Ru (II) ciclometalado
(CN) fue ms txico para las clulas cancerosas que el complejo de
polipiridilo (NN). [Ru (bpy) (phpy) (dppz)] + y mostraron las potencias
superiores al cisplatino frente a los esferoides tumorales 3D. Otros
estudios revelaron que la elevada afinidad de unin a ADN de [Ru (bpy)
(phpy) (dppz)] + result en la disrupcin efectiva de la unin del factor
de transcripcin NF-B a las secuencias de ADN, inhibiendo de este
modo la transcripcin celular y conduciendo a clulas cancergenas
irreversibles Apoptosis. El trabajo arroja nueva luz sobre las
interacciones biolgicas y los mecanismos moleculares anticancergenos
de complejos especficos de ADN Ru (II) ciclometalated. Adems de los
complejos ciclometalados de Ru (II) e Ir (III), Pfeffer y sus colaboradores
han descrito un complejo de Os (II) ciclometalado con N, N, N y N, C, N-
quelante [135] Fig. 14c). El complejo muestra una prometedora
citotoxicidad hacia la lnea celular de glioblastoma humano A172 con
valores de IC _ {50} en el intervalo nM alto. Estos ejemplos ilustran que
los complejos ciclometalados tienen un potencial excitante para la
exploracin como nuevos frmacos contra el cncer.
Fig

Che et al. Inform una serie de luminescentes ciclometalated Pt (II)

complejos [136]; [137]. Los complejos [Pt (CNNpyr) (CNR)] + [HCNNpyr
= 2-fenil-6- (1H-pirazol-3-il) -piridina] contienen ligandos tipo pince que
tienen grupos pirazol (figura 15) . Estos complejos Pt (II) ejercen una
potente citotoxicidad a un panel de lneas celulares de cncer incluyendo
clulas de cncer de vejiga primaria y muestran una fuerte
fosforescencia que es altamente sensible al medio ambiente local. El
autoensamblaje de estos complejos se ve afectado significativamente
por el pH de la solucin. Se observ que los complejos se
autoensamblaban en agregados polimricos fosforescentes anaranjados
impulsados por interacciones intermoleculares Pt (II) -Pt (II) y ligando-
ligando en un medio fisiolgico de bajo pH. Es importante destacar que
su montaje intracelular y desensamblaje estn acompaados por un
cambio de color de emisin de naranja a verde. Estos complejos se
acumulan en los lisosomas de las clulas cancerosas, aumentan la
permeabilidad de la membrana lisosomal y la muerte celular inducida.
Fig

3 Conclusiones

Hemos resumido algunos avances recientes en el diseo de complejos

anticancergenos organometlicos. Notable es la amplia variacin en los
sitios objetivo, dependiendo del metal, su estado de oxidacin, los tipos
y nmeros de ligandos coordinados. Los mecanismos de sus actividades
anticancerosas varan desde ataque al ADN, protenas y enzimas,
generacin de ROS y alteracin del balance redox en las clulas. El
establecimiento de relaciones estructura-actividad para complejos
organometlicos es importante. Est claro que pequeos cambios en sus
estructuras pueden tener efectos dramticos sobre la actividad. La
amplia gama de ligandos de unin a C disponibles, tanto neutros como
cargados, donadores de receptores / donantes, en complejos
organometlicos proporciona mucho margen para el diseo racional de
frmacos con potencial para ajustar sus propiedades para maximizar la
seleccin selectiva y minimizar los efectos secundarios no deseados . La
transferencia de conceptos bien conocidos en qumica organometlica
en el campo de la qumica bioorganometlica es probable que produzca
nuevos paradigmas para el diseo de nuevos frmacos del futuro. El
progreso de los complejos organometlicos hacia los ensayos clnicos
mejorar la aceptacin de los complejos organometlicos por parte de la
industria farmacutica y apoyar la investigacin adicional en
metallodrugs anticancergenos.
Expresiones de gratitud

Esta investigacin fue apoyada por el ERC (subvencin n 247450),

EPSRC (beca n EP / F034210 / 1 a PJS), Wellcome Trust (beca n
107691 / Z / 15 / Z) y Royal Society (Newton International Fellowship for
PZ). PJS agradece a todos sus colaboradores por sus importantes
contribuciones y miembros de las acciones COST de la UE para estimular
las discusiones. Esta breve resea no es exhaustiva. Muchos otros
trabajadores estn haciendo importantes contribuciones a esta rea de
investigacin. Se basa en una conferencia de PJS para el VIII Simposio
Internacional sobre Qumica Bioorganometlica, en septiembre de 2016.