FARMACOLOGA

PARA ANESTESILOGOS,
INTENSIVISTAS, EMERGENTLOGOS
Y MEDICINA DEL DOLOR

Jorge Antonio Aldrete

Miguel ngel Paladino

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 No est permitida la reproduccin total
o parcial de esta obra, ni su tratamiento
o transmisin por cualquier medio o
mtodo, sin autorizacin escrita de la
Editorial.

Aldrete, Jorge Antonio - Farmacologa para anestesilogos, intensivistas, emergentlogos y medicina del dolor.
Jorge Antonio Aldrete-Miguel ngel Paladino - 1 ed. - Rosario
Corpus Editorial y Distribuidora, 2006.
806 p. ; 28 x 20 cm.

ISBN 950-9030-00-7

1. Farmacologa. I. Miguel ngel Paladino II. Ttulo

CDD 615.1

FARMACOLOGA PARAANESTESILOGOS, INTENSIVISTAS, EMERGENTLOGOS Y MEDICINA DEL DOLOR

Jorge Antonio Aldrete - Miguel ngel Paladino
1 Edicin

DERECHOS RESERVADOS
2006 CORPUS Editorial
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Suipacha 581 - Tel/Fax: (+54 341) 439 4978
(S2000AOB) Rosario - Argentina

Editor: Esteban Oscar Mestre

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn
cambios de la teraputica. El (los) autor (es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de
dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin
embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores, ni cualquier otra
persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella
sea precisa o completa; tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con
dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera
particular, habr que consultar la hoja de informacin que se adjunta con cada medicamento, para tener
certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos
nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para informacin sobre los
valores normales.

Se termin de imprimir en enero de 2006

Rosario - Argentina
 LOS AUTORES

Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete

Doctor Honoris Causa Universidad de Buenos Aires.
Miembro Honorario Extranjero Academia Nacional de Buenos Aires.
Fundador y Director de la Arachnoiditis Foundation, Inc.
Profesor Emeritus, Divisin de de Historia de la Anestesia, Departamento de Anestesiologa,
Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.

Miguel ngel Paladino

Mdico Anestesilogo Principal del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan.
Mdico Anestesilogo certificado por el Consejo de Certificacin
de Profesionales Mdicos - Academia Nacional de Medicina.
Profesor Titular de las ctedras de Farmacologa y Anestesiologa de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morn.
Director del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin.
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados, Facultad de Medicina de Rosario.
Integrante del comit de evaluacin profesional de la Federacin Argentina de Asociaciones
de Anestesia, Analgesia y Reanimacin.
 COLABORADORES
Araoz Mirta
Mdico Anestesiloga, Salta, Argentina
Secretaria cientfica de la Asociacin Saltea de Anestesiologa
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimacin
Arechiga Ornelas Guillermo Eduardo
Mdico Anestesilogo. Investigador Universitario, Guadalajara, Mxico
Argelaguet Laura
Mdico Asistente del Departamento de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Residente de la Ctedra de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de Uruguay
Ex Ayudante de Clase del Departamento de Farmacologa y Teraputica de la Facultad de Medicina de Uruguay
Basilotta Eleonora
Investigadora. Docente de la Ctedra de Farmacologa de la Fac. de Medicina de la Universidad de Morn
Bornacelli Ricardo
Residente de Anestesiologa, Departamento de Anestesiologa, Universidad del Sur de la Florida, Tampa, Florida, EEUU
Bustamante Bozzo Ricardo
Mdico Anestesilogo. Servicio de Anestesiologa Hospital de Urgencias de Santiago de Chile
Profesor agregado de la Escuela de Medicina. Universidad de Chile
Calabrese Gustavo
Mdico Anestesilogo, Paysand, Uruguay
Coordinador de la Comisin de Riesgos Profesionales de la CLASA
Canto Snchez Leonel
Mdico Ex presidente de la federacin Mexicana de Anestesiologa
Editor del libro Anestesia Obstetricia
Director editorial de la pagina web anestesia.com.mx
Cervino Claudio Osvaldo
Dr. en Ciencias Biolgicas
Prof. Asociado Fisiologa Facultad de Medicina de la Universidad de Morn, Argentina
Daz Laura Gabriela
Mdico Neurloga
Profesora adjunta la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Mdico del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Elena Gustavo Adolfo
Profesor Adjunto Anestesiologa, Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Rosario
Director de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Fernndez Claudia
Mdica del servicio de Emergencia del Hospital Fernndez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Mdica anestesiloga Universitaria
Fernndez Elvira
Mdico Anestesiloga, Universitaria Mdica
Anestesiloga del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Tutora del Curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Gianchino Liliana Mara
Anestesiloga
Jefe del Servicio de Anestesiologa Hospital Cosme Argerich, Buenos Aires, Argentina
Tutora del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Gmez Luciano Ariel
Mdico Anestesilogo, Hospital Britnico de Buenos Aires
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia Analgesia y Reanimacin
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Gonzlez Jorge
Mdico Cardilogo
Docente de la Ctedra Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Graziola Enzo Daniel
Mdico Anestesilogo del Hospital Italiano Garibaldi de Rosario
Doctorando de la Carrera de Doctorado en Ciencias Biomdicas de la Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Grmberg Gustavo
Doctor en Medicina
Anestesilogo
Ex docente de la ctedra de Anestesiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de l a Repblica, Montevideo, Uruguay
Gualco Regina
Mdico Intensivista
Docente adscrito de la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Hollman Juan Ignacio
Mdico Anestesilogo e Intensivista
Docente adscrito de las Ctedras de Fisiologa y Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Ingelmo Pablo Mauricio
Anestesiologo e Intensivista del Dipartimento di Anestesia, Ospedali Riniti di Bergamo, Scuola di Anestesia e Rianimazione, Universit
Degli Studi Milano Bicocca, Italia
Jara (h) Rodolfo
Mdico Anestesilogo, Hospital De los Llanos, Corrientes, Argentina
Kuczkowski Krzysztof M. M.D.
Assistant Professor of Anesthesiology and Reproductive Medicine
Director of Obstetric Anesthesia, Departments of Anesthesiology and Reproductive Medicine, University of California, San Diego
Marrelli Daro
Mdico Anestesilogo Jefe del Servicio de Pico Truncado, Chubut, Argentina
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Martinetti Hctor
Mdico Anestesilogo Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Certificado por el Consejo de Certificacin y Recertificacin de Especialidades Medicas de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional
de Tucumn
Jefe de Servicio de Anestesiologa del Hospital del Nio Jess de Praga, Salta, Argentina
Mdico Anestesilogo del Servicio de Neonatologa y Pediatra (SENYP), Salta, Argentina
Mdico Anestesilogo de la Maternidad Privada Salta, Salta, Argentina
Delegado Provincial del FONAREME (Foro Nacional de Residencias Mdicas) en la provincia de Salta, Argentina
Miembro del Captulo de Pediatra de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Mercuriali Adriana
Mdico Anestesiloga Universitaria
Mdica Anestesiloga del servicio de Emergencia del Hospital lvarez, Ciudad autnoma de Buenos Aires
Mesa Alonso
Mdico Profesor Asociado de Anestesiologa, Departamento Interdisciplinario de Oncologa, Universidad del Sur de la Florida, Tampa,
Florida, EE.UU
Molle Claudio
Mdico anestesilogo del Hospital Zubizarreta Buenos Aires
Tutor de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Miembro del Captulo de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Otero Pablo E.
Mdico Veterinario
Profesor adjunto de la Ctedra de Farmacologa, Facultad de Veterinaria, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Paladino Joaqun Miguel
Contador Pblico Nacional
Docente de la carrera de Posgrado en Anestesiologa del Dto. de Graduados Facultad de Medicina de Rosario
Docente de la Facultad de Ciencias Econmicas de La Plata
Docente del Instituto ISSALUD, Buenos Aires, Argentina
Prozzi Guillermo Rafael
Mdico Anestesilogo del Hospital de Pediatra Juan P. Garrahan
Docente de Farmacologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La Plata, Argentina
Coordinador del Captulo de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Puig Nora R
Mdico
Profesora Adjunta de Biologa
Investigador del Instituto de Inmunologa, Facultad de Ciencias Mdicas Universidad de Rosario, Argentina
Rebuelto Marcela
Veterinaria Profesora Adjunta Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires
Rojas J. Ernesto
Coordinador Comit Hipertermia Maligna, Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin (SCARE)
Anestesilogo, Clnica de Marly, Bogot
Romn De Jess Jos C
Catedrtico Asociado Adjunto de la Escuela de Medicina de la Universidad Central del Caribe, Bayamn, Puerto Rico
Asesor de la Comisin de Salud del Senado de Puerto Rico
Delegado de los Anestesilogos en la Junta de Directores de la Seccin de Angiologa del Colegio de Mdicos, Cirujanos de Puerto Rico
Romero Figueroa Mara del Socorro
Maestra en Investigacin
Mdico anestesilogo Adscrito al Hospital de Gineco-Obstetricia del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), Toluca, Mxico
Profesor de la Maestra en Investigacin Clnica de la Faculta de Medicina de la Universidad Autnoma del Estado de Mxico (UAEM)
Rosales Meylan Wong
Mdico Cirujano, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Profesor Asociado en el Curso de Analgesia y Anestesia en la Paciente Obsttrica de Alto Riesgo, Curso Anual 1995, Hospital Dr Luis
Castelazo Ayala y Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Rben Ricardo
Mdico Anestesilogo
Tutor del curso de Farmacologa de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesia, Analgesia y Reanimacin
Salgueiro Carlos
Mdico Anestesilogo Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos, Academia Nacional de Medicina
Medico Legista Universitario
Consultor Tcnico (cuestiones de responsabilidad profesional) en el Fuero Civil y Penal de la Mutual de Mdicos Anestesilogos de Bs. As.
Docente Asociado para la asignatura Medicina Legal y Deontologa Mdica
Miembro de la Comisin Legales y tica de la Federacin Argentina de Asociaciones de Anestesiologa
Miembro del Comit de Redaccin de la Revista Argentina de Anestesiologa
Scafati Alberto
Mdico Anestesilogo Universitario
Jefe de Trabajos Prcticos Ctedra de Farmacologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza, Argentina
Jefe de la Unidad de Anestesia Cardiovascular, Servicio de Ciruga Cardiovascular, Hospital Espaol de Mendoza, Argentina
Scheffelaar Klotz Sabrina Alejandra
Mdica Emergentloga, Hospital Domingo Mercante de J C Paz
Curso Superior de Cardiologa Del Hospital Eva Pern de San Martn, Universidad de La Plata
Docente de la Ctedra de farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Tejada Prez Pal
Mdico Anestesilogo
Instructor de la Ctedra de Clnica Anestesiolgica, Universidad Central de Venezuela, Hospital Universitario de Caracas
Secretario de Educacin Mdica Continua del Captulo de Anestesia Obsttrica de la Sociedad Venezolana de Anestesiologa
Tetamanti Vernica
Mdica Anestesiloga e Investigadora, Hospital del Centenario, Rosario, Argentina
Tomiello Fernando
Mdico Anestesilogo e Intensivista
Mdico Anestesilogo Principal del Hospital de pediatra Juan P. Garrahan
Torres Mario Daniel
Mdico Anestesilogo
Certificado por el Consejo de Certificacin de Profesionales Mdicos- Academia Nacional de Medicina
Vzquez Ferrandez Gastn
Mdico Intensivista
Docente adscrito de la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Morn
Wikinski Jaime Abel
Doctor en Medicina
Anestesilogo Universitario (UBA)
Consultor de la Mutual de Mdicos Anestesilogos de la AAARBA
Ex Director de la Carrera de Mdicos Especialistas en Anestesiologa, UBA
 ndice general
PREFACIO ............................................................................................................................................................................................................................. 39
PRLOGO ............................................................................................................................................................................................................................. 41
CAPTULO1
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ...................................................................................................................................................... 43
Farmacodinamia ..................................................................................................................................................................................................................... 43
Los cuatro niveles de accin farmacolgica y la clasificacin de los frmacos ................................................................................................................. 43
Sitios de accin o dianas moleculares de los frmacos ........................................................................................................................................................ 43
Lugares de la accin farmacolgica ...................................................................................................................................................................................... 43
Receptores ................................................................................................................................................................................................................................ 44
Canales inicos ........................................................................................................................................................................................................................ 44
Enzimas .................................................................................................................................................................................................................................... 44
Molculas transportadoras ...................................................................................................................................................................................................... 44
Neurotransmisores ................................................................................................................................................................................................................... 44
Ligandos ................................................................................................................................................................................................................................... 44
Antagonismo ............................................................................................................................................................................................................................. 44
Potencia y eficacia ................................................................................................................................................................................................................... 45
Primeros y segundos mensajeros ............................................................................................................................................................................................. 45
Mecanismos de interaccin frmaco-receptor ........................................................................................................................................................................ 45
Clasificacin de receptores segn tipo de respuesta ............................................................................................................................................................... 46
Receptores para neurotransmisores rpidos ........................................................................................................................................................................... 46
Receptores acoplados a protenas G ........................................................................................................................................................................................ 46
Lugares de accin de las protenas G ...................................................................................................................................................................................... 47
El sistema adenilciclasa/AMPc ................................................................................................................................................................................................ 47
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol ............................................................................................................................................................................. 48
Fosfato de inositol y calcio intracelular .................................................................................................................................................................................. 48
La regulacin de los canales inicos ....................................................................................................................................................................................... 48
Interacciones farmacolgicas con canales de Na+ ................................................................................................................................................................. 48
Interacciones farmacolgicas con los canales de Ca2+ ......................................................................................................................................................... 49
Interacciones farmacolgicas con los canales de K+ ............................................................................................................................................................. 49
Guanililciclasa ......................................................................................................................................................................................................................... 49
Isomera .................................................................................................................................................................................................................................... 49
Cul es la importancia de un estereoismero ptico? ........................................................................................................................................................... 50
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 51
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 52
CAPTULO 2
FARMACOCINTICA BSICA ......................................................................................................................................................................................... 53
Absorcin .................................................................................................................................................................................................................................. 53
Vas de administracin parenterales ........................................................................................................................................................................................ 54
Distribucin .............................................................................................................................................................................................................................. 54
Unin a protenas ..................................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos experimentales ........................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos compartimentales ...................................................................................................................................................................................................... 55
Modelos fisiolgicos ................................................................................................................................................................................................................. 55
Pasaje al SNC ........................................................................................................................................................................................................................... 55
Otros compartimientos ............................................................................................................................................................................................................. 56
Eliminacin .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Metabolismo de los frmacos o biotransformacin ................................................................................................................................................................ 56
Fases de metabolizacin .......................................................................................................................................................................................................... 56
Factores que modifican la metabolizacin ............................................................................................................................................................................ 56
Fisiolgicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Patolgicos ............................................................................................................................................................................................................................... 56
Iatrognicos .............................................................................................................................................................................................................................. 56
Excrecin renal ........................................................................................................................................................................................................................ 56
Vida media ................................................................................................................................................................................................................................ 57
Biodisponibilidad ..................................................................................................................................................................................................................... 57
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................. 57
Optimizacin de la posologa ................................................................................................................................................................................................... 58
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 58
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 58
CAPTULO 3
DOSIFICACIN Y EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS .................................................................................................................................... 59
Por qu hay que saber de farmacologa? ............................................................................................................................................................................ 59
Introduccin ............................................................................................................................................................................................................................ 59
Variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas ................................................................................................................................................................ 59
Variaciones individuales .......................................................................................................................................................................................................... 59
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................. 59
Optimizacin de la posologa ................................................................................................................................................................................................... 60
Toma de decisiones teraputicas ............................................................................................................................................................................................ 61
Por qu se debe tratar al paciente y con qu frmaco? ........................................................................................................................................................ 61
Cules son los costos y los beneficios esperados del tratamiento? ....................................................................................................................................... 62
Deteccin de las reacciones adversas a fr-macos ............................................................................................................................................................... 62
Interacciones droga-paciente ................................................................................................................................................................................................... 62
Cmo podemos entender que las drogas tengan diferente magnitud de respuesta? ............................................................................................................. 62
Deteccin de las reacciones adversas a frmacos .................................................................................................................................................................. 63
La unin droga receptor siempre genera efectos deseados? ................................................................................................................................................. 63
Cmo detectamos las reacciones adversas a los frmacos? ................................................................................................................................................. 63
Todos los efectos adversos se presentan al mismo tiempo? ................................................................................................................................................... 64
Hay relacin entre la exposicin al frmaco y el efecto indeseable? ................................................................................................................................... 64
Cmo podemos explicar la incidencia distinta de efectos adversos? .................................................................................................................................... 64
Tolerancia y taquifilaxia ......................................................................................................................................................................................................... 64
Idiosincrasia ............................................................................................................................................................................................................................. 64
Cmo entendemos entonces la toxicidad? ............................................................................................................................................................................. 64
Toxicidad con base inmunolgica o alrgica ......................................................................................................................................................................... 65
Liberacin por mecanismos inmunolgicos ............................................................................................................................................................................ 65
Liberacin por mecanismos no inmunolgicos o qumica ....................................................................................................................................................... 65
Afecciones preexistentes ........................................................................................................................................................................................................... 65
Defectos enzimticos determinados genticamente ................................................................................................................................................................. 65
Interacciones farmacolgicas .................................................................................................................................................................................................. 66
Interacciones farmacuticas .................................................................................................................................................................................................... 66
Interacciones farmacocinticas ............................................................................................................................................................................................... 66
Interaccin por alteracin de la distribucin ....................................................................................................................................................................... 66
Interaccin farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................. 67
Placebo ..................................................................................................................................................................................................................................... 67
Efecto de los placebos .............................................................................................................................................................................................................. 67
Mecanismos del efecto placebo ................................................................................................................................................................................................ 67
Su uso en estudios controlados ................................................................................................................................................................................................ 67
Cumplimiento de la prescripcin ............................................................................................................................................................................................. 68
Resultados de la falta de cumplimiento ................................................................................................................................................................................ 68
Bibliografia .............................................................................................................................................................................................................................. 68
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 68
CAPTULO 4
FISIOFARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .............................................................................................................................. 69
Introduccin ............................................................................................................................................................................................................................ 69
Tipo de seales que utilizan las neuronas ................................................................................................................................................................................ 69
Puntos de accin farmacolgica sobre el sistema nervioso ................................................................................................................................................. 70
Niveles de accin de frmacos ................................................................................................................................................................................................. 70
Sitios de accin de los frmacos .............................................................................................................................................................................................. 71
Fisiologa de la sinpsis qumica ............................................................................................................................................................................................ 72
Estructura y tipos de sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 72
Liberacin presinptica de sustancias transmisoras ............................................................................................................................................................... 72
Sucesos postsinpticos ............................................................................................................................................................................................................. 73
Neuroqumica de la sinapsis .................................................................................................................................................................................................. 74
Qumica de los transmisores nerviosos ................................................................................................................................................................................... 74
Receptores y canales postsinpticos ........................................................................................................................................................................................ 74
Tipo de receptores .................................................................................................................................................................................................................... 74
Finalizacin del efecto del transmisor nervioso ...................................................................................................................................................................... 76
Cotransmisores ......................................................................................................................................................................................................................... 76
Transmisin sinptica y segundos mensajeros ........................................................................................................................................................................ 76
Sistemas transmisores en el SNC .......................................................................................................................................................................................... 78
Acetilcolina (ACh) .................................................................................................................................................................................................................... 78
Aminas bigenas ...................................................................................................................................................................................................................... 79
Noradrenalina (NA) y adrenalina ............................................................................................................................................................................................ 80
Dopamina (DA) ........................................................................................................................................................................................................................ 81
Serotonina (5-HT) ..................................................................................................................................................................................................................... 82
Histamina (HA) ........................................................................................................................................................................................................................ 83
Aminocidos transmisores ....................................................................................................................................................................................................... 84
Aminocidos excitadores (AAE) ............................................................................................................................................................................................... 84
El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) ............................................................................................................................................................................... 84
Aminocidos inhibidores (AAI) ............................................................................................................................................................................................. 87
cido gamma aminobutrico (GABA) ...................................................................................................................................................................................... 87
Glicina ...................................................................................................................................................................................................................................... 88
Neuropptidos .......................................................................................................................................................................................................................... 88
Las taquicininas y la sustancia P ............................................................................................................................................................................................. 89
Pptidos opioides (opioides endgenos) .................................................................................................................................................................................. 90
Otros posibles transmisores ..................................................................................................................................................................................................... 90
xido ntrico ............................................................................................................................................................................................................................ 91
Conclusiones ............................................................................................................................................................................................................................ 92
Bibliografa .............................................................................................................................................................................................................................. 93
CAPTULO 5
BENZODIAZEPINAS Y SU ANTAGONISTA ................................................................................................................................................................... 95
Farmacodinamia ...................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores GABA ..................................................................................................................................................................................................................... 95
Receptores para las BDZ ......................................................................................................................................................................................................... 96
Clasificacin ............................................................................................................................................................................................................................ 97
Farmacocintica ....................................................................................................................................................................................................................... 97
Absorcin .................................................................................................................................................................................................................................. 97
Metabolismo y excrecin .......................................................................................................................................................................................................... 97
Vas de administracin ............................................................................................................................................................................................................. 97
Va oral ..................................................................................................................................................................................................................................... 98
Va nasal ................................................................................................................................................................................................................................... 98
Va intramuscular ..................................................................................................................................................................................................................... 98
Va rectal .................................................................................................................................................................................................................................. 98
Va intravenosa ........................................................................................................................................................................................................................ 98
Dependencia ............................................................................................................................................................................................................................. 98
Tolerancia ................................................................................................................................................................................................................................. 99
Acciones farmacolgicas ........................................................................................................................................................................................................ 99
Efectos ventilatorios ................................................................................................................................................................................................................. 99
Efectos hemodinmicos ............................................................................................................................................................................................................ 99
Acciones sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................. 99
Analgesia y BDZ ..................................................................................................................................................................................................................... 100
Accin relajante muscular ...................................................................................................................................................................................................... 100
Accin sobre la CAM .............................................................................................................................................................................................................. 100
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 100
Usos de las BDZ en anestesiologa ....................................................................................................................................................................................... 100
La medicacin anestsica previa (MAP) ............................................................................................................................................................................ 100
Uso como inductor .................................................................................................................................................................................................................. 101
Anestesia intravenosa total con midazolam ........................................................................................................................................................................ 102
Co-induccin con midazolam ................................................................................................................................................................................................. 102
Mantenimiento de la anestesia con midazolam ..................................................................................................................................................................... 102
Recuperacin .......................................................................................................................................................................................................................... 102
Complemento de la anestesia regional ................................................................................................................................................................................ 103
Sedacin posoperatoria y en UTI ........................................................................................................................................................................................ 103
Efectos indeseables ............................................................................................................................................................................................................... 103
Flumazenil ............................................................................................................................................................................................................................. 103
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 104
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 104
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 105
CAPTULO 6
OTRAS DROGAS ANSIOLTICAS E HIPNTICAS .................................................................................................................................................... 107
Definiciones ............................................................................................................................................................................................................................ 107
Ansiolticos Serotoninrgicos ............................................................................................................................................................................................... 107
Serotonina ............................................................................................................................................................................................................................... 107
Buspirona ............................................................................................................................................................................................................................... 109
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 109
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 109
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 109
Accin teraputica .................................................................................................................................................................................................................. 110
Dosificacin ........................................................................................................................................................................................................................... 110
Contraindicaciones y advertencias ........................................................................................................................................................................................ 110
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 110
Tandospirona ........................................................................................................................................................................................................................... 111
Imidazopiridinas .................................................................................................................................................................................................................... 111
Zolpidem .................................................................................................................................................................................................................................. 111
Dosificacin ............................................................................................................................................................................................................................ 111
Ciclopirrolonas ....................................................................................................................................................................................................................... 111
Zopiclona ................................................................................................................................................................................................................................. 111
Barbitricos .......................................................................................................................................................................................................................... 112
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 112
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 112
Interacciones farmacolgicas y contraindicaciones ............................................................................................................................................................. 113
Miscelnea, hidrato de cloral, paraldehdo, meprobamato, metaqualona ............................................................................................................................ 113
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 113
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 114
CAPTULO 7
NOCIONES FARMACOLGICAS DE LOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 2 ......................................................................................... 115
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 115
Receptores adrenrgicos 2 ................................................................................................................................................................................................. 115
Seal de transduccin transmembrana .................................................................................................................................................................................. 115
Subtipos de receptores 2 ...................................................................................................................................................................................................... 116
Variabilidad funcional de los receptores ................................................................................................................................................................................ 116
Receptores imidazlicos ......................................................................................................................................................................................................... 116
Agonistas 2 naturales y sintticos ...................................................................................................................................................................................... 117
Selectividad ............................................................................................................................................................................................................................ 117
Efectos ................................................................................................................................................................................................................................... 117
Accin sedante ........................................................................................................................................................................................................................ 118
Accin analgsica .................................................................................................................................................................................................................. 118
Efectos hemodinmicos .......................................................................................................................................................................................................... 119
Relacin dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 120
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 121
CAPTULO 8
FARMACOLOGA DE LOS ANTAGONISTAS MUSCARNICOS ............................................................................................................................. 123
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 123
Alcaloides naturales ............................................................................................................................................................................................................... 123
Derivados sintticos .............................................................................................................................................................................................................. 123
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 123
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 124
Propiedades farmacolgicas de los antimuscarnicos ........................................................................................................................................................... 124
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 124
Accin sobre el tracto respiratorio ........................................................................................................................................................................................ 125
Accin sobre el SNC ............................................................................................................................................................................................................... 125
Accin sobre el ojo ................................................................................................................................................................................................................. 125
Accin sobre el aparato gastrointestinal ............................................................................................................................................................................... 126
tero ....................................................................................................................................................................................................................................... 126
Glndulas sudorparas y temperatura ................................................................................................................................................................................... 126
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 126
Su uso en anestesiologa ........................................................................................................................................................................................................ 126
Intoxicacin atropnica .......................................................................................................................................................................................................... 127
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 127
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 127
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 128
CAPTULO 9
FARMACOLOGA DE LA EPILEPSIA .......................................................................................................................................................................... 129
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Conceptos clnicos bsicos .................................................................................................................................................................................................... 129
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 129
Fisiopatologa ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Etiologa de la epilepsia segn la edad ................................................................................................................................................................................. 130
Sndromes epilpticos ms frecuentes ................................................................................................................................................................................. 130
Crisis febriles ......................................................................................................................................................................................................................... 130
Crisis postraumticas ............................................................................................................................................................................................................ 130
Ausencias tpicas .................................................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de West .................................................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de Lennox-Gastaut ................................................................................................................................................................................................. 130
Epilepsia mioclnica juvenil (sndrome de Janz) ................................................................................................................................................................... 130
Epilepsia por paroxismos rolndicos ..................................................................................................................................................................................... 130
Sndrome de Landau-Kleffner ................................................................................................................................................................................................ 131
Diagnstico ............................................................................................................................................................................................................................ 131
Electroencefalograma ............................................................................................................................................................................................................ 131
Neurorradiologa .................................................................................................................................................................................................................... 131
Tratamiento antiepilptico ................................................................................................................................................................................................... 131
Status epilptico ...................................................................................................................................................................................................................... 132
Consideraciones generales .................................................................................................................................................................................................... 132
Efectos adversos no-especficos de las drogas antiepilpticas ............................................................................................................................................. 132
Efectos adversos especficos de las drogas antiepilpticas ................................................................................................................................................ 133
cido gamma amino butrico (GABA) y la retina .................................................................................................................................................................. 133
Frmacos gabargicos .......................................................................................................................................................................................................... 133
Vigabatrina ............................................................................................................................................................................................................................. 133
Tiagabina ................................................................................................................................................................................................................................ 133
Topiramato ............................................................................................................................................................................................................................. 133
cido valproico ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 134
Barbitricos ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Felbamato ............................................................................................................................................................................................................................... 134
Frmacos no-gabargicos .................................................................................................................................................................................................... 134
Fenitona ................................................................................................................................................................................................................................. 134
Carbamazepina ...................................................................................................................................................................................................................... 134
Oxcarbazepina ....................................................................................................................................................................................................................... 134
Lamotrigina ............................................................................................................................................................................................................................ 134
Levetiracetam ......................................................................................................................................................................................................................... 134
Gabapentina ........................................................................................................................................................................................................................... 134
Acetazolamida ........................................................................................................................................................................................................................ 135
Etosuximida ............................................................................................................................................................................................................................ 135
Efectos visuales de la exposicin intraute-rina a drogas antiepilpticas .......................................................................................................................... 135
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 135
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 136
CAPTULO 10
FRMACOS NEUROLPTICOS ..................................................................................................................................................................................... 139
Psicosis ................................................................................................................................................................................................................................... 139
Esquizofrenia .......................................................................................................................................................................................................................... 139
Sntomas ................................................................................................................................................................................................................................. 139
Frmacos antisicticos o neurolpticos ............................................................................................................................................................................... 140
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 140
Farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................................. 140
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 141
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 142
Frmacos ms utilizados ...................................................................................................................................................................................................... 142
Clorpromazina ........................................................................................................................................................................................................................ 142
Haloperidol ............................................................................................................................................................................................................................ 142
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 142
Droperidol ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 142
Antisicticos atpicos ............................................................................................................................................................................................................ 142
Clozapina ............................................................................................................................................................................................................................... 142
Efectos colaterales principales .............................................................................................................................................................................................. 142
Olanzapina ............................................................................................................................................................................................................................. 143
Risperidona ............................................................................................................................................................................................................................ 143
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 143
Usos e indicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 143
Efectos colaterales y secundarios .......................................................................................................................................................................................... 144
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 144
Sobredosis .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Tratamiento ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Quetiapina .............................................................................................................................................................................................................................. 145
Benzamidas sustituidas (sulpirida y amisulprida) ................................................................................................................................................................. 145
Ziprasidona ............................................................................................................................................................................................................................ 145
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 145
Tratamiento de algunos efectos secundarios de los antisicticos ......................................................................................................................................... 145
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 145
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 146
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 146
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 146
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 147
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 148
CAPTULO 11
PASAJE DE DROGAS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .................................................................................................................................... 149
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 149
Aspectos fisiopatolgicos ...................................................................................................................................................................................................... 149
Presin intracraneana (PIC) .................................................................................................................................................................................................. 149
Relacin Presin-Volumen, Complacencia ............................................................................................................................................................................ 149
Circulacin cerebral .............................................................................................................................................................................................................. 149
Efectos de los agentes anestsicos sobre la fisiologa cerebral .......................................................................................................................................... 150
Agentes Inhalatorios .............................................................................................................................................................................................................. 150
Conclusiones sobre agentes inhalatorios ............................................................................................................................................................................... 150
Agentes intravenosos .............................................................................................................................................................................................................. 150
Manejo de los fluidos en el paciente con neurotrauma ...................................................................................................................................................... 151
Pasaje de sustancias a travs de la barrera hemato-enceflica ............................................................................................................................................ 151
Efectos de las soluciones IV sobre el pasaje de agua a travs de la BHE ............................................................................................................................ 151
Objetivos de la fluidoterapia .................................................................................................................................................................................................. 151
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 151
Furosemida ............................................................................................................................................................................................................................. 151
Edema cerebral ...................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema citotxico .................................................................................................................................................................................................................... 151
Edema vasognico .................................................................................................................................................................................................................. 151
Anstesia y fisiopatologa ....................................................................................................................................................................................................... 152
Medidas para disminuir la presin intra-craneana ........................................................................................................................................................... 152
No farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................................. 152
Farmacolgicas ...................................................................................................................................................................................................................... 152
Neuroproteccin ..................................................................................................................................................................................................................... 152
Hipertensin arterial perioperatoria ..................................................................................................................................................................................... 152
Profilaxis anticonvulsivante ................................................................................................................................................................................................... 152
Traumatismo encfalocraneano y Presin de Perfusin Cerebral ........................................................................................................................................ 152
Glucocorticoides luego del Dao Medular Agudo ................................................................................................................................................................ 152
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 153
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 153
CAPTULO 12
FARMACOLOGA GASTROINTESTINAL ................................................................................................................................................................... 155
Farmacologa gstrica .......................................................................................................................................................................................................... 155
Farmacologa celular de la secrecin gstrica ..................................................................................................................................................................... 155
Los mecanismos de activacin de la clula parietal .............................................................................................................................................................. 155
Drogas que actan sobre la secrecin gstrica ..................................................................................................................................................................... 155
Reflujo gastroesofgico ........................................................................................................................................................................................................ 156
Definicin ............................................................................................................................................................................................................................... 156
Causas del reflujo ................................................................................................................................................................................................................... 156
Enfoque teraputico para el reflujo gastro-esofgico ........................................................................................................................................................... 156
Antisecretores ......................................................................................................................................................................................................................... 156
Antagonistas de los Receptores H2 ........................................................................................................................................................................................ 156
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 156
Efectos a nivel gstrico .......................................................................................................................................................................................................... 156
Efectos sobre la secrecin de prolactina ............................................................................................................................................................................... 157
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 157
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 158
Asociacin de bloqueantes H2 en la terapia con esteroides y DAINES ............................................................................................................................ 158
Inhibidores de la bomba de protones ..................................................................................................................................................................................... 158
(Inhibidores de la H+, K+-ATPasa) ...................................................................................................................................................................................... 158
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 158
Absorcin y distribucin ........................................................................................................................................................................................................ 158
Eliminacin y metabolismo .................................................................................................................................................................................................... 158
Diferencias farmacocinticas ................................................................................................................................................................................................ 159
Indicaciones clnicas de los inhibidores de bomba de protones ............................................................................................................................................ 159
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 159
Precauciones .......................................................................................................................................................................................................................... 159
Riesgos en tratamiento a largo plazo. Efectos adversos ....................................................................................................................................................... 159
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 160
Otros frmacos antisecretores ............................................................................................................................................................................................... 160
Anticidos ............................................................................................................................................................................................................................... 160
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 161
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 161
Protectores de la mucosa ....................................................................................................................................................................................................... 161
Sucralfato ............................................................................................................................................................................................................................... 161
Agentes de cobertura .............................................................................................................................................................................................................. 161
Carbenoxolona ....................................................................................................................................................................................................................... 161
Anlogos de las prostaglandinas ........................................................................................................................................................................................... 161
Terapia de erradicacin del Helicobacter Pylori ............................................................................................................................................................... 161
Frmacos procinticos gstricos .......................................................................................................................................................................................... 162
Metoclopramida ..................................................................................................................................................................................................................... 162
Cisaprida ................................................................................................................................................................................................................................ 162
Domperidona .......................................................................................................................................................................................................................... 162
Farmacologa intestinal ........................................................................................................................................................................................................ 162
Laxantes ................................................................................................................................................................................................................................. 162
Usos de los laxantes ............................................................................................................................................................................................................... 163
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 163
Laxantes de masa o de volumen ............................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes salinos u osmticos ................................................................................................................................................................................................. 163
Laxantes estimulantes de la mucosa (irritantes) ................................................................................................................................................................ 163
Laxantes de accin surfactante o detergente ......................................................................................................................................................................... 163
Aceites minerales lubricantes ................................................................................................................................................................................................ 163
Antidiarricos ....................................................................................................................................................................................................................... 163
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 164
Adsorbentes ............................................................................................................................................................................................................................ 164
Anticolinrgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 164
Otros ....................................................................................................................................................................................................................................... 164
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 165
CAPTULO 13
FARMACOLOGA DE LOS ANTIEMTICOS .............................................................................................................................................................. 167
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 167
Farmacologa del vmito ...................................................................................................................................................................................................... 167
Fisiopatologa del vmito ..................................................................................................................................................................................................... 167
Esfnter esofgico inferior ..................................................................................................................................................................................................... 167
Frmacos antiemticos ......................................................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de los receptores histaminrgicos .................................................................................................................................................................... 168
Antagonistas de la dopamina ................................................................................................................................................................................................. 168
Bloqueo de los receptores serotoninrgicos ........................................................................................................................................................................... 169
Tropisetron .............................................................................................................................................................................................................................. 169
Interacciones de drogas antiemticas .................................................................................................................................................................................... 169
Los vmitos posoperatorios ................................................................................................................................................................................................... 170
Factores de Riesgo para NVPO ............................................................................................................................................................................................. 170
Factores quirrgicos .............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores del paciente ............................................................................................................................................................................................................. 170
Factores anestsicos ................................................................................................................................................................................................................ 170
Enfoque teraputico de los vmitos en la embarazada ......................................................................................................................................................... 170
Otros vmitos ......................................................................................................................................................................................................................... 171
Costo-efectividad de la profilaxis ........................................................................................................................................................................................ 171
Una estrategia efectiva y de coste mnimo ............................................................................................................................................................................ 171
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 172
CAPTULO 14
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS INDUCTORAS ENDOVENOSAS ................................................................................................................. 173
Sitios de accin ...................................................................................................................................................................................................................... 174
Tiopental sdico .................................................................................................................................................................................................................... 174
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 175
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 176
Propofol ................................................................................................................................................................................................................................. 176
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 176
Aplicaciones clnicas .............................................................................................................................................................................................................. 176
Etomidato .............................................................................................................................................................................................................................. 177
Descripcin ............................................................................................................................................................................................................................ 177
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 177
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 177
Farmacocintica y metabolismo ............................................................................................................................................................................................ 177
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 177
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 177
Interaccin de drogas ............................................................................................................................................................................................................. 177
Midazolam ............................................................................................................................................................................................................................. 178
Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................... 178
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 178
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 179
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 180
CAPTULO 15
FARMACOLOGA DE LA KETAMINA Y DERIVADOS .............................................................................................................................................. 181
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 181
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 181
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 181
Acciones en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................ 182
Presin intracraneal ............................................................................................................................................................................................................... 182
Reacciones en la recuperacin de la anestesia ...................................................................................................................................................................... 182
Acciones cardiovasculares ..................................................................................................................................................................................................... 182
Acciones respiratorias ............................................................................................................................................................................................................ 183
Bloqueo neuromuscular ......................................................................................................................................................................................................... 183
Ismeros pticos ................................................................................................................................................................................................................... 183
Concepto de enantimeros ..................................................................................................................................................................................................... 183
Quiralidad .............................................................................................................................................................................................................................. 183
Enantimeros R y S ................................................................................................................................................................................................................ 183
S-Ketamina ............................................................................................................................................................................................................................. 184
Ketamina S+ ........................................................................................................................................................................................................................... 184
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 185
Acciones sobre el aparato circulatorio ................................................................................................................................................................................ 186
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 186
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 187
CAPTULO 16
FARMACOLOGA CLNICA DE LOS AGENTES INDUCTORES ENDOVENOSOS ............................................................................................. 189
Factores que influyen sobre el comienzo de accin y duracin ............................................................................................................................................ 189
Distribucin del agente inductor ........................................................................................................................................................................................... 189
Metabolismo y excrecin ........................................................................................................................................................................................................ 190
Analgesia ............................................................................................................................................................................................................................... 190
Complicaciones de la induccin ............................................................................................................................................................................................ 191
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 191
Efectos colaterales por irritacin .......................................................................................................................................................................................... 191
Efectos colaterales por extensin de su accin farmacolgica ............................................................................................................................................. 191
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 191
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 191
Efectos sobre el hgado .......................................................................................................................................................................................................... 192
Efectos sobre la memoria y sedacin ..................................................................................................................................................................................... 192
Efectos colaterales por alergia .............................................................................................................................................................................................. 192
Conservacin .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 192
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 193
CAPTULO 17
FARMACOLOGA DE LOS OPIOIDES, SU USO EN EL DOLOR AGUDO Y EN ANESTESIOLOGA .............................................................. 195
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 195
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 195
El opio y sus derivados naturales .......................................................................................................................................................................................... 196
Receptores opioides ................................................................................................................................................................................................................ 196
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 197
Receptores opioides perifricos ............................................................................................................................................................................................. 198
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 198
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 199
Comienzo de accin ............................................................................................................................................................................................................... 199
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 200
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 200
Drogas agonistas y antagonistas .......................................................................................................................................................................................... 200
Acciones farmacolgicas de los opioides ............................................................................................................................................................................. 200
Analgesia ................................................................................................................................................................................................................................ 200
Efectos adversos de los opioides ............................................................................................................................................................................................ 201
Sistema nervioso central ...................................................................................................................................................................................................... 202
Liberacin de histamina ......................................................................................................................................................................................................... 202
Trax leoso ........................................................................................................................................................................................................................... 203
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 204
Opioides e intubacin traqueal ............................................................................................................................................................................................ 204
Farmacologa de los opioides ms utilizados para la anestesia ......................................................................................................................................... 204
Fentanilo ................................................................................................................................................................................................................................. 204
Resedacin ............................................................................................................................................................................................................................. 206
Alfentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Sufentanilo .............................................................................................................................................................................................................................. 206
Remifentanilo ......................................................................................................................................................................................................................... 206
Opioides epidurales ............................................................................................................................................................................................................... 207
Interacciones farmacolgicas .............................................................................................................................................................................................. 207
Inhalatorios ............................................................................................................................................................................................................................ 208
Hipnticos y BDZ ................................................................................................................................................................................................................... 208
Interaccin entre agonistas alfa-2 ......................................................................................................................................................................................... 208
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 209
Antagonistas de los opioides ................................................................................................................................................................................................. 209
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 209
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 209
Esquema teraputico .............................................................................................................................................................................................................. 209
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 210
Nalmefene .............................................................................................................................................................................................................................. 210
Naltrexona ............................................................................................................................................................................................................................. 210
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 210
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 211
CAPTULO 18
FARMACOCINTICA DE LOS ANESTSICOS INHALATORIOS .......................................................................................................................... 213
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 213
Propiedades de los gases y vapores anest-sicos ................................................................................................................................................................ 213
Propiedades fsicas de los gases ........................................................................................................................................................................................... 213
Solubilidad de los gases ........................................................................................................................................................................................................ 214
Coeficiente de solubilidad ...................................................................................................................................................................................................... 214
Farmacocintica de gases anestsicos ................................................................................................................................................................................. 216
Constante de tiempo ............................................................................................................................................................................................................... 216
Farmacologa clnica de los anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................... 216
Fundamentos para su uso racional ........................................................................................................................................................................................ 216
Fase de eliminacin de la curva de disposicin .................................................................................................................................................................... 217
Concentraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................ 218
Fraccin alveolar (concentracin alveolar) .......................................................................................................................................................................... 218
Efecto de la concentracin sobre la captacin pulmonar ..................................................................................................................................................... 219
Efecto de segundo gas ............................................................................................................................................................................................................ 220
Fraccin inspirada ................................................................................................................................................................................................................. 220
Fraccin vaporizada .............................................................................................................................................................................................................. 220
Efecto del circuito anestsico sobre el gradiente FA/Fi ..................................................................................................................................................... 220
Metabolismo de los anestsicos ............................................................................................................................................................................................ 221
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 222
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 222
CAPTULO 19
AGENTES ANESTSICOS INHALATORIOS ................................................................................................................................................................ 223
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 223
Mecanismos y sitios de accin .............................................................................................................................................................................................. 223
CAM y Potencia anestsica .................................................................................................................................................................................................. 224
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 224
Factores farmacocinticos de importancia clnica ................................................................................................................................................................ 225
Metabolismo y toxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 225
Propiedades fisicoqumicas de los anestsicos inhalatorios ................................................................................................................................................. 226
Halotano ................................................................................................................................................................................................................................. 226
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 226
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 226
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 226
Efectos respiratorios .............................................................................................................................................................................................................. 226
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel renal ............................................................................................................................................................................................................... 227
Efectos hepticos y gastrointestinales ................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel msculo esqueltico ....................................................................................................................................................................................... 227
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 227
Efectos en el sistema endcrino ............................................................................................................................................................................................. 227
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 227
Hepatotoxicidad ..................................................................................................................................................................................................................... 228
Toxicidad por productos de degradaciones en el circuito anestsico ................................................................................................................................... 228
Hipertermia maligna (HM) ................................................................................................................................................................................................. 228
Toxicidad crnica ................................................................................................................................................................................................................... 228
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 228
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 228
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 228
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 228
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 228
Enfluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 228
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 228
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 228
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 229
Sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................................................ 229
Efectos en el aparto respiratorio ........................................................................................................................................................................................... 229
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 229
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos a nivel del aparato gastrointestinal ........................................................................................................................................................................... 229
Efectos hepticos .................................................................................................................................................................................................................... 229
Efectos en el sistema msculo-esqueltico ............................................................................................................................................................................ 229
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 230
Efectos a nivel del sistema endocrino .................................................................................................................................................................................... 230
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 230
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 230
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 230
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 230
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................. 230
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 230
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 230
Isofluorano ............................................................................................................................................................................................................................. 230
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 230
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 230
Efectos en el SNC ................................................................................................................................................................................................................... 230
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 231
Efectos a nivel heptico y en la circulacin esplcnica ........................................................................................................................................................ 231
Efectos en el msculo esqueltico .......................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel tero placentario ........................................................................................................................................................................................... 231
Efectos a nivel endcrino ....................................................................................................................................................................................................... 231
Efectos oculares ..................................................................................................................................................................................................................... 231
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 231
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 231
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 232
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 232
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 232
Sevofluorano .......................................................................................................................................................................................................................... 232
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................... 232
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 232
Efectos en el sistema nervioso central ................................................................................................................................................................................... 232
Efectos sobre el aparato respiratorio .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos en el aparato cardiovascular .................................................................................................................................................................................... 232
Efectos a nivel heptico ......................................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el msculo esqueltico ..................................................................................................................................................................................... 233
Efectos sobre el tero ............................................................................................................................................................................................................. 233
Efectos a nivel renal y esplcnico .......................................................................................................................................................................................... 233
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 233
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 233
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 233
Desfluorano ........................................................................................................................................................................................................................... 233
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 233
Propiedades farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 234
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 234
EEG ........................................................................................................................................................................................................................................ 234
Efectos a nivel del aparato respiratorio ................................................................................................................................................................................... 234
Efectos a nivel cardiovascular ............................................................................................................................................................................................... 234
Otros efectos .......................................................................................................................................................................................................................... 235
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 235
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 235
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 235
Ventajas .................................................................................................................................................................................................................................. 235
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 235
Costos ..................................................................................................................................................................................................................................... 235
xido nitroso ......................................................................................................................................................................................................................... 235
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 235
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 235
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 236
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 236
CAPTULO 20
FARMACOLOGA DEL XIDO NITROSO ................................................................................................................................................................... 239
Propiedades fisicoqumicas .................................................................................................................................................................................................. 239
Proceso de produccin y almacenamiento ............................................................................................................................................................................. 239
Propiedades farmacolgicas .................................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el Sistema Nervioso Central ................................................................................................................................................................................. 239
Efectos en el aparato respiratorio ......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 240
Efectos renales ....................................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos a nivel heptico ......................................................................................................................................................................................................... 240
Efectos en el msculo esqueltico .......................................................................................................................................................................................... 240
Efectos a nivel tero-placentario ........................................................................................................................................................................................... 240
Efectos sobre los espacios gaseosos cerrados ....................................................................................................................................................................... 241
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 241
Captacin y distribucin ........................................................................................................................................................................................................ 241
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 241
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 242
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 242
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 243
CAPTULO 21
XENN: EL ANESTSICO DEL FUTURO? ................................................................................................................................................................ 245
Propiedades Fsico-Qumicas ................................................................................................................................................................................................ 245
Sistema Nervioso Central ....................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 246
Aparato cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 246
Relajacin muscular ............................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos gastrointestinales ....................................................................................................................................................................................................... 247
Efectos neuroendcrinos ........................................................................................................................................................................................................ 247
Efectos analgsicos ................................................................................................................................................................................................................ 247
Hgado y riones .................................................................................................................................................................................................................... 247
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Teratogenicidad ...................................................................................................................................................................................................................... 247
Hipertermia maligna .............................................................................................................................................................................................................. 247
Induccin ................................................................................................................................................................................................................................ 247
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 248
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 249
CAPTULO 22
EFECTOS DE LOS ANESTSICOS SOBRE EL SISTEMA INMUNITARIO ............................................................................................................ 251
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 255
CAPTULO 23
PROCANA INTRAVENOSA: PASADO O FUTURO EN ANESTESIOLOGA? .................................................................................................... 257
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 257
Historia del uso de la procana como anestsico intravenoso ............................................................................................................................................ 257
Costo/efectividad/beneficios ................................................................................................................................................................................................. 257
Ventajas comprobadas del uso de procana como adyuvante en la anestesia general .......................................................................................................... 257
Ventajas potenciales (Se incluyen aquellas que no han sido refrendadas por ensayos experimentales) .............................................................................. 258
Desventajas ............................................................................................................................................................................................................................ 258
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 258
Relacin estructura-actividad ................................................................................................................................................................................................ 258
Metabolismo y distribucin .................................................................................................................................................................................................... 259
Mecanismos de accin y efectos de la procana .................................................................................................................................................................. 259
Efectos anestsicos y sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 259
Acciones organoprotectoras ................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 260
Efectos adversos .................................................................................................................................................................................................................... 260
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 260
Efectos txicos ........................................................................................................................................................................................................................ 260
Reacciones alrgicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 260
Aplicaciones clnicas .............................................................................................................................................................................................................. 260
Anestesia intravenosa total .................................................................................................................................................................................................... 260
Anestesia balanceada asociando agentes inhalatorios ......................................................................................................................................................... 261
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 261
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 261
CAPTULO 24
FARMACOLOGA DE LOS ANESTSICOS LOCALES ............................................................................................................................................. 263
Electrofisiologa del nervio perifrico ................................................................................................................................................................................. 263
Estructura y funcin del nervio ........................................................................................................................................................................................... 264
Anatoma del nervio perifrico .............................................................................................................................................................................................. 264
Estructura qumica ................................................................................................................................................................................................................. 264
Comienzo de accin del anestsico ........................................................................................................................................................................................ 265
Liberacin .............................................................................................................................................................................................................................. 265
Flujo sanguneo tisular .......................................................................................................................................................................................................... 265
Efectos de las modificaciones de pH ..................................................................................................................................................................................... 266
Alcalinizacin de los anestsicos locales ............................................................................................................................................................................... 266
Efecto de la concentracin ..................................................................................................................................................................................................... 266
Comienzo de accin o induccin ............................................................................................................................................................................................ 267
Recuperacin .......................................................................................................................................................................................................................... 267
Absorcin sistmica ................................................................................................................................................................................................................ 267
Taquifilaxia ............................................................................................................................................................................................................................. 267
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 267
Toxicidad sobre el SNC .......................................................................................................................................................................................................... 268
Toxicidad cardaca ................................................................................................................................................................................................................. 268
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 268
Factores que agravan la toxicidad ....................................................................................................................................................................................... 269
Embarazo ............................................................................................................................................................................................................................... 269
Hipercapnia, hipoxemia y acidosis ........................................................................................................................................................................................ 269
Interacciones farmacolgicas .............................................................................................................................................................................................. 269
Variaciones farmacocinticas en los nios ............................................................................................................................................................................ 270
Patologas asociadas que alteran la farmacocintica ........................................................................................................................................................... 270
Como disminuir la toxicidad? .............................................................................................................................................................................................. 270
Cmo tratar los efectos txicos sobre SNC? ....................................................................................................................................................................... 270
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 271
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 272
CAPTULO 25
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES DESPOLARIZANTES .......................................................................................................................... 273
Succinilcolina o suxametonio ................................................................................................................................................................................................ 273
Qumica ................................................................................................................................................................................................................................. 274
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................ 274
Bloqueo en fase I .................................................................................................................................................................................................................... 274
Bloqueo en fase II ................................................................................................................................................................................................................... 274
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 274
Metabolismo .......................................................................................................................................................................................................................... 274
Colinesterasas ....................................................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica inhibida ......................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica disminuida .................................................................................................................................................................................... 276
Colinesterasa plasmtica atpica ........................................................................................................................................................................................... 276
Bloqueo neuromuscular ........................................................................................................................................................................................................ 277
Caractersticas y potencia del bloqueo .................................................................................................................................................................................. 277
Inicio de accin ...................................................................................................................................................................................................................... 278
Duracin de accin ................................................................................................................................................................................................................ 278
Efectos colaterales y complicaciones .................................................................................................................................................................................... 278
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 278
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 280
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 281
Intubacin con estmago lleno ............................................................................................................................................................................................. 281
Mantenimiento de la relajacin .............................................................................................................................................................................................. 282
Terapia electroconvulsiva ..................................................................................................................................................................................................... 282
Uso obsttrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Uso peditrico ........................................................................................................................................................................................................................ 282
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 283
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 284
CAPTULO 26
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES ................................................................................................................... 287
Pancuronio ............................................................................................................................................................................................................................. 287
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 287
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 288
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 288
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 288
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 289
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 289
Vecuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 289
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 289
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 290
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 290
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 291
Caractersticas del paciente ................................................................................................................................................................................................... 291
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 292
Atracurio ............................................................................................................................................................................................................................... 292
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 292
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 292
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 293
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 293
Caracterstica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 294
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 295
Mivacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 296
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 296
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 296
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 296
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 297
Caractersticas del paciente ................................................................................................................................................................................................... 298
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 299
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 299
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 299
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 299
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 300
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 301
Caracterstica del paciente .................................................................................................................................................................................................... 301
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 302
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 302
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 302
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 304
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 305
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 306
Pipecuronio ............................................................................................................................................................................................................................ 306
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 306
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 307
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 307
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 307
Influencias del terreno ........................................................................................................................................................................................................... 308
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 308
Doxacurio .............................................................................................................................................................................................................................. 308
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 308
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 308
Farmacodinamia .................................................................................................................................................................................................................... 308
Efectos secundarios ................................................................................................................................................................................................................ 309
Condiciones del paciente ....................................................................................................................................................................................................... 309
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 309
Nuevos BNM ......................................................................................................................................................................................................................... 309
GW280430A .......................................................................................................................................................................................................................... 310
G-1-64 .................................................................................................................................................................................................................................... 310
TAAC3 ................................................................................................................................................................................................................................... 311
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 311
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 312
CAPTULO 27
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES EN CUIDADOS INTENSIVOS ............................................................................................................ 321
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 321
Complicaciones ...................................................................................................................................................................................................................... 322
Analgesia o sedacin inadecuada .......................................................................................................................................................................................... 322
Efectos derivados de la acumulacin de BNM o sus metabolitos ..................................................................................................................................... 323
3-Desacetil metabolitos .......................................................................................................................................................................................................... 323
Laudanosino ........................................................................................................................................................................................................................... 323
Sndromes miopticos o neuropticos ................................................................................................................................................................................. 324
Sndrome de Miopata Aguda del Cuidado Intensivo ............................................................................................................................................................. 324
Insuficiencia de mltiples rganos ...................................................................................................................................................................................... 325
Sndrome de Polineuropata del Paciente Crtico .................................................................................................................................................................. 325
Monitorizacin ...................................................................................................................................................................................................................... 325
Monitorizacin clnica .......................................................................................................................................................................................................... 326
Estimulacin de nervio perifrico ....................................................................................................................................................................................... 326
Modelos de estimulacin ...................................................................................................................................................................................................... 326
Eleccin del bloqueador neuromuscular ............................................................................................................................................................................. 327
Interacciones ......................................................................................................................................................................................................................... 327
Quemados .............................................................................................................................................................................................................................. 328
Edema .................................................................................................................................................................................................................................... 329
Alteraciones hidroelectrolticas y desequilibrio .................................................................................................................................................................... 329
cido-bsico ........................................................................................................................................................................................................................... 329
Variaciones de temperatura ................................................................................................................................................................................................... 329
Hipertensin intracraneana ................................................................................................................................................................................................. 329
Insuficiencia renal ................................................................................................................................................................................................................. 330
Insuficiencia heptica ........................................................................................................................................................................................................... 330
Formas de administracin y dosis ....................................................................................................................................................................................... 332
Succinilcolina ......................................................................................................................................................................................................................... 332
Rocuronio ............................................................................................................................................................................................................................... 332
Vecuronio ................................................................................................................................................................................................................................ 332
Atracurio ................................................................................................................................................................................................................................ 333
Cisatracurio ........................................................................................................................................................................................................................... 333
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 335
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 336
CAPTULO 28
CRITERIOS PARA LA REVERSIN FARMACOLGICA ........................................................................................................................................ 339
Frmacos agonistas y antagonistas ....................................................................................................................................................................................... 339
Reversores de los relajantes musculares ............................................................................................................................................................................. 339
Acetilcolina ............................................................................................................................................................................................................................. 339
Criterios de reversin ............................................................................................................................................................................................................ 340
Drogas antagonistas ............................................................................................................................................................................................................... 340
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................ 340
Neostigmina ............................................................................................................................................................................................................................ 341
Criterios de reversin ............................................................................................................................................................................................................ 341
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 341
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 341
Accin despolarizante de la neostigmina ............................................................................................................................................................................... 341
Edrofonio ................................................................................................................................................................................................................................ 341
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 342
Aminopiridinas ....................................................................................................................................................................................................................... 342
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 342
Recomendaciones clnicas ..................................................................................................................................................................................................... 342
Factores que modifican la velocidad de reversin ................................................................................................................................................................ 343
Edad ........................................................................................................................................................................................................................................ 343
Acidosis respiratoria .............................................................................................................................................................................................................. 343
Electrolitos ............................................................................................................................................................................................................................. 343
Intensidad del bloqueo ........................................................................................................................................................................................................... 343
Antagonistas de las benzodiazepinas ................................................................................................................................................................................... 343
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 344
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 344
Uso clnico en adultos ............................................................................................................................................................................................................ 344
Uso clnico en nios ............................................................................................................................................................................................................... 345
Resedacin ............................................................................................................................................................................................................................. 345
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 345
Antagonista de los opioides .................................................................................................................................................................................................. 345
Naloxona ................................................................................................................................................................................................................................ 345
Qumica .................................................................................................................................................................................................................................. 346
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 346
Esquema teraputico ............................................................................................................................................................................................................ 346
Efectos adversos y recomendaciones ..................................................................................................................................................................................... 346
Nalmefene ............................................................................................................................................................................................................................... 347
Naltrexona .............................................................................................................................................................................................................................. 347
Xantinas ................................................................................................................................................................................................................................. 347
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 347
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 348
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 349
CAPTULO 29
NOCICEPCIN, DOLOR Y ANALGESIA ...................................................................................................................................................................... 351
Definiciones ........................................................................................................................................................................................................................... 351
Tipos de dolor ........................................................................................................................................................................................................................ 352
Factores perifricos ............................................................................................................................................................................................................... 353
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 353
Tipos de receptores ................................................................................................................................................................................................................. 353
Eventos nociceptivos que siguen a la injuria ......................................................................................................................................................................... 354
Mediadores qumicos en el proceso de transduccin nociceptiva y sensibilizacin perifrica ............................................................................................ 355
Sensibilizacin e hiperalgesia ................................................................................................................................................................................................ 358
Transmisin ........................................................................................................................................................................................................................... 358
Vas sensoriales ...................................................................................................................................................................................................................... 359
Base neural del dolor visceral referido ................................................................................................................................................................................. 360
Mediadores qumicos de la transmisin nociceptiva ............................................................................................................................................................. 361
Modulacin de la transmisin del dolor .............................................................................................................................................................................. 361
Sensibilizacin central ........................................................................................................................................................................................................... 362
La Teora del Control de Entrada .......................................................................................................................................................................................... 364
Controles inhibidores descendentes ....................................................................................................................................................................................... 365
Sistemas ascendentes ............................................................................................................................................................................................................. 366
Sistemas opioides analgsicos y la modulacin del dolor ..................................................................................................................................................... 367
Procesamiento cortical y percepcin del dolor ................................................................................................................................................................... 368
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 369
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 370
CAPTULO 30
FARMACODINAMIA Y FARMACOCINTICA DE LAS DROGAS ANTIINFLAMATORIAS NO ESTEROIDEAS ........................................ 373
Posibles mecanismos de accin perifrico .......................................................................................................................................................................... 373
Prostaglandinas y ciclooxigenasas ........................................................................................................................................................................................ 374
Probables mecanismos bioqumicos de la accin central .................................................................................................................................................. 375
Grupos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 375
Farmacocintica de los daine ................................................................................................................................................................................................ 375
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 376
Va intramuscular ................................................................................................................................................................................................................... 376
Va intravenosa ...................................................................................................................................................................................................................... 376
Va oral ................................................................................................................................................................................................................................... 376
Principales efectos colaterales .............................................................................................................................................................................................. 377
Los daines y la presin arterial .............................................................................................................................................................................................. 377
Meningitis asptica ................................................................................................................................................................................................................ 377
Efectos colaterales renales .................................................................................................................................................................................................... 377
Efectos colaterales gastrointestinales .................................................................................................................................................................................... 378
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 379
Profilaxis y tratamiento de las lesiones gastro-duodenales inducidas por daine ................................................................................................................. 379
Medidas preventivas generales .............................................................................................................................................................................................. 379
Reacciones de hipersensibilidad ............................................................................................................................................................................................ 379
Efectos sobre la coagulacin ................................................................................................................................................................................................. 380
Otros efectos colaterales ........................................................................................................................................................................................................ 380
Interacciones de los DAINES .............................................................................................................................................................................................. 380
Interacciones farmacodinmicas ........................................................................................................................................................................................... 380
Interacciones farmacodinmicas ........................................................................................................................................................................................... 380
DAINE y anticidos ................................................................................................................................................................................................................ 380
DAINE y antiulcerosos ........................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antihipertensivos ..................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y anticoagulantes ....................................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y antidiabticos orales ............................................................................................................................................................................................... 381
DAINE y quinilonas ................................................................................................................................................................................................................ 381
Farmacologa de los DAINES ms utilizados ..................................................................................................................................................................... 381
Salicilatos ............................................................................................................................................................................................................................... 381
Diclofenac .............................................................................................................................................................................................................................. 382
Dipirona ................................................................................................................................................................................................................................. 382
Ibuprofeno .............................................................................................................................................................................................................................. 383
Dexibuprofeno o S(+)-ibuprofeno .......................................................................................................................................................................................... 383
Ketoprofeno ............................................................................................................................................................................................................................ 383
Dexketoprofeno ...................................................................................................................................................................................................................... 383
Ketoralac o ketarolaco ........................................................................................................................................................................................................... 384
Naproxeno .............................................................................................................................................................................................................................. 384
Paracetamol ........................................................................................................................................................................................................................... 384
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 385
CAPTULO 31
FRMACOS ANALGSICOS INHIBIDORES DEL COX 2 ......................................................................................................................................... 387
Historia ................................................................................................................................................................................................................................... 387
Bioqumica y farmacologa molecular ................................................................................................................................................................................... 387
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 388
Celecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 388
Rofecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Parecoxib ................................................................................................................................................................................................................................ 389
Etoricoxib ............................................................................................................................................................................................................................... 389
Efectos adversos comunes .................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................................ 390
Broncoespasmo ...................................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos renales y falla renal ................................................................................................................................................................................................... 390
Efectos sobre la coagulacin ................................................................................................................................................................................................. 390
Coxibs y embarazo ................................................................................................................................................................................................................. 390
Cmo debe ser comparada la toxicidad gastrointestinal de los nuevos versus los viejos DAINES? .............................................................................. 390
Aumento del riesgo de eventos cardiovasculares trombticos .............................................................................................................................................. 391
Tienen a nivel renal diferencia con los DAINES clsicos? .................................................................................................................................................. 391
Qu ocurre si hacemos un anlisis de todos los efectos adversos graves de los Coxibs? .................................................................................................. 391
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 391
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 392
CAPTULO 32
FARMACOLOGA DE LOS OPIOIDES UTILIZADOS EN EL DOLOR CRNICO .............................................................................................. 395
Criterios de eleccin ............................................................................................................................................................................................................. 395
Vas de administracin ........................................................................................................................................................................................................... 396
Va oral ................................................................................................................................................................................................................................... 396
Morfina oral ........................................................................................................................................................................................................................... 398
Codena .................................................................................................................................................................................................................................. 398
Metadona (amidona) .............................................................................................................................................................................................................. 398
Oxicodona .............................................................................................................................................................................................................................. 399
Hidromorfona ......................................................................................................................................................................................................................... 399
Hidrocodona ........................................................................................................................................................................................................................... 399
Herona ................................................................................................................................................................................................................................... 400
Nalbufina ................................................................................................................................................................................................................................ 400
Buprenorfina .......................................................................................................................................................................................................................... 400
Tramadol ................................................................................................................................................................................................................................ 401
D- propoxifeno ....................................................................................................................................................................................................................... 401
Rotacin de opioides .............................................................................................................................................................................................................. 401
Sndrome de abstinencia ........................................................................................................................................................................................................ 402
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 402
Bibliografia ............................................................................................................................................................................................................................ 403
CAPTULO 33
ENFOQUE TERAPUTICO DE LAS MIGRAAS ....................................................................................................................................................... 405
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 405
Migraa ................................................................................................................................................................................................................................. 405
Fisiopatologa de la migraa ................................................................................................................................................................................................ 405
Tratamiento ........................................................................................................................................................................................................................... 406
Tratamiento del ataque agudo ............................................................................................................................................................................................. 407
Derivados del ergot ................................................................................................................................................................................................................ 407
Triptanes ................................................................................................................................................................................................................................. 407
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 407
Tratamiento preventivo ........................................................................................................................................................................................................... 408
Tratamiento de la migraa en la urgencia ............................................................................................................................................................................. 408
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 408
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 409
CAPTULO 34
ENFOQUE TERAPUTICO DEL DOLOR NEUROPTICO ...................................................................................................................................... 411
Dolor neuroptico .................................................................................................................................................................................................................. 411
Fisiologa del dolor neuroptico ............................................................................................................................................................................................ 411
Factores perifricos ............................................................................................................................................................................................................... 411
Factores centrales .................................................................................................................................................................................................................. 411
Glutamato y los receptores NMDA ........................................................................................................................................................................................ 412
Mecanismo central del dolor neuroptico ............................................................................................................................................................................. 412
Enfoque teraputico ............................................................................................................................................................................................................... 413
Frmacos utilizados en el dolor neuroptico ...................................................................................................................................................................... 413
Uso racional de los analgsicos ............................................................................................................................................................................................ 413
Drogas antiinflamatorios no esteroideos (DAINES) .............................................................................................................................................................. 413
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 414
Formulaciones de la morfina ................................................................................................................................................................................................. 415
Anestsicos locales por va endovenosa ................................................................................................................................................................................ 415
Frmacos coadyuvantes ....................................................................................................................................................................................................... 415
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 415
Drogas anticovulsivantes ....................................................................................................................................................................................................... 416
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 417
Antidepresivos tricclicos ....................................................................................................................................................................................................... 417
Antidepresivos atpicos ........................................................................................................................................................................................................... 417
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 418
Eleccin del antidepresivo ..................................................................................................................................................................................................... 418
Sndrome de abstinencia de los nuevos antidepresivos ......................................................................................................................................................... 418
Frmacos ansiolticos ............................................................................................................................................................................................................ 418
Baclofn .................................................................................................................................................................................................................................. 419
Neurolpticos .......................................................................................................................................................................................................................... 419
Calcitonina ............................................................................................................................................................................................................................. 420
Clonidina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Ketamina ................................................................................................................................................................................................................................ 420
Capsaicina .............................................................................................................................................................................................................................. 420
Tratamientos no farmacolgicos del dolor ............................................................................................................................................................................ 421
Procedimientos invasivos ....................................................................................................................................................................................................... 421
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 422
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 423
CAPTULO 35
GENTICA EN EL DOLOR .............................................................................................................................................................................................. 425
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 427
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 428
CAPTULO 36
BASES DE LA PROFILAXIS ANTIBITICA ................................................................................................................................................................ 429
Cmo utilizar racionalmente los antibiticos? ................................................................................................................................................................. 429
Concepto y reglas de la profilaxis quirrgica ..................................................................................................................................................................... 429
Factores favorecedores de la infeccin .................................................................................................................................................................................. 429
Principios y normas generales para evitar la infeccin en ciruga ...................................................................................................................................... 430
Penicilinas .............................................................................................................................................................................................................................. 430
Espectro antimicrobiano ...................................................................................................................................................................................................... 430
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 431
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 431
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 431
Efectos indeseables ................................................................................................................................................................................................................ 431
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 432
Antibiticos betalactmicos en combinacin con un inhibidor de betalactamasas .............................................................................................................. 433
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 433
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 433
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 433
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 433
Cefalosporinas ....................................................................................................................................................................................................................... 433
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 433
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 434
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 434
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 434
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 434
Monobactmicos ................................................................................................................................................................................................................... 434
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 434
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 435
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 435
Quinolonas ............................................................................................................................................................................................................................. 435
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 435
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 435
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 435
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 435
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 435
Carbapenmicos ................................................................................................................................................................................................................... 436
Imipenem ................................................................................................................................................................................................................................ 436
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 436
Meropenem ............................................................................................................................................................................................................................. 436
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 436
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 437
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 437
Carbapenems y resistencia .................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismo de resistencia ...................................................................................................................................................................................................... 437
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 437
Macrlidos ............................................................................................................................................................................................................................. 437
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 437
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 437
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 437
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 438
Aminoglicsidos .................................................................................................................................................................................................................... 438
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 438
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 438
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 438
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 438
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Vancomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 439
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 439
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 439
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Teicoplanina .......................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 439
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 439
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 439
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 439
Rifampicina ........................................................................................................................................................................................................................... 440
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 440
Espectro antimicrobiano ........................................................................................................................................................................................................ 440
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 440
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 440
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 440
Usos teraputicos ................................................................................................................................................................................................................... 440
Trimetoprim-sulfametoxazol ............................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 441
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 441
Clindamicina .......................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 441
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 441
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 441
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 441
Metronidazol ......................................................................................................................................................................................................................... 441
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 442
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 442
Mecanismos de resistencia ..................................................................................................................................................................................................... 442
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 442
Usos clnicos e indicaciones .................................................................................................................................................................................................. 442
Streptograminas .................................................................................................................................................................................................................... 442
Oxazolidinonas ...................................................................................................................................................................................................................... 442
Daptomicina .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 442
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 443
CAPTULO 37
DROGAS ANTINEOPLSICAS ....................................................................................................................................................................................... 445
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 445
Qu es el cncer? ................................................................................................................................................................................................................. 445
La gentica del cncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
El lenguaje del cncer ........................................................................................................................................................................................................... 445
Tumor benigno ........................................................................................................................................................................................................................ 445
Tumor maligno ....................................................................................................................................................................................................................... 445
Estadios clnicos ..................................................................................................................................................................................................................... 445
Oncogenes y protooncogenes ................................................................................................................................................................................................. 446
Ejemplo de oncogenes ............................................................................................................................................................................................................ 446
Activacin de los oncogenes .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes reparadores del ADN .................................................................................................................................................................................................. 447
Genes supresores de tumores ................................................................................................................................................................................................. 447
La protena p53 y su papel supresor del desarrollo tumoral ................................................................................................................................................. 447
Funcin normal de la protena p53: interruptora del ciclo celular ....................................................................................................................................... 447
Mecanismo de accin de p53 ............................................................................................................................................................................................... 448
Consideraciones perioperatorias en pacientes oncolgicos ............................................................................................................................................... 448
Frmacos antineoplsicos .................................................................................................................................................................................................... 449
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 449
Agentes alquilantes ................................................................................................................................................................................................................ 449
Ciclofosfamida ....................................................................................................................................................................................................................... 449
Prevencin de la cistitis hemorrgica .................................................................................................................................................................................... 449
Ifosfamida ............................................................................................................................................................................................................................... 449
Melfaln ................................................................................................................................................................................................................................. 449
Cloranbucilo ........................................................................................................................................................................................................................... 449
Nitrosureas ............................................................................................................................................................................................................................. 449
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 449
BCNU ..................................................................................................................................................................................................................................... 449
Estreptozotocina ..................................................................................................................................................................................................................... 450
Dtic ......................................................................................................................................................................................................................................... 450
Antraciclinas ......................................................................................................................................................................................................................... 450
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 450
Acciones biolgicas ................................................................................................................................................................................................................ 450
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 450
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 450
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 450
Dosis mxima acumulada ...................................................................................................................................................................................................... 450
Factores de riesgo .................................................................................................................................................................................................................. 450
Prevencin de la cardiotoxicidad ........................................................................................................................................................................................... 450
Riesgo ..................................................................................................................................................................................................................................... 450
Prevencin .............................................................................................................................................................................................................................. 450
Bleomicinas ........................................................................................................................................................................................................................... 450
Alcaloides de la Vinca ........................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Etoposido ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Placlitaxel .............................................................................................................................................................................................................................. 451
Antimetabolitos ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Antiflicos ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Metotrexate ............................................................................................................................................................................................................................. 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 451
Tomudex .................................................................................................................................................................................................................................. 451
Uso ......................................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Anlogos de purinas .............................................................................................................................................................................................................. 451
Mercaptopurina ...................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Anlogo de citidina ................................................................................................................................................................................................................ 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Gemcitabina ........................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 451
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 451
Fluorouracilo .......................................................................................................................................................................................................................... 451
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 451
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Anlogo de adenosina ........................................................................................................................................................................................................... 452
Fludarabina ............................................................................................................................................................................................................................ 452
Indicacin ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Cisplatino ............................................................................................................................................................................................................................... 452
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 452
Usos ........................................................................................................................................................................................................................................ 452
Administracin ....................................................................................................................................................................................................................... 452
Riesgo de nefrotoxicidad ........................................................................................................................................................................................................ 452
Toxicidad ................................................................................................................................................................................................................................ 452
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 452
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 452
CAPTULO 38
FARMACOLOGA DE DROGAS INMUNOSUPRESORAS ........................................................................................................................................ 453
La respuesta inmune ............................................................................................................................................................................................................. 453
La respuesta adquirida o adaptativa ...................................................................................................................................................................................... 453
Inmunosupresin y agentes inmunosupresores .................................................................................................................................................................. 454
Inhibidores de calcineurina .................................................................................................................................................................................................... 455
Agentes antiproliferativos y antimetablicos ......................................................................................................................................................................... 455
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 457
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 458
CAPTULO 39
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ADRENRGICAS ........................................................................................................................................... 459
Transmisin adrenrgica ..................................................................................................................................................................................................... 459
Receptores adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................................ 460
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 460
Receptores adrenrgicos alfa 1 .............................................................................................................................................................................................. 461
Receptores adrenrgicos alfa 2 .............................................................................................................................................................................................. 462
Receptores Beta-Adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................... 462
Regulacin de los receptores adrenrgicos beta .................................................................................................................................................................... 462
Receptores dopaminrgicos (DA1 y DA2) ............................................................................................................................................................................. 463
Drogas agonistas adrenrgicos o simpati-comimticos ..................................................................................................................................................... 463
Aminas de accin directa ....................................................................................................................................................................................................... 463
Catecolaminas agonistas adrenrgicos ................................................................................................................................................................................. 463
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 463
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 464
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 464
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 465
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 465
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 465
Drogas agonistas adrenrgicos: no catecolaminas ............................................................................................................................................................. 465
Aminas de accin indirecta .................................................................................................................................................................................................... 465
Aminas de accin mixta .......................................................................................................................................................................................................... 465
Etilefrina ................................................................................................................................................................................................................................. 466
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 466
Agonistas alfa-2 ...................................................................................................................................................................................................................... 466
Frmacos bloqueantes adrenrgicos ................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueadores alfa1 adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................... 467
Bloqueantes de receptores beta .............................................................................................................................................................................................. 467
Principales indicaciones de los beta bloqueantes ................................................................................................................................................................. 468
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 468
Beta bloqueadores de tercera generacin ............................................................................................................................................................................. 468
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 469
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 470
CAPTULO 40
FARMACOLOGA DE LAS DROGAS CARDIOMIMTICAS ................................................................................................................................... 471
Factores determinantes del volumen minuto cardaco ...................................................................................................................................................... 471
Fisiopatologa de la falla miocrdica .................................................................................................................................................................................... 471
Inflamacin e insuficiencia cardaca ..................................................................................................................................................................................... 472
Alteraciones hemodinmicas ............................................................................................................................................................................................... 473
Isquemia y necrosis ................................................................................................................................................................................................................ 473
Enfoque teraputico .............................................................................................................................................................................................................. 473
Drogas que aumentan de la contractilidad miocrdica ......................................................................................................................................................... 473
Calcio ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Digital ..................................................................................................................................................................................................................................... 473
Empleo en la insuficiencia cardaca de los digitlicos .......................................................................................................................................................... 474
Intoxicacin digitlica ............................................................................................................................................................................................................ 474
Aminas simpaticomemticas .................................................................................................................................................................................................. 475
Receptores adrenrgicos ........................................................................................................................................................................................................ 475
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 475
Interaccin y Toxicidad .......................................................................................................................................................................................................... 476
Adrenalina o epinefrina .......................................................................................................................................................................................................... 476
Isoproterenol (isoprenalina) ................................................................................................................................................................................................... 477
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 477
Interacciones con drogas ....................................................................................................................................................................................................... 478
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 478
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 478
Inhibidores de la fosfodiesterasa ......................................................................................................................................................................................... 479
Amrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 479
Milrinona ................................................................................................................................................................................................................................ 480
Enoximona .............................................................................................................................................................................................................................. 481
Nuevos agentes ...................................................................................................................................................................................................................... 482
Sensibilizadores del calcio .................................................................................................................................................................................................... 482
Benzimidazoles ....................................................................................................................................................................................................................... 482
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 482
Propiedades farmacocinticas ............................................................................................................................................................................................... 483
Indicaciones teraputicas ....................................................................................................................................................................................................... 483
Monitorizacin del tratamiento .............................................................................................................................................................................................. 483
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 483
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 484
Arginina vasopresina .............................................................................................................................................................................................................. 484
Activadores de los canales de potasio .................................................................................................................................................................................... 484
Hormonas tiroideas ................................................................................................................................................................................................................ 484
Catecolaminas en terapia combinada .................................................................................................................................................................................... 485
Consideraciones prcticas para la dilucin de las infusiones de las drogas cardiomimticas ............................................................................................ 485
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 485
Isoproterenol .......................................................................................................................................................................................................................... 485
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 485
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 485
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 486
CAPTULO 41
INSUFICIENCIA CARDACA Y MODULADORES NEUROHORMONALES ......................................................................................................... 489
Los viejos frmacos .............................................................................................................................................................................................................. 490
Nuevos frmacos inotrpicos positivos ............................................................................................................................................................................... 490
Frmacos que aumentan la sensibilidad al calcio de las protenas contrctiles .............................................................................................................. 491
Levosimendan ......................................................................................................................................................................................................................... 491
Nuevas orientaciones teraputicas ...................................................................................................................................................................................... 491
Los pptidos natriurticos auriculares .................................................................................................................................................................................. 491
Papel de los pptidos natriurticos en pacientes con insuficiencia cardaca ...................................................................................................................... 491
Inhibidores de las vasopeptidasas .......................................................................................................................................................................................... 492
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 ................................................................................................................................................................. 492
Inhibidores de las citoquinas ................................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores de la vasopresina .................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de la aldosterona .............................................................................................................................................................................................. 492
Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina ............................................................................................................................................................... 493
Nuevos simpaticolticos .......................................................................................................................................................................................................... 493
Frmacos que mejoran el metabolismo cardaco .............................................................................................................................................................. 493
Terapia gentica ..................................................................................................................................................................................................................... 493
Alteraciones en la cintica celular del Ca ............................................................................................................................................................................. 493
Regulacin de la va de sealizacin de los receptores beta-adrenrgicos ........................................................................................................................... 494
Tratamiento antiapopttico .................................................................................................................................................................................................... 494
Alteraciones de la relajacin ventricular ............................................................................................................................................................................... 495
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 495
CAPTULO 42
FRMACOS VASODILATADORES. SU USO EN LA FALLA CARDACA .............................................................................................................. 497
Fisiofarmacologa ................................................................................................................................................................................................................. 497
Inhibidores de la enzima convertidora ................................................................................................................................................................................ 498
Fisiologa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) .......................................................................................................................................... 498
Los IECAs y la posible reversin de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos .................................................................................... 500
Reacciones adversas de los IECA ......................................................................................................................................................................................... 500
Antagonistas de la angiotensina II ....................................................................................................................................................................................... 501
Beta bloqueantes en la falla cardaca .................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos .................................................................................................................................................................................................................................. 501
Nitratos de accin rpida ....................................................................................................................................................................................................... 502
Nitratos de accin prolongada ............................................................................................................................................................................................... 502
Reacciones adversas de los nitratos ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroprusiato de sodio ............................................................................................................................................................................................................ 502
Precauciones y reacciones adversas ...................................................................................................................................................................................... 502
Nitroglicerina ......................................................................................................................................................................................................................... 503
Bloqueadores adrenrgicos alfa 1 ........................................................................................................................................................................................ 503
Fenoldopam ........................................................................................................................................................................................................................... 503
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 504
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 504
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 505
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 505
CAPTULO 43
DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS .................................................................................................................................................................................... 507
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 507
Fisiologa del endotelio .......................................................................................................................................................................................................... 507
Manejo farmacolgico de la hipertensin ........................................................................................................................................................................... 508
Diurticos ............................................................................................................................................................................................................................... 509
Mecanismo de la accin antihipertensivo .............................................................................................................................................................................. 509
Antagonistas de la aldosterona ............................................................................................................................................................................................ 509
Beta bloqueantes ................................................................................................................................................................................................................... 510
Liposolubilidad ....................................................................................................................................................................................................................... 511
Aplicaciones de los beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................... 511
En qu paciente hipertenso es el beta bloqueante la droga de primera eleccin? .............................................................................................................. 512
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 512
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 513
Esmolol ................................................................................................................................................................................................................................... 513
Beta bloqueantes de tercera generacin ................................................................................................................................................................................ 513
Carvedilol ............................................................................................................................................................................................................................... 514
Nebivolol ................................................................................................................................................................................................................................ 514
Bloquedores adrenrgicos a-1 .............................................................................................................................................................................................. 514
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Agonista alfa 2 adrenrgico clonidina ................................................................................................................................................................................. 515
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 515
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 515
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 515
Antagonistas de los canales de calcio .................................................................................................................................................................................. 515
Fisiologa del Ca++ como mensajero ...................................................................................................................................................................................... 515
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 516
Precauciones y advertencias .................................................................................................................................................................................................. 516
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 516
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 517
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 517
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ................................................................................................................................................ 517
Reacciones adversas y precauciones ..................................................................................................................................................................................... 518
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 519
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 519
Bloqueadores selectivos del receptor A angiotensina (AT1) .............................................................................................................................................. 519
Antagonistas de la ATII de 2 generacin .............................................................................................................................................................................. 519
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 521
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 521
CAPTULO 44
EFECTOS DE LAS DROGAS VASOACTIVAS SOBRE LA CIRCULACIN ESPLCNICA ................................................................................ 523
Monitoreo de la perfusin esplcnica .................................................................................................................................................................................... 523
Drogas vasoactivas ................................................................................................................................................................................................................ 524
Sustancias adrenrgicas ....................................................................................................................................................................................................... 524
Adrenalina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Noradrenalina ........................................................................................................................................................................................................................ 524
Fenilefrina .............................................................................................................................................................................................................................. 524
Dobutamina ............................................................................................................................................................................................................................ 525
Dopamina ............................................................................................................................................................................................................................... 525
Dopexamina ........................................................................................................................................................................................................................... 525
Sustancias no adrenrgicas .................................................................................................................................................................................................. 526
Prostaciclina y anlogos ........................................................................................................................................................................................................ 526
N-Acetilcisteina ..................................................................................................................................................................................................................... 526
xido ntrico e inhibidores de la xido ntrico sintetasa .................................................................................................................................................... 526
Inhibidores de las fosfodiesterasas ...................................................................................................................................................................................... 526
Vasopresina ........................................................................................................................................................................................................................... 526
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 527
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 528
CAPTULO 45
ARRITMIAS CARDACAS Y DROGAS ANTIARRTMICAS .................................................................................................................................... 529
Fisiopatologa cardaca ......................................................................................................................................................................................................... 529
Frecuencia cardaca y ritmo .................................................................................................................................................................................................. 529
Mecanismos bsicos de electrofisiologa cardaca normal y anormal .................................................................................................................................. 529
Potencial de reposo ................................................................................................................................................................................................................ 529
Mecanismos arritmognicos ................................................................................................................................................................................................ 531
Alteraciones en la formacin del estmulo ............................................................................................................................................................................. 531
Post-despolarizaciones ........................................................................................................................................................................................................... 531
Alteraciones en la conduccin del estmulo ........................................................................................................................................................................... 531
Clasificacin electrofisiolgica de los antiarrtmicos ......................................................................................................................................................... 532
Antiarrtmicos principales ................................................................................................................................................................................................... 532
Quinidina ................................................................................................................................................................................................................................ 532
Procainamida ......................................................................................................................................................................................................................... 533
Disopiramida .......................................................................................................................................................................................................................... 533
Lidocana ................................................................................................................................................................................................................................ 533
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 534
Difenilhidantona (fenitona) .................................................................................................................................................................................................. 534
Mexiletina-Tocainida .............................................................................................................................................................................................................. 535
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 535
Amiodarona ............................................................................................................................................................................................................................ 536
Bretilio .................................................................................................................................................................................................................................... 537
Enalapril ................................................................................................................................................................................................................................. 537
Adenosina ............................................................................................................................................................................................................................... 538
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 538
Bloqueantes clcicos .............................................................................................................................................................................................................. 538
Verapamilo .............................................................................................................................................................................................................................. 538
Diltiazem ................................................................................................................................................................................................................................ 538
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 539
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 540
CAPTULO 46
FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA Y LA TROMBOSIS .................................................................................................................................. 541
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 541
Cascada de la coagulacin ................................................................................................................................................................................................... 541
Alteraciones en la coagulacin ............................................................................................................................................................................................. 542
Trombosis ............................................................................................................................................................................................................................... 542
Papel del endotelio vascular en la hemostasia y la trombosis .............................................................................................................................................. 542
Drogas anticoagulantes ......................................................................................................................................................................................................... 543
Anticoagulantes orales ........................................................................................................................................................................................................... 543
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 543
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 543
Dosificacin ........................................................................................................................................................................................................................... 543
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 543
Heparina ................................................................................................................................................................................................................................. 543
Reacciones secundarias y adversas ....................................................................................................................................................................................... 544
Incidencia en el bloqueo espinal y complicaciones ............................................................................................................................................................... 544
Uso en el embarazo ................................................................................................................................................................................................................ 544
Resistencia a la heparina ....................................................................................................................................................................................................... 545
Interacciones medicamentosas .............................................................................................................................................................................................. 545
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio .................................................................................................................................................... 545
Nuevas opciones teraputicas: hirudina e hirulog ................................................................................................................................................................ 545
Drogas antiplaquetarias ....................................................................................................................................................................................................... 545
Antagonistas GpIIb/IIIa .......................................................................................................................................................................................................... 545
Abciximab ............................................................................................................................................................................................................................... 545
Molculas sintticas ............................................................................................................................................................................................................... 545
Drogas que afectan la fibrinolisis ........................................................................................................................................................................................ 546
Frmacos fibrinolticos o trombolticos ................................................................................................................................................................................. 546
Nuevos fibrinolticos .............................................................................................................................................................................................................. 546
Drogas hemostticas ............................................................................................................................................................................................................. 546
Vitamina K .............................................................................................................................................................................................................................. 546
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 546
Usos clnicos .......................................................................................................................................................................................................................... 546
cido tranexmico .................................................................................................................................................................................................................. 546
cido Epsilon-aminocaproico ................................................................................................................................................................................................ 547
Acetato de Desmopresina (DDAVP) ....................................................................................................................................................................................... 547
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 547
Trastornos de la hemostasia ................................................................................................................................................................................................. 547
Alteraciones del sistema vascular .......................................................................................................................................................................................... 547
Alteraciones plaquetarias ...................................................................................................................................................................................................... 548
Alteraciones de las protenas ................................................................................................................................................................................................. 548
Coagulacin intravascular diseminada ................................................................................................................................................................................. 548
Evaluacin de la hemostasia .................................................................................................................................................................................................. 549
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 550
CAPTULO 47
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR ............................................................................................................................................................... 551
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 551
Mecanismo de accin de la heparina ..................................................................................................................................................................................... 551
Efecto sobre la antitrombina III ............................................................................................................................................................................................. 551
Circunstancias del medio en la neutralizacin de la trombina ............................................................................................................................................. 551
Uso de pruebas de laboratorio para el control de los tratamiento con heparina ................................................................................................................. 551
Enoxaparina ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Propiedades farmacodinmicas ............................................................................................................................................................................................. 552
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 552
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 552
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 552
Profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa ............................................................................................................................................................ 553
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 553
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 555
Tinzaparina ............................................................................................................................................................................................................................. 555
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 555
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 555
Indicaciones ........................................................................................................................................................................................................................... 556
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 557
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 557
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 557
Danaparoide ........................................................................................................................................................................................................................... 557
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 558
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 558
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 558
Contraindicaciones y precauciones ....................................................................................................................................................................................... 558
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 558
Dalteparina ............................................................................................................................................................................................................................ 558
Nadroparina ........................................................................................................................................................................................................................... 558
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 559
CAPTULO 48
SOLUCIONES PARENTERALES .................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides .......................................................................................................................................................................................................... 561
Soluciones cristaloides con electrolitos isoosmticas ............................................................................................................................................................. 561
Soluciones de cloruro de sodio .............................................................................................................................................................................................. 561
Ringer Lactato ........................................................................................................................................................................................................................ 561
Solucin salina hipertnica 20% ........................................................................................................................................................................................... 562
Soluciones cristaloides combinadas ...................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones sin electrolitos ...................................................................................................................................................................................................... 563
Solucin glucosada al 5% ...................................................................................................................................................................................................... 563
Soluciones glucosadas al 10%, 20% y 40% ........................................................................................................................................................................... 563
Soluciones alcalinizantes ....................................................................................................................................................................................................... 564
Soluciones acidificantes ........................................................................................................................................................................................................ 564
Manitol ................................................................................................................................................................................................................................... 564
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 564
Lmites del uso de cristaloides ............................................................................................................................................................................................... 565
Soluciones coloides ................................................................................................................................................................................................................ 565
Albmina ................................................................................................................................................................................................................................ 565
Dextranos ............................................................................................................................................................................................................................... 565
Derivados de la gelatina ........................................................................................................................................................................................................ 566
Almidones ............................................................................................................................................................................................................................... 566
Pentaalmidn .......................................................................................................................................................................................................................... 567
Hidroxietilstarch 130/0.4 ....................................................................................................................................................................................................... 567
Complicaciones de la fluidoterapia ..................................................................................................................................................................................... 568
Efectos sobre el SNC .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema pulmonar .................................................................................................................................................................................................................... 568
Efectos mesentricos .............................................................................................................................................................................................................. 568
Edema miocrdico .................................................................................................................................................................................................................. 569
Edemas cutneos .................................................................................................................................................................................................................... 569
Volumen a reponer en el perioperatorio ............................................................................................................................................................................. 569
Catteres y equipos para soluciones endovenosas .............................................................................................................................................................. 570
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 571
CAPTULO 49
FARMACOLOGA DEL MAGNESIO ............................................................................................................................................................................. 573
Antecedentes histricos ........................................................................................................................................................................................................ 573
Acciones sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................................... 573
Accin analgsica .................................................................................................................................................................................................................. 574
Efectos sobre msculo y la placa neuromotriz ...................................................................................................................................................................... 574
Acciones sobre el sistema cardiovascular ............................................................................................................................................................................. 575
Usos en patologa obsttrica ................................................................................................................................................................................................. 575
Contractilidad uterina ............................................................................................................................................................................................................ 575
Efectos sobre el feto ............................................................................................................................................................................................................... 576
Otras aplicaciones teraputicas ........................................................................................................................................................................................... 576
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 576
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 577
CAPTULO 50
FARMACOLOGA DEL OXGENO ................................................................................................................................................................................ 579
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 579
Difusin .................................................................................................................................................................................................................................. 579
Fraccin inspirada de oxgeno .............................................................................................................................................................................................. 579
Estado de desoxigenacin de la sangre venosa mixta ........................................................................................................................................................... 579
Transporte de oxgeno .......................................................................................................................................................................................................... 580
Curva de disociacin de la hemoglobina ............................................................................................................................................................................... 580
Relacin disponibilidad de oxgeno-consumo de oxgeno ..................................................................................................................................................... 580
Oxigenoterapia ....................................................................................................................................................................................................................... 580
Sistemas de administracin ................................................................................................................................................................................................. 581
Mascarillas faciales ............................................................................................................................................................................................................... 581
Humidificacin del O2 ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 582
Oxigenoterapia a largo plazo ................................................................................................................................................................................................. 582
Criterios a seguir con la oxigenoterapia a largo plazo ......................................................................................................................................................... 583
Toxicidad ............................................................................................................................................................................................................................... 583
Retencin de CO2 ................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................. 583
Accidentes ............................................................................................................................................................................................................................... 584
Metabolismo intracelular del oxgeno-radicales libres ......................................................................................................................................................... 584
Oxigenoterapia hiperbrica ................................................................................................................................................................................................. 584
Indicaciones preferenciales .................................................................................................................................................................................................. 584
Embolia gaseosa .................................................................................................................................................................................................................... 584
Enfermedad por descompresin ............................................................................................................................................................................................. 585
Intoxicacin aguda por monxido de carbono ...................................................................................................................................................................... 585
Mionecrosis clostridial-gangrena gaseosa ............................................................................................................................................................................ 585
Sndrome de aplastamiento y sndromes comparti-mentales ................................................................................................................................................. 585
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 586
CAPTULO 51
FARMACOLOGA DE LOS FRMACOS BRONCODILATADORES ....................................................................................................................... 587
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 587
Agonistas beta 2 adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................. 587
Efectos adversos ..................................................................................................................................................................................................................... 588
Drogas anticolinrgicas ........................................................................................................................................................................................................ 588
Bromuro de ipratropio ............................................................................................................................................................................................................ 588
Metilxantinas ......................................................................................................................................................................................................................... 588
Efectos farmacolgicos .......................................................................................................................................................................................................... 588
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 589
Interacciones .......................................................................................................................................................................................................................... 589
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 589
Antiinflamatorios .................................................................................................................................................................................................................. 589
Antihistamnicos ................................................................................................................................................................................................................... 591
Prostaglandinas ..................................................................................................................................................................................................................... 591
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 591
Glucocorticoides inhalados ................................................................................................................................................................................................... 591
Efectos adversos sistmicos ................................................................................................................................................................................................... 592
Lidocana ............................................................................................................................................................................................................................... 592
El broncoespasmo y la anestesia .......................................................................................................................................................................................... 592
Las vas areas y las drogas anestsicas ............................................................................................................................................................................. 593
Anestsicos de inhalacin ...................................................................................................................................................................................................... 593
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 593
Reversin de los relajantes neuromusculares ........................................................................................................................................................................ 594
Prevencin y tratamiento del broncoespasmo .................................................................................................................................................................... 594
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 594
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 595
CAPTULO 52
FARMACOLOGA DEL XIDO NTRICO ................................................................................................................................................................... 597
Farmacologa del xido ntrico ............................................................................................................................................................................................ 597
Sinnimos ............................................................................................................................................................................................................................... 597
Propiedades fsicas y qumicas .............................................................................................................................................................................................. 597
Formas de presentacin ......................................................................................................................................................................................................... 597
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 597
Acciones farmacolgicas ....................................................................................................................................................................................................... 597
Acciones sobre el sistema inmune .......................................................................................................................................................................................... 599
Acciones sobre la hemostasia ................................................................................................................................................................................................ 599
Acciones sobre el SNC y SNP ................................................................................................................................................................................................. 599
Relacin dosis-efecto ............................................................................................................................................................................................................. 599
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 599
Efectos adversos y toxicidad .................................................................................................................................................................................................. 600
Hematolgicos ........................................................................................................................................................................................................................ 600
Cardiovasculares .................................................................................................................................................................................................................... 600
Respiratorios .......................................................................................................................................................................................................................... 600
Efectos carcinognicos ........................................................................................................................................................................................................... 600
Taquifilaxia y retiro del ON inhalado .................................................................................................................................................................................... 600
Precauciones en el uso del ON inhalado ............................................................................................................................................................................... 600
Contraindicaciones ................................................................................................................................................................................................................ 600
Indicaciones del xido ntrico .............................................................................................................................................................................................. 600
Indicaciones teraputicas ....................................................................................................................................................................................................... 601
Indicaciones diagnsticas ...................................................................................................................................................................................................... 601
Sistemas de administracin ................................................................................................................................................................................................. 601
Monitorizacin del ON inhalado .......................................................................................................................................................................................... 602
Estndares de seguridad ........................................................................................................................................................................................................ 603
Recomendaciones frente a la administracin de ON inhalado .............................................................................................................................................. 603
Aplicaciones del ON en anestesia para ciruga cardaca ...................................................................................................................................................... 603
Cardiopatas congnitas ......................................................................................................................................................................................................... 603
Transplante cardaco .............................................................................................................................................................................................................. 603
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 603
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 605
CAPTULO 53
DROGAS ANTIHISTAMNICAS H1. SU IMPORTANCIA EN LA PRCTICA EMERGENTOLGICA ............................................................ 607
Definiciones bsicas .............................................................................................................................................................................................................. 607
Histaminoliberacin o liberacin no especfica de histamina .............................................................................................................................................. 607
Efectos fisiopatolgicos de la liberacin de histamina ......................................................................................................................................................... 608
Estrategias para disminuir la histamino-liberacon y atenuar sus efectos ....................................................................................................................... 609
Estrategias para disminuir y atenuar la liberacin de histamina ..................................................................................................................................... 609
Reacciones anafilticas y con activacin del complemento ............................................................................................................................................... 609
Manifestaciones clnicas ....................................................................................................................................................................................................... 610
Agentes involucrados en las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas ................................................................................................................................ 610
Relajantes musculares (RM) ................................................................................................................................................................................................... 611
Tiopental sdico (TPS) ........................................................................................................................................................................................................... 611
Propanidina ............................................................................................................................................................................................................................ 611
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 611
Narcticos .............................................................................................................................................................................................................................. 611
Anestsicos locales (AL) ......................................................................................................................................................................................................... 612
Antibiticos ............................................................................................................................................................................................................................. 612
Protamina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Aprotinina ............................................................................................................................................................................................................................... 612
Dextranos (reacciones anafilactoideas inducidas por dextrn, RAID) ................................................................................................................................. 612
Sustitutos plasmticos a base de gelatina .............................................................................................................................................................................. 612
Sangre y hemoderivados ........................................................................................................................................................................................................ 612
Alergia al ltex ...................................................................................................................................................................................................................... 613
Sustancias de radiocontraste ................................................................................................................................................................................................ 613
Manejo de las reacciones alrgicas severas ........................................................................................................................................................................ 614
Diagnstico intraoperatorio .................................................................................................................................................................................................. 614
Tratamiento bsico ................................................................................................................................................................................................................. 614
Otras medidas teraputicas ................................................................................................................................................................................................... 615
Diagnstico de las reacciones por hipersensibilidad .......................................................................................................................................................... 615
Cul es la utilidad de los tests cutneos para el anestesilogo? ......................................................................................................................................... 615
Tests de escarificacin (prick tests) ....................................................................................................................................................................................... 615
Intradermorreacciones ........................................................................................................................................................................................................... 615
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 616
CAPTULO 54
GLUCOCORTICOIDES. SUS ACCIONES EN LA RESPUESTA DE ESTRS ......................................................................................................... 617
Receptores de glucocorticoides y mecanismo de accin ....................................................................................................................................................... 617
Tipos de acciones de los glucocorticoides en la respuesta de estrs ..................................................................................................................................... 618
Definicin de las diferentes clases de acciones de los glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor .................................................................... 619
Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides en la respuesta de estrs .................................................................................................................. 619
Criterios de conformidad ....................................................................................................................................................................................................... 619
Criterios del paso del tiempo ................................................................................................................................................................................................. 619
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 620
Accin de los glucocorticoides en el contexto de los criterios expuestos ............................................................................................................................. 620
Tono cardiovascular ............................................................................................................................................................................................................... 620
Criterios de conformidad y del curso del tiempo .................................................................................................................................................................. 620
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal ................................................................................................................................................................ 620
Criterios de homeostasis ........................................................................................................................................................................................................ 621
En sntesis ............................................................................................................................................................................................................................... 621
Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia ................................................................................................................................................................ 621
Inmunidad e inflamacin ..................................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de conformidad ............................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de paso del tiempo .......................................................................................................................................................................................... 622
Como criterio de sustraccin y reemplazo ............................................................................................................................................................................ 622
Como criterio de homeostasis ................................................................................................................................................................................................ 622
Metabolismo ........................................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de conformidad ......................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de paso del tiempo .................................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de substraccin y reemplazo .................................................................................................................................................................................... 623
Criterio de homeostasis ......................................................................................................................................................................................................... 623
Funcin neural y conducta ................................................................................................................................................................................................... 624
Reproduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 625
Coordinacin de las acciones de los glucocorticoides durante el estrs ........................................................................................................................... 625
Secrecin de Glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................. 625
Alteraciones funcionales de las glndulas suprarrenales y sus implicancias en la prctica de anestesia ........................................................................... 625
Exceso de glucocorticoides .................................................................................................................................................................................................... 625
Consideraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................. 625
Deficiencia de glucocorticoides ............................................................................................................................................................................................ 626
Insuficiencia suprarrenal primaria ........................................................................................................................................................................................ 626
Enfermedad de Addison ......................................................................................................................................................................................................... 626
Insuficiencia suprarrenal secundaria .................................................................................................................................................................................... 626
Consideraciones anestsicas ................................................................................................................................................................................................. 626
Drogas y tcnicas de anestesia que alteran la respuesta de glucocorticoides ...................................................................................................................... 626
Procedimientos teraputicos con corticoesteroides peridurales ....................................................................................................................................... 627
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 627
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 628
CAPTULO 55
PASAJE TRANSPLACENTARIO DE DROGAS ............................................................................................................................................................ 629
Estructura placentaria ........................................................................................................................................................................................................... 629
Circulacin teroplacentaria ................................................................................................................................................................................................. 629
Funciones placentarias .......................................................................................................................................................................................................... 629
Intercambio placentario ......................................................................................................................................................................................................... 630
Intercambios respiratorios ..................................................................................................................................................................................................... 630
Anhdrido carbnico .............................................................................................................................................................................................................. 630
Oxigenacin fetal ................................................................................................................................................................................................................... 630
Modificaciones fisiolgicas e implicaciones en la farmacocintica ................................................................................................................................... 631
Sistema respiratorio ............................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema renal .......................................................................................................................................................................................................................... 631
Sistema gastrointestinal ......................................................................................................................................................................................................... 632
Hgado .................................................................................................................................................................................................................................... 632
Metabolismo materno y eliminacin del frmaco .................................................................................................................................................................. 634
Peso molecular ....................................................................................................................................................................................................................... 634
Solubilidad en lpidos ............................................................................................................................................................................................................. 634
Grado de ionizacin ............................................................................................................................................................................................................... 634
Unin a las protenas plasmticas ......................................................................................................................................................................................... 634
Biotransformacin de drogas en la placenta ......................................................................................................................................................................... 634
Superficie de transferencia y distancia de difusin ............................................................................................................................................................... 634
Agregado de adrenalina ......................................................................................................................................................................................................... 634
Interacciones farmacolgicas ................................................................................................................................................................................................ 635
Fisiologa fetal y farmacocintica ........................................................................................................................................................................................ 635
Riesgos de usar frmacos en el embarazo .......................................................................................................................................................................... 635
Frmacos anestsicos ........................................................................................................................................................................................................... 636
Inductores endovenosos ......................................................................................................................................................................................................... 636
Benzodiazepinas ..................................................................................................................................................................................................................... 636
Antagonistas de los opiceos ................................................................................................................................................................................................. 638
Anestsicos locales ................................................................................................................................................................................................................. 638
Anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 639
Relajantes musculares ............................................................................................................................................................................................................ 639
Drogas Perianestsicas .......................................................................................................................................................................................................... 639
Oxitocicos y tero-inhibidores ............................................................................................................................................................................................... 639
Anticolinrgicos ...................................................................................................................................................................................................................... 639
Antiemticos ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 640
Diurticos ............................................................................................................................................................................................................................... 640
Hipotensores ........................................................................................................................................................................................................................... 640
Digitlicos .............................................................................................................................................................................................................................. 640
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ............................................................................................................................................ 640
Simpaticomimticos ................................................................................................................................................................................................................ 640
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 640
Anticonvulsivantes .................................................................................................................................................................................................................. 641
Antijaquecosos ....................................................................................................................................................................................................................... 642
Anti-histamnicos H2 y procinticos ...................................................................................................................................................................................... 642
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Drogas antiinflamatorios no esteroides (DAINES) ................................................................................................................................................................ 642
Antibiticos ............................................................................................................................................................................................................................. 642
Vitaminas ................................................................................................................................................................................................................................ 644
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 644
Hipoglucemiantes ................................................................................................................................................................................................................... 644
Drogas citotxicas e inmunosupresoras ................................................................................................................................................................................ 644
Otros frmacos teratognicos ................................................................................................................................................................................................ 644
Drogas de abuso .................................................................................................................................................................................................................... 645
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 645
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 646
CAPTULO 56
FRMACOS Y LA LACTANCIA ...................................................................................................................................................................................... 649
Glndulas mamarias ............................................................................................................................................................................................................ 649
Lactancia ................................................................................................................................................................................................................................ 650
Drogas que actan sobre el sistema nervioso central ........................................................................................................................................................ 651
Drogas que actan a nivel cardiovascular .......................................................................................................................................................................... 652
Anticoagulantes ...................................................................................................................................................................................................................... 652
Drogas que actan a nivel endocrino ................................................................................................................................................................................... 652
Corticoides ............................................................................................................................................................................................................................. 652
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 653
CAPTULO 57
DROGAS UTEROTRPICAS ........................................................................................................................................................................................... 655
Caractersticas de las contracciones uterinas en el trabajo de parto ................................................................................................................................... 655
Induccin del parto ................................................................................................................................................................................................................ 656
Caractersticas de las contracciones uterinas ....................................................................................................................................................................... 656
Fases del trabajo de parto ..................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 1 o latente ...................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 2 o activa ....................................................................................................................................................................................................................... 656
Fase 3 ..................................................................................................................................................................................................................................... 656
Frmacos para la induccin del parto ................................................................................................................................................................................... 657
Oxitocina ................................................................................................................................................................................................................................ 657
Riesgos de la oxitocina ........................................................................................................................................................................................................... 657
Las prostaglandinas ............................................................................................................................................................................................................... 658
Farmacologa de las prostaglandinas .................................................................................................................................................................................... 658
Inhibidores de la actividad uterina ........................................................................................................................................................................................ 659
Indicaciones clsicas de los tocolticos ................................................................................................................................................................................. 660
El dolor en el trabajo de parto ............................................................................................................................................................................................... 660
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 661
CAPTULO 58
ANESTSICOS LOCALES EN OBSTETRICIA ............................................................................................................................................................ 663
Mecanismo de accin y frmula estructural .......................................................................................................................................................................... 663
Propiedades fsico-qumicas y respuesta clnica ................................................................................................................................................................... 664
Transferencia placentaria .................................................................................................................................................................................................... 665
Seleccin de anestsicos locales ............................................................................................................................................................................................ 666
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 667
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 667
CAPTULO 59
VARIACIONES EN LA FARMACOLOGA DE LOS NIOS ...................................................................................................................................... 669
Farmacocintica .................................................................................................................................................................................................................... 669
Absorcin de los frmacos ..................................................................................................................................................................................................... 669
Distribucin de los frmacos ................................................................................................................................................................................................. 669
Unin a las protenas del plasma ........................................................................................................................................................................................... 670
Metabolismo y eliminacin de los frmacos .......................................................................................................................................................................... 670
Influencia de las variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas ............................................................................................................................... 670
Vas de administracin ......................................................................................................................................................................................................... 670
Modificaciones del volumen de distribucin ...................................................................................................................................................................... 671
Cambios en la composicin corporal .................................................................................................................................................................................... 671
Solubilidad en los tejidos ....................................................................................................................................................................................................... 671
Tamao de los rganos y flujo sanguneo .............................................................................................................................................................................. 671
Unin a protenas ................................................................................................................................................................................................................... 672
Desarrollo y cambios en la capacidad metablica ............................................................................................................................................................. 672
Desarrollo de los receptores ................................................................................................................................................................................................. 672
Modificaciones del neonato en la insuficiencia cardaca ................................................................................................................................................... 673
Conceptos prcticos .............................................................................................................................................................................................................. 674
Inductores endovenosos ........................................................................................................................................................................................................ 674
Tiopental sdico ..................................................................................................................................................................................................................... 674
Propofol .................................................................................................................................................................................................................................. 674
Midazolam .............................................................................................................................................................................................................................. 675
Opioides ................................................................................................................................................................................................................................. 675
Anestsicos inhalatorios ....................................................................................................................................................................................................... 676
Relajantes musculares .......................................................................................................................................................................................................... 676
Anticolinestersicos .............................................................................................................................................................................................................. 676
Anestsicos locales ................................................................................................................................................................................................................ 677
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 677
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 678
CAPTULO 60
VARIACIONES FARMACOCINTICAS EN EL ANCIANO ....................................................................................................................................... 679
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 679
Variaciones farmacocinticas .............................................................................................................................................................................................. 679
Variaciones en la distribucin de las drogas ......................................................................................................................................................................... 680
Metabolismo y excrecin ........................................................................................................................................................................................................ 680
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 680
Unin a receptores ................................................................................................................................................................................................................. 681
Modificaciones en la funcin heptica .................................................................................................................................................................................. 681
Variaciones en el SNC ............................................................................................................................................................................................................ 681
Variaciones respiratorias ....................................................................................................................................................................................................... 682
Sistema respiratorio y anestsicos inhalatorios .................................................................................................................................................................... 682
Variaciones de la funcin cardaca ........................................................................................................................................................................................ 683
Sistema nervioso autnomo .................................................................................................................................................................................................... 683
Variaciones de la funcin renal .............................................................................................................................................................................................. 684
Sistema renal, drogas y electrolitos ....................................................................................................................................................................................... 685
Sistema nervioso perifrico y anestsicos locales ................................................................................................................................................................. 685
Bloqueantes neuromusculares ................................................................................................................................................................................................ 686
Reposicin de volumen ........................................................................................................................................................................................................... 686
DAINES y rin ...................................................................................................................................................................................................................... 687
Interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................................................ 687
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 688
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 689
CAPTULO 61
EL PACIENTE POLIMEDICADO .................................................................................................................................................................................... 691
Importancia de las interacciones medicamentosas ............................................................................................................................................................... 691
Qu hacer frente a un paciente polimedicado? ................................................................................................................................................................ 692
Individualizacin del tratamiento .......................................................................................................................................................................................... 692
Consecuencias de la polifarmacia ......................................................................................................................................................................................... 692
Importa la interaccin para el mdico? ............................................................................................................................................................................... 692
Interacciones con frmacos antineoplsicos ....................................................................................................................................................................... 693
Interacciones con antibiticos .............................................................................................................................................................................................. 694
Interacciones entre drogas cardiovasculares y frmacos anestsicos .............................................................................................................................. 694
Digital y drogas anestsicas .................................................................................................................................................................................................. 694
Drogas que afectan la toxicidad digitlica ............................................................................................................................................................................ 695
Beta bloqueantes .................................................................................................................................................................................................................... 695
Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona ..................................................................................................................................................... 696
Calcioantagonistas ................................................................................................................................................................................................................. 696
Alfa 2 adrenrgicos agonistas ................................................................................................................................................................................................ 696
Interacciones con antiarrtmicos ........................................................................................................................................................................................... 696
Interacciones con frmacos de accin sobre el SNC .......................................................................................................................................................... 697
Antidepresivos ........................................................................................................................................................................................................................ 697
Litio ........................................................................................................................................................................................................................................ 698
Antiparkinsonianos ................................................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con los glucocorticoides .................................................................................................................................................................................. 698
Interacciones con hipoglucemiantes .................................................................................................................................................................................... 698
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 698
Sulfonilureas ........................................................................................................................................................................................................................... 698
Conductas teraputicas en diabticos .................................................................................................................................................................................... 698
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 699
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 700
CAPTULO 62
EL PACIENTE OBESO ...................................................................................................................................................................................................... 701
Etiologa ................................................................................................................................................................................................................................. 701
Fisiopatologa ........................................................................................................................................................................................................................ 702
Modificaciones respiratorias ................................................................................................................................................................................................. 702
Modificaciones cardiovasculares ........................................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones gastrointestinales y hepticas ....................................................................................................................................................................... 703
Modificaciones endcrinas .................................................................................................................................................................................................... 703
Consideraciones farmacolgicas ......................................................................................................................................................................................... 703
Eliminacin ............................................................................................................................................................................................................................ 704
Anestsicos inhalatorios ......................................................................................................................................................................................................... 704
Anestesia regional en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Anestesia general en el paciente obeso ................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones preoperatorias ............................................................................................................................................................................................ 704
Consideraciones intraoperatorias ......................................................................................................................................................................................... 704
Monitoreo ............................................................................................................................................................................................................................... 704
Consideraciones posoperatorias ........................................................................................................................................................................................... 705
La paciente obesa embarazada ............................................................................................................................................................................................ 706
Ciruga laparoscpica en el paciente obeso ........................................................................................................................................................................ 706
El paciente obeso peditrico ................................................................................................................................................................................................ 706
Trauma y paciente obeso ...................................................................................................................................................................................................... 706
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 706
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 707
CAPTULO 63
ENFOQUE TERAPUTICO DE LA OBESIDAD ........................................................................................................................................................... 709
Definicin ............................................................................................................................................................................................................................... 709
Tratamiento farmacolgico de la obesidad ............................................................................................................................................................................ 709
Frmacos que actan en las vas catecolaminrgicas centrales ........................................................................................................................................... 710
Frmacos beta 3 adrenrgicos ............................................................................................................................................................................................... 710
Frmacos que actan en las vas serotoninrgicos ............................................................................................................................................................... 710
Fluoxetina ............................................................................................................................................................................................................................... 710
Dexfenfluramina ..................................................................................................................................................................................................................... 710
Inhibidores de la recaptura de serotonina ............................................................................................................................................................................. 711
Inhibidor de la lipasa ............................................................................................................................................................................................................. 711
Leptina .................................................................................................................................................................................................................................... 711
Tratamiento de la obesidad en emergencia y anestesia ......................................................................................................................................................... 711
Peligros de la medicacin homeoptica ................................................................................................................................................................................. 712
Herbotestera y obesidad ....................................................................................................................................................................................................... 712
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 712
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 713
CAPTULO 64
HIPERTERMIA MALIGNA Y SU TERAPUTICA. DANTROLENO ....................................................................................................................... 715
Historia .................................................................................................................................................................................................................................. 715
Propiedades qumicas del dantroleno ................................................................................................................................................................................. 715
Farmacocintica ..................................................................................................................................................................................................................... 715
Farmacodinmica .................................................................................................................................................................................................................. 716
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 717
Interaccin con drogas ........................................................................................................................................................................................................... 718
Nuevos desarrollos ................................................................................................................................................................................................................. 718
Usos teraputicos del dantroleno ......................................................................................................................................................................................... 718
Hipertermia Maligna .............................................................................................................................................................................................................. 718
Sndrome neurolptico maligno ........................................................................................................................................................................................... 719
Espasticidad .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Intoxicacin por xtasis ....................................................................................................................................................................................................... 720
Golpe de calor ....................................................................................................................................................................................................................... 720
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 720
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 721
CAPTULO 65
DROGAS HIPOGLUCEMIANTES .................................................................................................................................................................................. 725
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 ........................................................................................................................................................................... 725
Principios generales y abordaje teraputico ....................................................................................................................................................................... 725
Hipoglucemiantes orales ........................................................................................................................................................................................................ 725
Otros frmacos secretagogos ................................................................................................................................................................................................. 726
Drogas que aumentan la captacin de glucosa por los tejidos perifricos ........................................................................................................................... 726
Biguanidas .............................................................................................................................................................................................................................. 726
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 726
Farmacologa clnica ............................................................................................................................................................................................................. 727
Drogas sensibilizadoras a la accin insulnica o reductoras de la resistencia a la insulina ................................................................................................ 727
Tiazolidinadionas ................................................................................................................................................................................................................... 727
Mecanismo de accin, indicaciones y eficacia clnica .......................................................................................................................................................... 727
Efectos secundarios y contraindicaciones ............................................................................................................................................................................. 727
Tratamiento combinado con frmacos orales ........................................................................................................................................................................ 727
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 .......................................................................................................................................................................... 727
Tipos de insulina y vas de administracin ............................................................................................................................................................................ 727
Pautas de insulinoterapia ....................................................................................................................................................................................................... 728
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 728
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 728
CAPTULO 66
GENTICA PERIOPERATORIA ..................................................................................................................................................................................... 729
Biologa molecular ................................................................................................................................................................................................................. 729
Genes y mutaciones ............................................................................................................................................................................................................... 729
Estudios genticos .................................................................................................................................................................................................................. 729
Farmacogentica .................................................................................................................................................................................................................... 730
Metabolismo de drogas .......................................................................................................................................................................................................... 730
Citocromo P-450 .................................................................................................................................................................................................................... 730
Farmacogenomia .................................................................................................................................................................................................................... 730
Patologa genmica ................................................................................................................................................................................................................ 732
Influencia del genotipo en la inflamacin .............................................................................................................................................................................. 733
Genticamente no hay razas .................................................................................................................................................................................................. 733
Categorizando a los humanos en razas ................................................................................................................................................................................. 733
Consecuencias ticas, sociales y legales de la gentica ........................................................................................................................................................ 735
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 735
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 736
CAPTULO 67
CRONOBIOLOGA Y CRONOFARMACOLOGA ....................................................................................................................................................... 739
Cronofarmacologa ............................................................................................................................................................................................................... 739
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 741
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 741
CAPTULO 68
FARMACOLOGA DEL ENDOTELIO ........................................................................................................................................................................... 743
Caractersticas de las citoquinas ......................................................................................................................................................................................... 743
Importancia de las citoquinas en la anestesia y la ciruga ................................................................................................................................................. 743
Respuesta de fase aguda ........................................................................................................................................................................................................ 744
Interleuquina 6 (IL-6) ............................................................................................................................................................................................................. 744
Factor de necrosis tumoral (TNF-a) ...................................................................................................................................................................................... 745
Interleuquina 1(IL-1) .............................................................................................................................................................................................................. 745
Interfern (INF ) ................................................................................................................................................................................................................ 745
Influencia de las citoquinas inflamatorias sobre la actividad secretoria del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal (HPA) ......................................... 745
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 747
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 748
CAPTULO 69
FARMACOLOGA DE LAS MEDICINAS NO TRADICIONALES ............................................................................................................................ 749
Qu son las medicinas alternativas? ................................................................................................................................................................................. 749
Homeopata ........................................................................................................................................................................................................................... 750
Produccin de los medicamentos homeopticos .................................................................................................................................................................... 750
Peligros de la medicacin homeoptica perioperatoria ........................................................................................................................................................ 750
Fitoterapia ............................................................................................................................................................................................................................. 751
Efectos e interacciones ms importantes ............................................................................................................................................................................... 753
Factores que influyen en la valoracin de una interaccin frmaco/planta medicinal ................................................................................................... 753
Ajo .......................................................................................................................................................................................................................................... 754
Echinacea o equinacea ........................................................................................................................................................................................................... 754
Efedra, ephedra o Ma huang ................................................................................................................................................................................................. 755
Gingko biloba (Ginko biloba) ................................................................................................................................................................................................ 755
Ginseng, Panax Ginseng ........................................................................................................................................................................................................ 755
Hiperico o corazoncillo (Hypericum perforatum L.) ............................................................................................................................................................. 756
Kava-Kava o Piper methysticum ............................................................................................................................................................................................ 757
Valeriana officinalis L.Valeriana o Valerian .......................................................................................................................................................................... 757
Consideraciones prcticas .................................................................................................................................................................................................... 758
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 758
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 760
CAPTULO 70
DROGAS ILCITAS. SU IMPORTANCIA EN LA MEDICINA CRTICA Y LA ANESTESIA ................................................................................ 763
Clasificacin .......................................................................................................................................................................................................................... 763
Cocana .................................................................................................................................................................................................................................. 763
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 763
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 763
Reacciones adversas .............................................................................................................................................................................................................. 763
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 764
Sistema cardiovascular .......................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema nervioso ..................................................................................................................................................................................................................... 764
Sistema pulmonar ................................................................................................................................................................................................................... 764
Compromiso obsttrico y peditrico ...................................................................................................................................................................................... 764
Hipertermia ............................................................................................................................................................................................................................ 764
Infecciosa ............................................................................................................................................................................................................................... 764
Muscular ................................................................................................................................................................................................................................. 764
Hgado .................................................................................................................................................................................................................................... 764
Conducta perianestesiolgica ............................................................................................................................................................................................... 764
Preoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 764
Posoperatorio ......................................................................................................................................................................................................................... 765
Anfetaminas .......................................................................................................................................................................................................................... 765
xtasis .................................................................................................................................................................................................................................... 765
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Mecanismos de accin ........................................................................................................................................................................................................... 766
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 766
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 766
Marihuana ............................................................................................................................................................................................................................. 766
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 766
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 767
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 767
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 767
Herona .................................................................................................................................................................................................................................. 767
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 767
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 767
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 767
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 767
Evaluacin preoperatoria ...................................................................................................................................................................................................... 767
Intraoperatorio ....................................................................................................................................................................................................................... 768
PCP Fenciclidina (polvo del ngel) ...................................................................................................................................................................................... 768
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 768
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 768
Complicaciones mdicas ........................................................................................................................................................................................................ 768
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 768
LSD (dietilamida del cido lisrgico) .................................................................................................................................................................................. 768
Farmacologa ......................................................................................................................................................................................................................... 768
Mecanismo de accin ............................................................................................................................................................................................................. 768
Conducta anestesiolgica ...................................................................................................................................................................................................... 768
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 768
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 769
CAPTULO 71
PRINCIPIOS DE ECONOMA DE LA SALUD Y FARMACOECONOMA .............................................................................................................. 771
Economa y salud .................................................................................................................................................................................................................. 771
Farmacoeconoma ................................................................................................................................................................................................................. 771
Quin paga? ......................................................................................................................................................................................................................... 771
Quin decide? ....................................................................................................................................................................................................................... 772
Qu tanta tecnologa es necesaria? ..................................................................................................................................................................................... 772
Tasa costo-beneficio ............................................................................................................................................................................................................... 772
Racionalizacin de los precios de medicamentos ............................................................................................................................................................... 773
Medicamentos genricos ........................................................................................................................................................................................................ 773
Medicamentos de patentes ..................................................................................................................................................................................................... 773
Flujos de gases y porcentajes de anestsicos voltiles ........................................................................................................................................................ 774
Material y equipo desechable o reusable ............................................................................................................................................................................ 774
La evaluacin farmacoeconmica ....................................................................................................................................................................................... 775
Cmo estudiar los resultados en la farmacoeconoma? ...................................................................................................................................................... 776
Eficiencia ................................................................................................................................................................................................................................ 776
La eficiencia de la gestin ...................................................................................................................................................................................................... 776
Tipos de evaluaciones econmicas ......................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones parciales ........................................................................................................................................................................................................... 776
Evaluaciones econmicas completas ..................................................................................................................................................................................... 776
Seleccin de la forma apropiada de evaluacin .................................................................................................................................................................... 777
Identificacin del rango relevante de costos y resultados ..................................................................................................................................................... 777
Medicin o estimacin de los costos y resultados ................................................................................................................................................................. 777
Apropiada presentacin de los resultados ............................................................................................................................................................................. 777
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 778
Bibliografa ............................................................................................................................................................................................................................ 778
CAPTULO 72
MALA PRAXIS MDICA Y FARMACOLOGA ............................................................................................................................................................ 779
Introduccin .......................................................................................................................................................................................................................... 779
Variabilidad biolgica ............................................................................................................................................................................................................ 779
Factores genticos .................................................................................................................................................................................................................. 780
La responsabilidad legal del mdico ...................................................................................................................................................................................... 781
La relacin de causalidad ...................................................................................................................................................................................................... 783
Efectos colaterales ................................................................................................................................................................................................................. 786
Riesgo, previsibilidad y prevencin ....................................................................................................................................................................................... 787
Conclusiones .......................................................................................................................................................................................................................... 790

Criterios para la eleccin racional de medicamentos
El escribir un artculo siempre significa el intento de crear
una opinin o un razonamiento distinto.
Mucho ms significa escribir todo un tratado dirigido a distintos
pblicos por su formacin, por sus diferentes pautas culturales, por
su edad o estado de formacin mdica.
La eleccin de las drogas no debe ser un hecho azaroso, menos
an en las especialidades que se ocupan de la emergencia. De ah esta
introduccin.
Cada vez que un mdico utiliza una droga inicia un experimento
complejo y digno de una rigurosa evaluacin lgica que requiere cri-
terio cientfico para que ella permita lograr el mximo de eficiencia y
seguridad. Cuando el mdico debe utilizar en forma conjunta varias
drogas, tal el caso de nuestra especialidad, esta evaluacin se hace
imprescindible y adems, por las caractersticas de la emergentologa,
inmediata, continua y permanente. Por lo tanto, su uso requiere de un
plan bien concebido, una ejecucin cuidadosa y un enfoque objetivo.
El establecimiento de un conocimiento preciso del paciente es el
comienzo de la tarea del mdico, que se refleja en el resultado correc-
to del procedimiento. El mdico logra la mxima satisfaccin cuando
es posible predecir el xito teraputico.
El mtodo cientfico es aplicable al correcto uso de los medica-
mentos y puede manifestarse por medio de un algoritmo. La eleccin
racional de los agentes exige:
1) Conocimientos precisos de la patologa y procedimientos
quirrgicos.
2) Diagnstico de factores fisiopatolgicos del paciente que
puedan modificar la farmacodinamia o la farmacocintica
de las drogas, de manera que el efecto del frmaco pueda ser
previsible.
3) Conocimiento de la farmacologa de la droga tanto en pa-
cientes normales como enfermos.
4) Conocimientos de las interacciones medicamentosas entre
las drogas utilizadas, como as tambin con las que el pa-
ciente utiliza habitualmente.
Una vez seleccionados los medicamentos y administrados en do-
sis y forma adecuada, se evala la respuesta del paciente observando
si el objetivo teraputico se ha logrado. Si el mismo no fue alcanzado,
el mdico deber preguntarse el por qu y volver a evaluar lo realiza-
do, tanto con respecto al paciente como a las drogas, dosis, vas de
administracin, cambios fisiopatolgicos en el paciente, interacciones,
error en las diluciones. La OMS ha establecido una serie de pautas
para la eleccin de medicamentos con el objetivo de conseguir que el
proceso de seleccin sea sobre bases cientficas:
La seleccin de medicamentos deber hacerse en base a los
resultados de ensayos clnicos controlados, pautados por la
OMS en 1975 y evalundose la relacin entre ventajas y
desventajas de los mismos.
Prefacio
Se deben utilizar preferentemente los nombres genricos de
las sustancias farmacolgicas (debera facilitarse al mdico
un ndice cruzado de denominaciones genricas y nombres
comerciales).
Se debe disponer de reglamentos y medios para averiguar si
la calidad de los productos farmacuticos utilizados satisface
las normas de calidad pertinentes, incluyendo las referencias
a estabilidad y tambin, cuando sea necesaria, la
biodisponibilidad.
La relacin entre los costos y la efectividad del medicamento
debern ser evaluados.
Al seleccionar un frmaco se deber tener en cuenta la
influencia del estado fisiopatolgico del paciente sobre la
farmacocintica y la farmacodinamia de la droga, por
ejemplo, hipoproteinemia, edad, estado funcional del hgado
y/o rin, etc.
Cuando existan varios medicamentos para una misma
indicacin, se utilizar el producto que presente un cociente
beneficio/riesgo ms elevado.
Cuando dos o ms drogas sean teraputicamente equivalentes
se preferir: a) aquel que haya sido objeto de una
investigacin ms completa; b) el medicamento que tenga
un perfil farmacocintico ms favorable al estado
fisiopatolgico del paciente; c) el medicamento que tenga
mejor margen de seguridad; d) la droga fabricada por
laboratorios de conocida calidad de elaboracin;
e) los productos farmacuticos ms estables o contar con
instalaciones adecuadas para su almacenamiento.
Se deber -en lo posible- utilizar monodrogas.
Fuentes de informacin
El mdico deber estar capacitado para evaluar la informacin que
recibe en lo que respecta a la seriedad de la misma, para no ser
influenciado con informacin tendenciosa o equivocada. El profesional
puede nutrirse de conocimientos sobre las drogas a travs de:
1) Literatura mdica:
textos de farmacologa
publicaciones peridicas
2) Conferencias o cursos de actualizacin
3) Literatura comercial:
PDR (EE.UU.)
vademcum comerciales
4) Literatura de la industria farmacutica
folletines de presentacin
monografas
agentes de propaganda mdica
5) Literatura institucional
 referencias teraputicas
Los criterios de seleccin de estos medicamentos, tienen como
objetivo conseguir una absoluta objetividad disponiendo de la me-
jor informacin cientfica para cada inclusin o exclusin ya que
estos listados deben ser giles, debiendo ser revisados y actualiza-
dos en forma permanente.
Desvos de la prescripcin
Es insoslayable hacer hincapi en los errores de prescripcin
que realiza el especialista en general y el mdico en particular. La pres-
cripcin puede ser extravagante cuando un medicamento menos costoso
proporcionara eficacia y seguridad comparables. El profesional cae en
sobreprescripcin cuando el medicamento no es necesario, su uso no
est indicado, se utilizan dosis mayores que las necesarias, no se adecua
a los factores coexistentes que modifican su uso habitual, como son la
edad, el sexo, el embarazo, las hepatopatas, etc.
El mdico hace una prescripcin mltiple cuando utiliza dos
o ms drogas con el mismo fin de manera inapropiada, o trata los
sntomas o signos obviando o desconociendo la causa bsica cuyo
tratamiento subsanar todos los signos y sntomas.
Por ltimo, se cae en la subprescripcin cuando la va de
administracin no es adecuada, la dosis no se calcula en base al
peso o a la superficie corporal del paciente o no se reitera la dosis
por desconocer la duracin de la accin del frmaco utilizado. Las
razones de estos errores de prescripcin son mltiples. Las princi-
pales causas que se pueden mencionar son las siguientes:
Conocimientos inadecuados sobre farmacologa clnica.
Falta de educacin y supervisin continua. Normalmente el
mdico tiene pocas posibilidades de revisar sus tcnicas
prescriptivas, adems son pocas las oportunidades de recibir
informacin desinteresada con respecto a nuevos productos.
Actividades promocionales de los laboratorios de productos
farmacuticos, que proporcionan en algunos casos informacin
parcializada y en algunos otros minimizan aspectos adversos o
induciendo sus usos en situaciones desfavorables y muchas
veces indicando productos en indicaciones desmesuradas que
terminan por desprestigiar la droga haciendo que el mdico no
la use, an en aquellos casos en que es muy til.
La falta de tiempo para el estudio por la sobrecarga de trabajo.
Motivos econmicos que hacen dificultoso suscribirse a publi-
caciones peridicas, la compra de libros de texto adecuados o
la concurrencia a cursos de actualizacin.
Las indicaciones inducidas por el miedo. Los profesionales
mdicos a menudo tratan de protegerse contra la incertidum-
bre mediante la sobreprescripcin o la prescripcin mltiple o
extravagante cuando no se puede prever con exactitud la evolu-
cin del paciente.
La generalizacin incorrecta del conocimiento acerca de una
droga a partir de trabajos o experiencias limitadas, con errores
metodolgicos en su evaluacin o transmisiones orales como
anda bien sin ningn aval cientfico, desconociendo efectos
colaterales posibles. Nadie puede diagnosticar lo que des-
conoce, cada da es ms vlido y actual este adagio.
Los esfuerzos encaminados a una mejor prescripcin deben
concentrarse a travs de fuentes de informacin confiables, formacin
cientfica del mdico tanto en el pre como en el posgrado, planificacin
de la evolucin de las drogas mediante controles formales sobre la
prescripcin por parte de las instituciones cientfico-gremiales que
dirigen los destinos de los profesionales del arte de curar.
J. Antonio Aldrete
Miguel ngel Paladino

En los tiempos precristianos, los herbolarios chinos fueron
probablemente los primeros terapeutas que emplearon hierbas y/o
sus derivados para tratar enfermedades; sin embargo, las primeras
recetas mezclando varias hierbas y sus proporciones especificas fue-
ron escritas por el mdico rabe Avicena en el siglo X. Se le atribuye
a Paracelso el haber consumado la creacin de la farmacopea de la
poca, describiendo no slo las dosis y la posologa, sino tambin los
efectos secundarios de ciertas recetas empleadas en el tratamiento de
varias enfermedades, incluyendo la epilepsia, la plaga y heridas de
guerra, picaduras de algunas vboras e insectos en el siglo XVI; qui-
zs su prediccin ms famosa -que permanece verdica aun en nues-
tros das- es su advertencia de que No hay drogas seguras, slo do-
sis adecuadas.
La farmacologa se ha definido como la materia que estudia a
fondo los medicamentos, drogas o frmacos prescritos a pacientes
con el objeto de mejorar o aliviar sus padecimientos. Como tal, quin
decide qu medicamento prescribir, qu dosis administrar y a travs
de qu va de administracin, se considera un verdadero farmaclogo
clnico. De acuerdo a la definicin, est justificado considerar a los
emergentlogos, intensivistas, alglogos y anestesilogos, los
farmaclogos de la Sala de Urgencias, de la Sala de Terapia Intensi-
va, de la Clnica del Dolor y del Quirfano, respectivamente. Al res-
pecto, no hay que dar excusas ni justificaciones porque generalmente
as es y a ellos va dedicado este libro. Por tal ingerencia, se deriva que
hemos asumido y heredado la responsabilidad de conocer las propie-
dades teraputicas, as como las posibles reacciones adversas resul-
tantes de su uso, las dosis adecuadas al estado del paciente en ese
momento crtico y el tiempo ideal de indicar los medicamentos en
estos enfermos.
Los cambios a los que nos exponemos los mdicos constante-
mente son por y para el progreso. Pero ese mismo perfeccionamiento
en la ciencia y principalmente en la tecnologa, ha aumentado enor-
memente el poder del mdico y le ha hecho tomar actitudes que mani-
fiestan un cambio en los valores morales inherentes a la profesin
mdica, tradicionalmente considerados como sagrados. En ciertas cir-
cunstancias complicadas, en las que la vida del paciente depende de
una decisin, as como la prontitud de ejecucin, nos vemos en la
necesidad de tomar decisiones cruciales basndonos en nuestra expe-
riencia y conocimientos de esta maravillosa ciencia titulada
farmacologa, basada en la fisiologa alterada del individuo a nuestro
cargo. Por explicar mejor este razonamiento queremos hacer una se-
mejanza.
El guardarropa se parece a los conocimientos?
No tengo qu ponerme, han dicho muchas veces casi todas las
mujeres -y muchos hombres- abriendo un guardarropa cargado con
perchas ocupadas, estantes atiborrados y cajones desbordantes. To-
das las perchas estn ocupadas y sin embargo nada alcanza para cu-
brir nuestra desnudez. Qu es lo que sucede? Acaso somos insacia-
bles -como nos suelen decir a menudo- o resulta que atesoramos pren-
das que por distintos motivos no podemos utilizar?
Prlogo
Cuando analizamos -desorientados- lo aparentemente contradic-
torio de sentir que no tenemos ropa cuando ni siquiera hay una
percha vaca, solemos poner en marcha mentalmente un inventario
demasiado conocido: algunas ropas ya no nos calzan, otras pertene-
cen a un estilo abandonado; sin embargo siguen firmes ocupando un
sitial de privilegio, y hay motivos para ello. Algunas las retenemos
porque las hemos amado mucho; otras, porque nos recuerdan a quien
nos lo regal o el momento de felicidad del que fueron testigos. Es-
tn aquellas que nos evocan la silueta que an no nos resignamos a
olvidar y tambin las que guardamos para que las usen nuestros
hijos o se disfracen nuestros nietos. Se trata de un amplio espectro
que pertenece al pasado o a una expectativa futura, pero que desvis-
te el presente.
Esta imagen del guardarropa nos enfrenta con algo ms que la
vestimenta que guarda, pues lo inevitable de nuestro contacto de cada
maana pone en marcha actitudes que son reveladoras cuando nos
entretenemos en analizarlas. Por otro lado, la intimidad que se produ-
ce entre nuestro cuerpo que necesita ser cubierto, nuestra personali-
dad que requiere ser satisfecha, la ocasin que nos demanda vesti-
menta apropiada y la ropa que espera por nosotros, genera un espacio
virtual por el que circulan estados de nimo y expectativas diversas.
El guardarropas, como el conocimiento, es un espacio finito
y la intencin de pretender poner orden en l obliga a negociar con
uno mismo porque -inevitablemente- se impone la necesidad de ha-
cer espacio y para ello concretar desprendimientos.
Liberar perchas, desocupar estantes y vaciar cajones es una tarea
de desprendimiento, simple en apariencia pero profundamente com-
pleja, porque toda persona tiene motivos valederos para retener lo
que guarda y, al mismo tiempo, para querer desprenderse de todo
aquello que retiene. Se entabla una lucha entre distintas necesidades
de una misma persona. De no mediar una negociacin consciente, la
lucha suele perpetuarse con escaramuzas que alternan arranques
de limpieza con actitudes de conservacin. Estas escaramuzas slo
alivian temporariamente la conciencia, no resuelven la situacin y a
veces, hasta la empeoran. Con frecuencia llegamos a lamentar haber-
nos desprendido de algunos conocimientos de la misma manera que
nos reprochamos seguir guardando otros. Se impone una negocia-
cin, pero negociar no es fcil y mucho menos con uno mismo, para
llegar a tomar una decisin y contar con el consenso interno para
sostenerla.
Cuando nos animamos a negociar y finalmente logramos hacer
espacio desprendindonos de aquellas ideas que no cubren nuestras
necesidades presentes, surgen ante nuestros ojos las siluetas descar-
nadas de las perchas vacas. Ellas gritan ausencia y reclaman lo que
les falta. Resulta de una evidencia aplastante que hay necesidades
que no estn cubiertas. La evidencia de lo que nos falta se convier-
te en el estmulo para buscar lo que necesitamos.
Tambin en el guardarropa se van acumulando experiencias, re-
cuerdos, vnculos y roles, hasta llegar a dimensiones inmensurables.
El paso del tiempo agrava esta acumulacin porque hace que las co-
sas pierdan vigencia. Por eso en determinados momentos de la vida
resulta imperioso negociar con uno mismo para poder desprenderse
de aquello que -de seguir arrastrando- puede llegar a convertirse en
un lastre.
Los contenidos conceptuales exigen una comprensin del mis-
mo, comprender su significado se basa en un proceso de construccin
de un conflicto cognitivo con conceptos previos.
Son infinitos los ejemplos que en la vida mdica dan cuenta de
los desprendimientos logrados o malogrados. Los mismos cambian
cada da y los profesionales que no nos adaptemos a los nuevos con-
ceptos, habremos perdido la oportunidad de crecer.
Por ello, este libro intenta servir para cambiar algunos conoci-
mientos (perchas) y reemplazarlos por nuevas concepciones (ropas)
que nos permitirn cubrirnos ms dignamente para nuestros pacien-
tes. Aunque hemos tratado de mantener los conocimientos publica-
dos en una forma actualizada, reconocemos que de las disciplinas
mdicas la farmacoterapia es de las ms cambiantes, implicando que
conceptos aceptados como absolutamente verdaderos, pueden pasar
de un extremo a otro en poco tiempo, modificados por nuevos cono-
cimientos a partir de las ciencias bsicas como la fisiologa, la
bioqumica y la fisiopatologa. Los ejemplos ms evidentes son los
antiinflamatorios del tipo coxib. Tenan gran popularidad y de repen-
te fueron eliminados del mercado por una serie de reacciones adver-
sas de trombosis (cerebral y coronaria) en los pacientes estudiados
atribuida a este tipo de drogas; el droperidol que se haba usado am-
pliamente como antiemtico y neurolptico tranquilizante, fue des-
aprobado porque se relacion con algunos casos -poco frecuentes- de
arritmia cardaca. Otro ms notable fue la descontinuacin de la con-
centracin de 5% de lidocana para anestesia intradural, por una epi-
demia de casos de aracnoiditis y cauda equina.
Aun en debate, estos casos enfatizan la importancia de mantener-
nos informados sobre los frmacos que usamos, aunque los hayamos
empleado aparentemente sin complicacin por ms de 20 aos, como
fue el caso de la lidocana y del droperidol. Aunque los hayamos ad-
ministrado cientos de veces, de ninguna manera podemos asumir una
conviccin irrefutable respecto a las drogas que han depositado su
entera confianza en nosotros.
Sea este texto y las futuras actualizaciones el vehculo para man-
tenernos al da con estos cambios.
As nuestra intencin es ayudar a:
Formar profesionales con una postura reflexiva y crtica
hacia el propio cometido, hacia su formacin, su prctica
y la adquisicin de saberes o modernizacin de los mismos
Formar para que el profesional quiera y pueda continuar
integrndose a la actualidad y tenga los elementos para
hacerlo
Formar mdicos de mente flexible que no le teman al
cambio
Formar para poder responder exitosamente a los mlti-
ples y diferenciados contextos y para analizar y reflexio-
nar sobre nuestro trabajo diario
En este texto, editado conjuntamente con el Dr. Miguel ngel
Paladino (anestesilogo pediatra y docente -en todo el sentido de la
palabra- de farmacologa), hemos reunido un grupo especial de dis-
tinguidos colegas de siete diferentes especialidades, de nueve pases
de Amrica, autoridades en la materia a tratar para proveer a los lec-
tores la riqueza de conocimiento del texto escrito, con opiniones en
algunos casos diferentes, pero todas fundamentadas, en un caudal de
conocimientos que se ha vertido en este libro. En otras palabras nos
permitimos sugerir que se mantenga esta publicacin a la inmediata
disposicin de todos los especialistas, ya que no est slo indicada
para ser depositada en los estantes de la biblioteca, sino que sea teni-
da a la mano en la Sala de Terapia Intensiva, en La Sala de Urgencias,
en la Clnica del Dolor, la Sala de Recuperacin y sobre todo, el
Quirfano.
Profesor Dr. Jorge Antonio Aldrete
Doctor Honoris Causa Universidad de Buenos Aires
Miembro Honorario Extranjero Academia Nacional de Buenos Aires
Fundador y Director de la Arachnoiditis Foundation, Inc.
Profesor Emeritus, Divisin de de Historia de la Anestesia, Departamento de
Anestesiologa, Universidad de Alabama EN Birmingham. Birmingham, AL.
 Captulo 1
Mecanismos de accin de los frmacos
Juan Ignacio Hollman, Regina Gualco

Farmacodinamia
Para ejercer su accin, las drogas se deben unir generalmen- En general, a los frmacos que producen una respuesta en cada
te a un receptor. Las diversas variables fisiolgicas y fisiopatolgicas uno de esos niveles se los denomina agonistas.
que dictan el ajuste de la dosificacin en cada paciente a menudo lo
hacen como resultado de la modificacin de parmetros Componentes
farmacocinticos. Mecanismo Definicin
de la respuesta
A continuacin desarrollaremos algunos conceptos que sern de
utilidad para una mejor comprensin del tema. Para una revisin Sistemas integrados
Sistmico Efecto
ms completa sugerimos consultar la bibliografa adjunta. entre s: Sistema nervioso,
sobre un sistema
El mecanismo de accin de un frmaco se puede considerar en cardiovascular. etc.
cuatro niveles diferentes:
Efecto sobre Actividad metablica,
Sistemas corporales Tisular
una funcin de los
crecimiento, secrecin,
Componentes titulares tejidos
contraccin-dilatacin.
Clulas constituyentes
Molculas Sustancias bioqumicas
ligadas al sitio de accin:
Celular Transduccin canal inico, protena G,
El trmino mecanismo de accin tiene por lo tanto diferentes signi-
ficados segn su nivel de complejidad (sistmico, tisular, celular y enzima, etc.
molecular). Interaccin con
La accin farmacolgica se puede aplicar a los cuatro diferentes el sitio de accin Receptor, canal inico,
niveles usando como ejemplo el propanolol. Molecular
molecular enzima, etc.
El propanolol es un frmaco til para tratar la angina de pecho, un del frmaco
trastorno resultante de isquemia relativa (flujo sanguneo insuficiente)
en una porcin del corazn:
Tabla N 1: Niveles de accin de los frmacos
A nivel sistmico, el propanolol reduce la respuesta normal
del corazn al aumento de actividad del sistema nervioso Los medicamentos tienen un mecanismo de accin frmaco-
simptico, esto es, un aumento de la frecuencia cardaca y teraputico que se define como tratamiento y la respuesta al mismo
de la fuerza de contraccin. se da en el mbito del proceso patolgico. Los txicos tienen un
A nivel tisular, el propanolol es inotrpico y cronotrpico mecanismo de accin que se definen como toxicidad y la respuesta a
en sentido negativo (reduce la fuerza contrctil cardaca y la ella se da en el mbito de la salud. Los medicamentos tambin pueden
frecuencia cardaca, respectivamente) como consecuencia de tener propiedades txicas.
bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por
el sistema nervioso simptico cardaco. Sitios de accin o dianas moleculares de los
A nivel celular, el propanolol impide la elevacin del adenosina frmacos
monofosftico cclico (AMPc) intracelular, la fosforilacin Para producir un efecto, un frmaco tiene que interaccionar en pri-
de protenas, la movilizacin del Ca2+ y el metabolismo mer lugar con una diana u rgano blanco molecular. La diana de la
oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso mayora de los frmacos es una protena. El tipo ms frecuente de
simptico. protenas con las que interaccionan los frmacos son receptores,
A nivel molecular, el propanolol acta mediante antagonis- canales inicos, enzimas y molculas transportadoras. De ellos ha-
mo competitivo, reversible, de la unin de la adrenalina y blaremos en primer lugar.
noradrenalina a los receptores 1-adrenrgicos.
Lugares de la accin farmacolgica
Los cuatro niveles de accin farmacolgica
Las principales dianas para la accin farmacolgica sobre las clu-
y la clasificacin de los frmacos las de los mamferos pueden dividirse de una forma amplia en:
Considerar los cuatro niveles de la accin farmacolgica ayuda
a clasificar a un frmaco en funcin de su mecanismo de accin. Receptores
Puesto que el mecanismo de accin de un frmaco puede definirse Canales inicos
en cuatro niveles de complejidad, las respuestas a l tambin pue- Enzimas
den definirse de la misma forma. Un frmaco puede, por lo tanto, Molculas transportadoras
provocar respuestas moleculares, celulares, tisulares y sistmicas.
44 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Receptores
A los receptores se los puede considerar como los elementos censo-
res en el sistema de comunicaciones qumicas que coordina la funcin
de todas las clulas del cuerpo; los mensajeros qumicos son las hormo-
nas o las sustancias transmisoras. En algunos casos, por ejemplo, en los
receptores de las benzodiazepinas el receptor fue identificado aunque
no lo hubiera sido su presunto ligando endgeno, pero en la mayora de
los casos, el ligando endgeno fue descubierto antes de que el receptor
se caracterizara farmacolgicamente.
Canales inicos
Existen muchos ejemplos en los que la funcin del canal est
modulada por la unin directa de los frmacos a determinadas par-
tes de la protena que constituye el canal. El tipo ms sencillo de
interaccin supone un bloqueo fsico del canal por la molcula de
frmaco, por ejemplo, la accin bloqueante de los anestsicos lo-
cales sobre el canal de sodio voltaje-dependiente o el bloqueo de la
entrada de sodio en las clulas tubulares renales producida por el
diurtico amilorida. Tipos ms complicados de interacciones ca-
nal-frmaco, en que el lugar de unin al frmaco es una parte
integrante de la protena del canal, incluyen la modulacin de cana-
les de calcio por frmacos vasodilatadores del tipo dihidropiridina.
En este caso, el proceso de apertura del canal, que normalmente se
produce en respuesta a la despolarizacin de la membrana, puede
ser inhibido o facilitado conforme a la estructura de la dihidropiridina.
Enzimas
Muchos frmacos actan sobre enzimas. Ms comnmente, la
molcula de frmaco es un sustrato que acta como un inhibidor
competitivo de la enzima, por ejemplo la neostigmina que acta
sobre la acetilcolinesterasa. Sin embargo, existen muchos frmacos
que inhiben las enzimas de forma no competitiva como la aspirina,
que acta sobre la ciclooxigenasa. Otro tipo de interaccin implica
al frmaco como un sustrato falso, en el que la molcula de frma-
co sufre una transformacin qumica para formar un producto
anormal que altera la va metablica normal. Esto ocurre, por ejem-
plo, con el frmaco antihipertensor metildopa, el cual imita el
precursor de la metilnoradrenalina, reemplazando parcialmente a la
noradrenalina por la metilnoradrenalina, lo que produce efectos im-
portantes en el sistema nervioso simptico.
Molculas transportadoras
El transporte de iones y pequeas molculas orgnicas a travs de
la membrana celular requiere generalmente algn tipo de molcula
transportadora, ya que las molculas permeables suelen ser dema-
siados polares (es decir, que no son lo suficiente solubles en lpidos)
para penetrar en las membranas lipdicas por s solas. Existen mu-
chos ejemplos de dichos transportadores que incluyen a los
responsables del transporte de glucosa y aminocidos al interior de
las clulas, el transporte de iones y la captacin de precursores de
neurotransmisores. Las protenas transportadoras poseen un lugar
de reconocimiento que las hace especficas para una determinada
especie de molculas permeables, y no es sorprendente que estos
lugares de reconocimiento sean tambin dianas para frmacos cuyo
efecto sea el bloqueo del sistema transportador.
Neurotransmisores
Definimos a un neurotransmisor como una sustancia producida por
una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de
manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores espe-
cficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos.
Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un
neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida
o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), pue-
de liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o
msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de
liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar
los efectos de otros neurotransmisores. Tambin puede activar otras
sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensaje-
ros, para producir efectos biolgicos. Adems, una misma neurona
puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas,
dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente, por ejem-
plo, excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una
neurona en un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de
neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador.
Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir accio-
nes y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el
de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de
informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales en-
tre clulas.
Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que
una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios
para identificar a una sustancia como neurotransmisor son los si-
guientes:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las termina-
les presinpticas y en las neuronas de donde estas terminales
provienen, b) el transmisor debe liberarse de la terminal presinptica
por estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios
para esta liberacin, como la existencia de transportadores del trans-
misor desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a
molculas que interactan con el esqueleto celular (una red de es-
tructuras que dirige el trnsito de sustancias al interior de la clula)
y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para
expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos
se realicen es necesario el calcio u otro in y por lo mismo, los cana-
les inicos por los cuales este in penetra a la terminal, c) identidad
de accin. Esta ha sido considerada el criterio principal para tratar a
una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra
manera: los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta se apli-
ca al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos por
la estimulacin de la terminal presinptica.
Ligandos
En general, ligando significa lo que se une. Convencional-
mente, ligando significa una molcula (p.ej., agonista, antagonista,
etc.) que se une con una diana molecular. Cuando se emplea el trmi-
no ligando, se indica que tiene lugar la unin, pero ello no aporta
ninguna indicacin sobre la naturaleza de la respuesta molecular
(agonismo frente a antagonismo).
Un ligando puede comportarse como:
Agonista completo
Antagonista
Agonista parcial; tiene actividad intrnseca mayor que 0 y
menor que 1
Agonista inverso
Antagonismo
El antagonismo puede ser la consecuencia de varios mecanis-
mos moleculares. Los mecanismos moleculares que producen
antagonismos pueden ser los siguientes:
Interaccin entre el antagonista y el mismo lugar de unin
que el del agonista. Este mecanismo niega el acceso del
agonista a su lugar de unin (antagonismo competitivo).
Interaccin entre el antagonista y un lugar diferente del lugar
de unin del agonista, lo que lleva a una deformacin
 Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos
alostrica del lugar de unin para el agonista. Este mecanis-
mo impide la unin del agonista o bien la capacidad del
agonista, cuando est unido al receptor, para provocar una
respuesta molecular.
Dado que la accin del antagonista puede ser reversible o irre-
versible, existen seis tipos posibles de antagonismos. Pueden ser
competitivo, no competitivo e incompetitivo.
Algunos frmacos pueden actuar como agonistas que inhiben sin
embargo la respuesta celular a un segundo agonista. Esta clase de anta-
gonismo se conoce convencionalmente como antagonismo fisiolgico
o funcional, aunque sera ms preciso describirlo como antagonismo a
nivel celular. No se trata de un antagonismo a nivel de receptor, que es el
nivel al cual hemos definido antagonismo y agonismo.
Afinidad es la capacidad de una droga de unirse a un receptor.
Eficacia es la relacin entre la capacidad de ocupacin de
receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los
niveles sistmico, tisular, celular y molecular.
Actividad intrnseca es la capacidad de respuesta resultante
de la unin droga-receptor; es la capacidad de generar una
accin y efecto.
Potencia es una comparacin entre el efecto de dos drogas.
Es ms potente aquella droga que logra el mismo efecto
mximo con menos dosis.
Agonismo es la produccin de una respuesta molecular y
celular de activacin despus de una interaccin entre un fr-
maco (agonista) y su receptor.
El agonista completo tiene una actividad intrnseca igual a 1.
El agonista incompleto o parcial tiene una actividad in-
trnseca menor de uno y mayor que cero.
Antagonista es cuando una droga se une al receptor cuya ac-
cin es inhibir la accin de un agonista. La actividad intrnseca
es 0.
Agonismo inverso es cuando una droga interacciona con un
receptor para reducir su nivel de reposo de actividad
molecular. La actividad intrnseca es igual a -1.
Agonismo inverso parcial es cuando una droga interacciona
con un receptor para reducir su nivel de reposo de actividad
molecular. La actividad intrnseca est comprendida entre 0 y 1.
Tabla N 2: Agonismo y antagonismo. Definiciones
Agonista inverso se da en relacin a los canales inicos, como
lo es a nivel de los receptores GABA. No es solamente un canal
inico, sino que hay sitio de unin de GABA y tambin de otros
ligandos: esteroides, barbitricos, etc. Hay frmacos que favorecen
la apertura del canal (GABA, benzodiazepinas, etc.) pero hay sus-
tancias que ejercen el efecto adverso que al unirse al receptor de
benzodiazepinas, en vez de favorecer la apertura de canales produ-
cen un aumento del cierre de ellos.
Ciertos frmacos pueden unirse a un receptor que est en estado
activo sin estar unido a un agonista, inactivando de ese modo al
receptor. Este proceso se denomina agonismo inverso. La respuesta
molecular a un agonista inverso es, por consiguiente, una cualquiera
de las siguientes:
Desactivacin del receptor activado.
Estabilizacin de los receptores en una conformacin inactiva.
La produccin de un estado desactivado del receptor es la res-
puesta molecular a un agonista inverso.
45
Potencia y eficacia
El trmino potencia ha sido y es mal utilizado entre los medios
como sinnimo de eficacia pero no es as. Potencia es la cantidad de
frmacos necesaria para producir determinado efecto. La ms ca-
racterstica es la estimada para lograr el 50% del efecto.
Fig. N 1: Unidades de transcripcin que pueden modificar la
sntesis de protenas
En el grfico el frmaco B es menos potente que el frmaco A.
Desde el punto de vista prctico lo que importa es la eficacia, que es
la actividad intrnseca del frmaco, su capacidad de llegar a un efec-
to mximo.
En el grfico el frmaco A tiene igual eficacia que el frmaco B,
ambos alcanzan el mismo efecto. Un frmaco ms potente es aquel
en el que se necesita una menor dosis para alcanzar el efecto desea-
do (en comparacin con otro frmaco que logra el mismo efecto,
pero a dosis mayores).
La potencia se relaciona con la afinidad del frmaco por su re-
ceptor, de modo que pueden tener distinta potencia pero son
igualmente eficaces.
Primeros y segundos mensajeros
Los ligandos y frmacos endgenos, que actan sobre sitios de
accin o dianas moleculares, se conocen a veces como primeros men-
sajeros. La razn estriba en que la accin molecular es el primer
mensaje que evoca el ligando. Algunos ejemplos de mensajeros son
el Ca++, el GMPc, el AMPc.
Mecanismos de interaccin frmaco-receptor
Hasta hace unos aos atrs, uno administraba un frmaco y se
vea el efecto, pero no se saba qu produca en el organismo o en la
clula, esto llev a acuar el concepto de receptor, concepto muy
til porque no slo ha permitido conocer el mecanismo de accin de
los frmacos sino que permite explicar cmo sustancias endgenas
actan como ligando de los receptores. Por lo tanto, los receptores
de frmacos son los mismos de las sustancias fisiolgicas: hor-
monas, neurotransmisores, etc.
Existe una especificidad qumica, los frmacos con estructura
semejante provocan generalmente los mismos efectos.
Tambin hay una especificidad biolgica, los frmacos actan
slo sobre algunas clulas y no sobre otras, lo que equivale a la
selectividad.
Los receptores en general son molculas de naturaleza proteica,
generalmente asociadas a membranas celulares. Esta protena puede
estar asociada a otros elementos que son los que determinan el efecto.
46 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El receptor est encargado de reconocer el ligando, tiene la ca-
pacidad de reconocerlo en forma selectiva y se une desencadenndose
el efecto, el cual est mediado por otras estructuras que estn unidas
al R. Un receptor para ejercer su accin lo tiene que hacer a travs
de 2 mensajeros.
Se traduce la unin del receptor con los frmacos en una seal
que va al interior de la clula, una transduccin de la informacin y
en la clula pueden pasar muchos eventos, entre otras cosas libera-
cin de segundos mensajeros que promueven cambios en la
permeabilidad de las membranas.
Hay dos etapas que median la interaccin frmaco-receptor:
Unin: el reconocimiento de los dos elementos moleculares
Transduccin de la seal y la aparicin del efecto
La mayora de los receptores responden a protenas que estn en
la membrana. Pero no debemos olvidar que existen tambin prote-
nas que estn en el citosol, en el citoplasma de la clula y son unidades
de transduccin que se relacionan con la respuesta de ciertas hor-
monas, las cuales se unen a receptores solubles ubicados en el citosol,
los que tienen que ver con la asociacin con DNA, o sea, una estruc-
tura proteica que se une al frmaco y que tambin se une al DNA, y
posteriormente sto es incorporado al ncleo, modificndose de esta
manera la sntesis proteica. De esta manera acta una gran cantidad
de hormonas esteroides.
Respuestas funcionales luego de la unin del ligando o frmacos
al receptor:
Modificacin a la permeabilidad inica: un tipo de respuesta
al acoplamiento frmaco-receptor es el aumento a la permeabilidad a
ciertos iones, vale decir, hay receptores que estn ligados a canales
inicos que al ser estimulados provocan la entrada o salida de cier-
tos cationes o aniones.
Modificacin de ciertas protenas asociadas al receptor: Tal
es el caso de la familia de las prostaglandinas. Hay receptores que
estn asociados a sistemas enzimticos, de modo que al unirse el
agonista con su receptor, se activa este sistema enzimtico y au-
menta la formacin de sustancias intracelulares, que son los 2
mensajeros. Con los receptores beta-adrenrgicos asociados a ciclasa,
sta se activa cuando llega el ligando favorecindose la formacin
de AMPc, que acta como 2 mensajero.
Clasificacin de receptores segn tipo de respuesta
De respuesta rpida: Se trata de aquellos receptores que estn
unidos a canales inicos en que la unin del frmaco con el receptor
genera respuestas que demoran milisegundos en aparecer.
Los receptores para neurotransmisores rpidos, en general, son
acoplados directamente a un canal inico, por ejemplo, el receptor
nicotnico (nAChR), el receptor GABA, el receptor del glutamato.
De respuestas lentas: En general son receptores asociados a
protena G, tienden a ser receptores moduladores. Los receptores de
la mayora de las hormonas y los transmisores lentos, se acoplan a
sistemas efectores mediante una protena G; por ejemplo, el recep-
tor muscarnico (mAChR), y los adrenoceptores.
Receptores para neurotransmisores rpidos
El receptor nicotnico es caracterstico de la familia de los re-
ceptores de los neurotransmisores rpidos y ha sido estudiado con
ms detalle que cualquier otro receptor. Los receptores de este tipo
controlan los sucesos simpticos ms rpidos del sistema nervioso,
en los cuales un neurotransmisor acta sobre la membrana
postsinptica de un nervio o de una clula muscular, e incrementa
de forma transitoria su permeabilidad a determinados iones. La ma-
yora de los neurotransmisores estimuladores, como la acetilcolina en
la unin neuromuscular o el glutamato en el sistema nervioso central,
provocan un aumento en la permeabilidad al sodio y al potasio. Esto
desencadena una red de sucesos internos provocados principalmente
por los iones de sodio, que despolarizan la clula e incrementan la
probabilidad de que se genere un potencial de accin. La accin del
neurotransmisor alcanza un pico en una fraccin de milisegundos y
normalmente decae tambin a los pocos milisegundos. La velocidad
completa de esta respuesta implica un acoplamiento directo entre el
receptor y el canal inico, lo que se ajusta a la estructura molecular
del complejo receptor/canal.
Receptores acoplados a protenas G
La familia de los receptores que se acoplan a las protenas G
comprende la mayora de los receptores con los que estn familiariza-
dos los farmaclogos, como los receptores muscarnicos (mAChR),
los adrenoceptores, los receptores opiceos, los de muchos pptidos,
y los receptores de purina y otros ms. Para la mayora de estos re-
ceptores, se han definido varios subtipos con bases farmacolgicas.
El adrenoceptor fue el primer receptor acoplado a protenas G
que se caracteriz totalmente, el cual fue clonado en 1986. Hasta el
momento, se ha realizado la clonacin de quince receptores pareci-
dos y se contina clonando cada vez ms cantidad y con mayor rapidez.
Fig. N 2: Esquema de Mecanismos de accin
Las protenas G ocupan un nivel medio en la jerarqua de la
organizacin, son capaces de establecer comunicacin entre recep-
tores. Son las protenas mediadoras, pero se las denomin protenas
G por su interaccin con los nucletidos de guanina, GTP y GDP,
que en la actualidad son objeto de inters.
Las protenas G constan de tres subunidades: , y . Los
nucletidos de guanina se unen a la subunidad , portadora de la
actividad enzimtica, catalizando la conversin de GTP a GDP. Las
subunidades y son muy hidrofbicas y se asocian como un com-
plejo y con la superficie citoplasmtica de la membrana. Las
protenas G parecen difundirse libremente en el plano de la mem-
brana, siendo un aspecto clave para su funcin el que un nico
conjunto de protenas G de una clula pueda interactuar con dife-
rentes receptores y efectores de una forma realmente promiscua.
Esto se ha demostrado de forma convincente en experimentos que
implican la fusin celular, en la que los receptores de un tipo celular
pueden activar a las protenas G de otro tipo celular diferente cuando
se fusionan. En el estado en reposo las protenas G aparecen como
un trmero y independiente, con el GDP ocupando su lugar en
la subunidad . Cuando un agonista se une al receptor, se produce
 Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos
un cambio de conformacin, en el que est implicado posiblemente
el dominio citoplasmtico del receptor, que adquiere una alta afini-
dad por , y . La asociacin de y con el receptor provoca
que la disociacin del GDP unido y su reemplazo por GTP (el inter-
cambio GDP/GTP), que a su vez provoca la disociacin de -GTP
de la subunidad y . El -GTP es la forma activa de la protena
G, la cual se difunde en la membrana y puede asociarse con varias
enzimas y canales inicos, induciendo activacin o inactivacin se-
gn sea el caso. El proceso finaliza cuando se hidroliza el GTP a
GDP mediante la actividad GTP. Pasa de la subunidad .
El -GDP resultante se disocia del efector y se reasocia con y ,
completando el ciclo. Los mecanismos de este tipo provocan una am-
plificacin de la seal, ya que un nico complejo receptor agonista puede
activar a su vez varias molculas de protenas G, y cada una de stas
puede quedar asociada con la enzima efectora el tiempo necesario para
producir una gran cantidad de molculas de producto. El producto sue-
le ser un segundo mensajero y la amplificacin posterior ocurre
antes de que se produzca la respuesta celular final.
Cmo se logra una especificidad tal que un receptor en particu-
lar controle slo un determinado tipo de efector? Podra parecer que
se perdera la especificidad con un conjunto comn de promiscuas
protenas G unidas a varios receptores y sistemas efectores en una
clula, pero ste no es el caso. Por ejemplo, los receptores muscarnicos
y los adrenoceptores beta, que son receptores acoplados a protenas
G en clulas del msculo cardaco, provocan efectos opuestos. No se
conoce totalmente la respuesta, pero un factor importante es que no
todas las protenas G son idnticas; la subunidad alfa en particular
presenta una variabilidad considerable. Por lo tanto, se cree que dos
variedades diferentes de protenas G (Gs y Gl) producen, respectiva-
mente, la estimulacin y la inhibicin de la enzima adenil ciclasa y un
control bidireccional parecido opera sobre la fosfolipasa C.
Las subunidades de estas protenas G difieren en su estructu-
ra: una diferencia funcional importante, que ha sido de gran utilidad
como herramienta experimental para distinguir qu tipo de protena
G est implicada en diferentes situaciones.
Comprenden siete segmentos de transmembrana
Uno de los lazos intracelulares es mayor que los otros e
interacta con la protena G
La protena G es un trmero (, y ); la subunidad pre- AMPc; un honor poco frecuente para una molcula, aunque el calcio
senta actividad GTPasa
Cuando el trmero se une a un receptor ocupado por una
agonista, la subunidad alfa se disocia y entonces est libre
para activar un efector (una enzima de membrana o canal
inico)
La activacin del efector finaliza cuando se hidroliza la
molcula de GTP unida, lo que permite a la subunidad alfa
asociarse con beta y gamma
Existen varios tipos de protenas G, que interactan con di-
ferentes receptores y controlan diferentes efectores
Lugares de accin de las protenas G
Hasta el momento se han discutido algunos detalles de los recepto-
res y las protena G. Pero, qu ocurre a continuacin? Los estudios
pioneros sobre el acoplamiento receptor-efector, que condujeron al des-
cubrimiento del papel de las protenas G, se centraron en la regulacin
de una enzima clave de membrana; la adenilciclasa, que se descubri
que era activada por las catecolaminas en diferentes clulas. Ahora se
sabe que otras enzimas, como la guanilatociclasa, la fosfolipasa C y la
fosfolipasa A2, as como algunos canales inicos, se controlan de una
forma similar. Se consideran con ms detalle tres de estos sistemas
efectores acoplados a las protenas G:
47
El sistema adenilciclasa AMPc.
El sistema fosfolipasa C fosfato de inositol.
La regulacin de los canales inicos.
Los receptores controlan dos vas claves, mediante las protenas G.
Ambas pueden ser activadas o inhibidas por ligandos farmacolgicos,
dependiendo de la naturaleza del receptor y la protena G.
Adenilciclasa/AMPcclico
La adenilciclasa cataliza la formacin del mensajero intracelular,
el AMPc.
El AMPc activa varias proteinquinasas que controlan la funcin
celular de diferentes formas, lo que provoca la fosforilacin de
numerosas enzimas, transportadores y otras protenas.
Fosfolipasa C/trifosfato de inositol/diacilglicerol
La fosfolipasa cataliza la formacin de dos mensajeros
intracelulares, el IP3 y el diacilglicerol, a partir de fosfolpidos de
membrana.
El IP3 incrementa el calcio citoslico libre mediante la liberacin
del calcio de los depsitos intracelulares.
El incremento del calcio libre inicia muchos sucesos, como la
contraccin, la secrecin, la activacin de enzimas y la
hiperpolarizacin de membrana.
El diacilglicerol activa la proteinquinasa C, que controla muchas
funciones celulares mediante la fosforilacin de una gran variedad
de protenas.
Los receptores ligados a las protenas G, tambin controlan
La fosfolipasa A2 (y por lo tanto la formacin del cido
araquidnico y los eicosanoides)
La guanilatociclasa (que forma cGMP, el cual es parecido al
AMPc, pero controla funciones diferentes)
Los canales inicos, por ejemplo los canales de K+ y Ca2+, que
afectan, por consiguiente, a la excitabilidad de membrana, la
liberacin de transmisores, la contractilidad, etc.)
Tabla N3: Efectos controlados por protenas G
El sistema adenilciclasa/AMPc
El conocimiento del papel del AMPc (3,5-adenosin monofosfato
cclico) como segundo mensajero derrib de un golpe las barreras
existentes entre la bioqumica y la farmacologa, en beneficio de am-
bas disciplinas. Ahora existen revistas dedicadas en su totalidad al
tambin comparte ahora la misma distincin. El AMPc es un
nucletido que se sintetiza dentro de la clula a partir del ATP por
accin de la adenilciclasa. Se produce de una forma continua y se
inactiva mediante una hidrlisis que da lugar al 5-AMP, por accin
de una enzima perteneciente a la familia de las fosfodiesterasas. Gran
cantidad de frmacos, hormonas y neurotransmisores ejercen sus efec-
tos incrementando o disminuyendo la actividad cataltica de la
adenilciclasa y produciendo, por lo tanto, un aumento o una disminu-
cin de la concentracin de AMPc en el interior de la clula.
Los efectos reguladores del AMPc sobre la funcin celular son
mltiples y variados, incluyendo, por ejemplo, a las enzimas implica-
das en el metabolismo energtico, la divisin y la diferenciacin celular,
el transporte de iones y el funcionamiento de los canales inicos, pro-
duciendo cambios en la excitabilidad neuronal y en las protenas
contrctiles del msculo liso. Sin embargo, esta gran variedad de efec-
tos se lleva a cabo mediante un mecanismo comn: la activacin de
determinadas proteinquinasas por el AMPc. Estas enzimas catalizan
la fosforilacin de residuos de serina y treonina en diferentes prote-
nas celulares, utilizando el ATP como fuente de grupos fosfato y
regulando por lo tanto su funcin.
Otros ejemplos de regulacin por proteinquinasas dependientes del
AMPc es el aumento de la actividad de los canales de calcio voltaje-
dependientes en las clulas musculares cardacas; la fosforilacin de
48 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
estos canales incrementa la entrada de calcio en la clula durante el
potencial de accin, aumentando la fuerza de contraccin del corazn.
En el msculo liso, las proteinquinasas dependientes del AMPc
fosforilan, y por tanto inactivan a otra enzima, la quinasa de la ca-
dena ligera de miosina, requerida en la contraccin. Esto explica la
relajacin del msculo liso producida por muchos frmacos que au-
mentan la produccin de AMPc en el msculo liso.
Como se mencion anteriormente, los receptores que se unen a
Gl en lugar de a Gs inhiben la adenilciclasa, reduciendo la formacin
de AMPc. Por ejemplo, determinados tipos de receptores muscarnicos
(como el receptor M2 del msculo cardaco), y los adrenoceptores 2
en el msculo liso y los receptores opioides. El AMPc es hidrolizado
en el interior celular por la fosfodiesterasa, una enzima celular por la
fosfodiesterasa, una enzima que es inhibida por frmacos como las
merilxantinas. La similitud de algunas de las acciones de estos
frmacos con la de las catecolaminas refleja su propiedad comn de
incrementar la concentracin intracelular de AMPc.
El sistema fosfolipasa C/fosfato de inositol
El sistema de los fosfo inositoles (PI), es un importante sistema
de segundos mensajeros intracelulares, Se descubri que un miembro
particular de la familia de los PI denominado PI-(4,5)-P2. Este fosfolpido
es el sustrato para una enzima unida a la membrana, la fosfolipasa C
(PLC), que lo divide en diacilglicerol (DAG) e inositol (1, 4,5)-trifosfato
(1, 4,5)-IP3. los cuales funcionan con segundos mensajeros. El proceso
de activacin de la fosfolipasa C por varios agonistas implica a una
protena G y es esencialmente idntico al mecanismo de activacin de
la adenilciclasa que se discuti antes, aunque estn implicados en este
proceso diferentes de subtipos protenas G. La activacin mediada por
receptor de la fosfolipasa A2, que conduce a la formacin de metabolitos
del cido araquidnico, parece ser bsicamente similar a la activacin
de la fosfolipasa.
Recientemente se ha descubierto que funcionan como mensaje-
ros intracelulares, controlando el funcionamiento de los canales de
potasio en determinadas neuronas, adems de su bien conocido pa-
pel como hormonas locales de comunicacin entre clulas. Datos
recientes sugieren que el cido araquidnico puede funcionar por s
mismo como un mensajero intracelular.
Fosfato de inositol y calcio intracelular
El inositol (1,4,5) trifosfato acta de forma efectiva liberando cal-
cio de los depsitos intracelulares, aparentemente por unin a un
receptor situado en la membrana del retculo endoplasmtico (el sis-
tema de vesculas intracelular que secuestra y almacena el calcio,
manteniendo normalmente la concentracin intracelular de calcio
libre muy baja, alrededor de 10-7 mol/L); se cree que el (1,4,5)-IP3
activa un canal de calcio en el retculo endoplasmtico, liberando,
por lo tanto, un torrente de calcio al interior celular, aumentando la
concentracin libre de 10 a 100 veces.
La respuesta en ausencia del calcio extracelular representa la
liberacin de los depsitos intracelulares de calcio, lo que resulta de
la produccin intracelular del IP3. La diferencia entre esto y la ma-
yor respuesta producida cuando el calcio est presente en el exterior
celular, se cree que representa la entrada de calcio a travs de los
canales operados por receptor en la membrana celular.
En muchos tipos de clulas se produce un aumento en la con-
centracin de calcio libre intracelular en respuesta a una gran variedad
de agonistas y es probablemente la va ms importante por la cual
se ejercen las acciones celulares. El rango de respuestas celulares en
las que se incrementa la concentracin de calcio intracelular es de-
masiado amplio para ser estudiado en detalle.
A continuacin, se muestran algunos ejemplos de especial im-
portancia farmacolgica:
Contraccin del msculo liso
Aumento de la fuerza de contraccin del msculo cardaco
Secrecin de las glndulas exocrinas y liberacin de
neurotransmisores
Liberacin de hormonas
Esta lista no est completa en absoluto. Las acciones del calcio
dependen de su capacidad para regular la funcin de varias enzimas,
protenas contrctiles y canales inicos. En muchos casos, la
calmodulina, una ubicua protena fijadora de calcio citoslica, acta
mediando la accin del calcio sobre varias enzimas: sus efectos sobre el
funcionamiento del canal inico son posiblemente, directos.
La respuesta de los PI est implicada en otras vas adems de la
va de la regulacin de la (Ca2+)i; en el caso de DAG afecta directa-
mente a la actividad de una proteinquinasa unida a la membrana, la
proteinquinasa C (proteinquinasas), controlando la fosforilacin de
residuos de serina y treonina de varias protenas intracelulares. El
DAG, a diferencia de los fosfatos de inositol, es altamente lipoflico y
permanece en el interior de la membrana unindose a un lugar espec-
fico de la molcula de la proteinquinasa, la cual se cree que migra del
citosol a la membrana celular en presencia del DAG, y llegando, por
lo tanto, a activarse. Se sabe que existen al menos seis tipos diferen-
tes de proteinquinasas. stos estn distribuidos de una forma desigual
en clulas diferentes y es posible que presenten diferentes
especificidades de sustrato segn la protena que fosforilen. Los efec-
tos fisiolgicos producidos por la activacin de la proteinquinasas
son mltiples y variados. Entre estos efectos se seala:
La liberacin de hormonas de diversas glndulas endcrinas
El aumento o la disminucin en la liberacin de neurotrans-
misores y en la excitabilidad neuronal (principalmente
mediante efectos sobre los canales de calcio y potasio)
La contraccin o la relajacin del msculo liso
Las respuestas inflamatorias
La gnesis de tumores
La disminucin en la sensibilidad del receptor a los agonistas
(es decir, desensibilizacin del receptor)
La estimulacin del transporte de iones por el epitelio
La regulacin de los canales inicos
En los ltimos aos se ha descubierto que los receptores acopla-
dos a las protenas G pueden controlar el funcionamiento de los canales
inicos mediante mecanismos en los que no parece estar implicado
ningn segundo mensajero, como el AMPc, el GMPcclico o los
fosfatos de inositol; en cambio, las protenas G interactan directa-
mente con el canal, posiblemente de la misma forma que lo hacen con
las enzimas de membrana responsables de la sntesis de segundos
mensajeros. Los primeros estudios se realizaron en el msculo car-
daco, pero en la actualidad pareciera que esta pauta de interaccin
directa protena G/canal es bastante general. Los ejemplos ms cla-
ros proceden de estudios sobre los canales de potasio. Por ejemplo,
en el msculo cardaco, los receptores muscarnicos posibilitan la per-
meabilidad al potasio, lo que hiperpolariza las clulas e inhibe su
actividad elctrica. Esta accin requiere de protenas G funcionales,
que transmitan la seal del receptor al canal. Se cree que mecanismos
similares operan en las neuronas, donde los analgsicos opiceos dis-
minuyen la excitabilidad abriendo los canales de potasio.
Interacciones farmacolgicas con canales de Na+
Los canales de Na+ de neuronas, msculo cardaco y msculo
esqueltico difieren ligeramente en estructura y composicin de pro-
tenas. Los frmacos que dificultan la apertura del canal de Na+
durante la despolarizacin de la membrana suelen denominarse
bloqueantes de canales de Na+ y, en cierta medida, discriminan entre
 Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos
los diferentes subtipos. Por ejemplo, la tetrodotoxina (una toxina
que se encuentra en el pez globo, en algunas salamandras y en un
tipo de pulpo) puede bloquear los canales de Na+ en las neuronas y
el msculo esqueltico a concentraciones tan bajas como 10 nM,
pero la concentracin necesaria para bloquear los canales de Na+
del msculo cardaco es 100 veces mayor.
Dos tipos comunes de bloqueantes de canales de Na+ se em-
plean en teraputica.
Los anestsicos locales y los frmacos antiarrtmicos de la clase
I bloquean los canales de Na+:
Anestsicos locales como la lidocana y la bupivacana pue-
den tener alguna selectividad relativa para la forma neuronal
del canal del Na+, pero esta selectividad no es muy notable.
Las pruebas actuales indican que la mayora de los anestsicos
locales interaccionan con la localizacin de reconocimiento
del ligando sobre la superficie intracelular del canal y que el
frmaco tiene que acceder al espacio intracelular para alcan-
zar su lugar de accin.
Actualmente se cree que los frmacos antiarrtmicos de la
clase I, empleados para tratar ciertas formas de arritmia car-
daca, interaccionan principalmente con un lugar de
reconocimiento de ligando de localizacin intracelular. Pare-
cen dividirse en tres clases (clases 1a, 1b y 1c), segn la forma
en que su actividad depende del estado del canal inico y de
la cintica aparente de unin y disociacin con el canal en sus
tres estados.
Interacciones farmacolgicas con los canales de Ca2+
Al menos cuatro tipos de canal de Ca2+ en la membrana plasmtica
permiten selectivamente la entrada de iones Ca2+ en las clulas. Estos
canales Ca2+ se encuentran en muchos tipos diferentes de tejidos. El
mejor caracterizado y ms importante desde el punto de vista clnico
es el canal de Ca2+ de tipo L (del ingls large, grande), que se abre
durante la despolarizacin y despus se inactiva (ms despacio que el
canal Na+), mediante accionamiento dependiente del voltaje. Es el
canal de Ca2+ predominante en el msculo cardaco y el msculo liso
y es bloqueado por diversos frmacos importantes en la clnica. La
dependencia del voltaje del estado del canal y la selectividad aparente
relativa de los frmacos para estados especficos del canal, conduce a
acciones selectivas de tejido de ciertos frmacos teraputicos. Los
canales de Ca2+ ms importantes como dianas moleculares de los
frmacos son los canales de tipo L.
Hay tres clases comunes de antagonistas de Ca2+ de tipo L
clnicamente importantes:
Los derivados de la benzotiacepina (diltiacem)
Las fenetilalquilaminas (verapamilo)
Las 1,4- dihidropiridinas (nifedipina, amlodipina)
Otros tipos de canales de Ca2+, a saber, N, P y T, pueden ser
bloqueados selectivamente por diversos compuestos, en especial por
pptidos obtenidos a partir de ciertos venenos de moluscos. Pueden
surgir frmacos originales con eficacia farmacoteraputica en seres
humanos a partir del bloqueo selectivo de esos canales.
Interacciones farmacolgicas con los canales de K+
La apertura de canales con accin selectiva para el K+ conduce a
la generacin de corrientes dirigidas hacia afuera (hiperpolarizantes).
Hay ms de 10 tipos de canales de K+ descriptos hasta ahora y cons-
tituyen un grupo heterogneo en lo que se refiere a su dependencia de
voltaje y tiempo y a su accionamiento por ligando.
49
Guanililciclasa
La forma de guanililciclasa ligada a la membrana proporciona
un ejemplo de un sistema de receptor relacionado estructuralmente.
La unin del pptido natriurtico atrial (ANP) origina que parte del
receptor del ANP presente actividad de guaniliclasa, lo que conduce
a la formacin del componente de traduccin guanosina monofosfato
cclico (GMPcclico). La molcula receptor ANP-guanililciclasa es
una protena transmembranal. No obstante, la guanililciclasa puede
ser citoplasmtica; ejemplo, en las clulas endoteliales, la bradicinina
activa receptores de membrana que generan xido ntrico (NO), el
cual acta despus como mensajero para activar la guanililciclasa
citoplasmtica.
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4
A Membrana Membrana Membrana Citosol/ncleo
B Canal inico Enzima o canal Tirosincinasa Transcripcin
gnica
C Directo Protena G Directo Va DNA
D nAChR mAChR
GABA Adrenoceptones Insulina Esteroides
A-Localizacin; B- Efector; C-Acoplamiento; D-Ejemplo
Tabla N 4: Los cuatro principales tipos de receptor y sus carac-
tersticas
Isomera
Es un fenmeno o propiedad por el cual algunas sustancias tie-
nen igual composicin qumica pero difieren en sus propiedades por
la distinta disposicin de los tomos en la molcula respectiva. La
farmacologa moderna ha utilizado la isomera para mejorar la rela-
cin riesgo benfico de muchos medicamentos utilizando distintos
ismeros. Ejemplo de esto puede ser la bupivacana y levobupivacana,
S ketamina y la ketamina racmica, algunos antinflamatorios, d-
ibuprofeno-ibuprofeno.
Bsicamente se pueden distinguir dos tipos de isomera:
Isomera estructural
Isomera espacial o estreo-isomera
La isomera estructural se caracteriza por el hecho de que los
tomos de los respectivos compuestos estn enlazados de distinta for-
ma, es decir, tienen distinta forma estructural. Este tipo de isomera
puede ser de cadena, de posicin, de enlace o funcional.
La isomera espacial se da en compuestos cuyos tomos estn
dispuestos en la misma secuencia, pero en distinta orientacin espa-
cial; puede ser geomtrica u ptica.
Isometra espacial o estreo-isomera es la que depende de la posi-
cin en el espacio de los tomos de la sustancia. La isomera
geomtrica o cis-trans se debe a la existencia de un doble enlace. En la
isomera ptica o enantioisomera, los ismeros (enantimeros) se com-
portan como imgenes especulares no superponibles, para lo cual es
indispensable la existencia de un carbono asimtrico (o carbono quiral)
en la molcula.
Teora tetradrica del tomo de carbono: se acepta que en el
espacio un tomo de carbono tiene sus 4 valencias (enlaces) dirigidas
hacia los 4 vrtices de un tetraedro (figura geomtrica de 4 caras)
ocupando el tomo de carbono el centro del mismo. Las 4 valencias
son iguales y forman entre s ngulos iguales (de 10928).
50 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Al incidir la luz polarizada sobre dos ismeros pticos, estos gi-
ran el plano de polarizacin en direcciones opuestas.
Luz polarizada: la luz es un conjunto de radiaciones electromag-
nticas que oscilan en varios planos. Existe un tipo especial de luz en
el que el campo magntico de la onda electromagntica oscila sola-
mente en un plano (llamado plano de polarizacin) y que por esto se
denomina luz polarizada. La aplicacin de esta luz sobre ciertas sus-
tancias permite distinguirlas y caracterizarlas qumicamente.
Fig. N 3: Carbono asimtrico
Cuando las 4 valencias del tomo de carbono anteriormente
mencionadas estn ocupadas (enlazadas) con 4 tomos o grupos de
tomos diferentes entre s, ese carbono se denomina carbono
asimtrico. As por ejemplo, una sustancia que tiene un carbono
asimtrico puede tener dos configuraciones espaciales diferentes (si
tuviera 2 carbonos asimtricos tendra 4 configuraciones espaciales
posibles y as sucesivamente), que se ven mutuamente entre s como
una imagen en espejo la una de la otra. Es decir, es como el cuerpo y
su imagen en el espejo o tambin ambas manos de una persona
enfrentadas entre s.
En el caso de una sustancia con un carbono asimtrico, tal como
se dijo, presentar dos configuraciones diferentes en el espacio, en
forma especular y se dice que estas molculas con sus imgenes
especulares son quirales. La desviacin de la luz polarizada puede
producirse a la derecha (sustancias dextrgiras o dextrorrotatorias)
o a la izquierda (sustancias levgiras o levorrotatorias).
De esta manera una sustancia, por ejemplo, el cido lctico que
tiene un carbono asimtrico, tiene dos configuraciones espaciales po-
sibles que son dos ismeros o estereoismeros pticos y cada uno de
ellos se denomina enantimero (del griego, enantios=opuestos;
meros=partes). Ambas formas son:
1. D - c. lctico (D por dextrgiro)
2. L - c. lctico (L por levgiro)
Si ambos estuvieran presentes en una misma mezcla, la misma se
denomina mezcla racmica.
Cul es la importancia de un estereoismero ptico?
La importancia radica en que los estereoismeros pticos tienen:
Gran similitud en sus propiedades qumicas
Idnticas propiedades fsicas, salvo la diferente accin so-
bre el plano de vibracin de la luz polarizada
Pero diferentes propiedades biolgicas
Esta diferencia en las propiedades biolgicas es trascendental. Por
ejemplo, la adrenalina presenta dos estereoismeros pticos:
1. L - adrenalina
2. D - adrenalina
La accin en el cuerpo de la adrenalina es ligarse a ciertos recepto-
res y as aumentar la tensin arterial. La forma L-adrenalina tiene una
actividad presora (capacidad de elevar la tensin arterial) 20 veces mayor
que la D-adrenalina. Esto tiene que ver con que la L-adrenalina, por su
conformacin espacial, se une mejor al receptor (encaja mejor) que
la D-adrenalina. Si ambas estn juntas en una mezcla racmica la po-
tencia ser menor que si slo se encuentra la L-adrenalina, puesto que
en la mezcla coexistirn ambos tipos (L y D), siendo slo una parte de
los receptores ocupados por la L-adrenalina (potencia mxima) y otra
parte de los receptores ocupados por la D-adrenalina (potencia menor).
Por lo tanto, el hecho de administrar la mezcla racmica proporcionar
una menor respuesta presora.
Pinsese entonces en una droga que en su estructura qumica pre-
sente dos carbonos asimtricos. Como ya se dijo, debido a sto tendr
cuatro configuraciones espaciales distintas, es decir cuatro enantimeros.
Si slo uno de ellos fuera el que tuviera el encaje perfecto con el recep-
tor y por ende la mxima actividad biolgica, el purificar la mezcla
racmica y escoger slo ese estreo ismero brindara una mayor efica-
cia y una mejor tolerancia.
 Captulo 1 - Mecanismo de accin de los frmacos 51

Fig. N 4: Representacin de los dos estereoismeros de una sustancia con un carbono asimtrico. A, B, C, D: representan simblica-
mente diferentes tomos

Conclusiones
Conforme avanza el conocimiento de la Farmacologa se conoce
el por qu, el cmo y el dnde funcionan los diferentes medicamentos
abocndonos ms a la identificacin de enzimas, transmisores y re-
ceptores y penetrando ms en los misterios de sus mecanismos de
accin. Se discuten la importancia de los diferentes tipos de recepto-
res y la relevancia de fabricar medicamentos ismeros ya que aunque
tengan la misma composicin qumica que la droga original, pueden
adquirir otras acciones teraputicas y/o eliminar algunos de los efec-
tos secundarios.
52 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacocintica bsica
Miguel ngel Paladino, Regina Gualco, Laura Daz
La farmacocintica es el estudio de la evolucin temporal de
las concentraciones y cantidades de frmacos y sus metabolitos en
los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, as como
el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica y la cons-
truccin de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.
La farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos
como una disciplina de gran inters mdico. Su aplicacin se centra,
principalmente, en dos grandes reas: el desarrollo de nuevos medi-
camentos y la optimizacin de regmenes de dosificacin de los trata-
mientos farmacolgicos.
El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medi-
da del rgimen posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se
ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el
perfil, tanto farmacocintico como farmacodinmico, del medicamen-
to. En consecuencia, la respuesta observada tras la administracin de
una dosis fija de un medicamento a una poblacin de pacientes es,
con frecuencia, difcil de prever siendo posible obtener efectos tera-
puticos, ineficacia e incluso respuestas txicas en un porcentaje va-
riable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta
variabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente
farmacocintico y farmacodinmico, y que justifican la necesidad de
individualizar los tratamientos farmacolgicos adaptndolos a las
caractersticas de cada paciente [1].
Las distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los ex-
tremos de edad, hipoproteinemias y ciertas patologas como la insu-
ficiencia renal y/o heptica, determinan modificaciones farmaco-
cinticas y en ocasiones, farmacodinmicas -tan significativas- que
justifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos uti-
lizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones
genticas sobre todo a nivel del metabolismo o las interacciones por
administracin concurrente de varios frmacos, explican muchas de
las diferencias observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente
muestra una respuesta anmala debida a otros factores como la no
adherencia al tratamiento, determinados hbitos como el tabaco o las
drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e incluso por pro-
blemas relacionados con la formulacin o va de administracin utili-
zadas.
La farmacocintica es la descripcin del recorrido de una droga
incorporada en el organismo.
En trminos simples, la farmacocintica es lo que el cuerpo le hace
a la droga. Farmacodinmica es lo que la droga le hace al cuerpo.
La farmacocintica es diferente a la farmacodinmica, que es la
descripcin cuantitativa de los efectos de la droga (actividad o toxici-
dad) en el tiempo.
Los cuatro componentes bsicos de la farmacocintica son:
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Una droga administrada por cualquier va, salvo la endovenosa,
debe ser absorbida, luego debe ser distribuida a cualquier o a todos los
Captulo 2
compartimientos del cuerpo a lo que es capaz de penetrar y finalmente
debe ser eliminado. La eliminacin de la droga en su mayora ocurre
por medio de metabolismo heptico o excrecin renal o una combina-
cin de los dos. El pulmn es otra va de excrecin.
Cualquier mdico y el anestesilogo, intensivista y emergentlogo
en particular que prescriba y utilice drogas, necesita un conocimiento
acabado de la farmacocintica. Esto es esencial si se desea utilizar las
mismas racionalmente, minimizando su toxicidad y evitando o previ-
niendo las interacciones droga-droga y droga-paciente cuando son
desfavorables.
Aunque la farmacocintica es mayormente una ciencia matem-
tica, los conceptos esenciales son pocos y fciles de entender. Inten-
taremos acercar al lector estos conceptos en forma sencilla. [2].
Importante por la gran vascularizacin sublingual
y por la gran humedad de la regin. Va rpida de
Sublingual absorcin farmacolgica, con prcticamente nulos
efectos locales. Puede ser una va de autntica
urgencia o de urgencia diferida.
Automedicacin. Se puede extraer con lavado
gstrico. Cmoda administracin. Presencia de
cido clorhdrico. La presencia de alimentos
retrasa el paso al intestino y por lo tanto, la
Oral absorcin. Si hay un retraso del vaciado gstrico,
el frmaco puede quedar inactivado. Cuando un
frmaco pasa al intestino, toda enfermedad
inflamatoria intestinal y/o toda disfuncin biliar
o pancretica pueden alterar seriamente la
absorcin del frmaco.
Los frmacos que van a la vena cava inferior,
Rectal van luego a la vena cava superior y no sufre
efecto primer paso heptico. Es poco previsible.
Tabla N 1: Vas de administracin enterales
Absorcin
Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorber-
se una vez que ha sido liberado de su forma de dosificacin cuando
se administra por va extravascular. Cuando un frmaco se adminis-
tra por va intravenosa o intraarterial (poco frecuente), ya sea en
bolo o perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se
deposita directamente en el torrente circulatorio.
La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est
condicionada por sus propiedades fisicoqumicas, por las caracters-
ticas de la formulacin y por la situacin clnica del paciente. La ele-
vada polaridad que presentan algunos frmacos limita su paso a travs
de las membranas biolgicas de carcter lipdico, restringiendo su
uso a la va parenteral. En algunos casos, la absorcin gastrointestinal
54 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

puede incrementarse introduciendo grupos hidrfobos que enmasca-
ren uno o ms grupos funcionales polares de la molcula del frmaco
de biodisponibilidad por va oral de algunos medicamentos.
La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absor-
cin de los medicamentos. La Tabla N 2 recoge los factores que afec-
tan a la velocidad de disolucin y que deben ser tomados en consideracin
en el desarrollo galnico de una formulacin farmacutica [3].
Vas de administracin parenterales
Subcutnea: Tiene dos caractersticas que condicionan la correcta
absorcin: 1. Vascularizacin del lugar donde se administra. 2.
Solubilidad del preparado. Cuanto ms vascularizada sea la zona,
ms rpida ser la absorcin. Los frmacos hidrosolubles pasan ms fluido de referencia (usualmente sangre o plasma) inmediatamente
fcilmente que los liposolubles. Los frmacos liposolubles se han de
administrar muy lentamente para no formar quistes aspticos. Es
bueno cambiar la zona de administracin para no formar liplisis
local (insulina). Para favorecer la rapidez, la friccin o calor local
crearn vasodilatacin y la absorcin ser ms rpida. Si administra- de distribucin puede parecer ser varias veces mayor que el volumen
mos una sobredosis, el fro enlentece la absorcin. No administrare-
mos nunca frmacos sobre lesiones cutneas (psoriasis).
Intramuscular: Todos los msculos son susceptibles de recibir
frmacos. Las zonas ms habituales son el glteo, el muslo y deltoides.
La gran vascularizacin permite la gran rapidez de absorcin. Evitar
inyeccin directa. Es una va dolorosa, se junta con anestsico. Cuan-
do se administra muy rpido, puede causar desgarro.
Intraperitoneal: Se utiliza poco. Es casi tan rpida como la
Intravenosa, por el contacto directo de la sustancia con los vasos.
Muy vascularizada. Se emplea en experimentacin animal. Su venta-
ja es la rapidez de absorcin y la desventaja es peritonitis y perfora-
cin de asas. Es una va incmoda pero no dolorosa.
Intravenosa: Va de urgencia. Administrar gran cantidad de
frmacos. No deben ser irritantes para la vena (flebitis). Si tiene ma-
las venas, se buscan dos vas. Si nos pasamos de dosis no podemos
hacer nada. Podemos crear un shock por velocidad por liberacin de
histamina y otras sustancias. Sobredosificacin por administracin
rpida. Es por esto que se deben administrar con lentitud. Cualquier
vena es buena, pero el catter ha de ser el adecuado segn el calibre
de la vena.
Intrasea: Se realiza en el esternn en los adultos. En los nios,
en la parte superior interna de la tibia. Se puede administrar un volu-
men de hasta 300 cc de lquido por minuto.
En la prctica clnica la absorcin de un frmaco se expresa en
funcin de dos parmetros: la concentracin srica o plasmtica mxi- cin con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que
ma (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentracin
(Tmax). Estos valores no expresan realmente las caractersticas de
absorcin de un frmaco, aunque s su capacidad para alcanzar la
circulacin sistmica. En realidad, las concentraciones sricas y los
tiempos a que stas se alcanzan son el resultado del equilibrio din-
mico establecido entre los diferentes procesos cinticos que regulan
la disposicin del frmaco en el organismo. [1]
Distribucin
Despus de la administracin parenteral u oral, una dosis de droga
se distribuye en todos los compartimientos y tejidos del cuerpo que
sea fsicamente capaz de penetrar. El tiempo que toma para que esto
ocurra se llama fase de distribucin y es usualmente razonablemente
rpido. Se dice que la droga se distribuye en un volumen imaginario,
llamado su volumen de distribucin (Vd). Este volumen es imaginario
porque est basado en muestras de concentraciones de drogas en un
despus de la dosis, con la suposicin que la dosis entera de la droga
es absorbida uniformemente por todo el cuerpo. Para drogas con
separacin en grasa, por ejemplo, concentraciones plasmticas,
inmediatamente despus de la dosis pueden ser muy bajas y el volumen
de un ser humano promedio. Sin embargo, Vd es un trmino til para
entender dnde la droga va y para calcular otros parmetros
farmacocinticos importantes. La distribucin es el proceso mediante
el cual el frmaco se incorpora desde la circulacin sangunea a los
diferentes rganos y tejidos corporales. Los procesos de distribucin
son, en consecuencia, procesos cinticos en los que se realiza una
transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintos
compartimientos corporales. Este proceso tiene una especial
importancia en frmacos que ejercen su accin en localizaciones
especficas como citotxicos, antimicrobianos y psicofrmacos. La
distribucin tisular depende de las caractersticas del frmaco, del
rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente.
Las propiedades fisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de
distribucin, pKa) y las propiedades farmacocinticas (volumen de
distribucin, grado de fijacin a protenas plasmticas, velocidad de
eliminacin) condicionan el acceso a diferentes rganos y tejidos
corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tratamiento
en procesos de localizacin extravascular. As, las caractersticas de
solubilidad de los opioides y su peso molecular facilitan su penetracin
en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el SNC. [1]
El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro uti-
lizado para poder expresar las caractersticas de distribucin de un
frmaco. Es un parmetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de
interpretar las concentraciones de frmaco en el organismo en rela-
relaciona la cantidad de frmaco en el organismo y con la concentra-
cin determinada a un tiempo dado.
Se trata pues de un parmetro sin un verdadero significado fisio-
lgico en trminos de espacio real, es decir, no se refiere necesaria-

Factores relacionados con el principio activo Factores relacionados con la formulacin Otros factores

Tamao de partcula
Factores que afectan a la superficie
Cantidad y tipo de excipientes
Factores que afectan a la solubilidad disponible para disolucin
Caractersticas de los granulados
Polimorfismo Tamao de partcula
del inyectable o forma slida
Estado amorfo y solvatacin Variables de preparacin
Fuerza de compactacin o compresin
cido libre, base o sal Errores durante la dilucin
Caractersticas de la calidad
Complejos, disoluciones slidas, eutcticos o preparacin
y preparacin de las cpsulas
Condiciones de almacenamiento
Envejecimiento

Tabla N 2: Factores que afectan a la velocidad de disolucin

 Captulo 2 - Farmacocintica bsica
mente a ningn compartimiento identificable del cuerpo. Es simple-
mente el tamao de un compartimiento hipottico necesario para con-
tener la cantidad de frmaco existente en el organismo si todo l
presentase la misma concentracin que se encuentra en plasma [4].
Los valores de volumen aparente de distribucin de los frmacos
oscilan entre 0.14-0.20 L/Kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, cido
valproico) y 1.5 L/Kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y
digoxina, con un volumen de distribucin superior de 3 L/Kg, constitu-
ye un buen ejemplo de acumulacin extravascular. El principal factor
que puede afectar al Vd es el grado de fijacin a las protenas
plasmticas y tisulares. Por ejemplo, una disminucin en la unin a
las protenas tisulares originar una disminucin del Vd por aumento
de la concentracin plasmtica; por el contrario, una disminucin en
la unin a las protenas plasmticas tender a incrementar el Vd, como
consecuencia de un aumento de la fraccin libre de frmaco que es la
fraccin capaz de distribuirse y eliminarse. Los frmacos se unen en
diferente grado a las protenas plasmticas en un proceso inmediato y
de naturaleza reversible. Slo la fraccin no unida a protenas pre-
senta actividad farmacolgica, pues son las nicas que pueden atra-
vesar las membranas biolgicas. La fraccin de frmaco que perma-
nece libre en el plasma tiene capacidad para difundir a los espacios
extravasculares [5].
El grado de fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas
es variable, pudiendo establecerse tres grupos:
1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio,
vancomicina.
2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.
3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina,
nortriptilina, cefazolina, DAINES, BDZ.
Las posibles modificaciones en el grado de fijacin a las prote-
nas plasmticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden te-
ner significacin clnica cuando el porcentaje supera el 80%. El paso
de los frmacos desde la circulacin a rganos y tejidos se produce
por procesos a favor de gradiente. Los frmacos con una semi-vida
o vida media de eliminacin corta ven limitada su capacidad de ac-
ceso a los compartimientos extravasculares, por lo que no alcanzan
concentraciones tisulares elevadas con los regmenes posolgicos
convencionales. Por el contrario, los frmacos con valores de semi-
vida de eliminacin elevados, pueden alcanzar concentraciones al-
tas y persistentes en rganos y tejidos accesibles.
Unin a protenas
La mayora de las drogas se une a protenas plasmticas en algn
grado. En general, sin embargo, la unin a protenas no juega un pa-
pel significativo en farmacocintica hasta que alcanza o excede el
80%. Esto es porque cambios transitorios en la unin a protenas
producen un aumento o disminucin significativa en la concentra-
cin libre (no unida) de la droga, si la mayor parte de la droga se une
normalmente a protenas. La unin a protenas est generalmente de-
terminada por la medicin de la cantidad de droga que est libre en
solucin cuando se aade una cantidad de solucin conocida al plas-
ma humano y se expresa como una relacin (porcentaje) de la con-
centracin de droga unida dividida por la concentracin de droga total.
El efecto de la unin a protena en la distribucin y actividad es
compleja. En parte, esto es debido a que algunas uniones a protenas
son de alta afinidad (glicoprotena cida 1) y algunas son de baja
afinidad (albmina) [1;6].
La glicoprotena cida 1 (AAG), una protena plasmtica
inducible, reduce la protena antiretroviral in vitro de un nmero de
inhibidores de proteasa HIV por un factor de 10 o ms. Este efecto es
probablemente mediado por la unin de alta afinidad de la droga con
la protena. Debido a que slo la droga libre est disponible para
55
penetrar las clulas, las concentraciones en plasma deben ser lo sufi-
cientemente altas para compensar este efecto.
Despus de que se administra una droga, sta se absorbe y alcanza
un pico de concentracin (Cmax) en tiempo Tmax. El Tmax es rara-
mente medido con exactitud ya que el muestreo de farmacocintica es
necesariamente intermitente. El contrario de Cmax es Cmin, la concen-
tracin de la droga mnima durante el intervalo de dosificacin, tam-
bin conocido como la concentracin de sequa. Cmin est siempre al
final del intervalo de dosificacin, y para una droga con aclararamiento
rpido o una vida media corta, puede ser cero [1].
Modelos experimentales
En farmacocintica se utilizan varios tipos de modelos pero fun-
damentalmente los compartimentales y los fisiolgicos.
Modelos compartimentales
Los modelos compartimentales son modelos determinados, por-
que las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo re-
querido para describir el perfil cintico del frmaco. Estos modelos
representan al organismo como una serie de compartimientos conec-
tados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimientos
necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del fr-
maco en el organismo es el ndice utilizado para categorizar estos
modelos. As, se habla de modelos monocompartimentales,
bicompartimentales o multicompartimentales. Un compartimiento no
tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgica real, sino que
est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo
sanguneo o afinidad por el frmaco. Se asume que en cada compar-
timiento la absorcin es instantnea y homognea y que la concentra-
cin en un punto del mismo es representativa del resto del comparti-
miento. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamiento din-
mico y la velocidad de los procesos se cuantifica mediante constantes
de velocidad de entrada y salida del compartimiento [7].
Modelos fisiolgicos
Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como mo-
delos de flujos o modelos de perfusin y estn basados en el conoci-
miento de datos anatmicos y fisiolgicos. La principal diferencia entre
estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fi-
siolgicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con
algunos frmacos, la extrapolacin de resultados al hombre es relativa-
mente sencilla y fiable mientras que la extrapolacin no es posible con
los modelos compartimentales.Estos modelos se construyen conside-
rando el flujo sanguneo en cada rgano o tejido y su volumen, exclu-
yendo aquellos en los que los frmacos no penetran. As, rganos tales
como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central
son, generalmente, excluidos, ya que la mayora de los frmacos apenas
penetran en ellos. Para describir cada rgano separadamente con
ecuaciones diferenciales se requeriran modelos muy complejos y con
gran dificultad matemtica.
La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su poten-
cial aplicacin para predecir el comportamiento cintico de los frmacos
en humanos a partir de datos obtenidos en la experimentacin animal.
Sin embargo, su aplicabilidad en la prctica clnica est muy limitada,
debido al tipo de informacin que requiere su utilizacin.
Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en
farmacocintica, como los modelos estocsticos o sistemas modelo-
independientes, pero su uso es ms restringido [7].
Pasaje al SNC
Algunos compartimientos corporales estn privilegiados farma-
colgicamente, siguiendo reglas diferentes de las del comportamiento
sanguneo (o central). Uno de los ms importantes de estos es el
56 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
sistema nervioso central (SNC). Algunas drogas parecen penetrar
pobremente al SNC porque son sacados por bombeo de forma acti-
va (por ejemplo la penicilina). Otras drogas pueden penetrar pobre-
mente porque estn altamente cargados y/o por su alto peso molecular
como la heparina).
La penetracin de drogas al SNC se expresa usualmente como
una fraccin, o relacin de las concentraciones en el lquido
cefalorraqudeo (LCR) dividido entre la concentracin sangunea.
Desafortunadamente, dado que es lgicamente ms difcil examinar
LCR (por puncin lumbar) que la sangre, la penetracin al SNC se
basa frecuentemente en comparar una sola muestra de LCR con una
muestra simultnea de sangre. Esto introduce mucha imprecisin en
la evaluacin de la penetracin al SNC, ya que la farmacocintica
(absorcin, distribucin y eliminacin) puede ser diferente de la
farmacocintica sangunea [1].
Otros compartimientos
Los mdicos a menudo se preguntan qu cantidad de la droga llega
a otros compartimientos corporales diferentes de la sangre o el LCR.
Por ejemplo, para proveedores de cuidados de HIV, transferencia de la
droga a travs de la placenta o en la leche materna o secreciones genitales
es de gran importancia. En general, a menos que una droga est alta-
mente cargada y/o tenga alto peso molecular, sta se distribuir amplia-
mente a fluidos corporales y tejidos. De este modo, la mayora de las
drogas cruzan la placenta y penetra en la leche materna en algn grado.
Las drogas lipoflicas pueden incluso estar concentradas en fluidos con
alto contenido graso, como la leche materna. Similarmente, la mayora
de las drogas, incluyendo agentes antiretrovirales disponibles, debern
estar presentes en secreciones genitales [8].
Eliminacin
La eliminacin engloba los procesos que contribuyen a la desapari-
cin del frmaco del organismo, es decir, la biotransformacin y la ex-
crecin. Algunos frmacos experimentan una importante inactivacin,
como ocurre con el fenobarbital, mientras que otros se transforman en
metabolitos activos, como sucede con parecoxib y diazepam.
Inmediatamente despus de que se administra una dosis de una
droga, el cuerpo empieza a eliminarla y a aclararla. La mayor parte de
las drogas se eliminan por metabolismo heptico o por excrecin renal,
o una combinacin de ambas. El metabolismo heptico vuelve la trans-
formacin qumica de la droga a una forma que sea ms liposoluble
(para su eliminacin en la bilis y heces) o ms no-renales y no-hepti-
co. Por ejemplo, algunas sustancias gaseosas pueden ser eliminadas
por exhalacin por los pulmones y algunas macromolculas pueden
ser eliminadas por ingestin y degradacin en clulas fagocticas como
macrfagos. La mayor parte de la eliminacin de drogas sigue una
cintica de primer orden. Esto es, una fraccin o porcentaje cons-
tante de la droga se elimina del cuerpo durante cada unidad de
tiempo [1].
Metabolismo de los frmacos o biotransformacin
Metabolizacin: cambios bioqumicos verificados en el organis-
mo por los cuales los frmacos se convierten en formas ms fcil-
mente eliminables. La metabolizacin junto con la excrecin
constituyen los procesos de eliminacin [8].
Fases de metabolizacin
I. El organismo trata de inactivar a la molcula. Lo consigue alte-
rando la estructura qumica de esa molcula. Consiste en reacciones de
oxidacin y reduccin, hidrlisis, descarboxilacin. Al modificar la
molcula, el resultado va a ser el metabolito, que es un frmaco que ha
pasado la primera fase de metabolizacin.
II. Fase de conjugacin. El frmaco o el metabolito procedente de
la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el
cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la mol-
cula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su
excrecin; pero en ocasiones, la conjugacin puede activar al frmaco
(p. ej. formacin de nuclesidos y nucletidos).
El frmaco se puede metabolizar en cualquier rgano (pulmones,
riones, plasma, intestino, placenta, SNC) pero el lugar ms importante
es el hgado. Existen frmacos siendo que absorbidos por la va diges-
tiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura.
No slo las enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el frmaco,
sino tambin la flora bacteriana.
El frmaco tambin puede metabolizarse en la sangre por pro-
tenas hidrolasas plasmticas.
La metabolizacin tambin puede tener lugar en el propio rga-
no diana.
En el SNC las neuronas poseen enzimas encargadas de la
metabolizacin de neurotransmisores que servirn para metabolizar
el frmaco.
Factores que modifican la metabolizacin
Fisiolgicos
Edad: en el recin nacido, porque no est desarrollado su meta-
bolismo y en el anciano, porque tiene un dficit enzimtico. Sexo:
en el varn habr una mayor metabolizacin que en las mujeres.
Embarazo: habr menos metabolizacin y puede existir toxicidad
sobre el feto y la madre. Genticos: hay personas que no metabolizan
diversos frmacos [9].
Patolgicos
Insuficiencia heptica, enfermedad del hgado, por la cual el h-
gado no tiene capacidad para metabolizar el frmaco [10].
Iatrognicos
Si se administran dos frmacos simultneamente, uno puede afec-
tar a la metabolizacin del otro activando o inhibiendo dicha
metabolizacin.
Un frmaco puede ser inductor metablico. ste puede actuar so-
bre una clula, lo que dar lugar a un aumento en la liberacin de enzi-
ma, pero tambin puede actuar directamente sobre otra enzima. Este
aumento en la concentracin de enzima acta sobre otro frmaco que
ha sido aplicado originando, como consecuencia, una disminucin en la
concentracin de este otro frmaco. Un ejemplo de inductores son los
barbitricos.
Pero tambin un frmaco puede actuar como inhibidor
enzimtico. Hay una enzima con varios sitios de unin y dos frmacos
compitiendo por el mismo lugar de metabolizacin de la enzima. Si
lo utiliza uno, el otro no puede ser metabolizado, por tanto aumentar
su concentracin [1;12].
Excrecin renal
Afortunadamente, la excrecin renal es predecible como una fun-
cin del aclaramiento de creatinina (en la mayora de los casos) y la
va metablica ms comn para la eliminacin de la droga, el
citocromo P450 3A4, no parece estar alterada por un polimorfismo
gentico clsico. Causas genticas de farmacocintica aberrante son
una excepcin en vez de la regla, y probablemente contribuyan al
fallo en el tratamiento y toxicidad de la droga con menos frecuencia
que factores como pobre adherencia o severidad de la enfermedad
subyacente.
 Captulo 2 - Farmacocintica bsica
La cintica de primer orden se diferencia de la cintica de orden
cero en que una proporcin constante (en vez de un porcentaje) de la
droga es eliminado durante cada unidad de tiempo. Una de las drogas
que se elimina por una cintica de orden cero es el etanol [13].
Debido a que las concentraciones de una droga determinan la ac-
tividad y toxicidad de la droga, es importante para el mdico entender
cunto tiempo dura una droga en el cuerpo despus de su administra-
cin y cmo estarn las concentraciones de la droga en algn mo-
mento. Para drogas con eliminacin de primer orden, la mayor parte
de la droga es eliminada del cuerpo despus de cuatro o cinco vidas
medias.
Vida media
El aclaramiento de la droga es un trmino de poco significado fisio-
lgico para mdicos y pacientes, y por eso la tasa de eliminacin es
usualmente descripta como una vida media (T). La vida media es un
trmino familiar que se aplica a otros procesos con cintica de primer
orden. El mayor peligro de usar la vida media para describir la elimina-
cin es que la mayora de las drogas no tienen una vida media nica, ya
que tienen vidas medias mltiples. Esto es porque la tasa de elimina-
cin de la droga frecuentemente cambia como una funcin de tiem-
po despus de la administracin. La vida media beta del tiopental es
de 6 a 12 horas, mientras que la duracin de su efecto no supera los
10-15 minutos cuando se administra en una dosis nica. Por ejem-
plo, hay una vida media asociada con la fase de distribucin (o alfa)
de la eliminacin de la droga, una vida media asociada con la fase de
eliminacin primaria (o beta) y una vida media para las fases termi-
nales (gamma, etc.).
Ya que estas fases pueden tener vidas medias muy diferentes, se
debe tener la precaucin de tener claros los conceptos cuando alguien
diga una vida media [14].
Otro trmino importante de la farmacocintica no compartimental
es el rea bajo la curva de concentracin-tiempo (AUC). Este trmi-
no puede usarse para calcular el aclaramiento total y los valores de
vida media para una droga. En adicin, AUC es frecuentemente usa-
do para comparar exposiciones de drogas alcanzadas con diferentes
dosis de la droga o para comparar farmacocintica en la presencia o
ausencia de una droga con el potencial de producir una interaccin
farmacocintica.
Biodisponibilidad
El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la ac-
tualidad, expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en
forma inalterada a la circulacin sistmica y la velocidad a que dicho
acceso se produce. La biodisponibilidad de un frmaco no depende
slo de la absorcin sino tambin de aquellos procesos que disminu-
yen su exposicin sistmica, como el metabolismo presistmico al
que se denomina, genricamente, efecto del primer paso heptico.
Ya que la biodisponibilidad de una dosis intravenosa se asume que es
100% (o una biodisponibilidad fraccional de 1.0), F se calcula mejor
como la relacin entre las concentraciones de la droga -por ejemplo la
AUC- despus de administrada por la ruta de inters usualmente oral)
comparada con la misma dosis administrada intravenosamente [1;15].
Dosificacin
El objetivo general de la farmacocintica puede resumirse en usar
los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del
efecto del frmaco. Por tanto, para que pueda hablarse de
farmacocintica es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones ma-
temticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin. Pero recordemos siempre que
estos en general son modelos matemticos que pueden no se seme-
jantes al de un organismo humano.
57
La seleccin del rgimen de dosificacin inicial para un paciente
con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma emprica de acuer-
do a los datos clnicos, experiencia profesional y criterio del mdico o
bien racionalmente de acuerdo a diferentes mtodos o estrategias basa-
das en la aplicacin de criterios farmacocinticos. La titulacin de la
posologa se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones
sricas de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus pro-
piedades farmacocinticas [16].
Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de for-
ma reversible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico
estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de
accin, tambin denominado biofase. Puesto que, de forma habitual,
la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse a la
determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero o
plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por
ejemplo en opioides, ya que stos fluidos estn en contacto directo
con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en
las concentraciones ser un reflejo de las modificaciones en el efecto
farmacolgico. La evolucin temporal de las concentraciones est
determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en el
organismo:
Liberacin a partir de la forma farmacutica.
Absorcin, acceso del frmaco inalterado a la circulacin
sistmica.
Distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo la
biofase.
Metabolismo del frmaco en el organismo por biotransfor-
macin de la molcula original a uno o varios metabolitos,
ms hidrosolubles que suelen ser menos txicos y menos efec-
tivos que el frmaco original y facilita su excrecin o sus
metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar,
salival, etc.).
La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, ge-
neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin,
origina una curva de concentraciones plasmticas-tiempo. Cuando
un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolo o perfu-
sin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se deposita
directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos cinticos
experimentados por un frmaco en el organismo concurren en el tiem-
po, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absor-
cin y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de
distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en conjun-
to reciben el nombre de disposicin [17].
Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin
con las concentraciones en el lugar de accin y la concentracin
plasmtica est en equilibrio con la concentracin en tejidos, la CME
representa a la concentracin mnima necesaria en los receptores para
que se produzca el efecto farmacolgico deseado; de forma similar,
la CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a mani-
festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiem-
po necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efecto
farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocupados, lo
cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentra-
cin plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta
alcanzar un mximo). La duracin de la accin farmacolgica es la
diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y el tiempo necesa-
rio para que la concentracin plasmtica descienda por debajo de la
CME. La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
ciones ms importantes en la semi-vida de eliminacin de los frmacos
poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a travs del
rin. En estos pacientes es necesaria una aceptacin de la posologa
a fin de evitar su acumulacin en el organismo, sobre todo en el caso
58 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
de frmacos potencialmente txicos. Habitualmente la posologa se
ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina
[1].
Optimizacin de la posologa
La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada
a mejorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen
teraputico. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuen-
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien-
to farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos
parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que
con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto, pero
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fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos (ver tam-
bin captulos 3, 18, 19, 20).
Conclusiones
Como puntales de la farmacocintica y farmacodinamia, las vas
de administracin influyen en la absorcin, la distribucin, el meta-
bolismo y la excrecin de todos los frmacos que son tambin afecta-
dos por la posologa, la proporcin y cantidad del principio activo as
como la formulacin y otros factores farmacuticos que deben tener-
se en cuenta en la prescripcin y la dispensacin de cualquier medi-
camento que se ordena a un paciente.
11. Wagner JG. Farmacocintica Clnica. Editorial Revert.
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Dosificacin y efectos adversos de las drogas
Miguel ngel Paladino
Por qu hay que saber de farmacologa?
Las acciones importantes de los seres humanos generalmente
son el fruto de una planificacin cuidadosa. Antes de tomar una deter-
minacin evaluamos y consideramos los riesgos y beneficios que nos
deparar la misma. Sin embargo, rara vez tomamos las mismas precau-
ciones cuando elegimos los frmacos para un acontecimiento fortuito.
Es poco frecuente que los mdicos ocupados en la emergencia mdica
preparemos una estrategia ante un enfermo. En general, no justipreciamos
el impacto sobre el paciente del acto y menos an las variaciones que
pueden ejercer durante el incidente las variaciones fisiopatolgicas del
mismo. Sin embargo, el crear una estrategia adecuada ante cada indivi-
duo que debemos medicar debe ser un acto cotidiano. El delinear una
estrategia debe ir acompaado por una tctica razonada.
Introduccin
La clnica para toda la medicina comprende dos grandes captu-
los que son:
1. el conocimiento de las drogas y
2. el conocimiento del paciente
Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a los
frmacos es necesario conocer de las mismas -fundamentalmente- su
farmacocintica, su farmacodinamia, los efectos colaterales y adversos,
las indicaciones y las contraindicaciones. A su vez, del paciente debe-
mos conocer su fisiologa normal (geronte, embarazada, recin naci-
do), su fisiopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa agregada.
Variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas
Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano esta en cons-
tantes cambios anatomofisiolgicos para adaptarse mejor al medio
ambiente o por la degeneracin que ocasiona el paso del tiempo.
Desde el punto de vista de la urgencia nos interesan estos cambios,
pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos estrategias tera-
puticas, porque producen cambios fisiolgicos que aumentan o dismi-
nuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el mdico.
Bsicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de dis-
tribucin (VD) y la excrecin, que indirectamente modifican la vida
media plasmtica.
Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin,
generalmente un receptor, desde el lugar de administracin. Este trans-
porte depende bsicamente del gasto cardaco, de la perfusin de los
tejidos y del coeficiente de particin tejido-sangre de cada droga. Los
cambios farmacocinticos pueden producir cambios en magnitudes de
efectos distintos, en el comienzo del efecto o de la duracin de
accin.
En general, los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos son
consecuencia de la maduracin y de cambios en la relacin agua/prote-
nas/lpidos de los tejidos. Los principales cambios son:
1. Cambios en la composicin corporal
2. Tamao y flujo sanguneo tisular
Captulo 3
3. Solubilidad en los tejidos
4. Unin a protenas
5. Desarrollo y cambios en la capacidad metablica tisular
6. Desarrollo y densidad de receptores
POR QU ES NECESARIO CONOCER
LA FARMACOLOGA?
Porque hay un nmero de indeterminado de pacientes que se
complican por no conocer lo bsico de la farmacologa y otro
porcentaje por desviaciones previsibles de la farmacocintica
normal.
Los cuatro primeros tems modifican el volumen de distribu-
cin de las drogas, el quinto modifica la excrecin y el ltimo, la
farmacodinamia.
Variaciones individuales
Las variabilidad de los parmetros farmacocinticos hacen dif-
cil predecir la magnitud de la respuesta clnica a un frmaco deter-
minado. Algunos pacientes pueden metabolizar un frmaco tan
rpidamente que no se alcanzan concentraciones teraputicas ni en
el plasma ni en los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser
tan lento que con las dosis habituales se obtienen concentraciones
txicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmticas de fenitona
en el estado estacionario oscilan entre 2.5 y 40 mg/L (de 10 a 160 m
mol/L) tras administrar la misma dosis (300 mg) a pacientes dife-
rentes. Parte de esta variabilidad se debe -entre otros factores- a
diferencias en la cantidad de citocromo P450, la enzima clave dis-
ponible en el hgado y a diferencias en la afinidad de la enzima por el
frmaco. Los factores genticos desempean un papel importante
en la determinacin de estas diferencias. Tambin contribuyen otros
factores, como las enfermedades intercurrentes (especialmente las
nefropatas y las hepatopatas crnicas), alteraciones en las prote-
nas, pH, temperatura, equilibrio cido-base y las interacciones
farmacolgicas.
Para casi cualquier frmaco la velocidad de metabolismo por
parte de una enzima o sistema enzimtico alcanza un lmite mximo
(lmite de capacidad). A concentraciones teraputicas, por lo gene-
ral slo se ocupa una pequea fraccin de los centros activos de la
enzima, y la velocidad de metabolismo aumenta de manera propor-
cional a la concentracin plasmtica. Sin embargo, en algunas oca-
siones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos.
En estas circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en
proporcin a la concentracin plasmtica [1].
Dosificacin
El objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en usar
los datos estudiados para realizar predicciones en la magnitud del efec-
60 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
to del frmaco. Por tanto, para que pueda hablarse de farmacocintica
es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los re-
sultados obtenidos en los estudios de absorcin, distribucin, metabo-
lismo y excrecin. Pero recordemos siempre que estos en general son
modelos matemticos que pueden no ser semejantes al de un organismo
humano.
La seleccin del rgimen de dosificacin inicial para un pacien-
te con una enfermedad aguda, puede efectuarse de forma emprica de
acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesional y criterio del mdi-
co o bien racionalmente de acuerdo a diferentes mtodos o estrate-
gias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos. La titulacin
de la posologa se realiza en algunos casos a partir de las observaciones
de la magnitud de la respuesta o ms infrecuentemente de las concentra-
ciones sricas de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus
propiedades farmacocinticas.
Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de
forma reversible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico
estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de
accin, tambin denominado biofase. Puesto que, de forma habi-
tual, la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse
a la determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero
o plasma, como alternativa razonable, pero no siempre atinada, por
ejemplo en opioides, ya que stos fluidos estn en contacto directo
con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en
las concentraciones ser un reflejo de las modificaciones en el efec-
to farmacolgico. La evolucin temporal de las concentraciones est
determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en el
organismo, que ya hemos descrito ms arriba:
Liberacin a partir de la forma farmacutica
Absorcin, acceso del frmaco inalterado a la circulacin
sistmica
Distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo
la biofase
Metabolismo del frmaco en el organismo por
biotransformacin de la molcula original a uno o varios
metabolitos, ms hidrosolubles que suelen ser menos txi-
cos y menos efectivos que el frmaco original y facilita su
excrecin o sus metabolitos del organismo por cualquier va
(renal, biliar, salival, etc.)
La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, ge-
neralmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin,
origina una curva de concentraciones plasmticas-tiempo. Cuando
un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolo o en
Peso Superficie Cabeza
Grupo Superficie
Kg. corporal m3
corporal %
Neonato 1a3 0.2 21
Lactante 3-15 0.45 19
Nio 2 a 10 aos 15 a 30 1.05 15
Nio 10 a 14 aos 30 a 50 1.25 13
Adulto mayor 17 aos 50 a + + de 1.75 10
Tabla N 1: Relaciones corporales a travs de los aos
perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se de-
posita directamente en el torrente circulatorio. Aunque los procesos
cinticos experimentados por un frmaco en el organismo concurren
en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la
absorcin y posteriormente el predominio corresponde a los proce-
sos de distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en
conjunto reciben el nombre de disposicin.
Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin
con las concentraciones en el lugar de accin y la concentracin
plasmtica est en equilibrio con la concentracin en tejidos, la CME
representa a la concentracin mnima necesaria en los receptores para
que se produzca el efecto farmacolgico deseado; de forma similar,
la CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a mani-
festar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al
tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del
efecto farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocu-
pados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la
concentracin plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica obser-
vada (hasta alcanzar un mximo). La duracin de la accin
farmacolgica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y
el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica descienda por
debajo de la CME.
La insuficiencia renal es el factor responsable de las modifica-
ciones ms importantes en la semi-vida de eliminacin de los
frmacos poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a
travs del rin. En estos pacientes es necesaria una aceptacin de
la posologa a fin de evitar su acumulacin en el organismo, sobre
todo en el caso de frmacos potencialmente txicos. Habitualmente
la posologa se ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclara-
miento de creatinina [2].
Optimizacin de la posologa
La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada
a mejorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen
teraputico. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuen-
cia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamien-
to farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos
parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que
con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto,
pero fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos
[3]. Los mtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas
conocidas del frmaco, del paciente y de la enfermedad que influyen en
los parmetros farmacocinticos. Estos mtodos se utilizan habi-
tualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia
Tronco Miembro Miembro Relacin
% Superior % Inferior % Superficie Corporal/peso
30 19 28 0.066
32 19 30 0.045
32 19 34 0.036
32 19 36 0.025
32 19 37 0.025
 Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 61

renal y, con mayores dificultades, en la insuficiencia heptica. La
farmacocintica de poblaciones es de gran utilidad ante la posibili-
dad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran
significativamente la capacidad de prediccin.
Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, es-
pecialmente en algunos subgrupos de poblacin (pacientes crticos,
nios, ancianos, etc.), presentan muchas dificultades. La caracteri-
zacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene su
aplicacin ms importante en el campo de la dosificacin de medi-
camentos, tanto en el diseo del rgimen inicial, dosificacin a
priori, como en la individualizacin o titulacin de la posologa de
las drogas con escaso margen de seguridad, sobre todo en paciente
en emergencia o bajo anestesia [1;3].
Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa pre-
decir las concentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la
posibilidad de que stas se siten fuera del intervalo o ventana terapu-
tica a fin de prever la necesidad y frecuencia de seguimiento del pacien-
te. Habitualmente se utilizan los parmetros de efectos fijos (hipotensin,
apnea, bradicardia, etc.) para establecer las pautas de dosificacin ini-
ciales; no obstante, de esta forma se predice nicamente la curva media
de concentraciones, de la cual puede diferir significa-tivamente la evo-
lucin de las concentraciones del frmaco en un determinado pa-
ciente. Slo el conocimiento de los parmetros de efectos aleatorios
permite estimar en qu medida puede desviarse del valor medio la con-
centracin srica que realmente se va a alcanzar en cada paciente. Se
puede afirmar, por tanto, que los parmetros de efectos aleatorios
interindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad
del frmaco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales
permiten establecer lmites de modificaciones mnimas en la dosifica-
cin y ayudan predecir y/o a identificar errores en la determinacin de
las concentraciones sricas [4].
En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que
facilitan la optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de
las concentraciones sricas de frmacos o de sus metabolitos. Las tc-
nicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva
y constituyen una aplicacin del teorema de Bayes a la estimacin de
los parmetros farmacocinticos individuales. Actualmente los mto-
dos bayesianos estn incorporados en diversos programas informticos
de farmacocintica clnica. En esencia, este mtodo combina la infor-
macin de los parmetros farmacocinticos de poblacin con los datos
de las concentraciones sricas determinadas en el paciente para obtener
las estimadas de los parmetros farmacocinticos individuales. Este
proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms informacin
hasta que las concentraciones sricas observadas y la respuesta clnica
se consideren aceptables. La correcta implementacin de estas tcnicas
bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres
tipos de parmetros de poblacin que caracterizan el comportamiento
cintico del frmaco. Es importante considerar que las estimadas de
estos parmetros debern ser obtenidas a partir de datos proceden-
tes de poblaciones especficas de pacientes de caractersticas simi-
lares a las de la poblacin sobre la que se aplican las tcnicas bayesianas.
La farmacocintica de poblaciones proporciona n instrumento esencial
y con enormes perspectivas de futuro ya que permitir considerar todas
aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente
en la cintica de disposicin del frmaco. Con ello se debera conseguir
un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y por
tanto asegurase una optimizacin de la posologa [5].
Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la
teraputica y especialmente en el tratamiento de las enfermedades in-
fecciosas en pacientes de UCI, grandes quemados, pacientes
hematolgicos, neonatos, etc. La aplicacin de criterios farmacocin-
ticos en la planificacin de los esquemas posolgicos y en el segui-
miento del tratamiento mejora la calidad de la prescripcin y reduce
los costos sanitarios.
Toma de decisiones teraputicas
Las decisiones teraputicas se encuentran entre las decisiones ms
difciles en la prctica mdica y constituyen una parte esencial de la
medicina.
Por qu se debe tratar al paciente y con qu frmaco?
La primera tarea teraputica del mdico consiste en determinar si el
paciente tiene un trastorno que se beneficiara con el tratamiento
farmacolgico. Para algunas afecciones no existe un tratamiento es-
pecfico de la enfermedad, aunque el tratamiento sintomtico pueda
ser til. Si est indicado el tratamiento, el mdico tiene entonces que
considerar sus efectos adversos y decidir si el tratamiento debera
prescribirse [1].

Dosis prescripta Cooperacin del paciente Mecanismo Definicin Componentes

Errores de medicacin de la respuesta

Ritmo y magnitud de la absorcin
Dosis administrada Distribucin en fluidos biolgicos
Concentracin en
el sitio de accin
Intensidad de efecto
Sistemas integrados
Sistmico Efecto
entre s: Sistema nervioso,
Tamao y composicin corporal sobre un sistema
cardiovascular. etc.
Unin en plasma y tejidos Actividad metablica,
Efecto sobre
Ritmo de eliminacin Tisular crecimiento, secrecin,
una funcin de los
contraccin-dilatacin.
tejidos
Variables fisiolgicas
Factores patolgicos Sustancias bioqumicas
Factores genticos ligadas al sitio de accin:
Celular Transduccin canal inico, protena G,
Interaccin con otros frmacos
enzima, etc.
Desarrollo de tolerancia
Interaccin con
Interaccin frmaco-receptor Molecular el sitio de accin Receptor, canal inico,
Estado funcional molecular enzima, etc.
Efectos placebo del frmaco

Tabla N 2: Factores que modifican el efecto farmacolgico Tabla N 3: Niveles de accin de los frmacos [6]
62 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Cules son los costos y los beneficios esperados del
tratamiento?
El mdico tiene que sopesar:
Los posibles beneficios del tratamiento para el paciente
El riesgo de los efectos adversos
El costo de salud si el tratamiento produce efectos adversos
El costo econmico
Habitualmente, los beneficios del tratamiento son la utilidad para
un paciente concreto, como por ejemplo liberarse del dolor. Sin embar-
go, hay circunstancias en que los beneficios corresponden a la sociedad
como un todo (p. ej., las vacunas reducen la prevalencia de la enferme-
dad en la comunidad).
Los costos inciden sobre:
El individuo, que puede sufrir efectos adversos
La sociedad, si el gobierno o las organizaciones aseguradoras
pagan los frmacos caros
Deteccin de las reacciones adversas a fr-
macos
Las reacciones adversas a frmacos imitan con frecuencia en-
fermedades ordinarias. Las reacciones graves tienden a afectar a:
Sistemas en los que existe una rpida proliferacin celular (p.ej.,
la piel, el sistema hematopoytico y el revestimiento intestinal)
Sistemas donde los frmacos se detoxifican o metabolizan
y se excretan (p.ej., el hgado y los riones)
Ejemplos tpicos son efectos adversos, en especial los poco fre-
cuentes, pueden ser difciles de diagnosticar. Los mdicos tienen
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo
frmaco es causado por ste. No obstante, puesto que un mdico
general podra trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia
aplsica, la deteccin de las reacciones farmacolgicas adversas
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el
mdico, el farmacutico y otros profesionales sanitarios.
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dram-
ticas, difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rpido.
Una reaccin anafilctica que aparece a los pocos minutos de
una inyeccin de penicilina y se caracteriza por edema tisular,
broncoespasmo y colapso cardiovascular es obviamente un efecto
adverso. Es mucho ms problemtico detectar efectos adversos, que
aparecen solo despus de un tratamiento prolongado, o los de co-
mienzo larvado, y es incluso ms difcil detectar efectos adversos
que ocurren despus de interrumpir la administracin del frmaco.
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presentacin
natural son ms difciles de detectar que los que tienen rasgos carac-
tersticos, y cuanto ms comn es la enfermedad, tanto ms difcil es
reconocer cualquier aumento debido al frmaco. El rarsimo defecto
de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida
por clnicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de
espina bfida en bebs nacidos de mujeres que utilizaban el frmaco
antiepilptico valproato sdico durante el embarazo slo pudo ser
verificado mediante estudios clnicos cuidadosamente diseados.
Si el perodo de tiempo entre la exposicin de un frmaco y un
efecto adverso es caracterstico de una accin concreta, lo ms pro-
bable es que el frmaco sea la causa.
Para decidir si un efecto adverso que aparece con el tratamiento se
debe a ste, tiene que tenerse en cuenta su curso temporal en relacin
con su naturaleza y su exposicin al frmaco.
Un efecto adverso que ocurre antes de la exposicin no puede ser
usado por el frmaco. Los efectos adversos pueden aparecer:
Poco despus de la exposicin (p. ej., anafilaxia a la inyeccin
de vancomicina: Sndrome del hombre rojo vasodilatacin
y colapso previo a una anestesia)
Pocos das despus de la exposicin (p.ej., enfermedad del
suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por
ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa)
Despus de un tratamiento crnico (p. ej., sndrome de
Cushing iatrognico despus de tratamiento crnico con
glucocorticoides)
Tras la interrupcin del tratamiento (p.ej., sndromes de
supresin por benzodiazepinas o inhibidores de la recaptacin
de 5 hidroxitriptamina)
En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la
talidomida, embriopata retinoide)
Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
medula sea, son efectos adversos caractersticos de frmacos.
La causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabi-
lidad un frmaco si dicho efecto desaparece despus de interrumpir
la administracin del frmaco (desestimulacin) y reaparece des-
pus cuando se reinicia su administracin. Un frmaco es el respon-
sable ms probable de un efecto adverso:
Si se sabe bien que dicho efecto adverso ocurre con el frmaco
Si el efecto adverso se ha identificado como propio de una
clase de frmacos y el frmaco sospechoso se parece a dicha
clase (p.ej., la tos es un efecto adverso asociado con los
inhibidores de la enzima conversora o convertidora de
angiotensina)
La mayora encaja en ese esquema, aunque algunos pueden ajus-
tarse a ms de una categora, mientras que otros pueden ser difciles
de clasificar. Los efectos adversos clasificados como poco frecuen-
tes son impredecibles, sin relacin con la dosis y a menudo graves,
por ejemplo, la anafilaxia, que puede conducir a un colapso
cardiovascular mortal), la insuficiencia renal y heptica y la supre-
sin de la medula sea [6].
Interacciones droga-paciente
Hay variaciones en la magnitud del efecto de las drogas que
dependen de diversos factores. Algunos de ellos estn relacionados
con el estado general del paciente y dependen de las variaciones
fisiolgicas o fisiopatolgicas [1;3].
El fin de la evaluacin preoperatoria del paciente es:
Optimizar el estado del paciente.
Reducir la morbimortalidad.
Elaborar una estrategia.
Elaborar una tctica para su manejo.
Cmo podemos entender que las drogas tengan
diferente magnitud de respuesta?
Retomamos el concepto de que La variabilidad del efecto de
un medicamento se debe a las diferentes concentraciones que al mis-
mo tiempo alcanza en el sitio de accin o receptor, puede desenca-
denar respuestas fisiofarmacolgicas distintas.
Esta variabilidad es un serio problema cuando se introducen drogas
en el organismo y pueden provocar:
Falta de eficacia
Efectos adversos inesperados
Tres causas de variabilidad son dependientes del paciente:
Edad
Factores genticos
Estados fisiolgicos y patolgicos (p. ej., obesidad, embara-
zo, hepatopatas, hipovolemia, hipotermia, acidosis, etc.)
La edad puede afectar distintas etapas, tanto farmacodinmicas
(ms o menos sitios de accin) como farmacocinticas.
 Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas 63

Las alteraciones con respecto a la edad son muchas e incluso algu-
nas son poco conocidas an, pero creemos necesario resaltar las ms
frecuentes como gua para detectar otras posibilidades.
Deteccin de las reacciones adversas a frmacos
Riesgo es la posibilidad de sufrir dao ante un hecho que impli-
ca peligro, el usar el trmino implica hacer una estimacin de una
lesin especfica y potencial.
Factor de riesgo es una caracterstica asociada con mayor pro-
babilidad de morbimortalidad, pero no identifica en quin
especficamente ocurrir alguna complicacin, requirindose de una
evaluacin y prediccin individualizada.
La eleccin racional de los agentes teraputicos exige algunos re-
quisitos previos:
Diagnstico preciso
Conocimientos de la fisiopatologa del paciente
Conocimiento de la accin de los frmacos en pacientes
normales y enfermos
Confiabilidad en la calidad de la elaboracin del producto
farmacutico utilizado
Evaluar la eficacia del tratamiento y sus efectos txicos y
as establecer las normas para su prosecucin
Pese a seguir todos estos pasos el xito teraputico no es siem-
pre posible. El uso de las drogas entraa un potencial efecto txico,
ya que no existen drogas libres de toxicidad o efectos colaterales
que puedan producir efectos indeseables y pueden provocar serias
consecuencias en la salud del paciente, de carcter imprevisibles, en
algunas circunstancias.
La utilidad teraputica de un frmaco depende fundamentalmente
de su capacidad para producir los efectos deseados, slo con un mnimo
de efectos no deseados adversos. Esta propiedad de los frmacos se
denomina margen de seguridad. El margen de seguridad a menudo est
sujeto a amplias variaciones entre los diferentes pacientes y an en
el mismo enfermo.
Los efectos adversos de los agentes farmacolgicos empleados
en la teraputica son considerados como parte integrante e inseparable
de su accin farmacolgica. Al analizar los efectos adversos de las
drogas es evidente que los mismos responden a etiologas mltiples.
En efecto, no interviene solo en su gnesis la cuanta de la dosis
administrada, sino que, esquemticamente, se puede afirmar que al
igual que en todos los fenmenos biolgicos, hay que considerar
adems la naturaleza o caracterstica del organismo que recibe la droga.
El efecto farmacolgico es un fenmeno estadstico. El efecto indi-
vidual es una apreciacin relativa del efecto en un universo; es una pro-
babilidad de que el fenmeno ocurra dentro de ciertos lmites.
La unin droga receptor siempre genera efectos
deseados?
No. Puede ser que algn efecto sea no deseado y a veces este
efecto puede ser adverso o txico. Efecto deseado: Es el que bus-
camos.
Efecto colateral: Es un efecto no buscado, pero que est dentro
de las acciones del frmaco y que aparece como extensin de su
accin farmacolgico. Es decir que son efectos inevitables de la
accin de los frmacos cuya repercusin en el organismo puede ser
adversa o no, pero que siempre est presente y cuya magnitud de-
pende de una importante cantidad de factores.
El efecto txico puede ser por sobredosis o por disminucin de
la sensibilidad del paciente, idiosincrasia, alergia, etc. Es un efecto
definido como perjudicial para el organismo.
Veamos un ejemplo diario. Cul es el efecto deseado de la
atropina? Una respuesta lgica es la de disminuir las secreciones
salivales en la premedicacin. Por lo tanto la taquicardia es un efecto
no deseado, que se transforma en adverso cuando nuestro paciente
es un cardipata en el cual el aumento del consumo de oxgeno puede
ser perjudicial. Pero si nuestro paciente est bradicrdico, la
taquicardia de la atropina es el efecto buscado y la sequedad bucal
es un efecto indeseable. La excitacin psicomotriz y la posterior
depresin del SNC es un efecto txico del frmaco ya que se ve en
general fuera del rango teraputico.
Cmo detectamos las reacciones adversas a los
frmacos?
Las reacciones adversas a frmacos imitan con frecuencia en-
fermedades ordinarias.

Tipo de efecto Definicin Ejemplos

Extensin de su Efectos adversos cuya aparicin es previsible y comn Hipoglucemia por la accin de la insulina.
accin farmacolgica por la farmacologa de la droga y depende de la dosis o Taquicardia de la atropina. Bradicardia de los
de la sensibilidad del paciente. Rara vez son peligrosos. beta bloqueantes.

Efectos adversos cuando se interrumpe bruscamente el Arritmias por retiro de betabloqueantes.

De supresin tratamiento, generalmente estn implicados mecanismos Hipertensin por supresin de clonidina.
de regulacin de receptores.

Anafilaxia por penicilnicos. Reacciones

Efectos adversos que aparecen en forma impredecible,
Poco frecuentes anafilactoides no inmunolgicas. Necrosis
no estn relacionados con la dosis y tienen a menudo una
heptica por Halotano, Nefropatas y supresin
elevada incidencia de morbimortalidad.
de la mdula sea por Daines.

Efectos adversos que slo se presentan durante el Sndrome de Cushing con los glucocorticoides.
Crnicos Discinesia orofacial por los neurolpticos.
tratamiento prolongado.

Aparecen ajenos al tratamiento en los hijos o tiempo Neoplasias por agentes alquilantes usados para
Diferidos despus de suspendida la droga el Hodgkin. Malformaciones por la fenitona.

Tabla N 4: Tipos de efectos adversos

64 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las reacciones graves tienden a afectar a:
Sistemas en los que existe una rpida proliferacin celular
(p.ej., la piel, el sistema hematopoytico y el revestimiento
intestinal)
Sistemas donde los frmacos son detoxifican o metabolizan
y se excretan (p.ej., el hgado y los riones)
Ejemplos tpicos son efectos adversos, en especial los poco fre-
cuentes, pueden ser difciles de diagnosticar. Los mdicos tienen
que considerar si cualquier efecto asociado con el uso de un nuevo
frmaco es causado por ste. No obstante, puesto que un mdico
general podra trabajar toda su vida sin atender un caso de anemia
aplsica, la deteccin de las reacciones farmacolgicas adversas
comunes y no comunes requiere vigilancia por parte del paciente, el
mdico, el farmacutico y otros profesionales sanitarios.
Todos los efectos adversos se presentan al mismo
tiempo?
Las reacciones adversas son muy evidentes cuando son dramticas,
difieren de la enfermedad natural y son de comienzo rpido Una reac-
cin anafilctica que aparece a los pocos minutos de una inyeccin de
penicilina y se caracteriza por edema tisular, broncoespasmo y colapso
cardiovascular es obviamente un efecto adverso. Es mucho ms proble-
mtico detectar efectos adversos, que aparecen solo despus de un tra-
tamiento prolongado, o los de comienzo larvado, y es incluso ms difcil
detectar efectos adversos que ocurren despus de interrumpir la admi-
nistracin del frmaco.
Los efectos adversos que simulan una enfermedad de presenta-
cin natural son ms difciles de detectar que los que tienen rasgos
caractersticos, y cuanto ms comn es la enfermedad, tanto ms dif- pero se diferencia de sta, en que sta regida por mecanismos sub-
cil es reconocer cualquier aumento debido al frmaco. El rarsimo de-
fecto de la focomelia causada por la talidomida fue observado enseguida
por clnicos experimentados. En contraste el aumento de riesgo de espi-
na bfida en bebs nacidos de mujeres que utilizaban el frmaco
antiepilptico valproato sdico durante el embarazo slo pudo ser
verificado mediante estudios clnicos cuidadosamente diseados.
Hay relacin entre la exposicin al frmaco y el efecto
indeseable?
Algunos pacientes son ms susceptibles que otros a los efectos ad-
versos de los frmacos Si el perodo de tiempo entre la exposicin de un
frmaco y un efecto adverso es caracterstico de una accin concreta, lo
ms probable es que el frmaco sea la causa. Para decidir si un efecto
adverso que aparece con el tratamiento se debe a ste, tiene que tenerse
en cuenta su curso temporal en relacin con su naturaleza y su exposi-
cin al frmaco. Un efecto adverso que ocurre antes de la exposicin no
puede ser usado por el frmaco.
Los efectos adversos pueden aparecer:
Poco despus de la exposicin (p.ej., anafilaxia a la penicilina,
vasodilatacin y colapso tras una inyeccin de vancomicina: el
hombre rojo)
Pocos das despus de la exposicin (p.ej., enfermedad del expuesto crnicamente, meses o aos, a la exposicin de estos agen-
suero debido a antitoxinas anticobra equina, un exantema por
ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa)
Despus de un tratamiento crnico (p. ej., sndrome de
Cushing iatrognico despus de tratamiento crnico con
glucocorticoides)
Tras la interrupcin del tratamiento (p.ej., sndromes de
supresin por benzodiazepinas o inhibidores de la
recaptacin de 5 hidroxitriptamina
En generaciones subsiguientes (p. ej., focomelia con la
talidomida, embriopata retinoide)
Ciertos efectos adversos, como la anafilaxia y la aplasia de la
medula sea, son efectos adversos caractersticos de frmacos. La
causa de un efecto adverso reversible es con mayor probabilidad un
frmaco si dicho efecto desaparece despus de interrumpir la admi-
nistracin del frmaco (desestimulacin) y reaparece despus cuan-
do se reinicia su administracin (reestimulacin).
Cmo podemos explicar la incidencia distinta de
efectos adversos?
Existen una serie de individuos que son particularmente sensi-
bles o resistentes a un frmaco, es decir, que reaccionan en una for-
ma distinta. Para describir a esas personas se usan trminos
especficos que se han ido modificando en relacin con mejores co-
nocimientos de la etiologa de los mismos. Su nomenclatura todava
no es clara. El paciente es hiperreactivo si el compuesto produce un
efecto con poca cantidad del frmaco. Los individuos resistentes a
los efectos del medicamento se denominan hiporeactivos.
Tolerancia y taquifilaxia
La tolerancia implica el desarrollo de una menor respuesta,
hiporreactividad adquirida por el paciente como resultado de la ad-
ministracin de un frmaco. La taquifilaxia implica una tolerancia
aguda que se desarrolla rpidamente (una o dos dosis).
Idiosincrasia
La idiosincrasia describe el efecto inusual de un frmaco, inde-
pendientemente de su intensidad o dosificacin en una pequea par-
te de la poblacin.
Este trmino a menudo se confunde con alergia medicamentosa,
yacentes frecuentemente de origen gentico y no es consecuencia a
una exposicin previa al frmaco, como sucede en la alergia verdadera.
Por ejemplo, los pacientes de raza negra pueden desarrollar una ane-
mia hemoltica grave cuando se lo mdica con primaquina, agente
antipaldico, pues estos individuos tienen una diferencia enzimtica que
altera la destruccin del frmaco e inducen a la destruccin de los gl-
bulos rojos del paciente.
Cmo entendemos entonces la toxicidad?
Es un efecto definido como perjudicial para el organismo y pue-
de dividirse en res formas: agudo, subcrnico y crnico.
La toxicidad aguda es un efecto adverso que acontece en las
primeras 24 horas de administrada la droga.
Las formas subcrnicas o crnicas aparecen ms all de este
lapso, pueden aparecer en das, semanas, meses o aos posteriores.
Aunque la definicin es imprecisa, la misma es til, pues a menudo
da una indicacin de la peligrosidad de los efectos txicos.
Algunos pacientes son expuestos durante horas a altas dosis de
anestsicos inhalatorios (halotano, isofluorano, xido nitroso, etc.). Ellos
pueden padecer infrecuentes reacciones txicas fulminantes, como
algn tipo de hepatitis. En cambio, el personal de quirfano est
tes inhalatorios y puede sufrir trastornos del SNC o en las mujeres
embarazadas alteraciones genticas en el feto.
Los efectos txicos de las drogas se producen por extensin de se
accin farmacolgica, por irritacin tanto en la va de administracin o
excrecin, o por mecanismos inmunolgicos o alrgicos. La toxicidad
puede estar desencadenada por el producto original o por sus metabolitos.
sta puede ser producida por la acumulacin indebida, por ejemplo por
fallas en la destruccin o eliminacin de la droga que el mdico puede
en algunas circunstancias prever, pero en otras, es imposible su detec-
cin clnica o con estudios de laboratorio usuales.
 Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas
Un ejemplo puede ser la acumulacin del in fluoride (F-), resi-
duo metablico de los anestsicos inhalatorios, halotano, enfluorano
e isofluorano, causante de insuficiencia renal aguda. Esta
metabolizacin puede estar alterada por mecanismos genticos o in-
ducidos durante el tratamiento medicamentoso, que alteran la des-
truccin o metabolismo de la droga a travs de la formacin de
productos txicos celulares, como los radicales libres de oxgeno y
sustancias con poder carcinogentico o mutgeno, que podran alte-
rar los cromosomas fetales en la mujer embarazada.
En los ltimos aos, se ha logrado un mejor conocimiento sobre
el papel de los mecanismos inmunolgicos en la accin txica de
algunas drogas. Las bases inmunolgicas cumplen un papel princi-
pal en la comprensin de estos procesos. El conocimiento de estos
procesos sigue desarrollndose y no sera extrao que se descubran
mecanismos distintos en algn tiempo.
Toxicidad con base inmunolgica o alrgica
Muchas de las drogas utilizadas por el mdico pueden causar la
liberacin de histamina. Esta sustancia que se encuentra en los tejidos
de los seres humanos y animales, que es capaz de producir una serie de
alteraciones de diversa gravedad, dependiente de caractersticas qumi-
cas de las drogas, de las vas y velocidad de administracin y estado
fisiopatolgico del paciente.
No es despreciable la calidad de fabricacin del producto comer-
cial, ya que una deficiente preparacin del medicamento conlleva el pe-
ligro de que impurezas de la droga sean las responsables de reacciones
alrgicas graves. La liberacin de histamina por drogas se puede deber
a mecanismos inmunolgicos o qumicos (no inmunolgicos). Dado
que toda medicacin administrada capaz de provocar liberacin de
histamina, lo hace en forma imprevisible, se deben evaluar posibles
alternativas para la eleccin de las drogas a utilizar en determinados
pacientes, cuando es posible conocer a travs del mismo o familiares
durante la visita preanestsica, la posibilidad cierta de antecedentes
alrgicos para algunas sustancias. El trmino alergia engloba para afecciones preexistentes o defectos genticos de enzimas y los pa-
el paciente muchos procesos que realmente tienen poca base cientfica.
Se acusa a la alergia muchas veces, pero en realidad los efectos indesea-
bles se deben a sobredosificaciones, interacciones medicamentosas, efec-
tos colaterales txicos con ninguna base inmunolgica, etc.
Liberacin por mecanismos inmunolgicos
La histamina es liberada por una clula llamada mastocito, en la
que es almacenada por la interaccin de un antgeno (sustancia
endgena que responde a la alergia).
Esta liberacin de histamina es el inicio de la respuesta del or-
ganismo a la presencia de una sustancia que no reconoce como pro-
pia (antgeno). Cuando se produce la unin del antgeno con Ig E se
produce una secuencia compleja de resultados que conducen a la
liberacin de otras sustancias, prostaglandinas, cininas, leucotrienos,
factores quimiotcticos que actan sobre distintos rganos produ-
ciendo enrojecimiento e hinchazn de la piel, hiper o hipotensin,
estimulacin o inhibicin cardaca, contraccin de las vas areas ciencia respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva
con dificultad para que entre el aire (broncoespasmo).
Se puede observar aumentados de leve a moderadamente de los
niveles en la sangre de histamina en el 60% de las veces que se
realiza anestesia general.
Los basfilos, otras clulas implicadas en la anafilaxia, tam-
bin liberan estos mediadores.
La perpetuacin de esta reaccin puede producir la muerte del
paciente pese a un correcto tratamiento.
Liberacin por mecanismos no inmunolgicos o qumica
La respuesta no inmunolgica o qumica, tambin llamada
anafilactoide, puede ser desencadenada por diversos frmacos,
65
liberadores de histamina por activacin NO inmunolgica de los
mastocitos. Estas reacciones anafilactoides pueden ser tan graves
como las anteriores, pero tienden a ser autolimitadas, teniendo en
cuenta que la histamina liberada es destruida en pocos minutos (3 a
10) por el organismo. Lo importante a tener presente es que la gra-
vedad de las respuestas orgnicas no se relaciona con la cantidad de
droga administrada. Dosis muy alejadas de las supuestamente txi-
cas, pueden desencadenar reacciones fatales. Muchas sustancias li-
beradas en la respuesta inmunolgica verdadera no se liberan en
estas circunstancias.
Lo que ensombrece an ms la impredictibilidad de este tipo de
reacciones es que en realidad puede ser imposible distinguir
clnicamente una reaccin anafilctica verdadera, de una reaccin
qumicamente mediada. Algunas drogas como morfina, meperidina,
succinilcolina, atracurio, pueden desencadenar ambos tipos de reac-
ciones. Con el tiopental el 20%, son reacciones verdaderas y el 70%
son anafilactoides. El 10% son reacciones inmunolgicas de otro tipo.
Las variaciones en el efecto final de las drogas estn sujetas a dema-
siadas variables para poder preverlas a todas. El mdico debe estar
preparado para detectar tempranamente y tratar en forma efectiva.
Pero un nmero indefinido puede aparecer en forma imprevista y bajo
distintas apariencias, que hacen a veces imposible su deteccin, pu-
diendo deteriorar la salud del paciente a nuestro cuidado.
Concepto fundamental
Algunos pacientes son ms susceptibles que otros
a los efectos adversos de los frmacos
Los beneficios de cualquier tratamiento tienen que ser sopesa-
dos siempre frente a cualquier dao que puedan causar. Las perso-
nas que son particularmente susceptibles a efectos adversos son,
entre otras, los fetos de las mujeres embarazadas, los pacientes con
cientes que ya estn tomando frmacos.
Afecciones preexistentes
Las afecciones preexistentes, como por ejemplo enfermedades
hepticas o renales, pueden modificar el perfil de efectos adversos ya
que el frmaco puede estar presente en el cuerpo en una concentracin
superior durante un tiempo ms prolongado como consecuencia de
una reduccin del metabolismo o la excrecin, predisponiendo al pa-
ciente a padecer ms efectos adversos farmacolgicos de tipo A (au-
mentos). Los afectos adversos de algunos frmacos tambin son ms
comunes en pacientes con insuficiencia de rganos. Por ejemplo, es
ms probable que la amilorida (un diurtico ahorrador de potasio),
cause hiperpotasemia en pacientes con deterioro renal, porque la ex-
crecin de K+ ya est comprometida. Adems, los depresores del SNC
como el de diazepm pueden precipitar una encefalopata heptica en
pacientes con funcin heptica gravemente comprometida e insufi-
grave que dependen del estmulo hipxico para mantener la ventila-
cin [7].
Defectos enzimticos determinados genticamente
Estos defectos pueden convertir la farmacoterapia en peligrosa y a
veces en letal. Estos defectos incluyen las diversas formas de defi-
ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es un rasgo
recesivo ligado al cromosoma X que se manifiesta por lo tanto en los
varones. Oxidantes como el cido acetilsaliclico, la primaquina y la
dapsona pueden causar una intensa hemlisis en personas con este
defecto, las cuales suelen ser de origen mediterrneo, africano, o del
sudeste asitico.
66 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Interacciones farmacolgicas
Las interacciones medicamentosas propiamente dicha ocurren tras
la administracin simultnea de dos o ms frmacos. Como conse-
cuencia de las mismas se puede producir un aumento o una disminucin
de los efectos, que a su vez pueden ser beneficiosos o perjudiciales para
el paciente. De esta forma, las interacciones medicamentosas pueden
originar cambios cuantitativos y/o cualitativos en las acciones de los
frmacos, que difieren ampliamente de los efectos observados cuando
se los administran individualmente.
A partir de estas afirmaciones iniciales, se ha demostrado que la
incidencia de este tipo de interaccin medicamentosa se incrementa
en forma exponencial segn el nmero de frmacos, siendo su inci-
dencia aproximada del 4% cuando se administran menos de 5 frmacos
conjuntamente, aumentando a un 45% cuando el nmero de frmacos
est entre 10 y 20 [8].
Sin embargo, la polifarmacia est justificada en algunos casos,
puesto que con ella se logra un aumento de los efectos beneficiosos
de los frmacos, disminuyendo a su vez los efectos indeseables de los
mismos. Este es el caso de la anestesia, en la cual la asociacin de
sustancias con acciones farmacolgicas diversas (hipnticos,
relajantes musculares y analgsicos) permite la administracin de con-
centraciones menores de anestsicos inhalatorios, lo que aumenta su
accin anestsica y diminuye a su vez la posible toxicidad. De esta
forma, en la prctica diaria de la anestesia utilizamos las interacciones
medicamentosas con el fin de producir un incremento de los efectos
de los frmacos (cuantitativa), que resulta beneficioso para el pacien-
te (cualitativa) [8;9].
Las interacciones farmacolgicas son un importante problema cl-
nico. Pueden clasificarse en:
Interacciones farmacuticas, en la existe una interaccin
qumica o fsica entre dos o mas frmacos antes de ser
absorbidos en el cuerpo.
Interacciones farmacocinticas, en las que un frmaco
modifica la concentracin de otro.
Interacciones farmacodinmicas, en la que los efectos de dos
frmacos administrados juntos difieren de los de cada uno de
los frmacos administrados por separado.
Interacciones farmacuticas
Las interacciones farmacuticas incluyen la quelacin del Ca++
por las tetraciclinas, que hacen al sulfato de hierro y a las tetraciclinas
menos efectivos cuando se administran juntos que cuando se adminis-
tran por separado, y la precipitacin del hidrxido clcico, que se
produce cuando el gluconato clcico se inyecta en una infusin
intravenosa de solucin de bicarbonato sdico.
Interacciones farmacocinticas
Las variaciones farmacocinticas: resulta de variaciones en el vo-
lumen de distribucin por modificaciones en la biodisponiblidad, dis-
tribucin, unin a protenas plasmticas, o en la metabolizacin, y
eliminacin (p. ej., fallo renal y prolongacin de la vida media de
excrecin, hipotermia y relajantes musculares, hipoproteinemia y
mayor cantidad de droga libre). Las interacciones farmacocinticas
comprenden a las importantes interacciones que tienen lugar entre
los frmacos metabololizados por el sistema del citocromo P-450 y
los frmacos que inhiben el sistema enzimtico Si los frmacos tie-
nen un ndice teraputico bajo (relacin entre la concentracin txica
y la concentracin teraputica es bajo) como la aminofilina, la modi-
ficacin con pequeos cambios en el metabolismo pueden provocar
graves efectos adversos por extensin de su accin farmacolgica.
Las principales razones que llevan a una respuesta diferente son un
menor volumen de distribucin, una menor cantidad de protenas que
se unan a los medicamentos, el aumento de la concentracin relativa
de los receptores, desaferentacin y atrofia neurolgica, menor ca-
pacidad del hgado para los procesos de detoxicacin y del rin
para eliminacin de drogas y sus metabolitos [6;8].
El envejecimiento causa una serie de cambios en el organismo
que altera la respuesta al estrs quirrgico y a los medicamentos. No
es que la edad produzca necesariamente un estado de enfermedad de-
nominado vejez, sino que los cambios parecen ser parte de un proce-
so natural que es ms o menos rpido segn los individuos. Sin
embargo, la edad cronolgica no es el nico parmetro que tenemos
para asumir un estado de disfuncin anticipadamente a una prueba
fisiolgica. Dos pacientes de 65 aos pueden reaccionar hemodin-
micamente de manera muy diferente ante la inyeccin de una misma
dosis de un opiceo y eliminarla en tiempos totalmente dispares, sin
que sto implique una verdadera patologa, sino slo diferentes gra-
dos de envejecimiento [11].
Frmacos que inhiben el citocromo P-450 son, entre otros, los
agentes antibacterianos eritromicina, cotrimoxazol y ciprofloxacino,
y los agentes antifngicos ketoconazol y fluconazol y el antagonista
del receptor H2 cimetidina. Un pequeo nmero de frmacos poten-
cia los efectos del citocromo P-450 y por lo tanto reduce la concen-
tracin de los frmacos metabolizados por la enzima. El alfentanilo es
potenciado por la va de este mecanismo por el propofol y la
eritromicina casi en un 30%. Muchas drogas anestsicas son
metabolizadas por este sistema [12;13].
Interaccin por alteracin de la distribucin
Flujo tisular modificado. Es bien conocido que la absorcin de una
droga a partir de un depsito extravascular (intramuscular, epidural) o
la distribucin a partir de su presencia en el plasma, se altera por efec-
tos hemodinmicos, ya sean administrados previamente o en forma sub-
siguiente. As, la efedrina puede disminuir la duracin de un anestsico
local epidural, aumentar la reabsorcin al incrementar su perfusin y al
mismo tiempo acentuar su metabolismo heptico por el aumento de la
perfusin del rgano. En oposicin, el propanolol -betamimtico
adrenoreceptor- que reduce el flujo heptico modifica el tiempo de eli-
minacin y eleva el nivel plasmtico como para la lidocana [3].
La redistribucin del flujo sanguneo en los tejidos que no inter-
vienen en el metabolismo y que son ricos en grasa puede disminuir el
volumen central inicial de distribucin con aumento en su concentra-
cin plasmtica. En el torrente circulatorio existe una unin reversi-
ble a las protenas plasmticas y de variable extensin. La droga es
inerte al unirse a las protenas cuando no alcanza el efector, mientras
que la porcin libre penetra en el sitio de accin; a este nivel, la droga
libre se encuentra en equilibrio con la no-libre. Otro tipo de interaccin
sucede cuando dos drogas compiten en idntico sitio de unin proteica,
competencia que depende de la afinidad individual de la droga y de su
concentracin. Obviamente, si una pequea cantidad de la droga est
unida a protenas, su desplazamiento carece de relevancia clnica, no
as cuando un medicamento desplaza a otro que en su casi totalidad
est en unin (ms del 90%). El consecuente desplazamiento puede
duplicar la cantidad de sustancia libre y eventualmente alcanza una
cifra txica. La incorporacin de un segundo agente capaz de despla-
zar a un primero puede disminuir su tiempo de accin ya que facilita
su metabolismo y excrecin. El significado clnico de este tipo de
interaccin dentro del campo de la Anestesiologa es mnimo, ya que
el porcentaje de unin proteica es muy bajo (relajantes musculares) o
bien, porque mltiples agentes cuya titulacin est determinada por
la respuesta clnica se compensa al modificar la dosis aplicada.
La excrecin renal de un frmaco puede estar influida por la pre-
sencia de otro. El ejemplo clsico es la excrecin del litio, frmaco de
bajo ndice teraputico, que puede ser inhibido por los diurticos
tiacdicos [3].
 Captulo 3 - Dosificacin y efectos adversos de las drogas
Interaccin farmacodinmica
Las drogas pueden interactuar en idntico o diferente receptor de
un mismo rgano. La respuesta neta es el resultado de la inhibicin o
el aumento de la actividad farmacolgica de cada medicamento. En el
segundo caso, se presenta un efecto de sumacin (adicin) de efecto
o la facilitacin de su efecto. Clnicamente no es fcil diferenciar en-
tre ambos tipos de respuesta.
Variaciones farmacodinmicas: resulta en el cambio en la magnitud
efecto de un frmaco por interacciones a nivel del receptor o el efector
(p. ej., midazolam-fentanilo, halotano-nitroprusiato de sodio). Muchas
drogas analgsicas y depresoras del SNC interactan fuera de sus re-
ceptores, como los frmacos 2 agonistas y opioides, en ncleos
integradores como el locus coeruleus [14;15].
El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un mecanismo de
adaptacin del organismo frente a situaciones de hipotensin arterial,
hipovolemia o hiponatremia, resultando una potenciacin de los sis-
temas vasoconstrictores. Dentro de esta familia de drogas se en-
cuentra el enalapril, lisinopril y ramipril como frmacos de primera
lnea, capaces de mejorar la calidad de vida de los enfermos tratados
con antihipertensivos. Durante la emergencia son frecuentes las si-
tuaciones que estimulan este sistema. Al estar inhibida por estas
drogas, la capacidad de respuesta del organismo est disminuida y
las hipotensiones son ms acentuadas.
En el intraoperatorio o en situaciones de emergencia podra produ-
cirse una hipovolemia o una hipotensin que disminuye la presin de
perfusin renal, lo que estimula el eje renina-angiotensina-aldosterona,
que lleva a una vasoconstriccin de la arteriola eferente para mantener
la presin de perfusin y conservar el filtrado glomerular. Si este
sistema est bloqueado, no se produce la vasoconstriccin y por
ende, cae el filtrado glomerular. Esta situacin puede agravarse si el
paciente es portador de una insuficiencia renal previa y presentar
hiperpotasemia, por la agravacin de la funcin renal [16].
Placebo
Son sustancias inactivas empleadas en los estudios controlados
para compararlas con frmacos presuntamente activos, o bien pres-
critas para aliviar determinados sntomas o para satisfacer las necesi-
dades de tratamiento del paciente [3].
Un placebo puede ser una maniobra teraputica (incluyendo tc-
nicas quirrgicas o psicolgicas), pero este captulo slo se limita a ras (en el caso de un centro mdico o de un equipo hospitalario), el
los frmacos (en todas sus formas, oral, parenteral, tpica).
Efecto de los placebos
Algunas personas creen que los placebos son medicamentos si-
mulados, supuestamente inertes e inofensivos. En la actualidad sabe-
mos que los placebos pueden tener efectos notables, tanto
beneficiosos como dainos. Las publicaciones mdicas estn repletas
de descripciones sobre el poder del placebo para ayudar a los pacientes
con ansiedad, tensin psicolgica, melancola, esquizofrenia, cualquier
tipo de dolor, cefalea, tos, insomnio, mareo del viajero, bronquitis cr-
nica, resfriado comn, artritis, lcera pptica, hipertensin, nuseas, est poco indicado el empleo de placebos puros en la prctica clnica.
demencia senil, etc. Pero el placebo no slo es capaz de ayudar, sino que
se ha asociado a efectos indeseables, como nuseas, cefalea, vrtigo,
somnolencia, insomnio, fatiga, depresin, parlisis, alucinaciones, es-
cozor, vmitos, temblor, taquicardia, diarrea, palidez, erupciones cut-
neas, ataxia y edema, por nombrar algunos.
Algunas personas tienen los rasgos tpicos de una verdadera adiccin
a los placebos: tendencia a incrementar la dosis, un deseo compulsivo
de tomar la sustancia y un sndrome de abstinencia cuando se interrum-
pe la administracin del placebo [3].
67
Mecanismos del efecto placebo
Los efectos subjetivos y objetivos, deseables o indeseables del
placebo parecen estar relacionados con dos componentes del efecto
placebo. El primero es la previsin (habitualmente optimista) de los
resultados debido a las expectativas asociadas con la medicacin; pue-
de llamarse sugestin, fe o esperanza. El segundo componente
es el cambio espontneo, que a veces es ms importante. Si se ha toma-
do un placebo antes de la mejora espontnea, sta puede atribuirse al
placebo; del mismo modo, se le incriminar si un paciente presenta ce-
falea o una erupcin cutnea espontnea tras su ingestin.
Reactivos al placebo son las personas que responden a la admi-
nistracin de los placebos; sin embargo, puesto que, virtualmente,
en determinadas circunstancias todos somos sugestionables, posi-
blemente sea ms preciso hablar de un espectro de reactividad al
placebo. No se han establecido correlaciones entre caractersticas de la
personalidad y respuestas a los placebos. Sin embargo, personas con
personalidades dependientes que tienden a querer complacer a su mdi-
co pueden ser ms propensas a comunicar efectos beneficiosos y es ms
probable que los pacientes con personalidad histrinica noten algn
tipo de efecto, beneficioso o adverso. Quiz los factores ms importan-
tes son los relacionados con actitudes especficas hacia la enfermedad,
la medicacin y el mdico. Por ejemplo, cuando un paciente con un
dolor agudo tiene una actitud favorable frente a los medicamentos y
un mdico que se preocupa por l y es de su confianza le administra
un placebo, la respuesta puede ser mejor que la de un paciente con
dolor crnico -que considera a los frmacos sustancias peligrosas- a
quien un mdico malhumorado e indeciso le administra un placebo.
Su uso en estudios controlados
En estos estudios, los efectos del placebo deben ser restados del
efecto global del tratamiento por el frmaco activo. El frmaco en
investigacin debe actuar significativamente mejor que el placebo para
demostrar su eficacia. En algunos estudios, la mejora que aporta el
placebo suele exceder del 50%, por lo que demostrar la eficacia de un
principio activo representa un verdadero desafo.
Dar a un paciente un placebo sin su conocimiento es peligroso y
puede alterar la relacin mdico-enfermo. Si el paciente descubriera
el engao, se sentira traicionado y perdera la confianza en el mdi-
co. Cuando en el engao estn implicados otros mdicos y enferme-
potencial para modificar de modo adverso las actitudes y el compor-
tamiento por parte de alguno o del resto de los componentes aumenta
las probabilidades de que se descubra. El mdico puede malinterpre-
tar la respuesta del paciente. Cuando un paciente responde positiva-
mente a un placebo, el mdico puede injustificadamente concluir que
los sntomas del paciente no son de origen somtico o que estn exa-
gerados de manera neurtica. Considerando la disponibilidad de mul-
titud de frmacos que, por lo menos, poseen el potencial de aliviar la
mayora de los sntomas que se observan en la prctica y la posibili-
dad de destruir la relacin mdico-enfermo con el uso de placebos,
Por sus costumbres culturales o psicolgicas, algunos pacientes pa-
recen beneficiarse de un frmaco que no necesitan o de una forma par-
ticular de dosis (una inyeccin cuando la forma oral es suficiente). Los
mdicos pueden prescribir tnicos vitamnicos o inyecciones de vita-
mina B12 a menudo equivalentes al placebo, aunque a veces se prescri-
ben tabletas de lactosa o inyecciones estriles.
Los placebos pueden ser utilizados con el consentimiento del pa-
ciente para examinar la necesidad de un frmaco potencialmente txi-
co. Por ejemplo, no est claro si un paciente con dolor crnico se est
68 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
beneficiando con un analgsico potencialmente adictivo. Si el paciente
consiente, entonces este dilema se puede resolver alternando el fr-
maco activo y el placebo [3].
Cumplimiento de la prescripcin
En estudios sobre la conducta de los pacientes, slo la mitad de
los pacientes que acuden a la consulta del mdico con una prescrip-
cin toman la medicacin correctamente. La causa ms comn de
abandono del tratamiento es el olvido, que puede ser descripto ms
apropiadamente como negacin de la enfermedad, teniendo que to-
mar el frmaco como recuerdo constante de la enfermedad.
Los nios generalmente poseen un ndice menor que los adultos
en el cumplimiento del plan teraputico. En un estudio de una infec-
cin estreptoccica en nios en la que se prescribi 10 das de trata- fermedades y de manera inteligente valorar las ventajas y desventajas
miento con penicilina, un 56% lo interrumpieron al tercer da, un 71%
al sexto da y un 82% en el noveno da. Es ms difcil el cumplimien-
to del plan teraputico en caso de enfermedades crnicas que requie-
ren tratamientos complejos, de larga duracin, como en la diabetes
juvenil o el asma.
Las personas mayores pueden tomar varios medicamentos; los
planes teraputicos pueden ser complejos y difciles de recordar y
cumplir, incrementando as la probabilidad de aparicin de
interacciones farmacolgicas y de efectos adversos [6].
Resultados de la falta de cumplimiento
Incluso la pauta teraputica ms completa y bien diseada falla si
el paciente no cumple la prescripcin. El resultado ms obvio de la
falta de cumplimiento de la prescripcin es la falta de curacin o ali-
vio de la enfermedad. De acuerdo a una estimacin realizada en Esta-
dos Unidos, la falta de cumplimiento de la prescripcin produce
125000 muertes cada ao por enfermedades cardiovasculares. Si los
pacientes tomaran sus frmacos directamente, hasta un 23% de las
admisiones en clnicas, un 10% de las admisiones hospitalarias, mu-
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chas visitas mdicas, muchas pruebas diagnsticas y muchos trata-
mientos innecesarios se podran evitar. La falta de cumplimiento de
una prescripcin puede empeorar la calidad de vida, as como incre-
mentar el coste de los cuidados mdicos. Por ejemplo, una dosis olvi-
dada de un frmaco para el tratamiento del glaucoma puede producir
dao en el nervio ptico y ceguera; una dosis olvidada de un frmaco
para el tratamiento de enfermedades cardacas puede producir arritmias
e insuficiencia cardaca; el olvido de la toma de una dosis de un
antihipertensivo puede producir un accidente cerebro vascular, y una
falta en las dosis prescriptas de un antibitico puede favorecer la re-
aparicin de la infeccin y la aparicin de resistencias bacterianas [17].
La actitud positiva de los pacientes por preguntar cuestiones y
expresar sus dudas puede ayudarles a aceptar la gravedad de sus en-
de un plan teraputico. Hablar sobre los mecanismos inconscientes
de la negacin de la enfermedad y cmo influye en el olvido de la
toma de la medicacin, tambin puede ayudar a mejorar el cumpli-
miento de la prescripcin por parte del paciente. Los pacientes debe-
ran ser advertidos de comunicar al mdico cualquier efecto inesperado
o indeseable que aparezca durante el tratamiento antes de que ellos
mismos disminuyan o interrumpan el tratamiento. Los pacientes ge-
neralmente tienen buenas razones para no seguir con el tratamiento y
su mdico, despus de una conversacin directa con el paciente ha-
blando sobre el problema, puede establecer una dosis correcta [18].
Conclusiones
La necesidad de conocer de farmacologa antes de prescribir, or-
denar o administrar un medicamento a un paciente no necesita justifi-
cacin ya que es un requerimiento obvio. El conocimiento bsico del
paciente -edad, sexo, alergias, peso y enfermedades concomitantes-
es esencial para llevar a cabo deciciones teraputicas que no slo
mejoren o curen al paciente, sino que eviten cualquier efecto adverso
que el frmaco prescrito pueda producir en el paciente.
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 Captulo 4
Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
Claudio O. Cervino, Miguel . Paladino, Juan I. Hollman

Introduccin Tipo de seales que utilizan las neuronas

El sistema nervioso (SN) junto con el sistema endocrino cons-
tituyen los principales sistemas reguladores del cuerpo humano. Estos
dos sistemas actan continuamente para integrar y controlar las activi-
dades del cuerpo, permitiendo al organismo desempearse como una
unidad estructural y funcional. Mientras que el SN posee capacidad
para responder rpidamente un impulso nervioso puede viajar a travs
de un organismo en una cuestin de milisegundos, las hormonas se mo-
vilizan a un ritmo ms lento y, de modo caracterstico, desencadenan
una respuesta ms parsimoniosa.
La neurofarmacologa es la parte de la farmacologa que estudia las
drogas que actan sobre alguno, varios o todos los niveles del SN, in-
vestigando las propiedades y funciones de los diferentes transmisores
nerviosos. Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central
(SNC) -frmacos psicotropos o psicofrmacos- (Tabla N 1) poseen
tres importancias intrnsecas [1;2]:
Primero, poseen gran inters clnico y teraputico, por ej., los
agentes anestsicos y ansiolticos
Segundo, dentro de dicha categora entran las drogas estimu-
lantes y de abuso
Tercero, econmicamente, son los frmacos de mayor volumen
de venta en los pases industrializados
Para entender y poder establecer como los frmacos modulan e in-
terfieren sobre el funcionamiento del SN, es necesario primero com-
prender cmo es la sealizacin qumica y los blancos sobre donde la
mayora de los frmacos actan.
Las neuronas pueden transmitir y procesar informacin utili-
zando distintos tipos de seales: bioelctricas, qumicas y flujo
axnico[3;4;5]:
1. Seales bioelctricas. Son producidas por el movimiento
de iones, generando corrientes elctricas a travs de la mem-
brana plasmtica de la neurona. Como dicha membrana ofre-
ce una cierta resistencia al movimiento de estas cargas, se
genera una diferencia de potencial, el potencial de mem-
brana. Este puede permanecer constante en el tiempo (po-
tencial de reposo) o puede variar en el tiempo y transmitirse
de un lado a otro por la membrana plasmtica de la clula
excitable. Segn la forma de generacin y el tipo de propa-
gacin, las seales bioelctricas pueden subdividirse en:
Seal local: de pequea amplitud (0.1 a 10 mV), graduada
(vara su amplitud segn la intensidad del estmulo que la pro-
duce), con efectos hiperpolarizante o despolarizante sobre la
membrana plasmtica y de propagacin pasiva. Entre ellas se
encuentra el potencial receptor (generado en los receptores
sensoriales, duracin breve de 5-100 mseg) y los potenciales
postsinpticos (generado en las sinapsis, duracin variable de
5 mseg a 20 min)
Seal propagada: de amplitud mayor (70 a 110 mV), del tipo
todo o nada (posee un umbral de disparo, si no es superado,
no se produce si es superado el umbral, siempre responde de
igual forma y tamao), con efectos despolarizantes y de propa-

Frmacos Ansilicos Antipsicticos Antidepresivos Estimulantes Psicoto-mimticos Estimulantes

Psicomotores Cognitivos

hipnticos, neurolpticos,
Sinnimos sedantes, alucingenos,
antiesquizofrnicos, timolpticos psico-estimulantes nootrpicos
tranquilizanes psicodislpticos
tranquilizantes
menores mayores

producen trastorno
inducen el sueo de la percepcin y
son eficaces para controlar alivian los sntomas mejoran la
Definicin y reducen producen insomnio del comportamiento,
los sntomas de la de la enfermedad memoria y la
la ansiedad y euforia distinto a la
enfermedad esquizofrnica depresiva funcin cognitiva
sedacin o
estimulacin

IMAO y
barbitricos, clozapina, clorpromazina anfetaminas, cocana LSD, mescalina tacrina, donepezil
Ejemplos antidepresivos
BZD y etanol y haloperidol y cafena y fenciclidina y pirazetam
tricclicos

BZD= benzodiazepinas - IMAO= inhibidores de la monoaminooxidasa - LSD= dietilamida del cido lisrgico.
Tabla N 1: Clasificacin de frmacos psicotropos (basada en las sugerencias de la Organizacin Mundial de la Salud, 1967)
70 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
gacin activa (se autopropaga). Es el potencial de accin (du-
racin breve de 1 a 10 mseg)
2. Seales qumicas. La inmensa mayora de las neuronas del SN
no son continuas, sino contiguas, esto es, entre una neurona y
otra hay un espacio o brecha. En cada neurona la informacin
se transmite bioelctricamente, pero al llegar al final de la clu-
la, el pasaje de una a otra neurona se realiza por medio de la
liberacin de molculas, denominadas transmisores nerviosos,
que de alguna manera transfieren la informacin que se estaba
conduciendo a la siguiente clula. A este proceso se lo denomi-
na transmisin sinptica.
Neurotransmisores: el neurotransmisor es una molcula que
acta de forma rpida, breve y sobre una pequea zona de la
membrana de la neurona adyacente, generando directa o indi-
rectamente cambios en la excitabilidad de la clula postsinptica.
Los neurotransmisores establecen la direccin de la seal que
conducen. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina y glutamato.
Neurohormonas: muchas de las sustancias no slo se liberan
a las hendiduras sinpticas -liberacin punto a punto-, donde
producen efectos muy localizados. En muchos casos son libe-
radas asimismo por las terminaciones neuronales, en forma di-
fusa, al lquido intersticial a la corriente sangunea u otros
lquidos del organismo. Estas neurohormonas son seales qu-
micas que poseen efectos en puntos alejados desde donde se
liberaron. Si bien el lmite entre neurotransmisor y
neurohormona es bastante borroso, estas ltimas producen efec-
tos lentos y duraderos, y pueden actuar ms bien a una distan-
cia considerable del lugar de su liberacin. Ejemplos:
noradrenalina (sistema noradrenrgico), serotonina (sistema
serotoninrgico) y dopamina (sistema dopaminrgico).
Neuromoduladores: este trmino se estableci para referirse
a un mediador liberado por neuronas, cuyas acciones no se ajus-
tan al concepto original de neurotransmisor. Mientras que los
neurotransmisores tienen un efecto bastante directo en las
neuronas receptoras, los neuromoduladores modifican cuali o
cuantitativamente esa respuesta. Adaptan o preparan a las
neuronas de modo que respondan de manera particular a la
estimulacin posterior por parte de un neurotransmisor. Produ-
cen respuestas pre o postsinpticas ms lentas, mediadas prin-
cipalmente por receptores acoplados a protena G. Incluye no
slo a ciertos pptidos neuroactivos, sino tambin a mediado-
res gaseosos y los metabolitos del cido araquidnico. Ejem-
plos: neuropptido Y, endorfinas y colecistoquinina
(neuropptidos); xido ntrico y monxido de carbono (gases).
Factores neurotrficos o Neurotrofinas: actan en perodos
de tiempo incluso ms largo que las neurohormonas y
neuromoduladores. En general, los liberan clulas no neuronales
(fibra muscular, astrocitos, etc.) y actan sobre receptores uni-
dos a tirosina quinasa que regulan la expresin gnica, el cre-
cimiento neuronal y las caractersticas fenotpicas. Estas
sustancias regulan el crecimiento y la morfologa de las neuronas,
as como sus propiedades funcionales. Ejemplos: factor de cre-
cimiento nervioso (NGF), factor derivado del encfalo (BDNF)
y neurotrofina 3 (NT3).
3. Flujo axoplsmico. Los somas y terminales nerviosos estn,
caractersticamente, situados a gran distancia unos de otros.
Existen tres modos por los cuales los constituyentes
citoplasmticos y otras molculas pueden moverse por el inte-
rior del axn: dos tipos de flujo axoplasmtico rpido
(antergrado, 400 mm/da, y retrgrado, 200 mm/da) y el flu-
jo axoplasmtico lento (antergrado, 0.5 a 10 mm/da). Espe-
cialmente el flujo axoplsmico rpido participa en la funcin
de comunicacin de la neurona.
Si bien, como mencionamos antes, se acostumbra a relacionar su-
cesos qumicos del SN con eventos temporalmente rpidos en la escala
de tiempo (neurotransmisores y neuromoduladores, mseg a seg; plasti-
cidad sinptica, accin hormonal y ciertos efectos farmacolgicos, min
a hs), tambin se deben considerar eventos qumicos a una escala ma-
yor de tiempo, desde varias horas a das, incluso meses. As tenemos
procesos como tolerancia farmacolgica, remodelacin estructural, pro-
cesos implicados en la memoria de largo plazo, regeneracin de estruc-
turas nerviosas y trastornos neurolgicos y psiquitricos que implican
una sealizacin qumica (neurohormonas y factores neurotrficos). Por
supuesto, estos procesos recin mencionados son factibles de ser afec-
tados por ciertas drogas.
Puntos de accin farmacolgica sobre el
sistema nervioso
Los neurofrmacos son las drogas y transmisores qumicos nervio-
sos con actividad demostrada sobre algunas de las funciones neuronales
a cualquier nivel de complejidad del SNC y SNA. Entre sus acciones se
puede considerar [6]:
Deprimir o estimular la generacin de actividad bioelctrica
Modificar la conduccin nerviosa, sea por antagonismo o por
sinergia con canales inicos, o mediante cambios en las secuen-
cias celulares de polarizacin (despolarizacin o repolarizacin)
Interferir con la transmisin sinptica, alterando segn los ca-
sos, tanto la sntesis de los transmisores qumicos, como su
liberacin, recaptacin, almacenamiento y metabolismo
Finalmente, actan a escala de los receptores, bloquendolos o
potencindolos
La mayora de los frmacos en el SN actan sobre ciertos tipos de
protenas, alterando el funcionamiento a escala molecular de las neuronas
[2]. Pero es necesario considerar tambin que las modificaciones sobre
este nivel repercuten sobre los niveles que se encuentran por encima. A
continuacin se considerar los niveles de accin de los neurofrmacos
y luego, los sitios de accin de las drogas y toxinas en las neuronas y sus
posibles efectos.
Niveles de accin de frmacos
En efecto, las acciones de los frmacos, y en especial los
psicofrmacos, se pueden valorar a distintos niveles. Segn sea el
punto de la cadena de eventos en el cual se efecta la medicin (capa-
cidad de fijacin a un receptor especial, activacin inhibicin de
unidades catalticas y su repercusin en los niveles de los segundos
mensajeros, produccin de las respuestas celulares o efecto propia-
mente dicho y sus consecuencias sobre el organismo entero, etc.), se
tendrn los llamados niveles de accin de frmacos [1;7]: molecular
o bioqumico, celular, tisular, orgnico e interacciones entre organis-
mos. Para el caso particular de los psicofrmacos, se postulan cinco
niveles: molecular, neurofisiolgico, cognoscitivo, psicolgico y so-
ciolgico. Tomando como ejemplo al diazepam, una benzodiazepina,
se pueden considerar [1]:
1. Nivel molecular. Este frmaco acta a nivel del complejo re-
ceptor GABA, fijndose en un sector especfico del mismo.
As se modula el ingreso del cloro al interior de la clula a tra-
vs del canal inico que forma parte de dicho receptor (canal
aninico intrnseco), disminuyendo por consiguiente la excita-
bilidad de la clula postsinptica.
2. Nivel neurofisiolgico. La interaccin a escala molecular altera
el flujo de impulsos nerviosos (potenciales de accin) en los
circuitos neuronales, especialmente del hipocampo.
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
3. Nivel cognoscitivo. Implica el procesamiento de la informacin
por las redes y circuitos neuronales, con sus respectivos ingre-
sos de informacin y salidas expresadas en eventos somticos
y psicolgicos. La informacin que los circuitos neuronales del
hipocampo procesan, establece comparacin entre los eventos
actuales y los eventos esperados. Cuando la comparacin no se
adecua a la expectativa, se activa un sistema inhibitorio de
conducta que suprime la actividad motora e incrementa el
alerta y la atencin al medio ambiente.
4. Nivel psicolgico. Esos efectos son vivenciados o asumidos
por la persona como ansiedad (experiencia subjetiva). Las
benzodiazepinas, al suprimir la activacin del sistema inhibito-
rio, contrarrestan la ansiedad, dando como resultado su accin
tranquilizante o ansioltica.
5. Nivel sociolgico. Los eventos a escala psicolgica emergen
en el nivel sociolgico como conductas o cambios conductuales
susceptibles de modificar o ser modificadas por el mbito so-
cial en el que la persona se desenvuelve.
La interpretacin en niveles del mecanismo de accin de los
psicofrmacos, desde su interaccin molecular hasta su expresin a ni-
vel conductual, se correlaciona con el mecanismo de sentido secuencial
inverso, por el cual las alteraciones provocadas en los patrones de con-
ducta se traducen en cambios biolgicos detectables, an a escala
molecular [1].
Sitios de accin de los frmacos
Los frmacos que interactan con las neuronas, lo hacen sobre una
de estos cuatro tipos distintos de protenas [2]:
Canales inicos
Receptores
Enzimas
Transportadores
Un hecho notable que ha sido develado gracias a las tcnicas de
la biologa molecular y clonacin de genes, es la presencia de una
gran diversidad dentro de lo que se haba considerado hasta ahora
como una nica entidad fisiolgica o farmacolgica de canales
inicos y receptores [2;4].
Hoy se sabe que las protenas que forman al receptor se expresan
con distintos subtipos, con distribucin caracterstica en distintas re-
giones del cerebro. Por ej., el caso de la serotonina, con 7 tipos y
ms de 20 subtipos de receptores [8]. Algo semejante ocurre con los
canales inicos, estructuras de protenas multimricas que compren-
den 4 o 5 subunidades, monmeros , , etc., que conforman un
poro central, difiriendo entre s, y cada uno puede expresarse de
distintas isoformas [2].
Canales inicos.Los canales inicos son estructuras proteicas que
atraviesan la membrana plasmtica [4]. En general estn conformados
por varias subunidades originando en su centro un poro-canal, por el
cual pueden circular, a favor de su gradiente electroqumico, iones que
de otra manera no podran atravesar la membrana. A pesar de que por
un canal pueden pasar distintas especies inicas, cada canal posee una
selectividad determinada (canal de sodio, canal de cloro, etc.). Estos
canales poseen compuertas que determinan el estado del mismo: el ms
comn, abierto-cerrado. Los canales de sodio pueden tener un segundo
estado, inactivado-desinactivado. En las clulas excitables se encuen-
tran cuatro tipos bsicos de canales segn el tipo de seal que procede a
la apertura del poro [2;4;9]:
Canales pasivos o de fuga: el canal inico permanece todo
el tiempo abierto. Ejemplo: canal de fuga de potasio
71
Canales voltaje-dependiente: la apertura-cierre y la
inactivacin-desinactivacin del canal inico dependen del
valor de la diferencia de voltaje a travs de la membrana.
Ejemplo: canales voltaje dependiente para el Na+, K+ y Ca2+
de neuronas y fibras musculares
Canales ligando-dependiente: la estructura el canal conjuga
la presencia del canal inico con una regin receptora, de re-
conocimiento a especies qumicas. Su apertura depende de la
interaccin de una molcula con un sitio del canal-receptor.
Ejemplo: canal-receptor para el GABA (GABA A)
Canales mecano-dependiente: su apertura depende del esti-
ramiento de la membrana que rodea al canal, p. ej., canales
presentes en los mecanorreceptores
En los canales inicos voltaje-dependiente, en general, se puede
reconocer dos tipos de funciones que pueden modificarse [2]: el blo-
queo de los canales y la modificacin del comportamiento del control
de entrada, aumentando o disminuyendo su apertura. Hay frmacos que
pueden reducir la excitabilidad de la membrana mediante los mecanis-
mos de: a) bloqueo o inactivacin de los canales de Na+ (principalmente
en las neuronas), y b) activando los canales de K+ (ms importante en
msculo liso y miocardio que en neuronas). Por otro lado, los frmacos
pueden aumentar la excitabilidad de la membrana mediante los siguien-
tes mecanismos: a) bloqueando la inactivacin de los canales de Na+, y
b) bloqueando los canales de K+.
Se ha demostrado que muchos frmacos poseen la propiedad de
bloquear los canales de Na+ de modo uso-dependiente, as como afec-
tar, en cierta manera, el control de entrada de los canales. La dependen-
cia del uso significa que cuantos ms canales se abran, mayor ser el
bloqueo, o dicho de otra manera, la profundidad del bloqueo aumenta
con la frecuencia de los potenciales de accin. Esta es una caracterstica
destacada de la accin de muchos antiarrtmicos de clase I y de los
antiepilpticos, producida porque la molcula bloqueadora entra en el
canal mucho ms rpidamente cuando el canal est abierto que cuando
est cerrado y porque las molculas tienen una mayor afinidad por los
canales inactivados que por los canales en reposo [2].
Receptores. Los receptores normalmente responden a sustancias
qumicas o ligandos endgenos en el organismo (transmisores nervio-
sos y hormonas). Los agonistas son sustancias qumicas que activan
receptores y producen una respuesta; los antagonistas se combinan con
receptores pero no los activan. Estas ltimas molculas reducen la pro-
babilidad de que la sustancia transmisora (o frmaco) se combine con el
receptor y de ese modo reducen o bloquean su accin. La activacin de
receptores por agonistas u hormonas desemboca en respuestas fisiol-
gicas o bioqumicas por mecanismos de transduccin, que generalmen-
te involucran segundos mensajeros.
La especificidad hace referencia a la capacidad de una droga de
combinarse con un tipo particular de receptor. La afinidad de una droga
por el receptor, involucra la precisin del ajuste y el nmero de enlaces
que se establecen. Por ej., la atropina es un antagonista competitivo de
la acetilcolina en los distintos tipos de receptores muscarnicos. En rea-
lidad, la atropina no tiene selectividad por un determinado receptor, pero
s se puede hablar de diferente sensibilidad en los distintos rganos
efectores, ello dependiendo casi exclusivamente de las dosis adminis-
tradas [10].
Las estructuras celulares estn en constante recambio, y de hecho,
el nmero de receptores puede subir o bajar segn las circunstancias
fisiolgicas de la clula [4;11]:
Un exceso de exposicin a un agonista reduce los niveles de su
receptor especfico causando regulacin decreciente o down
regulation
La subexposicin incrementa tales niveles causando regulacin
creciente o up regulation
72 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La variacin del nmero de receptores en la membrana de la clula
diana puede deberse a: a) sntesis o catabolismo proteico, lo que impli-
ca un fenmeno gnico a largo plazo, y b) entrada o salida, hacia y
desde la membrana plasmtica, la cual est en relacin funcional con
compartimientos subcelulares; tales ciclos de recambio conforman la
endocitosis-exocitosis.
Enzimas. Estas protenas catalticas aumentan la velocidad de las
reacciones qumicas. En el SN actan tanto en las rutas metablicas
celulares como dando fin a la transmisin sinptica al degradar al
neurotransmisor.
Las drogas que actan inhibiendo enzimas incluyen a las
antilicolinesterasas, las que incrementan la accin de la acetilcolina al
evitar su hidrlisis en el espacio sinptico. La neostigmina y la
pirodostigmina se emplean en el tratamiento de la miastemia gravis y
para revertir el bloqueo neuromuscular competitivo despus de una in-
tervencin quirrgica. Los efectos muscarnicos de la acetilcolina tam-
bin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son bloqueados
con atropina. Otro ejemplo de frmaco que acta sobre enzimas son los
inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), que actan como
antidepresivos [12].
Protenas de transporte. En un primer grupo tenemos a las bom-
bas que intercambian iones por un mecanismo que utiliza energa del
ATP e involucra a una enzima ATPasa. Por ej., la fundamental bomba
Na/K que transfiere iones Na+ al exterior e incorpora iones K+, en con-
tra de sus gradientes inicos. La ouabana es un inhibidor de dicha bomba,
y en clnica se utilizan los glucsidos cardacos [2]. En otro grupo se
encuentran los transportadores de monoaminas (noradrenalina,
serotonina) y de aminocidos neurotransmisores. En las terminaciones
nerviosas esta recaptacin es responsable de la inactivacin del trans-
misor que sigue a su liberacin en el espacio sinptico. Los antidepresivos
tricclicos y los inhibidores de la recaptacin prolongan la actividad de
la noradrenalina y serotonina bloqueando su recaptacin [13].
Relacionado con los mecanismos de transporte, podemos conside-
rar a las drogas que afectan el almacenamiento de un transmisor
presinptico. Por ej., la reserpina interfiere con el almacenamiento de
noradrenalina por las vesculas sinpticas y dentro de las 24 hs. puede
deplecionar catecolaminas en las terminaciones nerviosas a niveles des-
preciables. Algo parecido ocurre con las anfetaminas.
Fisiologa de la sinpsis qumica
Los frmacos actan en distintos lugares del SNC y deben tener
diferentes mecanismos moleculares subyacentes a estos diferentes
componentes. Las sinapsis qumicas aparecen como tema central en
la determinacin de cmo actan los distintos agentes farmacolgicos
sobre el SN.
Estructura y tipos de sinapsis
Cada unin sinptica est formada por una neurona que conduce
un impulso hacia la sinapsis (terminal presinptica) y otra clula exci-
table que recibe el estmulo de la sinapsis (clula postsinptica) (Fig.
N 1). El impulso debe atravesar una estrecha distancia, la brecha
sinptica, la cual separa las estructuras pre y postsinptica. Debido a
que en la gran mayora de las sinapsis no incluye un contacto fsico
entre las clulas, un transportador qumico, un neurotransmisor, es
necesario para puentear la separacin. Tales sinapsis, caracterizadas
por la liberacin de transmisores nerviosos desde las terminales
presinpticas, son las denominadas sinapsis qumicas [14; 15]. En con-
traposicin, en las sinapsis elctricas el impulso nervioso pasa a la
siguiente clula a travs de una continuidad entre membranas. Las
sinapsis qumicas son la inmensa mayora dentro del SN del hombre.
Fig. N 1: Transmisin sinptica qumica
Cada terminacin nerviosa termina en un botn sinptico; puede
haber miles de botones sinpticos sobre una nica neurona y sus
dendritas. El impulso nervioso que recorre un axn hace que los canales
de Ca2+ de la membrana presinptica se abran. Esto provoca que una
vescula libere su contenido de transmisor qumico a la hendidura
sinptica, por exocitosis, tras su fusin con la membrana plasmtica. El
nmero de molculas dentro de cada vescula, cuanto, es caractersti-
co para cada tipo de transmisor. El transmisor difunde e interacta
con las molculas del receptor sobre la membrana postsinptica.
Esto produce un cambio de potencial en dicha membrana (potencial
postsinptico). La finalizacin del efecto del transmisor nervioso es
crtica para la transmisin sinptica.
1. botn sinptico (neurona presinptica), 2. neurona postsinptica;
3. vescula sinptica; 4. brecha sinptica; 5. transmisor nervioso; 6.
receptor presinptico, en este caso un canal inico; 7. potencial de ac-
cin llegando a la terminacin sinptica; 8. canal de Ca2+; 9. potencial
postsinptico; 10. finalizacin del efecto del transmisor (a. degradacin
enzimtica, b. difusin, c. recaptacin).
Al microscopio electrnico las sinapsis qumicas son reconocidas
por la presencia de varias vesculas pequeas, las vesculas sinpticas,
en la terminal presinptica (Fig. N 1). A escala molecular, las vesculas
sinpticas estn ancladas al citoesqueleto por medio de molculas de-
nominadas sinapsinas [4]. Estas vesculas contienen neurotransmisores
u otros transmisores nerviosos, y vesculas sinpticas de cierto tama-
o y forma que algunas veces estn asociadas con transmisores espec-
ficos. La energa para la liberacin del transmisor es generada por las
mitocondrias en la terminal presinptica.
La unin de los transmisores con receptores de la membrana
postsinptica produce cambios en la permeabilidad de esta membrana
[4]. Dependiendo de la naturaleza de los transmisores nerviosos y prin-
cipalmente del receptor postsinptico, el efecto puede ser excitatorio o
inhibitorio [3;9].
Liberacin presinptica de sustancias transmisoras
En la transmisin sinptica se verifican fenmenos elctricos y
fenmenos qumicos [4]. Cuando un potencial de accin (PA) al-
canza al terminal presinptico, es acompaado por la entrada de
iones calcio (Ca2+), debido a la apertura de canales de calcio, hacia
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
el citoplasma neuronal desde el lquido extracelular. La mayora de
las neuronas tienen al menos tres tipos de canales de Ca2+ sensibles a
voltaje: un tipo (el canal tipo L) se caracteriza por una velocidad baja
de inactivacin, por eso permanece abierto durante todo el tiempo que
dure la despolarizacin de la membrana; los otros dos (canales tipo N y
P) se inactivan ms rpidamente. En la mayor parte de las clulas el
paso de Ca2+ por los canales N y P contribuyen directamente, y en ma-
yor medida, a la liberacin del transmisor. El Ca2+, que pas a travs de
la membrana del terminal axnico, refuerza la migracin de algunas de
las vesculas sinpticas hacia la membrana presinptica. La membrana
de cada vescula se fusiona con la membrana presinptica, seguido por
la rpida expulsin -exocitosis- del transmisor, el cual es liberado a la
brecha sinptica.
El transmisor libre, al final de la brecha sinptica interacta con la
molcula receptor de la membrana postsinptica -receptor
postsinptico-. Debido a esta interaccin, un nmero de canales in-
especfico es abierto. Esto permite la salida y/o entrada de iones, lo que
permite una corriente inica que fluye a travs de la membrana
postsinptica, afectando el estado electroqumico de la membrana en el
rea cercana al canal: se genera as un potencial postsinptico (Fig. N
1). A diferencia del impulso nervioso que viaja a lo largo del axn una
seal todo o nada las seales producidas por los agentes qumicos a
travs de la hendidura sinptica son potenciales pasivos graduados, esto
es, los potenciales postsinpticos pueden modularse entre s [4].
Algunos transmisores como los neuropptidos, son producidos en
el soma y empaquetados dentro de vesculas, que migran por el axn
gracias al flujo axoplasmtico hacia los botones sinpticos -vesculas
sinpticas-. En un proceso alternativo, la sustancia neurotransmisora,
tal como la acetilcolina, puede ser producida desde sustancias precurso-
ras en la vecindad inmediata del terminal presinptico. En ambos casos
las vesculas sinpticas se encuentran adyacentes a la membrana
presinptica.
El nmero de molculas transmisoras liberadas en una sinapsis de-
termina la magnitud relativa de la respuesta postsinptica. As, la cues-
tin de cmo tiene lugar la liberacin del transmisor es de importancia
capital para la comprensin de la transmisin sinptica.
La liberacin sinptica pa-rece tener lugar en la forma de unidades
discretas, paquetes o cuantos de neurotransmisores -miles de mol-
culas-. A este proceso se le denomin liberacin cuntica [15]. A me-
diados del siglo pasado, los estudios de microscopa electrnica revelaron
la presencia de vesculas en las ter-minales sinpticas. Las vesculas
proporcionaron la base anatmica para los paquetes de transmisor res-
ponsables de la naturaleza cuntica de la liberacin de neurotransmisores.
As, se concluy que la liberacin del mismo es por cuantos y corres- mecanismo de accin de las benzodiazepinas, es el principal
ponde al contenido de cada vescula presinptica, que luego producirn
los potenciales postsinpticos.
De acuerdo con la Teora Cuntica de la liberacin del transmisor,
la probabilidad de que una vescula determinada sufra una exocitosis y
libere su contenido en un momento dado es muy baja si el potencial de
la membrana presinptica se sita al nivel de reposo. El que tenga lugar
una liberacin espontnea es relativamente raro y aleatorio, pero cuan-
do se despolariza la membrana presinptica ante la llegada de un PA, la
probabilidad de la liberacin cuntica aumenta enormemente. En el caso
de la placa neuromuscular, los potenciales miniatura son el resultado
de la liberacin azarosa de un cuanto de neurotransmisores desde una
vescula sinptica (vesculas aisladas) y el potencial postsinptico nor-
mal, potencial de placa, es debido a la liberacin de muchas vesculas
sinpticas ante la llegada de un PA por la motoneurona.
Los pasos involucrados en la transmisin qumica producen un re-
tardo sinptico, retraso que a menudo es de varios milisegundos o ms,
pero pueden ser tan cortos como 0.3 mseg.
Las sinapsis qumicas pueden amplificar las seales. Con el conte-
nido de una sola vescula sinptica, se liberan varios miles de molculas
73
almacenadas del transmisor. En general, es necesario que slo dos mo-
lculas de transmisor se unan al receptor para que el canal inico
postsinptico se abra. Por lo tanto, la accin de una vescula sinptica
produce la apertura de miles de canales inicos postsinpticos.
Las neuronas tambin liberan otras sustancias sin necesidad de rea-
lizar exocitosis [4;5], por ejemplo:
Las prostaglandinas, los metabolitos de la lipooxigenasa y ga-
ses como el xido ntrico y el monxido de carbono atraviesan
la membrana neuronal por difusin. Estas sustancias pueden
actuar en las sinapsis como mensajeros qumicos o como sea-
les retrgradas que difunden desde la clula postsinptica a la
presinptica para regular la liberacin del transmisor.
Otras sustancias pueden salir del terminal por medio de prote-
nas transportadoras si su concentracin intracelular es sufi-
cientemente alta. Por ej., los transportadores de GABA y de
glutamato, que recaptan al neurotransmisor, en la retina pue-
den invertir su direccin y liberarlo en el espacio extracelular.
Otras sustancias simplemente salen del terminal a una baja tasa
de escape (leak out). Esto se observa en la acetilcolina que
deja los terminales nerviosos colinrgicos, pero este flujo, por
ser continuo y de bajo nivel, es funcionalmente inefectivo.
La liberacin de neurotransmisor puede estar alterada por inhibi-
cin presinptica, mecanismo comprobado en los sistemas
noradrenrgico, gabargico y dopaminrgico. Por otro lado, la libera-
cin de un neurotransmisor o un neuromodulador desde un terminal
neuronal, puede aumentar o disminuir en presencia de diversos otros
transmisores qumicos. Los receptores que reaccionan con esas formas
de modulacin han sido denominados heterorreceptores.
Sucesos postsinpticos
Los cambios elctricos en la regin de la membrana postsinptica
pueden producir [3;4;5;9;11]:
1. Una despolarizacin -valores menos negativos del potencial de
reposo- de la membrana, ocasionando excitabilidad, ya que acerca el
potencial de membrana al potencial de disparo de la neurona. Por ej., el
neurotransmisor glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio
del SNC del hombre, pues siempre produce una despolarizacin de la
membrana postsinptica. Son los denominados potenciales excitatorios
postsinpticos (PEPS).
2. Una hiperpolarizacin -valores ms negativos- de la membra-
na, ocasionando inhibicin, ya que aleja el potencial de membrana al
potencial de disparo de la neurona. Por ej., el GABA involucrado en el
neurotransmisor inhibitorio del cerebro del hombre, pues siempre pro-
duce una hiperpolarizacin de la membrana postsinptica. Son los de-
nominados potenciales inhibitorios postsinpticos (PIPS).
Hay que recalcar el hecho de que el potencial postsinptico sea
excitatorio inhibitorio depende principalmente del tipo de receptor.
Por ej., la glicina interviene en la excitacin en algunas neuronas del
encfalo y el mismo neurotransmisor produce inhibicin en la mdula
espinal, dependiendo ahora del tipo de receptor de la membrana
postsinptica, al que se une.
Una neurona del SNC tiene en promedio entre 10000 a 15000
sinapsis, de las cuales cientos de ellas pueden estar activas al mismo
momento [9]. Todos los potenciales postsinpticos, tanto PEPS como
PIPS, van viajando hacia el segmento inicial del axn: momento a mo-
mento dichos potenciales se van sumando algebricamente, de tal
forma que si el potencial postsinptico final que llega al segmento ini-
cial del axn supera el potencial umbral de dicho segmento, se produce
un PA que viaja por el axn. Es en el soma neuronal, entonces, donde se
produce la integracin de toda la informacin que llega a una neurona
[3; 4].
74 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Una vez que el transmisor nervioso es liberado a la brecha sinptica
y se une al receptor postsinptico, debe ser inactivado. En algunos ca-
sos, es rpidamente degradado por enzimas especficas; los fragmentos
resultantes del transmisor son tomados por la terminal presinptica para
ser reciclado. En otros casos, el neurotransmisor entero es absorbido
por la terminal presinptica o por la neurogla (Fig. N 1). En definitiva,
el neurotransmisor es removido rpidamente de la brecha sinptica y
deja de excitar al receptor postsinptico, terminando la transmisin del
impulso nervioso.
Neuroqumica de la sinapsis
Cuando se abre un canal en respuesta a su activacin por la unin
del transmisor qumico al receptor, pasa una corriente diminuta a travs
del canal abierto. Normalmente, un gran nmero de tales corrientes de
un solo canal se suma para producir la gran corriente sinptica que flu-
ye en respuesta a la liberacin de decenas, cientos o miles de molculas
de transmisor tras la llegada de un PA presinptico.
El hecho de que la transmisin en la mayor parte de las sinapsis sea
de carcter qumico, tiene una gran importancia fisiolgica y
farmacolgica. Las terminaciones nerviosas han sido llamadas
transductores biolgicos, ya que convierten la energa elctrica (los
PAs) en energa qumica (neurotransmisores, etc.). Pero el hecho de que
las sinapsis sean sitios en donde intervienen macromolculas y ocurren
sucesos qumicos, trae aparejada otra consecuencia, la interaccin de
frmacos, drogas y toxinas exgenas con estos puntos fundamentales
de los circuitos nerviosos.
Qumica de los transmisores nerviosos
Un mensajero qumico debe cumplir seis criterios para que se le
considere un transmisor nervioso [4]:
Que se sintetice en la neurona.
Que est presente en un terminal presinptico y se libere en
cantidades suficientes, y ejerza un efecto definido, sobre la neu-
rona postsinptica u rgano efector.
Que se encuentre distribuido de manera desigual en el SN y
que esa distribucin vaya en paralelo con la de sus recepto-
res y con la de las enzimas que lo sintetizan y degradan.
Que in vitro produzca efectos sobre neuronas blanco nicas
cuando se aplica sobre sus membranas por medio de una
micropipeta; esto es, cuando se aplica directamente (como un
frmaco) a la membrana, debe originar en la clula postsinptica,
de manera precisa, los mismos efectos fisiolgicos que la
estimulacin presinptica.
Que su accin debe bloquearse por los mismos agentes que
bloquean la transmisin natural.
Que exista algn mecanismo especfico para eliminarla del lu-
gar donde acta.
Los transmisores nerviosos identificados pueden dividirse en ca-
tegoras o familias amplias, basndose en su estructura qumica:
algunos son aminas bigenas, otros aminocidos y muchos son
polipptidos. Algunos son purinas y el xido ntrico y el monxido
de carbono son gases.
En el Tabla N 2 se presenta un listado de las principales sustancias
transmisoras de las que en la actualidad se sabe o se sospecha que son
mediadores sinpticos [2;3;4;5;9;11]. Se han propuesto hasta el mo-
mento alrededor de 40 transmisores diferentes en el SN, cada uno de los
cuales tiene un efecto especfico sobre ciertas neuronas. Los variados
elementos qumicos se localizan en determinadas neuronas y vas, y no
se distribuyen de manera aleatoria a travs del encfalo. Como se men-
cion al principio, en esta lista se incluyen seales qumicas que actan
como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas.
Receptores y canales postsinpticos
Las tcnicas de la biologa molecular y la clonacin gnica permi-
tieron espectaculares progresos en el conocimiento de la estructura y la
funcin de los receptores para los neurotransmisores y para otros men-
sajeros qumicos [4]. Se pueden considerar varias generalizaciones: en
cada situacin que se ha estudiado con detalle hasta la fecha, ha queda-
do claro que para cada neurotransmisor hay muchos subtipos de recep-
tores [2]. Es evidente que esto multiplica y hace ms selectivos, en
cualquier clula dada, los posibles efectos de un determinado transmi-
sor o modulador.
Si bien hay muchos transmisores nerviosos y muchos subtipos de
receptores para cada transmisor, los receptores tienden a agruparse en
grandes familias, con base en su estructura y en su funcin [4]. Muchos
de ellos son receptores que actan directamente como canales inicos,
otros receptores a travs de segundos mensajeros (protenas internas)
para producir sus efectos (abrir canales inicos, por ej.). Hay receptores
en los elementos presinpticos y en los postsinpticos para muchos de
los transmisores secretados [2;4]. Estos receptores presinpticos o
autorreceptores, muchas veces inhiben una secrecin adicional del
neurotransmisor y suministran un control por retroalimentacin. Por
ej., la noradrenalina acta sobre los receptores presinpticos para inhi-
bir su propia secrecin subsiguiente (Fig. N 1). Sin embargo, los
autorreceptores pueden tambin facilitar la liberacin de
neurotransmisores.
La exposicin prolongada a sus transmisores hace que la mayor
parte de los receptores dejen de responder a los mismos, es decir, que
experimentan una desensibilizacin.
La mayor parte de lo que se conoce acerca de los acontecimientos
que ocurren durante la sinapsis se ha obtenido a partir de los estudios
del receptor de acetilcolina (ACh), responsable, por ej, del transporte de
la corriente postsinptica en la placa motora de la unin neuromuscular
esqueltica. El aislamiento bioqumico ha mostrado que el receptor de
ACh es directamente un canal activado por dicha molcula (4). De ma-
nera ms precisa, el lugar del receptor al que se une la molcula de ACh
es una parte integral del canal. Los canales protruyen a ambos lados de
la membrana, con la abertura en forma de embudo, sobresaliendo hacia
el exterior de la superficie celular. Cuando el receptor est ocupado por
el ligando, es decir, la ACh o uno de sus agonistas, el canal tiene una
elevada probabilidad de cambiar de un estado cerrado a uno abier-
to. Los canales postsinpticos de la placa motora del msculo esquel-
tico se hacen permeables al K+ y al Na+ cuando son activados por la
ACh. Esta permeabilidad permite el flujo hacia dentro de una corriente
total que produce un PEPS.
Tipo de receptores
Los receptores sinpticos tienen dos acciones principales a saber:
a) el reconocimiento de los transmisores especficos y, b) la activacin
de los efectores. Al unirse el transmisor con su receptor especfico, ste
modifica el estado bioqumico celular.
En esencia, hay dos maneras en las que un transmisor puede activar
al canal de un receptor sinptico [3; 4]:
1. Receptor ionotrpico: algunos canales miran hacia afuera, y
protruyen hacia el lado extracelular, ya que responden a estmulos espe-
cficos (receptores sensoriales) o a transmisores qumicos (Fig. N 2).
Un ejemplo de este mecanismo directo es el receptor nicotnico de la
ACh en el msculo esqueltico, en el que el reconocimiento del
neurotransmisor hace que se abra un canal no selectivo que produce
una despolarizacin y generacin de un PA en el msculo.
2. Receptor metabotrpico: es un mecanismo indirecto; una pro-
tena (receptor) de membrana responde a transmisores qumicos o a
estmulos fsicos (luz, presin, etc.), con la produccin de un segundo
mensajero en el interior de la clula (Fig. N 2). ste por un lado se
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 75

pone en contacto con el canal inico, en este caso su sitio receptorial da
hacia adentro; un ejemplo de acoplamiento indirecto es el receptor
muscarnico para la ACh. Por otro lado, el segundo mensajero puede
actuar sobre alguna de una familia de enzimas denominadas proteinas
quinasas; un ejemplo es un tipo de receptor para serotonina del crtex
cerebral.
Las acciones moleculares implicadas en los mecanismos
receptoriales que se mencionan aqu determina, de manera generaliza-
da, la velocidad de la accin sinptica que median. Los canales inicos
activados directamente -ionotrpicos- operan ms rpidamente (en el
orden de los milisegundos), utilizndose para procesos fisiolgicos que
necesitan una gran velocidad; puede servir de ejemplo la contraccin
muscular esqueltica. Tambin pueden incluirse los procesos de pareci-
da rapidez, como lo son las conexiones sinpticas que producen mlti-
ples percepciones y la conducta motora. Por el contrario, los receptores
que utilizan segundos mensajeros -metabotrpicos- se activan ms len-
tamente (cientos de milisegundos a segundos) y con acciones a ms
largo plazo (de segundo a minutos) debido a que se implica una cascada
de reacciones y cada una de las cuales consume tiempo.
De manera adicional a la activacin de los canales inicos, los se-
gundos mensajeros pueden modificar el estado bioqumico de la clula
nerviosa. Como ejemplo, los segundos mensajeros pueden alterar la
expresin gnica para comenzar un cambio persistente en la
funcionalidad de la neurona. Las activaciones inducidas a travs de la
sinapsis en la expresin gentica son determinantes para la consolida-
cin de la memoria a largo plazo y el aprendizaje [4].

Sustancia Estructura Importancia neurofisiolgica y conducta relacionada

qumica

Excitadora. En el SNA puede ser excitadora o inhibidora. Movimiento voluntario de msculos,

Acetilcolina
inhibicin conductual, ingestin de lquidos, memoria. En la enfermedad de Alzheimer existe una
(ACh)
reduccin de ACh, debida a una degeneracin de neuronas productoras de la misma.

Excitadora (SN autnomo) o generalmente inhibidora (SNC). Alerta y excitacin conductual y

Noradrenalina Aminas emocional, ingestin de alimento. Algunas expresiones de depresin recurrente asociadas con bajos
(NA) Adrenalina
valores y mana con valores altos.

Inhibidor y excitador. Movimiento voluntario, excitacin emocional. La enfermedad de Parkinson

producto de la atrofia en las neuronas liberadoras de DA (que vinculan al mesencfalo con el cuerpo
Dopamina (DA) Amina
estriado). La esquizofrenia puede ser a causa de la hiperactividad de la DA en el hipotlamo, sistema
lmbico y prosencfalo medial, sumado con la emocin y pensamiento mediato.

Serotonina (5-HT) Excitadora o inhibidora. Sueo, regulacin de la temperatura. Algunas expresiones de depresin
Amina
recurrente asociadas con bajos valores.

Histamina (HA) Amina Relacionada con el despertar, el comportamiento sexual, regulacin de secrecin hormonal y umbrales
del dolor.

Glutamato Aminocido Excitador. Relacionado con la exitotoxicidad. Intervendra en los procesos de potenciacin a largo
plazo en relacin con los mecanismos de memoria y aprendizaje.

Aspartato Aminocido Excitador. Desconocida.

Glicina Aminocido Inhibitoria o excitatoria. Reflejos espinales y otras conductas motoras.

GABA Aminocido Inhibitoria. Conducta motora. Relacin con los ritmos circadianos.

Encefalinas Polipptido Transmisin sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Endorfinas Polipptido Transmisin sensorial, en especial dolor. Analgesia.

Sustancia P Polipptido Modulacin inhibitoria.

VIP Polipptido Desconocida en el SNC.

Adenosina Purina Neuromodulador.

ATP Purina Neuromodulador.

xido ntrico Gas Neuromodulador.

Tabla N 2: Principales sustancias propuestas hasta el momento como neurotransmisores, neuromoduladores y/o neurohormonas
76 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Finalizacin del efecto del transmisor nervioso Cotransmisores

La eliminacin oportuna de los transmisores de la hendidura En la actualidad se han descripto numerosos ejemplos en los que
sinptica es crtica para la transmisin sinptica. Hay tres mecanismos algunas neuronas contienen y secretan dos y an hasta tres transmiso-
bsicos involucrados: res [2]. Los cotransmisores en estas situaciones son muchas veces una
catecolamina ms un neuropptido y se han descripto ejemplos de co-
La degradacin o catabolizacin se lleva a cabo por medio de
existencia de un neuropptido con GABA o ACh. Tambin se ha esta-
enzimas especficas para cada transmisor presente en la brecha
blecido la coexistencia entre dos neuropptidos o de GABA con varias
sinptica. Este mecanismo es utilizado primariamente por el
catecolaminas o con ACh. Algunas neuronas del tallo cerebral contie-
sistema colinrgico, donde la enzima extracelular implicada es
nen serotonina (5-HT) y sustancia P. Muchas neuronas colinrgicas
la acetil colinesterasa, la cual interrumpe rpidamente el men-
contienen VIP y muchas neuronas noradrenrgicas y adrenrgicas con-
saje sinptico en la unin neuromuscular al degradar a la ACh.
tienen ATP y neuropptido Y.
En ciertos casos, como en este ejemplo de la ACh, tambin se
Las neuronas que contienen mltiples transmisores a veces estn
encuentra un sistema de recaptacin de los productos de la de-
junto con otras que contienen un solo transmisor. Se ha sugerido que la
gradacin (Fig. N 1). Cabe sealar que existen otras enzimas
descarga de baja frecuencia de las neuronas libera las molculas trans-
que degradan neurotransmisores en el SN o fuera de l que, sin
misoras pequeas, mientras que la estimulacin de alta frecuencia libe-
estar relacionadas con la finalizacin de la transmisin sinptica
ra tambin los polipptidos cotransmisores [11]; sin embargo, esto no
[5], pueden regular la concentracin del neurotransmisor en la
se ha probado totalmente. La importancia fisiolgica de los
neurona o inactivar los transmisores que han sido recaptados,
cotransmisores todava no est totalmente comprendida. No obstante,
como, por ej., la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
el VIP secretado junto con ACh potencia las acciones postsinpticas de
metiltransferasa (COMT). Se han desarrollado inhibidores de
esta ltima, mientras que el neuropptido Y potencia algunas de las
la MAO (IMAO) con utilidad en el tratamiento de la
acciones de la NA.
hipertensin arterial y la depresin. Es de notar que estas
enzimas no se encuentran en la hendidura sinptica sino en el
interior de los terminales sinpticos.
Transmisin sinptica y segundos mensajeros
En los receptores metabotrpicos el reconocimiento del transmisor
En la difusin, una fraccin del transmisor liberado se aleja de
y la activacin de los efectores se llevan a cabo por molculas separa-
la sinapsis y es captado por las clulas de la gla o pasa a la
das, denominadas segundos mensajeros [16]. Hay dos familias para
circulacin sangunea.
estos tipos de receptores [2;4;5]:
Existe una recaptacin desde la hendidura sinptica de la ma-
yora y posiblemente de todos los neurotransmisores amino y En la primera, la molcula receptora est acoplada a su mol-
aminocidos, por las mismas neuronas que los liberan (Fig. N cula efectora mediante una protena unida al nucletido
1). Los neurotransmisores son reincorporados a los terminales guanosina o protena G. En consecuencia, a los receptores de
presinpticos por mecanismos de alta afinidad que involucran esta familia tambin se les denomina receptores acoplados a
molculas transportadoras. Los transportadores pertenecen a la protena G. Esta familia contiene los receptores y
una superfamilia de protenas integrales, dependen de Na+ y noradrenrgicos, el receptor muscarnico de los colinrgicos,
usan energa del ATP. Existen adems transportadores en las un tipo de receptores para el GABA, glutamato y serotonina,
paredes de las vesculas sinpticas que ayudan en cargar de receptores para neuropptidos, as como receptores olfativos y
transmisores a las vesculas. Cada neurona tiene su mecanismo para la rodopsina (la protena que reacciona a las seales lumi-
de recaptacin caracterstico y puede ser objeto de manipula- nosas que inician la visin). La activacin del componente
ciones farmacolgicas; as, en las depresiones endgenas en efector requiere de la participacin de una enzima que produce
las que hay un dficit serotoninrgico, el bloqueo de la un segundo mensajero difuso. Estos segundos mensajeros acti-
recaptacin del neurotransmisor por antidepresivos aumenta la van una cascada bioqumica o protenas quinasas (PK) espec-
concentracin de serotonina en la hendidura sinptica y mejora ficas, que fosforilan una variedad de protenas celulares sobre
el estado conductual del paciente [1]. los restos de serina o treonina o movilizando los iones Ca2+ del
almacn intracelular, e iniciando las reacciones que modifican
Los neuropptidos se eliminan ms lentamente que los
el estado celular. Sin embargo, en algunos casos, la protena G
neurotransmisores [4]. Es probable que los mecanismos principales
o el segundo mensajero puede actuar directamente sobre el ca-
en su eliminacin sean la difusin y la protelisis -por peptidasas
nal inico.
extracelulares-. La lenta inactivacin de los pptidos neuroactivos,
La segunda familia de receptores que actan tambin indirec-
contribuye a prolongar la duracin de sus efectos y hace que su meta-
tamente, est constituida por diferentes miembros. El mejor
bolismo sea ms parecido al de las hormonas.
estudiado es el receptor de tirosina quinasa. El dominio
Los procesos para disminuir la presencia de neurotransmisores son
citoplasmtico de este receptor es una enzima que se fosforila a
un factor de mucha importancia para terminar con la accin de los trans-
s misma y a otras protenas en los restos de tirosina.
misores y, cuando se inhibe, los efectos de la liberacin de dichos me-
Adicionalmente, el dominio citoplasmtico del receptor agrupa
diadores aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias en la clnica.
protenas en torno de ella, incluyendo otras quinasas que son
Por ej., varios frmacos antidepresivos efectivos son inhibidores de la
capaces de activar canales inicos. Estos receptores son activa-
recaptacin de neurotransmisores con estructura de amino y se cree que
dos tpicamente por varias hormonas, factores de crecimiento y
la cocana inhibe la recaptacin de dopamina en las neuronas del ncleo
neuropptidos. La mayora de las tirosina quinasas no se co-
accumbens. La recaptacin de glutamato en las neuronas y la gla es
nectan directamente a los componentes transmembr-nicos, y
importante, porque esta sustancia es una excitotoxina que puede matar
por lo tanto, se clasifican como PK no receptoriales. Sin em-
las clulas al sobreestimularlas; hay datos acerca que durante la isquemia
bargo, este grupo de quinasas tambin responde (indirectamen-
y la anoxia aumenta la perdida de neuronas, debido a que se inhibe la
te) a estmulos extracelulares que aparecen, por ej., durante el
recaptacin de glutamato.
crecimiento y el desarrollo.
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
El nmero de sustancias conocidas que acta como segundos men-
sajeros en la transmisin sinptica es menor que el nmero de transmi-
sores conocidos. Sin embargo, slo unos pocos de los segundos
mensajeros se ha caracterizado. A continuacin se describen tres ejem-
plos de rutas de segundos mensajeros de receptores acoplados a la pro-
tena G [4] (Fig. N 2).
A- (izquierda) Un receptor del tipo ionotrpico, por ejemplo el
receptor nicotnico para la acetilcolina. El canal es directamente ope-
rado por el ligando. B- (derecha) Receptores del tipo metabotrpicos.
Los transmisores qumicos llegan a las molculas del receptor en la
membrana plasmtica y activan una familia de protenas transductoras
muy relacionadas entre s que activan enzimas efectoras primarias.
Estas enzimas producen un segundo mensajero que produce la aper-
tura de un canal inico, activa un efector secundario o bien acta
directamente sobre una protena reguladora transcripcional. La me-
jor estudiada es la adenosina monofosfato cclico (AMPc). Otro tipo
de segundos mensajeros se produce por la hidrlisis de los fosflipidos
de la membrana plasmtica celular: el trifosfato de inositol (IP3) y el
diacil glicerol (DAG) se liberan por la accin de la fosfolipasa C
(PLC), mientras que el cido araquidnico (AA) se libera mediante
la fosfolipasa A2.
Una sola exposicin al transmisor activa el sistema del segundo
mensajero de AMPc. A continuacin, se activa la protena quinasa de-
pendiente de AMPc, que fosforila un canal de K+ para generar un poten-
cial sinptico, capaz de modificar la excitabilidad neuronal durante
minutos. Pero con acciones repetidas del transmisor, tambin por la
protena quinasa dependiente del AMPc, fosforila una o ms protenas
reguladoras, que activan la expresin gnica y la consiguiente produc-
cin de una protena capaz de modificar a su vez el propio canal, cam-
biando la excitabilidad neural durante das o semanas.
Fig. N 2: Ejemplos especficos de mecanismos receptores
77
En una va especfica -quizs la mejor ruta estudiada- se
produce el segundo mensajero adenosina monofosfato c-
clico (AMPc), que es soluble en agua y difunde en el cito-
plasma. Este segundo mensajero se produce por la adenilil
ciclasa activado por una protena G, denominada as por-
que necesita trifosfato de guanosina (GTP) para ejercer su
funcin. La protena G es la Gs porque estimula la ciclasa.
Algunos receptores activan la Gi que es una protena que
inhibe la ciclasa. Por ej., muchas aminas bigenas transmi-
soras como DA y 5-HT, pueden ser inhibitorias o estimu-
lantes, segn sea el receptor al que se ligan. Se relaciona
con el hecho de que la ciclasa puede estar conectada a dife-
rentes protenas que ligan GTP, Gi y Gs, y segn sea la pro-
tena interviniente el efecto final ser inhibicin (Gi) o
estimulacin (Gs).
En otra va, la cual se activa mediante un receptor colinrgico
muscarnico, se une a otro tipo de protena G (Go) para acti-
var la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima produce un par de
segundos mensajeros, el diacil glicerol (DAG) y el trifosfato
de inositol (IP3). El DAG activa la protena quinasa C (PKC);
el IP3 moviliza el Ca2+ desde los depsitos internos.
El tercer sistema fundamental activa la cascada del cido
araquidnico a travs de la fsfolipasa A2 (PLA2). Tres de las
enzimas ms importantes en esta cascada son la 5-lipoxigenasa,
la 12-lipooxigenasa y la ciclooxigenasa.
Gases que son altamente difusibles tambin integran otra clase de
segundos mensajeros [2]. Por ej., la enzima sintetasa del xido ntrico
que cataliza la formacin de xido ntrico (NO) en respuesta al recep-
tor de glutamato NMDA, mientras que la hemo oxigenasa origina al
monxido de carbono (CO).
78 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Los sistemas de segundos mensajeros frecuentemente regulan la En los terminales postganglionares de la divisin parasimptica
actividad de los canales inicos mediante la fosforilacin de la protena del SNA y en las terminaciones postganglionares simpticas
del canal. La fosforilacin de la protena iniciada por las quinasas de los que inervan a las glndulas sudorparas
segundos mensajeros pueden tener dos efectos [4;5]. El primero puede En los terminales presinpticos de algunas neuronas del
abrir canales que estaban cerrados en el potencial de membrana en re- SNC, especialmente en el ncleo basal y sus proyecciones a
poso. Esta accin parece similar a la producida por los efectos de un la corteza
transmisor que activa directamente un canal inico. El segundo, puede
La sntesis de ACh est mediada por una sola reaccin enzimtica
cerrar canales que estaban abiertos en el potencial de reposo. En ciertas
en la que interviene la colina-acetiltransferasa. La ACh liberada es
clulas en reposo los canales de K+ estn controlados por acciones del
degrada rpidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que,
segundo mensajero que se activan sinpticamente. El cierre de estos
generalmente, est presente en la hendidura sinptica cerca de la super-
canales despolariza la neurona y tambin incrementa la excitabilidad de
ficie de la membrana postsinptica (Fig. N 3). La destruccin enzimtica
la misma, invalidando la acomodacin de la neurona, la tendencia de la
de la ACh finaliza su efecto sobre la membrana postsinptica. Los pro-
clula para elevar su umbral, durante descargas repetitivas. Pero las
ductos de dicha degradacin son reabsorbidos activamente por las ter-
acciones de los segundos mensajeros no se limitan a los canales en re-
minaciones presinpticas, en las que se recicla para formar una nueva
poso, tambin algunos canales dependientes de voltaje son cerrados
molcula de ACh. La hidrlisis de la ACh por la accin de esta enzima
por la intervencin de los segundos mensajeros. Por ej., en neuronas de
es lo suficientemente rpida como para explicar los cambios observa-
la raz del ganglio dorsal se cree que la NA cierra ciertos canales de Ca2+
dos en la conductancia para el Na+ y en la actividad elctrica durante la
mediante la fosforilacin de la PKC.
transmisin sinptica.
Sistemas transmisores en el SNC
Hay dos tipos principales de sustancias qumicas para la comunica-
cin: los transmisores de pequeo tamao molecular (acetilcolina,
aminas bigenas y aminocidos) y los pptidos neuroactivos; ms re-
cientemente, han aparecido en escena algunos mediadores qumicos
atpicos (purinas, xido ntrico, etc.) [4;11;17;18;19]. Las diferen-
cias biolgicas ejercidas en la clula y sus correlatos neurofisiolgicos
y conductuales entre estas clases citadas son fundamentales.
En el SNC existen dos sistemas para el control directo de la activi-
dad enceflica [3;11]: a) un sistema conexionista, por conduccin espe-
cfica de seales bioelctricas desde las reas enceflicas inferiores
(formacin reticular) a las regiones corticales, y b) un sistema
neurohumoral que est organizado en vas que liberan un determinado
transmisor qumico; estas neurohormonas a menudo persisten durante
Fig. N 3: Qumica del transmisor en la sinapsis colinrgica
minutos u horas inclusive y proporcionan as perodos prolongados de
control en lugar de una activacin o inhibicin instantnea.
La acetilcolina (ACh) liberada interacta con los receptores de la
Por otro lado, en las ltimas dcadas, cada vez se fue haciendo
membrana postsinptica. Se han descrito dos tipos de receptores,
ms evidente como ciertos trastornos de la conducta humana poseen
nicotnico (ionotrpico) y muscarnico (metabotrpico). Luego la ACh
una base orgnica y, fundamentalmente, sobre la alteracin de los
es degrada rpidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), loca-
sistemas de transmisores nerviosos. Valgan como ejemplos la rela-
lizada en la hendidura sinptica. La colina es captada por el terminal
cin entre las funciones de la noradrenalina y la serotonina en deter-
presinptico y reciclada a ACh.
minadas zonas del encfalo y los sntomas de depresin [20;21] y las
Tipos de Receptores. Se han descripto para la ACh los dos tipos de
actuales evidencias, aunque algo controvertidas, entre la conexin
receptores, nicotnicos y muscarnicos (Tabla N 3); en el encfalo hay
entre hiperactividad de la va dopaminrgica y la esquizofrenia [2].
un gran nmero de receptores para la ACh, tanto muscarnicos como
En consecuencia, alterar las acciones de los transmisores en el SN
nicotnicos [2;4;11]:
por medios farmacolgicas o de otro tipo es fundamental para mu-
a) Receptores nicotnicos: operan como receptores ionotrpicos y
chas estrategias teraputicas modernas.
son miembros de una superfamilia de canales que incluye a los recepto-
La distribucin central de los transmisores neuroqumicos no es
res GABA A , de glicina y los 5-HT3. Sus acciones no se ven afectadas
azarosa ni difusa, sino que est establecida de modo tal que cada regin
por la atropina, pero son imitadas por la nicotina. En consecuencia se
o centro enceflico refleja en su actividad un notable equilibrio
dice de estas acciones de la ACh son acciones nicotnicas. Se localizan
preestablecido entre mediadores y moduladores. A continuacin se ca-
en los ganglios autnomos, en la unin neuromuscular y en ciertas re-
racterizarn a los principales transmisores qumicos del SN y a los sis-
giones del SNC. Los receptores nicotnicos que se expresan en neuronas
temas de neuronas que liberan una sustancia transmisora en comn.
poseen una conformacin de subunidades con propiedades biofsicas y
farmacolgicas distintas de aquellos receptores que se encuentran en la
Acetilcolina (ACh) unin neuromuscular. En general, la mayor parte de las isoformas de
La ACh es la ms familiar de las sustancias transmisoras estableci-
receptores colinrgicos nicotnicos neuronales son ms sensitivos a los
das [17;18]. A las neuronas que la liberan se las denomina neuronas
anestsicos que los ubicados en la unin neuromuscular. Debido a que
colinrgicas.
los receptores de ACh estn relacionados con funciones neuronales en
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. La ACh se encuen-
el SNC que involucran cognicin y memoria, es posible que la inhibi-
tra, en su mayor parte, encerrada en vesculas sinpticas transparentes y
cin de los receptores nicotnicos centrales contribuya a los efectos se-
pequeas en elevadas concentraciones en los botones terminales. Se
cundarios atribuidos a la anestesia como amnesia y perturbaciones
libera en:
cognitivas.
Los terminales de las motoneuronas de los vertebrados b) Receptores muscarnicos: la muscarina, alcaloide responsable
En los terminales preganglionares del SNA de los vertebrados de la toxicidad de ciertos hongos, tiene poco efecto sobre los receptores
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
de los ganglios del SNA, pero imita las acciones estimuladoras de la
ACh sobre los msculos lisos y cardaco y las glndulas. Por esa razn,
se les llama a estas acciones muscarnicas y a los receptores vinculados
con ellas, receptores muscar-nicos. Son bloqueados por la atropina.
Operan como receptores metabotrpicos.
Vas Colinrgicas del SNC. Este transmisor se distribuye a todo lo
largo del SNC, con altas concentraciones en la corteza cerebral, en el
tlamo y en diversos ncleos del prosencfalo basal. La distribucin de
las neuronas colinrgicas se parece a la de los sistemas monoaminrgicos
en los que hay dos grupos subcorticales de neuronas que se proyectan
de manera difusa a muchas partes del cerebro; sin embargo, difiere de
los mencionados sistemas en los que hay tambin interneuronas
colinrgicas y otros sistemas colinrgicos a lo largo del SNC. Uno de
los sistemas de neuronas colinrgicas se proyecta desde los ncleos del
prosencfalo basal hacia la corteza cerebral, el hipocampo y otras reas
relacionadas. Un segundo sistema se proyecta desde el tallo cerebral
hasta el tlamo y la sustancia negra.
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. La ACh est relacionada con
los sucesos hpnicos [22], siendo importante para el desencadenamien-
to y mantenimiento del sueo MOR y al parecer ejerce un papel
modulador. Este neurotransmisor y sus drogas agonistas (fisostigmina
y pilocarpina), inyectadas por va intracarotdea, produce desincroni-
zacin cortical en el conejo acompaada de sincronizacin en el
hipocampo, el ncleo caudado, el tlamo y la formacin reticular. Estos
efectos son impedidos por la atropina. La reaccin de despertar produ-
cida por estmulos sensoriales o por estimulacin directa de la forma-
cin reticular produce liberacin de ACh en el estriado y en la corteza.
Esta liberacin de ACh es menor en el sueo lento que en el sueo
paradjico. La atropina provoca una notable disociacin entre el patrn
EEG y el comportamental [23]. En efecto, mientras el animal est
comportamentalmente despierto, su trazado cortical se encuentra fuer-
temente sincronizado. El sueo paradjico es facilitado por agentes
colinomimticos, mientras que las drogas anticolinrgicas tienden a
suprimir ese estado. El sistema de espigas PGO, asociado con el sueo
MOR, es colinrgico.
Relacin con la Conducta. La ACh est relacionada con muchos
componentes del comportamiento humano [3]. En monos, las neuronas
colinrgicas en el ncleo septal medial y en el ncleo de la rama vertical
de la banda diagonal de cada lado se proyectan hacia el hipocampo y
participan en los procesos de memoria. Las neuronas colinrgicas en
los ncleos de la rama horizontal de la banda diagonal se proyectan
hacia el bulbo olfatorio. Hay tambin una gran proyeccin que sale del
ncleo basal de Meynert y de los ncleos adyacentes hacia la amgdala
y hacia todas las zonas de la neocorteza y esas proyecciones probable-
mente participan en la motivacin, percepcin y cognicin. Hay una
extensa prdida celular en esta proyeccin en la enfermedad de
Alzheimer. Las neuronas colinrgicas de los ncleos ponto-pedunculares
y de los laterales del tegmento se proyectan, a travs de la formacin
reticular pontomesenceflica, hacia el tlamo y hacia la sustancia negra.
Receptor Localizacin
Nicotnico (muscular, neuronal
insensible a la -bungarotoxina Unin neuromuscular; ganglios SNA; SNC
y sensible a la -bungarotoxina)
Muscarnico (M1, M2, M3, M4, M5) Efectores SNA, ganglios SNA; cuerpo estriado,
cerebelo, mesencfalo.
Tabla N 3: Tipos y caractersticas de los receptores para la acetilcolina
79
Pueden participar en la atencin y en las funciones relacionadas con el
despertar del sistema reticular ascendente.
Como se hizo notar, las neuronas preganglionares autnomas y al-
gunas de las postganglionares de este ltimo sistema y las motoneuronas
somticas, son colinrgicas. Hay interneuronas colinr-gicas en la cor-
teza cerebral. La inyeccin de derivados de la ACh en el hipotlamo
produce comportamiento de beber. En ratas en las que se produjo ce-
guera, la actividad de acetilcolinesterasa esta disminuida en los colculos
superiores y aumentada en la corteza occipital. Las concentraciones
corticales de AChE son mayores en ratas que se ubican en un ambiente
complejo, ms que en aquellas a las que se las deja en aislamiento,
aunque an no se sabe la importancia de este tipo de correlacin. En los
ncleos de la base la ACh es un excitador, mientras que en esas estruc-
turas la dopamina funciona como transmisor inhibitorio. En la enfer-
medad de Parkinson, la prdida de dopamina altera el balance
colinrgico-dopaminrgico; los frmacos anticolinrgicos son be-
neficiosos, si se dan junto con la L-DOPA, en el tratamiento de esta
enfermedad.
Aminas bigenas
La noradrenalina (NA), adrenalina, dopamina (DA) y serotonina
(5-HT) son compuestos ntimamente relacionados. A las tres primeras
se las denomina en conjunto catecolaminas. Se encuentran actuando
como transmisores en algunas neuronas de invertebrados y en los SNC
y SNA de los vertebrados. La histamina (HA) -un imidazol- es a me-
nudo citada como una amina bigena, aunque sus caractersticas
bioqumicas estn alejadas de las catecolaminas.
En general, las catecolaminas funcionan como transmisores
excitatorios en algunas reas del SNC, pero inhibitoria en otras [2;4;11].
Por ej., la NA aplicada a clulas individuales normalmente produce in-
hibicin (mediado principalmente por la activacin de receptores -
adrenrgicos); sin embargo, en algunas situaciones, la NA tiene un efecto
excitatorio que es mediado por receptores -adrenrgicos. Esto
implica que los sistemas y vas que estos transmisores forman tendrn
efectos distintos sobre los niveles de excitabilidad de diferentes partes
del encfalo. El sistema noradrenrgico se extiende prcticamente a to-
das las reas del encfalo, mientras que los sistemas serotoninrgico y
dopaminrgico se dirigen a regiones enceflicas mucho ms especfi-
cas; el segundo, principalmente a las regiones de los ncleos de la base
y el primero, ms a las estructuras de la lnea media [24;25].
La neuroqumica de las catecolaminas se esquematiza breve-
mente en la Fig. N 4. Todas derivan de un precursor comn, el
aminocido tirosina. El primer paso en la sntesis es catalizado por
la tirosina hidroxilasa y conduce a la sntesis de dihidroxifenilalanina
(DOPA). Dado que la tiroxina hidroxilasa es limitante de la veloci-
dad para la sntesis de los tres transmisores, su presencia es un cri-
terio til para identificar las neuronas catecolaminrgicas. La DA es
producida por la accin de la DOPA descarboxilasa sobre la DOPA.
Mecanismo postsinptico
Ionotrpico: aumento INa+ ligando dependiente
Metabotrpico: aumento IP3 y DAG (M1, M4 y
M5); disminucin AMPc (M2 y M3). M1 genera
una ICa2+ entrante; M2 genera una IK+ saliente
80 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La sntesis de NA requiere dopamina -hidroxilasa, la cual cataliza
la produccin de NA a partir de la DA. Hay un sistema de neuronas
que contienen feniletanolamina N metiltransferasa (FNMT), las cua-
les producen adrenalina a partir de NA.
Las catecolaminas son almacenadas en los botones sinpticos de
las neuronas que las secretan en las caractersticas pequeas vesculas
con centro denso. La NA y su derivado, la adrenalina, son secretadas
tambin por la mdula suprarrenal, pero la adrenalina no es un media-
dor de las terminaciones simpticas postganglionares. Las terminacio-
nes de las neuronas simpticas postganglionares en el msculo liso
presentan mltiples varicosidades a lo largo de su trayecto y cada una
de stas parece ser un lugar en el cual se libera la NA.
Fig. N 4: Qumica del transmisor en una sinapsis noradrenrgica
La noradrenalina (NA) es sintetizada (1) a partir del aminocido
tirosina y almacenada en vesculas. Tras su liberacin (2), algo de la
noradrenalina es recapturada por el terminal presinptico (3) y otra par-
te es desactivada y eliminada por va sangunea (4). La noradrenalina
citoplasmtica es captada por una vescula sinptica o desactivada en la
mitocondria.
Las monoaminas, como otros neurotransmisores de tipo
aminocidos, son retiradas de la hendidura sinptica unindose tanto a
los receptores postsinpticos como a los presinpticos, por recaptacin
hacia el interior de las neuronas presinpticas o por catabolismo (Fig.
N 4). La recaptacin, por un transportador Na+-dependiente,
presinptico o por la neurogla circundante es un mecanismo de gran
importancia en el caso de las catecolaminas. Las dos enzimas principa-
les involucradas en el catabolismo de las catecolaminas son la
monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT),
ambas presentes en el interior de las terminaciones nerviosas
catecolaminrgicas y son los blancos de muchos agentes psicotrpicos.
En la Tabla N 4 se listan las principales caractersticas de los re-
ceptores para las aminas bigenas [2;4;8;11;24;25].
Los frmacos que interfieren con el metabolismo y transmisin de
las aminas bigenas son especialmente importantes como tratamientos
para distintos trastornos clnicos [26]. Determinar cmo funcionan es-
tos frmacos ha sido muy til para comenzar a comprender los meca-
nismos moleculares que subyacen a algunas de estas enfermedades.
Noradrenalina (NA) y adrenalina
La NA (tambin conocida como norepine-frina) es un transmisor
relacionado con diversos aspectos funcionales del SNC. Se la ha rela-
cionado con el nivel de excitabilidad y alerta, la vigilia, la regulacin de
la presin arterial y en el funcionamiento del denominado sistema de
recompensa [2;4;11]. Un dficit funcional de NA ha sido relacionado
con la depresin [21].
En el encfalo hay neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran
en el bulbo raqudeo y se proyectan hacia el hipotlamo; estas neuronas
secretan adrenalina (epinefrina), pero su funcin no est clara. Las
neuronas secretoras de adrenalina tambin se proyectan hacia el tla-
mo, la sustancia gris periacueductal y la mdula espinal. Esta monoamina
est presente en niveles mucho menores en el encfalo que cualquiera
de las otras catecolaminas, desconocindose con exactitud la funcin
de los circuitos neuronales que contienen adrenalina.
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. En el SNC la NA
se utiliza como un transmisor por neuronas cuyos somas neuronales se
localizan en el locus coeruleus, un ncleo del tronco enceflico con
muy complejas funciones moduladoras. En los ncleos del rafe tambin
encontramos neuronas encefalinrgicas. Aunque estas neuronas son re-
lativamente escasas en nmero, proyectan difusamente a la totalidad
del crtex, el cerebelo y la mdula espinal. En el SNA la NA es el trans-
misor de las neuronas postganglionares de la rama simptica (excepto
glndulas sudorparas), tales como las neuronas simpticas que inervan
el corazn de los vertebrados.
Tipos de receptores. Bsicamente hay dos tipos de receptores: y
, cada uno con distintos subtipos. Los receptores 1 estn relaciona-
dos con la accin de la NA y adrenalina sobre el miocardio y otros
tejidos por fuera del SN, mientras que los receptores 2 estn distribui-
dos tanto perifricamente como en el SNC. Los receptores 1 se relacio-
nan con la vasoconstriccin y otras acciones perifricas. Los receptores
2 pueden ser pre o postsinpticos. Los primeros regulan la secrecin
de neurotransmisor por retroalimentacin negativa, modulando as la
liberacin de NA; se encuentran en corteza cerebral y subcorticales.
Los segundos se localizan tanto perifricamente en msculo liso vascular,
tracto gastrointestinal, clulas del pncreas, como en el SNC. Los
agonistas 2 son utilizados como adjuntos en anestesias, como
analgsicos y como tratamiento en la dependencia y sndromes de abs-
tinencia a los opioides, nicotina y alcohol.
Vas noradrenrgicas del SNC. El locus coeruleus es un rea
pequea con ubicacin bilateral, en la unin entre la protuberancia
y el mesencfalo. Las fibras nerviosas provenientes de esta rea des-
cienden hacia la mdula espinal, entran al cerebelo y ascienden para
inervar los ncleos paraventricular, supraptico y periventriculares en
el hipotlamo, as como el tlamo, la porcin basal del telencfalo (sis-
tema lmbico) y toda la neocorteza (Fig. N 5). Desde cuerpos celulares
ubicados en el ncleo motor dorsal del vago, en el ncleo del fascculo
solitario y en zonas laterales y dorsales del tegmento, los axones de las
neuronas noradrenrgicas forman un sistema del tegmento lateral que
se proyecta hacia la mdula espinal, el tallo cerebral, todo el hipotlamo
y el telencfalo basal. Las fibras ascendentes que vienen del locus
coeruleus forman el fascculo noradrenrgico dorsal, mientras que
las fibras ascendentes de la porcin lateral del sistema tegmentario for-
man el fascculo noradrenrgico ventral [2;4;11].
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 81

Las terminaciones nerviosas de este sistema tan difuso no tienen
contactos sinpticos claros, sino que liberan a la NA a una cierta distan-
cia de la clula diana. De esta forma, la NA actuara como una
neurohormona.
Relacin con la conducta. Los frmacos que elevan las con-
centraciones extracelulares de NA mejoran el estado de nimo, mien-
tras que aquellos que disminuyen sus niveles extracelulares causan
depresin. Sin embargo, como se ver luego, en la patognesis de la
depresin el nfasis ha cambiado de la NA a la 5-HT. Naturalmente,
la relacin entre cualquiera de las monoaminas y la funcin cerebral
es complicada porque los niveles extracelulares elevados de dichos
transmisores pueden tener efectos secundarios, en especial sobre los
receptores correspondientes.
La funcin normal del sistema del locus ceruleus an permanece
en el misterio, aunque podra estar relacionada con la conducta vigilan-
te, ya que su actividad elctrica se incrementa por estmulos sensoriales
inesperados. El sistema noradrenrgico segmental ventral participa en
la regulacin de la liberacin de vasopresina y oxitocina y tambin ajusta
la secrecin de las hormonas hipofisotropas que regular la secrecin de
las hormonas de la hipfisis anterior. Tanto la NA como la 5-HT pare-
cen participar en el control de la conducta alimentaria y en la
termorregulacin.

Fig. N 5: Vas noradrenrgicas del cerebro humano. Se pueden Dopamina (DA)

distinguir dos sistemas. Uno principal, desde el locus coeruleus y
otro desde el tegmento lateral y otros ncleos del tronco cerebral.
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Se ha demostrado que la
estimulacin elctrica del locus coeruleus provoca despertar EEG,
comportamental y vegetativo, muy parecido al producido por
estimulacin de la formacin reticular mesenceflica (22). La seccin
del fascculo noradrenrgico dorsal provoca hipersomnia con aumento
del sueo lento y del sueo paradjico. La acumulacin de NA alrede-
dor de los terminales nerviosos por agentes bloqueadores especficos
de los receptores 2, tales como la yohimbina y el piperoxano, produ-
cen aumento del tiempo de vigilia.
El sueo paradjico (MOR o REM) requiere que las sinapsis
catecolaminrgicas cerebrales estn intactas. La administracin de 6-
OH-DA, compuesto destructor de terminales catecolaminrgicas, dis-
minuye el sueo paradjico. Por otra parte, el bloqueo farmacolgico
de la sntesis de NA hace desaparecer la vigilia del gato y en su corte-
za pueden observarse husos continuos.
En un principio se pens que la DA era un precursor de la NA,
pero ms tarde se demostr que la distribucin regional de la DA era
diferente la de la NA y que tambin eran diferentes los roles funcio-
nales de estas dos aminas. Se piensa que la DA acta como transmi-
sor inhibitorio en los ganglios basales, pero en algunas de las otras
reas del encfalo es posible que sea excitatoria [24].
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. En las clulas de
los ganglios autonmicos y en ciertas partes del encfalo, la sntesis de
catecolaminas se detiene al nivel de la DA (Fig. N 4), siendo esta amina
la que se secreta como transmisor sinptico. La DA se metaboliza a
compuestos inactivos de una manera anloga a la que se utiliza para la
inactivacin de la NA, interviniendo la MAO y COMT. Hay una
recaptacin activa de DA a travs de un transportador dependiente de
Na+ y de Cl- [2].
Tipos de receptores. Se han clonado cinco receptores diferentes
para la DA y varios de ellos existen en mltiples formas. Todos se aco-
plan con protena G (Tabla N 4).

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

Efectores SNA, corteza cerebral. Aumento IP3 y DAG, generando

Noradrenalina (NA) 1 2 Presinpticos, SNC, efectores SNA. una disminucin de la IK+.
Adrenalina 1 2 3 Miocardio. Disminucin del AMPc, aumento IK+.
Efectores SNA, SNC. Aumento de AMPc (1, 2 y 3)

Ganglios simpticos; cuerpo estriado

Dopamina (DA) D1, D2, D3, D4, D5. e hipotlamo; sistema lmbico; Aumento AMPc (D1 y D5). Disminucin AMPc
neocorteza; retina. (D2, D3 y D4). D2 produce una IK+ saliente.

5-HT1, 5-HT2 Ncleos del rafe, hipotlamo, Disminucin AMPc

Serotonina (5-HT) 5-HT3 sistema lmbico, cerebelo, Aumento IP3 y DAG
5-HT4, 5-HT5 mdula espinal; retina. Aumento INa+
5-HT6, 5-HT7 Aumento AMPc

H1
Histamina H2 Hipotlamo, corteza cerebral, cuerpo Aumento IP3
H3 estriado. Efectores SNA AMPc

Tabla N 4: Tipos y caractersticas de los receptores para las aminas bigenas

82 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Vas dopaminrgicas del SNC. Existen numerosos sistemas
dopaminrgicos en el cerebro. Se suele dividir a las vas dopaminrgicas
en los sistemas ultracorto, intermedio y largo (Fig. N 6), segn la lon-
gitud de sus axones [2;4]:
Las neuronas dopaminrgicas ultracortas incluyen las clulas
que se encuentran entre las capas nuclear interna y la plexiforme
interna de la retina y las clulas periglomerularres del bulbo
olfatorio.
Las neuronas dopaminrgicas intermedias incluyen el sistema
tuberoinfundibular, el cual secreta la DA hacia los vasos porta-
les hipofisarios que inhibe la secrecin de prolactina, el siste-
ma incertohipotalmico, que vincula el hipotlamo y los ncleos
septales laterales y el grupo periventricularbulbar de neuronas
diseminadas a lo largo de las paredes del III y IV ventrculo.
Las neuronas dopaminrgicas largas forman: a) el sistema
nigroestriatal, el cual se proyecta principalmente de la sus-
tancia negra, ubicada en el mesencfalo superior, al estriado
-ncleo caudado y al putamen- y que participa en el control
motor; b) el sistema mesolmbico, el cual se proyecta del
tegmento mesenceflico a la corteza lmbica, al hipotlmo, al
tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, y las reas sub-
corticales lmbicas relacionadas, y c) el sistema mesocortical,
que desde el tegmento ventral conecta por un lado con la zona
gatillo que estimula el centro emtico y por el otro con la
corteza frontal y corteza lmbica. Los sistemas mesolmbico
y mesocortical estn involucrados en la emotividad y afecti-
vidad. All parecen actuar alucinolticos y anfetaminas. Los
antiemticos de accin central, como la metoclopramida, blo-
quean los receptores dopaminrgicos del rea postrema.
Fig. N 6: Vas dopaminrgicas del cerebro humano. Se muestra
el sistema dopaminrgico largo
Fig. N 7: Vas serotoninrgicas del cerebro humano
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Cuando se coagulan las clu-
las que contienen DA se provoca acinesia con conservacin de la alter-
nancia vigilia-sueo. Este hecho sugiere que la DA est implicada en el
control del despertar comportamental, mientras que la NA es necesaria
para la activacin cortical [22]. Un aumento de la concentracin de NA
y DA en la sinapsis, producido por tratamiento previo con L-DOPA, es
seguido por un gran aumento de la actividad ambulatoria, juntamente
con desincronizacin cortical. El sueo paradjico (MOR o REM) re-
quiere que las sinapsis catecolaminrgicas cerebrales estn intactas. La
administracin de 6-OH-DA, compuesto destructor de terminales
catecolaminrgicas, disminuye el sueo paradjico. Por otra parte, el
bloqueo farmacolgico de la sntesis de NA hace desaparecer la vigilia
del gato y en su corteza pueden observarse husos continuos.
En resumen, el sistema catecolaminrgico parece jugar un papel
en el control de la vigilia y del sueo paradjico. La NA est implica-
da en la activacin cortical, con una posible participacin de las
sinapsis dopaminrgicas, mientras que las estructuras dopaminrgicas
mesenceflicas estn ms bien ligadas a la activacin comportamental
[22;23].
Serotonina (5-HT)
La 5-HT (5 hidroxitriptamina) ejerce una multiplicidad de funcio-
nes a travs de complejos sistemas de regulacin [8;25]. Un hombre
adulto tiene 10 mg de 5-HT total, de la cual el 95% es perifrica. La 5-
HT es un indol que alcanza sus mayores concentraciones en las plaquetas
de la sangre y en el tubo digestivo. Existen cantidades menores en el
encfalo y en la retina.
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. La 5-HT es sinte-
tizada a partir de uno de los aminocidos comunes, en este caso, el
triptofano. Este aminocido es captado en las neuronas por un transpor-
tador de la membrana plasmtica e hidroxilado en una reaccin catalizada
por la enzima triptofano-5-hidroxilasa. Como sucede con las
catecolaminas, esta reaccin es el paso limitante de la velocidad para la
sntesis de 5-HT.
Tipo de receptores. El rol ambiguo y an a veces contradictorio de
la 5-HT en las diversas funciones fisiolgicas y patolgicas fue lo que
llev a suponer la existencia de diversos receptores que ante el mismo
estmulo seran capaces de ejercer distintas respuestas. El nmero de
receptores clonados y caracterizados llega actualmente a la cantidad de
siete, con muchos subtipos (ms de 20), aunque contina aumentando
rpidamente (Tabla N 4). Algunos de los receptores de la 5-HT son
presinpticos y otros postsinpticos. Ciertos receptores estn distribui-
dos en todo el siste-ma lmbico, mostrando una gran afinidad por los
antidepresivos [2;25].
Vas serotoninrgicas del SNC. En la lnea media de la protube-
rancia inferior y el bulbo existen varios ncleos muy delgados denomi-
nados ncleos del rafe. Las proyecciones de estas clulas (como las
noradrenrgicas del locus coeruleus) estn distribuidas ampliamente
en la totalidad del encfalo y de la mdula espinal. En estos ncleos
muchas neuronas que secretan 5-HT envan numerosas fibras al
diencfalo (hipotlamo), sistema lmbico y en menor medida a la corte-
za cerebral; muchas otras descienden hasta la mdula espinal (Fig. N 7).
Importancia funcional y fisiopatologa [2;3;4;8;25]. La 5-HT
est implicada en la regulacin de la atencin y otras funciones cognitivas
complejas. Tambin participa en la regulacin del comportamiento
sexual, e intervendra como sustancia hipnognica y reductora de la
vigilia. En la glndula pineal, la serotonina se convierte en melatonina,
la hormona que informa al organismo la duracin del fotoperodo.
Se han propuesto muchas otras funciones para la serotonina
enceflica. Esta sustancia puede tener una funcin excitadora en la re-
gulacin de la secrecin de prolactina. Las fibras medulares tienen la
capacidad de suprimir el dolor, ya que hay pruebas de que los sistemas
de fibras serotoninrgicas descendentes inhiben la transmisin en las
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 83

vas dolorosas de las astas dorsales de la mdula espinal. Adems, hay
una prominente inervacin serotoninrgica en los ncleos
supraquiasmticos del hipotlamo, y la 5-HT puede participar en la
regulacin de los ritmos circadianos. Fisiopatolgicamente, hay prue-
bas de que la descarga de las neuronas serotoninrgicas en los ncleos
dorsales del rafe produce migraa y que los frmacos que combaten
dicha perturbacin inhiben la descarga de las neuronas del rafe dorsal.
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. Este neurotransmisor partici-
pa en el fenmeno hpnico, ya que la 5-HT liberada en el diencfalo y el
cerebro desempea casi con certeza un papel inhibitorio esencial para
ayudar a producir un sueo normal. Dosis muy pequeas inyectadas en
el cuarto ventrculo producen sueo de ondas lentas. La inyeccin
intracarotdea origina husos, ondas lentas y miosis. La inyeccin
intraarterial cercana al rea postrema induce sincronizacin
electrocortical. Lo mismo sucede despus de la inyeccin local en el
tlamo o en el prosencfalo basal. Del mismo modo, la elevacin de
la concentracin de 5-HT por administracin de sus precursores (L-
triptofano o el 5-OH-triptofano), aumenta el sueo lento de gatos,
conejos y ratas [22].
Relacin con la conducta. El agente alucingeno llamado
dietilamida del cido lisrgico (LSD) es un agonista de la 5-HT que
produce su efecto activando los receptores 5-HT2 en el encfalo. Su
descubrimiento llam la atencin acerca de la correlacin entre la con-
ducta y las variaciones en el contenido enceflico de 5-HT. La psilocina,
una sustancia que se encuentra en algunos hongos y la N,N
dimetiltriptamina (DMT) tambin son alucingenas; la 2,5 dimetoxi 4
metilanfetamina (DOM), as como la mezcalina y sus congneres, son
los otros alucingenos verdaderos. Todos estos alucingenos, a pesar
de provenir de familias qumicas diferentes, parecen ejercer sus efectos
unindose a receptores 5-HT2. La droga de abuso 3,4 metilendioxime-
tanfetamina, conocida como MDMA o xtasis produce euforia, pero
sta se ve seguida por dificultad en concentrarse, depresin y en monos,
insomnio. Esta droga causa liberacin de 5-HT, seguida de deplecin
de la misma; la euforia puede deberse a la liberacin del mediador y los
sntomas posteriores a su deplecin.
Tambin, se ha comprobado un aumento de la conducta agresiva,
tanto en ratones como en seres humanos, en donde hay un incremento
marcado en las concentraciones de 5-HT en el cerebro. En los animales
en los cuales se suprime por manipulacin gentica el autorreceptor 5-
HTB tambin se observa una conducta agresiva aumentada.
La concentracin del metabolito primario de la serotonina -el 5
HIAA- en el lquido cefalorraqudeo es baja en pacientes deprimidos.
Se haba argumentado anteriormente que la depresin era causada por
una disminucin de la NA extracelular en el cerebro y los frmacos que
inhiben la recaptacin de NA tuvieron un valor considerable en el trata-
miento de la depresin. Sin embargo, dichos frmacos tambin inhiben
la recaptacin de la 5-HT y los frmacos como la fluoxetina, que inhiben
la recaptacin de 5-HT sin modificar la recaptacin de NA, resultaron
igual de efectivos como antidepresivos. Por ello, en la depresin clnica
el inters se ha desplazado de la NA a la 5-HT. Resulta interesante que
todos estos frmacos requieran ser administrados durante 4-6 semanas
antes de que manifiesten su actividad antidepresiva, lo que indica que la
mejora en el estado de nimo es producida por algn efecto secundario
de la inhibicin de la recaptacin y no por dicha inhibicin en s.
Histamina (HA)
Es un transmisor en los invertebrados, pero se han localizado luga-
res de unin con ciertos tipos de frmacos antihistamnicos en neuronas
enceflicas de vertebrados. Identificada hace aos como una hormona
local o autacoide, es activa en la reaccin inflamatoria y en el control de
la vascularidad, msculo liso y en las glndulas exocrinas (por ej., en la
secrecin del jugo gstrico de elevada acidez) [19].
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. Es producida a
partir del aminocido histidina por la histidina descarboxilasa. Se ob-
servan concentraciones de HA en el hipotlamo, desde donde las neuronas
histaminrgicas envan proyecciones escasas pero difusas a casi todas
las regiones del encfalo y de la mdula espinal.
Tipo de receptores. Existen tres tipos conocidos de receptores de
histamina, H1, H2 y H3 y todos se encuentran en tejidos perifricos y en
el SNC. La gran mayora de los receptores H3 son presinpticos y me-
dian la inhibicin de la liberacin de HA y otros transmisores nerviosos
mediante una protena G [2].
Relacin con el ciclo vigilia-sueo. La HA tiene efectos des-
pertadores, mientras que la administracin de antagonistas de los
receptores H1 produce efectos sedantes e inductores del sueo. La
administracin de histidina parece no actuar sobre los parmetros
del sueo estudiados. En cambio, la administracin de un activador
de los receptores H1, la 2-tiazoliletilamina (2-TEA), produce el au-
mento de la vigilia y la disminucin del sueo lento y el sueo para-
djico. La administracin de un bloqueante selectivo de los recepto-

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

ionotrpicos*
NMDA Corteza cerebral y sus proyecciones corticofugas, Abre canales de Ca2+ y Na+. En general
Glutamato AMPA cerebelo, hipocampo, tallo cerebral. disminuyen el AMPc o aumentan el IP3 y
kainato DAG.
metabotrpico

Aspartato NMDA Mdula espinal. Abre canales de Ca2+ y Na+.

Neuronas mediadoras de inhibicin de la mdula espinal, Aumenta la permeabilidad al Cl-.

Glicina
el tallo cerebral y el prosencfalo; retina.

Cerebelo, corteza cerebral, hipotlamo, bulbo Aumenta la permeabilidad al Cl-.

A (ionotrpico) olfatorio, ncleos de la base; retina. Principalmente en Aumenta IP3 y DAG, aumentando
GABA B (metabotrpico) interneuronas. la permeabilidad al K+.
C (ionotrpico) Neuronas mediadoras de inhibicin presinptica. Aumenta la permeabilidad al Cl-.

* El kainato es un cido que se obtiene de las algas marinas; AMPA= -amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol; NMDA= N-metil-D-aspartato.
Tabla N 5: Tipos y caractersticas de los receptores para los aminocidos transmisores
84 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
res H1 -la maleatopirilamina- aumenta el sueo lento, mientras que
la vigilia y el sueo paradjico disminuyen. La inhibicin de la sn-
tesis de histamina induce un descenso de la vigilia y un aumento del
sueo lento [22].
Aminocidos transmisores
La neurotransmisin por aminocidos tanto inhibitorios como
excitatorios da cuenta de ms del 80% del funcionamiento del SNC
[11]. El glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia,
mientras que el cido gamma aminobutrico (GABA) desempea un
papel muy importante como transmisor en las sinapsis inhibidoras. Hay
otros aminocidos con actividad como transmisores, por ej., el aspartato
y la glicina.
A diferencia de la ACh y las aminas bigenas que no son inter-
mediarios en las rutas bioqumicas generales y, por regla general, se
sintetizan exclusivamente en determinadas neuronas, los aminocidos
con la funcin de transmisores son tambin constituyentes estructu-
rales y funcionales universales de la clula. La glicina y el glutamato
son dos de los 20 aminocidos comunes de las protenas de todas
las clulas.
En la Tabla N 5 se enumeran las principales caractersticas de los
receptores para estos transmisores nerviosos de origen aminoacdico
[2;4;11;27;28].
Aminocidos excitadores (AAE)
El L-glutamato y el aspartato despolarizan muchas neuronas dife-
rentes cuando se suministran de manera directa sobre sus membranas
celulares. Se ha calculado que son responsables del 75% de la transmi-
sin excitatoria en el encfalo [27]. La transmisin glutamargica est
relacionada con los efectos anestsicos y analgsicos de muchos agen-
tes farmacolgicos [29]. Tambin se ha propuesto al homocisteato como
AAE, pero an es un tema muy controvertido [2].
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. El glutamato se
encuentra amplia y uniformemente distribuido y es el principal transmi-
sor excitador en el encfalo y en la mdula espinal. El aspartato es apa-
rentemente un transmisor para las clulas piramidales corticales y para
las clulas espinosas estrelladas en la corteza visual, pero todava no ha
sido estudiado con mucho detalle [2;4;11;27].
Tipo de receptores. Los receptores para el glutamato son de dos
tipos [2;4;11;27;29] (Tabla N 5):
a) Receptores ionotrpicos: son canales inicos con compuertas
de ligando, que se asemejan a los receptores colinrgicos nicotnicos.
Estos receptores son de tres tipos generales nombrados por los cong-
neres del glutamato a los cuales responden a un grado mximo. Entre
ellos estn los receptores de kainato, los receptores AMPA y los recep-
tores NMDA:
a1) Receptores de kainato: es un canal catinico regulado por
glutamato, de cintica rpida y baja permeabilidad al Ca2+. Se localizan
pre y postsinpticamente. Generan PEPS rpidos y estaran implicados
en el mecanismo de inhibicin presinptica.
a2) Receptores AMPA: canal catinico regulado por glutamato;
cintica rpida y baja permeabilidad al Ca2+. Localizados en la clula
postsinptica, generando PEPS rpidos. Mientras que en el lugar recep-
tor funcionan como agonistas el AMPA y el quisqualato, en el lugar
modulador actan la ciclotiazida, el aniracetam y las ampakinas (tr-
mino inventado para describir varios compuestos que al parecer refuer-
zan la accin de los agonistas del receptor AMPA). Cmo antagonistas
se han determinado el CNOX (6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona)
y el NBQX (2,3-dihidro-6-nitro-7-sulfamoil-benzoquinoxalin).
a3) Receptores NMDA: canal catinico regulado por los ligandos
glutamato y aspartato; cintica lenta y alta permeabilidad al Ca2+.
Localizacin postsinptica y han sido ubicados tambin en las clu-
las de la gla. Generan PEPS lentos e involucrados en procesos de
plasticidad sinptica y excitotoxicidad. Poseen una compleja fisio-
loga molecular con respecto a sus agonistas, antagonistas y
bloqueantes de canales (ver luego).
Estos receptores de glutamato son muy abundantes en la corte-
za cerebral, ncleos de la base y vas sensoriales. Los receptores
NMDA y AMPA generalmente se encuentran co-localizados, pero
los receptores de kainato tienen una distribucin mucho ms limita-
da. Hay una alta concentracin de receptores NMDA en el hipocampo
y el bloqueo de los mismos evita la potenciacin de largo plazo (PLP),
una facilitacin de larga duracin en la transmisin en algunas vas
nerviosas, despus de un breve perodo de estimulacin de alta fre-
cuencia. De ese modo, dichos receptores pueden muy bien partici-
par en los procesos de memoria y aprendizaje [4].
b) Receptores metabotrpicos: acoplados a protena G, con for-
macin de IP3 y liberacin de Ca2+. Entre los agonistas se encuentra el
ACPD (cido 1-aminocloropentano-1,3-dicarboxlico) y entre los an-
tagonistas el MCPG (-metil-4-carboxifenfiglicina). Estos receptores
estn ampliamente distribuidos (pre y postsinpticamente) en el cere-
bro y parece que estn involucrados en la modulacin sinptica, en par-
ticular en el hipocampo y en el cerebelo. La falta de un tipo de estos
receptores causa incoordinacin motora severa y dficit en el aprendi-
zaje espacial. Tambin relacionados con el proceso celular de
excitotoxicidad [2].
El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato)
Fig. N 8: Representacin esquemtica del receptor de NMDA y
su funcionamiento
De los receptores para los AAE, el receptor al NMDA es el mejor
caracterizado [27;30]. Es una estructura macromolecular donde pueden
ser identificados varios sitios especficos, cada uno de ellos con impor-
tante significacin funcional (Fig. N 8). Este es un canal inico regula-
do por ligandos multimricos. Los frmacos pueden actuar como
agonistas o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor,
o sobre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. Tambin pue-
den actuar bloqueando los canales inicos en uno o ms lugares dife-
rentes. Cuando el glutamato y la glicina se unen al receptor del canal
inico cerrado (izquierda), ste se abre. El lugar de unin para la glicina
es diferente del lugar de unin al glutamato, y ambos deben estar ocu-
pados para que el canal se abra. Pero si se mantiene el potencial de
reposo de la membrana, el canal es bloqueado por Mg2+ (derecha). Este
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 85

bloqueo desaparece si se provoca una despolarizacin parcial por otros b) La activacin enzimtica requiere la formacin previa del
impulsos que llegan a la neurona que contiene el receptor, ingresando complejo calcio-calmodulina que actuara como co-factor de
Ca2+ y Na+ a la neurona. El bloqueo tambin puede provocarse con una la xido ntrico sintetasa (NOS), incrementando la produccin
sustancia llamada MK-801, la fenci-clidina y la ketamina, que produ- de NO. Este sera el verdadero segundo mensajero que
cen amnesia y un sentimiento de disociacin con relacin al ambiente, desencadena todos los cambios metablicos neuronales
unindose a otro lugar en el interior del canal. excitotxicos cuando es estimulado el receptor al NMDA (ver
Estructura y Distribucin del Receptor NMDA. Uno de estos sitios luego). El NO por circulacin antergrada vuelve a la sinapsis
del receptor es el destinado a la unin con los ligandos agonistas como y acta en la presinapsis.
el glutamato, aspartato, homocisteinato y otros qumicamente afines.
Esta zona, es la encargada de reconocer a una sustancia especfica y de
fijarla a su estructura para permitir su accin. En su estructura posee un
canal inico bidireccional, con permeabilidad selectiva a ciertos cationes
como el Ca2+, Na+ y el K+, de capital importancia en el mecanismo de
accin del receptor.
Varias lneas de investigacin sugieren que en el interior del canal
inico se encontrara ubicado el punto de unin para sustancias del tipo
de la fenciclidina, que se opondran al ingreso desde el exterior de los
cationes. Se han identificado otros sitios de unin dentro de la compleja
arquitectura de este receptor, que poseen afinidad con la glicina, con
otras poliaminas y con el zinc [2;4;27]. stos participaran en su
regulacin alostrica.
El sistema de AAE esta distribuido en forma difusa en todo el
encfalo, interactuando con otros transmisores [2;4]. La distribucin
anatmica de los receptores al NMDA no est del todo aclarada, pero
particularmente, se encuentra concentrado en las terminaciones nerviosas
de las fibras corticoestriatales, corticocorticales y en el hipocampo. Por
localizacin autorradiogrfica de los mismos utilizando aminocidos
Fig. N 9: Izquierda. Cuando el sistema NMDA es activado, aumenta
marcados, pareceran estar localizados tambin al nivel de la mdula
la entrada de calcio a la clula. Esto puede ocurrir ante el fenmeno
espinal. En humanos, se encontr que estn concentrados en la lmina
de injuria. Derecha. El bloqueo no competitivo de los derivados de
II de Rexed del asta posterior.
la fenciclidina, por ejemplo, ketamina, impide el ingreso del calcio
Mecanismo de accin del NMDA. El agonista endgeno ms
a la neurona. (Glu, glutamato; NO, xido ntrico; NOS, xido ntrico
potente del receptor NMDA es el glutamato. La potencia relativa de los
sintetaza; PKC, proten kinasa C)
AAE sobre este receptor es el siguiente: glutmico > homocisteico >
asprtico > cistensulfonato > quinolinato. La unin del agonista a su
Queda claro hasta aqu que el aumento de Ca2+ intracelular que
receptor especfico dispara una serie de cambios estructurales en el canal
produce el glutamato en las neuronas activa, ya sea mediante las
inico, que alteran su arquitectura. Este fenmeno aumenta el pasaje de
PK, mediante el NO o mediante ambos mecanismos, fenmenos de
Ca2+ al interior de la clula influyendo en el metabolismo celular
facilitacin sinptica y, bajo ciertas condiciones, citotoxicidad
directamente [27].
[2;4;27].
Como ya se mencion, los iones Mg2+ bloquean fcilmente al
Fisiologa del receptor NMDA. La importancia de los aminocidos
canal de Ca2+ del receptor NMDA, bloqueo con marcada dependencia
neurotransmisores en la fisiologa del SN es su actividad al nivel de las
del voltaje. Esto ocurre a concentraciones de Mg2+ fisiolgicas cuando
sinapsis, dado que controlaran la estabilidad y la eficiencia de las
la clula normalmente est polarizada, pero desaparece si est
mismas. Como ya se mencion, la participacin de estos aminocidos
despolarizada. La glicina es un co-agonista del glutamato, ya que la
como neurotransmisores en las sinapsis excitatorias centrales fue
presencia de dicho neurotransmisor es necesaria para la activacin
confirmada por algunas investigaciones experimentales que hablan
del canal.
especficamente del comportamiento del glutamato. Este es sintetizado,
El aumento del Ca2+ intracelular se produce por la apertura del canal
acumulado y liberado por estructuras presinpticas. Atraviesa la biofase,
inico que facilita su entrada, incrementando el flujo de este catin hacia
activa los receptores postsinpticos y es recaptado por las clulas gliales
el interior de la clula (Fig. N 9). Adems, la estimulacin del receptor
circundantes y reconvertido a glutamina.
produce la liberacin del Ca2+ inico de sus depsitos citoplasmticos.
La neurotransmisin por AAE y receptores NMDA (como tambin
El resultado inmediato del encuentro con el agonista es el aumento de
los de AMPA y glutamato metabotrpicos) participan en varios proce-
calcio libre intracelular. La alta concentracin de Ca2+, desencadena un
sos adaptativos y fisiopatolgicos, a saber [2;3;4;11;27]:
complejo proceso bioqumico al actuar como co-factor de las enzimas
Plasticidad sinptica
que actan como segundos mensajeros en la actividad excitatoria. Hay
Aprendizaje-memoria
dos posibilidades:
Proveer a las neuronas postsinpticas de elementos qumicos
a) Una vez producido el aumento de Ca2+ citoplasmtico, se para su maduracin y supervivencia
activaran cadenas qumicas relacionadas con la proten kinasa Modulacin del dolor
C (PKC), que se encuentra en el interior de la mayora de las Excitotoxicidad
neuronas o con la proten kinasa dependiente del AMPc (PKA). Patognesis de la epilepsia
Estas quinasas seran las responsables finales de los cambios El concepto de plasticidad neuronal o sinptica consiste en la
qumico-metablicos en las neuronas cuya expresin capacidad que poseen estos aminocidos (a travs de la estimulacin
fisiopatolgica vara desde los trastornos de la memoria y la de los receptores) de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis,
facilitacin dolorosa hasta la muerte neuronal. potenciando las acciones excitadoras aun cuando el estmulo inicial
86 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
ya no se encuentre actuando. A escala molecular y celular en relacin
con la plasticidad sinptica, el fenmeno que ms atencin est
recibiendo es la potenciacin a largo plazo (PLP) [4]. Esto resulta
de gran importancia en el desarrollo normal de las neuronas, en los
procesos de aprendizaje-memoria, as como en ciertas condiciones
neuropatolgicas [27].
De tal forma, el glutamato y el aspartato actuaran en el desarrollo
del neuroeje y su posterior modificacin al nivel sinptico, participando
en el proceso de la memoria, dado que stos mantienen la actividad
elctrica necesaria para que sea posible el aprendizaje. Cuando la
liberacin de estos neurotransmisores se produce de manera repetitiva
y exagerada, ocurren diversos desrdenes neuroqumicos que conducen
a alteraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo neuronal
[2;27]. Estos fenmenos estn ntimamente relacionados con la
modulacin del dolor y la proteccin cerebral durante la isquemia y
algunas enfermedades neuropsiquitricas (se ha intentado relacionar a
la esquizofrenia con la actividad del glutamato).
Fisiopatologa del receptor NMDA. Si bien es cierto que
numerosas investigaciones muestran que la alteracin de la transmisin
en la cual est implicado el receptor NMDA podra explicar algunas
enfermedades neurolgicas, se har referencia slo a lo relacionado con
la citotoxicidad.
Se mencion anteriormente que el aumento de Ca2+ intracelular que
produce la estimulacin de los receptores NMDA provocara la
activacin directa o indirecta de ciertas PK intracelulares. Estas enzimas
cumplen a nivel citoplasmtico la funcin de destruir cadenas de
aminocidos, la mayora constituyentes de protenas que intervienen en
el transporte de energa, especialmente las que participan de los procesos
anaerbicos.
La consecuencia clara de la activacin de la PK es que ante una
situacin de descenso crtico de aporte de oxgeno, la neurona afectada
tolerara menos esta disminucin, tornndola ms vulnerable a
condiciones de hipoflujo sanguneo (Fig. N 10). La activacin en
forma difusa en el SNC de los receptores NMDA, desencadenada por
trastornos en la microcirculacin cerebral (agudos o crnicos),
disparara un fenmeno citotxico que favorecera la muerte celular.
Se est acumulando evidencia de que la excesiva neurotransmisin
excitatoria participa de manera significativa en la lesin sufrida por
el cerebro debida al accidente cerebro vascular (ACV). Si bien hay
distintos mecanismos propuestos, todos tienen en comn el hecho de
que el glutamato desempea un papel crtico en el proceso excitotxico
durante la isquemia cerebral [31;32]. Hay varios resultados experi-
mentales que sostienen esta hiptesis. Primero, ha sido demostrado
en animales y humanos que hay un incremento en los niveles
extracelulares de agonistas endgenos de receptores para aminocidos
excitatorios. Entre ellos, se encuentra un excesivo aumento del nivel
de glutamato durante la isquemia global, comenzando dentro de los
primeros minutos despus de la lesin, seguido por un incremento de
un metabolito del triptofano -un agonista de los receptores NMDA-
el cido quinolnico, observado 48-72 horas posisquemia [33;34;35;
36]. La acumulacin de Ca2+, producida en parte como resultado de la
accin de agonistas sobre los receptores NMDA, tanto por la entrada
de Ca2+ como por la muerte celular posterior a la isquemia cerebral, se
inhibe con frmacos que bloquean los receptores o canales del comple-
jo NMDA. El NO tambin se acumula hasta concentraciones mucho
ms elevadas que las producidas por la estimulacin elctrica (es decir,
a concentraciones que son txicas, en lugar de moduladoras). Por otro
lado, ha sido demostrado que el dao isqumico puede ser aliviado
por lesiones en las vas glutamargicas aferentes [32]. En este senti-
do, a pesar de las controversias iniciales, los experimentos en una
variedad de preparaciones han mostrado que el bloqueo de los recep-
tores de glutamato postsinpticos disminuye de manera importante
la sensibilidad de las neuronas del SNC a la hipoxia e isquemia [32;
37]. Varios antagonistas de los receptores AMPA y NMDA han mos-
trado propiedades inhibitorias, incluyendo el bloqueo del sitio de
glicina sobre el complejo del receptor NMDA.
El nico antagonista endgeno del glutamato conocido que ha sido
encontrado en el encfalo de mamferos es el cido kinurnico [38;39].
Este es predominantemente sintetizado en las clulas gliales va una
transaminacin irreversible de su bioprecursor, la L-kinurenina, la cual
es catalizada por la kinurenina aminitransferasa (KAT) I y II [39; 40].
El cido kinurnico muestra una alta afinidad por el sitio de glicina
asociado al receptor NMDA [39]. Trastornos del metabolismo del ci-
do kinurnico fue sugerido como un factor que puede contribuir al desa-
rrollo de prdida de neuronas en le curso de los desrdenes
neurodegenerativos, epilepsia o hipoxia [39]. De hecho, la administra-
cin exgena de cido kinurnico o sus precursores atenan la muerte
celular en modelos de isquemia global y focal [41;42].
En modelos animales con oclusin arterial cerebral, una larga lista
de drogas puede reducir el tamao del infarto. Entre otras, se incluyen
antagonistas del glutamato, inhibidores de los canales de calcio y sodio,
destructores de radicales libres, antiinflamatorios o inhibidores de
proteasas. Estn bajo estudio numerosos frmacos conectados al recep-
tor NMDA por su potencial utilidad como citoprotectores y en patolo-
gas degenerativas y relacionadas con la memoria.
Farmacologa del receptor NMDA y anestesia. Hay considera-
ble evidencia de que la activacin de receptores NMDA est
involucrada en el fenmeno de conciencia. Modificaciones del estado
de activacin de estos receptores determinan inconsciencia y es la va
final comn de la accin anestsica [43;44]. Agentes antagonistas que
inactivan a las sinapsis NMDA son el mecanismo central que contribu-
yen a originar el estado de anestesia, analgesia y amnesia, y a generar
acciones psicotrpicas y neuroprotectivas (Fig. N 9); agentes que indi-
rectamente afecten a la transmisin va receptores NMDA ejercern
estas acciones si es que inhiben procesos dependientes de la activacin
NMDA.
El receptor al NMDA posee varios sitios moduladores de su ac-
cin. En lo complejo de su estructura, varios ligandos tienen la posibili-
dad de unirse a l y producir respuestas (Fig. N 8). Estos ligandos
pueden interactuar entre s, modulando los efectos de uno u otro sobre
el receptor. A las drogas antagonistas del receptor al NMDA se las cla-
sifica en competitivas y no competitivas [2; 30]. Las sustancias compe-
titivas impiden directamente la unin del agonista al receptor. Los anta-
gonistas no competitivos actan a nivel del sitio fenciclidina del recep-
tor, impidiendo la apertura del canal inico y la entrada del Ca2+ a la
clula (Fig. N 9). Otras sustancias capaces de bloquear al canal inico
son la ketamina y la dizocilpina (MK801). Estos agentes, al igual que
la fenciclidina, son liposolubles y por lo tanto, capaces de atravesar la
barrera hematoenceflica.
Fig. N 10: Mapa conceptual de los estados de oxidacin del xido
ntrico y su relacin con la neuroproteccin y la neurotoxicidad
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
El clorhidrato de ketamina es una droga utilizada en anestesiologa
desde hace ms de veinticinco aos. Investigaciones recientes indican
que el perfil farmacolgico de la ketamina est caracterizado por el lla-
mado estado anestsico disociativo con profundos efectos analgsicos
y anestsicos. Estos efectos son debidos principalmente a la inhibicin
de la actividad aminocida excitatoria por accin a nivel del sitio de la
fenciclidina del receptor NMDA (antagonismo no competitivo), en las
sinapsis centrales [45;46]. Ha sido demostrada una interaccin entre la
ketamina y la transmisin opioide [47;48]; bajas dosis de ketamina (0.15
mg/Kg) previo a la incisin quirrgica impide la memoria del dolor, lo
cual contribuye a disminuir significativamente las necesidades de
opiceos en el posoperatorio inmediato. Varias lneas de investigacin
se llevan a cabo actualmente buscando extender el campo de accin de
esta droga, basndose en las acciones -ahora mejor comprendidas- como
antagonista de los receptores al NMDA.
Aminocidos inhibidores (AAI)
cido gamma aminobutrico (GABA)
Es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el trans-
misor en 20-30% de las sinapsis del SNC y es el mediador responsa-ble
de la inhibicin presinptica [4]. El GABA es encontrado en altas con-
centraciones en el asta dorsal de la mdula espinal, en particular en la
sustancia gelatinosa y un tipo particular de receptores GABA (GABA
A) podran jugar un papel importante en los procesos nociceptivos de la
mdula espinal [2]. Tambin est implicado en numerosas funciones
fisiolgicas perifricas.
Localizacin, bioqumica y neurotransmisin. El GABA es un
aminocido neutro que no se incorpora a las protenas. Est presente,
en concentraciones elevadas, en todo el SNC y tambin se detecta en
otros tejidos (especialmente en clulas de islote del pncreas y de la
glndula adrenal). Se libera principalmente en interneuronas cortas; los
nicos tractos GABArgicos largos son los que van al cerebelo y al
ncleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de
la mdula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el
GABA es el transmisor inhibitorio principal en muchos lugares del en-
cfalo, por ej., en varias interneuronas inhibitorias y en las clulas de
los glomrulos en el bulbo olfatorio [23]. Tambin se cree que se libera
en las clulas amacrinas de la retina, las clulas de Purkinje del cerebe-
lo, y en las clulas en cesta del cerebelo y del hipocampo [2; 4; 11; 28].
Tipo de receptores. Los receptores para el GABA se parecen a los
receptores para el glutamato en que hay dos tipos [2;4;11;28;49] (Ta-
bla N 5):
a) Receptores ionotrpicos: son los llamados receptores GABA
A y poseen una distribucin muy amplia. El receptor GABA A
comprende un canal inico (ionforo aninico) intrnseco (Fig.
N 11), que sufre un proceso de apertura como consecuencia de
la accin de un agonista generando un cambio en la permeabi-
lidad de los iones cloruro. Este suceso genera un PIPS rpido,
es decir una hiperpolarizacin (inhibicin postsinptica), dis-
minuyendo de sta manera la excitabilidad neuronal. Ha sido
propuesto que al menos dos molculas de GABA deben unirse
al receptor para una activacin completa.
b) Receptores metabotrpicos: se denominan receptores GABA
B y estn acoplados a protena G. Se localizan pre y postsinp-
ticamente. Ejercen sus efectos inhibiendo los canales de Ca2+
voltaje dependientes, reduciendo as la liberacin del trans-
misor (inhibicin presinptica) y aumentando la conductancia
en los canales de K+, cuya salida al medio extracelular produ-
ce un potencial inhibitorio lento (inhibicin postsinptica),
acciones que son el resultado de la inhibicin de la adenilato
ciclasa.
87
Se ha descripto un tercer tipo de receptor, el GABA C [28;49]. Este
receptor forma un poro para el Cl-, y es activado por concentraciones
menores de GABA que con respecto al receptor GABA A.
Fig. N 11: Esquema del receptor GABA A
En el esquema se pueden observar sus subunidades, las cuales
forman el canal de Cl. Este receptor es un canal inico regulado por
ligandos multimricos. Ciertas drogas pueden actuar como agonistas
o antagonistas sobre el lugar del receptor del neurotransmisor, o so-
bre las zonas moduladoras asociadas con el receptor. Tambin pue-
den actuar bloqueando los canales inicos en uno o ms lugares dife-
rentes. Las benzodiazepinas (BZD) actan como moduladores
alostricos positivos o agonistas completos al aumentar la unin del
GABA a su sitio de reconocimiento, con lo cual aumentan la frecuen-
cia de apertura del canal de Cl.
Hoy se considera que los anestsicos actan en gran parte como
moduladores alostricos de canales inicos ligando dependientes.
Recientes estudios comparativos de los efectos de los anestsicos
generales a travs de una familia de receptores de AAI estructuralmente
homlogos apoyan esta postura [50]. Entre estos receptores en el SNC
se encuentran los receptores GABA A [51] y de glicina.
Modulacin de la actividad de los receptores par el GABA.
Distintos frmacos pueden actuar en varios lugares distintos del receptor
GABA A, a saber: el canal inico, el lugar de unin al GABA y una o
ms zonas moduladoras [52] (Fig. N 11). Los efectos de GABA sobre
la conductancia al Cl se ven facilitados por el muscimol, sobre el lugar
receptor, y por las benzodiazepinas ansiolticas y anestsicos esteroides
(alfaxolona, etc.), sobre el lugar modulador del canal. Al menos en parte,
los barbitricos y el etanol tambin actan facilitando la conductancia
al Cl a travs de los canales de dicho in. Entre los antagonistas se
encuentra la bucuculina (lugar receptor) y el flumazenil (lugar
modulador); la pictotoxina es un bloqueante del canal.
Las benzodiazepinas (BDZ) potencian selectivamente los efectos
del GABA sobre los receptores GABA A; se fijan con gran afinidad a
un lugar accesorio, el receptor de benzodiazepinas, de tal forma que
facilitan la unin de GABA y refuerzan su efecto agonista [2;49;53].
Las BDZ poseen acciones farmacolgicas con poderosos efectos
sedantes, ansiolticos y anticonvulsionantes, y generando efectos
amnsicos, hipnosis y un cierto grado de relajacin muscular. Se han
88 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

detectado BDZ endgenas en cerebros de humanos y animales que nunca

antes estuvieron en contacto con dichas drogas [54]. Es probable que Familia Neuropptidos
estas BDZ endgenas sean biosintetizadas por microorganismos y/o
plantas, en cuyo caso constituiran BDZ naturales exgenas. Opioides Opioxortinas, encefalinas, dinorfina,
Las BDZ sedantes, como midazolam y diazepam, son agonistas, FMRF amida, -endorfina.
estimulando la accin del GABA produciendo efectos ansiolticos,
anticonvulsivantes y sedativos. El flumazenil es un antagonista Neurohipofisiarias Vasopresina (VP), oxitocina,
competitivo seguro y eficaz que se une con alta afinidad al receptor neurofisinas.
GABA A con mnima actividad intrnseca, bloqueando los efectos de
los agonistas y de los agonistas inversos [55]. Los agonistas inversos, Sustancia P, fisalamina, kassinina,
como el -CCB y el -CCE, producen efectos farmacolgicos opuestos Taquicininas uperolena, eledoisina,
a los agonistas; ellos son ansigenos y proconvulsionantes. bombesina, neurocinina A (NKA).
Los neuroesteroides son compuestos relacionados con las hormonas
esteroideas, pero que no actan sobre los receptores intracelulares de Secretina, glucagn, pptido
esteroides convencionales [56]. Curiosamente, entre estos frmacos se vasoactivo intestinal (VIP),
incluyen metabolitos de la progesterona y andrgenos formados en el Secretinas pptido inhibitorio gstrico (GIP),
SN y pueden tener un papel fisiolgico. Los neuroesteroides sintticos factor liberador de la hormona de
incluyen la alfaxolona, desarrollada como anestsico. Otro modulador crecimiento (GHRH),
endgeno putativo de la transmisin mediada por GABA es un pptido, pptido histidina isoleucinamida.
el inhibidor que se fija a diazepam (DBI), que se encuentra en el cerebro
y en otras zonas, pero cuyo papel fisiolgico es incierto. Insulina, factores I y II de crecimiento
Insulinas
Para los receptores GABA B, el agonista selectivo mejor caracte- como la insulina.
rizado es el baclofeno, y entre los antagonista se encuentra el faclofeno
[2;28]. Al primero se lo utiliza para tratar la espasticidad y los Somatostatina, polipptido
trastornos motores relacionados. El GABA C es insensible tanto a la Somatostatinas pancretico (PP),
bicuculina como al baclofeno [28]. neuropptido Y (NPY).

Glicina Gastrinas Gastrina, colesistoquinina (CCK).

Es un transmisor que acta en las sinapsis inhibitorias. Sin embargo,
es importante sealar que la glicina tiene tambin un sitio de fijacin en
el receptor NMDA, donde se comporta como co-agonista, teniendo as
un efecto excitador en el cerebro. La glicina es sintetizada a partir de la
serina por la isoforma mitocondrial de la serina hidroximetiltransferasa.
Una vez liberada a la brecha sinptica, la glicina es rpidamente eliminada
por transportadores especficos de membrana.
La glicina es el mediador liberado por interneuronas y es responsable
de la inhibicin directa primordialmente en el tallo cerebral y la mdula
espinal, pero slo tiene un efecto dbil sobre las neuronas de la corteza
cerebral [2;4]. Alrededor del 50% de las sinapsis inhibitorias en la
mdula espinal usan glicina; la mayora de las otras utilizan GABA.
El receptor de glicina es un canal de cloro regulado por ligando
[57], que al igual que el de GABA, acta aumentando la conductancia
al Cl y generando PIPS rpidos. Alteraciones de la transmisin
mediada por glicina dan como resultado diversas enfermedades [58].
Tabla N 6: Principales familias de los pptidos neuroactivos
La accin de la glicina es antagonizada por la estricnina. El cuadro
clnico de convulsiones y de hiperactividad muscular que produce
esta ltima sustancia, destaca la importancia de la inhibicin
postsinptica en la funcin neural normal.
Neuropptidos
Adems de las molculas transmisoras clsicas ya descriptas,
relativamente pequeas, hay una lista creciente (ms de 40 por ahora)
de molculas peptdicas, producidas y liberadas por el SN, que estn
propuestas como transmisores o moduladores sinpticos [4;59]. Muchos
de estos pptidos coexisten con los neurotransmisores clsicos en las
terminaciones sinpticas [60] y pueden ser liberados conjuntamente
durante la transmisin sinptica.

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

Sustancia P NK1 Terminaciones de neuronas aferentes mediadoras del dolor; Acoplado a protena G
muchas partes del cerebro; retina.

Aumenta la conductancia al K+
Encefalinas Mdula espinal; muchas partes del encfalo; retina. (hiperpolariza).
Cierra canales de Ca2+
Cierra canales de Ca2+

Endorfinas , , Hipotlamo, tlamo, tallo cerebral; retina. dem encefalinas

VIP Neuronas colinrgicas postganglionares; algunas neuronas

?
sensoriales; hipotlamo, corteza cerebral; retina.

Tabla N 7: Tipos y caractersticas de los receptores para algunos de los pptidos neuroactivos
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 89

Los neuropptidos (NP) constituyen un importante grupo de sus-
tancias para la comunicacin clula-clula actuando como mensajeros
hormonales, como neurotransmisores o como neuromoduladores. Tie-
nen un tamao variable (3-40 aminocidos) y pueden afectar a tejidos y
rganos neuronales y no neuronales. Se los ha ubicado tanto en los somas
como en las proyecciones de neuronas, y se ha comprobado que su loca-
lizacin es discreta y caracterstica de cada uno de ellos, tanto en el
SNC como en la periferia.
Existen numerosas evidencias que ponen de manifiesto el carcter
neuromodulador de los NP, que adems se ve favorecido por algunas de
sus caractersticas, como su lenta degradacin y su amplia difusin, lo
que permite controlar grupos neuronales localizados incluso en puntos
lejanos a los de su liberacin. El papel neuromodulador de los NP se
basa en la regulacin de la liberacin de distintos neurotrans-misores
en distintas neuronas. Los NP tambin pueden actuar como
neurohormonas. Una neurohormona acta sobre una poblacin de re-
ceptores distante tras liberarse desde su punto de sntesis directamente
a la sangre o al lquido extracelular a travs del cual se transporta hasta
las clulas (incluyendo las neuronas) sobre las que acta. En general, un
NP concreto puede actuar como neurotransmisor en una sinapsis y po-
seer acciones moduladoras u hormonales (acciones paracrinas) en otros
lugares prximos o distantes, que posean receptores para esa molcula.
La actividad biolgica de los transmisores peptdicos depende de la
secuencia de sus aminocidos. Es interesante el que muchos de estos
neuropptidos se producen en varios tejidos [19]. As, algunos son libe-
rados por las clulas endocrinas intestinales, las neuronas autonmicas
y por varias neuronas sensoriales y en distintas partes del SNC. De
hecho, algunos neuropptidos se descubrieron inicialmente en los teji-
dos viscerales. Las hormonas gastrointestinales glucagn, gastrina y
colecistoquinina (CCK) son los mejores ejemplos.
El elevado nmero de NP existentes hace suponer que las funciones
en las que intervienen son muy diversas [61] y por ello el estudio de los
pptidos neuroactivos es particularmente importante, debido a que se
asocian a diferentes funciones del organismo. Por ejemplo, alguno de
ellos se ha implicado en la modulacin de la sensibilidad y en las emo-
ciones [62]. Otros pptidos (sustancia P y las encefalinas) se localizan
preferentemente en lugares del encfalo implicados en la nocicepcin y
en la percepcin del dolor. An otros, regulan respuestas complejas al
estrs (la hormona estimulante del melanocito-, la adrenocorticotropina
y la -endorfina) [11]. A continuacin se enumeran algunas de las fun-
ciones ejercidas por algunos NP: nocicepcin y analgesia; ingesta de
alimentos; regulacin agua/sodio; regulacin del desarrollo; regulacin
del sistema inmune; termorregulacin; regulacin de la reproduc-
cin y del comportamiento sexual; control cardiovascular; respues-
ta al estrs; aprendizaje y la memoria; control del sueo y la regula-
cin de la glucosa.
Aunque los pptidos neuroactivos son enormemente diversos, po-
seen una sorprendente caracterstica general: se agrupan en familias.
Las principales se relacionan en la Tabla N 6, de las que al menos se
han identificado 10 de ellas [4]. Los miembros de cada una de las fami-
lias tienen extensas secuencias similares de aminocidos residuales.
En el Tabla N 7 se listan las principales caractersticas de los re-
ceptores para los principales neuropptidos conocidos [2;4;62].
Han suscitado inters los mecanismos por los que los NP son
inactivados tras su liberacin a la hendidura sinptica. En general, las
enzimas proteolticas catalizan la hidrlisis de sus enlaces peptdicos.
Los procesos de inactivacin de los NP estn relacionados con su fun-
cin neurotransmisora y neuromoduladora. De hecho, un neuropptido
que ejerza un papel neurotransmisor tendr una vida corta, mientras
que la funcin neuromoduladora implica un retraso en los mecanismos
de degradacin para permitir a los pptidos cumplir su funcin.
Las taquicininas y la sustancia P
Dentro de las taquicininas se destacan la sustancia P (SP) y las
neurocininas (A y B). La SP es un polipptido que contiene once resi-
duos de aminocidos y se encuentra en el intestino, en varios nervios
perifricos y en muchas partes del SNC (hipocampo y corteza cere-
bral). Tambin se encuentra en las terminales de las neuronas primarias
aferentes de la mdula espinal, siendo el mediador en la primera sinapsis
de las vas para la nocicepcin (ver captulo Nocicepcin, Dolor y Anal-
gesia). Por otro lado, se le ha encontrado en elevadas concentraciones
en el sistema nigroestriatal, donde su concentracin es proporcional a la
de la DA, y en el hipotlamo, donde puede tener un papel en la regula-
cin neuroendcrina. La clonacin del receptor ha demostrado que -
como se esperaba- los receptores de taquicinina pertenecen a la familia
de receptores acoplados a protena G y actan a travs de los diversos
segundos mensajeros. La SP es inactivada por una proteasa que se aso-
cia con las membranas sinpticas.
Las taquicininas provocan una amplia gama de respuestas en mu-
chos tipos de clulas, incluyendo neuronas, msculo liso, endotelio
vascular, clulas glandulares exocrinas, mastocitos y clulas del siste-
ma inmune [63; 64], cuyo patrn global de efectos es similar al obser-
vado con agentes como bradicinina o 5-HT. La mayora de los tipos de
msculo liso, incluyendo el del tracto gastrointestinal y las vas areas,
se contraen en respuesta a las taquicininas. Los vasos sanguneos tie-
nen una mezcla de respuestas constrictoras y dilatadoras (dependientes
del endotelio), junto con un aumento de la permeabilidad, que conduce
a la formacin de edema. Muchas neuronas, incluyendo las centrales y
autnomas, tienen una respuesta excitadora lenta. La aplicacin intratecal
de sustancia P causa una respuesta de rascado en animales conscientes,
y puede producir hiperalgesia, lo cual es compatible con el papel postu-
lado del transmisor SP en la va nociceptiva. Tambin se activan los

Sustancia Receptor Localizacin Mecanismo postsinptico

A1 Neocorteza, corteza olfatoria, hipocampo, cerebelo. Inhibe a la adenilato ciclasa,

Adenosina A2A, A2B disminuyendo al AMPc
A3 Distribucin amplia. Aumenta al AMPc
Disminuye al AMPc

P2Y y P2U Ganglios autnomos y gla. Activan PLC

ATP P2X y P2Z Canales inicos con ligando
de compuerta

xido ntrico SNC Activa guanidilciclasa

Tabla N 8: Tipos y caractersticas de los receptores para algunos otros transmisores del SN
90 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
mastocitos y se estimula la liberacin de histamina y varias glndulas
exocrinas, incluyendo las glndulas salivales. Existen evidencias para
sugerir que la SP interviene tambin en patologas inflamatorias, como
artritis, asma, fiebre del heno, enfermedad inflamatoria intestinal y mi-
graa [64].
Pptidos opioides (opioides endgenos)
Los grupos de neuropptidos conocidos como endorfinas,
encefalinas y dinorfinas, tienen propiedades analgsicas naturales [19]
y otras propiedades productoras de placer y euforia, provocando un gran
inters [62]. Tambin se conocen como opioides porque funcionalmente
se parecen a las drogas derivadas del opio: morfina, herona y el opio
mismo. Por ejemplo, sus niveles en el cerebro aumentan en respuesta a
actividades que generalmente se relacionan con el placer. Debido a tales
propiedades y puesto que estos neuropptidos se fijan a los mismos
receptores que los opiceos en el SN, se les denomina tambin opioides
endgenos. Se han identificado ms de 20 pptidos opioides activos.
En la actualidad se han sintetizado una gran cantidad de pptidos opioides
utilizados en anestesia [65; 66].
En el cerebro, estos pptidos se encuentran ampliamente distribui-
dos. En la mdula espinal, la dinorfina se localiza sobre todo en
interneuronas, mientras que las encefalinas se encuentran principalmente
en las vas descendentes largas desde el mesencfalo al asta dorsal (ver
captulo Nocicepcin, Dolor y Analgesia). Los pptidos opioides tam-
bin se producen en muchas clulas no neuronales, incluyendo las gln-
dulas endocrinas y exocrinas y las clulas del sistema inmune, as como
en reas del cerebro diferentes a las que estn implicadas en la
nocicepcin y, en consecuencia, desempean un papel regulador en
muchos sistemas fisiolgicos diferentes, tal y como reflejan las propie-
dades farmacolgicas bastante complejas de los frmacos opiceos.
Receptores opioides [2;4;62;67]. Las drogas derivadas de la mor-
fina producen analgesia por interaccin con uno o ms de los recep-
tores opioides imitando la accin de los pptidos endgenos. Los re-
ceptores para los opiceos se han estudiado en detalle y en la actuali-
dad se han establecido tres de ellos: mu (), kappa () y delta ()
(Tabla N 7). Los receptores opioides son miembros de la familia de
receptores acoplados a protena G, los cuales consisten de siete domi-
nios hidrofbicos que atraviesan la bicapa lipdica de la membrana
celular, e inhiben a la adenilato ciclasa, reduciendo as el contenido
intracelular de AMPc [67]. La naloxona, que acta como un bloqueante
competitivo del receptor opioide, es una herramienta til en los estu-
dios acerca de estos receptores.
NOS Constitutiva
Clulas endoteliales
Origen Algunas neuronas, mastocitos, plaquetas, mdula adrenal,
macula densa renal
Ca2+ Calmodulina Dependiente
Tipo de liberacin Transitoria (minutos), Picomoles (109)
Aminocidos excitatorios
Activadoras AcetilcolinaADP, ATPTrombina, Bradicinina,
Histamina, Leucotrienos.
Inhibidores No se conocen
Tabla N 9: Diferencias entre la sintetasa del NO constitutiva y la inductible
Otros posibles transmisores
Entre los transmisores purinrgicos el ATP (adenosina 5-trifosfato)
y la adenosina (producto de la degradacin del ATP) actan como
neurotransmisores y neuromoduladores [2], manifestando efectos ge-
neralizados mediados por receptores en el organismo (Tabla N 8).
En la actualidad, existe una evidencia firme de que el ATP acta
como neurotransmisor excitatorio en la periferia. Tambin se ha de-
mostrado que el ATP es mediador de respuestas sinpticas rpidas en el
SNA y tambin estara relacionado en la transmisin sensorial (relacio-
nado con los ganglios del trigmino). Por otro lado, se comprobaron
acciones postsinpticas del ATP en el SNC, especficamente en las
neuronas del asta dorsal y en un subgrupo de neuronas del hipocampo.
Tambin hay receptores purinrgicos sobre las clulas de la gla.
La adenosina es un neuromodulador que acta como un depresor
general del SNC, liberndose junto con NA, DA, GABA, glutamato,
ACh e HA, cuando estas sustancias son secretadas por las neuronas. La
adenosina tambin ocasiona vasodilatacin en el corazn y muestra efec-
tos adicionales diseminados en todo el organismo.
Desde hace unos aos atrs se vienen reportando varias aplicacio-
nes clnicas del ATP y adenosina, incluidas en la anestesia. Efectiva-
mente, bajas dosis de adenosina reducen el dolor neuroptico, la
hiperalgesia y el dolor isqumico, en forma semejante a la morfina o
ketamina; dentro de sus acciones tambin se incluye una reduccin de
la dosis de opioides postoperativo. Adems, durante la ciruga se han
utilizado estos transmisores purinrgicos para inducir hipotensin [68].
Entre las sustancias gaseosas que pueden actuar como transmiso-
res nerviosos se encuentran el xido ntrico y el monxido de carbono
[69]. Ambos se liberan por difusin a travs de las membranas, en lugar
de ser liberado por exocitosis e interactuar con los receptores ligados a
la membrana. As, estos gases representan una desviacin importante
en todos los mecanismos de transmisin qumica caracterizados hasta
la fecha.
El xido ntrico (NO), compuesto liberado por el endotelio de los
vasos sanguneos -factor relajante derivado del endotelio- tambin se
produce en el cerebro [2]. Se sintetiza a partir del aminocido L-arginina
por medio de la xido ntrico sintetasa [19]. A diferencia de otros trans-
misores, se trata de un gas que atraviesa con facilidad las membranas
celulares y se une directamente a un segundo mensajero. Puede ser la
seal por medio de la cual las neuronas postsinpticas se comunican
con las terminaciones presinpticas en la potenciacin y depresin a
largo plazo (PLP y DLP) [4].
NOS Inducible
Macrfagos
Hepatocitos, clulas tumorales, clulas
endoteliales, clulas mesangiales
Independiente
Sostenida en horas, nanomoles (10-6)
Lipopolisacridos
Interleuquinas 1,6,8, factor de necrosis tumoral
Glucocorticoides
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central 91

Por ltimo, hay muchos esteroides que se consideran esteroides
neuroactivos; es decir, que afectan la funcin enceflica si bien no son
en realidad neurotransmisores en el sentido habitual [11]. Los esteroides
circulantes entran al cerebro con facilidad y existen numerosos recepto-
res en las neuronas para los esteroides sexuales y los glucocorticoides.
Su funcin estara relacionada con la reparacin cerebral y la
neuroproteccin [70]. La progesterona facilita la formacin de mielina,
pero no se ha dilucidado el papel exacto de la mayora de los esteroides
en la funcin cerebral.
xido ntrico
En la actualidad, est recibiendo mucha atencin como nuevo tipo
de transmisor nervioso, con amplias implicancias fisiolgicas,
patofisiolgicas y farmacolgicas [71]. El NO acta como segundo
mensajero en los receptores NMDA, pero tambin se comporta en
varios centros como neurotransmisor y en otros como neuromodulador.
Es un caso atpico, pues no registra un mecanismo de almacenamien-
to ni ahorro, merced a su forma de generacin.
Desde el punto de vista qumico el NO es un gas incoloro, muy
inestable an en bajas concentraciones, con gran afinidad por la he-
moglobina. Atraviesa con facilidad las membranas celulares por su
gran liposolubilidad. Se le considera tambin como un neurotrans-
misor retrgrado en la clula postsinptica y en la neurona
presinptica.
El NO es a la vez un radical libre gaseoso e inestable y un atrapador
de radicales libres. El NO es un mensajero biolgico: es un relajante del
msculo liso; es una molcula citotxica de macrfagos activados; es
un mediador en la hiperalgesia trmica y tiene un papel en procesos de
tolerancia y dependencia a la morfina. Adems de estas funciones,
el NO acta como neuromodulador y/o neurotransmisor en el SN.
Produccin del xido ntrico. El NO es un producto en la oxida-
cin de la L-arginina a L-citrulina. Esta reaccin es catalizada por una
enzima oxidativa similar a la reductasa del citocromo P-450, denomi-
nada sintetasa del NO u oxidontrico sintetasa (NOS), en presencia de
calmodulina y calcio [19;2]. Una vez formado, el NO activa a la enzi-
ma guanidilciclasa que cataliza la formacin de GMPc. La entrada de
calcio necesaria para la reaccin, es activada por el receptor NMDA y
regulada por la calmodulina.
Existen varias isoenzimas de la NOS [2;72] (Tabla N 9):
Una variedad inductora, expresada en los macrfagos y en las
clulas de Kupffer, en los neutrfilos, los fibroblastos, el ms-
culo vascular liso y las clulas endoteliales en respuesta a est-
mulos patolgicos, como microorganismos invasores; tambin
se puede considerar una heptica inductible
Dos formas llamadas constitutivas, presentes en neuronas
y en el endotelio, bajo condiciones fisiolgicas. Son enzimas
constitutivas (son producto del metabolismo basal), cuya
actividad es regulable por incrementos en los niveles
intracelulares de Ca2+ mediados por calmodulina. Esto se
explica porque en estos sistemas el NO es mediador de even-
tos rpidos, tales como la neurotransmisin (neuronas) y la
vasodilatacin (endotelio). No obstante, tanto la NOS
neuronal como la endotelial son inducibles en presencia del
factor de crecimiento neuronal y en respuesta a una lesin
de la mdula espinal la primera y despus de isquemia cere-
bral, la segunda.
Importancia funcional del xido ntrico. El NO ha sido
encontrado en varias localizaciones anatmicas en el SNC,
hipotlamo, mesencfalo, cuerpo estriado, hipocampo, cerebelo y
nervios perifricos. A diferencia de los neurotransmisores clsicos
no se almacena en vesculas sinpticas [2]. El NO se sintetiza, acta
y es catabolizado y eliminado en pocos segundos. Diversos estudios
le dan un importante papel en el estado de alerta de la conciencia. Se
ha estudiado su papel como neurotransmisor glutaminrgico en
cerebelo e hipocampo. En estas reas, la formacin y liberacin de
NO aumenta la respuesta al cido glutmico, al kanico y al NMDA,
aumentando los niveles intracelulares de GMPc. En la Tabla N 10 se
enumeran las acciones hasta ahora conocidas del NO en el organismo.
Pocos son los estudios que han examinado el papel potencial del
NO en la nocicepcin. Uno de ellos involucra su papel en la hiperalgesia
trmica y el otro su papel en el bloqueo de la tolerancia a la morfina.
Reportes recientes han comenzado a definir el papel del NO en los pro-
cesos nociceptivos al nivel de la mdula espinal [73]. Asociado a recep-
tores sensibles al NMDA, parece estar involucrado en los mecanismos
subyacentes de la hiperalgesia trmica, involucrado en la facilitacin de
reflejos trmicos. Es ms, pareciera que la produccin sostenida del
NO y la subsecuente activacin de la guanilato ciclasa soluble en la
mdula espinal lumbar son condiciones requeridas para el mantenimiento

Fisiolgicas Patolgicas

Liberacin Liberacin rpida y transitoria, en picomoles por ml. Liberacin lenta y sostenida, en nanomoles por ml.

Produccin Concentraciones bajas, dependiente de la NOS constitutiva. Concentraciones elevadas, por activacin de la NOS
inductible. Produccin de radicales libres.

Aumenta masivamente el Ca2+ a travs del GMPcclico.

Mediador Depende de la calmodulina. Aumenta el GMPcclico. Compuestos como tionitritos, nitrosil hierro que
contienen xido ntrico.

Vasculares: Inhibicin de la adhesividad y de la agregacin

plaquetaria. Vasodilatacin adaptativa, regulando el flujo Vasodilatacin sostenida (hipotensin). Aterognesis
sanguneo local y la PA sistmica. y trombosis.
SNC: Neurotransmisin y Neuromodulacin (PLP, Citotoxicidad (excitotoxicidad e isquemia cerebral, Enf.
Efectos de Huntington, etc.).
neurodesarrollo, plasticidad sinptica, regulacin apetito,
biolgicos Estenosis pilrica hipertrfica? Impotencia en diabetes
nocicepcin).
SNP: Neurotransmisin (vaciado gstrico, ereccin peneana). mellitus.
Defensa: Macrfagos, neutrfilos y leucocitos contra parsitos Altera la respuesta inmune.
y clulas tumorales.

Tabla N 10: Acciones biolgicas del xido ntrico

92 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

de la hiperalgesia trmica producida en modelos de dolor persistente. Estas experiencias llevan a pensar firmemente en la contribucin
La inhibicin de la NOS con nitro-L-arginina bloquea la tolerancia a la de este compuesto en el mecanismo de accin de los anestsicos volti-
morfina en ratones. La nitro-L-arginina tambin es capaz de revertir les [73;76].
lentamente tolerancia preexistente, adems de reducir la dependencia y
de revertir la dependencia a la droga previamente establecida. La accin
del NO es selectivo para la tolerancia y dependencia a receptores mu.
El xido ntrico neuronal. El NO parece influenciar la liberacin
de neurotransmisores, actuando entonces como un neuromodulador [2;
4]. Se ha observado que la inhibicin de la NOS con nitro-L-arginina
inhibe la liberacin de diversos neurotransmisores como el aspartato,
glutamato, la ACh y la DA. El NO mismo parece ser un neurotransmisor
que puede actuar en la misma neurona donde se produce o difundir
hacia otras clulas adyacentes, clulas gliales o neuronas, para activar-
las a travs de un mecanismo GMPc dependiente.
El NO ha sido implicado en la plasticidad sinptica y en la PLP; en
el hipocampo ha sido implicado en la PLP como un mensajero retr-
grado [4]. En este sistema, el NO es generado por la activacin de un
receptor postsinptico. Luego, por difusin, regresa rpidamente hacia
la neurona presinptica para modular su excitabilidad y aumentar las
conexiones sinpticas. Es en esta forma que se piensa puedan reforzar-
se las conexiones pre y postsinpticas en el SNC como consecuencia de
su uso frecuente [69;74].
El receptor postsinptico activado durante la PLP es el receptor
para glutamato sensible a NMDA. Una vez activado este receptor, se
permite la entrada de Ca2+ al interior de las neuronas excitadas. Este
aumento en Ca2+ intracelular desencadena una cascada de eventos que
incluyen la activacin de la NOS neuronal, lo que resulta en un aumento
en la produccin del NO. Este regresa a la neurona presinptica, donde
activa el incremento en los niveles de GMPc.
Despus del aumento en los niveles de GMPc, no est claro lo que
ocurre. Se sabe que el GMPc puede activar serina/treonina PK depen-
dientes de GMPc, activar canales de cationes dependientes de GMPc, Fig. N 12: Esquema que muestra los mecanismos implicados
as como fosfodiesterasas dependientes de GMPc. en la neurotoxicidad
La formacin excesiva de NO es txica a la clula y resulta en la
fragmentacin del ADN. El exceso de NO se puede producir cuando se Conclusiones
activan receptores de glutmico sensibles a NMDA en presencia de un A diferencia de lo que ocurre en otros sistemas orgnicos, en donde
exceso de cido glutmico (Fig. N 12). En stas condiciones, tambin un frmaco puede alterar o modificar su funcionamiento con efectos
se aprecia un aumento en los niveles del radical superxido, que con el directos sobre su fisiologa, el carcter coordinador e integrador del SN
NO forman peroxinitrito, otra molcula txica a la clula (Fig. N 10). hace que una alteracin o modificacin farmacolgica no solamente
Los ganglisidos reducen la neurotoxicidad del glutamato. Esto repercuta sobre su funcionamiento, sino tambin sobre el resto de los
es debido a que los ganglisidos pueden formar complejos con sistemas orgnicos y la conducta que estn bajo su control y regulacin.
calmodulina reduciendo as su disponibilidad para la activacin de la La funcin principal de las neuronas es transmitir y procesar infor-
NOS y con ello inhibiendo la formacin de NO. La ciclosporina A y el macin y comunicarse, y uno de los principales roles del SN es ge-
FK506, unidos a sus respectivas protenas acarreadoras, inhiben a la nerar pautas comportamentales, en ambos casos gracias a la virtud
calcineurina, una fosfatasa capaz de desfosforilar a la NOS. Dado que de las conexiones entre sus neuronas. Este sistema orgnico est
la forma activa de esta enzima es la especie desfosforilada, la inhibicin constituido por un enorme nmero de clulas en contacto entre ellas,
de la fosfatasa es un mecanismo de inhibicin de la produccin de NO pero hay que resaltar que una neurona -en la inmensa mayora de los
[73;75]. casos- no toca nunca a otra, sino que existe una zona de interrup-
xido ntrico y los anestsicos inhalatorios. Estudios en ratas cin (son contiguas pero no continuas). Las neuronas se comunican
mostraron que halotano y enflurano disminuan el tenor de NO a travs con otras neuronas, con una fibra muscular o con ciertas clulas
de la inhibicin de la NOS, disminuyendo de esa manera la formacin glandulares en sitios denominados sinapsis o uniones sinpticas.
de GMPc, tanto a nivel del endotelio vascular, provocando en este sis- Los detalles estructurales y funcionales de estas vas de comunica-
tema vasodilatacin, como del SNC. Esta deplecin es ms notable en cin son de central importancia para comprender cmo trabaja el
mesencfalo, cerebelo, hipocampo y sustancia negra. El aumento de la SN y cmo distintos frmacos afectan el funcionamiento nervioso.
concentracin inspirada de los anestsicos, deplecionaba ms el GMPc, Por lo tanto, es importante tambin conocer cmo es el desarro-
y por consecuencia disminuye la transmisin sinptica de las neuronas llo sinptico ontogentico en los nios prematuros, bebs e infantes,
glutaminrgicas. Hay que recordar que el glutamato es una de las sus- ya que los cambios que operan durante la maduracin -especialmente
tancias excitadoras ms abundantes del SNC. Por consiguiente la inhi- en el SNC- involucran principalmente sinaptognesis, variaciones en
bicin de este sistema disminuye, entre otras funciones, los niveles de el nmero y tipo de receptores, y cambios en la efectividad sinptica
conciencia. La administracin conjunta con un inhibidor de la NOS, de diversas vas del encfalo en maduracin [3]. En vista de lo recin
disminuye la CAM de los anestsicos. El incremento de L arginina, por mencionado y de la importancia de las sinapsis en el mecanismo de
lo contrario, aumenta los requerimientos de anestsicos. El halotano y accin de los frmacos, es necesario reparar en las particularidades
otros, inhiben la NOS al inhibir una bomba de calcio presinptica. de la transformacin sinptica para comprender los factores
 Captulo 4 - Fisiofarmacologa del sistema nervioso central
farmacocinticos que estn involucrados en las reacciones particula-
res de ciertos agentes farmacolgicos en los infantes y nios, como
por ej., incremento de la depresin respiratoria despus de la aplica-
cin de opioides y la alta incidencia de reacciones paradjicas de las
benzodiazepinas.
En la ltima dcada ha habido una explosin de estudios sobre la
modulacin farmacolgica de canales inicos ligando dependiente
recombinados, incluyendo recientes estudios los cuales utilizan re-
ceptores quimricos y mutantes para identificar regiones importantes
de estos canales-receptores. Un mejor conocimiento de los mecanis-
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mos moleculares de accin de los distintos frmacos contribuir a
generar nuevos agentes con una mayor selectividad farmacolgica y
menos efectos colaterales indeseables.
Las evidencias de la participacin de los neurotransmisores en el
mecanismo de accin de los distintos frmacos, por ej. los anestsicos,
son cada da ms contundentes. De su conocimiento podrn derivar
drogas de accin ms especfica, con menos efectos indeseables y
mayor margen de seguridad. Asimismo, permitir una combinacin
racional de drogas con distinto perfil farmacodinmico de acuerdo
con el tipo de paciente y el tipo de accin teraputica a realizar.
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Benzodiazepinas y su antagonista
Miguel ngel Paladino, Rodolfo Jara (hijo)
Hace ya 150 aos de la primera demostracin de una anes-
tesia general y a pesar de los muchos e impresionantes avances en
farmacologa an no tenemos una completa explicacin de cmo
los anestsicos producen el estado de anestesia.
Hay un mejor entendimiento de los mecanismos envueltos en
las acciones de las drogas usadas en la anestesia intravenosa. Todas
o casi todas las acciones farmacolgicas de las drogas hipnticas y
analgsicas utilizadas en la anestesia intravenosa son el resultado
de la interaccin con uno de estos tres tipos de receptores, el GABA
A y B, el NMDA, o con uno o varios receptores opioides.
Desde la introduccin en la dcada del 60, las BDZ han ocupa-
do un lugar preponderante en la prctica mdica. Las benzodiazepinas
han establecido una nueva teraputica farmacolgica en el tratamien-
to de la ansiedad, insomnio, agitacin, espasticidad y convulsiones.
Presentan un amplio margen teraputico y no producen insuficien-
cia respiratoria fatal o colapso cardiovascular, siempre que no se
asocien a otros depresores del sistema nervioso central. Fundamen-
tal para su eleccin ha sido el amplio margen de seguridad en com-
paracin con los barbitricos -drogas de eleccin en ese momento-
como sedantes y ansiolticos.
El trmino benzodiazepina se refiere a la parte de su estructura,
compuesta por un anillo benceno fusionado con un anillo de diazepina
de siete miembros.
El descubrimiento en 1977 del receptor BDZ permiti un mejor
conocimiento de su mecanismo de accin y facilit el desarrollo de
nuevas drogas con diferentes farmacocinticas que hicieron ms ver-
stil su uso.
Otro hito importante en el desarrollo de las BDZ fue el desarro-
llo de un antagonista seguro y eficaz como el flumazenil. Constitu-
yen un grupo de frmacos emparentados qumicamente, que tienen
la capacidad de producir una depresin selectiva subcortical del SNC,
afectando fundamentalmente al hipotlamo, SARA y sistema
lmbico. Estos compuestos se caracterizan por poseer acciones
farmacolgicas similares, ya que todas ellas poseen efectos
ansiolticos, sedantes, anticonvulsivantes, producen amnesia, hip-
nosis y un cierto grado de relajacin muscular.
La incorporacin de las BZD en la emergentologa y
anestesiologa permiti utilizar las diferentes drogas del grupo de
acuerdo a las necesidades del paciente en cuestin. Las caractersti-
cas farmacocinticas de las BZD son las que marcan las diferencias
fundamentales entre ellas, ya que sus acciones farmacolgicas son
muy semejantes [1;2].
Farmacodinamia
Existen tres clases farmacolgicas de BDZ: agonistas, antago-
nistas y agonistas inversos. Respecto a esto, las BDZ son nicas
entre las sustancias farmacolgicas. Agonistas como el midazolam
o el diazepam producen efectos ansiolticos, anticonvulsivantes y
sedativos. El antagonista del receptor benzodiacepnico -flumazenil-
se une con alta afinidad al receptor GABA A con mnima actividad
intrnseca, bloqueando los efectos de los agonistas y de los agonistas
Captulo 5
inversos. Los agonistas inversos producen efectos farmacolgicos
opuestos a los agonistas. Ellos son ansiognicos y proconvulsivantes.
El primer agonista inverso descripto fue la -carbolina 3-
carboetoxi--carbolina (-CCB) y el 3-carbobutoxi--carbolina (-
CCE). El primero fue extrado de la orina humana en 1980 y el -CCE
fue identificado en el cerebro del cerdo seis aos ms tarde. A partir
de all, varios agonistas inversos han sido identificados, aunque hasta
ahora no se ha encontrado algn rol teraputico para ellos. Conside-
rando que los agonistas benzodiazepnicos incrementan la respues-
ta GABA, los agonistas inversos la disminuyen [1].
El mecanismo de accin de las BDZ implica el conocimiento del
principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso de los
mamferos, el aminocido L-glutamato, el cual despolariza a las
neuronas a travs de un gran nmero de subtipos de receptores.
El GABA (cido - amino butrico), un aminocido neutro, es tal
vez el principal transmisor inhibitorio en el SNC y tambin est
implicado en numerosas funciones fisiolgicas perifricas. El GABA
hiperpolariza a las neuronas a travs de mltiples receptores. A par-
tir de que la anestesia representa un estado de actividad cerebral
alterado, envolviendo tanto una inhibicin de las funciones del sis-
tema nervioso o una supresin de las funciones excitatorias, no es una
sorpresa que muchos agentes anestsicos, inhalatorios e intravenosos,
en alguna forma modulen las funciones de los receptores para GABA y
glutamato. Las BDZ tienen un mecanismo de accin comn, basado
en su interaccin con los receptores GABA (principal neurotransmisor
inhibitorio de amplia distribucin en el SNC).
La ocupacin de los receptores por las BDZ, impedira que una
protena especfica, la gabamodulina, bloqueara la accin del GABA.
De esta manera, la accin del GABA se ve facilitada favoreciendo
la entrada celular de cloro, ya que aumenta la frecuencia de apertura
de estos canales con la consiguiente hiperpolarizacin de la mem-
brana, quedando de esta manera inhibida la transmisin en el SNC.
La unin BDZ-GABA es de alta afinidad, estereoespecfica y
saturable [2] (ver captulo 4).
Receptores GABA
Los complejos mecanismos subordinados a la neurotransmisin
mediada por GABA han sido extensamente estudiados, en particu-
lar en los ltimos aos, utilizando las tcnicas de la biologa molecular.
Han sido identificados algunos subtipos de receptor GABA; GABA
A designado como el clsico receptor GABA, GABA B el cual es
selectivamente reconocido por el R (-) baclofn, y receptores que han
sido denominados GABA C o no-GABA A / no- GABA B.
Los receptores GABA A y GABA B son hallados en la membra-
na pre y post sinptica en las terminales GABA o no GABA, inclu-
so en aquellas que contienen receptores NMDA.
El receptor GABA B tiene una protena G ligada a canales inicos
de calcio o potasio. ste es de menor importancia en la accin de los
anestsicos comparado con el receptor GABA A. Los receptores GABA
A son miembros de la familia de receptores tipo canales compuerta-
ligando, tipificados junto a los receptores nicotnicos para ach.
96 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Otros miembros de esta superfamilia son el receptor de glicina
y ciertos receptores excitatorios aminocidicos, en particular el
NMDA.
Unido a un ligando, el cual puede ser un neurotransmisor o una
droga agonista, alostricamente controla la apertura o cierre del ca-
nal inico en una escala de tiempo de milisegundos. Todos estos
receptores parecen poseer una estructura pentamrica con sus cinco
subunidades emergiendo perpendicularmente de la membrana celu-
lar alrededor de un ncleo central relativamente hidroflico, el canal
inico.
Fig. N 1: Duracin de accin de las BDZ
Los receptores GABA A contienen una combinacin de tres cla-
ses homlogas de subunidades, , y , aunque han sido identifica-
das en cierto tipo de neuronas subunidades y .Cada subunidad se
encuentra en el SNC en varias isoformas, contndose seis subunidades
, tres , tres , y una . Cada subunidad posee una cadena -helicoidal
hidrofbica que atraviesa la bicapa lipdica de la membrana celular.
Estas cadenas de transmembrana son clasificadas de M-1 a M-4. En
contraste con los receptores acoplados a la protena G, los terminales
N y C son extracelulares. Las subunidades forman una estructura casi
simtrica alrededor del canal inico central y, aunque cada subunidad
contribuye a la formacin del canal, ha sido propuesto que al menos
dos molculas de GABA deben unirse al receptor para una activacin
completa.
La unin del GABA al receptor GABA A incrementa la
conductancia de la membrana al Cl, resultando en una corriente de
ste in al intracelular, hiperpolarizando la membrana y reduciendo
la excitabilidad neuronal. El GABA es encontrado en altas concen-
traciones en el asta dorsal de la mdula espinal, en particular en la
sustancia gelatinosa, y los receptores GABA A podran jugar un
importante rol en los procesos nociceptivos de la mdula espinal.
La regulacin GABA del canal de Cl no es una simple compuer-
ta en estado abierta o cerrada. Tres estados abiertos, diez
cerrados y uno desenzibilizado o inactivado han sido
descriptos [1;3].
sa que estn estrechamente asociados con la activacin del canal,
pero no potencian la unin a los sitios de alta afinidad.
En contraste con los barbitricos, las BDZ incrementan la co-
rriente del canal aumentando tanto la apertura como la frecuencia de
las aperturas, pero el promedio de apertura y la duracin no estn
alterados. Las BDZ tambin incrementan la probabilidad de apertu-
ra del canal GABA A en rfagas de larga duracin. Los agonistas
inversos reducen la apertura del canal de cloro y la frecuencia de las
rfagas.
El GABA es encontrado en altas concentraciones en el asta dorsal
de la mdula espinal, en particular en la sustancia gelatinosa, y los re-
ceptores GABA A podran jugar un importante rol en los procesos
nociceptivos de la mdula espinal. La administracin intratecal de
midazolam produce una modulacin de estos procesos, los cuales son
revertidos por el flumazenil, pero no por la naloxona. El midazolam
intravenoso suprime la actividad nociceptiva evocada de las neuronas
espinales WDR, accin que parece ser mediada va receptor GABA A.
La presencia de un sitio especfico de unin para BDZ en el
receptor GABA A y el hecho de que las BDZ tambin se unen a
sitios de alta afinidad no-GABA sobre la superficie externa de las
membranas mitocondriales del cerebro y tejidos perifricos, por ej.
adrenal y testculos, ha llevado a especular sobre cules sustancias
podran ser los ligandos endgenos de stos sitios.
El descubrimiento de la -carbolina (-CCB) en extractos de
orina humana, la cual tiene alta afinidad por los sitios de unin
benzodiacepnicos en el GABA A, llev a especular que podra ser
una benzodiacepina endgena. Desdichadamente las esperanzas fue-
ron frustradas cuando subsecuentemente se hall que el -CCB fue
un artefacto del proceso de extraccin. Varios estudios han provisto
evidencias de la existencia en el SNC de numerosos ligandos para
benzodiazepinas endgenas como el inhibidor del ligando para
diazepam y un grupo de molculas de bajo peso, sustancias no
peptdicas denominadas endocepinas. Las endocepinas han sido
purificadas y caracterizadas en ratas y cerebro humano [3].

Receptores para las BDZ

Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA A, y
este sitio de unin se denomina receptor benzodiacepnico. La natu-
raleza de este sitio de unin podra ser conferida solamente por un
subtipo especfico de subunidad. Por ejemplo, la sensibilidad a las
BDZ es conferida por la presencia del subtipo 2. Las BDZ por s
mismas no tienen ningn efecto sobre las corrientes de cloro en la
ausencia de GABA o sus agonistas. Cuando el GABA est presen-
te, incrementan el flujo del cloro en forma dependiente a su concen-
tracin y este incremento es bloqueado por el flumazenil. La unin
de las BDZ es intensificada alostricamente por los GABA agonistas.
En cambio, los agonistas inversos y los antagonistas no son afecta- Fig. N 2: El sistema Lmbico es la estructura cerebral donde
dos. Recprocamente, las BDZ potencian la unin de los agonistas mayor nmero de receptores benzodiacepnicos se concentran
GABA a los sitios de baja afinidad en el receptor, los cuales se pien-
 Captulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista
Clasificacin
De acuerdo a la vida media beta o semivida de excrecin de la
droga, se clasifican en:
1) De accin prolongada: clobazam, clonazepam, clorazepato,
diazepam, ketazolam, flurazepam, medazolam (las drogas
de este grupo tienen una vida media mayor de 24 horas).
2) De accin intermedia: alprazolam, bromazepam,
flunitrazepam, lorazepam, nitrazepam, estazolam (estas dro-
gas tienen una vida media que va de 12 a 24 horas).
3) De accin corta: midazolam, triazolam, quazepam (tiene
una vida media inferior a 6 horas).
Otra forma de clasificarlas es de acuerdo a su mayor selectivi-
dad por un tipo de receptor y as se las puede dividir en los si-
guientes grupos [2]:
1) Principalmente ansiolticas:
diazepam, bromazepam, clordiazepxido, klobazam,
ketazolam, lorazepam, alprazolam, oxacepam, clorazepato,
etc.
2) Principalmente hipnticas: nitrazepam, flurazepam,
flunitrazepam, midazolam, triazolam, lormetazepam, etc.
3) Principalmente anticonvulsivantes: clonazepam,
diazepam, lorazepam.
Farmacocintica
El perfil farmacolgico que presentan todas las benzodiazepinas
es similar. A pesar de todo, los frmacos difieren en su selectividad con
respecto a los receptores y por ello su uso clnico puede variar. Las
ltimas investigaciones parecen apuntar a que existen varios subtipos
de receptores benzodiazepnicos que podran explicar la diferencia
entre el efecto sedante/hipntico y el efecto ansioltico [4].
La farmacocintica de las benzodiazepinas es compleja. Los fac-
tores que influyen en la variabilidad inter e intraindividual son: do-
sis administrada, funcionalismo heptico, edad del paciente,
administracin en dosis nica o en dosis mltiple del frmaco,
liposolubilidad del frmaco e interacciones farmacolgicas. La ab-
sorcin depende en gran manera de la liposolubilidad de cada fr-
maco, que marcar as el inicio de accin. La distribucin sigue un
modelo bicompartimental caracterizado por una rpida distribucin
al compartimento central seguida de una segunda fase de
redistribucin a los tejidos menos irrigados, principalmente el teji-
do adiposo [5].
Absorcin
La liposolubilidad aparece como un factor importante en el ini-
cio de accin, en la semivida de eliminacin y en la duracin de
accin. Los frmacos ms liposolubles administrados en dosis ni-
ca tienen menor duracin de accin debido a la redistribucin que
presenta el frmaco, mientras que la administracin de dosis mlti-
ples aumenta la duracin de accin debido a que el frmaco y sus
metabolitos activos se acumulan en el tejido adiposo; no obstante,
sto no se refleja en el efecto teraputico. En general la absorcin es
buena para todas las BZD cuando son ingeridas por va oral. Las
diferencias ms significativas aparecen tras su administracin
intramuscular (IM). As, tras la inyeccin IM de diazepam, ste se
absorbe de una manera errtica e incompleta, dando lugar a niveles
plasmticos inciertos. sto es debido a la cristalizacin in situ de
este frmaco, a diferencia del midazolam que se absorbe de forma
excelente.
Las concentraciones plasmticas de diazepam administrada por
va IM se alcanzan al cabo de una hora aproximadamente en forma
errtica, mientras que las de midazolam en 15-30 minutos [1].
97
Metabolismo y excrecin
Tiene lugar a nivel heptico mediante dos procesos: conjuga-
cin y oxidacin.
El diazepam, midazolam y flunitrazepam, se inactivan median-
te oxidacin; ruta metablica susceptible de estar alterada por di-
versos factores como la edad, la funcin heptica, sepsis o el
tratamiento simultneo con cimetidina.
El lorazepam tiene una metabolizacin sencilla por conjugacin
de un solo paso, por lo debera ser la preferida en gerontes. Tienen
una rpida eliminacin y es una va ms estable.
El diazepam da lugar a dos metabolitos activos, el oxacepam y
el desmetil-diazepam (vida media 53 horas), por la accin de una
oxidasa microsomal heptica.
El midazolam tiene dos metabolitos activos de baja actividad.
El 4-hidroximidazolam, con efectos similares sobre el EEG al
midazolam, pero de vida media ms corta y por lo tanto sin repercu-
siones clnicas, y el alfa-hidroximidazolam. Ambos compuestos son
conjugados en hgado y eliminados por el rin [1].
El lorazepam, oxazepam, temazepam y lormetazepam no tienen
metabolismo heptico, nicamente se conjugan con cido glucurnico.
Por ello, son los frmacos ansiolticos e hipnticos ms apropiados
en ancianos y en pacientes con insuficiencia heptica y/o alcoholis-
mo. Si administramos otras benzodiazepinas que sufren procesos de
biotransformacin heptica adems de glucuronoconjugacin, po-
dramos provocar una excesiva sedacin, depresin respiratoria, etc.,
sin olvidar que la toxicidad de las benzodiazepinas depende de la
dosis administrada, funcionalismo heptico, interacciones
farmacolgicas, etc.
Las BZD se eliminan como metabolitos inactivos bsicamente
por el rin [5;6;7].
Vas de administracin
La administracin oral, sublingual, intrarrectal o intranasal per-
miten una absorcin rpida en menos de 20 minutos, ya que evitan
el primer paso heptico (la biodisponibilidad est en funcin del
metabolismo heptico), obtenindose de esta manera concentracio-
nes similares a las obtenidas por va IV, pero de manera ms lenta.
Para la eleccin tanto de la droga como para la va de adminis-
tracin, debemos considerar algunos conceptos estratgicos. Cuan-
do administramos una BDZ la noche anterior, usaramos diazepam
o lorazepam por va oral. Si la va oral no se puede usar, indicara-
mos lorazepm por va IM. La absorcin del diazepam por esta va
es errtica [8].
En la medicacin previa a la entrada en quirfano o a la sala de
emergencia se debera utilizar el midazolam que posee algunas caracte-
rsticas muy tiles. Se le puede utilizar por va sublingual, nasal, oral,
IM o IV, segn las necesidades, edad u estado general del paciente; las
tres primeras son muy tiles en pediatra.
El gran inconveniente de las BDZ es la amplia variabilidad en
las dosis. Varios protocolos muestran dosis distintas [9].
Para el midazolam oscilan entre 0.2 y 1 mg/Kg segn la va de
administracin.
Especial cuidado debemos atender con pacientes hipovolmicos,
gerontes y obesos. En ellos se debe comenzar con dosis bajas, del
orden de 0.1 mg o menos, y evaluar la respuesta. Es ms confiable
su uso endovenoso y es ms fcil de ver la magnitud del efecto,
esperando de tres a cinco minutos. Estos pacientes tienen alterado
el volumen de distribucin y aumentan la concentracin de las dro-
gas en el sitio de accin, aumentando su accin farmacolgica y sus
efectos indeseables.
98 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Va oral
La dosis a utilizar por esta va es de 0.20 a 0.50 mg/Kg/dosis.
El comienzo de accin es evidente entre los 10 y 20 minutos. Luego
de 45 minutos de administracin, su efecto es poco til. sto puede
ser explicado por la falta de metabolizacin del primer paso hepti-
co (rango 0.3 a 0.6). Adems recordamos que en el nio de 3 a 5
aos, el metabolismo heptico es mucho ms rpido que en cual-
quier otra edad de la vida [10;11].
La principal ventaja de esta va obviamente es su facilidad para
administrarla por ser indolora, se absorbe en forma previsible y cons-
tante. La va oral, es la va ms fcil y frecuente para administrar
medicamentos. La absorcin ocurre por difusin pasiva, a travs de
un gradiente de concentracin [12].
Hay dos factores principales, la difusin dependiente del pH y
el tiempo de vaciamiento gstrico, que regulan la absorcin
gastrointestinal de los medicamentos. Otros factores son el grado
de ionizacin del frmaco, la solubilidad en lpidos y el tamao
molecular, la naturaleza y pH del jugo gastrointestinal, la tasa de
evacuacin y la movilidad gastrointestinal y del flujo sanguneo
esplcnico [13].
En general, en un medio cido (estmago), los frmacos cidos
se encuentran no ionizados,por lo tanto, se favorece su absorcin.
Puede administrarse por esta va con 5 mg de ketamina [14;15].
En un medio alcalino (intestino), los frmacos bsicos se absor-
ben con mayor rapidez.
Al nacer, el pH gstrico suele fluctuar entre 6 y 8, pero disminuye
con rapidez al cabo de 24 hs a un valor entre 1 y 3. Hacia los tres meses
de edad, el pH gstrico y el volumen corregido de acuerdo con la edad,
se aproximan al lmite de los valores del adulto, alcanzndose los nive-
les definitivos a partir de los tres aos de edad [14].
El tiempo de vaciamiento gstrico puede ser prolongado en los
recin nacidos y en los prematuros, y alcanza los niveles del adulto
hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en
alcanzarse la concentracin mxima del frmaco, pero no necesa-
riamente al grado de absorcin.
Puede ocurrir disminucin del vaciamiento gstrico sin obstruc-
cin mecnica en individuos de todas las edades. Las causas com-
prenden: inmovilizacin, estrs y trastornos neurolgicos o
metablicos. Asimismo, en trastornos como la insuficiencia carda-
ca o la hipovolemia, la absorcin disminuye a causa de la reduccin
en el flujo sanguneo esplcnico [15].
La biodisponibilidad tambin se reduce en estas circunstancias.
Otros factores que influyen en la absorcin intestinal de frmacos
son la maduracin gradual de la funcin biliar, la colonizacin va-
riable del intestino por flora bacteriana y el alto grado de actividad
de la enzima glucuronidasa del intestino de un neonato. Esta ltima
enzima puede degradar compuestos glucuronizados con el consi-
guiente aumento de la droga no conjugada. Durante los das que
siguen al nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces
mayor que en el adulto.
Luego de la administracin oral, el midazolam se absorbe rpi-
damente del tracto gastrointestinal. El pico mximo de concentra-
cin plasmtica ocurre entre los 45 a 60 minutos de la ingestin.
Debido al rpido aclaramiento heptico de la droga, la disponibili-
dad luego de la administracin oral es menor al 100% [14;15].
Va nasal
Se absorben rpidamente por esta va drogas liposolubles como el
fentanilo, alfentanil, nitroglicerina, ketamina y midazolam, entre otras.
La dosis de midazolam que utilizamos por esta va es de 0.30
mg/Kg como volumen mximo de 1 ml repartido en ambas fosas
nasales, pues su superficie de absorcin es pequea. Su administra-
cin es poco cruenta.
Utilizamos para una correcta dosificacin una jeringa de 1 ml, co-
locamos en ella la dosis calculada y utilizndola como gotero instilamos
en forma proporcional en ambas fosas nasales el volumen indicado.
Es una va que necesita por parte del mdico cierta continuidad
para corregir y mejorar los resultados. La proporcin absorbida es
errtica ya que como dijimos antes la superficie de absorcin es
pequea, el nio a veces llora, se mueve, se pierde parte que pasa al
estomago, donde se absorbe ms tardamente. El comienzo de la
accin se puede ver a los 5 minutos, el mximo a los 15 minutos y
decrece alrededor de los 30 minutos, tiempo ste en el que el 50% aproxi-
madamente de los nios rechazan la induccin con mascara. Es ms
rpida que la va oral, pero menos constante en sus resultados [2].
Va intramuscular
La va intramuscular es dolorosa pero nos asegura la absorcin
completa de la droga. Utilizamos 0.15 mg/Kg. Se absorbe rpidamente
logrando un efecto de sedacin entre los 7 a 10 minutos, llegando a su
cenit a los 30 minutos para disminuir a los 60 minutos. Estas caracte-
rsticas hacen que sea un frmaco ideal para la medicacin anestsica
previa (MAP) cuando se prev un lapso corto entre la administracin
del midazolam y la induccin anestsica. La premedicacin con esta
BDZ a las dosis por nosotros indicada, no influye mayormente ni en la
cantidad ni el tiempo de comienzo de accin del agente inductor. Esto
no debe tomarse como axioma, ya que existen para las BDZ en general
grandes diferencias individuales [10].
T alfa Vd. T beta Cl
(min) (L-Kg-1) (horas) (ml-min-1)
Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46.6 26-35
Lorazepam 3-10 0.30-0.41 14.3-14.6 70-75
Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324
Flunitrazepam 15+ 8 0.61+0.36 25+11 97+37
Tabla N 1: Caractersticas farmacocinticas de las principales
benzodiazepinas [1]
Va rectal
En nuestro medio no practicamos esta va de administracin por
considerarla traumtica, errtica y poco segura, ya que las posibilidades
de absorcin masiva son mayores que por ejemplo en la va nasal y
puede ser ms desagradable que la va intramuscular [16].
Va intravenosa
Esta va es de eleccin, sin ninguna duda, en los que llegan con una
va venosa colocada. La dosis que utilizamos es de 0.05 mg/Kg pudien-
do incrementar la dosis, 0.01 mg/Kg cada 5 minutos si no logramos el
efecto deseado, ya que la pronta reaparicin de los efectos, 3 a 5 minu-
tos, nos permite una correcta titulacin. La accin persiste aproximada-
mente 30 minutos.
Por va IV o IM nos aseguramos adems de la sedacin, la amnesia
antergrada. El curso de la misma es semejante a la producida por el
diazepam; es ms intensa en los primeros minutos posteriores a su ad-
ministracin para decaer rpidamente. Esto lo hace muy aceptable para
un rpido comienzo de la induccin, colocacin de vas y monitores. A
diferencia de esta droga, el lorazepam tiene un comienzo de accin que
supera los 40 minutos an por va intravenosa [5].
Dependencia
Los pacientes que reciben estos frmacos en dosis altas y por pe-
rodos prolongados desarrollan dependencia psquica y fsica, y pue-
den sufrir sndrome de abstinencia cuando se suspende la administracin.
 Captulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista
Tolerancia
Cuando se administran por largos perodos de tiempo, se desa-
rrolla tolerancia que va evolucionando hasta llegar a dosis tan altas
que superan varias veces las usuales.
Acciones farmacolgicas
1) Accin ansioltica: ejercen un control sobre el sntoma
angustia mejorando el trastorno psquico del paciente.
2) Accin sedante: disminuye la coordinacin motora, la
capacidad intelectual y el estado de vigilia, el paciente se torna
somnoliento. La accin sedante se ejerce en el rea gris reticular
del mesencfalo.
3) Accin miorrelajante: disminuye el tono muscular. Esta
accin se produce a nivel supraespinal. Con dosis altas actan
a nivel perifrico.
4) Accin analgsica
Tabla N 2: Acciones de las benzodiazepinas
Efectos ventilatorios
Al igual que casi todos los frmacos anestsicos, las BZD produ-
cen una depresin ventilatoria dosis dependiente, que luego de su admi-
nistracin intravenosa pueden desencadenar apneas de corta duracin,
pero que deben ser tenidas en cuenta en su utilizacin. Diversas publi-
caciones demostraron una mayor incidencia de apneas con midazolam
que con diazepam luego de 4 minutos de su inyeccin IV, mientras que
con lorazepam -como es de comienzo ms lento- pueden aparecer apneas
a los 50 minutos posteriores a su inyeccin IV. Estas apneas son de
aparicin ms frecuente y ms duradera cuando se administran
concomitantemente otros frmacos depresores del SNC (opiceos,
barbitricos, anestsicos, inhalatorios, antihistamnicos).
Adems de la depresin respiratoria, producen una disminucin
del volumen corriente, que se compensa parcialmente con un aumen-
to de la frecuencia respiratoria, pero puede verse contrarrestado con
la utilizacin simultnea de analgsicos opioides, aunque acten en administrados por va IV principalmente -pero por cualquier va pue-
distintos receptores.
Conjuntamente, desciende el volumen minuto con el consiguien-
te aumento de la PaCO2.
Adems se produce una depresin diafragmtica, disminuyendo
la ventilacin abdominal y aumentando la contribucin torcica a la
ventilacin.
En caso de insuficiencia respiratoria aguda o crnica, la depre-
sin respiratoria es ms importante y ms duradera en el tiempo. La
respuesta a hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida,
por ello es necesario la administracin de oxgeno y la estricta vigi-
lancia por parte del mdico, ya que la depresin respiratoria no detec-
tada ni reanimada puede producir la muerte de los pacientes en algunos
casos an con dosis de midazolam inferiores a los 5 mg.
La aparicin de apneas como de otros efectos adversos, depende
principalmente de la velocidad de inyeccin, el estado del paciente y
la interaccin con otros depresores del SNC (alcohol, antihistamnicos,
propanolol, morfnicos, etc.).
Adems produce una depresin de la ventilacin abdominal y au-
mentando la contribucin torcica a la ventilacin. Recordar este con-
cepto cuando se administran BDZ como complemento de una anestesia
espinal.
99
En pacientes con patologa pulmonar obstructiva crnica, la de-
presin respiratoria de las BDZ es ms importante y ms rpida, lo
que nos obliga a un monitoreo continuo de la saturacin de oxgeno
con un oxmetro de pulso. Conducta sta que debera seguirse en
todos los pacientes, por la posibilidad de una saturacin insuficien-
te que pase desapercibida clnicamente.
El lorazepam tiene un comienzo de accin ms lento an por va
IV; los efectos, tanto sedantes como depresores, comienzan despus
de 30 a 60 minutos [6].
Efectos hemodinmicos
El uso de las BDZ -al disminuir el nivel de ansiedad- disminuye el
doble producto. En el paciente no ansioso, la accin sobre la FC y la PA
no son clnicamente significativas, salvo en gerontes o pacientes en mal
estado general (spticos, hipovolmicos). La administracin concomi-
tante con morfnicos conlleva algunos peligros en ciertos pacientes.
Los efectos cardiovasculares de todas las BZD en el paciente sano
son escasos o nulos cuando son administradas solas. El flunitrazepam
es la BZD que produce la mayor inestabilidad hemodinmica.
Los efectos cardiovasculares de las BZD influencian favorablemente
sobre el balance energtico miocrdico, ya que disminuyen los princi-
pales determinantes del consumo de oxgeno, siendo el midazolam el
que adems mantiene la autorregulacin coronaria ya que no provoca
vasodilatacin y el flujo es proporcional al consumo de oxgeno.
El midazolam al igual que las otras BZD, produce una disminu-
cin de las cifras de tensin arterial, mantenindose la frecuencia car-
daca, la presin de llenado y el dbito cardaco; sobre todo en
pacientes que presentan previamente un tono vascular alto
(hipertensos, hipovolmicos, estrs emocional). Esto se debe funda-
mentalmente al aumento de la capacitancia venosa y la disminucin
del retorno venoso que estas drogas producen.
Estos efectos son mayores en aquellos pacientes en los que se
administra conjuntamente analgsicos opiceos. Este fenmeno de
potenciacin es producido por la disminucin del tono simptico do-
sis dependiente que producen tanto las BZD como los opiceos [6].
Acciones sobre el SNC
Todas las BZD utilizadas en la emergencia como diazepam,
lorazepam, flunitrazepam y especialmente el midazolam, luego de ser
de producirlo- producen a dosis crecientes en primer lugar ansiolisis,
en segundo lugar sedacin y por ltimo hipnosis, con vistas a facili-
tar la intubacin. Esta accin hipntica no es tan rpida como la del
tiopental o la del propofol debido a su vida media Keo ms prolonga-
da, a pesar de ser una droga altamente liposoluble a pH fisiolgico.
Se comportan como anticonvulsivantes cuando se administran por
va intravenosa. El clonazepan es adems antiepilptico.
La amnesia antergrada que producen todos estos compuestos se
presenta precozmente y a bajas dosis tras su inyeccin.
Antes de presentarse la sedacin profunda, pueden aparecer
episodios de verborrea y desinhibicin psicomotriz, que en algn caso
puede llegar a reacciones paradjicas de excitacin. Este fenmeno
puede darse debido a que como son inhibidas las vas inhibitorias, se
facilita la accin de vas de ndole excitatoria.
La ansiedad es la vivencia de un sentimiento de amenaza y
alteraciones psicosomticas de forma desproporcionada al estmulo
que lo provoca e incluso en ausencia de un peligro real. Se debe a una
alteracin del sistema biolgico de alarma, integrado por estructuras
del sistema lmbico (septo e hipocampo). Secundariamente, se ve
afectado el hipotlamo (provocando respuestas medulares
gastrointestinales y cardacas), la hipfisis (ocasionando alteraciones
endcrinas), la corteza motora y la actividad muscular. Son muchos
100 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
los neurotransmisores implicados en los trastornos de ansiedad:
GABA, noradrenalina, serotonina, neuropptidos [7].
Todas las BZD producen una importante disminucin del flujo
sanguneo cerebral (FSC) y del consumo metablico de oxgeno, pero
sin producir descensos importantes de la presin intracraneana (PIC),
manteniendo por lo tanto la relacin entre ambos factores. Este efecto
parece tener un techo, a partir del cual un incremento de dosis no
tiene ms repercusin, pero aparece en un rango de dosis superior al
utilizado en la prctica clnica.
Presentan un importante efecto protector contra la isquemia
cerebral, siendo mayor para el midazolam que para el diazepam, pero
inferior al observado con tiopental.
Todas las BZD son potentes anticonvulsivantes, siendo el ms
potente el diazepam y el midazolam, y algunas como el clonazepam
poseen adems importantes acciones antiepilpticas.
El midazolam es la nica BZD que tiene la capacidad de conservar
las respuestas de los potenciales evocados somatosensitivos y
auditivos, por lo que es muy til su utilizacin en aquellas cirugas en
dnde se realiza dicho monitoreo.
Analgesia y BDZ
Las BDZ -en especial el midazolam- son analgsicas, segn se
comprob en animales de laboratorio.
En seres vivos, se demostr su accin analgsica en nios cuando
es administrado en dosis ms altas que las habituales.
Aunque no es una prctica comn, se ha sostenido que la
aplicacin peridural de BDZ es analgsica o por lo menos potencia la
misma. Los mecanismos o las vas por las cuales las BDZ atenan el
dolor no estn claros. El midazolam segn Kohno, et al. es eficaz en
el dolor lumbar crnico y en el dolor posoperatorio cuando se lo
administra por va espinal. Para los autores, actuara sobre los
receptores GABA medulares en ratones, cuyo efecto es anulado por
la inyeccin previa de flumazenil.
Cox y Collins en subtipos de receptores opioides clonados
demostraron algunas acciones posibles sobre ellos. Observaron que
si inyectaban midazolam, clordiacepozido y diazepan, interactuaban
con los receptores kappa y delta desplazando a ligandos opioides
endgenos, pero no tenan accin sobre los receptores mu. Por lo
tanto, estos autores concluyen sobre la posible actividad analgsica
de las BDZ nombradas, interactuando directamente con los receptores
kappa y el midazolan una pobre accin sobre los delta. Estos efectos
eran impedidos por la inyeccin previa de naloxona.
Tanto las acciones sobre los receptores opioides y los Gaba tienen
en comn si interaccin con el sistema de la protena G.
Accin relajante muscular
Todas las BZD producen relajacin de la fibra muscular estriada
en el animal de experimentacin como resultado de la inhibicin de
los reflejos polisinpticos a nivel supraespinal y de una inhibicin
tambin medular. No actan sobre la unin neuromuscular. Por lo
tanto, no influyen sobre la dosis de relajantes musculares, ni sobre su
duracin [6].
Accin sobre la CAM
Eger demostr que el diazepam a la dosis de 0.2 mg/Kg por va
IV 15 minutos antes de la incisin disminuye la CAM del halotano a
0.48%, considerando la CAM en pacientes no premedicados de 0.73%.
Duplicando la dosis, es decir 0.4 mg/Kg, la CAM se redujo a 0.40%.
El midazolam a 0.6 mg/Kg baja la CAM 30%. Ambas drogas producen
hipnosis y amnesia sin provocar analgesia cuando son administradas
por vas usuales [8].
Interacciones
Las benzodiazepinas tienen un efecto inhibidor sobre la accin
farmacolgica de la levodopa. Se puede potenciar la accin farmaco-
lgica de las benzodiazepinas si se administran concomitantemente con
depresores del SNC, cido valproico, cimetidina, estrgenos, heparina,
disulfiram, digoxina, eritromicina, anticidos, diltiazem. Las
benzodiazepinas que slo se metabolizan por conjugacin estn menos
sujetas a estas interacciones Si se administran de forma concomitante
benzodiazepinas con alcohol etlico o fenitona pueden potenciarse
mutuamente sus efectos farmacolgicos [9].
Usos de las BDZ en anestesiologa
El anestesilogo incorpor las BDZ a su prctica hace mucho
tiempo. Puede utilizar BDZ para:
1. La medicacin anestsica previa (MAP)
2. La induccin
3. Como coadyuvante en la TIVA
4. Como complemento de la anestesia regional
5. Sedacin posoperatoria
Usos de las BDZ
Premedicacin anestsica Ansioltico
(lorazepam-midazolam) (diazepam-lorazepam)
Insomnio Anticonvulsivante
(fluorazepn-midazolm- (diazepam-midazolam)
flunitrazepm)
Inductor anestsico Antiepilptico
(midazolm- (clonazepan)
flunitrazepm)
Fig. N 3: En el esquema vemos algunas de las indicaciones y las
drogas ms utilizadas para ese fin
La medicacin anestsica previa (MAP)
Factores socioculturales han determinado un incremento de la
ansiedad que rodea a gran parte de la humanidad. Dentro de este
contexto, la exposicin a factores de riesgo de morbimortalidad como
de la medicacin anestsica previa. Se disminuy el uso de narcticos
en favor de los ansiolticos.
El manejo de la ansiedad por parte del paciente puede y debe ser
disminuida en la visita previa por parte del anestesilogo, pues el
miedo a lo desconocido es uno de los factores importantes en la
ansiedad y el estrs preoperatorio. La ansiedad es una sensacin
displacentera, que en forma aguda produce importantes incrementos
en la concentracin plasmtica de hormonas contrarreguladoras del
estrs como catecolaminas, glucocorticoides, prolactina. Este
disbalance produce importantes cambios en la frecuencia cardaca,
tensin arterial y estado de nimo del paciente. La noradrenalina
incrementa la presin arterial y la irritabilidad y frecuencia cardaca.
Al administrar ansiolticos se disminuye la concentracin sangunea
de esta sustancia y permite menos arritmias por interaccin con los
halogenados, especialmente con el halotano [9;10].
Manejar la ansiedad preoperatoria de nuestros pacientes es un
deber que el anestesilogo no puede soslayar.
Si el anestesilogo desea premedicar a su paciente, puede elegir
la BDZ que farmaccineticamente mejor se adecue a sus necesidades.
Podr optar por administrar la noche anterior alguna de vida media
 Captulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista 101

intermedia o prolongada (lorazepam, diazepam). Por el contrario, si Uso como inductor

su fin es proteger al paciente antes de entrar al quirfano, una BDZ
de vida media corta (midazolam) ser ms til.
La va de administracin adecuada es la oral, salvo que no pudiera
utilizarse, en cuyo caso se administrar lorazepam por va intramuscular;
el diazepam (por su absorcin errtica) no debe administrarse por dicha
va [11;12].
La amnesia es un efecto deseado en la medicacin preanestsica.
Tambin es deseable que la amnesia no sobrepase al despertar del
paciente. Luego de administrar intravenoso 10 mg de diazepam, el
pico amnsico aparece entre los 2 y 5 minutos y dura 30 a 40 minu-
tos. El lorazepam tiene un pico mximo ms tardo, 45 a 60 minutos,
y puede persistir 6 horas.
El midazolam tiene tiempos de accin semejantes al diazepam.
Por va intramuscular el efecto es ms prolongado. Se la utiliza tam-
bin con ketamina [13; 14].
1. La preparacin y forma de administracin de la droga debe
ser aceptada por el paciente.
2. Comienzo de accin relativamente rpido y exacto.
3. Proporcionar amnesia antergrada.
4. Brindar efectos sedantes y ansiolticos cuya duracin sea
lo suficiente como para no prolongar el alta del paciente.
5. Proveer efecto ansioltico con suaves efectos sedativos.
6. Prevenir el estrs psicolgico del paciente.
7. Carecer de efectos adversos.
8. Favorecer una rpida recuperacin y un retorno al estado
de alerta y actividad en forma temprana.
9. Facilitar la induccin del paciente.
10. Resultar econmico y seguro.
Tabla N 3: Condiciones fundamentales para lograr una adecuada
sedacin en la medicacin anestsica previa
La induccin con BDZ en la anestesia tiene ventajas e inconvenien-
tes que podemos ver en el cuadro comparativo con el TPS. Las drogas
que podemos utilizar para este fin son el diazepam de 0.3 a 0.7 mg/Kg,
o midazolam de 0.3 a 0.7 mg/Kg.
La gran variabilidad de la respuesta nos lleva aqu tambin a la
titulacin de la dosis, en especial en ancianos y pacientes hemodin-
micamente comprometidos.
El tiempo de induccin es ms prolongado, comparado con otras
drogas (TPS, propofol). La vida media Keo es de 5 a 6 minutos [16;17].
El diazepam (por sus caractersticas farmacocinticas) produce -a
dosis equipotentes- la hipnosis antes que el midazolam, aunque esta
diferencia no es significativa desde el punto de vista clnico. El lorazepam
no es adecuado para la induccin.
El uso de BDZ es muy controvertido ya que s pasaje al feto condi-
ciona en el neonato depresin cardiorespiratoria, hipotona muscular y
tendencia a la hipotermia. El diazepam en neonatos tiene una vida me-
dia de 70 horas y una menor fijacin a protenas plasmticas [16].
El midazolam no produce irritacin venosa. El diazepam s lo hace,
por ser su solvente de muy alta osmolaridad. Como citamos anterior-
mente, gerontes y pacientes clnicamente comprometidos debern reci-
bir dosis menores. Se calcula que en la tercera edad se deber disminuir
en un tercio o un cuarto. En pacientes ASA III o IV se calcular la dosis
entre 0.15 y 0.20 mg/Kg de midazolam. Los efectos respiratorios y
hemodinmicos son los mismos descriptos en el apartado de medica-
cin anestsica previa [18]. En los pacientes con fallo renal es su accin
ms rpida y de mayor duracin que en los normales. Esto se explicara
por la mayor tasa de droga libre, al disminuir la concentracin de alb-
mina. En el renal, la fraccin no unida a protenas sera de 7% contra
4% en los pacientes normales. Las mujeres son ms sensibles a los
efectos hipnticos y apnea [8]. La emergencia del estado hipntico va a
estar influenciada por las otras drogas utilizadas. Voluntarios sanos que
recibieron 10 mg de diazepam sin otra droga, se orientaron en el tiempo
y espacio en 15 minutos. Comparado con el TPS, la recuperacin apa-
rece en el doble de tiempo. El agregado de fentanilo a 1.5 gammas/Kg
no prolongara en pacientes normales el despertar [2].

Frmaco (por Kg) Va Dosis desedacin Latencia Efectos mximos

Midazolam IM 0.1-0.3 mg 5-10 min 30-45 min

Nasal 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min

Rectal 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min

Sublingual 0.3-0.4 mg 10-15 min 20-30 min

Oral 0.5-1 mg 10-15 min 20-30 min

IV 0.1-0.3 mg 2-3 min 15-20 min

Lorazepam IV 0.001-0.025 mg 5-30 min 60 min

Diazepam IV 0.05-0.1 mg 10-15 min 30 min

Rectal 0.2-0.3 mg 30 min 60 min

Flunitrazepam IV 1.5-3 g 5-8 min 25 min

Tabla N 4: Benzodiazepinas utilizadas en Anestesia - Vas de administracin

102 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
1) Menor incidencia de depresin respiratoria y cardiovascular.
2) Mayor ndice teraputico.
3) Amnesia antergrada.
4) Menor incidencia de laringoespasmo.
5)Disminucin del dolor muscular, tos y movimientos
musculares.
6) Disminuye los requerimientos de anestsicos inhalatorios.
7) Raramente produce reacciones de hipersensibilidad.
8) No produce hipnosis en un tiempo codo-cerebro.
9) Su accin persiste ms tiempo.
Tabla N 5: Ventajas y desventajas del uso de midazolam en
comparacin con el tiopental sdico
Anestesia intravenosa total con midazolam
Dentro de las BZD, es sin duda el midazolam la droga de eleccin
para la realizacin de una anestesia intravenosa total. Esto se debe
fundamentalmente a sus ventajas farmacocinticas en comparacin
con las otras BZD y su corta vida media contexto sensible cuando es
utilizada en infusin continua.
Su hidrosolubilidad le permite su dilucin en grandes volmenes
y adems hace que carezca de efectos irritativos sobre el endotelio
vascular; su liposolubilidad a pH fisiolgico le permite obtener altos
volmenes de distribucin ejerciendo rpidamente sus acciones en el
SNC [19].
Adems, dentro de las BZD, es la que menor variabilidad
interindividual posee.
El tiempo medio para conseguir una induccin anestsica es de
80 segundos y los factores que ms influyen son la alta fijacin a la
albmina y su prolongada constante de transferencia Keo en relacin
con otros inductores. El rango de dosis necesario para abolir la res-
puesta verbal y el reflejo palpebral es de 0.10 a 0.35 mg/Kg. [19].
Debido a que existe una variabilidad interindividual, es aconsejable
realizar una prueba de sensibilidad teraputica previa a la induccin de
midazolam, para saber con qu dosis se va a inducir a nuestro paciente.
Para dicha prueba se debern inyectar 3 mg de midazolam luego
de la canulacin endovenosa, siempre y cuando el paciente est en el
quirfano, con elementos de monitoreo colocados y sin previa inyec-
cin de otras drogas depresoras del SNC. Se esperarn 3 minutos y se
evaluar la respuesta obtenida:
1. Si slo se logr disminuir la ansiedad se inducir al paciente
con 0.20 mg/Kg.
2. Si la respuesta fue una sedacin, pero el paciente responde al
estmulo verbal, se inducir con 0.15 mg/Kg.
3. Si la respuesta obtenida fue una sedacin profunda se inducir
al paciente con 0.10 mg/Kg.
Como fuera mencionado anteriormente, en los pacientes ancianos
y con estado general precario, hipoproteinmicos, spticos o con escasa
reserva pulmonar, deben disminuirse las dosis de induccin de
midazolam. La utilizacin de la prueba de sensibilidad a las BZD es
buen parmetro a seguir para saber la dosis necesaria para la induccin
de nuestros pacientes [17].
En los pacientes obesos y debido a su alto volumen de distribucin,
deber emplearse para la induccin la prueba teraputica y el clculo
de la dosis de induccin deber realizarse sobre la base del peso real.
En nios, las dosis son semejantes a las de los adultos sanos y la
absorcin por las vas nasal, sublingual e intrarrectal proporciona en
ellos un grado de sedacin profunda que permite inducir luego una
anestesia inhalatoria con mscara en pacientes con accesos venosos
dificultosos [6].
Co-induccin con midazolam
El objetivo fundamental de las tcnicas de coinduccin es
aprovechar el sinergismo de efectos depresores sobre el SNC de los
distintos frmacos inductores utilizados, disminuyndose de esta
manera las dosis requeridas de las drogas utilizadas y la aparicin de
efectos adversos [19].
Para la coinduccin anestsica se utilizan dos frmacos depresores
con el fin de obtener un plano anestsico que permita la intubacin
traqueal y la estimulacin quirrgica.
La coinduccin mas utilizada en este momento es la del midazolam
y propofol. De esta manera, se consigue una rpida induccin, con
escasa repercusin hemodinmica y un alto grado de amnesia.
La representacin grfica est expresada en el isobolograma.
Mediante esta representacin se observa que para una determinada
dosis de midazolam es necesaria una determinada dosis de propofol,
pero como la curva se desplaza hacia la izquierda (debido al sinergismo
de accin de ambas drogas) se demuestra de esta manera que se utilizan
menores dosis que si se hubieran utilizado por separado [19].
Mantenimiento de la anestesia con midazolam
Aunque estn descriptas pautas para el mantenimiento de la
anestesia con otras BZD, el midazolam es la nica BZD con un perfil
farmacocintico adecuado para ser utilizado en infusin continua.
Su utilizacin se fundamenta en la predictibilidad de accin entre
su concentracin plasmtica y sus efectos clnicos.
Existen dos modalidades de infusin para el midazolam:
1. Infusin con bombas volumtricas o de jeringa.
2. Modalidad TCI (Targed Control Infusion).
Con cualquiera de las dos modalidades de infusin se deber
mantener concentraciones plasmticas entre los 150-250 ng/ml plasma
(rango teraputico).
Recuperacin
Si bien la duracin de la accin hipntica del midazolam es ms
prolongada que la del propofol, es mucho ms rpida y predecible
que la de las otras BZD, que no renen condiciones adecuadas para la
realizacin de infusiones continuas.
Para evitar la aparicin de somnolencia y prolongacin del
despertar cuando se infunde midazolam, es fundamental tener en
cuenta dos factores:
1. Tiempo de suspensin de la infusin: El mismo no debe ser
menor a 10-15 minutos de concluda la ciruga.
2. Asociacin con anestsicos inhalatorios: El cambio conforma-
cional del receptor GABA que producen los anestsicos
inhalatorios, hace que se produzca una unin droga-BZD
prolongada que impide la rpida recuperacin de nuestros
pacientes. Por lo tanto, no es aconsejable la infusin de BZD
conjuntamente con la administracin de anestsicos
inhalatorios.
Respetadas estas pautas de modalidad de infusin, no es necesa-
rio utilizar flumazenil para la reversin de los efectos del midazolam,
aunque se hayan utilizado altas dosis. Su utilizacin quedar nica-
mente restringida a aquellos pacientes donde se sospeche dao hep-
tico, ya sea agudo o crnico o pacientes con hipoproteinmias severas.
La ataralgesia es una combinacin de midazolam y ketamina, como
alternativa al uso de halogenados y otras formas de TIVA. La recupe-
racin de la conciencia es ms prolongada comparada con otras tc-
 Captulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista
nicas de TIVA. El midazolam puede inyectarse para el mantenimien-
to en dosis intermitente o en perfusin continua [18].
Se han descripto varios regmenes de perfusin. Todos ellos tie-
nen una dosis de carga y una tasa de infusin variable con el paciente.
Su uso requiere un profundo conocimiento de la tasa de extraccin y
el estado de irrigacin heptica para cada paciente en particular. Si
bien el margen de seguridad de la droga es amplio y su acumulacin
en pacientes ASA I o II no implica mayores riesgos, esto puede ser
desastroso en pacientes crticos, por la acumulacin del metabolito
activo alfa hidroxilo. En estos casos de excesiva dosis, el uso del
flumazenil no garantiza una efectiva reversin del efecto en tiempo,
por sus caractersticas farmacocinticas que describiremos en otro
apartado [19].
Complemento de la anestesia regional
Las BDZ, en especial el midazolam, se utilizan como comple-
mento en los bloqueos regionales. Tambin se utiliza en procedi-
mientos diagnsticos como endoscopas, tomografas, cateterismos,
etc., a dosis bajas de 0.07 a 0.1 mg/Kg.
Su administracin va seguida de sueo y puede producir disartria,
relatos confusos, sedacin y no pocas veces, excitacin paradojal,
que son revertidos por el flumazenil.
La amnesia es, tal vez, el efecto ms deseado, ya que permite la
realizacin de procedimientos diagnsticos poco dolorosos sin re-
cuerdos posteriores.
El uso concomitante con bloqueos a nivel del raquis puede depri-
mir la ventilacin. Deber ser monitoreado con oximetra de pulso,
ya que puede haber sumacin de efectos a nivel central y perifrico.
Es ms probable en ancianos y/o pacientes medicados con narcticos
y otras drogas depresoras. Asimismo, la presin arterial disminuye
ms que en los pacientes no medicados. Es adecuado su uso en aque-
llos pacientes que no estn confortables durante el bloqueo regional
por excesiva ansiedad o mala posicin. No estn indicados cuando el
bloqueo no ha sido efectivo, pues no son analgsicos [21].
Sedacin posoperatoria y en UTI
La introduccin del midazolam ha permitido contar con una dro-
ga segura y eficiente para la sedacin posoperatoria cuando su uso es
mandatario, como son los pacientes intubados en UTI.
Uso como ansioltico: en pacientes excitados en el posoperatorio
inmediato su uso debe ser cuidadosamente evaluado, ya que las dos
causas ms frecuentes de excitacin son hipoxia y dolor. Obvia-
mente, el uso indiscriminado en estas situaciones puede agravar
ambos sntomas.
La farmacocintica puede estar alterada en el posoperatorio y/o
en pacientes ventilados mecnicamente, generalmente prolongando
los efectos y a veces al disminuir el volumen de distribucin
(hipovolemia, hipoproteinmia, bajo gasto cardaco) aumentndo-
los peligrosamente. Aqu tambin es necesaria la titulacin de la
dosis. La depuracin de la droga en estos pacientes es menor, pu-
diendo prolongar su vida media de excrecin hasta en 10 horas. La
dosis de orientacin para la sedacin con esta droga es de 0.1 a 0.2
mg/Kg/hora. Para evitar la acumulacin se debera descontinuar cada
12 o 24 horas, por lo menos 6 horas o hasta que los sntomas y
signos del paciente demuestren la necesidad de sedacin [1;4].
Efectos indeseables
Las BDZ pueden provocar efectos indeseables que son debidos a la
extensin de su accin farmacolgica gabargica a distintos niveles del
neuroeje. As, por su accin sobre el cerebelo pueden producir ataxia,
incoordinacin motora, laxitud, mareos y vrtigo. Por accin sobre otros
centros pueden producir prolongacin del tiempo de reaccin, deterioro
103
de las funciones mentales, desorganizacin del pensamiento, confu-
sin, disartria, amnesia y sequedad bucal (disminucin de la
acetilcolina?). Todos estos efectos deben ser puestos en conocimiento
del paciente para que evite los actos volitivos que requieran habilidades
finas y reflejos rpidos, como manejar automviles o maquinarias peli-
grosas para su integridad fsica o la de otras personas.
Estos efectos son ms importantes en las primeras horas despus
de haber recibido el medicamento. Por lo tanto, el uso de BDZ de accin
prolongada antes de acostarse puede minimizar este efecto, sin alterar,
por ejemplo el ansioltico diurno.
Las BDZ que no tiene metabolitos activos (lorazepan, oxazepan)
seran de eleccin en esta etapa de la vida [1;6;19].
La embarazada a trmino no debera recibir BDZ, ya que al
atravesar la placenta puede provocar en el feto -especialmente en
prematuros- alteraciones al nacer que cursan con hipotermia,
hiporreflexia, hipotona muscular e hipotensin arterial, aumentando
la morbilidad neonatal. sto se debera a una capacidad menor de
metabolizacin del neonato y menor unin a protenas plasmticas.
Otros efectos adversos relativamente comunes son cefalalgia,
debilidad, visin borrosa, epigastralgia y diarreas.
Pueden producir tambin una respuesta paradojal. sta se observa
cuando se la utiliza como sedantes o ansiolticos en casos de ciruga con
anestesia local, peridural, raqudea, plexual, etc., donde el paciente se
desinhibe y se muestra locuaz, inquieto, ansioso, taquicrdico, sudoroso
y con amnesia, por lo que repite varias veces las mismas palabras y
relatos. Esto se debera a una inhibicin de los centros inhibitorios.
En pacientes no quirrgicos pueden aparecer tambin ideas de
autodestruccin. El insomnio de rebote es otro efecto adverso a tener
en cuenta. El uso prolongado y en dosis altas de estas drogas puede
llegar a causar abuso y dependencia.
La inyeccin endovenosa rpida de diazepan puede provocar
una broncopleja generalizada que podra llevar al individuo a
la muerte.
Potencia el efecto depresor respiratorio de otras drogas como los
morfosmiles, antihistamnicos, alcohol etlico y anestsicos generales,
debiendo utilizarse con sumo cuidado en los posoperatorios.
En pacientes con patologa heptica esta indicado el uso slo de
BDZ que sean conjugadas con cido glucurnico (lorazepam,
oxazepam) ya que este proceso es el ltimo en afectarse en las
insuficiencias hepticas.
La inyeccin de heparina aumenta la fraccin libre de diazepam; la
importancia clnica de esta situacin puede ser trascendente en ancianos
anticoagulados o en situaciones quirrgicas que necesiten del uso de
heparina, por ejemplo, pacientes con arteriopatas.
La cimetidina, un bloqueante histamnico H2, puede prolongar la
vida media de eliminacin del diazepam, no as del lorazepam [6].
Flumazenil
Antagonista de los receptores fisiolgicos de las benzodiazepinas.
Acta desplazando de dichos receptores a las benzodiazepinas, debido
a su mayor afinidad por tales receptores.
Es un derivado imidazlico de las BZD (1-4 imidobenzodiacepina).
Sus efectos farmacolgicos se basan en el antagonismo competitivo
dosis dependiente y de alta especificidad de las BZD.
Es de notar que no producen reversin de ningn otro efecto depre-
sor del SNC que no est mediado especficamente sobre el sitio BZD en
el receptor GABA.
Tras su administracin IV presenta una distribucin generalizada,
ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un volumen de
distribucin alto, similar a las BZD.
Este compuesto presenta una fijacin a albmina del orden del
50%, de esta manera ejerce rpidamente sus acciones [25;26].
104 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Esta droga se comporta como antagonista de todas las BDZ,
compitiendo con ellas a nivel del receptor. No altera ni la metaboli-
zacin ni la excrecin de las drogas. El Flumazenil presenta una
vida media corta, asociado ntimamente con una tasa de aclaramiento
elevada. Su tiempo medio de accin es de 30 a 60 minutos. Se lo utiliza
en dosis sucesivas de 0.006 mg/Kg la primera dosis, y se repite cada
minuto la mitad de esa dosis (0.03 mg/Kg), hasta producir el efecto
deseado. La accin de las BDZ recorre como ya vimos un camino que
va de la ansilisis a la hipnosis. En el cuadro podemos ver el porcentaje
aproximado de receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar
flumazenil se van recuperando desde la hipnosis a la ansilisis. Si se
sobredosifica, los pacientes pueden desencadenar crisis de ansiedad. En
nios menores de 5 aos y para evitar este fenmeno, repetimos las
dosis cada 2 minutos [25;27;28].
% de receptores Dosis necesarias
Efecto
BZD ocupados de FMZ
Ansilisis 20-30%
Bajas
Anticonvulsivante 20-40%
Sedacin ligera 20-50%
Amnesia 40-50% Moderadas
Sedacin profunda 50-70%
Hipnosis 70-90% Altas
Tabla N 6: Flumazenil
El midazolam es la BDZ que mejor puede ser revertida por el
Flumazenil por su perfil farmacocintico. Si su excrecin est
prolongada, se deber ser cauto en el uso del antagonista, que si bien
sigue vas de eliminacin similares, otros parmetros como la unin a
protenas no son semejantes.
El FMZ antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre
el SNC dosis dependiente.
Se utiliza en la prctica para revertir la accin de las BZD en un
retardo del despertar durante una anestesia general o sedacin (para
realizar una evaluacin neurolgica).
Tambin es utilizado en la prctica clnica en los servicios de
emergencia en casos de sobredosis o intoxicacin con BZD, y en el
diagnstico diferencial de coma por sobredosis a sustancias depresoras
del SNC no conocidas [26].
Debido a su corta vida media -en general inferior a la de todas las
BZD- puede producirse una resedacin del paciente. Por ello, es
necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y el tipo de BZD
administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la reversin
con el antagonista.
La resedacin tiene una incidencia del 15% tras anestesia general a
un 65% en los casos de sobredosis. Es importante tener especial cuidado
en ciruga ambulatoria, evitando dar altas en forma prematura [26].
La resedacin puede aparecer en las siguientes circunstancias:
1. Vida media prolongada de la BDZ utilizada
2. Dosis mayores a las usuales
3. Variaciones individuales como edad, sexo, estado fsico e
interacciones medicamentosas.
Podemos confiar en que no reaparecer la sedacin en las siguientes
circunstancias [26]:
Cuando se utiliz midazolam y la dosis no super los 0.07 mg/
Kg en jvenes y 0.02 mg/Kg en ancianos o en pacientes ASA
III, IV y V
Cuando han transcurrido 30 minutos de inyectada la droga
Cuando no hay cada de saturacin de oxgeno en 30 minutos
Luego de recibir una dosis techo de flumazenil de 1 gr en adultos
siguiendo el esquema anterior, si el efecto del midazolam no revierte se
deber descartar:
1- Edema cerebral
2- Disfuncin cerebral por hipoxia
3- Causas previas ajenas a la droga
Efectos adversos
Debido a que presenta una actividad intrnseca dbil, no presenta
a dosis clnicas habituales importantes efectos sobre el SNC. Sin
embargo, desciende a un nivel basal el incremento del FSC inducido
por midazolam en pacientes con ventilacin mecnica y PIC inestable,
produciendo un incremento importante de la PIC y un descenso de la
presin de perfusin cerebral. Este incremento de la PIC, no se presenta
en sujetos sanos [26;29].
La incidencia de nuseas, vmitos, rubor, taquicardia, ansiedad,
sudacin, agitacin, llanto y temblor, especialmente en pacientes
epilpticos sometidos a tratamientos crnicos con BZD, suele estar
relacionada con una inyeccin intravenosa rpida [30].
El contar con un agente reversor de las BDZ no nos autoriza al uso
indiscriminado de estas drogas, se deben respetar las dosis y detectar
los efectos adversos precozmente.
Conclusiones
La utilidad de las benzodiazepinas se ha demostrado lgicamente
basndse en las cualidades farmacolgicas de este tipo de drogas, en
la premedicacin, como inductoras y durante el mantenimiento de la
anestesia. Las diversas rutas de administracin les dan considerable
flexibilidad y sus efectos sedativos las hacen ser verdaderamente
deseables para asegurarse que no habr recuerdos de eventos
indeseables durante la ciruga. La posiblidad de antagonizar sus efectos
con el antagonista especfico flumazenil tiene gran importancia.
 Captulo 5 - Benzodiazepinas y su antagonista
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Otras drogas ansiolticas e hipnticas
Miguel ngel Paladino
Desde la antigedad se han utilizado diversas pociones para
la sedacin y la hipnosis as como para inducir el sueo. El primer
agente introducido especficamente como sedante y poco despus
como hipntico fue el bromuro (1853,1864). Antes de 1900 se uti-
lizaron otros cuatro sedantes-hipnticos: hidrato de cloral,
paraldehdo, uretano y sulfonal. El barbital fue introducido en 1903
y el fenobarbital en 1912. Su xito impuls la sntesis y prueba de
ms de 2.500 barbitricos, de los cuales alrededor de 50 se distribu-
yeron comercialmente. Los barbitricos se utilizaron de forma do-
minante hasta la dcada de los sesenta. La introduccin de la
clorpromacina y del meprobamato al comienzo de la dcada de los
50 con sus efectos tranquilizantes, junto con el desarrollo de nue-
vos mtodos para evaluar los efectos de los frmacos sobre el com-
portamiento, prepararon el escenario para la sntesis del
clordiazepxido introducido en la medicina clnica en 1961 y dio
inicio a la era de las benzodiazepinas. Las benzodiazepinas reem-
plazaron rpidamente a la mayora de los frmacos sedantes-hipnticos
que se haban empleado hasta entonces; paulatinamente fueron cayen-
do en desuso tanto los agentes denominados barbitricos como los no
barbitricos (hidrato de cloral, metaqualona, etc.). En general, estos
agentes -y de forma especial los barbitricos- presentan escaso margen
de seguridad en caso de sobredosificacin, as como alto riesgo de abu-
so y de adiccin. Por otra parte, el efecto depresor central y la escasa
eficacia en general las convierten en alternativas poco deseables frente
a las benzodiazepinas, mucho ms seguras.
Definiciones
Hipnticos: Inductores del sueo. Un frmaco hipntico pro-
duce somnolencia y facilita la aparicin y el mantenimiento de un
estado de sueo que se asemeja al sueo natural en sus caractersti-
cas electroencefalogrficas y desde el cual el receptor puede ser des-
pertado con facilidad; en ocasiones el efecto se llama hipnosis.
Insonmio: Dificultad para conciliar el sueo; incapacidad para
permanecer dormido. Perodos de sueo breve con sensacin de no
haber descansado. Usualmente las tres caractersticas aparecen con-
juntamente (recordar fases del sueo normal: REM y No-REM).
Ansiolticos: Mejoran la ansiedad sin producir sedacin o sueo.
Ansiedad: Sntomas psquicos: temor, zozobra, amenaza de algo
desconocido, angustia, irritabilidad, prdida de autoestima, de la
capacidad de concentracin. Sntomas somticos: palpitaciones, tem-
blor, tensin muscular, sudoracin, nuseas.
Sedantes: Un frmaco sedante disminuye la actividad, modera
la excitacin y calma a quin lo recibe.
Ansiolticos Serotoninrgicos
Serotonina
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue
inicialmente identificada por el inters de sus efectos
cardiovasculares. Desde mediados del siglo diecinueve se sabe de la
musculatura lisa de los vasos sanguneos y por tanto de un impor-
Captulo 6
tante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas
fueron identificadas como la fuente de esta sustancia a finales de la
dcada de los 40, Page y sus colaboradores aislaron y caracteriza-
ron esta sustancia tnica del suero (serum; desde aqu, serotonina).
La Serotonina es una amina aromtica, pertenece a la familia de las
indolaminas, se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el
hombre. En los mamferos se localiza en las plaquetas, mastocitos y
clulas enterocromafines. Se sintetiza a partir del Triptofano,
aminocido esencial presente en el torrente sanguneo y dado que la
indolamina no puede cruzar la barrera hematoenceflica, toda la
Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada lo-
calmente. El aminocido esencial, el Triptofano, una vez absorbido
del tracto gastrointestinal se distribuye a los tejidos de todo el orga-
nismo. Su absorcin por las distintas membranas, incluyendo la ba-
rrera hematoenceflica, se realiza por competencia de transporte con
el aminocido Tirosina. Consecuentemente, su concentracin final
en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dieta-
rio, logrndose un ritmo circadiano propio, el cual tambin se halla
bajo la influencia del ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glndu-
la pineal, responsable de la N-metilacin de la Serotonina a
Melatonina. La Serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el
ncleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las ltimas
constituyen los puntos ms importantes para la regulacin rpida
de su sntesis. En la sntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en
un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-
hidroxilasa, que cataliza la conversin del Triptofano en 5-
hidroxitriptofano y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el
compuesto anterior en Serotonina. La biodegradacin de la
Serotonina se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hen-
didura sinptica, dando origen a su principal metabolito inactivo, el
Fig. N 1: Sinpsis serotoninrgica
108 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
cido 5-hidroxi-indolactico, por la accin enzimtica de la MAO.
Una va alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatologa
de las psicosis es la sntesis de quinurenas a partir de la Serotonina
y sus derivados, la cual -en casos patolgicos- puede llevar a la acu-
mulacin de compuestos resultantes de procesos de hipermetilacin
o hipodesmetilacin, de fundamental importancia en la
sintomatologa psictica. Otro metabolito de importancia es el ci-
do 5-OH-3-metilindol, producto de la metilacin del cido 5-hidroxi-
indolactico, cuya aparicin en niveles significativos podra
correlacionarse con sintomatologa de base epilptica. No todas las
clulas que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sinteti-
zan 5-HT, sino que acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo
de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas.
El paso inicial en la sntesis de serotonina es el transporte facilitado
del aminocido L-triptfano de la sangre hasta el cerebro. Otros
aminocidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transpor-
tados dentro del cerebro por el mismo mensajero.
El camino primario catablico para la 5-HT es la desaminacin
oxidativa por la enzima monoaminooxidasa. La monoaminooxidasa
(MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehdo, y
este producto es oxidado por un aldehdo deshidrogenasa depen-
diente de NAD+ para formar cido 5-hidroxi-indolactico (5-HIAA).
Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como
tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son completamente flavoprotenas
de membranas mitocondriales externas en neuronas, gla y otras
clulas. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, p.
ej., clorgilina o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.
Regulacin del sueo: La Serotonina es el mediador
responsable de las fases III y IV del sueo lento. El ritmo
sueo vigilia esta regulado por el balance adrenrgico-
serotoninrgico, y la disminucin de la latencia REM,
caracterstica de los estados depresivos, es debida a un
desbalance serotoninrgico-colinrgico.
Regulacin de la actividad sexual: La Serotonina presenta
un efecto inhibitorio sobre la liberacin hipotalmica de
gonadotropinas, con la consecuente disminucin de la
respuesta sexual normal. La disminucin farmacolgica de
la Serotonina directa o por competitividad aminrgica facilita
la conducta sexual.
Regulacin de las funciones neuroendocrinas: La
Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del
ncleo supraquiasmtico hipotalmico del cual depende la
sincronizacin de los ritmos circadianos endgenos de todo
el organismo. Influye tambin en la regulacin inhibitoria o
estimuladora de los factores peptidrgicos de los ejes
hipotlamo-hipfiso-perifricos.
Regulacin termo-nociceptiva: La Serotonina produce un
efecto dual sobre la termia, segn sea el receptor estimulado.
El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el
sueo de ondas lentas se produce el pico mnimo de
temperatura, coincidente con la aparicin del pico mximo
de secrecin de hormona del crecimiento. La Serotonina es
un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas
producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien
conocido el efecto antlgico de los antidepresivos tricclicos.
Tabla N 1: Funciones principales de la serotonina en el SNC
El cerebro humano contiene ms tipo B que tipo A. Es intere-
sante que los cuerpos celulares de la serotonina contienen predomi-
nantemente MAO tipo B, as los nervios serotoninrgicos (al menos,
los somas) contienen la forma de MAO (tipo B) que no metaboliza
preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hiptesis de que la MAO
tipo B en las neuronas serotoninrgicas impide a la clula la acumu-
lacin de varios sustratos naturales (p. ej., dopamina) que puede
interferir con el almacenamiento, liberacin y recogida de 5-HT.
Tanto en el hipocampo como en el ncleo de Raphe, los receptores
5-HT1A estn asociados a la apertura de los canales K+,
presumiblemente de forma directa a travs de una protena G. En las
reas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A
estn tambin asociados mediante una protena G a la inhibicin de
la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado
como estando asociado a ambos la estimulacin y la inhibicin de la
adenilciclasa, siempre en la misma regin cerebral. En la sustancia
negra, demostrada por estudios de unin de radioligandos, una alta
densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores
serotoninrgicos estn asociados a la inhibicin de adenilciclasa a
travs de la protena G. Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 estn aso-
ciados a travs de la protena G a la estimulacin de hidrlisis de
fosfoinositol (PI) El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura
de canal, es un canal inico tal que la reaccin provocada por su
activacin no es mediada por segundo mensajero o a travs de pro-
tenas G.
Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema ner-
vioso central y perifrico, median rpido reacciones excitatorias
(depolarizacin de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros
receptores que estn directamente asociados a un canal inico, el re-
ceptor 5-HT3 exhibe una rpida desensibilizacin tras la exposicin
sostenida al agonista.
La serotonina est entre los muchos neurotransmisores que parti-
cipan en el control hipotalmico de la secrecin pituitaria, particular-
mente en la regulacin de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH),
y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas
tras la administracin de medicamentos que incrementan la funcin
de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos mtodos
actualmente disponible para evaluar dicha funcin en humanos. Por
ejemplo, la administracin del precursor de serotonina, L-triptfano,
aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de
crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas
serotoninrgicos que estimulan los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-
HT2, tambin aumentan en plasma las concentraciones de ACTH,
prolactina y hormona de crecimiento. La reaccin neuroendocrina en
humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninrgico m-
CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptfano, ha sido utilizada
clnicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central
serotoninrgico en pacientes con trastornos psiquitricos. La
Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los
agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo
bien conocido el efecto antlgico de los antidepresivos tricclicos.
Tambin adquiere cada vez ms importancia el estudio del
involucramiento de la neurotransmisin serotoninrgica en la regula-
cin de la ansiedad. El desbalance indolamnico y su repercusin so-
bre los receptores especficos parece hallarse involucrado en todos
los cuadros patolgicos cuyo substrato es la ansiedad.
 Captulo 6 - Otras drogas ansiolticas e hipnticas
Los agonistas 5HT1a ansiolticos (Buspirona, Ipsapirona,
Flexinoxan y otros). El agonismo de este receptor le aade
propiedades neuroprotectoras.
Los antagonistas selectivos 5HT2/1c. El bloqueo de este
receptor aade a su efecto ansioltico acciones antidepresivas.
(Ritanserina, Ciproheptadina, Pizotifen, Ketanserina,
Risperidona y otros). Tienen efecto 5HT2 inespecfico la
Clorpromazina, la Mianserina y la fentolamina.
Los antagonistas selectivos 5HT3. El bloqueo de este receptor
aade a su efecto ansioltico acciones antipsicticas y
antiemticas (Ondansetrn, Granisetrn, Tropisetrn, buspirona no lo hace. El resultado neto de todos estos efectos es la
Zacopride, Ampirtolina, Sertindol y otros). Tienen efecto anti
5HT3 menos especfico la Clozapina, la loxapina y
probablemente la Clorpromazina.
Los inhibidores de la recaptura de Serotonina, desde los
clsicos tricclicos Clorimipramina y Amitriptilina, hasta los
nuevos inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina
cuyo efecto ansioltico es logrado en menos tiempo y con
menor dosis que el efecto antidepresivo.
Tabla N 2: Drogas que actan sobre la serotonina
Buspirona
No tiene propiedades sedantes ni hipnticas. Se comporta como
ansioltico. Acta a nivel de los receptores 5HT 1 de las terminacio-
nes sinpticas de los ncleos del rafe, disminuyendo la liberacin de
serotonina.
La buspirona y sus congneres son frmacos ansiolticos, activo
por va oral que es farmacolgica y estructuralmente diferente de otros
ansiolticos como las benzodiazepinas y los barbitricos. La buspirona
tambin se diferencia de otros ansiolticos por el hecho de que no
posee actividad relajante muscular ni anticonvulsivante ni ocasiona
dependencia o sedacin. De esta forma, la buspirona presenta la gran
ventaja de no deteriorar el estado de vigilia y la atencin. La buspirona
no se utiliza para el alivio inmediato de la ansiedad ya que sus efectos
tardan dos semanas en hacerse evidentes. Recientemente, se han des-
cubierto propiedades inmunosupresoras de la buspirona y se estn
llevando a cabo estudios clnicos para determinar su eficacia en la
dermatitis atpica.
Mecanismo de accin
No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de la buspirona
ya que en la ansiedad intervienen diferentes vas neuronales. En ge-
neral, la buspirona suprime la actividad serotoninrgica mientras que
incrementa la actividad adrenrgicas y dopaminrgicas de las clulas.
La buspirona no inhibe la monoamina oxidasa, ni tiene una actividad
significativa sobre los receptores benzodiazepnicos ni GABArrgicos.
Sin embargo, la buspirona muestra un cierto efecto inhibitorio sobre
las vas neuronales mediada por el GABA.
In vitro, la buspirona muestra una mayor afinidad hacia los re-
ceptores para serotonina tipo 1A, una afinidad moderada hacia los
receptores para dopamina tipo 2 y una dbil afinidad hacia los recep-
tores para serotonina tipo 2. Los receptores para serotonina tipo 1A
se encuentran en grandes cantidades en la rafe dorsal y en el
hipocampo. La buspirona se fija a los receptores 1A en estos lugares,
en las neuronas presinpticas del rafe dorsal y en las neuronas
postsinpticas del hipocampo. Los estudios en animales muestran que
la buspirona inhibe la velocidad de excitacin de las neuronas que
contienen 5-HT en el rafe dorsal.
109
La accin predominante de la buspirona es un agonismo parcial
o un antagonismo/agonismo mixto en los receptores 5-HT1A. La
buspirona tambin se une a los receptores para dopamina tipo 2
(DA2), mostrando los efectos de un antagonista y un agonista
dopaminrgico, bloquea los receptores presinpticos, mientras que
sus efectos possinpticos son conflictivos. La buspirona se diferen-
cia de la gepirona, un producto de estructura parecida en fase de
investigacin que no se fija a los receptores dopaminrgicos. La
buspirona aumenta la excitabilidad de las neuronas en el locus
ceruleus, un rea del cerebro donde se encuentra norepinefrina en
grandes concentraciones, a diferencia de las benzodiazepinas que
deprimen la excitabilidad en esta zona. Esta diferencia explicara
por qu las benzodiazepinas causan somnolencia mientras que la
inhibicin de la sntesis y liberacin de segundos mensajeros. Sin
embargo, como la ansiedad se cree que se ocasiona por varios pro-
cesos nerviosos, esta inhibicin de la sntesis y liberacin de
serotonina no explica por complejo el efecto ansioltico de la
buspirona. Clnicamente, la buspirona alivia los sntomas asocia-
dos a un desorden de ansiedad generalizada tales como tensin mo-
tora (inquietud, crispacin y tensin muscular) hiperactividad
autonmica (sudoracin, palpitaciones y taquicardia) y vigilancia.
La buspirona no tiene actividad relajante muscular, anticonsulsivante
y no produce dependencia cuando se administra crnicamente.
Farmacocintica
Despus de su administracin oral, la buspirona se absorbe casi
en su totalidad aunque slo el 4% alcanza la circulacin sistmica
debido a un importante metabolismo de primer paso heptico. El
comienzo de los efectos ansiolticos se observan a las 3-6 semanas.
La distribucin de la buspirona en el organismo no ha sido dilucida-
da por completo, se une en un 86% a las protenas del plasma. La
buspirona y sus metabolitos se excretan en la leche. El metabolismo
del frmaco se verifica sobre todo en el hgado donde es oxidado y
sus metabolitos conjugados. El principal metabolito de las buspirona,
no posee actividad ansioltica. La mayor parte del frmaco y de sus
metabolitos es eliminada por va renal y -en menor grado- por va
biliar. En los voluntarios sanos, la vida media de eliminacin de la
buspirona es de 120 a 230 minutos y ms larga en los pacientes son
insuficiencias renal o heptica.
Reacciones adversas
Seis efectos adversos son estadsticamente de mayor incidencia
con Buspirona. Mareo, 30 minutos despus de la ingestin (15%),
nuseas (8%), cefalea (6%), nerviosismo (5%) e insomnio (2%).
Otros efectos menos frecuentes son la disforia o sedacin a dosis
mayores de 30 mg/da, que mejoran con el tiempo de administra-
cin, excitabilidad, fotopsias, parestesias, sudoracin, boca seca,
diarrea, taquicardia, dolor pectoral, confusin, depresin mental,
efectos neurolgicos y msculo esquelticos, fiebre, visin borrosa,
disminucin de la concentracin, bostezos, tinnitus, irritabilidad
gstrica, pesadillas, fatiga. Al ser comparada con las BZD, todos
los estudios coinciden en que no se presenta trastorno alguno en las
funciones cognitivas en el rango teraputico con Buspirona, ya sea
en pacientes ansiosos o en voluntarios sanos, Buspirona slo pro-
dujo un breve y modesto efecto en la memoria.
Otros efectos secundarios que se han observado en pacientes
tratados con buspirona menos frecuentes son: hostilidad, enfado,
confusin, visin borrosa, mialgia, tumefaccin, parestesias, tem-
blores, debilidad y diaforesis.
En los estudios clnicos realizados en ms 3500 pacientes se
observaron otros efectos secundarios en menos de 1% de los casos
incluyendo dolor torcido, pesadillas, tinnitus, sequedad de boca y
110 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
congestin nasal, algunas -muy raras- reacciones alrgicas, angioedema,
ataxia, disquinesia, equimosis, sndromes extrapirami-dales, reten-
cin urinaria y reacciones distnicas. Sin embargo, est muy claro
que exista una relacin causal entre estos efectos y el tratamiento con
buspirona.
En sntesis, puede producir mareos, nuseas, nerviosismo, exci-
tacin. Por suspensin del tratamiento: mareos, insomnio, nuseas,
trastornos gastrointestinales.
La sobredosificacin produce nuseas, vmitos, mareos, som-
nolencia, miosis y malestar gstrico. Se puede tratar con lavado gs-
trico inmediato y medidas de sostn. Raramente produce cuadros
graves si no se ingiere con otros frmacos depresores del SNC.
Accin teraputica
Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado.
Es un ansioltico no relacionado estructuralmente con las
benzodiazepinas, barbituratos u otros agentes ansiolticos. Pertenece
a un nuevo grupo qumico (azaspirodecanodionas) con un perfil
farmacolgico distinto del de las benzodiazepinas, pues carece de
acciones hipnticas, anticonvulsivantes y/o miorrelajantes, no alte-
ra la memoria y ms que sedacin produce insomnio. Su eficacia
ansioltica es escasa (menor que las benzodiazepinas) y lenta ya que
se presenta luego de 2 semanas.
No se ha descripto el desarrollo de dependencia fsica y absti-
nencia. No altera la memoria ni provoca trastornos cognoscitivos o
psicomotores. La buspirona ha resultado casi ineficaz en sujetos
tratados previamente con benzodiazepinas.
Dosificacin
Adultos: Inicialmente 7.5 mg dos veces al da aumentando las
dosis si fuera necesario en 5 mg cada 2 o 3 das. La dosis de mante-
nimiento usual es de 15-30 mg/da divididos en 2 o 3 administracio-
nes. Las dosis mximas no deben exceder los 60 mg/da. El inicio
del efecto ansioltico de la buspirona tarda 2 semanas en manifes-
tarse, siendo el efecto mximo a las 3-6 semanas.
En los ancianos las dosis iniciales recomendadas son de 5 mg
dos veces al da, que se aumentarn en caso necesario en 5 mg/da
cada 2 o 3 das hasta un mximo de 60 mg/da.
En nios de menores de 5 aos, no se ha establecido la seguri-
dad y eficacia de la buspirona.
Contraindicaciones y advertencias
La buspirona est absolutamente contraindicada en los pacientes
con hipersensibilidad conocida al frmaco.
La buspirona no muestra tolerancia cruzada con benzodiazepinas
y otros sedantes o hipnticos usuales. La buspirona no bloquea el
sndrome de abstinencia que se observa a menudo cuando se inte-
rrumpe el tratamiento con benzodiazepinas; por lo tanto, antes de
iniciar el tratamiento con buspirona, se irn reduciendo las dosis de
benzodiazepina o de otros frmacos activos sobre el SNC. En el
caso de las benzodiazepinas se pueden superponer las fases de reti-
rada de stas con la del inicio de la buspirona, teniendo en cuenta
que los efectos ansiolticos de sta tardan en manifestarse un mni-
mo de dos semanas.
No se recomienda la administracin concomitante de buspirona
y de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
La administracin de buspirona se deber realizar con precaucin
en sujetos con insuficiencia renal debido a que el frmaco o sus
metabolitos pueden acumularse. Tambin se debern tomar precaucio-
nes en los pacientes con insuficiencia heptica, ya que la buspirona se
metaboliza extensamente en el hgado. No se recomienda la administra-
cin de este frmaco en casos de insuficiencia heptica grave.
Aunque los estudios clnicos indican que la buspirona ocasiona
menos sedacin que otros ansiolticos y que no produce un deterioro
funcional, sus efectos sobre un individuo en particular no son
predecibles. Como la buspirona se une a los receptores para dopamina
del sistema nervioso central, se ha cuestionado su potencial para oca-
sionar cambios agudos y crnicos en la funcin neurolgica depen-
diente de la dopamina (p. ej., distona, suedoparki-sonismo, acatisia
y disquinesia tarda).
La buspirona est clasificada dentro de la categora B de ries-
go en el embarazo. No se han observado alteraciones en la fertili-
dad ni daos fetales en los estudios de reproduccin realizados en
ratas y conejos con dosis hasta 30 veces mayores que las humanas.
Sin embargo, no existen estudios clnicos controlados en el hombre
y como los estudios en animales no siempre son predictivos de lo
que puede ocurrir en el ser humano, no se recomienda el uso de
buspirona en el embarazo al menos que exista una clara necesidad.
No se conoce la extensin en la que la buspirona se excreta en la
leche humana, por lo que no se recomienda la administracin de
este frmaco durante la lactancia.
Interacciones
La utilizacin simultnea de buspirona con inhibidores de la
monoaminaoxidasa (IMAOs) puede aumentar la presin arterial, por
lo que no se recomienda el uso de esta combinacin. Si el paciente
est tratado con IMAOs, se recomienda un perodo de lavado de 14
das antes de iniciar el tratamiento con buspirona.
La buspirona puede desplazar a la digoxina de las protenas del
plasma, pero se desconoce la significancia clnica de este efecto.
La combinacin de buspirona con otros sedantes o depresores
del sistema nervioso central puede ocasionar efectos aditivos. Entre
los depresores del SNC se incluyen ansiolticos, sedantes e hipnticos;
benzodiazepinas, barbitricos, butorfanol, nalbufina, pentazocina,
antidepresivos tricclicos, antipsicticos, agonistas opiceos, tramadol,
entacapona y algunos boqueantes H1 (p. ej., bromfeniramina,
carbinoxamina, clorfeniramine, clemastina, dimenhidrinato,
difenhidramina, doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina).
El uso concomitante de la buspirona y el haloperidol resulta en
un aumento de las concentraciones plasmticas del haloperidol, debi-
do posiblemente a una competicin entre la desalquilacin oxidativa.
No se conoce la significacin clnica de esta interaccin.
La utilizacin conjunta de buspirona y fluoxetina ha generado
resultados variables. Desde el punto de vista farmacolgico, estos
dos frmacos tienen acciones opuestas: la buspirona reduce la snte-
sis y liberacin de serotonina a travs de los receptores
serotoninrgicos mientras que la fluoxetina potencia la serotonina al
bloquear su recaptacin. La adicin de fluoxetina a un rgimen con-
sistente en buspirona y trazadona ocasion un aumento en la ansie-
dad de un sujeto tratado por su desorden de ansiedad generalizada y
pnico. Sin embargo, en pacientes con desrdenes obsesivos
compulsivos se ha informado de que la combinacin de buspirona y
fluoxetina produca mejores resultados.
La coadministracin de buspirona con verapamil o diltiazem au-
menta unas 3 veces las concentraciones plasmticas de buspirona.
Debido al riesgo potencial de un sndrome serotoninrgico, se
deben tomar precauciones cuando se administran frmacos que ac-
tan selectivamente sobre la recaptacin de la serotonina (como la
venlafaxina) y otros frmacos que pueden tener efectos
serotoninrgicos sobre el SNC.
El linezolid posee propiedades de inhibidor reversible, no-selectivo
de la monoamina oxidasa. No se recomienda en uso simultneo de
linezolid y de buspirona. Se debe proceder a un perodo de lavado de 10
das de linezolid antes de instaurar un tratamiento con buspirona.
 Captulo 6 - Otras drogas ansiolticas e hipnticas
Aunque los alimentos mejoran ligeramente la absorcin
gastrointestinal de la buspirona, desde el punto de vista prctico es
indiferente que el frmaco se tome con o sin alimentos.
El jugo de pomelo o toronja ha mostrado aumentar ligeramente
las concentraciones plasmticas de buspirona, debido probablemente
a su efecto inhibidor sobre las isoenzimas CYP3A4 de las paredes
del tracto digestivo. Puede, por lo tanto, aumentar la somnolencia y
otros efectos secundarios subjetivos de la buspirona, por lo que se
advertir a los pacientes que no consuman este zumo durante el trata-
miento con buspirona.
Tandospirona
Posee una alta afinidad y selectividad por receptores 5-HT1A. Se
une tanto a los receptores somatodendrticos como a los postsinpticos
con la misma afinidad. Acta como un agonista completo de los
autoreceptores 5-HT1A somatodendrticos y como agonista parcial
de los postsinpticos. Se lo utiliza como potente ansioltico y dbil
antidepresivo (distimia). Su eficacia es similar a la de la Buspirona a
pesar de poseer un mayor efecto serotoninrgico. Es tambin un fr-
maco Categora B para las embarazadas. Puede excretarse por leche.
Se debe tener cuidado en pacientes con insuficiencia heptica o renal
pues retrasan su eliminacin.
Imidazopiridinas
Zolpidem
El Hemitartrato de Zolpidem es un hipntico perteneciente a
una nueva familia qumica no benzodiazepnica, las imidazopiridinas.
Su efecto est relacionado con su accin agonista sobre un receptor
central que forma parte del complejo receptores macromoleculares
GABA-benzodiazepina centrales que modula la apertura del canal
de cloro. En tal sentido, el Zolpidem reduce el perodo de latencia
del sueo y el nmero de despertares, aumenta la duracin total del
sueo y mejora la calidad del mismo.
Se lo utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio, so-
bre todo en pacientes con dificultad para conciliar el sueo.
Se debe usar con precaucin en la miastenia gravis, en los me-
nores de 15 aos de edad, durante el embarazo y lactancia. Debe
tenerse precaucin especial en personas que conducen vehculos o
manejan maquinaria peligrosa.
La ingestin de bebidas alcohlicas y otros frmacos depresores
del SNC puede potenciar o modificar el efecto de este medicamento. Se
debe tener cautela al utilizarlo en pacientes con enfermedades hepticas
y renales, dificultad respiratoria y enfermedades musculares.
Los efectos secundarios ms frecuentes son: vrtigo, fatiga, nu-
seas, cefaleas, trastornos de la memoria, agitacin nocturna, dia-
rrea, temblores, cadas.
Dosificacin
La dosis usual es de 10 mg antes de acostarse. En personas mayo-
res de 65 aos de edad se recomienda iniciar con la mitad de la dosis.
Ciclopirrolonas
Zopiclona
Es un compuesto sinttico novedoso, perteneciente a la familia
de las ciclopirrolonas, que puede ser considerado el primer hipntico
de tercera generacin. Su mecanismo de accin consiste en la
estimulacin de los receptores benzodiazepnicos Omega 1, 2 y 3.
La dosis zopiclona disminuye el perodo de latencia del sueo,
acorta el comienzo y la duracin del estadio 1 de la etapa no comien-
zo, la duracin del estadio 2 e incrementa la REM. No tiene efecto
111
sobre el estadio 2 e incrementa la duracin de los estadios 3 y 4 (sueo
profundo, recuperacin fsica) del sueo no REM, no influyen en la
duracin de la etapa REM (sueo paradjico, recuperacin psquica).
La Zopiclona muestra una absorcin rpida similar en hombres y
mujeres y no se modifica con la toma de alimentos, en una hora alcan-
za un pico plasmtico. El producto se distribuye rpidamente a travs
del compartimiento vascular. La unin a protenas plasmticas es dbil
(aproximadamente 45%) por lo que el riesgo de interacciones
medicamentosas debido a la unin a protenas es muy pequeo.
Tras la administracin repetida no hay acumulacin de Zopiclona y
de sus metabolitos. En las dosis recomendadas, la vida media de elimi-
nacin es de aproximadamente cinco horas, y se elimina principalmente
por va urinaria. Es eliminado aproximadamente 5% sin cambios por
va renal. Ni la Zopiclona ni sus metabolitos se pudieron detectar en el
plasma 48 horas despus de su administracin. La vida media de elimi-
nacin es corta, alrededor de 5 horas y se prolonga en los pacientes
cirrticos y en los de edad avanzada a alrededor de 8 horas.
Reduce el tiempo de comienzo del sueo y la incidencia de
despertares nocturnos, aumentando la calidad del sueo y del desper-
tar matutino. Los estudios realizados han mostrado ausencia de in-
somnio de rebote significativo durante un tratamiento de hasta 28
das, y ausencia de tolerancia a la actividad hipntica de la Zopiclona
para perodos de tratamiento de hasta 17 semanas. El uso repetido
puede provocar prdida de eficacia, sin embargo, no se ha reportado
tolerancia marcada durante perodos de tratamiento de hasta 4 sema-
nas. La sensacin de sabor amargo es el efecto secundario ms co-
mnmente observado con Zopiclona. Otros efectos indeseables
pueden ser: abstinencia agresividad, alucinaciones, amnesia
antergrada astenia, cefaleas bloqueantes neuromusculares, conducta
inadecuada, confusin, dispepsia, hipotona muscular, insomnio de
rebote bloqueantes neuromusculares, irritabilidad, pesadillas, pruri-
to, reacciones alrgicas, sequedad de boca, somnolencia diurna resi-
dual, trastornos digestivos, vrtigo.
Se lo utiliza para el tratamiento del insomnio transitorio, de cor-
ta duracin y crnico en adultos, incluyendo dificultad para conci-
liar el sueo, despertares nocturnos y despertar precoz.
No se debe utilizar, o hacerlo valorando la relacin riesgo-
beneficio, en los portadores de miastenia gravis, hipersensibilidad a
la Zopiclona, insuficiencia respiratoria descompensada, sndrome
grave de apnea durante el sueo, insuficiencia heptica grave.
Aunque el riesgo de desarrollo de abuso o de frmacodependencia
es mnimo, no puede excluirse, por lo que debe tenerse en cuenta
siempre. Este riesgo aumenta al aumentar la dosis o la duracin del
tratamiento; y en pacientes con historia de abuso de alcohol o dro-
gas, al asociarlo con alcohol u otras drogas psicotrpicas.
La duracin del tratamiento ser lo ms corta posible y no exceder
de 4 semanas, incluyendo el perodo de disminucin de dosis. Este tiempo
mximo de tratamiento no debe sobrepasarse sin una re-evaluacin del
estado del paciente. El producto debe ser ingerido por la noche en el
momento de acostarse. La dosis recomendada para adultos es de 7.5
mg. Esta dosis no debe ser sobrepasada. El tratamiento de pacientes de
edad avanzada y de pacientes con funcin renal o heptica alterada o
insuficiencia respiratoria crnica se iniciar con dosis de 3.75 mg, au-
mentndose en caso de necesidad a 7.5 mg.
Aunque su concentracin en la leche materna es muy baja, no
debe utilizarse en mujeres durante el perodo de lactancia. Debido a
sus propiedades farmacolgicas, puede afectar perjudicialmente la
capacidad para conducir y operar maquinaria. La Zopiclona puede
enmascarar los sntomas depresivos. No puede excluirse el riesgo de
insomnio de rebote o sntomas de abstinencia tras la interrupcin brus-
ca del tratamiento, en especial despus del tratamiento prolongado,
por lo que se recomienda reducir la dosis gradualmente.
112 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
No se ha establecido la dosis segura y eficaz de Zopiclona en
nios y adolescentes.
No se recomienda el uso durante el embarazo. Si, pese a ello,
Zopiclona se usa en el ltimo trimestre del embarazo o durante el
parto, pueden esperarse efectos sobre el neonato, como hipotermia,
hipotona y depresin respiratoria. Si algn paciente tiene intencin
de quedar embarazada o sospecha que puede estarlo, deber interrum-
pir el tratamiento.
Puede aparecer amnesia antergrada, por lo que los pacientes
deben tomar el medicamento en el momento de acostarse y asegu-
rarse de que disponen de toda la noche para dormir.
Al combinarlo con otros depresores del sistema nervioso central
puede incrementar el efecto depresor central, especialmente al com-
binarlo con neurolpticos, hipnticos, ansiolticos, sedantes, antidepre-
sivos, analgsicos narcticos, anticonvulsivantes, anestsicos,
depresores neuromusculares y antihistamnicos sedativos.
La sobredosificacin se manifiesta habitualmente segn diver-
sos grados de depresin del sistema nervioso central, que van desde
somnolencia hasta el coma segn la cantidad ingerida. Tiene un mayor
riesgo si el paciente ha tomado otros depresores del sistema nervio-
so central.
Se recomienda tratamiento sintomtico y de soporte en un am-
biente adecuado, debiendo prestar especial atencin a la funcin res-
piratoria y cardiovascular.
El lavado gstrico es poco til salvo si se realiza poco tiempo
despus de la ingestin. La hemodilisis carece de valor debido al
gran volumen de distribucin de la Zopiclona. El flumazenil puede
ser un antdoto til.
Barbitricos
El empleo de barbitricos como sedantes-hipnticos ha dismi-
nuido enormemente. Como hipnticos, han sido reemplazados por
las benzodiazepinas en gran medida. No obstante, como sedantes,
el fenobarbital y otros agentes de accin prolongada se encuentran
disponibles para el tratamiento de algunas patologas de naturaleza
inflamatoria que cursan con un alto grado de ansiedad.
Como hipnticos propiamente dichos, los de accin corta tipo
pentobarbital quedan limitados a personas con graves trastornos del
sueo que utilizaron en el pasado estas sustancias, mostrando pre-
ferencia frente a las benzodiazepinas.
El mecanismo de accin de los barbitricos se cree que afectan ms
a la transmisin sinptica que a la excitabilidad neuronal y existen cier-
tas pruebas que indican que potencian la inhibicin mediada por el
De accin prolongada De accin intermedia
Sueo: Induccin 30-60 Sueo: Induccin 30-60
Duracin 8 hrs. Duracin 6 hrs.
Barbital Amobarbital
Fenobarbital Aprobarbital
Mefobarbital Butabarbital
Metabarbital
Probarbital
De accin corta De accin ultracorta
Sueo: Induccin 5-15 Sueo: Induccin segundos
Duracin 3 hrs. Duracin: segn dosis
Ciclobarbital Hexobarbital
Heptabarbital Kemital
Secobarbital Pentotal
Pentobarbital
Tiamilal
Tabla N 3: Clasificacin general de los barbitricos
GABA. No se unen en los mismos lugares que las benzodiazepinas a
los receptores de GABA/canales de cloruros y la accin por lo tanto de
los barbitricos parece ser mucho menos especfica.
Farmacocintica
Los barbitricos se distribuyen por todos los tejidos y lquidos
del organismo atravesando con facilidad las barreras biolgicas, ta-
les como la barrera hematoenceflica, barrera placentaria, etc. Para el
uso sedante-hipntico, los barbitricos se administran habitualmente
por va oral, se absorben con rapidez y probablemente por completo.
La aparicin de la accin vara en un lapso de 10 a 60 minutos, de-
pendiendo del agente y del preparado y se retrasa con la presencia de
alimento en el estmago. En ocasiones, es necesaria la utilizacin de
otras vas de administracin: las inyecciones intramusculares de las
soluciones de sales sdicas deben ser administradas profundamente
en grandes msculos para evitar complicaciones; con algunos agen-
tes hay preparados especiales disponibles para la administracin rec-
tal (los de accin corta para producir narcosis basal) y la va
intravenosa se reserva para situaciones crticas.
Especial cuidado merecen los nios, los ancianos y las personas
debilitadas, donde se debe seleccionar cuidadosamente el agente y
ajustar la dosis inicial al orden del 50% de la dosis mnima.
Efectos farmacolgicos
Los barbitricos pueden producir todos los grados de depresin del
SNC, que van de la sedacin leve a la anestesia general. Actan sobre
todos los niveles del SNC pero en especial sobre la corteza cerebral y el
sistema reticular activador central. Las dosis hipnticas alteran el sue-
o de manera dependiente de la dosis. Disminuyen la latencia del sueo,
produciendo un sueo normal, pues el electroencefalograma (EEG) es
igual al que aparece en el sueo natural. Los barbitricos desplazan su
accin a las etapas O y 1 del sueo y disminuyen el movimiento corpo-
ral; las etapas 3 y 4 (sueo de onda lenta) en general se acortan. El
perodo latente previo al sueo REM se prolonga y el tiempo total de
sueo REM disminuye. Con los barbitricos de accin corta, estos efec-
tos aparecen primariamente durante el primer tercio de la noche y son
compensados en el ltimo tercio.
Por otra parte, dosis mayores producen cambios caractersticos
en el EEG en el cual se alteran descargas de actividad con perodos
de inactividad elctrica; con dosis crecientes los intervalos de inac-
tividad se alargan.
Durante la administracin nocturna repetida aparece cierta tole-
rancia a los efectos sobre el sueo a los pocos das y el efecto sobre
el tiempo total de sueo puede disminuirse hasta un 50% despus
de dos semanas de uso. La suspensin del tratamiento da lugar a la
aparicin de un efecto rebote en todos los parmetros. Estos aspec-
tos, junto con los descritos anteriormente en otros apartados de este
captulo, indican la gran limitacin clnica de estas sustancias.
Los barbitricos no tienen accin analgsica y en presencia de
dolor intenso pueden producir sobreexcitacin, llegando incluso al
delirio en lugar de a la sedacin.
Provocan una gradacin de efectos muy similares a los estados
sucesivos de anestesia que producen los anestsicos inhalatorios.
Aparte de esta propiedad depresora global, algunos barbitricos se
caracterizan por tener una actividad anticonvulsiva especfica que
no parece ser un reflejo de la depresin inespecfica del SNC. Las
dosis hipnticas normalmente producen pocos efectos sobre el sis-
tema cardiovascular, pero puede aparecer hipotensin y bradicardia
ligera; con dosis altas, la hipotensin se acenta por accin depresora
central y perifrica. Las complicaciones cardiovasculares graves por
sobredosificacin son secundarias a la depresin respiratoria. So-
bre el sistema respiratorio produce depresin del centro respiratorio
que puede desencadenar en la muerte.
 Captulo 6 - Otras drogas ansiolticas e hipnticas
Interacciones farmacolgicas y contraindicaciones
Los barbitricos combinados con otros depresores del SNC pro-
vocan depresin grave: etanol, antihistamnicos, etc.
El mayor nmero de interacciones farmacolgicas resulta de la
induccin de los enzimas hepticos microsomales. Este efecto induc-
tor incrementa la velocidad de degradacin metablica de otros mu-
chos frmacos. Este efecto inductor heptico interviene tambin en el
desarrollo de tolerancia, con lo que la velocidad y proporcin de la
metabolizacin de los barbitricos aumenta tras haberse administra-
do los primeros das. Los barbitricos estn contraindicados en las
porfirias, pues pueden originar complicaciones neurolgicas y colap-
so circulatorio. Se deben tener precauciones en enfermedades hep-
ticas y renales, particularmente en ancianos, donde slo deben
utilizarse los de accin corta y siempre ajustando las dosis. Por otra
parte, se deben evitar en el parto y en presencia de dolores a menos
que se combinen con un analgsico.
El uso continuado de barbitricos se caracteriza por presentar tole-
rancia y dependencia. La tolerancia se instaura generalmente a las 4-5
semanas del inicio del consumo y lleva consigo la necesidad de aumen-
tar de 5 a 10 veces la dosis hipntica. Se distinguen dos tipos de tole-
rancia: farmacocintica (se debe a la induccin enzimtica caracterstica en ancianos.
de este grupo de frmacos) y farmacodinmica o de adaptacin.
Cuando se prescriben barbitricos como sedantes o hipnticos, en
general la dependencia es ligera y no suele crear problemas mantenin-
dose dentro de las dosis teraputicas. La dependencia a los barbitri-
cos ha sido bastante frecuente hasta la aparicin de las benzodiazepinas.
Anteriormente, la dependencia a los barbitricos era de tipo iatrgeno,
en personas que los utilizaban como hipnticos e incluso como
ansiolticos. El uso no mdico de estas sustancias ha disminuido con-
siderablemente en la ltima dcada; no obstante, en ocasiones, los
consumidores de otras sustancias ingieren barbitricos y otros se-
dantes: los consumidores de opioides para aumentar los efectos del
opioide, algunos alcohlicos utilizan sedantes para aliviar el sndro-
me de supresin de etanol, etc. En estas situaciones de uso no mdico
se prefieren los barbitricos de accin corta a los agentes de accin
prolongada.
La supresin brusca de barbitricos produce un leve sndrome de
abstinencia caracterizado fundamentalmente por sentimientos de an-
siedad e insomnio, es de tipo excitatorio y similar al de las
benzodiazepinas y al alcohol. La intensidad del sndrome depende de
113
la dosis administrada, la duracin del consumo o del tratamiento y del
tipo de barbitrico utilizado.
Miscelnea, hidrato de cloral, paraldehdo,
meprobamato, metaqualona
Estos agentes pertenecen al denominado grupo de los frmacos
no barbitricos que se fueron desarrollando entre 1940 y 1950, como
ya se ha mencionado se fueron reemplazando, al igual que los pro-
pios barbitricos, a medida que se fueron introduciendo las
benzodiazepinas y similares. Este tipo de sustancias presentan un
margen teraputico estrecho y estuvieron sujetos a un abuso conside-
rable en el pasado.
En la actualidad ya no se recomienda su empleo aunque en oca-
siones particulares pueden utilizarse. El hidrato de cloral y el
paraldehdo an se emplean principalmente en la prctica hospitala-
ria en pediatra. El meprobamato ocupa un lugar intermedio entre los
barbitricos y las benzodiazepinas, presentando un estrecho margen
teraputico y siendo generalmente menos seguro que stas. Se utiliza
nicamente como sedante-hipntico en personas que han mostrado
intolerancia a las benzodiazepinas y en ocasiones puede resultar til
Por otra parte, disponemos de otras sustancias con propiedades
sedantes, como los antihistamnicos sedantes. Entre otras acciones,
estos frmacos dan lugar a la aparicin de sedacin ligera, presentan-
do escasos efectos secundarios frente a barbitricos, no barbitricos
y benzodiazepinas, ya que no dan lugar al desarrollo de dependencia.
Como sedantes-hipnticos se utilizan principalmente la hidroxicina
y la difenhidramina en determinadas situaciones como alternativa te-
raputica a las benzodiazepinas, pues su efecto sedante es ligero. La
difenhidramina se puede utilizar de forma especial para tratar el in-
somnio infantil, aunque pueden presentar un efecto paradojal.
Conclusiones
Aunque hay una variedad de medicamentos que pueden provocar
sedacin y ansiolisis, la mayora tienen efectos secundarios indesea-
bles tales como somnolencia, alteraciones de la conducta y acostum-
bramiento. Se discuten el mecanismo y los sitios de accin de estas
sustancias (excluyendo las benzodiazepinas), se enlistan las dosis re-
comendadas y las posibles interacciones farmacolgicas, as como la
manera de antagonizarlas y tratar la sobredosis.
114 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Nociones farmacolgicas de los agonistas de los receptores 2
Alberto J. Scafati
Introduccin
Aunque muchas son las actividades orgnicas que guiamos con
nuestra voluntad, la mayora de ellas son manejadas inconscientemente
y es el sistema nervioso autnomo (SNA), a travs de una intrincada
red de neuronas interconectadas desde el sistema nervioso central (SNC)
al perifrico, el encargado de comandar esta compleja actividad
homeosttica. Pero ello no significa que tenga la exclusividad en este
manejo. Tanto sus actividades motoras autonmicas como las del siste-
ma nervioso somtico estn interrelacionadas, a la vez que el sistema
motivacional central ejerce influencias sobre ambos.
La neurotransmisin es la modalidad de funcionamiento que usan
las clulas nerviosas para recibir y enviar informacin en forma de
mensaje qumico, el que puede generar un cambio elctrico que se
propaga a distancia pudiendo transmitirlo a otra clula o a un efector.
Las clulas nerviosas contienen enzimas que al activarse producen
neurotransmisores, los que almacenan dentro de vesculas. La lle-
gada de una seal -muchas veces un potencial de accin- producir
cambios que harn que los neurotransmisores contenidos en las ve-
sculas sean liberados hacia las clulas blanco. All actuarn sobre
las membranas celulares o permanecern transitoriamente en el es-
pacio intercelular o sern liberados al torrente sanguneo. La mayo-
ra de los neurotransmisores necesitan ligarse a un receptor para
iniciar la cadena de hechos que llevar a producir un cambio en aque-
lla clula. Estos receptores pueden estar ubicados en la neurona sub-
yacente o en la clula efectora vecina (receptor postsinptico) o en
la misma que lo libera (receptor presinptico). Es frecuente que los
receptores presinpticos sean estimulados por el mismo
neurotransmisor que libera la clula sobre la que se ubica,
autorreceptores.
En el ao 1948 se postul la existencia de dos clases de recepto-
res adrenrgicos, y , confirmndose a la fecha nuevos miembros
de esta familia.
Los agonistas de los receptores adrenrgicos tienen afinidad por
casi todos los subtipos de receptores, lo que significa que puestos en un
mismo medio el frmaco se tratar de unir a ese receptor, habr un reco-
nocimiento frmaco-receptor. Esa unin generar un efecto que depen-
der de la eficacia intrnseca del agonista. Sobre esta gran familia de
receptores los numerosos agonistas tienen distinta eficacia (Fig. N 1).
En este captulo haremos un repaso sobre la farmacologa de un
grupo de frmacos que actan como ligandos de los receptores
adrenrgicos 2, sintetizando conceptos que ayuden a un mejor en-
tendimiento de las potencialidades que brindan ellos en al campo de
la anestesiologa y medicina crtica.
Receptores adrenrgicos 2
La noradrenalina liberada desde las vesculas presinpticas, la
adrenalina, que desde la mdula suprarrenal pasa a la circulacin
general, y los agonistas sintticos 2 tienen afinidad variable por
macromolculas proticas localizadas en la superficie celular. A es-
tas estructuras se les ha denominado receptores adrenrgicos. Ellos
fueron postulados por Ahlquist quien al notar dos patrones distintos
Captulo 7
de respuesta generados por sus ligandos, propuso la existencia de
dos clases de receptores adrenrgicos: y . Varios aos ms tarde,
Paton y de Langer los subdividieron en 1 y 2, asignando a los 2 la
designacin de presinpticos, y a los 1 la de postsinpticos. En la
actualidad est claro que los receptores adrenrgicos 2 son tambin
postsinpticos y extrasinpticos, y que tienen funciones excitatorias
e inhibitorias.
Se distribuyen ampliamente en el organismo, tanto dentro como
fuera del SNC. Se encuentran en gran nmero en los ncleos
medulares y centrales reguladores de la actividad simptica y de la
presin arterial, de la actividad nociceptiva y el control de la vigilia,
alerta y atencin, as como las reas que intervienen en la liberacin
de la hormona pituitaria. Se encuentran tambin a nivel perifrico
en las vas simpticas, en las clulas musculares lisas de la
vasculatura y en las que intervienen en la secrecin y motilidad
gastrointestinal, en los barorreceptores, en las clulas reguladoras
de la funcin excretora renal, en las plaquetas, en los islotes
pancreticos, en las clulas endoteliales y probablemente en el teji-
do de conduccin cardaco.
Seal de transduccin transmembrana
La unin del primer mensajero (ligando) con el adrenoceptor 2
genera una seal que activa al sistema que vincula al segundo mensaje-
ro con el efector final. Este mecanismo que traduce el mensaje que trae
el agonista en un efecto de la clula blanco se conoce colectivamente
como seal de transduccin transmembrana y comprende el acopla-
miento del receptor con el mecanismo efector a travs de la protena de
unin nucletido guanosina, conocido como protenas G.
Los receptores 2 son molculas proticas complejas formadas por
un larga cadena de aminocidos que se inicia en la parte extracelular
con una funcin amino (-NH2), pasa a travs de la membrana celular
conformando siete segmentos hidrofbicos (TM1 a TM7) en los que
Fig. N 1: Receptor adrenrgico
116 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
los aminocidos se disponen helicoidalmente, y termina intracelularmente
en una funcin carboxilo (-COOH). Varios de los segmentos
transmembrana conforman una hendidura donde se produce el acople
entre los ligandos y el receptor. Entre un segmento transmembrana
y otro la cadena de aminocidos forma un rulo, que en la fase
intracelular se designa i1, i2 e i3. El rulo intracelular que se encuen-
tra entre el segmento TM5 y TM6 -i3- es dos a tres veces ms largo
que los restantes. Una porcin de ste junto a una del rulo i2 y del
extremo carboxilo de la cadena de aminocidos son el sitio donde el
receptor se relaciona con la unidad de las protenas G y por lo tanto,
con la seal de transduccin y porcin efectora de la respuesta.
Independiente del receptor, inmediatamente por debajo de la
membrana celular se encuentra, como se ha sealado, el sistema pro-
tenas G. ste no es exclusivo de los adrenoceptores -es comn para
muchos receptores- caracterstica que los agrupa en la superfamilia
de receptores acoplados a las protenas G. Estn ligadas a siste-
mas de transduccin secundarios que terminan siendo los responsa-
bles del efecto molecular de los agonistas. Las protenas G estn
formadas por tres unidades polipeptdicas: la , la y la . En esta-
do de reposo la subunidad est unida a un nucletido de guanosina
difosfato (GDP), al rulo i3 del receptor y al dmero , fijado a la
superficie citoplasmtica de la membrana celular. Cuando se produ-
ce el acople ligando-adrenoceptor, la subunidad G se disocia del
dmero G, se despega del GDP y se une al trifosfato de guanosina
(GTP) y, a la vez, se separa del receptor. As disociadas la G-GTP
y la G estn listas para interactuar con las protenas efectoras y
regulatorias, lo que llevar a la materializacin del efecto. En algn
momento, se hidroliza el GTP a GDP y se reasocian la G-G
volviendo al estado de reposo. Varios tipos de protenas G estn
comprometidos en el acoplamiento entre los distintos subtipos de
adrenoceptores 2 y los sistemas efectores.
En la mayora de las clulas el acople receptor-ligando activa a
un tipo de protenas G, la Gi que es inhibidora de la adenilciclasa,
por lo que los efectos sern debidos a la inhibicin de la formacin
del segundo mensajero, adenosina 35-monofosfato cclico (AMPc).
Sin embargo, en otras situaciones, la misma unin ligando-receptor
activa una protena Gs estimulante de la adenilciclasa, lo que au-
mentar la disponibilidad de AMPc. Un factor de variacin agrega-
do aqu con respecto al efecto final, son las diferentes isoformas de
adenilciclasas que pueden intervenir. Otras clases de protenas G
pueden despertar otros mecanismos efectores como la modulacin
de canales inicos (activacin de los canales potsicos mediados
por receptores, o inhibicin de los canales Ca++ voltaje dependien-
tes); activacin de otros segundos mensajeros (diacil glicerol o
polifosfatos de inositol) por hidrlisis de la fosfolipasa C;
estimulacin de la actividad de la fosfolipasa A2 y movilizacin del
cido araquidnico que acta tambin como segundo mensajero;
inhibicin del pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Tam-
bin est postulada una va que relaciona al guanosina 35-monofosfato
cclico (GMPc) con la inhibicin de la xido ntrico sintetasa (va xi-
do ntrico-GMPc). Estos fenmenos son la expresin molecular de
los efectos de la unin del ligando con el receptor y como conse-
cuencia de la suma algebraica de esos procesos moleculares se
expresarn los efectos clnicos.
Subtipos de receptores 2
Existen tres subtipos de adrenoceptores 2, los que de acuerdo a
estudios farmacolgicos se han designado como 2A, 2B y 2C. Es-
tos corresponden, respectivamente, a la nomenclatura 2-C2, 2-C10
y 2-C4, en referencia a la localizacin cromosmica de los genes
que codifican estos subtipos en el genoma humano. El subtipo 2D,
descrito en los roedores, sera un homlogo del 2A de los humanos.
Estos tres subtipos se acoplan a las varias de las seales de
transduccin y mecanismos efectores que sealamos antes. Las respues-
tas no sern todas iguales, ya que las disponibilidades de las distintas
protenas G varan y puede existir una variedad de isoformas de siste-
mas efectores que, por otra parte, no tienen una regulacin indepen-
diente, ya que una seal activada puede alterar la respuesta de otra.
No se ha contado con agonistas selectivos para cada subtipo de
receptor 2, los que hubieran sido necesarios para realizar los ensa-
yos de unin de ligandos radiomarcados y dibujar el mapa de distri-
bucin de aquellos. Este problema se va solucionando por medio de
los anlisis histoqumicos de la expresin de protenas especficas y
los ensayos de hibridacin in situ de la trascripcin de genes. Los
datos que se van aportando derivan de estudios en animales, por lo
que es conveniente recordar que la expresin y funcin de los dis-
tintos subtipos parece ser especfica para cada especie. Van apare-
ciendo discrepancias entre los distintos autores en cuanto a la distribucin
en las regiones estudiadas y an queda por ver si las mismas se corres-
ponden en humanos. Sobre estos ltimos, con material obtenido de
cadveres, queda por dilucidar si el tiempo transcurrido entre la
muerte y la autopsia produce una degradacin igual para todos los
receptores. Mientras, los qumicos tendrn la no simple tarea de in-
vestigar cul molcula tiene las caractersticas necesarias para esti-
mular a cada subtipo de receptor y en los lugares especficos. Por lo
tanto, en la actualidad no hay suficientes evidencias que permitan
traspolar los resultados de los estudios realizados en animales a los
humanos, y considerar como definitivos a los de humanos.
Variabilidad funcional de los receptores
El estado de los adrenoceptores 2 en las clulas blanco no es
esttico. Su renovacin y degradacin es constante. As como la unin
ligando-receptor puede despertar una respuesta, otras veces puede
llevar a que el receptor sea secuestrado hacia el interior de la clula
y al desacoplarse con las protenas G, atenuar las seales hacia los
mecanismos efectores y modificar aquella respuesta. Este proceso
de internalizacin del receptor puede finalizar con su degradacin
por medio de los lisosomas (fenmeno observado en la
downregulation cuando un receptor est expuesto en forma cr-
nica a un ligando), o con su reciclado funcional hacia la superficie
de la membrana. Est abierta la incgnita sobre qu grado de res-
puesta final puede generar un receptor internalizado, si se sabe que
en animales de investigacin los diferentes subtipos de receptores
2 responden de grado variable cuando han sido reciclados.
Receptores imidazlicos
Algunos agonistas adrenrgicos de los receptores 2 se unen tam-
bin a otro tipo de receptores centrales descriptos en 1980: los recepto-
res imidazlicos. Ha llamado la atencin que las catecolaminas no tenga
afinidad por ellos. Sin embargo, sus ligandos endgenos, denominados
en conjunto sustancias desplazantes de la clonidina (DCSs), s tienen
afinidad por los adrenoceptores 2. La agmatina es el nico ligando
imidazlico endgeno al que se le conoce su estructura.
De sus tres tipos, los receptores imidazlicos 1 (RI1) median efec-
tos inhibitorios simpticos en la mdula ventrolateral. Su activacin
produce hipotensin arterial y efectos antiarritmognicos. Tanto en el
SNC como en los tejidos perifricos -hgado, plaquetas, adipocitos, ri-
ones, mdula adrenal- se encuentra un segundo grupo de receptores
imidazlicos denominados RI2 o receptores afines al idazoxan, ya que
tienen una ms alta afinidad por el idazoxan que por la clonidina. Es
probable que sus efectos tengan que ver con la neuroproteccin en mo-
delos de infarto isqumico en animales. Recientemente se ha identifica-
do un tercer grupo de receptores imidazlicos, los RI3 en las clulas
pancreticas cuya activacin aumentara la produccin de insulina.
 Captulo 7 - Nociones farmacolgicas de los agonistas de los receptores 2
Aunque la relacin de afinidad 2:RI1 entre los distintos frmacos
que estimulan ambos tipos de receptores no ha sido determinada defini-
tivamente, parece que algunos efectos compartidos como simpatolisis,
disminucin de la presin arterial, sequedad de la mucosa bucal, hacen
pensar que son resultado de la estimulacin de ambos tipos de recepto-
res. Aunque hay evidencias fuertes de que los efectos antihipertensivos
de la clonidina y de la dexmedetomidina y los neuroprotectivos de la
dexmedetomidina implican ms el agonismo 2 que imidazolnico, en
trminos generales parece lgico pensar que los RA 2 y los RI1 com-
parten zonas de distribucin y que cooperan en la produccin de los
efectos finales.
Agonistas 2 naturales y sintticos
Los neurotransmisores del SNA como la norepindefrina (NE),
la epinefrina (E) y la dopamina, tienen afinidad de grado variable
por los receptores adrenrgicos 2. Es por ello que fundamental-
mente los dos primeros sean considerados los agonistas adrenrgicos
2 naturales (Fig. N 2).
Otros frmacos, de origen sinttico, tambin estimulan a los recep-
tores 2 adrenrgicos. La -metil dopa no es un agonista adrenrgico
pero es un metabolito de su degradacin, la -metil-norepinefrina,
tiene afinidad por esos receptores, siendo el primer agonista de este tipo
usado en humanos.
Con la xylacina se inici la aplicacin en anestesia de los
agonistas 2. Los veterinarios introdujeron su uso para anestesiar
grandes animales. Posteriormente, se incorporaron frmacos ms
selectivos como la detomidina, romifidina y medetomidina. Ellos
describieron que estos frmacos generaban sedacin, analgesia y
relajacin muscular dosis dependiente. Al emplear dosis de carga
importante notaron primero hipertensin seguida de hipotensin y
bradicardia. Los agonistas alfa-2 adrenrgicos llevan 30 aos en
esta especialidad.
Cuando los compuestos imidazlicos fueron investigados en
farmacologa, algunos de ellos produjeron una profunda
vasoconstriccin. Tras la bsqueda de un descongestivo nasal
imidazlico se lleg al St 155, compuesto que posea un potente efecto
vasoconstrictor nasal cuando se lo aplicaba localmente a dosis bajas.
A ese nombre codificado correspondi luego el de clonidina, hoy el
agonista 2 paradigmtico. Su lanzamiento comercial fue como agen-
te hipotensor central y en la actualidad su uso est fuertemente unido
a anestesiologa y tratamiento del dolor.
Endgenos Exgenos
Uso humano Uso animal
Azopexol
Clonidina
Dexmedetomidina
Fadolminina*
Dopamina Guanabenz Detomidina
Epinefrina Guanetidina Medetomidina
Norepinefrina Guanfacina Xylacina
Metil-dopa**
Mivazerol
Rilmenidina
Tizanidina
*Hasta recientemente denominada Radolmidina
**El agonista alfa-2 es su metabolito: alfa-metil-no repinefrina
Fig. N 2: Agonistas receptores adrenrgicos alfa-2
117
La medetomidina -tambin un compuesto imidazlico- es un
agonista muy potente y selectivo de los receptores 2 pre y
postsinpticos, con amplio uso en anestesia veterinaria como se acaba
de sealar. Su relacin de selectividad 2/ 1 es de 1620 a 1 (clonidina
220/1). La medetomidina es un compuesto racnico y la potencia de
su actividad agonista 2 reside fundamentalmente en su d-enantimero,
la dexmedetomidina. Como cualquier enantimero, comparte cualida-
des fisicoqumicas con la L-medetomidina, pero adems de diferir en la
direccin que desvan el plano de la luz polarizada, tambin lo hace en
su perfil farmacolgico. La disposicin espacial dex le permite una
ms alta relacin estereoespecfica con la interfase del receptor 2. De
hecho, en la actualidad la dexmedetomidina es el agonista 2 ms selec-
tivo que se dispone para uso en clnica.
La clonidina y la dexmedetomidina son los agonistas 2 de uso
en anestesiologa, algologa y cuidados crticos. Entre ambos han
sido empleados otros como guananbenz, guanfacina, guanetidina,
rilmenidina, y azopexol, la mayora por va oral en el tratamiento
de la hipertensin arterial. La tizanidina ha demostrado reducir la
CAM del sevoflurano, cualidad que comparte con la clonidina y la
dexmedetomidina. El mivazerol ha sido empleado tambin en hu-
manos para disminuir los resultados adversos cardiovasculares en
pacientes con enfermedad arterial coronaria. La fadolmidina es un
nuevo miembro de esta familia que se encuentra en desarrollo y cuyo
perfil parece corresponder al de un agente analgsico espinal para el
tratamiento del dolor posoperatorio, obsttrico y crnico.
Selectividad
Los agonistas de los receptores adrenrgicos 2 han recibido tal
denominacin por tener selectividad -dentro de los adrenoceptores
- por el subgrupo 2. Esto significa que a concentraciones bajas
son bastante selectivos para esos receptores, grado que variar de
un frmaco a otro. Esa selectividad se ir perdiendo y otros tipos de
receptores se irn reclutando a medida que la concentracin del
agonista sea ms alta. La clonidina, a dosis muy bajas, tiene selecti-
vidad por los receptores adrenrgicos 2 lo que provoca sedacin.
El aumento de su concentracin generar tambin acciones 1, y es
a sta estimulacin 1 central a la que se le han adjudicado sus efec-
tos ansiognicos.
Los frmacos con aplicacin clnica por su agonismo 2 tienen
en comn que su relacin de agonismo 2:1 es mayor que 1 en lo
referido a su selectividad. Algunos trabajos sealan el valor de stas
relaciones de selectividad 2:1 como 39:1 para la clonidina 119:1
para el mivazerol y 1300:1 para la dexmedetomidina.
Efectos
Desde la primer intencin clnica del uso como vasoconstrictores
nasales de los agonistas de los adrenoceptores 2 hasta la fecha, stos
frmacos han ido aumentando su campo de implicancias y abarcando
nuevas especialidades. Es la anestesiologa la que ms se ha valido
de ellos pues ha encontrado beneficios por su empleo en el pre, intra
y posoperatorio, perodos en los que abundan las situaciones que ge-
neran estrs. El amortiguamiento de la actividad simptica, despro-
visto prcticamente de depresin respiratoria y posibilidades de
adiccin, resulta de mucha utilidad en el transoperatorio ya que im-
pulsa la estabilizacin hemodinmica, el ahorro de agentes anestsicos
y opioides, adems de la provisin de ansiolisis, sedacin y analge-
sia. Aunque discutidos, se les adjudican acciones protectoras sobre la
isquemia miocrdica perioperatoria en humanos, mientras que algu-
nos trabajos en animales han demostrado que limitan morfolgica y
funcionalmente los efectos de la isquemia y del dao por trauma en el
sistema nervioso. No cabe duda de que son muy beneficiosos como
ayudantes endovenosos en los pacientes que reciben bloqueos e in-
cluso suministrados de manera conjunta con los anestsicos locales
118 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
y opioides en las distintas tcnicas de anestesia regional. La bs-
queda de los adrenoceptores 2 ms selectivos va llevando al campo
de acciones hacia un horizonte donde pasen de ayudantes de otros
agentes, a postularse como un nuevo concepto de la aplicacin de la
anestesia. Adems abren una nueva posibilidad sobre la compren-
sin de los mecanismos de accin de los anestsicos generales de
otros frmacos que no se clasifican como agonistas 2 -etomidato,
meperidina- y se unen a los RA2 provocando acciones que tienen
que ver con la anestesia (Fig. N 3).
Accin sedante
Los agonistas 2 producen sedacin, hipnosis y ansilisis, efec-
to que conocen los anestesilogos mediante el empleo de la clonidina
y ms recientemente, a partir de la dexmedetomidina.
Los efectos sedantes de los agonistas 2 se caracterizan por per-
mitir un paciente orientado y despertable dispuesto a responder a las
indicaciones con lucidez, estado que podramos definir como seda-
cin activa. La menor vida media de eliminacin de la dexmedeto-
midina, aproximadamente 4 veces ms corta, la hace un frmaco ms
til cuando se requieren cambios ms rpidos en la graduacin de ese por un ruido, una orden, un golpe, habra un aumento transitorio de
estado, como lo es en la sedacin posoperatoria y en las reas de
cuidados intensivos, para posibilitar la evaluacin neurolgica o para
la aplicacin de medidas teraputicas (maniobras fisioteraputicas,
placas de trax inspiradas, etc.). Lgicamente, en algunas circuns-
tancias, puede ser deseable un ms lento despegue de la sedacin y la
analgesia. En esos casos la clonidina presenta el mejor perfil de los
agonistas 2, aunque resultar difcil ajustar su dosis ms adecuada. necesarias para llevar a cabo una respuesta coherente, mientras que
Fig. N 3: Vida media de eliminacin
Si bien an falta aclarar totalmente el mecanismo ntimo de la
accin sedante, hipntica y ansioltica, se sabe que en el mismo se
encuentra implicado -al menos- el Locus Coeruleus (LC). Se trata
de un ncleo pequeo del tallo cerebral que recibe y enva conexio-
nes a travs del cerebro de manera difusa y se ha reconocido como
un centro que regula el ciclo sueo-vigilia. El LC contiene la pobla-
cin ms grande de neuronas noradrenrgicas del sistema nervioso
central, las que sobre sus membranas tienen un gran nmero de re-
ceptores adrenrgicos 2.
Cuando los agonistas se unen a estos receptores las seales
transmembrana resultantes activan la apertura de los canales
potsicos permitiendo su eflujo y cierran los canales clcicos dispa-
rados por voltaje. Esta conductancia incrementada al potasio y dis-
minuida para el calcio lleva a la hiperpolarizacin neuronal y a la
cada de la liberacin de norepinefrina respectivamente, atenuando
la descarga de este centro por sus profusas terminales. Hay eviden-
cias de que el xido ntrico activa las neuronas del LC mediante una
va de conduccin dependiente del GMP cclico, dando una nueva
interpretacin a la cadena de hechos ntimos que llevan a la seda-
cin a partir del LC y los agonistas adrenrgicos 2.
El efecto sedante resultante que se ha propuesto es semejante al
generado por las vas responsables de las etapas no REM del sueo
fisiolgico. Esta caracterstica, por un lado, los diferencia de los
sedantes usados convencionalmente, que siguen vas GABArgicas,
lo que puede explicar algunas cualidades de la sedacin activa. El
seguimiento de la ruta fisiolgica del sueo otorgara a esta seda-
cin, por un lado, los mismos efectos reparadores de aqul, lo que
en las etapas de recuperacin postoperatoria o internacin en reas
crticas puede acortar el perodo de recuperacin y contrarrestar los
efectos de la deprivacin del sueo.
Las caractersticas sobresalientes de las sedacin activa tal vez
puedan ser mejor interpretadas si se tienen en cuenta las especula-
ciones sobre mecanismos neuronales que han hecho Jones y Maze
[15]. El sistema noradrenrgico estara relacionado con la modula-
cin cognitiva activa del despertar. La inhibicin presinptica de la
liberacin de norepinefrina producida por los agonistas 2 llevara a
un nivel reducido de despertar. Cuando el paciente es estimulado
la secrecin de norepinefrina que no pudiera ser contrarrestada por
el nivel de inhibicin lograda con la dexmedetomidina, por ejemplo.
Al cesar la estimulacin, concomitantemente bajaran los niveles de
norepinefrina y volvera a hacerse aparente la sedacin del agonista
2. Es probable tambin que estos cambios en las concentraciones
del neurotransmisor slo afecten a reas restringidas del cerebro
en otras regiones del sistema nervioso no dejan de ser aparentes las
acciones del agonista a pesar de la estimulacin.
Las acciones sedantes de los aRA2 no son siempre buscadas.
Una lnea de trabajo sobre analgesia espinal con la radolmidina tra-
ta de aprovechar sus caractersticas farmacocinticas que le impedi-
ran el corrimiento hacia reas centrales. De esta manera, la expresin
de la unin ligando-receptor sera la analgesia sin sedacin.
Accin analgsica
El suministro de agonistas 2 reduce el consumo de los frmacos
endovenosos usados para proveer anestesia y de los agentes
inhalatorios. Su combinacin con stos genera una interaccin
farmacodinmica a nivel del SNC que lleva a la reduccin de la con-
centracin anestsica mnima (CAM) del inhatorio y de las dosis re-
queridas de agentes anestsicos endovenosos, tambin alteraran el
volumen de distribucin del tiopental y su clearence, que sera provo-
cado por la disminucin del gasto cardaco y del flujo sanguneo
regional, con la consiguiente mayor disponibilidad del anestsico y
menor requerimiento de dosis.
Existen tambin receptores 2 en la mdula espinal y en las estruc-
turas perifricas del sistema nervioso. La funcin que desempean est
relacionada con el efecto analgsico de sus agonistas. La localizacin
medular se extiende sobre la terminal de la neurona aferente primaria de
la va nociceptiva la neurona de segundo orden, que recibe en el asta
dorsal la seal de aquella y en los ganglios de las cadena dorsal o ganglios
espinales. Esta distribucin cumple un rol importante en los mecanis-
mos analgsicos endgenos y a travs del suministro exgeno de
agonistas 2, en el tratamiento del dolor agudo y crnico. En la raz de la
cadena ganglionar dorsal se ubican los cuerpos de las neuronas aferentes
primarias y en su poblacin de receptores 2 se han identificado los
primeros subtipos en el ser humano. Los 2B y 2C se forman en los
cuerpos celulares y una parte migra hacia la extensin neuronal de la
va nociceptiva primaria, constituyendo all los receptores 2
presinpticos del asta dorsal medular. En la mdula se distribuyen ex-
clusivamente en la sustancia gris. La estimulacin de estos receptores
 Captulo 7 - Nociones farmacolgicas de los agonistas de los receptores 2
por la NE desencadena en la inhibicin de la transmisin de la seal
nociceptiva. A nivel de la terminal aferente primaria medular, transfor-
ma la permeabilidad de los canales clcicos de complacientes a renuentes,
lo que dificulta la liberacin del neurotransmisor de la seal dolorosa.
En la neurona de segundo orden el efecto es el aumento de la permeabi-
lidad de los canales potsicos que conducen a la hiperpolarizacin de
aquella, otro obstculo para la transmisin normal del impulso doloro-
so. Por ltimo, la estimulacin de los receptores espinales aumenta la
concentracin de acetilcolina (Ach) en la mdula y el lquido
cefalorraqudeo. Este Ach estimula los receptores colinrgicos llevando
a un aumento de xido ntrico. Este favorece la analgesia a travs de
intermediar en procesos que incrementaran la secrecin de NE, activa-
ran la ciclooxigenasa-2 y podra conducir a la liberacin de glutamato,
con la consiguiente activacin de los receptores N-Metil-D-Aspartato
(NMDA).
As como la neurona aferente primaria nociceptiva tiene RA 2 en la
terminal medular, tambin los posee en el extremo de origen de la seal.
La ubicacin perifrica de los receptores se desprende de los abundan-
tes trabajos de investigacin que detectan la accin analgsica de los
agonistas a ese nivel. Tanto en los bloqueos perifricos y plexuales,
como en la administracin intrarticular, la analgesia se acompaa de
cierta magnitud de efectos colaterales tpicos: disminucin de la fre-
cuencia cardaca y presin arterial, adems de sedacin. La disponibili-
dad de nuevos frmacos con variaciones de sus propiedades
fsico-qumicas que impidan una dispersin amplia en el organismo, tal
vez ayuden a disminuir estas complicaciones. La radolmidina y el viejo
derivado de la clonidina -nunca comercializado- ST-91, tienen mayores
dificultades para atravesar las membranas y esto les ha abierto una es-
peranza para focalizar su inters en la aplicacin medular y perifrica.
Sin embargo, ambos frmacos no previenen totalmente la presentacin
de hipotensin. La afectacin de la regulacin de la presin arterial por
los adrenoceptores 2 se realiza en mltiples sitios, no escapando a ello
los centros medulares relacionados (Fig. N 4).
Efectos hemodinmicos
Las acciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras de los agonistas
2 usados clnicamente en anestesiologa y medicina crtica parecen
una lgica contrapuesta para el entendimiento de su mecanismo de
accin. El anestesilogo observar una menor variabilidad en la
hemodinmica de su anestesia y otro tanto el terapista buscando la
sedacin particular que provocan. Pero si deciden hacer una carga de
estos agentes en un tiempo imprudentemente corto, notarn una res-
puesta bifsica de la presin arterial: primero hipertensin y luego
hipotensin. Cul es la razn de esta secuencia de acciones?
Los receptores adrenrgicos 2 se distribuyen ampliamente en el
organismo. En la vasculatura perifrica, venosa y arterial, la unin
ligando-receptor genera vasoconstriccin, efecto que comparten con
los receptores 1. Aunque la clonidina -y en mayor medida la
dexmedetomidina- tienen una selectividad dirigida especialmente a
los receptores 1, el ingreso endovenoso de una masa alta del agente
en poco tiempo desencadena una respuesta vasoconstrictora. Esta ser
mediada preponderantemente por los receptores 2 y en menor grado,
por los 1 observndose el lgico aumento de la presin arterial. Esta
razn es la que lleva a recomendar la titulacin cuidadosa de las dosis
de carga.
119
Fig. N 4: Relacin entre el incremento de la dosis de agonista
a2 y la intensidad de los efectos
Dentro del rango teraputico de suministro, la concentracin
plasmtica del agonista estimula con menor intensidad a los receptores
a2 y a1 vasculares, por lo que predominan los efectos simpaticolticos
centrales y la tendencia a la vasodilatacin perifrica (abajo). Si la dosis
supera los rangos teraputicos o se aplica rpidamente, la concentra-
cin en plasma alcanzada ejerce un efecto predominante sobre los re-
ceptores perifricos y se manifiesta la vasoconstriccin (arriba). Al cabo
de unos minutos la presin arterial inicia una fase de descenso que a
dosis de mantenimiento teraputicas se estabilizar bajo de un 20%
(aproximadamente) de sus niveles basales. Las condiciones previas
del paciente pueden hacer variar este porcentaje. Si la presin basal
se ha mantenido por la existencia de un tono simptico aumentado,
el descenso ser ms importante.
La disminucin de las disponibilidades de NE que generan en la
unin sinptica, amortiguarn las seales de salida simpticas cen-
trales, con las consecuencias de un tono vascular simptico menor. El
balance simptico-parasimptico favorecer entonces a este ltimo.
El reseteo del umbral de disparo del sistema barorreflejo arterial a un
nivel ms bajo, permitir una activacin del mismo sobre cifras me-
nores de presin arterial. El disparo tensional de los barorreceptores
carotdeos y articos aferentarn sobre el ncleo del tracto solitario.
Desde all se excitarn vas parasimpticas que provocan un descen-
so de la frecuencia cardaca. A la vez, se inhibirn las vas simpticas
que van a comprometer fundamentalmente la inervacin de la mus-
culatura vascular lisa y, en menor grado, disminuirn la frecuencia
cardaca y el gasto cardaco (Fig. N 5). Es decir que el componente
parasimptico de este sistema llevar a la disminucin de la frecuen-
cia cardaca y la consecuencia ms importante de la inhibicin sim-
ptica ser la vasodilatacin. Pero en situaciones en que estando este
sistema activado la homeostasis requiera de la estimulacin simpti-
ca, a pesar de la accin de los agonistas 2, ser capaz de sobreponer-
se a la inhibicin simptica. Este ltimo punto, apenas aqu nombrado,
tiene una potencialidad muy interesante y es una caracterstica rela-
cionada a los mecanismos de accin de estos frmacos vinculada tam-
bin otros efectos. Las dosis teraputicas producirn a los 10 a 15
minutos de iniciada un descenso de la frecuencia cardaca. El mismo
tendr un rango dependiente de la dosis no pasando, en situaciones
habituales, de una disminucin mayor al 25%. El efecto residual
posoperatorio reduce la presentacin de taquicardia, con lo que la
estabilidad hemodinmica ser ms marcada tambin en este perodo.
120 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Fig. N 5: Mecanismo propuesto para explicar la accin de los
agonistas alfa-2 sobre el sistema cardiovascular
Fig. N 6: Relacin entre el incremento de la dosis de infusin del
agonista a2 y las variaciones de la presin arterial y la frecuencia
cardaca
Se esquematiza un descenso relativamente estabilizado de la fre-
cuencia cardaca y la variacin de la presin en relacin a la dosis sumi-
nistrada. El esquema se refiere al suministro endovenoso de un agente
a2 mediante una carga baja en un lapso mayor de 10 minutos y una
infusin a dosis progresivamente aumentadas (Fig. N 6).
Las dosis importantes de agonistas 2 pueden deprimir la conduc-
cin aurculoventricular, prolongando el intervalo P-R. Esto alerta en el
tratamiento de pacientes aosos y en aquellos con P-R prolongado o
que presenten bradicardia espontneamente. Si se requiere aumentar la
frecuencia cardaca, el suministro de atropina ser la indicacin. En ani-
males no se ha encontrado que ejerzan efectos sobre la contractilidad
miocrdica. La reduccin del gasto cardaco cuando se dan dosis bajas
se ha debido a la disminucin de la FC y a dosis altas, al aumento de la
postcarga por lo vasoconstriccin perifrica sealada. Sin embargo un
amortiguamiento simptico es esperable que termine disminuyendo en
algn grado la contractilidad miocrdica. La titulacin del efecto al punto
de lograr las cualidades sedantes, analgsicas y estabilizadoras nos in-
dicarn la dosificacin ms acorde a cada caso. Este objetivo, fcil de
alcanzar en la mayora de los pacientes, har que el miocardio enfrente
una menor precarga con un trabajo reducido y un mayor tiempo de per-
fusin por la disminucin de la frecuencia cardaca, en un organismo
donde las necesidades metablicas estarn amortiguadas.
Relacin dosis-efecto
Todos los efectos de los agonistas adrenrgicos 2 se presentan
a la misma dosis? Hall, et al. realizaron estudios en voluntarios en
base a dosis bajas de clonidina y dexmedetomidina que generan anal-
gesia sin observarse efectos sobre la presin arterial ni frecuencia
cardaca. Aun dosis ms bajas pueden mostrar sedacin significativa
sin analgesia. Tal vez la ausencia de patologa agregada y de
interacciones con otros frmacos, hecho que no es frecuente en la
prctica clnica, hayan permitido la objetivacin de esta relacin do-
sis/efecto como se muestra en el grfico. Sin embargo, es convenien-
te tener presente estas observaciones, pues en algunas situaciones
especiales puede buscarse tal secuencia (Fig. N 7).
Fig. N 7: Relacin dosis-efectos
El logro de los efectos sedantes, analgsicos y hemodinmicos
hasta aqu sealados por el uso de agonistas 2 no se acompaa de
depresin respiratoria, cualidad distintiva de estos agentes.
Mucho es lo que conocemos sobre los receptores adrenrgicos 2
y sus frmacos agonistas. Es bastante an lo que nos queda por sa-
ber. Esta sntesis slo ha tratado de fundamentar farmacolgicamente
algunos de los usos ms frecuentes que acercan al anestesilogo cl-
nico y al mdico intensivista a esta interesante familia de agentes.
 Captulo 7 - Nociones farmacolgicas de los agonistas de los receptores 2
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Farmacologa de los Antagonistas Muscarnicos
Regina Gualco
Introduccin
Durante milenios se han empleado extractos de plantas
solanceas como Duboisia, Atropa, Datura, muy ricos en alcaloides
activos. La reina egipcia Cleopatra embelleca sus ojos con el tei-
do de los prpados conjuntamente con la instilacin de un extracto
de belladona (Atropa belladona) que le produca una midriasis (di-
latacin del iris) que los haca parecer ms grandes. La atropina fue
aislada por primera vez por Mein en 1831 y sus efectos fueron estu-
diados principalmente durante la segunda mitad del siglo XIX.
La atropina es una droga anticolinrgica natural compuesta por ci-
do trpico y tropina, una base orgnica compleja con un enlace ster.
Parecida a la acetilcolina, las drogas anticolinrgicas se combinan con
los receptores muscarnicos por medio de un lugar catinico. Las dro-
gas anticolinrgicas compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarnicos, localizados primariamente en el corazn, glndulas
salivales y msculos lisos del tracto gastrointestinal y genitourinario.
Los agentes anticolinrgicos, son frmacos que antagonizan las accio-
nes de la acetilcolina (Ach), produciendo a dosis teraputicas, bloqueo
de los receptores muscarnicos, con escaso o nulo bloqueo de los efec-
tos de la Ach sobre los receptores nicotnicos.
La atropina es un frmaco capaz de bloquear la accin del siste-
ma parasimptico gracias a dos caractersticas farmacodinmicas
que son importantes:
Su afinidad por los receptores muscarnicos es mayor que la
de la acetilcolina. Por lo tanto, la atropina va a competir con
la acetilcolina endgena por ocupar estos receptores y es la
atropina quien los va a ocupar. La atropina tiene afinidad es-
pecfica por los receptores muscarnicos, no tiene afinidad
por los receptores nicotnicos, ni neuronales, ni musculares.
La atropina slo se une a los receptores muscarnicos, pero
ella no puede estimularlos ya que carece de actividad intrn-
seca (actividad intrnseca igual a 0) por lo tanto la molcula
de atropina en s misma no tiene ningn efecto en los rga-
nos inervados por el parasimptico. Los efectos que noso-
tros observamos son consecuencia de que la atropina, al
unirse a los receptores muscarnicos impide la accin de los
de la acetilcolina en esos receptores.
La inhibicin parasimptica de la atropina da lugar a efectos
teraputicamente tiles, aunque su relativa inespecificidad en los re-
ceptores muscarnicos es causa frecuente de efectos colaterales inde-
seables [1].
Alcaloides naturales
La atropina (dl-hiosciamina) es un alcaloide presente en Atropa
belladona y Datura stramonium; qumicamente es el ster racmico
de la tropina y el cido trpico. El componente farmacolgicamente
activo es la forma ele. La escopolamina, alcaloide extrado de
Hyocyanmus niger, es el ster de la escopina y el cido trpico. La
pequea diferencia qumica entre ambas, un grupo epoxi (Fig. N 1),
es suficiente como para determinar algunas diferencias en su accin,
especialmente a nivel del SNC [2].
Captulo 8
Fig. N 1: Estructura molecular de atropina y escopolamina,
alcaloides naturales de accin antimuscarnica inespecfica
Derivados sintticos
Los frmacos antimuscarnicos de sntesis son de estructura qu-
mica diversa, casi todos son steres con una porcin aromtica en
su molcula. Entre los semisintticos se destacan el ipratropio y el
oxitropio, derivados de la atropina y la escopolamina respectiva-
mente, ambos derivados de nitrgeno cuaternario.
La existencia de un nitrgeno terciario o cuaternario condiciona
diferencias farmacocinticas en la potencia y en su accin ganglionar.
Entre los frmacos con nitrgeno terciario podemos citar diciclomina,
pirenzepina, telenzepina, ciclopentolato, homatropina, tropicamida,
etc. Frmacos usados como antiparkinsonianos son el benzhexol,
biperideno, bornaprina, prociclidina y trihexifenidilo.
Entre aquellos con nitrgeno cuaternario se destacan el bromuro
de clidinio, pinaverio, butilescopolamina, isopropamida, etc. [2].
Farmacodinamia
Las drogas anticolinrgicas actan como antagonistas competiti-
vos en los receptores colinrgicos muscarnicos, previniendo el acceso
de la acetilcolina. Esta interaccin no produce los normales cambios en
la membrana celular que son vistos con la acetilcolina. Los efectos de
las drogas anticolinrgicas pueden ser superados por el aumento de la
concentracin local de acetilcolina en el receptor muscarnico.
Hay diferencias entre la potencia de las drogas anticolonrgicas
(atropina, escopolamina, y glicopirrolato), que pueden ser explica-
das por las subclases de receptores muscarnicos colinrgicos (M-1,
M-2, M-3) y por la variacin en la sensibilidad de los diferentes
receptores colinrgicos. Por ejemplo los efectos de la atropina en el
corazn, msculos lisos bronquiales y tracto gastrointestinal son
mayores que con la escopolamina. Estos receptores tienen la capa-
cidad de regular varios sistemas efectores en las clulas, as por ejem-
plo la estimulacin de los Receptores M1-M3 producen hidrlisis de
los fosfoinositidos y la movilizacin de Ca inico intracelular por la
activacin de la protena G de la fosfolipasa C. Los receptores M2 re-
124 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
gulan los canales inicos (por ejemplo la movilizacin de K+ en las
fibras auriculares cardacas) e inhibiendo la enzima adenilcidasa, por
accin de una protena G totalmente distinta a la utilizada por los Re-
ceptores M1-M3 [1;3].
M1 Neuronas y nervios terminales
M2 Corazn, msculo liso,
neuronas, nervios terminales.
Glndulas Excrinas, msculo liso,
M3
neuronas, nervios terminales.
Cuadro N 1: Distribucin de receptores muscarnicos
La Tabla N 1 compara los efectos de las drogas anticolinrgicas
y ayuda a diferenciar sus respectivos usos clnicos.
Farmacocintica
La absorcin es rpida desde el tracto gastrointestinal; localmen-
te se absorben en superficies mucosas. Los derivados cuaternarios
(ipratropio, clidinio) son pobremente absorbidos despus de una do-
sis oral.
La atropina es degradada por hidrlisis enzimtica produciendo
cido trpico y tropina, aunque un porcentaje de la dosis administra-
da es eliminada por los riones sin sufrir cambios. El clearance renal
de atropina es flujo dependiente. El 80% de la droga se elimina por
los riones en las primeras 8 horas, el resto durante las primeras 24
horas. Se une a las protenas plasmticas en un 50%.
La atropina, por ser un compuesto de amonio terciario, tiene
capacidad para atravesar la barrera hematoenceflica, produciendo
pseudoestimulacin o depresin del SNC, dependiendo de las dosis
administradas. La atropina ejerce un bloqueo de funciones depen-
dientes de receptores muscarnicos que es caracterstica y sigue una
secuencia dosis dependiente. El primer efecto en aparecer a dosis
bajas de atropina es la inhibicin de la secrecin salival y las
secreciones gstricas se suprimen a concentraciones muy elevadas.
La siguiente es la secuencia de aparicin de efectos atropnicos a
medida que se incrementa la dosis.
1 Inhibicin de la secrecin salival
2 Disminucin de las secreciones bronquiales
3 Relajacin del msculo liso vascular
4 Efectos cardacos
5 Midriasis
6 Visin borrosa
7 Inhibicin de la miccin
Aumento
Sedacin Antisialagogo
frecuencia cardaca
Atropina + + +++
Glicopirrolato o ++ ++
Escopolamina +++ +++ + +
(o = no, + = leve, ++ = moderado, +++ = marcado)
Tabla N 1: Efectos de las drogas anticolinrgicas
8 Supresin de los movimientos gastrointestinales
9 Inhibicin de las secreciones gstricas
La presencia del sndrome anticolinrgico central parece estre-
chamente relacionado con la concentracin plasmtica de la atropina,
siendo ms frecuente en pacientes gerontes.
Datos farmacocinticos de la atropina
administrada por va intravenosa
Comienzo del efecto: 40 segundos a 2 minutos.
Vida media de eliminacin: 140 min. - 160 min.
Duracin de accin: 30 min. - 60 min.
La respuesta de la atropina es edad dependiente, siendo bien
conocida la necesidad de dosis mayores para aumentar la frecuencia
cardaca en pacientes jvenes y gerontes, aunque en estos ltimos el
clearance de atropina est disminuido, lo que implica una prolonga-
cin de la vida media de eliminacin.
En los nios menores de 2 aos, comparndolos con nios ma-
yores, el clearance no vara, pero debido a que tienen un volumen de
distribucin mayor, la vida media de eliminacin es prolongada [4].
Propiedades farmacolgicas de los antimuscarnicos
Las medicaciones anticolinrgicas tienen mltiples usos, sin em-
bargo su uso primario es frecuentemente en el perodo perioperatorio.
Los efectos comparativos de las drogas anticolinrgicas se exponen
en la Tabla N 1. Los mayores usos clnicos de las drogas
anticolinrgicas son:
Medicacin preoperatoria
Tratamiento de reflejos vagales
La reversin de los bloqueantes neuromusculares no
despolarizantes, para prevenir los efectos colinrgicos
muscarnicos
La atropina casi no tiene efectos detectables sobre el SNC en
dosis clnicas. En contraste, escopolamina tiene efectos centrales
prominentes en dosis teraputicas bajas. La base de esta diferencia
parece estar en que la escopolamina tiene una mayor permeabilidad
sobre la barrera hematoenceflica. As entonces, la atropina se usa
preferentemente para muchos propsitos en los que se desea evitar
efectos sedantes [5].
Acciones cardiovasculares
El efecto principal buscado durante la emergencia o la anestesia
de la atropina en el corazn es la alteracin de la frecuencia. Aunque
la respuesta dominante es la taquicardia, la frecuencia cardaca a
menudo disminuye con dosis clnicas promedio (0.4 a 0.6 mg).
Relajacin Midriasis Disminucin
msculo liso Cicloplegia Secrecin H+ Gstrica
++ + +
++ o +
+++ +
 Captulo 8 - Farmacologa de los Antagonistas Muscarnicos
Los antecedentes sugieren que esta disminucin leve de la fre-
cuencia se produce por bloqueo de los receptores M1 en las neuronas
postganglionares parasimpticas, cuya funcin es inhibir la libera-
cin de acetilcolina; el bloqueo M1 desinhibira esta liberacin.
Dosis mayores de atropina inducen taquicardia bloqueando los
efectos vagales sobre los receptores M2 en el nodo sinusal marcapaso.
En el ECG se puede apreciar como un acortamiento del espacio PR.
La frecuencia cardaca en un sujeto joven al que se le aplican 2 mg
de atropina intramuscular, aumenta entre 35 y 40 latidos por minu-
to. En el nio y el anciano, dado que tienen una mayor y menor
respuesta vagal respectivamente, las respuestas cardacas a igual
dosis de atropina que en el adulto son diferentes. La atropina se usa
frecuentemente para el tratamiento de los reflejos que producen
bradicardia intraoperatoria. La atropina a dosis de 15 a 70 mcg/Kg
IV, produce un aumento de la frecuencia cardaca, por antagonizar
los efectos de la acetilcolina en el nodo sinusal [2].
Los efectos de la atropina son visualizados en el ECG por el acorta-
miento del intervalo PR. El grado de control que el nervio vago tiene
sobre el nodo sinusal puede ser estimado por el mximo aumento de la
frecuencia cardaca producido por la administracin de atropina.
Con bajas dosis de escopolamina (0.1 a 0.2 mg) el enlentecimiento
cardaco es mayor que con atropina. Con dosis mayores, se observa
inicialmente una cardioaceleracin pero tiene poca duracin y antes
de 30 minutos la frecuencia vuelve al valor normal o bien se obser-
va bradicardia.
Con dosis teraputicas la atropina tiene poco efecto sobre la
tensin arterial, sin embargo, con dosis txicas (por encima 2 mg)
puede existir disminucin de la tensin arterial por acortamiento
del tiempo de llenado diastlico. Cuando se da atropina en dosis
habituales, no hay efecto significativo ni constante sobre la presin
arterial. Esto se explica ya que los lechos vasculares que poseen
inervacin parasimptica son escasos.
La atropina no tiene efecto significante sobre los vasos
perifricos, a dosis teraputicas, con dosis mayores puede hacerse
evidente enrojecimiento facial. Las dosis altas pueden producir
vasodilatacin en reas cutneas, originando rubor y calor a travs
de mecanismos an no esclarecidos [5].
Accin sobre el tracto respiratorio
La atropina inhibe las secreciones bucales, faringeas y bronquiales,
y en suma la musculatura lisa-bronquial es relajada. Disminuye la resis-
tencia de las vas areas y aumenta el espacio muerto anatmico y fisio-
lgico. Disminuye la incidencia de laringoespasmo durante la induccin
anestsica, al parecer por disminucin de las secreciones traqueo-bron-
quiales. Sin embargo la depresin de la secrecin mucosa y la inhibi-
cin de la depuracin mucociliar son efectos colaterales indeseables en
pacientes con patologa respiratoria. La dosificacin debe ser cuidado-
sa para evitar que el esputo aumente mucho su viscosidad al punto que
resulte dificultosa su expulsin.
Para ciertos tipos de asma se utiliza por su accin tpica el
bromuro de ipratropio.
Los antimuscarnicos tienen mejor resultado en el tratamiento
de la enfermedad obstructiva pulmonar crnica. Son frmacos
broncodilatadores. Se usa el bromuro de ipratropio, este frmaco
tiene accin selectiva a nivel bronquial, siempre y cuando sea admi-
nistrado por va tpica (inhalatoria o nebulizacin). Este es un fr-
maco con un nitrgeno cuaternario, y est ionizado, es decir si uno
lo da por va inhalatoria, este no pasar de los alvolos y tendr slo
efecto bronquial con la introduccin del Ipratropio (ver captulo de
broncodilatadores). Disminuye la parte acuosa de las secreciones
mucosas y produce broncodilatacin, pero no altera el movimiento
de los cilios en el epitelio bronquial.
125
Tanto atropina como escopolamina inhiben las secreciones
nasales, de faringe, boca y bronquios; por lo tanto, se usan en
preanestesia. Su uso actual esta en revisin [6].
Accin sobre el SNC
En dosis teraputicas (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce exci-
tacin vagal suave por estimulacin de la mdula y de centros supe-
riores. La escopolamina, en tanto, produce amnesia, fatiga y euforia
en algunas personas. En dosis elevadas la atropina y la escopolamina
producen irritabilidad, desorientacin, alucinaciones, delirio. Sin
embargo, en algunas personas, sobredosis de escopolamina pueden
inducir somnolencia, fatiga y amnesia.
El glicopirrolato es normalmente el antisialagogo de eleccin
cuando no se desea sedacin.
El trihexifenidilo, que es un anticolinrgico con pocos efectos
perifricos y una mayor accin a nivel central se indica en el mal de
Parkinson: los anticolinrgicos a nivel central, y en dosis teraputi-
cas produce una disminucin del temblor muscular de la enfermedad
de Parkinson. Esto ocurre porque en los ganglios bsales del cerebro
hay actividad de neuronas dopaminrgica que son inhibitorias, al
mismo tiempo existen neuronas colinrgicas que son excitatorias. En
el individuo normal existe un balance entre estas dos actividades,
excitatorio e inhibitorio. En la enfermedad de Parkinson hay un
desbalance entre estas dos actividades ya que hay destruccin de
neuronas dopaminrgicas. Antiguamente, el Parkinson se trat con
anticolinrgicos para disminuir el predominio de la actividad
colinrgica. Actualmente el tratamiento bsico de la enfermedad de
Parkinson es con agonistas dopaminrgicos o con precursores de la
dopamina como la L-Dopa y los frmacos anticolinrgicos sintticos
slo se utilizan como coadyuvantes o cuando ha fracasado la terapia
con L-dopa [2;6].
Accin sobre el ojo
Recordemos que el cuerpo ciliar est compuesto por un epitelio que
secreta humor acuoso y por el msculo ciliar que controla la acomoda-
cin, regulando la convexidad del cristalino, lo que permite el enfoque
de los objetos. Las variaciones del estado contrctil del msculo del
esfnter del iris, a su vez, dar origen a la miosis y a la midriasis.
Por instilacin conjuntival o administracin sistmica las dro-
gas atropnicas bloquean las respuestas a la estimulacin colinrgica
del esfnter muscular del iris y del msculo ciliar (ambos poseen
receptor M3), dilatando la pupila (midriasis) y paralizando la aco-
modacin (ciclopleja), con la consecuente aparicin de fotofobia y
visin borrosa.
Estos efectos pueden ocurrir por administracin local o sistmica.
Sin embargo, dosis convencionales de atropina (0,6 mg) tienen poco
efecto ocular. Igual dosis de escopolamina causa una marcada
midriasis y ciclopleja.
La aplicacin local de atropina produce efectos que duran de 7 a
10 das. Esto hace que su uso oftalmolgico sea poco prctico. Sin
embargo, se usa en nios con esotropa de acomodacin y para rom-
per adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino, mediante su-
cesivas miosis (pilocarpina) y midriasis.
Las drogas antimuscarinica como atropina y derivados,
antidepresivos tricclicos, antisicticos y antihistamnicos H1, pue-
den precipitar incrementos peligrosos de la presin intraocular en
pacientes con glaucoma de ngulo estrecho o cerrado, o con predis-
posicin anatmica a ste. No hay contraindicacin para pacientes
con glaucoma de ngulo abierto.
La atropina bloquea las respuestas del msculo esfnter del iris
y del msculo ciliar, a la estimulacin colinrgica, por lo tanto pro-
duce midriasis, cicloplejia, fotofobia. El cristalino se fija por la vi-
126 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
sin lejana. No hay reflejo fotomotor ni de la convergencia. Estos
efectos son ms evidentes con la administracin local y de duracin
considerable, hasta 7-12 das [4].
Administrada por va sistmicas tiene poco efecto sobre la PIO,
excepto en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado, en quienes el
aumento de la PIO puede presentarse en forma brusca, debido a que
el iris queda aprisionado en el ngulo anterior de la cmara,
dificultndose el drenaje del humor acuoso. El reflejo oculocardaco
es trigmino-vagal, por lo que la atropina puede inhibirlo, efecto
que justificara su uso en ciruga estrabolgica [7].
Para propsitos diagnsticos en el examen clnico de fondo de ojo
y en algunos procedimientos quirrgicos, es deseable aumentar al mxi-
mo posible el dimetro de la pupila para inspeccionar visualmente el
cristalino y la retina. Los frmacos de eleccin usados en estas manio-
bras son atropina, escopolamina, homatropina, ciclopentolato y
tropicamida, solos o en combinacin con agonistas adrenrgicos.
Resumiendo, los antimuscarnicos tienen indicacin para su uso
en la exploracin del cristalino, fondo de ojo, iritis aguda, iridociclitis
(proceso inflamatorio del iris y del cuerpo ciliar), en la queratitis,
coroiditis y en el posoperatorio de cataratas, adems de lo sealado
anteriormente [8].
Accin sobre el aparato gastrointestinal
Inhiben la secrecin salival y dejan la boca seca (xerostoma),
dificultando la deglucin y el habla. Se utilizan como agentes
antiespasmdicos y afectan el tono y la motilidad. Tambin inhiben
la secrecin gstrica, pero en el caso de atropina, a concentraciones
que inducen efectos indeseables sobre otros sistemas. Los efectos
son mayores sobre el intestino delgado que sobre el estmago. Para
evitar los efectos indeseables de la atropina, se han sintetizado
frmacos de mayor especificidad.
Un frmaco de reciente desarrollo, la pirenzepina, puede reducir el
volumen gstrico y la secrecin de pepsina a dosis que producen efec-
tos adversos mnimos, siendo el ms comn la xerostoma. La
pirenzepina exhibe una accin ms preferente por el subtipo M1 de re-
ceptores muscarnicos y puesto que las clulas parietales de la mucosa
gstrica, secretoras del cido gstrico, no presentan especial afinidad
(M3) por este frmaco, se piensa que la accin antisecretora de
pirenzepina se ejerce a nivel de neuronas postganglionares situados en
el plexo mientrico. La atropina ejerce una accin antiespasmdica so-
bre la vescula y ductos biliares. Sin embargo, este efecto es insuficiente
en el tratamiento de los clicos biliares [8;9].
tero
La atropina se sabe que cruza la placenta. Sin embargo, no pa-
rece tener efectos significantes sobre la frecuencia cardaca. La
atropina es clasificada como una droga de categora C en el embara-
zo. La atropina y la escopolamina no tienen efectos significativos
sobre el tero humano. El msculo uterino es inervado por fibras
parasimpticas pero el efecto de impulsos colinrgicos sobre la con-
tractilidad uterina es variable [2].
Glndulas sudorparas y temperatura
Una dosis pequea de atropina inhibe la actividad de las gln-
dulas sudorparas, por lo que la piel se vuelve seca y caliente. La
inhibicin de las glndulas sudorparas puede ser lo suficiente como
para aumentar la temperatura corporal, por lo tanto la supresin de
la sudoracin es sin duda el factor ms importante en la produccin
de fiebre, ms an cuando la temperatura ambiente es elevada. Este
aumento de la temperatura, sumado al efecto broncodilatador, au-
mento del espacio muerto, requiere un mayor volumen minuto para
mantener la paciente con CO2 dentro de los lmites normales [10].
En nios, dosis moderadas de alcaloides de Atropa belladona
pueden inducir una fiebre atropnica, en la cual la temperatura pue-
de llegar hasta los 43 C o ms [11].
Reacciones adversas
La atropina puede causar un sndrome central anticolinrgico, que
se caracteriza por una progresin de sntomas desde la desazn y aluci-
naciones hasta la sedacin e inconsciencia. Este sndrome es mucho
ms probable con la escopolamina que con la atropina. La fisostigmina,
es una droga anticolinestersica capaz de cruzar la barrera hemato-
enceflica, usndose en el tratamiento de este sndrome [2].
Su uso en anestesiologa
Los agentes anticolinrgicos, se han utilizado en una amplia va-
riedad de trastornos clnicos, fundamentalmente para aliviar los efec-
tos de la actividad parasimptica.
La principal limitacin en el uso de estos frmacos es la dificul-
tad para lograr las respuestas teraputicas deseadas sin efectos co-
laterales concomitantes que, por lo general, no son graves, pero s lo
suficientemente molestos para el paciente, sobre todo cuando ellos
deben ser administrados por tiempo prolongado.
Con el descubrimiento de los distintos receptores muscarnicos, se
cree que en los prximos aos, se contar con agentes anticolinrgicos
ms selectivos.
Se utiliza o se utilizaba casi de rutina antes de la administracin
de un anestsico, fundamentalmente para inhibir la salivacin y dis-
minuir las secreciones del tracto respiratorio, aprovechando adems
su accin broncodilatadora. El uso creciente de anestsicos relati-
vamente no irritantes ha hecho que en la actualidad haya disminuido
su uso [11].
En realidad, el uso de la atropina est basado en un nmero s-
lido de indicaciones clnicas, actualmente motivo de grandes con-
troversias [7;8].
- El manejo seguro de las vas areas en pacientes peditricos
no entubados se dificulta por la presencia de secreciones
copiosas en las vas areas.
- El uso de ciertos anestsicos pueden resultar en un aumento
de las secreciones y disminucin de la frecuencia cardaca.
- La bradicardia refleja mediada por el parasimptico, desen-
cadenada tras el uso de dosis de succinilcolina, manipula-
cin de las vas areas, traccin de los msculos oculares y
de las vsceras.
- El recin nacido y los lactantes son especialmente propensos a
desencadenar bradicardia refleja, a lo que se le suma el potente
efecto vagatoltico de la Hipoxia, sobre el nodo sinoauricular y
como el recin nacido tiene su volumen cardaco fijo, la
bradicardia puede desembocar en falta cardaca [11].
Sin embargo, a pesar de todos estos fundamentos, para su uso,
por qu la atropina no debera ser usada en todos los pacientes
sometidos a anestesia general?
Hay un nmero relativamente amplio de situaciones clnicas que
contraindican el uso de la atropina, por ej., enfermedades cardacas
estenosantes, adenoma de prstata, pacientes con glaucoma de n-
gulo estrecho, fiebre, trisomia del par 21.
Si bien la atropina es frecuentemente usada para prevenir la
bradicardia refleja, ella puede enlentecer un ritmo sinusal normal, pue-
de asociarse con disritmias atrial o nodal y/o disociacin A-V, estos
disturbios generalmente desencadenados con dosis bajas de atropina.
Por ello se recomienda que antes de tratar farmacolgicamente la
bradicardia, se debe tener en cuenta que ella puede estar desencade-
nada por Hipoxia, siendo importante reevaluar el estado de ventila-
cin del paciente [5].
 Captulo 8 - Farmacologa de los Antagonistas Muscarnicos
Histricamente el uso de agentes anestsicos irritantes de las
vas areas, con aumento de las secreciones orofaringeas, haca que
los anticolinrgicos fueran la premedicacin de rutina. Actualmente
con el uso de nuevos agentes inhalatorios, menos irritantes como el
Halotano, mejor manejo de las vas areas con intubacin traqueal y
una adecuada profundidad anestsica, el uso de la atropina como
antisialagogo ha disminuido. Adems el espesamiento de las
secreciones traqueobronquiales y la disminucin de la actividad
mucociliar, favorece las microatalactasias [12].
La disminucin de la sudoracin, altera la termoregulacin normal
con un aumento, a veces dramtico, de la temperatura corporal, que se
agrava con temperatura ambiente elevada. Esto sumado al efecto
broncodilatador con aumento del espacio muerto anatmico y fisiolgi-
co, la atropina hace que la ventilacin minuto tenga que aumentarse
para mantener al paciente bajo condiciones de normocapnia.
El argumento fundamental en contra del uso rutinario de la
atropina en pacientes peditricos, es el disbalance del tono auton-
mico que se produce con el bloque colinrgico. La atropina enmas-
cara los parmetros clnicos para establecer el estado hemodinmico
del paciente, como as tambin la profundidad anestsica. De modo
que antes de administrar en forma rutinaria a todos los pacientes
anestesiados, ellos debern ser considerados en forma totalmente
individual, debindose administrar profilcticamente en situaciones
especficas. Ello no quita que una jeringa con 1 mg de atropina est
siempre, en la mesa de anestesia, al alcance del anestesilogo, para
tratar cualquier eventualidad de urgencia [10].
Existen centros que no usan atropina como premedicacin, du-
rante la induccin anestsica, como tampoco antes de la administra-
cin de dosis de Succinilcolina, ellos justifican esta conducta
exponiendo que estos problemas son infrecuentes de ocurrir y son
fcilmente tratados con dosis adecuadas de atropina por va EV [13].
En las cirugas estrabolgicas, si bien hay escuelas que usan atropina,
otras consideran que la mejor actitud es la expectante y que en caso de
que el reflejo oculocardico se presente, el cirujano debe abandonar la
traccin hasta que la bradicardia refleja desencadenada se recupere [14].
Intoxicacin atropnica
En la intoxicacin atropnica se describe la aparicin de dos
sndromes, el anticolinrgico perifrico y el anticolinrgico cen-
tral. stos se pueden presentar en sucesin o ambos al mismo tiem-
po. A su vez, cada sndrome se divide en tres grados de severidad,
los cuales dependen de la dosis de atropina [15;16].
Sndrome Anticolinrgico Perifrico
1er grado. Xerostoma.Depresin secreciones bronquiales
y sudorparas.
Hipotensin (de origen ganglionar).
127
2o grado. Midriasis.
Visin borrosa (por ciclopleja).
Perturbacin de la acomodacin visual.
Anomalas de la conduccin cardaca.
3er grado. Retencin urinaria.
leo adinmico.
Sndrome Anticolinrgico Central
1er grado. Cambios de humor.
Ataxia.
Alteraciones de la marcha.
2o grado. Distracciones frecuentes.
Dficit atencional.
Alteraciones de la memoria.
3er grado. Desorientacin.
Fabulacin.
Alucinaciones.
El segundo y tercer grado del sndrome de intoxicacin
anticolinrgica central se produce con dosis de alrededor de 5 mg.
Otros frmacos como los antisicticos, antidepresivos triccliclos y
los antihistamnicos H1 pueden producir los sntomas descritos y, en
el caso de los ancianos, puede ser la base de un mal diagnostico de
demencia senil, usndose como terapia antisicticos que agrava-
rn an ms el cuadro de intoxicacin. Dosis de 10 mg producen el
coma en el adulto; en un nio, en cambio, esta dosis es mortal.
En el tratamiento de la intoxicacin aguda por anticolinrgicos
se realizan varios lavados gstricos, se administra un frmaco
colinrgico indirecto (que bloquean la enzima acetilcolinesterasa)
capaz de cruzar la barrera hematoenceflica, como el salicilato de
fisostigmina (o el metilsulfato de neostigmina, que no es tan efec-
tivo), 1 a 4 mg IV. (0.5 mg en nios) cada 1 a 2 horas. En el caso de
presentarse convulsiones, se ha de utilizar diazepam IV, que supri-
me la excitacin central [17].
Interacciones con drogas
La atropina puede interferir en la absorcin de otras medicacio-
nes desde el tracto gastrointestinal secundario a la disminucin del
vaciado gstrico y motilidad gstrica. Los efectos antisialogogos de
la atropina tambin se pueden acentuar cuando se usa con otras me-
dicaciones que tienen actividad anticolinrgica como los
antidepresivos tricclicos, antisicticos, algunos antihistamnicos y
drogas antiparkinsonianas [18].
Conclusiones
El uso de las drogas anticolinrgicas en anestesiologa est en
revisin.
128 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 9
Farmacologa de la epilepsia
Laura Gabriela Daz

Introduccin
Las drogas antiepilpticas son utilizadas en el tratamiento metablicas, errores congnitos del metabolismo, anoxia, frmacos,
de la epilepsia y otras patologas neurolgicas o psiquitricas, habi- abstinencia de drogas o alcohol. Cuando suponemos que la causa de
tualmente por largo tiempo y en ocasiones en forma combinada. Sus la epilepsia es un trastorno cerebral focal pero no conseguimos de-
acciones farmacolgicas pueden provocar efectos adversos en los mostrarlo (EEG, RM) hablamos de epilepsia criptognica (Tabla
distintos sistemas del organismo [1]. Dado los mecanismos de ac- N 1).
cin de las drogas antiepilpticas es esperable encontrar con fre-
cuencia esta toxicidad en el sistema nervioso central (SNC), dentro
del cual un segmento especialmente susceptible lo constituye la va Crisis parciales Crisis generalizadas
visual y el sistema culomotor [2;3;4]. Describimos a continuacin
las ms importantes complicaciones visuales asociadas al uso de
Crisis parciales simples Crisis de ausencia
drogas antiepilpticas.
Con sntomas motores
Conceptos clnicos bsicos Focales sin progresin
No hay que confundir los trminos epilepsia y crisis epilptica.
Jacksonianas Tpicas
Una crisis epilptica es el resultado de una descarga neuronal cortical
Posturales Simple con trastorno
excesiva, que puede ser focal, generalizada o generalizarse secun-
Fonatorias de la consciencia
dariamente y que es seguida de manifestaciones clnicas, produciendo
Con automatismos
un trastorno autolimitado de la consciencia, comportamiento, emo-
Con componente
cin o cualquier funcin cortical, dependiendo de la localizacin y Con sntomas sensoriales
mioclnico
caractersticas de las descargas. Entendemos por epilepsia a aque- Somatosensoriales
Con componente tnico
lla enfermedad en la que las crisis epilpticas recurren en general Visuales
Con componente atnico
como resultado de una lesin cerebral estructural, en el seno de una Auditivas
Con componente
enfermedad sistmica o de forma idioptica o gentica. Olfatorias
vegetativo
Gustativas
Clasificacin Vrtigo
Crisis: bsicamente se diferencian dos tipos de crisis. Las crisis
parciales o focales se deben a descargas neuronales corticales loca- Con signos o sntomas
lizadas que producen una clnica tambin focal (v.g. alucinaciones vegetativos
visuales). Si las descargas se extienden al resto del cerebro habla-
mos de generalizacin secundaria (v.g. alucinaciones visuales que Con sntomas psquicos
se siguen de una crisis de gran mal). Las crisis parciales se Fenmenos deja
subclasifican en crisis parciales simples cuando no hay alteracin Miedo
de la consciencia, y crisis parciales complejas, cuando sta si se
Atpicas
produce. Las crisis generalizadas tienen signos clnicos iniciales Crisis parciales complejas Crisis mioclnicas
que sugieren una implicacin inicial y simultnea de ambos hemis- Con inicio parcial simple Crisis tnicas
ferios. Tras una crisis se pueden presentar fenmenos poscrticos, Con trastorno inicial de la Crisis tnico-clnicas
que se corresponden con una prdida transitoria de la funcin del consciencia Crisis atnicas
rea cerebral afectada. Por ejemplo, despus de una crisis parcial
Espasmos infantiles
motora, la extremidad involucrada puede permanecer partica du- Crisis parciales con
rante minutos u horas (parlisis postictal de Todd). As mismo, tras generalizacin secundaria
una crisis generalizada de gran mal el paciente permanecer coma- Inicio como crisis
toso durante un rato hasta que se recupere la actividad normal de su parcial simple
corteza cerebral (perodo poscrtico), pues durante la crisis sta su- Inicio como crisis parcial
fre los efectos del hipermetabolismo a la que se le somete (hipoxia compleja
relativa, acidosis, etc.).
Epilepsias: se habla de epilepsia primaria o idioptica cuando el
origen de las crisis es desconocido. Suelen tener predisposicin gentica Tabla N 1: Clasificacin de las crisis epilpticas
y se creen que estn debidas a alteraciones de neurotransmisores o de
receptores para stos. Las epilepsias sintomticas son aquellas debi-
das a lesiones intracraneales (tumores, infartos,etc.) o a alteraciones
130 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Fisiopatologa
Se consideran tres mecanismos que pueden producir una descarga
epilptica: disminucin de los mecanismos inhibidores gabargicos,
aumento de los mecanismos excitadores mediados por cido asprtico
y glutmico y, finalmente, una alteracin de la conduccin
transmembrana de los iones sodio y calcio. Los frmacos antiepilpticos
deberan actuar sobre los mecanismos descritos. A pesar de que el me-
canismo de accin ntimo de los frmacos antiepilpticos (FAE) se des- ligada a factores genticos. La clnica es inconfundible: se produce
conoce en la mayora de los casos, en base a datos clnicos y de
experimentacin podemos distinguir varios grupos. Aqullos con ca-
pacidad de bloquear las descargas repetitivas mantenidas de alta
frecuencia, mediante la inactivacin de los canales de sodio depen-
dientes de voltaje, tales como fenitona y carbamacepina. Estas dro-
gas seran activas en las crisis tnico-clnicas generalizadas y en
algunas formas de crisis parciales. Aqullos con capacidad de blo-
quear las descargas repetitivas de alta frecuencia y aumentar la trans-
misin sinptica gabargica, como son las benzodiazepinas,
fenobarbital y cido valproico, actuando los dos primeros directamente
sobre el receptor de GABA. Seran activos sobre las crisis mioclnicas.
Los que bloquean la corriente de calcio por los canales T, como es el
caso de la etosuximida, que seran efectivos en las crisis de ausencia.
Otros mecanismos de accin de los FAE son el bloqueo de los
mecanismos excitatorios (receptores NMDA/AMPA para glutamato
y aspartato), como la lamotrigina, o el aumento del tono gabargico
mediante la inactivacin suicida e irreversible de la enzima que
metaboliza el GABA, la GABA-transaminasa, como es el caso de
la vigabatrina.
Etiologa de la epilepsia segn la edad
Es importante conocer la etiologa de las crisis para cada grupo
de edad. La mayora de las epilepsias idiopticas comienzan antes
de los 20 aos. En la lactancia predominan la hipoxia perinatal, los
trastornos genticos y las malformaciones como entidades causales,
en la infancia y adolescencia las epilepsias idiopticas, infecciones
y traumatismos, en los adultos las secundarias a traumatismo
craneoenceflico, alcohol y tumores cerebrales, siguiendo un patrn
causal parecido a medida que aumenta la edad, aumentando la fre-
cuencia de crisis secundarias a una cicatriz isqumica cerebral de
forma paralela a la edad del paciente.
Sndromes epilpticos ms frecuentes
Crisis febriles
Comprenden el 50% de las crisis en los primeros 5 aos. Se
presentan entre los seis meses y cinco aos. Son ms frecuentes en
varones y estn ligadas a factores hereditarios. Se desencadenan por
fiebre. En el 80% de los casos son generalizadas, pudiendo ser focales
y seguirse de un dficit transitorio. El EEG es normal en la mitad de
los casos. Tras una primera crisis, stas recidivan en un 20-50% de
los casos. En la mayora de los casos desaparecen sin secuelas antes
de los 5 aos, convirtindose en epilpticos un 1.4-3.4% de los pa-
cientes. Son factores de riesgo: aparicin precoz, duracin mayor
de 30 minutos, historia familiar, alteraciones cerebrales previas y
las crisis focales. Su tratamiento consiste en la aplicacin de
diacepam rectal y el descenso de la temperatura (paracetamol). En
nios con crisis febriles recidivantes se puede usar tratamiento pro-
filctico con fenobarbital.
Crisis postraumticas
Suelen ser crisis focales, siendo ms frecuentes en adolescentes
y adultos jvenes con traumatismos craneoenceflicos abiertos (pene-
tracin dural) o con amnesia postraumtica mayor de 24 horas. La ma-
yora de las crisis se producen en los primeros dos aos tras el
traumatismo, siendo ms frecuentes las recurrencias cuando la primera
crisis acaeci entre el segundo da y las primeras dos semanas del trau-
matismo. Un cuarto de los casos tendrn crisis refractarias a la terapia.
Ausencias tpicas
La edad de inicio oscila entre los 3 y 12 aos. Es una epilepsia
una alteracin de la consciencia, con una prdida de contacto (au-
sencia) de pocos segundos de duracin (10-12 segundos) cuyo ini-
cio y final son bruscos, repitindose muchas veces a lo largo del da.
El EEG es tpico: punta-onda a 3 Hz de inicio y final bruscos, que se
facilita por la hiperventilacin. Un 50% desaparecen 3 aos tras el
comienzo, un 25% no desaparecen pero se hacen poco frecuentes, y
un 25% evolucionan hacia otro sndrome epilptico. Son factores
de riesgo el sexo varn, la aparicin despus de los 8 aos y la mala
respuesta al tratamiento. Las pautas de antiepilpticos ms tiles
son cido valproico, cido valproico con etosuximida y cido
valproico con lamotrigina. La etosuximida no es eficaz en el control
de otros tipos de crisis, por lo que dada la asociacin posible de
ausencias y crisis generalizadas, muchos autores recomiendan
valproato o lamotrigina.
Sndrome de West
Se inicia antes del ao de edad (4-7 meses). La clnica tpica
consiste en espasmos en flexin, que afectan a cuello, tronco y miem-
bros. En un 20% de los casos slo se producen espasmos en exten-
sin, siendo lo ms frecuente que sean de ambos tipos. Al inicio son
aislados, siendo posteriormente caractersticas las salvas de espas-
mos. El EEG es tpico, con ondas lentas y puntas de gran amplitud,
con un trazado catico y anrquico (hipsarritmia). El pronstico es
malo, con retraso mental, y evolucin a otros sndromes epilpticos
graves. El tratamiento se hace con ACTH, habiendo mostrado utili-
dad la vigabatrina y cido valproico.
Sndrome de Lennox-Gastaut
Se inicia entre los 2 y 6 aos. Las crisis son polimorfas, siendo
las ms frecuentes las ausencias atpicas, las crisis tnicas, atnicas,
tnico-automticas y las crisis de gran mal. Las crisis son muy nu-
merosas y se controlan mal con la medicacin. El EEG muestra un
patrn de punta-onda lenta difusa intercrtica, con un ritmo de fon-
do lento. Su pronstico es malo, con retraso mental. El tratamiento
es muy complicado y raramente se alcanza el control del paciente.
Se suele comenzar con valproato, pero casi siempre se usa politerapia
(los frmacos dependern de los tipos de crisis predominantes), ba-
sada en fenitona, fenobarbital o clonacepam. Se puede asociar tam-
bin lamotrigina. Otro frmaco que tiene indicacin aprobada para
ste sndrome es el felbamato (riesgo de anemia aplsica).
Epilepsia mioclnica juvenil (sndrome de Janz)
Se inicia entre los 13 y 19 aos y est claramente ligada a factores
hereditarios. Los pacientes sufren mioclonas de breve duracin, o en
salvas, sin alteracin de la consciencia, que afectan sobre todo a los
miembros superiores, especialmente al despertar . Frecuentemente pa-
san desapercibidas hasta que se produce una crisis generalizada. El EEG
muestra un patrn de punta-onda o polipunta-onda a 3 Hz, que se acti-
va con la ELI (estimulacin lumnica intermitente). El pronstico es
bueno, sin deterioro intelectual. El control de las crisis es excelente con
cido valproico, sin embargo, si ste se suprime las crisis reaparecen.
Epilepsia por paroxismos rolndicos
La edad de inicio oscila entre los 3 y 12 aos. Hay un ligero predo-
minio en varones. Est ligada a factores hereditarios. Las crisis ms
 Captulo 9 - Farmacologa de la epilepsia
frecuentes son parciales motoras de la regin orofacial, predominante-
mente nocturnas, de poca duracin, pasando frecuentemente desaperci-
bidas. El EEG muestra complejos punta-onda de localizacin rolndica,
que se facilitan durante el sueo. Tiene un pronstico excelente, sin
deterioro intelectual, desapareciendo en la pubertad. Generalmente se
opta por la no abstencin teraputica. Si las crisis son muy frecuentes
se tratarn con cido valproico o carbamacepina.
Sndrome de Landau-Kleffner
Tambin se le conoce como afasia epilptica adquirida. Se inicia
entre los 18 meses y los 13 aos, teniendo el paciente hasta el inicio del
sndrome un desarrollo psicomotor normal. Las crisis son parciales
motoras, parciales complejas, ausencias atpicas y crisis generalizadas.
Desarrollan una afasia mixta, conservando las restantes funciones su-
periores. El EEG muestra un patrn de puntas, punta-onda y puntas
lentas en salvas bilaterales de predominio temporal, que se favorecen
por el sueo. Las crisis se controlan bien y el EEG se normaliza, pero el
trastorno del lenguaje persiste.
Diagnstico
El paso inicial consiste en el diagnstico diferencial de las crisis
con otros cuadros que producen sntomas transitorios, como sncope
(Tabla 2), pseudocrisis, accidentes isqumicos transitorios, narcolepsia-
cataplejia, migraa, vrtigo paroxstico, amnesia global transitoria o
hipoglucemia, entre otros. El diagnstico del tipo de crisis es principal-
mente clnico: crisis parcial, generalizada, crisis del lbulo frontal, cri-
sis temporal mesial, crisis occipital, etc., aunque en ocasiones
necesitemos de pruebas complementarias para discriminar el origen focal
o generalizado de una crisis (v.g. crisis frontales mediales que se gene-
ralizan casi de inicio). El diagnstico del sndrome epilptico lo hare-
mos en base a la clnica, apoyndonos principalmente en dos pruebas
complementarias: el EEG y la neuroimagen.
Electroencefalograma
Es la prueba de eleccin para demostrar el carcter epilptico de
un paroxismo epilptico y es insustituible para definir muchos
sndromes epilpticos. Un EEG convencional suele mostrar altera-
ciones epileptiformes en la mitad de los epilpticos, aunque no debe-
mos olvidar que un 10-15% de la poblacin normal puede tener alguna
anomala electroencefalogrfica, por lo que un paciente con un EEG
anormal sin sntomas nunca debe ser tratado. Los estudios de EEG de
siesta con privacin parcial de sueo son tiles para discriminar activi-
dad epileptiforme no visible en el EEG convencional.
Sncope
Color de la piel Plido
Tono muscular Disminuido
Factores desencadenantes Ortostatismo, miccin, etc.
Mordedura de lengua Puede (punta de la lengua)
Relajacin de esfnteres Puede
Convulsiones Raras (sacudidas tnicas)
Confusin poscrtica No
Tabla N 2: Diagnstico diferencial entre crisis y sncope
131
Neurorradiologa
La tomografa computadorizada (TC) y la resonancia magnti-
ca (RM) son las tcnicas de eleccin para detectar lesiones estructu-
rales del SNC, siendo la segunda ms sensible y especfica,
especialmente para el estudio de la esclerosis temporal mesial.
Tratamiento antiepilptico
Ante una primera crisis la actitud debe ser conservadora y nica-
mente se estudiar al paciente con las pruebas diagnsticas pertinentes.
Se iniciar tratamiento despus de una primera crisis en caso de haber
una lesin estructural demostrable o cuando la situacin del paciente
as lo requiera (v.g. paciente con un trabajo de riesgo). Cuando se co-
mience un tratamiento antiepilptico se har siempre en monoterapia,
apurando al mximo la dosis del medicamento electo, pudindose usar
otros frmacos en monoterapia en caso de no haber respuesta al inicial.
Si las crisis siguen sin controlarse se asociarn otros frmacos.
Los frmacos antiepilpticos (FAE) tienen un estrecho rango tera-
putico y los niveles plasmticos deben encontrarse por encima de la
concentracin mnima teraputica y por debajo de la concentracin
mxima tolerable, por lo que en muchos casos ser preciso monitorizar
los niveles de los FAE con controles peridicos, generalmente en caso
de falta de respuesta o ante la presencia de sntomas o signos de intoxi-
cacin. Dado que muchos de estos frmacos se transportan unidos a
protenas y tienen metabolismo heptico, habr que tener precauciones
especiales en los enfermos con politerapia o co-terapia con otros
frmacos, en aras de prevenir interacciones farmacocinticas, sobre todo
a nivel de desplazamiento de los FAE de las protenas plasmticas (au-
mento de sntomas de toxicidad) y a nivel de los procesos de
biotransformacin heptica y aclaramiento heptico (la mayora) o re-
nal (sobre todo gabapentina). Hay FAE como la carbamacepina o
lamotrigina que provocan induccin heptica, pudiendo disminuir los
niveles de otros FAE o de s misma (autoinduccin). Se tendr especial
cuidado a la hora de ajustar los niveles de los FAE, pues en muchos
casos la cintica no es lineal (el ejemplo tpico es la fenitona) y as
evitar intoxicaciones indeseables.
La introduccin de valproato o lamotrigina en el tratamiento de
un epilptico que ya estaba con carbamacepina puede aumentar los
niveles de 10,11-epoxicarbamacepina, metabolito de sta que pue-
de producir sntomas de intoxicacin. Al iniciar el tratamiento con
lamotrigina en un epilptico que ya estaba con valproato, la dosis
de lamotrigina debe ser menor y ms espaciada.
Gabapentina es eliminada sin metabolizar por el rin, por lo
que se debe modificar la dosis en caso de insuficiencia renal. No se
Crisis epilptica
Congestivo
Aumentado
Slo en epilepsias reflejas
Frecuente (borde lateral)
Frecuente
Frecuente
Presente
132 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
han descrito interacciones significativas con otros antiepilpticos.
Felbamato se ha asociado con anemia aplsica. Fue aprobado en
1993 para su uso en poli o monoterapia en adultos con crisis parcia-
les con o sin generalizacin secundaria, y en nios con crisis parcia-
les o generalizadas asociadas al sndrome de Lennox-Gastaut. Las
principales interacciones farmacocinticas entre los FAE (FB,
fenobarbital; PRM, primidona; DPH, fenitona; ESM, etosuximida;
CBZ, carbamacepina; VPA, cido valproico; VGB, vigabatrina;
GBP, gabapentina; LTG, lamotrigina) se presentan en la Tabla N 3.
En la Tabla N 4 se resumen los frmacos ms activos en los diferen-
tes tipos de crisis.
Otra modalidad teraputica de la epilepsia es la ciruga. Su principal
indicacin son las epilepsias focales refractarias, donde puede ser
curativa. La operacin ms tpica es la hipocampoamigdalectoma en
caso de epilepsia temporal medial. En otros casos la ciruga ser
solamente paliativa, como es la callosotoma para prevenir las cadas
por crisis atnicas (Lennox-Gastaut).
Status epilptico
Es aquella situacin en la que las crisis se repiten con tal fre-
cuencia que el paciente no se recupera entre ellas. Los tipos ms
importantes son: gran mal (tnico-clnico), parcial simple motor,
parcial complejo y estado no convulsivo, siendo el ms frecuente el
primero. El status epilptico tnico-clnico tiene una mortalidad del
10% y puede dejar secuelas neurolgicas irreversibles. Es una ur-
gencia mdica y debe ser tratado enrgicamente. A las medidas b-
sicas de todo tipo de enfermo con disminucin del nivel de
consciencia, se aadir tratamiento antiepilptico va EV. Se inicia-
r con diacepam, si no se controla se usar fenobarbital o lidocana,
y de no controlarse habr que usar diazepam, midazolam o tiopental
en infusin continua.
Consideraciones generales
Puesto que en muchos casos la eficacia de las drogas antiepilpticas
es comparable, muy corrientemente el elemento decisivo para escoger
el frmaco es el perfil de efectos adversos, que siempre debe conside-
rarse en el contexto particular de cada paciente [1;5].
Como grupo, las drogas antiepilpticas tienen mltiples efectos so-
bre la visin en sus distintos niveles, pudiendo ser frmaco-especficos
o no-especficos. Algunos son poco sintomticos, breves o corregibles
FAE inicial (se modifica su nivel srico)
FAE que se asocia FB DPH
inicio-tt:
Fenobarbital
crnico:
Fenitona Cintica no lineal
Carbamacepina o auto-induccin
cido valproico PHT libre
Vigabatrina
Lamotrigina
Tabla N 3: Interacciones farmacocinticas de los FAE
fcilmente y muchas veces relacionados con la dosis, pero existen otros
mas temidos y afortunadamente infrecuentes, que son los sintomticos
o permanentes [4].
Existe mayor experiencia sobre los efectos adversos de las dro-
gas antiepilpticas antiguas, usadas por dcadas, en contraposicin
a las nuevas en las que la experiencia es ms restringida, tanto por
haber sido usadas por menos tiempo como porque el acceso a ellas
es ms limitado, todo lo cual es especialmente importante de consi-
derar con respecto a los efectos colaterales inhabituales, que pueden
incluso no aparecer en los ensayos clnicos de las nuevas drogas
antiepilpticas. Por lo tanto, la vigilancia sobre efectos adversos
ms raros se considera an activa.
Como cualquier otro efecto adverso, se estima que un factor
importante es la susceptibilidad gentica de algunos individuos a
los efectos adversos visuales de las drogas antiepilpticas, derivada
de un polimorfismo gentico en las vas metablicas afectadas; en
la medida que en el futuro se puedan identificar estas subpoblaciones
con mayor riesgo, podr eventualmente limitarse el nmero de estas
complicaciones [4].
Efectos adversos no-especficos de las drogas
antiepilpticas
Varios estudios en grupos de epilpticos tratados con distintas
drogas antiepilpticas han mostrado alteraciones en la visin de co-
lores, sensibilidad al contraste y percepcin visual, por lo general
asintomticas pero estadsticamente significativas en comparacin
al grupo control sano [2;6;7;8]. Otro estudio ha informado una dis-
minucin en la perfusin ocular en los pacientes epilpticos trata-
dos con drogas antiepilpticas antiguas o nuevas, en comparacin
al grupo control no epilptico [3]. Desafortunadamente, estas in-
vestigaciones no fueron diseadas para establecer diferencias entre
las distintas drogas antiepilpticas y carecen de un grupo control
epilptico sin tratamiento, lo que impide aclarar si estos efectos son
causados por los frmacos o por la enfermedad de base. Los snto-
mas visuales ms comunes con el uso de las drogas antiepilpticas son
el nistagmus, diplopa y visin borrosa, descritos en mayor o menor
medida con todos estos frmacos. Aunque estos sntomas muy frecuen-
temente estn asociados a niveles plasmticos supraptimos y son
reversibles con su correccin [1;4;5;9], debe tenerse presente que oca-
sionalmente no guardan relacin con sobredosis.
CBZ VPA VGB LTG
epxido
epxido ( LTG) auto-induccin
 Captulo 9 - Farmacologa de la epilepsia
Efectos adversos especficos de las drogas
antiepilpticas
cido gamma amino butrico (GABA) y la retina
Este importante neurotransmisor inhibitorio, presente en todo el
SNC, incluyendo la retina, tiene un papel relevante en los efectos
adversos visuales de las drogas antiepilpticas con acciones
gabargicas [4], ya que en varias capas de la retina hay clulas
gabargicas: amacrinas, horizontales, bipolares, interplexiformes, de
Mller y ganglionares [4], por lo que resulta til analizar los efectos
visuales de las drogas antiepilpticas agrupndolas segn su forma
de accin en gabargicas y no-gabargicas [4]. Pese a esta considera-
cin terica, hay que sealar que los distintos estudios que analizan
los efectos retinales de las drogas antiepilpticas gabargicas no han
encontrado un efecto comn en ellas, lo que sugiere que mecanismos
de otro tipo influyen tambin en la retinotoxicidad [10;11].
Frmacos gabargicos
Vigabatrina
Este frmaco, que bloquea el paso de GABA a succinato a travs
de la inhibicin irreversible y selectiva de la enzima GABA transaminasa
glial y presinptica, ha sido asociado consistentemente a un defecto del
campo visual bilateral, encontrado en hasta un 30 a 40% de los pacien-
tes que lo reciben [12;13;14;15;16;17]. Este defecto se caracteriza por
una constriccin concntrica bilateral nasal con respeto central y tem-
poral, por lo general asintomtico hasta muy avanzado el dao [4;18;19].
Su aparicin generalmente ocurre en los primeros 3 meses a 3 aos
desde el inicio del tratamiento [11]. Estudios de seguimiento indican
que se trata de una complicacin irreversible [1;20;21;22;23;24], aun-
que en algunos casos peditricos se ha observado reversibilidad [19].
La progresin se detiene con la suspensin [21], pero en aquellos
casos en que se ha continuado con el frmaco se describe que el
defecto avanza durante algunos aos en forma dosis-dependiente
[14;20] para luego estabilizarse [21]. Algunos autores han mostra-
do mayor incidencia de este efecto adverso en el sexo masculino
[16;20;25;26] y en pacientes con dosis diarias mayores o iguales a
1,5 g/da [20;26]. No se ha encontrado correlacin con la edad, peso
corporal o duracin de la epilepsia [20;26].
La vigabatrina tambin se ha asociado a defectos del campo vi-
sual central [4;27], percepcin de colores y sensibilidad al contraste
[2;4;6], todos generalmente sub-clnicos. Hay reportes de neuropata
ptica secundaria [28;29].
FB DPH PRM ESM
Parciales ++ ++ ++ - ++
TC generalizada ++ ++ ++ - ++
Ausencias tpicas - - - +
Ausencias atpicas - - - -
Crisis atnicas - - - -
Crisis mioclnicas - - - -
Espasmos infantiles - - - -
Tabla N 4: FAE segn el tipo de crisis
133
Los resultados de las pruebas electrofisiolgicas indican que la
causa principal de la prdida visual de los pacientes en tratamiento
con vigabatrina es el dao a la retina interna [11;30], con disfuncin
gabargica retiniana y alteracin en la funcin de los conos [31;32],
aunque su mecanismo exacto est an en discusin [33;34;35;36].
Se ha postulado que la mayor reduccin en el flujo sanguneo ocular
observada en los pacientes en tratamiento con vigabatrina puede
contribuir adicionalmente en su retinotoxicidad especfica [37].
Una de las principales dificultades clnicas la constituye el que
este frmaco sea particularmente eficaz en algunos sndromes epi-
lpticos de la infancia, como el West, o se administre en epilepsias
refractarias asociadas a retardo mental, lo que impide un control
clnico confiable. Tanto por esto como por la irreversibilidad de la
retinopata inducida por este frmaco, su uso debe estar restringido
a casos excepcionales, los que deben ser monitorizados peridica-
mente con examen oftalmolgico y electrorretinograma.
Tiagabina
Este inhibidor de la recaptura de GABA (inhibidor selectivo del
transportador de GABA glial y presinptico) tiene efectos adversos
visuales inespecficos como diplopa, visin borrosa y nistagmus,
habitualmente en relacin a neurotoxicidad por dosis elevadas
[4;38;39]. Se describen tambin alteraciones sub-clnicas en la vi-
sin de colores y percepcin visual con una frecuencia similar a otras
drogas antiepilpticas [2;4;6;40].
Aunque algunos primeros informes mostraron defectos
campimtricos en pacientes tratados con tiagabina [41;42], publi-
caciones ms recientes refutan slidamente estos hallazgos y no
encuentran alteraciones en los campos visuales atribuibles al medi-
camento [4;10;11;43].
Topiramato
Aunque posee un doble efecto gabargico (receptor GABA-A y
canales de cloro postsinpticos mediados por GABA), el topiramato
tiene otros mecanismos de accin (inhibicin de receptores
excitatorios no-NMDA, bloqueo de canales de sodio y dbil inhibi-
cin de la anhidrasa carbnica). Sus efectos visuales incluyen
nistagmus, diplopa y visin borrosa, reportados cada uno en cerca
del 5% de los pacientes tratados [44]. Un efecto adverso infrecuente
que se ha reportado con el topiramato es la induccin de miopa
hiperaguda y secundariamente glaucoma agudo de ngulo estrecho
bilateral [44], esta complicacin ha sido reportada en 23 de 825.000
pacientes tratados desde el ao 2001. Caractersticamente el paciente
CBZ VPA VGB GBP LTG
+ ++ +++ +
++ + - +
- ++ - - (+)
- + - - +
- (+) - - +
- +++ - - (+)
- ++ ++ - -
134 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
presenta en forma aguda disminucin de la agudeza visual, dolor e
hiperemia ocular bilateral, que aparece en las primeras semanas de
iniciado el tratamiento, habitualmente mientras se aumenta gradual-
mente la dosis. Aunque se desconoce el mecanismo de esta rara com-
plicacin, se ha planteado que su mecanismo es comn con el de
otros frmacos que rara vez presentan este efecto adverso, como la
acetazolamida, clorotiazidas y sulfas, todos los cuales guardan se-
mejanza estructural con el topiramato al contener un monosacrido
sulfamato-sustitudo [45;46]. Ante esta grave complicacin, se debe
suspender el frmaco inmediatamente, independientemente de la efi-
cacia que haya mostrado en el control de las crisis epilpticas, pro-
cediendo a la inmediata evaluacin oftalmolgica y terapia
antiglaucomatosa urgente ya que el pronstico visual depende del
tiempo de evolucin [4;44;45;46;47;48;49;50;51].
cido valproico
Aunque su mecanismo de accin exacto no es conocido, tiene
un efecto potenciador gabargico y es un bloqueador de canales de
sodio voltaje dependientes. Sus efectos adversos inespecficos in-
cluyen nistagmus, diplopa, visin borrosa y alteracin asintomtica
de la visin de colores [2;4;6;52], si bien esta ltima no ha sido
descrita consistentemente [53,54].
Aunque algunas publicaciones han descrito alteraciones sub-cl-
nicas en los potenciales evocados visuales en pacientes peditricos
tratados con cido valproico [55;56], no se han encontrado anorma-
lidades en la electrorretinografa [57], lo que sugiere un mecanismo
distinto a la retinotoxicidad.
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas se unen a un sitio especfico en los recep-
tores GABA-A, aumentando la conductancia de cloro y potencian-
do as la inhibicin mediada por GABA. Pueden producir visin
borrosa, diplopa y dificultad para leer [4;58]. Las investigaciones
con electrorretinografa sugieren un efecto potenciador GABA del
diazepam sobre la capa nuclear interna de la retina, afectando en
forma secundaria la funcin de los fotorreceptores [4;59]. Algunos
hallazgos de electro-oculografa indican tambin un efecto inhibito-
rio del diazepam sobre la retina externa [4]. En reportes aislados se
ha asociado diazepam a glaucoma agudo [60], defecto del campo
visual [61] y maculopata [62].
Barbitricos
Los barbitricos actan potenciando la inhibicin mediada por
GABA en los receptores GABA-A pero en un sitio distinto al de las
benzodiazepinas. En dosis elevadas o intoxicacin pueden producir
nistagmus, visin borrosa o diplopa [4], pero no se describen otras
alteraciones visuales significativas.
Felbamato
Su mecanismo de accin exacto es incierto, aunque se sabe que
acta facilitando la inhibicin mediada por GABA y bloqueando vas
dependientes de receptores de aminocidos excitatorios del tipo NMDA.
Existen comunicaciones de diplopa en dosis teraputicas y nistagmus
en casos de intoxicacin. Su uso es actualmente muy limitado por su
asociacin a grave toxicidad hematolgica y heptica [1;4;5].
Frmacos no-gabargicos
Fenitona
La fenitona disminuye la conductancia de los canales de sodio
dependientes de voltaje. Comnmente puede observarse diplopa, vi-
sin borrosa y nistagmus en casos de sobredosis y rara vez no rela-
cionada con el nivel plasmtico [1;4]; la administracin intravenosa
puede provocar nistagmus horizontal y vertical [63]. En la literatura
mdica hay casos anecdticos de oftalmoplegia externa completa re-
versible [4;64]. Los estudios en pacientes epilpticos tratados con
fenitona han demostrado frecuentes alteraciones en las pruebas de
percepcin visual [2;4;53;54], ms graves en comparacin a los gru-
pos que recibieron carbamazepina o cido valproico [2]. Se descono-
ce el mecanismo de este efecto sobre la percepcin visual, pero se
sabe que es independiente de los niveles plasmticos del frmaco y se
postula una accin inhibitoria sobre algunas vas sinpticas retinales
[2;4].
Carbamazepina
Su principal mecanismo de accin es la inhibicin de los canales
de sodio voltaje-dependientes. En dosis supra-teraputicas con fre-
cuencia produce nistagmus multidireccional, visin borrosa, diplopa
y oscilopsia [1;4;65] y se han demostrado trastornos transitorios de
los movimientos sacdicos en voluntarios sanos con dosis agudas de
carbamazepina [66], mucho ms frecuentes que con oxcarbazepina
[67]. Sus efectos sobre la visin de colores y sensibilidad al contraste
han sido ampliamente investigados, encontrndose en la mayora de
las publicaciones leves alteraciones, que aunque sub-clnicas, son fre-
cuentes [2;4;6;7;8;68]. La retinotoxicidad de la carbamazepina se
considera extremadamente rara pero posible, describindose cambios
reversibles en el epitelio retinal pigmentario asociados al uso crnico
de esta drogas antiepilpticas [4;69].
Oxcarbazepina
Se desconoce su mecanismo de accin. Se piensa que bloquea
canales de sodio voltaje-dependientes, aumenta la conductancia al
potasio y modula los canales de calcio activados con potenciales de
alto voltaje. Los efectos visuales ms frecuentes son: visin borrosa
y diplopa, caractersticamente reversibles y por lo general depen-
dientes de la dosis [4;5]. Los efectos de la oxcarbazepina sobre los
movimientos sacdicos y de seguimiento son mnimos [67].
Lamotrigina
Esta droga acta a nivel presinptico bloqueando los canales de
sodio voltaje-dependientes, disminuyendo de este modo la liberacin
de glutamato. Otro mecanismo de accin conocido que contribuye a su
poder antiepilptico es la inhibicin de corrientes de calcio activadas
por voltaje. La diplopa es el efecto visual ms frecuente, el nistagmus
se ha observado en sobredosis [4;5]. Aunque un artculo informa defec-
tos concntricos del campo visual en un grupo de nios tratados slo
con cido valproico y lamotrigina [70], este resultado no ha sido repro-
ducido en otros estudios. Por otra parte este frmaco no parece afectar
significativamente la percepcin visual en voluntarios sanos [6].
Levetiracetam
Se desconoce su mecanismo de accin. Se piensa que puede inhibir
en forma selectiva la hipersincronizacin neural. No se ha reportado
discontinuacin del frmaco por efectos visuales [71]. diplopa transi-
toria se describe en un 2% de los pacientes [72] y no hay hasta ahora
informes de otros efectos adversos en la funcin visual [4;72].
Gabapentina
Su mecanismo de accin es desconocido. No se ha demostrado que
tenga propiedades gabargicas, si bien no se han descartado y podra
tener un efecto inhibitorio sobre algunos receptores de glutamato [4].
Visin borrosa y diplopa se reportan en un 4.2% y 5.9% de los pacien-
tes, respectivamente [73]. Aunque tambin puede provocar nistagmus,
la gabapentina se ha usado exitosamente en el tratamiento del nistagmus
adquirido [74;75], efecto positivo que parece no depender de la va
gabargica [75]. Al igual que otras drogas antiepilpticas, la gabapentina
 Captulo 9 - Farmacologa de la epilepsia
tambin afecta la percepcin visual, pero en un grado mnimo que rara
vez resulta sintomtico [2;4;6].
Acetazolamida
Acta evitando la conversin de agua y dixido de carbono en
bicarbonato a travs de la inhibicin de la enzima anhidrasa carbnica,
cuya ubicacin dentro del SNC es principalmente glial. Sus efectos
visuales incluyen un aumento del flujo sanguneo ocular y una dismi-
nucin de la presin intraocular [4]. Hay muy escasos reportes de
miopa transitoria [5] y edema uveal [45].
Etosuximida
Su mecanismo de accin es incierto. Podra alterar la liberacin
de neurotransmisores, inhibir los canales de calcio tipo T de localiza-
cin talmica y modular las conductancias de sodio y cloro en los
terminales sinpticos. Se describe diplopa transitoria en menos del
5% de los pacientes. Tambin hay reportes aislados de miopa y
fotofobia [4;5].
Efectos visuales de la exposicin intraute-
rina a drogas antiepilpticas
Los hallazgos oftalmolgicos son frecuentes en nios con sn-
drome anticonvulsivante fetal, en particular la miopa en los expues-
tos a cido valproico. Otras alteraciones menos frecuentes asociadas
a la exposicin intrauterina a fenitona, carbamazepina o cido
valproico son: estrabismo, ambliopa, astigmatismo, glaucoma con-
135
gnito, anoftalmo, microftalmo, coloboma del disco ptico, hipoplasia
del nervio ptico y anormalidades del aparato naso-lacrimal, adems
de dismorfismos craneofaciales como pliegues epicnticos, surco
infraorbitario, hipertelorismo y ptosis [76;77;78;79]. stos efectos
en el desarrollo del ojo, la va visual y otros segmentos del tubo neural
en fetos expuestos a drogas antiepilpticas se deberan a un metabo-
lismo sub-ptimo del cido flico [76;81]. En este sentido, una signi-
ficativa mayor susceptibilidad gentica al desarrollo de estas
alteraciones se ha reportado en hijos de madres que portan una co-
mn y especfica mutacin del gen de la enzima metilenetetrahidro-
folato reductasa [76;80].
Para disminuir los riesgos se estima necesario que durante el em-
barazo el tratamiento antiepilptico sea con una sola droga, dentro de
lo posible excluyendo el cido valproico y la carbamazepina, usando
la dosis ms baja que sea til y con suplemento de cido flico per-
manente, idealmente desde antes de la concepcin [76;79].
Conclusiones
Aunque los efectos visuales relacionados con sobredosis de dro-
gas antiepilpticas son fcilmente reconocidos, debe tenerse presente
que existen otras alteraciones, algunas frecuentes pero afortunada-
mente clnicamente insignificantes as como otras extremadamente
graves pero poco frecuentes y que pueden llegar a provocar dao per-
manente e irreversible de la funcin visual. Hace excepcin la
vigabatrina que induce retinopata en una proporcin significativa de
los pacientes.
136 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Frmacos neurolpticos
Juan Ignacio Hollman
Los antisicticos, tambin llamados tranquilizantes mayores,
se identifican bajo el trmino de neurolpticos, del griego neuro (ner-
vio) y lepto (atar). Su descubrimiento fue accidental. El doctor francs
Henry Loborit realizaba estudios con substancias que pudiesen
antagonizar los sntomas del estado de choque cuando descubri la
clorpromazina, un frmaco capaz de producir cierta somnolencia y dis-
minuir las reacciones ante estmulos ambientales sin ocasionar la prdi-
da total de la conciencia. En 1952 Jean Delary y Pierre Deniker, dos de
los psiquiatras ms reconocidos de la poca, comenzaron a ensayar la
clorpromazina administrndola a algunos de sus pacientes. Los resulta-
dos fueron calificados como extraordinarios. En 1958, Janssen descu-
bri las propiedades antipsicticas del haloperidol y a partir de entonces,
siguieron explorndose los usos antisicticos de otras substancias si-
milares. En este captulo trataremos las drogas neurolpticas y las sales
de litio.
Psicosis
Las psicosis son trastornos mentales de etiologa orgnica o ps-
quica en los que se origina una desorganizacin de la personalidad,
alteracin del juicio, de la relacin con la realidad, trastornos del
pensamiento y alteraciones de la sensopercepcin. En el origen de
las psicosis se encuentran tanto trastornos genticos como altera-
ciones bioqumicas cerebrales. Dos neurotransmisores estn impli-
cados en la psicosis y en su tratamiento: Dopamina y serotonina.
Los neurolpticos son eficaces en el tratamiento de las
esquizofrenias, pero un 25% de los pacientes con cuadros sicticos
no responde a la terapia con los neurolpticos clsicos. La nueva
generacin de neurolpticos o antisicticos atpicos han causado un
adelanto en la teraputica de esta patologa [2].
La distincin entre unos y otros se basa en los distintos
efectos extrapiramidales y en la eficacia que tendrn contra
los sntomas negativos.
Antisicticos clsicos Antisicticos atpicos
clorpromazina, clozapina,
haloperidol, risperidona,
flupentizol. sulpirida.
Tabla N 1: Clasificacin de los neurolpticos
Dentro de los antisicticos hay drogas de diferentes clases de sus-
tancias qumicas: fenotiazinas, como la clopromazina, la tioridazina y
la trifluoperazina; butirofenonas, como el haloperidol y otros frmacos
como el tioxanteno y la clozapina. Estos frmacos tienen mecanismos
de accin similares, causan buenos efectos teraputicos y difieren entre
s en cuanto a su potencia y efectos colaterales.
Captulo 10
Esquizofrenia
Esta enfermedad se caracteriza por una desorganizacin severa
del sistema psquico que maneja el funcionamiento social en el pa-
ciente, adems de un trastorno en el afecto y el comportamiento ge-
neral. El trmino se deriva de las palabras griegas schizen (divisin)
y phrem (mente) que significara literalmente, mente dividida o dis-
locada o separada, pero que finalmente traducen una disarmona en
la personalidad [3;4].
Sntomas
Percepcin delirante: es lo ms caracterstico de la
esquizofrenia. El paciente dice percibir, a travs de sucesos
corrientes del ambiente, hechos que sucedern en un futuro
inmediato. Es decir, intenta darle relacin a situaciones co-
tidianas con sucesos futuros (clarividencia, mensajes ocul-
tos, etc.). Por ejemplo, el paciente ve en la luna nueva un
mensaje del regreso del Mesas.
Ideas delirantes: Al lado del sntoma anterior (la percepcin
delirante), las ideas delirantes se constituyen en los puntos
ms caractersticos del enfermo. La idea delirante es una
firme creencia -diferente a la supersticin- que es de impor-
tancia central en todos los actos del sujeto. Por ejemplo, el
enfermo se cree mensajero de Dios, o est convencido de
que es manejado a distancia a travs de la hipnosis.
Alucinaciones: las ms comunes son las alucinaciones
auditivas; cree que le hablan, en segunda o tercera persona,
con frases cortas pero de manera continua; las voces pueden
provenir del propio cuerpo del enfermo o de objetos distan-
tes y usualmente son comentarios de tipo crtico, acusatorios
o burlescos contra el enfermo. Es de anotar que la conducta
del paciente se ve notablemente influida por estos comenta-
rios. Ocasionalmente el enfermo refiere que l escucha sus
pensamientos en palabras sonoras y que estos tambin son
escuchados por el resto de las personas que lo rodean. Le
siguen en frecuencia las alucinaciones visuales (cree ver a
alguien o algo) y las somticas (cree percibir sensaciones
como pinchazos que alguien le hace, especialmente en las
reas genitales o de los pezones).
Experiencias de pasividad: el paciente manifiesta que sus pen-
samientos y emociones no son propias y piensa entonces que
est siendo controlado por algo sobrenatural que le impone los
actos que l ejecuta. Tambin puede suceder que el enfermo
refiera que a sus ideas o pensamientos alguien se los roba.
Lenguaje desorganizado: se le ha llamado lenguaje del tipo
del movimiento del caballo de ajedrez o lenguaje saltn, dado
que no existe coherencia ni temtica completa. Es, en lti-
mas, una distorsin del pensamiento. Podra tambin suce-
der que el enfermo se torne inexpresivo o d respuestas
lacnicas.
Comportamiento social desorganizado: se presenta una prdi-
da de la iniciativa (abulia) que conjuga la falta de energa con la
140 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ausencia del deseo de conseguir una meta. Existen dificultades Farmacodinmica

para establecer lazos de amistad o contacto ntimo; en casos
extremos se presenta un aislamiento completo.
Alteracin en el afecto: la indiferencia, la lentitud en las re-
acciones y la ausencia de manifestacin emocional caracte-
rizan al paciente esquizofrnico. Se presenta tambin la
simultaneidad de sentimientos opuestos: amor-odio, querer/
no querer [5;6].
Frmacos antisicticos o neurolpticos
Farmacocintica
Son lipoflicos, se acumulan en el cerebro, pulmones y tejidos
con alta irrigacin. Pasan la barrera placentaria. No se eliminan con
dilisis. Vida media (en general): 20-40 horas. Los efectos biolgi-
cos persisten alrededor de 24 horas.
Metabolismo heptico, conjugacin con cido glucurnico.
Metabolitos hidroflicos, por lo general inactivos, se eliminan prin-
cipalmente por la orina, muy poco por la bilis.
Las preparaciones inyectables son ms tiles en pacientes que
metabolizan rpidamente el frmaco y en los que habra de usar
mltiples dosis durante un da. En enfermos esquizofrnicos, 25 mg
(1 ml) de decanoato de flufenazina o 100 mg (4 ml) de pipotiazina,
pueden administrarse cada tres y hasta cuatro semanas con buenos
resultados. Esta va de administracin permite que el frmaco lle-
gue a la circulacin sistmica evitndose el primer paso metablico
en el hgado. De ah que dosis relativamente bajas sean efectivas.
Antisicticos de depsito: decanoato de flufenazina, enantato de
flufenazina, decanoato de haloperidol y palmitato de pipotiazina.
Se utilizan para superar el problema del cumplimiento de la me-
dicacin [7].
Los neurolpticos al llegar al cerebro ocupan los receptores del
neurotransmisor dopamina y en algunos casos tambin los de la
serotonina. Actan como antagonistas bloqueando sus efectos y pro-
ducen un estado de tranquilidad e indiferencia inmediatas.
Todos los antisicticos son antagonistas de los receptores
dopaminergicos D2, pero tambin bloquean otros receptores de
monoaminas como 5-HT2, alfa-1-adrenrgicos, colinrgicos e
histaminrgicos H1, como todas estas drogas. Las drogas tienen d-
biles efectos antiserotonnicos, antihistamnicos y actividad
bloqueadora ganglionar (hipotensin).
La clozapina tambien bloquea los receptores D4. La potencia
antipsictica generalmente va paralela a la actividad sobre los recepto-
res D. Los antisicticos tardan de das a semanas en actuar [7].
En general, los antisicticos clsicos disminuyen la iniciativa e in-
ters por el medio ambiente, y reducen la manifestacin de emociones.
En la esquizofrenia, los antisicticos clsicos reducen los sntomas
positivos (o sicticos) por antagonismo de receptores dopaminrgicos
D2 a nivel del sistema lmbico. No reducen -o hasta pueden empeorar-
los sntomas negativos (los cuales supuestamente son consecuencia de
hipoactividad dopaminrgica a nivel de corteza prefrontal). Las drogas
antipsicticas calman a un sujeto paranoide enfurecido, permiten salir
del mutismo y moverse a un catatnico. Sobre todo, alivian las altera-
ciones preceptales agudas, como las alucinaciones y los delirios. De-
vuelven a la persona el contacto con la realidad. Usados en dosis de
mantenimiento, reducen la tasa de recadas en un 20%, siempre que los
enfermos tomen frmacos regularmente y en las dosis adecuadas.
Las drogas modifican algunos, pero no todos los sntomas
esquizofrnicos, calman la conducta violenta o agitada y reducen la ca-
lidad perturbadora de las alucinaciones y de los delirios. Tambin hacen
que el pensamiento y el discurso desorganizado se ordenen y se ajusten
a la lgica. Sin embargo, tienen menos efecto en los sntomas negativos

Familias Ejemplos Sedacin Sndrome extrapiramidal Hipotensin

Fenotiazinas alifticas Clorpromazina +++ ++ +++

Triflupromazina ++ +++ ++

Fenotiazinas piperidnicas Tioridazina +++ + ++

Mesoridazina +++ + ++

Fenotiazinas piperaznicas Trifluoperazina + +++ +

Flufenazina + +++ +
Acetofenazina ++ +++ +
Perfenazina ++ ++ +

Butirofenonas Haloperidol + +++ +

Bromperidol + +++ +

Tioxantenos Clorprotixeno +++ ++ ++

Tiotixeno ++ ++ ++

Difenilbutilpiperidinas Pimozida + +++ +

Indoles Molindona ++ + -

Dibenzoxazepinas Loxapina + ++ +

* SEP = Sntomas Extrapiramidales

Tabla N 2: Antisicticos clsicos

 Captulo 10 - Frmacos neurolpticos
subyacentes, como son la falta de iniciativa, la tendencia al asilamiento,
el desapego emocional y la no reaccin a las situaciones. Enfermos
esquizofrnicos, cuyos sntomas ms perturbadores son controlados por
las drogas, siguen pareciendo extraos, con discurso y pensamiento pe-
culiares, tienen poca capacidad para ocuparse de ellos mismos y viven
aislados y socialmente marginados [7].
Efectos colaterales
Como efecto indeseado ms comn esta el trastorno motor de
la va piramidal. Pero provocarn tambin: aumento de la libera-
cin de prolactina, sedacin, hipotensin y sobrepeso. Como efecto
sobre el bloqueo de los receptores alfa adrenrgicos y muscarnicos
de la acetilcolina, se pueden citar la sequedad bucal, visin borrosa
e hipotensin. Dentro de los trastornos motores habr distonas agu-
das reversibles, sntomas parkinsonianos por su efecto sobre los re-
ceptores D2 de dopamina y los 5_HT2 de monoaminas. Otro sntoma
motor es la discinesia tarda relacionada con la dopamina.
El extrapiramidalismo es bsicamente el parkinsonismo inducido
por neurolpticos. Adems estn las distonas y la acatisia (incapacidad
del individuo de estar quieto, por ej., al estar sentado cruzar y descruzar
las piernas, es una constante actividad de extremidades inferiores prin-
cipalmente). Pueden ocurrir crisis oculgira y espasmo de torsin, que
requiere tratamiento con anticolinergico: biperideno [8;9].
El parkinsonismo se manifiesta por la dificultad o incapacidad
para iniciar movimientos voluntarios, temblor y rigidez en rueda
dentada. Este es un individuo que recibe antisicticos que bloquean
eficazmente el RD2 en reas lmbicas y corticales (para obtener efec-
tos teraputicos) y bloquean el ncleo dentado y el putamen causan-
do parkinsonismo.
El aumento de la prolactina plasmtica ocurre con los antisicticos
porque ellos bloquean Receptores D2 en la hipfisis anterior.
El sndrome extrapiramidal tardo (situacin temible e incura-
ble que se ve entre 20 y 30% de los tratamientos prolongados) co-
rresponde a discinesia (o diskinesia), distonas tardas y acatisia. En
la discinesia tarda los movimientos involuntarios aparecen cuando
se baja la dosis de neurolpticos o bien se ha suspendido la medica-
cin porque el paciente ha mejorado lo suficiente, an cuando la
suspensin sea adecuada bajar la dosis de a poco. En las discinesia
tarda los movimientos involuntarios estn confinados al rea fa-
cial, existen sacadas de lengua, inflacin de mejillas, ruidos labiales
Caractersticas
Distona aguda Espasmos musculares en cara
o cuello, crisis oculogricas.
Acatisia Inquietud motora.
Parkinsonismo Bradicinesia, rigidez, tremor.
Catatona, fiebre,
Sndrome neurolptico
inestabilidad autonmica,
maligno
CPK elevado.
Temblor perioral Temblor perioral
Movimientos coreoatetsicos
Discinesia tarda en lengua, cara o cuello.
Tabla N 3: Tipo de extrapiramidalismo [11]
141
involuntarios, siendo el paciente inconsciente de estos movimien-
tos, no as quienes le rodean. Esto impide la reinsercin social de la
gente que muchas veces ha mejorado su estado psquico, pero que-
dando estos trastornos neurolgicos graves porque son muy difci-
les o casi imposibles de aliviar [7].
Los pacientes que estn en riesgo de hacer estos cuadros
extrapiramidales tardos son:
1. Aquellos pacientes que han hecho un fuerte parkinsonismo
con neurolpticos tpicos a dosis clnicamente adecuadas
2. Pacientes de edad (mayores de 50 aos)
3. Mujeres, las que presentan 3:1 episodios en relacin con
los hombres
4. Uso de antisicticos tpicos ms potentes, que son los que
presentan mayor afinidad por el RD2
Por ej., la incidencia en mujeres mayores de 60 aos que han
hecho parkinsonismo pronunciado cuando se inici la terapia es del
30% aproximadamente.
Resumiendo, los efectos adversos a recordar son:
Sntomas extrapiramidales (SEP): Se producen por antago-
nismo de receptores dopaminrgicos D2 a nivel nigroestriatal.
Son mayores con los antisicticos ms potentes (fenotiazinas
piperaznicas y butirofenonas).
Agranulocitosis (1/10000 con clorpromazina).
Aumento de peso, ictericia (por hipersensibilidad, ms pro-
bable con clorpromazina),
Convulsiones: mayor probabilidad con los ms anticolinrgicos
(en particular con la clorpromazina).
Efectos anticolinrgicos: Xerostoma, visin borrosa, estre-
imiento, retencin urinaria. Son mayores con los antisicticos
menos potentes (fenotiazinas alifticas y piperidnicas).
Fotosensibilidad (en particular con clorpromazina).
Hiperprolactinemia: (Sndrome de la seorita preocupada)
Se presenta galactorrea, ginecomastia y amenorrea por antago-
nismo dopaminrgico D2 a nivel tuberoinfundibular, se libe-
ra la inhibicin dopaminrgica de la prolactina.
Hipotensin ortosttica: Por antagonismo alfa-adrenrgico.
Retinopata pigmentaria (con tioridazina > 800 mg/d).
Sedacin (por efecto antihistamnico H1) [9;10].
Riesgo mximo Tratamiento
1-5 das Anticolinrgicos
5-60 das Propranolol, benzodiazepinas
5-30 das Anticolinrgicos
Dantroleno,
Inicio, aumento de dosis
bromocriptina
Meses o aos Anticolinrgicos
No existe
Meses o aos
142 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Usos
Trastornos sicticos, fases agudas de las crisis manaco-depre-
sivas, trastornos neuro-psiquitricos (Gilles de la Tourette, corea de
Huntington), alucinosis alcohlica, delirio, antiemesis, hipo
(clorpromazina).
Describiremos a continuacin el diagrama conceptual de los tres
neurolpticos ms utilizados por el mdico general [12].
Frmacos ms utilizados
Clorpromazina
Es un neurolptico fenotiacnico con muy potentes efectos
antiemticos, anti adrenrgicos, anticolinrgicos y sedantes. La droga
tiene dbiles efectos antiserotonnicos, antihistamnicos y actividad
bloqueadora ganglionar [7;13].
Las acciones neurolpticas como en toda esta familia de drogas
es el antagonismo con la dopamina como neurotransmisor sinptico
en los ganglios basales y en la porcin lmbica del cerebro frontal.
Los efectos colaterales extrapiramidales moderados son una eviden-
cia de la interferencia de la accin de la dopamina.
Su latencia tanto por va intravenosa o intramuscular es dentro
de los primeros 30 minutos. Se lo puede utilizar como antipsictico
en la emergencia de pacientes agitados aprovechando su accin se-
dante. Otros usos: antiemtico y para el alivio del hipo. Su elimi-
nacin es heptica.
Haloperidol
Este derivado de la butirofenona reduce la dopamina en el SNC.
Reduce la ansiedad que acompaa a la psicosis. No es efectivo para
yugular la ansiedad aguda, aqu tienen utilidad los ansiolticos. Tie-
ne dbiles efectos anticolinrgicos, alfa adrenrgicos y bloqueo
ganglionar, pero con efectos motores en mayor frecuencia.
Su latencia por va intramuscular, 10-30 minutos; por va oral,
1-2 horas. Llega a su efecto mximo por va IM en 30-45 minutos;
por va oral, 2-4 horas. Se elimina por el hgado.
Las reacciones extrapiramidales consisten en reacciones distnicas,
inquietud motora (acatisia) y signos y sntomas parkinsonianos. Las
reacciones distnicas ocurren en los nios mientras que el parkinsonismo
en ancianos. La terapia para estas reacciones extrapiramidales inclu-
yen: discontinuar la administracin del haloperidol o reducir su dosis, y
tratamiento con antiparkinsnico-anticolinrgicos como la benzotropina
y el trihexifenidilo o con difenhidramina. En caso de hipotensin severa
por haloperidol deber usarse fenilefrina o noradrenalina. La adrenalina
puede inducir mayor hipotensin arterial. Usarse con mucho cuidado en
el glaucoma, hipertrofia prosttica, enfermedades convulsivas. El sn-
drome maligno neurolptico -un efecto colateral muy raro- puede mani-
festarse con hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e
inestabilidad autonmica (pulso irregular, cambios en la presin arterial,
taquicardia, diaforesis y arritmias). Debe discontinuarse la administra-
cin de haloperidol y tratarse con dantrolene y bromocriptina. El
haloperidol est contraindicado en la enfermedad de Parkinson [13].
Interacciones medicamentosas
Puede producir sndrome maligno neurolptico, sndrome
encefaloptico con la coadministracin de litio, reacciones
extrapiramidales, reduce el umbral convulsivo; bloquea el efecto
vasopresor de la adrenalina, potencia a los anestsicos voltiles,
opioides, alcohol.
Droperidol
El droperidol es una butirofenona sustituida, muy parecida al
haloperidol y a ciertos derivados fenotiacnicos. Se describe como
neurolptico y produce un estado de reposo mental e indiferencia
casi sin efectos hipnticos. En comparacin con el haloperidol, el
droperidol acta ms rpido, tiene una duracin ms corta y es me-
nos txico. Potente antiemtico, pero no antagoniza la emesis por
cinetosis por depender de receptores no dopaminrgicos.
El droperidol interviene con la transmisin en el SNC de
dopamina, noradrenalina, serotonina y cido gama aminobutrico
en los sitios sinpticos. El frmaco tiene accin bloqueadora de los
receptores alfa-1 adrenrgicos, lo cual puede producir disminucin
en las resistencias vasculares sistmicas y de la presin arterial. In-
dependiente del bloqueo alfa adrenrgico, el droperidol prolonga la
duracin del perodo refractario y disminuye el potencial de accin
del estmulo nervioso. El droperidol no produce cambios significa-
tivos en el flujo sanguneo cerebral, metabolismo y presin
intracraneana.
Se lo puede utilizar como antiemtico y en los estados de excita-
cin psicomotora. Su latencia tanto por va intravenosa o
intramuscular es 3-10 minutos, su efecto mximo es por va
intravenosa o intramuscular 30 minutos con una duracin de 2 a 4
horas. Su eliminacin es por va heptica y renal [10;13].
Interacciones medicamentosas
Potencia a otros depresores del SNC, reduce el efecto vasopresor
y arritmognico de la adrenalina, produce sntomas extrapiramidales.
Est contraindicado en pacientes con enfermedad de Parkinson.
En caso de extrapiramidalismo por droperidol, debe retirarse o dis-
minuirse la dosificacin del frmaco y administrarse antiparkinsonianos
anticolinrgicos como la benzotropina y el trihexifenidilo y
antihistamnicos como la difenhidramina [13;14].
Antisicticos atpicos
La distincin entre antisicticos clsicos y los atpicos podemos
basarla en los distintos efectos extrapiramidales que estos tendrn y su
eficacia contra los sntomas negativos. Dentro de los atpicos podemos
citar drogas como: clozapina, risperidona, sulpirida.
En realidad su eficacia se comprob mucho antes de conocer su
mecanismo de accin. Sin embargo veremos que los frmacos
antisicticos provocan efectos ansiolticos, pero jams se usarn con
ese fin, debido a los efectos autonmicos y neurolgicos adversos
como la ansiedad intensa, acatisia y efectos de tipo piramidal [15].
Farmacolgicamente se caracterizan por escasa actividad
antidopaminrgica D2 y por antagonismo de receptores
serotoninrgicos 5HT-2. Tienen adems, en mayor o menor medida,
efectos anticolinrgicos, antialfa-adrenrgicos y antihistamnicos.
En general, su metabolismo es heptico. Pese a todas sus venta-
jas, el costo de los antisicticos atpicos suele ser considerablemen-
te ms elevado que el de los antisicticos clsicos, por lo cual stos
siguen siendo los ms utilizados en nuestro medio [16;17].
Sintetizando podemos decir que tienen:
Accin sobre sntomas afectivos de la esquizofrenia.
Accin sobre sntomas negativos de la esquizofrenia.
Efectividad en pacientes resistentes a los antisicticos cl-
sicos (20-30% de esquizofrnicos).
Por lo general no producen hiperprolactinemia.
Producen muy pocos sntomas extrapiramidales.
Clozapina
Primer antisictico atpico, estructuralmente es una
dibenzodiazepina.
Efectos colaterales principales
Sedacin, sialorrea, estreimiento, cefalea, hipotensin ortosttica,
taquicardia, aumento de peso, convulsiones (dosis >600 mg/d),
 Captulo 10 - Frmacos neurolpticos
agranulocitosis (1% de usuarios). Se utiliza en pacientes resistentes
a los antisicticos clsicos. Requiere controles hematolgicos se-
manales las primeras 18 semanas; a partir de entonces, controles
mensuales. La leucopenia es lo ms temido. Es reversible slo si se
suspende el frmaco ni bien se la detecta. Igual cuidado se debe
tener si un paciente bajo tratamiento con clozapina tiene una com-
plicacin infecciosa [7].
Olanzapina
Es una benzodiazepina estructuralmente similar a la clozapina,
con quien tambin comparte el patrn de actividad sobre receptores
centrales. Acta como antagonista sobre receptores de la dopamina
D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina 5-HT2 y 5HT3; alfa-1-
adrenrgicos, colinrgicos e histaminrgicos H1.
La olanzapina se absorbe bien despus de su administracin oral.
La concentracin plasmtica mxima se alcanza entre 5 y 8 horas.
La absorcin no se modifica con la ingesta. Se une ampliamente a
protenas plasmticas. Se metaboliza en el hgado por conjugacin
y oxidacin. La actividad farmacolgica predominante se debe a la
olanzapina como tal. En administracin oral, la vida media de eli-
minacin de olanzapina en voluntarios sanos vari segn la edad y
el sexo, siendo el valor promedio de unas 30 horas. El aclaramiento
plasmtico de la olanzapina es menor en los ancianos que en los
jvenes, en mujeres que en varones y en no fumadores respecto a los
que lo son. Sin embargo, el impacto de estos factores sobre el acla-
ramiento o la vida media de la olanzapina es reducido en compara-
cin con la variabilidad global interindividual.
La olanzapina se administra por va oral en dosis inicial de 10
mg /da (dosis teraputica habitual), en una toma diaria. La posologa
se puede ajustar posteriormente entre 5 a 20 mg/da segn la res-
puesta clnica del paciente. En presencia de ms de un factor que
pueda provocar metabolizacin ms lenta (alteracin de la funcin
heptica, sexo femenino, edad avanzada, no fumador) se debe con-
siderar una dosis de inicio menor (5 mg/da). El aumento de dosis,
si est indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes. Las
mismas recomendaciones se aplican en el caso de pacientes con fun-
cin renal alterada [18;19].
Se recomienda precaucin cuando se utilice olanzapina en pa-
cientes con hipertrofia prosttica o leo paraltico y trastornos rela-
cionados. Tambin en pacientes con disfuncin heptica y aquellos
en tratamiento con medicamentos hepatotxicos. Se recomienda se-
guimiento y considerar la reduccin de la dosis si aparece elevacin
de transaminasas ALT y/o AST.
Hasta el momento no se ha descrito ningn caso de sndrome
neurolptico maligno en pacientes a tratamiento con olanzapina en
ensayos clnicos [20].
Puede causar somnolencia. La discinesia tarda es un sndrome ca-
racterizado por movimientos involuntarios anormales (clsicamente
movimientos orofaciales o sndrome bucolingual masticatorio) de apa-
ricin tarda en relacin con el inicio del tratamiento antipsictico. Pue-
de ser irreversible y persistir a pesar de suspender el tratamiento. No
hay estudios adecuados en embarazadas y por ello el uso de olanzapina
en el embarazo debe plantearse sopesando el riesgo-beneficio. Las re-
acciones adversas ms frecuentes (ms del 10% de pacientes a trata-
miento) fueron somnolencia y aumento de peso. Ocasionalmente
(entre el 1 el 10%) aparecieron mareos, aumento del apetito, edema
perifrico, hipotensin ortosttica y efectos anticolinrgicos leves y
transitorios (estreimiento y sequedad de boca), as como aumentos
asintomticos y pasajeros de las transaminasas hepticas ALT y AST
y variaciones hematolgicas asintomticas [20].
Raramente en menos del 1% de los pacientes en tratamiento se
ha comunicado la aparicin de fotosensibilidad.
143
Risperidona
La desarrollaremos en forma ms extendida como droga patrn
del grupo o droga de comparacin [19;21;22;23;24;25].
La Risperidona es un nuevo agente antipsictico perteneciente a
una nueva clase de antisicticos, los derivados bencisoxazlicos. Es un
antagonista monoaminrgico selectivo con propiedades nicas. Posee
una gran afinidad por los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y
dopaminrgicos D2. Se une tambin a los receptores adrenrgicos alfa1
y con menor afinidad, a los receptores histaminrgicos H1 y adrenrgicos
alfa2. Risperidona no posee afinidad por los receptores colinrgicos. A
pesar que risperidona es un potente antagonista D2, lo cual se considera
que mejora los sntomas positivos de la esquizofrenia, produce menor
depresin de la actividad motora e induccin de catalepsia que los
neurolpticos clsicos. El balanceado antagonismo central
serotoninrgico y dopaminrgico puede reducir la labilidad de efectos
colaterales extrapiramidales y extender la actividad teraputica hacia
los sntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.
Farmacocintica
Risperidona se absorbe completamente despus de la adminis-
tracin oral, alcanzando concentraciones plasmticas mximas en
60 a 120 minutos despus de administrado. La absorcin no se ve
afectada por las comidas, por lo tanto risperidona puede adminis-
trarse con o sin ellas. Despus de la administracin oral a pacientes
sicticos, risperidona se elimina con una vida media de aproxima-
damente 3 horas. La vida media de eliminacin de 9-hidroxi-
risperidone y de la fraccin antipsictica activa es de 24 horas.
Los niveles estables de risperidona se alcanzan en 1 da en la
mayora de los pacientes. Niveles estables de 9-hidroxi-risperidona
se alcanzan despus de 4-5 das de dosificacin. Las concentracio-
nes plasmticas de risperidona son proporcionales a la dosis dentro
del rango de dosis teraputicas [21].
Risperidona se distribuye rpidamente. El volumen de distribu-
cin es 1-2 L/Kg. En plasma, risperidona se une a la albmina y a la
glicoprotena cida alfa1. La unin de risperidona a las protenas
plasmticas es del 88%, la de 9-hidroxi-risperidona es del 77%.
Una semana despus de la administracin, el 70% de la dosis se
excreta por orina y un 14% por heces. En orina, risperidona y 9-
hidroxi-risperidone representan entre el 35-45% de la dosis. El res-
to son metabolitos inactivos.
Un estudio con dosis nica demostr concentraciones plasmticas
activas ms elevadas y una eliminacin ms lenta de risperidona en
personas de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal.
Las concentraciones plasmticas de risperidona fueron normales en
pacientes con insuficiencia heptica [23].
Usos e indicaciones
La Risperidona se recomienda en el tratamiento de pacientes con
esquizofrenia, incluyendo primer episodio psictico, exacerbaciones
agudas, esquizofrenia crnica, y otras afecciones psicticas, en las cua-
les los sntomas positivos (como alucinaciones, delirios, trastornos del
pensamiento, hostilidad, recelo) y/o los sntomas negativos (como apla-
namiento afectivo, repliegue emocional y social, pobreza de idioma)
sean notorios. Risperidona tambin alivia los sntomas afectivos (como
depresin, sentimiento de culpa, ansiedad) asociados con la
esquizofrenia. Adems, la risperidona se recomienda para el trata-
miento a largo plazo para la prevencin de recadas (exacerbaciones
agudas) en pacientes esquizofrnicos crnicos.
Adems la risperidona se indica para el tratamiento de trastor-
nos notables del comportamiento en pacientes con demencia en quie-
nes los sntomas, tales como agresividad (explosin de ira verbal,
violencia fsica), disturbios en su actividad (agitacin, merodeo) o
144 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
sntomas sicticos son notorios. La Risperidona puede administrar-
se en comprimidos o en solucin oral.
Cuando se indique mdicamente, se recomienda la interrupcin
gradual del tratamiento previo mientras se inicia el tratamiento con
risperidona. Tambin si se indica mdicamente, cuando se cambie
al paciente de antisicticos de depsito se recomienda iniciar el tra-
tamiento con risperidona en lugar de la siguiente inyeccin. La ne-
cesidad de continuar con medicacin anti-parkinsoniana debera
volver a evaluarse peridicamente.
La risperidona puede administrarse en adultos jvenes una o
dos veces al da.
Los pacientes deberan iniciar el tratamiento con 2 mg por da
de risperidona. La dosis puede incrementarse a 4 mg el segundo da.
A partir de ese momento, la dosis puede mantenerse sin cambios, o
ajustarse en forma individual en caso de ser necesario. La mayora
de los pacientes se benefician con dosis diarias entre 4 y 6 mg. Al-
gunos pacientes pueden requerir una fase de titulacin ms lenta as
como una dosis inicial y de mantenimiento menores.
Dosis mayores de 10 mg por da no han demostrado ser supe-
riores en eficacia a dosis menores y pueden producir sntomas
extrapiramidales. No deberan usarse dosis mayores de 16 mg por
da ya que la seguridad de dosis mayores a la mencionada no han
sido evaluadas.
Se puede agregar una BDZ a la risperidona cuando se requiera
sedacin adicional.
En personas de edad avanzada se recomienda una dosis inicial
de 0.5 mg, 2 veces por da. Esta dosis puede ajustarse individual-
mente con incrementos de 0.5 mg, 2 veces por da hasta 1 o 2 mg 2
veces por da.
Efectos colaterales y secundarios
Basados en la extensa experiencia clnica disponible, incluyen-
do tratamientos a largo plazo, risperidona es generalmente bien to-
lerado. En muchas circunstancias ha sido difcil diferenciar los efectos
colaterales de sntomas de enfermedades subyacentes [25].
Los efectos colaterales asociados con el uso de risperidona son
los siguientes:
Comunes: insomnio, agitacin, ansiedad, cefaleas.
Poco comunes: somnolencia, fatiga, mareos, falta de concentra-
cin, constipacin, dispepsia, nuseas/vmitos, dolor abdominal, comidas excesivas, dada la posibilidad de aumento de peso.
visin borrosa, priapismo, disfuncin erctil, disfuncin eyaculatoria,
disfuncin orgsmica, incontinencia urinaria, rinitis, eritema y otras
reacciones alrgicas. Se han observado casos de accidentes cerebro
vasculares durante el tratamiento con risperidona. La risperidona
posee menor propensin a inducir sntomas extrapiramidales que
los neurolpticos clsicos. Sin embargo, en algunos casos pueden
producirse los siguientes sntomas extrapiramidales: temblor, rigi-
dez, salivacin excesiva, bradiquinesia, acatisia, distona aguda.
Estos son generalmente leves y reversibles con la reduccin de la
dosis y/o la administracin de una medicacin antiparkinsoniana, si
fuera necesario [24].
Ocasionalmente, luego de la administracin de risperidona se ha
observado hipotensin ortosttica y taquicardia refleja o hipertensin.
Se ha reportado un leve descenso en el recuento de neutrfilos y/o
plaquetas. La risperidona puede inducir un incremento dosis-dependiente
en la concentracin plasmtica de prolactina. Las manifestaciones
posibles asociadas son: galactorrea, ginecomastia, trastornos
menstruales y amenorrea.
Se ha observado aumento de peso edema y aumento de enzimas
hepticas durante el tratamiento con risperidona.
Como con los neurolpticos clsicos, ocasionalmente se ha re-
portado lo siguiente en pacientes sicticos: intoxicacin acuosa de-
bida a polidipsia o a sndrome de secrecin inadecuada de hormona
antidiurtica (SSIHA), disquinesia tarda, sndrome de hipertermia
maligna, desregulacin de la temperatura corporal y convulsiones.
La risperidona est contraindicada en pacientes con conocida
hipersensibilidad al producto.
Debido a la actividad alfa-bloqueante de risperidona, puede pro-
ducirse hipotensin (ortosttica), especialmente durante el perodo
inicial de titulacin de droga. El frmaco debera emplearse con pre-
caucin en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p.
ej., insuficiencia cardaca, infarto de miocardio, anomalas en la con-
duccin cardaca, deshidratacin, hipovolemia o enfermedad cere-
bro vascular) y la dosis debera ser gradualmente titulada como se
recomienda en Posologa y Administracin. Si se produjera
hipotensin se deber considerar la posibilidad de reducir la dosis.
Las drogas antagonistas dopaminrgicas se han asociado a in-
duccin de disquinesia tarda caracterizada por movimientos rtmi-
cos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Se
ha reportado que la aparicin de sntomas extrapiramidales es un factor
de riesgo para el desarrollo de disquinesia tarda. Dado que risperidona
posee un potencial menor que los neurolpticos clsicos para inducir
sntomas extrapiramidales, debera tener un riesgo reducido de indu-
cir disquinesia tarda en comparacin con los neurolpticos clsicos.
Si aparecieran signos o sntomas de disquinesia tarda, se debera
considerar la posibilidad de discontinuar toda medicacin
antipsictica.
El sndrome de hipertermia maligna (Sndrome Neurolptico Ma-
ligno), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabili-
dad autonmica, alteracin de la conciencia y niveles elevados de
CPK ha sido reportado con los neurolpticos clsicos. En este caso,
todas las drogas antipsicticas, incluyendo risperidona, deberan
discontinuarse [23].
Se debe tener precaucin cuando se prescriba risperidona a pa-
cientes con enfermedad de Parkinson ya que, tericamente, puede
causar un deterioro de la enfermedad.
Se sabe que los neurolpticos clsicos disminuyen el umbral con-
vulsivo. Se recomienda precaucin al tratar pacientes con epilepsia.
En caso de pacientes geritricos o afectos de insuficiencia renal o
heptica se recomienda disminuir a la mitad tanto la dosis inicial
como los posteriores incrementos de dosis.
Debe aconsejarse a los pacientes que se abstengan de realizar
Precauciones
La seguridad de risperidona durante el embarazo no ha sido es-
tablecida. A pesar que en estudios experimentales con animales,
risperidona no mostr toxicidad reproductiva directa, se observa-
ron algunos efectos indirectos como efectos mediados por la
prolactina y efectos mediados por el SNC. En ningn estudio se
observaron efectos teratognicos. Por lo tanto, risperidona slo de-
bera usarse durante el embarazo si los beneficios posibles superan
los riesgos potenciales. En estudios en animales, risperidona y 9-
hidroxirisperidona se excretan por la leche. Por lo tanto, las mujeres
que estn recibiendo risperidona no deberan amamantar.
La risperidona puede interferir con aquellas actividades que re-
quieran alerta mental. Consecuentemente, debe aconsejarse a los pa-
cientes no conducir ni manejar maquinaria hasta conocer su
susceptibilidad particular al producto.
Interacciones
El riesgo de emplear risperidona en combinacin con otras dro-
gas no ha sido sistemticamente evaluado. Debido a los efectos pri-
marios de risperidona sobre el SNC, debera usarse con precaucin
en combinacin con otras drogas que acten a nivel central.
 Captulo 10 - Frmacos neurolpticos
La risperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y de otros
agonistas dopaminrgicos.
Se ha demostrado que la carbamazepina disminuye los niveles
plasmticos de la porcin antipsictica activa de risperidona. Se
pueden observar efectos similares con otras drogas inductoras de
las enzimas hepticas. Al discontinuar la carbamacepina u otras dro-
gas que estimulan enzimas hepticas, se debera volver a evaluar la
posologa de risperidona y, en caso de ser necesario, disminuirla.
Fenotiazinas, antidepresivos tricclicos y algunos -bloqueantes
pueden aumentar las concentraciones plasmticas de risperidona pero
no aquellas de la fraccin antipsictica. Fluoxetina puede aumentar
las concentraciones plasmticas de risperidona, pero menos respec-
to a la fraccin antipsictica. Cuando risperidona se administra con-
juntamente con otras drogas que se unen fuertemente a protenas,
no se produce un desplazamiento relevante de las protenas
plasmticas de ninguna de las drogas.
Los alimentos no afectan la absorcin de risperidona.
Sobredosis
En general, los signos y sntomas reportados han sido aquellos
resultantes de una exageracin de los efectos farmacolgicos cono-
cidos de la droga. Estos incluyen somnolencia y sedacin, taquicardia
e hipotensin y sntomas extrapiramidales. Se han reportado
sobredosis de hasta 360 mg. La informacin disponible sugiere un
amplio margen de seguridad. En sobredosis, se han reportado raros
casos de prolongacin del QT.
En caso de sobredosis aguda, se deber considerar la posibili-
dad de compromiso con mltiples drogas.
Tratamiento
Se deber establecer y mantener una va area permeable, y ase-
gurar una adecuada oxigenacin y ventilacin. Se deber considerar
el lavado gstrico (despus de la intubacin, si el paciente est in-
consciente) y la administracin de carbn activado junto con un
laxante. El monitoreo cardiovascular debera comenzar inmediata-
mente y debera incluir monitoreo electrocardiogrfico continuo para
detectar posibles arritmias.
No existe antdoto especfico para risperidona. Por lo tanto, se de-
bern administrar apropiadas medidas de sostn. Si se produjera
hipotensin y colapso circulatorio, se debern tratar con apropiadas
medidas como lquidos intravenosos y/o agentes simpaticomimticos.
En caso de sntomas extrapiramidales severos, se debera administrar
medicacin anticolinrgica. Se deber continuar con estrecha vigilancia
mdica y monitoreo hasta que el paciente se recupere.
La risperidona ha demostrado reducir la apata y el aislamiento
social, adems de mejorar las funciones mentales en las personas
Efectos secundarios Efectos secundarios no
comunes comunes/severos
Alta temperatura con
rigidez muscular.
Dolor de cabeza.
Aumento de la sudoracin.
Sentirse inquieto.
Enlentecimiento de
Sedacin, aumento de peso.
movimientos. Ereccin
Aumento de la sensibilidad
prolongada y dolorosa.
al sol.
Latidos irregulares del
corazn
Tabla N 4: Efectos secundarios de la risperidona
145
con esquizofrenia. Mientras que las drogas antipsicticas tradicio-
nales controlan las alucinaciones y algunos pacientes esquizofrnicos
pueden tambin producir sntomas incapacitantes, incluyendo el sn-
drome de la enfermedad de parkinson.
Los nuevos medicamentos antisicticos, atpicos, rara vez cau-
san efectos secundarios tan graves.
Quetiapina
Estructuralmente similar a la clozapina y a la olanzapina. Dos a tres
tomas al da. Efectos colaterales principales: sedacin, aumento de peso.
Benzamidas sustituidas (sulpirida y amisulprida)
Producen hiperprolactinemia a dosis usuales y efectos
extrapiramidales a dosis altas debido a su efecto antidopaminrgico
D2 a nivel tuberoinfundibular y muy poco a nivel nigroestriatal. Me-
tabolismo predominantemente renal. Efectos antidepresivos a dosis
bajas [21;22].
Ziprasidona
Produce considerablemente menos ganancia de peso y sedacin
que los dems atpicos.
Otros
Se encuentran en investigacin otros frmacos conocidos como:
sertindola, iloperidona, mazapertina y aripiprazola.
Ictericia obstructiva Sndrome neurolptico maligno
Fotosensibilidad Catatonia letal
Retinopata pigmentaria Disquinecia tarda
Trombocitopenia Agranulocitosis
Tabla N 5: Efectos txicos de los antisicticos
Tratamiento de algunos efectos secundarios de los
antisicticos
Los efectos secundarios que pueden ser tratados con otros me-
dicamentos son bsicamente los conocidos como parkinsonismo, se
llama as por ser semejantes a los signos y sntomas observados en
la enfermedad de Parkinson, que tiene su origen en un deficiente
funcionamiento de la Dopamina, produciendo rigidez muscular, tem-
blor y otros movimientos anormales. Cuando estos sntomas son
causados por el uso de antisicticos pueden ser reducidos usando
medicamentos de tipo anticolinrgico o antihistamnico como
Biperiden, Trihexifenidil o Difenhidramina.
Si los efectos secundarios son muy intensos, molestos o peli-
grosos es preferible cambiar de grupo qumico y si los efectos son
txicos deber suspenderse el tratamiento y pensarse en otras alter-
nativas teraputicas [23].
Interacciones medicamentosas
Potencia los efectos depresivos de barbitricos, narcticos,
anestsicos. Tiene efecto aditivo anticolinrgico con la atropina,
glicopirrolato y otros anticolinrgicos, disminuye el metabolismo hep-
tico y aumenta los niveles sricos de los antidepresivos tricclicos, dis-
minuye la captacin neuronal y los efectos antihipertensivos de la
guanetidina ; disminuye los efectos alfa adrenrgicos de la adrenalina
liberando los efectos beta, puede potencializar los efectos de bloqueo
neuromuscular en conjunto con antibiticos polipeptdicos, incrementa
los niveles de propranolol en sangre.
Puede suprimir el reflejo larngeo con posible aspiracin de vmi-
to. Disminuye el umbral convulsivante; usarlo con precaucin en los
epilpticos. Pueden presentarse efectos colaterales extrapiramidales
146 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Endcrinos Neurolgicos Cardiovasculares Otros

Aumento de peso. Somnolencia.

Trastornos menstruales.
Crecimiento de
glndulas mamarias.
Disminucin del deseo
y capacidad sexual.
Rigidez general. Disminucin Sequedad de la boca.
Temblor. de la presin arterial. Visin borrosa.
Espasmos musculares. Inquietud Trastornos en la conduccin Constipacin
corporal con necesidad imperiosa elctrica del corazn y retencin urinaria.
de movimiento.

Tabla N 6: Efectos secundarios de los antisicticos

como reacciones distnicas, acatisia y signos y sntomas parkinsonianos, Farmacocintica

para lo cual no debe retirarse el frmaco definitivamente, solo bajar la
dosis y darse un antiparkinsoniano como la benzotropina y el
trihexifenidilo, y tambin difenhidramina.
No debera usarse adrenalina para tratar la hipotensin arterial por
cloropromazina, debe usarse noradrenalina o fenilefrina. No se debera
usar en pacientes con hipertrofia prosttica. El sndrome neurolptico
maligno, un efecto colateral raro pero fatal, puede manifestarse con
fiebre, rigidez muscular, estado de conciencia alterado, e inestabilidad
autonmica. Se deber retirar inmediatamente la administracin del fr-
maco y tratarse con dantroleno y bromocriptina [24].
Litio
El litio es un ion metlico del grupo de la tabla peridica similar al
sodio y el potasio. En Europa ya se prescriba en 1897 para el trata-
miento de la depresin en la psicosis manaco-depresiva. En los EEUU
fue utilizado en un principio como sustituto de la sal de venta libre y en
algunas bebidas refrescantes en la dcada de 1940. Posteriormente, la
FDA lo aprob en 1970 como frmaco para el tratamiento de los tras-
tornos maniaco-depresivos. Debido a su bajo ndice teraputico (0.8 a
1.2 mEq/L), con relativa facilidad pueden producirse situaciones de
sobredosificacin o intoxicacin teraputica. La frecuencia de
intoxicaciones voluntarias tambin ha aumentado a lo largo de los aos
con la creciente disponibilidad del frmaco [7;13].
Los iones de litio son absorbidos por completo del tracto
gastrointestinal y se alcanzan concentraciones sricas picos despus de
3 a 5 horas de su administracin. Su unin a las protenas sricas es
mnima y su volumen de distribucin es de 0.9 L/Kg. Sin embargo, su
distribucin dentro del compartimento tisular y fuera de l puede tardar
hasta 25-30 horas con dosis teraputicas de los preparados de libera-
cin sostenida y ms an cuando se ingiere una sobredosis del frmaco.
El litio no es metabolizado sino que se elimina prcticamente por entero
por va renal. La vida media inicial es de 6 a 12 horas; de ah en adelan-
te, a medida que el compartimento tisular libera el frmaco en l alma-
cenado, la vida media se puede prolongar a 24 horas o ms. Los tbulos
proximal y distal reabsorben alrededor del 80% del litio filtrado y la
reabsorcin aumenta en forma notoria en los estados de hiponatremia.
Efectos adversos y toxicidad
Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin por litio varan mu-
cho segn los niveles sricos del frmaco, las enfermedades de base del
paciente, la ingesta simultnea de otros agentes, el estado de hidratacin
y la cronicidad de la sobredosis. Los principales efectos clnicos corres-
ponden al SNC, a los riones y al corazn. Los hallazgos neurolgicos
iniciales consisten en confusin, temblor e hiperreflexia. Los sntomas
pueden progresar hasta delirio, movimientos coreiformes, espasticidad,
alucinaciones, coma y convulsiones. Se han documentado alteraciones

Al inicio del tratamiento A largo plazo Toxicidad

Acn Alteracin de la memoria

Alopecia Sabor metlico
Boca seca Coma
Latidos ventriculares prematuros Anorexia
Alteraciones de la memoria Cambios inespecficos en onda T Disartria
Boca seca Disminucin de libido Contracciones musculares
Debilidad muscular Ganancia de peso Convulsiones
Dificultad de contraccin Leucocitosis Debilidad muscular
Leucocitosis Hipotiroidismo Dificultad de concentracin
Polidipsia Nefrotoxicidad Hiperreflexia
Poliuria Polidipsia Letargo
Trastornos gastrointestinales Poliuria Marcha atxica
Tremor fino distal Psoriasis Nuseas
Rash Vmitos
Rueda dentada Nefrotoxicidad
Somnolencia grave Nistagmo
Trastornos gastrointestinales Somnolencia severa
Tremor fino distal Tremor fino distal

Tabla N 7: Efectos adversos y txicos del Litio

 Captulo 10 - Frmacos neurolpticos
de la memoria y dficit neurolgicos a largo plazo despus de la intoxi-
cacin por litio. Los pacientes en tratamiento crnico tienen una dis-
minucin gradual del ndice de filtracin glomerular y un defecto de
la capacidad de concentracin del rin resistente a la vasopresina.
Estas alteraciones producen deshidratacin y agravan la intoxicacin
Se puede observar hipotensin, arritmias y alteraciones
electrocardiogrficas consistentes en aplanamiento de la onda T, pro-
longacin del QT y ondas U. Tambin se pueden producir nuseas,
vmitos y diarrea. Otros efectos secundarios seran visin borrosa,
nistagmo, sequedad de boca, hipertermia o hipotermia y debilidad
muscular. Los pacientes en tratamiento crnico y sobredosis tienen
mayor riesgo de complicaciones [13].
147
Conclusiones
La variedad de medicamentos disponibles para tratar pacietes con
epilepsia ha facilitado el manejo en la mayora de los casos. Con tal
versatilidad se puede seleccionar un frmaco o la combinacin de dos
medicamentos que sea efectiva en cada paciente. Para prevenir la to-
lerancia a estos medicamentos, se indica cierta rotacin cada cuatro o
seis meses. En casos de aparente resistencia al tratamiento se han
encontrado variaciones genticas que metabolizan rpidamente algu-
nos de los anticonvulsivos, por lo que se recomienda estudiar el perfil
gentico de los pacientes aparentemente resistentes a los mismos y
cambiar a un medicamento con una farmacocintica y una
farmacodinamia diferente.
148 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Pasaje de drogas al sistema nervioso central
Luciano A. Gmez, Liliana M. Gianchino
Introduccin
La realizacin del acto anestsico involucra un conjunto de ac-
ciones que tienen como objetivo asegurar el aporte de oxgeno a los
tejidos. Generalmente, una tensin arterial y oxigenacin adecuada, pro-
veen un buen aporte de oxgeno al cerebro. La aparicin de edema cere-
bral, hipertensin endocraneana, vasoespasmo, y otros eventos
fisiopatolgicos, obligan a tener presentes otros conceptos e incorporar
herramientas para el correcto manejo del paciente neuroquirrgico. Fac-
tores casi secundarios, como por ejemplo una hiperglucemia leve, pue-
den resultar crticos en estos pacientes, influyendo en su evolucin y
pronstico.
En el presente texto hemos puesto especial nfasis en conocimien-
tos fisiopatolgicos, ya que estos constituyen la base racional para ade-
cuar los procedimientos anestsicos a la situacin particular del paciente.
Aspectos fisiopatolgicos
Presin intracraneana (PIC)
La presin intracraneana (PIC) es la presin que genera el con-
tenido dentro de la caja craneana (Normal: 5-15 mmHg).
Hipertensin Endocraneana (HTE):
Leve 15-25 mmHg, Moderada 25-40 mmHg, Grave > 40 mmHg
Relacin Presin-Volumen, Complacencia
El volumen intracraneano est formado por tres componentes:
tejido nervioso, lquido cefalorraqudeo (LCR) y sangre. En situa-
ciones patolgicas se suma un cuarto volumen, las lesiones de masa
(edema, hematomas, tumores, abscesos, etc.) [1;2].
Fig. N 1: Complacencia intracraneana
Captulo 11
Circulacin cerebral
La Presin de Perfusin Cerebral (PPC) est determinada por
el gradiente entre la tensin arterial media (TAM) y la PIC.
Presin de Perfusin Cerebral (PPC) = TAM PIC
El Flujo Sanguneo Cerebral (FSC) depende de la PPC y de la
Resistencia Vascular Cerebral. Los graves incrementos de la PIC
llevan a que sus valores puedan igualarse con los de la TAM, con lo
que la circulacin cerebral cesa (PPC =0). Por otra parte, la
vasodilatacin cerebral, conduce a un incremento en el volumen san-
guneo cerebral, lo cual puede aumentar la PIC.
Los principales mecanismos que intervienen en la regulacin
del FSC son:
La autorregulacin cerebral produce ajustes en la resisten-
cia vascular cerebral, de tal forma de mantener constante el
FSC, a pesar de variaciones importantes en la PPC [3;4] (Fig.
N 1). La hipertensin arterial crnica corre la curva de
autorregulacin hacia la derecha.
La isquemia cerebral, hipoxia, hipercapnia y la administra-
cin de agentes vasodilatadores (halogenados, xido nitroso,
bloqueantes clcicos, nitritos, adenosina) pueden abolir, focal
o globalmente, la autorregulacin cerebral; en estos casos,
modificaciones en la TAM, al contrario de lo que ocurre
normalmente, pueden provocar cadas o aumentos severos
en el FSC.
La actividad metablica constituye uno de los factores que
regulan el FSC local (Acoplamiento metablico-vascular).
El aumento del metabolismo produce vasodilatacin, mien-
tras que los anestsicos intravenosos (a excepcin de la
ketamina), al disminuir el metabolismo cerebral, actan como
vasoconstrictores indirectos.
La presin parcial arterial de dixido de carbono
(PaCO2) juega un rol crtico en el control del FSC [5;6].
Este efecto es independiente de los factores que influyen en
la autorregulacin. La hipocapnia puede reducir el FSC en
individuos sanos, a un tercio del basal (Fig. 3). La reduc-
cin del FSC, se asocia con disminucin del volumen san-
guneo, lo cual a su vez disminuye la PIC [5;6]. Estos efectos
son ms marcados en patologas con edema cerebral asocia-
do. La disminucin del FSC producida por la hipocapnia
puede producir y/o exacerbar la isquemia cerebral [7;8]. Se
debe evaluar el riesgo/beneficio en cada caso: aquellos pa-
cientes con vasoespasmo y con patologa oclusiva
cerebrovascular se hallan en situacin de alto riesgo [7;8],
mientras que los pacientes jvenes intervenidos por patolo-
ga tumoral sin otras enfermedades asociadas poseen menor
riesgo de isquemia cerebral si se utiliza hipocapnia modera-
da (PaCO2 30-35mmHg). La ventilacin debe ajustarse de
acuerdo a los valores de gases en sangre, ya que la
capnografa puede presentar un error inaceptable para estos
pacientes [5]. La viscosidad sangunea constituye otro de
los factores que modifican el FSC. Uno de los mayores de-
150 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
terminantes de la viscosidad sangunea es el hematocrito,
estimndose que valores del 30 al 45% producen una oxige-
nacin ptima [3;9]. Se ha utilizado la hemodilucin para
mejorar el FSC-regional en pacientes con enfermedades
oclusivas cerebrovasculares [3;9;10].
En el nio, el FSC es modificado por las mismas drogas o manio-
bras que en el adulto, aunque estos cambios pueden ser cuantitativamente
diferentes [6]. Los nios poseen menor reactividad vascular ante los
cambios en la PaCO2. En neonatos esta respuesta puede estar suprimi-
da por debajo de 30 mmHg [6]. La autorregulacin se produce entre
diferentes valores absolutos que en el adulto. En nios (0-15 aos) con
traumatismo de crneo grave sera suficiente mantener una PPC de 40
mmHg [11].
Efectos de los agentes anestsicos sobre
la fisiologa cerebral
Todos los anestsicos intravenosos (a excepcin de la ketamina)
disminuyen el Consumo Metablico de Oxgeno Cerebral (CMRO2)
reduciendo el FSC (Acoplamiento metablico-vascular) [12;13]; esto
reduce el volumen sanguneo cerebral pudiendo disminuir la PIC.
Agentes Inhalatorios
xido nitroso: Incrementa el FSC, el volumen sanguneo cerebral,
el CMRO2 y la PIC, por lo que se ha cuestionado seriamente su uso en
pacientes con compliance intracraneana reducida, pudiendo exacerbar
el dao isqumico [14;15;16]. El aumento del FSC y del CMRO2 pue-
de ser atenuado por la administracin concomitante de agentes IV (bar-
bitricos, narcticos, etc.) y por la hiperventilacin.
Agentes Halogenados: Combinan grados variables de
vasodilatacin y de disminucin del CMRO2 produciendo, en forma
dosis-dependiente, un desacople metablico-vascular (incrementan
el FSC mientras disminuyen el CMRO2).
Estos frmacos ejercen dos efectos opuestos:
1) Aumentan el FSC y el volumen sanguneo cerebral por ac-
cin directa.
2) Causan vasoconstriccin por efecto indirecto al disminuir el
CMRO2.
Conclusiones sobre agentes inhalatorios
No es recomendable el uso de xido nitroso en pacientes con
compliance intracraneana reducida, isquemia cerebral o ries-
go de embolia area.
La vasodilatacin cerebral inducida por los agentes
halogenados es dosis-dependiente. Este efecto, al igual que
la vasodilatacin por el xido nitroso, pueden evitarse o
atenuarse por la administracin de barbitricos, narcticos
y/o hiperventilacin.
En el caso del isoflurano y el sevoflurano, la hiperventilacin
puede realizarse simultneamente con la introduccin del
agente halogenado, mientras que con el halotano y el enflurano
la hiperventilacin debe ser previa.
El isoflurano en dosis menores de 1.5%, presenta los efectos
neurofisiolgicos ms favorables.
El desflurano puede utilizarse en dosis menores de 1CAM
asociado a hipocapnia moderada. En dosis mayores o en con-
diciones de normocapnia produce mayores incrementos en la
PIC que dosis equipotentes de isoflurano.
Los efectos neurofisiolgicos y sobre la PIC del sevoflurano
son similares a los que ejerce el isoflurano. Debe evaluarse
su mayor costo/hora de anestesia respecto al isoflurano y la
posibilidad de toxicidad renal en anestesias prolongadas.
El enflurano puede utilizarse en dosis menores de 1CAM
asociado a hipocapnia moderada. Es conveniente evitar do-
sis mayores o la hipocapnia severa por sus propiedades
epileptognicas.
Agentes intravenosos
Barbitricos: Estudios en animales y humanos han establecido
un potencial efecto neuroprotector en la isquemia focal. Los meca-
nismos involucrados incluyen reduccin de la entrada de sodio, del
movimiento intracelular de calcio, aumento de la produccin de
AMPc, potenciacin de la actividad GABArgica, reduccin de la
toxicidad glutaminrgica y de la formacin de radicales libres [17].
Bajas dosis de tiopental sdico (1-3 mg.Kg-1) son de suma utilidad
como neuroprotector preventivo frente a la isquemia focal para el
tratamiento de la hipertensin endocraneana o de la hipertensin
arterial asociada a sta.
Propofol: Esta droga adems de su uso como inductor anestsico
constituye un agente de primera eleccin para la anestesia intravenosa
total. Posee efectos neurofisiolgicos similares a los barbitricos aun-
que su utilidad como agente neuroprotector es controvertida [17].
Benzodiazepinas: Poseen efectos neuroprotectores mediante la
potenciacin de la neurotransmisin GABArgica [17]. Estas carac-
tersticas sumadas a que estos agentes son hemodinmicamente bien
tolerados los convierten en herramientas tiles en neuroanestesia.
Etomidato: Sus acciones sobre la neurotransmisin glutaminrgica
y GABArgica son similares al tiopental sdico. La administracin
continua de etomidato ha mostrado empeorar la isquemia focal en
ratas y la evolucin en pacientes durante la ciruga aneurismtica.
Los datos actuales sugieren evitarlo en pacientes con riesgo de dao
isqumico [17].
Ketamina: La ketamina es el nico agente intravenoso que au-
menta el CMRO2 y el FSC. Es antagonista competitiva de los recep-
tores al N-metil-D-aspartato. Reduce la liberacin de glutamato, siendo
agonista muscarnico y nicotnico [18]. Estudios experimentales con
ketamina racmica han mostrado neuroproteccin, exacerbacin de
la isquemia o ningn efecto. No se la recomienda en neuroanestesia,
sobre todo en pacientes con compliance intracraneal reducida. La
potencia analgsica del ismero (S+) de la ketamina es 3-4 veces
mayor que la del (R-) habiendo demostrado efectos neuroprotectores
en animales. Con mayor potencia, menores efectos adversos y poten-
cial efecto neuroprotector, la S+ ketamina puede convertirse en una
nueva herramienta con especial valor en neuroanestesia [17].
Anestsicos Locales: El uso de anestsicos locales para infiltrar la
zona de colocacin del sistema de sostn ceflico y para bloquear los
nervios perifricos que inervan la zona de la craniectoma permite me-
jorar la analgesia perioperatoria. Los bloqueos perifricos asociados a
sedacin permiten realizar cirugas poco agresivas (p. ej., recambio
de vlvula de derivacin ventriculoperitoneal) [19]. El uso de solu-
ciones con epinefrina 1:200000 podra reducir el sangrado durante
la realizacin del colgajo cutneo. Se debe tener precaucin de no
superar la dosis de 6 mg.Kg-1 de lidocana (con epinefrina 1:200000)
y de 2 mg.Kg-1 de bupivacana para evitar toxicidad sistmica.
Anestsicos locales intravenosos: La lidocana (1.5mg.Kg-1-3
mg.Kg-1) como la procana [20] (5 mg.Kg-1) administradas por va
IV tienen efectos anticonvulsivantes, provocando convulsiones en
concentraciones txicas.
Cuando se administra procana por va IV durante 5 minutos a
una velocidad de 1.5 mg.Kg-1.min-1 y luego a 0.25-1 mg.Kg-1.min-1
las concentraciones plasmticas se hallan muy por debajo del um-
bral convulsivo [20], lo cual hace factible y til su uso como com-
plemento en neuroanestesia.
La lidocana en dosis bajas disminuye el CMRO2, FSC y tiene
efectos neuroprotectores probablemente por bloqueo de los canales
de sodio. La administracin por va IV de 1.5 mg.Kg-1 previene ele-
 Captulo 11 - Pasaje de drogas al sistema nervioso central
vaciones en la PIC asociadas con la intubacin, la succin
endotraqueal y estmulos dolorosos.
Relajantes Musculares: Succinilcolina: La administracin de este
frmaco produce activacin cerebral, pudiendo incrementar transi-
toriamente la PIC. Este efecto no se presenta en pacientes con lesio-
nes cerebrales severas o profundamente anestesiados [2].
No despolarizantes: Pueden incrementar la PIC debido a modifica-
ciones en la TAM. Las drogas histaminoliberadoras (d-tubocurarina,
atracurio, mivacurio) al producir hipotensin, producen vasodilatacin
cerebral por lo que deben administrarse lentamente) [13].
Manejo de los fluidos en el paciente con
neurotrauma
Es importante evaluar el grado de hidratacin y mantener la
normovolemia, ya que los pacientes habitualmente ingresan a quirfano
hipovolmicos, debido a la escasa ingesta de lquidos, vmitos prolon-
gados, restriccin deliberada del aporte de fluidos, administracin de
diurticos, desrdenes en la secrecin de la hormona antidiurtica o
sangrado oculto en el caso de pacientes politraumatizados [21].
Pasaje de sustancias a travs de la barrera hemato-
enceflica
Debido a la barrera hematoenceflica, los Capilares Cerebra-
les son impermeables a los iones. Los Capilares Perifricos son
permeables a los iones, por lo cual son las protenas y principalmente
la albmina las encargadas de atraer agua dentro del capilar
(que generan la Presin onctica, o coloide). Los capilares cerebrales
son adems impermeables a los iones [22].
Ya que el pasaje de lquidos a travs de una membrana
semipermeable (BHE) depende exclusivamente del nmero de par-
tculas, y que el sodio y sus aniones asociados son mucho ms
numerosos; la cantidad de albmina y de coloides son poco determi-
nantes del pasaje de agua a travs de la BHE.
El pasaje de agua a travs de la barrera hematoenceflica (BHE)
depende de la diferencia entre la osmolaridad plasmtica y la del teji-
do cerebral.
Efectos de las soluciones IV sobre el pasaje de agua
a travs de la BHE
En ausencia de cambios rpidos de la osmolaridad plasmtica o
cerebral, stas son casi equivalentes. Normalmente la osmolaridad
cerebral es 5 mOsm/L mayor que la plasmtica. Este es uno de los
mecanismos que interviene en la formacin del LCR.
Los valores de osmolaridad de las soluciones IV consignados
corresponden a los suministrados por los laboratorios. Nuestras me-
diciones de osmolalidad (Abraldes G y Gomez L) muestran diferen-
cias de hasta 50 mOsm/Kg con las declaradas por el fabricante
(resultados no publicados). El equipo utilizado (Advanced TM
Microosmometer model 3300) trabaja en un rango de 0-2000 mOsm/
Kg con un error de 2 mOsm/Kg.
La administracin de cristaloides o coloides ante una barrera
hematoenceflica intacta producen ingreso de agua o no al cerebro de-
pendiendo de su osmolaridad y no de las caractersticas del coloide en
s. Deben evitarse los cristaloides y coloides hipoosmticos (Gelafundin,
Gelifundol) o adicionarles solucin clorurada hipertnica hasta hacer-
los isoosmticos (cada 500 ml: 3.5-4 ml al Gelafundin y 1.5-2 ml al
Gelifundol) (Solucin clorurada hipertnica al 20%; 1ml= 3.4 mEq de
sodio).
Se han reportado casos de hematomas y sangrado en pacientes
que recibieron coloides de hidroxietil-almidn para el tratamiento
del vasoespasmo.
151
Objetivos de la fluidoterapia
1) Normovolemia.
2) Osmolaridad plasmtica entre 290 y 305 mOsm.
3) Natremia entre 145 y 155 mEq.L-1.
4) Monitorizar la glucemia. Evitar las soluciones glucosadas.
Realizar correcciones con insulina si sta supera los 160 mg%.
5) Hematocrito > 30%.
Manitol
La infusin rpida provoca incrementos transitorios del volu-
men minuto, presin capilar pulmonar y de la PIC, para luego ubi-
carse bajo los valores basales [23;25]. El efecto diurtico provoca
excrecin de agua libre, de sodio y potasio, lo que puede llevar a
disbalance electroltico. Un dficit leve de lquidos o la administra-
cin concomitante de furosemida puede ser til para prevenir la
hipertensin endocraneana rebote.
Furosemida
Tanto los diurticos osmticos como de asa son efectivos para
disminuir la PIC. La furosemida posee la ventaja de no provocar
aumentos del volumen intravascular, por lo que es el agente de elec-
cin en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva. Los diur-
ticos osmticos y de asa se potencian; su combinacin puede estar
indicada en pacientes con hipertensin endocraneana extrema o que
no responden a otras medidas. Debe tenerse en cuenta que esta com-
binacin producir un gran volumen de diuresis, debindose repo-
ner las prdidas de agua y electrolitos [2].
Edema cerebral
El edema cerebral puede ser definido como un incremento de
agua en el contenido cerebral de suficiente magnitud para producir
sntomas clnicos. Existen tres tipos fundamentales de edema [22]:
Citotxico, producido por acumulacin intracelular de
agua dentro de las clulas del tejido nervioso.
Vasognico, causado por ruptura de la BHE.
Hidroceflico, causado por obstruccin en las vas de
circulacin del LCR.
Edema citotxico
Se produce por el establecimiento de un gradiente osmtico que
favorece la entrada de agua al cerebro a travs de una BHE intacta.
La isquemia cerebral y las toxinas afectan los mecanismos de trans-
porte de iones y producen desviacin del metabolismo hacia la
gluclisis anaerobia con la consiguiente acumulacin de lactato,
incrementado la osmolaridad cerebral.
Objetivos del Tratamiento del Edema Citotxico:
Mejorar el aporte de oxgeno (optimizar ventilacin, hemo-
globina, PPC y FSC).
Incrementar la osmolaridad plasmtica (manitol, clorurado
hipertnico).
Tratar hiperglucemias severas (> 160 mg%) con insulina
intravenosa.
Edema vasognico
Se produce por ruptura de la BHE, con incremento de la per-
meabilidad. El incremento de la tensin arterial y/o la compresin
venosa, al aumentar la presin hidrosttica capilar, favorece la pro-
pagacin del edema vasognico, mientras que la presin intersticial
se opone a la extravasacin de plasma. Se halla poco influenciado
por la osmolaridad plasmtica, ya que al existir lesin de la BHE,
cualquier cambio en la osmolaridad plasmtica se equilibra rpida-
mente con la cerebral.
152 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El edema vasognico se presenta en:
Tumores
Infecciones
Traumatismo craneoenceflico
Encefalopata hipertensiva
Etapa tarda del infarto cerebral
Anstesia y fisiopatologa
Existen cuatro objetivos bsicos en la anestesia de pacientes con
patologa intracraneana [14]:
Prevenir aumentos de la PIC en pacientes con disminucin
de la distensibilidad (compliance) intracraneana.
Prevenir aumentos en el tamao del cerebro y mejorar el
campo quirrgico.
Disminuir el metabolismo cerebral de tal forma que las re-
giones con disminucin en la perfusin no experimenten
dao isqumico.
Rpido despertar de la anestesia para permitir la evaluacin
neurolgica en el posoperatorio inmediato.
Medidas para disminuir la presin intra-
craneana
No farmacolgicas
Favorecer el drenaje venoso:
1. Elevar la cabeza (15-30 sobre el plano horizontal)
2. Evitar la compresin de las yugulares (por vendajes o rota-
cin de la cabeza).
3. Disminuir la presin intratorcica media.
Hipocapnia moderada (hasta lograr PaCO2 entre 30-35 mmHg).
Es conveniente aumentar el volumen corriente y mantener valores
bajos de frecuencia respiratoria (8-10 x min) para evitar aumentos
en la presin intratorcica media. Mayores disminuciones en la
PaCO2 se asocian con riesgo de isquemia cerebral.
Hipotermia leve (Temperatura cerebral de 35-36).
Drenaje del LCR.
Farmacolgicas
Diurticos:
Solucin clorurada hipertnica.
Vasoconstriccin asociada a disminucin del metabolismo.
Barbitricos.
Propofol.
Lidocana.
Narcticos.
Neuroproteccin
Desde hace ms de 30 aos se conoce que la hipotermia y los
barbitricos poseen un efecto neuroprotector clnicamente
evidenciable. La hiptesis de trabajo ha sido desde entonces, que
dicho efecto resulta de la reduccin del CMRO2. Esta reduccin del
consumo hipotticamente favorecera la resistencia del cerebro a la
isquemia. Esto impuls a buscar efectos neuroprotectores en aque-
llos agentes con capacidad para disminuir el CMRO2 (los anestsicos
generales) [27].
Ms recientemente se ha demostrado que agentes con capacidad de
reduccin del CMRO2 equivalentes a los del tiopental sdico, no po-
seen efectos neuroprotectores similares. Estudios de isquemia experi-
mental no han podido mostrar acciones protectoras con isoflurano,
sevoflurano, propofol y etomidato, o en modelos muy bien controlados
estos efectos son mnimos si los comparamos la isquemia producida en
el animal no anestesiado. Los efectos neuroprotectores del isoflurano
no difieren de los del halotano, a pesar de que el primero posee mayor
efecto reductor del CMRO2 [27]. Bajas dosis de barbitricos (p. ej.,
tiopental sdico 3 mg.Kg.g-1) podran tener significativos efectos pro-
tectores ante la isquemia focal en humanos (p. ej., clipado transito-
rio), presentando ventajas en esta situacin sobre el isoflurano [28].
Dosis de pentobarbital capaces de suprimir la actividad elctrica
cerebral poseen similares efectos protectores que dosis menores.
Otros estudios muestran que la hipotermia [29], los agonistas
2adrenrgicos (clonidina, dexmedetomidina), y los antagonistas de los
aminocidos excitatorios poseen efectos antiisqumicos proporcional-
mente superiores a su capacidad de reducir el CMRO2.
Tomados en conjuntos los datos actuales sugieren que los agentes
halogenados tienen efectos neuroprotectores mnimos y que los barbi-
tricos en dosis bajas y la hipotermia leve (temperatura timpnica de
34,4-36,5C) poseen los efectos favorables ms prometedores.
Hipertensin arterial perioperatoria
Son de primera eleccin aquellos agentes que no producen
vasodilatacin cerebral [30].
-bloqueantes (Propanolol 0.1mg/dosis; esmolol 0.25 mg/
Kg-1/dosis).
Agonistas 2 -adrenrgicos (Clonidina 1-2 g/Kg -1 o
dexmedetomidina 0.5-1 g/Kg-1 administrados en 15 min
en goteo en 250-500 ml de solucin fisiolgica) [31;32].
Labetalol (0.05- mg/Kg-1/dosis, con efecto mximo en 5-10
minutos. Puede administrarse en infusin continua a 0.5-1
mg/min-1) [33].
Los nitritos y bloqueantes clcicos producen vasodilatacin ce-
rebral pudiendo incrementar la PIC [30].
Profilaxis anticonvulsivante
La profilaxis con difenilhidantona durante la primera semana
posterior al traumatismo enceflico, ha demostrado reducir las con-
vulsiones en este perodo administrando una dosis de carga de 18-20
mg.Kg.-1 al ingreso del paciente, seguida de 5 mg.Kg-1.da-1 divididos
en dos dosis [34]. Luego de la primera semana postraumatismo, no
se ha demostrado un balance favorable beneficios/toxicidad con el
tratamiento anticonvulsivante [34]. Similares recomendaciones pue-
den aplicarse al las heridas cerebrales penetrantes y por arma de fuego.
Traumatismo encfalocraneano y Presin de Perfu-
sin Cerebral
A partir de estudios multicntricos se ha establecido que la
hipotensin arterial severa (tensin arterial sistlica < 90 mmHg) du-
plica la mortalidad luego del traumatismo crneoenceflico tanto en la
fase prehospitalaria, hospitalaria [35] o durante el intraoperatorio [36].
Estudios ms recientes han mostrado que existe un umbral por de-
bajo del cual se produce isquemia (de 60 mmHg en los adultos y de
40mmHg en los nios) y que deben mantenerse esos mnimos valo-
res, pero que elevaciones en la PPC mayores que stos no conllevan
beneficios adicionales [37;39].
Debido a la importancia de evitar la hipotensin es fundamental
tener inmediatamente disponible drogas vasoconstrictoras
(metaaraminol, fenilefrina). La infusin de noradrenalina carece de
los efectos vasodilatadores cerebrales de la dopamina por lo cual es
preferible sta ltima para mantener la PPC [40;41].
Glucocorticoides luego del Dao Medular Agudo
Los resultados del Tercer Estudio Nacional Norteamericano
(NASCIS 3) recomiendan realizar tratamiento con metilprednisolona
dentro de las 8 horas de producido el trauma [42] aunque no todos
los expertos estn de acuerdo con este tratamiento [43;44].
Dosis de carga: 30 mg.Kg-1.
 Captulo 11 - Pasaje de drogas al sistema nervioso central
Dosis de mantenimiento: 5.8 mg.Kg-1.h-1 durante 24 horas para aque-
llos que recibieron el corticoide dentro de las primeras 3 horas de pro-
ducida la lesin y durante 48 horas cuando el tratamiento se inicia entre
las 3 y 8 horas del trauma. Luego de las 8 horas no se ha demostrado
mejora neurolgica con la administracin de glucocorticoides.
En el traumatismo encefalocraneano las guas de tratamiento de la
US Brain Trauma Foundation recomiendan que los glucocorticoides no
deben utilizarse con intenciones de mejorar la evolucin o reducir la
PIC en estos pacientes [45].
Conclusiones
Un objetivo clave de la anestesia es preservar el FSC. Los agen-
tes vasodilatadores (halogenados, xido nitroso, nitritos, bloqueantes
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clcicos) alteran adems la autorregulacin pudiendo incrementar la
PIC, disminuir la PPC y provocar robo cerebral.
Las medidas no farmacolgicas de proteccin cerebral incluyen
el mantenimiento de la normoglucemia, normocapnia, de la PPC y la
aplicacin de hipotermia leve. Los efectos neuroprotectores de los
barbitricos y de la hipotermia no dependen de disminucin del me-
tabolismo cerebral.
El conocimiento de los factores fisiopatolgicos y farmacolgicos
que modifican el FSC nos permiten una eleccin racional de la tcni-
ca anestsica, adaptndola a cada paciente en particular.
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Farmacologa gastrointestinal
Regina Gualco, Miguel ngel Paladino
Farmacologa gstrica
El estmago tiene funciones motora y secretora. La primera
implica almacenamiento, mezcla y vaciamiento, gracias a una com-
binacin de msculo liso circular y longitudinal, comn en el tracto
digestivo pero con variaciones regionales. En el estmago se vier-
ten grandes cantidades de jugo gstrico, que con su fuerte acidez
debido al cido clorhdrico, HCl) desnaturaliza protenas y destruye
bacterias. La funcin secretora tambin incluye pepsingeno (enzi-
ma que se encargar de partir las protenas ya desnaturalizadas en
cadenas cortas de sus aminocidos constituyentes, forma activa de
pepsina), factor intrnseco, moco y gastrina; este proceso convierte
a los alimentos en una masa llamada quimo.
Farmacologa celular de la secrecin gstrica
El descubrimiento de un bloqueante H2 en la dcada del 70 dio
pruebas irrefutables de la importancia de la histamina endgena en
el control fisiolgico de la secrecin gstrica y revolucion el trata-
miento de la enfermedad ulcerosa pptica.
Las tres vas principales que regulan la secrecin parietal de
cido son:
Estimulacin neural a travs del nervio vago, cuyo media-
dor es la acetilcolina.
Estimulacin endcrina por medio de la gastrina descarga-
da por las clulas G antrales.
Estimulacin paracrina por la liberacin local de histamina
a partir de las clulas de tipo enterocromafin.
La secrecin de cido est dada por la funcin de las clulas parietales
de las glndulas oxnticas, en una concentracin de 170 mmol/L.
Esta funcin es la ms caracterstica del estmago y sin embar-
go, no es imprescindible para la digestin, ya que se vio que indivi-
duos con aclorhidria no presentan signos de malabsorcin. Es posible
que la funcin ms importante del cido sea actuar como barrera
contra la infeccin. La esterilizacin de los alimentos evita la conta-
minacin del tracto digestivo superior.
Los mecanismos de activacin de la clula parietal
En ella existen al menos tres tipos de receptores cuya estimulacin
por la acetilcolina, la gastrina o la histamina es seguida de la produc-
cin y secrecin de protones.
La acetilcolina es liberada por el vago y alcanza las clulas
parietales a travs de las sinapsis nerviosas. La transmisin de la
excitacin de las fibras preganglionares se efecta a travs de re-
ceptores nicotnicos y de stos a los celulares, por receptores
muscarnicos.
La secrecin estimulada por el vago es inhibida por atropina y
antagonistas muscarnicos como pirenzepina o telenzepina. La
acetilcolina adems de estimular directamente la clula parietal la
sensibiliza frente a otros estmulos.
La gastrina es producida por las clulas G del antro y del duo-
deno y alcanza la clula parietal por va hemtica.
Captulo 12
La histamina acta sobre receptores H2. Esta procede de los
mastocitos, de las clulas enterocromafines y de neuronas
histaminrgicas, es un potente estimulante de la secrecin cida gstrica,
alcanzando las clulas parietales a travs del medio intersticial. El blo-
queo de los receptores H2 determina no slo un efecto inhibidor para la
histamina, sino tambin para la acetilcolina y la gastrina.
En suma, existen importantes interacciones de los tres tipos de est-
mulos. La respuesta de la clula parietal superior se genera cuando los
estmulos se combinan y no cuando stos son aislados.
La histamina, al activar los receptores H2 parietales estimula la
adenilciclasa, lo cual incrementa la produccin de AMPc que actuara
como segundo mensajero. Este, a travs de proteincinasas o de la libe-
racin de calcio, facilitara la secrecin de protones. Cualquiera sea la
naturaleza del estmulo, la clula responde con una transformacin
morfolgica, pasando de un estado de reposo no secretor a la forma
activada. La activacin supone la coalescencia de vesculas, la apari-
cin de los canalculos con microvellosidades y la entrada de CLK en
los canalculos, dilatando la luz como consecuencia del efecto osmtico.
Finalmente, la bomba de protones (H-K/ATPasa) secreta los protones
intercambindolos con el K y con el ATP como fuente de energa.
Drogas que actan sobre la secrecin gstrica
El cido clorhdrico secretado en el estmago se produce en clulas
especficas, llamadas oxnticas o parietales, que tambin secretan el
factor intrnseco, necesario para la absorcin de la vitamina B12. El fun-
damento bsico de la produccin cida viene de la accin de una bomba
de protones H+ - K+ - ATPasa, que libera hidrogeniones a la luz gstrica
en intercambio con iones de potasio, en proceso controlado por histamina
(receptores H2), acetilcolina (receptores M1) y gastrina (Fig. N 1) con
modulacin por prostaglandinas.
H2
ATP
Adenilciclasa
Prostaglandinas
ACh AMPc
Ca++ H+
H+
ATPasa
H+
H+
Gastrina
Fig. N 1: Esquema de la produccin cida del estmago
156 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El pH logrado a travs de este mecanismo es muy bajo (menor a 1),
por lo tanto la mucosa gstrica debe estar eficazmente protegida contra
el dao causado por esa acidez. Esto se logra por la presencia de una
espesa capa de mucus y por el contenido de bicarbonato, todo ello me-
diado por la accin de prostaglandinas.
Cuando hay discordancia entre los mecanismos secretores y pro-
tectores del estmago (de manera tal que los primeros predominen)
comienza un crculo vicioso de destruccin de la mucosa gstrica y/o
duodenal, que no slo son afectadas por el cido, sino tambin por la
pepsina, generndose trastornos que van desde simples molestias hasta
la enfermedad acido-pptica, con diversas formas de gravedad que
incluyen el reflujo gastroesofgico, el sndrome de Zollinger-Ellison
y la lcera pptica. En las ltimas dos dcadas se ha implicado tam-
bin la intervencin de una bacteria, el Helicobacter pylori en la
patognesis de estos trastornos. Dada su patognesis, el tratamiento
farmacolgico de estos trastornos se dirige a dos aspectos principa-
les: el decremento de los factores dainos, es decir de los produc-
tos de la secrecin gstrica (o su accin) y/o el incremento de los
factores protectores de la mucosa gastrointestinal [1].
Reflujo gastroesofgico
Definicin
Es una enfermedad en la cual el contenido cido y pptico del
estmago sube hacia el esfago ocasionando dao a la mucosa.
Los sntomas pueden ser: acidez, sensacin de que se regresan los
alimentos, dolor en el pecho, sensacin de quemadura que asciende desde
la boca del estmago en ocasiones hasta la garganta, Sensacin de que
los alimentos se atascan y bajan muy lento, eructos frecuentes, sensa-
cin de querer eructar sin lograr el descanso, regurgitaciones, ardor en
la boca del estmago, vmitos, miedo a comer. En ocasiones faringitis
frecuentes, asfixia nocturna, tos frecuente, anemia por sangrado crni-
co cuando ya hay complicaciones.
En los bebs hay regurgitaciones, vmitos posteriores a la ingesta
de su leche, posicin en la cual curvan el cuello hacia un lado y atrs
para descansar, presentan tambin bajo incremento de peso [2;3].
Causas del reflujo
Abuso de alcohol, alimentos grasosos o muy condimentados
Algunos medicamentos como teofilina, aminofilina,
butilhioscina, papaverina, bloqueadores de los canales de Ca
Alteracin en los movimientos esofgicos
Deficiente tono (fuerza) de las fibras musculares que forman el
esfnter esofgico inferior
Deficiente vaciamiento gstrico
Enfermedades del colgeno como la esclerodermia
Hernia hiatal
Obesidad
Tabaquismo
En los bebs por falta de maduracin del rea esofgica infe- otro tipo de receptores.
rior (mejora con la edad)
Hernias diafragmticas
Fig. N 2: Reflujo gastroesofgico
Enfoque teraputico para el reflujo gastro-esofgico
Los problemas de esofagitis por reflujo deben ser tratados de
manera individual en cada paciente, ya que el grado de severidad,
las causas predisponentes, las complicaciones y la respuesta al tra-
tamiento es diferente de una persona a otra.
Aqu se mencionan los diferentes manejos, desde los simples
cambios higinico-dietticos, hasta la ciruga antirreflujo. Muchas
veces se requiere combinar tratamientos como medidas generales,
anticidos e inhibidores de la bomba de protones [4].
Aumentan Disminuyen No modifican
Metoclopropamida Atropina
Neostigmina Glicopirrolato
Edrofonio Diacepam Ranitidina
Succinilcolina Nitroprusiato Atracurio
Pancuronio Tiopental Vecuronio
Anticidos Opioides
Cisaprida Inhalatorios
Tabla N 1: Accin de los frmacos sobre el esfnter esofgico
inferior
Antisecretores
Como se dijo, la secrecin gstrica se determina por tres agonistas
principales: histamina, acetilcolina y gastrina, que interactan a tra-
vs de una va final comn de accin en la bomba de protones H+-K+-
ATPasa. As, pueden existir diversos grupos de frmacos con accin
antisecretora, que se detallan a continuacin [5].
Antagonistas de los Receptores H2
Son congneres de la histamina que contienen una cadena lateral
abultada en lugar de la mitad etilamino. Los primeros representantes
del grupo -como la cimetidina- conservan el anillo imidazol de la
histamina. En los compuestos ms modernos el anillo imidazlico es
reemplazado por un furano (Ranitidina) o un tiazol (Famotidina,
Nizatidina). Todos ellos son frmacos hidrfilos, llegando al SNC en
proporcin limitada.
Mecanismo de accin
Los antagonistas del receptor H2 inhiben de manera competiti-
va la interaccin de la histamina con los receptores H2. Son muy
selectivos y tienen un efecto mnimo o nulo en los receptores H1 u
Los receptores H2 de mayor importancia farmacolgica estn
ubicados las clulas parietales del estmago, en las vas neuronales
inhibidoras de la secrecin de prolactina y en otros sitios de SNC.
Existen tambin receptores H2 en los vasos y en el miocardio.
Efectos a nivel gstrico
La activacin de los receptores H2 de las clulas parietales in-
duce la secrecin de HCL. En consecuencia, los antagonistas H2
provocan una inhibicin de la secrecin gstrica. Este efecto no slo
se detecta frente a la histamina endgena, exgena u otros agonistas
H2, sino tambin frente a la secrecin promovida por la gastrina y
en menor medida, a la provocada por agonistas muscarnicos.
 Captulo 12 - Farmacologa gastrointestinal
Los antagonistas H2 inhiben la secrecin gstrica basal y la noctur-
na, as como la inducida por los alimentos, distensin del fundus y di-
versos frmacos. El efecto inhibitorio se observa tanto sobre la
concentracin de protones como sobre el volumen. Adems disminuye
la secrecin de pepsina y de factor intrnseco. No obstante, la absorcin
de vitamina B12 no se altera, an en tratamientos prolongados.
Cimetidina, Ranitidina y Famotidina tienen poco efecto sobre el
funcionamiento del msculo liso gstrico y en la presin del esfnter
esofgico inferior. Aunque hay marcadas diferencias de potencia entre
los miembros de esta clase, ningn agente parece ser ms eficaz que
los dems para reducir la secrecin cida. La Nizatidina estimula la
actividad contrctil del estmago, causando una disminucin en el
tiempo de vaciamiento. Este efecto puede estar relacionado con la
capacidad de inhibir la acetilcolinoesterasa.
Efectos sobre la secrecin de prolactina
El bloqueo H2 se asocia con un incremento en la liberacin de
prolactina. La histamina actuara a nivel de las neuronas hipotalmicas
sobre los receptores H2 produciendo una inhibicin de la secrecin
de prolactina a travs de la liberacin de dopamina (potente inhibidor
de la secrecin de prolactina).
Los antagonistas H2 se absorben con rapidez y eficacia luego de
su administracin oral, alcanzando concentraciones plasmticas mxi-
mas en un plazo de 1 a 2 horas.
La Nizatidina es un nuevo bloqueante que posee una
biodisponibilidad oral cercana al 90%, en tanto que el metabolismo
de primer paso heptico limita la biodisponibilidad de otros com-
puestos a cerca del 50%.
La vida media de eliminacin de la Cimetidina, Ranitidina y
Famotidina es de 1.5 a 3 horas, en tanto que la de la Nizatidina es un
Anticidos:
Gel de hidrxido de aluminio y magnesio
Subcitrato de bismuto
Carbonato de calcio
Malgadrato
Sucralfato
Antagonistas de la Bomba de Protones:
Omeprazol
Lanzoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Bloqueadores H2 (antihistamnicos):
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Procinticos:
Metoclopramida
Betanecol
Domperidona
Cizaprida
Tabla N 2: Medicamentos utilizados
157
poco ms breve, de 1.3 horas aproximadamente. Aunque son frmacos
dependientes del metabolismo heptico, se excretan en gran parte in-
tactos por orina.
En consecuencia, el trastorno renal requiere que se reduzca la
dosificacin de estos agentes. Sin embargo, el metabolismo heptico
contribuye suficiente a la depuracin de la Ranitidina, de manera que
la vida media de esta droga se prolonga en forma importante en los
pacientes con disfuncin heptica.
Se han atribuido diversas acciones adversas a la Cimetidina y a la
Ranitidina, lo que refleja en parte el gran nmero de pacientes que se
han tratado con estos frmacos. La incidencia de reacciones adversas
es inferior al 5%, y estas son por lo general, de orden menor. Esta
baja incidencia puede atribuirse en cierta medida a la funcin limita-
da de los receptores H2 en rganos distintos del estmago y a la mala
penetracin de estos agentes a travs de la barrera hematoenceflica.
Los efectos ms comunes reportados son: diarrea, somnolencia,
cefalea y exantema. Otros son estreimiento, vmitos y artralgias.
La Cimetidina se relaciona con los efectos ms adversos, por lo tanto
su uso ha disminuido, en tanto que la Nizatidina parece producir los
menos.
Otros efectos adversos menos frecuentes pero ms graves son:
Disfuncin del SNC: Delirios y estados de confusin que se
presentan en pacientes de edad avanzada. Son ms frecuentes con
Cimetidina, raro con Ranitidina y no hay precisin con Famotidina
y Nizatidina.
Efectos endcrinos: La Cimetidina se fija a receptores de
andrgenos y se han informado efectos antiandrgenos como
ginecomastia (en varones) y galactorrea (en mujeres). Se han repor-
tado adems una disminucin en el recuento de espermatozoides e
impotencia reversible en varones que reciben dosis elevadas para es-
tados hipersecretorios como el sndrome de Zollinger Ellison. Es raro
observar estos efectos con tratamientos menores a las ocho semanas.
Ranitidina, Famotidina y Nizatidina parecen estar libres de
estos efectos endcrinos.
Discrasias sanguneas: El tratamiento con Cimetidina se ha
relacionado con granulocitopenia, trombocitopenia, neutropenia e
incluso anemia aplsica en muy pocos casos. Efectos similares se
han reportado con el uso de Ranitidina.
Toxicidad heptica: Con Cimetidina se han observado efectos
colestticos reversibles. Se documentaron casos de hepatitis reversi-
ble con o sin ictericia por el uso de Ranitidina. Se informaron anor-
malidades reversibles en las pruebas de enzimas hepticas en caso de
Famotidina y Nizatidina.
Embarazo y lactancia: No se obtuvieron evidencias de
teratogenia en animales ni en humanos, pero la experiencia en huma-
nos no es suficientemente amplia. Se debe tener presente que atravie-
san placenta y que slo deben indicarse en caso de necesidad absoluta.
Adems estas drogas son secretadas en la leche materna pudiendo
afectar al lactante.
Es importante recordar que la incidencia de efectos adversos es
mayor para la Cimetidina. Entre los efectos adversos ms comunes
destacan la alteracin de la lactacin, cefalalgia, mareos y nauseas,
mioartralgias, erupciones cutneas y prurito. Este frmaco no debe-
ra utilizarse en el presente. Ha sido superada la relacin riesgo-
beneficio en relacin con los frmacos ms modernos.
Interacciones medicamentosas
Todos los agentes que inhiben la secrecin de cido gstrico
pueden alterar la biodisponibilidad y la tasa de absorcin de ciertos
frmacos, al modificar el pH gstrico.
La Cimetidina, no as otros bloqueantes H2, inhibe la actividad
del citocromo P450, de modo que retarda el metabolismo de muchos
frmacos que son sustrato de las oxidasas hepticas de funcin mix-
158 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
ta. La Ranitidina interacta dbilmente con el citocromo P450 in vitro,
Famotidina y Nizatidina no inhiben la actividad. En consecuencia, la
administracin conjunta de Cimetidina prolonga la vida media de
muchos frmacos, entre ellos: difenilhidantona, teofilina, fenobarbital,
benzodiazepinas no metabolizadas por glucuronidacin,
carbamacepina, propranolol, bloqueantes clcicos, sulfomilureas,
warfarina, antidepresivos tricclicos, entre otros. Esta interaccin
puede requerir reduccin de dosis o alteracin del rgimen de admi-
nistracin.
Se ha descripto una disminucin del flujo heptico con el uso de
bloqueantes H2, con el consecuente enlentecimiento de la elimina-
cin de drogas de biotransformacin flujo dependiente. Los anticidos
disminuyen la biodisponibilidad de los bloqueantes H2, por lo que
deben administrarse separados por un intervalo no menor a dos ho-
ras. Los bloqueantes H2 inhiben a la alcohol deshidrogenasa de la
mucosa gstrica, por lo que elevan las concentraciones sanguneas de
alcohol. Este efecto es variable y motivo de controversia, y adems
no es probable que tenga relevancia clnica [6].
Indicaciones
Sndrome de Zollinger Ellison
Enfermedad por reflujo gastroesofgico
Medicacin preanestsica. lcera gstrica
lcera duodenal
Sndrome de intestino corto (anastomosis)
lceras por estrs, estados hipersecretorios
Leucemia basfila con hiperhistaminemia
Asociacin de bloqueantes H2 en la tera-
pia con esteroides y DAINES
La asociacin entre la enfermedad ulcerosa y el tratamiento
corticoide parece estar ausente o es dbil en pacientes que no reciben
tratamiento concomitante con DAINES. No hay datos mdicos preci-
sos respecto de la prevencin de la enfermedad ulcerosa con los anta-
gonistas H2 (u otro agente) en pacientes tratados con corticoides. De
hecho, los datos ms recientes sugieren que la profilaxis rutinaria con
anticidos o antagonistas de los receptores H2 puede aumentar el ries-
go de complicaciones adversas gastrointestinales en los pacientes tra-
tados con DAINES por enmascarar los efectos adversos leves. Los
DAINES son ulcerognicos y todava es indeterminado el papel de
los antagonistas del receptor H2 en la profilaxis. Sus efectos profi-
lcticos se presentan luego de 12 a 48 horas de latencia.
Su uso en pacientes crticos al subir el pH gstrico permitira la
colonizacin bacteriana.
El bloqueo de los efectos H2, estimulantes a nivel cardaco de-
bera ser evaluado en los pacientes crticos.
Inhibidores de la bomba de protones
(Inhibidores de la H+, K+-ATPasa)
Los inhibidores de la bomba de protones representan uno de los
mayores avances en el tratamiento de desrdenes cido-relacionados,
por lo que profesionales de la salud deben estar conscientes de que
su uso debe ser estrictamente vigilado. Ellos deben determinar cul
de los agentes ofrece mayores ventajas en cuanto a costos, eficacia y
seguridad, no sin antes procurar un diagnstico acertado, dado que
un grupo importante de pacientes utiliza estos medicamentos bajo
indicaciones que no se ajustan a los criterios establecidos. A la lar-
ga, esto podra ir en detrimento de la seguridad y eficacia de estos
agentes. Si bien durante mucho tiempo los frmacos de primera elec-
cin para el control de la acidez y el tratamiento de lcera pptica
fueron los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, en la
actualidad numerosos estudios han demostrado que los inhibidores
de la bomba de protones tienen una eficacia clnica significativamente
mayor que estos agentes, y en general que otras clases de drogas
antisecretoras gastrointestinales relacionados con la secrecin de
cido [6;8].
Dentro de este grupo se tienen las siguientes drogas:
Omeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Esomeprazol
Mecanismo de accin
El mediador final de la secrecin de cido es la H+, K+-ATPasa o
sistema enzimtico H+, K+- adenosintrifosfatasa, mejor conocido
como bomba de protones, el cual se encuentra situado sobre la
membrana apical de la clula parietal y es exclusivo de ellas (Fig. N
1). Se han creado inhibidores especficos de este sistema, de los cuales
los benzimidazoles sustituidos, mejor conocidos como inhibidores de
la bomba de protones (IBP), son los agentes antisecretores ms efi-
caces en el tratamiento de gran nmero de desrdenes. A pH neutro,
los IBP son bases dbiles qumicamente estables y liposolubles. Es-
tas bases dbiles llegan a las clulas parietales desde la sangre y se
difunden hacia los conductillos secretores (pH<4), sitio en que los
frmacos quedan protonados y por lo tanto, atrapados.
El resultado es la formacin de una sulfenamida tetraciclnica,
la cual representa la forma activa de la droga. La sulfenamida se une
a residuos de cistena en la subunidad a de la H+, K+- ATPasa para
formar un enlace covalente disulfuro, el cual inhibe la actividad de
la bomba. Esta unin hace que la accin de estas drogas se prolon-
gue y vaya ms all de su vida plasmtica, ubicada aproximada-
mente entre 1 y 2 horas.
La secrecin gstrica de cido ser restablecida en el momento
que se d la translocacin de una nueva H+, K+- ATPasa a la mem-
brana del conductillo secretor, factor que asociado con la necesidad
de condiciones cidas para catalizar la generacin del inhibidor
reactivo, la captura del frmaco protonado y de la sulfenamida
catinica junto a la enzima objetivo dentro de los conductillos, con-
tribuyen a la especificidad de los efectos de los IBP. El omeprazol no
ejerce ninguna accin sobre los receptores de acetilcolina o de la
histamina ni posee otras acciones farmacodinmicas de significacin
clnica adems de las que ejerce sobre la secrecin cida. Una sola
dosis diaria de omeprazol de 20-40 mg provee una rpida y efectiva
inhibicin de la secrecin cida gstrica; el efecto mximo se obtiene
dentro de los 4 das de tratamiento [7].
Absorcin y distribucin
El omeprazol es un cido dbil que se administra por va oral. La
absorcin se realiza en el intestino delgado y se completa en 3 a 6
horas. La biodisponibilidad del omeprazol despus de una dosis oral
nica de 20 mg es aproximadamente del 35%. Despus de las dosis
diarias nicas repetidas, la biodisponibilidad aumenta al 60%. La
ingestin de alimentos no modifica la biodisponibilidad. La unin
del omeprazol a las protenas plasmticas es del 95%.
Eliminacin y metabolismo
La media promedio de la fase terminal de la curva de concentra-
cin plasmtica-tiempo de omeprazol es de unos 40 minutos. No hay
ningn cambio en la vida media durante el tratamiento. La inhibicin
de la secrecin cida est relacionada con el rea bajo la curva de la
concentracin plasmtica versus tiempo. El omeprazol se metaboliza
por completo, sobre todo en el hgado. Los metabolitos identificados
en plasma son sulfona, sulfito e hidroxiomeprazol. Estos metabolitos
carecen de accin sobre la secrecin cida gstrica y el 80% se excre-
 Captulo 12 - Farmacologa gastrointestinal
ta por la orina y el resto por las heces. La biodisponibilidad sistmica
del omeprazol no est alterada significativamente en los pacientes
con disminucin de la funcin renal. En pacientes con deterioro de la
funcin heptica, el rea bajo la curva concentracin-tiempo est au-
mentada y alcanza la biodisponibilidad casi al 100%, pero sin que se
detecte tendencia a la acumulacin de omeprazol. En los pacientes
con deterioro de la funcin heptica, como la biodisponibilidad y la
vida media plasmtica del omeprazol estn aumentadas, en estos pa-
cientes una dosis diaria de 20 mg es por lo general suficiente.
En los pacientes con lcera duodenal se logra una disminucin
promedio del 80% en la acidez intragstrica de 24 horas, con una
disminucin promedio de la secrecin cida pico despus de la
estimulacin con pentagastrina de alrededor del 70%, 24 horas des-
pus de la dosis de omeprazol.
Otros efectos relacionados con la inhibicin gstrica son duran-
te los tratamientos prolongados. Se ha informado aumento en la fre-
cuencia de quistes glandulares gstricos. Estos cambios, una
consecuencia fisiolgica de la pronunciada inhibicin de la secre-
cin cida, son benignos y parecen ser reversibles.
El uso de omeprazol suprime el crecimiento del Helicobacter
pylori; sin embargo, para la erradicacin total del microorganismo
se requiere la administracin simultnea de antibiticos [10].
Diferencias farmacocinticas
Aunque los IBP comparten una estructura y modo de accin
comn, difieren en su farmacologa clnica. El rabeprazol ejerce su
accin de forma ms rpida y es ms potente que el omeprazol, po-
siblemente debido a su rpida activacin en el conductillo de la c-
lula parietal. El rabeprazol produce un ms rpido control de la
acidez y una mayor inhibicin de la secrecin de cido que el
omeprazol a dosis iguales.
Estudios in vitro demostraron que el lansoprazol posee mayor
actividad contra H. pylori que el omeprazol y el pantoprazol, pero
no mayor que el rabeprazol. En el sndrome de reflujo gastroesofgico
y lcera pptica el pantoprazol parece proveer alivio sintomtico y
curacin similar a la producida por el omeprazol.
Estos frmacos han demostrado ser igualmente efectivos en el
tratamiento del sndrome de Zollinger-Ellison (ZES). Cabe destacar
que de los IBP, el omeprazol es el mejor documentado y ms am-
pliamente estudiado, por lo que usualmente se toma como parmetro
de referencia, con el fin de optimizar la terapia segn las necesida-
des individuales [9].
El esomeprazol es el primer inhibidor de la bomba de protones
(IBP) en ser desarrollado como ismero, demostrando mayor efica-
cia clnica que el omeprazol (tratamiento de primera lnea por ms
de una dcada), ofreciendo nuevas oportunidades en el tratamiento
de la enfermedad cido-pptica. El metabolismo de primer paso es
mediado por dos isoformas de las enzimas hepticas citocromo P450,
CYP2C19 y CYP3A4. La proporcin metabolizada por CYP2C19
es considerablemente menor para esomeprazol (73%) que para el
ismero R (98%). Tambin, la eliminacin intrnseca de esomeprazol
es menor que la de omeprazol y el ismero R. Lo anterior se traduce
en ventajas metablicas comparadas a las de omeprazol, ya que al
ser un ismero nico tiene mayor biodisponibilidad, lo cual permite
que haya ms medicamento disponible para unirse a la bomba de
protones con un mejor control del cido y como resultado, una ma-
yor eficacia clnica con un excelente perfil de tolerabilidad.
Despus de ser ingerido, el esomeprazol es absorbido desde el
tracto gastrointestinal al torrente sanguneo donde es transportado a
su sitio de accin, la clula parietal gstrica. All, se difunde al espa-
cio canalicular donde se concentra y se convierte a su forma activa, la
sulfonamida. Esta ltima se une a los grupos tiol en los residuos de
159
cistena en la bomba de protones, inhibiendo la actividad de esta en-
zima y, por lo tanto, reduciendo la secrecin de cido en el estmago.
En los estudios preliminares, esomeprazol ha demostrado un
mejor y ms rpido control del pH gstrico que lanzoprazol y
pantoprazol, y se esperara algo similar cuando se compare a
rabeprazol. En el tratamiento del reflujo gastroesofgico, la resolu-
cin de los sntomas y el control de la enfermedad se ha logrado, en
promedio, en cinco das comparado con ocho a nueve de omeprazol.
En la esofagitis por reflujo, el tiempo de curacin se ha disminuido
a cuatro semanas comparadas con ocho de omeprazol. La erradica-
cin del H.pylori en terapia triple (esomeprazol 20 mg, amoxacilina,
1 gr y claritromicina 500 mg, todos 2 veces al da) la reduce de
cuatro semanas a solamente una [10;11].
Por todo lo anterior, esomeprazol brinda otra nueva oportunidad
de ofrecer un tratamiento efectivo y rpido en el control de la enfer-
medad cido-pptica con aceptable relacin de costo-efectividad.
Indicaciones clnicas de los inhibidores de bomba de
protones
Los ndices de curacin son similares a los de los antihistamnicos
H2 en lcera gstrica, pero son algo mejores en lcera duodenal y
significativamente mejores en esofagitis por reflujo. Como otros gru-
pos de medicamentos que se utilizan en las lceras (anti H2) son muy
eficaces, la caracterstica principal que los diferencia es que el pero-
do de curacin es corto produciendo al mismo tiempo el alivio de la
sintomatologa y el proceso de cicatrizacin. Los efectos secundarios
de importancia no superan el 1% de los casos.
Se encuentra en forma de tabletas o cpsulas de 20 mg. Usual-
mente se debe ingerir 1 tableta diaria preferiblemente en ayunas. En
casos ms severos se suele usar 2 tabletas al da.
Indicaciones
lceras de estmago y duodeno y prevencin de sus recadas.
Alteraciones debidas a la produccin excesiva de cido del
estmago, como la enfermedad de Zollinger-Ellison.
Reflujo gastroesofgico.
lceras asociadas a Helicobacter pilory.
lceras causadas por medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos y corticoides.
Esofagitis erosiva.
Precauciones
Debe usarse con precaucin en aquellas personas que se encuen-
tren en tratamiento con otro tipo de medicamentos como
anticoagulantes, anticonvulsionantes y ciertos tranquilizantes; en es-
tos casos su mdico le dar las indicaciones. En nios debe usarse
bajo la estricta vigilancia del mdico. No se aconseja su uso en
aquellos casos en los cuales se haya presentado reaccin alrgica a
este medicamento; tampoco se recomienda su uso en mujeres emba-
razadas y en la lactancia [11].
Los preparados orales se deben tragar enteros, con lquido y sin
masticar, de acuerdo a lo indicado por el mdico.
Riesgos en tratamiento a largo plazo. Efectos adversos
Los efectos adversos atribuibles al grupo teraputico se presen-
tan con mayor frecuencia a nivel gastrointestinal en el tratamiento a
corto plazo (de 4 a 8 semanas).
La hipergastrinemia observada durante terapias antisecretoras pa-
rece estar directamente relacionada con el grado de supresin cida y
no con la dosis o el tiempo de exposicin a la droga. Una
hipergastrinemia prolongada conduce a hiperplasia de la clula de
tipo enterocromafin (TEC).
160 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
A pH bajo, la liberacin de gastrina es inhibida por un mecanis-
mo de retroalimentacin negativa, el cual en presencia de agentes
antisecretores es estimulado; esto tiene como resultado la liberacin
de gastrina y un incremento en la concentracin srica de gastrina
posprandial, en condiciones de ayuno.
Estudios en animales han demostrado que una hipergastrinemia
prolongada puede ser un factor de riesgo para la formacin de tu-
mores de tipo carcinoide de las clulas TEC. Sin embargo, este dato
no ha sido comprobado en humanos.
Se ha documentado que la hiperplasia de este tipo de clulas
puede asociarse con la presencia de gastritis atrfica concomitante
(posiblemente ante infeccin por H. pylori) ms que con la droga.
Por otro lado, una hipocloridia o acloridia prolongada puede pro-
mover la colonizacin bacteriana en el estmago, lo que resulta en
la produccin de sustancias carcinognicas [13].
Interacciones farmacolgicas
El omeprazol puede producir un aumento en el efecto de algunos
frmacos como benzodiazepinas (diazepam, flurozepam, lorazepam,
triazolam), carbamazepina, opioides, ciclosporina, digoxina,
disulfiramo, fenitona, metotrexato y warfarina.
Tambin puede provocar una disminucin en el efecto de algunos
frmacos como cianocobalamina, ketoconazol y prednisolona.
Otros frmacos antisecretores
Dada la fisiologa de la secrecin gstrica, pueden determinarse
tres puntos adicionales de inhibicin de la secrecin gstrica [14;15].
Accin de las prostaglandinas: el misoprostol es un derivado
metilado de la PGE1, que rene una accin inhibitoria de la secrecin
con la accin protectora de la mucosa gstrica. Es el frmaco de elec-
cin en las lceras inducidas por administracin de DAINES, que se
producen justamente por alteracin del mecanismo de las
prostaglandinas.
Frmacos con accin antimuscarnica (anticolinrgicos o
antiespasmdicos): Existen muchos frmacos y preparados con
anticolinrgicos, asociados, ansiolticos, analgsicos y otros frmacos.
Los frmacos antimuscarnicos en general inhiben la secrecin
gastrointestinal pero suelen causar muchos efectos indeseables por su
poca selectividad. La pirenzepina y la telenzepina son frmacos que
bloquean con alguna selectividad al receptor M1, por lo que tienden a
reducir la secrecin gstrica. Igualmente, estn en estudio algunas dro-
gas, como la galamina, que actuaran modulando alostricamente la
accin muscarnica. Su uso en general, es de automedicacin y son muy
populares. Se utilizan como tratamiento sintomtico y no se busca la
causa de la enfermedad. Su uso es peligroso pues las asociaciones con
analgsicos pueden enmascarar el dolor de un abdomen agudo quirr-
gico (apendicitis, diverticulitis, etc.), retrasando y haciendo peligrar la
oportunidad quirrgica del paciente.
Diarrea Reacciones cutneas
Mareo Cefalea
Fatiga Nusea
Dolor abdominal Dolor muscular
Rash
Visin borrosa
Tabla N 3: Efectos adversos de los inhibidores de la bomba de
protones
Los efectos de los anticolinrgicos sobre el aparato digestivo son:
Disminuye el tono y el peristaltismo del estmago, con lo
que se retarda la velocidad de vaciamiento gstrico.
Disminuye el tono y el peristaltismo intestinal. Por esta accin
los atropnicos se podran utilizar en cuadros patolgicos que
cursan con espasmos o clico intestinal como las diarreas.
Disminuye el tono de la vescula biliar y de las vas biliares,
por lo que se utiliza Atropina para tratar clico biliar.
Antiespasmdicos.
Disminuye la secrecin salival.
Disminuye la secrecin gstrica cida. Estos frmacos fue-
ron los primeros en ser utilizados en el tratamiento de la
lcera pptica, pero no son muy eficaces. Para bloquear la
secrecin gstrica se necesita una dosis muy grande y por
ende, con muchos efectos colaterales.
La sensibilidad a los distintos anticolinrgicos, cambia en
los distintos rganos.
Efectos colaterales de los anticolinrgicos: Sequedad de boca,
visin borrosa, fotofobia, taquicardia, intolerancia al calor, constipa-
cin, retencin urinaria.
La Pirenzepina es el nico anticolinrgico que inhibe la secrecin
gstrica sin producir todos los efectos colaterales. Se une a los recep-
tores M1. Hoy en da existen frmacos ms eficaces para la lcera,
como los bloqueadores de la bomba de protones y los bloqueadores
de los receptores H1, que son ms usados que los anticolinrgicos.
En general se prefiere los anticolinrgicos sintticos
cuaternarios, ya que no atraviesan la barrera hemato enceflica. Entre
ellos tenemos a la anisotropina, al clidimio y al glicopirrolato. Estos
frmacos, por su nitrgeno cuaternario, no pasan al SNC y dentro de
sus reacciones adversas tenemos que por el hecho de bloquear los
receptores nicotnicos del ganglio simptico, producirn hipotensin
postural, ms conocido como ortostatismo.
Otro grupo de frmacos que se utiliza en el tracto digestivo son
las aminas terciarias, que no tienen carga elctrica y que tendran una
accin selectiva por el msculo liso gastrointestinal y del aparato uri-
nario. La accin anticolinrgica de estos frmacos es dbil. Dentro de
ellos tenemos a la Diciclomina y a la Oxibutinina, que tiene una fija-
cin exclusiva a nivel del tracto urinario [9;16].
Anlogos de la somatostatina: Octretido, lanretido: drogas que
afectan la funcin hormonal normal, generando inhibicin de la secre-
cin de clulas parietales, al parecer a travs de una accin mixta: direc-
ta en dichas clulas o por disminucin de la actividad de la gastrina.
Slo existen formulaciones intravenosas, restringindose su uso (expe-
rimental) al tratamiento de tumores gastrointestinales euroendcrinos.
Anticidos
Son bases dbiles, que ejercen su accin sobre el producto final
de la secrecin gstrica, es decir sobre el cido clorhdrico, al cual,
administrados en cantidades suficientes, son capaces de neutralizar
a travs de una reaccin qumica como esta:
HCl + XOH H2O + XCl
Esta reaccin puede hacer que el pH gstrico, que normalmente
puede alcanzar valores tan bajos como 1, tome un valor de alrede-
dor de 5.
Los frmacos ms usados se encuentran en presentaciones lqui-
das o en tabletas. Algunos de los ms usados son citrato de sodio, el
hidrxido de aluminio [Al (OH)3], el hidrxido de magnesio [Mg
(OH)2] el carbonato de calcio CaCO3] y el bicarbonato de sodio
[NaHCO3].
 Captulo 12 - Farmacologa gastrointestinal
La indicacin de los anticidos en la ERGE se basa en su capa-
cidad para neutralizar temporalmente la secrecin cida gstrica. El
poder tamponante del cido algnico es pequeo, y su mecanismo
de accin se basa en su efecto protector sobre la mucosa esofgica.
Ningn estudio controlado ha logrado demostrar que sean efectivos
en conseguir la curacin de la esofagitis. Aunque no todos los traba-
jos son concluyentes, varios han probado la superioridad de estos
frmacos frente al placebo en el alivio de los sntomas. La eficacia
de estos preparados parece similar, pero en algunos trabajos los
alginatos se han mostrado superiores a los anticidos. En la actuali-
dad, su indicacin principal consiste en la administracin a la de-
manda para controlar los sntomas diurnos. Su bajo costo, rapidez
de accin y la escasez y levedad de los efectos secundarios ha propi-
ciado su amplia difusin. De hecho, la ERGE es la causa principal
de consumo de anticidos en los pases occidentales [2].
Efectos adversos
Son frmacos de toxicidad baja, pero pueden generar en algunos
casos trastornos hidroelectrolticos, incluyendo casos raros de alcalosis
franca. Tambin pueden generar cierta retencin lquida, amn de los
sndromes clnicos relacionados con la administracin excesiva de
algn in (Hipofosfatemia, Hipercalcemia, Hipermagnesemia, etc.).
El hidrxido de magnesio presenta efectos catrticos, mientras que el
de aluminio tiende a generar constipacin, por lo que se recomienda
la combinacin de ambos.
Interacciones
Son debidas principalmente a la interaccin con la absorcin y/o
eliminacin de otras drogas (alteracin de los pH gstrico y urinario),
por lo que disminuyen la biodisponibilidad de compuestos de hierro,
teofilina, quinolonas, tetraciclinas, isoniacida, ketoconazol, etc.; mien-
tras que, por otra parte, pueden aumentar la absorcin de sulfas,
levodopa, etc. Pueden disminuir el metabolismo heptico de la ranitidina
y aumentar la eliminacin de ciertos frmacos como la aspirina y el
fenobarbital.
Se lo puede utilizar en ulcera pptica, reflujo gastroesofgico,
profilaxis de las lceras de estrs [16].
Protectores de la mucosa
Los protectores de la mucosa actan formando un parche que se
deposita en la lcera y esto impide el ataque de los cidos del estmago
en la zona daada Estos medicamentos no se absorben. En general,
estas drogas actan favoreciendo los mecanismos fisiolgicos de pro-
teccin de la mucosa gstrica y/o funcionando directamente como pro-
tectores (de cobertura).
Sucralfato
El mecanismo principal de accin del sucralfato se basa en su capa-
cidad para proteger la mucosa esofgica lesionada. Tiene, adems, la
ventaja adicional de inhibir la pepsina y absorber las sales biliares. En
el alivio de los sntomas se ha mostrado superior al placebo y a los
anticidos. Asimismo, los estudios controlados parecen demostrar su
eficacia en la curacin de las esofagitis. Carece prcticamente de efec-
tos secundarios por lo que es una buena alternativa para el tratamiento
de la ERGE en mujeres embarazadas y nios. Por su capacidad para
absorber las sales biliares puede utilizarse en el tratamiento de las
esofagitis alcalinas [17;18].
Agentes de cobertura
Estos agentes incluyen al Sucralfato (sulfato de sacarosa aluminio)
y a los preparados de bismuto coloidal (subsalicilato de bismuto). Su
accin, fundamentalmente local, est mediada por la propiedad que tie-
nen de fijarse de manera selectiva al tejido necrtico presente en la base
161
de las lceras. Sin embargo, tambin tendran alguna capacidad de au-
mentar la sntesis de prostaglandinas, con posible aumento en la secre-
cin de moco y bicarbonato [17].
Carbenoxolona
Es un derivado del cido glicirrcico, capaz de alterar la composi-
cin y cantidad del moco gstrico. Tiene cierto efecto mineralocorticoide,
que ha limitado su uso.
El dicitrato bismutato tripotsico, adems de producir una tapa
protectora de la mucosa, puede tener un efecto inhibidor de la bacte-
ria Helicobacter pilori, que se cree est relacionado con la etiologa
de la lcera [16].
Otro protector es el acexamato de zinc, que parece tambin esta-
bilizar los mastocitos e inhibir la secrecin de histamina.
Anlogos de las prostaglandinas
Aparte del efecto en la secrecin, estas drogas ejercen accin
protectora, aparentemente favoreciendo la secrecin de moco y bi-
carbonato en la mucosa gstrica.
Terapia de erradicacin del Helicobacter Pylori
Es un germen patgeno humano que coloniza la mucosa gstrica,
causando inflamacin de la misma, lo que al parecer estara relacio-
nado con el aumento del riesgo de enfermedad cido-pptica. En ca-
sos graves, este microorganismo debe ser eliminado (erradicacin),
para favorecer la curacin. Algunos de los agentes a los cuales el H.
pylori es sensible son el metronidazol, el tinidazol y la ampicilina.
Parece ser que esta bacteria es fundamental en la enfermedad
ulcerosa, por ello los tratamientos encaminados a tratar de erradicarla
de la pared del estmago son muy eficaces para evitar las recidivas
[18].
El Helicobacter Pylori est presente en todo el mundo, con una
frecuencia tal que, junto con las caries dentales, probablemente cons-
tituya la enfermedad infecciosa ms prevalente del ser humano.
La infeccin se asocia claramente a lcera pptica gstrica y
duodenal, adenocarcinoma y linfoma gstrico, pero la gran mayora
de los infectados slo desarrolla una inflamacin gstrica (gastritis
crnica activa), generalmente asintomtica, que no progresa hacia
otras consecuencias de mayor significacin clnica.
La erradicacin del Helicobacter Pylori est claramente indicada
en todos los pacientes portadores de una lcera duodenal o gstrica
que sean helicobacter pylori positivos, independientemente de la evo-
lucin clnica de la enfermedad, la presencia de complicaciones o la
asociacin con consumo de DAINES. Tambin est justificada la erra-
dicacin en pacientes con linfoma gstrico primario en etapas inicia-
les. La erradicacin en pacientes con lesiones erosivas gstricas y/o
duodenales, pero sin lcera, pudiera indicarse en casos sintomticos,
especialmente cuando existe un sndrome ulceroso.
Al elegir el rgimen de tratamiento, deben considerarse la facili-
dad de cumplimiento, la relacin costo-beneficio, desendose gene-
ralmente una terapia que implique una tasa de erradicacin superior a
80% [19;20].
Los regmenes estudiados hasta ahora incluyen preparados de
bismuto, antagonistas H2 y bloqueantes de la bomba de protones, en
combinacin con 1-3 antimicrobianos.
Monoterapia: Las tasas de erradicacin de H. pylori con
distintas monoterapias son muy bajas, tanto desde el punto
de vista clnico como bacteriolgico y solamente la
claritromicina alcanza resultados de alrededor del 38% (IC-
95%: 32-41%). Ninguno de los frmacos analizados mos-
tr resultados satisfactorios.
162 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Terapia dual: La combinacin de omeprazol y amoxicilina
ofrece tasas de erradicacin variables segn las distintas
dosis empleadas, pero en general son bajas, en torno al 62%.
La sustitucin del omeprazol por el lansoprazol, no mejora
los resultados obtenidos. La asociacin de omeprazol con
claritromicina mejora ligeramente los resultados compara-
dos con la anterior, obtenindose unos porcentajes de erra-
dicacin del 66%.
Triple terapia: El estudio MACH-I (Helicobacter: 1: 138-44.
1996.) ha comparado seis tipos diferentes de tratamiento, cada
uno incluyendo ms de 100 pacientes y ha llegado a la conclu-
sin de que las dos asociaciones que consiguen mayor eficacia
(en torno al 95%) en el tratamiento de la infeccin por el H.
pylori, son la formada por la administracin de omeprazol,
metronidazol y claritromicina (OAC) y la constituida por la
combinacin de omeprazol, metronidazol y claritromicina
(OMC), ambos tratamientos administrados durante 7 das. Se
trataba de un estudio multicntrico e internacional y a pesar de
existir una elevada proporcin de pacientes que eran resis-
tentes al metronidazol, no parece que ello influyese en los
resultados.
Cudruple terapia: En algunos estudios se ha valorado el pa-
pel del empleo simultneo de cuatro frmacos en la erradica-
cin del Helicobacter pylori. En general, los resultados no
superan a los obtenidos con las triples terapias (siendo inferio-
res en muchos casos). El cumplimiento teraputico es peor y
aumenta la incidencia de efectos secundarios por lo que em-
peora la relacin coste-beneficio y no son recomendables, al
menos como forma inicial de tratamiento [21;22;23].
Se suele realizar como tratamiento efectivo una de estas asociaciones:
Omeprazol (20 mg 1 vez al da) + amoxicilina (500 mg 4
veces al da) + claritromicina (500 mg 3 veces al da).
Dicitrato bismutato tripotsico (120 mg 4 veces al da) +
metronidazol (250 mg 3 veces al da) + tetraciclina (500 mg
4 veces al da).
Dicitrato bismutato tripotsico (120 mg 4 veces al da) +
metronidazol (250 mg 3 veces al da) + amoxicilina (500 mg
4 veces al da).
Frmacos procinticos gstricos
Metoclopramida
Tiene una absorcin oral rpida, con un efecto de 1er paso heptico
importante. Su biodisponibilidad es del 75%. Tiene una metabolizacin
heptica, con metabolitos inactivos con excrecin renal.
Tiene una amplia distribucin en el SNC -es la que ms pasa al
SNC- por lo tanto, va dar origen entre las reacciones adversas a efec-
tos tipo dopaminrgicos como signos extrapiramidales, aumento de
la prolactina, ansiedad y/o depresin (ver tambin captulo de
neurolpticos y antiemticos) [12].
Cisaprida
En general cierran el esfnter, cerrando la parte alta del estma-
go, favoreciendo el vaciamiento gstrico y por lo tanto son indirec-
tamente llamados procinticos intestinales: crean una onda normal
al vaciar el estmago que se transmite al intestino.
Mecanismo de accin: estn clasificados como antagonistas del
receptor D2 y la cisaprida no esta como anti D2. El mecanismo no
est claramente demostrado, se piensa que tanto Metoclopramida
como la Domperidona son antagonistas D2, pero no significa que
todos los antagonistas D2 acten como procinticos. Se sabe tam-
bin que ambos frmacos promueven la liberacin de Ach por las
neuronas parasimpticas. Se piensa tambin que interferiran con el
receptor serotoninrgico 5HT3 y 5HT4.
Estos frmacos, en general, aumentarn la presin del EEI, rela-
jarn la parte antral, estimularn el vaciamiento gstrico; por lo tan-
to, es un procintico intestinal y tambin son antiemticos.
No es anti D2 (pero todava no est claramente demostrado).
Prcticamente no pasa al SNC y tiene una cualidad que no tienen las
otras, aumentan la motilidad del colon, por lo tanto es directamente
procintico intestinal, en cambio la Metoclopramida y Domperidona
son indirectamente procinticos intestinales. Adems tiene buena
tolerancia pero puede dar diarrea por este efecto directo.
Domperidona
Es un derivado del Benzamidol, es un inhibidor del receptor D2,
pero tiene un mayor efecto perifrico que a nivel del SNC si la com-
paramos con la Metoclopramida, por ende, los efectos en SNC son
menores. Tambin son clasificados como procinticos y antiemticos.
No se recomienda su uso endovenoso por la posibilidad de muerte
sbita.
Farmacologa intestinal
Luego de la fase gstrica, el quimo pasa al duodeno, siendo neu-
tralizado por el vertido de secreciones alcalinas del pncreas, dejan-
do slo el grado de acidez necesario para que las enzimas intestinales
acten. El pncreas, adems de una alta concentracin de bicarbo-
nato (HCO3-) segrega varias enzimas, como amilasa, lipasa y otras,
como la tripsina, la quimotripsina y la carboxipeptidasa, que frac-
cionan las protenas que no son digeridas con la pepsina gstrica y
se activan slo en el intestino. Tambin participan las secreciones
biliares, incluyendo las sales biliares, que actan separando las gra-
sas en pequeas gotitas para que las enzimas del pncreas puedan
actuar y favoreciendo la absorcin de lpidos; las sales biliares vuel-
ven al hgado posteriormente (circulacin enteroheptica). El pro-
pio intestino delgado participa tambin con su propia secrecin que
incluye lquido, moco y diversas enzimas (peptidasas, disacaridasas
y lipasas). La funcin motora incluye contracciones de mezcla y de
propulsin (peristaltismo). Aunque puede darse en el estmago y en
el colon, la mayor parte de la absorcin se da en el intestino delga-
do, gracias a procesos de transporte activo y difusin, que se facili-
tan por la disposicin de la mucosa intestinal, en repliegues que
aumentan el rea de contacto (150 m2) [25].
El contenido del intestino delgado pasa al intestino grueso (co-
lon) a travs de la vlvula ileocecal, donde hay microorganismos que
forman la flora intestinal. Las principales funciones del colon inclu-
yen la absorcin de agua y electrlitos (en sus porciones proximales,
sobre todo) as como el almacenamiento y posterior propulsin de las
heces. La mayor parte de la secrecin del intestino grueso es mucosa,
aunque ante fenmenos de irritacin pueden secretarse tambin H2O
y electrlitos. El papel de las bacterias intestinales incluye la lisis de
la fibra (celulosa CO2, CH4, H2), pero tambin la formacin de cier-
tas sustancias, incluyendo vitamina K (importante porque la absorbi-
da con los alimentos puede ser insuficiente). El paso final de la
digestin est representado por la expulsin de las heces, en el proce-
so de la defecacin [25].
Laxantes
El proceso de la digestin incluye funciones de secrecin, de con-
traccin (mezcla y propulsin) y absorcin. Aparte de la consecucin
de nutrientes, es importante la conservacin de agua y electrlitos,
por lo que los mismos se reabsorben en gran medida con gran depen-
dencia de la velocidad del trnsito intestinal, ya que si este se prolon-
ga, la absorcin hidroelectroltica es excesiva, generando heces
desecadas, muy duras, que hacen difcil el acto de la defecacin, mien-
 Captulo 12 - Farmacologa gastrointestinal
tras que, en el segundo caso, la reabsorcin es insuficiente, perdin-
dose ms lquido de lo habitual.
El primero de los casos planteados corresponde a una manifes-
tacin conocida como constipacin o estreimiento, caracterizado
por trnsito enlentecido, disminucin en el nmero habitual de
defecaciones y dificultad en la defecacin. El segundo de los casos
se refiere a la diarrea, trastorno en el cual, bien sea por aumento de
la cantidad de lquido (diarreas secretoras) o por disminucin de
la absorcin del mismo aumenta el volumen fecal, con aumento del
nmero habitual de defecaciones y trnsito intestinal aumentado. Es
de destacar que la frecuencia de defecaciones (hbito intestinal)
vara mucho de persona a persona, en rangos que van desde 3 veces
al da hasta 3 veces por semana; por tanto, cuando se considere el
planteamiento de la presencia de los trastornos mencionados, debe
considerarse el hbito intestinal de cada individuo [26;27].
Por ltimo, debe entenderse que estos trastornos no representan
patologas propiamente dichas, sino manifestaciones de enfermeda-
des subyacentes, para las cuales se debe realizar el diagnstico apro-
piado para la instauracin de la terapia especfica. As, los frmacos
que se consideraran a continuacin, laxantes y antidiarreicos son,
en general, de uso paliativo de la constipacin y la diarrea [12].
Dado lo ya explicado, se hace evidente que los laxantes o
catrticos deben actuar aumentando el volumen fecal, generando
deposiciones ms blandas. Esto puede lograrse a travs de los si-
guientes mecanismos generales:
Retencin de agua en el colon
Accin directa en la mucosa intestinal, reduciendo la absor-
cin de H2O y electrlitos, adems de favorecer la secrecin
Aumento de la motilidad intestinal, generndose un trnsito
ms veloz
Cabe destacar que generalmente cualquiera de estos mecanismos
tiende a favorecer a los dems, ya que el aumento del volumen del
contenido luminal intestinal incrementa reflejamente la motilidad,
mientras que el aumento de sta, reduce el contacto de la mucosa con
el contenido hidroelectroltico luminal, haciendo que el mismo tenga
menor oportunidad de ser reabsorbido, lo que genera un crculo favo-
rable para el alivio del estado.
Usos de los laxantes
Pese a su uso indiscriminado por la preocupacin popular acer-
ca de lo que es un hbito intestinal adecuado, en realidad, slo hay
unas pocas indicaciones incuestionables de la administracin de es-
tos frmacos, como los son los casos en los que es deseable la re-
duccin del esfuerzo defecatorio (pacientes en recuperacin de infarto
al miocardio o de algunas cirugas, pacientes con lesiones dolorosas
que afecten la regin perianal como hemorroides y fisuras, pacien-
tes con defectos de la pared abdominal como hernias).
Adicionalmente, se utilizan previamente a la realizacin de cirugas
y/o exmenes con los cuales el contenido intestinal pueda interferir. Por
ltimo, tienen ciertos usos en la remocin de txicos del tracto
gastrointestinal, haciendo que los mismos no sean absorbidos [27].
Efectos adversos
En general se derivan de su mecanismo general de accin, pu-
diendo causarse diversos trastornos gastrointestinales, en particular
catarsis excesiva, clicos abdominales intensos, etc. Adems, en
aquellos casos en los que se generan evacuaciones acuosas francas,
pueden ocasionarse trastornos hidroelectrolticos, incluyendo gra-
dos variables de deshidratacin [12].
Laxantes de masa o de volumen
En general se trata de preparados de origen vegetal que son
indigeribles por la composicin compleja que tiene la pared celular.
163
As, estos preparados forman geles en el colon, los cuales originan
retencin de agua luminal y aumento concomitante del peristaltismo.
La mejor manera de conseguir este efecto laxante es a travs del au-
mento del contenido de fibra en la dieta (frutas, alimentos integra-
les), siendo la manera de eleccin de tratamiento de casos leves a
moderados de constipacin. Algunos preparados que actan por este
mecanismo son el bran, el psyllium y la metilcelulosa. Aunque no
sufren modificacin importante por parte del organismo, las bacte-
rias de la flora intestinal humana s pueden tener accin sobre estos
preparados.
Laxantes salinos u osmticos
Se trata de agentes poco o nada absorbidos desde el colon, por
lo que generan un efecto osmtico que favorece la retencin acuosa
(aumento concomitante de la motilidad). Entre los salinos se en-
cuentran el sulfato de magnesio (MgSO4), el hidrxido de magnesio
o leche de magnesia [Mg (OH)2], el fosfato sdico (NaPO4) y el
citrato de magnesio. Existen diversos carbohidratos que son poco
absorbibles, por lo que causan el mismo efecto; entre ellos se en-
cuentran la lactulosa, la glicerina, el sorbitol y el manitol [27].
Laxantes estimulantes de la mucosa (irritantes)
Estos agentes (o sus metabolitos) son capaces de aumentar la
motilidad intestinal aparentemente a travs de mecanismos que in-
cluyen la inhibicin de la ATPasa Na+/K+ y posiblemente un incre-
mento de la sntesis de prostaglandinas. Se incluyen derivados del
difenilmetano (fenolftalena, bisacodilo) y de la antraquinona (sen,
cscara sagrada, sbila, ruibarbo, loe).
Laxantes de accin surfactante o detergente
Son surfactantes aninicos, que permiten mejor mezcla del mate-
rial fecal (agua, lpidos, etc.), reblandecindolo. Estos agentes incluyen
a los docusatos, los poloxmeros, los cidos biliares (dehidrocolato) y
el aceite de ricino. Es destacable el uso de cidos biliares, puesto que se
basa en su funcin fisiolgica de emulsificacin. El aceite de ricino (acei-
te de castor) se metaboliza a ricinoleato en el intestino delgado, gene-
rando una accin catrtica muy potente.
Aceites minerales lubricantes
Su uso es frecuente cuando es necesaria la evacuacin de heces
fcilmente y sin esfuerzo, por ejemplo en el posoperatorio anorectal
y sobre todo en la gente de cierta edad facilitan la evacuacin del
contenido intestinal. Pueden ser administrados va oral o en forma
de enemas, lubrican las paredes haciendo ms evanescente el conte-
nido y facilitando la traslacin. De los mencionados a continuacin
prcticamente la vaselina lquida es el de mayor uso. Los supositorios
de glicerina se indican en los lactantes.
Vaselina
Glicerina
Aceite de ricino
Segn su mecanismo, los laxantes tienen una rapidez de accin
variable, generando grados diversos de reblandecimiento fecal.
Antidiarricos
Los mecanismos generales de accin son los opuestos a los mos-
trados para los laxantes, incluyendo, por ejemplo, la disminucin de
la motilidad intestinal y los efectos secretorios de las hormonas
gastrointestinales. Adicionalmente, son importantes tambin algunas
acciones de adsorcin de toxinas que puedan afectar la funcin intes-
tinal. Es de recalcar que, en casos de diarrea, especialmente en nios,
existe el peligro importante de la deshidratacin, por lo que las medi-
das de mantenimiento hidroelectroltico (sueros de rehidratacin oral)
son cruciales, sumadas al diagnstico y tratamiento especficos [28].
164 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Opioides son antidiarreicos propiamente dichos, pero aumentan la consisten-

La loperamida y el difenoxilato son opiceos, narcticos y
agonistas puros de los receptores de la corteza cerebral. Ambos ac-
tan sobre el reflejo peristltico intestinal -en forma ms potente la
loperamida- dando lugar a constipacin acentuada que mejora apa-
rentemente la diarrea. En realidad, propician acmulo de secrecin
intestinal, secuestro de agua en la luz del intestino y desarrollo de
grmenes invasores, adems de otras complicaciones. Con el conoci-
miento de su toxicidad, se prohibi la comercializacin de estos pro-
ductos en algunos pases, dejando nicamente la forma de comprimidos
para adultos [29].
Mecanismo de accin: Al inhibir la motilidad intestinal, inhiben
la salida de agua producida por el alimento, frenando as la motilidad
intestinal. Los preparados galnicos del opio pueden ser una alter-
nativa en diarreas incoercibles como las del clera.
Dos frmacos, difenoxilato y loperamida, derivados de la
Meperidina, estimulan los receptores mu kappa al igual que la mor-
fina y los otros opiceos, pero son ms especficos ya que actan
exclusivamente al nivel de la mucosa intestinal, son de accin tipo
opiceo, pero no producen analgesia.
El Difenoxilato pasa la barrera hematoenceflica y puede producir,
si es mal usado, un sndrome de sedacin (altas dosis) y cierto grado de
depresin respiratoria. Si se utiliza por un tiempo prolongado, sin tratar
la causa de la diarrea, puede llegar a producir atona intestinal. No debe
ser usado en nios ni en pacientes con ictericia obstructiva.
En cambio, la Loperamida, prcticamente se absorbe en mu-
cha menos cantidad. Ejerce un efecto local en el intestino. Es ms
selectivo, no produce efectos centrales, no hay posibilidad de pro-
ducir depresin pero s se puede llegar a producir cierto grado de
atona intestinal y por lo tanto tampoco debe ser usado en nios
pequeos ni gente con ictericia obstructiva.
Dada su tendencia a causar adiccin, generalmente se combinan
con anticolinrgicos, los cuales, adems de potenciar su accin, causan
efectos indeseables molestos (boca seca, visin borrosa, etc.) [26].
Adsorbentes
Actuaran a travs de la absorcin y adsorcin de agua y com-
puestos solubles, pudiendo tener un papel en la eliminacin de toxi-
nas bacterianas. Agentes: Caoln, pectina.
Anticolinrgicos
Capaces de disminuir las funciones secretoras y de motilidad
gastrointestinal. Se usan en combinacin con opioides. El prototipo
es la atropina [12].
Otros
Otros agentes con potencial efecto antidiarreico son los prepara-
dos de bismuto (por adsorcin de toxinas) y el octretido (disminu-
cin de secreciones gastrointestinales). Los suplementos de fibra no
cia fecal, mejorando las sensaciones subjetivas del proceso [30].
El subsalicilato de bismuto se puso de moda como antidiarreico
despus de ms de 80 aos de existencia en el mercado. El subsalicilato
de bismuto sufre biotransformacin en el intestino en cido saliclico
y bismuto insoluble. El primero se absorbe en ms de 90%, en tanto
que el segundo lo hace en cantidades menores a 0.005%; cabe hacer
notar que se sospecha que este valor tan bajo podra no ser real ya
que las tcnicas para deteccin de bismuto tienen un lmite por deba-
jo del cual, aunque lo hubiera, ya no cuantifican a este agente. Algu-
nos estudios clnicos sugieren que este medicamento puede causar
efectos secundarios indeseables, algunos leves como mareos, cefa-
lea, constipacin y evacuaciones obscuras; otros sin embargo, de
mayor envergadura como ataxia, mioclonus, temblores y encefalopata
con confusin, delirio y convulsiones. Por su contenido de salicilato,
tambin debe tenerse en mente el sndrome de Rey, amn que el
bismuto puede causar interaccin farmacolgica con hierro, calcio,
warfarnicos, tetraciclinas y antidiabticos orales. Se pueden usar otras
sales de bismuto, con menos efectos colaterales [31].
Conclusiones
El tratamiento de la enfermedad ulcerosa se ha ido modificando
con la evolucin y mayores conocimientos sobre la fisiologa de la
secrecin gstrica. La introduccin del omeprazol y sus derivados
han modificado los ndices de curacin comparado con los anti-H2 en
lcera gstrica. Son algo mejores en lcera duodenal y significativa-
mente mejores en esofagitis por reflujo. Su principal caracterstica es
que el perodo de curacin es corto, produciendo al tiempo el alivio
de la sintomatologa y el proceso de cicatrizacin. Los efectos secun-
darios de importancia son menores, no superan el 1% de los casos.
En cuanto a las farmacologa pese al uso indiscriminado de laxan-
tes por la preocupacin de los pacientes acerca de lo que es un hbito
intestinal adecuado en realidad slo hay unas pocas indicaciones
incuestionables de la administracin de estos frmacos, como en los
casos en que es deseable la reduccin del esfuerzo defecatorio (pa-
cientes en recuperacin de infarto al miocardio o de algunas cirugas,
pacientes con lesiones dolorosas que afecten la regin perianal
hemorroides y fisuras, pacientes con defectos de la pared abdomi-
nal: hernias).
Referente al uso de antidiarreicos, los mecanismos generales de
accin son los opuestos a los mostrados para los laxantes, incluyen-
do por ejemplo la disminucin de la motilidad intestinal y los efectos
secretorios de las hormonas gastrointestinales, campo ste en conti-
nuo desarrollo. Es de subrayar que en casos de diarrea especialmen-
te en infantes existe el peligro importante de la deshidratacin, por
lo que las providencias de mantenimiento hidroelectroltico y solu-
ciones de rehidratacin oral y parenteral, sumadas al diagnstico y
tratamiento son cruciales.

Reblandecimiento fecal Reblandecimiento o semifluidificacin fecal Evacuaciones lquidas

1-3 das 6-8 horas 1-3 horas

Laxantes de volumen Laxantes irritantes Laxantes osmticos (dosis altas)

Laxantes surfactantes Aceite de ricino

Lactulosa

Tabla N 4: Tiempo de accin de los laxantes

 Captulo 12 - Farmacologa gastrointestinal
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Farmacologa de los antiemticos
Regina Gualco, Miguel ngel Paladino
Introduccin
Las nuseas y los vmitos son manifestaciones de diversos
estados subyacentes incluyendo el embarazo, la cinetosis, diversos
trastornos gastrointestinales, infarto, toxicidad farmacolgica (so-
bre todo en la quimioterapia), etc. Aunque no se conocen todos los
mecanismos implicados en el reflejo nausea-vmito, se sabe que
existe una zona gatillo o Centro del Vmito, ubicado en la forma-
cin reticular de la medula espinal. Este centro tiene propiedades
quimiorreceptoras, al parecer reguladas por accin dopaminrgica,
serotoninrgica e histaminrgica. Por esto, los frmacos obvios que
puedan tener accin antiemtica son los bloqueantes de los recepto-
res respectivos: metoclopramida y fenotiacinas (antidopaminrgicos),
ondansentrn (antiserotoninrgico), difenhidramina (antihistamnico).
Las nauseas y vmitos posoperatorios (NVPO) complican la
vida tanto a los pacientes como a los cuidadores de la salud que los
atienden. La incidencia de vmitos y nauseas postoperatorias vara
entre el 20% al 30% dependiendo de la ciruga y factores del pa-
ciente [1]. Puede ser especialmente penosa en ciruga de da. Son
muy pequeas las experiencias de disconfort del paciente, pero se
ha informado que la persistencia de sntomas causa una demora en
la vuelta a la actividad normal en ms de un da [2]. Las nausea y
vmitos pueden aplazar el alta de la sala de despertar (SD) por enci-
ma de los esfuerzos materiales y humanos [3] y si es suficientemen-
te severa, puede requerir la admisin en el hospital. Para el paciente
de ciruga de da, dependiente de los miembros de la familia (y com-
paas de seguros), esto representa ms de un inconveniente. Aun-
que la profilaxis de rutina parecera apropiada, la eleccin de agentes
antiemticos es amplia, y algunos demasiado caros en funcin del
costo-beneficio para usarlos de rutina. Esta revisin examinar los
mecanismos de los VNPO, algunas opciones del tratamiento, estra-
tegias, y enfocar la atencin en la utilizacin y los costos.
Farmacologa del vmito
El vmito es la expulsin brusca de todo o parte del contenido
gstrico a travs de la boca, pero no todos los vmitos tienen el
mismo origen ni son mediados por los mismos receptores y vas
nerviosas aferentes y eferentes, de ah que no todo tipo de vmito
se trate farmacolgicamente igual.
Muchos estmulos son capaces de desencadenar el vmito: la
dilatacin del estmago por sobrealimentacin, la irritacin de la
mucosa gstrica, la visin de objetos desagradables o la percepcin
de su olor, la estimulacin de la mucosa farngea o del aparato
vestibular, los txicos o los medicamentos son algunos de ellos.
Los reflejos autonmicos, como los somticos, se encuentran
organizados dentro del sistema nervioso central en orden de jerar-
qua. Los simples, como el de contraccin vesical, se integran en la
mdula espinal; otros ms complejos, como el que regula la presin
arterial, tienen su centro de integracin en el bulbo raqudeo, como
el de la deglucin, la tos, el estornudo, las nuseas y los vmitos.
La va aferente hacia el centro del vmito (centro integrador) loca-
lizado en la formacin reticular del bulbo depende del origen del est-
Captulo 13
mulo que inicia el reflejo; si los impulsos provienen del diencfalo o del
sistema lmbico, como ocurre en el caso de estmulos emocionales (olo-
res, imgenes), no recorren las aferencias vgales o simpticas, como
sucede cuando se originan en el aparato digestivo (irritantes, etc.), sino
que llegan por vas neuronales de integracin.
En las paredes laterales del cuarto ventrculo se encuentra la
zona quimiorreceptora disparador bulbar (ZQRG); las sustancias
qumicas circulantes (txicos, drogas, etc.) al ponerse en contacto
con sus clulas son capaces de originar nuseas y vmitos. Una vez
estimuladas, las clulas se conectan con el centro integrador bulbar
desde donde parten las vas que completan el reflejo emtico.
Muchos neurotransmisores han sido involucrados en la cadena de
sinapsis que finaliza con el acto del vmito. Los neurorreceptores im-
plicados son: colinrgicos, serotoninrgicos, dopaminrgicos e
histaminrgicos, relacionados con el centro integrador bulbar, y es so-
bre la base de estos hallazgos que han surgido las diferentes opciones
farmacolgicas para el control de los vmitos de diversas etiologas.
Los acontecimientos que siguen a la estimulacin del centro bulbar
son bien conocidos; la glotis se cierra, la respiracin se suspende du-
rante la inspiracin, los msculos de la pared abdominal se contraen,
aumenta la presin intraabdominal, el esfago y el esfnter del cardias
se relajan y el contenido gstrico es arrojado hacia el exterior.
Fisiopatologa del vmito
Para la comprensin del fenmeno de regurgitacin o vmito y
secundariamente aspiracin, es importante el conocimiento de la fi-
siologa y fisiopatologa de la unin gastroesofgica y la laringe. El
reflujo gastroesofgico se vincula a varios mecanismos:
El ngulo en que el esfago alcanza el fondo gstrico.
La longitud del esfago intraabdominal.
La pinza diafragmtica.
Esfnter esofgico inferior
Sin duda el obstculo ms importante en la prevencin del reflujo.
El EEI es una zona mas funcional que anatmica, de 2 a 5 cm de largo,
ubicada tanto por encima como por debajo del diafragma. En sujetos
168 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
sanos, existe un reflejo adaptativo que aumenta la presin del EEI al
aumentar la presin intraabdominal, previniendo as el reflujo. Esta res-
puesta es anormalmente baja en pacientes con sntomas de reflujo o que
han recibido atropina. El tono de reposo del EEI es una propiedad in-
trnseca del msculo en esa regin, pero puede ser influenciado por una
amplia variedad de influencias nerviosas, hormonales o farmacolgicas.
La tendencia al reflujo no est relacionada a la presin del EEI, sino a la
llamada Presin de Barrera, que corresponde a la diferencia entre la
presin gstrica y la presin del EEI. La presin de barrera crtica, bajo
la cual existe una mayor posibilidad de regurgitacin, es de 13 mmHg.
Sin embargo, debe tenerse presente que con presiones de barrera nor-
males puede tenerse reflujo si hay un aumento de la presin intragstrica.
Normalmente se requieren presiones gstricas de 26 mmHg para
producir reflujo (entre 7.5 y 44 si el estmago est descendido o
ascendido, respectivamente). El paciente que tose, que hace un esfuer-
zo, la obstruccin respiratoria, y la ventilacin a presin positiva, son
situaciones habituales en anestesia que desencadenan presiones
intragstricas susceptibles de provocar reflujo.
Frmacos antiemticos
El grupo de frmacos antiemticos es muy vasto; una breve revi-
sin de los principales representantes y sus mecanismos de accin es
interesante para facilitar la seleccin en diferentes circunstancias. A partir
del conocimiento de la neurofisiologa del vmito comenzaron a
intentarse diversos tratamientos basados fundamentalmente en la inhi-
bicin de los neurotransmisores involucrados.
Antagonistas de los receptores histaminrgicos
Aunque se utilizan con ms frecuencia en la prevencin de la
cinetosis, los antagonistas de los receptores H1 (histaminrgicos) con
propiedades anticolinrgicas prominentes, a menudo son includos en
los regmenes antiemticos, en parte como profilaxis para reducir los
efectos colaterales extrapiramidales de los neurolpticos.
Los ms utilizados son:
Ciclizina
Meclizina
Difenhidranina
Actan sobre los vmitos de origen vestibular. Tienen muchos
otros efectos, adems de bloquear la histamina al nivel de los rga-
nos blancos donde se producen los mayores efectos, tambin actan
a nivel vestibular; pero existen frmacos ms especficos, como la
Ciclizina. Mientras que las otras dos no lo son tanto, son muy bue-
nas anti H1.
Antagonistas de la dopamina
El papel de la dopamina como inductor del vmito en el nivel de
la ZQRG y como mediador de los efectos motores en el estmago
proporcion las bases para que una cantidad de agentes con accin
antagonista sea utilizada en el tratamiento del vmito. No hay duda
de que los receptores dopaminrgicos desempean un papel impor-
tante en la estimulacin de los centros cerebrales del vmito, lo que
explica el efecto antiemtico de los antagonistas de la dopamina.
Las butirofenonas, en especial las que se presentan para admi-
nistracin parenteral como el droperidol, se han utilizado como alter-
nativas probables en relacin con la anestesia. La metoclopropamida
es otro bloqueante dopaminrgico utilizado en el mbito quirrgi-
co; su efecto antiemtico se basa en la inhibicin de los receptores
en la ZQRG y a su accin procintica gastrointestinal. Aunque esta
droga no tiene efectos antipsicticos tiles puede producir sntomas
extrapiramidales significativos, en especial en dosis intravenosas;
la defenhidramina es til en la prevencin de estos sntomas.
El Droperidol es un antiemtico altamente efectivo con una larga
duracin de accin (8 horas o ms). Es una butirofenona con alguna
accin noradrenrgica, serotoninrgica y receptor GABA, como tam-
bin su antagonismo primario a receptores dopaminrgicos [22]. Los
efectos colaterales incluyen sedacin (est en la misma clase de me-
dicacin que el haloperidol), agitacin (especialmentre en pacientes
peditricos), disforia y diskinesias. Su uso est relativamente contra-
indicado en pacientes con Parkinsonismo u otras enfermedades con
un estado de depleccin central de dopamina. La dosis usual est so-
bre 75 g/Kg (sobre 5 mg, en un adulto de 70 Kg). Sin embargo, a
este nivel los efectos colaterales son ms frecuentes y la sedacin
puede retrasar la anestesia y/o alta de la RR [5].
Entre los antiemticos se destaca la metoclopropamida, cuya fun-
cin es bloquear los receptores dopaminrgicos y serotoninrgicos y
producir efectos colaterales como distona y sedacin en un bajo por-
centaje de pacientes (4-15%). La metoclopropamida tiene una serie
de efectos farmacolgicos potencialmente beneficiosos en el pacien-
te, relaja el piloto y el duodeno, facilitando el vaciamiento gstrico,
aumenta la presin del EEI y la presin de barrera, aumenta la motilidad
del intestino delgado. Tiene propiedades antiemticas centrales al inhi-
bir tanto el centro del vmito como la zona quimorreceptora gatillo del
vmito. Las dosis usuales son 0.10 a 0.25 mg/Kg.
Sus acciones son mediadas centralmente a travs de un efecto
antidopaminrgico y perifricamente estimulando la liberacin de
acetilcolina, especialmente a nivel del tracto gastrointestinal supe-
rior. Su efecto es ms predecible tras la administracin parenteral
por el alto y variable grado de metabolismo heptico en el primer
paso, tras la administracin oral.
Al inyectar 20 mg de metoclopropamida (0.15 a 0.3 mg.Kg) por
va EV en pacientes traumatizados en quienes se ha demostrado
radiogrficamente estmago lleno, se produce vaciamiento del es-
tmago en 30 minutos; lo mismo se ha demostrado en embarazadas
en trabajo de parto o sometidas a aborto teraputico, y en nios.
Aunque su efecto puede comenzar a los 20 minutos, se recomienda
esperar hasta 30 min con comidas livianas y 75 a 90 min con comi-
das pesadas para obtener un efecto ptimo.
Puesto que algunos grupos no han demostrado su efecto, es pro-
bable que sea ms efectiva en modificar la motilidad gstrica cuan-
do est empeorada por algn factor predisponente, aunque no puede
revertir la inhibicin de la motilidad gstrica producida por los
opiceos.
Dosis altas, especialmente en nios, pueden asociarse a agita-
cin, irritabilidad, confusin y sndrome extrapiramidal.
 Captulo 13 - Farmacologa de los antiemticos
Bloqueo de los receptores serotoninrgicos
El clorhidrato de ondasentrn es un frmaco de introduccin en
el mercado en la dcada del 90. El desarrollo de nuevos agentes
antiemticos se bas en el bloqueo de los receptores serotoninrgicos;
en 1987 comenzaron las investigaciones con el ondasentrn,
bloqueante selectivo de los receptores 5-HT3.
Su mecanismo de accin es a nivel central y perifrico. Bloquea a
los receptores SHT, a nivel del ncleo del tracto solitario y el rea
postrerna del SNC y perifricamente, sobre las terminales nerviosas
aferentes vagales en el tracto gastrointestinal. Se absorbe por va di-
gestiva y tiene una biodisponibilidad de 60%.
Es metabolizado en el hgado y excretado principalmente como
metabolitos inactivos por orina y heces. La vida media de elimina-
cin es aproximadamente de 3 horas y la dosificacin depende de la
indicacin teraputica.
Para la prevencin de las nuseas y vmitos posoperatorios pue-
den darse 8 mg va oral una hora antes de la anestesia, seguidos por
dos dosis de 8 miligramos a intervalos de 8 horas, o una nica dosis
de 4 mg va intravenosa lenta durante la induccin anestsica. Para
el tratamiento de las nuseas o vmitos posoperatorios se recomienda
la administracin intravenosa lenta de 4 mg de ondasentrn. Su uso
est indicado en los vmitos ocasionados por radiaciones teraputi-
cas y citostticos. En algunos estudios se ha observado que una do-
sis de 8 mg de ondansetrn es tan eficaz como la dosis de 32 mg
aprobada por la FDA.
Logra prevenir los vmitos en personas predispuestas luego de la
ciruga o los viajes. Carece de efectos colaterales extrapiramidales y
no produce sedacin. La accin general del ondasentron sobre el orga-
nismo no es importante a las dosis usuales. No altera la frecuencia ni el
gasto cardaco. La presin arterial no vara prcticamente en el pico de
mxima accin. No es depresor respiratorio ni potencia el efecto de
otras drogas. No altera la cascada de la coagulacin, ni acta sobre las
plaquetas, pese a que esta tiene receptores SHT3.
Los efectos adversos descritos han sido: mareos, rubor ceflico
y abdominal alto y constipacin en el tratamiento continuado. Pue-
de aumentar las aminotransferasas.
El dolasetrn, un antagonista selectivo de los receptores
serotoninrgicos 5-HT3 parecido al ondansetrn, se encuentra dis-
ponible para la prevencin oral e intravenosa de las nuseas y los
vmitos causados por la medicacin antineopalsica y para la pre-
vencin y el tratamiento de las nuseas y los vmitos posoperatorios.
El dolasetrn se metaboliza rpidamente en el plasma y el hgado a
hidrodolasetrn, un metabolito activo que es biotransformado en el
hgado por los citocromos CYP2D6 y CYP3A4, y se elimina princi-
palmente en la orina y parcialmente en las heces con una semivida
de aproximadamente 8 horas. La eficacia del dolasetrn como
antiemtico parece ser comparable a la de otros antagonistas del
receptor 5-HT3. El dolasetrn IV tambin se ha mostrado equiva-
lente al granisetrn. Los efectos adversos del dolasetrn son pareci-
dos a los del ondansetrn y el granisetrn. Pueden aparecer cefalea
leve y mareos. Los cambios transitorios del ECG (prolongacin de
PR, QTC y JT y ensanchamiento del QRS) son dependientes de la
dosis, normalmente carecen de significacin clnica y suelen remitir
espontneamente. El dolasetrn administrado durante 24 meses au-
ment la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en
los ratones.
El dolasetrn es eficaz en la prevencin de las nuseas y los
vmitos agudos causados por la quimioterapia anticancerosa, pero
no ofrece ventajas clnicas frente al ondansetrn o el granisetrn.
Tropisetron
Es un bloqueante de los receptores de serotonina, sustancia que
acta en el cerebro e intestino.
169
En los ltimos aos se han elaborado algunos frmacos que tie-
nen selectividad sobre los receptores de la SHT3 inhibiendo su fun-
cin, lo que ha evitado la presencia nociva del factor emtico. En un
principio estos frmacos se han usado en la quimioterapia debido a
que sta condiciona citotoxicidad y alta incidencia de nusea y vmi-
to. Dentro de estos frmacos inhibidores de 5HT3, con una alta selec-
tividad se encuentra el tropisetrn, el cual tiene como caracterstica
importante una semejanza estructural con la 5-hidroxitriptamina, que
le permite actuar en los sitios perifricos y/o centrales; su inicio de
accin ocurre en 20 minutos aproximadamente y su absorcin total
por va oral dentro de las 2 horas, alcanzando su meseta farmacolgica
de accin mxima a las tres horas. Tiene una unin a protenas mode-
rada de aproximadamente 70%, lo que le permite tener una vida me-
dia de ocho horas; su estructura se modifica poco en su primer paso
por el hgado, sufriendo su principal transformacin a travs del sis-
tema oxidativo por medio de la cadena enzimtica del citocromo P450
IID6; por lo mismo, tiene una duracin de accin de 24 horas, aproxi-
madamente. Como efectos colaterales se cuentan: cefalea, constipa-
cin ligera y efectos extrapiramidales, tales como ataxia, temblor fino
y/o calambres en aproximadamente 0.2% de los pacientes.
En la revisin de la literatura sobre quimioterapia se encontr una
similitud entre el mecanismo de accin de los frmacos utilizados y la
irritacin producida por el CO2 en la ciruga laparoscpica, que cedie-
ron con el uso del tropisetrn por va parenteral en este tipo de ciruga.
Los efectos adversos que puede producir el uso del tropisetrn
son generalmente leves y de carcter transitorio. Los ms frecuentes
son: dolor de cabeza, sensacin de calor, diarrea, estreimiento, som-
nolencia y elevacin de las transaminasas. Raramente puede producir
dolor torcico y reacciones de hipersensibilidad [10;11].
Interacciones de drogas antiemticas
Las benzodiazepinas, en especial el lorazepam, pueden aumentar la
efectividad de los regmenes antiemticos. La dexametasona y otros
glucocorticoides parecen tener acciones antiemticas y pueden mejorar
la eficacia de los regmenes antiemticos en algunos pacientes portado-
res de cncer, aunque los mecanismos subyacentes son poco conocidos.
La dexametasona, presumiblemente acta inhibiendo la sntesis de
prostaglandinas, pero no est indicada para los pacientes intervenidos
quirrgicamente por sus efectos sobre la inmunidad.
La asociacin metaclopramida-dexametasona da muy buenos re-
sultados con menos efectos colaterales que la administracin indivi-
dual de cada una y produce menos sedacin. Los pacientes que reciben
esta combinacin y otras drogas, como el lorazepam, refieren mayor
bienestar y menos ansiedad; aunque la sedacin es mayor no se ob-
servan cuadros de depresin respiratoria y slo en forma aislada se
presentaron episodios de enuresis. Con la tercera droga la difenhidra-
mina se logra un buen control de los efectos extrapiramidales y se
170 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
reduce en grado significativo la frecuencia de las nuseas y los vmi-
tos, probablemente por el bloqueo que este ltimo frmaco ejerce
sobre los receptores histamnicos de la zona disparadora en el siste-
ma nervioso central.
Como dijimos ms arriba la prevencin es la mejor teraputica
del vmito.
Los vmitos posoperatorios
Dentro de las numerosas maniobras para disminuir la inciden-
cia de vmitos posoperatorios resaltaremos las ms efectivas
estadsticamente.
Colocacin de sonda nasogstrica intraoperatoria para
descomprimir el estmago. La misma deber ser retirada
antes de la extubacin del paciente, previa aspiracin del
contenido gstrico.
Evitar la aspiracin de secreciones en planos superficiales
de anestesia.
Hidratacin intraoperatoria adecuada.
No administrar lquidos orales anticipadamente, ni deam-
bular precozmente.
Factores de Riesgo para NVPO
Ciertos factores de riesgo son inevitables, como los ocasionados
por el procedimiento y otros asociados a pacientes particulares. Cuando
estos no pueden modificarse, y estn presentes, debe perseguirse una
profilaxis diligente. La eleccin del anestsico es un factor que el
anestesilogo debe controlar.
Factores quirrgicos
Los siguientes tipos de ciruga se han correlacionado con una in-
cidencia ms alta de NVPO: Laparoscopia (especialmente
ginecolgica), estrabismo, odo medio, orquidopexia, estmago, duo-
deno, vescula y litotripsia. El alargamiento de la ciruga est
correlacionado con el riesgo de NVPO, quizs como resultado de un
incremento de la duracin de la anestesia.
Factores del paciente
Edad: pico entre 11 y 14; sexo: mujer > hombre (aunque esto no es
cierto para preadolescentes y pacientes de ms de 80 aos, pueden ser
un factor las gonadotropinas?); obesidad; ansiedad/estrs; historia de
mareo o N/V en anestesias previas; gastroparesia (p. ej., en diabetes,
colecistitis crnica, algunas alteraciones neuromusculares, obstruccin
intestinal); estmago lleno.
Factores anestsicos
Ciertos anestsicos han sido asociados con un riesgo aumenta-
do de PONV: Los narcticos (preoperatorio e intraoperatorio), agen-
tes del inhalational Potentes, Etomidate, y Ketamine [1]. La anestesia
de la mscara, con el distention gstrico la incidencia de PONV puede
aumentar tambin. Intubation y la maniobra del Sellick (los cricoid
presionan) puede causar vomitando (va el estmulo del reflejo de la
mordaza [4]). Propofol se ha mostrado para poseer las calidades del
anti-emtico y se ha usado para la profilctica de la nusea (en las
dosis subalterno-hipnticas) durante la quimioterapia de cncer [6].
En los pacientes al riesgo para PONV, puede valer la pena conside-
rar usando el propofol como la parte del anestsico, mientras redu-
ciendo quizs o reemplazando uno de los otros agentes que el
cancause PONV [7;8].
Hay controversia sobre si el uso de xido nitroso (N2O) aumenta la
incidencia de PONV. Los mecanismos propuestos incluyen el distention
gstrico (por la difusin en el gas intestinal), el estmulo vestibular (por
la difusin en la media oreja), y los catecholamine sueltan N2O (es un
sympathomimetic apacible).
Enfoque teraputico de los vmitos en la embarazada
Durante la gestacin se producen importantes cambios que tienden
a retardar la evacuacin gstrica, aumentar el contenido y la acidez si-
tuando a la embarazada en situacin de riesgo para la aspiracin del
contenido gstrico. Bsicamente se produce un retardo de la evacua-
cin gstrica, con disminucin del tono esfnter esofgico inferior.
Por lo tanto, el anestesilogo deber preparar en lo posible al
paciente durante el trabajo de parto adecuadamente, para que al re-
cibir anestesia los riesgos de vmitos sean minimizados.
Las embarazadas generalmente presentan vmitos en diversos
perodos del mismo. En el primer trimestre son frecuentes y durante
el parto.
Las causas de los vmitos del embarazo se pueden clasificar
por su etiologa en:
Causas independientes del embarazo
Causas o enfermedades asociadas al embarazo
Gravdicos o emesis
Hiperemesis gravdica
En cuanto a lo que se refiere a los vmitos gravdicos o vmitos
simples del embarazo, aparecen generalmente al finalizar la 5 sema-
na y desaparecen espontneamente al terminar la semana 16. Se dan
en un 25% de las mujeres embarazadas. Su caracterstica es que son
precedidos de nuseas, no siempre se elimina el contenido alimenti-
cio pero son desencadenados generalmente por la ingesta de alimen-
tos. Son marginales, desaparecen con el sueo, estimulados por
cualquier olor que no sea el habitual. Etiolgicamente se asocian al
incremento de la produccin de la hormona gonadotrofina corinica
humana y a los factores psicosomticos.
Durante la gestacin se producen importantes cambios que tien-
den a retardar la evacuacin gstrica, aumentar el contenido y la
acidez situando a la embarazada en situacin de riesgo por la aspi-
racin del contenido gstrico.
Desplazamiento ceflico del estmago, lo que lleva a la modi-
ficacin del ngulo gastroesofgico y a incompetencia de este
mecanismo valvular
Aumento de la presin intraabdominal
Disminucin de la motilidad y del tono gstrico
Incremento de la secrecin de cido clorhdrico, por accin de
la gastrina placentaria
La respuesta normal de aumento en el tono del esfnter esofgico
inferior ante el aumento de la presin intragstrica, puede no
encontrarse en mujeres embarazadas [14]
La aspiracin del contenido gstrico es todava una causa im-
portante de muerte relacionada a la anestesia obsttrica.
Un trabajo en el que se utiliz paracetamol por va oral para me-
dir tiempos de evacuacin gstrica, no mostr gran retardo hasta la
ltima etapa del parto, y este retardo fue mayor cuando se utilizaron
opioides como analgsicos durante el perodo de dilatacin. La dis-
minucin de la motilidad gastrointestinal, en estos casos, puede alte-
rar la absorcin de las medicaciones administradas por va oral, por
lo tanto se debe evitar esta va de administracin.
El trabajo de parto en s no altera la funcin gstrica; pero el
dolor, la ansiedad y los narcticos utilizados para calmar el dolor
pueden retardar la evacuacin, por lo que en el periparto la mujer
debe ser considerada con estmago ocupado. La administracin
de atropina o glicopirrolato disminuyen el tono del esfnter esofgico
inferior, con lo cual podran incrementar el riesgo de regurgitacin.
En resumen; la embarazada tiene ciertas particularidades
gastrointestinales que favorecen la aparicin de vmitos en esas
pacientes. Bsicamente se produce un retardo de evacuacin gstrica,
con disminucin del tono esfnter esofgico inferior.
 Captulo 13 - Farmacologa de los antiemticos 171

Otros vmitos dosis sometera demasiado a muchos pacientes al riesgo de efectos

Los de origen visceral, estimulan directamente al centro del v-
mito, las principales drogas para estos pacientes son los
Anticolinrgico M1.
Los vmitos de origen metablico o qumico, entre los cuales
estn los frmacos de quimioterapia, estimulan a la zona del gatillo
y de ah al centro del vmito. En estos pacientes puede utilizarse
antiserotoninas y anti D2. El Ondansetron es de gran uso, antagoniza
a receptores 5HT3 perifricos (sistema PS) y centrales (zona del
gatillo). Es til en los vmitos cuyo estmulo es metablico o qu-
mico, como en la terapia del cncer.
Los de origen vestibular, vmitos del viajero, llegan al centro
del vmito y son indios por drogas anticolinrgicas y los
antihistamnicos H1.
Los resultantes de hipertensin endocraneana, tumores cere-
brales, causas psicolgicas se originan en la corteza y dan inicio a
vmitos que van a afectar directamente al centro del vmito. Su
tratamiento es el etiolgico, descompresin craneana, ciruga del
tumor, etc. El ondasentron y derivados puede ser un paliativo mien-
tras se toma los recaudos quirrgicos [8;15].
Costo-efectividad de la profilaxis
Los NVPO son costosos, inconvenientes e incmodos. La profilxis
de rutina puede ser cara o tener efectos colaterales indeseables. De los
estudios revisados el ondansetron y droperidol parecen ser los agentes
ms coherentes para la profilaxis de NVPO. Las dosis ms altas de
droperidol (2.5 mg o ms) pueden ser las ms fiables, pero la sedacin
y agitacin pueden ser ms frecuentes. La profilaxis de rutina a estas
indeseables. La profilaxis de rutina con ondansetron da menos efectos
colaterales, pero sera cara (cerca de $20.00 por paciente).
Una estrategia efectiva y de coste mnimo
Una estrategia razonable puede ser usando dosis bajas de
droperidol (10-20 g/Kg) con profilaxis rutinaria en todos los pacien-
tes. A estas dosis los efectos colaterales son insignificantes y la inciden-
cia total de NVPo se reduce. Las dosis altas de droperidol (25-50 g/
Kg) pueden usarse para los procedimientos o pacientes de alto riesgo,
con una expectativa de mnimos efectos colaterales. Para los pocos pa-
cientes restantes que rompen la profilaxis se puede usar ondansetron
para la reduccin de los episodios de NVPO -acelerando las altas de la
sala de recuperacin (dejando libres los recursos)- y poder dar alivio al
paciente durante 24 horas [16]. Otro razonamiento para este enfoque es
que el droperidol y ondansetron actan en diferentes receptores y debe-
ra suponerse que actan sinrgicamente [16].
Conclusiones
La utilizacin de cualquier droga anestsica debera ser el resulta-
do de una evaluacin que comprenda al paciente y la droga. Para los
agentes inductores endovenosos tiopental sdico, propofol,
midazolam y ketamina la primera pregunta que nos haramos sera
cul es el mejor. Para ello debemos determinar qu factores hacen a
una droga ms adecuada que otra y de ninguna manera cul es mejor.
Por eso es necesario conocer su farmacocintica, sus acciones
farmacolgicas, sus efectos adversos, sus contraindicaciones y sus
interacciones farmacolgicas.
172 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacologa de las drogas inductoras endovenosas
Miguel ngel Paladino
Hace ya 150 aos de la primera demostracin de una anes-
tesia general y, a pesar de los muchos impresionantes avances en
farmacologa an no tenemos una completa explicacin de cmo
los anestsicos producen el estado de anestesia. Hay un mejor en-
tendimiento de los mecanismos envueltos en las acciones de las dro-
gas usadas en la anestesia intravenosa. Todas o casi todas las acciones
farmacolgicas de las drogas hipnticas y analgsicas utilizadas en
la anestesia intravenosa son el resultado de la interaccin con uno
de estos tres tipos de receptores, el GABA A, el NMDA, o con uno
o varios receptores opioides. No obstante en aos recientes ha sali-
do a la luz, al menos en algunos aspectos, que los anestsicos
intravenosos e inhalatorios comparten varios mecanismos en comn.
Los agentes inhalatorios actan sobre los receptores GABA A,
acetilcolina y NMDA para reducir la excitabilidad del SNC. El
propofol reduce el tiempo medio de apertura e incrementan el tiem-
po medio de cierre de los L- canales de calcio.
Toda la actividad del cerebro est bsicamente gobernada por
dos funciones superiores, excitacin e inhibicin. El principal
neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso de los mamfe-
ros es el aminocido L-glutamato, el cual despolariza a las neuronas
a travs de un gran nmero de subtipos de receptores. El GABA
(cido -amino butrico), un aminocido neutro, que es tal vez el
principal transmisor inhibitorio en el SNC, tambin est envuelto
en numerosas funciones fisiolgicas perifricas. El GABA
hiperpolariza a las neuronas de igual modo a travs de mltiples
receptores. A partir de que la anestesia representa un estado de acti-
vidad cerebral alterado, envolviendo tanto una inhibicin de las fun-
ciones del sistema nervioso, o una supresin de las funciones
excitatorias, no es una sorpresa que muchos agentes anestsicos,
inhalatorios e intravenosos, en alguna forma modulen las funciones
de los receptores para GABA y glutamato.
Numerosas drogas anestsicas, incluidos los barbitricos,
benzodiazepinas, esteroides, propofol y anestsicos voltiles se unen al
receptor GABA A mediando la inhibicin de la funcin del receptor va
modulacin alostrica. Los barbitricos se unen a distintos sitios del
receptor GABA A potenciando la respuesta al GABA e imitando su
accin abriendo el canal de Cl en ausencia de GABA. El aumento de la
accin GABA se manifiesta por un incremento de la inhibicin
GABArgica en los potenciales postsinpticos. Esto se produce por
una prolongacin de las rfagas de apertura del canal, con lo cual
incrementa el tiempo medio de apertura y enlentece los cambios
inhibitorios en la conductancia. Los barbitricos sin embargo no alte-
ran la duracin de las constantes de tiempo de apertura sino que redu-
cen la proporcin relativa de aperturas de corta duracin (estados 1 y 2)
e incrementa las de larga duracin (estado 3).
Las BDZ se unen a un sitio distinto en el receptor GABA A, y
ste sitio de unin se denomina receptor benzodiacepnico. La natu-
raleza de ste sitio de unin podra ser conferido solamente por un
subtipo especfico de subunidad. Por ejemplo, la sensibilidad a las
Captulo 14
BDZ es conferida por la presencia del subtipo 2. Las BDZ por s
mismas no tienen ningn efecto sobre las corrientes de cloro en la
ausencia de GABA o sus agonistas. Cuando el GABA est presente,
incrementan el flujo del cloro en forma dependiente a su concentra-
cin, y ste incremento es bloqueado por el flumazenil. La unin de
las BDZ es intensificada alostricamente por los GABA agonistas,
en cambio los agonistas inversos y los antagonistas no son afecta-
dos. Recprocamente, las BDZ potencian la unin de los agonistas
GABA a los sitos de baja afinidad en el receptor, los cuales se pien-
sa que estn estrechamente asociados con la activacin del canal,
pero no potencian la unin a los sitios de alta afinidad. En contraste
con los barbitricos, las BDZ incrementan la corriente del canal
aumentando tanto la apertura como la frecuencia.
Actualmente existe buena evidencia farmacolgica y
electrofisiolgica que al menos algunas de las propiedades anestsicas
del propofol son mediadas a travs del complejo-receptor GABA A. El
propofol tambin aumenta la inhibicin neuronal inducida por GABA
en la corteza cerebral de la rata a concentraciones clnicamente rele-
vantes o en neuronas piramidales del Hipocampo. A elevadas con-
centraciones la corriente inducida de cloro hacia el lquido intracelular
decrece considerablemente, probablemente debido a una
desenzibilizacin de los receptores GABA A. La accin del propofol
en el receptor de glicina, el cual tambin est asociado a un canal de
cloro, no es clara. La glicina, junto al GABA, es el mayor transmi-
sor inhibitorio y las corrientes de cloro inducidas por la glicina son
potenciadas por numerosas drogas depresoras del SNC, incluidos
los anestsicos inhalatorios. La unin del propofol al receptor GABA
A es en un sitio diferente que aquellos para los barbitricos, BDZ o
esteroides. El propofol inhibe la unin del [35 S] TBPS, un antagonista
GABA A no competitivo, a la corteza cerebral de las ratas de manera
dosis dependiente el flumazenil no afect la activacin del receptor
GABA A por el propofol, y ste no desplaz al flumazenil del sitio de
unin de las BZ .Similarmente el propofol no desplaz al [3H]GABA
de su sitio de unin, indicando que el sitio de unin para el propofol es
diferente que aquel para el GABA en el complejo-receptor GABA A.
Es probable que los efectos anestsicos del propofol puedan ser
mediados va otros mecanismos en adicin a aquel sobre el receptor
GABA A. En concentraciones clnicamente relevantes, induce cam-
bios en las concentraciones intracelulares de calcio libre en astrositos
(una subpoblacin de clulas gliales implicadas en funciones
neuronales bsicas) e interrumpe la comunicacin intercelular ce-
rrando las uniones gap entre stas clulas no neuronales. Al igual
que el pentobarbital, el propofol tiene un efecto bloqueante de los
canales de calcio en la corteza del cerebro humano, llevando a una
reduccin voltaje independiente del tiempo de apertura del canal.
En contraste, el midazolam y la ketamina produjeron cambios simi-
lares solamente a concentraciones 10 a 50 veces mayores. El propofol
tambin interrumpe la funcin del SNC por medio de cambios no
especficos en la organizacin citoesqueltica de las neuronas y c-
lulas gliales causados por incrementos en el calcio intracelular.
174 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Sitios de accin
El aminocido L-glutamato es el ms importante neurotransmisor
excitatorio en el SNC de los mamferos y los receptores de glutamato
se encuentran en todo el cerebro de los mamferos. El L-glutamato
activa a numerosos receptores de aminocidos los cuales han sido
clasificados dentro de tres subtipos basados en datos farmacolgicos
y electrofisiolgicos: receptores -amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol propionato (AMPA), receptores N-metil-D-aspartato
(NMDA) y los receptores no-NMDA activados por kainite y
quisqualate. Estos receptores son canales inicos tipo compuerta-
ligando. Recientemente una cuarta familia de receptores de glutamato
fue identificada, los receptores metabotrpico glutamato o trans-1-
aminociclopentano-1,3-dicarboxilato, los cuales son receptores aco-
plados a la protena G. Los receptores NMDA estn ampliamente
distribudos a travs de la mdula espinal y del cerebro, con las
mayores densidades en el hipocampo y la corteza. Ellos poseen una
gran cantidad de funciones fisiolgicas y una lista extensiva va ms
all de los objetivos de ste trabajo. Las funciones relevantes para
la anestesia de los receptores NMDA incluyen el procesamiento de
informacin sensorial, memoria y aprendizaje, locomocin, regula-
cin del tono vasomotor y de la presin sangunea. Tambin estn
involucrados en la patofisiologa del dao o muerte celular asociado
con isquemia, traumatismo o apopleja. Los receptores NMDA tam-
bin tienen un importante rol en la nocicepcin, en particular en la
plasticidad neuronal asociada con el dolor crnico, injuria tisular y
estados inflamatorios. El NMDA juega un rol fundamental en el pro-
cesamiento de los circuitos nociceptivos locales multisinpticos en
la mdula espinal y hay considerable evidencia que la activacin del
receptor NMDA est envuelto en la hiperalgesia. Bajo numerosas
situaciones fisiolgicas, con baja frecuencia de entrada a la mdula
espinal la transmisin sinptica es ms claramente mediada por re-
ceptores no-NMDA. Sin embargo, en situaciones de dolor crnico
con alta frecuencia, o sostenida entrada aferente produciendo una
despolarizacin prolongada, el bloqueo por Mg++ sobre los recepto-
res NMDA es removido llevando a una activacin NMDA y a un
influjo de Ca++. Esta activacin ha sido asociada con la produccin
de xido ntrico (NO) particularmente en la manifestacin de la
hiperalgesia trmica.
El receptor NMDA es el nico canal inico tipo compuerta-li-
gando cuya probabilidad de apertura depende fuertemente en el vol-
taje de transmembrana. Este hecho se refiere a que el receptor es
inoperante cuando la neurona est en estado de reposo, en donde
existe un potencial de membrana intracelular negativo. Esto impone
una importante restriccin al flujo de calcio a travs del canal inico
por imposicin de un bloqueo del canal por el Mg++ voltaje depen-
diente. La liberacin presinptica de glutamato no puede activar nin-
guna corriente inica significativa a travs del canal inico sin que
la membrana postsinptica sea suficientemente despolarizada como
para remover el bloqueo por el Mg++. Por lo tanto, la generacin de
respuestas por el receptor NMDA requiere tanto la unin de un
agonista, como el L-glutamato, como la despolarizacin de la mem-
brana. Como resultado, los mecanismos del receptor NMDA contri-
buyen a las respuestas sinpticas solamente bajo ciertas condiciones,
como las altas frecuencias de descarga. El glutamato se disocia de
forma relativamente lenta del receptor NMDA, con una constante
de tiempo del orden de decenas a centenas de milisegundos. Esto
contrasta con el receptor AMPA de glutamato, el cual tiene una
cintica muy rpida del orden de unos pocos milisegundos.
En adicin al sitio de unin para L-glutamato, el receptor NMDA
posee sitios de reconocimiento para el aminocido glicina, para el
Mg++ , y un sitio de unin separado para cationes divalentes, princi-
palmente Zn++. El sitio de reconocimiento para fenilciclidina y ketamina
subyace en la puerta del canal. La fenilciclidina y la ketamina actan
como antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Esta accin
es selectiva para el receptor NMDA desde que las respuestas
excitatorias producidas por kainate y quisqualate en las interneuronas
del asta dorsal del gato son poco afectadas por la ketamina. Es proba-
ble que el antagonismo NMDA sea un importante mecanismo en los
efectos anestsicos y analgsicos de estos anestsicos disociativos.
Sin embargo, otros mecanismos pueden intervenir, incluyendo la in-
hibicin del influjo de calcio a travs de los canales inicos activados
por voltaje. Las acciones antagonistas de la ketamina sobre el NMDA
exhiben estereoselectividad que se correlacionan con los efectos
anestsicos de sus ismeros. El ismero S (+) de la ketamina, el cual
produce una ms profunda sedacin y analgesia que el enantimero
R (-), es tres veces ms potente que el R (-) como antagonista NMDA
.El bloqueo del receptor NMDA por la ketamina es voltaje depen-
diente, con mayor bloqueo observado con el potencial de membrana
hiperpolarizado que despolarizado. El grado de antagonismo parece
estar determinado por el estado del receptor NMDA, y es la forma
activada por el agonista la cual interacta ms fcilmente con los
anestsicos disociativos.
Tiopental sdico
El tiopental inyectado por va IV sufre inicialmente un proceso de
dilucin, cuya magnitud depende del volumen de sangre circulante, de
la dosis inyectada y de la velocidad de inyeccin. A mayor velocidad de
inyeccin y a mayor dosis, mayor ser la concentracin inicial del fr-
maco. Por lo tanto, considerando iguales los otros factores que partici-
pan en el proceso de distribucin, su desplazamiento hacia otros
compartimientos se realizar con mayor facilidad.
En esta etapa del proceso de distribucin, la volemia juega un
rol importante. Un paciente hipovolmico requerir una dosis me-
nor del tiopental que uno normovolmico. Adems, la hipovolemia
severa se acompaa de vasoconstriccin, lo que reduce an ms el
flujo de sangre hacia los sectores perifricos (sobretodo tejido mus-
cular que conforma el 45% del peso corporal) lo cual produce su
redistribucin preferencial hacia el territorio central, es decir hacia
los rganos ms perfundidos como el cerebro y el corazn. Este
hecho, conjuntamente con la vecindad de ambas estructuras al sitio
de inyeccin (distancia codo-coronarias y codo-cerebro) har que la
concentracin del frmaco en los sitios de accin se vea muy
incrementada, no correspondindose a la que se esperara con la
misma dosis en un paciente normovolmico. Debido a la conjun-
cin de todos estos factores se producir una mayor depresin
miocrdica y una mayor profundidad del sueo anestsico. Si la
hipovolemia esta asociada a hipoproteinemia, se acentuar an ms
la depresin central y cardiovascular si no reducimos proporcional-
mente la dosis inyectada del tiopental [1].
Por el contrario, la ansiedad y otros estados hiperdinmicos, al
aumentar la perfusin del msculo esqueltico, disminuyen rpida-
mente la concentracin plasmtica del tiopental, su presencia en el
SNC se reduce, superficializndose el sueo anestsico inducido por
el barbitrico [1;2].
Inmediatamente despus de la inyeccin del tiopental, dos fases
de distribucin comienzan actuar simultneamente: la fase de dis-
tribucin rpida cuyo tiempo medio es de 2 a 4 minutos, y la fase de
distribucin lenta, con un tiempo medio de 45 minutos. Debido a su
elevado flujo de perfusin, los tejidos ricamente irrigados, como el
cerebro y el corazn, recibirn inicialmente la mayor proporcin de
la droga inyectada. La fase de distribucin rpida representa el equi-
librio de concentraciones que alcanzan los tejidos altamente
perfundidos del compartimiento central, con un compartimiento de
menor irrigacin, posiblemente formado por los rganos magros y
el msculo esqueltico. La concentracin plasmtica del tiopental
cae rpidamente, y a los 2 a 3 minutos de la inyeccin de una dosis
 Captulo 14 - Farmacologa de las drogas inductoras endovenosas
nica, el paciente comenzar a despertarse. Luego de 4 a 5 tiempos
medios de la fase rpida (12 a 17 minutos) la concentracin tisular ex-
cede a la de la sangre y la droga comienza a abandonar tambin los
tejidos menos perfundidos. El sueo anestsico comienza a disiparse, y
la presin arterial que pudo haber cado, regresa a su nivel inicial [1].
La fase de distribucin lenta se hace predominante con el esta-
blecimiento paulatino del equilibrio entre los compartimientos me-
jor irrigados y el tejido adiposo.
El estado de equilibrio entre el compartimiento central y los
perifricos no implica necesariamente que la concentracin del fr-
maco en ambos sectores sea exactamente igual. Debido al elevado
coeficiente de particin aceite/agua, el tiopental llegar a un estado
de equilibrio con la sangre cuando la cantidad del barbitrico sea 11
veces mayor en el tejido adiposo que en el plasma [2;3].
Se puede decir que el efecto anestsico del tiopental depende de la
competencia que se establece por la droga entre el SNC y los dems
tejidos. En el primer minuto, el 90% del agente inyectado est conteni-
do en tejidos altamente perfundidos. En los minutos subsiguientes, es-
tos rganos se deplecionan progresivamente del frmaco, el 80% del
cual es captado por los tejidos magros (msculo), mejor perfundidos
que el adiposo, que contiene en este momento slo el 20% de la droga.
A partir de este momento el SNC casi no contiene tiopental y el paciente
se despierta. Como este fenmeno est condicionado fundamentalmen-
te al proceso de distribucin y no a la biotransformacin y eliminacin
del frmaco, el despertar de los pacientes se producir cuando hay de-
positados todava en el organismo una elevada cantidad de droga. Por
eso cualquier dosis adicional de barbitrico profundizar rpidamente
el sueo anestsico y lo har por un tiempo ms prolongado. Este efecto
acumulativo del tiopental se puede detectar an muchas horas despus
de la administracin de la dosis inicial [2;4].
Este comportamiento farmacocintico permite deducir que, con-
trariamente a lo que podramos suponer, en la induccin del sueo
anestsico, el paciente obeso no requiere mayor dosis de tiopental
que un paciente delgado. El tejido graso recibe en los primeros mo-
mentos (fase de distribucin rpida) poca cantidad del medicamen-
to, por lo cual juega una escasa influencia sobre la concentracin
plasmtica de los minutos iniciales correspondientes a dicha fase.
En cambio, la obesidad prolonga la recuperacin total del pa-
ciente, en especial cuando la dosis de induccin es elevada o se han
administrado varias dosis adicionales. La mayor capacidad de re-
tencin del tiopental por el tejido graso (constante de tiempo muy
elevada) har que una proporcin elevada del medicamento est pre-
sente en el organismo aunque el paciente se encuentre despierto. El
tiopental abandona lentamente dicho compartimiento, y durante un
tiempo prolongado mantiene una concentracin subhipntica de
tiopental en la sangre. Como consecuencia de ello, persistir por un
tiempo relativamente prolongado un estado de somnolencia carac-
terstico de la recuperacin de estos pacientes.
Otra consecuencia del efecto acumulativo del tiopental es que
una dosis comn de un sedante o de otro depresor del SNC es capaz
de afectar significativamente el estado de conciencia de un paciente
que est bajo los efectos residuales del barbitrico. Algo similar
sucede con el alcohol. Se ha demostrado que la borrachera se puede
producir con dosis muy bajas de alcohol en pacientes que en las 24
horas previas fueron anestesiados con barbitricos. Por lo tanto es
importante prohibir la ingestin de bebidas alcohlicas en pacien-
tes ambulatorios durante, por lo menos, las 48 horas siguientes a la
operacin. La recuperacin de la conciencia no implica necesaria-
mente un funcionamiento normal de las funciones psquicas, de la
actividad refleja, o de la percepcin visual y auditiva [4;5].
La velocidad de penetracin de los barbitricos en el SNC se
correlaciona muy bien con la liposolubilidad de la fraccin no
ionizada de la molcula.
175
Farmacocintica
Los principales cambios que afectan la cintica del tiopental son:
La magnitud del tejido muscular y graso
El flujo sanguneo tisular
La unin a protenas
Los cambios metablicos en hgado y rin
La dosis de induccin del frmaco es variable segn la
premedicacin y el estado previo del paciente. Las dosis habituales
oscilan entre 3 y 7 mg/Kg. Se han determinado a travs de varios
estudios que las dosis requeridas para la induccin anestsica en ni-
os no premedicados son mayores. La administracin de un bolo
intravenoso de 5 a 8 mg. de tiopental en un paciente de 1 a 3 aos
permite la prdida del reflejo palpebral en 30 a 40 segundos (solu-
cin al 2.5%), en nios menores, la velocidad de induccin es menor
debido al ms corto tiempo de circulacin brazo-cerebro. Cuando el
paciente ha recibido premedicacin las dosis de induccin se debern
disminuir en un 30 a 40%.
Se aconseja en nios y pacientes ASA III o ms, utilizar solucio-
nes al 1% para evitar sobredosificaciones (10 mg/ml) [6].
El tiopental tiene una fase de distribucin rpida de 2 a 4 minu-
tos por los tejidos muy irrigados como cerebro y corazn. Una fase
de redistribucin lenta de 30 a 45 minutos que lo lleva al msculo y
celular subcutneo y una fase de eliminacin y metabolismo que
determinan la vida media de eliminacin de la droga [1;7].
Esta vida media se incrementa con la edad por aumentar el volu-
men de distribucin. La fraccin de tiopental no unida a protenas
aumenta significativamente con el crecimiento. Estas circunstancias
hacen que la vida media de la droga sea la mitad que en el adulto.
Se debe tener presente que en los nios como en los adultos el
tiopental es eliminado del cerebro casi en su totalidad en los 90 segun-
dos siguientes a la prdida del reflejo palpebral; este es el tiempo til
para realizar maniobras como la laringoscopia e intubacin traqueal.
Como expresbamos antes, la vida media de eliminacin de-
pende del volumen de distribucin en forma directa y es inversamente
proporcional al clearence. La extraccin heptica de la droga es baja
en el adulto (0.30), depende del flujo heptico y la actividad intrn-
seca del sistema microsomal heptico. La fraccin no unida a pro-
tenas es la que puede metabolizarse.
El tiopental debe ser casi totalmente metabolizado antes de ser de-
finitivamente eliminado del organismo humano. Pero el proceso se rea-
liza con mucha lentitud. Los productos de metabolizacin del tiopental
son bsicamente inactivos. Solamente se ha observado la formacin de
Pentobarbital como metabolito desulfurado del tiopental, cuando se
administran grandes dosis y por tiempo muy prolongado (por ejemplo
para resucitacin cerebral). Esto sugiere que la formacin del
pentobarbital es lenta y en condiciones normales de anestesia, no con-
tribuye al efecto farmacolgico prolongado del tiopental [6].
Un minuto luego de la administracin, el metabolismo es res-
ponsable slo del 14% de la droga desaparecida del compartimiento
central. Quince minutos despus de la administracin, cuando los
efectos centrales del tiopental se han disipado, solamente se ha
metabolizado el 18% del frmaco [7].
El grado de ionizacin es el proceso que gobierna la excrecin
renal de los barbitricos. La droga no disociada se difundira nue-
vamente hacia el plasma a travs de los tbulos renales. Como el
grado de disociacin del tiopental se incrementa con el pH, la elimi-
nacin del frmaco aumentar alcalizando la orina. Lo contrario
suceder en condiciones de acidosis.
Estas consideraciones tienen implicancia prctica, ya que permi-
te una ms rpida y completa recuperacin luego de dosis de induc-
cin. La reiteracin de dosis o el uso prolongado permite tambin
una recuperacin ms rpida. El efecto de tiopental desaparece por la
176 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
redistribucin al tejido muscular y graso. En pacientes desnutros se
debe utilizar con precaucin pues el volumen de redistribucin es me-
nor y permanecer ms tiempo en el compartimiento central pudiendo
reingresar al SNC y as prolongar su efecto depresor. El uso de tiopental
por va rectal prcticamente en nuestro pas no se utiliza [1].
Efectos colaterales
El tiopental puede ser depresor de la funcin cardaca a travs
de mecanismos indirectos. Habitualmente en nios en buen estado
general, disminuye la presin arterial (15-20%) y aumenta ligera-
mente la frecuencia cardaca. Estas modificaciones son bien tolera-
das, pues disminuye el consumo de oxgeno.
En los pacientes hipovolmicos las dosis habituales deben dis-
minuirse como as tambin en enfermos con deterioro hemodinmico.
La depresin respiratoria es otro efecto colateral del tiopental. Tam-
bin su gravedad depende de la dosis y la velocidad de inyeccin. Es
habitual la observacin de una apnea de corta duracin, luego de la
induccin. Esta apnea no reviste importancia si se intuba al pacien-
te luego de administrar un relajante muscular.
Por ltimo, las reacciones anafilcticas son raras en los nios [1].
Propofol
Es un agente anestsico intravenoso sin relacin qumica con
otros anestsicos conocidos. La induccin de la anestesia con
propofol es rpida y el mantenimiento puede realizarse con una in-
fusin continua o con bolos intermitentes, con la adicin de xido
nitroso o narctico para proveer analgesia. La incidencia de efectos
excitatorios es menor con propofol que con otros agentes intravenosos,
pero la apnea en la induccin es ms frecuente con propofol que con
otros agentes [8].
El propofol es una droga de accin hipntica ultracorta (alrededor
de 9 minutos), una vida media de distribucin del orden de los 4.8 mi-
nutos y un rpido metabolismo, con una vida media de la fase metablica
del orden de los 30-40 minutos. El propofol no inhibe la corteza
suprarrenal, as como tampoco es capaz de disparar una crisis de porfiria
aguda o el sndrome de hipertermia maligna. Una dosis-bolo de 2 mg/
Kg disminuye la tensin sistlica del 10 al 15% en sujetos sanos, sien-
do la variacin diastlica de menor cuanta [8;9].
Su forma comercial se presenta en forma de suspensin por lo que
debe agitarse antes de ser utilizado. Debe conservarse a menos de 25.
El propofol es un agente bradicardizante de accin central y se
potencia con los narcticos usados durante la anestesia. Esta situa-
cin revierte rpidamente con atropina.
La disminucin de la tensin arterial se debe principalmente a
la vasodilatacin del lecho de capacitancia, ms que al de la resis-
tencia. Al igual que los efectos cardiovasculares, los efectos respi-
ratorios son mnimos, pudiendo presentarse apnea, la cual revierte
sola usualmente dentro de los 60 segundos. En pacientes con EPOC
no se han observado broncoespasmo y/o aumento de las secreciones.
Sin embargo, el propofol parece poseer una accin broncodilatadora
definida, como los agentes inhalatorios.
Es un agente intravenoso anestsico til para la induccin y man-
tenimiento de la anestesia general. La dosis usual de induccin para
el adulto es 2 a 2.5 mg/Kg. Para mantenimiento de la anestesia en
goteo continuo es de 6 a 12 mg/Kg/hora. Otros autores indican el
uso de 0.2-0.4 mg/Kg/min [8].
El comienzo de la anestesia normalmente ocurre dentro de 30
segundos del final de la inyeccin del bolo. Se efecto dura por aproxi-
madamente 3 a 10 minutos dependiendo de la dosis y la velocidad
de administracin. Propofol es muy lipoflico. Tiene un volumen
grande de distribucin. La droga unida a protena es el 97% a 99%,
principalmente se une a la albmina. La vida media de la fase de la
eliminacin inicial es aproximadamente 40 minutos. Mientras que
la vida media de la fase de eliminacin es aproximadamente 200
minutos [10]. El dolor en el punto de inyeccin es uno de los efectos
adversos asociados ms comn, cuando la droga se administra en
las venas pequeas del dorso de la mano, mueca o pie.
La apnea y reduccin en presin arterial son tambin relativa-
mente comunes con el uso de Propofol.
Farmacocintica
La droga sigue una cintica similar a la del tiopental. La acumu-
lacin tisular, en grasa y msculo, es el limitante principal de su
metabolismo y excrecin. Resulta de importancia luego de la admi-
nistracin prolongada del frmaco en goteo intravenoso. Se une a
protenas plasmticas 98%. Se metaboliza en el hgado y en pulmn
preferentemente.
La utilizacin previa o concomitante de fentanilo o alfentanilo
prolonga la duracin de accin del propofol por alterar el volumen
de distribucin y aumentar su concentracin plasmtica y potencia
la depresin respiratoria del inductor. Debe ser slo empleado por
profesionales que estn familiarizados con el manejo de la va area.
El propofol por s mismo puede deprimir la respiracin y producir
apneas mayores de 20 segundos, en los pacientes peditricos. La inci-
dencia en nios menores de 3 aos es mayor que la del tiopental. Puede
producir tos, laringoespasmo, hipo y en menor grado broncoespasmo.
El propofol puede producir disminucin leve de la frecuencia car-
daca y de la presin arterial que es revertido con atropina y pancuronio
y agravada por opiceos y vecuronio.
La inyeccin de propofol se deber realizar en venas de alto flujo
evitndose las dstales de manos y pies por poder producir dolor en
las mismas. La incidencia de tromboflebitis es baja y la inyeccin
intraarterial produce dolor e hiperemia, desapareciendo los sntomas
en 4 a 6 horas sin secuelas. Reduce la presin intracraneana y hay
evidencia de que dilata los bronquios.
La recuperacin anestsica es rpida y completa cuando se lo
utiliza solo. Comparado con el tiopental las diferencias en la misma
no son estadsticamente significativas. S es significativa la ms
pronta recuperacin de las facultades mentales complejas despus
del propofol [8].
Disminuira la incidencia de vmitos y nuseas por interactuar
con los receptores serotoninrgicos [11].
Aplicaciones clnicas
En la dcada del 80 se introduce el propofol, un fenol disustituido
emulsionado en aceite de soja deslecitinizado, fosftidos de huevo y
glicerol. Las ventajas/caractersticas del propofol son las siguientes:
Baja incidencia de nuseas y vmitos [8]
Control rpido y fcil de la profundidad de la anestesia
Incapaz de disparar un ataque de porfiria aguda
Efecto cumulativo mnimo
Recuperacin rpida y lcida
El propofol es eficaz en adultos y nios por inducir y/o mantener
la anestesia general en procedimientos quirrgicos o en combinacin
con otro anestsico. Propofol induce la anestesia con 2 a 2.5 mg/Kg
cuando es administrado en 20 segundos. Produce inconsciencia defi-
nida como prdida de contacto verbal.
Propofol tambin es eficaz por infusin endovenosa en goteo para
sedacin, como complemento de los bloqueos regionales y en las uni-
dades de cuidados intensivos. Se deben titular la dosificacin y velo-
cidad de infusin. La mayora de los pacientes requiere una infusin
de 5 g/Kg/min [11]. Puede combinarse con ketamina, fentanilo,
sufentanilo, alfentanilo y ramifentanilo ajustando la dosis [12].
 Captulo 14 - Farmacologa de las drogas inductoras endovenosas
Esta droga ya ha sido incorporada en la anestesia peditrica. Para
su utilizacin se recomienda que se prepare el mismo da; pasado ese
tiempo debera descartarse por su fcil contaminacin [12].
Su utilizacin en pediatra puede ser tanto para la induccin como
para el mantenimiento acompaado en este caso con morfnicos y/o
agentes inhalatorios. Las dosis varan con la edad. Es mayor en
lactantes que en el RN. Hasta los 6 aos de edad se utilizan dosis
mayores que en los adultos, proporcionalmente. Esto se debera a
razones farmacocinticas y farmacodinmicas [13].
Estas pueden ser como para otras drogas.
Cambios en la maduracin neuronal
Alteraciones entre el gasto cardaco y el flujo tisular
El VD es mayor que en los adultos (50%)
Aumento significativo de la depuracin heptica y renal
Las dosis deben inyectarse entre 30 y 60. Durante la misma se
puede acompaar por movimientos musculares pequeos y
autolimitados sin repercusin posterior.
Se considera que la prdida del reflejo palpebral, coincide en el
90% de los pacientes con la aceptacin de la mscara facial en un
lapso de 20 a 60. Las dosis de mantenimiento son aproximada-
mente el doble que en el adulto.
Para procedimientos que superen los 90 los tiempos de recupe-
racin sern ms prolongados por la redistribucin de la droga por
msculo y grasa.
Las dosis deben ser mximas al comienzo para ser disminuidas
posteriormente. Una aproximacin puede ser disminuir el 25% de
la misma cada 15 minutos [14].
Etomidato
Descripcin
Es un anestsico intravenoso no barbitrico conocido por su esta-
bilidad cardiovascular. Sintetizado en 1971 y se utiliz en Alemania
por primera vez en 1973. Es de inters por su farmacocintica, sus le-
ves efectos hemodinmicos y poca liberacin de histamina. Es un deri-
vado del imidazol inmiscible en agua.
Mecanismo de accin
El etomidato es ms potente en activar al receptor GABA A que los
barbitricos, con una potencia comparable a la del GABA. Una
potenciacin similar en la accin GABA A es producida por los
anestsicos esteroides. A pesar de las similitudes entre los barbitricos
y los anestsicos esteroides, stos ltimos actan a nivel orgnico, celu-
lar y molecular sobre diferentes dominios del complejo GABA A. El
sitio de unin esteroide parece encontrarse sobre la superficie extracelular
del receptor. La inyeccin intracelular del esteroide no activa la con-
duccin del Cl mediada por GABA A, mientras que la misma clula
responde a la aplicacin extracelular de la droga.
Farmacodinamia
El etomidato es un agente anestsico intravenoso que produce
hipnosis sin analgesia. Despus de una dosis de 0.3 mg/Kg se reduce
el flujo sanguneo cerebral en un tercio, el consumo de oxgeno se
reduce en un 45% y la presin intraocular desciende en un 30-60%.
Se ha demostrado que el etomidato aumenta la actividad en el foco
epilptico. El etomidato tiene mnimos efectos sobre la ventilacin.
La induccin con etomidato puede producir breves perodos de
hiperventilacin seguidos de perodos igualmente breves de apnea.
La respuesta ventilatoria al CO2 elevado es mnimamente debilitada.
Puede aparecer tos o hipo cuando el etomidato se usa para la induc-
cin. El etomidato produce mnima o ninguna depresin cardiovascular
en pacientes normales o en aquellos con enfermedad coronaria. La pre-
177
sin arterial media puede ser mnimamente deprimida despus de la
administracin de etomidato en pacientes con enfermedad de la vlvula
mitral o artica. La perfusin coronaria disminuye aproximadamente el
50% pero el consumo de O2 se reduce de forma similar por lo que la
relacin aporte/demanda de O2 permanece estable. El etomidato produ-
ce una inhibicin reversible dosis dependiente de la enzima 11-b-
hidroxilasa, esencial para la produccin de cortisol y aldosterona. Los
pacientes que reciben infusiones continuas de etomidato tienen mani-
festaciones clnicas significantes de supresin corticoadrenal. En
pacientes sanos que reciben dosis en la induccin de etomidato para
procedimientos quirrgicos menores, los niveles de cortisol son
mnimamente y transitoriamente aproximadamente 20 horas depri-
midos. Estudios similares evaluando el uso en la induccin de dosis de
etomidato en pacientes crticos no han sido realizados; por lo tanto, el
uso del etomidato en esta situacin tiene una dudosa seguridad. El
etomidato no induce la liberacin de histamina y no provoca hiperter-
mia maligna.
Farmacocintica y metabolismo
Despus de la administracin IV, el etomidato es rpidamente
distribuido por el grupo de tejidos muy irrigados con una vida media
de 2.7 minutos. La iniciacin de la accin del etomidato despus de la
dosis de induccin es de 30-60 segundos. La rpida redistribucin es
responsable de la inversin de los efectos hipnticos del etomidato,
que ocurre en un t1/2 de 29 minutos. Los pacientes despiertan des-
pus de la dosis de induccin dentro de los 3 a 10 minutos. La dura-
cin del sueo producido por el etomidato est linealmente relacionado
con la dosis; un bolo de 0.1 mg/Kg produce unos 100 segundos aproxi-
madamente de sueo, 0.2 mg/Kg producirn 200 segundos, etc. El
etomidato se une a las protenas en un 75% y tiene un Vd de 2.5-4.5
L/Kg. El etomidato es metabolizado en el hgado y slo es excretado
el 2% incambiable por la orina. El aclaramiento plasmtico es de 18-
25 ml/Kg/min. En pacientes cirrticos el aclaramiento disminuye por
el aumento del Vd. La eliminacin t1/2 en pacientes normales es de
3-5 horas.
El etomidato se usa primariamente como agente para la induc-
cin en pacientes con enfermedad cardiovascular significante. De-
bido a su capacidad de disminuir la presin intracraneal, el etomidato
se usa como agente inductor en los procedimientos neuroquirrgicos.
El etomidato es tambin til para procedimientos breves como la
terapia electroconvulsiva y para dar anestesia durante la inyeccin
del bloqueo retrobulbar.
Contraindicaciones
El etomidato debera ser usado con precaucin en pacientes epi-
lpticos debido a la capacidad de activar el foco epilptico. El etomidato
es considerado una droga de categora C por lo que no debera usarse
durante el embarazo. El etomidato no se usa para la sedacin prolonga-
da o anestesia debido a la supresin corticoadrenal. No hay informa-
cin adecuada para las dosis peditricas apropiadas, por lo tanto, no se
recomienda su uso en esta poblacin de pacientes.
Reacciones adversas
El etomidato puede producir movimientos de los ojos y
mioclonias hasta en 1/3 de los pacientes. El etomidato se asocia con
una incidencia alta de (del 30-40% en algunos estudios) nuseas y
vmitos. El etomidato produce dolor en el punto de inyeccin IV y
se han informado de incidencias de tromboflebitis debido a su uso.
Interaccin de drogas
El fentanilo y otros opioides, cuando se usan con el etomidato,
aumentan la incidencia de nuseas y vmitos. Los efectos depresores
ventilatorios del etomidato son aumentados por el uso a la vez de
178 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
opiceos. Los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes
son potenciados por el etomidato [14].
Midazolam
Actan en los receptores de GABA, activndolos. Producen efec-
tos generales de sedacin y tambin se pueden usar como hipnticos.
Las BZD tienen poco efecto depresor cardaco y respiratorio, pero tie-
nen una latencia mas larga que el tiopental, por lo tanto demoran mucho
ms en producir el efecto hipntico. Entonces, se pueden usar para pro-
ducir sedacin o hipnosis, pero para generar el efecto de anestesia gene-
ral hay que agregar otras cosas, como relajantes musculares y analgsicos
por lo menos. Las BZD no tienen afectos analgsicos.
El midazolam es una imidobenzodiacepina, de vida media corta,
hidrosoluble y muy lipoflica. El midazolam se aplica en la actualidad
en tcnicas para sedacin o hipnosis o en asociacin a otros frmacos
fijos (analgsicos, relajantes musculares) en la denominada anestesia
intravenosa total o bien en combinacin con agentes inhalatorios. Su
caracterstica de no poseer efecto analgsico, necesariamente le impone
la asociacin con uno de ellos cuando el estudio o la ciruga as lo re-
quieren. Se lo puede utilizar para la sedacin, la induccin anestsica, la
coinduccin, el mantenimiento asociado a frmacos fijos o inhalatorios
y en la anestesia intravenosa total [15].
El midazolam como inductor a la anestesia general es de tiempo
de hipnosis mayor al tiopental y propofol. Sin embargo, si la ciruga
es de corta duracin, se puede antagonizar su efecto agonista
benzodiazepina con el flumazenil. Por ello, el tiempo de accin
hipntica es revertido de acuerdo al tiempo anestsico necesario. En
las anestesias de tiempos moderado a largo no hay diferencias entre
la eleccin de frmacos inductores [16;17].
El midazolam es la benzodiacepina de eleccin en anestesiologa,
por sus caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas. Su ac-
cin hipntica profunda se manifiesta por la prdida del reflejo
palpebral. Por s mismo, el midazolam, a dosis de induccin, depri-
me la ventilacin pulmonar y a nivel cardiovascular, produce leve
hipotensin manteniendo la frecuencia cardaca. Sin embargo, y como
ocurre con los barbitricos, el midazolam no disminuye la descarga
simptica que produce la intubacin traqueal [16]. La induccin con
midazolam debe respetar la dosificacin titulada, teniendo como
orientacin una dosis de 0.1-0.3 mg/Kg (en pacientes medicados
previamente) o en caso contrario, las dosis deben elevarse hasta los
0.5 mg/Kg. Es por ello que el tiempo de latencia es superior a la
induccin con tiobarbitricos o propofol. La titulacin de la dosis
est referida a la medicacin previa, sinergismo con otros frmacos
y a la susceptibilidad del paciente ante las benzodiazepinas. Esta
variabilidad individual est considerada en una desviacin de ms o
menos el 25% de la dosis media. Melvin [17] observ que en huma-
nos la induccin con midazolam disminuye el 30% la CAM de
halotano, cuando se utiliza este halogenado para el mantenimiento.
En la eleccin de la induccin con midazolam [16] debe tenerse en
cuenta su t1/2 de eliminacin de alrededor de 2 horas. En anestesias
que exceden dicha duracin, se considera que la recuperacin no
estar influida por el mismo; sin embargo, en tiempos menores se
deber evaluar al paciente y, de ser necesario, aplicar el antagonista
flumazenil [15].
El uso de benzodiazepinas en la induccin con respecto a
inductores de accin ultracorta (propofol) tiene la ventaja de proveer
hipnosis profunda en el perodo de cada del efecto hipntico ultracorto
y el comienzo de la impregnacin con el anestsico general (inhalatorio
o endovenoso). Una hipnosis de induccin que se aligera y un pero-
do de anestesia general superficial pueden producir riesgosos recuer-
dos del comienzo de la intervencin. La amnesia antergrada se
recupera despus de la hipnosis o sedacin, aun ante la accin del
antagonista flumazenil.
El midazolam es depresor de la ventilacin y dependiente de la
dosis y de la velocidad de inyeccin endovenosa. Se relaciona a la
miorrelajacin central del msculo liso traqueobronquial y al au-
mento de la resistencia de la va area supragltica [15].
A dosis clnicas el midazolam tiene efectos leves a moderados
sobre el aparato cardiovascular, con menor resistencia vascular
perifrica, tendencia hipotensiva y taquicardizante. A grandes dosis
el midazolam produce depresin miocrdica y profundiza la
hipotensin arterial y la taquicardia; sin embargo estos efectos tie-
nen una meseta, pues a mayores niveles plasmticos, no se depri-
men en igual medida las funciones cardiovasculares. El midazolam
no yugula las reacciones adrenrgicas provocadas por la intubacin
traqueal y la ciruga [15].
La biotransformacin del midazolam ocurre en el hgado con pro-
cesos oxidativos y de conjugacin glucurnica. La va oxidativa puede
tener variaciones (edad, hepatopata, frmacos) que le confieren a las
benzodiazepinas en general una dosificacin individual y una atencin
mayor a la respuesta deseada. La depuracin del midazolam es rpida
debido a la oxidacin de su grupo imidazlico (aumenta en el etilista).
Este metabolismo le permite poseer un t1/2 de eliminacin corto (2 hs)
en relacin a otras benzodiazepinas. La obesidad es un factor de au-
mento de t1/2 debido a depsitos en tejido graso [19].
Ketamina
Es un agente anestsico no voltil que se introdujo en la prcti-
ca clnica en el ao 1970.
Mecanismos de accin
La ketamina se utiliza como agente inductor IV. Es una droga
utilizada en anestesiologa desde los aos 60. La favorable expe-
riencia en accidentes y situaciones de combate, as como su efectivi-
dad para bloquear el efecto de los neurotransmisores excitatorios,
han atrado mayor atencin a esta droga en los ltimos aos. Son
conocidas las indicaciones y acciones de la droga como anestsico
general y sus efectos colaterales conocidos pueden actualmente ser
prevenidos mediante su utilizacin combinndola con benzodiaze-
pinas, principalmente el midazolam.
Los efectos analgsicos y anestsicos, as como los efectos
disociativos, son debidos a la inhibicin de la actividad aminocidos
excitatores por accin a nivel del sitio de la fenciclidina del receptor
NMDA (antagonismo no competitivo), en las sinpsis centrales.
Interacta con el receptor N metil D aspartato produciendo un anta-
gonismo no competitivo e inhibiendo la actividad del glutamato y del
aspartato, bloqueando la produccin de xido ntrico e inhibiendo la
liberacin intracelular de GMPc. Por otro lado, interacta con el recep-
tor opioide sigma, produciendo reacciones disfricas. Interacta con
receptores muscarnicos M1, produciendo acciones sobre la memoria,
la conciencia, amnesia, dando incremento del tono simptico, bronco
dilatacin y midriasis [20].
La ketamina es un potente agente hipntico y analgsico. La
ketamina produce un estado de inconsciencia llamado anestesia
disociativa caracterizado por el mantenimiento de los reflejos como el
de la tos y corneal y movimientos coordinados pero no conscientes.
Los pacientes anestesiados con ketamina frecuentemente se que-
dan con los ojos abiertos y parecen estar en un estado catalptico. La
analgesia que produce es profunda pero la amnesia puede ser incom-
pleta. La ketamina produce un aumento importante de la presin
intracraneal, flujo sanguneo cerebral, metabolismo cerebral de O2 y
presin intraocular. El efecto de la ketamina sobre el sistema
cardiovascular se manifiesta por un aumento de la presin arterial
sistlica de 20-40 mmHg, aumento de la frecuencia cardaca, gasto
cardaco y consumo de O2. Tambin se elevan las resistencias
 Captulo 14 - Farmacologa de las drogas inductoras endovenosas
vasculares pulmonares. Estos efectos son secundarios a un aumento
de la actividad simptica [21].
La ketamina tiene paradjicamente un efecto depresor miocrdico
directo que puede llegar a ser clnicamente evidente en pacientes en
estado crtico, p. ej., en pacientes hipovolmicos traumatizados o
pacientes con permanencia prolongada en UCI. La repeticin de las
dosis produce progresivamente menor estimulacin hemodinmica
con cada dosis. La ketamina tiene un efecto mnimo sobre la fun-
cin respiratoria, aunque una apnea transitoria (duracin menor de
5 minutos) puede verse despus de administrar dosis de intubacin.
La ketamina es un relajante del msculo liso bronquial que mejora
la compliancia pulmonar en pacientes anestesiados [22;23].
Despus de un bolo IV, la ketamina produce anestesia quirrgica
en 30-60 segundos. El despertar aparece en 10-15 minutos. La in-
consciencia aparece dentro de los 5 minutos de la inyeccin IM con
un efecto pico que aparece despus de 20 minutos. Una dosis oral
produce mxima sedacin en 20-45 minutos. La ketamina puede ser
tambin til en pacientes con enfermedad bronquial reactiva severa
debido a su efecto broncodilatador. La ketamina es particularmente
til como agente de inductor en nios por producir menos delirio que
en los adultos. Tambin es til porque puede ser administrada como
agente inductor por va intramuscular en pacientes no cooperantes.
La ketamina puede producir sedacin consciente en pacientes
peditricos que van a someterse a procedimientos menores como cu-
ras o cambios de apsitos, desbridamiento de heridas, o estudios
radiolgicos. La ketamina puede producir una adecuada analgesia.
La ketamina deprime la respiracin a dosis mayores de 2 mg/Kg cuan-
179
do se lo inyecta rpidamente por va intravenosa o con el uso conco-
mitante de otros depresores respiratorios (tiopental, benzodiazepinas,
narcticos). Pero el uso a dosis menores no se asoci con depresin
respiratoria importante [24]. Tiene un gran efecto broncodilatador, por
accin sobre el receptor M1. La hipersalivacin es un efecto no desea-
do, fcilmente antagonizada por atropina o glicopirrolato. Algunas re-
acciones psicolgicas estn asociadas con la emergencia de la anestesia
con ketamina y son ms frecuentes en adultos, mujeres, pacientes con
historia de sueos, altas dosis de ketamina (mayores de 2 mg/Kg IV) o
desrdenes de la personalidad. Estas reacciones han sido evitadas con
benzodiazepinas, tiopental, droperidol y propofol. R(-) ketamina se aso-
ci ms frecuentemente con efectos excitatorios que el ismero S(+).
Adems puede administrarse va oral, nasal o rectal [25].
Conclusiones
Considerando que por primera vez en la historia de la anestesia
no hay un agente vaporizable inhalatorio nuevo que se est estudian-
do, el hecho real es que la mayora de stos son derivados del petr-
leo, por lo que tienen cierta toxicidad, riesgo de explosin,
contaminacin ambiental y posible carcinognesis para el personal
expuesto a largo trmino. Dadas las circunstancias, la anestesia por
va endovenosa parece ms atractiva. Adems, el entendimiento de la
farmacocintica de estos agentes, as como la introduccin de frmacos
que se pueden administrar por va endovenosa, nasal, gstrica y rec-
tal ha hecho que en posologa sea favorecida en diferentes circuns-
tancias especiales. Probablemente la anestesia intravenosa continua
total (TIVA) adquiera ms popularidad.
180 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacologa de la ketamina y derivados
Elvira Fernndez
La ketamina ha tenido siempre un lugar especial entre los
agentes inductores anestsicos intravenosos por sus propiedades
analgsicas a dosis bajas e hipnticas a dosis mayores, produciendo
relativamente poca depresin respiratoria y cardiovascular, logran-
do un estado anestsico caracterstico descrito como anestesia
disociativa. Posee adems un gran margen de seguridad y no es
irritante por va intravenosa, lo cual la convierte en un componente
a tener en cuenta en la Anestesia Intravenosa Total (AIVT) [1].
Sus efectos secundarios han limitado su uso extensivo y ha sido
considerado uno de los anestsicos ms controvertidos. Sin embar-
go, con la ayuda de otros frmacos estos efectos secundarios pue-
den ser controlados, apareciendo numerosas situaciones en las que
las propiedades de la ketamina pueden ser deseables.
Farmacologa
Es una arilciclohexidina, relacionada qumicamente con la
fenciclidina y ciclohexamina. Posee un peso molecular de 238 y un pK
de 7.5 [1]. El clorhidrato de ketamina es hidrosoluble, pero tiene diez
veces la liposolubilidad del tiopental.
El preparado comercial contiene una mezcla racmica al 50% de
los 2 ismeros pticos o enantimeros que existen. El carbono n 2
de su estructura qumica (2-(O clorofenil 1)-2-metilamino
ciclohexanona) es un centro quiral en el anillo de la ciclohexanona1[2].
Los dos ismeros difieren en sus efectos farmacocinticos y
farmacodinmicos. El dextroismero S(+)-ketamina posee un efecto
analgsico 3 o 4 veces superior y su accin hipntica es 1.5 veces
superior al levoismero R(-)-ketamina.
Farmacocintica
Se fija a protenas plasmticas en un 40-50% y penetra rpida-
mente en los tejidos bien irrigados, redistribuyndose posteriormente
en el msculo, tejidos pobres en grasa y finalmente en la grasa.
Tras una dosis de 2 mg/Kg se produce prdida de conciencia en
1-2 min y la anestesia dura 15 min [2]. El fin de la accin anestsica
tras una dosis en bolo, es por redistribucin desde los tejidos bien
perfundidos a otros menos irrigados y por metabolizacin. El meta-
bolismo heptico es complejo, conocindose al menos 8 metabolitos.
Sufre procesos de hidroxilacin y N-desmetilacin a travs de la va
del citocromo P450. Se produce norketamina (metabolito I) y
dehidronorketamina (metabolito II). La Norketamina es detectada
en plasma a los 5 min. de su administracin y posee entre un tercio
y un quinto de la potencia anestsica de la ketamina en animales [3].
Se elimina por orina sin metabolizar un 4% y un 17% en forma
hidroxilada. En los tejidos permanece parte del frmaco, lo cual puede
contribuir a su acumulacin cuando se da en dosis repetidas o infu-
sin continua [4].
El aclaramiento corporal total es similar al flujo sanguneo hepti-
co (1.4 L/min), de forma que cambios en ste ltimo afectan su aclara-
miento. El empleo de halotano, que reduce el flujo heptico reduce el
aclaramiento de ketamina. La administracin concomitante de
benzodiazepinas, prctica habitual en la prctica clnica, prolonga el
Captulo 15
efecto de la ketamina por un aumento de los niveles plasmticos y
un descenso en la tasa de aclaramiento heptico.
Farmacodinamia
El estado anestsico que produce caractersticamente la ketamina,
disociativo, se describi originalmente como una disociacin fun-
cional y electrofisiolgica entre el sistema lmbico y el tlamo-
neocortex.
Estimula parte del sistema lmbico y del hipocampo. Disminuye
la transmisin de impulsos en la formacin reticular medial, interfi-
riendo en la transmisin de los componentes afectivo-emocionales
procedentes de la mdula espinal a niveles superiores [5;6].
Como agente nico produce un estado anestsico catalptico,
con los ojos abiertos, un nistagmo lento, reflejos a la luz y corneales
intactos, puede ocurrir vocalizacin, movimientos intencionados no
relacionados con la estimulacin quirrgica e hipertona muscular.
A dosis plasmticas subanestsicas [12] (>100 ng/ml) posee una
gran potencia analgsica, con lo que produce un perodo de analge-
sia postoperatoria prolongado.
El N-metil-D-Aspartato (NMDA) es una amina excitatoria, cu-
yos receptores en el SNC pueden bloquearse tambin por la
fenciclidina y la ketamina [13]. El receptor del NMDA, posee un ca-
nal inico acoplado y es miembro de la familia de receptores del
glutamato, tiene propiedades excitatorias, que se ha implicado en la
analgesia, anestesia y neurotoxicidad [14]. La ketamina bloquea el
canal inico del receptor para el NDMA de forma uso-dependiente,
es decir, ocurre slo cuando el canal ha sido abierto y de forma
estreoselectiva. Los efectos clnicos que se ven con dosis
subanestsicas se deben al bloqueo de los canales inicos del recep-
tor del NMDA [7].
El receptor de NMDA, se ha relacionado tambin con la memoria
del dolor. El dao tisular perifrico es capaz de sensibilizar las neuronas
del asta dorsal, como consecuencia de ello, se puede ocasionar el proce-
samiento alterado de aferencias inocuas asociadas a estmulos doloro-
sos, produciendo alodinia (dolor causado por estmulos que normalmente
no producen dolor) o hiperalgesia (respuesta incrementada a un estmu-
lo normalmente doloroso). De aqu su eficacia en la preemtive analge-
sia o analgesia por anticipacin, como prevencin o factor reductor de
una sensibilizacin central establecida.
La afinidad de la ketamina por los receptores opiceos se ha
relacionado tambin con su capacidad de producir analgesia a nivel
del SNC y espinal [17], comportndose como agonista en los recep-
tores k y antagonista en los m. Smith, et al. [18] encontraron que la
microinyeccin de ketamina en la sustancia gris periacueductal de
la rata (contiene receptores m pero no k), no slo no produce anal-
gesia sino que antagoniza los efectos de la morfina. Por tanto estas
observaciones sugieren que los efectos analgsicos de la ketamina a
nivel del SNC no estn mediados por los receptores m. Son precisos
estudios ms detallados para comprender la compleja interaccin
con los receptores d y k.
182 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La interaccin con los receptores s, que ya no se considerarn
receptores opiodes, podra explicar las reacciones disfricas en la
educcin. No parece que tenga accin sobre sinapsis en las que ac-
tan los neurotrasmisores inhibidores como el GABA, como hacen
los barbitricos o benzodiazepinas.
El componente espinal de la analgesia inducida por la ketamina,
se relaciona con una reduccin de las respuestas excitatorias e
inhibitorias producidas por estmulos perjudiciales y un descenso
de la actividad normal espontnea de neuronas de rango dinmico
amplio (wide dynamic range neurons) del asta dorsal. Esta accin
anestsica se cree en parte relacionada con el efecto inhibitorio de la
recaptacin de noradrenalina, serotonina y dopamina [9].
Acciones en el sistema nervioso central
Es capaz de reducir la actividad de las ondas en el EEG, mien-
tras que las , y se incrementan [8]. El Levoismero produce un
menor enlentecimiento de las ondas del EEG que el dextroismero
o la mezcla racmica y esto se ha relacionado con su menor potencia
hipntica, anestsica y menor afinidad por los receptores opiceos.
Es capaz de producir patrones epileptiformes en regiones del
sistema lmbico y del tlamo, aunque no hay evidencia de que afecta
a regiones corticales, ni se producen convulsiones clnicas.
El concepto de anestesia disociativa producida por la ketamina
se ha visto confirmado con estudio de potenciales evocados senso-
riales. Quedando preservado el procesamiento cortical primario de
estmulos auditivos junto con una reduccin de la actividad neuronal
espontnea del tlamo y cerebro medio.
Presin intracraneal
Es capaz de producir aumento de la presin intracraneal posi-
blemente por el aumento del flujo sanguneo cerebral (hasta un 60%),
al que contribuye el aumento de la presin arterial sistmica, el au-
mento de la tasa metablica cerebral o dilatando directamente las
arterias cerebrales [2;5].
En los primeros trabajos en pacientes en respiracin espont-
nea, no se tuvo en cuenta la accin producida por el CO2 sobre la
vasculatura cerebral. Existen estudios [31] que no demuestran ma-
yor incremento en la presin intracraneal por la administracin de
ketamina, sino que comprueban que en pacientes neuroquirrgicos
ventilados mecnicamente y anestesiados con isoflurano la admi-
nistracin de ketamina no altera la hemodinmica cerebral, ni
incrementa la presin intracraneal.
Incluso el efecto adverso de la ketamina sobre la presin cere-
bral se ha cuestionado, postulando que tiene un efecto reductor en el
tamao de infarto cerebral y mejora el resultado neurolgico en ra-
tas, tanto en traumatismos como en isquemia cerebral transitoria.
Recordemos que la ketamina es un antagonista de los receptores de
NMDA. En el dao cerebral aumenta la actividad de aminocidos
excitatorios, que estimulan les receptores de glutamato y NMDA, lo
que aumenta el paso de calcio al interior de la clula y se activan
procesos de destruccin neuronal.
Reacciones en la recuperacin de la anestesia
Los fenmenos psquicos producidos por la ketamina se han des-
crito como delirios, sueos vvidos, alucinaciones sensacin de flotar y
en algunas ocasiones, experiencias disociativas o extracorpreas, que
se han relacionado con las experiencias cercanas a la muerte [2].
Estas reacciones tpicas de la ketamina aparecen con una fre-
cuencia que oscila entre un menos de un 5% hasta ms un 30% 8[37].
Son ms frecuentes por encima de los 16 aos de edad, en mujeres,
en intervenciones de corta duracin y tras administracin de dosis >
2 mg/Kg y/o rpida (ms de 40 mg/min), pacientes con historia de
trastornos de la personalidad o que suean habitualmente y
premedicados con atropina o droperidol.
No tiene utilidad para disminuir la frecuencia de estas alteracio-
nes psquicas, tapar los ojos durante la intervencin o en el
posoperatorio, ni despertar al enfermo en una reanimacin tranqui-
la, o hacer que escuche msica durante la anestesia [38].
Las benzodiazepinas como premedicacin o frmacos suplemen-
tarios han mostrado su eficacia en la prevencin de estos fenme-
nos. Comparando diazepam 0.12 mg/Kg IV, con midazolam 0.07
mg/Kg IV administrados previamente a una dosis de 2 mg/Kg IV de
ketamina en ciruga menor ginecolgica, la incidencia de sueos
desagradables disminuy desde un 40%, cifra promedio cuando se
administra ketamina sola, a un 26.7% de sueos desagradables con
diazepam y a un 6.7% con midazolam (adems su farmacocintica
se aproxima ms a la de la ketamina).
Acciones cardiovasculares
La administracin IV de una dosis de 0.5-2 mg/Kg produce una
estimulacin simptica con aumento de frecuencia cardaca, gasto
cardaco, presin en arteria pulmonar, trabajo y consumo de oxgeno
miocrdico que es mximo a los 5-10 minutos, normalizndose a los
20-30 minutos, efecto que es ms leve o incluso contrario con dosis
repetidas.
Los efectos cardiovasculares se consideran primariamente por
estimulacin directa del SNC, pero tambin contribuye a esta
estimulacin cardiovascular, una inhibicin central de la recaptacin
de catecolaminas. La actividad simptica del SNC est conservada
o aumentada con la ketamina. Es capaz de atenuar la funcin de los
barorreceptores por su accin sobre los receptores de NMDA en el
ncleo del tracto solitario [43].
Posee un efecto directo dilatador sobre el msculo liso vascular por
la inhibicin de la liberacin de calcio intracelular, ocasionado en lti-
ma instancia por una inhibicin de la sntesis de inositol fosfato.
Las resistencias vasculares sistmicas no se modifican
significativamente, ya que al efecto vasodilatador directo sobre los
vasos perifricos, se opone la vasoconstriccin que produce de forma
indirecta.
En pacientes normales, aunque disminuye la contractilidad
miocrdica, hay una compensacin por el aumento de la actividad
simptica. La depresin miocrdica es ms evidente con dosis altas,
en pacientes con tono simptico previo alto, en cuadros de sepsis o
con un bloqueo simptico ya instaurado. Las concentraciones
plasmticas altas disminuyen la contractilidad miocrdica, por un des-
censo en la disponibilidad de calcio intracelular, pero no la funcin
marcapasos [3;6].
Puede aumentar en adultos comparativamente ms las resisten-
cias vasculares pulmonares (RVP) que las sistmicas, por lo que
estara contraindicada en pacientes con poca reserva funcional del
ventrculo derecho (embolismo pulmonar, hipertensin pulmonar).
Este aumento de RVP no se ha visto en neonatos, presumiblemente
por la inmadurez de su sistema simptico [4].
Es frecuente su utilizacin con resultados satisfactorios para reali-
zar cateterismos en nios con cardiopatas congnitas con hipertensin
pulmonar, shunts bidireccionales, ductus y arteria pulmonar hipoplsica,
en los que no suele producir cambios en la direccin o fraccin de los
shunts, ni en la relacin entre el flujo sanguneo pulmonar y sistmico.
Las benzodiazepinas se han mostrados como los frmacos ms
eficaces en el control de los efectos cardiovasculares de la ketamina
siendo eficaces el midazolan, diazepam y flunitracepan. Son infrecuentes
las arritmias cardacas tras la administracin de ketamina.
 Captulo 15 - Farmacologa de la ketamina y derivados
Acciones respiratorias
La aparicin de apnea es infrecuente, pero puede aparecer cuan-
do se asocia a opiceos o se administra de forma rpida. Sin embar-
go a dosis habituales no tiene efecto depresor sobre la ventilacin y
conserva la respuesta al CO2 [59]. Con dosis crecientes la curva de
respuesta al CO2 se desplaza a la derecha, pero sin cambiar la pen-
diente de dicha curva [60], de forma similar a como lo hacen los
opiceos. En nios se puede comportar como un depresor respirato-
rio cuando se administra en bolos.
Conserva los reflejos corneal, tusgeno y de deglucin, pero no
se descarta el riesgo de aspiracin pulmonar. Un manejo cuidadoso
de la va area e intubacin endotraqueal se recomienda como en
cualquier administracin de anestesia general.
Tiene accin broncodilatadora por su accin simpaticomimtica y
en menor grado por su accin vagoltica y relajante del msculo liso.
El bloqueo beta adrenrgico es capaz de inhibir in vivo, el efecto
protector contra el broncoespasmo inducido por antgenos (histamina,
carbacol), lo cual apunta a que el estmulo simpaticomimtico es el prin-
cipal componente. Sin embargo estudios in vitro mostraron relajacin
muscular lisa, antagonismo de la accin broncoconstrictora de la
histamina y potenciacin de la accin broncodilatadora de la adrenalina.
Los betabloqueantes no bloquean el efecto relajante bronquial de la
ketamina, pero s anularon el efecto relajante de la adrenalina, lo cual
sugiere que in vitro acta en otros lugares diferentes de los receptores
beta-adrenrgicos. Clnicamente la ketamina puede producir
broncodilatacin cuando la adrenalina no acta. Se ha utilizado como
tratamiento en la intubacin urgente de nios con status asmtico
[62;63]. No inhibe la vasoconstriccin pulmonar hipxica [64], ni
aumenta la fraccin de shunt en humanos. Aumenta la secrecin
salival, bronquial y lacrimal. Es aconsejable el uso asociado de un
antisialogogo para prevenir la obstruccin de la va area o la posi-
bilidad de laringoespasmo. Posiblemente el glicopirrolato debera
ser usado preferentemente ya que la atropina aumenta la incidencia
de reacciones al despertar [4].
Bloqueo neuromuscular
Produce un incremento en el tono muscular esqueltico y ocasio-
nalmente espasmos musculares. Pese a no existir acuerdo unnime la
conclusin mayoritaria es que potencian el bloqueo neuromuscular.
As, pueden prolongar la accin de atracurio, cisatracurio, pancuronio,
rocuronio, succinilcolina y vecuronio.
Ismeros pticos
Concepto de enantimeros
Quiralidad
El trmino quiralidad literalmente significa estar relacionado a
las manos, y se ha usado por ms de 100 aos en relacin a la estruc-
tura molecular. La mano derecha y la izquierda son imgenes en es-
pejo una de otra, no obstante, no pueden ser sobrepuestas cuando las
palmas estn dirigidas en la misma direccin.
Fig. N 1: Concepto de quiralidad
183
Enantimeros R y S
Este mismo principio se aplica a los frmacos que existan en for-
mas dextrgiras y levgiras, pero que no son superponibles uno con
el otro; estas formas son conocidas como ismeros o enantimeros R
y S (del latn rectus y sinister).
Los frmacos quirales tienen un centro quiral (tomo asimtrico
de carbn), el cual se encarga de generar los dos enantimeros.
Ambos tienen caractersticas fsicas y qumicas idnticas, pero
pueden producir efectos biolgicos diferentes.
Algunas drogas quirales que son ismeros puros naturales como
la l-morfina, l-hioscina y d-tubocurarina.
Los frmacos quirales sintticos son mezclas racmicas de los
enantimeros R y S,
Los compuestos R son los que habitualmente producen los efec-
tos ms txicos.
Fig. N 2: Enantimeros R y S
La posibilidad de separar los enantimeros de las drogas quirales
abri amplias posibilidades teraputicas en la medicina, ya que en ge-
neral los S-enantimeros son ms potentes, menos txicos y con una
vida media ms breve.
En la actualidad el estudio de los enantimeros ha adquirido un
impulso muy importante como forma de variar las propiedades
farmacocinticas y disminuir los efectos indeseables de algunas drogas.
Podemos definir a los ismeros como dos o ms sustancias con
la misma frmula molecular, o sea con el mismo nmero de diferen-
tes tipos de tomos. Hay dos tipos de isomerismo: isomerismo es-
tructural y el estereoisomerismo.
Los ismeros estructurales tienen una diferente estructura qumi-
ca, debido a que sus tomos no estn unidos uno al otro de la misma
manera, en cambio los estereoismeros tienen la misma estructura
qumica, pero una configuracin diferente, de modo que sus tomos
o grupos de tomos, ocupan una diferente posicin en el espacio.
Varias drogas usadas en anestesia son ismeros estructurales o
estereoismeros, como por ej., la ketamina, el cisatracurio, tramadol,
levobupivacaina, ropivacaina, etc.
Muchas estructuras qumicas de drogas son imgenes especulares
de otras y se denominan ismeros R- y S - del latn rectus y sinister. Se
denominan tambin enantimeros o substancias de forma opuesta.
Fig. N 3: Enantimeros
184 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En general los enantimeros tienen propiedades fsicas y qu-
micas idnticas, o la mayor diferencia fsica entre ellos puede ser su
capacidad de rotar la luz polarizada en direcciones opuestas, por lo
que se llaman tambin ismeros pticos.
Un compuesto formado por dos o ms enantimeros constituye
una mezcla racmica o racemato [1;2].
Existen diferencias cuali y cuantitativas entre los enantimeros
en cuanto a sus efectos sobre el sistema nervioso central (SNC).
Entre ellas podemos citar la potencia anestsica, los efectos intra
operatorios, la analgesia postoperatoria y los efectos adversos en
los pacientes quirrgicos [3].
S-Ketamina
Ketamina S+
La ketamina de uso corriente es una droga usada para la induccin
y el mantenimiento de la anestesia, compuesta por una mezcla racmica
de los enantimeros, R- y S+. La S+-Ketamina es cuatro veces ms
potente que el R- enantimero y posee ventajas clnicas significativas,
tiene mayor eficacia y menor nmero de efectos adversos que la mezcla
racmica. Han sido reportadas diferencias farmacocinticas y
farmacodinmicas en las propiedades de ambos.
La S+-Ketamina es un antagonista no competitivo del receptor
NMDA N-metil-D-aspartato y representa el enantimero levgiro de
la ketamina racmica. El S+-enantimero se une al receptor NMDA
con mayor avidez que el R- enantimero produciendo un efecto hip-
ntico ms potente. Posee un mayor ndice teraputico comparada
con la mezcla racmica o el R-enantimero en dosis hipnticas
equipotentes. En anestesia neuroquirrgica, el rol de la ketamina debe
ser reevaluado ya que varios experimentos indican que dicha droga
brinda proteccin neuronal, habindose demostrado que la S+-
Ketamina reduce el dao histopatolgico y el dficit neurolgico lue-
go de una isquemia cerebral incompleta. Tambin protege del dao
de la injuria por reperfusin a nivel cardaco al evitar la adhesin de
los neutrfilos polimorfonucleares al endotelio. En sntesis, las po-
tenciales ventajas de usar enantimeros puros con respecto a la mez-
cla racmica incluyen un perfil farmacodinmico menos complejo y
ms selectivo, un mayor ndice teraputico, farmacocintica ms sim-
ple e interacciones menos complejas con otras drogas. La S+-Ketamina
est disponible en algunos pases de Europa, Brasil y Per [10].
El enantimero S+-Ketamina se ha mostrado ms potente como
anestsico que la mezcla racmica, y el enantimero R- se asoci
con los efectos excitatorios del despertar de la ketamina [1]. Estas
diferencias condujeron a la introduccin comercial de la S+-Ketamina
en el mercado europeo [14].
La S+-Ketamina tiene un perfil farmacodinmico menos comple-
jo y ms selectivo, con un mayor ndice teraputico y una
farmacocintica menos compleja y menores interacciones con drogas
comparada con la mezcla racmica [6]. Comparada con el R-
enantimero, la S+-Ketamina tiene mayor ndice teraputico a dosis
equipotentes, causando una menor estimulacin locomotora [12].
Los enantimeros de la ketamina interactan con protenas de
manera estereoselectiva. La unin de la S+-Ketamina a los recepto-
res NMDA se realiza con ms avidez que la R-Ketamina, producien-
do un mayor efecto hipntico [13].
Con respecto a la distribucin, hay diferencias entre los
estereoismeros en determinados tejidos, sugirindose la presencia de
una protena especfica de transporte a travs del endotelio vascular [8].
Tambin se han demostrado diferencias con respecto al metabo-
lismo, siendo la S+-Ketamina el enantimero con mayor tasa de N-
demetilacin en los microsomas hepticos [1;4].
Farmaccineticamente, se presume que en la combinacin racmica,
la R-Ketamina disminuye la eliminacin de la S+-Ketamina [6]. Con
respecto a la eliminacin, sta es mayor para la S+-Ketamina [4].
Poco se conoce acerca de la distribucin peridural de la ketamina.
La S+-Ketamina es rpidamente absorbida desde el espacio epidural al
lquido cefalorraqudeo y al plasma, presentando una mayor vida me-
dia que cuando se administra por va endovenosa.
Una nica inyeccin epidural de 5 mg, accede rpidamente a la
circulacin sistmica con una biodisponibilidad del 80% [15].
Se utiliz en pediatra la S+-Ketamina como premedicacin por
va rectal. En un estudio realizado por Marhofer, et al., se observa-
ron tres grupos, en uno se administraron dosis de 1.5 mg/Kg de una
solucin sin conservadores de S+-Ketamina por va rectal, en el se-
gundo se lo combin con 0.75 mg/Kg de midazolam por va rectal,
y en el tercero slo se utiliz 0.75 mg/Kg de midazolam. La S+-
Ketamina y el midazolam se diluyeron en un volumen de 0.4 ml/Kg
con solucin fisiolgica al 0.9% y se administraron en la sala de
recuperacin por va rectal. Esta va de administracin caus gran
inquietud y distres en algunos nios, pero luego de 3 minutos, la
mayora se mostr tranquila. La incidencia de efectos adversos fue
insignificante. Pero se demostr que el uso de la S+-Ketamina sola
o combinada con midazolam no present ventajas significativas al
compararlos con el grupo que slo recibi midazolam. La principal
ventaja de la combinacin de drogas fue evitar la depresin respira-
toria central [16;17;18].
Farmacodinamia
La S+-Ketamina, el ismero levgiro de la ketamina racmica,
tiene una afinidad cuatro veces mayor por los receptores NMDA
que la R-Ketamina, que es el ismero dextrgiro [5].
La S+-Ketamina es cuatro veces ms potente como anestsico que
la R-, presentando ventajas clnicamente significativas al compararla
con la mezcla racmica por su menores efectos colaterales [16].
La S+-Ketamina parece tener las mismas acciones centrales sin
las secuelas del despertar o las propiedades estimulantes
cardiovasculares de la mezcla racmica [11].
La ketamina racmica bloquea al receptor NMDA, de manera
no competitiva [5]. Este receptor juega un rol importante en la trans-
misin de la informacin nociceptiva y la S+-Ketamina tiene una
mayor afinidad por l comparada con la mezcla racmica.
Varios estudios han demostrado los beneficiosos efectos
antinociceptivos de los opioides y los antagonistas de los receptores
NMDA cuando se administran juntos por va sistmica o intratecal [16].
Entre las ventajas de la S+-Ketamina sobre la R-Ketamina de-
bemos destacar [17]:
Mayor potencia analgsica y anestsica
Menores efectos psicomimticos
Menor salivacin
La transmisin de estmulos dolorosos al SNC causan cambios plas-
ticidad sinptica, los cuales consisten entre otros, en la activacin de los
receptores de N-metil-D-aspartato NMDA; por lo tanto las terapias que
evitan o minimizan esos cambios se utilizan para prevenir el dolor. La
ciruga causa dao tisular, se liberan sustancias que hipersensibilizan al
SNC, provocando cambios, como ser la activacin de los receptores
NMDA. La ketamina suprime las respuestas nociceptivas progresiva-
mente incrementadas causadas por el fenmeno de wind-up [5]. Este
fenmeno consiste en la generacin de una sensibilizacin central des-
pus del estmulo nociceptivo [1;8].
Los receptores NMDA son receptores ionotrpicos. Se liga y
abre un canal inico, siendo el nico en el que la activacin del ca-
nal requiere la unin del glutamato y glicina como co-agonistas obli-
gatorios. Los NMDA intervienen en las seales neuronales y regulan
 Captulo 15 - Farmacologa de la ketamina y derivados
la expresin de gentica neuronal y adems cumplen roles crticos
en el funcionamiento del SNC. Sin embargo, la estimulacin excesi-
va de estos receptores puede conducir a dao y muerte neuronal,
formando parte de la va comn de la patognesis de muchas enfer-
medades neurolgicas.
La ketamina y el magnesio bloquean al receptor NMDA. La apli-
cacin combinada de magnesio y S+-Ketamina reducen los requeri-
mientos de morfina en el posoperatorio ms efectivamente que
cuando se usan solos. Actuaran de manera sper aditiva [4].
La unin de la S+-Ketamina por va epidural como antagonista
no competitivo de los receptores NMDA, ocurre relativamente en
forma lenta lo que contribuye al retraso en la presentacin del efec-
to analgsico [15].
Los antagonistas NMDA tambin interactan sobre los recepto-
res de opioides y los adrenorreceptores alfa 2 a nivel espinal [16].
Los anestsicos voltiles interactan con los receptores NMDA,
aumentando su potencia al combinarse con antagonistas NMDA no
competitivos y competitivos. En presencia de tres diferentes concen-
traciones 1, 2 y 3 CAM de isofluorano, sevofluorano y desfluorano,
se observ que los tres anestsicos inhibieron al receptor NMDA de
manera reversible, dosis dependiente y con la misma potencia. En
presencia de S+-Ketamina, disminuyen los requerimientos de agen-
tes voltiles para el mismo efecto. Los efectos analgsicos de la S+-
Ketamina y el magnesio pueden ser mejorados en presencia de
anestsicos voltiles; los efectos protectores cerebrales de estas dro-
gas pueden ser potenciadas de manera similar [19;20;21].
La S+-Ketamina presenta una interaccin estereoselectiva con
los receptores opioides y con una potencia tres veces mayor com-
parada con su ismero R-; pero su mayor accin analgsica se debe
a la accin antagonista sobre los NMDA, ya que el uso de naloxona
no antagoniza la accin analgsica de la ketamina. Sin embargo, se
ha observado que la microinyeccin de ketamina en la sustancia gris
periacueductal no produce analgesia, pero la analgesia de la morfi-
na es antagonizada. Esto sugiere que la analgesia por ketamina es
principalmente mediada por los receptores opioides a nivel del sis-
tema nervioso central SNA [21]. La estereoselectividad no fue ob-
servada para los receptores opioides .
La ketamina interacta con los receptores opioides , y de
una forma competitiva [22].
Se unen a los receptores de acetilcolina con mucha menor afini-
dad si comparamos con los NMDA, lo cual sugiere una interaccin
sin importancia clnica [16].
La accin de los enantimeros sobre los canales de calcio no es
estereoselectiva y es menor que la estereoselectividad observada en
los receptores muscarnicos [12]. Los efectos inhibitorios sobre los
receptores neuronales de acetilcolina no son los principales respon-
sables de la accin anestsica de la ketamina [23].
La mezcla racmica y sus ismeros inhiben los receptores de
acetilcolina nicotnicos y los canales de potasio en forma reversible y
concentracin dependiente. La S+-Ketamina posee mayor accin
inhibitoria sobre los receptores nicotnicos que la R-, siendo su po-
tencia similar sobre los canales de potasio. La inhibicin de los cana-
les de potasio ha sido implicada como responsable de los efectos
adversos psicomimticos de la ketamina. A concentraciones
anestsicas equivalentes, la S+-Ketamina presenta una menor inci-
dencia de esos efectos comparando con la mezcla racmica.
Una protena especfica es la mediadora de la accin de la ketamina
sobre los receptores de acetilcolina siendo responsable de la
estereoespecificidad y del efecto inhibitorio. La S+-Ketamina es cua-
tro a cinco veces ms potente como inhibidor que el R- y dos veces
ms potente que la mezcla racmica. En contraste los canales de
potasio no tienen estereoselectividad. Aqu la droga actuara sobre
una protena del canal con un efecto no especfico [14].
185
Los efectos de la ketamina no son estereoespecficos. Los dos
ismeros producen similares efectos espasmolticos sobre el ms-
culo liso de la va area precontrado con histamina, pero se han
observado diferencias con la habilidad para potenciar el efecto rela-
jante de la adrenalina, ya que con la S+-Ketamina la potenciacin
fue mayor [9].
En los canales de sodio de miocitos cardacos aislados, la ketamina
y su R- ismero reducen la corriente de sodio, mientras que la S+-
Ketamina no posee efectos directos sobre los canales de sodio [15].
Acciones sobre el SNC
La ketamina nunca fue considerada una droga atractiva para los
pacientes neuroquirrgicos porque produce estimulacin del metabo-
lismo e incremento del flujo sanguneo cerebral. Estudios anteriores
han mostrado que la ketamina incrementa la presin intracraneana PIC,
pero este efecto adverso ha sido relatado en sujetos con ventilacin es-
pontnea con dilatacin cerebro vascular hipercpnica. En contraste,
datos recientes en pacientes con lesiones en la cabeza, a los cuales se
administr ketamina y se controlaron las variables fisiolgicas indican
una PIC disminuida. Por lo tanto, el rol de la ketamina en neurociruga
necesita volver a evaluarse debido a que tambin se le adjudica una
sustancial proteccin neuronal.
La mezcla racmica presenta un efecto neuroprotector cuando
se infunde previo a una isquemia cerebral incompleta o siguiendo a
una injuria cerebral por trauma.
La S+-Ketamina es el componente que media la neuroproteccin
al administrar la mezcla racmica. Tambin mejora el resultado
neurolgico con disminucin de las catecolaminas circulantes. Es-
tas observaciones reflejan la relacin entre la actividad simptica y
la excitacin neuronal. Es posible que la hipotermia postisqumica
inducida por S+-Ketamina sea uno de los principales mecanismos
por los cuales la droga reduce el dficit neurolgico y el dao
histopatolgico.
La S+-Ketamina se asoci tambin a menores concentraciones
plasmticas de catecolaminas [27].
La S+-Ketamina no solo disminuye la neurodegeneracin sino
que puede mejorar la recuperacin neuronal despus de la injuria.
Se ha demostrado que la S+-Ketamina tiene un mayor potencial
neuroprotector comparada con la mezcla racmica en neuronas del
hipocampo, demostrado por la viabilidad celular, la morfologa
neuronal y la liberacin de cido araquidnico.
La accin inhibitoria sobre la produccin de GMP cclico y la
reduccin en la produccin de ON pueden ser responsables en parte
de la neuroproteccin [28].
En analgesia preventiva, se ha observado que dosis subanestsicas
de ketamina administradas por va endovenosa, reducen el dolor
posoperatorio y en combinacin con opioides o anestsicos locales
por va epidural, incrementan la analgesia en el posoperatorio. En
esta va se utilizan soluciones sin conservadores de S+-Ketamina. Se
han descrito cuadros de neurotoxicidad con el uso de dosis elevadas
por va subaracnoidea cuando se utilizaron soluciones con
preservantes. Sin embargo, no existe evidencia de lesiones en huma-
nos o animales al utilizar soluciones libres de conservantes por esta
misma va y en dosis elevadas.
Tambin se ha observado que la administracin conjunta de
ketamina y opioides por va epidural o intratecal mejora sus propie-
dades analgsicas comparando con su administracin aislada. La S+-
Ketamina en altas dosis 100 mcg no solo potencia sino que prolonga
el efecto antinociceptivo de la morfina y la dexmedetomidina, ya que
interacta con los receptores de opiodes y 2 adrenrgicos, sin pre-
sentar efectos colaterales, ya que el uso de la S+-Ketamina permite
disminuir la dosis de las otras drogas [16].
186 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Acciones sobre el aparato circulatorio
La S+-Ketamina por s misma no tiene un efecto directo sobre el
miocardio y no tiene influencia sobre los canales de sodio a diferencia
de la ketamina y la R-Ketamina, que reducen la corriente de sodio a
travs de los mismos [25].
La S+-Ketamina induce una menor depresin cardaca que la
Ketamina y la R-, porque provoca una mayor disponibilidad de
catecolaminas [26].
En presencia de ketamina se ha observado una disminucin en
la adherencia post-isqumica en el lecho coronario de neutrfilos
polimorfonucleares PMN. Estas clulas juegan un papel crucial en
el desarrollo de la injuria por reperfusin. Una de las principales
consecuencias de la adherencia de los PMN al lecho vascular, es el
incremento de la permeabilidad. Esta accin es diferente para los
enantimeros y para la mezcla racmica, siendo para la S+-Ketamina
significativamente mayor la inhibicin de la adherencia.
La administracin de R-Ketamina, pero no de S+ Ketamina, en
presencia de un inhibidor del xido ntrico aumenta en forma noto-
ria el flujo trasudado y el desarrollo de edema. La S+-Ketamina es
ms beneficiosa e inhibe la adherencia post-isqumica de los PMN
si la ON sintetasa fue bloqueada. Se sospecha de un sitio de accin
en el endotelio. Asimismo, la ketamina influye en la produccin de
ON por el endotelio, siendo el efecto ms conocido, la inhibicin de
la adherencia de los PMN. La ketamina no ha mostrado accin algu-
na sobre la activacin de los PMN.
La R- y la S+-Ketamina pueden tener influencias opuestas so-
bre el endotelio, como sugiere la administracin de R- sola, que caus
un aumento notorio de la permeabilidad coronaria post-isqumica,
especialmente en corazones deprivados de ON endgeno. Sin em-
bargo la S+-Ketamina y la mezcla racmica, no producen esos cam-
bios, siendo ms beneficiosas luego de una isquemia.
Los enantimeros de la Ketamina pueden ser especficos, con
efectos opuestos con respecto a la adhesin de molculas o a recep-
tores endoteliales.
Ambos estereoismeros, deprimen las propiedades cardacas, y
la S+-Ketamina incrementa la disponibilidad de catecolaminas en la
unin neuroefectora adrenrgica, provocando vasoconstriccin [26].
La ketamina inhibe la ON sintetasa en los macrfagos tratados con
lipopolisacridos y disminuye la actividad de los leucocitos e inhibe
las acciones de las endotoxinas [21].
La vasorelajacin por los enantimeros es cuantitativamente
estereoselectiva, siendo el efecto de la S+-Ketamina significativamente
mayor comparada con la R - y la mezcla racmica. Esta diferencia en la
estereoselectividad no es debida a la liberacin de ON, la activacin de
los canales de K o una inhibicin diferencial de los canales de calcio.
La ketamina incrementa la presin arterial como resultado de una
estimulacin simptica directa. Sin embargo, la ketamina se presenta
como un vasodilatador directo in vitro. Una hipotensin con mani-
festaciones clnicas inducida por ketamina puede ocurrir si la
estimulacin simptica es bloqueada por otras drogas o si el sistema
nervioso simptico est estimulado al mximo, como puede obser-
varse en enfermos crticos [27;28;31].
En el msculo liso vascular, la contraccin y la relajacin depen-
den principalmente de la concentracin de calcio ionizado. Se ha su-
gerido que la ketamina inhibe la contraccin al reducir el flujo de
calcio transmenbrana. Los dos principales efectos que contribuyen
en la vasorelajacin inducida por ketamina son: la inhibicin del flu-
jo de calcio a travs de los canales de calcio y la inhibicin de la
produccin de inositol trifosfato inducido por un agonista. Est en
estudio, en humanos, si el uso de S+-Ketamina se caracteriza por un
menor riesgo de hipotensin.
Cuando se aplican infusiones IV continuas de S+-Ketamina se
mantienen los valores de pulsioximetra, frecuencia cardaca y pre-
sin arterial, cosa que no ocurre con la infusin de otras drogas como
los opioides, como p. ej., alfentanilo. Comparando con esta droga, se
observ que la analgesia despus de la infusin continua de S+-
Ketamina fue de menor duracin que la del alfentanilo. Se ha consi-
derado parte ntegra de la anestesia intravenosa total (TIVA) en adultos
y en pacientes peditricos [32].
Conclusiones
Despus de ms de tres dcadas de haber sido introducida, la
ketamina sigue siendo til en condiciones especiales de induccin,
mantenimiento y sedacin. Diversos estudios han demostrado que se
puede administrar por infusin continua y como inductora por va
intravenosa, intramuscular, nasal, gstrica y rectal. Adems se ha uti-
lizado como agente adyuvante en casos de dolor crnico administrn-
dola por va peridural e intradural. Sus ventajas como accin rpida,
analgesia moderada, amnesia y facilidad de administracin le han
permitido una versatilidad considerable. Las aplicaciones clnicas de
sus derivados, ismeros y enantimeroas estn en estudio.
 Captulo 15 - Farmacologa de la ketamina y derivados
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Farmacologa clnica de los agentes inductores endovenosos
Miguel ngel Paladino
La utilizacin de cualquier droga anestsica debera ser el
resultado de una evaluacin que comprenda al paciente y la droga.
Qu aspectos son fundamentales? La farmacocintica del fr-
maco, cmo ser alterada sta por las alteraciones fisiolgicas o
fisiopatolgicas del paciente, la interaccin con otras drogas, plan y
equipo quirrgico, etc.
El tema que nos ocupa son los agentes inductores endovenosos,
tiopental sdico (tiopental), propofol, midazolam y ketamina. La
primera pregunta que nos haramos sera cul es el mejor.
La idea es determinar que factores hacen a una droga ms ade-
cuada que otra y de ninguna manera cul es mejor.
Para poder saber qu frmaco es el ms adecuado, es necesario
conocer su farmacocintica, sus acciones farmacolgicas, sus efec-
tos adversos, contraindicaciones y las interacciones farmacolgicas.
Sera deseable conocer su mecanismo de accin o farmacodinamia.
Con respecto a la dosis, veamos cuales son los factores a tener en cuen-
ta para ajustar la misma a cada paciente, no slo es conocer la dosis por
kilo sino qu factores del paciente pueden alterar la misma.
Vamos a ir discriminando los pasos que siguen los inductores y
los vamos a ir comparando entre s y en distintas situaciones
fisiopatolgicas.
Factores que influyen sobre el comienzo de accin y
duracin
La droga inductora debe llegar a su lugar de accin en el SNC
transportada por la sangre. La velocidad de la misma puede estar
alterada ya sea en ms (hipertrmico, hipertiroideo) o en menos (an-
cianos, hipotiroideo). Una vez en la biofase la accin depender de
su liposolubilidad, tamao de la molcula, de la ionizacin y de la
unin a protenas entre las ms conocidas e importantes. La droga
debera tener su actividad hipntica de manera rpida y suave.
El tiopental debido a su liposolubilidad, su fraccin no ionizada
(60% a pH fisiolgico) y su unin a protenas (75%) alcanza a pro-
ducir hipnosis en el tiempo codo-cerebro. El propofol tambin par-
ticipa de estas propiedades, en cambio la ketamina no es de accin
tan rpida, posiblemente porque evaluamos parmetros similares
equivocadamente ya que el mecanismo de accin no es el mismo. El
midazolam puede tardar en comenzar a actuar entre medio y cinco
minutos. La solucin inyectable de ese producto tiene un pH de 3.5.
A ese pH la droga es hidrosoluble. Al ser introducida al torrente
sanguneo se produce una reacomodacin intramolecular del frma-
co que lo hace ms liposoluble.
Para comparar la velocidad de induccin entre los inductores, lo
primero que debemos acordar es qu parmetro tomamos para defi-
nir la hipnosis. Este puede ser, la falta de reflejo palpebral o movi-
miento tras un estmulo doloroso o verbal. Distintos estudios
realizados muestran que las medidas de las potencias relativas va-
ran segn el parmetro mensurado. Kissin demostr p. ej., que si
comparaba tiopental y midazolam, el primero era ms potente para
prevenir el movimiento del paciente, pero si tombamos como ndi-
ce el reflejo palpebral era menos eficiente.
Captulo 16
La duracin de la narcosis es funcin de la disminucin de la
droga en el SNC. Esta se basa, para los agentes inductores, en la
redistribucin, es decir en la salida del tejido nervioso a otras es-
tructuras menos irrigadas como msculo, piel y tejido celular sub-
cutneo. Esta redistribucin es responsable en algunas drogas de la
resaca, pues quedan niveles del frmaco en sangre que si bien no
son hipnticas, s actan como sedantes. Esto tiene implicancias
prcticas. La vida media de eliminacin de un frmaco es el tiempo
que tarda en eliminarse el 50% de la dosis administrada. El tiopental
tiene una T de 6 a 12 horas, pero su accin dura 5 a 10 minutos.
La duracin de accin de las drogas es variable para cada indi-
viduo. No olvidemos que la accin de la droga sigue la curva de
Gauss. Las dosis deben ser personalizadas y se debe considerar en-
tre otras variables el peso, la edad, el estado fisiopatolgico, enfer-
medades intercurrentes del paciente.
Distribucin del agente inductor
La distribucin inicial de una inyeccin IV se realiza en el to-
rrente sanguneo. Su dilucin en sangre establece cierta concentra-
cin inicial que disminuye al ir pasando a los tejidos. La cantidad
que llega a cada tejido es proporcional a su irrigacin sangunea. La
cantidad captada a nivel tisular va a depender de:
1. Solubilidad en ese tejido
2. Flujo sanguneo por volumen de tejido
3. Diferencia de concentracin de la droga entre sangre y tejido
Esto nos ayuda a entender algunas cosas prcticas. El mdico no
puede variar la solubilidad de la droga. El volumen de sangre que
llega al cerebro puede variar en los pacientes hipovolmicos que al
redistribuir su circulacin privilegia el corazn y el cerebro. Esto hace
que el inductor no slo duerma antes y con menos dosis, que es el
efecto buscado en el paciente, sino que tambin lleguen antes los efec-
tos adversos. Cuando esto no se conoca el tiopental caus muchas
muertes y complicaciones que le dieron mala fama a partir de la Se-
gunda Guerra Mundial.
La diferencia de concentracin entre la sangre y el SNC es un
factor que debe manejar el anestesilogo. Cmo? Con la velocidad
de inyeccin. A mayor velocidad de inyeccin ms rpido e intenso el
efecto. No solo ms rpida hipnosis sino tambin depresin respira-
toria y vasodilatacin. Con este ej. queda claro que la mayora de las
veces no es el frmaco el culpable del efecto indeseable, sino quien lo
usa, ya que si sabe que el tiopental o el propofol causan depresin
respiratoria dosis dependiente, debera evitar la llegada masiva de la
misma a los centros reguladores de la respiracin, cuyo efecto es pre-
visible y obviable. Las drogas liposolubles como los anestsicos
intravenosos se distribuyen en todos los tejidos y lo que determina
cunta droga recibe cada uno es su masa tisular y el porcentaje del
gasto cardaco que recibe.
Podemos dividir a los tejidos en cuatro grupos: los tejidos ricamen-
te vascularizados (cerebro, corazn, hgado y riones) reciben el 70%
del gasto cardaco; el tejido muscular recibe el 20%; la grasa, el 4% y
190 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
los tejidos pobremente vascularizados (piel, cartlago, hueso), slo
el 1%. Despus de una inyeccin en bolo la droga se distribuye pri-
mero a los tejidos que ms sangre reciben. A los fines prcticos, la
distribucin a los tejidos pobremente vascularizados puede ser con-
siderada como nula. El frmaco es primero captado por los tejidos
ricamente vascularizados, que representan slo el 10% del peso cor-
poral total, haciendo disminuir la concentracin plasmtica al cabo
de 30 segundos a 1 minuto. Al cabo de 5 minutos, la captacin del
tejido muscular, que representa el 50% del peso corporal total y est
relativamente bien vascularizado, se hace ms significativa, produ-
ciendo un movimiento de droga desde un grupo de tejidos a otro. Lo
mismo ocurre con el tejido adiposo, que representa el 20% del peso
corporal, pero que posee una pobre vascularizacin, aunque mucho
ms tarde. Por esto la terminacin de la accin de una dosis de
tiopental es debida a su redistribucin desde el cerebro (sitio de ac-
cin) hacia el tejido muscular. Este modelo se puede aplicar tam-
bin a otros agentes anestsicos intravenosos.
Despus de la administracin en bolo de una droga por va
intravenosa, la concentracin plasmtica llega al mximo al cabo de
segundos. Las molculas de la droga se mezclan entre la solucin acuo-
sa del plasma, las clulas sanguneas y las protenas plasmticas, que
ofrecen sus sitios de unin. Para llegar a los tejidos debe atravesar la
pared capilar y luego las membranas celulares de los distintos tejidos.
Es importante conocer el pico mximo de accin para en ese tiempo
realizar las maniobras instrumentales, como por ej. la laringoscopia e
intubacin traqueal utilizando relajantes antidespolarizantes que tie-
nen su mxima accin a los 2 o 3 minutos. El tiopental comienza a
declinar su concentracin cerebral en un minuto llegando su efecto
mximo en ese tiempo aproximadamente. A los 2 minutos queda
solo el 20% del tiopental inyectado. Se puede prever que debo in-
yectar una nueva dosis antes de iniciar la laringoscopia para evitar
tener efectos indeseables, pues si bien el paciente esta dormido el
plano no es el adecuado como para evitar los reflejos ocasionados
por las maniobras instrumentales. El propofol cuando se utiliza a 2
mg/Kg, tambin puede ser insuficiente a los dos minutos, ya que su
salida del SNC es tan rpida como la del tiopental; no as la ketamina
y el midazolam que tienen diferente cintica.
En un paciente inquieto, excitado, hipertrmico, la mayor irriga-
cin del tejido muscular va a condicionar una salida an ms rpida del
grupo de tejidos muy irrigados, necesitando por lo tanto mayor cantidad
de droga por kilogramo de peso, pues hay una mayor y ms rpida
redistribucin. Caso opuesto es el del obeso; es generalizado el concep-
to que l necesita ms dosis para la induccin. Esto no es as. Por qu? funda.
Si como dijimos ms arriba, en el primer minuto el 90% de las drogas
como el tiopental y propofol van a los tejidos altamente perfundidos, la
grasa no participa de esta distribucin. Se considera al gordo, como un
flaco con una bolsa en la espalda y la droga recin llega a ella despus
de haber actuado en el SNC. El despertar de estos pacientes, si no rete-
nemos este concepto y aplicamos la dosis por kilogramo de peso, se
ver retrasado, ya que el despertar de los pacientes se produce cuando
todava hay una elevada cantidad de droga en el organismo. Este con-
cepto es vlido no slo para el obeso sino tambin para cualquier otro
paciente. El correlato de este concepto cul es?: cualquier dosis adicio-
nal profundizar rpidamente en sueo anestsico y lo har por un tiempo la actividad del receptor NMDA. En animales sujetos a repetida
ms prolongado. Esto es vlido para todos los inductores, pero tanto
para el propofol como para el midazolam desaparece esta eventualidad
entre dos y tres horas despus de la ltima inyeccin, mientras que para
el tiopental y la ketamina este efecto puede durar hasta doce horas. Esta
concentracin subhipntica del inductor es la responsable de la somno-
lencia caracterstica de los pacientes inducidos con ketamina y tiopental.
El tiempo de recuperacin comparado entre el tiopental y el propofol es
estadsticamente poco significativo si tomamos como parmetro, por
ejemplo, la respuesta del reflejo palpebral.
Metabolismo y excrecin
Sera deseable que un agente inductor se metabolice rpidamente
tal como la succinilcolina, con metabolitos no activos. Esto permiti-
ra que no se acumule. Con una droga as los pacientes se desperta-
ran con poco anestsico activo y habra menor riesgo de resedacin
o interaccin con otras drogas. Una recuperacin demasiado rpida
conlleva el riesgo de que el paciente recuerde la intubacin traqueal o
el comienzo de la ciruga.
Todos los inductores en uso tienen un metabolismo heptico, como
corresponde a las drogas muy liposolubles. El propofol adems tiene
un importante metabolismo extraheptico. La extirpacin de un 85%
del hgado no aumenta en forma importante la duracin de la accin
del tiopental y otros inductores. Pero hay dos situaciones, capaces de
alterar esta duracin y son las que deprimen el gasto cardaco y el
flujo heptico.
Es obvio que cuando cae el gasto cardaco, cae el flujo heptico
como en la insuficiencia cardaca, pericarditis, enfermedad pulmonar
etc., pero tambin otras drogas anestsicas y los mismos inductores
bajan la llegada de sangre a la glndula, entre un 20 a un 30%, sobre
todo a nivel del flujo arterial heptico, que es lo que nos interesa para
la funcin nutricia. Ya que el propofol tiene metabolismo extraheptico
sera conveniente recurrir a l cuando el paciente padece de alguna
patologa que disminuya el flujo heptico o su funcionalidad.
De aqu podemos extraer otro concepto: el metabolismo es varia-
ble en el mismo individuo si cambian las condiciones hemodinmicas
del paciente como consecuencia del acto anestsico-quirrgico.
La induccin enzimtica por drogas que el paciente estaba to-
mando es difcil de valorar, pero deber ser tomada en cuenta (alco-
hol, barbitricos, anticonvulsivantes, etc.).
Analgesia
Exceptuando la ketamina, ninguno de los agentes inductores po-
see una eficaz accin analgsica. Se ha dicho que la depresin respi-
ratoria, la analgesia y los vmitos son inseparables. Esto era cierto
cuando solo se pensaba en la analgesia en trminos morfinosmiles.
Hoy por hoy con drogas como la ketamina, clonidina y otros moder-
nos agonistas 2 adrenrgicos, que actan sobre neurotransmisores
diferentes a los morfnicos, no es posible mantener estas concentra-
ciones subnarcticas de este frmaco, aumentan la sensibilidad de
paciente al dolor somtico y se asocia con una baja concentracin de
tiopental que se presenta durante la recuperacin de la anestesia y
estara relacionado fundamentalmente con el dolor a la presin pro-
El propofol y el midazolam, a las dosis y vas de administracin
usuales en clnica, no son analgsicas, pero no producen hiperalgesia.
La ketamina s es analgsica a travs de un incremento en la
accin de las endorfinas y serotonina a nivel ncleos talmicos y
medulares. An a dosis subanestsicas la ketamina es analgsica, lo
que permite una recuperacin sin dolor. Hay un vnculo entre los
receptores NMDA y el pptido opioide dinorfina A. La dinorfina A
aumenta la conducta nociceptiva inducida por la administracin
intratecal y puede contribuir a la hiperexcitabilidad medular vista
durante la inflamacin perifrica por una facilitacin especfica de
estimulacin de los nervios perifricos de suficiente intensidad para
activar las fibras C, la proporcin de respuestas de las neuronas en
el asta dorsal de la mdula aumenta con cada estmulo subsiguiente.
ste fenmeno es denominado wind-up y est asociado con la
facilitacin de los reflejos nociceptivos espinales o con la
hiperalgesia. Esto est relacionado con una sumacin temporal cen-
tralmente mediada y est estrechamente ligado al receptor NMDA.
El wind-up de las neuronas nociceptivas del asta dorsal en ratas est
selectivamente reducido por los antagonistas NMDA, incluida la
 Captulo 16 - Farmacologa clnica de los agentes inductores endovenosos
ketamina. La sumacin temporal del dolor secundario, producido por
el dolor crnico, en humanos, la correlacin con el wind-up en animales
es selectivamente atenuada por un antagonista del receptor NMDA. Las
respuestas neuronales mediadas por el receptor NMDA como el wind-
up, son pobremente sensibles a los opioides, aunque pueden responder
a dosis crecientes o a la administracin de opioides dadas antes del
insulto nociceptivo (pre-emptive analgesia).
Complicaciones de la induccin
Los efectos excitadores, temblor, movimientos musculares
involuntarios, dolor a la inyeccin, la hipertona, son efectos inde-
seables de los inductores IV.
Por lo general, su incidencia y gravedad estn en relacin con la
concentracin, velocidad y lugar de inyeccin.
En general el tiopental no produce movimientos involuntarios
ni dolor a la inyeccin cuando se administra en solucin al 2.5% y
en venas gruesas de alto flujo. La incidencia del dolor en el sitio de
inyeccin ocasionado por el propofol vara entre el 10%, cuando se
inyecta en las venas del codo, contra el 58% en el dorso de la mano.
La inyeccin previa de lidocana disminuye algo el dolor, pero re-
cordemos que esta droga es analgsica a nivel del SNC.
Efectos colaterales
Qu es un efecto colateral? Es una accin del frmaco no de-
seada que puede manifestarse con dosis teraputicas acompaando
el efecto buscado. Los efectos colaterales son de tres tipos.
1. Por intubacin
2. Por extensin de su accin farmacolgica
3. Por reacciones alrgicas
Efectos colaterales por irritacin
Los efectos indeseables por irritacin son aquellos generalmen-
te producidos por caractersticas qumicas o fsicas de la droga o de
alguno de los componentes de la formulacin comercial: el pH, la
osmolaridad del solvente, etc.
El midazolam es poco irritante para la venta y el epitelio arterial
al igual que la ketamina; igualmente son indoloros a la inyeccin y
cuando se extravasan.
El pH muy alcalino de la solucin de tiopental es responsable de
lesiones cuando se extravasa. Esto era muy comn cuando se admi-
nistraba directamente en la vena. Actualmente, con la colocacin pre-
via de la va de los catteres del tefln, es raro que el anestesilogo no
se percate de una va venosa no permeable. Por la misma razn es
muy poco probable la infeccin accidental en una arteria. El propofol
es inculpado de provocar dolor a la inyeccin, pero si lo inyectamos
en venas gruesas de alto flujo su incidencia no supera, segn los tra-
bajos, el 10% de los casos y an menos. El administrar propofol fro
recin sacado de la heladera disminuye la incidencia del dolor.
En general podemos afirmar que la incidencia de flebitis es baja.
Efectos colaterales por extensin de su accin
farmacolgica
Estos efectos colaterales son consecuencia del mecanismo de
accin de las drogas, Tienen relacin con la dosis, por ej. el tiopental
a dosis baja puede provocar hipnosis, pero si aumento la dosis ten-
dr apnea e hipotensin arterial; si incremento an ms la dosis puede
llegar el paro cardaco.
Esto nos sugiere que si el tiopental, el propofol y el midazolam
tienen mecanismos de accin similares o semejantes, tendrn los mis-
mos efectos colaterales, aunque a diferentes dosis, dependiendo del
margen de seguridad de cada droga y la pendiente de sus curvas do-
sis-respuesta.
191
La ketamina por su distinto mecanismo de accin nos promete un
distinto perfil de efectos colaterales. Pero tengamos en cuenta que en
pacientes depleciados de catecolaminas o en circulacin extracorprea
donde el sistema adrenrgico no puede ser estimulado, tambin pue-
de provocar los efectos depresores cardiovasculares como las otras
drogas inductoras.
Efectos cardiovasculares
El propofol y el tiopental, en menor grado el midazolam, dismi-
nuyen la tensin arterial, la frecuencia cardaca y el gasto cardaco. El
propofol disminuye la accin vasoconstrictora del simptico. Esta
reduccin es mayor que la observada con tiopental. El mecanismo no
ha sido confirmado, pero se supone una reduccin de la liberacin o
formacin de catecolaminas, tampoco se excluye una accin sobre el
msculo liso. Hasta hace pocos aos se sospechaba que estas accio-
nes eran directas sobre los tejidos. Hoy hay evidencias de efectos y
acciones a nivel de los canales inicos especficos para el sodio, potasio
y fundamentalmente calcio.
El uso de propofol intravenoso produce hipotensin. Este es un
efecto relacionado con la dosis y la velocidad de inyeccin. As mis-
mo es importante el estado adrenrgico del paciente. La hipotensin
en pacientes normales no es significativa. Es ms importante en pa-
cientes premedicados con BDZ o morfnicos, en especial con
alfentanilo. La hipotensin no se acompaa de taquicardia. Los efec-
tos hemodinmicos aparecen con ms intensidad despus de 2 minu-
tos de inyectada la droga, hecho este lo diferencia del tiopental que es
ms precoz. Los niveles previos de presin arterial, en pacientes sa-
nos se recuperan sin tratamiento en 3 a 5 minutos.
Es importante considerar posibles mecanismos controlados o
regulados por sistemas neuroendocrinos o autonmicos.
La intensidad de la repercusin de estos efectos colaterales va a
variar segn algunas variables fciles de regular por el anestesilogo,
como ser la velocidad de inyeccin, la concentracin de la droga y
evaluando cuidadosamente el estado hemodinmico del paciente. Un
enfermo ansioso, un hipovolmico, un hipertenso medicado o no,
un beta bloqueado o un paciente en fallo de bomba van a tener una
disminucin mayor del gasto cardaco y de la tensin arterial, ma-
yor que otros pacientes sin estas alteraciones fisiopatolgicas.
Hoy es imposible sostener que el tiopental a dosis usuales de-
prime la fibra miocrdica; s pudiese a dosis fuera del rango tera-
putico por disminuir la entrada de calcio a la fibra miocrdica.
Como corolario podemos decir que a estas acciones indeseables
podemos minimizarlas adecuando las dosis y velocidad de inyec-
cin al estado fisiopatolgico de cada paciente.
La ketamina por aumento indirecto de las catecolaminas produ-
ce efectos colaterales distintos. Aumenta la presin arterial, la fre-
cuencia y el gasto cardaco. Aumenta el consumo de oxgeno y la
presin endocraneana. Si comprendemos este mecanismo de accin
nos preguntamos si realmente es una buena eleccin utilizarla en
pacientes depleciados de catecolaminas como son los spticos, los
hipovolmicos, etc.
Las arritmias cardacas causadas como consecuencia del uso de
los inductores es rara y cuando aparecen estn asociadas con hipoxia
o maniobras instrumentales en planos inadecuados para realizar las
mismas. Los barorreceptores retardan sus respuestas con estas dro-
gas como con casi todas las drogas usadas por el anestesilogo.
Efectos respiratorios
Luego de la induccin con propofol o tiopental la respiracin est
deprimida, pudiendo llegar a la apnea de duracin variable depen-
diendo, otra vez de la velocidad de inyeccin, del paciente y de la
medicacin anestsica previa. Se reducen el volumen corriente, el
volumen minuto y la respuesta refleja al aumento de CO2.
192 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El midazolam disminuye el volumen corriente pero aumenta la
frecuencia a expensas del tiempo espiratorio.
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica
la depresin ventilatoria despus del uso de midazolam, es ms pro-
longada que cuando se emplea tiopental.
La ketamina solo produce depresin respiratoria cuando es in-
yectada rpidamente por va intravenosa o en pacientes con muy
mal estado general. La depresin respiratoria es importante en aque-
llos pacientes que no son intubados, ni ventilados. Con esto quiero
llamar la atencin en aquellos casos que es utilizado para procedi-
mientos cortos (legrados uterinos, luxaciones, reduccin de fractu-
ras, etc.) en que a veces el anestesilogo es tentado a colaborar con
el resto del equipo quirrgico, dejando sin atencin a su paciente.
Esta situacin se comprueba fcilmente con un oxmetro de pulso.
Rara vez tiene jerarqua la depresin respiratoria cuando se usan
para inducir la anestesia y son los enfermos correctamente ventila-
dos e intubados.
Efectos sobre el hgado
Salvo la cada del flujo heptico, estas drogas no tienen una im-
plicancia para la funcin del mismo.
El tiopental es un inductor enzimtico de los microsomas hepti-
cos. Esta accin puede desencadenar en los pacientes portadores de
porfira intermitente o porfira variegata una crisis de las mismas por
induccin de la enzima alasintetasa. Uno de cada diez pacientes muere
como consecuencia del uso de tiopental. Por lo tanto la nica contrain-
dicacin absoluta para el uso del barbitrico es esta enfermedad.
Efectos sobre la memoria y sedacin
El midazolam posee una gran capacidad para producir amnesia
antergrada, manifestando su efecto mximo a los 2 o 3 minutos de
la aplicacin endovenosa, habindose observado una mayor afecta-
cin visual. En ningn caso produce amnesia retrgrada. La dura-
cin de la amnesia es corta, esto lo hace deseable en procedimientos
cortos y molestos como las endoscopias. Los otros inductores,
tiopental y propofol, si bien producen amnesia antergrada no es
una accin importante de sus efectos.
Conocemos los efectos de la ketamina al despertar cuando se la
utiliza como anestsico nico. Estos efectos psicomimticos dismi-
nuyen o desaparecen con la interaccin de los agentes anestsicos
de mantenimiento.
Efectos colaterales por alergia
Cualquier sustancia, an el agua destilada, puede desencadenar
una liberacin de sustancias responsable de alergia cuando se ad-
ministra por va IV. Los agentes inductores tambin pueden provo-
car la liberacin de histamina, inmunoglobulina o complemento. No
solo la droga sino tambin alguno de los componentes de la formu-
lacin comercial. El propofol debi cambiar su vehculo porque su
formulacin original produca una gran cantidad de peligrosas reac-
ciones alrgicas.
La incidencia es muy baja y estaran ms predispuestos los
atpicos. Las drogas antihistamnicas seran tiles en la prevencin
de la alergia medicamentosa, ya que el 60% de la respuesta est me-
diada por la histamina. No ocurre lo mismo con los asmticos ya que
en esa reaccin estn involucrados, adems de la histamina, otras sus-
tancias.
Conservacin
Muchas veces escuchamos quejas sobre el efecto disminuido de
algunas drogas, muchas de ellas son por mala conservacin.
El propofol debe ser guardado en heladera; debe agitarse entes de
su uso por que es una emulsin, debe diluirse solo con glucosa al 5%.
La dilucin de propofol con dextrosa 5% reduce significativamente
la incidencia de dolor en el sitio de la inyeccin en adultos.
El resto que quede en la ampolla debe considerarse contaminado
luego de 20 minutos y descartarse. Cuando se diluye el propofol debe
hacerse con dextrosa 5% y no se debe diluir a una concentracin me-
nor que 2 mg/ml porque es una emulsin. Diludo, el propofol es ms
estable en vidrio que en plstico. Es necesaria una tcnica asptica
durante la manipulacin porque el vehculo es capaz de permitir el
crecimiento rpido de bacterias.
El contenido de la ampolla debe ser utilizado dentro de los 20-30
minutos de ser abierto. La solucin y la gua de infusin de propofol
deben ser desechados despus de las 12 horas de preparado.
El tiopental preparado con agua destilada debe usarse dentro de
las 24 horas de preparado, si se lo guarda en heladera, puede usarse
dentro de los 7 das. La ketamina, si bien no necesita refrigeracin se
desnaturaliza con temperaturas mayores de 25 C.
Conclusiones
El tema no se agota con lo enunciado aqu, sino comienza. La
idea fue brindar una serie de consideraciones fisiofarmacolgicas que
nos permitan adecuar a cada paciente lo mejor de cada droga. Saber
que la droga hace siempre lo mismo, que a veces el paciente es distin-
to, pero tambin nosotros podemos prever algunas cosas que pueden
evitarse. Podemos sintetizar la accin con una palabra clave ketamina-
ductilidad. El futuro de los inductores debe esperarse de una BDZ de
accin ms rpida y previsible pues son muy poco txicas y en el
desarrollo de los agonistas adrenrgicos 2. Cada anestesilogo de-
sea inductores con alguna caracterstica dada, va a depender de sus
necesidades, seguramente la fabulosa investigacin farmacolgica,
nos acercar nuevas drogas, pero el mdico slo frente a su paciente
sabr cual es el adecuado.
 Captulo 16 - Farmacologa clnica de los agentes inductores endovenosos
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 Captulo 17
Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo
y en Anestesiologa
Miguel ngel Paladino, Jos C. Romn De Jess, Pablo Mauricio Ingelmo

El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular Algunas caractersticas farmacocinticas de los opioides utilizados
de varias tcnicas analgsicas en anestesia, control del dolor no satisfacen ntegramente ciertos requerimientos de los anestesilogos,
posoperatorio y en las clnicas de dolor. En la prctica de la anestesia su es por ello que la investigacin prosigue, bsicamente en dos direccio-
administracin debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la nes: terminacin previsible de su efecto farmacolgico y menor depre-
estimulacin anestsica y quirrgica mximas y su uso en el tratamien- sin respiratoria postoperatoria [2].
to del dolor crnico y en las enfermedades terminales requiere del cono- El mejor conocimiento de la neurofisiologa y nuevas formas de
cimiento farmacocintico y farmacodinmico esencial de estos agentes. administracin nos ha permitido un uso ms racional de las drogas. Por
otro lado la industria farmacutica sigue poniendo en el mercado nue-
Introduccin vas drogas con un perfil cintico ms adecuado, satisfaciendo los re-
El trmino opioide se aplica de forma genrica para designar querimientos de los anestesilogos, un ejemplo de ello es el remifentanilo.
un grupo de sustancias naturales y de sus derivados semisintticos y El uso racional de estas drogas necesariamente requiere conocimientos
sintticos, que producen analgesia; siendo la mayora de los utiliza- acabados de la farmacologa de los mismos.
dos en clnica agonistas. Los pptidos opioides endgenos y los
frmacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos recep- Historia
tores; sin embargo esta unin es diferente en funcin de si se trata El opio se extrae de las cpsulas de adormidera (papaver
de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o pptidos Somniferum). Su cultivo se extiende por Asia menor, India y Extre-
(pptido opioide endgeno y anlogos), si bien su trascendencia cl- mo Oriente. Ha sido una de las drogas ms empleadas histricamen-
nica se desconoce. te, sus efectos eran conocidos desde tiempos antiguos, as como sus
Los agonistas opioides continan siendo hasta el momento los me- peligros, por lo que hasta finales del siglo XVIII no se utiliz ms
jores analgsicos de los que disponemos. No presentan efecto techo que como medicamento.
para la antinocicepcin, pero la aparicin de efectos secundarios limita Su uso como droga se extendi por Europa a finales del S. XVIII,
la administracin de las dosis necesarias para obtener una analgesia pero es a principios del S. XIX cuando tiene lugar en China los prime-
completa. Los efectos analgsicos de los opioides son debidos a la acti- ros problemas de toxicomana por esta droga; como consecuencia de
vacin del sistema opioide endgeno, el cual es el principal mecanismo los intereses comerciales de Inglaterra se produce la entrada masiva de
inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin nociceptiva Opio en China, lo que trajo como consecuencia un aumento del 6.000%
en mamferos. El sistema opioide endgeno es un sistema neuroqumico de opimanos en tan slo 28 aos. El intento del gobierno chino de
compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmi- limitar el consumo finaliz con las dos guerras del opio al final de las
soras (pptidos opioides endgenos), los cuales estn ampliamente dis- cuales Inglaterra se anexion Hong-Kong [3].
tribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y perifrico (SNP), y se
encuentran en estrecha relacin con las vas sensoriales que conducen
la informacin nociceptiva. El sistema opioide endgeno se encuentra
tambin en localizaciones no-neurales como tejidos de reproduccin,
clulas cromafines y sistema inmune, en donde su accin fisiolgica es
escasamente conocida [1]. Sus principales ventajas son:
Producir analgesia profunda
Mnima depresin cardiovascular
Disminuir la respuesta endocrina al estrs
Fig. N 1: Cosecha de adormidera de opio en el valle de la Bekaa,
Pueden ser revertidos por antagonistas competitivos
en el Lbano. Adormidera de opio cultivado en Europa
Poseer escasa toxicidad orgnica
No desencadenar hipertermia maligna
Los opioides tienen como contrapartida la capacidad de provocar
depresin respiratoria postoperatoria importante, dosis dependiente.
Afectan tanto el volumen como la frecuencia respiratoria a nivel
de los centros respiratorios del tronco cerebral, deprimiendo la res-
puesta a los cambios en el pH y del CO2. Hace 25 aos Marks y
Sachar documentaron que el 25% de los pacientes con dolor agudo
o crnico tenan problemas al ser tratados con opioides muchos de
estos pacientes estaban afectados por dos problemas fundamenta- Fig. N 2: Cpsula de adormidera de donde se obtiene el opio
les, la falta de eficacia del tratamiento y los efectos colaterales, b-
sicamente la depresin respiratoria [1].
196 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Fig. N 3: Opio crudo, se prepara con agua cocindolo y filtrndolo
Opiceos Son frmacos derivados naturales del opio.
Es un trmino ms amplio. Se aplica a todos
los agonistas y antagonistas con actividad
Opioides
similar a la morfina. Incluye tanto derivados
naturales como sintticos.
Encefalinas Son opioides endgenos.
Deriva de la palabra griega estupor. Es un
Narctico trmino en desuso. Se lo utiliza fuera de los
mbitos mdicos. Tiende a desaparecer.
Tabla N 1: Definicin de trminos [3]
Estructura pentacclica
Naturales del opio: morfina, codena
Semisintticos: nalorfina herona
Derivados morfinmicos: oxicodona, nalbufina, naloxona
Estructura hexacclica (derivados de la tebaina)
Buprenorfina, etorfina
Estructura tetracclica
butorfanol, dextrofano
Estructura tricclica
pentazocina, ciclazocina
Estructura bicclica
4fenilpiperidinas: petidina, meperidina
1,2 y 1,3-diaminas: fentanilo, sulfentanilo
Derivados de 3,3-denilpropilamida
metadona, dextropropoxifeno
Aminotetralinas
dezocina
Otros
tramadol, meptazinol
Tabla N 2: Opioides: Clasificacin por su estructura qumica
El opio y sus derivados naturales
El opio se extrae de un jugo lechoso blanco que proviene de la
cpsula de la amapola, el cual debe ser extrado durante la noche
porque el opio es muy sensible a la luz ultravioleta. Luego se deseca
y se convierte en polvo.
El opio contiene varios alcaloides. Se pueden dividir qumicamente
en fenantrenos y bencilisoquinolinas. El principal componente
fenantrnico es la morfina, alcanza al 10%, otros derivados son la
codena (0.5%) y tebana (0.2%).
Los derivados bencilisoquinolinicos ms importantes son la
papaverina y la noscapina. La papaverina representa el 1% de los
alcaloides. Su accin provoca, en contrario a los derivados fenan-
trnicos, relajacin de la musculatura lisa intestinal y de los esfnteres
y la noscapina que constituye el 6% del total tienen como su principal
indicacin antitusgeno, no provocando depresin respiratoria [3;4].
Receptores opioides
Las endorfinas, pptidos opioides endgenos, se dividen en 3
tipos que tienen un origen en genes totalmente distintos, no son de-
rivadas unas de otras. Son las:
Encefalinas
Dimorfinas
Beta-endorfinas
Los dos primeros se producen a nivel de la sinapsis, con lo cual,
su efecto es breve, por los mecanismos de recaptacin e inhibicin a
nivel sinptico; por lo tanto, la analgesia que se obtiene con la libera-
cin de encefalinas y dimorfinas no es ms all de 3 minutos.
En cambio, la beta-endorfina se produce en la hipfisis y como la
mayora de las hormonas y sustancias sintetizadas por la hipfisis
llegan al torrente circulatorio, se distribuyen y llegan a los distintos
receptores, por lo tanto, el perodo de accin es mucho ms largo, se
inactivan muy lentamente y dan un perodo de analgesia alrededor de
30 minutos, esto cambia segn el individuo, ya que, el SNC est ade-
cuado a la personalidad de cada persona.
Las drogas derivadas de la morfina producen analgesia por
interaccin con uno o ms de los receptores opioides imitando la
accin de los pptidos opioides endgenos.
La investigacin extensiva durante stas dos ltimas dcadas des-
de el descubrimiento de los receptores opioides ha dado inequvoca evi-
dencia de la existencia de tres tipos de receptores opioides, , y y
evidencia substancial de subtipos de cada uno de ellos.
Los receptores opioides son miembros de la familia de recepto-
res acoplados a protena G, los cuales consisten de siete dominios
hidrofbicos que atraviesan la bicapa lipdica de la membrana celu-
lar. El receptor sigma, propuesto por Martin, et al. para explicar los
efectos disfricos de la nalorfina y la ketamina, entre otras drogas
no morfnicas, no es un receptor opioide desde que las acciones me-
diadas por l no son revertidas por la naloxona, y muestra una espe-
cial afinidad por el dextro ms que por los levo ismeros de algunos
benzomorfanos. Hay evidencia de que el receptor sigma est aso-
ciado con el receptor NMDA y que puede estar envuelto en el proce-
samiento de la informacin nociceptiva en la mdula espinal.
Los receptores opioides estn ampliamente distribuidos en el SNC,
la densidad de los receptores m es mayor en aquellas regiones del SNC
asociada con la regulacin de la nocicepcin y de la integracin
sensoriomotora. La distribucin de los receptores d es menos exten-
sa que la de los m. Dentro del cerebro los receptores kappa (, OP 2)
estn localizados principalmente en reas asociadas con la nocicepcin,
como la sustancia gris periacueductal, y con la regulacin del balance
hdrico y la ingesta de alimentos. Hay importantes diferencias entre es-
pecies en la distribucin y concentracin de los receptores opioides, y
esto debe ser tenido en cuenta cuando se extrapolan los resultados de
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
estudios desde el animal al hombre [4;5;6]. Recientemente se ha aisla-
do en el cerebro humano una nueva familia de pptido opioide endgeno,
denominadas endomorfinas 1 y 2 que presentan una gran afinidad y
selectividad por receptores opioides. Sin embargo la funcin fisiolgica
de estos pptidos y su posible relevancia clnica no ha podido ser esta-
blecida hasta el momento.
El proceso por el cual las molculas precursoras forman los
pptidos activos no es igual en todos los tejidos, de tal forma que un
mismo precursor puede originar diferentes productos en funcin del
tejido y de la seal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas
que degradan a los pptidos opioides endgenos, no son especfi-
cas. Adems, tanto la sntesis de pptido opioide endgeno como su
liberacin dependen probablemente de la actividad neuronal.
En el sistema nervioso los pptido opioide endgeno son libera-
dos de forma tnica o tras estmulos que producen despolarizacin,
unindose a continuacin a receptores opioides localizados cerca del
lugar de liberacin (encefalinas, dinorfinas) o en localizaciones ms
lejanas; a continuacin son rpidamente inactivados a nivel
extracelular por las peptidasas, que transforman los pptidos activos
en fragmentos inactivos. Estas enzimas que degradan a los pptido
opioide endgeno son actualmente objeto de investigacin, ya que se
asume que los inhibidores de estas peptidasas pueden incrementar
los niveles extracelulares de los pptidos activos a nivel de los recep-
tores opioides produciendo analgesia.
Sin embargo hasta el momento no se han podido identificar
peptidasas especficas. Las enzimas ms especficas son las que par-
ticipan en la activacin de las encefalinas, sobre todo la endopeptidasa
neutral y la aminopeptidasa N. Las sustancias que inhiben a una o a
ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su adminis-
tracin oral. Estos frmacos pueden presentar ciertas ventajas con
respecto a los opioides, entre ellas la de producir analgesia con un
menor grado de tolerancia.
Mecanismo de accin
En adicin a la accin independiente, los muchos sistemas tam-
bin actan sinrgicamente entre ellos en el complejo proceso de la
analgesia. La unin de la encefalina al receptor delta ( OP1) puede
promover o inhibir la actividad del receptor (mu, OP3), depen-
diendo de si predomina la leu- o la met-encefalina. La leuencefalina
potencia la analgesia inducida por opioides mientras que la
metencefalina la antagoniza. Una considerable investigacin est
siendo dirigida al hallazgo de agonistas opioides mulos cuales pue-
den ser buenas alternativas a las drogas analgsicas morfinosmiles.
Los agonistas selectivos , los cuales producen antinosicepcin en
animales pueden tener potencial teraputico como analgsicos en
humanos, sin los efectos adversos producidos por los actuales
agonistas del receptor mu. Desdichadamente, todos los agonistas
identificados hasta ahora tambin producen un espectro de efec-
tos adversos incluyendo alteraciones locomotoras, sedacin, diu-
resis y disturbios en el SNC.
Ligando Biologa Denominacin
Receptor
endgeno molecular moderna
(mu) -endorfina MOR OP3
(kappa) dimorfina KOR OP2
(delta) encefalinas DOR OP1
Tabla N 3: Receptores y ligandos
197
Los ligandos naturales para los receptores opioides son los pptidos
opioides endgenos. Todos los pptidos opioides de los mamferos per-
tenecen a una de estas tres familias de pptidos: las endorfinas, las
encefalinas o las dinorfinas. Todos los pptidos opioides endgenos
comparten un fragmento tetrapeptdico N-terminal comn, con metionina
o leucina. Este terminal parece tener una funcin de seal o mensajera.
La -endorfina se une primariamente a los receptores mientras que la
met y leu-encefalinas se unen a los receptores y , pero ms a los
que a los . Las dinorfinas parecen ser el ligando natural para los recep-
tores opioides . Cada uno de estos pptidos opioides son derivados de
distintos precursores, la proopiomelanocortina (POCM), proencefalina
y prodinorfina. La POMC predominantemente expresada en la pituitaria
y tambin en los tejidos perifricos como la mdula adrenal, es la pre-
cursora de la -endorfina como tambin de otros numerosos pptidos
biolgicamente activos, incluyendo ACTH y varias hormonas peptdicas
melanocitoestimulantes (MSH).
Distribuido ampliamente en el SNC
Los ligandos endgenos son las endorfinas o pptidos opioides
La Morfina y sus derivados mimetizan accin de las endorfinas
Est ligado a protena G
Inhiben adenil ciclasa
Activan corrientes de K
Suprimen corrientes de calcio
Tabla N 4: Caractersticas de los receptores opioides
Existe evidencia de un control gabargico sobre la expresin
del gen de proencefalina.
En la mdula espinal existe una plasticidad relacionada con la
funcin en la expresin de proencefalina en las neuronas de la lmi-
na y luego de la estimulacin primaria aferente.
La difundida distribucin de los pptidos opioides a travs de
todo el organismo refleja las numerosas funciones del sistema de
opioides endgenos.
En el SNC, este sistema tiene un rol en la respuesta al estrs, en
la funcin sexual, balance hdrico, control autonmico, como tam-
bin en la modulacin nociceptiva y la respuesta al dolor. Los
pptidos opioides endgenos estn tambin envueltos en el control
y actividad de la liberacin hormonal de la pituitaria y de la mdula
adrenal, la regulacin del sistema inmune y crecimiento celular. Jue-
gan un rol distintivo en el desarrollo temprano del sistema nervioso,
actuando como neuromoduladores y agentes neurotrficos.
La llave elemental en ste sistema regulatorio son los receptores
opioides en las membranas de las clulas nerviosas y otros tejidos
que permiten a los opioides modificar los eventos intracelulares y
alterar la funcin celular. Esas acciones de los opioides son primaria-
mente inhibitorias, producidas por alteraciones en la regulacin de
los canales inicos de K+ y Ca++. La activacin de los receptores y
incrementa la conductancia al K+ por apertura de los canales de K+,
mientras que los agonistas opioides causan el cierre de los N- cana-
les de calcio, reduciendo la conductancia al Ca++. Es probable que la
inhibicin mediada por opioides de neurotransmisores como la sus-
tancia P, sea regulada va cambios en el calcio libre intracelular, [Ca++]i.
La activacin del receptor delta causa un transitorio aumento en
198 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
[Ca++]i, el incremento resulta de un influjo de calcio externo debido
a la apertura de los canales dependientes de voltaje sensibles a
dihidropiridina.
La activacin de un receptor opioide no lleva directamente a cam-
bios en los canales inicos, sino que son mediados va regulacin de
las protenas ligadas al nucletido guanina (protena G).
Un resultado de la activacin de la protena G por opioides es un
decremento en la actividad adenilciclasa y por lo tanto un decremento
en la concentracin intracelular de AMPc. La adenilciclasa facilita
enzimticamene la conversin de ATP en AMPc (adenosin-3-5-
monofosfato cclico). El AMPc sirve como un segundo mensajero
intracelular activando y regulando proteinquinasas especficas que
catalizan la fosforilacin de varios substratos proteicos, los cuales
pueden ser enzimas o canales inicos.
La distribucin de los receptores opioides en el tejido nervioso
muestra que estos se sitan en las capas ms superficiales de asta
posterior de la mdula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentra-
cin mayor a nivel de las estructuras lmbicas, ncleos del tlamo y
reas de control de funciones viscerales.
Receptores opioides perifricos
Se han descrito receptores tisulares perifricos para opioides re-
gulados por el sistema inmunolgico como respuesta a una injuria
local. Estos mecanismos aumentaran el nmero de receptores en el
trmino de horas (6-8). Esta perspectiva permitira que opioides poco
liposolubles administrados por infiltracin podran bloquear las vas
del dolor sin pasar a la circulacin y evitando los efectos adversos.
Los frmacos opioides pueden actuar sobre receptores perifricos para
opioides.
Se podran utilizar para la analgesia regional y alivio del dolor
posciruga, si se inyectan cerca de la raz nerviosa o sus zonas ter-
minales como forma de intentar mejorar la analgesia.
La base biolgica para esta intervencin es la presencia de los re-
ceptores opioides y sus ligandos endgenos en el sistema nervioso peri-
frico y su efecto modulador del dolor inflamatorio. Es importante
establecer primero si los opioides inyectados en combinacin con
anestsicos locales mejoran la calidad y duracin del bloqueo sensitivo,
y segundo si puede reducirse la cantidad de anestsico local. Una dismi-
nucin en la intensidad del dolor posoperatorio demostrara que los
opioides tienen una accin perifrica.
Inicialmente se crea que la expresin de los genes que codifica-
ban receptores opioides slo ocurra a nivel del SNC, pero actual-
mente existen evidencias que demuestran su expresin a nivel
perifrico: ganglios de la raz dorsal, clulas endocrinas y en el sis-
tema inmune; por tanto se han demostrado receptores opioides a
nivel pre, post y extrasinptico. En el SNP se han encontrado recep-
tores opioides en fibras nerviosas sensoriales y simpticas de piel y
articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urina-
ria y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los recep-
tores opioides se expresan en condiciones normales (receptores
opioides constitutivos), pero en otras estructuras como en piel y ar-
ticulaciones, slo se expresan despus de una lesin tisular y en
presencia de cambios inflamatorios [5;6].
Contina existiendo una gran controversia sobre la presencia o
no de receptores opioides a nivel perifrico en condiciones fisiol-
gicas. Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesin
tisular y la inflamacin alteran la excitabilidad de los nervios
perifricos. Numerosos mediadores qumicos activan o sensibilizan
las terminaciones sensoriales perifricas siendo los causantes de la
produccin de dolor e hiperalgesia; por otra parte el incremento en
la excitabilidad de las terminaciones perifricas induce cambios
bioqumicos y morfolgicos en el asta posterior de la medula espinal,
facilitando la transmisin nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el
SNC. Otros mediadores liberados durante el proceso inflamatorio
disminuyen la excitabilidad nerviosa y la liberacin de neuropptidos
excitatorios, produciendo una modulacin inhibitoria. Investigacio-
nes recientes sugieren que el sistema opioide endgeno tiene un pa-
pel importante en la modulacin inhibitoria durante la inflamacin
perifrica, tanto modulando la transmisin sensorial como la
extravasacin de sustancias. Los pptidos opioides endgenos son
sintetizados por clulas inmunes que estn presentes en los tejidos
inflamados y liberados localmente por el factor liberador de
corticotrofinas. Posteriormente los opioides endgenos, podran unirse
a los receptores opioides que se expresan en las fibras sensoriales y
simpticas, y en las clulas inmunes, disminuyendo la excitabilidad
nerviosa y modulando probablemente la liberacin de mediadores
inflamatorios. Hasta el momento no est totalmente establecido si los
receptores opioides perifricos son sensibilizados y si aumenta su
expresin desde un nivel basal (upregulated), o bien si se expre-
san de novo en respuesta a la lesin e inflamacin.
Los efectos antinociceptivos perifricos de los opioides no se
observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases precoces de la
inflamacin. En esta etapa la rotura del perineuro favorecida por la res-
puesta inflamatoria local puede facilitar la llegada de los agonistas a los
RO; adems, la acidosis local puede potenciar la interaccin entre los
receptores y las protenas G de membrana, incrementando la eficacia
de los opioides para inhibir la adenilciclasa. En consecuencia, se produ-
ce una disminucin en la excitabilidad de las neuronas aferentes prima-
rias. En las etapas tardas de la inflamacin se produce un incremento
en el transporte axonal de receptores opioides expresados en las termi-
nales sensoriales. Sin embargo, los niveles del mRNA que codifica los
receptores opioides en los ganglios de la raz dorsal, no estn aumen-
tados, lo que sugiere cambios post-translecionales en la expresin de
las protenas del receptor.
Diversos estudios realizados en animales han demostrado una po-
tencia incrementada de los opioides durante la inflamacin aguda y
crnica, siendo este efecto mediado por receptores opioides perifricos.
Los tres tipos de receptores opioides (, y ) parecen ser activos en
tejidos inflamados, pero el tipo de estmulo que produce la inflama-
cin parece influenciar el tipo de receptores opioides implicado en la
respuesta antinociceptiva.
Las implicaciones teraputicas de la expresin de receptores
opioides perifricos podran ser la produccin de un efecto analgsi-
co opioide local sin la aparicin de efectos secundarios centrales. Para
evaluar este posible efecto se han utilizado dos tipos de estudios: la
aplicacin local (perifrica) de opioides clsicos, y la administracin
sistmica de opioides que no cruzan la barrera hematoenceflica (por
ejemplo los cuaternarios) y que por tanto permanecen en la circula-
cin perifrica. Sin embargo ambos mtodos tienen inconvenientes,
sobre todo el efecto analgsico escaso de los opioides perifricos cuan-
do se compara con sus efectos centrales, y la potenciacin de los efectos
secundarios perifricos, como la constipacin, los cuales hacen no
aconsejable la administracin sistmica de opioides perifricos [7].
La biologa molecular ha abierto nuevas reas de investigacin en el
las acciones de opioides y sus sistemas relacionados. El clonando de
receptores y las variantes del acoplamiento proporcionan los nuevos
blancos. Todava es demasiado temprano para determinar si es facti-
ble desarrollar en el laboratorio agentes selectivos para las diferentes
necesidades actuales y futuras, o si el desarrollo de tales drogas ten-
dra ventajas adicionales de las que ya estn en el mercado.
Farmacocintica
La farmacocintica es el estudio de las drogas en el cuerpo e in-
cluye a los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y
excrecin. Los datos farmacocinticos son usualmente derivados de
las mediciones de las concentraciones de una droga en plasma.
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
Los opioides no poseen efectos en el plasma, pero poseen sitios
de accin denominados receptores en ciertos tejidos especficos.
Es la combinacin de la droga con stos receptores lo que inicia
un efecto. La intensidad del efecto es el resultado del nmero de
receptores ocupados por el opioide. La interaccin droga-receptor
es reversible y el efecto puede ser incrementado o disminuido, al
aumentar o disminuir la ocupacin de tales receptores. La concen-
tracin de la droga a nivel del receptor es ms importante que la
concentracin de la droga en el plasma, pero la medicin directa de
la concentracin a nivel del receptor es muy difcil o imposible en
un animal intacto o en un paciente. Partiendo de que el plasma es el
vehculo de transporte de las drogas desde y hacia sus sitios de ac-
cin, almacenamiento, biotransformacin y excrecin; la concen-
tracin de la droga en el plasma es generalmente proporcional, pero
no necesariamente igual a la concentracin en estos sitios. Los fac-
tores que influyen la concentracin de los opioides en el plasma
afectan su concentracin a nivel de los receptores.
Con la administracin IV de una droga no hay retraso debido a
la absorcin. La concentracin pico plasmtica ocurre casi inmedia-
tamente luego de la administracin en bolo de un opioide, y luego
disminuye rpidamente a medida que la droga es rpidamente dis-
tribuida hacia los tejidos blancos o diana de almacenamiento,
biotransformacin o excrecin.
El comienzo y la duracin de accin estn relacionados con el
aumento y la disminucin del nmero de receptores ocupados. La
captacin de la droga por un tejido est determinada por su tasa de
distribucin y por la capacidad del tejido para acumular la droga.
Droga Liposolubilidad, ionizacin, unin a protenas, etc.
Paciente Distribucin del gasto cardaco.
Concentracin de la solucin.
Mdico
Lugar de la inyeccin. Velocidad de la inyeccin.
Tabla N 5: Factores que modulan el pasaje de droga al cerebro
La tasa de distribucin est determinada primariamente por el flujo
sanguneo, el gradiente de concentracin entre el plasma y el tejido, y el
cociente de permeabilidad de la droga. Para que un opioide alcance un
tejido, debe atravesar las membranas biolgicas, generalmente por di-
solucin y difusin en la matriz de lipoprotena de la membrana.
Para las drogas opioides, las propiedades bioqumicas ms impor-
tantes que influyen en la tasa de difusin a travs de las membranas
biolgicas (el coeficiente de permeabilidad) son:
El tamao molecular
La ionizacin
La solubilidad en lpidos
Compuesto Sufentanilo
Vida media o T 165 min 185-230 min
Vol. distrib. 2.8 L/Kg
Liposolubilidad 1745
Tabla N 6: Comparacin de variables farmacocinticas de los opioides [9]
199
Los opioides son todas molculas relativamente pequeas, y la per-
meabilidad no est limitada significativamente por el tamao. La
ionizacin es importante, debido a que las drogas no ionizadas son
las que atraviesan las membranas. Cuando el pK de un opioide se aleje
del pH del tejido, mayor ser el porcentaje de la droga que estar no
ionizada a un pH determinado (generalmente 7.4 en el plasma) y mayor
ser el porcentaje de la droga disponible para atravesar membranas.
Debido a la matriz lipoprotica de las membranas biolgicas, a mayor
solubilidad en lpidos de una droga, ms rpidamente las atravesar.
La capacidad de un tejido est determinada por la afinidad de una
droga por ste particular tejido (el coeficiente de particin tejido/plas-
ma) y la masa del tejido. La afinidad depende de la unin de la droga,
de la disolucin, del transporte activo hacia el tejido, y la diferencia de
ionizacin de la droga dependiente del pH entre el plasma y el tejido. La
concentracin del opioide en plasma est determinada por su distribu-
cin y redistribucin hacia sus sitios de accin (receptores), almacena-
miento (sitios inactivos), y tejidos y rganos de eliminacin [7].
La eliminacin es el resultado de la biotransformacin y/o excre-
cin. Para los opioides, la biotransformacin es primariamente en el
hgado, excepto el remifentanilo que es metabolizado por medio de
esterasas inespecficas en la sangre y otros tejidos. La biotransformacin
de los opioides es usualmente hacia metabolitos inactivos o de conside-
rable menor actividad que facilitan la excrecin de la droga por uno o
ms sitios, generalmente los riones [6;8;9].
Vas de administracin
Los opioides puede ser pueden ser administrados por diversas vas:
Subcutnea
Intramuscular
Endovenosa
Oral
Nasal
Epidural, intratecal
Intraventricular
Intraarticular
El uso de cada una de esas vas responde a las necesidades del
mdico [1;4].
Comienzo de accin
La solubilidad de las drogas sangre-tejido, el tamao y flujo
sanguneo relativo de los mismos, junto con las dosis administradas
cuando se administran por va intravenosa, son las mayores
determinantes de la magnitud y duracin de la accin de las drogas.
En los recin nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los
narcticos est facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La entrada
de stos, adems est facilitada por el coeficiente de solubilidad sangre-
cerebro de los frmacos, sensiblemente menor en recin nacidos que en
nios y adultos. Esto se debe a la mayor proporcin de agua con respecto
a los lpidos y protenas. Si tenemos en cuenta que la fraccin acuosa
Fentanilo Morfina Alfentanilo
250 min 80-100 min
4.4 L/Kg 4.7 L/Kg 0.86 L/Kg
955 1.4 126
200 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
fija menos la droga, comprobaremos que al ser la droga menos
soluble disminuye la cantidad de molculas necesarias para llenar
los receptores tisulares, proceso similar al que se observa con los
agentes inhalatorios.
En trminos generales digamos que la rapidez en el comienzo de
accin de los fentanilos tiene relacin con la liposolubilidad, el tamao
de la molcula, el grado de ionizacin y la fraccin unida a protenas.
El corto tiempo de comienzo de accin del alfentanilo se explica,
pese a ser menos liposoluble, por su pKa, que al tener a pH tisular el
89% de sus molculas no ionizadas, permite un rpido pasaje al
sistema nervioso central. Este rpido pasaje condiciona una mayor
incidencia de bradicardia y apnea, que puede disminuirse con la
administracin lenta por va endovenosa del narctico.
Cambios en el pH tisular alteran la ionizacin de los fentanilos.
La alcalosis ventilatoria incrementa la fraccin no ionizada y la unin
a protenas, en tanto la hiperventilacin aumenta la vida media beta
del fentanilo en un 60% [7;10].
Metabolismo
El metabolismo heptico de los fentanilos se realiza por el sistema
del citocromo P450. Estas enzimas son las ms importantes
catalizadoras del metabolismo de drogas, incluidas las anestsicas.
Otras drogas anestsicas o perianestsicas son metabolizadas por
el citocromo 450 y pueden interferir el metabolismo de los fentanilos.
El halotano interfiere el flujo heptico y el metabolismo enzimtico
del fentanilo y sufentanilo potenciando su efecto al prolongar la vida
media beta.
La eritromicina, propofol y midazolam pueden prolongar la
accin del alfentanilo.
El remifentanilo, es metabolizado en plasma tejidos por una esterasa
rpida y completamente sin intervencin del complejo del citocromo
P450 evitando as interacciones que prolonguen la vida media beta.
Es importante que destaquemos que todas las patologas que
disminuyan el flujo sanguneo heptico harn prolongar la duracin
de accin de los fentanilos en uso. Entre estas causas debemos resaltar,
todas aquellas que aumenten la presin intraabdominal, las
cardiopatas de bajo flujo, hipoxia, hipercapnia, ventilacin mecnica,
sepsis, hipovolemia, etc. La hipotermia tambin influye en el
metabolismo prolongando la duracin del efecto farmacolgico y la
recuperacin postanestsica.
La vida media de eliminacin depender del volumen de distribucin
y de la depuracin de la droga en el organismo. De este modo, la
prolongacin de la T podr depender de un aumento del volumen
de distribucin o de una disminucin de su eliminacin [1;3;7].
La relacin dosis/efecto y concentracin plasmtica/efecto es
variable de 1-10 veces y depende entre otras cosas de las variaciones
del volumen de distribucin, generado por diversos factores como:
edad, sexo, estado general, patologa agregada, magnitud y velocidad
de la inyeccin, etc.
Algunos de los factores responsables de la variacin son [10]:
Biodisponibilidad de la droga
Funcin heptica y renal
Funcin cardaca
Edad
Patologa agregada
Actividad enzimtica
Diferencias genticas y ambientales
Interacciones medicamentosas
Edad
Obviamente los neonatos y los menores de tres meses de edad
son los pacientes ms sensibles a la depresin respiratoria, a nivel
del SNC y otras estructuras.
Los msculos intercostales, completan su desarrollo con fibras
tipo 1 (fibras de resistencia) a los 60-90 das y a los 6 a 8 meses el
diagrama. Es decir que la respuesta ventilatoria muscular se fatiga
en forma ms rpida, inversamente a la edad del nio.
Los lactantes y nios de 1 infancia, sometidos a ventilacin
mecnica prolongada durante los primeros das o meses de vida son
mucho ms sensibles a la apnea por drogas.
Es necesario monitorizar ms intensamente la ventilacin de ellos
durante las primeras 24 horas del posoperatorio. En estos pacientes
seria mas adecuado el uso de remifentanilo.
Las variaciones de la solubilidad influyen en el pasaje a travs
de la barrera hematoenceflica. Los morfnicos menos liposolubles
como la morfina y la codena, en los neonatos y lactantes pequeos
atraviesan ms fcilmente la BHE. El fentanilo solo aumenta su
pasaje un 10% aproximadamente. A partir de los 3 meses para los
fentanilos en general la diferencia con los adultos es menor por la
gran liposolubilidad. Pero siguen existiendo los otros factores.
Los pacientes mayores de 60 aos son tambin ms sensibles a
los narcticos. Las concentraciones plasmticas son ms altas. Los
autores se contradicen en la causa de esta diferencia. Las causas
menos controvertidas son: farmacocinticas (menor depuracin, vida
media de excrecin ms prolongada, mayor volumen de distribucin),
y farmacodinmicas (sensibilidad de receptores aumentada) [11;12].
Drogas agonistas y antagonistas
Permite diferenciar a los opioides segn su actividad en agonistas
completos (alta actividad y efecto mximo), agonista parcial (actividad
intermedia y efecto inferior al mximo) antagonistas (actividad nula
sin efecto) [7].
Agonistas Agonistas Agonistas Antagonistas
puros parciales Antagonistas
Morfina
Meperidina
Fentanilo
Alfentanilo
Sufentanilo Buprenorfina Nalbufina Naloxona
Remifentanilo
D-Propoxifeno
Tramadol
Codena
Tabla N 7: Farmacodinamia de los opioides
La respuesta al frmaco es proporcional a la fraccin de receptores
activados. Los agonistas puros activan la mayor parte de los receptores
que ocupan, los agonistas parciales solo una parte, y los antagonistas
son incapaces de activar receptor alguno [13].
Acciones farmacolgicas de los opioides
Analgesia
Cuando un estmulo nocivo es aplicado a la piel o tejido subcutneo
son activados los nociceptores. Dos tipos de estmulos nociceptivos
pueden ser distinguidos y activados por diferentes nociceptores y con-
ducidos por diferentes vas y fibras neurales. Uno es el llamado dolor
primero o rpido, conducido por fibras mielinizadas A con una
velocidad de conduccin de 5-15 milisegundos. El estmulo para stos
nociceptores A de alto umbral es una estimulacin mecnica intensa,
como un pinchazo. ste es sentido inmediatamente y bien localizado.
En contraste el dolor segundo o lento es conducido por fibras
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
amielnicas C de conduccin lenta (0.5-2 m/seg). La estimulacin de
los nociceptores C resulta en una displacentera, difusa, y pobremente
localizada sensacin. Los nociceptores C pueden ser activados por una
gran cantidad de estmulos, mecnicos, trmicos o qumicos. Los
opioides modulan selectivamente al segundo dolor, pero tienen poco
efecto sobre el primero.
Las fibras A y las C entran en el asta dorsal de la mdula espinal y
hacen sinapsis mayoritariamente con neuronas en las capas superficia-
les de la mdula, en particular la lmina I y la sustancia gelatinosa (l-
mina II). Algunas fibras A tambin terminan en la lmina V. Luego de
hacer sinapsis en el asta dorsal, la informacin nociceptiva es transmi-
tida al tracto espinotalmico.
Analgesia Bradicardia
Sedacin Espasmo msculos lisos
Euforia/disforia Rigidez
Vasodilatacin central Nauseas
Tolerancia Dependencia fsica
Tabla N 8: Efectos farmacolgicos agudos y crnicos de los opiceos
En el asta dorsal los aferentes nociceptivos primarios se conectan
con neuronas que:
Relevan la informacin hacia centros superiores en el cerebro.
Son interneuronas excitatorias locales que relevan informa-
cin a neuronas de proyeccin.
Son interneuronas inhibitorias que regulan el flujo de la in-
formacin nociceptiva a centros superiores.
Esta ltima forma la etapa final del sistema inhibitorio descen-
dente. Existen dos sitios anatmicamente diferentes para la analgesia
mediada por receptores opioides, supraespinal y espinal, y los opioides
administrados por va sistmica producen analgesia en ambos sitios. El
asta dorsal de la mdula es el sitio primario para la modulacin
nociceptiva. Las capas superficiales (lminas , y ) del asta dorsal pal cuando se administras a un paciente con aceleracin del trnsito
de la mdula estn ricamente dotadas con estructuras neurales que con-
tienen una variedad de neurotransmisores y neuromoduladores. stos
incluyen la noradrenalina, 5-HT, GABA, glutamato y la sustancia P,
somatostatina y colecistoquinina. stos pptidos, junto con encefalina
y dinorfina, son tambin encontrados en varias interneuronas espinales
locales. Estas neuronas hacen sinapsis con las terminales de los aferentes
nociceptivos y las dendritas de las neuronas del asta dorsal que reciben
la informacin nociceptiva aferente.
Los receptores opioides estn localizados presinpticamente en
las terminales de los aferentes primarios y en las dendritas de las
neuronas postsinpticas, y la inhibicin descendente de las neuronas
espinotalmicas est mediado en parte por activacin de stas
interneuronas. Se cree que los pptidos opioides y las drogas opiceas
regulan la transmisin nociceptiva por una combinacin de acciones
pre y postsinpticas. Presinpticamente inhiben la liberacin de sus-
tancia P, glutamato y otros neurotransmisores desde las neuronas sen-
soriales. Los opioides tambin actan postsinpticamente, disminuyendo
la amplitud de los evocados por va aferente potenciales postsinpticos
excitatorios (PPSE), e hiperpolarizando la clula. Las terminales ner-
viosas que contienen sustancia P y pptidos opioides funcionalmente
interactan en el asta dorsal como dos sistemas opuestos en la regula-
cin de las vas nociceptivas y los opioides endgenos regulan la activi-
dad del receptor de sustancia P en la mdula espinal.
Existen numerosos neurotransmisores envueltos en el sistema
modulatorio descendente. La modulacin protuberancial de las neuronas
nociceptivas del asta dorsal se cree mediada primariamente por libera-
201
cin de noradrenalina y 5-HT, aunque otros estn envueltos incluyendo
encefalina y sustancia P. Muchas de las neuronas del RVM que proyec-
tan hacia el asta dorsal utilizan 5-HT como NT, considerando que la
segunda mayor va descendente desde el pons utiliza noradrenalina.
Destruyendo estas neuronas adrenrgicas y serotoninrgicas, o aplican-
do antagonistas de 5-HT al asta dorsal de la mdula espinal, reduce o
anula la analgesia producida por la morfina sistmica. Las interneuronas
que contienen encefalina en las lminas y del asta dorsal hacen sinapsis
con terminales de neuronas serotoninrgicas las cuales muy probable-
mente derivan del RVM. Existen slo conexiones sinpticas entre
interneuronas GABArgicas y de 5-HT y entre neuronas encefalinrgicas
y GABArgicas. En adicin a los efectos supraespinales, los opioides
tambin ejercen una accin analgsica directa en la mdula espinal. Por
ejemplo la morfina puede inhibir la despolarizacin de las neuronas
nociceptivas del asta dorsal en animales a los que se les ha seccionado
la mdula. La efectividad de la analgesia producida por los opioides
administrados por va epidural o intratecal a pacientes es evidencia de
las acciones espinales directas de los opioides.
Numerosos estudios sobre la analgesia supraespinal mediada
por opioides han utilizado la protena Fos, producto inmediato del
protooncogen c-fos, como un marcador de la actividad neuronal.
La inyeccin de un agonista selectivo del receptor en el tercer
ventrculo tambin produjo una inhibicin dosis dependiente de la
conducta del dolor y de la expresin de Fos.
Cuando los opioides son administrados por va sistmica actan
concurrentemente para producir analgesia, en adicin a su accin en
otros sitios especficos producen frecuentemente efectos adversos como
depresin respiratoria, nuseas y vmitos [1;3;7;10].
Efectos adversos de los opioides
Los efectos adversos de una droga son todos aquellos distintos al
efecto buscado.
Muchas veces un efecto adverso se puede transformar en el efec-
to principal, por ejemplo, la constipacin es un efecto adverso de la
morfina cuando se indica como analgsico, pero es su efecto princi-
intestinal.
La accin de las drogas en la clula se limita a estimularla o
inhibirla, de esa accin deriva el efecto. A ese efecto el organismo
responde intentando mantener la homeostasis. Un ejemplo intentar
poner en claro el concepto. En una clula muscular arterial, la nitro-
glicerina disminuye el calcio citoplasmtico, ese es su mecanismo de
accin. El efecto ser la vasodilatacin con la consecuente hipotensin.
El organismo responde con liberacin de catecolaminas y estimulan-
do el sistema renina angiotensina a fin de mantener la presin arterial
y la homeostasis, restituyendo el estado normal. Cuando el organis-
mo no esta capacitado para responder a un efecto de una droga, esta
aumenta la magnitud del mismo.
El espectro de accin farmacolgica de los opiceos es sumamente
amplio, tanto que sus efectos se evidencian en casi todos los sistemas y
rganos de la economa.
Estos efectos son en su mayora mediados por una poblacin
especfica de neuronas a travs de receptores de superficie y media-
dores secundarios. Con exencin de la analgesia, el resto de las accio-
nes de los opioides pueden, desde el punto de vista clnico, ser valorados
como efectos adversos, siempre y cuando no sean buscados o deseados,
y cuando no sean previstos o controlados.
Los efectos adversos son una causa muy comn de abandono de
tratamientos prolongados, pero para el uso en agudo la importancia de
los mismos debe valorarse en la relacin riesgo-beneficio. Son frecuen-
temente tratables y prevenibles, por lo que hay que buscarlos evitado la
sub o sobrevaloracin [7;15;16].
202 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Sistema nervioso central
Efectos inhibidores: En el ser humano los compuestos
morfinosmiles producen analgesia, somnolencia, modificaciones del
estado de nimo, y embotamiento. Una caracterstica importante es
que la Analgsica es sin prdida de la conciencia.
La circulacin cerebral no se ve afectada directamente por las
dosis teraputicas de morfina. Sin embargo la depresin respirato-
ria inducida por los opioides y la retencin de CO2 puede provocar
vasodilatacin cerebral y aumento de presin del LCR; este incre-
mento no se observa cuando la PCO2 se mantiene en los niveles
normales mediante ventilacin artificial.
En los pacientes sin dolor la experiencia puede ser poco placentera
con sensacin de somnolencia, dificultad de concentracin, apata y dis-
minucin de la actividad psicofsica.
Aumenta la PIC slo en los pacientes que hipoventilan, por depre-
sin del centro respiratorio. Podemos decir que todos los opioides con
accin sobre el receptor Mu2 producen depresin respiratoria por ac-
cin directa sobre el centro respiratorio. Adems reducen la sensibili-
dad al CO2 de los centros y aumentan el nivel de apnea por debajo de la
cual, no se inicia la ventilacin espontnea en ausencia de hipoxia. Re-
ducen el estmulo ventilatorio hipxico.
Por otra parte, los morfnicos alteran la regulacin del ritmo respi-
ratorio. Pueden aumentar las pausas respiratorias, retrasar la espiracin
y producir una respiracin irregular y/o peridica con volmenes co-
rrientes reducidos, normales o aumentados. En la recuperacin anestsica
estas caractersticas permiten diferenciar la hipoventilacin morfnica
de la producida por los bloqueantes neuromusculares u otras causas.
Efectos excitatorios: las dosis elevadas de morfina y opioides re-
lacionados pueden producir convulsiones. Estn implicados distintos
mecanismos y diferentes tipos de opioides producen convulsiones con
caractersticas particulares. Los compuestos morfinosmiles excitan cier-
tos grupos de neuronas, especialmente las clulas piramidales del
hipocampo; es probable que estos efectos excitatorios se deban a la
liberacin de GABA por las interneuronas. Los agonistas delta selecti-
vos producen efectos similares. Estas acciones pueden contribuir a las
crisis que son producidas por algunos agentes en dosis slo moderada-
mente ms elevadas que las requeridas para analgesia, especialmente
en nios. Sin embargo, con la mayora de los opioides, las convulsio-
nes se producen con dosis muy superiores a las requeridas para indu-
cir analgesia y las crisis convulsivas se observan poco frecuentes cuando
se emplean agonistas en anestesia.
La naloxona es ms adecuada para antagonizar las convulsiones
producidas por algunos opioides como la morfina, la metadona, y el d-
propoxifeno que las inducidas por otros como la meperidina. Es posi-
ble que la produccin de metabolitos convulsivos de ste ltimo agente
sea parcialmente responsable de este hecho [1;15].
La antidiursis que acompaa al uso de los morfnicos es relacio-
nada con el aumento de la liberacin de hormona antidirtica inducida
por la droga. Sin embargo, en humanos sin estimulacin por dolor no se
demostr el aumento de liberacin de HAD. Los morfnicos en condi-
ciones de adecuado volumen intravascular no producen cambios en la
excrecin de orina e incluso en neurociruga pueden verse poliurias lue-
go de dosis medias de fentanilo.
Efectos digestivos: Nauseas y vmitos son producidos por
estimulacin de la zona gatillo del rea postrema del bulbo raqudeo, y
por efecto perifrico al disminuir el del tono del esfnter gastroesofgico
y enlentecer el vaciamiento gstrico. A pesar de generarse tolerancia en
3 a 7 das, es conveniente en los pacientes vomitadores, con patologas
o zonas quirrgicas que favorecen el vmito, iniciar tratamiento profi-
lctico y preventivo, sobre todo en el tratamiento del dolor agudo. La
inyeccin IM de morfina produce ms vmitos que la endovenosa. Apa-
rentemente las dosis altas deprimen este efecto por depresin del centro
del vmito. Los vmitos son mayores cuando el paciente deambula
rpidamente, posiblemente por accin sobre el laberinto. El 25-40%
de los pacientes adultos ambulatorios pueden tener vmitos.
Los opioides producen aumento de la presin de la va biliar a par-
tir de un aumento del tono muscular similar al producido sobre todos
los msculos lisos. Puede ser revertido con naloxona.
Tambin puede producir constipacin por disminucin de la pro-
pulsin y deshidratacin de las materias fecales por aumento de la
reabsorcin de agua. La tolerancia a la constipacin es mnima.
Se produce por efecto sobre receptores perifricos. Los opioides
generan disminucin de la secrecin cida y motilidad del estmago,
con tono antral aumentado y enlentecimiento de la evacuacin gstrica.
Disminuyen las secreciones biliar y pancretica, las contracciones
propulsoras de intestino delgado, con aumento del tono de la vlvula
ileocecal, del esfnter de Oddi y esfnter anal.
En pacientes hospitalizados o crnicamente enfermos puede existir
menor ingesta lquida, menor movilizacin y deambulacin, menor
ingesta de fibras en la dieta y/o el uso de otros agentes constipantes.
Para ste efecto adverso no hay tolerancia farmacolgica, por lo que la
mayora de los autores recomiendan tratamiento preventivo con laxan-
tes en dosis crecientes junto a opioides, con combinacin de mtodos
catrticos y cambios en la dieta [5].
Efectos urinarios: Pueden provocar retencin urinaria. Los
morfnicos producen un incremento en el tono y en el peristaltismo del
tracto urinario que es antagonizado por los anticolinrgicos a diferencia
de los msculos lisos digestivos. La retencin urinaria suele acompaar
a la accin de los opioides tambin pueden producir bradicardia enmas-
carando efectos simpticos producidos por la hipoxia. Ocasionalmente
pueden producir excitacin al despertar de la anestesia y aun durante la
ciruga manifestarse por taquicardia sin otra causa que lo justifique.
Por supuesto recordar que la hipoxia es otra causa importante y fre-
cuente de excitacin postoperatoria [4].
Liberacin de histamina
La morfina y la meperidina liberan histamina. Las dosis teraputi-
cas de morfina producen vasodilatacin en los vasos de la piel de cara y
trax con enrojecimiento de la piel de esas zonas. Esto se debe a la
liberacin de histamina y son responsables de la sudoracin y el prurito.
Este efecto indeseable es un incidente menos grave, sin embargo
puede ser molesto para los pacientes. En la medida en que la nica
solucin teraputica est representada por la administracin de naloxona,
puede disminuir la calidad de la analgesia de los morfnicos. La inci-
dencia es importante, sobre todo en sujetos jvenes y en parturientas a
las que se les practique cesrea. An un prurito importante puede esca-
par al interrogatorio. En efecto, el paciente raramente vincula esta mo-
lestia al tratamiento morfnico.
Es necesario, entonces, buscarlo sistemticamente, a nivel de las
localizaciones especficas, como la cara, la nariz y el trax.
Durante la administracin parenteral (SC o con bombas de
autoadminitracin), la incidencia de prurito es baja (10%), e idntica en
las dos tcnicas de administracin. Durante la administracin peridural
de morfnicos, la incidencia de prurito es la ms elevada, con un mxi-
mo de 70 a 80%.
El tratamiento es nicamente sintomtico: administracin de
naloxona. Se preconiza el uso de una perfusin IV de 10 g/Kg/hora de
naloxona permiti prevenir la aparicin de prurito en pacientes que re-
cibieron morfina por va peridural, sin que la calidad de la analgesia
fuera afectada. El tratamiento curativo se impone cuando el prurito es
severo, provocando una verdadera comezn continua. El tratamiento
consiste en inyectar bolos de 40 g de naloxona seguido de una perfu-
sin continua de solucin de naloxona de 4 g/ml/hora. A esta posologa
la analgesia no disminuye [9;10].
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa 203

Efectos respiratorios: Los morfnicos pueden alterar la regula- Adems la alcalosis resultante de la hiperventilacin produce una
cin del ritmo respiratorio por: mayor distribucin de los opioides, principalmente en las neuronas, como
ya vimos. Tambin la falta de dolor u otros estmulos externos poten-
Aumentar las pausas respiratorias
cian este efecto. Los opioides asimismo deprimen los reflejos protecto-
Retrasar la espiracin
res laringeos por lo menos durante 6 horas. La funcin pulmonar est
Producir una respiracin irregular y/o peridica con volmenes
alterada luego de la anestesia. Los volmenes pulmonares pueden estar
corrientes reducidos, normales o aumentados
disminuidos y alteran el intercambio gaseoso y el movimiento mucociliar.
En la recuperacin anestsica de estas caractersticas se deben dife- Puede disminuir la capacidad residual funcional por alteracin de la
renciar la hipoventilacin morfnica de la producida por los bloqueantes mecnica diafragmtica. Los tratamientos del dolor con otras drogas o
neuromusculares u otras causas. La intensidad y duracin de la depre- bloqueos con anestsicos locales tambin contribuyen a la depresin
sin respiratoria producida por el fentanilo y sus derivados guardan respiratoria ya que el dolor es uno de los principales estmulos para la
relacin con: respiracin. El uso concomitante de benzodiazepinas u otros sedantes
tambin potencian la depresin respiratoria, como asimismo el sueo
La dosis administrada
fisiolgico por depresin de la respuesta al CO2. Estos disturbios pue-
La velocidad de inyeccin
den durar hasta cinco das.
Las interacciones farmacolgicas
En neonatos y lactantes menores de tres meses, la depresin res-
El estado y la edad del paciente
piratoria es ms prolongada por la inmadurez del centro respiratorio
La farmacocintica del narctico utilizado
y el probable aumento relativo de los receptores 2. Por otro lado la
Cuando consideramos los efectos de agonistas puros del tipo del respuesta refleja de los quimio y barorreceptores al CO2 y otros esti-
fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, vemos que un aumento en la dosis mulantes es inmadura y por lo tanto es menor, estas situaciones lle-
produce efectos ms intensos, debido a su farmacocintica lineal. Su- van a que la respuesta pueda estar disminuida , an en nios mayores,
poniendo que a mayor concentracin plasmtica mayor efecto, sera de hasta 4 horas despus de administrada la ltima dosis de fentanilo o
gran ayuda conocer la relacin concentracin-efecto para cada situa- sufentanilo, por lo tanto la compensacin de la depresin respiratoria
cin buscada (anestesia, analgesia, depresin ventilatoria, etc.). Estos dura ms que la analgesia, siendo sta ltima de 30-45 minutos aproxi-
postulados son vlidos cuando se analiza la cintica de la droga en bolo, madamente, en contraste con una depresin de varias horas, que tal
pero cuando se estudia la misma droga (del grupo fentanilo) se observa vez se relacione con el curso bifsico de su concentracin en plasma
un desfasaje entre la concentracin plasmtica y los efectos. La debido a la recirculacin de la droga desde los compartimientos
reabsorcin a partir del circuito entero heptico, implica slo el 3 o 4% perifricos, principalmente el msculo, al aumentar el flujo sangu-
de la dosis administrada y se realiza en un lapso de alrededor de 3 a 4 neo en ste como consecuencia del incremento de la temperatura y del
horas. Se considera que esta reabsorcin es clnicamente significativa movimiento al recuperarse el paciente de la anestesia [15].
slo luego de administrar dosis muy altas de narcticos [5;13;15].
Una serie de factores concurren para modificar la magnitud de la Trax leoso
depresin respiratoria de los opioides durante la recuperacin anestsica. Una complicacin respiratoria de frecuencia variable es el trax
En el perodo posoperatorio existen una serie de factores que esti- leoso o trax de madera.
mulan la respiracin: dolor, fro, ruido, contacto fsico, aspiracin de En general todos los opioides pueden aumentar el tono muscu-
secreciones, traslados y otros estmulos ambientales que tienden a con- lar y su incidencia puede variar entre muy amplios porcentajes se-
trarrestar la depresin respiratoria. Los pacientes al dejar de ser estimu- gn sean los autores consultados. Este cuadro se caracteriza por un
lados por estas circunstancias pueden llegar a tener una nueva depresin aumento del tono de los msculos del tronco y abdomen. La rigidez
respiratoria, por diversas causas, entre ellas endgenas. suele comenzar cuando el paciente pierde la conciencia, sin embar-
go muchas veces se presenta con el paciente consciente y an cuan-
do se recupera de la anestesia llegando a alterar la ventilacin y
cierre de la glotis, en pacientes no relajados.
Edad La rigidez muscular puede pasar por cuatro grados, de este modo:
Sexo
Paciente El grado 0 sera el de no rigidez
Estado general
Patologas agregadas El grado 1 el de escasa rigidez
El grado 2 se caracterizara por una moderada rigidez
Regin anatmica El grado 3 es el que presenta una severa rigidez
Magnitud El grado 0 no presenta inconvenientes para la ventilacin manual,
Ciruga
Equipo quirrgico ni se palpan rigideces, mientras que en el grado siguiente si bien no hay
Ventilacin dificultades para la ventilacin, hay rigidez a la palpacin en extremi-
dades o abdomen, que no impiden la flexin manual. El grado 2, en
Variaciones Cardiocirculatorias cambio, presenta dificultad para ventilar y se percibe claramente la rigi-
farmacocinticas Respiratorias dez en extremidades y abdomen. Por ltimo en el grado 3, es virtual-
del opioide SNC mente imposible la ventilacin manual y se constata una gran contractura
muscular generalizada. Los opioides sintticos pueden provocar trax
BDZ leoso tanto en la induccin como en la recuperacin anestsica
Hipnticos [5;7;15]. En la determinacin de la frecuencia mucho tiene que ver
Interacciones Inhalatorios
farmacolgicas la capacidad de buscar los primeros signos. La rigidez es ms fre-
Agonistas alfa 2 cuente con el uso de altas dosis, con la inyeccin rpida en el bolo y
Relajantes musculares cuando se administra concomitantemente xido nitroso. Se ha ob-
servado que con el uso de alfentanilo ha aumentado la incidencia de
Tabla N 9: Depresin respiratoria: factores concurrentes [10] esta complicacin [5;7].
204 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Puede prevenirse o antagonizarse la rigidez con dosis bajas de
rocuronio (0.1 a 0.3 mg/Kg) o pancuronio (0.03 a 0.1 mg/Kg) u otros
relajantes en dosis equipotentes. La naloxona tambin revierte estos
efectos. Su uso es aconsejable fuera del acto quirrgico [5].
Si bien la Succinilcolina logra resolver rpidamente la rigidez, estu-
dios recientes han determinado que los relajantes que actan sobre los
receptores presinpticos seran ms efectivos para minimizar la rigidez
que aquellos que actan a nivel postinptico.
Como hemos dicho, la rigidez puede presentarse en la recuperacin
postanestsica y estara relacionada con el movimiento o mejora en la
irrigacin del msculo en los momentos que siguen al despertar y que
movilizaran el opioide almacenado en la masa muscular. Por lo tanto
el uso de remifentanilo disminuye notablemente la posibilidad de un
trax leoso posoperatorio [1;5;7].
Efectos cardiovasculares
Todos los opioides producen bradicardia y vasodilatacin, dosis y
velocidad dependiente por accin sobre el SNC. La bradicardia es pro-
ducida por estimulacin central del ncleo vagal y puede ser prevenido
con el uso de atropina o pancuronio. El uso concomitante con
succinilcolina puede ocasionar paro cardaco por potenciacin del efec-
to depresor del Inotropismo (bradicardia), que en algunos pacientes pue-
de ocasionar el relajante. Este efecto es ms pronunciado en pacientes
que toman beta bloqueantes o bloqueantes clcicos.
Cuando consideramos los efectos de fentanilo, alfentanilo o
sufentanilo, vemos que un aumento en la dosis produce efectos ms
intensos, debido a su farmacocintica lineal. A mayor concentracin
plasmtica mayor efecto. Estos postulados son vlidos cuando se anali-
za la cintica de la droga en bolo o en goteo. Por lo tanto todos aquellos
procesos que disminuyan la llegada de los fentanilos en general a los
tejidos perifricos y al hgado disminuyen la redistribucin y el meta-
bolismo, aumentando el tiempo de accin en el compartimento central.
El remifentanilo, por ser metabolizado tanto a nivel plasmtico como
tisular por esterasas inespecficas y tener poca distribucin perifrica,
no prolonga significativamente su tiempo de permanencia a nivel
plasmtico, ni es necesario una titulacin muy cuidadosa en pacientes
con alteraciones hemodinmicas [1;13;17;18].
Opioides e intubacin traqueal
La laringoscopa esta asociada con hipertensin y taquicardia.
Cuando el paciente no est en un correcto plano anestsico esta res-
puesta se magnifica, pudiendo llegar a provocar alteraciones
hemodinmicas y reflejas. Muchos procedimientos se han descripto
para minimizar la respuesta. Estos pueden ser dirigidos hasta abolir o
disminuir la respuesta tratando la causa, es decir plano profundo de
anestesia (tiopental, anestsicos, lidocana) o inhibir la respuesta au-
tonmica (bloqueantes clcicos, bloqueadores, drogas vasoactivas,
clonidina, etc.). Los narcticos pueden cumplir varias funciones de-
pendiendo de las dosis administradas.
Los fentanilos son eficaces para atenuar los efectos cronotrpicos y
vasoconstrictoras.
El fentanilo previene o atena la respuesta cuando se administra a
dosis mayores a 7 g/Kg y se espera 7 minutos para que llegue al mxi-
mo de su efecto.
Estas dosis muchas veces pueden llegar a producir depresiones
respiratorias y aun apnea antes de la intubacin y deben ser
monitorizadas. Esta tcnica puede ser adecuada para inducciones en
cirugas prolongadas.
El alfentanilo por sus caractersticas farmacocinticas, resulta ms
adecuado para evitar la respuesta hemodinmica a la laringoscopa
en cirugas cortas. La droga llega a su efecto mximo en 1 a 2 minutos
y su efecto se prolonga en relacin a la dosis administrada. Estudios
realizados por Miller y cols. [5] demostraron que la dosis de 30 g/Kg
de alfentanilo fue ptima en la relacin de riesgo beneficio, ya que inhiba
la respuesta hemodinmica con depresin respiratoria de corta dura-
cin (5 a 10 minutos) en relacin a la del fentanilo o sufentanilo a dosis
equipotentes (40 a 60 minutos). Dosis mayores de alfentanilo, 45 o 60
g/Kg, demostraron pequeos cambios en la respuesta hemodinmica
y mayores efectos depresores en la respiracin. El remifentanilo dismi-
nuye la respuesta hemodinmica a la intubacin con 1 g/Kg. Su efecto
es rpido y fugaz similar al alfentanilo.
Esta disminucin de la respuesta ocurre sin una significativa altera-
cin en la resistencia vascular sistmica ni el gasto cardaco.
La disminucin a la respuesta a la intubacin estara relacionada
con la disminucin del control baro reflejo de la frecuencia cardaca. La
respuesta a la intubacin variar segn las condiciones hemodinmicas
previas del paciente y se deber evaluar los posibles efectos deletreos
de la disminucin de la frecuencia cardaca como consecuencia del uso
de morfnicos [5;7;10;13;17].
Farmacologa de los opioides ms utilizados
para la anestesia
Fentanilo
Es un opioide sinttico agonista relacionado con las fenilpiperidinas
con el nombre qumico de N-(1-fenetil-4-piperidil) propionanilide citrato
(1:1) y una frmula qumica de C22H28N20 C6H8O7 y un peso
molecular de 528.60. El citrato de fentanilo es un potente narctico
analgsico de 75-125 veces ms potente que la morfina, pero su efica-
cia o efecto mximo es similar [9;16;18].
El fentanilo es sin duda el ms popular de los opioides utilizados
durante la anestesia por lo tanto lo usaremos como droga de compara-
cin con los otros fentanilos.
Atraviesan la barrera hematoenceflica muy rpidamente y se
redistribuyen rpidamente hacia otros tejidos, con lo cual, su accin a
dosis bajas es relativamente breve (15 a 30 minutos).
Los primeros efectos manifestados por el fentanilo son en el SNC.
El fentanilo produce analgesia, euforia, sedacin, diminuye la capaci-
dad de concentracin, nuseas, sensacin de calor en el cuerpo, pesadez
de las extremidades, prurito y sequedad de boca.
El fentanilo produce depresin ventilatoria dosis dependiente prin-
cipalmente por un efecto directo depresor sobre el centro de la ventila-
cin en el SNC. El fentanilo en ausencia de hipoventilacin disminuye
el flujo sanguneo cerebral y la presin intracraneal.
El fentanilo puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar las
presiones del conducto biliar comn, esto puede asociarse con dolor
epigstrico o clico biliar.
El fentanilo puede causar nuseas y vmitos por estimulacin di-
recta de de la zona gatillo de los quimioreceptores en el suelo del cuarto
ventrculo y por aumento de las secreciones gastrointestinales y
enlentencimiento del trnsito intestinal.
El fentanilo no provoca liberacin de histamina incluso con gran-
des dosis. Por lo tanto, la hipotensin secundaria por dilatacin de los
vasos de capacitancia es improbable. El fentanilo administrado a
neonatos muestra marcada depresin del control de la frecuencia
cardaca por los receptores del seno carotdeo. La bradicardia es ms
pronunciada con el fentanilo comparada con la morfina y puede condu-
cir a disminuir la presin sangunea y el gasto cardaco. Los opioides
pueden producir actividad mioclnica debido a la depresin de las
neuronas inhibitorias que podra parecer actividad convulsiva en au-
sencia de cambios en el EEG.
En comparacin con la morfina, el fentanilo tiene una gran poten-
cia, ms rpida iniciacin de accin (menos de 30 segundos y una ms
corta duracin de accin. El fentanilo tiene una mayor solubilidad en
los lpidos comparado con la morfina siendo ms fcil el paso a travs
de la barrera hematoenceflica resultando en una mayor potencia y una
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
ms rpida iniciacin de accin. La rpida redistribucin por los teji-
dos produce una ms corta duracin de accin.
El fentanilo se metaboliza por dealquilacin, hidroxilacin, e
hidrlisis amida a metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la
orina. La vida media de eliminacin o beta del fentanilo es de 185 a 219
minutos reflejo del gran volumen de distribucin.
Las reacciones cardiovasculares adversas incluyen hipotensin,
hipertensin y bradicardia. Las reacciones pulmonares incluyen depre-
sin respiratoria y apnea. Las reacciones del SNC incluyen visin bo-
rrosa, vrtigo, convulsiones y miosis. Las reacciones gastrointestinales
incluyen espasmo del tracto biliar, nuseas y vmitos, por accin cen-
tral y retraso del vaciado gstrico. Las reacciones msculo esquelticas
incluyen rigidez muscular [1;7].
La administracin lenta de la dosis de carga de fentanilo es im-
portante para evitar un aumento brusco del tono vagal que pueda com-
prometer el gasto cardaco en neonatos, lactantes, ancianos en spticos,
hipovolmicos, etc., debido a la bradicardia consecuente, y a que depri-
me tambin sensiblemente el reflejo barorreceptor. Es posible mitigar
parte de tales efectos asociando el Fentanilo con Pancuronio por sus
efectos atropnicos.
El fentanilo puede ser administrado intravenosa, intramuscular
transmucosa, transdrmicamente o como analgsico epidural o intratecal.
La dosis debe ser individualizada teniendo en cuenta la edad, peso, es-
tado fsico, medicaciones, tipo de anestesia a utilizar y procedimiento
quirrgico. La dosificacin y la velocidad de administracin deben ser
reducidas en pacientes sensibles como neonatos, ancianos o pacientes
ASA 4-5 [19].
La hipotermia y la acidosis prolongan el efecto de los fentanilos al
permitir acumular las molculas dentro de las clulas nerviosas [5].
El metabolismo es casi paralelo al flujo sanguneo heptico, cual-
quier factor que lo disminuya, tambin producir una menor llegada de
droga al hgado prolongando su t1/2 y por lo tanto sus efectos. La hipo-
termia en especial en gerontes y neonatos altera en un grado signifi-
cativo la cintica del fentanilo.
Cuando el fentanilo es inyectado en dosis nica intravenosa, se
produce una declinacin rpida de su concentracin plasmtica. La cado. Aumentando a mayores dosis, se producir una prolongacin
curva de concentracin tiempo para el fentanilo se describe como
una ecuacin bi o triexponencial, dependiendo del ritmo de admi-
nistracin o de los tiempos de toma de las muestras inmediatamente
luego de la inyeccin.
En los estudios en los cuales el fentanilo se administra rpida-
mente y un suficiente nmero de muestras se obtiene tempranamente,
se ha encontrado una declinacin triexponencial de su concentracin
plasmtica. En pacientes y voluntarios la t1/2 es de 1-1.7 min, mien-
tras que la fase de distribucin lenta es de 13-28 minutos en los estu-
dios en que las tres fases son aparentes. La fase de distribucin rpida
representa el equilibrio de las concentraciones entre el grupo de teji-
dos muy vascularizados (cerebro, pulmones, corazn) y el plasma
con el msculo esqueltico.
Duracin de la infusin en minutos Remifentanilo
60 5,4
120 5,4
360 5,4
Tabla N 10: Vida media sensible al contexto de los opioides [14].
205
La fase de distribucin (y redistribucin) lenta es la equilibracin
entre el grupo ricamente irrigado de tejidos y el plasma con el msculo
esqueltico y la grasa.
Estudios en humanos han encontrado que entre el 43 y el 87% de
una dosis IV de fentanilo puede ser secuestrada en el tejido pulmonar
durante su primer paso a travs de los pulmones. La captacin de
fentanilo por el msculo esqueltico fue ms lenta que aquella para el
grupo central de tejidos y alcanz un mximo a los 5 minutos aproxi-
madamente, siendo la concentracin actual 2 a 4 veces mayor que la
plasmtica. Las mayores concentraciones se encontraron en la grasa
a los 30 minutos y fueron 35 veces mayores que las plasmticas. Tan-
to el msculo esqueltico, debido a su masa en relacin con la super-
ficie corporal y la grasa, debido a su alto coeficiente de particin para
las drogas altamente liposolubles, actan como sitios de depsito para
el fentanilo. A medida que la concentracin de fentanilo en plasma
disminuye luego de su equilibrio con los tejidos adiposos, la grasa
acta como un reservorio para mantener las concentraciones
plasmticas, liberando lentamente el fentanilo de nuevo hacia el plas-
ma que lo transporta hacia el hgado para biotransformarlo a
metabolitos excretables. sta liberacin lenta mantiene las concen-
traciones plasmticas y es la causa de la vida media de eliminacin
relativamente prolongada de 3 a 8 horas.
El pKa del fentanilo es de 8.43. A pH de 7.4 el 91% est ionizado.
La unin a protenas es de 79-87% aproximadamente a pH 7.4 y es
constante a travs de grandes variaciones de concentracin de la dro-
ga (100 veces o ms) La fraccin libre de fentanilo es por lo tanto de
13-21%. Los cambios de pH afectan la unin a protenas, un pH tan
bajo como 6.2 fue asociado con una unin del 38%, mientras que
aumentando el pH a 7.6 esta unin fue del 90%.
Una correlacin muy cercana entre las concentraciones
plasmticas y la depresin ventilatoria es evidente, y es una medida
indirecta de la concentracin de fentanilo en biofase; sta concentra-
cin en plasma y CNS es proporcional a la dosis. Cuando son utiliza-
das dosis bajas, la concentracin de la droga en plasma y en sus
receptores rpidamente cae por debajo del umbral para el efecto bus-
de sus efectos. La repeticin de una misma dosis de fentanilo a inter-
valos regulares produce la acumulacin de la droga en el cuerpo. No
solamente se producirn mayores picos de concentracin plasmticos
luego de cada inyeccin, sino que se producirn incrementos propor-
cionales en la ETCO2 y una prolongacin de sus efectos.
Probablemente no sera racional administrar a los pacientes gran-
des dosis de fentanilo una vez que todos los receptores opioides han
sido ocupados, debido a que esto slo prolongar sus efectos pero no
incrementar su eficacia.
Existen parches cutneos de fentanilo, a travs de los cuales se ob-
tiene una liberacin sostenida, logrndose un efecto analgsico que dura
72 horas. Existen distintos tamaos con diferentes dosis. Su efecto es
irregular por variaciones importantes en la absorcin [1;7].
Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo
33 20 20
50 39 28
60 230 43
206 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Resedacin
Cuando el paciente se recupera de la anestesia comienzan los movi-
mientos musculares. Estos pueden liberar el Fentanilo acumulado en
su interior por la redistribucin, a mayor dosis mayor posibilidad de
pasaje al torrente circulatorio. No slo los msculos son capaces de
almacenar fentanilos en el tejido graso, el pulmn y otros tejidos pue-
den hacerlo, pero la magnitud de la importancia es menor. Este pasaje
condiciona una posibilidad de depresin respiratoria que puede llevar a
la hipoxemia. La misma que puede ser grave si es concurrente con otras
causas, como ser incompleta reversin de relajantes musculares, obs-
truccin de la va area, relajacin de la lengua, etc.
El fentanilo es el opioide que ms posiblemente pueda deprimir la
respiracin por este mecanismo y el remifentanilo, el menos probable.
A dosis altas o en goteo continuo se puede esperar una menor duracin
de accin con menor depresin respiratoria, por su ms corta vida me-
dia de eliminacin, menor distribucin a los tejidos perifrico y mayor
posibilidad de metabolizacin en los mismos [1;2;4;5].
Alfentanilo
Es un opioide sinttico, descubierto en 1976 y comenz a utilizarse
en 1987. Estructuralmente relacionado con el fentanilo, tiene un 25%
de su potencia. Su menor liposolubilidad comparada con el fentanilo lo
hace cuatro veces menos potente, si bien su eficacia es la misma.
La inyeccin por va intravenosa se distribuye rpidamente en los
tejidos muy irrigados. Su comienzo de accin es a los 60 segundos y su
efecto mximo a los 2-3 minutos, con rpida llegada al corazn, cere-
bro y pulmn. La unin a protenas es del 92%, algo ms que el
fentanilo. Su rpido comienzo de accin esta relacionado por la gran
cantidad de molculas no ionizadas (89%) a pH 7.4. Su pKa es de 6.5.
La duracin de accin tiene relacin con la dosis administrada, re-
lacionada con la redistribucin por el tejido muscular. Dosis bajas, 10-
30 /Kg terminan su accin con la redistribucin, en pocos minutos,
dosis mayores terminan su accin con el metabolismo heptico.
Su volumen aparente de distribucin es pequeo, 0.86 L/Kg
(fentanilo 4.2). Se metaboliza por oxidacin y dealquilacin en hgado
a metabolitos inactivos que se eliminan por rin. En presencia de falla
heptica su metabolismo se afecta fcilmente, pero sus efectos no se
prolongan en presencia de falla renal. Se han descrito cuadros eufricos
y convulsiones [18;20;21].
Sufentanilo
En comparacin con el fentanilo, esta droga es ms liposoluble (1745
vs. 955) y posee un menor volumen de distribucin (2.8 L/Kg), circuns-
tancias que explican su mayor potencia.
Su eficacia es semejante. Su vida media de excrecin beta es menor
(2.5 a 2.9 horas), poseyendo un mayor ndice teraputico. Se une a los
receptores delta y kappa1.
Su comienzo de accin es intermedio entre el alfentanilo y el
fentanilo y la duracin de accin depende de la dosis y el tiempo de
administracin. A dosis bajas (0.5-1 gammas/Kg) y medias (2-5
gammas/Kg) no se diferencia clnicamente del fentanilo. A dosis altas o
en goteo continuo se puede esperar una menor duracin de accin, con
menor depresin respiratoria, por su ms corta vida media de elimi-
nacin.
El sufentanilo es un opioide 5 a 10 veces ms potente que el fentanilo,
e idntica eficacia. Es ms liposoluble y tiene menor volumen de distri-
bucin. Su ndice teraputico es muy grande comparado con la morfina
(26.716). Su potencia es ms de 4.500 veces mayor que la morfina y se
considera de eficacia similar. Algunos hechos ponen en duda esta ase-
veracin pensando que es ms eficaz. Estimula la liberacin de serotonina
[18;22].
La depresin respiratoria es paralela a la accin analgsica. Las
dosis bajas de narcticos producen un efecto muy breve sobre los
centros de la ventilacin. La concentracin plasmtica y en el sitio
de accin cae rpidamente por debajo del umbral debido a la
redistribucin hacia los tejidos perifricos y aproximadamente 60
minutos despus, al tejido graso. Si administramos dosis mayores o
reiteradas, la concentracin plasmtica y la biofase se mantendrn
por encima del umbral de accin y deprimir el centro respiratorio.
La redistribucin en estas circunstancias no asegurar la cada del
tenor plasmtico del narctico, en tanto el metabolismo y la excre-
cin heptica y pulmonar sern las determinantes de la disminucin
de la concentracin plasmtica. Por lo tanto la duracin de la depre-
sin respiratoria estar ligada a la t y a todos aquellos factores
que la modifiquen. La afinidad por los receptores del sufentanilo es
8 veces superior a la del fentanilo y la afinidad por los receptores
mu1 es mayor que por los mu2 en cerebro de rata. Esto podra ex-
plicar la menor duracin y magnitud de la depresin respiratoria
para este opioide. La analgesia dura ms que la depresin respiratoria.
En alcalosis hay vasoconstriccin cerebral, disminuyendo la salida
de la droga del SNC prolongando la accin. La hemodilucin tambin
disminuye las protenas plasmticas aumentando la droga libre. En
acidosis la cantidad de sufentanilo libre en plasma alcanza un 29%,
mientras que el fentanilo aumenta un 52% y el Alfentanilo 6% [5;22].
Tal como vimos anteriormente, la velocidad de inyeccin influye en
la llegada de los frmacos al sistema nervioso central, en mayor medida
en pacientes recin nacidos y lactantes. Por esto la dosis calculada debe
ser inyectada lentamente (entre 30 a 60 segundos) por va endovenosa.
Tengamos en cuenta que la probabilidad de apnea es directamente pro-
porcional a la magnitud de la dosis. Por esta razn es conveniente in-
yectar dosis medias o altas cuando el paciente est correctamente
intubado [5;18;22].
El Sufentanilo tiene una rpida distribucin y comienzo de accin.
Su eliminacin es algo ms rpida que la del fentanilo, esto es ms
evidente en los casos de administracin prolongada, donde la depresin
respiratoria es ms corta. Contrariamente al fentanilo la depresin res-
piratoria es ms corta en duracin que la analgesia, distinta afinidad
por el receptor mu1-mu2? [7].
Remifentanilo
Es un agonista de los receptores mu, con una relativa unin a los
receptores kappa y delta. Su perfil farmacodinmico es similar al del
fentanilo y alfentanilo. Una dosis de remifentanilo administrado por va
intravenosa tendra una potencia 20 a 30 veces mayor que el alfentanilo
y 2 a 3 veces del fentanilo, sin embargo llega al mismo efecto mximo,
es decir tiene la misma eficacia. Su pKa es de 7.07 y el pH de la solucin
a inyectar es de 2.5 a 3.5. Es qumicamente un derivado piperidnico
similar al resto de los fentanilos, pero incluye en su molcula un enlace
ster [6;7]. Este grupo qumico permite que sea metabolizado por
esterasas sanguneas y de otros tejidos, permitiendo un extenso y rpi-
do metabolismo, sin participacin heptica. Tiene una vida media de
distribucin alfa muy corta, 50 segundos aproximadamente y una vida
media de eliminacin beta corta de 3.8 a 6.3 minutos, con metabolitos
activos, pero de escasa eficacia y potencia, que no contribuye al efecto
farmacolgico.
Este tipo de metabolizacin permite una mayor previsivilidad en la
duracin de accin de esta droga ya que no se redistribuye prcticamen-
te, ni se acumula en tejidos perifricos como el msculo o la grasa, no
permitiendo renarcotizaciones posteriores, como puede ocurrir con los
otros opiceos. Este tipo de metabolismo estersico parece ser un sis-
tema metablico muy amplio con muy poca variabilidad individual. No
esta influenciado por la deficiencia de la pseudocolinesterasa. Tampoco
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
es influenciada por los fallos renales o hepticos en tanto y en cuanto no
alteren la concentracin de protenas [7;8].
Su comienzo de accin es rpido, semejante al alfentanilo, su dura-
cin de accin es corta y su volumen de distribucin es 0.39 L/Kg.
Su farmacocintica se caracteriza por un pequeo volumen de
distribucin, un rpido aclaramiento plasmtico y una accin poco
variable y bastante previsible. La consecuencia de estas caractersti-
cas cinticas permite una rpida modificacin de la magnitud del efecto
en respuesta a las modificaciones en la administracin y permite una
rpida y segura terminacin de su accin. Este perfil farmacocintico
permite su utilizacin en perfusin continua [7].
Se une aproximadamente un 70% a las protenas plasmticas.
Analgsico potente
Reduce la CAM, con efecto techo
Estabilidad hemodinmica
Puede ocasionar nauseas y vmitos
Depresor respiratorio dosis dependiente
Modesta sinergia en el efecto hipntico de los inductores
Modifican la respuesta de los linfocitos T
Causa rigidez muscular
Los efectos sedantes y analgsicos son paralelos
a la depresin respiratoria
Inhibicin importante con los efectos neurovegetativos
intraoperatorios (0,5 -2 microgramo/Kg. en perfusin)
Patrones en el EEG similares a los otros fentanilos
Puede causar adiccin
Tabla N 11: Caractersticas farmacolgicas del remifentanilo
La concentracin mxima en el sitio de accin despus de la
inyeccin del bolo es rpida, 1.5 minutos. A los seis minutos de
inyectado solo queda el 20% de lo administrado, contra el doble del
alfentanilo. Esto permite la menor posibilidad de acumulacin de
los opioides en uso clnico actual. Modelos farmacocinticos por
computacin sugieren que la concentracin en el sitio de accin,
independientemente de la duracin de la perfusin permite predecir
que, a los 10 minutos de interrumpida la misma, la concentracin
baja el 80%. Esto permite una gran previsibiliad en la terminacin
de sus efectos tanto beneficiosos, analgesia, como indeseables, de-
presin respiratoria. La vida media sensible al contexto descripta
por Hughes es cercana a los 5 minutos. El efecto de una dosis en
bolo de 1-2 g/Kg, dura 3 a 5 minutos [16].
Un volumen de distribucin pequeo tiende a disminuir el tiempo
de recuperacin, mientras que una disminucin en la depuracin tiende
a prolongarlo [16;23]. Disminuye la PIC como todos los opioides [1;24].
La duracin de sus efectos es efmera independientemente de la
dosis administrada, aun en perodos de tiempo prolongados como ms
de 9 horas, desaparece el 80% de la dosis administrada. Su dosificacin
es fcil de ajustar por su rpido comienzo y rpida reversibilidad de su
accin por metabolismo enzimtico, sin acumulacin [25;26;27].
207
El mirfentanilo -opioide en experimentacin clnica an- demos-
tr en estudios preliminares una accin similar a los derivados
piperidnicos, aunque estructuralmente es distinto por la introduccin
de una fraccin heterocclica en la molcula. Es un estimulante de los
receptores mu y delta, provocando analgesia dependiente de la dosis.
La droga produjo en animales, menor depresin respiratoria y altera-
ciones hemodinmicas que el fentanilo. Algunos autores determinaron
que podra tener especificidad por los receptores mu, pero con activida-
des agonistas y antagonistas. La vida media de eliminacin sera de 35
minutos. Las dosis utilizadas son de 200 a 400 g/Kg. Con esa posologa
se demostr que produce menos depresin respiratoria que los otros
fentanilos. Los estudios sobre mirfentanilo son incompletos y faltan
investigaciones sobre su utilidad clnica, pero al parecer su ventaja se-
ra una relacin analgesia-depresin respiratoria ms segura y podra
tener una accin agonista antagonista sobre los receptores mu. No alte-
ra el sistema inmunolgico [28;29].
Opioides epidurales
La administracin por va peridural o raqudea ha ganado terreno
en el uso de los anestesilogos. Sintetizamos algunas consideraciones
farmacolgicas de concepto. Los opioides al ingresar al espacio peridural
se distribuyen de tres maneras diferentes:
Atraviesan la duramadre y alcanzan el lquido cefalorraqudeo
y el SNC
Sufren captacin vascular por gradiente de concentracin en
los plexos venosos epidurales
Se depositan en la grasa peridural
El factor ms significativo en el comportamiento dinmico y cintico
de los opioides peridurales es su liposolubilidad, adems de su peso
molecular y de las respectivas constantes de disociacin. Son removi-
dos del sistema nervioso central por difusin a travs del neuroeje con
el LCR por absorcin vascular e inactivacin sistmica. La mayora de
los estudios muestran aumento de la eficacia y de los efectos adversos
en funcin de la dosis. Por esta va, los opioides han demostrado ser
efectivos en el control del dolor posoperatorio de abdomen, trax,
ortopdico, y postraumtico; en el paciente obeso, con patologa
pulmonar obstructiva crnica y en pacientes bajo ventilacin mecnica
en UCI. Se deben utilizar catteres descartables, colocados en ambiente
quirrgico, y siempre que sea posible comenzar la dosificacin en el
quirfano antes de que finalice la intervencin, si no fueron utilizados
en el intraoperatorio.
Se deben tener cuidados particulares tales como:
Utilizar slo preparados sin conservadores
Se debe controlar la frecuencia respiratoria cada hora durante
las primeras 24 horas (en especial entre la 6 y 12 hora)
Se debe tener Naloxona al alcance del personal de enfermera
Se debe contar siempre con una va venosa mientras se man-
tenga la accin del opioide peridural
Evitar el uso de opioides por cualquier otra va
Los pacientes con infusin continua de opioides epidurales y
patologa pulmonar, cardiovascular o neurolgica previa, pa-
cientes menores de un ao, deben ser controlados en UCI du-
rante las primeras 48 horas [31;32]
Evitar el uso de opioides por cualquier otra va. Se debe tener
naloxona al alcance del personal de enfermera.
Interacciones farmacolgicas
La administracin concomitante de otras drogas potencia la accin
depresora de los narcticos a travs de diversos mecanismos. Uno de
ellos, obviamente, es la sumacin de efectos sobre el sistema nervioso
central a travs de la inhibicin de la transmisin colinrgica a ese nivel
y sobre la respuesta refleja de los quimio y barorreceptores perifricos y
208 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
centrales. Las alteraciones en el metabolismo por competencia a nivel
del sistema del citocromo P450 tambin pueden potenciar la depresin
respiratoria [32].
Dilatacin de las alas de la nariz
Disnea
Uso de los msculos accesorios de la respiracin
Diaforesis
Inquietud
Palidez
Taquicardia e hipertensin
Aprensin
Alteracin del estado de conciencia
Cianosis
Hipotensin
Respiracin lenta
Tabla N 12: Signos y sntomas de la hipoventilacin [34]
Inhalatorios
La reduccin de la concentracin alveolar mnima (CAM) de los
agentes inhalatorios por la administracin de opioides vara segn el
narctico utilizado y su dosis. En diversos estudios en animales se de-
termin que la CAM del halotano se reduca hasta un 65% con el uso de
fentanilo y alfentanilo. Aun administrando dosis mucho mayores de
opiceos no se logr disminuir ms la CAM. Se considera que llega a
un efecto techo, para la va endorfinergica del dolor. Nuevas teoras depresin respiratoria de la BDZ es ms importante pero ms tarda.
sostienen la existencia de vas del dolor mediadas por otros
neurotransmisores (noradrenalina, serotonina, somastatina, GABA, etc.)
que explicaran en parte este efecto techo.
Estudios en animales han permitido sospechar que el halotano
puede inhibir las vas descendentes inhibitorias del dolor que activan
los opiceo (inhibicin de inhibidores). Por lo tanto los anestsicos
inhalatorios podran antagonizar algunos efectos de los opiceos. Se
ha propuesto un mecanismo dual de estas drogas que requiere que
adems de los efectos mediados por el receptor endorfnico, el opioide
debe ser lo suficiente liposoluble para ser til como anestsico gene-
ral. El sufentanilo provoca, en estudios en ratas, una disminucin de
la CAM del 90%. Esto hara pensar en que es ms anestsico que que la clonidina puede disminuir la CAM un 50 al 60%. Ambas drogas
los otros. Se postula que el sufentanilo podra activar receptores
serotoninrgicas [7;10;33].
El halotano potencia los efectos de los fentanilos clsicos por
alterar el flujo heptico, como todas las drogas anestsicas, pero ade-
ms compite por el sistema del citocromo P450.
Los opioides producen una disminucin de la CAM dependiente
de la dosis y la concentracin para todos los anestsicos inhalatorios.
Por ejemplo, una concentracin constante de fentanilo en plasma de
1.67 g/ml disminuye la CAM humana de Isoflurano en un 50%. Los
datos en animales demuestran consistentemente que una reduccin
de aproximadamente el 70% en la CAM es el efecto mximo que
puede obtenerse con un agonista absoluto como el fentanilo. Actual-
mente est en estudio el mecanismo de esta interaccin. Se demostr
que la administracin de morfina intratecal lumbar (15 g/Kg) no alte-
ra la CAM de halotano en seres humanos. Esto indica que el efecto
puede ser causado por acciones opioides supraespinales [38;39;40].
Parece ms probable que la reduccin de la CAM est mediada por
las estructuras cerebrales medias, como el locus ceruleus [41;42].
A menudo se combinan opioides y agentes voltiles en el curso intra
y posoperatorio. En algunos pacientes, la combinacin de opioides y
agentes voltiles es mejor tolerada hemodinmicamente que el agente
voltil por separado. La adicin de un opioide puede tambin reducir la
incidencia de delirio del despertar. En animales, la CAM puede ser re-
ducida por otros agentes endovenosos disponibles, como el midazolam
y la lidocana, pero las concentraciones plasmticas requeridas para una
disminucin significativa de CAM son tan altas que es poco probable
que resulten relevantes para la mayoras de las aplicaciones clnicas
[51]. Existe alguna evidencia de que el uso simultneo de anestsicos
voltiles y benzodiazepinas causa concentracin aumentada de las lti-
mas en la corteza [31;41;42;43].
Hipnticos y BDZ
Se ha demostrado que tiopental y ketamina potencian la depresin
respiratoria de los opioides. De las drogas que interactan con los
opioides las benzodiazepinas elevan ms considerablemente el riesgo
de provocar hipoventilacin e hipoxemia postoperatoria [10;35;36].
Pequeas dosis de fentanilo potencia los efectos hipnticos
del midazolam.
Se demostr una mayor incidencia de apneas mayores en 10 segun-
dos con dosis de 0.2 mg/Kg de midazolam. Estos efectos pueden apare-
cer dentro de los 5 minutos de administracin, tanto del diazepam como
el midazolam. El lorazepam tiene un comienzo de accin mas lento aun
por va IV. Los efectos tanto sedantes como depresores comienzan des-
pus de los 30 a 60 minutos.
La aparicin de apneas tras la administracin de BDZ, es frecuente
cuando el paciente recibe fentanilos, como de otros efectos adversos
depende principalmente de la velocidad de inyeccin, el estado del pa-
ciente y de la interaccin con otros depresores del SNC (alcohol,
antihistamnicos, propanolol, otros morfnicos, etc.)
En los pacientes con patologa pulmonar obstructiva crnica la
Esto obliga a un monitoreo continuo de la saturacin de oxgeno con
un oxmetro de pulso. Conducta esta que debera seguirse en todos
los pacientes dada la posibilidad de una desaturacin que pase des-
apercibida clnicamente [37].
Interaccin entre agonistas alfa-2
Los agonistas a-2, como la clonidina y el agente ms selectivo
dexmedetomidina, en experimentacin son poderosos sedantes en hu-
manos. En animales, la dexmedetomidina produce una marcada
potenciacin de los efectos analgsico del opioide e hipntico de la
benzodiazepina y reduce la CAM de halotano en casi el 100%, mientras
potencian los efectos analgsicos de los morfnicos [10].
Por qu debera un agonista alfa 2 causar hipnosis o potenciar
los opioides y otros agentes anestsicos? Existe un sustrato neural
comn que permita estas interacciones? La dexmedetomidina
interactuar con receptores adrenrgicos alfa 2 pre y postsinpticos
para disminuir el tono simptico central. Su efecto hipntico est ma-
yormente causado por la depresin de la funcin en el locus ceruleus
(LC), el principal ncleo adrenrgico en el cerebro [44].
Existe evidencia que demuestra que el LC es un sitio importante
para el control del sueo, atencin, memoria, analgesia y funcin au-
tonmica. En la rata, la destruccin de este ncleo produce un estado
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
de narcolepsia y disminuye la CAM de halotano en un 30-40% [34].
El LC contiene una gran variedad de neurotransmisores y tiene una
alta concentracin de receptores de glutamato, acetilcolina, opioides,
y benzodiazepinas, as como tambin los agonistas alfa-2. La evi-
dencia de que el LC mediatiza algunos efectos anestsicos es circuns-
tancial, pero precisa [45]:
Los agonistas de los receptores GABA, opioides y alfa 2-
adrenrgicos son todos inhibitorios cuando se inyectan en el
LC.
Todas estas drogas tienen propiedades hipnticas, y todas
ellas reducen los requerimientos de anestsicos voltiles.
Los agonistas de los receptores de acetilcolina y glutamato
son excitatorios en el LC y los antagonistas de estos recep-
tores son hipnticos.
La escopolamina y otros anticolinrgicos centrales produ-
cen sedacin e hipnosis.
Los anestsicos tales como la ketamina y la fenciclidina
(polvo del ngel) son antagonistas del glutamato.
Existe evidencia de que ciertos efectos del glutamato son
mediatizados por el xido ntrico y ahora se ha demostrado que la
inhibicin de la sintetasa de NO disminuye la CAM del halotano.
Es posible que los ms recientes agentes que afectan especfica-
mente la neurotransmisin del glutamato o la sntesis del xido ntri-
co encuentren finalmente su lugar como anestsicos endovenosos.
Los alfa 2 agonistas, como la clonidina, han sido intensamente
estudiados, sin evidencias de depresiones respiratorias [46;47;48].
Relajantes musculares
Estas drogas pueden provocar hipoventilacin con hipercapnia y
retraso en la eliminacin de los agentes voltiles. A su vez la hipotermia
y la hipovolemia varan la perfusin del msculo, retrasando la salida
de la droga del sitio de accin [49;50].
Los frmacos como el atracurio pueden prolongar ms su accin en
pacientes hipotrmicos con falla heptica. Los pacientes con miopatias
y con tratamiento corticoideo prolongado son ms susceptibles al efec-
to de los bloqueantes neuromusculares antidespolarizantes. Algunos
pacientes tambin pueden tener una pseudocolinesterasa atpica, pro-
longando la relajacin del mivacurio y succinilcolina.
La acidosis tanto metablica como respiratoria prolongan los efec-
tos de los bloqueantes y pueden antagonizar el efecto de la neostigmina.
El bloqueo neuromuscular residual, puede conducir a la fatiga
muscular, en particular del diafragma. Esto tiene mayor incidencia en
los primeros 5 o 6 meses de vida, cuando la unin neuromuscular es
inmadura y el msculo tiene una elevada proporcin de fibras tipo II,
no resistentes a la fatiga. Un signo seguro de adecuada recuperacin
en los nios de la funcin neuromuscular es la capacidad de la flexin
de la rodilla sobre el abdomen. En los adultos y nios mayores es
muy til el monitoreo de la funcin neuromuscular y el criterio clni-
co del anestesilogo [51].
Antagonistas de los opioides
Naloxona
La naloxona fue introducida en la prctica clnica a fines de los
aos setenta, y es el frmaco prototipo y el antagonista de eleccin de
los opioides en la actualidad. Antagoniza la euforia, la analgesia, la
somnolencia, adems reduce o revierte las nauseas y vmitos, pruri-
to, retencin urinaria, rigidez y espasmo biliar; y lo ms importante
la depresin respiratoria inducidas por los opioides.
Antes de la introduccin de la naloxona, se dispona de nalorfina
y levalorfn, a principios de los aos cincuenta como antagonistas;
siendo posteriormente considerados inaceptables debido a una alta
209
incidencia de efectos adversos como reversin incompleta, por ser
ambos son agonistas/antagonistas.
Los cambios relativamente menores en la estructura de un opioide
pueden convertir al frmaco, que era primordialmente un agonista,
en otro con acciones antagonistas sobre uno o ms de los receptores.
La sustitucin ms frecuente es la porcin de mayor tamao (p.
ej., un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N-metilo
que es tpico de los agonistas mu [1;7;53].
Estas sustituciones convierten a la morfina en nalorfina y a la
oximorfona en naloxona o naltrexona.
La naloxona se absorbe con rapidez desde sitios de administra-
cin parenteral y se metaboliza en hgado por conjugacin con cido
glucurnido a naloxona -3-Glucurnido.
El tiempo medio de eliminacin es de 60 a 90 minutos. Su efecto
farmacolgico no dura ms de 30 minutos.
Usos clnicos
La analgesia producida por los opioides tiene como precio que
en concentraciones clnicamente tiles pueden producir una gran
cantidad de efectos asociados como, por ejemplo la depresin respi-
ratoria. Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la venti-
lacin espontnea en aquellos pacientes que respiran en forma
inadecuada luego de una sobredosis de opioides o despus de una
anestesia con ellos. Siendo tambin tiles para antagonizar otros
efectos adversos de los opioides como nauseas, vmitos, prurito,
retencin urinaria, espasmo biliar, etc.
El comienzo de accin de la naloxona, luego de la administracin
por va intravenosa es rpido (1-2 minutos) y la duracin de su efecto es
breve, aproximadamente 30 a 45 minutos, casi similar al flumazenil.
Por lo tanto es necesario repetir la dosis, preferentemente por va sub-
cutnea o intramuscular, segn la vida media del agonista [52].
No todos los efectos se revierten al mismo tiempo, el ajuste cuida-
doso de la naloxona generalmente puede restablecer una ventilacin
espontnea adecuada sin reversin de la analgesia.
En dosis superiores a 0.3 g/Kg, la naloxona puede producir au-
mento de la presin sistlica y menor rendimiento en las pruebas de
memoria. Tambin produce aumento del consumo metablico de ox-
geno cerebral y aumento del flujo sanguneo cerebral y su uso debe ser
adecuadamente titulado.
En dosis cnicas la naloxona revierte los efectos mu rpidamen-
te. Dosis de 1 a 2 g/Kg titulados en bolos de 0.5-1 g/Kg cada 2-3
minutos restauran la ventilacin espontnea en 1 a 2 minutos.
La duracin de los efectos administrada por va intravenosa de
naloxona son muy cortos, 30 minutos por la rpida redistribucin
desde el cerebro, con lo que es posible la reaparicin de los efectos
opioideos, por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la satu-
racin de oxgeno es importante, ms all de la posibilidad de utilizar
dosis repetitivas del reversor [54;55].
Esquema teraputico
Las ampollas de naloxona contienen 0.4 mg en un ml de solvente.
Existen otras ampollas de 2 ml, pero su contenido es 10 veces me-
nor y se utilizan slo en neonatos y lactantes.
Un esquema posible de utilizar sera:
0.002 mg/Kg endovenosos y esperar 2 minutos.
Si la respuesta ventilatoria no es la adecuada para la edad del
paciente, repetir la misma dosis y esperar otros 2 minutos.
Evaluar nuevamente la frecuencia respiratoria.
As sucesivamente, hasta la reversin de la depresin ventilatoria
o completar la dosis de 0.010 mg/Kg.
Superando esta dosis pueden aparecer efectos indeseables: nu-
seas, vmitos, taquicardia, hipertensin, ansiedad y en ocasio-
nes, edema pulmonar, arritmias cardacas y hasta muerte sbita
210 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El total de la dosis administrada que permiti revertir la depresin
respiratoria debe ser inyectada para prolongar su efecto, se debe admi-
nistrar la misma dosis utilizada por va intravenosa por perfusin con-
tinua, por va subcutnea o intramuscular.
La recurrencia de la depresin ventilatoria posterior a la admi-
nistracin de naloxona se debe a su corta vida media de accin y
excrecin, as como tambin a la recaptacin de los opioides de los
compartimientos perifricos, por ejemplo del msculo, cuando el
paciente comienza a moverse o sale de la hipotermia o cualquier
estado de hipoperfusin perifrica.
Para evitar la renarcotizacin se deber evaluar o tener en cuenta:
La dosis total del opioide administrada
La vida media de eliminacin del frmaco
Tiempo y magnitud de la ltima dosis
Interacciones farmacolgicas
A pesar de ello, en el perodo posoperatorio inmediato ningn
mtodo de aplicacin de reversores puede suplantar los cuidados di-
ligentes de la enfermera o la valoracin peridica de la funcin
ventilatoria [52].
Efectos adversos y recomendaciones
La reversin de los opioides puede producir importantes consecuen-
cias hemodinmicas, tales como aumentos en presin arterial, frecuen-
cia cardaca, liberacin de adrenalina y noradrenalina.
Existen numerosos reportes de efectos adversos producidos luego
de la utilizacin de naloxona como los antes mencionados y complica-
ciones ms graves como arritmias y edema agudo de pulmn.
Los mecanismos productores de estos cambios hemodinmicos pos-
teriores a la reversin con naloxona no estn bien definidos, pero se
cree que tienen relacin con el aumento de AMPc. Entre otras posibili-
dades figuran el dolor, el despertar rpido y la activacin simptica no
relacionada con el dolor. La reversin de los opioides debera evitarse
en aquellos pacientes en los que el aumento de la presin arterial o la
frecuencia cardaca puedan ser perjudiciales (p. ej., pacientes con
arteriopatas coronarias, feocromocitoma o tumores cromafines). Por
lo tanto es importante, antes de utilizar tanto naloxona como cualquier
otro antagonista farmacodinmico, valorar la relacin riesgo-beneficio.
Nalmefene
Es un opioide antagonista puro de tipo sinttico. Posee muy buena
biodisponibilidad por va oral. Se metaboliza a nivel heptico por
glucuronidacin, 60 al 90% de la dosis. Su eliminacin es renal y su
vida media beta es de 8 a 9 horas.
Su dosis habitual es de 25-50 mg/da. Est indicada en el trata-
miento de la adiccin a los opioides y en el tratamiento coadyuvante
del alcoholismo.
Los efectos adversos ms frecuentes por va oral son sntomas
gastrointestinales, como nauseas, vmitos, ansiedad, insomnio, de-
presin, etc. Raramente produce efectos cardiovasculares, como la
naloxona [51].
Naltrexona
Es un opioide antagonista puro de tipo sinttico. Con muy buena
biodisponibilidad oral, este opioide tambin sufre un metabolismo he-
ptico por glucuronidacin (80% de la dosis). Su eliminacin es renal
y su vida media beta es de 4 a 10 horas.
Su dosis es de 25-50 mg/da; a veces, se establece un plan de admi-
nistracin alternativa de 100 mg durante el fin de semana, o 100 mg da
por medio y 150 mg el fin de semana. Est indicada en el tratamiento de
la adiccin a los opioides y en el coadyuvante del alcoholismo; igual
que el nalmefene, la naltrexona tiene mucho ms eficacia por va oral, y
una duracin aproximada de 24 hs despus de administrada.
Sus efectos colaterales ms frecuentes por va oral son simila-
res al nalmefene (gastrointestinales), nuseas, vmitos, ansiedad,
insomnio, depresin [54;55].
Conclusiones
Los opioides son drogas intensamente utilizadas por el mdico.
Su uso durante el perodo perioperatorio como en el tratamiento del
dolor son cotidianas. Su limitacin sigue siendo los efectos adversos.
Los efectos adversos deben anticiparse, evitando y controlando su
aparicin, evitando la interrupcin del plan analgsico.
Debemos recordar que las dosis mencionadas slo son recomen-
daciones iniciales u orientativas, con las que se puede comenzar a
planificar, pero hay que ajustar la medicacin en cada paciente en
particular.
Cuando el paciente se encuentre bajo los efectos de otra medica-
cin depresora de SNC, o que produzca bloqueo de la aferencia dolo-
rosa (DAINES, bloqueos regionales, etc.), la titulacin de la dosis
debe extremarse aun ms, al igual que los controles durante el trata-
miento tanto agudo como crnico.
 Captulo 17 - Farmacologa de los opioides, su uso en el dolor agudo y en Anestesiologa
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Farmacocintica de los anestsicos inhalatorios
Pablo E. Otero
Introduccin
Para ejercer sus efectos, los frmacos deben acceder en ni-
veles adecuados al sitio de accin. Si bien es cierto que las concen-
traciones alcanzadas dependen de manera significativa de la dosis
administrada, tambin lo es que la magnitud de este proceso se en-
cuentra altamente influenciada por una serie de factores que se su-
ceden luego de que la droga ingresa al organismo. La farmacocintica
es la rama de la farmacologa que estudia estos procesos, haciendo
especial hincapi en la liberacin del frmaco, su absorcin, distri-
bucin, metabolismo y eliminacin.
El conocimiento de los procesos que gobiernan las fluctuacio-
nes que suceden en el organismo luego de administrado un anestsi-
co general tiene una especial importancia, debido fundamentalmente,
a la condicin de depresores no selectivos del SNC de stos agentes.
A diferencia de lo que sucede con los frmacos que se incorporan al
sistema por va intravenosa, la farmacocintica de los agentes que
se administran por va inhalatoria se encuentra muy relacionada con
aquella que describe la fisiologa para la captacin y eliminacin de
los gases involucrados en la respiracin.
Todos los anestsicos inhalatorios contemporneos son compo-
nentes orgnicos a excepcin del N2O y el Xe (el ciclopropano, tam-
bin pertenece al grupo de los agentes inorgnicos). Los agentes
orgnicos son lquidos voltiles y se clasifican como hidrocarburos
alifticos o teres. En la bsqueda por agentes menos reactivos, ms
potentes, menos solubles y no inflamables, los laboratorios centraron
su inters en la halogenacin. La incorporacin de cloro y bromo,
particularmente, convierte a los agentes de baja potencia en otros que
logran sus efectos a menores concentraciones (ms potentes). Ac-
tualmente los lquidos voltiles contienen tomos de flor en distinta
proporcin lo cual gravita sobre las propiedades farmacocinticas y
farmacodinmicas de cada compuesto.
Los anestsicos inhalatorios de ltima generacin son lquidos vo-
ltiles que se diluyen en diferentes proporciones con distintos gases
como por ejemplo el oxgeno, el aire y el xido nitroso. De la presin
parcial que stos logren en aire alveolar (concentracin alveolar del anes-
tsico) depender la presin parcial de la mezcla anestsica en el pa-
ciente, es decir en la sangre y otros tejidos como por ejemplo el SNC.
Los compuestos utilizados para realizar anestesias por va
inhalatoria en la actualidad son el halotano, isoflurano, sevoflurano y
desflurano. Los gases que se emplean en anestesiologa son: el oxgeno
(O2), el aire, el xido nitroso (N2O) y el xenn (Xe). Un acabado cono-
cimiento de los principios generales que rigen el comportamiento de
los gases y vapores anestsicos as como su farmacologa general es
fundamental para ejecutar una prctica racional.
Propiedades de los gases y vapores anest-
sicos
Se denomina vapor al estado gaseoso de los cuerpos que son
lquidos o slidos en las condiciones ordinarias de presin y tempe-
ratura. El cambio de estado lquido a vapor se denomina vaporiza-
cin y la reconversin del vapor al estado lquido se conoce como
Captulo 18
condensacin. Si bien es cierto que los vapores se apartan conside-
rablemente del comportamiento de los gases perfectos, las leyes fun-
damentales que los estudian pueden aplicarse, tolerando un elevado
margen de error, para comprender y analizar algunas de las conduc-
tas de los agentes empleados en la anestesia por inhalacin.
Por lo general los lquidos se encuentran formando un sistema
en equilibrio entre sus fases lquida y gaseosa, donde la presin de
vapor permanece constante mientras no vare la temperatura. Se dice
que el vapor est saturado cuando ha alcanzado su estado de equili-
brio con la fase lquida y se denomina presin de saturacin a la que
ejerce el vapor en dicho estado. Esta ltima, es caracterstica de cada
lquido y depende de la temperatura en la que se halle, siendo inde-
pendiente de los cambios de volumen y de presin exterior. De esta
manera la presin de vapor se mantiene inalterada merced al cons-
tante nmero de molculas que se liberan de la fase lquida o se
reintegran a la misma, acompaando las variaciones impuestas por
cambios de volumen o presin. Esta es una importante diferencia
con los gases ya que stos aumentarn la presin al reducirse el
volumen del continente en el que se encuentran.
La ebullicin de un lquido se produce cuando la presin de va-
por alcanza un valor similar al de la presin atmosfrica. De esta
manera, el punto de ebullicin es la temperatura en que la presin
de un vapor saturado es igual a la presin exterior.
La condensacin de un vapor puede obtenerse comprimiendo o
enfrindolo. A presin atmosfrica slo bastar una ligera substrac-
cin de calor para provocarla. Por esta razn es poco conveniente
calentar por encima de la temperatura ambiente un anestsico vol-
til para favorecer su vaporizacin ya que se condensar rpidamen-
te en las tubuladuras del circuito disminuyendo a la vez su presin
de saturacin. El desflurano constituye una excepcin porque su
punto de ebullicin se encuentra muy prximo a la temperatura
ambiente habitual de los lugares de trabajo.
Para obtener la licuacin de un gas se requiere de enfriamiento y
compresin a la vez.
Propiedades fsicas de los gases
Como anestsicos inhalatorios se emplean tanto gases (N2O, Xe,
ciclopropano) como vapores (lquidos voltiles). El comportamien-
to de los gases ha sido descripto por una serie de leyes que deben
conocerse para comprender acabadamente su accionar. Las mismas
se detallan brevemente a continuacin:
Ley de Boyle-Mariotte: (volumen vs presin) si una pro-
porcin de gas es comprimida gradualmente sin que vare
su temperatura, la presin del gas experimentar cambios
inversamente proporcionales a los cambios de volumen,
mantenindose siempre constante los productos de presin
por volumen.
Ley de Charles: (volumen vs temperatura) a presin cons-
tante, el volumen de una masa gaseosa vara en razn de la
temperatura.
214 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Ley de Gay-Lussac: (temperatura vs presin) a volumen
constante las presiones del gas son directamente proporcio-
nales a sus temperaturas.
Ley de Dalton: (presin parcial) en una mezcla gaseosa, la
presin de cada gas es la misma que tendra si l solo ocu-
para el mismo volumen que ocupa toda la mezcla, sin im-
portar su naturaleza ni la presin propia de cada componente.
De lo dicho hasta aqu se desprende que la presin de un gas
depende nada ms que de su temperatura absoluta y del nmero de
molculas contenidas en un determinado espacio.
Las propiedades fsicas y qumicas de los anestsicos
inhalatorios se muestran en la Tabla N 1.
Solubilidad de los gases
Se hace especialmente importante para analizar el comporta-
miento farmacocintico de los gases y vapores anestsicos conocer
tambin los principios generales que rigen la difusin y disolucin
de los mismos entre diferentes espacios comunicados entre s.
En un sistema compuesto por varios gases y vapores, el proceso
de difusin entre espacios comunicados, conduce a un estado de equi-
librio caracterizado por la uniformidad de la presin de cada gas o
vapor en cada uno de ellos. Sin embargo, la velocidad a la que difun-
de el gas no es constante sino que disminuye exponencialmente con
el tiempo a medida que las presiones parciales se van equilibrando a
uno y otro lado de la membrana que separa los recipientes (ley de
Fick).
Todo gas en contacto con un lquido tiende a disolverse parcial-
mente en l. Este proceso se debe a un pasaje neto de las molculas,
del gas al lquido, que queda limitado al estado de equilibrio. Durante
ste, la presin parcial del gas es semejante en ambas fases (gas/
lquido). Si dicha presin aumenta, ms molculas se incorporarn al
lquido para equilibrar nuevamente la presin. Si por el contrario la
presin parcial del gas o vapor disminuye, las molculas disueltas en
el lquido escapan del mismo, restableciendo una vez ms el equili-
brio. La magnitud de este fenmeno, es decir el nmero total de mo-
lculas del gas que se disuelven en el solvente, depende de la naturaleza
qumica del gas en cuestin as como de su presin parcial durante el
intercambio, las caractersticas del solvente y la temperatura a la que
Propiedad Desflurano Enflurano
Peso molecular 168 185
Peso especfico
1,47 1,52
(20C) (g/ml)
Punto de ebullicin
23,5 57
(C)
Presin de vapor
(mm Hg)
20C (68F) 664 172
24C (68F) 207
ml vapor/ml
de lquido a 209,7 197,5
20C (68F)
Preservativos No posee No posee
Tabla N 1: Propiedades fsicas y qumicas de los anestsicos inhalatorios
se produce dicho fenmeno. La relacin entre estos factores esta
descripta por la Ley de Henry. Esta postula que la cantidad de gas
disuelta en un lquido a una temperatura determinada es directamente
proporcional a la presin del gas. Si en lugar de un solo gas se pone
una mezcla de gases en contacto con un lquido, la cantidad disuelta
de cada gas ser de la misma manera directamente proporcional a su
respectiva presin parcial en la mezcla.
Esta ley se aplica para todos aquellos gases que no reaccionan
qumicamente con los lquidos orgnicos es decir para todos los gases
y vapores anestsicos.
En el organismo los gases se distribuyen entre la sangre y los
tejidos de acuerdo con la citada ley. De esta manera en el estado de
equilibrio la presin parcial del gas ser semejante en cada compo-
nente del sistema aunque el nmero de molculas, necesario para ge-
nerar esa presin parcial en cada compartimento, sea diferente. El
nmero de molculas necesario para generar una determinada pre-
sin parcial en un fluido o tejido depende del coeficiente de solubilidad
del gas en cada uno de ellos [1;5].
Es importante destacar que la ley de Henry se ajusta estrecha-
mente a la realidad cuando se trabaja con gases reales, de manera que
cuando se expone al organismo a altas concentraciones de un anest-
sico, el aumento de la presin parcial puede no describir un patrn
lineal con la concentracin del agente. Esto ltimo ha sido descripto
para el ciclopropano [6] y xenn [7].
Coeficiente de solubilidad
La magnitud con la cual un gas se disuelve en un determinado
solvente queda expresada, generalmente por el coeficiente de
solubilidad (l). Para los anestsicos inhalatorios, la solubilidad es
comnmente cuantificada y expresada como coeficiente de parti-
cin. Este expresa la relacin existente entre el anestsico disuelto
en el solvente y en el gas (por ej., sangre y gas) o entre dos tejidos
(p. ej., cerebro y sangre). De esta manera el citado coeficiente define
la capacidad de un determinado solvente de disolver al gas anestsi-
co. Es decir, que nos indica como se repartir el anestsico, en cada
una de las fases con las que contacte, luego de logrado el equilibrio.
Se debe tener presente que el pasaje del gas de uno a otro comparti-
mento se debe a la diferencia de presin parcial existente entre cada uno
Halotano Isoflurano N2O Sevoflurano
197 185 44 200
1,86 1,49 1,52
50 49 -89 59
243 240 Gas 160
288 286
227 194,7 182,7
Timol No posee No posee No posee
 Captulo 18 - Farmacocintica de los anestsicos inhalatorios 215

de ellos y por consiguiente el mismo finaliza luego de logrado el equili-
brio, durante el cual no existe migracin molecular en el sistema.
Los coeficientes de particin en cada tejido y partes del circuito
se resumen en la Tabla N 2.
De los diferentes coeficientes empleados en anestesiologa dos re-
visten una especial importancia por gravitar sobre la farmacocintica y
farmacodinmia de los anestsicos, stos son el coeficiente de particin
sangre/gas y el coeficiente de particin aceite/gas.
El coeficiente de particin sangre/gas provee una nocin de la
velocidad a la que se concretarn las fases de induccin y recuperacin
anestsica [8]. Del mismo modo, expresa la celeridad a la que se produ-
cirn los cambios en la profundidad del plano anestsico, acompaan-
do a las fluctuaciones de la presin parcial del frmaco en el aire alveolar
(vase ms adelante). As pues, un coeficiente de particin sangre/gas
de 15 expresa que para lograr el equilibrio, es decir una misma presin
parcial en la sangre que en el gas alveolar, se deber lograr una concen-
tracin 15 veces superior del anestsico en la sangre. Dicho de otra
manera, 1 ml de sangre contendr 15 veces ms anestsico que 1 ml de
aire alveolar pero en ambas fases la presin parcial del gas ser igual
(ley de Henry). Si por el contrario el coeficiente de particin sangre/gas
es de tan solo 0.5, significar que cada mililitro de sangre contendr la
mitad de molculas de gas que el aire alveolar. Comparando ambos
ejemplos llegamos a la conclusin de que en el primer caso el anestsi-
co es mucho ms soluble en la sangre que en el segundo (30 veces ms
soluble; 15/0.5). Si consideramos que el resto de los factores que gravi-
tan sobre la absorcin de un anestsico por va respiratoria se mantie-
nen iguales, el anestsico con coeficiente de particin sangre/gas de 15
precisar un tiempo considerablemente mayor para lograr equilibrar las
presiones sangunea y alveolar que aquel con un coeficiente menor. Como
el volumen de gas contenido en el organismo es mayor para los agentes
ms solubles stos precisan ms tiempo para abandonar el sistema, lo
cual redunda en perodos de recuperacin ms prolongados [9].
El coeficiente de particin aceite/gas reviste tambin impor-
tancia en la clnica de los anestsicos inhalatorios. Este describe el
gradiente de concentracin que se establece entre la fase aceite y la
fase gas, una vez logrado el equilibrio. El coeficiente de particin
aceite/gas se relaciona de manera inversa con la potencia del agente
anestsico [10], adems de definir la capacitancia del tejido adiposo
para el mismo. Se recuerda que el trmino potencia refiere al volu-
men de anestsico necesario para alcanzar la dosis efectiva 50 (DE50).
En anestesiologa se utiliza la CAM (concentracin alveolar m-
nima) para comparar la potencia de los anestsicos inhalatorios.
Aquellos anestsicos ms potentes tendrn un coeficiente de parti-
cin aceite/gas elevado y una CAM baja (por ej., halotano; aceite/gas=
224, CAM = 0.77, sevoflurano; aceite/gas= 47, CAM = 2.05). La
relacin lineal que se establece entre la potencia del anestsico
(CAM) y su coeficiente de particin aceite/gas implica que la capa-
cidad de captacin por parte del tejido graso del organismo es idn-
tica para cada agente cuando son administrados en dosis equipotentes
[10] (CAM x aceite/gas= constante).
Otros coeficientes de particin son del mismo modo importante
ya que la solubilidad de los diferentes agentes en los diversos com-
ponentes del sistema [11;12] como por ejemplo la goma, el plstico
o los absorbentes de CO2, puede condicionar las concentraciones de
la mezcla gaseosa en el circuito al secuestrar parte de la droga,
exigiendo de esta manera la modificacin de la tcnica anestsica.
Hasta aqu se han analizado algunas de las reacciones de los gases
y vapores en distintos medios y bajo diferentes circunstancias. Queda
por analizar el efecto que ejerce la presin sobre un gas disuelto en
solucin. Cuando un lquido que contiene gas disuelto experimenta una
disminucin de la presin a la que se encuentra, como sucede con un
buzo que asciende luego de estar sumergido a una profundidad de 30
metros, el gas disuelto en la sangre se desprende de ella formando bur-
bujas. Esto demuestra que la presin ejercida por el entorno evita el

Solvente Desflurano Enflurano Halotano Isoflurano Sevoflurano N2O

Agua 0.78 0.82 0.62 0.60 0.47

Sangre 0.42 2.00 2.54 1.46 0.68 0.47

Aceite de oliva 18.70 96.00 224.00 91.00 47.00 1.40

Cerebro 1.30 2.70 1.90 1.60 1.70 1.10

Corazn 1.30 1.80 1.60 1.8

Hgado 1.30 3.70 2.10 1.80 1.80 0.80

Rin 1.00 1.90 1.00 1.20 1.20

Msculo 2.00 2.20 3.40 2.90 3.10 1.20

Grasa 27.00 83.00 51.00 54.00 48.00 2.30

Polietileno 16 128 58 31

Goma 19 74 190 49 29 1.2

Polivinilo 35 233 114 68

Tabla N 2: Coeficientes de particin (solvente/gas) de los anestsicos inhalatorios a 37 C

216 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
escape del gas disuelto, fenmeno que disminuye conforme baja la
temperatura y aumenta la solubilidad del gas en cuestin.
Segn la ley de Henry, en un sistema lquido/mezcla de gases la
proporcin de cada gas disuelto depender exclusivamente de la pre-
sin parcial con la que participe en dicha mezcla. Si extrapolamos
este concepto al comportamiento de los gases anestsicos, se ve cla-
ramente que la presencia de gas disuelto en cada compartimento cor-
poral (lquido o tejidos) depender de la presin parcial del agente y
no de su concentracin [13].
Farmacocintica de gases anestsicos
La farmacocintica de los anestsicos generales ha sido extensa-
mente estudiada logrando un estrecho acuerdo entre los modelos teri-
cos y experimentales. El antiguo modelo hidrulico, desarrollado por
Mapleson WW [14], permiti estudiar el patrn general de captacin y
distribucin de los anestsicos inhalatorios en las ms variadas situa-
ciones. En la actualidad existen completos programas informticos [15]
que permiten predecir un sin nmero de situaciones tericas, contribu-
yendo al estudio y comprensin del tema. A continuacin se delinearn
algunos conceptos bsicos necesarios para analizar el movimiento de
los gases anestsicos dentro del organismo.
Si consideramos al organismo como un sistema de compartimien-
tos, los cuales se definen en funcin de sus caractersticas de perfu-
sin encontramos al menos cuatro bien delimitados. El compartimiento
central, compuesto por los rganos ms perfundidos (cerebro, cora-
zn, rin, tejido esplcnico [incluye hgado] y las glndulas el anestsico posee uno mayor, significa que la capacidad del tejido
endocrinas) es conocido como grupo ricamente vascularizado (GRV).
Este representa tan slo el 9% del peso corporal pero recibe un 75%
del volumen minuto cardaco. Este compartimiento alberga al rgano
blanco (SNC) y tiene una capacitancia reducida para el anestsico.
Como veremos ms adelante este compartimento equilibra rpida-
mente la presin parcial del anestsico administrado con la existente
en la sangre arterial. El segundo compartimiento recibe el nombre de
grupo medianamente vascularizado (GMV) y se encuentra represen-
tado por el msculo estriado y la piel. A diferencia del primer grupo,
ste representa el 50% del peso corporal pero recibe menos del 20%
del volumen minuto cardaco. Como la superficie de estos tejidos es
considerable, el volumen de anestsico necesario para llenarlo re-
presenta una importante proporcin del administrado. Ntese que el
anestsico disuelto en este compartimiento es captado desde la san-
gre arterial condicionando de manera significativa la presin parcial
del anestsico en la sangre venosa, lo cual determina el gradiente en-
tre sta y el aire alveolar, desde el inicio de la anestesia. El tercer
compartimiento se encuentra representado por tejidos escasamente
perfundidos que reciben tan slo el 1.5% del volumen minuto carda-
co. Este es llamado grupo pobremente vascularizado (GPV), incluye
los huesos, ligamentos y tejido cartilaginoso, contribuyendo con un
22% del peso corporal. A pesar de que la captacin de este grupo es
constante durante la anestesia, su perfusin es tan lenta que no logra
incidir de manera significativa sobre los clculos de captacin total.
El cuarto compartimiento se encuentra representado principalmente
por el tejido adiposo (grupo graso [GG]). El GG se distingue de los
dems por su alta solubilidad y consecuente capacitancia. A pesar de
su volumen (20% del peso corporal), recibe slo un 5% del volumen
minuto cardaco. Sin embargo, la captacin de este grupo tiene una
significacin manifiesta, lo cual condiciona no slo el perfil
farmacocintico de la mayora de los anestsicos inhalatorios sino
tambin la tcnica anestsica. La captacin de este grupo tisular per-
siste aun luego de que se equilibra la presin parcial entre el aire
alveolar y el resto de los compartimentos, constituyndose en la ni-
ca fuente de captacin durante la fase de mantenimiento tardo. anestsicas o sus relaciones (gradientes) en alguna parte del sistema, en
De hecho, durante esta fase, la diferencia entre el volumen de vapor
que ingresa al organismo (representado por el volumen de vapor anes-
tsico en la columna de aire que inspira el paciente) y el que egresa
del mismo (representado por el volumen de anestsico en la columna
de aire que espira el paciente) es igual al volumen de anestsico cap-
tado por el GG [16].
La farmacocintica del los anestsicos inhalatorios puede ser
descripta analizando las constantes de tiempo necesarias para disol-
ver el anestsico en cada uno de los compartimientos. Como estos se
agrupan en funcin de la capacidad que tienen para albergar al anes-
tsico y al volumen de sangre que reciben y siendo este fluido el que
acarrea al gas, la velocidad a la que se produce el equilibrio difiere
para cada uno de ellos. El conocer este proceso permite disear la
hoja de ruta para la administracin de los anestsicos, incorporando
al sistema el volumen de vapor necesario en cada momento del acto
anestsico, generando de esta manera el nivel deseado en cada etapa.
Constante de tiempo
Definimos a la constante de tiempo como el tiempo que requie-
re un gas que atraviesa un recipiente para llenarlo. En una constate
de tiempo se logra incrementar la presencia del gas en un 63%, en
dos constantes de tiempo la concentracin aumenta al 86% y en tres
al 95%. Si por ejemplo tenemos un tejido con un volumen de 100 ml
que recibe un flujo de 100 ml/min y el agente tiene un coeficiente de
particin tejido/fluido de 1, la constante de tiempo ser de 1 minuto
y en 3 minutos la presin parcial del gas en el tejido ser el 95% de
la presente en el fluido. Si en vez de un coeficiente de particin de 1
para disolver al anestsico es tantas veces mayor cuanto mayor sea
su coeficiente de particin en dicho tejido, entonces la constante de
tiempo se incrementa proporcionalmente. Si en el ejemplo plantea-
do el coeficiente de particin tejido/fluido fuese de 2.7 la constante
de tiempo sera de 2.7 minutos, por que el flujo es similar al volu-
men de continente perfundido (tejido), de manera que el equilibrio
ya no tardara 3 minutos en lograrse sino 8.1 minutos, es decir tres
constantes de tiempo.
Farmacologa clnica de los anestsicos
inhalatorios
Fundamentos para su uso racional
La mayora de las veces la concentracin de una droga en el orga-
nismo se relaciona con su concentracin en el sitio de accin. El efecto
farmacolgico que resulta puede ser el deseado, uno txico u otros no
relacionados con los anteriores. La farmacocintica clnica desempea
un papel fundamental al tratar de asegurar una relacin cuantitativa
entre dosis y eficacia, permitiendo a la vez interpretar la presencia de
las drogas en los diversos lquidos biolgicos. La importancia clnica
de conocer la farmacocintica en el cuidado del enfermo radica en la
mayor eficacia que puede lograse prestando atencin a sus principios,
al elegir y modificar un esquema de administracin.
Las variables fisiolgicas y fisiopatolgicas a menudo responsa-
bles de los cambios impuestos sobre la dosificacin, son el resultado
de modificaciones en los parmetros farmacocinticos. Los de mayor
significacin clnica son la biodisponibilidad, que en este caso repre-
senta el volumen de anestsico captado desde el aire alveolar por la
circulacin, el clearance (depuracin) que analiza la capacidad del
organismo por desembarazarse del compuesto y el volumen de distri-
bucin, estrechamente relacionado con los coeficientes de particin,
que mide el espacio aparente disponible en el organismo para conte-
ner la droga.
La curva de disposicin analiza el derrotero de las concentraciones
funcin del tiempo. El anlisis de la morfologa de la misma permite
extraer conclusiones interesantes como por ejemplo el tiempo en que se
 Captulo 18 - Farmacocintica de los anestsicos inhalatorios
va produciendo el equilibrio en cada compartimento. El aspecto de la
curva de disposicin de los anestsico inhalatorios guarda una estre-
cha semejanza entre los diferentes compuestos. Esto se debe funda-
mentalmente a que el movimiento de los gases describe un proceso de
captacin y distribucin semejante. En condiciones estables de ingre-
so (ventilacin) y distribucin (gasto cardaco) las principales dife-
rencias son consecuencia de las diferentes solubilidades [17].
Fig. N 1: ndice de aumento de la FA en relacin con la Fi en
funcin del tiempo de los diferentes anestsicos inhalatorios
Como puede observarse cuanto menor es el coeficiente particin
sangre/gas del agente en cuestin menor ser el gradiente FA/Fi. La
rpida disminucin del gradiente FA/Fi para el N2O se observa cuando
es administrado en altas proporciones y puede explicarse por el efec-
to concentracin. Esta curva puede desglosarse en cuatro rectas bien
definidas, las cuales representan el equilibrio entre la presin parcial
del gas anestsico en los alvolos y con cada compartimiento (GRV,
GMV y GG). Cada recta representa la ecuacin matemtica que des-
cribe el ndice de aumento de la presin parcial del anestsico en cada
grupo tisular y su incidencia sobre el gradiente que se crea entre la
fraccin alveolar e inspirada de anestsico (FA/Fi), mientras la Fi se
mantiene constante.
Fig. N 2: Evolucin del gradiente FA/Fi en funcin del tiempo. El
primer punto de inflexin de la curva de gradiente FA/Fi se registra
alrededor de los 2 primeros minutos en los que la capacidad funcional
residual (CFR) se llena de vapor anestsico (1). El segundo punto
de inflexin se registra a los 8 minutos en coincidencia con la satura-
cin del GRV.
Para este momento la diferencia PA-PV de anestsico para los
rganos altamente vascularizados es muy baja, resultando en un au-
217
mento de la FA (2). Finalmente y para cuando el tejido graso se satu-
re luego de varias horas, el mencionado gradiente se aproximar a la
unidad, momento en que se produce el ltimo punto de inflexin de
la curva (3). La ecuacin de la recta [A] describe la constante de tiem-
po del anestsico en el pulmn (CRF). Para los anestsicos que se ad-
ministran a muy altas concentraciones esta fase se encuentra influenciada
por el efecto de concentracin. [B], [C] y [D] definen la relacin entre
el aumento de la concentracin del agente en el GRV, GMV y GG y el
tiempo, respectivamente. Como puede observarse el comportamiento
cintico del agente anestsico describe un patrn lineal en cada compar-
timento que puede ser interpretado mediante la ecuacin de una recta
obtenida por el mtodo de regresin lineal.
Desde el punto de vista clnico pueden reconocerse tres etapas
bien definidas; impregnacin, mantenimiento y eliminacin. La fase
de impregnacin est representada por el tiempo necesario para satu-
rar el GRV. Luego de logrado el equilibrio con el compartimiento
central la captacin pulmonar de anestsico entra en un perodo rela-
tivamente estable, producto de la captacin por parte de los tejidos,
que por su mayor capacitancia, no han llegado al equilibro. Durante
la fase de mantenimiento y hasta lograr el equilibrio con los compar-
timientos perifricos, los gradientes FA/Fi se mantiene relativamente
constantes para los diferentes anestsicos en pacientes normoventi-
lados y hemodinmicamente compensados (Tabla N 3).
Como la captacin pulmonar es funcin de la solubilidad del anes-
tsico, el gasto cardaco y la diferencia entre la presin parcial del
agente en la sangre venosa y el aire alveolar, una disminucin en cual-
quiera de estos factores aumentar en forma proporcional la FA, redu-
ciendo a la vez el gradiente FA/Fi [17].
Fase de eliminacin de la curva de disposicin
Durante la fase de eliminacin los procesos se invierten y los
niveles de anestsico descienden debido a la interrupcin de su admi-
nistracin. Una vez ms la solubilidad del agente empleado determi-
nar la pendiente de la curva de disposicin durante esta fase. Como
la capacitancia de los tejidos para los agentes muy solubles (halotano,
isoflurano, enflurano) es considerablemente mayor que para aquellos
con coeficientes de particin sangre/gas menores a la unidad (N2O,
Xe, desflurano y sevoflurano), los primeros mantienen la concentra-
cin alveolar del anestsico elevada aun luego de varios minutos de
suspendido el aporte de anestsico, en contraste con los segundos
que se eliminan con suma rapidez exhibiendo perodos de recupera-
cin asombrosamente cortos [18;19]. Como el nexo entre los tejidos
y el alvolo es el gasto cardaco cualquier disminucin del mismo
comprometer de igual manera la eliminacin. Una disminucin de la
ventilacin alveolar durante esta fase, tambin mantendr retenido
al anestsico dentro del organismo prolongando el despertar.
Es de destacar el papel que juega el tipo de circuito anestsico
empleado as como el FGF durante la fase de eliminacin. Cuando
se emplean circuitos que admiten la reinhalacin, sta puede contri-
buir a mantener elevada la Fi del anestsico empleado, retrasando la
eliminacin de dicho agente [20]. El anestsico capturado en el cir-
cuito puede tambin liberarse, conforme disminuye la concentra-
cin de los gases en el sistema y contribuir a mantener la Fi elevada.
Para garantizar una fraccin inspirada libre de anestsico se reco-
mienda emplear flujos de oxgeno por encima de 5 L/min. Reempla-
zar el circuito circular por otro lineal, libre de anestsico, es tambin
una sugerencia habitual.
La eliminacin puede definirse tambin como la disminucin de
la concentracin alveolar (FA) en relacin con la existente al dejar de
administrar el anestsico, es decir cuando la Fi del mismo es 0 (FA0).
El gradiente que se genera entre estas dos mediciones (FA/FA0), se
emplea para comparar a los diferentes agentes anestsicos.
218 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Fig. N 3: Comparacin de la curva de eliminacin para los diferentes anestsicos halogenados.
En A se observa la pendiente decreciente del gradiente FA/FA0 en
funcin del tiempo. Ntese como a mayor solubilidad menor pen-
diente. En B se estudia la evolucin del gradiente hasta el quinto da
postratamiento (Yasuda N y col. [18;19]). Como puede observarse
en la Figura N 3 cada agente tiene un perfil de eliminacin caracte-
rstico. El desflurano y sevoflurano, debido a su escaso coeficiente de
particin sangre/gas y al observado en los dems tejidos, son los que
poseen un trazo de eliminacin ms rpido. Si bien la solubilidad del
halotano es significativamente mayor a la del isoflurano, sus curvas
de eliminacin se asemejan debido al metabolismo que sufre el pri-
mero en contraste con el segundo. En este caso el metabolismo con-
tribuye a eliminar al anestsico por una va alternativa al pulmn.
La mayor capacitancia tisular para los agentes ms solubles como
el halotano e isoflurano, tambin imprime una morfologa caracters-
tica a la curva de eliminacin cuando se compara la evolucin del
gradiente FA/FA0 por perodos de tiempo prolongados. Esto se debe
exclusivamente a que el paso del anestsico de uno a otro comparti-
mento se produce a favor de un gradiente de concentracin, descri-
biendo una cintica de primer orden (exponencial). Como este
gradiente disminuye con el tiempo tambin lo hace la depuracin del
anestsico (ley de Fick).
La extensin de la anestesia es otro de los factores que inciden en el
tiempo de recuperacin. Cuanto ms prolongada es su duracin, ms
anestsico se diluye en los diferentes compartimentos orgnicos y por
lo tanto ms se demora la circulacin en acarrearlo al pulmn.
Fig. N 4: Tiempo de residencia contexto-dependiente de los
anestsicos halogenados en el organismo (Bailey JM) [21]
De acuerdo con Bailey JM [21], la disminucin contexto-de-
pendiente de los anestsico voltiles puede calcularse midiendo la
concentracin del agente en el alvolo. Para la mayora de los
anestsicos una disminucin del 90% de la concentracin alveolar
estara reflejando un retorno del paciente en perodo de recupera-
cin anestsica, a su funcin normal. Si el anestsico fue administra-
do a 1 CAM, una disminucin del 90% estara representada por el
10% de la CAM. El tiempo necesario para lograr una reduccin del
90% de la concentracin alveolar del anestsico generalmente au-
menta en forma proporcional a la duracin de la anestesia (Fig. N 4).
Tanto para el desflurano como para el sevoflurano, la disminu-
cin del 90% de la concentracin alveolar se concreta ms rpido que
para los agentes ms solubles [21]. Como puede observarse en la
Fig. N 4, luego de procedimientos prolongados, el tiempo necesario
para eliminar el anestsico aumenta. Este aumento se caracteriza por
ser ms marcado para los agentes ms solubles. Luego de 2-3 horas
de anestesia la curva entra en una meseta debido a la saturacin de
los compartimentos perifricos. El desflurano tiene un perfil caracte-
rstico al igual que el N2O y el Xe debido a su escasa solubilidad
sangunea y tisular [12].
Concentraciones anestsicas
Es sumamente importante conocer la proporcin en la que el
agente elegido se encuentra en las diferentes partes del sistema as
como tambin la influencia que ejercen sobre ellas las patologas
subyacentes. Tambin es necesario conocer como evolucionan sus
relaciones con los diferentes esquemas de administracin (circuitos
anestsicos empleados) ya que de ello depende la ejecucin de una
prctica racional.
Las fracciones a tener en cuenta durante una anestesia son la
fraccin alveolar (FA), la fraccin inspirada (Fi) y la fraccin vapo-
rizada (FV). El hecho de que stas puedan ser medidas constante-
mente mediante analizadores ad hoc, hace ms sencillo su
interpretacin durante el acto anestsico.
Fraccin alveolar (concentracin alveolar)
La FA o concentracin alveolar de anestsico representa el por-
centaje de vapor que regresa al pulmn con la sangre venosa y guarda
una estrecha relacin con la presin parcial del anestsico en los teji-
dos, entre ellos el SNC. La FA es siempre menor a la Fi debido al
proceso de captacin tisular. El gradiente FA/Fi que se establece de-
pende fundamentalmente del coeficiente de particin sangre/gas del
agente utilizado y es menor cuanto menor es su solubilidad [22].
Influencian sobre este gradiente tambin la magnitud de la ventila-
cin alveolar y el volumen minuto cardaco [23] (Fig. N 5).
El gradiente FA/Fi es independiente del sistema anestsico utiliza-
do ya que una vez que la droga ingresa al organismo su cintica slo
se encuentra influenciada por factores que no se ven modificados por
la tcnica anestsica [24].
 Captulo 18 - Farmacocintica de los anestsicos inhalatorios 219

Fig. N 5: Efecto de la ventilacin (izquierda) y gasto cardiaco (derecha) sobre la evolucin del gradiente FA/Fi. Adaptado de Eger, EI II.

Como puede observase en la Fig. N 5 el gradiente FA/Fi se redu-
ce ms rpidamente conforme la VA aumenta de 2 a 8 L/min (grfico
de la izquierda). Cuando se analiza la evolucin del gradiente FA/Fi
en funcin del gasto cardaco ocurre lo opuesto. En este caso la re-
duccin del mencionado gradiente es consecuencia de un menor gasto
cardiaco (grfico de la derecha).
El ndice de aumento de la FA guarda una estrecha relacin tanto
con los niveles de anestsico que se introducen al organismo (Fi) como
con la velocidad a la que son incorporados (ventilacin alveolar [VA]).
As es como con una Fi constante, el aumento de la FA ser directa-
mente proporcional a la VA [24]. Sin embargo el efecto que produce la
VA se encuentra limitado por el volumen en el que se diluir el anest-
sico, que en este caso se encuentra representado por la CRF del pul-
mn. Entonces a mayor CRF menor gradiente FA/Fi. Como veamos
anteriormente la capacidad (CRF) divida por el flujo (VA) nos da la
constante de tiempo y se recuerda que el equilibrio se logra en 3 cons-
tantes de tiempo. Si por ejemplo tuviramos un recipiente con 2 litros
y un flujo de 4 L/min. la constante de tiempo sera de 0.5 minutos y el
equilibrio se demorara slo 1.5 minutos.
Pero los gases anestsicos se absorben conforme ingresan al or-
ganismo condicionando el ndice de incremento de la FA. Esta capta-
cin se mantiene directamente influenciada por el gasto cardaco.
Es as, como una drstica reduccin del mismo se acompaa de una Efecto de la concentracin sobre la captacin pulmonar
sbita reduccin del gradiente FA/Fi (se detiene la captacin). Esta
situacin se observa, por ejemplo, durante un arresto cardaco. En
contrapartida, un mayor flujo plasmtico pulmonar se traducir en
un mayor volumen de sangre expuesta al anestsico, lo cual favore-
ce su captacin y concomitante reduccin de la FA.
Como quedar expresado, la diferencia de concentracin
(gradiente) que se establece a uno y otro lado de la membrana alveo-
lo-capilar determinarn la presin parcial del anestsico en la sangre
arterial. Por lo tanto es necesario tener presente durante todo el pro-
cedimiento la relacin que se establece entre las variables que deter-
minan la concentracin del agente anestsico en el organismo.
Lowe [25;26], basado en los trabajos de Zntz y Severinghaus
[27] desarroll una ecuacin matemtica que permite calcular la cap-
tacin del anestsico en los diferentes perodos de la anestesia.
Captacin = (1.3 - FiN2O) x CAM x lB/G x 2 x BW3/4 x t1/2
Como puede observarse, cuando la oferta de anestsico que reci-
be el paciente es constante, la captacin describe una curva exponencial
decreciente en funcin del tiempo.
La visin presentada por Lowe encuentra algunas objeciones.
Para Lin [28] por ejemplo, la captacin pulmonar se mantiene cons-
tante al menos durante las primeras 2 horas. Luego de un perodo de
gran captacin, correspondiente a la saturacin del compartimento
central, la captacin de halotano se mantiene entre 15-20 ml de va-
por por minuto por cada 1% de anestsico en la FA. Para el isoflurano
y enflurano, esta relacin se logra con 10-15 ml/min y 30 ml/min,
respectivamente. Tambin para Eger [29] la captacin de desflurano
se mantiene estable durante el curso de la anestesia. Estudios reali-
zados en animales demostraron que la concentracin alveolar de
sevoflurano [30] marca una notoria tendencia decreciente cuando se
emplea el esquema de administracin de Lowe, sugiriendo que la capta-
cin no disminuye en funcin de la raz cuadrada del tiempo como suce-
de con otros anestsicos como el halotano e isoflurano [31].
El ndice de incremento de la FA se ve influenciado tambin por la
concentracin a la que es administrado el anestsico y por la presen-
cia de un gas de menor solubilidad. Esto es lo que se conoce como
efecto de concentracin y efecto de segundo gas.
El efecto de concentracin establece que mientras mayor sea la
presin parcial del agente anestsico en el aire inspirado (Fi), mayor
ser el ndice de incremento de la concentracin alveolar del gas o
vapor inhalado (FA) [32]. Cuanto mayor es la concentracin inspira-
da menor ser la influencia de la captacin pulmonar sobre la FA.
Este fenmeno puede explicarse en primer lugar por la contraccin
que experimenta la CRF, debido a la absorcin de grandes volme-
nes. Esto modifica la concentracin del gas restante incrementando
su presencia porcentual en el aire alveolar. Cuando la ventilacin
repone el volumen de anestsico captado, la nueva concentracin
alveolar lograda se encuentra por encima de la que tendramos si se
hubiera administrado el mismo gas pero a una concentracin menor.
Se debe tener en cuenta que en ambos casos la proporcin de anes-
tsico captado se encuentra en relacin con la solubilidad del com-
puesto y por lo tanto la proporcin captada es similar. Por otro lado
los pacientes que inspiran gases poco solubles a altas concentracio-
nes, aumentan el volumen corriente con cada respiracin (se genera
un desbalance entre el volumen corriente espirado e inspirado) para
220 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
mantener una CRF constante y evitar la hipoventilacin incorporan-
do de esta manera ms anestsico lo cual incrementa una vez ms la
FA.
Efecto de segundo gas
El efecto de segundo gas determina que la absorcin de grandes
volmenes de un primer gas, en general el xido nitroso, acelera la tasa
de absorcin de otros administrados a la vez [33]. Como la velocidad
de captacin del primer gas, debido a su escasa solubilidad y a la con-
centracin que se emplea, es mucho mayor que la de los anestsicos que
se administran en conjunto (mucho ms potentes), se genera un aporte
adicional de la mezcla anestsica inspirada que contiene ambos gases,
resultando en un incremento de la FA y consecuente captacin del se-
gundo gas. Como puede observarse el efecto de concentracin que ex-
perimente el primer gas es determinante de esta situacin [34]. El efecto
de segundo gas es aplicable al halotano, enflurano, isoflurano y otros
halogenados, cuando se administran en conjunto con el xido nitroso.
Fraccin inspirada
La Fi representa la concentracin de anestsico, expresada en vol-
menes por ciento (vol%), que inspira el paciente. Cuando se trabaja con
circuitos de no reinhalacin, esta es igual a la FV. El tema se complica
cuando se trabaja con circuitos que permiten la reinhalacin ya que en
stos, la Fi es la resultante de la mezcla entre la columna de gas reinhalado
y la columna de gas fresco. El porcentaje final de la mezcla, depender
entonces, de cunto vapor anestsico se introduzca al sistema y cunto
permanece en l luego de cada perodo de captacin.
Fraccin vaporizada
La FV representa al volumen de vapor liberado por la mquina
anestsica y es el resultado de la dilucin, entre la columna de gas que
atraviesa el vaporizador sin contactar al anestsico y la columna que
se desva hacia la cmara de vaporizacin para recoger el volumen de
vapor necesario para generar la mezcla deseada. La mayora de los
vaporizadores que se utilizan en la clnica tienen un lmite mximo de
vaporizacin que suele coincidir, por cuestiones de seguridad, con un
valor de tan slo 4 o 5 veces la CAM del anestsico. Por lo tanto
cuando se trabaja con este tipo de equipos, habitualmente termo y
barocompensados, el volumen de vapor incorporado al sistema surge
Fig. N 6: Con un FGF de 1 L/min el gradiente FV/FA supera un factor de 2, lo cual significa que la FV deber exceder en un 100% a la
FA durante 5 y 10 minutos para el desflurano y sevoflurano, respectivamente y ms de una hora para los agentes ms solubles. El
gradiente FV/FA disminuye conforme se aumenta al FGF (Gas Man, Med Man Simulations, Boston, Massachusetts)
de multiplicar el FGF, expresado en decilitros (dL), por la posicin
del dial del vaporizador. As pues, si trabajamos con un FGF de 0.5
L/min con el dial del vaporizador en 5% estaremos liberando 25 ml
de vapor anestsico por minuto. Esto ltimo es vlido para cualquier
agente anestsico. Como puede observarse, cuando se trabaja con el
vaporizador fuera del circuito anestsico (VOC), el volumen de va-
por liberado es funcin del FGF y se encuentra limitado por el mxi-
mo de vaporizacin que el equipo utilizado permita. Como quedar
expresado lneas arriba, esta suele ser la mayor dificultad que presen-
ta reducir FGF durante los perodos de gran captacin de anestsico.
Efecto del circuito anestsico sobre el
gradiente FA/Fi
Hasta este momento se han analizado los cambios que experi-
menta el ndice de aumento de la FA considerando una Fi constante,
desde el inicio del acto anestsico, lograda mediante la administra-
cin de grandes volmenes de la mezcla anestsica desde un circuito
de no reinhalacin. Sin embargo, la incorporacin de un circuito cir-
cular que admita la reinhalacin de parte o la totalidad de los gases
espirados modifica de manera significativa la evolucin del gradiente
FA/Fi y con ella los tiempos en que se concretan las diferentes fases
anestsicas. Es de la misma manera importante conocer la constante
de tiempo del circuito utilizado as como solubilidad del anestsico
empleado en sus diferentes componentes. Las caractersticas del cir-
cuito con mayor influencia sobre la Fi son su volumen, la cantidad de
goma o plsticos que lo componen, la posicin del vaporizador (den-
tro o fuera del circuito; VIC y VOC respectivamente) y el flujo de gas
fresco (FGF) empleado. De esta manera el ndice de aumento de la Fi
mantendr una relacin directamente proporcional al FGF. Indepen-
dientemente del flujo total empleado, se deber tener siempre presen-
te qu porcentaje de reinhalacin est ocurriendo y cunto vapor
anestsico se est incorporado al circuito cada minuto, para determi-
nar la composicin de la mezcla gaseosa que recibe el enfermo.
Como vimos en pacientes normoventilados y hemodinmicamente
compensados, la concentracin alveolar ser reflejo de la Fi y sta, a
su vez, de la mezcla resultante entre la columna de gas fresco y la
columna de gas reinhalado.
Conforme aumenta la reinhalacin de los gases espirados, el
gradiente que se genera entre el volumen de vapor liberado por la
 Captulo 18 - Farmacocintica de los anestsicos inhalatorios
mquina anestsica y la columna de gas que inspira el paciente (Fi/
FV) se incrementa, condicionando los niveles alveolares de anestsi-
co (Fig. N 6).
Como la velocidad de induccin es directamente proporcional al
ndice de incremento de la concentracin alveolar, un aumento de la
concentracin anestsica en la fraccin inspirada durante los primeros
minutos de la anestesia (induccin por sobrepresin) acortar esta fase.
Cuando se realiza la induccin por sobrepresin el FGF empleado
debe evitar la rehinalacin y asegurar una fraccin inspirada similar a la
vaporizada. La tcnica consiste en mantener una Fi 4 veces mayor a la
concentracin alveolar deseada (CAD) durante slo 2 minutos. En este
tiempo la FA representar el 25% de la inspirada, es decir la concentra-
cin alveolar planeada. En los siguientes 10 minutos se reduce la Fi a 2
veces la CAD y en los prximos 45 a 60 minutos se mantiene una Fi
tantas veces por encima de la CAD como la solubilidad del agente anes-
tsico y el circuito empleado lo exijan.
Agente Gradiente FA/Fi (%) B/G
Halotano 50 2.54
Enflurano 40 2.00
Isoflurano 30 1.46
Sevoflurano 15 0.68
Desflurano 10 0.42
Tabla N 3: Relacin entre el gradiente de concentracin FA/Fi
y la solubilidad del anestsico
El aumento de la VA reduce el tiempo para que el gradiente FA/Fi se
equilibre. Este fenmeno es cualitativamente semejante para los diver-
sos agentes aunque es ms notorio en los de mayor solubilidad (Tabla
N 3). De lo dicho se desprende que al manipular la VA se logra acelerar
la induccin. Si triplicamos la VA para el halotano, por ejemplo, logra-
mos un gradiente que pasa de 35% a 72% en los primeros 20 minutos.
El mayor riesgo de esta maniobra radica -cuando se trabaja con agentes
de escasa solubilidad- en la toxicidad cardaca, el compromiso del gas-
to cardaco, lo que aumentara la FA, la presin arterial del agente anes-
tsico y el efecto cardiodepresor. Para mantener una determinada
concentracin alveolar (CAD) durante la fase de mantenimiento, se de-
ber fijar el dial del vaporizador en la posicin que garantice una FV
adecuada. Para lograr este objetivo se multiplica la CAD por un coefi-
ciente de correccin. Este ltimo depender del agente anestsico elegi-
do y del circuito anestsico empleado [35] (Tabla N 4).
Metabolismo de los anestsicos
Los anestsicos inhalatorios no son compuestos qumicamente
inertes. Estos son objeto de diferentes grados de metabolismo (ta-
bla 5), el cual se produce principalmente en el hgado, aunque tam-
bin participan en la depuracin otros emuntorios como por ejemplo
el pulmn, rin y el tracto intestinal.
Circuito Halotano Enflurano
No-reinhalacin CAD x 2 CAD x 1.66
Circular CAD x 2.5 CAD x 2
Tabla N 4: La posicin del dial del vaporizador a setear, durante la fase de mantenimiento, resulta de multiplicar la CAD por el
coeficiente de correccin expresado en la tabla para cada agente anestsico, contemplando el circuito empleado
221
Droga % de anestsico recuperado
como metabolitos
Halotano 20
Isoflurano 0.2
Enflurano 2.4
Sevoflurano 3
Desflurano 0.02
xido nitroso 0.004
Xenn 0.0
Tabla N 5: Grado de metabolismo de los diferentes anestsicos
halogenados
El metabolismo juega un papel relevante en el ndice de descenso
de la fraccin alveolar [36;38]. Esto queda demostrado, por ejemplo,
con el halotano quin a pesar de ser ms soluble que el enflurano o
isoflurano muestra una evolucin del gradiente FA/FA0 (fase de elimina-
cin) similar. Esto puede explicarse por el gran metabolismo heptico
que sufre el halotano en contraste con los dems anestsicos
halogenados. Un aspecto relevante del metabolismo de estos anestsicos
es la potencial toxicidad, tanto aguda como crnica, de sus metabolitos
sobre todo sobre el rin, hgado y rganos reproductivos. El halotano
sufre metabolismo oxidativo mediante el sistema del citocromo P-450,
dando como principal metabolito al cido tricloroactico. Se eliminan
por orina las sal sdica del mencionado cido, Br- y Cl-. Del aire alveolar
de los pacientes anestesiados con halotano se recogen como productos
del metabolismo tres agentes voltiles. La exposicin prolongada a dosis
subanestsicas puede acelerar el metabolismo de otros frmacos. El
isoflurano exhibe un grado de metabolismo escaso. Este compuesto
sufre la oxidacin de su carbono y se recogen como metabolitos el
flor inorgnico y el cido trifluoroactico y algunos productos inter-
medios. Aun bajo la accin de frmacos que induzcan la actividad
enzimtica no se registra concentraciones de flor en sangre de impor-
tancia clnica. La oxidacin del sevoflurano da como principal
metabolito al hexafluoro-2-propranol, que es un fluoruro inorgnico
no voltil que se recoge de la sangre y orina de los enfermos tratados
con este anestsico.
Las vas de degradacin del desflurano involucran al citocromo
P-450 del hgado. El resultado de la oxidacin es un producto ines-
table que deriva en el cido trifluoroactico, fluoruro, CO2, y H2O.
Es de destacar que este agente es el menos degradado de los
anestsicos halogenados.
El xido nitroso es reducido por bacterias intestinales anaerobias
del tracto intestinal a nitrgeno molecular y radicales libres. A dife-
rencia de los agentes halogenados este compuesto no es metabolizado
por el organismo.
Isoflurano Sevoflurano Desflurano
CAD x 1.4 CAD x 1.15 CAD x 1.1
CAD x 1.8 CAD x 1.15 CAD x 1.1
222 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Conclusiones
Slo se puede comprender cmo ocurre la anestesia al asimilar
los conceptos de captacin, distribucin y metabolismo de los agentes
inhalatorios, los cuales son influenciados por el reflujo total de los
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Agentes anestsicos inhalatorios
Gustavo Grnberg
Introduccin
Los agentes anestsicos inhalatorios son un grupo de frmacos
con la capacidad de producir anestesia general al ser administrados al
paciente en forma de vapor o gas a travs de la va respiratoria.
Clasificacin
Los agentes inhalatorios se pueden clasifican en 2 grupos [1;2]:
1. Lquidos orgnicos voltiles: Son compuestos que a tempe-
ratura ambiente y a presin atmosfrica permanecen en forma lquida.
Los agentes ms usados son los halogenados dentro de los cua-
les tenemos:
Metoxifluorano (actualmente en desuso por su nefrotoxicidad)
Halotano
Enfluorano
Isofluorano
Sevofluorano
Desfluorano
Estos frmacos requieren para su vaporizacin y administra-
cin el uso de vaporizadores calibrados que permiten conseguir una
concentracin estable y precisa del agente en la mezcla inspirada.
2. Gaseosos: Son compuestos que a temperatura y presin am-
biente se encuentran en estado gaseoso por lo que comparten sus
propiedades fsicas.
Los agentes anestsicos gaseosos ms importantes son:
xido nitroso
Ciclopropano (actualmente en desuso debido a su toxicidad
y por ser explosivo)
Xenn
Mecanismos y sitios de accin
Los agentes anestsicos inhalatorios tienen diferencias
fisicoqumicas significativas entre ellos, por lo que el efecto anest-
sico no se puede relacionar con una determinada estructura o un gru-
po qumico. Sin embargo, se ha demostrado que existe una correlacin
directa entre potencia anestsica y liposolubilidad, lo que sugiere que
actuaran en un medio hidrfobo.
El sitio primario sobre el que se ejerce su efecto es el sistema
nervioso, donde modifican en forma rpida y reversible ciertas fun-
ciones. Se han identificado los principales lugares de accin: corteza,
hipocampo, tlamo ventro-basal, tronco enceflico, sustancia reticular
ascendente y mdula espinal. Los inhalatorios tienen la capacidad de
inhibir la transmisin sinptica mediante efectos a nivel presinptico
(impiden la sntesis, almacenamiento o la liberacin del
neurotransmisor) y postsinptico (alteran la sensibilidad del receptor
al neurotransmisor). No se sabe cul es el sitio de accin ms impor-
tante. Tienen poco o ningn efecto a nivel de los receptores perifricos
y en la transmisin axonal. Pueden inhibir neurotransmisores
excitatorios o estimular inhibitorios.
Se ha postulado que los agentes inhalatorios podran activar los
canales GABA hiperpolarizando las membranas y hay estudios que
muestran que el halotano y el enfluorano potencian las corrientes de
Captulo 19
cloruro inducidas por GABA actuando sobre el dominio receptor de
barbitricos [7].
Se ha encontrado que el enfluorano e isofluorano inhiben la fun-
cin del receptor nicotnico en Aplysia disminuyendo el tiempo pro-
medio de canal abierto cuando se utilizan en dosis teraputicas [8;9].
En dosis mayores, tienden a estabilizar el estado inactivado del re-
ceptor. Recientemente se ha identificado un sitio al que podran unirse
los halogenados.
En cuanto al receptor muscarnico, hay datos que indican que la
mayor parte de los anestsicos disponibles deprimen la
neurotransmisin muscarnica. El halotano y el Isofluorano aumen-
tan la unin de los antagonistas muscarnicos [10]. La interaccin
entre estas drogas y el receptor es posible a nivel de un sector
hidrofbico. Estos dos agentes modifican la funcin de los segundos
mensajeros del sistema muscarnico a nivel de la interaccin entre el
receptor y las protenas G.
Se plantea que habra una participacin del sistema muscarnico
en la anestesia general ya que la inhibicin de la transmisin
muscarnica produce un descenso de la CAM y que la estimulacin
por fisostigmina la aumenta.
El halotano produce disminucin de la liberacin de acetilcolina
en la formacin reticular pontina y la aumenta en el ncleo
interpeduncular.
El halotano en concentraciones que producen anestesia inhibe
la liberacin de noradrenalina estimulada por elevadas concentra-
ciones de K+ en cultivos celulares. El mecanismo parece ser la inhi-
bicin de la entrada de calcio al terminal probablemente por accin
a nivel de los canales de Ca2+ voltaje dependientes [11].
En terminales sinpticos aislados, los anestsicos inhalatorios
Halotano e Isofluorano inhiben la recaptacin de dopamina interfi-
riendo con el mecanismo de terminacin de su efecto al aumentar la
concentracin extracelular.
Todos estos mecanismos no aclaran cul es el mecanismo final
de los agentes inhalatorios. Con respecto al sitio final de accin, se
postula que sea a nivel del sector hidrofbico o lipdico de la mem-
brana celular [6].
Si bien las teoras clsicas sufren actualmente de una profunda
crtica y revisin, las mencionaremos debido a que forman parte de
la evolucin en la comprensin del mecanismo de accin de los agen-
tes anestsicos inhalatorios [1]:
1. Teora unitaria de accin de Meyer-Overton [12;13]: Esta-
blece que el efecto anestsico aparece cuando cierto nmero
de molculas ocupa el sector hidrofbico de la membrana
axonal y sinptica (efecto aditivo).
2. Teora de la expansin de membrana [14;15]: La anestesia
se producira cuando la absorcin de las molculas de anes-
tsico expande el volumen de una regin hidrofbica ms
all de una magnitud crtica (0.4%). Esta expansin produ-
cira anestesia al obstruirse los canales inicos o alterando
las propiedades elctricas de la membrana. Al restaurarse el
224 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

volumen de esta regin hidrofbica por cambios de tempe-
ratura o de presin, entonces la anestesia se revierte.
3. Transicin y separacin lateral de fases [1;6;16]: En este
caso, se producira un aumento en la movilidad de los ci-
dos grasos de los fosfolpidos de las membranas, lo que al-
terara la configuracin de las protenas y la permeabilidad
de las membranas. Esta hiptesis est soportada por el ha-
llazgo de que los anestsicos disminuyen la temperatura a la
cual la transicin de fase ocurre en modelos de membrana
de fosfolpidos purificados. Adems, as como las altas pre-
siones antagonizan el desarrollo de la anestesia (reversin
por presin), ellas tambin antagonizan el descenso de la
temperatura en la transicin de fase inducido por los
anestsicos.
4. Fluidificacin de membranas [6;17;18]: Se postula que los
lpidos de la membrana existen en dos fases, una fluida y otra
no fluida o gel. Durante la excitacin de las membranas, se
abren los canales inicos y aumenta el volumen de las prote-
nas, lo que determina la conversin de la fase fluida de los
lpidos al gel. Los anestsicos actan manteniendo a los
lpidos en la fase fluida.
Se ha demostrado que la naloxona puede revertir parcialmente el
efecto analgsico de los inhalatorios, lo que podra sugerir que parte de
este efecto estara mediado por liberacin de beta endorfinas o por
interaccin con receptor opiceo. Se demostr en animales que el xido
nitroso aumenta la liberacin de endorfinas y que la naloxona
antagoniza su efecto analgsico. Es un tema an en discusin y este
mecanismo no sera el ms importante ya que este frmaco no aumenta
la CAM (concentracin anestsica mnima) del anestsico en forma
significativa con la administracin de naloxona [1].
CAM y Potencia anestsica
CAM = Concentracin Alveolar Mnima es la concentracin
alveolar de un anestsico (a 1 atmsfera) suficiente para evitar el
movimiento voluntario en respuesta a un estmulo doloroso (inci-
sin de piel), en el 50% de los individuos. Esta define a la CAM 50.
Se define en trminos de porcentaje y como tal es una presin par-
cial de anestsico a nivel alveolar.
Al llegar al estado de equilibrio, la presin parcial del anestsi-
co se iguala en todos los tejidos (alvolo-sangre-cerebro), por lo
que la CAM representara la presin parcial del anestsico en el
SNC.
Al alcanzarse este estado de equilibrio, la CAM es independien-
te de la captacin o distribucin por otros tejidos.
La CAM se considera como la mejor estimacin de la potencia
anestsica. Cuanto menor sea la CAM, mayor ser la potencia
anestsica y puede ser modificada en ms o en menos dependiendo de
mltiples factores.
Farmacocintica
La anestesia general se produce cuando a nivel del cerebro se alcanza
una determinada concentracin o presin parcial de agente inhalatorio.
La anestesia por inhalacin se obtiene al hacer respirar a un sujeto
una mezcla gaseosa adecuada que llega al aparato respiratorio a travs
de un sistema anestsico; luego pasa a la sangre y es transportado hasta
el sistema nervioso central y los tejidos perifricos.
Esta transferencia desde el pulmn a la sangre y de la sangre a los
tejidos se produce siempre por efecto de un gradiente de concentracin
o de presin parcial.
Podemos distinguir tres fases en el transcurso de la anestesia
inhalatoria:
a. Fase inicial o induccin: se caracteriza por la transferencia
del gas inspirado hacia los tejidos
b. Fase de mantenimiento: en esta fase no existe un gradiente de
presiones parciales entre los compartimientos; por lo tanto,
el flujo neto de agentes es nulo
c. Fase de recuperacin: al retirarse el agente anestsico a nivel
del sistema de administracin de gases, se invierte el gradiente
de concentracin, y el agente comienza a salir desde los tejidos
hacia la sangre y pulmones, y desde stos hacia el sistema de
administracin de gases
La profundidad de la anestesia est dada por la presin parcial
del anestsico en el SNC. La velocidad de induccin y recuperacin
dependen de los cambios de la presin parcial a ese nivel. [1;2;3;4;19].

Hipertermia
Factores que Drogas que aumentan los niveles de catecolaminas a
Etilismo crnico
aumentan la CAM nivel central: efedrina, anfetaminas
Hipertiroidismo

Combinacin de un halogenado con xido Hipotermia

nitroso, relajantes musculares, opiceos,
hipnticos, y sedantes. Hipotensin arterial

Factores que Embarazo Hipoxemia

disminuyen la CAM
Edad: a mayor edad menor CAM, excepto en el Anemia
lactante entre 1 y 6 meses que tienen la mayor
CAM. Hipotiroidismo
Drogas que inhiben la liberacin de catecolaminas Ingestin aguda de
a nivel central (alfametildopa, clonidina). alcohol

Tabla N 1: Factores que modifican la CAM

 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios 225

Factores farmacocinticos de importancia clnica Metabolismo y toxicidad

La recuperacin de la anestesia depende de los mismos factores La metabolizacin de los agentes inhalatorios se produce sobre
que influyen en la induccin, producindose el camino inverso. todo a nivel del hgado, y en un grado significativamente menor en
Tanto la induccin de la anestesia como la recuperacin son ms otros tejidos (pulmn, piel, rin) por enzimas metabolizadoras
rpidas cuanto menos soluble sea el agente en sangre. localizadas en el sistema retculo endotelial por medio de reacciones
Una concentracin alveolar del 50% de la concentracin inspirada de oxidacin y/o reduccin (aparece para el halotano en hipoxia).
se puede lograr en 4 minutos con isofluorano, en 5 minutos con
enfluorano, y en 30 minutos con halotano.
Cuanto ms tiempo dure el procedimiento anestsico, mayor
cantidad de anestsico ser captado por la grasa y los msculos, lo Halotano 15-20%
que prolonga el tiempo de recuperacin.
La eliminacin de los agentes se realiza casi totalmente a travs Enfluorano 2%
de la ventilacin pulmonar existiendo otras dos vas: la prdida
transcutnea, que es mnima y no influye en la farmacocintica y el Isofluorano 0.2%
metabolismo.
El metabolismo de los anestsicos es variable en porcentaje para Sevofluorano 3-5%
los diferentes agentes, pero todos tienen un bajo porcentaje de
metabolizacin y esto no influye en la farmacocintica de forma Desfluorano 0.02%
significativa. Puede ser importante para los agentes que liberan
fluoruros que en condiciones patolgicas como la insuficiencia renal Tabla N 2: Porcentajes de metabolizacin heptica
puedan alcanzar niveles txicos.
En el perodo de recuperacin, la salida de grandes volmenes Las causas determinantes de la toxicidad son:
de N2O desplaza al oxgeno, lo que puede producir hipoxia (hipoxia
1. Acumulacin de metabolitos txicos
por difusin o fenmeno de Fick). Este hecho se produce en los
2. Reacciones inmunes
primeros 5 a 10 minutos de la recuperacin, que son los de mayor
3. Metabolitos intermediarios reactivos
depresin respiratoria, por lo que se recomienda administrar de rutina
4. Unin del N2O a la vitamina B12 o por efecto directo
oxgeno al 100% por este perodo.
5. Reaccin con los componentes del sistema anestsico
La hipoxia por difusin se produce por dos mecanismos:
1. La salida de N2O determina una dilucin del gas alveolar y Si bien se plantea a partir de estudios animales, el riesgo
entre ellos del CO2, por lo que disminuye la PaCO2 y mutagnico y teratognico de los gases anestsicos an permanece
disminuye el estmulo ventilatorio a nivel del SNC. discutido en el hombre. Sin embargo, es claro el riesgo de aborto
2. La dilucin de los gases alveolares afecta tambin al oxgeno espontneo y parto pretrmino en la mujer embarazada que se expo-
y desciende su presin parcial alveolar. ne a una ciruga y anestesia.

Halotano Enfluorano Isofluorano Sevofluorano Desfluorano Protxido

P. Vapor (mmHg) 240 174 243 157 669

Peso molecular 197.39 184.5 187 200 168 44

Coef. Part. sangre/gas a 37 C 2.4 1.9 1.4 0.68 0.42 0.47

Coef. Part. aceite/gas a 37 C 224 98 90 47.3-57.4

Punto de ebullicin (C) 50.2 56.5 48.5 58.2 22.8 -89

Olor Orgnico Etreo Etreo Etreo Etreo Dulzn

Necesidad de preservante Si No No No No No

Estabilidad en cal sodada No Si Si No Si Si

CAM (%) 0.74 1.68 1.15 2.05 6-7.25 104

CAM con N2O 70% 0.29 0.57 0.50 0.66 3 -

Tabla N 3: Propiedades fisicoqumicas de los agentes inhalatorios

226 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Propiedades fisicoqumicas de los anestsicos
inhalatorios
En la Tabla N 3 se ilustran las propiedades fisicoqumicas de
los agentes inhalatorios [20;21;24;26].
A continuacin se analizarn las propiedades de cada uno de los
agentes anestsicos inhalatorios de manera individual.
Halotano
Es el 2 bromo 2 cloro 1-1-1-trifluoroactico y es el nico hidro-
carburo halogenado.
El halotano es un lquido incoloro, de olor dulzn, no inflamable,
no explosivo, que requiere timol para su conservacin. Tiene la capa-
cidad de reaccionar con los metales a los que oxida. Se descompone
lentamente en cal sodada, e interacta con el caucho y la goma [1;3;4].
Es el ms soluble en sangre de los agentes inhalatorios, por lo
que tericamente tiene una induccin ms lenta; sin embargo, en la
prctica presenta una rpida induccin y muy baja incidencia de ex-
citacin en nios, por lo que puede ser usado en la tcnica bajo ms-
cara. Adems no produce irritacin de la va area.
La CAM es la ms baja de todos los halogenados, lo que habla
de su gran potencia anestsica y vara segn la edad [19;20;26].
Edad CAM
Recin nacido 0.87
1 a 6 meses 1.2
Adulto 0.74
Aoso 0.3-0.4
Tabla N 4: CAM de acuerdo a la edad del paciente
Tiene el coeficiente de particin aceite/gas ms alto de todos los
halogenados, factor tambin relacionado con su alta potencia anestsica.
Metabolismo
El halotano es el agente anestsico inhalatorio con mayor grado
de metabolizacin. El 20% se metaboliza a nivel heptico, sobre todo
por reacciones de oxidacin a nivel del citocromo P450. El principal
metabolito es el cido triclorofluoroactico (TFA) que se elimina por
la orina. Este metabolito se puede unir con constituyentes celulares,
alterando las protenas endgenas hepticas, las que son reconocidas
como extraas, hacindose inmunognicas y generando la produccin
de anticuerpos en algunos pacientes.
Tambin se puede encontrar en la orina fluoruros, bromuros y
cloruros que se han implicado en los trastornos del humor y de la
funcin intelectual postoperatoria.
El 80% es exhalado sin cambios.
Efectos farmacolgicos
Efectos en el sistema nervioso central
Al igual que todos los agentes halogenados usados actualmente,
produce vasodilatacin cerebral y aumento del FSC (flujo sanguneo
cerebral), pudiendo aumentar la PIC (presin intracraneana). Cuanto
mayor sea la dosis, produce un mayor aumento del FSC.
Disminuye el consumo de oxgeno cerebral (CVO2) en un 25%.
Utilizado a una concentracin inspirada del 1% tiene la propiedad
de modificar la autorregulacin cerebral. Si se compara con los otros
agentes halogenados es el que produce mayor vasodilatacin cerebral y
el que menos disminuye el consumo de O2 cerebral, seguido por el
enfluorano y luego el isofluorano. El FSC regional crtico se define como
el FSC por debajo del cual aparecen signos de isquemia cortical en el
electroencefalograma. Este es mayor con el halotano, le sigue el
enfluorano y luego el isofluorano que es el ms protector enceflico.
FSC regional crtico
Agente anestsico (ml/100 gr de tejido/min)
Halotano 20
Enfluorano 15
Isofluorano 10
Tabla N 5: Efecto sobre el FSC regional crtico
La hiperventilacin pulmonar permite reducir la PIC al disminuir
la PaCO2 (presin arterial de CO2). Cuando se realiza anestesia con
halotano, para que este mecanismo tenga efecto se debe hiperventilar
antes de comenzar con la administracin de este agente. Esto lo dife-
rencia del isofluorano, agente que puede ser administrado al mismo
tiempo que se realiza la hiperventilacin, obteniendo como resultado
la disminucin de la PIC [4;19;32;33;34].
El halotano no altera el umbral convulsivo.
Efectos a nivel del EEG: a medida que se profundiza la anestesia
aparecen progresivamente ondas lentas y de mayor amplitud. El au-
mento de la concentracin anestsica puede llevar a un descenso de
amplitud de las ondas hasta llegar a un EEG isoelctrico.
Efectos respiratorios
El halotano tiene un efecto depresor de la ventilacin, y disminu-
ye la sensibilidad del centro respiratorio a los aumentos del CO2 y a la
disminucin de la PaO2 (Presin arterial de O2). Este efecto es dosis
dependiente.
Se ha demostrado tambin una disminucin de la sensibilidad
de los quimiorreceptores perifricos a la hipoxia, pero el mecanis-
mo central es el ms importante.
Al comenzar con la administracin de halotano se ve una secuen-
cia dosis dependiente caracterizada por un perodo inicial de taquipnea
que progresa con la profundizacin anestsica hacia una bradipnea,
factor que sirve como ndice clnico de profundidad anestsica.
La funcin mucociliar se deprime al disminuir la velocidad de
eliminacin del moco. Este efecto se potencia si los gases inhalados
estn fros y secos.
La VPH (vasoconstriccin pulmonar hipxica) es un mecanismo
de proteccin que tiene la circulacin pulmonar mediado por reflejos
locales, mediante el cual, frente a la presencia de hipoxia localizada
en un rea del pulmn, se produce una vasoconstriccin en ese sector
lo que desva la sangre hacia reas mejor ventiladas.
Se evitan as alteraciones mayores en la relacin V/Q y por lo
tanto en el intercambio gaseoso.
Si bien es una teora discutida, la mayora de los estudios de-
muestran que el Halotano y todos los dems anestsicos inhalatorios
inhiben la VPH.
Si a lo anterior sumamos la depresin ventilatoria y la disminu-
cin de la funcin mucociliar junto con otros factores que se produ-
cen durante un acto anestsico-quirrgico (disminucin de la
Capacidad Residual Funcional, atelectasias, etc.), se favorece la apa-
ricin de hipoxemia postoperatoria con aumento de la diferencia al-
volo-arterial de O2 (DA-aO2).
El mecanismo mediante el cual se produce la inhibicin de la
VPH es an desconocido. Se plantean teoras que involucraran un
 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios
efecto vasodilatador directo, indiferencia en la captacin del calcio
por el msculo liso, o indiferencia en la accin de los metabolitos
hsticos que acumulados localmente han sido implicados en la pro-
duccin de la VPH.
Los estudios iniciales planteaban que el halotano era el halogenado
con mayor potencia broncodilatadora; sin embargo, estudios actuales
demuestran que todos los halogenados tienen efecto similar.
El halotano no tiene la capacidad de evitar la broncoconstriccin
mediada por sustancias.
Los mecanismos broncodilatadores que se plantean para el
halotano son:
Accin agonista
Aumento de la concentracin de AMPc a nivel tisular por
estimulacin de la adenilciclasa
Interferencia en el acoplamiento excitacin contraccin, ac-
tuando sobre las compuertas del calcio
Accin sobre las prostaglandinas
El halotano deprime los reflejos farngeos y larngeos: no pro-
duce tos ni laringoespasmo ni aumento de las secreciones. Esta ca-
racterstica lo hace til en la induccin bajo mscara, demostrando
adems una induccin ms estable y rpida que el Isofluorano al
carecer de efecto irritante [4;19;28;34].
Efectos a nivel cardiovascular
El halotano produce un efecto depresor cardiovascular que es
dosis dependiente. Determina disminucin del inotropismo, dismi-
nuye el gasto cardaco (un 20% a 1 CAM) por disminucin del vo-
lumen sistlico y de la frecuencia cardaca.
La reduccin de la presin arterial media (PAM) no se relaciona a
modificaciones significativas de la resistencia vascular sistmica. La
causa por la cual la resistencia vascular sistmica (RVS) sufre escasa
modificacin es debido a que la vasodilatacin en el lecho vascular de
un rgano se compensa con la disminucin del flujo en otro.
La disminucin del gasto cardaco es directamente proporcional
a la disminucin de la PAM (desciende un 20-30% a 1 CAM). Tam-
bin hay una disminucin de la presin diastlica final del ventrculo
izquierdo (PDFVI) y aumento de la presin arterial diastlica (PAD).
La disminucin de la presin arterial media se acompaa normal-
mente de un aumento compensador de la frecuencia cardaca. Du-
rante la anestesia con halotano este fenmeno no se produce debido
a que determina la inhibicin del control del barorreflejo.
Todos los halogenados in vitro producen una depresin miocrdica
comparable, sin embargo la PAD aumenta menos con enfluorano e
isofluorano que con halotano, probablemente por sus efectos
vasodilatadores.
El consumo miocrdico de oxgeno disminuye durante la aneste-
sia con halotano porque disminuyen los factores ms importantes de
las demandas de oxgeno miocrdico (frecuencia cardaca,
inotropismo, postcarga y precarga).
Con la reduccin de la PAM disminuye la resistencia y el flujo
sanguneo coronario, pero tambin disminuye el consumo de oxge-
no miocrdico lo que origina un aumento de la resistencia coronaria.
Sin embargo, estos efectos opuestos se equilibran y la produccin
de lactato se mantiene constante, lo que sugiere una perfusin arterial
coronaria adecuada. El halotano por su efecto vasodilatador coronario
no tiene efecto de robo coronario.
El halotano sensibiliza el miocardio a los efectos de las
catecolaminas endgenas y exgenas. Esto favorece la aparicin de
arritmias debido a que aumenta el automatismo y se favorecen los
mecanismos de reentrada. Esto lo diferencia de los otros halogenados.
227
Este agente inhalatorio produce por inhibicin directa del nodo SA
(sinoauricular) y por disminucin del estmulo simptico cardaco
una reduccin de la frecuencia cardaca, efecto que es parcialmente
reversible con atropina.
Al disminuir la velocidad de conduccin por efecto dromotrpico
negativo se enlentece la fase de despolarizacin espontnea, lo que
puede determinar la aparicin de ritmos nodales. Este mecanismo
siempre debe ser considerado dado que se potencia frente a situa-
ciones de hipoxia y/o acidosis.
No afecta la resistencia vascular pulmonar, tampoco el flujo ni
la presin en la arteria pulmonar en forma significativa [19;26;30].
Efectos a nivel renal
El halotano no tiene efectos renales directos. Durante la aneste-
sia con este agente se produce una disminucin del flujo sanguneo
renal y por lo tanto del filtrado glomerular que se correlaciona con
en grado de reduccin de la presin arterial media.
La reduccin de la perfusin renal es transitoria y desaparece en
el posoperatorio. Mediante una adecuada hidratacin se pueden mi-
nimizar estos efectos.
Efectos hepticos y gastrointestinales
La disminucin de los flujos sanguneos heptico y esplcnico
se relacionan directamente a la disminucin de la PAM.
Se ha comprobado que hay disminucin significativa de la acti-
vidad de la citocromo P450.
Produce nuseas y vmitos.
Disminuye el tono del esfnter esofgico inferior y la motilidad
del tubo digestivo [26;27;31].
Efectos a nivel msculo esqueltico
El halotano tiene menor efecto relajante muscular propio que el
isofluorano y el enfluorano.
Si bien el mecanismo de accin es central y perifrico (pre y
possinptico), predomina el mecanismo postsinptico por interfe-
rencia con los lpidos de la membrana afectando los canales de sodio.
Tiene la capacidad de potenciar el efecto de los relajantes mus-
culares despolarizantes y no despolarizantes, aumentando el grado
de relajacin y prolongando su efecto [1;2;3;4;19;26].
Efectos a nivel tero-placentario
Tiene un importante efecto relajante a nivel de la musculatura
uterina, lo que puede favorecer la retencin de placenta y el aumen-
to del sangrado.
El halotano, al igual que todos los halogenados atraviesa la placenta,
pero usado a bajas concentraciones y si no se prolonga la extraccin
fetal no produce alteracin significativa en el recin nacido.
La paciente embarazada tiene disminuidos los requerimientos
de halotano al igual que de los otros anestsicos en un 20 a 30%
[1;2;19;26].
Efectos en el sistema endcrino
El halotano favorece la conversin de T4 en T3 a nivel perifrico,
por lo que debe ser usado con precaucin en pacientes hipertiroideos,
en los cuales adems tiene efecto arritmgeno.
Disminuye la estimulacin hipofiso-suprarrenal; la ADH (hor-
mona antidiurtica), la insulina y la testosterona [1;19;26].
Efectos oculares
La anestesia con halotano reduce la PIO (Presin intraocular)
en un rango similar al que produce el isofluorano [1;4].
228 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Hepatotoxicidad
Si bien los datos en la literatura son variables, la incidencia de
necrosis heptica masiva por halotano sera de aproximadamente
1 en 35000.
Los factores predisponentes son:
- Exposiciones repetidas en corto plazo
- Obesidad
- Edad 40-50 aos (es rara en nios)
- Sexo femenino
- Factores tnicos y genticos
El mecanismo causante de la hepatotoxicidad es desconocido,
pero se plantean como hiptesis que habra una lesin hepatocelular
directa por metabolitos; sin embargo, no se ha podido demostrar
con los metabolitos que se producen por oxidacin.
En condiciones de hipoxia se modifican las vas metablicas del
halotano que sufre una metabolizacin por reduccin. stos
metabolitos o radicales que surgen, se fijaran en forma covalente a
protenas hepticas lo que provocara el efecto txico directo.
Estudios ms recientes plantean que se produciran respuestas
de tipo inmunolgico a ese complejo metabolito-protena que ac-
tuara como hapteno. Se postula que el efecto txico directo resulta-
ra en una lesin heptica de inicio rpido (1 a 3 das de la exposicin),
en general moderada, y que no evoluciona a un dao severo.
La necrosis heptica aguda es ms rara y se vincula a mecanismo
inmunolgico directo. Se caracteriza por ictericia de inicio ms tar-
do (6 a 14 das) y con evolucin frecuentemente mortal
[1;2;3;4;5;19;26;38].
Toxicidad por productos de degradaciones en el
circuito anestsico
Por interacciones con los componentes del circuito anestsico
(fundamentalmente cal sodada) se produce degradacin del halotano,
y se produce el compuesto 2-Bromo-2-Cloro-1,1 Difluoroetileno
(BCDFE)16, el cual es txico en ratas, pero no se ha demostrado
igual riesgo en humanos.
Una vez absorbido BCDFE, sigue igual va metablica que el
compuesto A17 con iguales diferencias interespecies, dada la parti-
cipacin de la enzima B-Liasa. A diferencia del compuesto A, BCDFE
no es slo un producto de degradacin en el circuito, sino que ade-
ms es resultado del metabolismo reductivo del halotano en el orga-
nismo, lo que aumenta la cantidad disponible.
Sin embargo, luego de cuatro dcadas del uso de halotano, no se
ha demostrado que la produccin de BCDFE sea preocupante en la
clnica y la ausencia de riesgo renal est bien establecida
[36;37;38;39;40].
Hipertermia maligna (HM)
La HM Es una reaccin hipercatablica aguda, potencialmente
fatal, que se produce en pacientes probablemente portadores de un
defecto gentico. Tiene carcter familiar y puede ser desencadenado
por cualquier halogenado o por succinilcolina. Su incidencia es ma-
yor con la asociacin de succinilcolina al halotano.
Se postula que se debe a una incapacidad de la fibra muscular
para regular la concentracin de calcio (ste aumenta ms en el
intracelular) y a una alteracin en la permeabilidad de la membrana
celular. Con un diagnstico precoz, la mortalidad es del 26% y des-
ciende al 10% con la disponibilidad de dantrolene. El halotano pare-
cera ser el anestsico con mayor poder de desencadenar HM.
Toxicidad crnica
Se vincula fundamentalmente a la exposicin laboral. No se pudo
demostrar que el halotano sea mutagnico ni carcinognico en el ser
humano.
Hay estudios que informan que todos los halogenados determinan
un aumento del riesgo de aborto espontneo. No hay pruebas de que
alteren las clulas germinales en el ser humano, pero s en animales.
La teratogenicidad ha sido demostrada en diferentes estudios
con animales.
Se considera que los niveles mximos seguros en sala de opera-
ciones son de 0.5 ppm (partes por milln) cuando se usa asociado a
con N2O o 2 ppm cuando se usa solo [38].
Interacciones farmacolgicas
Al asociar xido nitroso a una concentracin del 70% con halotano,
la CAM disminuye a 0.3%. Los efectos depresores cardiovasculares
tambin se acentan, pero de menor cuanta que cuando se asocia
enfluorano al protxido (asociacin ms cardiodepresora de un
halogenado al protxido).
Si se trata de un paciente que recibe bloqueantes o calcio an-
tagonistas, la cardiodepresin se potencia, y con bloqueantes es
mayor la hipotensin. La asociacin bloqueantes-halotano es
cardiodepresora pero menos que con enfluorano.
La asociacin aminofilina-halotano aumenta el riesgo de arritmias.
La utilizacin simultnea de adrenalina y halotano sensibiliza el
miocardio a sus efectos arritmognicos. Se puede usar adrenalina al
1/10000, 10 ml y no ms en 10 minutos [19;26;35].
Ventajas
Tiene una potencia moderadamente elevada y un coeficiente de
particin sangre/gas relativamente bajo, con una induccin y des-
pertar no prolongados; no irrita la va respiratoria lo que permite la
induccin bajo mscara en nios, puede ayudar en las maniobras de
eversin y extraccin fetal.
Desventajas
Puede determinar depresin cardiovascular e hipotensin arterial,
arritmias (bradicardias, ritmos nodales, extrasstoles), depresin
ventilatoria y hepatitis en individuos susceptibles.
Usos
Puede utilizarse para induccin inhalatoria en nios, y en obste-
tricia para las maniobras de extraccin fetal y eversin.
Contraindicaciones
1. Pacientes susceptibles de HM [5]
2. Ictericia vinculada al uso de halotano [5]
3. Hepatopatas [5]
4. Pacientes que van a requerir ser anestesiados en forma repe-
tida [5]
Enfluorano
Propiedades fisicoqumicas
La frmula qumica del enfluorano es: 2 cloro- 1-1-2-trifluoretil
difluorometil ter.
Es un lquido incoloro, posee olor etreo agradable, es estable,
y no requiere conservador. No es inflamable ni explosivo, no reac-
ciona con metales, no se descompone en la cal sodada, es soluble en
caucho pero menos que el halotano.
Las propiedades fisicoqumicas se muestran en la Tabla N 3 [5].
Metabolismo
El enfluorano tiene un 2% de metabolizacin en el hgado por
medio de procesos de oxidacin. El 98% restante se elimina sin cam-
bios a travs del aparato respiratorio y una mnima parte se elimina
por la piel [1;4;43;44;45].
 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios
El enfluorano produce como parte de sus productos metablicos
fluoruro inorgnico.
El fluoruro inorgnico es nefrotxico cuando se encuentra en
plasma a concentraciones mayores o iguales a 50 mM/L. Estas con-
centraciones no se logran alcanzar con el uso de enfluorano en la
prctica habitual. Los niveles de fluoruro inorgnico que habitual-
mente se alcanzan son de 20 mM/L.
El riesgo de nefrotoxicidad aumenta es las siguientes circuns-
tancias:
Anestesia prolongada
Obesidad mrbida
Insuficiencia renal previa
Efectos farmacolgicos
Sistema nervioso central
El enfluorano es un agente que posee efecto vasodilatador cerebral
al igual que todos los halogenados, lo que determina un aumento del
FSC que puede aumentar la PIC. Este efecto es dosis dependiente.
El efecto vasodilatador es menor que con el halotano, pero ma-
yor que con el isofluorano.
Tiene efecto reductor del consumo de oxgeno cerebral, pero en
menor proporcin que el Isofluorano. Los efectos sobre el FSC re-
gional crtico se ilustran en la Tabla N 5.
El enfluorano no tiene efecto analgsico importante propio.
Como todos los inhalatorios puede producir analgsia por interactuar
con el xido ntrico.
Efectos en el EEG: disminuye el umbral convulsivo. Este efecto
es mayor cuanto mayor sea la dosis (CAM) y si existe hipocapnia.
Si bien la hiperventilacin pulmonar disminuye el aumento del FSC
causado por los halogenados, no es conveniente realizarla cuando
se est utilizando enfluorano porque la hipocapnia acenta su po-
tencial epileptgeno. Por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes
epilpticos. A concentraciones mayores a 3.5% aparecen trazados
epileptiformes en el EEG [32].
Efectos en el aparto respiratorio
La ventilacin se deprime por disminucin de la sensibilidad
del centro respiratorio a los aumentos de la PaCO2 y a la disminu-
cin de la PaO2. Este efecto es dosis dependiente.
Los quimiorreceptores perifricos disminuyen su sensibilidad a
la hipoxia, pero el mecanismo central es el ms significativo.
Durante la fase inicial de induccin anestsica no se produce una
taquipnea como fue mencionado a propsito del halotano, por lo que
no puede usarse este hecho como signo de profundidad anestsica.
Hay estudios que muestran que producira mayor depresin
ventilatoria que el halotano y el isofluorano.
La funcin mucociliar se deprime, disminuyendo la velocidad
de eliminacin del moco. Este efecto es mayor si se inhalan gases
fros y secos.
Los efectos sobre la VPH, as como sobre la musculatura lisa
bronquial son iguales que para el halotano.
El enfluorano tiene la capacidad de deprimir los reflejos farngeos
y larngeos, no produce tos ni laringoespasmo y no aumenta las
secreciones en forma significativa [5;41].
Efectos cardiovasculares
El efecto global del enfluorano sobre el aparato cardiovascular
es depresor. Este efecto es dosis dependiente.
Produce disminucin del inotropismo, el gasto cardaco se reduce
un 20% a 1 CAM, disminuye el Volumen sistlico (40% a 1 CAM).
229
No es frecuente que los pacientes bajo anestesia con enfluorano
presenten bradicardia, a diferencia del halotano. Ocasionalmente puede
presentarse taquicardia, sobre todo en pacientes jvenes.
Al igual que el halotano inhibe el control barorreflejo de la fre-
cuencia cardaca, por lo que puede no observarse taquicardia frente
a la hipotensin.
Si bien todos los agentes halogenados producen depresin
miocrdica comparable, pero la presin en la aurcula derecha au-
menta menos con enfluorano que con halotano, probablemente por
sus efectos vasodilatadores. Hay autores como Kaplan que dicen
que, a una CAM, el Enfluorano no aumenta la presin en la aurcula
derecha, a diferencia del halotano.
Cuando se alcanza una CAM, la PAM disminuye ms de un 30%.
De manera proporcional a la reduccin de la PAM se reduce tam-
bin el gasto cardaco, efecto similar a lo que ocurre con el halotano;
pero a diferencia de ste, disminuye la resistencia vascular sistmica,
aunque en menor grado de lo que se produce con el isofluorano.
El consumo de O2 miocrdico disminuye por disminucin de los
factores que aumentan la demanda, de manera similar a los otros
halogenados.
El flujo sanguneo coronario no se ve afectado de manera signi-
ficativa. La produccin de lactato permanece constante, lo que es
indicador de una adecuada perfusin coronaria. No produce efecto
de robo coronario.
El enfluorano no sensibiliza el miocardio a la accin de las
catecolaminas y no es arritmognico a diferencia de halotano. Sin
embargo, se pueden ver ritmos nodales.
No afecta en forma significativa la resistencia vascular pulmonar
ni el flujo, ni la presin de la arteria pulmonar.
Los mecanismos implicados en la cardiodepresin son los si-
guientes:
Interferencia con el calcio
Accin sobre los barorreceptores a nivel central
Accin en sitios efectores del corazn
Aumento del AMPc que se relaciona con la relajacin del
msculo liso vascular
Efectos renales
El descenso de la PAM determinado por la anestesia con este agen-
te determina una reduccin proporcional del flujo sanguneo renal y
del filtrado glomerular. Este efecto es transitorio y normalmente des-
aparece sin ningn tipo de tratamiento en el posoperatorio. La dismi-
nucin es de igual magnitud que con los otros halogenados.
Se ha visto que la disminucin del flujo sanguneo renal puede
llegar a ser de un 40% y del filtrado glomerular entre un 20 y 40%
con todos los halogenados [26;41].
Efectos a nivel del aparato gastrointestinal
Por un mecanismo similar a la reduccin del flujo sanguneo
renal, tambin va a disminuir el flujo sanguneo esplcnico.
La incidencia de nuseas y vmitos en el perodo posoperatorio
es menor que cuando se compara con el halotano [1;3].
Efectos hepticos
A nivel heptico, el descenso de la presin arterial determina
una disminucin proporcional del flujo sanguneo heptico que tam-
bin revierte en el posoperatorio [1;3].
Efectos en el sistema msculo-esqueltico
El grado de relajacin muscular que produce el enfluorano es ma-
yor que con el halotano pero de menor intensidad que con el isofluorano
[4].
230 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El mecanismo por el cual produce relajacin muscular es central
y perifrico, pre y postsinptico; con predominio del mecanismo
postsinptico producido por disminucin del tamao de los canales
de Na+ (sodio) por interaccin con los lpidos de la membrana.
Al igual que los otros halogenados, potencia la accin de los
relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes.
Efectos a nivel tero-placentario
De todos los halogenados, es el que menos relajacin produce del
msculo liso uterino, por lo que no favorece la retencin de placenta
ni aumenta el sangrado.
Tiene capacidad de atravesar la barrera placentaria, pero usado
a bajas concentraciones durante una cesrea y de no prolongarse el
nacimiento, no determina afectacin del feto.
La embarazada tiene disminuidos los requerimientos de anestsi-
co en un 20-30%, por lo que una baja concentracin del mismo puede
evitar vivencias intraoperatorias.
Diversos estudios demostraron que el halotano usado a concen-
traciones del 0.5%, el enfluorano al 1%, o el isofluorano al 0.75%,
asociados a N2O al 50%, no produjeron alteraciones en el Apgar, en
la gasometra fetal y/o materna, ni en los valores de cido lctico, ni
en las puntuaciones de neurocomportamiento neonatal precoz [26].
Efectos a nivel del sistema endocrino
Los efectos a nivel del metabolismo glucdico son mnimos o
ausentes y a diferencia del halotano, no favorece la hiperglicemia.
Tampoco tiene efecto sobre las hormonas tiroideas [4].
Efectos oculares
La reduccin de la PIO producida por el enfluorano es compara-
ble a la de los otros agentes halogenados [1].
Hipertermia maligna
La incidencia de hm con enfluorano es menor que cuando se
utiliza como agente al halotano [43].
Toxicidad
No se ha demostrado riesgo de hepatotoxicidad [1;2;39;43].
Interacciones farmacolgicas
La CAM del enfluorano disminuye a 0.57% cuando se asocia
con protxido al 70%. La asociacin enfluorano-N2O es la que tiene
mayor efecto cardiodepresor cuando se compara con la asociacin de
N2O con otro halogenado.
En los pacientes bajo tratamiento con bloqueantes, la utiliza-
cin de enfluorano potencia la cardiodepresin en mayor propor-
cin que el halotano o isofluorano.
Cuando se trata de pacientes tratados con bloqueantes, hay un
mayor efecto hipotensor y en los tratados con calcio antagonistas la
cardiodepresin es ms pronunciada [35].
Contraindicaciones
No se recomienda el su uso de enfluorano en: [43]
1. Pacientes con antecedentes personales de crisis convulsivas.
2. Pacientes con insuficiencia renal, pero con funcin residual.
3. Casos de ingestin de Isoniacida, porque esta droga estimu-
la la desfluoracin del enfluorano.
Ventajas
Permite ajustes rpidos y suaves de la profundidad anestsica
si hay buena analgesia.
Tiene menor incidencia de arritmias, nuseas y vmitos que
con halotano.
Se requieren menores dosis de relajantes musculares
Desventajas
Puede determinar depresin cardiovascular y respiratoria.
Puede desencadenar crisis convulsivas.
Liberacin de fluoruro inorgnico: los obesos por induccin
enzimtica pueden llevar al aumento de fluoruros inorgnicos.
Los barbitricos tambin producen induccin enzimtica.
Isofluorano
Propiedades fisicoqumicas
La frmula qumica de este agente es: 1 cloro 2-2-2-trifuoroetil
difluorometil ter. Es un metiletilter fluorinado, ismero del
enfluorano. Es un lquido incoloro, tiene un olor etreo desagradable.
Es un lquido estable, que no requiere conservadores. No es inflama-
ble, no es explosivo y no reacciona con metales. No se descompone
en la cal sodada y es menos soluble en el caucho que el halotano y el
enfluorano.
En la Tabla N 3 se pueden ver sus propiedades fisicoqumicas.
Tiene una presin de vapor elevada, por lo que se requiere
vaporizadores de precisin para entregar concentraciones inocuas.
Su bajo coeficiente de particin aceite/gas favorece una mayor
rapidez en la eliminacin.
A pesar de tener un coeficiente de particin aceite/gas menor
que el enfluorano, es ms potente que ste, por lo que su CAM es
menor. Esto se explica porque el enfluorano tiene capacidad propia
de producir excitacin del sistema nervioso central.
La CAM se modifica con la edad [26].
Edad CAM
Recin nacido 1.6
1 a 6 meses 1.8
1 a 5 aos 1.6
Adulto 1.15
Tabla N 6: CAM de acuerdo a la edad del paciente
Propiedades farmacolgicas
Efectos en el SNC
El isofluorano es el agente inhalatorio que hasta el momento ha
demostrado un mejor perfil farmacolgico para ser utilizado en el pa-
ciente neuroquirrgico y en todas las situaciones donde exista mayor
riesgo de isquemia cerebral, debido a algunas diferencias favorables.
Es el agente que produce menor vasodilatacin cerebral. A su
vez, es el que menos aumenta el flujo sanguneo cerebral y la pre-
sin intracraneana. Es el que ms disminuye el consumo de oxgeno
cerebral, lo que sumado al mantenimiento del flujo sanguneo cere-
bral, determina que tenga efecto protector enceflico.
Cuando se administra a una concentracin de 1.5 a 2 CAM pro-
duce una disminucin del consumo de oxgeno cerebral que alcanza
el 50%. A dosis igual o menor de 1 CAM y en condiciones de
normocapnia tiene poco efecto sobre el flujo sanguneo cerebral, a
diferencia del enfluorano y el halotano.
Otro aspecto favorable del isofluorano es que tiene mayor capa-
cidad de mantener una adecuada presin de perfusin cerebral.
 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios
A diferencia de cuando se utiliza enfluorano, se puede utilizar la
hiperventilacin alveolar para descender la presin intracraneana
sin riesgo, ya que el isofluorano no disminuye el umbral convulsivo.
En la anestesia con halotano la hiperventilacin debe hacerse
antes de iniciar su administracin para disminuir la presin
intracraneana, ya que despus no tiene efecto. A diferencia del
halotano, con isofluorano la respuesta de la circulacin cerebral a la
hipocapnia se mantiene.
Los efectos sobre el EEG se caracterizan por un enlentecimiento
progresivo proporcional al aumento de la dosis, apareciendo silen-
cio elctrico a una concentracin de 2.9%.
No se ha encontrado que posea efecto epileptgeno, por lo que
puede ser utilizado en pacientes epilticos [49].
Efectos en el aparato respiratorio
Si bien gran parte de los efectos son similares al halotano, hay
algunas diferencias significativas.
El isofluorano tiene un importante efecto irritante de la va area,
el que favorece la tos, el laringoespasmo y un discreto aumento de las
secreciones, sobre todo salivares. Esto se ha relacionado con su olor
desagradable y significa una desventaja ya que no puede ser usado de
manera adecuada para la induccin anestsica inhalatoria [29].
Efectos cardiovasculares
El isofluorano tiene un efecto inotrpico negativo que es dosis
dependiente. Cuando se administra a concentraciones de 1 CAM
disminuye el volumen sistlico de manera significativa. A pesar de
esto, el gasto cardaco se mantiene constante a diferencia de con los
dems halogenados debido a los siguientes factores:
Disminuye la resistencia vascular sistmica de manera muy
significativa y de mayor magnitud que los otros agentes
halogenados (50% a 1.9).
Determina un aumento discreto de la frecuencia cardaca.
Tiene menor efecto inotrpico negativo que los otros
halogenados.
Segn Kaplan, con isofluorano a 1 CAM la presin en la aurcula
derecha no aumenta en forma significativa.
La disminucin de la PAM es dosis dependiente y no se produce
por un efecto depresor miocrdico directo, sino por la disminucin
de la resistencia vascular perifrica. A 1 CAM la PAM disminuye
entre un 20 a 30%. El efecto vasodilatador del isofluorano es ms
importante que para los otros inhalatorios y puede ser beneficioso
en situaciones de insuficiencias valvulares mitral o artica, ya que
al disminuir la postcarga aumenta el flujo antergrado y disminuye
el volumen regurgitado. Tambin es beneficioso en situaciones de
insuficiencia cardaca compensada.
Por el contrario, el efecto vasodilatador ser indeseable en las
estenosis valvulares, donde el gasto cardaco es fijo y una disminu-
cin en la postcarga puede alterar la hemodinamia.
Se describe un efecto cronotrpico positivo determinado por el
isofluorano, que se presenta sobre todo en pacientes jvenes de 20-
30 aos. El mecanismo que se postula es por una facilitacin de la
respuesta de los barorreceptores frente a la hipotensin arterial, con
un aumento compensador de la frecuencia cardaca para mantener
el gasto cardaco.
El efecto global del isofluorano es de disminucin del consumo
de O2 miocrdico.
Se ha sugerido que podra producir isquemia miocrdica (si bien
es el que menos disminuye el flujo sanguneo coronario ya que au-
menta la produccin de lactato. Esto se explica por un efecto de robo
coronario al vasodilatar coronarias sanas y disminuir el flujo en reas
estenosadas. Este efecto es muy discutido, pero hay autores que no
aconsejan utilizar isofluorano en pacientes con estenosis coronarias
231
severas y otros que dicen que este efecto es mnimo comparado con
los efectos beneficiosos de la droga a nivel cardaco.
Este agente inhalatorio no sensibiliza el miocardio a la accin
de las catecolaminas ni es arritmognico.
A nivel de la circulacin pulmonar tiene iguales efectos que el
enfluorano [47;48;50].
Efectos a nivel heptico y en la circulacin esplcnica
Los efectos a este nivel son prcticamente iguales que con
enfluorano, pero el isofluorano conserva mejor los flujos sanguneos
regionales.
Cuando se administra a 2 CAM, se vio que la disminucin del flujo
sanguneo heptico es mnima comparada con halotano al 1.5% y
enfluorano al 3% que producen una reduccin de este flujo del 50%
[39].
Efectos en el msculo esqueltico
El isofluorano ha demostrado ser el halogenado que ms poten-
cia los efectos de los relajantes musculares. Si bien los mecanismos
de accin son los mismos que los analizados con el enfluorano, su
efecto es mayor por el aumento que determina en el flujo sanguneo
muscular, favoreciendo la llegada del relajante al msculo.
El efecto final es la reduccin de la cantidad de drogas relajantes
musculares necesarias para las diferentes cirugas [19].
Efectos a nivel tero placentario
El isofluorano produce relajacin del msculo liso uterino en
forma significativa de manera similar al halotano, y puede favore-
cer la retencin de placenta y el sangrado.
Al igual que todos los halogenados atraviesa la placenta, pero sin
efectos fetales de importancia clnica si la extraccin fetal no se pro-
longa [5].
Efectos a nivel endcrino
Los efectos a este nivel son prcticamente iguales que para el
enfluorano [1;3].
Efectos oculares
La reduccin de la PIO se produce en forma similar al resto de
los halogenados [1].
Metabolismo
El isofluorano es el agente inhalatorio que tiene menor porcen-
taje de metabolizacin de los halogenados mencionados anterior-
mente. Un 0.2% se metaboliza a nivel heptico por oxidacin, y el
resto se exhala sin cambios.
El bajo porcentaje de metabolismo se atribuye a una mayor re-
sistencia a la desfluoracin y a una vida media de eliminacin ms
rpida por su menor solubilidad en los lpidos.
El principal producto metablico que produce es el cido
trifluoroactico. La produccin de ion fluoruro es mucho menor que
con enfluorano [19].
Toxicidad
Los diferentes estudios no han demostrado hepato ni
nefrotoxicidad significativa en seres humanos. Se dice que el menor
metabolismo, combinado con una rpida eliminacin explicaran la
ausencia de toxicidad aguda. Con respecto a la toxicidad crnica por
exposicin laboral, hay que hacer iguales consideraciones que con el
enfluorano. Cabe agregar que hay estudios que mostraron
hepatocarcinogenicidad con isofluorano en animales, lo que motiv
su salida ms tarda al mercado. Pero estudios posteriores no pudie-
ron demostrarlo en el ser humano [26;39].
232 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Interacciones farmacolgicas Las propiedades fisicoqumicas se muestran en la Tabla N 3.

La administracin de Isofluorano con N2O al 70%, disminuye la
CAM al 0.5%. Cada 10% de N2O administrado disminuye la CAM
un 10%.
La combinacin isofluorano-N2O aumenta la PAM, la resisten-
cia vascular sistmica, y el trabajo ventricular izquierdo. Este efec-
to se explica porque el N2O tiene efecto estimulante simptico. Esta
interaccin puede ser deletrea en pacientes coronarios, ya que au-
menta el consumo de oxgeno coronario.
Este agente potencia el efecto cardiodepresor de los bloqueantes
y de los calcio antagonistas.
La combinacin con frmacos bloqueantes potencia el efecto
hipotensor [19;35].
Ventajas
Permite ajustes rpidos del nivel anestsico.
Permite mantener una hemodinamia estable.
Tiene baja incidencia de arritmias.
Disminuye la dosis de relajantes musculares.
Est indicado en neurociruga, ciruga cardaca, insuficiencia metablico cerebral [32;34;52].
renal, epilpticos, en insuficiencias valvulares mitral y artica.
Desventajas
Produce depresin respiratoria (no mayor a los otros
halogenados).
Tiene un olor desagradable y efecto irritante de la va area.
Produce relajacin uterina.
Est contraindicado en las estenosis valvulares y en la Hiper-
termia Maligna.
Sevofluorano
Propiedades fisicoqumicas
El sevofluorano es el fluoro metil 2-2-2-trifluoro 1 etil ter. Es un
derivado altamente fluorado del metil isopropil ter. La presencia de
flor en la molcula y no cloro, le confiere menor solubilidad en san-
gre y disminuye su potencia anestsica. El coeficiente de particin en
sangre es muy bajo lo que favorece su rpida captacin, similar a la
del N2O, con una mayor rapidez en la induccin y en la recuperacin
anestsica, con un control ms preciso de la concentracin alveolar
durante el mantenimiento.
El sevofluorano es un lquido claro, incoloro, no inflamable, no
combustible. No es explosivo en aire, oxgeno o en una mezcla de
oxgeno/xido nitroso [28;41].
Edad CAM (%)
0 a 30 das 3.27
1 a 6 meses 3.28
A pesar de su alto peso molecular no es un agente con mayor
potencia anestsica.
Al igual que con los otros halogenados, la CAM se modifica
con la edad.
El sevofluorano se degrada en la cal sodada. Este factor no au-
menta significativamente los requerimientos de anestsico como para
influir en los costos o en el mantenimiento de un plano anestsico
adecuado. Sin embargo, se produce un producto llamado Compues-
to A que a determinadas concentraciones puede ser nefrotxico.
Propiedades farmacolgicas
Efectos en el sistema nervioso central
El efecto de este agente sobre el sistema nervioso central se ase-
meja mucho al del isofluorano, con una disminucin de la resisten-
cia vascular cerebral con vasodilatacin, aumento del flujo sanguneo
cerebral y de la PIC en forma dependiente de la dosis.
El resultado de los efectos enceflicos es de reduccin del ndice
En la anestesia con sevofluorano se visualiza en el EEG un pa-
trn de ondas lentas de gran amplitud, supresin de las descargas y
aparicin de espicas simples, en forma dependiente de la dosis.
A diferencia del isofluorano, aumenta la amplitud de los poten-
ciales evocados somatosensitivos y corticales.
En neuroanestesia el agente ms utilizado es el isofluorano. Sin
embargo, hay numerosos estudios y centros que utilizan el
Sevofluorano, pero se recomienda utilizarlo a 0.5 CAM, y combina-
do con opiceos u otros agentes intravenosos.
El sevofluorano no determina una activacin del sistema ner-
vioso simptico.
La autorregulacin cerebral y la respuesta a la hipocapnia por
hiperventilacin pulmonar se mantienen cuando se administra por
debajo de 1 CAM.
Hay autores que plantean que el despertar ms rpido podra ser
beneficioso en neurociruga para una evaluacin neurolgica
postoperatoria adecuada ms precoz.
Efectos sobre el aparato respiratorio
El sevofluorano no tiene efecto no irritante a nivel de las vas
respiratorias, lo que determina que cuando se realiza una induccin
inhalatoria de la anestesia con este agente, no se asocie a un aumento
de las secreciones, laringoespasmo, tos o dificultad respiratoria. Esto
ha llevado a que el sevofluorano reemplace al halotano en la induc-
cin anestsica de los pacientes peditricos.
Al igual que los otros inhalatorios, tiene un efecto depresor de la
ventilacin que es dependiente de la dosis administrada, y se debe a
disminucin de la sensibilidad del centro respiratorio al aumento de
la PaCO2 y a la disminucin de la PaO2. Adems se ha visto que
disminuye la funcin y el control diafragmtico.
Al igual que los otros halogenados disminuye la broncocons-
triccin inducida por histamina [28;29].

6 a 12 meses 2.47 Efectos en el aparato cardiovascular

Como regla general, los efectos hemodinmicos del sevofluorano
1 a 3 aos 2.74 son comparables a los que se producen cuando se utiliza el isofluorano.
Se mantiene una buena estabilidad hemodinmica, el gasto cardaco
3 a 12 aos 2.5 se preserva, pero la frecuencia cardaca no aumenta tanto como con
el isofluorano.
Adultos 2.05 A pesar de lo anteriormente mencionado, la PA se reduce de for-
ma dependiente de la dosis, as como las resistencias vasculares
perifricas.
Tabla N 7: CAM de acuerdo a la edad del paciente
 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios
La depresin del inotropismo es menor con el sevofluorano que
cuando se lo compara con el halotano.
No tiene efecto vasodilatador coronario remarcable, ni un efecto
negativo sobre la distribucin del flujo sanguneo en reas de isquemia
miocrdica. Por lo tanto, no exacerba la isquemia miocrdica ni causa
efecto de robo coronario (diferencia ms importante con el isofluorano).
Cuando se administra a las concentraciones clnicas habituales,
el sevofluorano no tiene efecto significativo sobre la conduccin
aurculo-ventricular, lo que determina un bajo riesgo de potenciacin
de arritmias inducidas por las catecolaminas.
Tambin tiene interacciones (ya mencionadas) con los frmacos
calcio antagonistas, los alfa y bloqueantes [51;55;56].
Efectos a nivel heptico
Diferentes estudios han constatado que durante la anestesia con
sevofluorano se produce un aumento de las enzimas hepticas (TGO,
TGP y LDH). Se cree que este efecto se debe a la disminucin del
flujo sanguneo heptico que se produce durante el acto anestsico
ms que por una accin directa de este agente sobre el hgado.
No hay trabajos que demuestren que el sevofluorano produzca
dao heptico directo [39;57].
Efectos sobre el msculo esqueltico
El sevofluorano al igual que el resto de los inhalatorios potencia
el efecto de los relajantes musculares despolarizantes y no despolari-
zantes.
Cuando se administra a concentraciones adecuadas, el sevofluo-
rano puede producir un grado de relajacin muscular suficiente para
permitir la IOT (Intubacin orotraqueal) pero a dosis que producen
depresin cardiovascular significativa [4].
Efectos sobre el tero
El sevofluorano inhibe la contractilidad uterina en menor grado
que el halotano y de manera similar al enfluorano [1;3].
Efectos a nivel renal y esplcnico
El sevofluorano no tiene efectos significativos sobre la circula-
cin renal y esplcnica por lo que el flujo sanguneo a estos
parnquimas se mantiene [3].
Metabolismo
El metabolismo del sevofluorano es aproximadamente de un 3 a
5% y se produce a nivel heptico por el sistema microsomal P450.
Hay un mnimo grado de metabolizacin a nivel renal, pero que
no es clnicamente significativo.
El metabolismo heptico genera hexafluoroisopropanol (HFIP)
con liberacin de fluoruro inorgnico y CO2. El HFIP es rpidamen-
te conjugado con cido glucurnico y eliminado. Por lo tanto el im-
pacto clnico de ste compuesto es despreciable.
La concentracin que produce de fluoruro inorgnico est lejos
de los niveles considerados como nefrotxicos.
Los niveles de fluoruro dependen de la concentracin y la dura-
cin de la exposicin, a pesar de lo cual se ha visto en animales de
experimentacin que fueron sometidos a exposiciones repetidas, que
no se obtuvieron niveles de fluoruro asociados con nefrotoxicidad,
evidenciado por ausencia de cambios en la osmolaridad, volumen
urinario, creatininemia ni azoemia as como cambios histopatolgicos
renales (en ratas).
Las caractersticas de solubilidad del sevofluorano que le permi-
ten una rpida y extensa eliminacin por va respiratoria, minimizan
el monto de agente disponible para la metabolizacin y los resultados
233
de la liberacin in vivo de fluoruros inorgnicos son considerable-
mente menores que los esperados por los estudios metablicos in vitro.
La concentracin hallada de fluoruro inorgnico en suero fueron
de 20 mM/L luego de 30-60 minutos de anestesia con sevofluorano.
Luego del cese de la anestesia, las concentraciones retornaron a los
niveles basales luego de 24 a 48 horas.
Toxicidad
No se ha demostrado que este agente inhalatorio posea
hepatotoxicidad o nefrotoxicidad por efecto directo. Tampoco se ha
podido comprobar que tenga efecto mutagnico.
Uno de los aspectos ms controvertidos sobre el uso del
sevofluorano es debido a las interacciones que posee con el absorbedor
de CO2.
Numerosos estudios han encontrado que durante el uso clnico,
el contacto del sevofluorano con el absorbente de CO2 (sodalime,
baralime), lleva a la formacin de pequeas cantidades de ciertos
productos de degradacin. Estos productos han sido designados como
Compuesto A y Compuesto B.
Se ha planteado que el compuesto A podra ser nefrotxico, aun-
que la dosis letal del mismo es elevada.
Con respecto al compuesto B se ha evidenciado que posea efec-
tos adversos en los parmetros renales o patologa tisular, y tampo-
co se pudo demostrar que tenga efecto mutagnico.
A pesar de los datos anteriores, la recomendacin actual es de no
trabajar con flujos bajos de gas fresco (1 L/min) en circuitos cerrados
con cal sodada, a pesar que el trabajar con flujos bajos es ecolgico,
mantiene la temperatura y evita gran parte de la contaminacin am-
biental [58;59;60].
Ventajas
El sevofluorano permite una rpida induccin y despertar anes-
tsico gracias a su baja solubilidad en sangre.
La anestesia con sevofluorano permite mantener un adecuado
estado hemodinmico.
Es til para la induccin inhalatoria en nios pero tambin en
adultos, y es bien tolerado. Se debe saturar el circuito y luego a una
concentracin del 7-8% con una exhalacin previa y tres inspiracio-
nes profundas, se logra la hipnosis. Tiene un bajo potencial de produ-
cir arritmias.
Permite obtener un grado de relajacin muscular suficiente para
permitir la IOT y disminuye las dosis de relajantes musculares.
Desventajas
No conviene usarlo en circuitos cerrados y flujos bajos por su
reaccin con la cal sodada.
Tiene un costo significativamente mayor debido a su alto con-
sumo (CAM ms elevada) y a un mayor precio de venta.
Desfluorano
Propiedades fisicoqumicas [61]
El desfluorano es el difluorometil flor 2-2-2-trifluoro etil ter. Al
igual que el sevofluorano tiene slo flor, lo que le da menor potencia.
Este agente es el que posee el coeficiente de particin ms bajo
de todos los halogenados, por lo tanto su solubilidad en los tejidos
ser la menor, permitiendo una ms rpida induccin, recuperacin
y cambios en la profundidad anestsica. El tiempo de despertar es
similar al que se obtiene con propofol, pero con mayor incidencia de
nuseas y vmitos. Las propiedades fisicoqumicas del desfluorano
se ilustran en la Tabla N 3 [61].
234 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Este agente halogenado tiene algunas diferencias fisicoqumicas
que importa sealar. Tiene una alta presin de vapor a 20 C, factor
que determina que la tecnologa de los vaporizadores convenciona-
les no pueda ser aplicada con este agente ya que su punto de ebulli-
cin se produce a temperatura ambiente.
El aspecto anteriormente mencionado ha sido la base para el diseo
de un nuevo vaporizador con caractersticas especiales; es ms grande y
presurizado. Adems, debido a la importante prdida de calor que se
genera con la vaporizacin de este agente, se requiere de energa elctri-
ca en el vaporizador para compensacin del calor perdido durante la
conversin del desfluorano lquido en gas. Luego de la vaporizacin
controlada se mezcla con un flujo medido de gas fresco, para salir hacia
el sector final del vaporizador a la concentracin establecida en el dial.
A diferencia de los otros vaporizadores, ste puede ser llenado mien-
tras que se est utilizando, y sin interrumpir la salida de anestsico, lo
que es importante dada la rapidez con que vara el plano anestsico. La
CAM del desfluorano no es constante, sino que sufre importantes mo-
dificaciones segn la edad del paciente, y oscila desde un mnimo del
6.0% hasta un mximo de 9.92%. En la Tabla N 8 se muestran los
valores de CAM para las diferentes edades.
La potencia anestsica del desfluorano es 1/5 del sevofluorano
con iguales consideraciones.
Este agente tiene una menor absorcin que el isofluorano y el
halotano en el caucho y en plstico, y la absorcin por los compo-
nentes del sistema anestsico no afecta la administracin ni la recu-
peracin de la anestesia.
Propiedades farmacolgicas
Efectos en el Sistema Nervioso Central
En trminos generales sus acciones pueden ser consideradas
como similares a las del sevofluorano.
La absorcin y eliminacin cerebral es 1-7 veces ms rpida extrasstoles. Ambos aumentan la frecuencia cardaca aunque el
que la del isofluorano y 3 veces ms rpida que la del halotano
[49;61;70].
EEG
No tiene efecto epileptgeno, por lo que puede ser utilizado sin
riesgo de desencadenar una crisis en epilpticos.
Para obtener silencio elctrico se requieren de 1.5-2 CAM.
Edad CAM (%)
0-1 mes 9.16
1-6 meses 9.42
6-12 meses 9.92
1-3 aos 8.72
3-5 aos 8.62
5-12 aos 7.98
15-30 aos 7.25
30-65 aos 6.0
Tabla N 8: Valores de CAM para las diferentes edades
Los temblores durante la recuperacin anestsica parecen ser mo-
vimientos tnico-clnicos secundarios a una fase de desinhibicin
del sistema nervioso central. La rpida eliminacin de este agente
disminuye el tiempo para esta etapa.
Efectos a nivel del aparato respiratorio
Si bien los efectos generales son los mismos que para el
Sevofluorano, hay diferencias importantes.
El desfluorano se diferencia por ser pungente e irritar la va a-
rea durante la induccin anestsica lo que puede producir tos, sali-
vacin y laringoespasmo.
Debido a sus propiedades irritantes de la va area no se aconseja
su uso para induccin inhalatoria en anestesia peditrica ni en adultos.
Trabajos recientes muestran buenos resultados cuando se reali-
za la induccin bajo mscara con halotano y mantenimiento con
desfluorano, no apareciendo irritacin de la va area y obtenindose
un rpido despertar. En este mismo trabajo se obtuvo mayor inci-
dencia de despertar tormentoso con llanto e inquietud permanente
en el grupo con desfluorano que en el grupo con halotano, explica-
ble por el despertar ms rpido en un ambiente extrao para el nio.
En el adulto sin embargo, el desfluorano tiene menor incidencia de
despertar tormentoso que con isofluorano [61;62].
Efectos a nivel cardiovascular
Los efectos hemodinmicos son comparables a los del
isofluorano. Ambos agentes disminuyen la presin arterial a las con-
centraciones utilizadas en clnica por disminucin de las resisten-
cias vasculares perifricas. Aunque ninguno de los dos anestsicos
disminuye de manera apreciable el gasto cardaco, los dos deprimen
el miocardio (aunque en menor proporcin que otros agentes).
El desfluorano al igual que el isofluorano no sensibiliza el
miocardio a la accin de las catecolaminas y no se observan
desfluorano con niveles de anestesia ms superficiales y en forma
dependiente de la dosis, o cuando se administra con N2O.
La induccin con desfluorano o cuando se aumenta en forma
brusca su concentracin durante la anestesia, puede asociarse a
taquicardia e hipertensin. Esto se explica porque determina
estimulacin del Sistema Nervioso Simptico.
En pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin miocrdica,
la anestesia con desfluorano comparada con otros agentes (fentanilo,
isofluorano) no aumenta la morbimortalidad (isquemia e infarto
perioperatorios).
En suma, el desfluorano produce disminucin dosis dependiente
de la presin arterial media y las resistencias vasculares sistmicas,
aumenta la frecuencia cardaca y las presiones de llenado del ventrculo
izquierdo. No altera la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo
ni el ndice cardaco. Estos hallazgos sugieren que produce menor
depresin de la contractilidad miocrdica en humanos que otros agente
halogenados.
En estudios realizados en perros no se ha evidenciado que pro-
duzca efecto de robo coronario.
La estimulacin simptica durante la fase inicial de la anestesia
tras la induccin determina perodos de taquicardia e hipertensin.
Tambin se ven cuando se aumenta rpidamente la concentracin
durante el mantenimiento de la anestesia. Estos episodios son de
corta duracin y cesan con la disminucin de la concentracin del
agente. La prevencin de los mismos radica en la introduccin gra-
dual del desfluorano al principio de la anestesia y no aumentar brus-
camente la concentracin durante el mantenimiento.
La taquicardia es signo de profundidad anestsica, pero el mejor
signo hemodinmico es la disminucin de la presin arterial
[64;65;66;67].
 Captulo 19 - Agentes anestsicos inhalatorios
Otros efectos
Los efectos del desfluorano a nivel renal, msculo esqueltico y
heptico son iguales que el sevofluorano.
Al igual que el resto de los halogenados puede desencadenar
hipertermia maligna [1;2;3].
Metabolismo
El desfluorano es ms resistente a la biodegradacin que los otros
agentes halogenados. La degradacin del desfluorano es una dcima
parte de la del Isofluorano, o sea un 0.02% y se realiza en el hgado en
el citocromo P450 [1;2;3].
Toxicidad
Posee iguales consideraciones que el sevofluorano [4;27].
Usos
Se puede utilizar en circuitos con flujos bajos (considerado como
un flujo de gas fresco que es netamente inferior al volumen minuto
respiratorio del paciente). Para ello se utilizan circuitos cerrados o
semicerrados.
Por sus caractersticas es un agente con efectos beneficiosos para
su uso en anestesia ambulatoria [1;3;62].
Ventajas
Su bajo coeficiente de particin y por lo tanto su baja solubilidad
le permite modificar rpidamente la concentracin cerebral, lo cual
facilita la adaptacin del plano anestsico al estmulo quirrgico.
Permite una rpida recuperacin de la anestesia.
Tiene un grado mnimo de metabolizacin lo que determina toxi-
cidad no significativa sobre los rganos asociada con los metabolitos.
No se descompone en cal sodada por lo que permite utilizarlo en
circuitos con flujos bajos.
Desventajas
No se recomienda su uso en tcnicas de induccin bajo mscara
por su efecto irritante de la va area.
Necesita vaporizadores especficos para su utilizacin.
Produce aumentos de la frecuencia cardaca y de la presin
arterial con los aumentos bruscos de la concentracin anestsica,
perjudiciales en pacientes con patologa coronaria o neurolgica.
Costos
Un mililitro de desfluorano produce 7% ms de vapor que un
mililitro de isofluorano. Sin embargo, usando flujos bajos disminuye
el consumo. La menor solubilidad en sangre determina menores re-
querimientos para mantener la CAM [1;3;62].
xido nitroso
Es el nico gas inorgnico que se utiliza actualmente como anes-
tsico y el causante de la mayora de los casos de hipoxia durante la
anestesia.
Propiedades fisicoqumicas
El xido nitroso es un gas incoloro, de olor suave y dulzn. No
es txico, no es irritante, inflamable ni explosivo. Sus propiedades
fisicoqumicas se muestran en la Tabla N 4.
El N2O es 1.53 veces ms pesado que el aire.
Debido a que su punto de ebullicin es de -89 C, a presin
atmosfrica el N2O podr permanecer en estado lquido siempre y
cuando la temperatura sea inferior a sta.
No reacciona con la cal sodada ni con la goma.
El N2O es un gas fcilmente compresible a 50 atmsferas de
presin; a esta presin, a 28 C permanece en estado lquido.
235
La temperatura crtica de este compuesto es de 36.5 C; al al-
canzar esta temperatura, no puede comportarse como lquido y su
vapor ejerce una presin de 71.7 atmsferas.
El coeficiente de particin sangre/gas es ms bajo que el de la
mayora de los halogenados (excepto por el desfluorano), por lo que
es menos soluble en sangre de todos los anestsicos inhalatorios
(excepto el desfluorano). El protxido no se combina con la hemo-
globina. Este agente anestsico es denominado por algunos autores
como un anestsico incompleto debido a que siempre debe usarse
asociado a otros anestsicos. Esto se debe a que su CAM es de 105%,
y para poder utilizarlo como agente nico tendra que usarse en con-
diciones hiperbricas. De todas formas, no es posible usarlo como
agente nico ya que el tomo de O2 del N2O no es utilizable por la
respiracin celular.
De manera habitual se utiliza en combinacin con un halogenado
lo que permite reducir la CAM del agente inhalatorio. Puede asociar-
se tambin a agentes intravenosos como el propofol, benzodiazepinas,
opiceos, etc.
De manera habitual se administra con O2 a una concentracin que
va del 50 al 70% (concentracin mxima segura con un 30% de O2)
[1;2;3;19;26;73;74;80].
Toxicidad
El N2O tiene efectos a nivel hematolgico dado que determina la
oxidacin del cobalto presente en la vitamina B12, mediante una reac-
cin fisicoqumica. Este factor produce la inactivacin irreversible de la
enzima metionina sintetasa, la que requiere de la vitamina B12 en la
forma completamente reducida para actuar como su coenzima. La alte-
racin que resulta de la inactivacin de esta enzima puede determi-
nar la aparicin de una anemia megaloblstica.
Los estudios demuestran que con ms de 6 horas de anestesia en
la que se administra N2O la actividad de la enzima llega a ser nula, y
se requiere de un plazo de 4 das o ms para poder recuperar su
actividad previa.
La exposicin crnica al N2O puede producir una neuropata
perifrica con caractersticas muy similares a la que se produce en
los pacientes con anemia perniciosa.
Hay otros estudios que demuestran que el efecto txico es sobre
todo con la exposicin crnica y no se observaran alteraciones
neurolgicas en cirugas cuya duracin supera las 10 horas.
Los diferentes trabajos de investigacin no han podido demos-
trar que el N2O determine hepato ni nefrotoxicidad pero s efectos
teratognicos.
Si bien no se ha demostrado que existan alteraciones en las c-
lulas germinales del personal de sala de operaciones debido a la ex-
posicin crnica, en estudios en animales estas alteraciones han
quedado claramente demostradas. Dados los efectos potenciales so-
bre el personal de block quirrgico, los estudios sobre seguridad laboral
y contaminacin ambiental no aconsejan una concentracin en el am-
biente superior a 25-50 ppm. Se ha sugerido que es mutgeno y
carcingeno, sobre todo en el personal expuesto [82].
El N2O es el nico anestsico inhalatorio en el que se demostr
teratogenicidad directa en animales, en los cuales produce un aumen-
to de la incidencia de muerte fetal, alteraciones esquelticas y
viscerales. Se cree que la causa de estas alteraciones se debera a sus
efectos hematopoyticos. En consecuencia de lo anteriormente sea-
lado, no se aconseja su uso en ciruga de embarazadas, estando for-
malmente contraindicado en el primer trimestre.
El aumento del porcentaje de abortos espontneos, bito y par-
to prematuro en la paciente embarazada se relaciona no slo con la
tcnica anestsica, sino tambin con el tipo y sitio de la ciruga y el
trimestre del embarazo. No se pudo demostrar que el N2O aumente
ms la incidencia de estos eventos [74;78;79;80;81;82].
236 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Conclusiones
Por ms de siglo y medio los agentes inhalatorios voltiles se han
empleado como anestsicos nicos o en combinacin con otros (N2O),
drogas administradas endovenosamente y suplementadas con tcnicas
de anestesia regional. Es probablemente el grupo de medicamentos
que se ha estudiado a fondo conociendo su origen, su mejor manera
de ser administrados, los efectos que producen en cada sistema, rgano,
tejido y toda clase de fraccin celular habida y por haber. Es peculiar
que por primera vez en 160 aos no hay un agente en estudio (serio),
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hidrocarburos halogenados descendientes de la nafta (gasolina), todos
los cuales producen cierta toxicidad, se acumulan en la estratsfera y
pueden contribuir al calentamiento gradual del planeta. Si meditamos
cmo se dar anestesia en el ao 2026, quiz la respuesta no incluya
este tipo de medicamentos.
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Farmacologa del xido nitroso
Gustavo Grnberg
Propiedades fisicoqumicas
La estructura qumica del xido nitroso (o protxido) es la
siguiente:
El xido nitroso es un gas incoloro, de olor suave y dulzn. No
es txico, no es irritante, inflamable ni explosivo. El N2O es 1.53
veces ms pesado que el aire.
Debido a que su punto de ebullicin es de -89 C, a presin
atmosfrica el N2O podr permanecer en estado lquido siempre y
cuando la temperatura sea inferior a sta.
No reacciona con la cal sodada ni con la goma.
El N2O es un gas fcilmente compresible a 50 atmsferas de pre-
sin; a esta presin, a 28 C permanece en estado lquido.
La temperatura crtica de este compuesto es de 36.5 C; al alcanzar
esta temperatura, no puede comportarse como lquido y su vapor ejerce
una presin de 71.7 atmsferas.
El coeficiente de particin sangre/gas es ms bajo que el de la
mayora de los halogenados (excepto por el desfluorano), por lo que
es menos soluble en sangre de todos los anestsicos inhalatorios (ex-
cepto el desfluorano y el xenn). El protxido no se combina con la
hemoglobina. Este agente anestsico es denominado por algunos au-
tores como un anestsico incompleto debido a que siempre debe
usarse asociado a otros anestsicos. Esto se debe a que su CAM es de
105% y para poder utilizarlo como agente nico tendra que usarse
en condiciones hiperbricas. De todas formas, no es posible usarlo
como agente nico ya que el tomo de O2 del N2O no es utilizable por
la respiracin celular. De manera habitual se utiliza en combinacin
con un halogenado lo que permite reducir la CAM del agente
inhalatorio. Puede asociarse tambin a agentes intravenosos como el
propofol, benzodiazepinas, opiceos, etc. De manera habitual se ad-
ministra con O2 a una concentracin que va del 50 al 70% (concen-
tracin mxima segura con un 30% de O2) [1;2;3;4;5;19;26;73].
Proceso de produccin y almacenamiento
La produccin y almacenamiento del N2O tiene caractersticas
particulares, por lo que se har una breve resea de ellos. El N2O est
presente en la atmsfera a una concentracin de 0.5 ppm (partes por
milln). Para la produccin comercial, la materia prima es el nitrato
de amonio (NH4NO3), que es fundido al calentarse a una temperatura
de entre 245-270 C. El lquido resultante es inyectado automtica-
mente a un reactor donde sufre un proceso de descomposicin trmi-
ca controlada, dando xido nitroso y vapor de agua. El xido nitroso
se somete a una serie de purificaciones qumicas y luego pasa a un
compresor donde el volumen es reducido a una presin final de 50
bares. Posteriormente, el gas comprimido debe ser secado y luego es
licuado por enfriamiento con agua.
Captulo 20
El gas licuado se almacena en cilindros azules (cdigo de color
internacionalmente asignado para este gas) de acero. La proporcin de
protxido lquido y en fase gaseosa es de 9/10, lo que determina una
presin de almacenamiento de 50 atm. Esta proporcin tiene como
objetivo razones de seguridad, dado que se evitan altas presiones que
se pudieran producir si accidentalmente la temperatura asciende a va-
lores superiores al punto crtico. A temperatura ambiente el vapor satu-
rado ejerce una presin de 51 atmsferas. En algunos centros se
almacena tambin en forma de mezcla N2O al 50% con un 50% de O2.
Durante el proceso de elaboracin de N2O se producen impure-
zas como ser nitrgeno, amonaco, cido ntrico y dixido de nitrge-
no (NO2). Este ltimo es el ms peligroso porque produce metahemo-
globinemia lo que altera el intercambio gaseoso, puede causar edema
agudo de pulmn o neumonitis qumica que lleve a la fibrosis
pulmonar. La insuficiencia respiratoria produce acidosis respiratoria
y luego aparece una acidosis metablica debido a la produccin de
xido ntrico y nitroso. Los iones nitritos y nitratos producen
hipotensin arterial por vasodilatacin.
Con el procedimiento actual de descontaminacin, la mayora de
las impurezas son eliminadas y se logra una pureza del 99.5%. El
NO2 no debe superar 1 Vpm (volumen por milln).
Al abrirse el baln, el N2O sale en forma de gas. El calor necesa-
rio para este hecho se obtiene de la pared del baln y del aire circun-
dante, por eso el baln se enfra.
Al salir gas del baln, se produce una disminucin transitoria de
la presin en su interior, pero que va a ser rpidamente compensada a
partir de la evaporacin de la fase lquida, lo que mantiene la presin
de equilibrio del baln. Es por esta razn que el manmetro de pre-
sin del cilindro registra una presin constante a temperatura cons-
tante hasta que se haya utilizado todo el protxido lquido, momento
en el cual hay un rpido descenso de la presin.
Estas propiedades del N2O hacen que no se pueda saber el conte-
nido residual de un baln mediante el valor de la presin, por lo que
para saber si est lleno o no se debe pesar, dado que la presin se
mantiene constante. El peso de la bombona llena y vaca viene indi-
cado en la parte superior de la misma. La diferencia entre los pesos es
amplia porque la densidad del compuesto lquido es de 0.8 (cada litro
pesa 800 gramos). 1 kilogramo de N2O lquido equivale a 540 litros
de N2O gaseoso a temperatura ambiente.
Cuando se evapora la ltima gota de N2O lquido, la presin del
interior de la bombona no cae rpidamente a cero; la velocidad a la que
disminuye la presin a partir de ese momento depende del tamao de la
bombona y de la velocidad de salida del gas [1;2;3;4-19-26;27;28].
Propiedades farmacolgicas
Efectos en el Sistema Nervioso Central
La administracin de N2O altera todas las modalidades de sen-
sacin, disminuye las sensaciones auditivas, visuales, gustativas,
olfatorias y en menor grado, tctiles, trmicas y de presin.
240 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
No es un anestsico potente, pero es un excelente analgsico.
Tiene efectos depresores en diversos niveles del sistema nervio-
so, como ser a nivel cortical, subcortical y talmico, aunque conser-
va la regulacin trmica.
Altera la funcin cerebelosa pudiendo aparecer ataxia y movi-
mientos incoordinados.
A nivel medular hay una depresin de los reflejos espinales.
Produce un importante grado de analgesia, an con dosis
subanestsicas. A concentraciones de 35-40% de N2O/O2 tiene una
actividad analgsica potente (que algunos autores la asimilan a 10
mg de morfina IV).
La efectividad analgsica disminuye con la altura del nivel del
mar porque disminuye su presin parcial.
A nivel de la vasculatura enceflica determina vasodilatacin con el
consiguiente aumento del flujo sanguneo cerebral y de la presin
intracraneana, aunque se considera que este efecto es poco potente.
Los datos sobre el ndice metablico cerebral son contradicto-
rios, pero al parecer no tendra efecto protector enceflico.
EEG: Cuando se usa N2O a 1 atm y a menos de 1 CAM, no tiene
efectos significativos sobre la actividad cerebral registrada en el EEG.
Cuando se usa a concentraciones del 50-70% puede generar prdida
de la conciencia, con prdida del ritmo alfa y ondas theta con activi-
dad elctrica rpida sobre agregada. Al 80% hay un mayor
enlentecimiento y aparicin de ondas de 4-6 Hz [3;4;5;16;19-
26;30;31].
Efectos en el aparato respiratorio
De los gases anestsicos, el protxido y el xenn son los que
poseen menos efectos a nivel ventilatorio.
A diferencia de los otros agentes, no deprime la respuesta
ventilatoria al CO2 a nivel del centro respiratorio.
La combinacin del N2O con halotano produce menor depre-
sin ventilatoria que la producida por una concentracin equipotente
de halotano solo.
Si bien la administracin de N2O a dosis subanestsicas deprime
la respuesta ventilatoria a la hipoxia, este efecto no es de importancia
clnica dado que habitualmente se administra concomitantemente con
O 2.
El efecto del N2O sobre la funcin mucociliar es similar al del
halotano.
El efecto global sobre el mecanismo de vasoconstriccin pulmonar
hipxica es similar al del halotano y los otros halogenados.
A nivel de la va area superior produce una disminucin de los
reflejos. Asimismo, no produce irritacin de la va area ni laringo-
espasmo, lo que permite su uso para induccin bajo mscara.
Durante su administracin no se evidencia un aumento de las
secreciones traqueobronquiales, ni se modifica el tono del msculo
liso bronquial.
Un efecto frecuentemente encontrado es el aumento de la inci-
dencia de odinofagia postoperatoria; este hecho ha sido relacionado
con el aumento de la presin del manguito del tubo orotraqueal se-
cundario a la difusin del N2O hacia el mismo durante la anestesia
[1;2;3;4;26;27;32;33].
Efectos cardiovasculares
El N2O tiene efecto depresor miocrdico directo, aunque es de
menor entidad que el que produce el halotano a dosis comparables.
Este efecto es mnimo en pacientes sanos.
A concentraciones experimentales de hasta 1.5 CAM (situacin
que requiere condiciones hiperbricas) no se ven sus efectos
depresores, sino una estimulacin simptica con aumento de cateco-
laminas y cortisol; este hecho enmascara el efecto depresor directo, y
por el contrario, determina aumento del gasto cardaco y las resisten-
cias vasculares sistmicas.
Los factores principales que condicionan el grado de depresin
miocrdica son:
Dosis: a mayor dosis mayor depresin.
La asociacin de N2O con enfluorano al 1.5-2% es la com-
binacin ms cardiodepresora. Segn Kaplan, la asociacin
de N2O con cualquier halogenado produce aumento de las
resistencias vasculares sistmicas.
Terreno del paciente: los sujetos que tienen disminuida la
fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo presentan una
mayor depresin cardiovascular por el N2O; en cambio, no
altera la funcin ventricular izquierda en pacientes sanos.
Otros: el efecto depresor o estimulante miocrdico de este
agente vara tambin con la duracin de la anestesia, el tipo
de ventilacin (espontnea o controlada) y con la premedica-
cin utilizada.
Los efectos sobre la resistencia vascular pulmonar son variables;
en los pacientes sanos no produce una alteracin significativa, mien-
tras que en los pacientes que ya presentan hipertensin pulmonar
aumenta el tono vascular pulmonar, por lo tanto no se aconseja su
uso en este grupo de pacientes.
En cuanto a la circulacin coronaria, se ha demostrado que au-
menta la produccin de lactato, lo que sugiere que puede causar
isquemia [12;14;32;33;34].
Efectos renales
El N2O no ejerce efectos renales directos o indirectos significati-
vos [1;2;36;37].
Efectos gastrointestinales
La anestesia con N2O produce un aumento en la incidencia de
nuseas y vmitos en el posoperatorio (15%) cuando se compara
con una anestesia este agente.
Una de las explicaciones que se atribuyen el origen de esta com-
plicacin es por la difusin del gas hacia el tubo digestivo, lo que
produce distensin y vmitos reflejos [3;4].
Efectos a nivel heptico
El N2O reduce el flujo sanguneo heptico vinculado al aumento
de la resistencia vascular en la arteria heptica secundaria a la
estimulacin simptica. No hay efectos hepatotxicos directos de-
mostrados con este gas [1;2;4].
Efectos en el msculo esqueltico
A diferencia de los agentes halogenados, el N2O no tiene accin
relajante muscular propia ni tiene capacidad de potenciar el efecto
de los relajantes musculares [4;11;14].
Efectos a nivel tero-placentario
El N2O al igual que en el msculo esqueltico, tampoco relaja el
msculo uterino.
Aunque el N2O puede atravesar la barrera placentaria, puede ad-
ministrarse en la anestesia general para una cesrea a concentracio-
nes del 50% sin efectos fetales significativos, si la extraccin fetal no
se prolonga. De la misma manera, se ha utilizado para analgesia del
parto por va inhalatoria. La tcnica habitual de analgesia del parto
con este agente es mediante el uso de una mezcla de N2O/O2 al 50%
que es auto administrada por la paciente [4;31;32].
 Captulo 20 - Farmacologa del xido nitroso
Efectos sobre los espacios gaseosos cerrados
El N2O es un compuesto 34 veces ms soluble que el nitrgeno,
por lo que al entrar en espacios areos cerrados lo hace ms rpida-
mente de lo que sale el nitrgeno, aumentando el volumen de los mis-
mos. El pasaje de este gas se produce por difusin pasiva y depende
de un gradiente de concentracin. La concentracin de N2O que se
alcanza en estas cavidades depender por lo tanto de la concentracin
alveolar de N2O, y luego de un tiempo suficiente se igualan. Una con-
centracin alveolar del 50% duplica el volumen de la cavidad.
Existen espacios areos cerrados distensibles como las bullas
enfisematosas, neumotrax, neumoperitoneo y el gas intestinal (que
est aumentado en la oclusin intestinal), por lo que el uso de protxido
no se aconseja en stas situaciones.
El neumotaponamiento del tubo endotraqueal tambin se ex-
pande con el uso de N2O con el consiguiente riesgo de aumento de la
presin sobre la mucosa endotraqueal.
Existen espacios areos poco distensibles donde la entrada de
N2O puede producir un aumento significativo de la presin dentro de
los mismos. Se ha visto que luego de 30 min de inhalar protxido, la
presin en la trompa de Eustaquio puede llegar a superar los 300
mmHg. Cuando se cierra el N2O la presin en el odo medio se vuelve
negativa llegando a cifras de hasta -250 mmHg. Este brusco cambio
de presiones puede producir diversas alteraciones como ser
hemotmpano, trastornos de la audicin y desplazamientos de injertos.
Esto se ve fundamentalmente en pacientes predispuestos, que pue-
den presentar obstruccin parcial o total a diferentes niveles de las
estructuras auditivas. Se recomienda por lo tanto, si se planifica una
anestesia en la que va a usar N2O, interrogar sobre antecedentes m-
dicos y quirrgicos sobre el aparato auditivo.
Tampoco se aconseja el uso de N2O en situaciones de riesgo de
embolia area. Sin embargo, algunos autores aceptan su uso con
mucha precaucin y con monitorizacin exhaustiva, ya que el N2O
determina un aumento del volumen de la embolia y puede agravar la
severidad de la misma.
Las situaciones de riesgo de embolia son: ciruga de fosa poste-
rior en posicin sentada, laparoscopa y circulacin extracorprea.
En caso de utilizarse se debe contar con monitorizacin altamente
sensible para deteccin precoz de la embolia y suspender el N2O y
administrar O2 al 100% de producirse la misma. Si se desciende la
concentracin de N2O de 70 a 50% la posibilidad que aumente el
volumen de la burbuja disminuye en un 50%.
En algn tipo de ciruga ocular se inyectan burbujas de gas para
mantener la retina en posicin y el gas ms utilizado es el hexafluoruro
de azufre. El N2O es 117 veces ms soluble que ese gas, por lo que se
puede duplicar o triplicar el volumen de la burbuja y causar isquemia
retiniana. Se considera que en ciruga con inyeccin de gas y hasta 1
mes posterior a la misma no se debe administrar protxido [26;33;
34;35].
Metabolismo
En los seres humanos no se ha demostrado ningn tipo de meta-
bolismo del N2O. Se ha observado que existe cierto grado de
metabolizacin reductiva por algunas bacterias intestinales en ratas y
tambin en humanos [1;3;35].
Se postula que la reduccin del N2O a nivel bacteriano ocurre
mediante la transferencia de un electrn nico, resultando en la for-
macin de radicales libres y nitrgeno:
N2O [ N2O ] OH- + OH- + N2
La eliminacin se produce en casi el 100% sin cambios a travs
de la va respiratoria, pero se plantea que se pierden aproximadamen-
te 5 ml/hora de N2O por la piel.
241
Luego de finalizada la anestesia con N2O se debe administrar
O2 al 100% para evitar el fenmeno de Fick o hipoxia por difusin.
Captacin y distribucin
Las propiedades fsicas del N2O determinan que respirando una
concentracin del 70% se alcance el 90% del equilibrio en los pri-
meros 15 min, durante los cuales se absorben grandes volmenes de
este gas. Esta captacin elevada se debe al efecto de concentracin
y de segundo gas.
Estos efectos son tiles para la induccin anestsica, dado que
aumentan la captacin de un anestsico inhalatorio al administrar-
los en forma concomitante.
El N2O es relativamente insoluble en sangre, no se combina con
la hemoglobina ni reacciona qumicamente en el organismo, por lo
que tiene un rpido ascenso de la relacin Fa/Fi, y por tanto una
rpida induccin anestsica.
La fase de eliminacin es rpida, y se produce casi en un 100%
en forma de gas espirado, con una muy pequea porcin que difun-
de por la piel como ya fue sealado [26].
Toxicidad
El N2O tiene efectos a nivel hematolgico dado que determina la
oxidacin del cobalto presente en la vitamina B12, mediante una re-
accin fisicoqumica. Este factor produce la inactivacin irreversible
de la enzima metionina sintetasa, la que requiere de la vitamina B12
en la forma completamente reducida para actuar como su coenzima.
La alteracin que resulta de la inactivacin de esta enzima pue-
de determinar la aparicin de una anemia megaloblstica.
Los estudios demuestran que con ms de 6 horas de anestesia en
la que se administra N2O la actividad de la enzima llega a ser nula, y
se requiere de un plazo de 4 das o ms para poder recuperar su
actividad previa.
La exposicin crnica al N2O puede producir una neuropata
perifrica con caractersticas muy similares a la que se produce en
los pacientes con anemia perniciosa.
Hay otros estudios que demuestran que el efecto txico es sobre
todo con la exposicin crnica y no se observaran alteraciones
neurolgicas en cirugas cuya duracin supera las 10 horas.
Los diferentes trabajos de investigacin no han podido demos-
trar que el N2O determine hepato ni nefrotoxicidad. Si bien no se ha
demostrado que existan alteraciones en las clulas germinales del
personal de sala de operaciones debido a la exposicin crnica, en
estudios en animales estas alteraciones han quedado claramente de-
mostradas.
Dados los efectos potenciales sobre el personal de quirfano,
los estudios sobre seguridad laboral y contaminacin ambiental no
aconsejan una concentracin en el ambiente superior a 25-50 ppm.
No se ha demostrado que sea mutgeno ni carcingeno, tanto en
el paciente anestesiado ni en el personal expuesto.
El N2O es el nico anestsico inhalatorio en el que se demostr
teratogenicidad directa en animales, en los cuales produce un aumen-
to de la incidencia de muerte fetal, alteraciones esquelticas y
viscerales. Se cree que la causa de estas alteraciones se debera a sus
efectos hematopoyticos [36;37].
En consecuencia de lo anteriormente sealado, no se aconseja su
uso en ciruga de embarazadas, estando formalmente contraindicado
en el primer trimestre.
El aumento del porcentaje de abortos espontneos, bito y par-
to prematuro en la paciente embarazada se relaciona no slo con la
tcnica anestsica, sino tambin con el tipo y sitio de la ciruga y el
trimestre del embarazo. No se pudo demostrar que el N2O aumente
ms la incidencia de estos eventos [33;35].
242 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Usos
El N2O siempre debe ser utilizado con O2 dado el riesgo de hipoxia.
No se aconseja utilizar proporciones mayores a 70% de N2O con ox-
geno al 30% y se debe monitorizar de rutina con oxmetro en la rama
inspiratoria y oximetra de pulso, ya que se trabaja en mrgenes de
seguridad ms estrechos.
El N2O es un anestsico dbil y se administra con O2 como veh-
culo portador de un agente anestsico. Al combinarse con el
halogenado disminuye la CAM del mismo y los efectos depresores
dosis dependientes de alguno de ellos.
La CAM de los halogenados disminuye de manera significativa
con N2O al 70%.
El uso de N2O permite acelerar la induccin y el despertar anest-
sico por su baja solubilidad en sangre, y por los efectos de concentra-
cin y del segundo gas.
En anestesia peditrica se puede utilizar en la induccin bajo ms-
cara en combinacin con un halogenado dado que no es irritante para
la va area, potencia el efecto del halogenado y acelera la velocidad
de induccin.
En algunos medios se utiliza en odontologa por su efecto sedante
y analgsico, administrado con mascarilla nasal al 50%. Forma parte
de diversos protocolos de analgesia del parto mediante la modalidad
de auto administracin por la paciente embarazada bajo mscara a
concentraciones del 50%. Sin embargo, debemos sealar que si bien
ste ha sido un mtodo muy utilizado, actualmente tiende a ser reem-
plazado por las tcnicas de analgesia regional.
El protxido no ha sido implicado como desencadenante de hiper-
termia maligna por lo que se puede usar en los pacientes susceptibles.
El peligro ms importante por el uso de este gas lo constituye la
hipoxia, por lo que hay que evaluar cuidadosamente su indicacin en
los casos de pacientes con reserva cardaca disminuida, cardiopatas
que determinen baja saturacin de O2 y en los pacientes que tengan
hipertensin pulmonar [1;2;4;28;29;35].
Conclusiones
Por ms de 160 aos se ha utilizado el xido nitroso; sin embar-
go pasaron casi 50 aos antes de que se reconociera que la anestesia
con N2O, para ser segura, requiere la administracin concomitante de
oxgeno. Siendo la CAM del xido nitroso 101%, es imposible a pre-
sin baromtrica normal (500 y 700 mmHg) que se produzca aneste-
sia efectiva con este gas; en cambio producira hipoxia. Su uso como
gas agregado trae consecuencias serias como hipoxia en caso que
haya ciertas fallas en el equipo anestsico, intubacin bronquial, aire
contenido en espacios cerrados y dems. Reconociendo que su apli-
cacin trae ms desventajas que beneficios, los anestesilogos debe-
rn hacer un examen introspectivo de la continuacin de su uso como
agente anestsico.
 Captulo 20 - Farmacologa del xido nitroso
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 Captulo 21
Xenn: el anestsico del futuro?
Mara del Socorro Romero Figueroa

Xenn, del griego xenos, significa extrao. Se llam as, por-
que al destilar el kriptn del aire lquido, qued un residuo, el cual se
identific como un nuevo gas, el xenn [1].
El xenn es uno de los gases nobles de la tabla peridica de los
elementos, que existe en la atmsfera en cantidades extremadamente
bajas, en proporcin de una parte por cada 20 millones de partes de
aire, de esta forma el aire de una habitacin normal con un volumen de
50 metros cbicos de aire contiene solo 4 ml del gas [2;3].
Fue descubierto por Ramsay W y Travers MW en 1898. Los pri-
meros en describir sus propiedades anestsicas fueron Cullen y Gross
en 1951, en 1962, el qumico ingls Neil Bartlett, en la Universidad
de Columbia en Canad, reporta la sntesis del compuesto hexafluoro-
platinato de xenn (xenn PtF6), pero no fue sino hasta la dcada
pasada cuando se incrementaron los estudios sobre este gas [4].
Su alto peso molecular (131.21) le proporciona una densidad 4
veces mayor que la del aire, y 3.4 veces mayor que el N2O. El xenn
es recuperado por un proceso de licuefaccin del aire y despus de
varios procesos de separacin se obtiene con una pureza del 99.99%
[5], dicho proceso es complicado lo que hace que el xenn tenga un
alto costo.
La actual produccin del xenn a nivel mundial es de 6 millones
de litros por ao, un milln de litros es vendido al sector mdico,
usndose la mitad de esta cantidad en anestesiologa; se predice que
durante los prximos tres aos su produccin anual aumente a 9.5
millones de litros. El xenn ha sido usado por dcadas para el estudio
del flujo sanguneo y distribucin del gas en el pulmn, recientes de-
sarrollos tecnolgicos han expandido su uso en la resonancia magn-
tica [6].
Correspondiendo a su rareza el xenn es muy costoso; durante
los ltimos dos aos el precio se increment aproximadamente USA
$ 5.00 por litro, siendo su costo actual en Mxico de aproximada-
mente USA $ 10.00 por litro [7].
Propiedades Fsico-Qumicas
El xenn es un gas incoloro, inodoro, y virtualmente inerte. Existe
en la atmsfera con caractersticas monoatmicas en condiciones
normobricas y normotrmicas. Se compone de nueve istopos
estables, adems de 20 istopos inestables, tiene un punto de fusin
de -111.8 C, un punto de ebullicin de -108.1 C, una densidad de
5.86 g/L a temperatura y presin estndar y una viscosidad de 226
micropoises [8]. Es lipoflico, no irritante, no inflamable y difunde
libremente a travs del caucho y silicn.
No forma enlaces covalentes con otros elementos (excepto bajo
condiciones extremas) su capa externa llena de electrones puede ser
polarizada y distorsionada por molculas cercanas creando dipolos
inducidos. Esta distorsin le permite interactuar y ligarse a prote-
nas tales como la mioglobina y las bicapas lpidas [9].
El coeficiente de particin aceite-gas para el xenn es de 1.9 y el
coeficiente de particin sangre-gas de 0.114 (Cuadro N 1), menor
que la del xido nitroso 0.47 (Cuadro N 2), lo que provoca una rpi-
da induccin y emersin de la anestesia [10].
Agua/gas 0.075
Aceite/gas 1.9
Sangre/gas 0.114
Aceite/agua 20
Msculo/hgado/rin 0.10
Tejido adiposo 1.3
Cerebro, substancia gris 0.13
Cerebro, substancia blanca 0.23
Concentracin alveolar mnima 0.71
Cuadro N 1: Xenn: caractersticas biolgicas. Coeficientes de
solubilidad de Ostwald (ml gas/ml lquido) a 37 C
Desde el ao 1951 se ha aceptado que el CAM es de 71%, pero
actualmente ha sido cuestionado por Nakata y cols., quienes realiza-
ron un ensayo clnico, determinando que el CAM es de 63.1% [11].
La CAM-RAB (respuesta cardiovascular o adrenrgica bloquea-
da), fue determinada en un estudio comparativo con la administra-
cin de sevoflurano-xenn versus xenn -N2O y se concluy que la

Agente Halotano Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano N2O xenn *

Coeficiente de
particin aceite/gas 224.00 96.50 90.80 18.70 53.00 1.40 1.9

Coeficiente de
particin sangre/gas 2.40 1.91 1.41 0.42 0.60 0.47 0.11

Cuadro N 2: Coeficiente de particin a 37 C de agentes anestsicos inhalatorios

246 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
CAM-RAB del sevoflurano a 1 CAM de xenn, tiene una supresin
ms potente de los efectos en la respuesta cardiovascular a la incisin
que a una CAM de N2O [12;13]. Tambin se demostr que la concen-
tracin de fentanyl necesaria para prevenir la respuesta somtica a la
incisin de la piel en el 50% de los pacientes fue de 0.72 + 0.07 ng/mL
y para prevenir la respuesta hemodinmica fue de 0.94 + 0.06 ng/mL,
dosis menores a las que se requieren para una anestesia con N2O [14].
Su capacidad para interactuar con las protenas celulares y los cons-
tituyentes de la membrana celular es presumiblemente el responsable
de su potencia anestsica. El xenn inhibe la bomba de calcio de la
membrana plasmtica en forma similar a los anestsicos voltiles, sien-
do el responsable de un aumento de la concentracin de calcio intracelular
[15]y consecuentemente de una alteracin de la excitabilidad [16]. Ejerce
efectos analgsicos por supresin de la respuesta nociceptiva de las
neuronas del asta dorsal de la mdula espinal [17], un efecto que quizs
sea mediado por la inhibicin de los receptores N-metil-D-aspartato del
asta dorsal de la mdula espinal independiente de los receptores Mu 2-
adrenrgicos o para opioides [18].
El xenn adems de producir analgesia tiene la capacidad de
producir hipnosis y amnesia, un perfil farmacolgico similar a la
ketamina, otro conocido antagonista del receptor de glutamato
NMDA [19].
Durante las ltimas dcadas, ha surgido el acuerdo general de
que el xenn, como los anestsicos generales modifica la liberacin
presinptica de neurotransmisores, ya que afectan su sntesis, alma-
cenamiento y secrecin [20;21]; adems actan en una o ms de las
super-familias de protenas de canales inicos controlados por
ligandos que incluyen al receptor del cido gamma-aminobutrico
tipo A (GABA A), receptores para glicina, acetilcolina, nicotina, 5-
hidroxitriptamina (5-HT3), y receptores de glutamato. Se considera
que el receptor GABA A es el blanco primario de los anestsicos
voltiles e intravenosos [22;23]. Algunos estudios sugieren que los
mecanismos moleculares del xido nitroso y xenn sean diferentes
de los dems anestsicos voltiles e intravenosos, ya que no actan
en los receptores (GABA A) pero inhiben en forma importante a los
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) [24].
Para confirmar y extender estos resultados, se llev a cabo un
estudio [25] para determinar los efectos del xenn, xido nitroso e
isoflurano sobre nueve canales inicos controlados por ligandos
durante condiciones experimentales similares. La eleccin de la com-
posicin de la subunidades de receptores fue basada en el predomi-
nio de la distribucin de la subunidad, su combinacin en el sistema
nervioso central o la disponibilidad de datos previos de la sensibili-
dad anestsica a ciertas subunidades [26].
El xido nitroso (0.58 atm) y xenn (0.46 atm) exhiben efectos
similares sobre varios receptores. La glicina y receptores de GABA
A fueron potenciados ms por el isoflurano que por los anestsicos
gaseosos, mientras que el xido nitroso inhibi los receptores de
GABA C [27]. Los receptores de glutamato fueron inhibidos por
los anestsicos gaseosos ms notablemente que por el isoflurano.
Los receptores de NMDA fueron los receptores ms sensibles entre
los del glutamato y se inhibieron por el xido nitroso en un 31 2 y
por el xenn en un 34 3% [28].
En cuanto a los receptores 5-HT3 fueron inhibidos ligeramente
por el xido nitroso. Los receptores de nACh se inhibieron en forma
similar por los anestsicos gaseosos y voltiles [29].
La sensibilidad fue diferente entre los receptores de nACh
alpha4-beta2 y los receptores alpha4-beta4; los receptores del
alpha4-beta2 fueron inhibidos por el xido nitroso as como por el
xenn en un 39%, mientras que los receptores del alpha4-beta4 fue-
ron inhibidos apenas en un 7%. La inhibicin de NMDA y recepto-
res del nACh por el xido nitroso fue no competitiva y fue
ligeramente diferente dependiendo de los potenciales de membrana
para los receptores de NMDA, pero no para los receptores del nACh
[30;31].
El xido nitroso y xenn desplegaron un espectro similar de
acciones sobre determinados receptores, pero este espectro es dis-
tinto del isoflurano o etanol. Estos resultados sugieren que los re-
ceptores NMDA y receptores del nACh compuestos de subunidades
beta2 son los blancos probables del xido nitroso y xenn [32].
Sistema Nervioso Central
Las mezclas de 80% de xenn no inhiben la oxidacin de tejido
cerebral en el cobayo [33]. A semejanza del resto de los anestsicos
inhalados, el xenn, a concentraciones mayores del 60%, reduce el
ndice metablico cerebral (IMCO2) el cual se relaciona con la acti-
vidad elctrica cerebral, llegando hasta el momento que un modelo
de EEG muestra un patrn de supresin de espigas, por la supresin
de ondas alfa y beta; adems producen ligera vasodilatacin cere-
bral y cada de la presin de lquido cefalorraqudeo [34;35]. Esta
vasodilatacin cerebral incrementa el flujo sanguneo y el volumen
sanguneo del cerebro.
La inhalacin de xenn en concentraciones del 80% en un minuto
y del 40% en dos minutos, aumentan el flujo sanguneo cerebral en
las regiones neocorticales cerebrales en promedio de 75% a 96%
[35;36], pero disminuye si la inhalacin de xenn contina. Tambin
se observ que tanto el flujo sanguneo cerebral como el electroence-
falograma se recuperaron rpidamente al trmino de la inhalacin del
xenn [37].
En pacientes intervenidos de colecistectoma abierta e histerecto-
ma y anestesia con xenn al 65% y oxgeno, y mediante sonografa
Doppler transcraneal, se determin que la velocidad del flujo sangu-
neo cerebral no vari en los primeros cinco minutos, pero aument
despus de 15 y 30 minutos de exposicin [38]. En cuanto a los po-
tenciales sensoriales evocados, el xenn puede reducir la amplitud de
los potenciales evocados visuales y auditivos [39]. Los signos clni-
cos son los de depresin descendente del sistema nervioso central.
Aparato respiratorio
A diferencia del resto de los anestsicos inhalados el xenn no
produce depresin respiratoria, sino al contrario, tiende a incremen-
tar la frecuencia respiratoria, no es evidente la irritacin ni se presen-
ta inhibicin del flujo mucociliar de la trquea, no se estimula la
sialorrea ni la formacin de moco traqueobronquial, lo que disminu-
ye eventos graves como el laringoespasmo [40]. Se sugiere tener cui-
dado en pacientes con enfermedades pulmonares debido a que su alta
densidad y viscosidad puede alterar la resistencia del ventilador mas
no de la va area del paciente ya que no altera el intercambio de
oxgeno a pesar de que exista broncoconstriccin [41].
Aparato cardiovascular
Basados en reportes de la literatura se ha demostrado que el xenn
no altera el intercambio inico en el miocardio, no sensibilizndolo a
los efectos arritmognicos de la epinefrina [42], estudios en humanos
[43] y perros con cardiomiopata [44] han demostrado que el xenn no
altera la contractilidad miocrdica, presentndose solamente un retardo
de la frecuencia cardaca respecto a los valores testigo, que difcilmente
puede llamarse bradicardia. La ausencia de efecto sobre los tejidos
cardiovasculares, se ha determinado estudindose cardiomiocitos aisla-
dos, donde se observ que el xenn no modifica la conduccin
atrioventricular, el flujo coronario, la presin isovolumtrica del
ventrculo izquierdo, la extraccin del porcentaje de oxgeno, el consu-
mo de oxgeno miocrdico, ni la eficiencia del trabajo cardaco [45].
Sus efectos sobre la vasculatura todava no han sido perfectamente des-
critos, pero se ha observado que la presin arterial no se modifica y que
no existe alteracin sobre las resistencias vasculares mesentricas [46].
 Captulo 21 - Xenn: el anestsico del futuro?
El escaso efecto del xenn sobre el aparato cardiovascular lo ha-
cen excepcionalmente til en situaciones en las que la estabilidad
cardiovascular necesita ser mantenida [47].
Relajacin muscular
No es suficiente la relajacin neuromuscular producida por el
xenn por lo que deber ser combinado con un relajante muscular en
una ciruga abdominal [48], no obstante hay relajacin de los mscu-
los maseteros en forma tal que pueden insertarse tubos faringeos [49].
Efectos gastrointestinales
No se conoce el coeficiente de difusin del xenn a travs de las
membranas intestinales, sin embargo la cantidad de xenn que difunde
dentro de los espacios llenos de aire del organismo incluyendo al intes-
tino dependen de su coeficiente de particin sangre-gas [4].
Ha sido aconsejado su uso en ciruga intestinal basados en estu-
dios comparativos con N2O de la difusin en segmentos de intestino
ocluidos en los que se ha observado que el xenn difunde un 50%
menos que el N2O [50].
Efectos neuroendcrinos
Estudios en humanos han demostrado que los niveles de dopamina
y cortisol se mantienen dentro de lmites normales, as como el Na y
K plasmticos. La hormona de crecimiento presenta niveles inferio-
res despus de la administracin prolongada de xenn. La Prolactina
aumenta transitoriamente en el perodo perioperatorio y la adrenalina
plasmtica se mantiene sin cambios o disminuida. Esta reduccin en
la adrenalina con concentraciones inspiratorias de xenn de 30% y
50% se explica por el efecto analgsico del xenn [51;52;53].
Efectos analgsicos
En estudios comparativos entre xenn y N2O, se demostr que la
dosis de fentanyl necesaria para la anestesia con xenn es menor que
la que se requiere con N2O, y se concluye que el xenn es un potente
analgsico. En Japn en voluntarios humanos se examinaron las pro-
piedades analgsicas del xenn y N2O en concentraciones sub-
anestsicas. No encontrndose diferencia en el efecto analgsico entre
estos dos gases y en ambos grupos, la analgesia fue antagonizada con
naloxona [54].
Hgado y riones
No se han demostrado efectos sobre estos rganos ya que el xenn
no sufre ninguna biotransformacin y es eliminado en su forma origi-
nal y en su totalidad por el pulmn [55].
Toxicidad
Con exposiciones prolongadas, no se reporta toxicidad funcional,
bioqumica, hematolgica ni morfolgica. La agregacin plaquetaria
se incrementa con el xenn a dos atmsferas de presin [56].
Teratogenicidad
El xenn no causa efectos teratognicos, mutagnicos ni
embriotxicos en la reproduccin en humanos [57].
Hipertermia maligna
Estudios en animales, la exposicin al xenn no induce cambios
hemodinmicos ni metablicos; los niveles de catecolaminas
plasmticas, como indicativo de un episodio de hipertermia maligna,
se mantienen constantes [58]. Baur y colaboradores estudiaron los
efectos del xenn, halotano y cafena en pacientes susceptibles a hi-
pertermia maligna. El xenn no increment la contractura de ninguna
de las muestras de msculos susceptibles a hipertermia maligna, lo
247
que sugiere que el xenn en concentraciones por arriba del 70%, es
un anestsico seguro en pacientes susceptibles [59].
Induccin
El xenn produce una induccin ms rpida de la anestesia si se
compara con el sevoflurano [60]. Despus de la induccin con xenn
al 70% y O2 al 30%, en 12 voluntarios, se identificaron cuatro esta-
dios de la anestesia con xenn: 1) Parestesia e hipoalgesia, 2) euforia
y actividad psicomotriz aumentada, 3) analgesia y amnesia parcial y
4) anestesia quirrgica [61].
En la prctica clnica el nitrgeno deber ser lavado al inicio de la
induccin de la anestesia, aplicando altos flujos de oxgeno puro en
un perodo por lo menos de 5 minutos, acompandose de la admi-
nistracin de fentanilo (3 g/Kg), propofol (2 mg/Kg) y un relajante
muscular. Despus de la intubacin endotraqueal, el paciente ser
conectado a un sistema anestsico apropiado. La concentracin
hipntica de 40% a 45% de xenn ser establecida despus de 1.5
minutos, logrndose la concentracin deseada de 60% a 70% en
aproximadamente 8 minutos. Son recomendadas concentraciones del
70% mezcladas con el 30% de oxgeno ya que con cantidades mayo-
res puede existir retencin de cantidades considerables de gas en in-
testino y tejido graso. Una pequea dosis suplementaria de fentanilo
puede ser administrada antes de la incisin de la piel [14].
Monitoreo del xenn: Los diferentes mtodos disponibles se ba-
san en: el peso (espectrometra de masa), adsorcin de la luz UV,
conductividad trmica y cromatografa. La concentracin inspiratoria
y espiratoria del xenn se mide mediante espectrometra de masa. Sin
embargo, este equipo es costoso y se debe calibrar adecuadamente.
Para la vigilancia del grado de hipnosis durante la anestesia con xenn,
se examinan los cambios en ndice biespectral (BIS), en respuesta a
la incisin quirrgica. La anestesia con xenn como nico agente
inhalatorio demuestra que valores de 50 o menos en el ndice
biespectral no garantiza una adecuada hipnosis [63].
Debido a la alta densidad del gas su presencia puede alterar la pre-
cisin de ciertos flujmetros respiratorios, que han sido adaptados para
la administracin del gas. Goto y colaboradores estudiaron cuatro tipos
de flujmetros y determinaron que el rotmero o turbina fue el menos
afectado por el xenn, y el ms exacto para su uso clnico en la aneste-
sia con este gas. Los otros tipos de flujmetros requieren un proceso de
calibracin o compensacin del gas [64]. La baja solubilidad del xenn
permite una ms rpida emergencia que con el xido nitroso, la cual no
es alterada por la duracin de la anestesia [62].
En estudios de costo-beneficio con sistemas de flujos bajos
Luttropp y cols. determinaron que el costo promedio de xenn fue
de 65 dlares americanos en los primeros 15 minutos y 25 dlares
por cada hora siguiente de anestesia [65].
Posteriormente, en Japn, se realiz un anlisis del costo de la anes-
tesia con xenn en circuito cerrado, comparndose con isoflurano-N2O
en circuito cerrado, isoflurano-N2O en circuito semicerrado y
sevoflurano-N2O en circuito semicerrado, en pacientes ASA I, con una
duracin de la anestesia de 240 minutos. El costo de la anestesia con
xenn fue de 356 dlares, mientras que con las otras tcnicas el gasto
fue de 52, 94 y 84 dlares, respectivamente [66].
Debido a que el xenn es costoso y raro, el uso de este gas como
anestsico se justifica solamente si el desperdicio se reduce al mnimo.
Para ste propsito estn siendo utilizados sistemas de re-inhalacin
usando al mnimo el flujo de gas fresco. Se recomienda la administra-
cin del xenn al 70% usndose un flujo tan bajo como 0.5 L/min por
un perodo no mayor de 2 horas [67].
Con los actuales sistemas de reciclamiento aproximadamente el
70% al 90% de xenn liberado dentro del sistema puede ser recupe-
rado con una pureza aproximada del 90%. El oxgeno y el nitrgeno
forman parte de las impurezas.
248 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

El xenn, al ofrecer estabilidad cardiovascular, rpida induccin
y emersin, analgesia suficiente, efectos hipnticos en una mezcla
con el 30% de oxgeno, ausencia de metabolismo, ventilacin y fun-
cin pulmonar inalteradas, y ausencia de hipertermia maligna en
modelos animales susceptibles, hace que sea considerado como el
anestsico inhalatorio ideal; sin embargo tiene el inconveniente de su
difcil obtencin y por lo tanto un alto costo, lo que dificulta su acep-
tacin para la prctica anestsica de rutina.
A partir de septiembre de 1998, a ms de un siglo de su descubri-
miento, el xenn recibe un inters renovado por la comunidad Euro-
pea donde se han llevado a cabo estudios multicntricos en ciruga
peditrica, ginecolgica, ortopdica, ciruga plstica, ciruga
laparoscpica y en ciruga cardaca, y que han tenido como objetivo
la implementacin de un sistema anestsico controlado electrnica-
mente -sistema PhysioFlex (Drager)- que monitoriza continuamente
las concentraciones del gas dentro del circuito inhalatorio (las con-
centraciones del gas son determinadas por la conductividad del calor
o por caractersticas de la respuesta a la radiofrecuencia). Lamenta-
blemente debido a la complejidad de esta mquina, su costo, as como
el soporte tcnico, es elevado lo que ha impedido su venta y distribu-
cin en todo el mundo, limitndose su uso en Europa con propsitos
experimentales [68].
Conclusiones
El xido nitroso podr ser desplazado por el uso del xenn?
Esta es la duda o la reflexin sobre este nuevo gas utilizado en anes-
tesia. Su alto costo actual y su baja produccin hace poco factible su
incorporacin masiva al mercado anestesiolgico.
 Captulo 21 - Xenn: el anestsico del futuro?
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Efectos de los anestsicos sobre el sistema inmunitario
Nora R. Puig, Enzo Graziola, Gustavo Elena
Los procedimientos anestsicos tienen capacidad para mo-
dular la respuesta fisiolgica ante la ciruga, dado que los frmacos
utilizados, adems de producir anestesia, afectan diversas funciones
orgnicas, generando alteraciones cardiovasculares, respiratorias, di-
gestivas y neuroendocrinas. Los procedimientos anestsico-quirrgi-
cos tambin pueden modificar la homeostasis inmunolgica, debido
a que los sistemas nervioso, endocrino e inmune estn integrados ana-
tmica y fisiolgicamente y tienen capacidad para interactuar entre
ellos a travs de un gran nmero de molculas regulatorias comunes,
entre ellas los corticoides, neuropptidos y ciertos productos solu-
bles del sistema inmunitario (interleuquinas o citocinas) [1;2].
La respuesta del sistema inmunitario podr realizarse adecua-
damente slo si es posible la interaccin entre productos solubles y
diferentes tipos celulares, fagocitos (leucocitos polimorfonucleares
y monocito-macrfagos), linfocitos B y linfocitos T, entre otros [3].
Si bien la extensin del trauma quirrgico es el principal factor
involucrado en las alteraciones inmunitarias relacionadas con la ciru-
ga, tambin la modulacin de la inmunidad inducida por anestsicos
puede afectar la recuperacin de los pacientes sometidos a ciruga o a
procedimientos diagnsticos que requieran anestesia, as como sesgar
los resultados de un amplio rango de investigaciones en modelos expe-
rimentales [4;6]. Durante la anestesia general, as como en el perodo
posoperatorio, se han detectado alteraciones de diversos componentes
de la respuesta inmunitaria, tanto en el nmero de clulas como en su
funcionalidad, acompaados o no por cambios en la concentracin de
diversos factores solubles [1;7;8].
Los anestsicos pueden influir en la distribucin y funcin de
los leucocitos movilizados por estrs anestsico-quirrgico. El n-
mero y la proporcin de leucocitos en la sangre informan acerca del
estado de activacin del sistema inmune y del patrn de distribu-
cin de las clulas inmunes en el cuerpo. La llegada de los neutrfilos
al sitio de la lesin es fundamental y constituye una primera y efec-
tiva lnea de defensa del organismo. La migracin y recirculacin de
leucocitos permite a clulas de diferente especificidad, funcin y
experiencia inmune repoblar continuamente diferentes tejidos, in-
formarse en el sitio de la lesin, desarrollar la respuesta en los rga-
nos linfoides que drenan el sitio de la lesin quirrgica para luego
migrar con el fin de neutralizar el antgeno extrao y participar en
las reacciones de reparacin tisular. Al presente, diversas lneas ex-
perimentales intentan explicar los mecanismos involucrados en los
cambios en las poblaciones leucocitarias. En primer lugar se men-
cionarn algunas investigaciones que evalan el rol de las hormo-
nas del estrs y de los anestsicos en la redistribucin de los
leucocitos entre la sangre perifrica y los compartimientos linfoides.
Seguidamente se researn trabajos que ponen el acento en los cam-
bios en la tasa de muerte por apoptosis de neutrfilos y linfocitos
inducida por anestsicos o estrs quirrgico como responsables de
los cambios en los leucocitos de sangre perifrica.
El estrs induce un descenso del nmero de leucocitos en sangre
en ratas, ratones, conejos, caballos, primates y humanos, sugiriendo
Captulo 22
que este fenmeno de la redistribucin leucocitaria se ha conservado a
travs de la evolucin por su importancia adaptativa y funcional. El
aumento de los glucocorticoides en plasma durante el estrs se acompa-
a de un incremento en el nmero de neutrfilos en la sangre y de un
descenso significativo del nmero absoluto y relativo de linfocitos.
Con respecto a los linfocitos, no todas las poblaciones se modifican
por igual durante el estrs. Dentro de los 30 minutos de aplicado el
agente estresor se produce una disminucin en sangre del nmero de
linfocitos T helper, linfocitos T citotxicos, linfocitos B, natural killer y
monocitos del 40 al 70% de los valores basales. Dentro de las 3 horas
del cese del estmulo se recuperan lo valores basales [9].
Estos cambios seran inducidos por las modificaciones hormonales
que se producen durante el estrs, tales como catecolaminas y princi-
palmente glucocorticoides, como lo demuestra la disminucin de las
alteraciones en el nmero de leucocitos en sangre durante el estrs indu-
cido en animales adrenalectomizados [10]. Asimismo, en humanos, la
infusin de glucocorticoides produce cambios en la circulacin de los
linfocitos dentro de los minutos de iniciada. Dichos cambios son pro-
porcionales a las dosis administradas, afectando ms a los linfocitos T
que a los B y ms a los LT CD4 que a los LT CD8 [11].
Los cambios en los leucocitos relatados hasta este punto se refie-
ren a voluntarios despiertos. Sin embargo, durante el estrs anestsi-
co-quirrgico deben tambin ser considerados otros factores, pues en
esa situacin estn ejerciendo influencia, adems, las modificaciones
provocadas por la anestesia. Las drogas y procedimientos anestsicos
no slo ejercen un efecto directo sobre los componentes del sistema
inmune sino tambin un efecto indirecto a travs de los cambios in-
ducidos en el sistema neuroendocrino, fundamentalmente sobre el sis-
tema nervioso simptico y sobre el eje hipotlamo-hipfisis-
suprarrenal [2].
En 1980, Rem y col. [12] demostraron que el hemograma
intraquirrgico de pacientes que reciban anestesia inhalatoria, pre-
sentaba una elevacin de los neutrfilos y monocitos circulantes. Con
anestesia peridural las modificaciones en el nmero de granulocitos
fueron menos evidentes, y esto se correlacion con la menor eleva-
cin de los niveles de cortisol en plasma en los pacientes que reciban
peridural. Nuestro equipo de investigacin, comparando dos tcnicas
anestsicas, TIVA vs. inhalatoria, en pacientes sometidos
colecistectoma por videolaparoscopa, observ que el cortisol se elev
en el intraoperatorio slo en el grupo que recibi anestesia inhalatoria
aun cuando los valores no superaron el doble del valor normal. No se
observaron diferencias estadsticamente significativas entre ambos
grupos en los valores absolutos de leucocitos, neutrfilos y linfocitos
T y B [13].
En otro grupo de experiencias se ha demostrado que los anestsicos
y el trauma quirrgico desencadenan cambios en la tasa de apoptosis de
los leucocitos. La apoptosis es un proceso fisiolgico de muerte celular,
fundamental para el organismo, que permite regular el nmero de clu-
las y eliminar clulas agotadas, seniles o innecesarias, sin que se pro-
duzca una respuesta inflamatoria. El proceso de apoptosis se descubri
252 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
en 1972 y fue dominio de estudios histolgicos hasta finales de los aos
80. A principios de los 90 se caracterizaron los mecanismos genticos y
moleculares involucrados [14;15].
El proceso de apoptosis se lleva a cabo en condiciones fisiolgicas
o patolgicas, e implica gasto de ATP. Existen dos vas principales que
pueden llevar a la apoptosis: la induccin positiva o externa por un
ligando unido a los receptores especficos de la membrana plasmtica y
la induccin negativa o interna que ocurre por prdida de la actividad
supresora de mecanismos intracelulares. La induccin positiva involucra
ligandos que transducen al interior una seal que interaciona con una
porcin intracelular del receptor denominada dominio de muerte. La
induccin negativa se produce por prdida de la actividad supresora a
cargo de una familia de protenas especficas, relacionadas con la
mitocondria. Como consecuencia desde la mitocondria se libera
citocromo C que dispara la actividad de proteasas (caspasas), enzimas
encargadas de ejecutar la apoptosis [16].
Actualmente se considera que al aumento del nmero de
neutrfilos constituye una respuesta adecuada en el perodo inicial
del posoperatorio, debido a que los neutrfilos juegan un papel crucial
en las defensas del husped. Pero una funcin exagerada o prolon-
gada de los neutrfilos con infiltracin inapropiada de la herida y
activacin de sus funciones puede causar dao en los tejidos afecta-
dos y modificar la respuesta inflamatoria sistmica. En este dao
estara involucrada la liberacin de metabolitos reactivos de oxge-
no, metaloprotenas y citocinas proinflamatorias. La apoptosis mo-
dulara la respuesta inflamatoria de los neutrfilos, y una demora o
insuficiente respuesta de apoptosis ha sido asociada a enfermeda-
des proinflamatorias tal como el sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica [17]. Inicialmente la neutrofilia es atribuida a una libera-
cin aumentada de neutrfilos inmaduros dentro de la circulacin,
pero a las 24 horas del posoperatorio la apoptosis espontnea est
marcadamente reducida an luego de procedimientos de ciruga elec-
tiva. Se sabe que la interleucina 6 (IL-6) contribuye en forma signi-
ficativa a la sobrevida de los neutrfilos [18]. Este fenmeno de la
inhibicin de la apoptosis de los neutrfilos en el posoperatorio tie-
ne relacin con la extensin de la lesin quirrgica y con el tipo de
anestesia administrada [19]. En cirugas electivas de reemplazo to-
tal de cadera se ha encontrado una inhibicin significativa de la tasa
de apoptosis de los neutrfilos, que comienza a la hora de la inci-
sin quirrgica y se mantiene al menos hasta 24 horas despus de la
ciruga, mientras que en las cirugas que implican poca lesin de
tejidos, como la ciruga de cataratas, no se observan cambios en la
tasa de apoptosis de los neutrfilos.
La administracin de anestesia peridural en cirugas de cadera y
rodilla tambin mostr capacidad para inhibir la apoptosis de
neutrfilos en el perodo posoperatorio [20].
En contraste, los estudios in vitro exponiendo linfocitos
perifricos a isoflurano y sevoflurano demostraron que esos
anestsicos inducen apoptosis de manera dosis y tiempo dependien-
te, por lo que la linfopenia postoperatoria sera en parte causada por
apoptosis [21]. Este fenmeno se ha observado principalmente en
procedimientos con trauma quirrgico extenso bajo anestesia gene-
ral y se atribuye a una desregulacin del sistema de control interno
del fenmeno de apoptosis, as como a la alteracin de la funcin de
otros factores apoptticos y antiapoptticos [22;23]. Al estudiar la
influencia de la modificacin de los procesos de apoptosis en la
linfopenia que ocurre en el posoperatorio inmediato, se comprob
que en cirugas electivas del abdomen en pacientes a los que se les
administraba isoflurano se generaron perturbaciones intracelulares
que resultaron en una tasa mayor de apoptosis de los linfocitos aso-
ciada a la desregulacin del sistema Fas FasL [22;23]. En otras ex-
periencias se ha encontrado relacin entre el aumento de la apoptosis
con tenores sanguneos elevados de IL-10 [24], as como asociacin
entre la produccin de especies reactivas al oxgeno y la disrupcin
del potencial transmembrana de la mitocondria, con alteracin del me-
tabolismo energtico de la misma, que podra estar relacionado con au-
mento de la prdida de linfocitos por elevada tasa de apoptosis [25].
Al estudiar la influencia de los anestsicos voltiles sobre los
procesos de apoptosis en tejidos no vinculados al sistema
inmunitario, se observ in vitro que drogas como el halotano y el
isoflurano producen una disminucin importante de la apoptosis
inducida por beta adrenrgicos de los cardiomiocitos ventriculares.
Esta disminucin de la tasa de apoptosis es principalmente mediada
por la modulacin de homeostasis del calcio intracelular y la inhibi-
cin de la caspasa-9 [17;26]. En resumen, las evidencias sugieren la
ciruga y anestesia general interactan y participan en la inhibicin
de la apoptosis que juega un rol principal en los cambios
posoperatorios detectados en el nmero y las funciones de los
neutrfilos. Asimismo, tanto la ciruga como la anestesia general
induciran apoptosis excesiva en los linfocitos perifricos circulan-
tes, contribuyendo a la linfopenia del perodo posoperatorio.
Una pregunta que surge respecto de la influencia de los
anestsicos voltiles sobre la apoptosis es si afectarn la apoptosis
de los trabajadores de quirfanos debido a la exposicin crnica. A
fin de investigar este punto se realizaron estudios en la apoptosis de
los neutrfilos y no hubo discrepancias entre la tasa de apoptosis de
los neutrfilos de trabajadores expuestos y la de los voluntarios no
expuestos. Adems no se encontr diferencia entre el personal auxi-
liar de quirfano y los anestesilogos, lo que permiti concluir que
la exposicin a dosis bajas en forma crnica a anestsicos voltiles
no inhibe en forma significativa la tasa de apoptosis de los neutrfilos
en personas que trabajan en quirfanos [27;29].
A pesar de las evidencias experimentales y de investigacin ex-
puestas, el papel que juegan los agentes anestsicos debe ser ms
profundamente investigado a fin de determinar su influencia en la
respuesta inflamatoria e inmunitaria y en las alteraciones periope-
ratorias de la respuesta inmune. Es por ello que la experimentacin
en modelos animales puede aportar informacin acerca de la modula-
cin de la respuesta inmune. Los modelos experimentales permiten
simplificar el abordaje de problemas complejos, como lo es la
interaccin entre anestesia, procedimiento quirrgico, dolor y siste-
ma inmunitario. Sin embargo, los aportes generados deben ser cuida-
dosamente evaluados, as como tambin deben ser considerados los
riesgos de la extrapolacin de resultados experimentales a situacio-
nes diferentes de las del laboratorio.
Al momento de iniciar esta lnea de trabajo nuestro laboratorio
tena experiencia en el estudio de mecanismos bsicos de la inmuni-
dad en ratones. En un primer bloque de experiencias nuestro grupo
comenz el estudio en un modelo sin ciruga del efecto del halotano
sobre la respuesta inmunitaria a un antgeno en particular. Bsica-
mente se eligi un antgeno que no fuera infeccioso, pero que fuera
capaz de estimular una respuesta global del sistema. El antgeno
elegido fue una suspensin de glbulos rojos de carnero (GRC) que
permiten evaluar la respuesta de las clulas fagocticas y la capaci-
dad de produccin de anticuerpos (que implica la correcta funcin
tanto de los linfocitos T como de los linfocitos B). En experiencias
realizadas por Besedovsky y colaboradores, investigadores de la
regulacin neuroendcrina de la respuesta inmunitaria, se compro-
b que la inoculacin de GRC, a pesar de no implicar infeccin, es
identificada por el organismo como una amenaza, y estimula, en
consecuencia, al eje hipotlamo-pituitario-adrenal [30]. En otros
trabajos experimentales se determin que la buena respuesta del
organismo a GRC contribua a poder certificar la salud del siste-
ma inmunitario [31]. Junto a otras determinaciones, la respuesta a
GRC ha sido usada para evaluar la potencial inmunotoxicidad de
frmacos y compuestos qumicos en modelos animales [32].
 Captulo 22 - Efecto de los anestsicos sobre el sistema inmunitario
Las situaciones clnicas frente a la anestesia y la ciruga pueden
ser diversas. Un paciente puede llegar al momento de la ciruga con
una infeccin, o puede ponerse en contacto con grmenes durante el
acto quirrgico (por ejemplo por extravasacin de los mismos du-
rante la ciruga) o bien puede infectarse, por diversos motivos, en el
posoperatorio. En la definicin de nuestro modelo experimental,
adems de la eleccin del antgeno, debimos considerar y fijar el
momento en que los animales lo recibiran. Es as que se comenz
con un modelo simple: los animales recibieron una dosis de antgeno
por va intraperitoneal, inmediatamente antes de comenzar la anes-
tesia con halotano durante 40 minutos (tiempo suficiente para una
ciruga de baja complejidad en el hombre). Los animales no fueron
sometidos a maniobras quirrgicas.
Como nuestro estudio evalu funciones de las clulas del sistema
inmunitario tales como fagocitosis, capacidad de proliferacin y se-
crecin de anticuerpos, as como la histopatologa del bazo, hgado
y rin, fue importante seleccionar cuidadosamente un mtodo de
eutanasia que permitiera una ptima viabilidad de las clulas y
representatividad de los tejidos a estudiar. Nuestro grupo sigui las
recomendaciones para experimentacin animal [33;35], y las que se
establecen para el uso de animales en la evaluacin de toxicidad de
sustancias y drogas [36] que tienden a disminuir el estrs y el sufri-
miento en los animales. As, se debieron considerar diversas alter-
nativas. El primer mtodo recomendado, la inyeccin de pentobarbital
de sodio, no result apropiado ya que causa esplenomegalia
congestiva y deja residuos en los tejidos, que impediran la funcin
normal de las clulas. Tambin se consider como mtodo de euta-
nasia la inhalacin de dixido de carbono, usada comnmente para
roedores, que, si bien no deja residuos en los tejidos, fue descartada
porque puede causar cambios celulares asociados con hipoxia, que
tambin interferirn en la evaluacin de funciones celulares.
Se eligi, entonces, la dislocacin cervical, mtodo usado tambin
en la investigacin en neuroendocrinologa, ya que es el mtodo de eu-
tanasia con menor probabilidad de afectar al sistema inmune. La dislo-
cacin cervical induce una rpida prdida de conciencia, como es un
mtodo fsico no deja residuos en los tejidos, puede ser llevada a cabo
rpidamente, es segura y efectiva. En todos los casos la dislocacin
cervical fue realizada por una persona adecuadamente entrenada.
En la primera serie de experiencias verificamos que luego de
una exposicin a halotano las clulas fagocticas de ratones
anestesiados haban disminuido su funcin inmediatamente despus
de la anestesia y que la funcionalidad se haba recuperado a las 24
horas de la anestesia [37]. Sin embargo, cinco y seis das despus de
la anestesia encontramos disminuido el nmero de clulas produc-
toras de anticuerpos. Llam la atencin que la produccin de
anticuerpos estuviera modificada an varios das despus de la anes-
tesia. Estos resultados, en cierto modo, confirmaban la idea que la
anestesia, an en modelos sin ciruga poda ser asociada con
inmunosupresin.
En una experiencia posterior comprobamos que reexposiciones
a halotano, sorprendentemente, aumentaron la respuesta de
anticuerpos [38]. Una de las hiptesis consideradas en ese momen-
to especulaba acerca de la posibilidad de que ese aumento de res-
puesta luego de la reexposicin a halotano se relacionara con
alteraciones inducidas por halotano sobre el sistema inmunitario que
favorecieran las reacciones autoinmunes, como las que se producen
en la hepatitis por halotano [39].
En ese momento se comenz el anlisis de las causas por las
cuales los anestsicos, que se metabolizan y son depurados del or-
ganismo, generan cambios en la respuesta inmunitaria, no slo in-
mediatos, sino que se pueden detectar varios das despus de la
administracin del anestsico.
253
Siguiendo diferentes esquemas experimentales verificamos que
la respuesta de anticuerpos contra GRC se modifica al variar las
condiciones de administracin del anestsico, y que los cambios
fueron mayores al administrar halotano bajo condiciones que favo-
recieran el metabolismo oxidativo, es decir, al vaporizarlo con ox-
geno 100% [40].
En un paso posterior comparamos los efectos de halotano,
sevoflurano e isoflurano vaporizados en O2 al 100%. Comproba-
mos que haba una relacin directa entre la intensidad de los cam-
bios en la respuesta inmunitaria mediados por el anestsico y la tasa
de metabolizacin de cada droga. Los cambios ocasionados en la
respuesta a GRC fueron mayores para halotano, intermedios para
sevoflurano y no se verificaron alteraciones en los animales trata-
dos con isoflurano [42;42].
En experiencias con sevoflurano, tres das despus de la ltima
exposicin al anestsico se verificaron alteraciones en las poblacio-
nes de leucocitos de sangre perifrica: el nmero de leucocitos y
linfocitos en circulacin fue menor, y en los animales anestesiados
una sola vez se produjo un aumento de neutrfilos. Se ha documen-
tado que los anestsicos inhalatorios, an en situaciones no quirr-
gicas, pueden cambiar el perfil de leucocitos circulantes, mediando
cambios en las molculas de adhesin involucradas en la
redistribucin de las poblaciones celulares de la sangre perifrica
hacia los rganos linfoides [9;43], alteraciones en la tasa espont-
nea de apoptosis de clulas inmunolgicas [23;45] o variaciones en
la hemodinmica microvascular [45;46].
Dado que en situaciones quirrgicas los antgenos pueden acce-
der al organismo por va intraperitoneal, se analiz el efecto de
halotano y sevoflurano sobre las diferentes poblaciones linfoides
del bazo, rgano encargado de la respuesta inmunitaria cuando el
antgeno penetra por esa va o por va endovenosa. Se estudi el
nmero de linfocitos T que ayudan en la respuesta inmunitaria
(TCD4, colaboradoras o helpers), de linfocitos TCD8, responsa-
bles fundamentalmente de respuestas citotxicas, la proporcin en-
tre TCD4/ TCD8 y el nmero de linfocitos B, involucrados tras
diversas interacciones celulares, en la produccin de anticuerpos.
En este modelo estudiamos si despus de la exposicin al anestsi-
co se verificaban cambios en las poblaciones celulares. Los animales
anestesiados con halotano tuvieron un nmero menor de linfocitos co-
laboradores (TCD4), crticos para la regulacin de la respuesta
inmunitaria, y de clulas B [47]. Una nica dosis de sevoflurano dismi-
nuy el nmero de linfocitos B, mientras que an varias exposiciones a
sevoflurano no afectaron a los linfocitos TCD4 y TCD8 [48]. De estas
experiencias podemos concluir que, an tres das despus de la aneste-
sia con halotano, se observan cambios en las poblaciones de linfocitos
que son diferentes y de mayor magnitud que los que se producen luego
de la administracin de sevoflurano.
Para estos anestsicos se verific que en momentos alejados de
la anestesia la funcin de las clulas fagocticas fue comparable a la
de los animales no anestesiados. Asimismo, al estudiar la capacidad
de los linfocitos para multiplicarse luego de ser estimulados por
sustancias extraas in vitro comprobamos que la respuesta
linfoproliferativa, crtica para el buen funcionamiento del sistema
inmunitario, no cambi en los animales expuestos a anestsicos
(halotano y sevoflurano). Otro aspecto de la inmunidad mediada
por clulas, la reaccin de hipersensibilidad retardada, tambin se
mantuvo sin cambios en los animales anestesiados.
Los anestsicos inhalatorios comparten su mecanismo de accin
anestsica y pueden producir alteraciones transitorias y reversibles de
diversas funciones celulares o causar toxicidad aguda o crnica como
resultado de su biotransformacin. Adems, el funcionamiento hepti-
co puede ser afectado por el flujo sanguneo heptico durante la aneste-
sia, el aumento de la concentracin intracelular de calcio y la
254 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
biotransformacin del anestsico [49]. El sevoflurano es menos
hepatotxico que el halotano, aunque recientemente se han comunicado
algunos casos de disfuncin heptica despus de la anestesia con
sevoflurano [50;51]. Con respecto a la funcin renal despus de la anes-
tesia inhalatoria, se sabe que depende de la hemodinmica sistmica, de
la distribucin del flujo sanguneo al rin y de la sensibilidad tubular
al fluoruro, que es uno de los metabolitos del sevoflurano implicado en
los estudios de toxicidad [52]. La pregunta que surgi a continuacin
fue: Los cambios en la respuesta inmunitaria se debern a alteraciones
primarias sobre el sistema inmunitario o en realidad el anestsico est
modificando tambin a otros sistemas del organismo que pueden, ade-
ms, afectar al sistema inmunitario?
Por ello se encararon estudios de inmunotoxicidad [41;42;47]
en animales anestesiados y en controles sometidos a las mismas ma-
nipulaciones, pero no anestesiados. Se compar el efecto de una o
tres dosis de halotano y sevoflurano (administrados una vez por se-
mana). Se estudi la variacin del peso de los animales, la composi-
cin celular de la sangre perifrica, la histopatologa del hgado,
rin y rganos linfoides, as como la funcionalidad heptica y re-
nal en muestras de suero. Los estudios se realizaron inmediatamen-
te antes y despus de la anestesia, a las 24 horas y despus, cada 2
das hasta el da 10 post anestesia.
Los estudios de histopatologa incluyeron la evaluacin de la
celularidad y arquitectura de los rganos. Asimismo, para evaluar
posible toxicidad de halotano y sevoflurano en suero se midi la
actividad de enzimas que evidencian dao del hepatocito:
transaminasa glutmico pirvica (TGP) y glutmico oxaloactica
(TGO), colinesterasa para evaluar reserva heptica y fosfatasa
alcalina para evidenciar colestasis. La funcin renal se evalu a tra-
vs de la uremia y creatininemia.
Luego de esta serie de experiencias se verific que ninguno de
los anestsicos afectaba el perfil de parmetros funcionales hepti-
cos y renales, y que la exposicin nica o mltiple a los anestsicos
no produjo alteraciones histopatolgicas en los rganos estudiados
[41;42;47;48]. La nica excepcin la constituy el efecto de la
reexposicn a halotano sobre el hgado de los animales, ya que el
grupo tratado mostr degeneracin grasa de grado leve y disminu-
cin de la capacidad de peroxidacin de lpidos [47].
Los estudios de inmunotoxicidad para halotano tambin inclu-
yeron el anlisis del efecto del anestsico sobre la fertilidad de hem-
bras que fueron anestesiadas tres veces, una por semana. No se
encontraron cambios atribuibles al anestsico en el nmero de das
que las hembras demoraban en prearse ni en el nmero de cras
que nacieron, pero s se verific una disminucin del nmero de
cras que llegaba viva al destete entre las ratonas tratadas con
halotano antes de la preez. En el paso siguiente se estudi la res-
puesta inmunitaria contra GRC de las cras en dos momentos: al
destete y al llegar a la pubertad (50 das despus del nacimiento) y
se verificaron menores respuestas de anticuerpos en las cras hijas
de hembras anestesiadas [53]. Debido a limitaciones en el bioterio y
al gran nmero de animales necesarios, al presente queda pendiente
en nuestro laboratorio realizar estudios similares utilizando sevoflurano.
En lneas generales podemos concluir que sevoflurano es un anes-
tsico seguro para estudios experimentales en el ratn an en es-
quemas de anestesia reiterada. Sin embargo, sevoflurano es capaz
de modular ciertos aspectos de la regulacin de la respuesta inmu-
ne, aunque los efectos son de menor intensidad que los causados
por la anestesia con del halotano. En este sentido, se debe tener en
cuenta que varios das despus de la exposicin nica o mltiple a
sevoflurano o halotano, los animales no demuestran haber recupe-
rado sus niveles normales de respuesta. En consecuencia, sugeri-
mos que en la eleccin de un mtodo o agente anestsico tambin
deberan tenerse en cuenta sus propiedades inmunomoduladoras.
La investigacin fisiolgica o farmacolgica en modelos ani-
males implica procedimientos anestsicos y analgsicos, procedi-
mientos quirrgicos o tratamientos que pueden generar dolor, agudo
o crnico. Ms all de las consideraciones ticas, debe tenerse en
cuenta que, en realidad, la respuesta medida, cualquiera sea
(funcionalidad cardaca, velocidad de depuracin de una droga, ca-
pacidad de respuesta inmunitaria, funcionalidad heptica, calidad
de cicatrizacin, etc.) ser la resultante de la interaccin entre el
proceso en estudio y la respuesta del organismo a la situacin de
estrs quirrgico, dolor y biotransformacin de las drogas emplea-
das en los diferentes procedimientos. Dicha interaccin puede ses-
gar los resultados de una amplia variedad de estudios, por lo que se
deben emplear los grupos experimentales controles ms adecuados
y describir minuciosamente los procedimientos y drogas utilizadas
para proveer anestesia y analgesia.
Dado que el estrs anestsico-quirrgico produce modificacio-
nes neuroendocrinas, metablicas e inmunolgicas, a las que tam-
bin contribuyen las drogas y tcnicas anestsicas, recientemente
nuestro grupo encar investigaciones clnicas. Bsicamente se ana-
lizaron parmetros de la respuesta autonmica por medio de la
perfomance hemodinmica, los movimientos de los leucocitos de
sangre perifrica, los niveles de cortisol y prolactina como
indicadores de cambios endocrino-metablicos y los niveles de IL-6
dado su rol en la inflamacin.
Una lnea de trabajo compar las repercusiones de la anestesia total
endovenosa (propofol- remifentanilo) o inhalatoria (propofol-fentanilo
e isoflurano) en colecistectoma por videolaparoscopa, ciruga de limi-
tada agresin tisular, analizando los niveles basales y la evolucin hasta
el da 7 post-ciruga. Bsicamente se detectaron modificaciones en las
variables estudiadas entre los diferentes momentos anestsico-quirr-
gicos: preoperatorio, intraoperatorio, 1 y 7 da post operatorio. Ade-
ms se verificaron diferencias entre los grupos tratados con distintos
anestsicos en el intraoperatorio y en el 1er da del posoperatorio. Se
verific menor activacin neuroendocrina por anestesia endovenosa, y
en ambos esquemas anestsicos, bajo nivel de IL-6 acorde con escaso
trauma quirrgico [13;54].
En otra investigacin clnica se evaluaron las condiciones de
intubacin, la respuesta cardiovascular a la intubacin y diversos com-
ponentes de respuesta inflamatoria y hormonal frente a dos mtodos
de anestesia intravenosa total, midazolam-ketamina-fentanilo versus
midazolam-remifentanilo. Se evaluaron pacientes sometidos a ciru-
ga abdominal y se registraron las variables en diferentes momentos
anestsico quirrgicos: antes de la induccin, post intubacin y al
final del procedimiento. Las condiciones para la intubacin y la
extubacin fueron similares para ambas tcnicas, pero este estudio
sugiere que el remifentanilo proporcion mejor estabilidad
hemodinmica y neuroendocrina, as como cambios menores en los
niveles de leucocitos. La induccin de anestesia con midazolam-
remifentanilo, modulara la respuesta neurohumoral de estrs y po-
dra, indirectamente, ejercer menores efectos proinflamatorios que la
anestesia con midazolam-ketamina-fentanilo [55;56].
A partir de estas lneas experimentales podemos concluir que, si
bien el trauma quirrgico es el principal factor involucrado en los
cambios neuroendocrinos relacionados con la ciruga, los diferentes
procedimientos anestsicos pueden ejercer efectos inmunomodu-
latorios en la respuesta a la ciruga, principalmente en el perodo
perioperatorio. En consecuencia, sugerimos que en la eleccin de
agentes anestsicos o sedantes, ya sea para uso quirrgico o en uni-
dades de cuidados intensivos, se deben tener en cuenta, en lo posi-
ble, sus propiedades inmunomodulatorias.
 Captulo 22 - Efecto de los anestsicos sobre el sistema inmunitario
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Procana intravenosa: Pasado o futuro en Anestesiologa?
Luciano A. Gmez, Liliana M. Gianchino
Introduccin
La procana ejerce actividad anestsica local cuando es apli-
cada en la proximidad de las fibras nerviosas y acta como comple-
mento de la anestesia general cuando es administrada en infusin
intravenosa (IV) [1]. Desde la Segunda Guerra Mundial los
anestesilogos argentinos incursionamos en desarrollar tcnicas
anestsicas utilizando procana IV, prctica que gradualmente fue per-
diendo adeptos, fundamentalmente por la falta de promocin comercial
y cientfica de este frmaco. Estudios experimentales recientes mues-
tran que la procana posee acciones neuroprotectoras, ejerciendo blo-
queo de los receptores al N-metil-D- aspartato (NMDA) y de la liberacin
intracelular de calcio, desarrollando acciones especficas sobre el siste-
ma lmbico y sobre la recaptacin de aminas bigenas. Estos hallazgos
junto al descubrimiento de actividad anestsica y antiarrtmica prolon-
gada de uno de sus metabolitos, ofrecen un nuevo marco terico para su
utilizacin racional. Sus ventajas incluyen metabolismo rpido y
predecible, acciones analgsicas, anticonvulsivantes, antiarrtmicas y
potenciacin de los agentes anestsicos, cualidades altamente desea-
bles en un agente anestsico, proponiendo reevaluar su lugar dentro de
la anestesiologa actual. Durante la presente revisin, nos limitaremos a
los mecanismos de accin, metabolismo y efectos de la procana admi-
nistrada por va intravenosa, remitiendo al lector interesado en su utili-
zacin como anestsico local a textos especializados en este tema.
Historia del uso de la procana como
anestsico intravenoso
El uso de la procana en infusin IV continua, comienza en Estados
Unidos con J. Lundy en 1942, quien describe por primera vez su uso
como coadyuvante en la anestesia general. La demostracin que la
procana IV era capaz de inhibir las arritmias cardacas producidas por
la estimulacin mecnica del corazn en 1946 [2], abri el camino para dosis habituales de procana (0.25-0.8 mg.Kg-1.min-1). Las cambios eco-
su empleo como anestsico general IV. En su experiencia con 1500 pa-
cientes, Fraser [3] not que la administracin de procana, reduca los cios de los agentes inhalatorios lo que ha hecho que desde este punto
requerimientos del agente inhalatorio, la frecuencia de aparicin de
arritmias y mejoraba la analgesia postoperatoria. Edmonds y col.
[4] comunican disminucin de la reactividad de la va area, analgesia
postoperatoria y menor cantidad de secreciones. A comienzo de la dca-
da de los 40, los mdicos estadounidenses mostraron gran inters en la
procana IV, comunicando su utilidad como antiarrtmico, en el trata-
miento de las reacciones alrgicas y como analgsico, investigndose
su accin sobre el sistema nervioso central y la placa neuromuscular. En
1943, con la disponibilidad de la lidocana, la procana fue desplazada
de su aplicacin en la anestesia local y regional. No queda claro la razn
del abandono de la procana IV por esta comunidad mdica, lo que pro-
bablemente se deba a una creciente disponibilidad de anestsicos
inhalatorios (p. ej., halotano, enflurano, etc.), al requerimiento de una
venopuntura independiente para su mejor administracin (en una poca
previa al advenimiento de las cnulas de tefln, [Abbocath]) y al te-
mor por las complicaciones ms llamativas, tanto por sobredosis, como
por administracin inadvertida (convulsiones, hipotensin) [1].
Captulo 23
La Segunda Guerra Mundial dificult la provisin a la Argenti-
na de los anestsicos inhalatorios (producidos por los pases en con-
flicto), incentivando la bsqueda de tcnicas alternativas a la
anestesia inhalatoria. En 1948, Bluske Castellanos y Arans, retoman
las experiencias previas, obteniendo efectos teraputicos tiles con
la asociacin procana-tiopental sdico. A partir de ese momento
surge un renovado inters por el frmaco en latinoamrica, Rusia y
China. Los trabajos multicntricos realizados por el Dr. Jaime
Wikinski y col., que exploraron los mecanismos de accin, metabo-
lismo y efectos adversos del frmaco [1], ameritaron la adjudica-
cin en 1975, del Premio de la Academia Nacional de Medicina de
Argentina. Actualmente el uso de procana IV durante la anestesia
general se mantiene en Argentina (utilizndose aproximadamente
250.000 dosis anuales), pases limtrofes, China y Rusia.
Costo/efectividad/beneficios
Una de las caractersticas ms favorables de la procana es su
rpido metabolismo, fundamentalmente por la pseudocolinesterasa,
lo que lleva a una rpida finalizacin de su efecto una vez suspendida
la infusin, independientemente de la duracin de sta (vida media
sensible al contexto corta), lo cual permite infusiones prolongadas,
sin riesgo de acumulacin, a diferencia de lo que ocurre p. ej., con la
lidocana [1;5]. Las ventajas farmacocinticas de este metabolismo
han incentivado a la industria farmacutica al desarrollo de frmacos
que posean esta va de eliminacin p. ej., succinilcolina y mivacurio.
Los efectos adyuvantes de la procana producen reduccin de los
requerimientos de narcticos y agentes inhalatorios en el intraoperatorio.
No existen mediciones experimentales de estos efectos, pero la expe-
riencia general indica que sta puede oscilar entre el 25-40% con las
nmicos en nuestro pas, han incrementado excesivamente los pre-
de vista, se haya renovado el inters por el uso de la procana como
adyuvante anestsico.
Ventajas comprobadas del uso de procana como
adyuvante en la anestesia general
- Rpido comienzo y finalizacin de accin.
- Economa.
- Excelente tolerancia del tubo endotraqueal y a la realizacin de
maniobras sobre la va area y digestiva (fibrobroncoscopas,
esofagoscopas, etc.).
- Adecuada para el paciente ambulatorio.
- No acta como factor promotor de nuseas o vmitos.
- Estabilidad cardiovascular.
- Efectos antiarrtmicos.
- Accin anticonvulsivante [6].
- Extensin de sus efectos ms all de la finalizacin de su
infusin.
258 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

- No posee efectos irritantes sobre el endotelio vascular (no - No se halla establecida su dosificacin y seguridad en nios.
produce flebitis, ni dolor durante su administracin). Es til
para calmar el dolor producido por frmacos IV que produ-
cen irritacin del trayecto venoso (p. ej., propofol).
- No contaminante para el ambiente quirrgico.
- Mnima o ausencia de toxicidad fetal, lo que la hace apro-
piada para la anestesia general para intervenciones en pa-
cientes embarazadas y en operacin cesrea.
- Mejor analgesia postoperatoria [4].
- Emergencia y despertar suave de la anestesia, sin excita-
cin, con menor rechazo del tubo endotraqueal hasta lograr
una recuperacin adecuada para la extubacin y, de acuerdo
a lo referido por los pacientes, induccin de sueos placen-
teros en el intraoperatorio [4].
- Reduccin de las secreciones [4].
Fig. N 1: Estructura de la molcula de procana. Se compone
de 3 porciones fundamentales: El grupo amino terciario se comporta
Ventajas potenciales (Se incluyen aquellas que no han
como una base (aceptor de protones) y al hallarse protonado favorece
sido refrendadas por ensayos experimentales)
la hidrosolubilidad de la molcula (porcin hidroflica). El grupo
- Reduccin del costo transoperatorio.
aromtico le confiere las caractersticas lipoflicas a la molcula.
- Reduccin de los requerimientos anestsicos.
La unin intermedia (grupo ster) constituye el sitio de hidrlisis,
- Efectos organoprotectores (cerebral, cardaco, etc.).
favorecida por la accin de las esterasas.
- Aceleracin de la recuperacin anestsica, al combinar
frmacos que sufren diferentes vas de finalizacin de su
efecto (eliminacin respiratoria, redistribucin, metabolis- Farmacocintica
mo heptico, hidrlisis por la pseudocolinesterasa, etc.) [7].
Relacin estructura-actividad
Desventajas La procana es un aminoster (Fig. N 1), con un peso molecular
- Al producir vasodilatacin, su administracin IV se acompaa de 263,30. En solucin acuosa existe un equilibrio entre la forma
de sangrado en napa dosis dependiente. bsica no cargada (procana) y la cargada (protonada) (procana-
- Precipita en presencia de tiopental sdico, fenitona y otros agen- H+) (Fig. N 2). El pKa de la procana, el pH en la cual las cantida-
tes IV. des de procana cargada y no cargada son iguales, es de 8.9. El pH
- Para la induccin y mantenimiento de la anestesia debe aso- del medio que rodea al frmaco influencia su actividad, modifican-
ciarse necesariamente con otros agentes. do la proporcin droga bsica/cargada. La mayor proporcin de droga
- Administrada sin premedicacin u otros agentes en el paciente no cargada favorece la unin a protenas, y su capacidad para atra-
despierto puede provocar sensaciones desagradables como dis- vesar las membranas biolgicas. Dado el elevado pKa de la procana
foria, mareos, o reacciones psiquitricas. coexisten, a pH fisiolgico, importante cantidad de base y de catin
- La sobredosificacin produce convulsiones, hipotensin y de- con relacin catin/base a pH 7.4 de 32/1. La menor proporcin de
presin cardiovascular. procana base disponible para atravesar membranas biolgicas se
- Produce depresin de la conduccin intraventricular, no es acon- haya compensada por la elevada cantidad de molculas circulantes
sejable su administracin en pacientes con lesiones graves de dentro del rango teraputico (0.05-0.1 moles/litro) y por su baja
las vas de conduccin intracardaca [8]. unin a protenas (aproximadamente un 5%).

Fig. N 2: Efecto del pH sobre la ionizacin de la procana. La mayor o menor concentracin de protones determina la proporcin de
procana cargada (catinica) versus no cargada (base). Debido a su alto pKa, al pH fisiolgico solamente 1/32 de las molculas se hallan en
la forma no cargada, con alta liposolubilidad y facilidad para atravesar membranas biolgicas. Una vez que han penetrado las molculas de
procana, el bajo pH intracelular favorece su disociacin y permanencia dentro de la clula (atrapamiento intracelular) lo que podra
explicar la prolongacin de sus efectos ms all de su desaparicin del torrente sanguneo. El dietilaminoetanol (DEAE), su metabolito
activo, con un pKa de 10.2, sufre las mismas variaciones dependiendo del pH y se ha postulado que su atrapamiento intracelular podra
favorecer efectos prolongados.
 Captulo 23 - Procana intravenosa: Pasado o futuro en Anestesiologa?
Metabolismo y distribucin
La procana es rpidamente metabolizada principalmente por la
pseudocolinesterasa (EC 3.1.1.8) con una vida media beta de 4 a 8
minutos [1;9]. Son sinnimos de pseudocolinesterasa: butirilcolines-
terasa, colinesterasa no especfica, colinesterasa plasmtica, encontrn-
dose esta enzima principalmente en el plasma y en menores
concentraciones en el hgado, sistema nervioso y otros tejidos [10].
La inyeccin en bolo provoca una disminucin rpida del fr-
maco en los primeros 5 minutos, seguida de una fase ms lenta, con
desaparicin de toda traza de la droga a los 10-15 minutos [11].
Wikinski aconseja realizar una dosis de carga de 1.5 mg.Kg-1.min-1
durante 5 minutos, con la que se alcanza una concentracin
plasmtica pico de 5 a 20 g.ml-1; estas concentraciones presentan
un importante rango con niveles convulsivantes (60 g.ml-1). Des-
pus de la administracin IV continua de dosis teraputicas (hasta 2
mg.Kg-1.min-1) se alcanzan niveles plasmticos estables luego de 20
a 30 minutos [12], mantenindose niveles constantes, sin producir-
se acumulacin, a pesar de infusiones prolongadas [13].
La hidrlisis de la procana da como resultado cido
paraaminobenzoico (PABA) y dietilaminoetanol (DEAE). Ninguno
de estos metabolitos presenta toxicidad; mientras que el PABA es
aparentemente inactivo, el DEAE presenta actividad anestsica, pu-
diendo ser responsable de parte de los efectos de la droga madre [5;14].
El DEAE permanece ms tiempo en plasma, eliminndose principal-
mente por orina sin modificaciones. El 80% del PABA se recupera de
la orina [15]. Solamente un 10% de la procana IV aparece en orina
sin modificaciones (Fig. N 3).
Fig. N 3: Presin arterial, frecuencia cardaca, tamao de la
pupila y niveles de PABA y procana despus de inyeccin
intravenosa de 43 mg/Kg. Abscisa: minutos luego de inyeccin de
procana. Grfico superior, crculos llenos: presin sistlica;
crculos vacos: presin diastlica; tringulos: frecuencia cardaca.
Grfico inferior: niveles de PABA y procana en plasma. Las lneas
punteadas horizontales indican niveles pico previamente reportados
de procana en la sangre de pacientes que convulsionaron.
Diferencias en la concentracin de sus metabolitos, en la capaci-
dad de metabolizar la procana (interindividuales y entre especies), la
medicin de las concentraciones de procana en sangre venosa y otros
errores metodolgicos, posiblemente hayan contribuido a que no se
pudiera correlacionar concentracin plasmtica-efectos sistmicos en
estudios previos [1].
La pseudocolinesterasa est presente en las vellosidades corinicas
de la placenta a trmino teniendo sta capacidad para metabolizar
steres como la procana y la cocana [10]. Dosis maternas inferiores
259
a 4 mg.Kg-1 no producen niveles detectables de la droga madre en la
circulacin fetal.
Mecanismos de accin y efectos de la procana
Efectos anestsicos y sobre el sistema nervioso central
La procana se comporta como un depresor del sistema nervioso
central, probablemente por bloqueo de los canales de sodio, provo-
cando sedacin, analgesia, efectos anticonvulsivantes a dosis bajas,
pudiendo suprimir las convulsiones provocadas por electroshock
[6;16]. La sobredosificacin conlleva a convulsiones de origen
subcortical [6] por inhibicin de circuitos inhibitorios [17]. Se com-
porta como un antagonista dbil de la acetilcolina a nivel de los re-
ceptores nicotnicos centrales y perifricos [18], lo que genera
taquicardia por bloqueo ganglionar simptico y reduccin del mar-
gen de seguridad de la transmisin neuromuscular [19]. Por antago-
nismo de los receptores muscarnicos, produce midriasis, disminucin
de la secrecin salival, traqueobronquial, contribuye al incremento
de la frecuencia cardaca y a la reduccin de los reflejos vagales [15].
En modelos animales la procana incrementa las concentraciones de
dopamina [20] y noradrenalina en forma difusa en todas las regiones
del cerebro [17]. Presenta acciones analgsicas dbiles en estudios
de dolor agudo, siendo su potencia 35 veces menor que la de la
ketamina y 700 veces menor que la morfina [21]. Reduce los requeri-
mientos de agentes inhalatorios y narcticos, mejorando la tolerancia
al tubo endotraqueal. Un anestsico similar, la cloroprocana, ha sido
utilizada para tratar el dolor neuroptico, la anestesia regional
intravenosa y atenuar los cambios hemodinmicas asociados con la
laringoscopa [22].
La procana y la bupivacana son antagonistas no competivos
del receptor al NMDA [23;24], utilizando el mismo sitio de fijacin
que el magnesio y la ketamina. La sensibilidad es mayor para la
procana logrndose inhibicin del receptor a concentraciones tera-
puticas. La procana ejerce tambin accin inhibitoria no competi-
tiva sobre el sitio modulador de fijacin a la glicina, el cual facilita
la apertura del canal [24]. Estas acciones podran contribuir a los
efectos reductores de los requerimientos de anestsicos inhalatorios
[25], prevencin de la sensibilizacin central al dolor [25] y efectos
neuroprotectores [24]. Estos resultados concuerdan con los hallaz-
gos clnicos de Edmonds y col. [4] quienes notaron mejora de 2 a
24 horas en el dolor posoperatorio; su accin preferencial sobre los
receptores al NMDA explica su escaso efecto en el dolor agudo,
pero importantes posibilidades de bloquear el establecimiento de la
sensibilizacin central. La procana constituye el anestsico local
con mayores posibilidades neuroprotectoras [23] ya que adems del
bloqueo de los canales de sodio y de los receptores al NMDA inhibe
la liberacin intracelular de calcio desde el retculo endosplsmico,
por inhibicin del receptor a la rianodina [26;28].
La procana produce activacin selectiva de reas pertenecientes al
sistema lmbico [29;30]. Adinoff [29] mostr incremento del flujo san-
guneo cerebral en voluntarios sanos en reas pertenecientes a este sis-
tema y reduccin del mismo en otras reas de la corteza y tronco, 90
minutos luego de una administracin de una dosis nica en bolo de 1.38
mg.Kg-1, demostrando que los efectos pueden persistir luego de la des-
aparicin plasmtica de la droga madre. Dado que el sistema lmbico
est involucrado en la motivacin y las emociones, es posible que este
mecanismo participe en el despertar ms placentero, con referencia de
sueos agradables y comentarios subjetivos positivos por el paciente,
observados cuando se utiliza procana.
El DEAE posee, al igual que la procana, actividad analgsica,
antiarrtmica y anestsica local manifestando 1/10 la potencia
anestsica local de sta [14]. Su mayor pKa (10.2) favorece el
atrapamiento intracelular y la prolongacin de su efectos, pudiendo
260 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
ser responsable de acciones farmacolgicas observadas mucho tiem-
po despus de la desaparicin de la procana del plasma [5;29]. A
pesar de que el DEAE constituye uno de los metabolitos de la procana
y de la 2-cloro-procana (anestsico local de amplia difusin en Esta-
dos Unidos), no existen estudios acerca de su contribucin a los efec-
tos sistmicos de las drogas madre.
Acciones organoprotectoras
La procana ha sido un componente habitual de las soluciones des-
tinadas a la perfusin del corazn durante la realizacin del paro car-
daco provocado (solucin cardiopljica), con el objeto de proteger el
miocardio durante el tiempo de isquemia [12;31]. Existen numerosos
trabajos que comparan la adicin o no de procana, habindose demos-
trado que disminuye la incidencia y duracin de los eventos de fibrilacin
ventricular, luego de la circulacin extracorprea [12;31;32]. Consti-
tuye uno de los frmacos utilizados para la preservacin de rganos
(corazn, hgado, pncreas, intestino, rin) luego de su extraccin, El retraso en la conduccin intraventricular se observa como
previamente a la realizacin del implante [33;34]. Estudios en ratones
han demostrado que la administracin intraventricular cerebral, o en el
medio de cultivo in vitro [35], tiene un marcado efecto neuroprotector
sobre neuronas del hipocampo ante la isquemia neuronal, suprimiendo
la liberacin de glutamato y reduciendo la muerte neuronal [36;37]. A
pesar de existir estas evidencias de que la perfusin de rganos aisla-
dos o la administracin local de procana podran tener efectos
organoprotectores, es desconocido si pueden lograrse estos efectos
mediante su administracin IV continua durante la anestesia general.
Efectos cardiovasculares
La presencia de un grupo amino terciario en los anestsicos loca-
les, les confiere efectos antiarrtmicos, compartiendo esta estructura
qumica con los -bloqueantes [38]. Tienden a deprimir el automatis-
mo, siendo este efecto ms marcado sobre los focos ectpicos; aumen-
tan el perodo refractario efectivo (reduciendo los fenmenos de
reentrada) [1]. Son necesarias dosis de procana 3 a 4 veces superiores
a las antiarrtmicas para deprimir, primero, la conduccin intraventricular
y luego la auriculoventricular, y 5 a 10 veces mayores para producir
depresin miocrdica [1]. Se diferencia de la procainamida y de la
lidocana, por los efectos ms duraderos de ambas drogas y por el ma-
yor desarrollo de hipotensin producido por la primera.
La administracin de procana produce vasodilatacin y descen-
so de la tensin arterial, probablemente por bloqueo del ingreso de
calcio al msculo liso vascular y por antagonismo de los receptores
nicotnicos a nivel de los ganglios simpticos. El antagonismo de los
receptores muscarnicos produce incremento de la frecuencia carda-
ca. Waaben demostr que la infusin IV de 2 mg.Kg-1.min-1 durante
30 min en pacientes con enfermedad valvular produca reduccin en
la tensin arterial media y resistencia vascular perifrica, sin produ-
cir cambios en las presiones de llenado, resistencia vascular pulmonar
y frecuencia cardaca. El volumen minuto cardaco se mantuvo sin
cambios y la realizacin de la esternotoma no produjo cambios
hemodinmicas significativos [12].
Efectos adversos
Efectos colaterales
Son aquellos que ocurren dentro del rango teraputico. En pa-
cientes no premedicados incluyen desde ansiedad, depresin, temor,
euforia, sensaciones displacenteras, hasta alucinaciones y estados
psicticos [29;30]. Estos sntomas no son referidos en pacientes que
recibieron procana durante anestesia general o bajo sedacin.
Efectos txicos
Inicialmente se produce hiperexcitabilidad y luego depresin del
SNC, seguido por depresin cardiovascular. Las convulsiones son se-
guidas por un estado de sueo, aparicin de ondas Delta en el EEG y
ausencia de respuesta al dolor [6;16]. En el perodo preconvulsivo se
observa reduccin del parpadeo, los ojos permanecen semiabiertos y la
estimulacin de la pared posterior de la faringe no se acompaa de
movimientos deglutorios o de reflejo del vmito. Aparecen midriasis e
hipertona muscular luego de la cual se desencadenan bruscamente con-
vulsiones. Con adecuada oxigenacin y pequeas dosis de tiopental
sdico o benzodiazepinas, la recuperacin de la consciencia es comple-
ta a los 30 minutos [6;16]. La administracin previa de barbitricos
hace que el umbral convulsivo se duplique.
La sobredosificacin se acompaa, en pacientes sin patologa
cardiovascular, con taquicardia e hipertensin arterial, seguida en caso
de continuar la infusin, de hipotensin arterial y depresin
miocrdica. En pacientes con cardiopata, la sobredosificacin pre-
senta frecuentemente como primer sntoma depresin cardiovascular.
profundizacin de la onda S, ensanchamiento del complejo QRS y
reduccin de la amplitud de la onda R.
No se han demostrado alteraciones en la funcin heptica, renal o
incremento en la glucemia.
Reacciones alrgicas
Existen algunas comunicaciones aisladas de reacciones alrgicas a
la procana cuando se la utiliza como anestsico local o en la exposicin
por contacto. Son excesivamente raras las reacciones cuando se la utili-
za por va IV e inclusive se ha utilizado para tratar el prurito producido
por reacciones alrgicas a otros frmacos. La baja incidencia de reac-
ciones por va IV se justifica por su bajo peso molecular y estructura
que hacen que se comporte como un hapteno monovalente (explicado
en el tem Reacciones anafilcticas, en el captulo Reacciones Alrgicas
y Pseudoalrgicas, en el presente volumen).
Interacciones medicamentosas
La procana es metabolizada por la pseudocolinesterasa
plasmtica por lo que existe posibilidad de competencia con otros
agentes por este mecanismo. El 90% de la aspirina, entre el 70 y el
88% del mivacurio y el 50% de la cocana, son metabolizados por
esta enzima. La administracin previa de procana previene las
fasciculaciones por succinilcolina y prolonga su duracin de accin.
La procana en dosis teraputicas reduce un 12% el margen de segu-
ridad de la placa neuromuscular potenciando la accin los relajantes
musculares no despolarizantes [19].
El esmolol, atracurio y el remifentanilo no son afectados por in-
hibicin de la pseudocolinesterasa por lo que es poco probable que la
administracin de procana modifique su metabolismo.
Aplicaciones clnicas
La anestesia quirrgica se consigue con concentraciones
plasmticas de 6-40 g.ml-1, valores muy inferiores a los necesarios
para desencadenar convulsiones; sin embargo, la aplicacin clnica
de la procana implica siempre la asociacin con otros frmacos ya
que, la aparicin de sueo administrando procana sin otra asocia-
cin medicamentosa se produce simultneamente con la aparicin
de convulsiones tnicoclnicas.
Wikinski y col. recomiendan administrar una dosis de carga de
1.5 mg.Kg-1.min-1 durante 5 a 10 minutos, logrndose concentracio-
nes plasmticas de 5-20 g.ml-1, seguida de una dosis de manteni-
miento de 0.5-0.8 mg.Kg-1.min-1. Estas dosis deben reducirse en
pacientes mayores de 60 aos.
Anestesia intravenosa total
La tcnica ms antigua utilizaba tiopental sdico como inductor y
 Captulo 23 - Procana intravenosa: Pasado o futuro en Anestesiologa?
pequeos bolos (50-75 mg) ante la superficializacin de la anestesia
asociada a una infusin continua de procana. A posteriori se adiciona-
ron narcticos y la premedicacin con benzodiazepinas. Esta tcnicas
requerieren atencin constante asocindose con alto ndice de recuer-
dos intraoperatorios. Actualmente mantiene utilidad para anestesia en
situaciones sin infraestructura o de emergencia sanitaria.
Con la aparicin de nuevos frmacos, la asociacin de hipnticos
de accin corta mejor los resultados de la anestesia intravenosa total
obtenindose amnesia, estabilidad hemodinmica intraoperatoria y r-
pida emergencia de la anestesia, sin excitacin con las asociaciones
procana-ketamina luego de la premedicacin con diazepam [39;40] y
procana-midazolam-fentanilo [7]. La combinacin profofol-narctico-
procana constituye una estrategia altamente favorable para endoscopas
digestivas altas, fibrobroncoscopas, microciruga larngea y otros pro-
cedimientos diagnsticos, aprovechndose el incremento de la toleran-
cia a la manipulacin de la va area y orofaringe producida por la
procana, asociada a una rpida emergencia de la anestesia [41].
Anestesia balanceada asociando agentes inhalatorios
La combinacin de agentes con diferentes mecanismos de accin y
finalizacin de efectos permite obtener sinergismo de accin y acelerar
la recuperacin. Resulta ventajoso asociar narcticos, analgsicos no
esteroides y procana IV con un agente halogenado para producir hip-
nosis y potenciar estos efectos [42]. Arla utiliza una dosis de carga de
0.5 mg.Kg-1.min-1 durante 5 minutos de procana luego de la induccin,
reduciendo luego la infusin de procana a la mitad [42].
En nuestra experiencia la administracin de la dosis de carga
durante la induccin reduce los requerimientos anestsicos y la res-
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261
puesta hemodinmica a la laringoscopa-intubacin. Resultados si-
milares se han publicado con la utilizacin de 2-cloro-procana [22].
Nosotros utilizamos la misma dosificacin que la publicada por
Arla [42] asocindola con 0.5 CAM de agente halogenado, narcticos
y analgsicos no esteroides. Se obtiene estabilidad cardiovascular,
potenciacin de la analgesia y rpida emergencia, sin excitacin, al sus-
pender la procana y el halogenado. Las causas de acumulacin y decai-
miento de la procana y sus derivados en plasma fueron representados
por Wikinski y colaboradores [43;45].
Conclusiones
La procana IV constituye una herramienta til en el arsenal anes-
tsico con acciones antiarrtmicas, anticonvulsivantes, favoreciendo
la tolerancia a las maniobras sobre la va area, potenciando los
anestsicos generales y analgsicos. Las dosis teraputicas se hallan
muy por debajo del rango txico por lo que puede utilizarse con
macrogoteros sin ser imprescindibles equipos especiales para su in-
fusin. Es llamativo el despertar suave y confortable referido por los
pacientes, lo cual podra atribuirse a activacin del sistema lmbico.
Sus acciones sobre los receptores al NMDA y sobre la liberacin de
calcio brindan un marco terico para potenciales efectos
organoprotectores an no explorados en estudios clnicos. Su escaso
pasaje placentario hace ventajosa su administracin durante la cesrea
bajo anestesia general.
Con aplicacin clnica desde 1954, la procana presenta an
interrogantes no resueltos. La utilizacin de modelos experimentales
controlados y la realizacin de estudios clnicos que permitan cuanti-
ficar sus efectos permitirn definir el rol de este agente dentro del
arsenal teraputico.
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Farmacologa de los anestsicos locales
Miguel ngel Paladino, Daro Marreli
Los anestsicos locales son drogas que, actuando sobre el siste-
ma nervioso perifrico, son capaces de anular el dolor al producir
un bloqueo reversible de la conduccin nerviosa.
Los anestsicos locales representan un grupo heterogneo de
frmacos que bloquean la generacin y la propagacin del impulso ner-
vioso en los tejidos excitables alterando la permeabilidad inica a tra-
vs de la membrana citoplasmtica neuronal, bloquean en forma
reversible principalmente a los canales de sodio y secundariamente los
de calcio y potasio. La propiedad caracterstica de excitabilidad elctri-
ca de las membranas de nervios y msculos capacita a las clulas de
estos tejidos para generar potenciales de accin susceptibles de propa-
gacin. Estos potenciales son imprescindibles y esenciales para la co-
municacin en el sistema nervioso y para el inicio de cualquier actividad
mecnica del msculo estriado o cardaco. La excitabilidad elctrica
depende de la existencia de canales inicos dependientes del voltaje en
la membrana celular, sobre todo de canales de Na+, que son accionados
de tal forma que se abren cuando sta se despolariza; as, la membrana,
de forma selectiva, se vuelve ms permeable al sodio. Algo menos im-
portante son los canales de K+ dependiente del voltaje. stos funcionan
bsicamente de la misma manera que los de sodio, pero sus propieda-
des varan de forma considerable entre los distintos tipos de clulas.
Gracias a diferentes tipos de tcnicas, es bien conocido que los
canales son estructuras individualizadas que modifican su estado de
abierto a cerrado rpidamente, de forma similar a como lo hacen los
canales mediados por receptores. La diferencia estriba en que el me-
canismo de cierre y apertura de los canales de las membranas
excitables est controlada por el potencial de membrana en vez de
por la unin de una molcula transmisora a un receptor.
Existen dos caminos posibles para modificar el funcionamiento
de los canales: bloqueando los canales o modificando su mecanis-
mo de cierre y apertura. Estos mecanismos pueden aumentar o dis-
minuir la excitabilidad elctrica. As, el bloqueo de los canales de
Na+ reduce la excitabilidad, mientras que el bloqueo de los canales
de K+ tiende a aumentarla. Es as, que, cualquier agente que afecte
el mecanismo de cierre y apertura de los canales de sodio de tal
forma que aumente la probabilidad de que el canal est abierto, ten-
der a aumentar la excitabilidad y viceversa [1;2].
Electrofisiologa del nervio perifrico
A travs de la membrana celular nerviosa en reposo existe un
potencial elctrico negativo entre -60 a -90mV que representa el
potencial de membrana en reposo. Si se aplica al nervio un estmulo
de suficiente intensidad, el interior de la clula se hace progresiva-
mente menos negativo con respecto al exterior, lo que produce un
estado de despolarizacin. Si el estmulo es el suficiente como para
alcanzar el potencial umbral crtico que es de 20mV menor que el
potencial de reposo se producir la despolarizacin completa. Esto
quiere decir que una clula con un potencial de reposo de -70mV
tendr un potencial umbral o nivel de activacin de aproximada-
mente -50mV. Si el estmulo aplicado al nervio no es suficiente como
para disminuir la diferencia de potencial, a travs de la membrana
Captulo 24
celular desde el valor de potencial en reposo al umbral, se produce
un estado de despolarizacin incompleta localizada, que no es sufi-
ciente para producir un potencial de accin propagado.
Una vez conseguido el valor umbral del potencial, comienza una
fase de despolarizacin extremadamente rpida, de naturaleza espont-
nea y no dependiente de la potencia del estmulo aplicado. La membra-
na nerviosa sigue la ley del todo o nada, esto es que se necesita aplicar
un estmulo de potencia suficiente para conseguir el valor umbral del
potencial que, a su vez, provoca la despolarizacin y completa el desa-
rrollo del potencial de accin provocando la reversin del potencial elc-
trico, de manera que al final de la fase de despolarizacin el interior de
la clula pasa realmente a un potencial elctrico positivo de +40mV con
respecto al interior de la clula.
Al concluir la fase de despolarizacin, comienza la repolarizacin
de la membrana celular. Durante este tiempo el potencial elctrico
de la clula vuelve a hacerse cada vez ms negativo hasta que se
restablece el potencial de reposo inicial de -60 a -90mV. El perodo
de repolarizacin es eletrofisilgicamente importante, porque du-
rante sta fase la membrana se encuentra en estado de refractariedad.
En la primera fase de la repolarizacin, el perodo refractario es de
naturaleza absoluta, de forma que la clula no responder a ningn
estmulo, independientemente de su potencia. Durante la ltima fase
de la repolarizacin la clula se encuentra en estado refractario rela-
tivo. En este perodo la clula responder solamente a un estmulo
cuya intensidad sea superior al normalmente necesario para produ-
cir la despolarizacin.
La propagacin del potencial de accin desde el rea de excita-
cin inicial a lo largo de toda la fibra nerviosa no necesita una
estimulacin secuencial de los segmentos individuales del nervio.
Una vez que se produce la excitacin inicial en un rea localizada
del nervio, un sistema espontneo y autoperpetuante propaga el im-
pulso en toda la longitud de la fibra nerviosa. Este proceso depende
del cambio del potencial elctrico a travs de la membrana celular
en el rea de excitacin y de la capacidad de funcionamiento del
nervio como un cable elctrico.
En las fibras C desmielinizadas la corriente fluir desde la regin
activa despolarizada al segmento polarizado adyacente, reduciendo de
esta manera la carga y el voltaje en la regin inactiva, lo que es suficien-
te para disminuir el potencial intracelular hasta el valor umbral necesa-
rio para la despolarizacin. Por lo tanto, el circuito local de flujo de
corriente entre reas inmediatamente adyacentes de membrana polari-
zada y despolarizada produce propagacin espontnea de impulsos a lo
largo de la fibra a una velocidad constante de aproximadamente 1 m/s.
En las fibras nerviosas mielinizadas el impulso pasa de un
ndulo de Ranvier al adyacente. La velocidad de conduccin es pro-
porcional al tamao de la fibra y a las distancias intranodales. As,
en una gran fibra A mielinizada la propagacin del impulso se pro-
duce a una velocidad de 70-120 m/seg, mientras que las pequeas y
escasamente mielinizadas fibras B conducen los impulsos a una ve-
locidad de 3-15 m/seg.
264 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las propiedades electrofisiolgicas de la membrana nerviosa
dependen de:
1. La concentracin de electrolitos en el citoplasma nervioso y
el lquido extracelular.
2. La permeabilidad de la membrana celular a diversos iones,
particularmente de Na+ y K+.
La membrana nerviosa puede mantener una diferencia de volta-
je de 60 a 90 mv entre sus caras interna y externa debido a que es
relativamente impermeable a los iones Na+. Un mecanismo activo,
que requiere energa, la bomba de Na+ y K+ mantiene sta diferencia
de potencial por medio de la salida constante de Na+ desde el inte-
rior de la clula [3].
Estructura y funcin del nervio
Anatoma del nervio perifrico
Fig. N 1: Fisiologa de la transmisin nerviosa (Tomado de
Cousins) [4]
Los nervios son nervios mixtos que contienen fibras tanto
mielinizadas como no mielinizadas que conducen impulsos aferentes
y eferentes que sirven a funciones sensoriales y motoras.
Cada uno de los axones de los nervios perifricos posee su pro-
pia membrana celular, el axolema, dentro del cual est contenido el
axoplasma. Los nervios no mielnicos como las fibras autonmicas
posganglionares, tambin estn rodeados por la vaina de una clula
de Schwann. La mayora de las fibras motoras y sensitivas estn
envueltas asimismo por varias capas de mielina, una membrana ais-
lante lipdica que separa el axn propiamente dicho de la vaina de la
clula de Schwann. La mielina tiene por funcin aumentar la veloci-
dad de la conduccin nerviosa, produciendo una conduccin saltatoria
por los ndulos de Ranvier, que son interrupciones peridicas en la
capa de mielina. Los canales del sodio de las fibras mielinizadas se
localizan en los ndulos de Ranvier, de forma que la excitacin pasa
de un ndulo al siguiente de manera saltatoria. Los canales del potasio
se localizan casi exclusivamente en la regin internodal, donde ejer-
cen poca influencia sobre la propagacin del impulso [5].
Todo el nervio esta rodeado de un epineuro, o vaina, compuesto
por tejido conjuntivo y clulas estrechamente juntas en esta vaina los
grupos de fibras nerviosas (entre 500 y 1000) se organizan en fasccu-
los rodeados de una segunda vaina, el perineuro. Finalmente, cada uno
de los axones est ntimamente rodeado de clulas gliales no neuronales
que forma el endoneuro. Estas coberturas neuronales actan de barre-
ras que influyen sobre la difusin de los anestsicos locales.
Las fibras nerviosas A y B estn incluidas en una vaina de mielina
que se extiende, de forma discontinua, de las races de la medula espinal
a la zona de entrada en el rgano efector. Cada segmento o internodo de
mielina est formado por una clula de Schwann que envuelve el axn,
formando un cilindro aislante compuesto de hasta cientos de bicapas de
membranas. La vaina de mielina de las fibras perifricas abarca ms de
la mitad del grosor del dimetro de la fibra y se interrumpe a intervalos
por estrechas zonas de constriccin (ndulos de Ranvier) que contienen
los elementos estructurales esenciales para la excitabilidad neuronal.
Estos ndulos estn cubiertos por una clula de Schwann que se pro-
yecta hacia la superficie del axolema y efecta varios contactos ntimos
con la superficie de la neurona.
Los anestsicos locales bloquean la generacin y propagacin de
potenciales de accin en un tejido nervioso excitable, diminuyendo la
funcin de entrada de voltaje en los canales del Na+ en la membrana
axonal durante una accin potencial, los canales de Na+ cambian de un
estado de descanso a un estado abierto (permeable) permitiendo a los
iones de Na+ extracelulares, fluir hacia la clula, de este modo despolariza
la membrana axonal. Adems, los canales de Na+ se cierran e inactivan
espontneamente de manera que la duracin de la despolarizacin es
limitada. La repolarizacin de la membrana requiere la apertura de los
canales de K+ resultando en una corriente de iones de K+.
Corriente de iones locales que fluyen del citoplasma ayudan a la
propagacin de potenciales a lo largo de la membrana [6].
Los anestsicos locales como dijimos anteriormente bloquean los
impulsos, inhibiendo la apertura de los canales de Na+, de esta manera,
reduce la corriente entrante, y previene la despolarizacin.
Dos hiptesis han sido propuestas para explicar los mecanismos de
los anestsicos locales. La primera requiere la llegada de anestsicos
locales dentro de la estructura de la membrana celular, produciendo un
cambio en la organizacin normal de la membrana por la expansin de
la misma, con alteracin de los canales en funcionamiento.
La segunda hiptesis ms conocida, propone un enlace de molcu-
las de anestsicos locales en lugares especficos de los canales de Na+.
Los anestsicos locales enlazan a un receptor en el canal, de manera
que pueden ser alcanzados por caminos hidroflicos o hidrofbicos. Las
dos formas, la ionizada y la no ionizada, son capaces de bloquear los
canales de iones Na+ en membranas celulares excitables. La forma car-
gada interacta desde el interior de la clula por el camino hidroflico en
tanto que la forma de base no ionizada se acerca al blanco de la estruc-
tura desde la fase de membrana lipoflica [7].
Estructura qumica
Las molculas de los anestsicos locales, a diferencia de los
anestsicos generales, tienen una estructura qumica y propiedades
farmacolgicas muy homogneas. La mayora de ellos son bases d-
biles fcilmente ionizables.
Estructuralmente estn constituidos por un residuo amino (grupo
polar o hidroflico) separado de un grupo aromtico (grupo no polar
o hidrofbico) por una cadena alqulica intermediaria. El enlace
covalente que se establece entre esta cadena y el grupo aromtico
puede ser de tipo amida o de tipo ster, y sobre la base de este
parmetro estos frmacos se han clasificado en dos grandes grupos:
 Captulo 24 - Farmacologa de los anestsicos locales
Las amino-amidas (lidocana, bupivacaina, ropivacaina,
levobupivacaina, etidocaina, mepivacana, prilocaina).
Los amino-steres (procana, 2-clorprocaina, tetracaina).
La lidocana, est protonizada en un 65% al pH tisular (7.4). La
base no ionizada penetra ms rpidamente la membrana neuronal que
la fraccin catinica. Una vez dentro del nervio se equilibra nuevamen-
te la relacin base no ionizada-catin. Al pH tisular nervioso, la frac-
cin catinica es cuantitativamente ms importante y es la principal
responsable del bloqueo nervioso, al unirse a un receptor de naturaleza
fosfolipdica que se encuentra en el lado interno de la membrana
axoplsmica. Esta unin disminuye fundamentalmente la conductancia
al Na+ y en menor grado al K+ [8].
Comienzo de accin del anestsico
El empleo de anestsicos locales requiere la administracin de
una dosis eficaz para lograr la analgesia perioperatoria, pero no ex-
cesiva para producir efectos indeseables. Estos efectos indeseables
tienen que ver seguramente con la suma de alteraciones farmacoci-
nticas y farmacodinmicas de los pacientes expuestos a la ciruga
y con las posibles interacciones con las drogas anestsicas y otras
drogas que el enfermo est tomando.
El anestesilogo posee conocimientos anatmicos acabados para
realizar un correcto bloqueo. Hoy con los nuevos usos, el conoci-
miento de la anatoma no alcanza. Es necesario conocer algo ms
y ese algo ms es la fisiologa y la fisiopatologa. En trminos rentes tejidos que rodean a la fibra no son iguales. El medio lquido
farmacolgicos ello significa la farmacocintica y la fisiofarma-
cologa de los anestsicos locales. Comparando con la clnica antes
era suficiente decir este paciente es diabtico hoy debemos cono-
cer en que etapa de su alteracin fisiolgica y fisiopatolgica est
para tomar determinaciones, en lo referente a la dosis de los
anestsicos locales a utilizar, as como tambin las concentraciones
y volmenes de droga.
Al estudiar este aspecto de la farmacologa de los anestsicos loca-
les es importante determinar las relaciones entre las propiedades
fisicoqumicas de las drogas y su comportamiento en el organismo y
delimitar el papel de la farmacocintica en la respuesta global del mis-
mo a la anestesia regional. Comprender estas relaciones no es sencillo.
La respuesta est en funcin de la farmacocintica, la farmacodinamia,
las consecuencias fisiolgicas normales del bloqueo y el estado
fisiopatolgico del paciente, es decir en qu grado van a variar las res-
puestas orgnicas de ese paciente en la magnitud del efecto de las dro-
gas y tcnicas utilizadas para la anestesia regional [9;10].
El comienzo de accin del anestsico depende de varios factores:
Tamao molecular: Aquellas sustancias de tamao
molecular ms pequeos como la lidocana tendrn un pe-
rodo de latencia menor que las de gran tamao como la
bupivacana o la ropivacaina.
Liposolubilidad: debemos recordar que la liposolubilidad
puede aumentar el tiempo de llegada al nervio del anestsi-
co local como ocurre con la bupivacana, ya que ello permi-
te una mayor unin a los tejidos que rodean al axoma.
Relacin pKa-pH: La relacin pKa de la droga con el pH
del tejido nos da la fraccin de base no ionizada del anest-
sico en condiciones de difundir al nervio.
Todos los anestsicos locales usados en clnica se encuentran en
solucin en forma cargada y no cargada, dependiendo sus propor-
ciones relativas del pH de la solucin y el pKa de cada frmaco.
Estas proporciones varan al ser inyectada, dependiendo del pH del
tejido donde se localizan.
As como existe una CAM para los anestsicos inhalatorio existe
una concentracin efectiva para los anestsicos locales y adems es
necesario aplicar aqu en concepto de dosis de carga para acortar el
265
comienzo de accin de los mismos. Es importante determinar que
fibras, para ese procedimiento es necesario bloquear para lograr el
mximo de eficacia con menor toxicidad.
La inyeccin intraneural puede lesionar las fibras nerviosas por
compresin, por ello el anestsico debe inyectarse en las cercanas
del nervio y no en su interior. La cantidad de droga que llegar al
nervio depende sobretodo de la localizacin de la aguja. Al
anestesilogo le interesa sobre todo en los bloqueos: el inicio, la ex-
tensin, la calidad y la duracin del mismo. Por lo tanto, describire-
mos algunas caractersticas fisiofarmacolgicas que permiten utilizar
racionalmente estas drogas.
Hay una serie de factores que afectan el curso en el tiempo del
bloqueo nervioso:
Liberacin
Efecto concentracin
Induccin
Recuperacin
Liberacin
El primer paso del anestsico hacia el nervio es la dispersin o el
movimiento en masa de la solucin inyectada. Los grandes volme-
nes se dispersan ms, pero tambin es mayor la superficie de absor-
cin. El frmaco se inyecta en el medio que rodea al nervio, pero este
medio no siempre es igual. La densidad y permeabilidad de los dife-
que rodea a las races nerviosas en el espacio raqudeo es distinto a
los tejidos que rodean al nervio citico que se encuentra protegido
por gran cantidad de tejido fibroso y graso, en otros nervios perifricos
estos tejidos son mnimos. La difusin est determinada por el
gradiente de concentracin. Por lo tanto cuanto ms alejado est el
nervio menos concentrado va a llegar al mismo. A lo largo del trayec-
to se adsorbe a los tejidos con relacin a su liposolubilidad y adems
es absorbida por los vasos sanguneos.
La velocidad o fuerza de inyeccin tambin son factores a tener
en cuenta en algunos tejidos.
Los vasoconstrictores disminuyen el pasaje de droga al torrente
circulatorio. Se menciona como mecanismo de accin la acidosis
regional, generada por la vasoconstriccin que retendra la forma
ionizada, dentro del nervio ms tiempo unido, a un tipo de recepto-
res, permitiendo una mayor duracin del efecto. Tambin es vlido
pensar en una mejor calidad de bloqueo a partir de la unin de la
adrenalina a receptores propios, involucrados en la transmisin del
dolor. La eficacia en el retraso de la absorcin promovida por los
vasoconstrictores depende de la magnitud de la liposolubilidad de
Anestsicos locales. La misma es inversamente proporcional.
La irrigacin del tejido obviamente tiene gran importancia. Por
ejemplo, se requiere mucho menos anestsico para lograr el bloqueo
subaracnoideo que para el bloqueo peridural, porque las races
espinales tienen escasa proteccin en el espacio. Adems el frmaco
es absorbido ms rpido hacia la sangre en el espacio peridural por la
rica irrigacin del mismo. Se absorbe el frmaco ms rpido cuando
se inyecta en un msculo luego de un ejercicio intenso de un deportis-
ta que en el msculo casi atrfico de una persona postrada en cama
[11].
Flujo sanguneo tisular
Los cambios en la irrigacin sangunea tisular y en el pH, modi-
fican la permanencia de la droga en el nervio. Al elevar el pH, aumen-
ta la fraccin de base no ionizada, acelerndose el comienzo del
bloqueo. Pero cuando el tejido que rodea al nervio a anestesiar tiene
un pH bajo (cido) por ejemplo un absceso, la fraccin no ionizada es
muy baja. En estos casos, muchas veces el bloqueo anestsico en la
zona no es posible. Como se dijo previamente el agregado de adrenalina
266 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
a la solucin, produce vasoconstriccin. La misma, no slo disminu-
ye la absorcin del anestsico, sino que baja el pH del tejido y esta
acidosis relativa disminuye la forma no ionizada, dificultando la di-
fusin del anestsico, hacia afuera del nervio [12].
Efectos de las modificaciones de pH
Los anestsicos locales en solucin se encuentran en un estado
de equilibrio qumico entre la forma bsica no cargada (B) y la for-
ma catinica cargada (BH+).
A una cierta concentracin de iones H+ (pH) especfica para cada
frmaco, la concentracin de la base no cargada es igual a la con-
centracin de la forma catinico cargada.
Cuando este equilibrio se logra se dice que:
PKa=pH - log [B] / [BH+]
El pKa es la inversa de la constante de disociacin.
En el siguiente cuadro se observa las principales drogas anestsicas
locales con su pKa y la fraccin no ionizada a diferentes pH.
Droga pKa Base no ionizada a pH
6.8 7 7.2 7.4 7.6
Bupivacana 8.1 4.8 7.4 11 17 24
Lidocana 7.9 7.4 11 17 24 33
Procana 8.9 0.8 1.2 2 3.1 4.8
Tabla N 1: Relacin pK-pH
Como vemos las variaciones de pH tisular modifican la fraccin
no ionizada que es la capaz de atravesar las membranas celulares,
modificando la eficacia de la droga.
As, mientras ms bajo el pH (pH < pK) existir una mayor con-
centracin de formas ionizadas y mientras ms alto el pH (pH > pK)
existir una mayor concentracin de formas no ionizadas. Es impor-
tante sealar que cada anestsico local posee un pK caracterstico
que depende de la temperatura del medio en el cual ste se encuen-
tra. As tenemos por ejemplo que a 25 C el pK de la lidocana es de
8.19 y el de la bupivacana es de 8.21, mientras que a 36 C ambos
disminuyen a 7.77 y 8.10 respectivamente.
La forma farmaccineticamente activa de los anestsicos loca-
les es la no ionizada, capaz de atravesar ms rpida y eficientemente
las diferentes barreras biolgicas (epineuro, perineuro, endoneuro,
mielina y vaina de Schwann) hasta llegar a los canales inicos, lo
que se traduce clnicamente en un menor perodo de latencia. Sin
embargo, en su forma neutra estos agentes son poco solubles y esta-
bles en medio acuoso (4.000 veces menos hidrosolubles que en su
forma ionizada), pero, en vista de su naturaleza alcalina, se combi-
nan bien con cidos para formar sales hidrosolubles.
De esta manera, para su utilizacin clnica, los anestsicos loca-
les se comercializan en solucin con pH cido como sales
hidrocloradas, cuando se combinan con HCl. As por ejemplo, la
lidocaina al 2% y la bupivacaina al 0.5% se preparan en soluciones
cuyos pH oscilan entre 6.4-6.7 y 5.5-6.0 respectivamente, lo que
determina que la concentracin relativa de formas no ionizadas sea
menor del 5% [13].
Alcalinizacin de los anestsicos locales
Sobre la base de lo anteriormente expuesto y en vista de que has-
ta el momento no se ha logrado sintetizar un anestsico local farmaco-
cinticamente ideal, que combine un corto perodo de latencia y una
duracin prolongada, se han hecho numerosos intentos en modificar las
propiedades fsico-qumicas de estas drogas. En este sentido la
carbonatacin o la adicin de bicarbonato de sodio a las soluciones
madre de estos agentes son ejemplos, ampliamente reportados en la
literatura mundial, de las estrategias usadas en la bsqueda de un perfil
farmacolgico ms favorable. La utilizacin de bicarbonato de sodio
para acortar el perodo de latencia de los anestsicos locales se justifica
por dos razones principales. En primer lugar, la alcalinizacin del me-
dio en el que se encuentran determina un consecuente aumento en la
concentracin de formas no ionizadas, capaces de atravesar ms rpida
y eficazmente las diferentes barreras biolgicas interpuestas entre el
agente en cuestin y sus sitios de accin. En segundo lugar, al agregar
bicarbonato de sodio estamos favoreciendo la formacin de CO2. El
CO2 as generado difunde libremente a travs del axolema, alcanzando
el axoplasma y acidificando el medio intracelular, lo que produce dos
efectos: por un lado, una depresin directa en la conduccin nerviosa, y
por otro, un incremento en la concentracin intracelular de las formas
ionizadas de los anestsicos locales, frmaco dinmicamente activas,
secundario a la disminucin del pH (atrapamiento inico) [14].
Una de las claves parece ser el pH inicial de la solucin de
anestsicos locales antes de la adicin de bicarbonato de sodio. La
alcalinizacin de las soluciones de lidocaina que se comercializan
sin adrenalina, cuyo pH es mayor de 6, genera un incremento limita-
do en la concentracin de especies neutras (de 2 a 4 veces). Por otro
lado, la alcalinizacin de los preparados comerciales de lidocaina
con adrenalina (pH = 4.35-4.6) produce un aumento mucho ms
importante en la concentracin de especies neutras (de 1.000 a 3.000
veces). No slo se obtiene una reduccin de la latencia, sino tam-
bin una prolongacin en la duracin y una mejor calidad del blo-
queo sensitivo.
A pesar de las claras evidencias bioqumicas de los efectos favo-
rables de la alcalinizacin de los anestsicos locales sobre la latencia,
la duracin y la calidad de la anestesia epidural, los resultados arroja-
dos por los estudios clnicos realizados tanto en la poblacin general
como en la obsttrica muestran resultados contradictorios y difciles
de interpretar. La adicin de bicarbonato de sodio a las soluciones
madre de estos agentes, en vista de que no parece ofrecer ventajas
clnicas relevantes [15]. La ropivacana produce un bloqueo diferen-
ciado, con menos depresin del potencial de accin de la fibra A (blo-
queo motor) que la bupivacana y en grados iguales de supresin de
los potenciales de accin a nivel de la fibra C (bloqueo sensorial) con
un bloqueo diferencial mayor.
Tambin es conveniente utilizar una droga con efectos analgsicos
de larga duracin para el pos operatorio, para aumentar el intervalo de
dosis y evitar as molestias para el paciente y soslayar los efectos cola-
terales por la acumulacin de dosis sucesivas [16].
Dentro de las drogas anestsicas locales se destaca la ropivacana,
donde esta separacin de efectos es posible.
Efecto de la concentracin
Los primeros estudios in vitro sugeran que cuanto ms concen-
trada la droga ms rpido se absorba y mayor era el nivel sanguneo.
Sin embargo los modernos estudios in vivo no han podido demostrar
esa teora, salvo para la mepivacana. El nivel sanguneo lo determi-
na la masa de droga y no su concentracin. Es probable que el factor
limitante sea la capacidad del anestsico para ser fijado por determi-
nado tejido. Si las zonas de captacin se saturan pasa ms rpido la
droga libre (no fijada) a la sangre.
La concentracin final del frmaco en el centro del nervio depende:
De la dilucin en los tejidos que rodean al nervio.
De las barreras de tejidos diferentes al nervioso.
De la irrigacin de la regin.
 Captulo 24 - Farmacologa de los anestsicos locales
De la actividad metablica de la misma, adems del pH
(ionizacin) y la temperatura.
Adems es importante determinar si la llegada al torrente circula-
torio es rpida o lenta, inyeccin intravascular, regin de la inyec-
cin, etc.
Es preciso prestar debida atencin a la dosis total del anestsico,
a la concentracin de la solucin y volumen de la misma, al sitio de
inyeccin y el empleo de vasoconstrictores para reducir la rapidez en
la absorcin.
Comienzo de accin o induccin
Una vez que anestsicos locales se depositan en los tejidos que ro-
dean al nervio, difunden hasta la capa externa del mismo y luego prosi-
guen hasta el centro o ncleo del haz nervioso. Segn este concepto los
axones que se encuentran en la superficie quedan anestesiados antes
que los del ncleo. Estos axones centrales, en general van a las partes
distales de la regin inervada por ese nervio. Esto se ve en el bloqueo
axilar, el paciente se nota que se adormece primero la zona proximal del
brazo para luego extenderse a los dedos. En cambio en la anestesia de
Bier se bloquea antes la zona distal y luego el sector proximal, esto es
debido a que el anestsico llega al centro del nervio por va sangunea y
luego difunde hacia la corteza. La rapidez de comienzo es proporcional
al logaritmo de la concentracin. Esto significa que duplicando la con-
centracin, slo se acelera un poco el comienzo del bloqueo, salvo, cla-
ro est, se bloqueen fibras ms gruesas, que con concentraciones ms
diluidas no se bloquearan, pues no llegan al ncleo del nervio. Al au-
mentar la concentracin manteniendo el volumen, aumentamos la dosis
total, aumentando los efectos colaterales y la toxicidad sistmica. En el
bloqueo de los nervios perifricos de mayor grosor como el plexo
braquial, el bloqueo motor se desarrolla con frecuencia antes que el
sensitivo debido a que en los haces centrales la distribucin de las fibras
motoras es ms perifrica que la de los axones sensitivos.
Hay algunos anestsicos locales con capacidad de producir un blo-
queo preferentemente sensitivo, con menor o escasa afectacin motora.
El ejemplo clsico es la bupivacana, que utilizada a bajas concentra-
ciones (< 0.25%) lo produce, mientras que a concentraciones del 0.5%
pierde esta caracterstica. Se debe a que por su alto pKa, pocas molcu-
las en forma no inica estn disponibles para atravesar las gruesas mem-
branas lipdicas de las fibras mielinizadas, mientras que es suficiente
para atravesar la membrana de las fibras amielnicas.
1. Aumento de la temperatura cutnea, vasodilatacin
(bloqueo de las fibras B)
2. Prdida de la sensacin de temperatura y alivio del dolor
(bloqueo de las fibras A delta y C)
3. Prdida de la propiocepcin (fibras A gama)
4. Prdida de la sensacin de tacto y presin (fibras A beta)
5. Prdida de la motricidad (fibras A alfa)
Tabla N 2: Cronologa del bloqueo nervioso. La reversin del
bloqueo se producir en orden inverso
Recuperacin
Durante la recuperacin del bloqueo se invierte el gradiente de
difusin. El ncleo del nervio contiene una cantidad de droga supe-
rior a la de la capa externa, ya que al estar baada por el lquido
intersticial, pierde ms droga con mayor facilidad. La sensacin
normal comienza a recuperarse en la parte proximal. La difusin
desde el nervio y la absorcin por el lecho vascular son los factores
267
ms importantes en el cese del efecto. Tampoco el aumento de la
concentracin prolonga demasiado la duracin del efecto. Ms im-
portante en la duracin del efecto es la liposolubilidad [11].
Absorcin sistmica
La absorcin sistmica se relaciona con:
Nmero y tamao de los capilares en el sitio de inyeccin
Flujo sanguneo local, con mayor influencia en lactantes y
nios que en adultos
Alto coeficiente de particin sangre/tejido de la droga
Agregado de vasoconstrictores
El grado de absorcin de los AL corresponde en orden decrecien-
te a: trquea, nervios intercostales-espacio caudal-espacio epidural-
plexo braquial-nervios perifricos dstales-tejido celular subcutneo.
Por eso se debe utilizar la concentracin adecuada al tipo de bloqueo
a realizar. Para aquellos nervios perifricos gruesos como el citico,
plexo braquial o lumbar se debern usar las mximas concentracio-
nes de la droga. El agregado de clonidina a las soluciones de lidocana
para bloqueos epidurales y de plexo braquial tiende a incrementar el
pico de concentracin y la duracin del efecto analgsico [19].
Taquifilaxia
Este fenmeno consiste en la disminucin del efecto clnico de un
frmaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de
la dosificacin y al acortamiento del intervalo de administracin. Pa-
rece que est relacionado con cambios a nivel del pH intracelular,
aunque tambin pudiera tener relacin con un edema perineural,
microhemorragias o irritacin de las fibras nerviosas por la solucin
anestsica. Otra explicacin pudiera estar en la sensibilizacin del
sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos.
Efectos colaterales
La mayora de estas reacciones se pueden prevenir mediante la
eleccin adecuada del/de los anestsicos locales, una tcnica indica-
da y una estrecha vigilancia peranestsica del paciente. Las reaccio-
nes txicas por anestsicos locales son raras luego de los 30 minutos
y remotas luego de la hora.
- Toxicidad local: en altas concentraciones las aminoamidas
tienen efecto miotxico y neurotxico (aracnoiditis adhesiva),
por lo que se ha llegado a limitaciones en anestesia
subaracnoidea contnua (microcatteres) limitando la concen-
tracin y dosis total inyectada. Producen irritacin del ms-
culo esqueltico e irritacin nerviosa localizada.
- Reacciones alrgicas: se deben esencialmente a los
aminosteres, desde urticaria hasta shock anafilctico, aler-
gia cruzada con derivados del cido paraaminobenzoico, es-
pecialmente el parabenceno utilizado como conservante. Con
las aminoamidas los accidentes alrgicos son excepcionales.
- Metahemoglobinemia: generalmente por sobredosificacin
de prilocana, la ortotoluidina que oxida la hemoglobina pro-
duce metahemoglobinemia. En el lactante el riesgo es mayor
debido a que tienen menor nivel de hemoglobina reductasa,
debido a ello no se debera usar la mezcla eutctica (lidocana
+ prilocana - EMLA) en menores de tres meses. Tratamien-
to: azul de metileno 1-2 mg/Kg EV en 5 minutos.
- Mecnicos o por defectos de tcnica: son aquellos que se
producen por trauma con aguja, bloqueo muscular que inter-
fiere con la mecnica ventilatoria, infeccin, etc.
- Bloqueo de los canales inicos en membranas celulares:
relacionados directamente con los niveles plasmticos de los
anestsicos locales [4;5].
268 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Toxicidad sobre el SNC
Es el efecto ms frecuente en cuanto a reacciones adversas. Todos
los anestsicos locales producen alteraciones en el EEG dependiendo
de la concentracin cerebral del anestsicos locales, pudiendo interferir
con el sistema neuronal inhibidor (gabargico y la conductancia al ion
cloro) y tambin al aumento de la permeabilidad del calcio potenciado
por hipoxia e hipercarbia.
La lidocana posee efectos anticonvulsivantes a concentracio-
nes plasmticas entre 0.5-4 g/ml, y a concentraciones altas ms de
5-8 g/ml posee efectos convulsivantes.
La relacin de toxicidad neurolgica entre lidocana, etidocana y
bupivacana es de 1:2:4 respectivamente. La toxicidad de los
anestsicos locales parece ser un fenmeno bifsico, una primera al-
teracin del sistema nervioso central y autnomo y una segunda alte-
racin manifestada por efecto cardaco directo al inhibir posiblemente
los canales de sodio.
La administracin de anestsicos tanto intravenosos como
halogenados puede enmascarar los signos y sntomas neurolgicos
de toxicidad. Influye en la aparicin de esta toxicidad: el estado ci-
do-base del paciente, el umbral convulsivo es inversamente propor-
cional al nivel de PCO2 arterial, el pH es el principal responsable de
los cambios en la toxicidad sobre el SNC; al aumentar la PCO2, au-
menta el flujo sanguneo cerebral, al disminuir el pH intracelular au-
menta la forma catinica (activa) y adems al existir acidosis disminuye
la unin de los anestsicos locales a las protenas plasmticas [5].
Toxicidad cardaca
Se afecta el componente elctrico y mecnico por bloqueo de
los canales sdicos (en el tejido de conduccin y contrctil) de ma-
nera dosis dependiente. El efecto inotrpico negativo es potente (es-
pecialmente la bupivacana y etidocana).
Todos los anestsicos locales disminuyen la produccin de 3, 5,
AMPc, la bupivacana es la que demuestra mayor potencia.
Disminuyen la frecuencia cardaca por un efecto de desacople
del mecanismo oxidativo mitocondrial, disminuyen la excitabilidad
elctrica, disminuyen la velocidad de conduccin a nivel auricular y
ventricular (bloqueos aurculoventriculares, intraventriculares, me-
canismos de reentrada, e incluso fibrilacin ventricular). Inhiben la
corriente rpida de sodio a nivel auriculoventricular.
La bupivacana inhibe adems la corriente clcica (efecto
antiarrtmico tipo IV) y ciertas corrientes potsicas. Numerosos fac-
tores pueden agravar la toxicidad cardaca de los anestsicos locales,
Etiologa Clnica
Toxicidad del anestsico local Convulsin precoz
Inyeccin IV o intraarterial Se inicia en 5-15 min.
Absorcin rpida
Reaccin adrenalina Taquicardia, hipertensin
Cefalea, ansiedad.
Reaccin vagal Inicio rpido, bradicardia, mareo, hipotensin,
palidez
Alergia inmediata Broncoespasmo
Hipotensin, eritema, edema laringeo
Causas concurrentes Infarto de miocardio asma, epilepsia
Tabla N 3: Diagnstico diferencial de los efectos indeseables
como la hipoxia, hipotermia, acidosis, hipercalemia, hiponatremia,
frmacos ( bloqueantes, antagonistas clcicos y antidepresivos
tricclicos).
La bupivacana y la ropivacana deprimen la contractilidad carda-
ca dosis dependiente, secundaria a los niveles de potasio extracelular.
La toxicidad cardaca de la bupivacaina es 15 veces ms que la
lidocana y 7 veces ms que la ropivacana, la bupivacaina se diso-
cia muy lentamente de los canales rpidos de Na+ a nivel cardaco,
por eso no deben abandonarse las maniobras de resucitacin
cardiopulmonares por tiempos prolongados.
En las taquicardias ventriculares o fibrilacin ventricular pro-
ducidas por la bupivacaina tambin se ha utilizado cardioversin
externa, bretilio, clonidina, amrinona, dobutamina, etc. La adrenalina
se la reserva para casos de asistolia o disociacin electromecnica.
La toxicidad de las mezclas de anestsicos locales se ejerce en
forma aditiva [20].
Interacciones medicamentosas
Cualquier droga que modifique la unin proteica de los anestsicos
locales puede alterar su farmacocintica. Los diferentes anestsicos
locales compiten entre s por la unin proteica, aunque en la prctica
se los utiliza combinados para obtener una rpida y buena calidad
analgsica mientras se reduce el riesgo de toxicidad.
La cirmetidina, el propranolol y el halotano y en general todas las
drogas que disminuyen el flujo heptico porque reducen el aclara-
miento heptico de los anestsicos locales. En pacientes tratados con
bloqueantes clcicos (verapamilo) se prolonga la duracin del blo-
queo y adems puede aumentar la cardiotoxicidad especialmente con
bupivacana. Los pacientes tratados crnicamente con betabloqueantes
pueden ser ms susceptibles a la cardiotoxicidad por bupivacana.
Se ha observado que los anestsicos locales derivados de cido
paraaminobenzoico (PABA) pueden antagonizar la accin
antibacteriana de las sulfamidas.
Los anestsicos locales son inhibidores de la fibrinolisis, la ad-
hesin, la agregacin y liberacin plaquetaria, la migracin y agre-
gacin leucocitaria; tambin reducen la viscosidad sangunea y en
consecuencia el riesgo de fenmenos tromboemblicos.
Las benzodiazepinas aumentan las concentraciones plasmticas
de la bupivacana con lo que disminuye el margen de seguridad.
El agregado de clonidina a las soluciones de lidocana para blo-
queos epidurales y del plexo braquial potencia el efecto y aumentan
la duracin del mismo.
Comentario
Aspirar siempre antes de inyectar
Puede variar segn la dosis
Revierte con atropina 45 60 seg.
Es rara con amidas
Historia clnica
 Captulo 24 - Farmacologa de los anestsicos locales
Factores que agravan la toxicidad
Embarazo
Parte de la toxicidad resulta de altas concentraciones en plasma
del anestsico local, porque estas drogas son bloqueantes de los ca-
nales de Na+ cardacos. Con concentraciones menores de anestsicos
locales, este efecto sobre los canales de Na+ probablemente contribu-
ya a la accin antiarrtmico de la lidocana, la cual es incluida en el
grupo 1B de las drogas antiarrtmicos. Sin embargo, con concentra-
ciones plasmticas excesivas y con suficientes canales de Na+ blo-
queados, hay alteraciones de la conduccin y automatismo, seguido
de depresin. La mayor frecuencia de complicaciones txicas por los
anestsicos locales que se ve en las embarazadas ha sido atribuida a
los cambios fisiolgicos que se producen durante el embarazo [21;22].
Un elemento muy importante a tener en cuenta desde el punto de
vista tcnico, es la dilatacin venosa que se produce durante el emba-
razo, que incrementa el riesgo de inyeccin intravascular inadvertida
durante el bloqueo peridural y que adems incrementa la velocidad
de diseminacin del anestsicos locales.
Actualmente la influencia del embarazo sobre la toxicidad de los
anestsicos locales se halla en discusin, debido a que algunos auto-
res afirman que la toxicidad sistmica de la bupivacana,
levobupivacaina o ropivacaina no estn aumentadas por la gestacin,
basndose en un estudio realizado en ovejas. Esto se contrapone a los
estudios anteriores en los cuales se atribuye a la gestacin el incre-
mento de la toxicidad de la bupivacana. Si bien comprobaron que
son requeridas dosis mayores en un 40-50% de ropivacaina respecto
a la bupivacana para producir efectos txicos, no hubo diferencia
entre el grupo de ovejas preadas [20].
Las razones de esta discrepancia no son claras, los autores del
citado estudio sealan que deben tenerse en cuenta algunas precau-
ciones en la recopilacin de datos como el ajuste previo de la muestra
srica al pH fisiolgico de las ovejas, 7.50. Tambin sealan que en
algunos estudios anteriores la muestra no fue representativa [21].
Hipercapnia, hipoxemia y acidosis
Los anestsicos locales ejercen accin directa sobre el msculo
cardaco y el msculo liso vascular. La toxicidad cardiovascular pue-
de ser por efecto txico directo o por colapso secundario a la hipoxia
ligada a la toxicidad sobre el sistema nervioso central y la depresin
en la ventilacin.
El sistema cardiovascular es menos sensible a los efectos adver-
sos por anestsicos locales que el sistema nervioso central; as por
ejemplo concentraciones bajas de lidocana (menores a 5 g/ml) es-
tn casi exentas de presentarlos, slo provoca depresin leve del au-
tomatismo. Sin embargo, concentraciones de lidocana de 5 a 10 g/
ml y concentraciones equivalentes de otros anestsicos locales pro-
ducen hipotensin profunda por relajacin arteriolar vascular y de-
presin miocrdica directa. Como resultado se produce hipotensin
refleja a medida que disminuye la resistencia vascular sistmica y el
rendimiento cardaco. Estas entidades asociadas con taquicardia, au-
mentan la toxicidad de la bupivacana. Aumentan el tiempo de unin
de la bupivacana con su receptor aumentando su toxicidad. Recor-
dar que los cambios de pH varan el volumen de distribucin de los
anestsicos locales, aumentando en acidosis la fraccin no unida a
protenas.
La levobupivacaina produce un bloqueo epidural con caracters-
ticas que no pueden diferenciarse de la bupivacana [24].
El pulmn es un importante aceptor de molculas con funcin
amida; por lo tanto retiene lidocana y en menor proporcin
bupivacana, disminuyendo su concentracin plasmtica y los efectos
adversos sistmicos. En los pacientes portadores de neumopatas
269
agudas o crnicas, esa propiedad est disminuida. En pacientes con-
sumidores de drogas amdicas, como los morfnicos y los
antidepresivos tricclicos, se establece una competencia por los
aceptores pulmonares. La neurotoxicidad y la cardiotoxicidad estn
en relacin directa con la tasa plasmtica de los A. L. Cuando existen
cardiopatas con shunt de derecha a izquierda, la administracin de
rutina de un anestsico local para atenuar la respuesta a la intubacin
o como antiarrtmico, puede producir toxicidad sistmica.
El dficit de pseudocolinesterasa aumenta la toxicidad de los
aminosteres.
La reduccin del gasto cardaco, disminuye el volumen de distri-
bucin y el clearence plasmtico de los A. L. La acidosis lctica de un
tejido produce un aumento de la concentracin total del anestsico
local en ese tejido. La forma no ionizada del A. L. cruza la membrana
celular y se ioniza en el medio cido intracelular; de esta manera la
forma ionizada del A. L. es atrapada, produciendo un aumento de la
concentracin total dentro de la clula.
La acidosis plasmtica disminuye la ligadura a protenas, deter-
minando un aumento de la fraccin libre del A. L., aumentando los
efectos sistmicos de los A. L.
Sintetizando, los factores farmacocinticos que modifican la mag-
nitud del efecto de los anestsicos locales son los que producen dis-
minucin del pH, (hipercapnia, hipoxia, acidosis), aumento de la droga
libre (hipoproteinmias, neumopatas, anemias en lactantes), dismi-
nucin del metabolismo (sepsis, shock, insuficiencia cardaca,
disfuncin heptica), variaciones farmacocinticas por la edad y el
embarazo y por ltimo la potenciacin de los efectos txicos carda-
cos con drogas cardiodepresoras (b bloqueantes, inhibidores de la
enzima convertidora, inhibidores de la angiotensina, bloqueantes cl-
cicos, etc.).
Interacciones farmacolgicas
La administracin de anestsicos locales bajo anestesia general
ha generado la apreciacin de nuevos efectos colaterales dependien-
do de la suma de efectos sobre algunos sistemas, en especial SNC y
cardiovascular. Los agentes inhalatorios deprimen el corazn por ser
bloqueantes clcicos favoreciendo la depresin de la fibra miocrdica
de los anestsicos locales. Potencian tambin el efecto de los
bloqueantes neuromusculares aumentando la duracin y profundidad
de su efecto. La ropivacana es un nuevo anestsico local del grupo
de las amidas. Su estructura qumica y su pK de 8.1 es similar al de la
bupivacana.
El desarrollo de esta droga se llev a cabo intentando despojarla
del efecto cardiotxico de la bupivacana. Para ello se desarrollo un
ismero S -1 propil-2-6pipecoloyxilidine monohidrato, un prepa-
rado con una toxicidad cardaca media entre la lidocana y la
bupivacana.
La ropivacana causa una menor depresin que la bupivacana en
varios parmetros electrofisiolgicos cardacos. Disminuye menos la
excitabilidad y la contractilidad, acortando el potencial diastlico
mximo por disminuir el nmero de canales de sodio en condiciones
de ser excitados y actuara en la fase 2 disminuyendo la entrada de
calcio. El potencial de accin de la fibra miocrdica en preparados de
conejo in vitro disminuye un 5% con lidocana, 17% con ropivacana
y 23% con bupivacana.
En general todos los efectos cardacos de la ropivacana son inter-
medios entre la lidocana y la bupivacana y los cambios producidos
son ms leves y de menor duracin que los de su ismero S-. Estas
diferencias han sido atribuidas a la menor liposolubilidad de la droga.
Normalmente el 60-80% de un bolo intravenoso de lidocana es
absorbido por un primer paso en los pulmones y liberada luego lenta-
mente.
270 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Variaciones farmacocinticas en los nios
En los recin nacidos y lactantes el tamao de las fibras es me-
nor, la capa de mielina es de menor espesor y asimismo la distancia
internodal es menor. Esto lleva a que mayor cantidad de ndulos de
Ranvier sean baados por anestsicos locales, facilitando el bloqueo
de la transmisin. Esto explica por qu la concentracin bloqueante
mnima (CBM) est disminuida en los lactantes.
En los nios las cubiertas perineuro-vasculares estn poco adheri-
das a las estructuras subyacentes, permitiendo que las soluciones de
anestsicos locales difundan ms fcilmente a lo largo de los troncos
nerviosos. El endoneuro vara considerablemente con la edad y el tipo
de nervio, es holgado y se va engrosando con la edad porque adquiere
una mayor cantidad de fibras conectivas; esto produce un aumento en
la latencia y una prolongacin de la accin de los anestsicos locales.
La concentracin recomendada de adrenalina es de 1/200.000 en
nios y 1/400.000 en lactantes. La edad es uno de los principales
factores determinantes de la eleccin del A. L.; la bupivacana no es
aconsejada por los autores franceses para los nios menores de un
ao. Las razones de ello son:
Aumento de la droga libre, por disminucin de las protenas
plasmticas, particularmente la alfa-glucoprotena cida, a
quin se une la bupivacana.
Menor cantidad de tejido adiposo para la fijacin de la droga.
Aumento de la vida media debido al aumento del volumen de
distribucin.
Disminucin del clearence heptico por disminucin del flu-
jo sanguneo hasta el tercer mes vida y por disminucin del
metabolismo, que sumado al aumento de droga libre, deter-
minara un incremento de la toxicidad de la bupivacana.
Mayor toxicidad sistmica de la bupivacana, tanto cardio-
vascular como neurolgica, a tener en cuenta en lactantes
quienes presentan inmadurez de su barrera hematoenceflica.
En pacientes con shunt de derecha a izquierda, la sangre venosa
pasa directamente a nivel sistmico sin pasar por los pulmones, lle-
vando a que la lidocana alcance una concentracin pico arterial ms
alta y ms rpidamente que lo esperado. En lactantes, los glbulos
rojos fijan una fraccin muy importante de A. L., en comparacin con
nios mayores, por ello en los anmicos deben ajustarse las dosis.
En los recin nacidos, las tasas de alfa-1-glucoprotenas son ms
bajas, contribuyendo a aumentar la fraccin libre de A. L.
En el lactante la fraccin libre de lidocana (48%) es el doble que
en nios y adultos (26%).
El volumen de distribucin es elevado en el nacimiento, disminu-
yendo progresivamente con la edad.
En la infancia el clearence de los anestsicos locales es muy ele-
vado por su alto dbito sanguneo y los dbitos regionales proporcio-
nalmente elevados. En forma general, las soluciones anestsicas lo-
cales utilizadas en nios menores de seis meses, deben ser menos
concentradas en relacin con las necesarias en los adultos (lidocana
al 1% y bupivacana al 0.25%).
La adicin de epinefrina debe ser considerada, debido al elevado
gasto cardaco asociado al alto flujo sanguneo tisular y a la gran
captacin tisular evidenciada en los nios [2-7-9].
La magnitud y la velocidad de inyeccin
Estado general del paciente
Edad y patologa agregada
Interacciones farmacolgicas
Biodisponibilidad
Bioequivalencia (la calidad y conservacin del medicamento)
Tabla N 4: Factores que modifican la magnitud del efecto de los
anestsicos locales
Las dosis txicas convulsivas son similares para la ropivacana
que para la bupivacana, con la diferencia que aquella muestra ser
menos cardiotxica.
Patologas asociadas que alteran la
farmacocintica
Todas aquellas patologas que alteren el volumen de distribucin
o la excrecin de los anestsicos locales; por ejemplo, hipoproteinmia,
desnutricin, neumopatas, anemias, insuficiencia heptica,
insuficiencia cardaca, sepsis, etc.
Como disminuir la toxicidad?
La mayora de las complicaciones por sobredosis, absoluta o
relativa, que se pueden presentar con el uso de anestsicos locales en
la paciente embarazada son evitables siguiendo una tcnica correcta.
Se debe utilizar dosis adecuadas respetando las dosis mximas y el
conocimiento de las variaciones fisiofarmacolgicas. Es necesario el
tener presente las dosis mximas permisibles, debido a que esta puede
ser la dosis txica mnima.
Otras precauciones que se deben observar son:
Adicionar vasoconstrictores para disminuir la absorcin.
Concentracin recomendada de adrenalina 1/200.000 en
adultos y nios y 1/400.000 en lactantes.
Conocer y evitar la inyeccin en zonas de absorcin rpida.
Adecuar la concentracin y dosis total a cada estado
fisiolgico o patolgico de los pacientes.
No utilizar anestsicos locales si no hay disponibilidad inme-
diata de elementos y drogas para resucitacin cardiopulmonar.
Siempre que se vayan a usar anestsicos locales, tener
previamente un acceso venoso adecuado.
Antes de inyectar los anestsicos locales aspirar cuidadosa-
mente a travs de la aguja o catter. Esto se debe cumplir aun
en reinyecciones a travs del catter.
En general, no hacer dosis bolos. Fraccionar la dosis total, en
dosis que no traeran problemas en el caso de que accidental-
mente se estn haciendo por va IV, subaracnoidea o subdural.
Inyectar siempre lentamente, manteniendo contacto visual y
oral con la paciente.
Recordar hidratacin previa adecuada, evitar en la embarazada
la compresin aorto-cava.
Disponibilidad de efedrina y/u otros vasoconstrictores.
Bupivacana 1.5
Bupivacana con epinefrina 2
Levobupivacana 1
Lidocana 3
Lidocana con epinefrina 7
Ropivacana 2-3
Tabla N 5: Dosis mximas permisibles mg/Kg
Cmo tratar los efectos txicos sobre SNC?
1. Corregir la hipoxia mediante ventilacin adecuada.
2. Normalizar la tensin arterial mediante el aporte de fluidos
endovenosos. Para el soporte cardiovascular la fenilefrina
parecera ser ms beneficiosa que la epinefrina en el
tratamiento de la hipotensin inducida por el anestsico local;
tiene menos efectos cardacos directos. La efedrina es otra
opcin al igual que la etilefrina.
3. El uso de adrenalina es controvertido ya que puede desarrollar
taquicardia ventricular e hipertensin. El uso de atropina
 Captulo 24 - Farmacologa de los anestsicos locales 271

tambin est en discusin ya que aumentara el inotropismo
con el consiguiente aumento del consumo de O2. Recordar
que en la clula miocrdica la bupivacana produce deplecin
de fosfatos de alta energa.
4. Corregir la acidosis.
5. Instaurar maniobras de resucitacin rpidamente.
Conclusiones
Las molculas de los anestsicos locales a diferencia de los
anestsicos generales tienen una estructura qumica y propiedades
farmacolgicas muy homogneas. La mayora de ellos son bases d-
biles fcilmente ionizables. Son drogas que actuando sobre el sistema
nervioso perifrico son capaces de anular el dolor al producir un
bloqueo reversible de la conduccin nerviosa. Bloquean la generacin
y la propagacin del impulso nervioso en los tejidos excitables alte-
rando la permeabilidad inica a travs de la membrana citoplasmtica
neuronal, bloquean en forma reversible principalmente a los canales
de sodio y secundariamente los de calcio y potasio. El empleo de
anestsicos locales requiere la administracin de una dosis eficaz
para lograr la analgesia perioperatoria, pero no excesiva para produ-
cir efectos indeseables. La introduccin de nuevos frmacos de este
grupo ha permitido una mayor duracin de accin. Se estudian nue-
vas drogas que aumentaran la duracin de la analgesia, disminuyendo
los efectos cardiovasculares.
272 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 25
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Ricardo Bustamante Bozzo

Son los bloqueadores neuromusculares (BNM) cuyo meca- efecto propio del frmaco. Las dosis de intubacin habituales de los
nismo de accin es competir activamente con la acetilcolina por los BNMND son de 2 DE95, en cambio la dosis de intubacin de
receptores de la unin neuromuscular, imitando el efecto de la succinilcolina es de 5 DE95. Otra ventaja secundaria de la succinilcolina
acetilcolina y de este modo reproduciendo una despolarizacin nor- es su bajo costo. La Tabla N 1 compara las desiguales ventajas y
mal. Actan especialmente sobre los receptores nicotnicos desventajas de la succinilcolina.
colinrgicos postsinpticos de la placa motora, pero tambin a nivel
muscarnico, lo que se traduce en una serie de efectos secundarios. Desventajas Ventajas
Los aos previos a la succinilcolina, se utiliz como BNMD el
bromuro de decametonio, cuya nica diferencia con el hexametonio, Falta de comprensin de su Produccin de
un antiguo bloqueador ganglionar, era la presencia de 4 grupos mecanismo de accin una relajacin
metilenos adicionales, que transformaban la droga en un frmaco Naturaleza cambiante del profunda, con
activo principalmente sobre la unin neuromuscular. bloqueo rpido inicio de
Desde la introduccin de la succinilcolina en 1951, el decametonio Gran variabilidad accin
fue substituido rpidamente por la succinilcolina, una droga ms efi- individual Corta duracin
ciente y ms especfica sobre la placa motora, pero que tambin tiene Lista creciente de efectos de accin
efectos sobre receptores fuera de la unin neuromuscular. Desde en- secundarios y Bajo costo
tonces, la succinilcolina es el nico BNMD de uso en clnica. complicaciones asociadas:
- Fasciculaciones
Succinilcolina o suxametonio - Dolores musculares
La succinilcolina ha sido una de las drogas ms importantes, popu- - Hiperkalemia
lares y controversiales de la prctica anestsica. Parece increble que - Efectos autonmicos
despus de ms de 50 aos de uso en clnica an siga vigente, a pesar de - Aumento de p. intragstrica
sus conocidos inconvenientes, pero es necesario ponerla en su justo lu- - Aumento de p. intraocular
gar: la succinilcolina tiene cada da menos uso en el adulto y salvo algu- - Aumento de p. intracraneana
nas excepciones, su uso est proscrito en los nios. - Prolongacin del bloqueo
En 1906 Hunt y Taveau [1] observaron los efectos cardiovasculares - Bloqueo en fase II
de la succinilcolina, pero no pudieron describir sus efectos - Gatillante de hipertermia
neuromusculares pues hicieron sus ensayos en animales de experimen- maligna
tacin curarizados. Es as que su efecto bloqueador neuromuscular fue - Reacciones anafilcticas
descubierto slo despus de 43 aos por Bovet y Phillips [2;3]. Muy - Edema pulmonar
poco tiempo despus de su descubrimiento fue introducida en Europa - Rigidez muscular
en 1951 por Brcke [4] y en Estados Unidos en 1952 por Foldes [5].
La descripcin de su efecto, hecha por Foldes en una de las pri- Tabla N 1: Comparacin de las desventajas versus ventajas del
meras publicaciones sobre la droga, es una respuesta del porqu de uso de succinilcolina
su vigencia:
Comparada con otros relajantes, la succinilcolina posee varias Pocas otras drogas de uso clnico tan popular actan de forma
ventajas, siendo la ms relevante su fcil control, que permite cam- tan masiva, simultnea y agonstica. La parlisis producida por
bios casi instantneos en el grado de relajacin muscular. Con la despolarizacin de la musculatura esqueltica es por as decirlo,
succinilcolina, tanto el aumento como la disminucin de la relaja- comparable a la inconsciencia por despolarizacin de las neuronas.
cin muscular, toman menos de un minuto. De este modo, la succinilcolina produce relajacin algo as como la
Foldes FF. N Eng J Med 1952;247:596 electricidad produce coma.
Desde la aparicin de los primeros BNMND de accin interme-
La gran ventaja de la succinilcolina, inigualada por otros BNM, dia (atracurio y vecuronio), su uso ha disminuido notablemente y el
es la produccin de una relajacin profunda, con rpido inicio de ac- hbito de los anestesistas ha ido evolucionando lenta pero progresi-
cin. Esta caracterstica farmacodinmica es de gran valor cuando la vamente. En la dcada de los 80, casi el 80% de todos los pacientes
va area debe ser rpidamente aislada. La corta duracin de accin sometidos a anestesia general reciban succinilcolina. La situacin
tambin es una virtud de la droga, pero sta ha sido casi igualada por actual es totalmente distinta y prcticamente se usa casi slo en las
algunos nuevos bloqueadores neuromusculares no despolarizantes intervenciones que requieren una induccin en secuencia rpida (es-
(BNMND), como el mivacurio. Su corto inicio de accin es parcial- tmago lleno, cesrea, ciruga digestiva de urgencia, etc.), e incluso
mente dependiente de su corta duracin, pues deriva ms de la prc- en algunas de ellas est contraindicada (heridas perforantes oculares,
tica de administrar una dosis mucho mayor que la necesaria, que del seccin medular, etc.). Desde los aos 80 se ha anunciado el rquiem
274 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
de la succinilcolina, sin embargo, aunque sus indicaciones se han
limitado en forma extremada, sigue siendo una droga indispensable
en el arsenal anestesiolgico [6]. Hasta en las ms recientes encues-
tas su uso alcanza al 13.6% de las inducciones [7].
Qumica
Qumicamente la succinilcolina o suxametonio corresponde a 2
molculas de acetilcolina unidas por sus radicales cuaternarios:
succinildicolina (Figura N 1). Es fuertemente soluble en agua, y se
degrada por el calor, la luz y el pH alcalino, por lo que debe conser-
varse entre 4 y 10 C. Sus dos grupos de amonio cuaternario, respon-
sables de su alto grado de ionizacin a pH fisiolgico, se encuentran
a una distancia de 14 .
CH3 O O CH3
| || || | minucin uniforme de la respuesta, proporcional la magni-
CH3 N+ (CH2)2 O C (CH 2)2 C O (CH2)2 N+ CH3
| |
CH3 CH3
Fig. N 1: Estructura qumica de la succinilcolina
Mecanismo de accin
La succinilcolina tiene efecto agonista sobre los receptores
nicotnicos pre y postsinpticos de la placa motora. Igual que la
acetilcolina, produce despolarizacin de la membrana postsinptica, de
modo que el potencial de membrana excede el umbral necesario para
que se genere un potencial de accin y se hace insensible a estmulos
siguientes. Ya que el acoplamiento excitacin-contraccin necesita que
exista una repolarizacin y despolarizacin repetida para mantener el
tono muscular, al no existir repolarizacin se produce una parlisis
flccida que se traduce clnicamente en relajacin muscular. Pero a dife-
rencia de la acetilcolina que es rpidamente metabolizada, la
succinilcolina permanece varios minutos en la biofase (hendidura
sinptica), y su continua presencia eleva el umbral, de modo que cual-
quier despolarizacin agregada es ineficaz de generar un potencial de
accin en el msculo. Difunde fuera de la hendidura sinptica en fun-
cin del descenso de los niveles plasmticos. El efecto dura hasta que la
succinilcolina es metabolizada.
Por el contrario de lo que ocurre con los BNMND, que deben
bloquear ms del 80% de los receptores para producir relajacin
clnica, es suficiente la activacin de slo un 10% de los receptores
postsinpticos para producir despolarizacin y bloqueo de la trans-
misin neuromuscular, lo que explica en parte la rapidez de accin
de la succinilcolina.
La succinilcolina tambin activa receptores presinpticos, pro-
duciendo impulsos ortodrmicos y antidrmicos, que se propagan
por toda la unidad motora y producen contracciones desordenadas de
las fibras musculares inervadas, que se traducen clnicamente en
fasciculaciones.
La relajacin muscular dura mientras la membrana postsinptica
permanece despolarizada, pero al desaparecer la succinilcolina, la
membrana recupera el potencial de reposo, lo que permite nuevamente
la propagacin de estmulos subsecuentes, recuperndose el tono
muscular. La succinilcolina se elimina de la biofase a una velocidad
unas 1.000 veces menor que la acetilcolina, por lo que la membrana
de la unin neuromuscular permanece despolarizada por unos cuan-
tos minutos.
Sin embargo, el bloqueo producido por la succinilcolina no es
completamente explicado por su efecto despolarizante, sino que des-
pus de un tiempo surgen algunas caractersticas del bloqueo no
despolarizante. En base a estas observaciones, se introdujo el con-
cepto de bloqueo en fase I y en fase II para diferenciar los dos
tipos de efectos [8].
Bloqueo en fase I
Tras la administracin de succinilcolina se producen fascicu-
laciones musculares transitorias, seguido de un bloqueo neuromuscular
profundo y rpido que es el que se conoce con el nombre de fase I, y
tiene las siguientes caractersticas durante una parlisis parcial:
Respuesta mantenida a la estimulacin tetnica de 50-100
Hz: no se produce fatiga (fade), y slo se observa una dis-
tud del bloqueo.
Ausencia de facilitacin post-tetnica: no hay aumento de
la respuesta al estmulo nico despus de la aplicacin de
una estimulacin tetnica a 50 Hz.
Respuesta al tren de cuatro estmulos con una relacin T4/T1
mayor que 0.7: la amplitud de la cuarta respuesta al tren de
cuatro es ms de un 70% que la primera.
Potenciacin del bloqueo con anticolinestersicos: la adminis-
tracin de anticolinestersicos prolonga la duracin del bloqueo.
Bloqueo en fase II
Se le conoce tambin como bloqueo dual o de desensibilizacin
[9]. Se trata de un tipo de bloqueo precedido por un bloqueo en fase I,
que ocurre despus de una administracin prolongada de
succinilcolina, en infusin o en dosis repetidas, y que tiene las si-
guientes caractersticas:
Respuesta no mantenida a la estimulacin tetnica: apari-
cin de una disminucin de la tensin mecnica durante una
estimulacin continuada (fatiga) y disminucin de la ampli-
tud del potencial de accin pese a un estmulo mantenido.
Potenciacin post-tetnica: respuesta a un estmulo aumentada
despus de la aplicacin de una estimulacin tetnica a 50 Hz.
Respuesta al tren de cuatro estmulos con una relacin T4/T1
menor que 0,7: la amplitud de la cuarta respuesta al tren de
cuatro menos de un 70% que la primera.
Reversin del bloqueo con anticolinestersicos: la adminis-
tracin de anticolinestersicos antagoniza el bloqueo.
El diagnstico de bloqueo en fase II y la prediccin de su
reversibilidad se hacen en base a la respuesta al tren de cuatro est-
mulos o a la potenciacin post-tetnica [10;11] Mientras la relacin
T4/T1 es superior a 0.70% aunque las cuatro respuestas estn dismi-
nuidas en relacin al control, el bloqueo se considera an tpicamente
despolarizante, pero cuando esta relacin comienza a disminuir, indi-
ca un componente no despolarizante en el bloqueo: una relacin T4/T1
menor que 0.3 es diagnstica (Fig. N 2). La aparicin de potenciacin
post-tetnica despus de 5 segundos de estimulacin tetnica a 50
Hz (T), tambin indica un cambio en el modo de accin de la
succinilcolina: una respuesta post-tetnica el triple o mayor que una
respuesta pre-tetnica es diagnstica (Fig. N 3).
 Captulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
Fig. N 2: Diagnstico de bloqueo en fase II con tren de cuatro
estmulos: la relacin T4/T1 cambia de 75% a 25%. Una relacin
de hasta 75% todava indica un bloqueo despolarizante, en cambio una
relacin de 25% indica un componente no despolarizante en el bloqueo.
Fig. N 3: Diagnstico de bloqueo dual con potenciacin post-
tetnica: despus de una respuesta normal (A), la aparicin de
potenciacin post-tetnica (B) despus de 5 segundos de estimulacin
tetnica a 50 Hz (T), indica el cambio de modo de accin de la
succinilcolina.
Para complicar las cosas, estas caractersticas no se producen
simultneamente, sino en una transicin gradual. Se describen las
siguientes etapas en el desarrollo de este tipo de bloqueo:
Bloqueo despolarizante tpico.
Taquifilaxia: dosis repetitivas producen progresivamente me-
nos bloqueo.
Inhibicin de Wedensky: se produce fatiga con estmulos de alta
frecuencia (ttanos), pero no a estmulos de baja frecuencia.
Debilitamiento y potenciacin post-tetnica.
Bloqueo no despolarizante tpico.
El inicio del bloqueo en fase II es tiempo y dosis dependiente.
Estos parmetros han ido variando en la medida que se ha diagnosti-
cado el fenmeno con dosis cada vez menores. Pasando el tiempo
suficiente un bloqueo neuromuscular con succinilcolina siempre re-
sulta en un bloqueo en fase II: mientras los sujetos normales requie-
ren una dosis grande de succinilcolina para desarrollar un bloqueo en
fase II clsico, los sujetos con colinesterasa plasmtica atpica mues-
tran signos de este tipo de bloqueo cuando recin emergen de un blo-
queo prolongado, despus de una dosis habitual de succinilcolina.
Obviamente la duracin, ms que la dosis es la verdadera determi-
nante del bloqueo en fase II [12].
La forma de presentacin es variada segn la va de administra-
cin, los agentes anestsicos utilizados, el msculo estudiado, las
variaciones individuales de los pacientes y si se ha usado dosis re-
petidas o en infusin. Hay que estar atento a la manera impredecible
275
en que el mecanismo de accin de la succinilcolina puede variar con
el tiempo, y en lo posible se debe usar un relajante no despolarizante
cada vez que sea posible.
El mecanismo por el cual la succinilcolina cambia su modo de ac-
cin no est claro. No parece deberse a bloqueo de canales inicos ni a
desensibilizacin (los receptores se hacen inactivos ante la presencia
continua de un agonista), como se postul antiguamente [13]. Se cree
que pudiera deberse a una activacin persistente de los receptores
nicotnicos presinpticos lo que produce un descenso de la liberacin
de acetilcolina [14], al efecto de metabolitos activos (succinil-
monocolina), o a una hiperpolarizacin producida por la bomba de Na+/
K+ sobreestimulada por la apertura del canal inico del receptor.
Farmacocintica
La farmacocintica precisa de la succinilcolina es difcil de de-
terminar, debido a problemas tcnicos derivados de su degradacin
plasmtica. La succinilcolina es degradada a nivel plasmtico me-
diante hidrlisis enzimtica. Su corta duracin de accin se debe a
la gran velocidad con que se realiza la hidrlisis y secundariamente
a redistribucin.
El relajante despus de ser administrado por va endovenosa en
pacientes con actividad normal de CP, sufre una rpida disminucin de
las concentraciones plasmticas, segn una cintica de orden 1. Este
rpido descenso est relacionado adems de la hidrlisis plasmtica, a
una rpida distribucin en todo el organismo, de modo que slo una
mnima porcin administrada alcanza la unin neuromuscular. La vida
media de eliminacin es de 2 y 4 minutos. No hay paso a la barrera
placentaria ni hematoenceflica, pues la succinilcolina est altamente
ionizada a pH plasmtico. El estudio farmacocintico/farmacodinmico
ms reciente demuestra una vida media de eliminacin de 47 segundos
[15]. La constante de eliminacin es de entre 0.14 y 0.20 min, de lo que
se deduce que al duplicar la dosis administrada, el efecto se prolonga en
un valor similar a la vida media de eliminacin (3.5 minutos). La cons-
tante de eliminacin es mucho mayor en el recin nacido que en el adul-
to, de modo que resulta en una vida media de entre 1.7 y 1.8 minutos.
La mayora de los estudios estn de acuerdo en que el volumen de dis-
tribucin de la succinilcolina es similar al resto de los relajantes muscu-
lares, no excediendo en condiciones normales al volumen del lquido
extracelular: 20% del peso corporal.
Metabolismo
A diferencia de la acetilcolina, la succinilcolina no es hidrolizada
por una enzima presente en la unin neuromuscular como la
acetilcolinesterasa, sino por una esterasa que se encuentra en el plas-
ma y en el hgado: la colinesterasa plasmtica (CP). El proceso de
hidrlisis es mucho ms lento que el de la acetilcolina y se realiza en
dos etapas: la primera etapa produce succinilmonocolina y colina, y
la segunda etapa produce cido succnico y colina (Fig. N 4). La
primera etapa es 6 7 veces ms rpida que la segunda. La succinil-
monocolina tiene aproximadamente la cuadragsima parte de la po-
tencia del bloqueo de la succinilcolina y la colina tiene slo la centsima
parte. Los metabolitos no tienen efecto txico [16].
Colinesterasa plasmtica Colinesterasa plasmtica
Succinilcolina Succinilmonocolina cido succnico
(1 Etapa) + (2 Etapa) +
COLINA COLINA
Fig. N 4: Esquema de la hidrlisis enzimtica de la succinilcolina
276 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La hidrlisis de la succinilcolina in vitro tiene una velocidad mxi-
ma de 74 U/litro. En cambio, la velocidad de hidrlisis del mivacurio,
el nico BNMND que se metaboliza fundamentalmente por la accin
de la CP, es slo alrededor de un 80% de la succinilcolina. En pacien-
tes con baja actividad de CP o con bajo nivel plasmtico de la enzima,
la duracin de accin de la succinilcolina estar prolongada.
La hidrlisis enzimtica es un proceso exponencial de primer or-
den, dependiendo de la concentracin de sustrato: despus de un mi-
nuto de ser administrada se ha hidrolizado el 70%, despus de 3
minutos el 80% y despus de 5 minutos el 92%. Ms del 90% de la
succinilcolina se metaboliza antes de alcanzar la placa motora; esto
indica que slo una pequea proporcin del total inyectado basta para
producir su efecto relajante [17]. El metabolismo en el hombre es
aproximadamente un 35% ms rpido que en la mujer, y se hace ms
lento con la edad.
La succinilcolina tiene otras vas de eliminacin alternativas ms
lentas: un proceso de hidrlisis alcalina no enzimtica a una veloci-
dad mucho ms lenta (5% por hora), eliminacin renal (menos del
2% por hora), y redistribucin. Estas vas alternativas en conjunto
contribuyen muy poco en su eliminacin en pacientes con niveles y
actividad de CP normales, pero pasan a tener importancia en pa-
cientes con niveles y/o actividad de CP disminuidas.
Colinesterasas
Las esterasas son enzimas que catalizan la hidrlisis de los enla-
ces steres [18]. En anestesia tienen especial relevancia las
colinesterasas, que hidrolizan los steres de la colina; adems de la
succinilcolina, mivacurio, anestsicos locales de tipo ster (procana
y tetracana), remifentanilo, metilprednisolona, esmolol, aspirina, co-
cana y herona. Existen en el organismo dos tipos distintos de
colinesterasas: la acetilcolinesterasa y la colinesterasa plasmtica, lla-
mada tambin pseudocolinesterasa, butirilcolinesterasa, acilcolina-
acilhidrolasa, o Nmero de la Comisin de Enzimas EC 3.1.1.8.
La acetilcolinesterasa metaboliza la acetilcolina, el neurotransmi-
sor de la unin neuromuscular, y la convierte en cido actico y colina.
Se trata de una hidrlisis que ocurre a gran velocidad, a diferencia de lo
que ocurre con los dems steres de la colina. La acetilcolinesterasa se
encuentra fundamentalmente en la sustancia blanca del SNC, en los
ganglios colinrgicos, en la placa neuromuscular y en los eritrocitos.
Los anticolinestersicos (neostigmina, edrofonio y piridostigmina),
inhiben esta enzima, aumentando los niveles de acetilcolina y revirtien-
do as el bloqueo competitivo producido por los BNMND.
La CP se sintetiza en el hgado y es liberada al plasma en con-
centraciones muy superiores a las requeridas. Aunque no se conoce
exactamente su funcin biolgica, metaboliza una serie de frmacos,
como algunos otros steres de la colina, entre los cuales est la
succinilcolina. Hay variaciones de la concentracin de CP en indivi-
duos normales, pero nunca es tan baja como para prolongar el efec-
to de la succinilcolina. Pero la CP puede estar inhibida en actividad,
disminuida en concentracin, o ser genticamente atpica. En algu-
nas de estas situaciones puede producirse un bloqueo prolongado
por succinilcolina. Sin embargo, es necesaria una disminucin del
75-80% de los niveles de la enzima normal antes de que ocurra una
prolongacin del bloqueo clnicamente significativa [19].
Colinesterasa plasmtica inhibida
Los niveles de CP pueden estar inhibidos en individuos en va-
riadas circunstancias:
Por efecto de agentes anticolinestersicos: la neostigmina, el
edrofonio y la piridostigmina son inhibidores especficos de
la CP, e indudablemente afectan la evolucin del bloqueo por
succinilcolina, dependiendo si es predominante el bloqueo en
fase I o en fase II: en el primer caso aumentan el bloqueo y en
el segundo lo antagonizan [20].
Individuos en contacto con pesticidas organofosforados.
Pacientes en tratamiento quimioterpico con algunos agen-
tes citotxicos como la ciclofosfamida.
El yoduro de ecotiofato, un colirio utilizado en el tratamien-
to del glaucoma, es un potente inhibidor de la CP. Su efecto
anticolinestersico puede durar hasta un mes y medio des-
pus de suspendida la droga.
Entre los BNMND, el pancuronio tiene un efecto
anticolinestersico que puede traducirse clnicamente en la
prolongacin de un bloqueo por succinilcolina.
Otros frmacos: inhibidores de la monoaminoxidasa,
anestsicos locales del tipo ster, aprotinina, metoclopramida,
quinidina, propanolol, esmolol, bambuterol, clorpromazina.
Colinesterasa plasmtica disminuida
La CP puede estar disminuida especialmente en algunas circuns-
tancias fisiolgicas o iatrognicas:
Los niveles de CP caen entre un 25 a 30% desde el primer
trimestre del embarazo debido al aumento del volumen
plasmtico, y se mantienen as durante el resto de la gesta-
cin. Sin embargo, se desarrollan niveles an ms bajos (33%
de reduccin) durante los 7 primeros das del puerperio. No
existe correlacin entre las concentraciones de CP durante
el embarazo y la duracin de la succinilcolina; los niveles,
aunque disminuidos, son suficientes para la hidrlisis nor-
mal de dosis clnicas de succinilcolina, a no ser que exista
un problema gentico agregado [21]. En el postparto sin em-
bargo, aproximadamente el 10% de las mujeres tienen ries-
go de una prolongacin de bloqueo por succinilcolina.
En las edades extremas de la vida, tanto en el recin nacido
como en el paciente senil hay una disminucin de la concen-
tracin de CP. En los recin nacidos alcanza la mitad de los
niveles del adulto.
En los pacientes con patologa heptica existe un gran mar-
gen de seguridad en la produccin de CP, de modo que pa-
cientes con grave trastorno heptico tienen slo una mnima
disminucin de su actividad, y raramente una pequea pro-
longacin de accin de la succinilcolina.
Pacientes en tratamiento con estrgenos, glucocorticoides o
anticonceptivos orales.
Plasmafresis y circulacin extracorprea.
Miscelneas: hipertiroidismo, desnutricin, distrofia muscular,
ttanos, tifus, quemados, carcinomatosis generalizada.
En todas estas situaciones de CP inhibida o disminuida, con ex-
cepcin de situaciones extremas como una intoxicacin aguda por
organofosforados, la succinilcolina no est contraindicada en forma
absoluta, sino que se recomienda su administracin titulada en pe-
queas dosis de 5 a 10 mg, evalundose la dosis con estimulador de
nervio perifrico. De este modo puede prevenirse una parlisis
prolongada por sobredosis relativa.
Colinesterasa plasmtica atpica
Algunos sujetos pueden tener una baja actividad de la CP condi-
cionada por razones genticas. A la CP que presentan estos sujetos,
que ocasiona diversos grados de prolongacin del efecto de la
succinilcolina, se le llama atpica [22]. El tipo de CP que un indivi-
duo sintetiza se hereda en forma autosmica recesiva. La caracters-
tica radica en dos genes polimrficos E1 y E2. Existen cuatro alelos
del gen E1 (u = usual, a = atpico, f = flor resistente y s = silente) y dos
 Captulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
del gen E2 (+ y -). Existen adems otros dos genes silentes y siguen
apareciendo variantes genticas.
Teniendo en cuenta este grado de complejidad, existe en la po-
blacin una gran variedad de genotipos homozigotos y heterozigotos,
que pueden dar origen a muchas variables genticas. El 96% de los
individuos sin embargo tiene el genotipo homozigoto Eu1Eu1 con CP
de actividad normal. En el otro extremo, con una incidencia de 1 en
100.000 a 150.000 estn los individuos con el genotipo homozigoto
Es1Es1 con CP totalmente ausente o imposible de cuantificar, en los
que una dosis habitual de succinilcolina puede prolongar el bloqueo
durante de 70 a 330 minutos [23].
Entre ambos extremos hay un amplio rango de genotipos:
1. Heterozigotos:
- Heterozigotos para el gen normal y el atpico: E1uE1a. Tie-
nen una actividad CP moderadamente baja, con una inci-
dencia de 1 en 25. En el 10% de estos pacientes la duracin
de efecto de la succinilcolina se prolonga a 20 minutos.
- Heterozigotos para el gen normal y el flor resistente: E1u,E1f.
Tienen una actividad CP ligeramente baja, con una inciden-
cia de 1 en 280. Son moderadamente sensibles a la
succinilcolina, presentando perodos prolongacin del blo-
queo variable de entre 30 y 120 minutos.
- Heterozigotos para el gen normal y el silente: E1uE1s. Tienen
una actividad CP ligeramente baja, con una incidencia de 1
en 190. La respuesta a la succinilcolina es normal o ligera-
mente prolongada.
- Heterozigotos para el gen flor resistente y el gen atpico o
el gen silente: E1fE1a y E1fE1s. Tienen una actividad CP baja y
una incidencia de 1 en 20.000 y 1 en 150.000 respectiva-
mente. Son pacientes sensibles o moderadamente sensibles
a la succinilcolina, con una duracin del bloqueo de alrede-
dor de 30 minutos.
- Heterozigotos para el gen silente y atpico: E1sE1a. Tienen
una actividad CP muy baja, con una incidencia de 1 en
29.000. Son muy sensibles a la succinilcolina, presentando
parlisis de 1.5 a 13.5 horas de duracin.
2. Homozigotos:
- Homozigotos para el gen atpico: E1aE1a. Tienen una activi-
dad CP muy baja, con una incidencia de 1 en 2.800. Los
pacientes presentan una acentuada sensibilidad a la
succinilcolina, con duraciones de accin que van entre los
25 y 250 minutos.
- Homozigotos para el gen flor resistente: E1fE1f. Tienen una
actividad CP muy baja, con una incidencia ms baja: 1 en
150.000 a 1 en 300.000. Los pacientes son moderadamente
sensibles a la succinilcolina, con una duracin del bloqueo
mayor que los homozigotos para el gen usual pero menor
que los E1fE1a.
Las incidencias del gen atpico son muy variables en distintos
pases e incluso en distintas regiones. Las cifras dadas anteriormen-
te son de Gran Bretaa, pero por ejemplo, el genotipo E1u,E1f, que
tiene una incidencia de 1 en 280 en Gran Bretaa, tiene un 0.11% en
Andaluca, un 5.28% en Barcelona y un 6.2 en Levante [24].
Puede ocurrir que pacientes con genotipos que no producen un
aumento muy significativo del bloqueo por succinilcolina (E1uE1a,
E1uE1s y E1uE1f), coincidan con circunstancias que cursan con CP dis-
minuida en actividad o concentracin. En tales casos se expresa un
aumento del bloqueo producido por la succinilcolina que en circuns-
tancias normales no ocurre.
Se conocen adems dos alelos del locus E2: E2+ y E2-, de acuerdo
al hallazgo de una banda de desplazamiento electrofortico lento de
la CP. Los individuos que tienen esta banda son E2+, y tienen una
277
actividad de la CP un 30% superior a la normal. Se cree que existen
otros loci que determinan aumento de la actividad de la CP mucho
ms importantes, que no han sido identificados.
Bloqueo neuromuscular
Caractersticas y potencia del bloqueo
En el adulto la DE95 de la succinilcolina medida en el aductor del
pulgar con estmulo nico es de 0.26 mg/Kg. Los agentes inhalatorios
potencian el efecto de la succinilcolina y hacen ms rpida la apari-
cin de bloqueo en fase II. La DE95 de la succinilcolina disminuye a
0.21 mg/Kg con halotano, y se reduce en alrededor de un 30% con el
protxido de nitrgeno. Sin embargo, debido a las condiciones ha-
bituales de la induccin anestsica, esta potenciacin no se mani-
fiesta clnicamente.
La sensibilidad de los masteros es similar a la del aductor del
pulgar, en tanto que el diafragma es ms resistente que el aductor del
pulgar. A diferencia de lo que ocurre con el rocuronio, la succinilcolina
no slo acta ms rpido en los aductores larngeos que en el aductor
del pulgar, sino que el bloqueo es ms potente (Fig. N 5). La causa
probable de esta diferente sensibilidad, se debe a que los msculos
larngeos son ricos en fibras musculares de tipo II, que son ms sen-
sibles a la succinilcolina que las fibras de tipo I, y a que sus fibras
musculares son de una velocidad de contraccin ms rpida. En ge-
neral todos los BNM bloquean antes los msculos de la laringe que
los msculos de las extremidades, pero esto es especialmente llama-
tivo con la succinilcolina en que se obtienen condiciones satisfacto-
rias para intubacin a los 40 a 50 segundos de su administracin
endovenosa.
Fig. N 5: Diferente sensibilidad a la succinilcolina (0.5 mg/Kg)
en los aductores de la laringe (curva de la izquierda) y el aductor
del pulgar (curva de la derecha). En la laringe el bloqueo es
ms rpido y ms profundo [25]
Cuando la succinilcolina es administrada despus de BNMND,
se produce antagonismo de su efecto, y cuando es administrada an-
tes se produce potenciacin. De este modo, cuando se administra un
BNMND como precurarizacin para prevenir fasciculaciones, debe
administrarse ms succinilcolina para producir el mismo efecto. La
situacin inversa, cuando se administra succinilcolina antes de un
BNMND, se produce un aumento de la duracin de accin del
BNMND. Cuando hay un bloqueo no despolarizante establecido y
se administra succinilcolina la situacin es ms complicada, y la
respuesta depende de la dosis administrada y de la naturaleza del
bloqueo de la succinilcolina, pudiendo producirse antagonismo o
potenciacin. No debe administrarse succinilcolina para el cierre
peritoneal cuando el bloqueo no despolarizante no es suficiente, pues
su efecto sobre la relajacin muscular es totalmente incierto.
278 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Los anticolinestersicos prolongan significativamente su accin;
no debe administrarse succinilcolina despus de haber revertido un
BNMND con anticolinestersicos. Otras drogas que pueden poten-
ciar el efecto de la succinilcolina sobre la transmisin neuromuscular
son el sulfato de magnesio y el carbonato de litio. Por el contrario,
en la Miastenia Gravis, hay resistencia al bloqueo por succinilcolina
y aumento de su tiempo de inicio de accin.
Inicio de accin
La administracin endovenosa se traduce rpidamente en la apa-
ricin de fasciculaciones, cuya intensidad es influenciada por la dosis
y la cantidad de masa muscular. Una dosis de 1 mg/Kg produce una
completa desaparicin de la respuesta al estmulo nico, con caracte-
rsticas de bloqueo en fase I y excelentes condiciones de intubacin
alrededor de los 60 segundos. Este tiempo de inicio de accin puede
aumentar si hay efecto de relajante no despolarizante, ya sea que se
haya usado como precurarizacin o sea por el efecto residual de una
dosis paralizante. Cuando se usa precurarizacin o en los recin naci-
dos, se recomiendan dosis de intubacin de succinilcolina de 1.5 mg/
Kg y 2 mg/Kg respectivamente.
El rpido inicio de accin de la succinilcolina es parcialmente de-
pendiente de su corta duracin; es as como el rpido inicio de accin no
depende slo del carcter intrnseco del frmaco, sino de que en la prc-
tica se administra una dosis mucho mayor que la necesaria para produ-
cir bloqueo. Es esta sobredosis la que garantiza su corto inicio de accin.
La mayor parte de la dosis administrada nunca alcanza la unin
neuromuscular y es rpidamente degradada por la CP.
Duracin de accin
La duracin de accin es proporcional a la dosis y depende de la
actividad de la CP. Aunque hay una gran variabilidad individual,
despus de una dosis de 1 mg/Kg la recuperacin en el aductor del
pulgar comienza despus de 4 a 8 minutos, llegndose a una recupe-
racin de un 90% del valor control de la fuerza muscular entre 6 a
13 minutos, aunque puede tardar hasta 20 minutos.
Las dosis de mantenimiento se hacen en forma de bolos similares
a la dosis de inicio, despus que ha empezado la recuperacin espon-
tnea. Sin embargo, el uso de dosis de repeticin de succinilcolina
debe ser una excepcin. La segunda dosis produce con frecuencia
mucho mayores complicaciones autonmicas que una dosis nica, y
el uso de dosis repetidas puede producir taquifilaxia y bloqueo en
fase II, que pueden corresponder al mismo fenmeno [26]. En la ac-
tualidad, en que existe una amplia variedad de BNMND de distinto
espectro de duracin de accin y efecto predecible y reversible, su
uso en forma de infusin est proscripto.
Efectos colaterales y complicaciones
Aunque los efectos colaterales de la succinilcolina son muy va-
riados y tienen muy diversos mecanismos de accin, la mayora re-
sultan de la gran intensidad de su mecanismo de accin agonista,
manifestado no slo como despolarizacin de la musculatura
esqueltica, sino tambin como activacin directa de los receptores
colinrgicos cardacos.
Conviene diferenciar los efectos secundarios habituales, que son
los ms comunes y de menor significacin clnica, de las complica-
ciones que son ms raras e imprevisibles y de gran impacto clnico.
La mayora de las complicaciones ms serias de la succinilcolina nunca
haban sido descritas antes en otros frmacos y son nicas de la
succinilcolina, pero por su baja incidencia, tard mucho tiempo de
uso clnico para ser reconocidas.
Efectos secundarios
1- Fasciculaciones: Son habituales en los adultos musculosos y
menos frecuentes en los nios. Las fasciculaciones estaran
relacionadas con la despolarizacin de los receptores
colinrgicos presinpticos inducidos por la succinilcolina. Por
esto los BNMND con mayor efecto presinptico como el
rocuronio, tienen una mejor respuesta en la prevencin de las
fasciculaciones. Existe una correlacin directa entre la apari-
cin de fasciculaciones y la incidencia de dolores musculares
posoperatorios [27], y el aumento de presin intragstrica
[28]. Aunque son un ndice del inicio de accin de la droga,
es conveniente evitarlas, y para ello se ha recomendado di-
versas tcnicas:
Precurarizacin: Se usa una dosis subparalizante del relajan-
te no despolarizante que se va a usar para mantener la relaja-
cin 3 minutos antes de la succinilcolina. Esta tcnica
habitualmente previene o atena las fasciculaciones pero pue-
de producir cada de los prpados, visin borrosa e incluso,
dificultad respiratoria o abolicin de los reflejos de protec-
cin. No previene el aumento de presin intraocular [29]. Se
recomiendan dosis de 0.5 a 1 mg de pancuronio o vecuronio,
2.5 a 5 mg de atracurio y 0.06 mg/Kg de rocuronio. El
cisatracurio no tiene una buena eficacia en el bloqueo de las
fasciculaciones [30]. Despus de efectuar una precurarizacin
se requiere una dosis mayor de succinilcolina para producir
el mismo grado de bloqueo; se recomienda una dosis de
intubacin de 1.5 mg/Kg.
Pretratamiento: El uso de pequeas dosis de 10 mg de
succinilcolina (0.2 mg/Kg), antes de la administracin de la
dosis total tambin se ha descrito que previene las
fasciculaciones, pero debido a la gran variabilidad de efecto
que caracteriza en general a todos los relajantes musculares,
puede producir un bloqueo neuromuscular y aumento de la
presin intraocular en algunos pacientes [31].
Preinduccin con diazepam: el uso de 0.05 mg/Kg de
diazepam previene la aparicin de fasciculaciones, disminu-
ye la incidencia de dolores musculares, algunos efectos
cardiovasculares de la succinilcolina y el aumento del potasio
srico en pacientes normales. Su efecto sera superior a la
precurarizacin y el pretratamiento [32].
Aumento del tiempo de inyeccin: la administracin ms lenta
de succinilcolina, disminuye la incidencia de fasciculaciones.
Otras: se ha propuesto tambin el pretratamiento con
lidocana, fentanil, vitamina C, propofol y dantrolene, pero
los resultados no son superiores que con precurarizacin, y
en algunos casos contradictorios.
2- Dolores Musculares (mialgias): Se producen en el post-
operatorio dolores similares a los ocasionados por el ejerci-
cio violento, especialmente en pacientes jvenes sometidos a
cirugas menores o ambulatorias. Su incidencia es variada
entre el 1.5 y el 89% y la efectividad de la precurarizacin en
su profilaxis es contradictoria en diferentes publicaciones [33].
Aunque estn relacionados con la aparicin de fasciculaciones,
la correlacin con la intensidad de las fasciculaciones, as
como con los niveles de CPK y mioglobinemia/mioglobinuria
es baja. Incluso pueden aparecer cuando no se ha usado
succinilcolina [34]. Su incidencia tambin est relacionada
con la movilizacin precoz de los enfermos. Suelen aparecer
a las primeras 12 a 24 horas del posoperatorio y durar 1 2
 Captulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
das. Se ha demostrado que el uso de propofol como agente
inductor reduce significativamente las mialgias y fascicula-
ciones en relacin al uso de tiopental [35]. Adems de la
precurarizacin, se ha propuesto diversas formas de preven-
cin: disminucin de la dosis de succinilcolina y
pretratamiento con fenitona, aspirina, cloruro de calcio,
gluconato de calcio, sulfato de magnesio, vitamina C,
clorpromazina, dantrolene, etc.
3- Hiperkalemia: En individuos normales, la administracin de
succinilcolina aumenta los niveles de potasio en 0.5 mEq/L,
lo que no es completamente abolido con la precurarizacin
[36]. El mecanismo se debera a que la succinilcolina no
actuara slo en la placa motora, sino en la totalidad de la
membrana del msculo, por lo que se expresa especialmen-
te en pacientes con aumento de receptores presinpticos por
denervacin, en que los receptores proliferan anormalmente
por fuera de la unin sinptica, cubriendo las fibras muscu-
lares. Esto hace aumentar el nmero de canales de Ca++, y
por lo tanto la liberacin de K+ a travs de la membrana del
msculo. As, en individuos con seccin medular, acciden-
tes vasculares recientes, distrofias musculares, miotonas,
quemados, sepsis, trauma mayor y en menor grado en inmo-
vilidad prolongada y trastornos del sistema nervioso central
y perifrico (encefalitis, traumatismo encfalo-craneano,
aneurismas, esclerosis mltiple, polineuropatas), el aumento
del potasio tiende a alcanzar niveles de hasta 6.0 mEq/L,
reportndose frecuentemente arritmias y ocasionalmente paro
cardaco [37]. En el caso de un accidente vascular con hemi-
plejia o seccin medular con paraplejia, el riesgo de una
hiperkalemia es mximo entre la primera semana y el sexto
mes, sin embargo el riesgo puede persistir por aos [38]. En
el caso de una quemadura, la hiperkalemia es proporcional a
la extensin de la quemadura: comienza a las 24 horas y es
mxima despus de 7 a 8 das; las recomendaciones ms con-
servadoras recomiendan evitar el uso de succinilcolina en
pacientes quemados despus de las primeras 24 horas y hasta
1 a 2 aos despus que la quemadura ha cicatrizado. En el
trauma extenso, el perodo de contraindicacin de
succinilcolina aproximadamente coincide con el tiempo que
requieren las clulas del msculo para hacerse hipersensibles
a la despolarizacin que sigue a la denervacin; es raramente
visto inmediatamente despus de la injuria y despus de 20
das [39]. Una hiperkalemia de ms de 5 mEq/L en el
preoperatorio es tambin una contraindicacin al uso de
succinilcolina, no as en el insuficiente renal dializado que
tenga niveles de potasio normal.
4- Efectos cardiovasculares:
Autonmicos: La succinilcolina por su semejanza con la
acetilcolina, estimula tanto los receptores colinrgicos
nicotnicos como muscarnicos del ndulo sinusal, como los
receptores nicotnicos de los ganglios simpticos y
parasimpticos. No se observan otros efectos muscarnicos
parasimticos clsicos (a nivel de intestino, vejiga, bron-
quios y pupilas). A nivel sinusal puede producir:
Bradicardia sinusal: Es el efecto predominante, derivado de
una estimulacin de los receptores muscarnicos cardacos.
Se ve especialmente en los nios con la primera dosis, pero
aparece a menudo en una segunda dosis administrada antes
de 20 minutos, tanto en nios como en adultos [40]. Puede
ser prevenida con atropina y glicopirrolato y la administra-
cin ms lenta de succinilcolina. Despus de una segunda
dosis de succinilcolina la bradicardia puede ser tan severa
279
que ocasiona ritmos nodales, extrasistolas ventriculares e in-
cluso asistolia. En caso de administraciones repetidas, la co-
lina, uno de los productos de degradacin de la succinilcolina,
sensibilizara al corazn y aumentara los efectos
bradicardizantes de la succinilcolina [41].
Taquicardia: Es producto de una estimulacin de los recep-
tores nicotnicos ganglionares y de un aumento de la libera-
cin de noradrenalina [42]. Es la arritmia ms habitual en
adultos jvenes. La aparicin de taquicardia sera favoreci-
da por una hipoxia o hipercarbia o el uso de halotano o
digitlicos. En algunos pacientes es secundaria a una
hiperkalemia masiva.
Hemodinmicos: la succinilcolina puede producir un leve au-
mento de la presin arterial, especialmente en infusin, pro-
bablemente producto de la estimulacin ganglionar. Aunque
es un leve liberador de histamina, no se describe hipotensin.
Parece no tener efecto intropo negativo [43].
5 - Aumento de la presin intragstrica: Ocurre un aumento tran-
sitorio de la presin intragstrica que depende de en parte de
la intensidad de las fasciculaciones. Puede llegar hasta 40
cmH2O, pero es de es de menor intensidad en los nios [44].
Sin embargo se produce un aumento concomitante de la pre-
sin del esfnter esofgico inferior, por lo que el efecto final
es un aumento de la presin de barrera, lo que limita el riesgo
de regurgitacin y aspiracin en el paciente con estmago
lleno [45]. Puede ser prevenida casi completamente con una
precurarizacin [46].
6 - Aumento de la presin intraocular: La succinilcolina produ-
ce un prolongado aumento de la presin intraocular, que
comienza 1 minuto despus de su administracin y tiene de
5 a 7 minutos de duracin, mucho mayor que la duracin de
las fasciculaciones. Alcanza niveles de 5 a 10 mmHg y no es
abolido totalmente por la precurarizacin. La causa de este
aumento de presin no es clara. Por mucho tiempo se atri-
buy a la contractura de los msculos extraoculares, que
produciran una compresin extrnseca del globo macular,
sin embargo se demostr que el aumento de presin tam-
bin ocurra cuando los msculos se desinsertaban [47]. En
su prevencin se ha utilizado tratamiento previo con
acetazolamida, lidocana, bloqueadores beta adrenrgicos,
diazepan y nifedipino, pero el mejor rendimiento se logra
con precurarizacin. Aunque todas estas tcnicas atenan el
aumento de la presin intraocular, ninguna lo previene com-
pletamente. Aunque tericamente el aumento de la presin
intraocular podra empeorar las lesiones de un ojo abierto,
no se ha asociado este hecho con un dao adicional y hay
publicaciones que obtienen resultados satisfactorios con uso
de succinilcolina y precurarizacin en heridas perforantes
oculares [48]. Algunos siguen considerando contraindicada
la succinilcolina en las heridas perforantes oculares, pero de
ser as, la tcnica de induccin elegida debe ser muy bien
pensada especialmente si se asocia a estmago lleno, tenien-
do en cuenta que la laringoscopa e intubacin en un pacien-
te mal anestesiado o mal relajado causa an mayores
aumentos de la presin intraocular. Es una de las circuns-
tancias en las cuales podra tener indicacin una induccin
en secuencia rpida con rocuronio.
7- Aumento de la presin intracraneana: En animales de experi-
mentacin con cerebros sanos se ha demostrado un pequeo
y transitorio aumento de la presin intracraneana, probable-
mente por aumento del flujo sanguneo cerebral [49]. Se su-
280 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
pone que esto ocurre tambin en seres humanos, especial-
mente en pacientes con hipertensin intracraneana preexis-
tente. Una hiperventilacin y profundizacin previa de la
anestesia pueden prevenir su aparicin. Debe hacerse un an-
lisis del balance costo-beneficio del uso de otras drogas, pues
la succinilcolina ha demostrado ser superior en prevenir los
aumentos de presin intracraneana producidos por la aspira-
cin traqueal. Parece prudente no usarla en pacientes que ya
tienen hipertensin intracraneana o en los que dicho aumento
pueda producir algn dao. Es preferible realizar la aspira-
cin traqueobronqueal de pacientes neuroquirrgicos en ven-
tilacin mecnica con bloqueo profundo de un BNMND.
8- Hay muchos reportes de reacciones anafilcticas y
anafilactodeas despus de la administracin de succinil-co-
lina. En Francia representa el 43% de los accidentes
anafilcticos relacionados con los relajantes musculares y el
28% de todas las reacciones anafilcticas en anestesia, a
pesar de que su utilizacin es slo del 10% en relacin al
resto de los BNM [50] La incidencia de reacciones
anafilcticas es de 1 en 6.000 anestesias, y de reacciones
anafilactodeas de 1 en 3.500. Estos accidentes son mucho
ms frecuentes en mujeres y han sido observados en pacien-
tes que nunca haban recibido succinilcolina anteriormente,
por lo que se presume que algunos cosmticos o alimentos
que contienen amonio cuaternario, pueden ser la causa de
una sensibilizacin cruzada anterior [51]. Existe antecedente
de atopia en un tercio de los pacientes, y alergia cruzada con
relajantes no despolarizantes en el 80% de los casos [52].
Complicaciones
1- Prolongacin del bloqueo neuromuscular: Actualmente se
sabe que puede ocurrir prolongacin del bloqueo en sujetos
normales que reciben una sobredosis de succinilcolina, en
sujetos con concentraciones de CP disminuida, con CP
inhibida, o con CP atpica. El uso rutinario de estimulador
de nervio perifrico permite el diagnstico despus de una
sola dosis de succinilcolina. Siempre debe esperarse el co-
mienzo de la recuperacin espontnea antes de iniciar una
segunda dosis o de utilizar un BNMND para mantener la
relajacin muscular. El tratamiento aceptado es la ventila-
cin mecnica hasta que se revierta lentamente el problema.
El uso de plasma fresco, recomendado en la era pre-SIDA,
aunque mejora la reversin, puede producir complicaciones
graves, inherentes a la transfusin. Se ha usado la CP huma-
na CP purificada, pero tiene un alto costo y beneficio relati-
vo [53]. La presencia de CP atpica no es de por s una
contraindicacin al uso de succinilcolina: en tal caso se re-
comienda el uso obligado de estimulador de nervio perifri-
co y dosis tan pequeas como 0.05 a 0.1 mg/Kg.
2- Bloqueo en fase II: Debe sospecharse en pacientes normales
en que se ha usado succinilcolina en dosis altas, o en pacien-
tes con CP atpica en los que se ha usado dosis habituales. Se
define como la aparicin despus del uso de succinilcolina de
una relacin T4/T1 0.5 cuando T1 est recuperado 90% o
ms, o la aparicin de una relacin T4/T1 <0.7, despus de 10
minutos de recuperacin espontnea. Una facilitacin post-
tetnica con una respuesta por lo menos tres veces mayor que
la respuesta pretetnica, tiene tambin valor diagnstico. Las
dosis de succinilcolina para producir el bloqueo en fase II,
varan entre 2 mg/Kg en 30 minutos, hasta 13 mg/Kg en bolo
durante 130 minutos, o infusiones de 60 a 90 minutos segn
las diferentes publicaciones. El uso de dosis menores de 2
mg/kg es poco probable que produzca signos de bloqueo en
fase II. El uso de dosis repetidas as como su uso en infu-
sin tiene ms posibilidades de producir taquifilaxia y blo-
queo en fase II. En trminos generales, si los agentes
anestsicos utilizados son narcticos, se requieren mayores
dosis que si son halogenados, y las diferencias entre stos
son poco significativas o contradictorias en las distintas pu-
blicaciones. La duracin del bloqueo en fase II es muy va-
riable de un paciente a otro y depende de la dosis y la duracin
de la administracin. El bloqueo en fase II es rpidamente
reversible con anticolinestersicos en pacientes con CP nor-
mal y parcialmente en pacientes con CP atpica. El uso de
edrofonio puede revertir el bloqueo en fase II cuando la re-
lacin T4/T1 es < 0,4 y con neostigmina incluso cuando la
relacin T4/T1 es > 0,4. En la prctica clnica se recomienda
el uso de anticolinestersicos slo cuando el diagnstico de
bloqueo en fase II se puede confirmar con algn sistema de
registro, y se desaconseja en los casos causados por dficit
congnito de CP. En todo caso tiene una recuperacin es-
pontnea ms rpida que el pancuronio.
3- Aumento de los niveles de CPK y mioglobina plasmticos: se
observa especialmente en nios mayores de un ao y raramente
en adultos y nios menores, especialmente cuando se usan agen-
tes inhalatorios. Puede disminuir su incidencia y gravedad con
precurarizacin. Lo ms probable es que se trate de un cuadro
de intensidad intermedia de hipertermia maligna.
4- Hipertermia Maligna: La succinilcolina es uno de los agentes
desencadenantes de hipertermia maligna ms comunes, y est
presente en la mayora de los cuadros ms floridos [54]. La
probabilidad de aparicin de hipertermia maligna es mayor
cuando se administra succinilcolina despus de iniciada la
inhalacin de un halogenado. El cuadro clnico, sin embargo,
est descrito mucho antes del uso en clnica de la
succinilcolina. Su mortalidad y morbilidad vara en funcin
de la intensidad de la crisis, la rapidez del diagnstico y el
inicio del tratamiento. Su incidencia es de alrededor de 1 en
15.000 anestesias en nios y 1 en 50.000 a 100.000 aneste-
sias en adultos, pero aumenta a 1 en 4.200 anestesias cuando
se consideran slo aqullas en que se ha usado anestsicos
halogenados y succinilcolina. Aunque esta incidencia es su-
mamente baja, y por estadstica un anestesista no est
involucrado con ms de un caso en su vida profesional, se
justifica tenerla presente y evitar el uso indiscriminado de
succinilcolina. En algunos pacientes, especialmente en nios,
la succinilcolina puede producir un cuadro de contractura de
los msculos masteros. La incidencia del espasmo de los
masteros vara entre 0.1 y 3%, y aumenta cuando se usa
halotano y en ciruga de estrabismo [55]. Este signo clnico
ha sido considerado como precursor de hipertermia maligna,
pues su incidencia es mucho mayor en este grupo que en la
poblacin general. La incidencia de hipertermia maligna en
nios con contractura de masteros se report primitivamen-
te en un 1% [56], sin embargo utilizando biopsia muscular,
se ha demostrado una incidencia de hasta el 59% [57]. En
estos casos es recomendable la suspensin de la ciruga si se
trata de una operacin electiva y el estudio de susceptibilidad
a hipertermia maligna. En operaciones de urgencia, debe
continuarse la anestesia con agentes seguros (no
desencadenantes), y debe vigilarse estrechamente la apari-
cin de otros signos.
 Captulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
5- Se ha reportado edema pulmonar, especialmente en nios,
pero su mecanismo de accin y el rol etiolgico de la
succinilcolina no se ha determinado.
6- En pacientes portadores de enfermedades neuromusculares
como la distrofia muscular de Duchenne, de Becker y otras
miopatas inespecficas, que pudieran ser asintomticas, puede
producir un cuadro clnico similar a la hipertermia maligna,
caracterizado por diferentes grados de hiperkalemia, taquicardia
o fibrilacin ventricular, hipertermia, contractura muscular y
rabdomiolisis, que puede terminar en asistolia [58].
7- En pacientes con miotona, puede producir contraccin mus-
cular sostenida, causando trismos y rigidez de la musculatu-
ra respiratoria [59].
Indicaciones
La principal indicacin clnica para usar un BNM de tiempo de
inicio corto es la induccin en secuencia rpida en pacientes con
estmago lleno real (falta de ayuno) o virtual (embarazo, hernia
hiatal, trauma, etc). El rocuronio es el BNMND de eleccin cuando
la succinilcolina est contraindicada en la induccin en secuencia
rpida. En todas las otras indicaciones, la succinilcolina compite
con BNMND tan efectivos pero ms seguros y menos controverti-
dos, por lo que en la mayora de los casos no hay argumentos para
su uso rutinario. Su rol en intervenciones de muy corta duracin
como endoscopas, reduccin de fracturas, luxaciones, etc., es dis-
cutible. Tiene aplicaciones vigentes en la terapia electroconvulsiva.
Sigue siendo el BNM de eleccin en anestesia general para cesreas.
Su uso peditrico est restringido a la urgencia.
Est formalmente contraindicada en:
- Antecedentes de alergia a succinilcolina o alergia cruzada a
otros BNM.
- Antecedentes familiares o personales de hipertermia maligna.
- Todos los cuadros en que se ha podido determinar un au-
mento de riesgo de padecer hipertermia maligna, aunque en
algunos casos la asociacin no est bien establecida: distro-
fia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, en-
fermedad del ncleo central, sndrome de King-Denborough,
sndrome de muerte sbita del lactante, osteognesis imper-
fecta y miotona congnita entre otras.
- Hiperkalemias.
- Pacientes con aumento de receptores presinpticos por
denervacin (dependiendo del tiempo de ocurrido el fen-
meno).
- Dficit congnito de CP: homocigotos para el gen atpico y
heterozigotos para el gen silente y atpico.
- Miopatas, enfermedad de Steinert.
Est parcialmente contraindicada en:
- Heridas perforantes oculares.
- Hipertensin intracraneana.
- Alteraciones de la actividad de la colinesterasa (disminuida
o inhibida): tratamiento con ecotiopato.
- Miastenia gravis.
Intubacin con estmago lleno
Aunque se ha pretendido que varios BNMND que estn en uso
clnico o en fase de investigacin sustituyan a la succinilcolina tam-
bin en esta indicacin, el hecho es que esto an no ha ocurrido y el
abandono definitivo de la succinilcolina debe ser postergado por al-
gn tiempo. An existe la necesidad de un frmaco con el perfil clni-
co de la succinilcolina pero con menos efectos colaterales indeseados.
281
La meta de los ltimos aos ha sido producir compuestos con
rpido inicio de accin y corta duracin, por lo que se han hecho
varias modificaciones qumicas a la molcula de vecuronio,
obtenindose primero el bromuro de rocuronio, un BNM muscular
con un perfil de duracin y recuperacin similar a los relajantes de
accin intermedia, pero con un inicio de accin ms corto, y luego el
rapacuronio, que combina las atractivas caractersticas de rpido ini-
cio de accin y corta a intermedia duracin de accin.
Ambas drogas han sido ampliamente comparadas con la
succinilcolina que es el estndar de los BNM en relacin al tiempo
de inicio de accin. El rapacuronio fue introducido en Estados Uni-
dos, y rpidamente sacado del mercado por producir una alta inci-
dencia de broncoespasmo severo, algunos casos de muy difcil
resolucin, lo que lo haca incompatible con su uso clnico habitual:
se estaba cambiando eventos graves pero rarsimos desencadena-
dos por la succinilcolina (hipertermia maligna), por eventos igual-
mente graves pero de una incidencia mucho mayor con el rapacuronio
(broncoespasmo severo) [60;61;62].
Aunque se ha acumulado bastante literatura que compara favo-
rablemente el rocuronio con la succinilcolina en situaciones electi-
vas o simulando una induccin en secuencia rpida, que indica que
el rocuronio puede ser apropiado en inducciones en secuencia rpi-
da, este hecho debe ser confirmado en situaciones de urgencia. Sin
embargo, un estudio comparativo evaluando el riesgo de aspiracin,
por la baja incidencia de la complicacin, tendra que comprender
varios miles de casos; hasta que esto no ocurra, el rocuronio es la
droga de eleccin en situaciones que requieren de induccin rpida
slo cuando est contraindicada la succinilcolina (susceptibles a hi-
pertermia, herida perforante ocular, no metabolizadores, etc.).
El rocuronio produce condiciones satisfactorias de intubacin
en 30 segundos despus que la succinilcolina y tiene un tiempo de
duracin intermedio, lo que puede ser un inconveniente cuando hay
que aislar la va area lo ms rpido posible. Adems el rocuronio
tiene un mayor rango de efecto que la succinilcolina, haciendo que
la succinilcolina sea una droga ms predecible [63]. Algunos inves-
tigadores plantean que no hay diferencias entre las condiciones de
intubacin producidas por la succinilcolina y el rocuronio, especial-
mente cuando se ha usado previamente al inductor (timing).
Pacientes bien anestesiados y con estmago vaco, pueden ser
perfectamente intubados con un bloqueo muscular parcial, sin em-
bargo la seguridad de esta prctica no ha sido confirmada en pacien-
tes con estmago lleno. En tales circunstancias, el cricoides y el cuello
son ms difciles de manipular. La parlisis precoz de los msculos
larngeos puede ser un arma de doble filo, pues deja la va area ms
precozmente expuesta a la aspiracin, en la medida que el paciente
haga fuerza y vomite. Es as como la meta final para una intubacin
rpida, donde s verdaderamente importa el tiempo de inicio, es una
relajacin rpida y completa.
Fue la descripcin de Foldes en su primer trabajo sobre la dro-
ga, la que marc el punto de referencia. Es as como menos de un
minuto ha sido el criterio estndar de rpido inicio de accin desde
1952 [5]. Quiz el parmetro 1 minuto deba ser reevaluado, debido
a que con rocuronio se obtienen intubaciones igualmente seguras a
los 90 segundos, pero en la medida que no haya publicaciones que
lo demuestren en situaciones de urgencia, la succinilcolina seguir
usndose. Debe hacerse un anlisis costo-beneficio de las ventajas
de aislar la trquea 30 segundos antes con la succinilcolina y todos
sus potenciales efectos secundarios, o 30 segundos despus con una
droga carente de toda complicacin.
La succinilcolina sigue siendo el BNM de eleccin en inducciones
en secuencia rpida y en el manejo de la va area en situaciones de
emergencia especialmente en adultos o si se anticipa una intubacin
282 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
difcil. En este ltimo caso el tiempo de inicio de accin no es tan
importante, pero se requiere un bloqueo neuromuscular profundo
del que se pueda recuperar rpidamente si fracasan los intentos de
intubacin. La indicacin en nios tiene controversias y se reservan
a casos de emergencia. El rocuronio es la primera eleccin ante cual-
quier contraindicacin de la succinilcolina.
Mantenimiento de la relajacin
El mantenimiento de la relajacin despus de una intubacin con
succinilcolina en intervenciones de mediana a larga duracin, se hace
habitualmente con bloqueadores no despolarizantes, a una dosis me-
nor que la habitual. Es recomendable esperar hasta que haya algn
grado de recuperacin despus del bloqueo con succinilcolina, antes
de administrar un bloqueador no despolarizante, para asegurarse de
que no haya una prolongacin del bloqueo por razones metablicas
(no metabolizadores de succinilcolina). El efecto del BNMND siem-
pre es mayor que si no se hubiera usado succinilcolina.
La succinilcolina en infusin ha cado en desuso debido a la
gran incidencia de complicaciones como arritmias o bloqueo en fase
II, sobre todo con la aparicin de agentes no despolarizante de dura-
cin intermedia o corta, que pueden ser usados en infusin en forma
segura. Al igual que en bolo, la respuesta individual a la infusin de
succinilcolina es muy amplia. Las dosis aproximadas para mante-
ner un bloqueo de un 90% varan entre 2 y 15 mg/Kg/hora.
Es muy tentador el uso de succinilcolina en la presencia de un
bloqueo residual no despolarizante, por ejemplo, en el cierre peritoneal.
Sin embargo, una pequea dosis de succinilcolina en tales casos pue-
de antagonizar completamente el efecto no despolarizante, o produ-
cir un bloqueo despolarizante, dependiendo del grado de bloqueo
residual. Si se ha administrado un anticolinestersico, el efecto de la
succinilcolina puede ser prolongado. Todo esto hace que lo mejor sea
evitar esta situacin.
Terapia electroconvulsiva
La succinilcolina sigue siendo usada para controlar la actividad
muscular durante la terapia electroconvulsiva [64]. Su corta duracin
la hace especialmente conveniente para este propsito, eliminando
casi completamente la posibilidad de fracturas seas durante la con-
vulsin. Sin embargo se ha descrito tambin en estos casos las com-
plicaciones que caracterizan a la succinilcolina, inclusive paros
cardacos, lo que es especialmente grave porque el procedimiento no
siempre se realiza con la monitorizacin adecuada o en las conforta-
bles circunstancias de un pabelln de operaciones.
La duracin de accin del mivacurio no es lo suficientemente corta
como para reemplazar a la succinilcolina en esta indicacin, salvo en
los casos en que est contraindicada, debido a la premura de tiempo
con la que se realizan estos procedimientos. No es infrecuente que en
hospitales psiquitricos se realicen 10 o 12 electroshocks en una
maana.
Uso obsttrico
Por diferentes razones, las pacientes embarazadas, y especialmente
aqullas en trabajo de parto, tienen un retardo del vaciamiento gstri-
co y deben ser consideradas con estmago lleno en el momento de la
induccin de la anestesia. En estas pacientes est indicada una induc-
cin en secuencia rpida, con presin transcricoidea (maniobra de
Sellick) y un relajante de corto inicio de accin y corta duracin.
La succinilcolina proporciona rpidamente buenas condiciones
de intubacin y tiene mnimos efectos sobre el recin nacido [65].
Debe tenerse presente que la paciente embarazada tiene un 25 a 30%
de disminucin de la actividad de la CP, que habitualmente no se
expresa clnicamente, pero que puede prolongar el bloqueo la pri-
mera semana despus del parto [66].
La indicacin de succinilcolina en la operacin cesrea, por tra-
tarse de pacientes con mayor incidencia de regurgitacin y aspira-
cin, con mayor posibilidad de intubacin difcil no es discutida por
nadie. Este grupo de pacientes deber esperar la incorporacin de
un relajante no despolarizante con corto inicio y duracin de accin,
para poder desplazar a la succinilcolina: el intento de introduccin
forzada del rapacuronio no logr su objetivo, aunque en este grupo
de pacientes hubiera tenido especial aplicacin, ya que los efectos
inconvenientes de este relajante fueron descritos slo en nios.
En el caso de intubacin imposible, el uso de succinilcolina per-
mite adems, si la indicacin de la cesrea no es urgente, despertar a
la madre y realizar posteriormente una intubacin vigil con
fibrobroncoscopio o un bloqueo regional.
Las pacientes embarazadas hipertensas suelen recibir sulfato de
magnesio, que puede potenciar el bloqueo de los BNMND, pero
que no interfiere con la corta duracin y corto inicio de accin de la
succinilcolina [67].
Uso peditrico
Desde el punto de vista terico, puesto que los nios tienen pro-
porcionalmente menos masa muscular que los adultos, y menos con-
centracin de CP que los adultos, podra esperarse que fueran ms
susceptibles que los adultos a la succinilcolina [68].
En la prctica sin embargo ocurre lo contrario, describindose
cierta resistencia de los nios a la succinilcolina. Varias publicacio-
nes que estudiaron este hecho, demostraron que aunque la profundi-
dad del bloqueo no puede correlacionarse con la edad, el tiempo de
recuperacin es ms rpido en los nios [69]. La vida media de eli-
minacin es de 1.7 a 1.8 minutos, comparada con 3.5 minutos en el
adulto. Esta eventual resistencia es en realidad un artefacto, puesto
que la diferencia entre nios y adultos desaparece si la dosis admi-
nistrada se calcula en base a la superficie corporal y no al peso cor-
poral (mg/m2 en vez de mg/Kg) [70;71]. La causa de esto puede
radicar en el hecho de que el volumen sanguneo y el volumen de
lquido extracelular se correlacionan en forma ms estable con la
superficie corporal que con el peso.
La dosis DE90 con anestesia balanceada es de 0.517 mg/Kg en re-
cin nacidos, 0.608 mg/Kg en nios menores de 1 ao y 0.352 mg/Kg
en nios mayores de 1 ao [72]. En condiciones similares, la DE90 en
los adultos es de 0.290 mg/Kg, y disminuye alrededor de un 30% con
agentes anestsicos inhalatorios, sin embargo, debido a las condiciones
habituales de la induccin anestsica, esta potenciacin no se manifies-
ta clnicamente [73]. La dosis recomendada para todos los grupos en
base a superficie corporal, es de 40 mg/m2 [74].
La administracin endovenosa se traduce rpidamente en la apa-
ricin de fasciculaciones, cuya intensidad es influenciada por la do-
sis y la cantidad de masa muscular. Una dosis de 1 mg/kg produce
una completa desaparicin de la respuesta al estmulo nico, con
caractersticas de bloqueo en fase I y excelentes condiciones de
intubacin alrededor de los 60 segundos. Este tiempo de inicio de
accin puede aumentar si hay efecto de relajante no despolarizante,
ya sea que se haya usado como precurarizacin o sea por el efecto
residual de una dosis paralizante. Cuando se usa precurarizacin o
en los recin nacidos, se recomiendan dosis de intubacin de
succinilcolina de 1.5 mg/Kg y 2 mg/Kg respectivamente.
En situaciones de urgencia puede ser administrada en forma
intramuscular, cuando no hay acceso venoso, en dosis de 4 mg/Kg,
para facilitar el control de la va area. El bloqueo mximo se obtiene
a los 3 a 4 minutos, pero el si hay laringoespasmo, cede en 30 segun-
dos, recuperndose el bloqueo en 19 a 23 minutos [75].
Debido a la incidencia de complicaciones serias, muchos clnicos
y la mayora de los investigadores ha fomentado evitar o incluso su-
primir su uso en la prctica anestsica peditrica [76].
 Captulo 25 - Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes 283

La FDA ha exigido que el fabricante indique en la etiqueta ex-
plcitamente que la succinilcolina sea reservada en nios y adoles-
centes, slo a situaciones que requieran un manejo de la va area de
emergencia (laringoespasmo, va area difcil, induccin en secuen-
cia rpida, uso intramuscular en caso de vena inaccesible), pues puede
no haber signos o sntomas que alerten sobre su peligro [77;78].
Conclusiones
Recientemente al relajante muscular que supuestamente estaba
destinado a tomar el lugar de la succinilcolina (rapacuronium) se le
retir la aprobacin de la FDA alegando que produjo un nmero
importante de broncoespasmos, algunos de los cuales resultaron en
muertes, sobre todo en pacientes peditricos [79]. Ya que los
relajantes no-despolarizantes tienen un tiempo de latencia prolon-
gado, parece que vamos a depender de la succinilcolina por un tiem-
po indefinido. Nos incumbe hacer que su apliacacin clnica sea lo
ms segura posible, evitando las complicaciones aqu debatidas y
manteniendo a este relajante como el agente mioparalizante de elec-
cin en ciertas circunstancias.
284 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
Ricardo Bustamante Bozzo
Son los relajantes musculares que ocupan pasivamente los
receptores postsinpticos y presinpticos de la unin neuromuscular,
y de este modo bloquean la accin despolarizadora normal de la
acetilcolina. Como el primer frmaco activo que tuvo esta accin
fue el curare, ha sido una costumbre llamar a todos los bloqueadores
neuromusculares no despolarizantes (BNMND) como curares, a su
efecto bloqueador como curarizacin, a su antagonizacin
farmacolgica como descurarizacin y a la reaparicin del bloqueo
despus del antagonismo como recurarizacin.
En el perodo comprendido entre 1942 (la introduccin de la
d-tubocurarina) y 1980 (el desarrollo de los nuevos BNMND de
duracin intermedia), se desarrollaron fundamentalmente produc-
tos semisintticos procedentes del desarrollo qumico de productos
naturales (Chondodendrun spp, Strynos spp, Erythrina
corraloides), y slo secundariamente algunos compuestos puramente
sintticos. De la gran cantidad de relajantes musculares desarrolla-
dos en este perodo, muchos de ellos tuvieron una vida efmera, e
incluso en muchos pases no se conocieron; se comercializaron tre-
ce BNMND, 8 de los cuales fueron provenientes de tan slo tres
molculas diferentes (m). En forma cronolgica:
- 1942: d-Tubocurarina
- 1946: Cloruro de d-Tubocurarina
- 1947: Mefenesina
- 1950: Galamina
- 1950: Metocurina
- 1951: Benzoquinonio
- 1952: Laudexio
- 1955: Hexafluorenio
- 1959: Bromuro de Hexametileno Carbaminoicolin
- 1961: C-toxiferina I
- 1962: Dialil-Nor-Toxiferina
- 1967: Bromuro de pancuronio
- 1972: Fazadinio
En el perodo comprendido entre 1980 y 2000, se produjo un
gran desarrollo en la investigacin de BNMND de sntesis, prove-
nientes de la substitucin de diferentes radicales, en slo dos gru-
pos qumicos: las bencilisoquinolinas, que haban tenido su precursor
en el benzoquinonio, y los esteroides, que haban debutado con el
pancuronio. Desde entonces, dos grandes conglomerados farmacu-
ticos compiten por el mercado de los relajantes musculares, y con la
excepcin del pipecuronio, que fue desarrollado en Hungra y des-
pus absorbido por uno de ellos, todos los nuevos BNMND se han
sintetizado en sus laboratorios. En estos 20 aos de intensa investi-
gacin farmacolgica, se puso a disposicin de los anestesilogos Qumica
una serie de relajantes musculares que poseen una accin mucho
ms selectiva, con menos efectos colaterales y que remiten gran ver-
satilidad de indicaciones. En forma cronolgica:
Captulo 26
- 1980: Pipecuronio
- 1984: Atracurio
- 1984: Vecuronio
- 1988: Doxacurio
- 1994: Mivacurio
- 1995: Rocuronio
- 1996: Cisatracurio
- 1999: Rapacuronio
La d-tubocurarina fue el primer BNMND usado en clnica pero
debido a la importante liberacin de histamina que ocurre con las
dosis usadas en clnica, tendi a ser reemplazada por la metocurina,
la galamina y el alcuronio. La metocurina era un derivado
semisinttico de la d-tubocurarina con menor liberacin de histamina;
la galamina fue el primer BNMND puramente sinttico, que tena
un potente efecto vagoltico y exclusiva eliminacin renal; el
alcuronio era un derivado semisinttico de la toxiferina que no libe-
raba histamina, pero tena un dbil efecto bloqueador vagal y
ganglionar. Todas estas drogas, de larga duracin, fueron desplaza-
das por el pancuronio, que es el nico de los antiguos BNMND que
persiste en el mercado.
Los BNMND ms nuevos estn todos disponibles, aunque en
los diferentes pases se dispone de unos u otros, dependiendo de su
consumo y comercializacin. La tendencia ha sido una disminucin
del consumo de los BNMND de larga duracin por lo que, a pesar
de tratarse de drogas muy seguras, han salido del mercado. El
rapacuronio, fue introducido slo en Estados Unidos en 1999; lla-
m la atencin la rpida aprobacin hecha por la FDA, cuando la
droga recin comenzaba la fase clnica de investigacin y cuando
haba pocos estudios en animales y muy pocos estudios en seres
humanos publicados en la literatura mdica. La precipitacin llev
al retiro voluntario de la droga al ao subsiguiente, por una gran
incidencia de broncoconstriccin severa (3.4%) y el reporte de even-
tos serios, especialmente en el grupo peditrico, que la hacan in-
compatible con su uso seguro en clnica [1;2].
Pancuronio
El bromuro de pancuronio es un BNMND sinttico de larga dura-
cin, sintetizado por Hewett Savage a partir de la malouetina, un alca-
loide esteroidal extrado de la Malouetia bequaertiana e introducido
en clnica en 1967 [3]. Signific una gran ventaja comparativa en rela-
cin a los anteriores BNMND, especialmente la d-tubocurarina, que
haba dominado el mercado desde 1942, proporcionando un mejor per-
fil de efectos secundarios cardiovasculares y autonmicos.
Fue el primer esteroide con propiedades bloqueadoras neuro-
musculares usado en clnica. La molcula fue diseada, en una bri-
llante maniobra de sntesis qumica, uniendo dos fragmentos similares
a la acetilcolina a un anillo esteroide rgido de androstano de 17 to-
288 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
mos de carbono, para conseguir la accin especfica de bloqueo
neuromuscular [4] A partir de este anillo bsico y mediante una se-
rie de substituciones, especialmente a nivel de los tomos de carbo-
no 2, 3 y 16, 17, se sintetizaron todos los otros compuestos de
estructura similar (vecuronio, pipecuronio, rocuronio y rapacuronio).
Tiene dos tomos de nitrgeno cuaternario, situados a una distancia
de 11.1 (Fig. N 1).
Fig. N 1: Pancuronio (izquierda): fragmentos similares a la
acetilcolina, unidos a un anillo esteroide rgido de androstano
(derecha), a partir del cual se sintetizaron los compuestos de es-
tructura similar, por substituciones en las posiciones 2,3,16 y 17
Farmacocintica
La fase rpida de la cada de los niveles plasmticos de
pancuronio despus de su administracin endovenosa tiene una pen-
diente significativamente menor que la de los BNMND de duracin
intermedia, y es tpica de los BNMND de larga duracin. Se acomo-
da a un modelo bi o tricompartimental (Fig. N 2).
Es metabolizado en el hgado, como los otros BNMND esteroides,
mediante la hidrlisis de los grupos acetilo en las posiciones 3 y 17,
dando origen al 3-desacetilpancuronio, 17-desacetilpancuronio y 3,17-
desacetilpancuronio. El nico metabolito detectable es el 3-
desacetilpancuronio, y puede recuperarse en esta forma el 20% de la
dosis total administrada en la orina, y el 5% en la bilis [5;6]. Tiene
una actividad bloqueadora equivalente al 50% del pancuronio y es
excretado principalmente por el rin, por lo que puede contribuir a
prolongar el bloqueo en administraciones prolongadas o en pacientes
con insuficiencia renal [7] Los otros metabolitos no tienen efecto
bloqueador neuromuscular.
Fig. N 2: Evolucin de las concentraciones plasmticas de pan-
curonio, vecuronio y atracurio
El principal mecanismo de eliminacin del pancuronio es la fil-
tracin glomerular; se recupera en la orina entre el 40 y el 70% de la
dosis total administrada, en su mayor parte sin modificar. La elimi-
nacin biliar es muy escasa y apenas interviene en el aclaramiento
del pancuronio: slo se excreta el 10% de una dosis administrada de
pancuronio por la bilis en las primeras 24 horas [8], comparado con
el 40% del vecuronio [9] y el 2% del pipecuronio [10].
Segn el modelo bi o tricompartimental utilizado en las determi-
naciones, el volumen de distribucin en estado de equilibrio (VSS) es
de 0.26 a 0.84 L/Kg, el aclaramiento plasmtico (CL) es de 1,7 a 1.9
ml/Kg/min y la vida media de eliminacin (t) de 110 a 140 minu-
tos. Aunque la t no es tanto ms larga que la del vecuronio y
rocuronio (71 y 97 minutos respectivamente), su duracin de accin
es significativamente mayor debido a diferencias en la distribucin:
los niveles plasmticos descienden mucho ms lentamente [11].
Farmacodinamia
La DE50 del pancuronio bajo anestesia balanceada es de 0.036
mg/Kg y la DE95 de 0.067 mg/Kg, variando entre 0.059 mg/Kg y
0.081mg/Kg segn la tcnica utilizada en la determinacin de la curva
dosis-respuesta [12;13]. Esto hace que su potencia sea similar a la del
mivacurio, y un poco menor que el pipecuronio, vecuronio y cisatracurio.
La dosis necesaria para bloquear un 50% el diafragma es el doble que la
necesaria para bloquear un 50% el aductor del pulgar [14].
La dosis de intubacin es de 0.1 mg/Kg, pero cuando se admi-
nistra despus de una dosis de intubacin de succinilcolina, basta
con 0.05 mg/Kg para obtener una relajacin abdominal suficiente,
sin aumentar demasiado la duracin de accin. Con dosis de repeti-
cin de 0.015 mg/Kg puede mantenerse la relajacin por 30 a 40
minutos, sin embargo puede ocurrir acumulacin y bloqueo prolon-
gado, por lo que deben ser cada vez ms espaciadas y monitorizadas.
El inicio de accin despus de una dosis de intubacin es de 3 a
4 minutos, similar a otros BNMND de larga duracin. La duracin
de accin clnica es de 60 a 80 minutos y la duracin total puede
llegar a 120 a 160 minutos, muy superior a la de los BNMND de
duracin intermedia. El ndice de recuperacin 25%-75% es muy
lento, de 35 a 47 minutos, por lo que habitualmente es imprescindi-
ble el uso de anticolinestersicos. El ndice de recuperacin aumen-
ta mientras mayor sea la dosis inicial y el nmero de dosis de
mantenimiento, teniendo un claro efecto acumulativo [15].
La neostigmina revierte fcilmente el bloqueo, siempre que haya
una recuperacin espontnea de por lo menos un 20%, en que una
dosis de 2.5 mg de neostigmina logra una reversin completa en 3 a
14 minutos. Cuando la recuperacin es de slo un 10% la reversin
puede retardarse a 10 a 20 minutos. La velocidad de reversin tam-
bin es dependiente de la magnitud de la dosis inicial y el nmero de
dosis de repeticin [16].
Efectos secundarios
El pancuronio compite con la acetilcolina por los receptores
nicotnicos postsinpticos y presinpticos de la placa motora, pero
esta competencia no es totalmente especfica, actuando tambin so-
bre los receptores muscarnicos del corazn y del sistema nervioso
autnomo. Esta falta de especificidad hace que el pancuronio pueda
ocasionar efectos cardiovasculares, especialmente sobre la frecuen-
cia cardaca y la presin arterial. Despus de una dosis de intubacin,
aumenta en un 10% la frecuencia cardaca, un 8% la presin arterial
y un 7% el ndice cardaco, sin modificarse la resistencia vascular
sistmica y la presin capilar pulmonar. El efecto vagoltico es ms
marcado cuando la frecuencia cardaca basal es baja [17].
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
Los efectos cardiovasculares del pancuronio son causados por
aumento de la actividad nerviosa simptica, como consecuencia de
la facilitacin pre y post-ganglionar de la liberacin de noradrenalina
o por inhibicin de la recaptacin de noradrenalina [18]. El bloqueo
vagal (efecto similar a la atropina), se produce por la poca especifi-
cidad de accin del pancuronio, que adems de bloquear los recep-
tores nicotnicos de la placa motora, bloquea los receptores
presinpticos muscarnicos de tipo M2 localizados en la termina-
cin noradrenrgica del ndulo sinusal y las clulas musculares car-
dacas [19], e incrementa la liberacin de noradrenalina, potenciando
la taquicardia derivada de su efecto vagoltico [20]. Adems blo-
quea la recaptacin de noradrenalina por parte de los nervios
adrenrgicos, lo que puede contribuir a aumentar la exageracin de
la respuesta cardiovascular que produce el pancuronio [21].
El pancuronio tambin puede interferir con el sistema nervioso
simptico mediante el bloqueo de los receptores muscarnicos que
estn envueltos en el mecanismo de retroalimentacin negativa a
nivel del ganglio simptico (interneurona dopaminrgica) y a nivel
de las terminaciones simpticas. El bloqueo que induce el pancuronio
en estos receptores muscarnicos favorece la transmisin y la activi-
dad simptica [22].
La relacin DE50 para el bloqueo vagal/DE95 para el bloqueo
neuromuscular es de 3 para el pancuronio, siendo superada slo por
la galamina, un BNMND que ya no est en uso clnico con una rela-
cin de 0.6. Esto significa que con las dosis usadas en clnica la
frecuencia cardaca se eleva en forma moderada, entre 10 a 25 lati-
dos por minuto, lo que puede ser inaceptable en pacientes con pato-
loga coronaria [23].
Se utiliz durante mucho tiempo en infusin por perodos pro-
longados durante la ventilacin mecnica, en dosis 3 mg/hora (0.04
mg/Kg/hora o 0.66 Kg/min), sin embargo la acumulacin de re-
portes de complicaciones hizo que en tales circunstancias fuera subs-
tituido por relajantes de duracin intermedia y eliminacin
independiente de los rganos (atracurio y cisatracurio).
Tericamente, debido a su similitud estructural con la acetilcolina,
los BNMND son en general dbiles inhibidores de la
acetilcolinesterasa. Sin embargo, el pancuronio ejerce esta inhibicin
a concentraciones 1.000 veces menores que los dems relajantes [24].
El margen de actividad inhibidora se mide con la relacin
I50Acetilcolinesterasa/I50Butirilcolinesterasa, que es de alrededor de
5.000 para el pancuronio y vara entre 2 y 12 para el resto de los
bloqueadores no despolarizantes. Esto explica la gran duracin de
accin de una pequea dosis de mivacurio en pacientes en que se ha
administrado pancuronio [25].
Influencias del terreno
La insuficiencia renal severa disminuye el CL y aumenta
significativamente la t, pudiendo llegar a 489 minutos. El VSS au-
menta moderadamente probablemente por la retencin de lquidos. La
duracin clnica de una dosis de intubacin aumenta a ms de 200 mi-
nutos. Su uso debe ser evitado o debidamente monitorizado [26;27].
En la cirrosis heptica la t del pancuronio se duplica (210 minu-
tos), debido a un aumento del volumen de distribucin y una disminu-
cin del CL [28]. El aumento del VSS de casi un 50%, derivado del
aumento paralelo del lquido extracelular, explica una cierta resistencia
al pancuronio y otros BNMND. Como para compensar este hecho sue-
le usarse dosis mayores, el efecto final es un aumento de la duracin de
las dosis de repeticin. En la colestasia el aumento de las sales biliares
puede jugar un rol en la disminucin de la velocidad de eliminacin, al
disminuir la captacin heptica del pancuronio.
Los nios necesitan proporcionalmente ms dosis que los adul-
tos para producir el mismo bloqueo. La DE95 es de 0.072 mg/Kg en
recin nacidos, 0.066 mg/Kg en nios menores de 1 ao y 0.093
289
mg/Kg en nios mayores de 1 ao, comparada con 0.067 mg/Kg en
los adultos [29]. El tiempo de inicio est significativamente reduci-
do de 4.3 minutos en adultos a 2.4 en los nios. Debido a los proce-
dimientos quirrgicos habitualmente cortos, su uso ha disminuido
significativamente en pediatra.
En los ancianos los volmenes de distribucin varan poco, pero
el CL puede disminuir hasta un 50% secundariamente a la disminu-
cin del flujo sanguneo glomerular, lo que se traduce en un aumen-
to de la t [30]. Aunque las curvas dosis-respuesta son comparables
en jvenes y ancianos, las modificaciones farmacocinticas produ-
cen un aumento del 50% de la duracin de accin clnica y de un
66% del ndice de recuperacin. Las dosis no deben ser modifica-
das, pero las dosis de repeticin deben ser adecuadamente distan-
ciadas bajo estrecha monitorizacin.
En la embarazada el CL es significativamente ms rpido (3
ml/Kg/min), lo que resulta en una disminucin de la t a 72 mi-
nutos, pero que no se traduce clnicamente en una disminucin de la
duracin de accin. La relacin UV/MV es de 0.19 a 0.26%, la ms
alta de todos los BNMND [31].
Indicaciones
El uso de pancuronio se ha visto muy reducido despus de la
aparicin de los BNMND de duracin intermedia. Su indicacin se
limita a las intervenciones de larga duracin, o cuando se requiere
ventilacin mecnica en el post operatorio. Se ha descrito que su
uso asociado a altas dosis de opiceos, permite contrarrestar el efecto
bradicardizante de esta tcnica, pero el efecto vagoltico general-
mente resulta contraproducente, especialmente en pacientes con in-
suficiencia cardaca, hipertensos, coronarios o en pacientes sometidos
a ciruga cardaca, en que puede aumentar la incidencia de isquemia
miocrdica [32]. En pacientes con alteraciones de la conduccin
aurculo-ventricular se produce un aumento ms marcado de la fre-
cuencia cardaca.
Est contraindicado en el feocromocitoma pues produce
hipertensin, y asociado al halotano y antidepresivos tricclicos ade-
ms de taquicardia, ocasionalmente puede producir ritmo nodal, di-
sociacin aurculo-ventricular y taquiarritmias (extrasistola
ventricular y hasta bigeminismo) [33].
A pesar que dos nuevos BNMND ocuparon el espectro de larga
duracin del pancuronio, el pipecuronio entre los esteroides y el doxacurio
entre las bencilisoquinolinas, ambos con casi total ausencia de efectos
cardiovasculares, la tendencia ha sido su sustitucin por BNMND de
duracin intermedia, debido probablemente a la menor posibilidad de
acumulacin, de recurarizacin en el posoperatorio y de ser usados en
infusin [34]. Es as que los nuevos BNMND de larga duracin han
sido eliminados del mercado de muchos pases, permaneciendo slo el
pancuronio por su bajo costo.
Vecuronio
El bromuro de vecuronio es un BNMND de sntesis del grupo
esteroide desarrollado por Savage e introducido al mercado en 1984
en forma casi paralela a su eterno competidor, el atracurio [35]. Se
trata de un BNMND de duracin intermedia, cuyo principal atracti-
vo ha sido su absoluta estabilidad hemodinmica.
Qumica
Qumicamente tiene un ncleo esteroidal, con un radical similar
a la acetilcolina incorporado en el anillo D de su molcula, y slo
uno de los amonios en forma cuaternaria. El vecuronio deriva del
pancuronio por supresin del grupo metilo en posicin 2 N-
piperidino de la molcula de esteroide (Fig. N 3). Por tratarse de un
compuesto monocuaternario y no bicuaternario como el pancuronio,
tiene un perfil farmacocintico y farmacodinmico muy distinto, con
290 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
una duracin intermedia, muy poca acumulacin y ausencia total de
efecto vagoltico. Una pequea desventaja de este hecho es su ines-
tabilidad en solucin acuosa, por lo que se presenta en forma
liofilizada.
Fig. N 3: Vecuronio (izquierda): la nica diferencia con el
pancuronio (derecha), es la eliminacin del grupo metilo en posi-
cin 2 N-piperidino, transformando el nitrgeno cuaternario en
terciario
Farmacocintica
La captacin heptica del vecuronio es rpida. Despus de su ad-
ministracin endovenosa, la curva de concentracin plasmtica versus
tiempo es mejor descrita por un modelo bicompartimental (Fig. N 2).
Contrariamente a su predecesor, el pancuronio, el rin no es la va
principal de eliminacin del vecuronio y sus metabolitos; alrededor del
80% del vecuronio es removido por metabolismo heptico y excrecin
biliar. La gran captacin heptica produce un rpido descenso de las
concentraciones plasmticas en la fase de distribucin. La unin a las
protenas plasmticas es del orden del 30% [36].
El vecuronio es metabolizado principalmente en el hgado; sufre
una hidrlisis por desacetilacin y origina tres diferentes
desacetilmetabolitos: el 3-desacetilvecuronio, el 17-desacetilvecuronio
y el 3,17-desacetilvecuronio. El principal metabolito del vecuronio es el
3-desacetilvecuronio, un potente bloqueador neuromuscular que tiene
el 80% de la potencia del compuesto original, mientras que los otros
dos metabolitos tienen una potencia 60 veces inferior a la del vecuronio
y no participan en el bloqueo. El 3-desacetilvecuronio es probablemen-
te responsable del efecto acumulativo observado despus de varias do-
sis de repeticin, y de episodios de parlisis prolongada que ocurren
tras largas administraciones en infusin en pacientes crticos, en qui-
nes las capacidades de captacin heptica estaran saturadas [37].
Sus variables farmacocinticas son tpicas de un BNMND de
duracin intermedia. La t vara de 3 a 5 minutos, y la t de 50
a 116 minutos en diferentes publicaciones. El CL es de alrededor de
5 ml/Kg/min y el VSS de 0.2 L/Kg. [38;39].
Es curioso que la duracin clnica del vecuronio sea muy similar
o incluso algo menor que la del atracurio (35-45 versus 40-50 mi-
nutos respectivamente), a pesar de una t significativamente dife-
rente (55 a 116 vs. 21 minutos respectivamente). Esta incongruencia
puede explicarse porque la duracin de accin de una droga no de-
pende exclusivamente de la vida media; la redistribucin es un pro-
ceso muy importante para la mayora de los agentes usados por va
endovenosa. As, en el caso del atracurio, el trmino de su accin
depende fundamentalmente de la degradacin de su molcula, en
tanto que en caso del vecuronio de su rpida redistribucin, con un
descenso rpido de los niveles plasmticos.
Farmacodinamia
La DE50 del vecuronio es de 0.027 mg/Kg, por lo que lo que slo
es superado en potencia por el pipecuronio y el doxacurio. Tiene una
potencia un poco superior a la del pancuronio y el mivacurio, y muy
similar a la del pipecuronio. La DE95 es de alrededor de 0.043 mg/Kg,
variando entre 0.037 mg/Kg y 0.059 mg/Kg segn los diferentes
modelos y tcnicas anestsicas utilizadas.
La dosis de intubacin del vecuronio es de 0.1 mg/Kg, con la
que se obtiene un tiempo de inicio de accin de aproximadamente
2.5 minutos, que es significativamente menor al obtenido con dosis
de intubacin de los relajantes de larga duracin, pero tambin
significativamente mayor al estndar de 1 minuto impuesto por la
succinilcolina. Aumentando las dosis de vecuronio se logra dismi-
nuir significativamente los tiempos de inicio de accin: con dosis de
8 DE95 se ha llegado a 90 segundos de tiempo de inicio, pero se
aumenta significativamente su duracin [40].
Despus de una dosis de intubacin de vecuronio de 0.1 mg/Kg,
y con una tcnica de mantenimiento de xido nitroso y opiceos, se
recupera la primera respuesta al tren de cuatro estmulos en forma
bastante predecible despus de 25 minutos, siendo la duracin cl-
nica de 35 a 45 minutos, la duracin total de 60 a 75 minutos, y el
ndice recuperacin 25%-75% de 11 a 12 minutos. En bloqueos pro-
fundos, monitorizados con conteo post-tetnico, la aparicin de la
primera respuesta al tren de cuatro estmulos ocurre en forma ms o
menos constante despus de 8 a 10 minutos de la aparicin de la
primera respuesta al conteo post-tetnico.
Despus de la administracin de una dosis inicial de 0.1 mg/Kg
y administrando dosis de repeticin de 0.025 mg/Kg cuando la altu-
ra de la respuesta al estmulo nico ha alcanzado el 25% del control,
se logra mantener la relajacin clnica por 15 a 20 minutos. Con
esta tcnica se ha logrado mantener la relajacin hasta con 15 dosis
de mantenimiento, obtenindose cierto grado de acumulacin slo a
partir de la novena dosis, en que el tiempo de duracin aumenta en
forma significativa (Fig. N 4) [41].
Fig. N 4: Efecto acumulativo con dosis repeticin de pancuronio
U ) y vecuronio (
(U ). Dosis de repeticin de 0.02 mg/Kg de
pancuronio resultan en un 139% de aumento de la duracin de
accin de la cuarta dosis en relacin a la primera. Dosis de repeti-
cin de 0.04 mg/Kg de vecuronio producen slo un mnimo de au-
mento de la duracin de accin de la cuarta dosis en relacin a la
primera (representacin grfica de datos obtenidos por Fahey) [42].
El bloqueo residual por vecuronio es fcilmente antagonizado
con neostigmina, en la medida en que la reversin se haga cuando
ya ha comenzado la recuperacin espontnea [43]. Dosis equiva-
lentes de edrofonio producen un inicio de reversin significati-
vamente ms rpido que con neostigmina, y un efecto mucho menor
sobre el vago cardaco, lo que se traduce en un requerimiento
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
significativamente menor de atropina en la prevencin de bradicardia
[44]. Sin embargo, la neostigmina en dosis de 0.04 mg/Kg restaura
la transmisin neuromuscular desde un nivel ms profundo que el
edrofonio en dosis de 0.5 y 1 mg/Kg [45].
La forma clnica habitual de administracin del vecuronio es por
medio de bolos pero, aunque no tiene caractersticas farmacocinticas
ideales, existe la alternativa de usarlo en infusin para mantener un
nivel estable de bloqueo, especialmente para facilitar la ventilacin
mecnica. El vecuronio es el relajante ms utilizado en las unidades
de cuidados intensivos de los Estados Unidos, probablemente por
su carencia de efectos cardiovasculares hemodinmicos o auton-
micos [46]. Aunque desde el punto de vista metablico el atracurio
parece ms atractivo para largos perodos de relajacin, probable-
mente por su menor margen de seguridad hemodinmico o por la
potencialidad de producir concentraciones peligrosas de laudanosino
(metabolito de efecto neurotxico en animales de experimentacin),
el vecuronio ha sido ms utilizado. Sin embargo, los pacientes crti-
cos tienen falla renal en gran proporcin, y en estos casos puede
acumularse el metabolito activo 3-desacetilvecuronio. Es as como
se ha descrito parlisis prolongada y atrofia muscular tanto con el
uso prolongado de BNMND de larga duracin como de duracin
intermedia, pero mucho ms frecuentemente con los del grupo
esteroide y especialmente al ser asociados a tratamiento con
corticoesteroides [47;48;49;50].
Efectos secundarios
La mejor caracterstica del vecuronio es que est totalmente des-
provisto de efectos cardiovasculares derivados del bloqueo de los
receptores muscarnicos, del bloqueo ganglionar, de la facilitacin
de liberacin de noradrenalina o bloqueo de su recaptacin, y de la
liberacin de histamina. La estructura qumica del pancuronio logr
modificarse en forma tal, que el vecuronio carece de todo efecto
vagoltico a dosis mucho mayores que las utilizadas en clnica. El
gran margen de seguridad del vecuronio en todos los posibles efec-
tos cardiovasculares hace que sea el punto de referencia para com-
parar cualquier otro relajante muscular que sea incorporado.
En el ser humano, un gran nmero de publicaciones ha evaluado
y comparado el efecto hemodinmico del vecuronio con otros
relajantes musculares, con diferentes tcnicas anestsicas y con di-
ferentes tipos de patologas e intervenciones quirrgicas, y en pa-
cientes de alto riesgo cardiovascular, demostrando efectos nulos o
mnimos, incluso con dosis que exceden largamente las necesarias
para producir relajacin muscular [51;52;53]. La relacin DE50 para
bloqueo vagal/DE95 para bloqueo neuromuscular del vecuronio es
20 y no existe liberacin de histamina incluso con el doble de la
dosis de intubacin (0.2 mg/Kg), encontrndose con estas dosis una
gran estabilidad en la frecuencia cardaca y en la presin arterial
[54;55].
La asociacin de vecuronio con altas dosis de opiceos puede
desencadenar una bradicardia severa e incluso asistolia, aunque con
una rpida y adecuada respuesta a la atropina [56]. Esto ocurre en
una gran diversidad de cirugas (abdominal, laparoscpica,
oftalmolgica, neurociruga, legrado uterino, etc.) y secundariamente
a maniobras de estimulacin vagal. Si bien esto puede suceder en
pacientes con patologa cardiovascular y terapias con beta
bloqueadores o bloqueadores de los canales del calcio, la mayora de
los casos ocurre en pacientes sanos, sin ningn tratamiento
medicamentoso [57;58].
Puesto que el vecuronio, as como sus principales metabolitos
carecen de efecto autonmico, parece ser que al no estar protegido
el sistema parasimptico se manifiestan los efectos bradicardizantes
de otras drogas (opiceos) o maniobras quirrgicas (tracciones
peritoneales, pinzamiento de cuello uterino, etc.) [59;60;61;62].
291
No existe ningn antecedente para pensar que el vecuronio ten-
ga una actividad vagotnica propia.
Caractersticas del paciente
En la insuficiencia renal estn moderadamente afectados el CL (3
ml/Kg/min en el paciente sano versus 5.3 ml/Kg/min) y la t (52 vs.
83 minutos), mientras el VSS no se modifica (0.2 versus 0.24 L/Kg).
Estas variaciones farmacocinticas producen mnimas variaciones
farmacodinmicas. Las curvas dosis-respuesta son similares a las del
paciente con funcin renal normal. El tiempo de inicio de accin no se
modifica, y los efectos sobre la duracin de accin y el ndice de recupe-
racin son contradictorios en diferentes publicaciones, pero si ocurre
alguna prolongacin es mnima [63;64]. Sin embargo, hay acuerdo en
que las dosis de repeticin, o el uso en infusin, tienen una duracin un
poco mayor y se asocian a cierto grado de acumulacin en el paciente
con insuficiencia renal. Despus de la primera dosis de incremento, la
duracin clnica es de 9 minutos en el paciente insuficiente renal y 7.7
en el sano, y despus de la novena dosis de repeticin es de 13.8 y 8.3
minutos respectivamente [65]. El 3-desacetilvecuronio puede ser par-
cialmente responsable de esta acumulacin.
En la cirrosis el vecuronio tiene un comportamiento bastante uni-
forme y dosis dependiente en diferentes estudios. Con dosis de hasta
0.1 mg/Kg las alteraciones farmacocinticas y farmacodinmicas son
mnimas; con dosis mayores se hacen muy evidentes. Con 0.2 mg/Kg
disminuye el CL un 36% en relacin a los pacientes sanos (2.73 versus
4.26 ml/Kg/min), y aumenta la t un 45% (84 versus 58 minutos),
mientras los volmenes de distribucin no se modifican. Esto produce
un aumento significativo de la duracin clnica (67 a 95 minutos) y una
duplicacin del ndice de recuperacin (21 a 44 minutos). El tiempo de
inicio de accin se alarga a partir de 0.1 mg/Kg de 1.9 a 2.8 minutos
[66;67].En la colestasia las modificaciones son bastante similares, pero
seran secundariamente favorecidas por la acumulacin plasmtica de
sales biliares, las que disminuiran la captacin heptica del vecuronio
y su eliminacin [68].
Las diferencias farmacocinticas entre nios y adultos son poco
importantes para el vecuronio. Un aumento del 30% del VSS puede
explicar el aumento de la duracin de accin en el primer ao de
vida [69]. Las curvas dosis-respuesta de vecuronio son similares en
nios y adultos. La DE50 medida bajo anestesia con halotano es de
0.0165 mg/Kg en nios menores de 1 ao, 0.019 mg/Kg en nios
mayores de 1 ao y 0.015 mg/Kg en adultos. En el recin nacido en
cambio la DE95 medida bajo anestesia con protxido-fentanil est
disminuida un 40% en relacin al nio mayor. Una dosis de 0.07
mg/Kg de vecuronio tiene un tiempo de inicio de 1.5 minutos en
nios menores de 1 ao, significativamente ms corto que en nios
mayores de 1 ao (2.4 minutos) y adultos (2.9 minutos), incluso si
la dosis no es totalmente paralizante. La duracin de accin es de 73
minutos en nios menores de 1 ao, significativamente ms larga
que en nios mayores de 1 ao (35 minutos) y adultos (53 minutos).
El ndice de recuperacin es de 20 minutos en nios menores de 1
ao, significativamente ms largo que en nios mayores de 1 ao (9
minutos) y adultos (13 minutos) [70].
Las curvas dosis-respuesta de vecuronio son similares en jvenes y
ancianos. Los cambios farmacocinticos y fisiolgicos que ocurren
con la edad son responsables de algunas diferencias farmacodin-
micas. En los ancianos el VSS est conservado, la t est prolonga-
da (125 versus 78 minutos) y el CL est disminuido (2.6 versus 5.6
ml/Kg/min) [71]. El tiempo de inicio de accin aumenta progresiva-
mente, de modo que se duplica entre 1 y 80 aos [72] y en los mayo-
res de 70 aos hay un aumento significativo de la duracin de accin
(duracin T50% 97 versus 40 minutos) y del ndice de recuperacin
(49 versus 15 minutos), comparado con los jvenes.
292 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En la embarazada sometida a operacin cesrea el CL aumenta
de 5.2 a 6.4 ml/Kg/min, lo que acorta la t, aunque no se traduce
en una disminucin de la duracin de accin. La relacin UV/UM
es de 11%, intermedia entre el pancuronio y el atracurio [31].
Indicaciones
El vecuronio es un BNMND de duracin intermedia muy vers-
til y de indicacin bastante universal en el caso diario. Su falta ab-
soluta de efectos hemodinmicos lo hace ser el relajante ideal en
pacientes con patologa cardiovascular sometidos a ciruga carda-
ca o de otro tipo.
La pequea acumulacin que puede sufrir con varias dosis de
repeticin no lo contraindica en el paciente con insuficiencia renal,
sino slo en forma de infusin. En el intraoperatorio de este tipo de
pacientes las dosis de repeticin hacen recomendable la monitorizacin
del bloqueo y pequeos ajustes de las dosis. En el posoperatorio est
contraindicado su uso por ms de 48 horas, especialmente si se aso-
cia a corticoesteroides.
En la cirrosis y la colestasia, debido a su predominante forma de
eliminacin heptica, debe preferirse los BNMND que no dependen
del hgado para su eliminacin, especialmente aquellos que sufren
eliminacin de Hoffman y/o hidrlisis ster (atracurio y cisatracurio).
Atracurio
El dibesilato de atracurio (abreviacin de benzensulfonato), es
un BNMND de sntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desa-
rrollado por Stelanke e introducido en clnica en 1984 en forma casi
paralela a su eterno competidor, el vecuronio [73]. Se trata de un
relajante muscular de duracin intermedia, cuyo principal atractivo
ha sido su original va de eliminacin, con un perfil farmacodinmico
muy similar al vecuronio pero, por ser de grupos qumicos distintos,
con una diferente eliminacin, que no produce metabolitos con efecto
bloqueador neuromuscular.
Qumica
El atracurio es una molcula compleja que tiene dos grupos amonio
cuaternario unidos por una cadena de 14 tomos de carbono (Fig. N
5). Las aminas cuaternarias, como el atracurio, constituyen uno de
los ejemplos ms complejos de estereoisomerismo, debido a la exis-
tencia de cuatro centros isomricos. El atracurio es una mezcla
racmica o racemato, o sea un compuesto formado por dos o ms
enantimeros. Los 10 estereoismeros que constituyen la mezcla
racmica del atracurio son: 3 de configuracin cis-cis, 4 cis-trans y 3
trans-trans. Como 4 de ellos son de sntesis muy difcil, se han ensa-
yado 6 como BNM, que varan en tiempo de inicio y duracin de
accin en forma inversamente proporcional a la potencia del bloqueo
[74]. El ismero 1R cis-1R cis, es el nico de los 6 que no libera
histamina y constituye normalmente el 15% de la mezcla racmica de
atracurio, obtenindose una droga ms predecible desde el punto de
vista farmacodinmico: el cisatracurio.
Fig. N 5: Atracurio: Formado por: M un anillo bencilisoquino-
lenico, que contiene cuatro centros isomricos en C (1) y en N (2)
en las dos unidades tetrahidropapaverina; N un anillo de substi-
tucin metoxi; O un enlace ster y P una cadena de grupos metilo
Farmacocintica
El atracurio tiene mltiples vas de eliminacin, lo que hace que
sus niveles plasmticos declinen rpidamente despus de ser admi-
nistrado por va endovenosa (Fig. N 2). Su rpida metabolizacin
es corroborada por la rpida aparicin de laudanosino su principal
metabolito en la sangre.
La eliminacin de Hofmann es un proceso qumico, no biolgi-
co de degradacin, que ocurre a temperatura y pH fisiolgicos, me-
diante el cual las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse
en un medio fuertemente alcalino para formar una base terciaria. El
descenso de la temperatura o del pH disminuye la velocidad a la que
ocurre este proceso, por lo que una hipotermia inadvertida o artifi-
cial puede retrasar la inactivacin del atracurio, mientras que el ca-
lentamiento acelera la recuperacin [75].
La eliminacin de Hofmann da origen a dos metabolitos:
laudanosino y monoacrilato cuaternario (Fig. N 6). El laudanosino
no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero en altas dosis pue-
de producir depresin cardiovascular y excitacin del sistema ner-
vioso central en animales de experimentacin; representa el 60%
del total de metabolitos. En los seres humanos sin embargo, no se
ha establecido una relacin directa entre concentraciones plasmticas
de laudanosino y efectos sobre el sistema nervioso central, aunque
debe tenerse precaucin al ser usado en infusin por perodos pro-
longados; su excrecin se realiza en parte por el hgado y en parte
por el rin. El monoacrilato cuaternario, que en altas dosis puede
ser reactivo y txico, no tiene actividad farmacolgica en las dosis
usadas en el hombre.
Fig. N 6: Vas de metabolizacin del atracurio: Eliminacin de
Hofmann (izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato
cuaternario. Hidrlisis ster (derecha), que da origen a un alco-
hol y un cido cuaternario
La hidrlisis del enlace ster tambin da origen a otros dos
metabolitos: un cido y un alcohol cuaternario, que tienen efectos
cardiovasculares (gangliopljicos), slo en muy altas concentraciones,
y un efecto bloqueador neuromuscular de menos de la dcima parte del
atracurio. Ambos estn sujetos a su vez a la eliminacin de Hofmann.
As, una de las caractersticas ms favorables del atracurio es que su
metabolismo no produce metabolitos activos o, si lo hace, son de muy
baja potencia o tienen esencialmente el mismo perfil de eliminacin que
la droga madre. La hidrlisis ster utiliza enzimas diferentes a la
colinesterasa plasmtica y es facilitada por el pH cido [76].
La proporcin en que la eliminacin de Hofmann y la hidrlisis
ster participan en el metabolismo del atracurio ha sido controversial.
Las primeras investigaciones sugeran que la eliminacin de
Hofmann era la va ms importante de eliminacin del atracurio
[77;78], pero estudios ms recientes demuestran que ambos proce-
sos dan slo cuenta del 40% del aclaramiento total, e incluso que la
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
hidrlisis ster tiene un poco ms de participacin que la elimina- musculares sin efectos acumulativos. Este trmino equvoco se refie-
cin de Hofmann. El 60% restante sera rgano dependiente [79;80].
Aunque el descenso de los niveles plasmticos de atracurio su-
giere un modelo bicompartamental abierto, la farmacocintica del
atracurio no es tan simple porque se trata de una mezcla ismeros,
porque la eliminacin de Hofmann ocurre no solo en el comparti-
miento central sino tambin en perifrico y porque las dos vas
metablicas participan en diferentes proporciones en ambos com-
partimientos. Asumir que la eliminacin del atracurio ocurre slo
en el compartimiento central es una simplificacin, por lo que se ha
descrito un modelo ms sofisticado que compatibiliza la mayor par-
te de estas variables [81].
Usando el modelo tradicional abierto bicompartamental, con el
que pueden ser comparados los resultados de publicaciones en dife-
rentes situaciones patolgicas, el VSS vara en un margen de 0,087 a
0,141 l/Kg y el CL es de aproximadamente 5 ml/Kg/min, lo que
explica una t muy corta, de slo 21 minutos, inferior a todos los
otros BNMND de duracin intermedia, aunque similar a la del
cisatracurio (22 a 35 minutos) [82].
Farmacodinamia
Las DE50 y DE95 de atracurio son de 0,12 mg/Kg y 0,21 mg/Kg
respectivamente bajo anestesia balanceada. Segn la tcnica utili-
zada en su determinacin, los valores extremos de la DE95 fluctan
entre 0,13 y 0,28 mg/Kg. Es un BNMND de baja potencia; slo el
rocuronio y la d-tubocurarina tienen menor potencia que el atracurio,
y la mayora de los relajantes son alrededor de 3 a 5 veces ms po-
tentes (vecuronio, pipecuronio, cisatracurio y pancuronio). En pre-
sencia de un estmago lleno, este perodo puede ser peligroso.
Como ocurre con otros BNMND el tiempo de inicio de accin
del atracurio es dependiente de la dosis; al subir la dosis disminuye
el tiempo de latencia, pero aumenta significativamente la duracin
de accin y aparecen paralelamente los efectos secundarios deriva-
dos de la liberacin de histamina [83]. Con una dosis de intubacin
de 0,5 mg/Kg (2 DE95) se obtiene un tiempo de latencia de aproxi-
madamente 2,5 minutos. En el 95% de los casos puede obtenerse
condiciones satisfactorias de intubacin despus de 2 minutos de
administrado el relajante [84].
Con dosis slo de 1 DE95 el atracurio tiene una duracin de ac-
cin significativamente ms larga que el vecuronio, pero al aumen-
tar la dosis a 3 DE95 los tiempos tienden a igualarse y aunque el
vecuronio tiende a tener menor duracin, no hay diferencia estads-
tica significativa [85]. Esto es bastante contradictorio si se toma en
cuenta que la vida media de eliminacin del atracurio es casi 3 veces
ms corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respectivamente).
Sin embargo la duracin de accin de una droga no depende necesa-
riamente de la vida media, siendo la redistribucin es proceso muy
importante para la mayora de los agentes usados por va endovenosa.
As, en el caso del atracurio, el trmino de su accin depende funda-
mentalmente de la degradacin de su molcula, en tanto que el
vecuronio de su redistribucin.
Con una dosis de intubacin de 0,5 mg/Kg (2 DE95), la duracin
clnica es de 50 minutos y la duracin total de 80 minutos [77]. La
duracin total del atracurio es de un tercio a la mitad de la de los
relajantes de larga duracin. La recuperacin espontnea del bloqueo
neuromuscular producido por atracurio es relativamente rpida y
predecible, y sigue el modelo de los relajantes de duracin intermedia
conjuntamente con el vecuronio, el rocuronio y el cisatracurio.
Una de las caractersticas ms atrayentes del atracurio es que al
usar diferentes dosis en bolo, o incluso al ser administrado en infusin,
su ndice de recuperacin 25%-75% en bastante constante, fluctuando
slo entre 9 a 12 minutos, o sea alrededor de un 30 a 50% menor que el
vecuronio [86,87]. El atracurio es el primero de los llamados relajantes
293
re a que el ndice de recuperacin 25%-75% es independiente de la
dosis y la duracin del bloqueo, y a que dosis sucesivas de incre-
mento del relajante, producen tiempos de bloqueo similares y
predecibles. Las dosis suplementarias de 0,1 a 0,2 mg/Kg, tienen
una duracin de accin clnica de 20 a 35 minutos, sin ocasionar un
alargamiento progresivo de la duracin ni del ndice de recupera-
cin 25%-75% [88].
El atracurio es fcilmente antagonizado por los anticolineste-
rsicos. La dosis del antagonista est ms relacionada con el grado
de bloqueo a partir del que se revierte, que con la duracin del blo-
queo. Mientras ms intenso el bloqueo, ms largo el tiempo requeri-
do para el antagonismo: partiendo de una recuperacin espontnea
de un 90% y hasta una recuperacin de un 10%, el tiempo de recu-
peracin a un 95% despus de la administracin de 0,05 mg/Kg de
neostigmina vara de 1 a 16 minutos [89]. Si se hace necesario re-
vertir un bloqueo profundo, debe usarse neostigmina en dosis de
0,08 mg/Kg, pero debe tenerse en cuenta que el tiempo de recuperacin
total (recuperacin espontnea + tiempo de reversin farmacolgica),
no puede acortarse cuando se revierte a partir de un bloqueo demasiado
profundo [90]. La administracin de neostigmina cuando hay slo 5 a 6
respuestas del conteo post-tetnico, produce una recuperacin total en
un promedio de 23 minutos, con valores extremos entre 19 y 41 minu-
tos [91]. Por tratarse de un BNMND de efecto altamente predecible,
usando una dosificacin y monitorizacin adecuada, puede evitarse
antagonizar hasta en el 80% de los casos y con ello evitar las complica-
ciones derivadas del uso de anticolinestersicos [92]; sin embargo si
hay duda, debe procederse a revertirlo.
La forma habitual de administracin del atracurio es en bolo, con
una dosis inicial de intubacin de 0,5 mg/Kg y, segn necesidad clnica
o ms racionalmente segn la evaluacin de la monitorizacin, con do-
sis de repeticin de 0,1 a 0,2 mg/Kg se logran perodos de relajacin de
20 a 35 minutos. Su atractivo metabolismo hace que durante muchos
aos haya sido usado en forma de infusin continua, incluso durante
largos perodos. Por mucho tiempo fue el BNMND ms usado en las
unidades de cuidado intensivo del Reino Unido, donde se privilegi su
atractivo metabolismo, por sobre la estabilidad cardiovascular del
vecuronio [93]. La introduccin del cisatracurio lo ha ido desplazando
poco a poco de las unidades de cuidado intensivo. Las dosis de infusin
fluctan entre 4 y 12 g/Kg/min (0,24 y 0,72 mg/Kg/h).
Efectos secundarios
Los efectos colaterales del atracurio derivan fundamentalmente de
su efecto liberador de histamina: eritema, broncoespasmo y efectos
cardiovasculares (hipotensin y taquicardia). La incidencia y mag-
nitud de la liberacin de histamina inducida por atracurio es mucho
menor en los nios, similar en adolescentes y ancianos, y mayor en
los adultos [94;95;96].
El enrojecimiento de la piel generalmente no va acompaado de
hipotensin o broncoespasmo y representa tanto una liberacin lo-
calizada de histamina u otra sustancia vasoactiva. El tiopental por
s slo puede ocasionar un eritema urticarial transitorio, pero su in-
cidencia no debera ser mayor al 4% y su localizacin es habitual-
mente hacia la parte superior del trax. La induccin con tiopental y
atracurio ha reportado entre 10 y el 54% de incidencia, y hasta un
70% en el sitio de puncin [97].
La histamina produce broncoconstriccin por activacin de los
receptores H1 de la musculatura lisa bronquial. La incidencia de
broncoespasmo secundario a la administracin de atracurio vara
entre 0,2 y 1,5% [98]. Los mastocitos de pacientes asmticos mues-
tran un aumento desproporcionado de liberacin de histamina, lo
que hace a este grupo de pacientes sumamente sensibles y
contraindica su uso [99].
294 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El atracurio tiene una alta especificidad sobre los receptores
nicotnicos de la placa motora y no produce alteraciones hemodinmicas
secundarias a efecto gangliopljico o simpaticomimtico. Su efecto
vagoltico es prcticamente nulo: la relacin DE50 vagoltica/DE95
bloqueadora es 24 en el gato. Todos sus efectos hemodinmicos son
secundarios a su efecto liberador de histamina. La liberacin de histamina
produce hipotensin presumiblemente por un efecto directo de relaja-
cin sobre los receptores H1 y H2 de la musculatura lisa vascular.
El atracurio es liberador de histamina slo en los rangos altos
de su dosis teraputica. Hasta una dosis de 0,4 mg/Kg no se obser-
van modificaciones de la presin arterial o la frecuencia cardaca. A
partir de 0,5 mg/Kg y hasta 1 mg/Kg se producen alteraciones
cardiovasculares tpicas de liberacin de histamina (hipotensin y
taquicardia), en forma proporcional a la dosis. As, con dosis de 0,5
mg/Kg disminuye un 13% la presin arterial y aumenta un 5% fre-
cuencia cardaca; con dosis de 0,6 mg/Kg la presin disminuye un
20% y la frecuencia aumenta un 8% (Fig. N 7) [86;100].
Fig. N 7: Respuesta del bloqueo neuromuscular (z z ), frecuen-
U) y presin arterial (
cia cardaca (U ) a la administracin de
diferentes dosis de atracurio: a partir de 0,5 mg/Kg. se produce
una disminucin significativa de la presin arterial (segn los
resultados obtenidos por Lien) [100].
La disminucin de la velocidad de inyeccin disminuye
significativamente los efectos secundarios del atracurio derivados
de la liberacin de histamina. La administracin de hasta una dosis
de 0,6 mg/Kg en 75 segundos no produce hipotensin ni taquicardia
y el pretratamiento con bloqueadores de los receptores H1 y H2 dis-
minuye parcialmente la respuesta hemodinmica [101].
La fugaz hipotensin producida por la administracin rpida de
atracurio generalmente es opacada por el alza de presin secundaria
a la maniobra de laringoscopa e intubacin, lo que ocurre cualquie-
ra sea el relajante muscular utilizado, con la excepcin de la d-
tubocurarina, que produce una hipotensin de tal magnitud, que no
es recuperada con la descarga de adrenalina provocada por la
intubacin (Fig. N 8) [102]. Incluso cuando se compara vecuronio
con atracurio, las modificaciones de presin arterial y frecuencia car-
daca despus de la intubacin no son significativamente distintas [103].
En animales de experimentacin el laudanosino ha demostrado
ser neurotxico: en perros se ha demostrado anormalidades
electroencefalogrficas con concentraciones plasmticas de
laudanosino mayores a 10 g/ml, y actividad epileptognica con
concentraciones mayores a 17 g/ml [104]. Durante una ciruga los
niveles mximos encontrados son de slo 1,44 g/ml [105] y en
pacientes crticos en los que se ha usado atracurio por largos pero-
dos, de 8,65 g/ml [106;107]. A pesar de todo, desde el punto de
vista terico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio ad-
ministradas a pacientes crticos con falla multiorgnica pudieran pre-
cipitar o potenciar signos de irritacin cerebral [108].
Fig. N 8: Modificacin de la presin arterial despus de la admi-
nistracin rpida de 0,6 mg/Kg. de atracurio: el descenso de la
presin arterial un 20% de los valores basales dura menos de un
minuto y no tiene ninguna significacin clnica en pacientes sanos
Caracterstica del paciente
No hay diferencias farmacocinticas ni farmacodinmicas en pa-
cientes con insuficiencia renal en relacin a pacientes sanos. Aun-
que los volmenes de distribucin tienden a aumentar, estas
diferencias no son significativas, y ni el CL ni el t sufren modifi-
caciones. Esto se traduce en tiempos de inicio, duracin clnica e
ndice de duracin exactamente iguales, incluso despus de 5 dosis
de repeticin de 0.2 mg/Kg. en pacientes sanos en relacin con pa-
cientes sin funcin renal [77;109;110].
El laudanosino, que es eliminado en parte por el rin, puede
acumularse durante administraciones prolongadas en pacientes con
insuficiencia renal, puesto que la t es 10 a 20 veces ms larga
(200 a 375 minutos versus 20 minutos) [82]. A partir de los 90 minu-
tos de administracin de atracurio, los niveles de laudanosino se hacen
significativamente mayores en pacientes con insuficiencia renal en rela-
cin a sujetos sanos, sin embargo nunca alcanzan los niveles que han
demostrado ser txicos en animales de experimentacin [77].
El hecho de que el atracurio sea eliminado alternativamente por
diferentes vas de eliminacin constituye una caracterstica muy
atractiva de la droga: la falla de una va se compensa con otra y es
poco probable que cause grandes variaciones en el aclaramiento.
Aunque las esterasas que participan en la hidrlisis estn poco defi-
nidas, est claro que ni la acetilcolinesterasa ni la colinesterasa
plasmtica tienen alguna participacin en la eliminacin del atracurio.
Esto hace del atracurio y el cisatracurio los BNMND de dura-
cin intermedia de eleccin en pacientes con insuficiencia heptica
aguda o crnica.
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
En la insuficiencia heptica la t es similar a la de los sujetos
sanos, pero el VC, el VSS y el CL son significativamente mayores [111].
El aumento de los volmenes de distribucin concuerda con los ha-
llazgos farmacodinmicos que demuestran que el tiempo de inicio
est aumentado en los cirrticos (109 a 186 segundos) y el tiempo
de recuperacin al 20% del bloqueo est disminuido (43 a 34 minu-
tos) [112]. El laudanosino, que tambin es eliminado en parte por el
hgado, tiene la t y el VSS significativamente aumentado, pero el
CL no es significativamente diferente en pacientes con insuficiencia
heptica (6.9 ml/Kg/min) que en pacientes con funcin heptica
normal (8.3 ml/Kg/min), lo que sugiere que la principal causa de
prolongacin de la eliminacin del laudanosino en el cirrtico est
relacionada con el aumento de los volmenes de distribucin.
No existen diferencias farmacocinticas significativas entre ni-
os y adultos; la t es similar a la de los adultos debido a una
disminucin paralela con la edad del VSS y el CL [113]. La parte del
aclaramiento que disminuye con la edad es aquella independiente de
los rganos (eliminacin de Hofmann e hidrlisis ster); la elimina-
cin dependiente del hgado y el rin no se modifican con la edad.
En el recin nacido, en cambio, el aumento del VSS (0.21 L/Kg) se
equilibra con un aumento del CL (7.9 ml/Kg/min) quedando sin va-
riaciones de la t.
El tiempo de inicio y la duracin de accin varan mnimamente
con la edad, con la excepcin de los recin nacidos, debido a que la
potencia del atracurio es significativamente mayor que en nios me-
nores de un ao y similar a los nios mayores de un ao. La DE95 es
0.119 mg/Kg en recin nacidos, 0.163 mg/Kg en nios menores de
un ao y 0.195 mg/Kg en nios mayores de un ao, lo que origina
tiempos de inicio de accin de 1.1, 1.7 y 1.2 minutos respectiva-
mente, y duraciones de accin de 29, 36 y 34 minutos respectiva-
mente [114]. El 94% de los nios puede ser intubado en forma
satisfactoria despus de 90 segundos. Aunque los neonatos y nios
menores de un ao requieren menos atracurio para producir el mis-
mo nivel de bloqueo que los nios mayores de un ao, en vista de la
pronta recuperacin, es conveniente usar la misma dosis de atracurio
en todos los grupos de edad: 0.5 mg/Kg [115].
Las modificaciones cardiovasculares son mnimas y no signifi-
cativas, incluso en los nios en que suben los niveles plasmticos de
histamina [116]. La hipotensin es excepcional en nios y el enroje-
cimiento de la piel puede observarse slo infrecuentemente en ado-
lescentes; el enrojecimiento cercano a la zona de puncin venosa es
casi la nica y ms frecuente expresin de liberacin de histamina
en los nios.
Los requerimientos de infusin para mantener un bloqueo esta-
ble de 95% de todos los nios mayores de un mes anestesiados con
anestesia balanceada es constante: 8.8 g/Kg/min. Slo en los recin
nacidos, donde se manifiesta la inmadurez de la unin neuromuscular,
este requerimiento disminuye un 25%: 6.6 g/Kg/min [117]. El uso
de anestsicos halogenados disminuye significativamente los requeri-
mientos de infusin [118].
Tanto la neostigmina como el edrofonio revierten el bloqueo por
atracurio en nios. Las dosis de anticolinestersicos son de 0.05 mg/Kg
de neostigmina y 1 mg/Kg de edrofonio, con 0.01 a 0.02 mg/Kg de
atropina. Aunque el edrofonio inicia la reversin ms rpidamente
que la neostigmina, el tiempo de reversin total es similar. Por tener
la neostigmina un efecto menos variable y ms predecible, es ms
recomendable que el edrofonio en la reversin farmacolgica del
atracurio en nios. Cualquiera sea el anticolinestersico usado, la
reversin es ms rpida en los nios de menor edad que en los ma-
yores [119].
En los ancianos la farmacocintica es bastante diferente a la de
los jvenes, pero la farmacodinamia es muy similar. La t y el VSS
son significativamente mayores en los ancianos que en los jvenes
295
(22 versus 16 minutos y 1.88 versus 0.98 L/Kg). El aclaramiento
total es similar (5.3 versus 6.5 mg/Kg/min), pero a costa de una
disminucin del aclaramiento dependiente de los rganos y un au-
mento del que se realiza a travs de la hidrlisis ster y la elimina-
cin de Hofmann [120].
El tiempo de latencia y la duracin clnica son similares en an-
cianos y adultos jvenes. La duracin total puede prolongarse si se
usa enfluorano como agente inhalatorio [121]. Las dosis de mante-
nimiento requieren igual frecuencia en ancianos que en adultos j-
venes. No hay diferencia en la velocidad de infusin de atracurio
requerida para mantener un 90% de bloqueo en ancianos, en com-
paracin con adultos jvenes y la recuperacin de la infusin es
similar en ambos grupos [122]. La sensibilidad de la unin neuromus-
cular es similar en ancianos y jvenes, por lo que no hay que hacer
modificaciones de la dosis: 0.5 mg/Kg [123].
La magnitud de la liberacin de histamina en los ancianos es
mayor que en los nios, similar a la de los adolescentes y menor a la
de los adultos jvenes. Las modificaciones hemodinmicas produ-
cidas por una dosis de intubacin en ancianos son similares a las
producidas por dosis equivalentes de vecuronio [124].
La t del laudanosino es significativamente mayor en ancia-
nos que en adultos jvenes (229 versus 173 minutos) y CL
significativamente ms lento (4.8 versus 7.3 ml/Kg/min). En cam-
bio VSS es similar en ambos grupos [125].
La hipotermia puede potenciar el bloqueo neuromuscular del
atracurio, debido a su influencia sobre la velocidad de degradacin
a travs de la eliminacin de Hofmann. En el transcurso de una cir-
culacin extracorprea, un descenso de la temperatura central a 25-
26 C, disminuye un 40% los requerimientos de una infusin de
atracurio para mantener un bloqueo estable [126].
Indicaciones
El atracurio es un BNMND de duracin intermedia de gran versati-
lidad, que puede ser usado en la mayora de los casos; el bajo costo de
los genricos, comparados con el de otros BNMND es una buena razn
para optar por su uso rutinario. La leve y transitoria respuesta
hemodinmica producida por dosis altas de atracurio, o dosis de
intubacin administradas en bolo rpido, no tiene ninguna significa-
cin clnica en el caso diario de pacientes sanos, pero s puede ser im-
portante en pacientes hemodinmicamente inestables, hipovolmicos o
con patologa cardiovascular. Por el contrario, su alto grado de
metabolizacin independiente de los rganos lo hace ser el BNMND de
eleccin en insuficiencia renal y heptica, junto al cisatracurio.
Aunque se ha usado atracurio en diferentes grupos de riesgo
cardiovascular, El mejor margen de seguridad de otros BNMND hace
que no sea el relajante de eleccin en pacientes con patologa
cardiovascular. Todas las publicaciones demuestran mejores condi-
ciones de estabilidad hemodinmica para el vecuronio, el cisatracurio
y el pipecuronio [127].
Aunque ningn estudio ha reportado en la prctica efectos
neurotxicos derivados de altas concentraciones de laudanosino en
el ser humano, existen razonables argumentos para que el atracurio
no sea utilizado por perodos largos en pacientes crticos con insufi-
ciencia heptica, en quines el aclaramiento de laudanosino est
significativamente ms lento [128].
La incidencia de broncoespasmo secundario a la administracin
de atracurio vara entre 0.2 y 1.5% [129]. Los mastocitos de pacien-
tes asmticos muestran un aumento desproporcionado de liberacin
de histamina, lo que hace que este grupo sea sumamente sensible
[99]. El atracurio puede producir una respuesta aumentada en estos
pacientes y est contraindicado. En general su uso debe ser restrin-
gido cuando hay antecedentes de atopia, debido al mayor riesgo de
liberacin de histamina.
296 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Mivacurio
El dicloruro de mivacurio es un BNMND de sntesis, del grupo
de las bencilisoquinolinas desarrollado por Savarese e introducido
en clnica en 1988 [130]. Su mayor atractivo es ser susceptible de
sufrir hidrlisis por la colinesterasa plasmtica humana a una velo-
cidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duracin
de todos los BNMND.
Qumica
Qumicamente es un derivado bencilisoquinolenico, con un en-
lace ster y dos fragmentos similares a la colina (Fig. N 9). El
mivacurio es una mezcla de 3 estereoismeros: uno con una confi-
guracin cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%),
todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmtica.
Los dos primeros son 10 a 15 veces ms potentes que el tercero y
son los responsables de la corta t y rpido CL de la droga. El
ismero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana
a la de los BNMND de duracin intermedia, pero su baja potencia y
baja participacin no logran modificar la rpida cintica de la mez-
cla racmica [131].
Fig. N 9: Mivacurio: derivado bencilisoquinolenico, con un en-
lace ster y dos fragmentos similares a la colina
Farmacocintica
El modelo farmacocintico del mivacurio coincide con una rpida
hidrlisis por la colinesterasa plasmtica (CP), tambin llamada
pseudocolinesterasa o butirilcolinesterasa plasmtica a una velocidad
in vitro de un 70 a un 88% de la hidrlisis de la succinilcolina (veloci-
dad de la hidrlisis=3.45 mol/L/min) [132]. La velocidad de la hidrlisis
y por consiguiente el t son directamente dependientes de la actividad
de la CP. La acetilcolinesterasa tiene una participacin mucho menos
importante (velocidad de la hidrlisis=0.15 mol/L/min). Menos del
10% se elimina sin modificar por la orina y la bilis.
Los productos de degradacin de la hidrlisis son dos: un
monoster cuaternario y un aminoalcohol cuaternario, siendo poste-
riormente ambos compuestos nuevamente hidrolizados a un cido
carboxlico y eliminados por la orina y la bilis. No atraviesan la
barrera hematoenceflica ni tienen efecto bloqueador neuromuscular
ni cardiovascular. Despus de una dosis en bolo slo el 7% se obtie-
ne en forma inalterada en la orina, en cambio un 44% como monoster
y un 46% como monoalcohol (Fig. N 10) [133;134].
Dosis Duracin Inicio accin
Mltiplo DE95 Aumento%
(mg/Kg) total (min)
1 0.1 24.5 0 3.8
2 0.2 30.6 25
3 0.3 36.7 50
Tabla N 1: Perfil farmacodinmico del mivacurio: el aumento de la dosis, no aumenta proporcionalmente la duracin de accin
(segn resultados de Savarese) [130]
Fig. N 10: Esquema del metabolismo y eliminacin del mivacurio
El CL de los ismeros cis-trans y trans-trans es de 105 y 56
ml/Kg/min respectivamente, en tanto que el del ismero cis-cis es
de 4.6 ml/Kg/min. La gran rapidez del aclaramiento de los dos
ismeros de mayor participacin de la mezcla racmica revelan la
gran importancia del metabolismo en la eliminacin del mivacurio.
Esto, asociado a un VSS muy limitado (0.29 L/Kg para el ismero
cis-trans y 0.15 L/Kg para el cis-cis), explica sus cortas t (1.8 y
1.9 minutos respectivamente). El lento aclaramiento del ismero cis-
cis, asociado a una larga t (53 minutos), hace que su duracin de
accin sea comparable a la de los BNMND de duracin intermedia,
pero no hay evidencias de que ocurra acumulacin pues probablemen-
te tiene otras vas de eliminacin importantes adems de la hidrlisis.
Farmacodinamia
La DE50 del mivacurio es de 0.039 mg/Kg, por lo que su poten-
cia es levemente mayor al vecuronio y al pancuronio y tres veces
ms potente que el atracurio. La dosis DE95 es de 0.067 mg/Kg,
variando con la tcnica anestsica y la metodologa usada para su
determinacin entre 0.045 mg/Kg y 0.081 mg/Kg.
La dosis de intubacin debera ser de 0.15 mg/Kg, pero esta
dosis generalmente no es suficiente para paralizar completamente
los aductores larngeos y el diafragma, por lo que en la prctica se
usan 0.2 mg/Kg [135]. Con esta dosis, el tiempo de latencia es 2.5
minutos, la duracin clnica de 20 minutos, la duracin total de 30
minutos y el ndice de recuperacin 25%-75% de 7 minutos. El au-
mento de la dosis no aumenta proporcionalmente el tiempo de blo-
queo [130]. Una dosis de mantenimiento de 0.044 mg/Kg produce
perodos de relajacin constantes de 9 minutos de duracin, que slo
aumentan despus de la sexta dosis [136] (Tabla N 1).
El modelo farmacodinmico del mivacurio, donde un gran au-
mento de la dosis se acompaa de un aumento desproporcionada-
Duracin Recuperacin Recuperacin
(min) clnica (min) 25-75% 95%-T4/T1 70%
14.2 7.0 3.4
2.5 19.7 6.9 2.9
1.9 25.0 7.2 1.7
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes 297

mente corto de la duracin de accin, es diferente a todos los
BNMND, con la sola posible excepcin del atracurio. Por otra par-
te, es similar al modelo de la succinilcolina. En pacientes con CP
normal, la duracin de accin clnica y la duracin de accin total recuperacin del mivacurio es de 6.5 minutos, en tanto que el del
con una dosis de intubacin es la ms corta de todos los BNMND,
siendo aproximadamente el doble de la succinilcolina y la mitad de
la del atracurio y vecuronio.
A pesar de que la actividad de la CP puede ser inhibida por la
neostigmina y el edrofonio, en la prctica es posible revertir el blo-
queo residual del mivacurio administrado tanto en bolo como en
infusin, aunque el beneficio real entre el tiempo ahorrado sobre el
riesgo del uso de anticolinestersicos es dudoso. El efecto es mucho
menos espectacular que cuando se antagonizan otros BNMND. El
tiempo que transcurre entre un 10% de recuperacin y la relacin
T4/T1 0.7 es de 17 minutos con recuperacin espontnea, 11 minu-
tos con neostigmina (6 minutos de ahorro) y 8 minutos con edrofonio
(9 minutos de ahorro) [137]. En todo caso, por las caractersticas de
la droga, la reversin del mivacurio debe efectuarse menos frecuen-
temente y constituye ms bien una excepcin que la regla.
En trminos prcticos, una vez que comienza la recuperacin
espontnea es recomendable observar el tiempo transcurrido entre
la aparicin de la primera y la tercera respuesta al tren de cuatro
estmulos, es decir el tiempo de recuperacin 5-25%. El tiempo ha-
bitual es de 3 minutos, y este tiempo sirve para predecir la recupera-
cin 5-95%, que ocurre en aproximadamente 4 veces este intervalo
(12-15 minutos). Si el tiempo de recuperacin 5-25% es mayor de 5
minutos se recomienda la reversin farmacolgica, pues se ahorra-
rn ms de 10 minutos.
Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas del
mivacurio hacen que sea el BNMND de eleccin para ser usado en
infusin. La velocidad de infusin, despus de una dosis de carga, para
mantener el bloqueo en un 95% es muy dependiente de la actividad de
la CP y del tipo de anestesia utilizada. Un esquema recomendado con-
siste en iniciar la infusin continua a dosis de 5-10 g/Kg/min (0.3-0.6
mg/Kg/hora), durante 10 minutos, y posteriormente ir ajustando la do-
sis con modificaciones de un 10% cada 3 a 5 minutos, para mantener
una respuesta al tren de cuatro estmulos [138;139].
Al iniciar una infusin es recomendable observar la duracin del
bloqueo despus de una dosis de intubacin, y as determinar la can-
tidad de droga necesaria en el resto de la intervencin en cada caso
particular. La recuperacin espontnea de una infusin de mivacurio
ocurre a velocidad similar a la observada tras su administracin en
bolo en pacientes con colinesterasa plasmtica normal. Despus de
un bloqueo de 35 a 324 minutos en infusin hay slo una diferencia
de 0.8 minutos del ndice de recuperacin 95%-T4/T1 > 0.7 con 2
DE95 administradas en bolo, lo que no tiene relevancia desde el punto
de vista clnico (Tabla N 2) [130].
Al suspender una infusin de mivacurio, una vez que comienza
la recuperacin, sta ocurre a una velocidad que es independiente de
la dosis o duracin del bloqueo, dentro de un amplio margen de
seguridad comprendido entre dosis en bolo de 1 a 3 DE95 y duracio-
nes de infusin de 30 minutos a 5 horas. La recuperacin de una
infusin de mivacurio es ms rpida que la del atracurio o vecuronio:
para una duracin de infusin de 90 a 100 minutos, el ndice de
atracurio es de 11 minutos y el del vecuronio de 13 minutos [140].
Tambin es ms rpida que la recuperacin de una infusin de
succinilcolina y sin la desagradable sorpresa de un bloqueo en fase II.
Efectos secundarios
El mivacurio produce efectos derivados de la liberacin de histamina,
con manifestaciones cutneas (eritema), respiratorias (broncoespasmo)
o cardiovasculares (hipotensin y taquicardia), especialmente al aumen-
tar la dosis o al inyectar rpidamente el frmaco. El mivacurio libera
cantidades de histamina muy similares al atracurio a dosis equivalente.
La relacin dosis DE50 para liberacin de histamina/dosis DE95 para
bloqueo neuromuscular es de similar a la del atracurio: 2.5. El bloqueo
de los receptores muscarnicos M2 y M3, es insignificante con las dosis
de mivacurio utilizadas en clnica.
La liberacin de histamina que ocasiona el mivacurio tiene un
efecto dosis-dependiente y velocidad-dependiente sobre la presin
arterial media. No hay modificaciones significativas de la frecuencia
ni de la presin arterial hasta 0.15 mg/Kg independientemente de la
anestesia utilizada [141;142] La frecuencia cardaca se modifica le-
vemente con dosis de mivacurio entre 0.03 y 0.3 mg/Kg administra-
dos en bolo rpido: la mxima modificacin es de slo un 7% en
pacientes adultos sanos.
A partir de 0.2 mg/Kg la presin arterial comienza a disminuir
significativamente desde un 18%, hasta un 32% con 0.3 mg/Kg (Fig.
N 11). Estos episodios de hipotensin son transitorios, duran un
mximo de 4.5 minutos y son atenuados significativamente al dis-
minuir la velocidad de inyeccin o fraccionar la dosis [143]. La ad-
ministracin de 0.25 mg/Kg de mivacurio en 15 segundos produce
una disminucin de la presin arterial media de un 13%, en cambio
la misma dosis inyectada en 30 y 60 segundos produce una dismi-
nucin de la presin arterial de slo un 8 y un 1%, respectivamente
(Fig. N 12). La administracin previa de antihistamnicos H1 y H2
puede abolir o atenuar los efectos de la liberacin de histamina [144].
Puesto que la dosis de intubacin cae en el margen de los efec-
tos hemodinmicos, es recomendable el fraccionamiento de la dosis
en dos bolos con 30 segundos de latencia, lo que hace traducir
clnicamente el efecto beneficioso de la taquifilaxia en la liberacin
de histamina, o la administracin lenta de la dosis a una velocidad
de entre 30 a 60 segundos. Otro efecto secundario del mivacurio es la
prolongacin del bloqueo derivado de las diferencias de actividad de la
CP. La actividad de la CP puede estar inhibida (anticolinestersicos,
organofosforados, citotxicos, otros BNMND, etc.), disminuida (em-
barazo y puerperio, recin nacidos, ancianos, insuficiencia renal, hep-
tica, etc.) o congnitamente atpica. Independientemente del origen del
defecto enzimtico, slo aquellos casos en que la actividad de la
colinesterasa est disminuida ms de un 50% modifican significativa-
mente el metabolismo del mivacurio (y de la succinilcolina).

Duracin Recuperacin Recuperacin Recuperacin

Va
(min) 25%-75% 5%-95% 95%-T4/T1 70%

Bolo 19.7 6.9 14.7 2.6

Infusin 35-324 6.5 14.4 3.4 (p<0.05)

Tabla N 2: Comparacin de los ndices de recuperacin del mivacurio en bolo versus en infusin: la diferencia de la recuperacin
total de 0.8 minutos, aunque es estadsticamente significativa, es clnicamente despreciable (segn resultados de Savarese) [130]
298 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

En muy pocos casos, probablemente menos de 1 en 2.500, la

Fig. N 11: Modificaciones de la presin arterial media y la fre-
cuencia cardaca tras la administracin de dosis crecientes de
mivacurio: la frecuencia cardaca se modifica mnimamente; la
presin arterial disminuye un 18% con 0.2 mg/Kg y un 32% con
0.3 mg/Kg (segn resultados obtenidos por Savarese) [142]
Lo habitual es que, en ms del 95% de los casos, una dosis de
intubacin tenga una duracin clnica de entre 10 a 20 minutos y se
trate de pacientes homocigotos para el gen usual (homozigoto Eu1Eu1),
con actividad normal de la CP; en estos casos se usar las dosis
habituales de mivacurio en el resto de la operacin y la mayor parte
de las veces no ser necesaria una reversin farmacolgica. En me-
nos del 5% de los casos [146], la duracin clnica puede llegar a 25
a 60 minutos, transformndose prcticamente en un BNMND de
duracin intermedia (E1uE1a, E1u, E1f, E1uE1s, E1fE1a, E1fE1s y E1fE1f),
con actividad disminuida de la CP; en este grupo se necesitar me-
nos dosis que la habitual para el mantenimiento de la relajacin,
habitualmente un tercio a un cuarto de la dosis de infusin, y la
recuperacin, una vez que comienza, ocurre en 20 a 30 minutos.
recuperacin puede prolongarse hasta 6 horas y se trate de pacien-
tes homocigotos para el gen silente (Es1Es1), con CP totalmente au-
sente o imposible de cuantificar o heterozigotos para el gen silente y
atpico (E1sE1a), con actividad muy baja de la CP; estos casos, de
acuerdo a la duracin y el tipo de ciruga, pueden requerir ventila-
cin mecnica en el posoperatorio, pues aunque los anticolines-
tersicos funcionan cuando se ha recuperado parcialmente el bloqueo,
se ha descrito casos de reversin empeorada tanto con neostigmina
como con edrofonio [146;147;148;149].
La prolongacin del bloqueo nunca es tan larga como con la
succinilcolina porque existen otras posibles vas de eliminacin (re-
nal) y/o metablicas (heptica), que han sido demostradas en anima-
les. Adems, habitualmente se usa slo 2 DE95 de mivacurio,
comparado con 5 o ms DE95 de succinilcolina y no existe en este
caso el bloqueo en fase II que puede complicar la situacin.
Caractersticas del paciente
En pacientes con insuficiencia renal, no hay alteraciones de la
farmacocintica de los ismeros trans-trans y cis-trans del mivacurio,
pero el CL del ismero cis-cis est disminuido ente un 37% y un 45%
[150]. Este hecho, asociado a una disminucin de la actividad de la
CP se traduce en un aumento de la duracin de accin del mivacurio,
de modo que despus de una dosis de 0.15 mg/Kg la recuperacin
espontnea se realiza en 15.3 minutos en los pacientes con insufi-
ciencia renal y en 9.8 minutos en los que tienen funcin renal normal.
El tiempo de inicio y el bloqueo mximo en cambio son similares.
Los requerimientos de infusin son menores en pacientes con in-
suficiencia renal (6.3 versus 10.4 g/Kg/min). Tericamente en ad-
ministraciones prolongadas puede producirse una acumulacin del
ismero cis-cis, que tiene eliminacin renal [151].
Estos hechos hacen que su indicacin en este grupo de pacientes
sea al menos discutible y su uso deba ser estrechamente monitorizado.
En pacientes con insuficiencia heptica hay una disminucin de un
54% tanto del CL del ismero trans-trans como el del cis-trans. El VSS

Fig. N 12: Modificacin de la presin arterial despus de la administracin de 0.25 mg/Kg de mivacurio. Al administrar la dosis en
bolo rpido, se produce una cada fugaz de la presin arterial que no tiene ninguna significacin clnica en pacientes sanos (izquier-
da). Al administrar la dosis en 30 segundos o en forma fraccionada, la disminucin de la presin es minimizada (derecha)
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
no est alterado pero la t del ismero trans-trans est aumentada un
378% y la del cis-trans un 86%. El ismero cis-cis en cambio no tiene
alteraciones farmacocinticas [152]. La actividad de la CP tambin puede
estar reducida en pacientes con insuficiencia heptica, aunque no se ha
encontrado relacin entre la actividad de la CP y la duracin del blo-
queo del mivacurio. El tiempo de inicio de accin es similar en los pa-
cientes cirrticos que en los sanos, pero la duracin del bloqueo puede
hasta triplicarse. La prdida de la corta duracin, su caracterstica ms
atractiva, hace que la indicacin en pacientes con insuficiencia heptica
sea discutible [147].
En los nios, la DE95 es de 0.095 mg/Kg en pacientes anestesiados
con halotano y 0.110 mg/Kg en pacientes anestesiados con xido
nitroso-narcticos, por lo que la curva dosis-respuesta est despla-
zada hacia la derecha en relacin a los adultos [153]. En el recin
nacido, en cambio, la dosis DE95 desciende a 0.77 mg/Kg [154].
Despus de una dosis de 0.15 mg/Kg el tiempo de inicio es de
1.6 minutos y la duracin total de 16 minutos en los nios menores
de 1 ao. Despus de una dosis de 0.2 mg/Kg el tiempo de inicio es
de 1.5 minutos y la duracin total de 18 minutos en los nios de
entre 1 y 2 aos. La duracin clnica es de 10 minutos en los nios
mayores de 2 aos. El tiempo de latencia es significativamente ms
corto probablemente por el aumento relativo del dbito cardaco en
relacin a los adultos. Cualquiera sea la dosis usada, la duracin de
accin es ms corta en el nio que en el adulto [155]. La velocidad
de infusin para mantener un bloqueo de 95% sin halogenados, sube de
8.3 g/Kg/min en el adulto a 15 g/Kg/min en el nio [156]. Tanto
la frecuencia cardiaca como la presin arterial son ms estables en
los nios, de modo que pueden encontrarse slo transitorias
hipotensiones con dosis de hasta 0.25-0.3 mg/Kg [157].
En los ancianos hay una disminucin del 40% del CL del ismero
trans-trans y del 47% del ismero cis-trans, y la actividad de la CP
tiende a ser menor que en los jvenes. Esto se traduce en una recupe-
racin ms lenta y una disminucin de los requerimientos de infu-
sin. El efecto sobre las administraciones en bolo es ambiguo: algunos
estudios demuestran un aumento del tiempo de duracin y otros no,
posiblemente por diferencias individuales en la actividad de la CP
[158;159].
Indicaciones
El mivacurio es el BNMND de ms corta duracin. Sus atracti-
vas caractersticas de eliminacin hacen que sea una buena eleccin
para ser usado en intervenciones de corta duracin, o de duracin
imprevisible que requieran una rpida reversin del bloqueo
neuromuscular, o cuando desea evitarse la antagonizacin con
anticolinestersicos, siempre en pacientes con actividad normal de la
CP. Sin embargo la indicacin obvia del mivacurio son los procedi-
mientos quirrgicos de corta duracin, especialmente en anestesia
peditrica. Se ha usado especialmente en ciruga ambulatoria, donde
tiene una clara ventaja sobre los BNMND de duracin intermedia
[160,161]. Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas
del mivacurio le brindan un gran atractivo para ser usado en infusin
como agente nico de gran versatilidad en todo tipo de intervencio-
nes [162]. Con el advenimiento de las tcnicas de anestesia endovenosa
total (TIVA), ha sido el BNMND ms apropiado para complementar-
la. El uso de pequeas dosis de mivacurio ha permitido facilitar la
insercin y mejorar la tolerancia a la mascarilla larngea, reduciendo
frecuentes problemas como movimientos de rechazo, tos y salivacin
[163].
Rocuronio
El bromuro de rocuronio es un BNMND del grupo esteroide
relacionado con el vecuronio y el pancuronio, introducido en 1995,
con una duracin de accin similar al vecuronio pero un tiempo de
299
inicio de accin significativamente ms corto que el resto de los
BNMND de duracin intermedia.
Qumica
El estudio comparativo de las potencias relativas de varios
BNMND, demostr que el tiempo de inicio de accin de los relajantes
menos potentes era menor que el de los ms potentes [164;165].
Este hecho llev a la modificacin de la estructura qumica de los
BNMND del grupo esteroide, llegndose a la sntesis del rocuronio,
un relajante de muy baja potencia, corto tiempo de inicio de accin y
mayor liposolubilidad.
El efecto vagoltico derivado del bloqueo de los receptores
muscarnicos del ndulo sinusal, tan evidente en el pancuronio, fue
eliminado completamente en el vecuronio y minimizado en el
rocuronio por la eliminacin del grupo metilo cuaternario de la po-
sicin 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido
con la acetilcolina (Fig. N 13). Una caracterstica que diferencia al
rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la
acetilcolina que se encuentra en el anillo A del ncleo esteroidal del
pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del
anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio
pueda ser presentado en forma de solucin acuosa estable, a dife-
rencia del vecuronio. Esta ltima substitucin y el reemplazo del
grupo metilo unido al nitrgeno cuaternario del vecuronio y el
pancuronio, por un grupo alilo, pueden ser en parte responsable de
la disminucin de la potencia del rocuronio. Es as que difiere
estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del ncleo esteroide:
un grupo 2-morfolino, un grupo 3-hidroxi y una funcin 16-
pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo [166].
Fig. N 13: Rocuronio (izquierda): difiere estructuralmente del
vecuronio (derecha) en 4 posiciones del ncleo esteroide; un gru-
po 2 -morfolino, un grupo 3 -hidroxi y una funcin 16-
pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo
Farmacocintica
El rpido descenso de las concentraciones plasmticas se debe a
una gran captacin heptica, para luego ser eliminado a travs de la
bilis, fundamentalmente bajo forma no metabolizada. Igual que en
el caso del vecuronio, el trmino de su accin depende fundamental-
mente de su redistribucin.
El hgado es la principal va de eliminacin del rocuronio. En ani-
males de experimentacin se ha demostrado que el 76% es eliminado
sin cambio por la bilis o almacenado en el hgado. Slo entre el 12 y el
22% es recuperado en la orina en las primeras 24 horas [167;168]. La
evolucin de las concentraciones plasmticas del rocuronio se ajusta a
un modelo bicompartamental o tricompartamental con una t corta y
un compartimento central ms pequeo que el volumen plasmtico.
Los BNMND del grupo esteroide se metabolizan mediante una hidrlisis
por la desacetilacin de los carbonos en la posicin 3 y 17 del ncleo
esteroide. Como el rocuronio tiene un grupo hidroxilo, y no acetilo en
la posicin 3, no sufre descarboxilacin a este nivel dando origen slo
a 17- desacetilrocuronio [169]. Sin embargo, como el rocuronio tiene
una funcin 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo del carbono
16, puede ser degradado en esa posicin dando origen a 16-N-
desalilrocuronio [170]. El 17-desacetilrocuronio es detectado en el plas-
300 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ma en muy pequeas concentraciones y puede estar tambin presente
en las ampollas como impureza antes de su administracin; tiene una
potencia de bloqueo neuromuscular 20 veces inferior al rocuronio [171].
Las variables farmacocinticas son similares a las de vecuronio
con excepcin de los volmenes de distribucin. Despus de la admi-
nistracin de 2 DE95 en individuos jvenes y sanos, el VSS vara entre
0.18 y 0.23 L/Kg, el CL entre 2.8 y 5.1 ml/Kg/min y la t entre 69
y 100 minutos en las diferentes publicaciones [171;172;173].
Farmacodinamia
La DE50 del rocuronio es de slo 0.147 mg/Kg, por lo que la
potencia del rocuronio es la menor de los bloqueadores no
despolarizantes disponibles en la actualidad [174]. La DE95 es de
0.3 mg/Kg, con variaciones entre 0.257 mg/Kg y 0.521 mg/Kg se-
gn la metodologa usada en su determinacin.
La dosis de intubacin es de 0.6 mg/Kg (2 DE95), con lo que se
obtiene un tiempo de inicio de accin de 1.5 minutos, o sea el menor
de todos los BNMND: 1 minuto menos que los otros BNMND de
duracin intermedia (con excepcin del cisatracurio) y 3 minutos me-
nos que los de larga duracin. El tiempo de desvanecimiento (lag time)
es de 25.8 segundos: 2.8 segundos mayor que la succinilcolina [175].
Dos razones se han dado para explicar este corto tiempo de ini-
cio de accin: la baja potencia y el mayor efecto presinptico del
rocuronio en relacin a los otros BNMND. La baja potencia asegu-
ra la presencia de ms molculas de relajante en el lecho sanguneo
y una alta concentracin molar en el sitio de accin, resultando en
una constante de velocidad para el equilibrio (keo) de 0.220/min,
comparada con 0.119/min del atracurio y 0.110/min del vecuronio.
Estudios farmacolgicos bsicos y clnicos comparando las poten-
cias relativas de varios relajantes musculares han demostrado que el
tiempo de inicio de accin de los BNM menos potentes es menor
que el de los ms potentes [164;165]. Los BNM menos potentes
son ms liposolubles, por lo que existe una relacin inversa entre
liposolubilidad y algunas variables farmacodinmicas, de modo que
los cambios en la estructura molecular que favorezcan la
liposolubilidad disminuyen el tiempo de inicio y la duracin del blo-
queo. Estos principios fueron la base de la sntesis de productos
como el rocuronio y el rapacuronio. En base al estudio del efecto de
mezclas de rocuronio y vecuronio, existe bastantes evidencias de que la
baja potencia no es la nica causa de su corto inicio de accin del
rocuronio: una mezcla del 50% de cada relajante produce condiciones
igualmente buenas que el rocuronio slo, e incluso con mezclas de 75%
de vecuronio y 25% de rocuronio se obtienen tiempos de inicio simila-
res al rocuronio slo. Esto hace que el mayor efecto presinptico del
rocuronio sea tambin una hiptesis probable y no excluyente [176].
La potencia ms dbil del rocuronio sera la consecuencia de una tam-
bin dbil afinidad por los receptores postsinpticos y una afinidad por
los presinpticos mayor que todos los otros BNMND.
Existe la aceptacin general de que el intervalo que transcurre
entre la supresin de los reflejos protectores con la induccin de la
anestesia y el desarrollo de condiciones satisfactorias de intubacin
es un perodo crtico de la anestesia, en el que ocurren con ms fre-
cuencia problemas de regurgitacin y aspiracin de contenido gs-
trico: mientras ms corto es este intervalo, ser ms seguro para el
paciente. La succinilcolina es el BNM de ms corto inicio de accin,
por lo que se ha usado tradicionalmente en los pacientes con mayor
riesgo de aspiracin, ya sea por estmago lleno real o virtual. Con las
dosis de intubacin habitual de 1 mg/Kg (4 a 5 DE95), su tiempo de
inicio es de 1 minuto. Sin embargo, existe una gran tendencia a abando-
nar esta droga por estar asociada a efectos indeseables o potencialmen-
te peligrosos, aunque su gran ventaja es a todas luces evidente: producir
una relajacin profunda, con rpido inicio y corta duracin de accin.
Varias publicaciones han comparado el inicio de accin y las
condiciones de intubacin del rocuronio con otros BNMND, demos-
trando diferencias significativas en los tiempos de inicio de accin y
la calidad de la intubacin a los 60 y 90 segundos. Sin embargo, es
la succinilcolina el estndar con que debe ser comparado cualquier
relajante muscular desde el punto de vista de su inicio de accin.
Tambin se ha evaluado las condiciones de intubacin producidas
por 2 DE95 de rocuronio simulando situaciones de induccin en se-
cuencia rpida en pacientes electivos [177;178].
Comparando una serie de 6 estudios con procedimientos expe-
rimentales similares, Agoston hizo un anlisis resumiendo los re-
sultados de la evaluacin de la calidad de intubacin a los 60
segundos con rocuronio y succinilcolina. Los datos demuestran con-
diciones de intubacin excelentes en el 78 y 87%, y buenas en

Fig. N 14: Resumen de las condiciones de intubacin a los 60 segundos (6 estudios: De Mey 1994 [182], Mirakhur 1994 [177],
Huizinga 1992 [183], Phringer 1992 [184], Powers 1992 y Magorian 1993 [185]) y a los 90 segundos (4 estudios: Mirakhur 1992,
Dubois 1991, Huizinga 1992 [186] y Wierda 1995 [187]), despus de 0.6 mg/Kg de rocuronio o 1 a 1.5 mg/Kg de succinilcolina en
grupos en que se us tiopental + opioides o propofol + opioides (Agoston 1995) [179]
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
el 20 y 10% de los pacientes que recibieron rocuronio o succinilcolina
respectivamente. Se obtienen condiciones de intubacin pobres
en el 2% de los pacientes en que se us rocuronio y en el 3% de los
que se us succinilcolina. La suma de los pacientes intubados en
condiciones excelentes o buenas es de 98% para el rocuronio y 97%
para la succinilcolina (Fig. N 14 izquierda) [179].
El mismo anlisis realizado sobre 4 publicaciones que evalan la
calidad de intubacin a los 90 segundos demuestra condiciones ex-
celentes en el 82 y 90% y buenas en el 18 y 8% de los pacientes
que recibieron rocuronio o succinilcolina respectivamente. No se ob-
servan condiciones de intubacin pobres en ningn paciente en que
se us rocuronio y en slo en el 2% de los que se us succinilcolina.
La suma de los pacientes intubados en condiciones excelentes o bue-
nas es de 100% para el rocuronio y 98% para la succinilcolina (Fig.
N 14 derecha) [179].
Esto indica que aunque la latencia de ambos es significativamente
diferente en 30 segundos, los dos producen condiciones de intubacin
similares a los 60 y a los 90 segundos. Para reemplazar definitiva-
mente a la succinilcolina es necesario hacer un balance costo-bene-
ficio de las ventajas de aislar la trquea 30 segundos antes con la
succinilcolina y sus riesgos, o 30 segundos despus con una droga
carente de toda complicacin.
Se ha comparado la calidad de intubacin en pacientes con est-
mago lleno sometidos a ciruga abdominal de urgencia de 0.6 mg/Kg
de rocuronio administrado en forma de temporizacin (timing), ver-
sus 1 mg/Kg de succinilcolina, demostrndose que todos los pacien-
tes pueden ser intubados en condiciones excelentes o buenas. Sin
embargo, los pacientes intubados con succinilcolina tienen una pro-
porcin significativamente mayor de condiciones excelentes de
intubacin (92.5% versus 52.5%). Al analizar separadamente las dis-
tintas fases de la maniobra de laringoscopa-intubacin, se comprue-
ba que esta diferencia ocurre exclusivamente por una mayor
proporcin de rechazos al tubo en el grupo intubado con rocuronio,
despus de aislada la va area. Desgraciadamente, el nmero de pa- rpida de rocuronio, usando dosis de 0.6, 0.9 y 1.2 mg/Kg [195]. En
cientes es escaso para el lmite de confianza necesario en una compli-
cacin de tan baja incidencia como la neumonitis por aspiracin de
contenido gstrico [184].
Con 4 DE95 de rocuronio se logran tiempos de inicio de 55 se-
gundos, similares a los obtenidos con succinilcolina, sin embargo
un relajante predecible y reversible como el rocuronio alcanza tiem-
pos de duracin de hasta 150 minutos, transformndose en un
BNMND de larga duracin y con efecto vagoltico, limitando enor-
memente su espectro de uso [185].
Despus de una dosis de intubacin de 0.6 mg/Kg de rocuronio
se obtiene una duracin de accin clnica de 40 minutos y una dura-
cin de accin total de unos 70 minutos. La duracin clnica en el
diafragma es de slo unos 20 minutos [186]. Usando dosis de 1 a 3
DE95 se logra adecuar ms la dosis a la duracin de los procedimien-
tos, conservando las buenas condiciones de intubacin y obtenindose
duraciones clnicas de 16 minutos con 0.3 mg/Kg, 24 minutos con
0.45 mg/Kg y 38 minutos con 0.6 mg/Kg [187]. El ndice de recupe-
racin 25%-75% del rocuronio es de 12 a 14 minutos.
Con relacin a su efecto acumulativo, el rocuronio sigue la regla
general de que las drogas de ms larga duracin tienen un mayor po-
tencial de acumulacin que las drogas de menor duracin. Con una
dosis de mantenimiento de 0.15 mg/Kg se obtienen prolongaciones
de 15 a 20 minutos de la relajacin clnica, apareciendo un prolonga-
miento de la duracin de accin a partir de la tercera dosis, lo que
implica un pequeo grado de acumulacin [188]. En procedimientos
prolongados las dosis de repeticin se hacen de una frecuencia inc-
moda, por lo que aunque las caractersticas farmacocinticas del
rocuronio no sean las ideales, se ha sugerido su empleo en forma de
infusin como alternativa al uso de una droga de larga duracin. Las
301
dosis recomendadas de infusin son de 0.3 a 0.6 mg/Kg/hora (5 a 10
g/Kg/min).
La reversin del rocuronio con anticolinestersicos ocurre en for-
ma tan rpida como con vecuronio y atracurio, de modo que con 0.04
mg/Kg de neostigmina, administrada con un 25% de recuperacin, se
obtiene con las tres drogas una recuperacin de la relacin T4/T1 de
0,8 a los 6 minutos, lo que se logra con pancuronio slo despus de
15 minutos [189]. La dosis ptima de neostigmina depende del grado
de bloqueo en el momento de la administracin: para un bloqueo in-
tenso es de 0.08 mg/Kg y para uno menos intenso es de 0.03 mg/Kg.
Efectos colaterales
En las dosis usadas en clnica el rocuronio tiene mnima o nin-
guna actividad sobre otros receptores que no sean los receptores
nicotnicos colinrgicos de la placa motora. Slo tiene efectos mni-
mos a nivel de los receptores muscarnicos del ndulo sinusal. La
relacin DE50 para el bloqueo vagal/DE95 para el bloqueo neuromus-
cular es de 7, comparada con 20 del vecuronio y 3 del pancuronio.
Varias publicaciones demuestran que el rocuronio produce varia-
ciones hemodinmicas sin significacin clnica en pacientes crticos, o
bien con dosis mayores a las necesarias [190;191;192;193]. Un solo
estudio ha reportado aumento de la frecuencia cardaca de un 30% con
slo 2 DE95 (0.6 mg/Kg) [194]. No hay otro reporte de taquicardia de
esa magnitud con dosis tan bajas de rocuronio, y todo el resto coincide
en que produce slo un suave efecto crontropo, que incluso tendra
ciertas ventajas al asociarse a dosis relativamente altas de opiceos,
pues en tales casos con vecuronio se ha descrito bradicardias severas.
El rocuronio no produce liberacin de histamina hasta con dosis
de hasta 4 DE95, lo que ha sido confirmado con estudios de labora-
torio en animales as como estudios clnicos en el ser humano que
no han demostrado signos cutneos o efectos sobre la presin arterial.
Tampoco se ha demostrado aumento de los niveles plasmticos de
histamina despus de 1, 3 y 5 minutos de una inyeccin endovenosa
la medida que ha aumentado su uso, se ha ido reportando una serie
de reacciones alrgicas al rocuronio [196]. En Francia se han reco-
pilado 50 casos de reacciones anafilcticas en el transcurso de 2
aos [197]. En Australia se han investigado 54 casos sospechosos y
se ha catalogado al rocuronio como con propensin intermedia a
causar reacciones alrgicas, entre aqullos de bajo riesgo (pancuronio
y vecuronio) y de alto riesgo (succinilcolina.) [198]. Se ha sugerido
que la incidencia de reacciones anafilcticas al rocuronio en el Rei-
no Unido podra ser 1 en 3.000 [199].
Caracterstica del paciente
Como el rin tiene una participacin secundaria, aunque no des-
preciable, en la eliminacin del rocuronio, los pacientes con significati-
va disfuncin renal tienen los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos slo mnimamente alterados. No hay diferencias en
el VSS ni en la t, pero el CL est disminuido un 32%. Ningn
estudio ha demostrado que el rocuronio produzca alteraciones
farmacodinmicas significativas en pacientes con insuficiencia renal,
pero todos los parmetros de recuperacin tienden a ser ms largos y a
tener una mayor variabilidad. Algunas publicaciones demuestran un
aumento de la duracin de accin total (de 73 a 99 minutos), pero otras
no logran demostrar cambios farmacodinmicos ni siquiera despus
de 3 dosis de mantenimiento [200;201;202].
Puesto que el rocuronio sufre una gran captacin heptica y cierto
grado de metabolizacin, es lgico pensar que en pacientes con sig-
nificativa disfuncin heptica ocurra una alteracin de su
farmacocintica y farmacodinmica. Sin embargo, los resultados
obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos los
aspectos, probablemente porque la poblacin comparada tiene di-
302 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
versos grados de insuficiencia heptica. En los cirrticos hay au-
mento del VC y VSS del rocuronio, caracterstico de los enfermos
edematosos. Esto se traduce en un CL normal pero un significativo
aumento de la t [203], aunque tambin se ha encontrado una re-
duccin del CL (3.7 vs. 2.7 mg/Kg/min) [204]. El tiempo de inicio
puede estar normal [205] o aumentado [206], lo que hara perder al
rocuronio una de sus caractersticas ms atrayentes. La duracin
clnica es normal y la duracin total tiende a aumentar. El ndice de
recuperacin 25%-75% se duplica, indicando acumulacin, pero la
reversin con neostigmina es igualmente efectiva. El rocuronio debe
usado con precaucin en pacientes con enfermedad heptica signifi-
cativa, prefirindose en lo posible frmacos que tengan eliminacin
independiente del hgado (atracurio y cisatracurio).
La potencia del rocuronio es significativamente mayor en los nios
menores que en los nios mayores y en los adultos: los nios menores
tienen una DE50 y DE95 20 a 30% menor que los adultos, mientras la
diferencia entre nios mayores y adultos es mnima [207;208]. Hay una
significativa relacin positiva entre edad y CL, y una significativa rela-
cin inversa entre edad y VSS [209]. El tiempo de inicio de accin es
menor en los nios menores que en los mayores (78 versus 90 segun-
dos); la duracin de accin total es similar (27 minutos), as como el
ndice de recuperacin (11 minutos) [210]. Igual que en los adultos,
aunque hay diferencias significativas en el tiempo de inicio de accin
entre el rocuronio y la succinilcolina, no hay diferencias en la calidad de
las condiciones de intubacin a los 60 segundos [211]. En el recin
nacido el tiempo de inicio es aun ms corto (64 segundos), pero la dura-
cin clnica se alarga a 42 minutos (similar a la del adulto) y el ndice de
recuperacin aumenta a 17 minutos.
Igual que en el adulto, el rocuronio produce buenas condiciones
de intubacin ms rpidamente que todos los BNMND de duracin
intermedia, pero aunque los tiempos de inicio tienden a ser ms cor-
tos, no se logran condiciones de intubacin satisfactorias antes de
60 segundos [212;213] En los nios se observa una mayor inciden-
cia de efectos autonmicos que en los adultos; se ha reportado
taquicardia y salivacin especialmente en los nios menores de un
ao, pero que en ningn caso contraindican su uso [214].
Se ha propuesto la administracin intramuscular de rocuronio en el
deltoides cuando no se tiene acceso venoso, logrndose tiempos de ini-
cio similares a los que se obtienen con la administracin intramuscular
de 4 mg/Kg de succinilcolina y condiciones de intubacin satisfacto-
rias a los 2.5 minutos en nios menores y 3 minutos en nios mayores,
aunque con tiempos de duracin clnica de 80 a 90 minutos [215].
No hay diferencia en la potencia del rocuronio en el paciente ao-
so y en el paciente joven; sus DE50 son similares tanto usando dosis
nica como acumulada. Hay una significativa disminucin del VSS de
un 28% y del CL de un 27% en los ancianos comparados con los
adultos, sin variaciones de la t. Esto asociado a los cambios fisio-
lgicos de la edad se traduce en una significativa prolongacin del
tiempo de inicio de accin, la duracin clnica, la duracin total y el
ndice de recuperacin 25%-75% comparados con los adultos jve-
nes [216;217;218].
Indicaciones
El rocuronio es un relajante muscular de amplio margen de se-
guridad que puede ser usado en el caso diario, con la excepcin de
los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y en pacientes
con patologa heptica severa. Puede ser usado en las mismas cir-
cunstancias que el vecuronio y el atracurio, con la ventaja agregada
de su corto tiempo de inicio de accin. No est contraindicado en
pacientes con patologa renal, pero se recomienda moderar las dosis
y monitorizar cuidadosamente las dosis de mantenimiento. En pa-
cientes con patologa heptica debe preferirse BNMND de elimina-
cin independiente de los rganos. En el anciano su uso es discutible,
pues pierde el corto tiempo de inicio de accin, su caracterstica
ms atractiva.
Debido a la muy baja incidencia, regurgitacin, vmitos y aspira-
cin como complicacin de la induccin de anestesia general en pa-
cientes con estmago lleno, el nmero de casos que debe tener un
estudio para tener un lmite de confianza adecuado es demasiado gran-
de y ser difcil poder demostrar que el rocuronio iguala a la
succinilcolina en este aspecto.
El rocuronio es el BNM de eleccin en la induccin en secuencia
rpida slo cuando la succinilcolina est contraindicada. La
succinilcolina sigue siendo el BNM de eleccin en inducciones en
pacientes con estmago lleno y en el manejo de la va area en situa-
ciones de emergencia especialmente en adultos o si se anticipa una
intubacin difcil. En este ltimo caso el tiempo de inicio de accin
no es tan importante pero se requiere un bloqueo neuromuscular pro-
fundo, del que pueda recuperarse rpidamente si fracasan los inten-
tos de intubacin. En los nios el uso de la succinilcolina es ms
discutible y se prefiere el uso de mivacurio (0.3 mg/Kg) o rocuronio
(0.5-1.2 mg/Kg), dependiendo de la duracin de la ciruga, dejando la
succinilcolina para emergencias extremas [219].
Cisatracurio
El besilato de cisatracurio es un BNMND de sntesis, del grupo
de las bencilisoquinolinas, introducido en clnica en 1996. Se trata
de un relajante muscular potente y con gran margen de seguridad
desde el punto de vista cardiovascular y metablico. Esto lo hace
compartir con el vecuronio la cualidad de la mejor indicacin en
pacientes con patologa cardiovascular, y con el atracurio la mejor
indicacin en pacientes con insuficiencia heptica o renal.
Qumica
Qumicamente es uno de los 10 estereoismeros del atracurio: el
nico que no libera histamina y que constituye normalmente el 15%
de la mezcla racmica de atracurio (Fig. N 15). El ismero 1R-cis
1R-cis del atracurio es una droga de potencia 3.5 veces mayor que la
mezcla racmica, lo que hace que no libere histamina en dosis hasta 8
veces la DE95.
Fig. N 15: Estructura qumica del besilato de cisatracurio con
sus 4 centros isomricos
Farmacocintica
Igual a lo que sucede con otros BNMND, las concentraciones
plasmticas de 2 DE95 de cisatracurio administrados por va
endovenosa caen con una declinacin bifsica que est dada por su
distribucin y su metabolismo [220]. El modelo farmacocintico es
similar al del atracurio.
La va predominante de eliminacin del cisatracurio es la elimi-
nacin de Hofmann, que es sumamente dependiente del pH; in vitro
se produce una disminucin de la t a la sexta parte al subir el pH
de 6.4 a 7.8 [221]. La contribucin de la degradacin de Hofmann al
total del aclaramiento del cisatracurio es del 77% [222]. El restante
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
23% del aclaramiento es rgano dependiente, del cual un 16.4% es
responsable el rin, que pasa a ser la va de eliminacin ms im-
portante del cisatracurio despus de la degradacin de Hofmann.
Los productos de degradacin del cisatracurio, igual que del
atracurio, son el laudanosino y el acrilato monocuaternario. El acrilato
sufre hidrlisis por esterasas plasmticas inespecficas para formar
el respectivo alcohol monocuaternario, que a su vez tambin sufre
degradacin de Hofmann y forma laudanosino, pero a una velocidad
mucho ms lenta que el cisatracurio. Hay evidencias que el laudanosino
es a continuacin N-desmetilado y produce tetrahidro-papaverina
[223]. Todos estos metabolitos, y tambin cisatracurio no modifica-
do, pueden ser encontrados en la orina, as como conjugados
glucurnicos de monodesmetilaudanosino y monodesmetil-
tetrahidropapaverina (Fig. N 16).
El rin y el hgado, aunque juegan un rol menor en la elimina-
cin del cisatracurio, son las vas primarias de eliminacin de los
metabolitos. Despus de la administracin de cisatracurio marcado
con Carbono 14 en voluntarios sanos, el 95% de la radioactividad fue
excretada en la orina y slo el 4% en las heces. Menos del 10% de la
Fig. N 16: Vas de eliminacin del cisatracurio [231]
303
dosis fue recuperada sin cambios en la orina [224]. La mayor parte
de la radioactividad recuperada corresponde a desmetil metabolitos
del laudanosino. La t del laudanosino oscila entre 3.6 a 5.4 horas
[225;226] y est prolongada hasta 7.2 a 8.2 horas en pacientes con
patologa heptica [227], lo que concuerda con el hecho de que el
laudanosino sufre metabolismo heptico.
A diferencia del atracurio, parece poco probable que el
cisatracurio sufra hidrlisis ster. No se ha demostrado en el plasma
el metabolito monocuaternario cido correspondiente despus de la
administracin de la droga.
Los valores farmacocinticos son bastante similares a los del
atracurio con excepcin de la t. Usando el modelo farmacocintico
simplificado, que asume que el cisatracurio es eliminado slo del com-
partimento central, se obtiene un VSS de 0.11 a 0.16 L/Kg, pero estos
valores estn subestimados un 20% comparados con modelos no tra-
dicionales que consideran que la eliminacin de Hofmann se realiza
en ambos compartimentos. El CL vara entre 4.5 y 5.6 ml/Kg/min. y
es dependiente de la dosis. La t es mayor que la del atracurio,
variando entre 22 y 35 minutos [228;229;230].
304 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Farmacodinamia
La DE50 del cisatracurio es de 0.029 mg/Kg, por lo que su po-
tencia es similar a la del vecuronio, pancuronio y pipecuronio y 4
veces la del atracurio [232;233]. La mayor potencia obtenida al ais-
lar este ismero ptico del atracurio hace que no tenga sus efectos
secundarios, como la leve liberacin de histamina que ocurre en dosis
2 a 3 DE95 y la produccin de concentraciones potencialmente peli-
grosas del metabolito laudanosino. El costo es un aumento del tiem-
po de inicio de accin, lo que concuerda con el principio general que
postula que los BNM ms potentes tienen mayor latencia de accin.
La DE95 es de 0.05 mg/Kg, con variaciones entre 0.048 y 0.053
dependiendo de la tcnica utilizada en su determinacin. La dosis
de intubacin recomendada es de 0.1 mg/Kg, con lo que se obtiene
un tiempo de inicio de accin de 4.6 a 5.8 minutos en diferentes
publicaciones: 2 minutos ms largo que su droga de origen, el
atracurio, y ms cercano al de los BNMND de larga duracin. Como
ste es el tiempo de inicio ms largo de todos los BNMND de dura-
cin intermedia, se ha recomendado subir la dosis de intubacin a
0.15 mg/Kg, con lo que efectivamente se acorta el inicio de la ac-
cin, pero cambia el perfil de la droga y su duracin se hace mayor
que la del atracurio y el vecuronio. Igual que en el caso de los otros
bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, el tiempo de ini-
cio de accin del cisatracurio es dependiente de la dosis, variando
desde 5 minutos con dosis de 0.1 mg/Kg (2 DE95), hasta 2 minutos con
dosis de 0.4 mg/Kg (8 DE95). Una dosis de 0.2 mg/Kg de cisatracurio (4
DE95), tiene un tiempo de inicio de 2.9 minutos, similar al de una dosis
de 0.5 mg/Kg de atracurio (2 DE95) [234;235;236].
Con este tiempo de latencia los resultados de evaluacin de ca-
lidad de intubacin a los 2 minutos son pobres. La mayora de los
estudios concuerda con que las condiciones mejoran al aumentar la
dosis a 3 y 4 DE95, pero tambin se aumenta el tiempo de duracin
clnica de 45 a 55 y 61 minutos respectivamente. A los 2 minutos se
logra condiciones de intubacin buenas o excelentes en el 95% de
los pacientes intubados con 2 DE95 de atracurio, y slo en el 67% de
los intubados con 2 DE95 de cisatracurio [237]. Se obtienen mejores
condiciones de intubacin a los 2 minutos de administrar cisatracurio
cuando se usa propofol como agente inductor (90% de condiciones
aceptables con 0.15 mg/Kg), que cuando se usa pentotal (80% de
condiciones aceptables con 0.15 mg/Kg) [238].
Subir la dosis de un BNM para acortar el tiempo de inicio y
facilitar ms precozmente la intubacin ha sido utilizado durante
aos, especialmente con vecuronio un relajante que, al igual que el
cisatracurio, carece de todo efecto cardiovascular y puede ser usado
en altas dosis. Lo mismo puede hacerse con cisatracurio, sin el ries-
go de liberacin de histamina. Esto hace que relajantes musculares
de atractivo perfil farmacolgico y excelente margen de seguridad,
se transformen en relajantes ms parecidos a los de larga duracin
que a los de duracin intermedia.
Algunas medidas clnicas para minimizar la incomodidad del lar-
go tiempo de inicio de accin del cisatracurio son: administrarlo en
forma de temporizacin (timing); reforzar la dosis del agente induc-
tor en el momento de la intubacin; usar una dosis de cebado (priming)
de 5 a 10 g/Kg, con lo que se ha logrado disminuir el tiempo de
inicio desde 4,6 minutos hasta 3.9 y 2.9 respectivamente, acercndo-
se ms al del atracurio y vecuronio [239]; y usar preferentemente
propofol con un opioide como agente inductor.
Despus de una dosis de intubacin de 0.1 mg/Kg, la duracin
clnica del cisatracurio en estudios hechos en adultos sanos
anestesiados con barbitricos o propofol/N2O/O2 vara entre 33 y 45
minutos, y despus de 0.15 mg/Kg vara entre 52 y 55 minutos. La
duracin total es de unos 70 minutos y el ndice de recuperacin 25%-
75% de 8 a 13 minutos. La duplicacin de la dosis del cisatracurio,
de 2 a 4 DE95, aumenta la duracin entre 16 y 23 minutos lo que
concuerda con los datos obtenidos con atracurio y diferencia a este
grupo de relajantes de los esteroides, en que la duplicacin de la dosis
prcticamente duplica el tiempo de duracin [240;241]. La base de
esta diferencia es la metabolizacin por degradacin de Hofmann y la
ausencia de metabolitos clnicamente activos. La Tabla 3 compara
las diferentes variables farmacodinmicas del cisatracurio y el atracurio
con 2 DE95: el nico valor significativamente diferente es el tiempo
de inicio de accin, siendo el resto del perfil farmacodinmico similar
en ambos relajantes [242].
Cisatracurio Atracurio
N 15 15
Tiempo de inicio 5.2 3.2
Duracin clnica 45.0 46.4
Duracin total 66.7 63.5
. recuperacin
12.6 11.8
25%-75%
Tabla N 3: Comparacin de las variables farmacodinmicas del
cisatracurio y atracurio con 2 DE95 y tcnica anestsica compa-
rable (Belmont, 1995) [232]
Con relacin a su efecto acumulativo, el cisatracurio se compor-
ta en forma similar al atracurio. Una dosis de mantenimiento de
cisatracurio de 0.03 mg/Kg, administrada entre el 5% y el 25% de la
recuperacin del estmulo nico, produce un bloqueo neuromuscular
clnicamente satisfactorio durante 20 minutos con anestesia balan-
ceada. Repetidas dosis de mantenimiento de cisatracurio producen
un bloqueo bastante estable de aproximadamente 20 minutos, sin
evidencias de acumulacin [243].
El ndice de recuperacin 25%-75% de una dosis de 0.1 mg/Kg
de cisatracurio (2 DE95) flucta entre 8 y 13 minutos en adultos
sanos anestesiados sin halogenados. La velocidad de recuperacin
del cisatracurio es independiente de la dosis administrada una vez
que la recuperacin comienza, e incluso es independiente de si el
relajante es administrado en bolo o en infusin. Despus de la inte-
rrupcin de una dosis de infusin de cisatracurio, los ndices de re-
cuperacin 25-75% y 5-95% son independientes del tiempo de
duracin de la infusin y es similar al ndice de recuperacin de una
dosis administrada en bolo. Es as como el ndice de recuperacin
25-75% y 5-95% vara slo entre 13 a 15 minutos y 30 a 33 minu-
tos respectivamente con dosis que van entre 0.1 mg/Kg (2 DE95) y
0.4 mg/Kg (8 DE 95). El ndice de recuperacin 25-75% del
cisatracurio despus de una infusin de 1.4 g/Kg/min durante 11 a
249 minutos es de 156 minutos y el ndice de recuperacin 5-95%
es de 33 minutos, cifras que no difieren significativamente de los
valores para la droga administrada en bolo [232].
El bloqueo neuromuscular producido por cisatracurio es
antagonizado efectivamente con anticolinestersicos, pero un poco
ms lento que el resto de los relajantes musculares no despolarizantes.
Mientras ms profundo el bloqueo en el que se hace el antagonismo,
mayor el tiempo requerido para la recuperacin total. La adminis-
tracin de 0.045 mg/Kg de neostigmina al 10% y 20% de la recupe-
racin de la respuesta al estmulo nico, produce una recuperacin
clnica total (T4/T1 0.7) en un promedio de 12 y 9 minutos respec-
tivamente. El ndice de recuperacin 25-75% forzado con neostigmina
disminuye de 16 a 4 minutos en relacin a pacientes no revertidos.
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
La forma habitual de administracin del cisatracurio es en bolo
con una dosis inicial de intubacin de 0.1 mg/Kg y segn necesidad
clnica, o ms racionalmente segn la evaluacin de la moni-
torizacin, con dosis de repeticin de 0.03 mg/Kg. Con esta tcnica
se ha logrado prolongar la relajacin hasta con 16 dosis de manteni-
miento, sin obtener efecto de acumulacin [243]. Sin embargo, el
atractivo metabolismo del cisatracurio lo hace muy til para ser ad-
ministrado en infusin continua, ya sea en intervenciones de larga
duracin o en las circunstancias en que se indican relajantes muscu-
lares en las unidades de cuidados intensivos. Despus del trmino de
una infusin de cisatracurio los niveles plasmticos de laudanosino son
3 a 10 veces ms bajos que al trmino de una infusin de atracurio, lo
que indica una potencial ventaja del cisatracurio para ser usado en
infusiones de larga duracin en pacientes crticos [243].
En adultos sanos bajo anestesia balanceada, la velocidad media
de infusin para producir 95% de bloqueo es de de 1.5 g/Kg/min
(0.09 mg/Kg/hora). El uso de halogenados disminuye hasta un ter-
cio las velocidades de infusin. La relacin de las velocidades de
infusin de atracurio en relacin a cisatracurio es 3 a 4, lo que co-
rresponde con la relacin de potencia de una dosis en bolo [244]. La
recuperacin despus de una infusin de hasta 250 minutos no es
significativamente diferente a la recuperacin de una dosis en bolo
de 0.1 a 0.4 mg/Kg. La neostigmina es igualmente efectiva en rever-
tir un bloqueo residual tras una infusin de cisatracurio cuando el
antagonismo se realiza una vez recuperado un 10% del bloqueo,
acortando significativamente el ndice de recuperacin 25-75% de
17.9 a 4.6 minutos.
Efectos secundarios
El cisatracurio no produce efectos secundarios derivados de la
liberacin de histamina ni del bloqueo de receptores autonmicos
en las dosis utilizadas en clnica.
La estructura qumica de las benzilisoquinolinas se ha modifi-
cado en el sentido de aumentar la potencia, de tal modo que su prin-
cipal inconveniente, la liberacin de histamina, no ocurra del todo
en dosis clnicas.
En gatos, dosis de hasta 64 DE95 de cisatracurio no producen
efectos cardiovasculares derivados de liberacin de histamina (rela-
Fig. N 17: Comparacin de los cambios hemodinmicos observados con dosis crecientes de cisatracurio (izquierda) y atracurio
(derecha). La presin arterial media (PAM) y la frecuencia cardaca (FC) no se modifican con dosis hasta 8 DE95 de cisatracurio, en
tanto que a partir de dosis de 0.4 mg/Kg (menos de 2 DE95) de atracurio comienza a disminuir la PAM, producto de su efecto
liberador de histamina [246]
305
cin DE 50 para liberacin de histamina/DE 95 para bloqueo
neuromuscular), y dosis de hasta 27 DE95 no producen efectos auto-
nmicos (relacin DE50 para bloqueo vagal/DE95 para bloqueo
neuromuscular) [245].
Se ha demostrado que la administracin de entre 2 y 8 DE95 de
cisatracurio en 5 a 10 segundos, no se asocia a ninguna modifica-
cin significativa de la presin arterial media ni de la frecuencia
cardaca [246]. Los cambios mximos de frecuencia cardaca y pre-
sin arterial media son slo un 3% mayores o menores que la basal
(Fig. N 17). Esto hace que el cisatracurio pueda ser administrado
sin precauciones en su velocidad de inyeccin y con un amplio mar-
gen de seguridad con relacin a las dosis administradas.
Se ha comparado las modificaciones hemodinmicas produci-
das por 2 DE95 de vecuronio (el estndar de comparacin de los
BNMND desde el punto de vista cardiovascular), con 2 DE95 de
cisatracurio administrado a diferentes velocidades (60, 30 y 5 a 10
segundos), en pacientes sometidos a puentes aortocoronarios bajo
anestesia balanceada, detectndose slo cambios mnimos de varia-
bles hemodinmicas invasivas y no invasivas ( 20% de la basal),
indistinguibles de los observados en pacientes que recibieron
vecuronio e independientes de las velocidades de inyeccin [247].
Por el hecho de carecer absolutamente de efectos hemodinmicos
derivados de efectos cardiovasculares o autonmicos, el cisatracurio
no aporta nada nuevo respecto a otros BNMND como el vecuronio,
pipecuronio y doxacurio. Sin embargo, es el nico BNMND dispo-
nible que adems de no liberar histamina ni tener efecto vagoltico,
sufre eliminacin de Hofmann y, por lo tanto, tiene un metabolismo
rgano-independiente.
Aunque el rin es responsable de slo un 16.4% de la elimina-
cin del cisatracurio, es la segunda va de eliminacin despus de la
eliminacin de Hofmann. A diferencia del atracurio, se han encon-
trado algunas diferencias menores en las variables farmacocinticas
de los pacientes con insuficiencia renal avanzada, comparadas con
sujetos sanos y jvenes. El VSS no est afectado, el CL est reducido
un 13% y la t est aumentada un 14%. Esto se traduce en un
aumento de slo un minuto en el tiempo de inicio de accin, sin
modificar significativamente la duracin ni el ndice de recupera-
cin, aunque hay una mayor variabilidad de respuesta [230;248].
306 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El rin es la va ms importante de eliminacin del laudanosino.
Despus de 2 DE95 de cisatracurio las mximas concentraciones de
laudanosino alcanzadas son de 23 ng/ml en pacientes con funcin
renal normal, lo que ocurre a los 4 minutos y son de 31 ng/ml en
pacientes con insuficiencia renal, lo que ocurre a los 150 minutos.
Aunque administrados en igual cantidad, el cistracurio genera ms
laudanosino que el atracurio, como se administra en menor cantidad,
se esperara que la cantidad de laudanosino liberada fuera un tercio a
un cuarto menor, sin embargo los niveles encontrados son del orden
de la dcima parte [228;249;250].
En los pacientes con insuficiencia heptica existen slo diferen-
cias farmacocinticas menores entre los pacientes con insuficiencia
heptica avanzada y sujetos jvenes y sanos. El CL est aumentado
un 16% y el VSS un 21%, pero la t est conservada. Los datos son
similares a los del atracurio, con la diferencia del aumento del CL,
que probablemente se debe al aumento del volumen de distribucin
y no a que el rgano haya aumentado su proporcin de aclaramien-
to. Entre los cambios farmacodinmicos se destaca una disminucin de
un minuto del tiempo de inicio de accin, lo que puede estar relacionado
con el aumento del dbito cardaco, sin modificaciones significativas de
la duracin de accin ni del ndice de recuperacin [251;252].
No hay diferencias entre las concentraciones mximas de
laudanosino obtenidas despus de 2 DE95 en pacientes que van a ser
sometidos a transplante heptico (16 ng/ml) y en pacientes con fun-
cin heptica normal (21 ng/ml). Se ha descrito sin embargo el au-
mento de la t del laudanosino en 2 pacientes con enfermedad
heptica terminal de aproximadamente 4 a 8 horas, lo que concuer-
da con el hecho de que el laudanosino tambin sufre eliminacin
heptica. Las concentraciones mximas de laudanosino obtenidas
despus de la administracin de 2 DE95 de cisatracurio en pacientes
con insuficiencia heptica y en pacientes con funcin heptica nor-
mal son, en ambos casos, del orden de la dcima parte que despus
de la administracin de dosis equivalentes de atracurio [227].
Con una dosis de intubacin de 0.15 mg/Kg, el tiempo de inicio
de accin es menor en los nios de 1 a 2 aos que en nios mayores
de 2 aos y en stos que en los adultos (2, 3 y 5 minutos). La dura-
cin clnica es de 43 minutos en los nios menores y 36 en los ma-
yores y, una vez que parte la recuperacin, la velocidad es igual en
ambos grupos: el ndice de recuperacin es de aproximadamente 11
minutos y no vara con el aumento de la dosis. Despus de una dosis
de neostigmina el ndice de recuperacin es de 1.9 minutos,
logrndose una recuperacin total entre los 3 y 6 minutos. Dosis de
mantenimiento de 0.02 mg/Kg, usadas despus de un 10% de recu-
peracin del bloqueo, producen perodos constantes de relajacin
de 13 minutos, reflejando propiedades no acumulativas tambin en
los nios [253;254;255].
En los ancianos existen pequeas diferencias farmacocinticas con
los adultos jvenes. El t es un 19 a 28% ms largo y el VSS est
aumentado en un 17 a 37% en los pacientes aosos con relacin a los
adultos jvenes. Esto se traduce farmacodinmicamente en un tiempo
de inicio 1 minuto ms largo en los ancianos, pero el bloqueo mximo,
la duracin de accin clnica y la duracin total no se modifican. Dosis
de mantenimiento de 0.03 mg/Kg, producen duraciones de accin simi-
lares en los ancianos que en pacientes jvenes [256;257].
Indicaciones
El cisatracurio es un relajante muscular potente y con gran mar-
gen de seguridad desde el punto de vista cardiovascular y metablico.
Su inmejorable comportamiento desde el punto de vista de los efec-
tos cardiovasculares lo hace compartir con el vecuronio la cualidad
de BNM ideal en los pacientes con patologa cardiovascular someti-
dos a cualquier tipo de ciruga, en pacientes hipovolmicos o en
estado de shock y en ciruga cardiovascular [258].
Puede ser usado en el caso diario, con la nica excepcin de los
pacientes con antecedentes de hipersensibilidad y las situaciones
clnicas que requieren de un relajante de corto inicio de accin. La
nica situacin clnica que requiere de un breve tiempo de inicio de
la relajacin muscular es la induccin rpida en el paciente con es-
tmago lleno. El cisatracurio no tendr ninguna aplicacin en estos
pacientes por ms que se aumente la dosis. En el resto de los casos, el
tiempo de inicio es un factor secundario y toda anestesia puede ser in-
ducida con un BNMND, independientemente de su tiempo de inicio de
accin, tanto para la intubacin como para el mantenimiento de la rela-
jacin. La eleccin de la droga va a depender entonces de otros factores.
Lo que hace atractivo al cisatracurio no es su inicio de accin, pues en
ese aspecto nunca va a poder competir con drogas como el rocuronio o
la succinilcolina, sino sus caractersticas metablicas, que hacen que su
eliminacin sea rgano-independiente, asociada a una ausencia total de
efectos hemodinmicos, tanto cardiovasculares como autonmicos.
Aunque la tendencia ha sido que el rocuronio haya ido desplazando
al vecuronio, no ha ocurrido lo mismo con el cisatracurio respecto del
atracurio, debido especialmente a que su largo tiempo de inicio de ac-
cin es incompatible con la impaciencia de algunos anestesistas.
La escasa dependencia renal en su eliminacin y la gran estabili-
dad hemodinmica en pacientes habitualmente inestables hace que el
cisatracurio sea uno de los BNMND de eleccin en pacientes con
insuficiencia renal. Su alto grado de metabolizacin independiente de
la funcin heptica hace que el cisatracurio sea uno de los BNMND
de eleccin en pacientes con insuficiencia heptica. En ambos casos,
las pequeas variaciones farmacocinticas y farmacodinmicas no
producen diferencias clnicas de importancia, no siendo necesarios
ajustes de la dosis [259]. El atracurio es el nico BNMND que com-
pite con el atracurio en este espectro de indicaciones.
El cisatracurio permiti eliminar definitivamente dos desventa-
jas, bastante marginales por lo dems, del atracurio: la leve libera-
cin de histamina que limita su administracin rpida en bolo y su
uso en dosis mayores y la produccin de concentraciones potencial-
mente peligrosas del metabolito laudanosino, que limitaba terica-
mente su uso en infusin durante perodos largos, como se hace
habitualmente en las unidades de cuidados intensivos. El cisatracurio
tiene un perfil de recuperacin ms predecible que el vecuronio en
los pacientes crticos, probablemente por su metabolismo indepen-
diente de los rganos y la ausencia de metabolitos farmacolgi-
camente activos, que pueden prolongar el bloqueo. Su velocidad de
recuperacin es similar al del atracurio, con la ventaja de tener una
gran estabilidad hemodinmica al no liberar histamina y producir la
tercera parte de laudanosino. Es el BNMND ms atractivo de la ac-
tualidad para ser usado por largos perodos en pacientes crticos [260].
Pipecuronio
El bromuro de pipecuronio es un BNMND de larga duracin del
grupo esteroide, relativamente nuevo en el hemisferio occidental.
Sin embargo fue sintetizado en Hungra por Taba [261], y tuvo gran
difusin en Europa del Este a partir de 1983, pero fue introducido en
occidente slo a fines de los ochenta y en Latinoamrica en los noventa.
Qumica
Se trata de un anlogo del pancuronio con esqueleto esteroidal,
diferencindose en dos substituciones en los carbonos 2 y 16 con
grupos piperazino, que dejan los nitrgenos cuaternarios situados en
el nitrgeno ms alejado de los grupos piperazino, una distancia
interamnica significativamente ms larga (Fig. N 18). Las modifi-
caciones estructurales del pipecuronio mejoraron su especificidad,
dejando su efecto neuromuscular intacto, pero reduciendo los efectos
nicotnicos secundarios sobre el vago cardaco a la dcima parte.
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
Farmacocintica
El metabolismo del pipecuronio es mnimo: puede detectarse slo
un 5% en forma de 3-desacetilpipecuronio, un derivado hidroxilado
en la posicin 3. La eliminacin renal es la que contribuye mayor-
mente en el aclaramiento del pipecuronio: entre el 43% y el 56% es
recuperado en la orina en las primeras 24 horas, y de esta proporcin
un 39% a 41% en forma de pipecuronio y slo un 4% a 15% en forma
de 3-desacetilpipecuronio [262;263]. La proporcin eliminada por el
rin no ha sido determinada en seres humanos, pero en gatos corres-
ponde al 21% [264].
Segn el modelo bi o tricompartimental utilizado en las determi-
naciones, el VSS en los adultos sanos vara entre 0.21 y 0.35 L/Kg, el
CL es bajo variando entre 1.8 y 3.3 ml/Kg/min y la t vara de 61 a
161 minutos en las diferentes publicaciones [228].
Farmacodinamia
La DE50 del pipecuronio es 0.027 mg/Kg y la DE95 es 0.42 mg/Kg,
con mrgenes entre 0.024 y 0.059 mg/Kg segn la forma de deter-
minar la curva dosis-respuesta [265]. Esto hace que su potencia sea
6 veces la del rocuronio, similar al cisatracurio y vecuronio, y la
mitad del doxacurio. La relacin de potencia exacta con el pancu-
ronio, el relajante con el que ms ha sido comparado por su similar
espectro de duracin, es 1.36 [266].
La dosis de intubacin es de 0.1 mg/Kg, con lo que se logran tiem-
pos de inicio de accin de 3.5 minutos, una duracin clnica de 80 a
120 minutos y una duracin total de 2 a 3 horas, aunque con gran
variabilidad individual y muy dependiente de la anestesia utilizada
[270]. Con dosis de cebado pueden lograrse tiempos de inicio de 2
minutos. El ndice de recuperacin es de 44.5 minutos, cerca de 3
veces el de los bloqueadores de duracin intermedia [267;268]. Se
trata de este modo de un BNMND de larga duracin con caractersti-
cas farmacodinmicas muy similares a las del pancuronio y el doxacurio.
El tiempo de inicio es muy dependiente de la edad, de modo que
en los ancianos es significativamente mayor que en los jvenes (6.9
versus 4.3 minutos), probablemente por modificaciones de la sensi-
bilidad de los receptores que ocurren con la edad y no por diferen-
cias farmacocinticas. El resto de las variables farmacodinmicas
son similares en los diferentes grupos de edad [269].
Con una dosis de mantenimiento de 0.015 a 0.025 mg/Kg, es
decir un cuarto a un sexto de la dosis de intubacin, se logra prolon-
gar la relajacin por 60 a 70 minutos, dependiendo del halogenado
usado. Se obtiene una reversin adecuada con neostigmina a los 10
minutos, si el antagonismo se hace con una recuperacin de por lo
menos un 25% [270].
Efectos secundarios
La caracterstica ms notable del pipecuronio es su gran estabilidad
hemodinmica: dosis de hasta 3 DE95 demuestran que an est exento
Fig. N 18: Pipecuronio (izquierda): anlogo del pancuronio (derecha) con el nitrgeno cuaternario situado en el nitrgeno ms
alejado de los grupos piperazino y substituciones de grupos piperazino en los carbono 2 y 16 del ncleo esteroidal
307
de todo efecto cardiovascular. Todas las publicaciones que estudian la
respuesta cardiovascular del pipecuronio destacan su estabilidad circu-
latoria, en particular la ausencia de efectos vagolticos y la ausencia de
fenmenos asociados a la liberacin de histamina.
Existe una considerable experiencia clnica en los pases de
Europa del Este desde los primeros aos de los 80, por lo que cues-
ta llegar a los trabajos originales. De esa poca destacan publicacio-
nes evaluando al pipecuronio en gran cantidad de pacientes sometidos
a ciruga vascular y en pacientes con enfermedad valvular o coronaria
severa, que no demuestran cambios significativos en ninguno de los
parmetros estudiados: frecuencia cardaca, presiones arteriales,
presin venosa central y resistencia vascular perifrica [271;272].
A fines de los aos ochenta comenzaron a aparecer publicaciones
en occidente, donde se ha estudiado el uso de pipecuronio en pacien-
tes sometidos a puentes aortocoronarios, demostrndose excelentes
condiciones hemodinmicas. El grupo de pacientes coronarios es pro-
bablemente el que ms se beneficia de la ausencia de efecto vagoltico,
que puede inducir una isquemia o empeorar una existente. Un estudio
usando monitorizacin invasiva para determinar en forma directa fre-
cuencia cardaca, presin arterial media, presin media de arteria
pulmonar, presin venosa central, presin de enclavamiento y dbito
cardaco y, en forma indirecta, ndice cardiaco, volumen sistlico, re-
sistencia vascular sistmica y pulmonar, compar el efecto de una
dosis de 0.15 mg/Kg de pipecuronio con 0.15 mg/Kg de pancuronio.
Slo se logr demostrar un aumento significativo de la frecuencia
cardiaca y el ndice cardaco a los 3 y 10 minutos de administrado el
pancuronio; ninguna de las variables estudiadas se modific con
pipecuronio con dosis de entre 0.05 a 0.15 mg/Kg. No se describi
bradicardia o hipotensin, incluso en pacientes tratados en el
preoperatorio con bloqueadores beta adrenrgicos o bloqueadores de
los canales del calcio [273]. Otro estudio invasivo, determin el efec-
to de 0.2 mg/Kg de pipecuronio (4 DE95), demostrando slo una dis-
minucin de 19% del dbito cardaco y del 2% de la frecuencia
cardaca, en pacientes ASA III, sometidos a diversas tratamientos
medicamentosos previos [262]. Igual que con el vecuronio, se han
reportado episodios de bradicardia asociados a altas dosis de fentanilo,
especialmente al comienzo de la anestesia, cuando los niveles de
fentanilo son ms altos. Los efectos bradicardizantes de los gestos
quirrgicos o de los agentes anestsicos no son contrarrestados como
en el caso del pancuronio, por lo que la bradicardia puede hacerse
aparente. Tambin se ha descrito bradicardia asociada a anestesias
con halotano, pero es imposible distinguir entre los efectos de la anes-
tesia y el relajante.
Como el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio tienen el
mismo espectro de indicaciones, varios estudios comparan sus efec-
tos hemodinmicos en pacientes de riesgo cardiovascular. Con 3 dosis
DE95 de pipecuronio y doxacurio no se observan cambios clnicos
308 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
significativos, en cambio slo 2 DE95 de pancuronio demuestran un
significativo aumento de la frecuencia cardaca [274;275].
Estudios in vitro demuestran que el pipecuronio es un inhibidor
de la acetilcolinesterasa plasmtica humana. Igual que en el caso del
pancuronio, esta inhibicin puede ser clnicamente relevante [276].
Influencias del terreno
En pacientes con insuficiencia renal hay un aumento de un 33%
del volumen de distribucin, una disminucin de un 33% del CL y
una prolongacin del 92% de la t en relacin a los pacientes con
funcin renal normal [277]. En ausencia de funcin renal la excre-
cin heptica se triplica [278]. El tiempo de inicio de accin es si-
milar pero la recuperacin demuestra gran variabilidad, con tendencia
a aumentar la duracin de accin.
Los pacientes con insuficiencia heptica tienen una sensibilidad si-
milar al pipecuronio que los pacientes con funcin heptica normal. La
insuficiencia heptica no altera la farmacocintica ni la farmacodin-
mia de la droga, aunque el tiempo de inicio se prolonga [279].
En los nios menores de 1 ao el CL est significativamente dismi-
nuido, en relacin a nios mayores y adultos (1.5, 2.3 y 3.3 ml/Kg/min
respectivamente) [280]. La curva dosis-respuesta del pipecuronio se
desplaza a la izquierda con la edad: la DE95 es 0.70 mg/Kg en los nios
mayores, 0.49 mg/Kg en los nios menores de 1 ao y 0.46 mg/Kg los
menores de tres meses (similar a la de los adultos) [281]. La duracin
de esta dosis sin embargo hace que el pipecuronio tenga el perfil de un
BNMND de duracin intermedia en los nios menores: el tiempo de
inicio tiende a ser ms corto pero sin significacin estadstica, la dura-
cin clnica es significativamente menor (64, 39 y 44 minutos respecti-
vamente) y el ndice de recuperacin es similar [282]. Las dosis de
repeticin sin embargo hacen que el pipecuronio adquiera tanto en ni-
os menores como en nios mayores el perfil de larga duracin [283].
En el paciente aoso bajo anestesia balanceada, la curva dosis-
respuesta del pipecuronio es similar a la del adulto normal [284].
No existen variaciones farmacocinticas ni farmacodinmica impor-
tantes entre los ancianos y los adultos jvenes, por lo que no parece
necesario un ajuste especial de la dosis [285].
Indicaciones
En trminos generales se trata de un relajante no despolarizante
con un perfil farmacolgico clnico muy similar al del pancuronio, pero
sin sus efectos vagolticos. Tanto sus caractersticas farmaco-dinmi-
cas, como la ausencia de efectos cardiovasculares, hacen del pipecuronio
una droga utilizable en cirugas de larga duracin en pacientes con en-
fermedades cardiovasculares y en ciruga cardaca, especialmente si se
va a realizar ventilacin mecnica en el posoperatorio. La tendencia,
sin embargo, ha sido que los relajantes de larga duracin sean cada
vez menos utilizados, debido a la mejor maniobrabilidad y menor
recurarizacin en el posoperatorio que se logra con los relajantes de
duracin intermedia.
Por su estabilidad hemodinmica, se ha usado asociado a seda-
cin y analgesia continua en unidades de tratamiento intensivo en
dosis 3 mg/hora (0.04 mg/Kg/h o 0.66 g/Kg/min) [286]. Las carac-
tersticas farmacocinticas del pipecuronio hacen que no sea la mejor
indicacin en pacientes crticos en los que habitualmente hay insufi-
ciencia renal, heptica o falla multiorgnica. Como con todos los otros
BNMND del grupo esteroide se ha descrito prolongaciones del blo-
queo, por lo que en estos casos se prefieren relajantes musculares que
tengan eliminacin independiente de los rganos (atracurio y
cisatracurio).
Doxacurio
El cloruro de doxacurio es un BNMND de larga duracin que se
logr sintetizar conjuntamente con el mivacurio mientras se estaba
en la bsqueda de un BNMND de corta duracin. Se introdujo en
clnica en 1991 por tratarse de un relajante muscular con gran mar-
gen de seguridad desde el punto de vista cardiovascular. Antes de la
introduccin del cisatracurio fue el primer relajante del grupo
bencilisoquinolenico totalmente libre de efectos cardiovasculares.
Qumica
Es una mezcla racmica de 3 ismeros trans-trans, de disteres
derivados de las bencilisoquinolinas. Tiene una distancia interamnica
ms pequea que la del atracurio y el mivacurio, con una cadena de
slo 12 tomos, lo que se asocia a un aumento de la potencia y dismi-
nucin de su efecto liberador de histamina (Fig. N 19).
Fig. N 19: Doxacurio: dister derivado de las bencilisoquinolinas
Farmacocintica
El metabolismo en seres humanos es mnimo, si es que existe,
pues no se han detectado posibles productos derivados de su hidrlisis.
Sin embargo, por tener un enlace ster, puede ser hidrolizado in vitro
por la colinesterasa plasmtica humana, pero a una velocidad equiva-
lente al 6% de la succinilcolina [287].
Su eliminacin es principalmente renal, en forma no modificada.
Entre el 25 y el 31% de una dosis administrada en bolo se recupera
inalterado en la orina en las primeras 24 horas. El papel del hgado en
su eliminacin es menor al 10% [288].
Las variables farmacocinticas siguen el modelo de los BNMND
de larga duracin. El VSS vara entre 0.15 y 0.23 L/Kg, el CL es bajo
variando de 2.1 a 2.6 ml/Kg/min y la t es larga, entre 86 y 99
minutos [228].
Farmacodinamia
La DE50 es de 0.012 mg/Kg y la DE95 es de 0.024 mg/Kg con
mrgenes de 0.016 a 0.033 mg/Kg, lo que lo convierte en el BNM
ms potente del que se dispone en la actualidad. Su potencia es de
cerca de 20 veces la de la d-tubocurarina, 10 veces la del atracurio y 3
veces la del mivacurio, lo que ha determinado que no tenga efecto
liberador de histamina con las dosis usadas en clnica. Esta gran po-
tencia permite que est totalmente libre de efectos cardiovasculares
entre 0.01 y 0.08 mg/Kg. A pesar de ser ms de 2.4 veces ms potente
que el pancuronio tiene su misma duracin de accin, pero carece de
efecto vagoltico.
Con una dosis de intubacin de 0.05 mg/Kg se obtiene un tiem-
po de inicio de 6 minutos, es decir, significativamente mayor a otros
BNMND de larga duracin, aunque disminuye a 3.5 minutos con
una dosis de 0.08 mg/Kg pero aumenta enormemente la duracin del
bloqueo. Con una dosis de intubacin de pancuronio de 0.1 mg/Kg se
obtiene un tiempo de inicio de slo 2,4 minutos.
La duracin clnica es de 85 a 125 minutos y la duracin total de
120 a 200 minutos, es decir muy similares a las del pancuronio, y con
gran variabilidad individual. Las dosis de mantenimiento recomen-
dadas son de 0.01 mg/Kg que, al administrarse al 25% de recupera-
cin del estmulo nico, brinda relajaciones subsecuentes de 30 a 40
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
minutos. El ndice de recuperacin 25-75% aumenta proporcional-
mente a la dosis, lo que revela cierto grado de acumulacin; con dosis
de 0.023 mg/Kg es de 32 minutos y con dosis de 0.04 mg/Kg es de 42
minutos.
La reversin del bloqueo con una dosis estndar de neostigmina
requiere un tiempo similar para la recuperacin que otros bloqueadores
de larga duracin, y la velocidad de reversin est relacionada con la
profundidad del bloqueo y la dosis de anticolinestersico. Una dosis
de 0.06 mg/Kg de neostigmina administrada con un 25% de recupe-
racin del bloqueo brinda un tiempo de reversin al 95% de 5 minu-
tos, en cambio, la misma dosis administrada con una recuperacin de
slo 10 a 15% brinda un tiempo de reversin al 95% de 15 a 30
minutos durante una anestesia balanceada. Los anestsicos voltiles
retardan an ms el tiempo de reversin [289].
Efectos secundarios
En pacientes sanos, entre dosis de 0.01 a 0.08 mg/Kg (3.2 DE95),
no produce efectos sobre la presin arterial media ni la frecuencia
cardaca o sus efectos no tienen ninguna significacin clnica y no
pueden diferenciarse de los de otras drogas usadas en anestesia. Esta
estabilidad hemodinmica coincide con niveles estables de histamina
hasta dosis de 0.08 mg/Kg, con la excepcin de un estudio, que de-
muestra un aumento importante en 2 de 93 pacientes, sin significa-
cin estadstica en el grupo y que no coincidi con cambios de la
presin arterial ni de la frecuencia cardaca [290].
El doxacurio est prcticamente exento de los efectos derivados
de la liberacin de histamina, que caracterizan al grupo de las
bencilisoquinolinas. Aunque no se ha descrito la aparicin de eritema
generalizado o broncoespasmo, se ha reportado la aparicin de una
hipotensin severa transitoria despus de la administracin de una
dosis de intubacin de doxacurio, asociado a un eritema cutneo, pero
curiosamente sin taquicardia compensatoria ni broncoespasmo [291].
Con relacin a su margen de seguridad vagoltica, aunque se ha
medido slo en animales (DE50 efecto vagoltico/DE95 efecto
bloqueador = 106 en gatos), parece ser que en el hombre es tan alto
como el del vecuronio.
Tambin se ha demostrado la gran estabilidad hemodinmica
del doxacurio en pacientes sometidos a puentes aortocoronarios o
reemplazos valvulares, con mtodos invasivos o no invasivos. Se
estudi con catter en arteria pulmonar variables en forma directa
(presin arterial media, presin de aurcula derecha y dbito carda- Nuevos BNM
co) y en forma indirecta (ndice cardaco, volumen sistlico y resis-
tencia vascular pulmonar), el efecto de 1.2 y 3 DE95 de doxacurio,
encontrndose variaciones sin ninguna significacin clnica y slo nuevos BNM deben retener las buenas caractersticas de sus prede-
en el grupo de mayor dosis [292]. Tambin se estudi el efecto de
dosis entre 2 y 3.2 DE95 de doxacurio con ecocardiografa transe-
sofgica, sin demostrarse tampoco cambios clnicos significativos
en las dimensiones de ventrculo izquierdo o derecho, ni en la con-
tractilidad miocrdica [293].
Condiciones del paciente
En pacientes con insuficiencia renal hay una disminucin del CL
de un 56%, que resulta en un significativo aumento de la t a 221
minutos. El VSS es similar al de los pacientes con funcin renal nor-
mal (0.27 L/Kg). Los parmetros de recuperacin tienden a prolon-
garse aunque no significativamente y presentan una gran variabilidad.
Debe evitarse su uso existiendo alternativas [293].
La patologa heptica no altera significativamente ni la
farmacocintica ni la farmacodinamia del doxacurio pues, a pesar de
ser un ster susceptible de ser hidrolizado por la colinesterasa
plasmtica, sufre un metabolismo despreciable o nulo en seres huma-
nos. El VSS vara de 0.22 a 0.29 L/Kg, el CL de 2.7 a 2.3 ml/Kg/min
y la t de 99 a 115 minutos. Esto produce una mayor variabilidad
309
de la respuesta al bloqueo y raras veces una prolongacin de la du-
racin, por lo que su uso no est contraindicado [293].
Los nios requieren una dosis mayor de doxacurio que los adul-
tos para lograr un grado de bloqueo similar (probablemente debido
a un mayor VSS): la DE95 es 0.032 mg/Kg en los nios y 0.025 en los
adultos. Los nios se recuperan ms rpidamente que los adultos
(probablemente por un CL ms rpido). Esta regla es por lo dems
comn a todos los BNMND. El comienzo del bloqueo neuromuscular
en los nios es ms rpido que en los adultos y su duracin de accin
clnica es ms corta, lo que probablemente est relacionado a un mayor
dbito cardaco y ms rpida distribucin de la droga hacia la unin
neuromuscular [294]. La duracin clnica de 0.025 mg/Kg en adultos
(1 DE95 en adultos) bajo anestesia balanceada es de 55 minutos, en
tanto que la de 0.03 mg/Kg en nios (1 DE95 en nios) bajo aneste-
sia con halotano es 87 minutos. El ndice de recuperacin 25-75%
bajo anestesia con halotano es significativamente ms corto en ni-
os (26 a 33 minutos) que en adultos (59 a 63 minutos). Tambin en
el nio el doxacurio ha demostrado tener una gran estabilidad
hemodinmica [295;296].
En los ancianos la curva dosis-respuesta es similar a la de los
adultos jvenes, pero existen algunas diferencias farmacocinticas.
El VSS no se modifica pero el CL est reducido un 31%, lo que resul-
ta en un alargamiento de un 58% de la t [297]. Esto se traduce
clnicamente en un aumento significativo del tiempo de inicio y de
la duracin de accin (80 minutos en los jvenes y 133 en los vie-
jos) y en una mayor variabilidad interpaciente [298;299].
Indicaciones
Es un BNMND de larga duracin del grupo de las benciliso-
quinolinas, comparable en todo sentido al pipecuronio del grupo
esteroide por su gran estabilidad cardiovascular, aunque con un tiem-
po de inicio ms largo. Compite en sus indicaciones con el pipecu-
ronio: intervenciones de larga duracin y ciruga cardaca.
Teniendo en cuenta que la excrecin renal de la droga no modifica-
da es la va ms importante de eliminacin, que tiene una respuesta
impredecible y que existe la posibilidad de prolongacin del bloqueo,
debe evitarse su uso en los pacientes con disfuncin renal, aunque pue-
de usarse si se realiza una adecuada dosificacin y monitorizacin. Su
uso en patologa heptica est perfectamente indicado.
Los BNM han mejorado enormemente su seguridad de modo que
la aparicin de nuevas drogas se hace cada vez ms difcil, pues los
cesores y aportar algo novedoso. Adems, la industria no est dis-
puesta a arriesgar altos costos de investigacin para obtener beneficios
limitados.
A medida que ha mejorado el margen de seguridad cardiovascular
y metablico de los BNM, han aumentado las exigencias que deben
caracterizar a un relajante muscular ideal:
1. Mecanismo de accin no despolarizante.
2. Latencia rpido que compita con la succinilcolina en la instau-
racin de buenas condiciones de intubacin.
3. Corta duracin del efecto: altamente metabolizado para que no
ocurra efecto cumulativo.
4. Los metabolitos deben ser farmacolgicamente inactivos.
5. Va de eliminacin alternativa: sin dependencia significa-
tiva de la funcin renal o heptica para su eliminacin.
6. Selectividad de accin: ausencia de efectos cardiovasculares
(hemodinmicos y autonmicos)
7. Sin interaccin con otros frmacos usados en anestesia.
310 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
8. Respuesta dosis-efecto totalmente previsible: relajacin clni-
ca compatible con una respuesta al tren de 4 estmulos e
intubacin compatible con desaparicin de la cuarta respuesta.
9. Reversin rpida con anticolinestersicos y en lo posible es-
pontnea, tanto si es administrado en bolo como en infusin.
10. Alta potencia para minimizar los efectos colaterales (difcil com-
patibilizar esto con un corto inicio de accin).
11. Estable en solucin acuosa.
Ninguno de los BNM de la actualidad cumple con todas estas
exigencias, de modo que se justifica seguir investigando nuevos agen-
tes, aunque es poco probable su comercializacin a corto plazo [299].
Todos los compuestos que estn siendo estudiados tienden a reem-
plazar a la succinilcolina y el espectro que dej vaco el rapacuronio.
La atencin est puesta en compuestos con propiedades BNMND,
centrados en los derivados de steres del cido clorofumarnico [300],
y los derivados del tropinil dister [301]. El ms prometedor com-
puesto del primer grupo parece ser el clorofumarato asimtrico
(GW280430A), y los ms estudiados del segundo grupo son la sal de
amonio bicuaternario del tropinil dister (G-1-64) y el dibromuro de
N-(3,4-diacetoxibencil)-tropinio-3-yl glutarato (TAAC3). Todos han
sido probados en animales de experimentacin, y algunos han sido
ensayados en seres humanos.
GW280430A
Aunque proviene de la investigacin de molculas asimtricas de
monosteres o disteres bencilisoquinolenicos (clorofumaratos del
bi-tetrahidroisoquinolino), su comportamiento no corresponde a los
BNMND de este grupo [302]. Es un derivado de steres del cido
clorofumarnico al que se han aadido grupos onio (fosfonio, sulfonio,
amonio), en una disposicin estereoqumica opuesta, conocido como
clorofumarato-onio asimtrico [303]. Tiene cuatro centros isomricos,
dos de los cuales estn constituidos por un amonio cuaternario. Su
estructura qumica tiene cierta similitud con el mivacurio.
Es un BNMND de accin ultracorta, diseado para usarse en
intubacin endotraqueal. Se sabe poco sobre su metabolismo, fuera
de que es degradado in vitro por mecanismos qumicos, pero por ana-
loga con uno de los ismeros trans-trans del mivacurio y del atracurio,
y en contraste con el cisatracurio que es un ismero cis-cis, se cree
que sufre una hidrlisis ster [304].
En animales de experimentacin el GW289430A no produce
complicaciones respiratorias ni alteraciones cardiovasculares signi-
ficativas: slo se ha demostrado una transitoria disminucin de la
Fig. N 20: Estructuras similares del GW289430A (izquierda) y el mivacurio (derecha)
presin arterial en perros a partir de 25 DE95 y una transitoria
hipotensin y efecto vagoltico en gatos a partir de 10 DE95 [305].
En el ser humano tiene una DE95 de 0.19 mg/Kg, o sea una po-
tencia similar al atracurio y la succinilcolina, y la cuarta parte del
cisatracurio y vecuronio. La administracin de 2 DE95 tiene un tiem-
po de inicio de 102 segundos, una duracin clnica de 7 minutos y
una duracin total de 12.2 minutos en el aductor del pulgar. La ad-
ministracin de 3 DE95 tiene un tiempo de inicio de 90 segundos,
una duracin clnica de 9.3 minutos y una duracin total de 15.2
minutos. Igual que la succinilcolina, el inicio de accin es ms rpi-
do en el aductor de la laringe que en aductor del pulgar, pero la
recuperacin es similar en ambos grupos musculares [306;307]. La
administracin de edrofonio acelera 2 minutos la recuperacin del
bloqueo, dejndolo con un perfil muy similar a la succinilcolina [308].
La administracin de hasta 3 DE95 presenta una gran estabilidad
hemodinmica, con modificaciones inferiores al 7% en la presin
arterial media y frecuencia cardaca [309]. Despus de 2 horas de
administracin en infusin no se modifica significativamente el n-
dice de recuperacin, siendo similar a una dosis en bolo [310].
G-1-64
Es una sal de un derivado del tropinil dister, que tiene dos
amonios cuaternarios. La molcula, seleccionada entre ms de 200
derivados, tiene una estructura qumica caracterizada por dos mol-
culas de tropina unidas por una cadena dister (Fig. N 21). El G-1-
64 es el prototipo de esta serie de compuestos, que tiene una distancia
interamnica de 14,74 . Se cree que todos los disteres bicuater-
narios de la tropina sufren hidrlisis en el plasma. El G-1-64 tiene un
tiempo de inicio de accin de menos de 2 minutos, una duracin de 5 a
7 minutos y un ndice de recuperacin de menos de 2 minutos en ratas.
Fig. N 21: Estructura qumica del G-I-64
 Captulo 26 - Bloqueadores Neuromusculares No Despolarizantes
Todos los disteres de la tropina estudiados producen cierto grado
de efecto vagoltico en ratas: los compuestos menos potentes pro-
ducen un 70-90% de bloqueo vagal, mientras que los ms potentes,
producen slo un 40% de bloqueo vagal [311].
Al contrario de lo que ocurre con los BNMND del grupo de los
esteroides, de las bencilisoquinolinas, e incluso de los clorofumaratos
del bi-tetrahidroisoquinolino, la relacin entre la potencia y el tiempo
de inicio se invierte: los disteres de la tropina menos potentes (aqu-
llos con las cadenas de carbono ms cortas unidas a los tomos de
nitrgeno cuaternario), tienen mayor tiempo de inicio y duracin de
accin y viceversa [301]. Esto se explica por equilibrio ms rpido
que alcanzan los tropinil disteres ms potentes entre el plasma y el
sitio efector (mayor keo). En este caso, los compuestos ms potentes
prometen ser ms favorables porque tienen menos efectos colaterales.
TAAC3
Se trata de otro compuesto de la familia de los tropinil disteres
que ha sido ensayado como bloqueador neuromuscular y que est en
etapa de estudios pre-clnicos [312]. En animales de experimenta-
311
cin el TAAC3 tiene un tiempo de inicio de 0.8 a 1 minuto (ms
rpido que el rocuronio), un ndice de recuperacin de 0.6 a 1 minuto
y una duracin de accin de 1.8 a 3.5 minutos. Produce un leve efecto
vagoltico, similar al del rocuronio, sin efecto bloqueador ganglionar
en el gato [313].
Conclusiones
Obviamente la gama de frmacos con accin bloqueante
neuromuscular que actan postsinpticamente se ha incrementado,
aunque aquellos de utilidad clnica continuan siendo un nmero limi-
tado. Como es de esperar, esta variedad permite ahora una aplicacin
ms especfica y -probablemente- aun ms especializada; por ejem-
plo, relajantes para pacientes peditricos, gerontes, obesos; o por in-
dicacin clnica en pacientes con insuficiencia renal, heptica, etc. El
advenimiento de nuevos relajantes musculares con caractersticas no
despolarizantes implica que los anestesilogos conozcan a fondo to-
das las caractersticas farmacolgicas y peculiaridades de la aplica-
cin clnica de aquellos relajantes que usan.
312 J. Antonio Aldrete - Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
Ricardo Bustamante Bozzo
Desde los inicios de los cuidados respiratorios intensivos
modernos se han usado bloqueadores neuromusculares no
despolarizantes (BNMND), para facilitar la coordinacin de la res-
piracin de los pacientes con la ventilacin mecnica, en pacientes
habitualmente crticos, y en dosis y por perodos mucho mayores a
los usados en el contexto quirrgico (das en vez de horas) [1]. Du-
rante los aos sesenta, 20 aos despus de su introduccin en clni- resucitacin e intubacin difcil. Cuando parecieran estar ms indi-
ca, recin comenz a usarse d-tubocurarina en las unidades de
cuidado intensivo (UCIs), debido probablemente al aumento del uso
de ventilacin mecnica y la identificacin del Sndrome de Distress
Respiratorio del Adulto (SDRA). Tras la aparicin del pancuronio,
fue durante mucho tiempo la droga ms utilizada, administrada se-
gn necesidad en bolos intermitentes.
A mediados de los ochenta se hizo ms frecuente el uso de
vecuronio y atracurio, ahora con la posibilidad de ser usados en in-
fusin, manteniendo as la relajacin durante largos perodos, mini-
mizando los efectos hemodinmicos y las fluctuaciones de la
relajacin muscular derivadas de los rpidos cambios de concentra-
cin de droga que ocurren con la administracin intermitente. El
gran margen de seguridad de los nuevos BNMND hizo que esta prc-
tica se generalizara para una gran variedad de indicaciones, hacien-
do que su uso se triplicara en las UCIs entre 1989 y 1992 [2].
En Estados Unidos la droga ms utilizada ha sido el vecuronio,
probablemente por su carencia de efectos cardiovasculares
hemodinmicos o autonmicos [3]. En el Reino Unido, en cambio,
la droga ms usada ha sido el atracurio probablemente priorizando
su atractivo metabolismo, independiente del hgado y el rin, por
sobre sus evidentes efectos hemodinmicos derivados de la libera-
cin de histamina y el probable efecto neurotxico de su principal
metabolito, el laudanosino [4].
Todos los BNMND, con la obvia excepcin del mivacurio, han
sido utilizados para mantener la relajacin durante largos perodos
en UCIs: pancuronio, pipecuronio, doxacurio, vecuronio, atracurio,
rocuronio y cisatracurio [5].
A comienzos de los noventa se realizaron serios estudios
prospectivos que sugeran que hasta el 70% de los pacientes crti-
cos podan tener debilidad muscular despus de una prolongada ad-
ministracin de vecuronio y pancuronio, lo que hizo finalmente
limitar sus indicaciones y disminuir al mnimo indispensable los pe-
rodos y la profundidad del bloqueo [6;7]. Objetivamente, la fre-
cuencia de uso de BNMND durante la ltima dcada del siglo pasado
en el paciente crtico, es mucho menor que en la anterior [8;9].
Indicaciones
El uso de bloqueadores neuromusculares (BNM) en el paciente
crtico ha sido siempre una controversia, pero a pesar de todo, sigue
siendo una prctica habitual utilizada entre el 1% y el 20% de los
pacientes adultos hospitalizados en las UCIs y un poco ms en los
pacientes peditricos [10;11].
La principal indicacin por la que se ha usado BNM en los pa-
cientes crticos ha sido para mejorar el manejo de la ventilacin
Captulo 27
mecnica: desde facilitar la intubacin endotraqueal, hasta permitir
una mejor tolerancia al respirador, al PEEP y a las altas presiones de
la va area que pueden alcanzarse en el SDRA (Tabla N 1).
El uso de BNM en la intubacin endotraqueal debe hacerse con
extremo cuidado, pues puede ser un arma de doble filo si no se cuenta
con un personal adiestrado y la infraestructura necesaria para
cados, en pacientes con algn tipo de dificultad para la intubacin
(obesidad, columna inestable, trauma de cara o cuello), su uso pue-
de resultar en una obstruccin completa de la va area superior.
Facilitacin del manejo de la ventilacin mecnica: (89%)
Intubacin endotraqueal
Adaptacin del paciente al respirador
Permitir altas presiones y PEEP
Hiperventilacin en casos de aumento de presin intracraneana: (35%)
Disminucin del consumo de oxgeno: (25%)
Abolicin del temblor y las fasciculaciones
Disminucin del trabajo respiratorio
Agitacin a pesar de una buena sedacin: (23%)
Facilitacin de algunas tcnicas teraputicas o diagnsticas: (15%)
Aspiracin de secreciones de la va area
Broncoscopa, Gastroscopa. Tomografa computarizada,
Resonancia nuclear magntica, etc.
Transporte de los pacientes:
A otros servicios
A otras instituciones
Miscelneos:
Ttanos
Status epilptico
Sndrome neurolptico maligno
Intoxicacin por estricnina y metacualona
Tabla N 1: Indicaciones de los BNM en el paciente crtico. Los
porcentajes se refieren a las frecuencias obtenidas en una en-
cuesta realizada por Klessing, Geiger et al [3]
El uso de BNM para mejorar la ventilacin mecnica sigue siendo
una controversia. Aunque probablemente no es el uso de BNM el
mtodo ms eficaz para facilitar la ventilacin mecnica, el hecho
es que por muchos aos se han usado estas drogas en pacientes hos-
pitalizados en UCIs. Facilitar no lo hace regla.
322 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Algunos modelos de ventilacin mecnica, como la ventilacin
controlada por volumen, con tiempos inspiratorios prolongados, con
relacin inspiracin/espiracin invertida o con altos niveles de PEEP,
son desagradables y pueden algunas veces ser activamente rechaza-
dos por los pacientes contrayendo activamente los msculos
espiratorios. Otros modelos como la ventilacin mandatoria intermi-
tente, la ventilacin asistida o la ventilacin controlada por presin
son mejor tolerados. En la mayora de los casos una adecuada seda-
cin es suficiente para mantener una adecuada adaptacin. Nunca
deben usarse BNM sin una sedacin suficiente para producir
inconciencia, y deben usarse durante el menor tiempo posible. El de-
sarrollo de nuevas tcnicas de ventilacin y de drogas ms dirigidas a
la sedacin y la analgesia en vez de a la relajacin muscular, ha per-
mitido adaptar cada vez mejor el respirador al paciente y no el pa-
ciente a la mquina.
En pacientes neuroquirrgicos crticos, puede necesitarse el uso de
BNM para prevenir el aumento de presin intracraneana inducida por
la actividad, en el traumatismo encfalo-craneano o para facilitar la
hiperventilacin e hipocapnea, que en muchos casos es inconfortable.
La parlisis completa de la musculatura respiratoria puede re-
ducir hasta un 20% el consumo de oxgeno al abolir el temblor y las
fasciculaciones y reducir el trabajo respiratorio, lo que puede ser
beneficioso en pacientes con una oxigenacin muy marginal. Sin
embargo, hay poca evidencia que el bloqueo neuromuscular sea su-
perior a la sedacin profunda en la ventilacin mecnica[12].
Los estudios relacionados con el beneficio que pudieran tener
los BNM sobre la distensibilidad pulmonar, la ventilacin y la oxi-
genacin del paciente son escasos y no muy concluyentes. Sin em-
bargo, hay reportes aislados que sugieren que la sedacin y relajacin
muscular mejoran la oxigenacin en pacientes SDRA. Parece ser
que los pacientes que ms se benefician, seran aquellos que a pesar
de una adecuada sedacin, mantienen una gran actividad espont-
nea de su musculatura respiratoria [13;14].
El uso de BNM facilita tambin la realizacin de algunos procedi-
mientos teraputicos y diagnsticos, como la aspiracin de secreciones
de la va area y la realizacin de exmenes que requieren la colabora-
cin de un paciente que no est en condiciones de hacerlo, como la
broncoscopa y gastroscopa, tomografa computarizada y resonancia
magntica. El transporte al lugar donde deben efectuarse estos u
otros procedimientos tambin puede ser ms seguro usando BNM y
un ventilador porttil o resucitador manual.
Entre las indicaciones miscelneas, sumamente especficas, pue-
de mencionarse el ttanos, el estado epilptico, el sndrome
neurolptico maligno y las intoxicaciones por estricnina y
metacualona, en las que la contraccin muscular es de por s peligro-
sa. Los pacientes en inestabilidad cardiovascular o metablica por
una actividad convulsiva intratable, pueden beneficiarse transitoria-
mente de un bloqueo neuromuscular, pero est claro que los BNM no
tienen ningn efecto en terminar la catica actividad elctrica cere-
bral o proteger el cerebro del paciente que est convulsionando, y
pueden encubrir el seguimiento clnico de la actividad convulsiva, al
menos que sea monitorizada (Bis).
Independientemente de cual sea la indicacin del uso de BNM
en el paciente crtico y de qu frmaco sea usado para tal efecto, la
administracin debe ser limitada a un mximo de 48 horas. Tam-
bin hay que evitar las sobredosis, tanto si se administra la droga en
bolo o en infusin, utilizando monitorizacin con estimulador de
nervio perifrico. No se ha demostrado an un efecto beneficioso de
los BNMND en ninguna de las indicaciones para las cuales han sido
utilizados en las UCIs [15].
Complicaciones
Adems de las complicaciones inmediatas especficas de cada
BNM (liberacin de histamina, efecto vagoltico, etc.), los pacien-
tes crticos de las UCIs que reciben BNM estn expuestos a otro
tipo de complicaciones a ms largo plazo: la parlisis con inadecua-
da analgesia o sedacin, los efectos derivados de la acumulacin de
BNM o alguno de sus metabolitos (3-desacetil metabolitos y
laudanosino) y la parlisis prolongada por miopata o neuropata.
Algunos pacientes que reciben bloqueadores neuromusculares en
forma continua por ms de 2 das para facilitar la ventilacin mecni-
ca permanecen con una profunda debilidad muscular por largo tiem-
po despus de suspender los BNM. Esto se traduce en una postergacin
de la desconexin al respirador, aumentando significativamente el
nmero de das en la unidad, los costos de la hospitalizacin y las
complicaciones de la ventilacin mecnica, pudiendo persistir debili-
dad muscular 3 a 6 meses o ms. En casos extremos la parlisis mus-
cular residual es de tal magnitud, que los pacientes parecen estar
inconscientes o slo pueden realizar torpes movimientos voluntarios.
El bloqueo prolongado despus de la discontinuacin de
BNMND puede dividirse en trminos generales en dos causas: una
prolongacin del bloqueo de relativamente corta duracin de base
farmacocintica, y un bloqueo ms persistente, con debilidad y atrofia
muscular de base neuromuscular. Este ltimo grupo ha dado origen
a una serie de sndromes que no est claro si constituyen diferentes
manifestaciones de una causa comn subyacente (los efectos de la
denervacin crnica del msculo), o son distintos procesos patol-
gicos con causas multifactoriales. Su incidencia es muy variable en
los reportes realizados por distintas instituciones: es del orden del
5% del total de pacientes que reciben BNM en las UCIs, un 20%
en los pacientes en los que se les administra por ms de 6 das [16],
un 15 a 40% en pacientes que reciben simultneamente altas dosis
de esteroides [17;18] y casi un 50% en mujeres con insuficiencia
renal que reciben vecuronio por perodos largos [6].
Un estudio prospectivo demostr una incidencia de debilidad mus-
cular en 7 de 10 pacientes estudiados (70%): 2 de ellos desarrollaron
un bloqueo prolongado de base farmacocintica, que se resolvi en
28 a 72 horas y 5 desarrollaron un bloqueo prolongado de base
neuromuscular, con polineuropata. El primer grupo estuvo relacio-
nado con menores dosis y tiempo de administracin de BNMND que
el segundo: un promedio de 528 mg de vecuronio durante 3.8 das
versus 1.352 mg durante 7.2 das. Un grupo control en que no se us
BNM durante la ventilacin mecnica, no desarroll debilidad mus-
cular [7].
Los factores de riesgo de un bloqueo prolongado son: el uso de
vecuronio en pacientes de sexo femenino con insuficiencia renal, el
uso concomitante de altas dosis de corticoesteroides, el uso de altas
dosis de BNMND por perodos prolongados, la acidosis metablica,
la hipermagnesemia y el desarrollo de taquifilaxia (aumento de la
tolerancia) [6;19].
Analgesia o sedacin inadecuada
No todos los pacientes a los se les administra BNM reciben si-
multneamente sedacin o analgesia, y muchas veces si se hace, no se
usan las dosis apropiadas. Esto ocurre porque muchos mdicos o en-
fermeras que indican BNM no estn familiarizados con su
farmacologa. Hay estudios que demuestran que el 50 a 70% de las
enfermeras que trabajan en UCIs crean que el pancuronio era un
ansioltico y el 5 a 10% que era un analgsico, y otros en que el
diazepam era considerado un analgsico por el 40 a 80% [20].
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
El objetivo de la terapia durante la ventilacin mecnica debe
ser proveer una adecuada analgesia, sedacin y ocasionalmente pa-
rlisis. En los raros casos en que no es posible aliviar el malestar de
los pacientes, puede ser satisfactoria la amnesia. La sedacin y pa-
rlisis deben usarse para el confort y bienestar del paciente y no del
personal de la unidad.
Los pacientes que no estn paralizados deben estar sedados, pero
lo suficientemente alertas para comunicar sus necesidades. Los que
estn paralizados deben estar sedados hasta la inconsciencia. El te-
rror de las descripciones de pacientes relajados sin sedacin es in-
descriptible [21;22]. La mejor forma de lograr estos objetivos es el
uso de una sedacin-analgesia o sedacin-analgesia-parlisis balan-
ceada, utilizando la menor cantidad de droga para lograr el mejor
balance entre el confort del paciente y los numerosos efectos adver-
sos de las drogas [23]. Sin embargo, incluso observadores experi-
mentados pueden tener dificultad en reconocer un paciente con
bloqueo neuromuscular que tiene insuficiente sedacin [24]. Hay
que estar atento a posibles cambios fisiolgicos que ocurren indi-
rectamente, como hipertensin, taquicardia, diaforesis y lagrimeo.
La sedacin profunda requiere de una mayor vigilancia del pa-
ciente, dejndolos ms expuestos a extubaciones inadvertidas, des-
perfectos del ventilador, desconexiones de lneas venosas y arteriales,
lceras corneales, etc. Si a esto se agrega parlisis muscular, la falta
de actividad muscular normal, los deja ms propensos a la trombo-
sis venosa profunda y atrofia muscular, y puede interferir en el diag-
nstico de cuadros intercurrentes (abdomen agudo, hematoma
subdural, angina, convulsiones, etc.).
La eleccin de las drogas a usar, su dosis y va de administracin
debe hacerse en base a las propiedades de la droga y los requerimientos
individuales de cada paciente. Los tres problemas ms frecuentes que
ocurren en este tipo de pacientes son el insuficiente uso de analgsicos,
el uso de agentes de corta duracin cuando se pretende un efecto de
larga duracin, y la paralizacin de pacientes despiertos. Esta ltima
prctica es inaceptable y debe evitarse a cualquier costo.
Las drogas usadas en sedacin-analgesia-parlisis son numero-
sas y exceden el objetivo de este captulo: analgsicos narcticos,
antiinflamatorios no esteroidales, benzodiacepinas, barbitricos,
anestsicos endovenosos, fenotiazinas y BNMND. Las drogas ms
utilizadas en la actualidad son el midazolam y el propofol. La selec-
cin del BNM adecuado en circunstancias de un paciente crtico, y
su forma de administracin ser analizada ms adelante.
Efectos derivados de la acumulacin de
BNM o sus metabolitos
3-Desacetil metabolitos
La duracin del bloqueo neuromuscular despus del uso pro-
longado de pancuronio y vecuronio puede extenderse por varias cir-
cunstancias, incluyendo enfermedades hepatobiliares e insuficiencia
renal. Los bloqueos que se prolongan por algunos minutos no tie-
nen mucha importancia en las UCIs, sin embargo, se ha reportado
numerosos casos de bloqueos que pueden prolongarse hasta una se-
mana despus de suspender uno de estos BNM, cuando han sido
usados por largos perodos [7]. Algunas prolongaciones cortas pue-
den deberse a sobredosis indebidas de los BNM, pero los bloqueos ms
prolongados se explican por la acumulacin de sus metabolitos.
Tanto el vecuronio como el pancuronio son metabolizados princi-
palmente en el hgado, donde sufren una hidrlisis por desacetilacin y
originan tres metabolitos diferentes: el 3-desacetilvecuronio o 3-
desacetilpancuronio, el 17-desacetilvecuronio o 17-desacetilpancuronio
y el 3,17-bisdesacetilvecuronio o 3,17 bisdesacetilpancuronio. Los gru-
pos acetilo (CH3-COO) de las posiciones 3 y 17, son reemplazados
por grupos hidroxilo (OH). El hgado es el principal rgano de eli-
323
Fig. N 1: Metabolismo del vecuronio
minacin de los desacetilmetabolitos en animales de experimenta-
cin [25].
Los metabolitos que se producen en mayor proporcin son los
3-desacetilmetabolitos o 3-hidroximetabolitos: el 3-desacetilvecuronio
y el 3-desacetilpancuronio, que son potentes bloqueadores
neuromusculares, con una potencia del 80% y 50% del compuesto
original respectivamente. Los otros metabolitos tienen una poten-
cia 60 veces inferior y no participan en el bloqueo.
El 3-desacetilvecuronio y el 3-desacetilpancuronio pueden sufrir
acumulacin durante perodos prolongados de administracin de
vecuronio y pancuronio, y son los responsables de algunos episodios de
parlisis prolongada que ocurren despus de infusiones de varios das
de duracin, o incluso despus de algunas dosis de repeticin, especial-
mente en pacientes crticos y en mujeres con mayor o menor grado de
insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal se ha encontra-
do concentraciones importantes de estos metabolitos hasta cuatro das
despus de discontinuada una infusin [6;26].
Como el rocuronio no tiene un grupo acetilo en la posicin 3 del
ncleo esteroide, no sufre hidrlisis a este nivel, por lo que no se
origina 3-desacetilmetabolito del rocuronio. Slo se ha detectado
pequeas concentraciones de 17-desacetilrocuronio en el plasma o
la orina, que tiene una potencia 20 veces menor que el rocuronio y
probablemente no contribuye significativamente en su farmacodi-
namia [27]. El pipecuronio produce mnimas concentraciones de 3-
desacetilpipecuronio, y aunque no existan antecedentes, parece de
buen criterio evitar su uso por perodos prolongados en pacientes
con insuficiencia renal.
No hay reportes de prolongacin del bloqueo en pacientes crti-
cos con insuficiencia renal en los que se ha usado atracurio y
cisatracurio. Los metabolitos derivados de estas drogas, no tienen
efecto bloqueador neuromuscular, sin embargo dan origen a otro
tipo de problemas.
Laudanosino
El atracurio tiene al menos tres vas importantes de elimina-
cin: la eliminacin a travs de los rganos, en la cual el hgado
probablemente tiene la mayor participacin, da cuenta de un 60%
de su eliminacin [28]; el 40% restante se realiza por hidrlisis ster
en mayor proporcin, y por eliminacin de Hofmann en menor pro-
porcin [29]. La porcin que se elimina a travs de eliminacin de
Hofmann aumenta con la alcalosis, y la que se elimina a travs de
hidrlisis ster aumenta con la acidosis.
Los productos de la eliminacin de Hofmann son el laudanosino
y un monoacrilato cuaternario. (Fig. N 2). El laudanosino es una
amina terciaria que no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero
que atraviesa la barrera hematoenceflica y en altas dosis puede te-
ner efectos cardiovasculares y convulsivantes en animales de expe-
rimentacin [30]. El monoacrilato cuaternario, que en altas dosis
puede ser reactivo y txico, no tiene actividad farmacolgica en las
dosis usadas en el hombre. Los productos de la hidrlisis ster son
324 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
un cido y un alcohol cuaternario, que pudieran tambin presentar
efectos cardiovasculares (gangliopljicos) o de bloqueo neuromuscular,
pero tienen menos de la dcima parte de la potencia del atracurio y estn
sujetos tambin a eliminacin de Hofmann [31]. Sin duda la caracters-
tica ms favorable del atracurio es que su metabolismo no produce
metabolitos activos, o si lo hace, son de muy baja potencia o tienen
esencialmente el mismo perfil de eliminacin que la droga madre.
Fig. N 2: Vas de metabolizacin del atracurio: Eliminacin de
Hofmann (izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato
cuaternario. Hidrlisis ster (derecha), que da origen a un alcohol
y a un cido cuaternario
Con una dosis de intubacin de atracurio en bolo, a los 2 minutos
se detectan niveles de laudanosino de 0.15 a 0.35 g/ml en pacientes
normales [32]; los nefrpatas y cirrticos alcanzan niveles
significativamente ms altos y los cirrticos niveles ms bajos, pero
luego suben significativamente hasta los 90 minutos, en que comien-
za un progresivo descenso. La principal va de eliminacin del
laudanosino son el rin y el hgado. La vida media de eliminacin
del laudanosino es de 234 minutos, once veces mayor que el com-
puesto primario, por lo que debe tenerse precaucin en uso prolonga-
do en infusin.
En pacientes crticos con infusin de atracurio, se han encontra-
do concentraciones plasmticas de hasta 8.65 g/ml de laudanosino,
sin evidencia de excitacin del SNC o depresin cardiovascular, in-
cluso despus de varios das de administracin en pacientes con falla
orgnica mltiple [33;34]. Sin embargo, se ha demostrado cambios
electroencefalogrficos en gatos con concentraciones plasmticas de
laudanosino diez veces mayores a stas y se ha reproducido convul-
siones en ratas y perros con concentraciones plasmticas de
laudanosino casi 4 veces mayores [35;36].
Se han reportado convulsiones en pacientes en UCIs que han re-
cibido atracurio. Sin embargo, tambin se ha descrito convulsiones
en pacientes que han recibido otros BNM, pues se trata de sujetos
que tienen una o ms condiciones mdicas que predisponen a la apa-
ricin de este tipo de complicaciones (traumatismo encfalo-craneano,
encefalopata hipxica, edema cerebral, etc.). En general, los efectos
txicos que pudieran deberse al uso prolongado de atracurio, pueden
ser explicados por las condiciones clnicas de los pacientes crticos
[37].
A pesar de todo, no puede descartarse completamente que nun-
ca los niveles plasmticos de laudanosino puedan subir en cantidad
suficiente como para ocasionar convulsiones. Desde el punto de vista
terico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio adminis-
tradas en pacientes con dao heptico y renal por varios das, y qui-
z ante la presencia de hipoxia cerebral (que desciende el umbral
convulsivante), pudieran precipitar o potenciar signos de irritacin
cerebral [38]. Aunque ningn estudio ha reportado en la prctica
esta situacin, existen razonables argumentos para que el atracurio
no sea utilizado por perodos largos en pacientes crticos con insufi-
ciencia heptica y/o renal, que tienen el aclaramiento del laudanosino
disminuido [39]. Adems, la existencia actual del cistracurio, que
produce niveles de laudanosino un tercio o menos de los producidos
por el atracurio, hace recomendable no usar el atracurio en infusin
por prolongados perodos.
El cisatracurio a diferencia del atracurio tiene slo dos vas de
eliminacin: la eliminacin de Hofmann contribuye con el 77% y la
eliminacin a travs de los rganos da cuenta del restante 23% [40].
El aclaramiento renal corresponde al 16.4% del total y es la va de
eliminacin ms importante despus de la degradacin de Hofmann.
No se ha detectado metabolitos del cisatracurio que sugieran que
sufre una hidrlisis ster como el atracurio.
La eliminacin de Hofmann, igual que en caso del atracurio,
origina dos productos de degradacin: el laudanosino y el corres-
pondiente acrilato monocuaternario. El acrilato sufre hidrlisis por
esterasas plasmticas inespecficas para formar el respectivo alco-
hol monocuaternario, que a su vez tambin sufre degradacin de
Hofmann y forma laudanosino, pero con una rapidez mucho ms
lenta que el cisatracurio. Hay evidencias que el laudanosino es a
continuacin N-desmetilado y produce tetrahidropapaverina [41].
El rin y el hgado, aunque juegan un rol menor en la eliminacin del
cisatracurio, son las vas primarias de eliminacin de los metabolitos.
Las concentraciones mximas de laudanosino despus de la ad-
ministracin endovenosa de 0.1 mg/Kg de cisatracurio oscilan entre
16 a 38 g/L, en tanto que despus de 0.3 a 0.6 mg/Kg de atracurio
oscilan entre 150 y 350 g/L. Despus de una infusin continua, las
concentraciones mximas de laudanosino son alrededor de un tercio
de las obtenidas con dosis equivalentes de atracurio [42]. Estas me-
nores concentraciones de laudanosino producidas por el cisatracurio
tanto al ser administrado en bolo como en infusin, se deben a su
mayor potencia (3 a 4 veces), lo que permite el uso de dosis menores
y la consecuente menor produccin de metabolitos.
Sndromes miopticos o neuropticos
Los pacientes crticos que reciben BNM pueden desarrollar un
conjunto de cuadros caracterizados como miopatas, neuropatas o
una mezcla de ambas, de difcil diagnstico diferencial. De los pa-
cientes hospitalizados en una UCI que requirieron ser estudiados
con electromiografa, el 28% tenan un trastorno neuromuscular al
ingreso (especialmente el sndrome de Guillain-Barr, una miopata
o una enfermedad de la motoneurona), y el resto desarroll una de-
bilidad muscular en la UCI. Dos tercios de ellos (42%) desarrolla-
ron una miopata aguda concordante con el sndrome de miopata
aguda del cuidado intensivo y un tercio (13%) una polineuropata
aguda axonal motora (fundamentalmente la polineuropata del pa-
ciente crtico) [43].
Sndrome de Miopata Aguda del Cuidado Intensivo
Desde 1977 se ha descrito una miopata que ha tenido varias de-
nominaciones, pero cuyo nombre ms aceptado en la actualidad es
Sndrome de Miopata Aguda del Cuidado Intensivo (AMICS-Acute
Miopathy of Intensive Care Sindrome) [44;45]. Se trata de un cuadro
relacionado con el uso intravenoso de altas dosis de corticoesteroides
usados en el tratamiento de diferentes enfermedades (transplante de
rganos, asma bronquial, etc.), asociados generalmente a dosis rela-
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
tivamente bajas de BNMND. Unos pocos casos se relacionan con la
administracin exclusiva de BNMND o corticoesteroides. Particular-
mente numerosos son los reportes que implican a pacientes con asma
bronquial, que permanecen cuadrapljicos por varios das o semanas
despus de tratamientos de una insuficiencia respiratoria aguda con
esteroides y BNMND en forma simultnea [46]. De hecho la miopata
fue sistemticamente documentada por primera vez en pacientes trata-
dos por estado asmtico, pero tambin ocurre en pacientes con otro tipo
de patologa respiratoria, sepsis y quemados [47]. La incidencia de
miopata en asmticos que requieren ventilacin mecnica es de un 15 a
un 40% [17;18].
Insuficiencia de mltiples rganos
Despus de la suspensin de los BNM, los pacientes presentan
dificultades para respirar espontneamente y una debilidad muscu-
lar flccida difusa tanto distal como proximal en las extremidades,
con dbiles esfuerzos espontneos respiratorios, que sugieren com-
promiso del diafragma. Los msculos de las extremidades parecen
atrficos y los reflejos tendinosos profundos estn reducidos o au-
sentes. A diferencia de los pacientes que desarrollan neuropata, s-
tos mantienen la sensacin perifrica normal. Tienen un precoz
aumento de los niveles de CPK, que si no se analiza a tiempo puede
pasar desapercibido; la electromiografa es caracterstica de una
miopata necrotizante y la biopsia muscular demuestra una prdida
de los filamentos gruesos en un 80% de los casos, especialmente
cuando la muestra se toma 2 semanas o ms despus de la exposi-
cin a los corticoesteroides. Afortunadamente la enfermedad es re-
versible, pero puede tener una gran morbilidad y una lenta
recuperacin, que puede tardar varios meses.
Se ha demostrado que el bloqueo de los receptores colinrgicos
nicotnicos producido por los BNM durante un tiempo prolongado,
produce una denervacin farmacolgica crnica, que se manifiesta
por el aumento de la concentracin de receptores, similarmente a lo
que ocurre en los pacientes quemados e inmovilizados [48;49]. Esto
se traduce clnicamente en el desarrollo de tolerancia, es decir la
necesidad de aumentar hasta 2 a 3 veces la dosis de BNM durante
una administracin prolongada [50]. El aumento de la tolerancia
ocurre justamente en pacientes que tienen mayor posibilidad de de-
sarrollar posteriormente un bloqueo prolongado.
Estudios realizados en animales de experimentacin sugieren
que la AMICS es causada por un efecto de los corticoesteroides,
que es amplificado por la denervacin farmacolgica, por lo que la
miopata debera ocurrir independientemente del BNMND utiliza-
do [51;52;53]. Esto se contradeca con el hecho de que primitiva-
mente se report slo como complicacin de los BNMND de
estructura esteroidal (pancuronio y vecuronio), pero posteriormente
tambin aparecieron reportes con bencilisoquinolinas (atracurio y
cisatracurio), de modo que el cuadro parece no estar relacionado
con la estructura molecular del BNMND utilizado [54;55]. Sin em-
bargo, la diferencia de reportes de bloqueo prolongado entre
vecuronio y atracurio es abrumadora, ya sea que se deba al menor
uso de atracurio en administraciones prolongadas o a una disminu-
cin de la propensin de este agente a producir esta complicacin.
A pesar de que la literatura est plagada de descripciones de las
caractersticas clnicas de la AMICS, el mecanismo exacto
fisiopatolgico que ocasiona el cuadro se ha definido. Los datos ms
importantes en relacin a su patogenia provienen del estudio
histopatolgico, que revela en algunos pacientes una miopata con pr-
dida selectiva y desigual de los filamentos gruesos de miosina [56].
En su prevencin, se recomienda el monitoreo diario de las con-
centraciones de CPK en pacientes crticos que reciben BNMND y
altas dosis de esteroides. Los niveles de CPK suben precozmente y
permiten un diagnstico oportuno. Tanto las dosis de esteroides como
325
de BNM deben ser mantenidas al mnimo, y si se produce un au-
mento de la CPK, debe suspenderse la administracin de BNM [19].
Sndrome de Polineuropata del Paciente Crtico
Se ha descrito un sndrome de neuropata motora sin miopata, que
se correlaciona directamente con la presencia de sepsis y falla orgnica
mltiple: el Sndrome de Polineuropata del Paciente Crtico (CIPS-
Critical Illnes Polyneuropathy Sindrome) [57;58]. Aunque sus signos
son equvocos, tiene una incidencia sorprendentemente alta de al menos
un 50% en pacientes que han estado spticos por ms de dos semanas
[59]. El cuadro puede estar relacionado o no con el uso de vecuronio y
pancuronio por largos perodos, y su incidencia aumenta con el incre-
mento de la dosis y duracin de la administracin de estos BNM [7;60].
Su causa precisa es desconocida, aunque se supone que se trata
de un defecto fundamental, an impreciso, que causa disfuncin de
todos los rganos y sistemas. Clnicamente se traduce en un retardo
de la desconexin a la ventilacin mecnica, debilidad de las extre-
midades y disminucin o ausencia de los reflejos tendinosos. El diag-
nstico es electrofisiolgico: el 70% de los pacientes tienen evidencia
de degeneracin axonal de las fibras motoras y sensitivas. El primer
signo de mejora es la recuperacin de fuerza en las extremidades, y
luego ms objetivamente la reaparicin de los reflejos tendinosos. La
recuperacin ocurre primero en las extremidades superiores y en la
porcin proximal de las inferiores, luego en la musculatura respirato-
ria y finalmente en la parte distal de las extremidades inferiores. Los
pacientes que sobreviven a la sepsis y falla multiorgnica, se recupe-
ran de la polineuropata entre 3 y 6 meses despus de salir de las
UCIs.
Al encontrar una degeneracin axonal primaria de las fibras moto-
ras y sensitivas, sin signos inflamatorios, y un lquido cefalorraqudeo
relativamente normal, la mayor parte de las veces se hace el diagnstico
diferencial con el Sndrome de Gillain-Barr [61].
Sigue siendo incierto por el momento si los BNM contribuyen
al sndrome de polineuropata del paciente crtico o si el bloqueo
prolongado es una entidad propia. Lo que est claro es que algunos
pacientes que desarrollaron polineuropata, no han recibido BNM
[2]. La contribucin de la miopata tampoco ha sido definida.
Cualquiera sea la complicacin derivada del uso prolongado de
BNMND, uno de los factores ms importantes como causa es su
sobredosis absoluta o relativa, ya que los pacientes que desarrollan
una parlisis prolongada generalmente reciben significativamente
dosis mayores que aquellos que no la desarrollan [7].
El riesgo de bloqueo prolongado debe ser comparado con el be-
neficio derivado del uso de BNM. La mayor parte de las veces, los
pacientes en ventilacin mecnica pueden ser manejados mejor con
una combinacin de benzodiacepinas y opioides que con BNM. Se
ha postulado que el uso de BNM durante ventilacin mecnica de-
bera estar limitado a slo ciertas indicaciones, como los pacientes
que requieren ventilacin con relacin inspiracin/espiracin inver-
tida. En todo caso, el factor principal que determina si un paciente
crtico permanece conectado a ventilacin mecnica despus de sus-
pender los BNM est siempre ms relacionado con la enfermedad
pulmonar subyacente que con la administracin previa de BNM.
Monitorizacin
Si la monitorizacin de la relajacin muscular no es rutinaria en
la sala de operaciones, su uso en las unidades intensivas es casi una
ancdota. Esto ocurre principalmente por la gran disparidad del uso
de BNM en las distintas unidades, la diferente formacin de los m-
dicos intensivistas y la diferente forma de administracin de estas
drogas. Los intensivistas formados en el rea de la medicina interna,
sencillamente desconocen la farmacocintica y la farmacodinmica
de los BNM y la existencia de los estimuladores de nervio perifrico,
326 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
o creen que pueden manejarse sin ellos. En el espectro opuesto, en los
pases escandinavos, donde las unidades intensivas son manejadas
por residentes formados en el rea anestesiolgica, la monitorizacin
es casi rutinaria. Sin embargo, en una encuesta realizada entre
anestesilogos certificados como intensivistas en Estados Unidos, se
demuestra que slo en un tercio de los pacientes se usan estimuladores
del nervio perifrico (34%), en ms de la mitad se realiza slo una
monitorizacin clnica (55%), y en un 11% no se realiza ningn tipo
de monitorizacin [3].
La acumulacin de reportes de bloqueo muscular prolongado y
debilidad muscular en pacientes crticos que han recibido BNM por
perodos largos, as como la aparicin de nuevos bloqueadores no
despolarizantes, ha aumentado el inters por vigilar el uso de estas
drogas en las UCIs. El uso de estimuladores de nervio perifrico en
forma permanente es la tcnica que aporta el mejor parmetro de in-
tensidad del bloqueo, pero en la prctica constituyen una excepcin
en las unidades UCI. Lo ms habitual, si es que ocurre, es la vigilan-
cia de la relajacin slo cuando se necesitan dosis de repeticin, y
slo mediante ndices clnicos muy generales, como movimiento de
extremidades, rechazo del tubo endotraqueal o cambios de configu-
racin de la curva de capnografa.
Hay evidencia suficiente para afirmar que con la monitorizacin
hay una disminucin de la cantidad de BNM utilizados, una dismi-
nucin de los costos y una disminucin de la incidencia de bloqueo
prolongado, pero no est claro si la monitorizacin con estimulador
de nervio perifrico es ms eficiente en producir estos resultados
que la monitorizacin clnica [62;63]. Cualquiera sea el mtodo uti-
lizado, el objetivo debe ser el mismo: administrar la menor cantidad
de BNM para producir el efecto deseado, lo cual se logra a deman-
da, en lugar de dosis programadas.
Las razones por las cuales debe ser monitorizada la relajacin
muscular en los pacientes crticos son las mismas que durante la
anestesia, adems del hecho que la gran variabilidad interindividual
de requerimientos de BNM puede estar aumentada por los diferen-
tes trastornos bioqumicos y metablicos presentes en la mayora
de estos pacientes.
Monitorizacin clnica
Existe un gran margen de seguridad en cuanto al nmero de re-
ceptores colinrgicos de la placa motora que deben ser bloqueados
para producir relajacin muscular. Debe haber una ocupacin de un
75 a 80% de los receptores para causar cierto grado de debilidad
muscular, y 90 a 95% para producir relajacin muscular completa.
Adems hay algunos grupos musculares ms sensibles de bloqueo
que otros. En orden decreciente los ms sensibles son: los msculos
del ojo, cabeza y cuello; luego los msculos del abdomen y las ex-
tremidades, sin diferencia entre las superiores e inferiores; ms re-
sistentes son los msculos intercostales y de la cara, y lejos el ms
resistente es el diafragma. La recuperacin de la fuerza muscular
ocurre generalmente en orden inverso.
El diafragma es uno de los msculos ms resistentes a la relaja-
cin. Requiere un 90% o ms de receptores ocupados para producir
parlisis y tiene un comportamiento muy particular: se relaja ms
rpidamente que el aductor del pulgar, se recupera ms rpidamente
que el aductor del pulgar y necesita una mayor dosis para igual pro-
fundidad de relajacin. Esto ocurre tanto con bloqueadores despo-
larizantes como no despolarizantes. Debido a la gran escasez de
informacin, no puede asumirse que esta diferencia en la transmi-
sin neuromuscular que ocurre entre el diafragma y los msculos
perifricos sea igualmente afectada en el paciente crtico. Es proba-
ble que los cambios hemodinmicos, metablicos y bioqumicos que
ocurren en este tipo de pacientes durante largos perodos tengan una
influencia variable en los diferentes grupos musculares [64].
Estos hechos hacen que puedan utilizarse algunos signos clni-
cos para evaluar el grado del bloqueo neuromuscular, entre los que
destaca la capacidad para abrir la boca, para abrir los ojos, para
sacar la lengua, para empuar la mano, y probablemente el ms fino
de todos, la capacidad para levantar la cabeza durante 5 segundos.
Este test clnico, muy fcil de realizar, es un ndice clnico de reversin
del bloqueo mucho ms confiable que otros que parecieran ser ms
especficos como la fuerza inspiratoria negativa y la capacidad vital.
Estimulacin de nervio perifrico
Aunque el comportamiento de los diferentes grupos musculares
es bastante desconocido en el paciente crtico, la monitorizacin ideal
sigue siendo el uso de estimuladores de nervio perifrico, capaces
de desarrollar una corriente estable, independientemente de la im-
pedancia de los electrodos.
Otro efecto derivado de la diferente sensibilidad muscular es que
la ausencia de respuesta a la estimulacin de un nervio de una extre-
midad (ulnar o tibial posterior), no excluye movimientos del diafragma
como el hipo o la tos. Por el contrario, la ausencia de respuesta a la
estimulacin de un nervio de la cara (orbicular del ojo), normalmente
se correlaciona con la parlisis del diafragma (musculatura respirato-
ria) [65;66]. Se estima que lo mismo ocurre en el paciente crtico
sometido a ventilacin mecnica, por lo que se recomienda el orbicular
del ojo como sitio de estimulacin rutinario [67]. A pesar de este he-
cho, el nervio perifrico ms frecuentemente usado para evaluar la
relajacin sigue siendo el nervio cubital, con observacin de la res-
puesta del aductor del pulgar.
La intensidad de corriente necesaria para alcanzar el estmulo
supramximo en el nervio cubital con electrodos de superficie es de
unos 60 mA en la sala de operaciones, pero puede subir hasta 100
mA en los pacientes crticos [68]. El edema de los tejidos inevita-
blemente reduce la intensidad de la corriente que llega al nervio es-
timulado; este efecto puede reducirse en muchos casos aplicando un
cierto grado de presin continua durante un par de minutos sobre el
sitio de estimulacin, para desplazar temporalmente la acumulacin
de lquidos (Fig. N 3). Adems, es recomendable disminuir al mxi-
mo la impedancia de la piel, cambiando los electrodos cada 12 a 24
horas y limpiando la piel subyacente. En algunos pacientes muy
edematosos, obesos, o con extremidades muy fras, puede ser nece-
sario usar agujas subcutneas como electrodos, para llegar ms cer-
ca del nervio estimulado.
Fig. N 3: Respuesta aceleromiogrfica al tren de cuatro est-
mulos registrada en el aductor del pulgar antes (izquierda) y
despus (derecha) de realizar una compresin sostenida sobre
los electrodos de estimulacin
Modelos de estimulacin
En UCIs tienen aplicacin slo tres modelos de estimulacin: el
tren de cuatro estmulos (TOF), el conteo post-tetnico (PTC) y la
estimulacin en doble rfaga (DBS) [69]. La respuesta evocada a la
estimulacin nerviosa puede ser evaluada visualmente, tctilmente,
con mecanomiografa, con electromiografa y con aceleromiografa.
En el trabajo diario, la evaluacin tctil es preferible a la visual, y
las evaluaciones con aparato se justifican slo en investigacin.
Cualquiera sea el sistema utilizado, debe recordarse que la
estimulacin nerviosa es dolorosa y el paciente debe estar con anal-
gesia y sedacin suficientes para tolerarlo.
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
El TOF es el modelo de estimulacin ms conveniente para ser
usado rutinariamente en las UCIs. Es el menos doloroso de los mode-
los utilizados, requiriendo slo de una sedacin superficial, y no tiene
una gran influencia sobre el grado de bloqueo como la estimulacin
tetnica, por lo que puede realizarse cada 12 segundos. El grado de
relajacin puede ser determinado directamente a partir del nmero de
respuestas, o de la diferencia de intensidad entre la primera y la cuar-
ta, sin necesidad de un valor control: cuando hay 3 respuestas
detectables el bloqueo es de 60-85%; cuando hay una respuesta, el
bloqueo es de 90-95%.
La American Society of Critical Care Physicians Executive
Summary, recomienda mantener a los pacientes con una respuesta al
TOF cuando se requiere relajacin muscular durante la ventilacin
mecnica [70], sin embargo muchos modelos de ventilacin pueden
ser efectuados slo con la supresin de las dos ltimas respuestas al
TOF [15]. Comparando dos profundidades de bloqueo en pacientes
crticos en ventilacin mecnica, se ha demostrado que un bloqueo
intermedio en el orbicular del ojo (2/4 respuestas al TOF), tiene efec-
tos similares sobre los parmetros respiratorios que un bloqueo pro-
fundo (0/4 respuestas al TOF), permitiendo una disminucin del total
de dosis administrada y un acortamiento de la recuperacin de la fuerza
muscular despus de suspendida una infusin de cisatracurio [71].
Cuando no hay respuesta al TOF, el bloqueo es tan intenso, que
debe ser evaluado con PTC. Cuando estn presentes las cuatro res-
puestas, pero cuesta definir la diferencia entre la primera y la cuarta
respuesta, puede tratarse de un bloqueo superficial, que debe ser
evaluado con DBS.
En un bloqueo muy profundo no hay respuesta al PTC. Esto
ocurre habitualmente cuando se ha hecho una sobredosificacin in-
necesaria de BNMND o est indicada una relajacin profunda. In-
dependientemente de la droga que se utilice para asegurar una
parlisis del diafragma y evitar as el rechazo y la tos que ocurren
durante la aspiracin traqueobronquial, no debe haber respuestas al
PTC [72]. Con los BNM de duracin intermedia, generalmente re-
aparece la primera respuesta al TOF cuando hay 8 a 12 respuestas
al PTC. Esta forma de estimulacin altera la medicin del bloqueo,
y no debe ser realizada ms que cada 10 minutos.
En la fase de recuperacin, sin un sistema de registro, incluso
para observadores experimentados puede ser difcil discriminar pe-
queas diferencias entre la primera y la cuarta respuesta al TOF.
Con el TOF se puede determinar clnicamente que hay declinacin
si la relacin T4/T1 es menor que 0.4, en tanto que con el DBS se
puede aumentar la sensibilidad a 0.6, lo que ya es muy cercano a
0.75, la cifra que determina compatibilidad con signos clnicos de
plena recuperacin. La ausencia de una diferencia detectable entre
la primera y segunda respuesta del DBS, excluye la existencia de un
bloqueo neuromuscular clnicamente relevante en un paciente que
pretende ser desconectado de un ventilador.
Eleccin del bloqueador neuromuscular
No se debe extrapolar la experiencia con BNM en la sala de ope-
raciones a las UCIs. Aunque haya cientos de estudios sobre BNM
realizados en el contexto de la anestesia y la ciruga, pocos se han
realizado en el paciente crtico. Existe una serie de variables que ha-
cen que ambas situaciones no sean en absoluto comparables. Des-
afortunadamente, la mayora de las recomendaciones, incluyendo las
dosis DE95 y las dosis de infusin, estn basadas en la farmacocintica
y farmacodinmica estudiada en perodos cortos para procedimien-
tos quirrgicos, o en investigacin animal.
Dos situaciones clnicas son las ms habituales en las que se usan
BNM en el paciente crtico: la intubacin endotraqueal y la facilitacin
del manejo de la ventilacin mecnica. En el primer caso la eleccin
debe hacerse entre la succinilcolina y el rocuronio, y en el segundo
327
caso entre los otros BNMND de duracin intermedia. El mivacurio, a
pesar de su atractivo metabolismo, no tiene indicacin en el manteni-
miento de un bloqueo de muy larga duracin. Los BNMND de larga
duracin como el pancuronio, pipecuronio y doxacurio, tienen mucha
dependencia de los rganos para su eliminacin y se acumulan en el
paciente crtico. El pancuronio, aunque por su antigedad y su bajo
costo ha sido ampliamente usado en las UCIs, tiene efecto vagoltico
y simpaticomimtico, que podran ser inconvenientes en muchas pa-
cientes crticos, y se ha reportado muchos casos de trastornos
neuromusculares secundarios a su uso por largos perodos, especial-
mente cuando se asocia a terapia con corticoesteroides [73].
Durante muchos aos se utiliz pancuronio para uso prolonga-
do, en dosis en bolo de 0.1 mg/Kg, o en infusiones de 3 mg/h (0.04
mg/Kg/h o 0.66 g/Kg/min). Sin embargo, los reportes de compli-
caciones, que incluan parlisis prolongada con paresia perifrica,
atrofia muscular, tetraplejia y arreflexia, lucieron que fuera substi-
tuida [73]. Adems, el pancuronio tiene efecto vagoltico y bloquea la
recaptacin de noradrenalina, pudiendo producir taquicardia y aumento
de la presin arterial, lo que puede resultar en aumento del consumo de
oxgeno e isquemia en pacientes con riesgo cardiovascular.
Se han usado tambin las mismas dosis de pipecuronio, pero la
experiencia con este BNM por perodos prolongados es mucho me-
nor [74], y los propios fabricantes recomiendan especficamente que
esta droga no sea utilizada en el mbito de las UCIs [75].
En la actualidad los BNMND de duracin intermedia son los
ms utilizados en el paciente crtico para mantener la relajacin por
perodos prolongados. El criterio ms frecuentemente utilizado para
la seleccin entre atracurio/cisatracurio y vecuronio es el perfil
farmacocintico versus los efectos hemodinmicos. Si se toman en
cuenta estos dos elementos, el atracurio inclina la balanza hacia las
ventajas metablicas, el vecuronio hacia la ausencia de efectos
hemodinmicos y el cisatracurio equilibra la balanza, pues tiene
ambas caractersticas. En segundo lugar debe tenerse en cuenta el
costo y la familiaridad de su uso. En estos dos aspectos, aunque
secundarios, se demostrar que el atracurio es la droga ms barata y
de mayor disponibilidad. Sin embargo, la frecuencia de uso, la elec-
cin de la droga y el mtodo de administracin, varan considera-
blemente en distintos hospitales y pases.
La farmacocintica y farmacodinmica de los bloqueadores
neuromusculares en el paciente crtico estn afectadas por
interacciones de drogas y una variedad de condiciones mdicas dife-
rentes. Algunas de estas condiciones, habituales en pacientes crti-
cos, interfieren con el efecto de ciertos BNM, contraindicando unos o
haciendo variar las dosis de otros. Entre ellas debe destacarse las que-
maduras graves, el edema, las variaciones de la temperatura, la
hipertensin intracraneana, las alteraciones hidroelectrolticas, el des-
equilibrio cido-bsico, la inmovilizacin prolongada, la malnutricin
y la sepsis. La insuficiencia renal y heptica, e incluso la falla
multiorgnica son comunes en este grupo de pacientes, siendo inevi-
tables es esperable un empeoramiento del aclaramiento plasmtico
de los BNM que dependen de la funcin renal y heptica para su
eliminacin. La decisin de usar un determinado BNM debe basarse
en una variedad de factores que son individuales para cada paciente.
Son importantes las caractersticas del BNM (inicio, duracin, acu-
mulacin, etc.), pero es ms importante an conocer la patologa es-
pecfica de cada paciente, evitar los efectos colaterales (especialmente
hemodinmicos), evitar la interaccin de drogas y conocer el posible
compromiso de rganos que pudieran alterar la metabolizacin/ex-
crecin de estas drogas.
Interacciones
Algunas drogas usadas frecuentemente en pacientes crticos
pueden potenciar en diferentes grados el efecto de los BNM o in-
328 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

terferir en su reversin [76]. Es el caso de ciertos antibiticos Quemados

aminoglucsidos (en orden de potencia: neomicina, estreptomicina,
gentamicina, dihidroestreptomicina, kanamicina), polimixinas y
colistina, lincosaminas (lincomicina y clindamicina) y tetraciclinas;
ansiolticos (benzodiacepinas y clorpromazina); hipnticos (tiopental,
propofol, ketamina, etomidato); analgsicos narcticos (morfina,
fentanil, etc.); antirreumticos (penicilamina, cloroquina);
antiarrtmicos y antihipertensivos (quinidina, procainamida, beta
bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores
ganglionares); drogas vasoactivas (agonistas 2, agonistas 2, ni-
troglicerina), corticoesteroides a altas dosis, as como algunos ele-
mentos como el litio y el magnesio. Otras drogas reducen o antagonizan
en mayor o menor grado el efecto de los BNM. Es el caso de ciertos
anticonvulsivantes (fenitona, carbamacepina, cido valproico),
corticoesteroides a bajas dosis, testosterona, metilxan-tinas
(aminofilina, teofilina, teobromina), as como algunos elementos como
el potasio y el calcio, y obviamente los anticolinestersicos
(neostigmina, edrofonio, piridostigmina). La Tabla N 2 resume las
interacciones entre los BNM y algunas drogas utilizadas en los pa-
cientes crticos.
Los pacientes quemados tienen una respuesta anormal tanto a
los BNMD como a los BNMND. En estos pacientes se ha descrito
un marcado aumento de la densidad de los receptores extrasinpticos,
que resulta en una hipersensibilidad a la succinilcolina y una resis-
tencia a los BNMND.
La succinilcolina ha sido administrada en forma segura hasta las
primeras 24 horas despus de una quemadura grave. Sin embargo, des-
pus de este plazo, se desaconseja su uso, pues se ha reportado
hiperkalemias de hasta 13 mEq/L y varios paros cardacos [77;78]. El
plazo durante el cual puede aparecer esta respuesta no est bien defini-
do; el perodo ms crtico es hasta el dcimo da, pero puede persistir
varias semanas o meses. Las recomendaciones ms conservadoras su-
gieren evitar el uso de succinilcolina en pacientes quemados despus de
las primeras 24 horas y hasta 1 a 2 aos despus que la quemadura ha
cicatrizado. Por otra parte, se necesita una dosis mayor de BNMND
para producir la misma intensidad de bloqueo; esta resistencia es pro-
porcional a la superficie quemada y puede durar hasta 18 meses des-
pus de la quemadura [79]. La nica excepcin parece ser el mivacurio,
que tiene un comportamiento similar al paciente no quemado [80].

Ansiolticos Anticolinestersicos Antiarrtmicos

Benzodiacepinas Neostigmina Quinidina

Clorpromazina Edrofonio Procainamida
Piridostigmina
Antibiticos Beta Bloqueadores
Anticonvulsivantes
Aminoglucsidos Propanolol
Polimixinas Fenitona Ecotiopato
Colistina Carbamacepina
Lincosaminas cido valproico Antagonistas del Ca++
Metronidazol
Tetraciclina Antiemticos Verapamil
Vancomicina Nifedipina
Penicilina = Droperidol
Cefalosporinas = Metroclopramida = Bloq. Ganglionares
Ondasentron =
Antirreumticos Corticoesteroides Trimetarfan
Hexametonio
Peniclilamina Hipnticos Pentolinio
Cloroquina
Tiopental Agonistas Adrenrgicos
Iones Propofol
Ketamina Salbutamol (2)
K+ Etomidato Clonidina (2) =
Ca++ Epinefrina
Mg++ Broncodilatadores Efedrina
Li
Aminofilina Vasodilatadores
Narcticos Teofilina
Nitroglicerina
Diurticos
Inmunosupresores
Fentanilo
Morfina Furosemida Ciclosporina
Manitol = Azatioprina
Ciclofosfamida

Tabla N 2: Resumen de las interacciones de los BNMND [78] ( = potenciacin del bloqueo, = antagonismo del bloqueo, =
resultados contradictorios, (=) = no modificacin del bloqueo) [76]
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos 329

Edema los BNMND. La sola determinacin del pH extracelular es insufi-

Algunas investigaciones han puesto nfasis en los cambios
farmacocinticos de los BNM en el terreno de los pacientes crticos.
El aumento del volumen de distribucin en el edema, hace que exis-
ta un gran reservorio de droga acumulado en el lquido extracelular,
de modo que la recuperacin de la relajacin as como su instala-
cin se hacen ms lentas.
ciente para predecir el efecto de las variaciones cido-bsicas sobre
el antagonismo de los BNMND. Puesto que hay tantos factores
involucrados, lo ms adecuado aunque parezca obvio, es mantener un
estado cido-bsico normal durante la administracin de BNM. La Ta-
bla N 3 resume los efectos de las alteraciones hidroelectrolticas y
cido-bsicas sobre los BNM y su antagonismo.

Alteraciones hidroelectrolticas y desequilibrio Variaciones de temperatura

cido-bsico
No se dispone de muchos datos recientes sobre los efectos de
las alteraciones hidroelectrolticas en el bloqueo neuromuscular y
su antagonismo [81]. Sin embargo, en trminos generales se acepta
que la hipokalemia aumenta el bloqueo neuromuscular producido por
los BNMND y disminuye la capacidad de la neostigmina para
antagonizar el bloqueo, y la hiperkalemia se traduce en una disminu-
cin de la sensibilidad a los BNMND. Este efecto puede estar presente
incluso dentro del rango clnico de variacin del potasio, de modo que
con variaciones de 3.5 mEq/L a 5 mEq/L, pudiera esperarse modifica-
ciones de hasta 1/3 en los requerimientos de relajante.
El desequilibrio cido-bsico interfiere en la relajacin muscu-
lar por varios mecanismos: alteraciones de la unin a protenas
plasmticas, cambios en la distribucin de los electrolitos y libera-
cin de acetilcolina. Los efectos sobre la relajacin muscular no son
tan categricos, y a veces contradictorios, pero los efectos sobre el
antagonismo son ms evidentes.
Tanto la acidosis respiratoria como la acidosis metablica pue-
den aumentar el efecto de un BNMND, pero slo la acidosis respi-
ratoria puede impedir su antagonismo [82]. Es imposible antagonizar
un bloqueo neuromuscular no despolarizante en situaciones en que
existe acidosis respiratoria significativa (PaCO2 > 50 mmHg). Los
opiceos, que deprimen el centro respiratorio, aumentan la probabi-
lidad de esta complicacin. Se produce de este modo un crculo vi-
cioso, en el que la depresin respiratoria produce ms acidosis y
relajacin, y a su vez ms depresin respiratoria. En trminos gene-
rales la acidosis respiratoria o metablica no afecta la potencia de
los BNMND bicuaternarios, pero incrementa la de los BNMND
monocuaternarios [83]. Paradojalmente la alcalosis metablica di-
ficulta el antagonismo con neostigmina de algunos BNMND.
Estos resultados contradictorios sugieren que las modificaciones
del pH extracelular no son tan importantes como las modificaciones
electrolticas y del pH intracelular. En realidad es la disminucin de
los niveles de calcio y potasio extracelular que ocurre en la alcalosis
metablica y no la concentracin de hidrogeniones la responsable
de las alteraciones del bloqueo neuromuscular y del antagonismo de
El efecto de la hipotermia sobre la sensibilidad de la unin
neuromuscular a los BNM vara enormemente en diferentes espe-
cies, diferentes msculos, diferentes BNM y diferentes grados de
temperatura. Adems las variaciones de la temperatura afectan la
interpretacin de la monitorizacin.
La hipotermia puede alterar el metabolismo y la excrecin de
los BNM. El aclaramiento plasmtico puede estar disminuido hasta
en un 60% en hipotermias de 28 a 29 C, y la vida media de elimina-
cin puede estar aumentada en un 60%. Los requerimientos de to-
dos los BNMND estn comprobadamente disminuidos. En algunos
casos la prolongacin se debe a la disminucin de la velocidad de la
excrecin biliar y urinaria, en otros a un descenso del metabolismo,
y especficamente en el caso del atracurio y cisatracurio, a una dis-
minucin de la velocidad en que ocurre la degradacin de Hofmann.
La hipertermia favorece la ms rpida metabolizacin a travs de la
eliminacin de Hofmann en el caso del atracurio y cisatracurio.
Hipertensin intracraneana
En los pacientes neuroquirrgicos y neurovasculares debe evitarse
los BNMND que modifican la presin arterial. En trminos generales
los relajantes ms liberadores de histamina y que producen ms
hipotensin tienen un mayor potencial de elevar la presin intracraneana.
El efecto simpaticomimtico del pancuronio tambin debe ser evitado.
Los BNMND que menos interfieren con la presin intracraneana son el
vecuronio y el cisatracurio entre los de duracin intermedia y el
pipecuronio y el doxacurio entre los de larga duracin.
El control de la presin intracraneana con sedacin y relajacin
muscular es importante en la aspiracin traqueobronqueal de los pa-
cientes neuroquirrgicos en ventilacin mecnica. Aunque los resul-
tados son contradictorios, la succinilcolina puede producir aumento
de la presin intracraneana, por lo que parece prudente no usarla en
pacientes que ya tienen hipertensin intracraneana o en los que dicho
aumento pueda producir algn dao (tumores, edema cerebral, etc).
En estos casos es preferible realizar un bloqueo profundo con un
BNMND. Se ha usado un bolo de vecuronio de 0.12 mg/Kg o atracurio
en dosis de 0.4 mg/Kg, asociado a midazolam y sufentanil, logrndose

Trastorno Succinilcolina BNMND Antagonistas

Hipokalemia - Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo

Hiperkalemia - Antagoniza el bloqueo -

Acidosis metablica - Potencia el bloqueo -

Acidosis respiratoria Antagoniza el bloqueo Potencia el bloqueo Retarda el antagonismo

Alcalosis metablica - - Retarda el antagonismo

Alcalosis respiratoria Potencia el bloqueo - -

Tabla N 3: Efectos de las alteraciones hidroelectrolticas y cido-bsicas sobre el efecto de los BNMND y su antagonismo
330 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
prevenir la hipertensin endocraneana producida con otras tcnicas
en que no se us BNM [84].
Insuficiencia renal
Todos los relajantes musculares son filtrados por el glomrulo y,
por tratarse de compuestos altamente ionizados, pasan a travs de los
tbulos sin sufrir una reabsorcin o secrecin tubular significativa.
En la insuficiencia renal, la disminucin de la filtracin glomerular es
el mecanismo principal por el cual aumenta la vida media de elimina-
cin de los relajantes musculares y, por lo tanto, lo que explica la
prolongacin del bloqueo.
El aumento del lquido extracelular y la disminucin de los nive-
les de albmina, que son comunes en este tipo de enfermos, tambin
podran contribuir en el aumento de la vida media, pues ambos facto-
res producen un aumento del volumen de distribucin. Sin embargo
el aumento del lquido extracelular se controla perfectamente con la
remocin de lquidos que ocurre durante la dilisis, y los BNM tienen
una baja unin a protenas plasmticas, por lo que la disminucin de
la albmina conduce slo a cambios muy pequeos de la fraccin
libre.
En trminos generales, los BNM musculares que dependen me-
nos del rin para su eliminacin, como aquellos hidrolizados por
la pseudocolinesterasa (la succinilcolina y en menor medida el
mivacurio), o por eliminacin de Hofmann (atracurio y cisatracurio)
o por hidrlisis ster (atracurio), tienen mejor indicacin de ser usa-
dos en pacientes con insuficiencia renal que aqullos que dependen
ms de la eliminacin renal como la d-tubocurarina, el pancuronio,
el pipecuronio y el doxacurio. Los BNM que dependen del rin en
forma intermedia (vecuronio y rocuronio), pueden usarse en dosis
nica, pero debe tenerse presente que sufren una pequea acumula-
cin con dosis subsecuentes o al ser usados en infusin. Los BNM
de larga duracin son muy dependientes de la funcin renal
(pancuronio, pipecuronio y doxacurio), por lo que casi duplican su
vida media y en lo posible debe evitarse su uso; si no hay alternati-
vas, deben ser dosificados con precaucin y permanentemente
monitorizados. La Tabla N 4 clasifica a los BNM segn su depen-
dencia de la eliminacin renal, de modo que los que ms dependen
estn menos indicados y viceversa.
60-90% 20-30% Menos de 20%
Pancuronio Succinilcolina
Pipecuronio Vecuronio Mivacurio
Doxacurio Rocuronio Atracurio
d-tubocurarina Cisatracurio
Tabla N 4: Clasificacin de los BNM de acuerdo a su dependen-
cia de eliminacin renal
La succinilcolina es hidrolizada en forma muy eficaz por la pseu-
docolinesterasa. Por causas que se desconocen, en la insuficiencia
renal y especialmente despus de una dilisis, algunos pacientes pre-
sentan una reduccin moderada de la actividad de esta enzima, pero
que no es suficiente para producir un aumento significativo de la
duracin del bloqueo. Sin embargo aunque su eliminacin es inde-
pendiente de la funcin renal, es poco apropiada para utilizacin
prolongada y la hiperkalemia secundaria a su administracin puede
constituir un inconveniente en este grupo de pacientes.
Tras la administracin de succinilcolina, la despolarizacin pro-
duce contraccin muscular y liberacin de potasio. Comnmente
los niveles de potasio aumentan de 0.5 a 1 mEq/L, lo que explica los
casos reportados de arritmias cardacas, incluyendo asistolia, en pa-
cientes con insuficiencia renal e hiperkalemia preexistente [85;86].
El riesgo de hiperkalemia tras la administracin de succinilcolina en
situaciones de hipovolemia y acidosis metablica se ha confirmado
en animales y se ha reportado tambin en seres humanos [87;88]; se
ha recomendado en estos casos la hiperventilacin y la administra-
cin previa de bicarbonato, pero actualmente parece ms racional
reemplazar la succinilcolina por rocuronio [89]. Los pacientes que
tienen aumentado el nmero de receptores de acetilcolina secundaria-
mente a la hipersensibilidad por denervacin que ocurre en las enferme-
dades neuromusculares como la Miastenia Gravis o el sndrome de
Guillain-Barr, tambin son especialmente propensos a este tipo de com-
plicacin y tienen una especial sensibilidad a la succinilcolina.
El mivacurio tambin tiene un alto grado de metabolizacin,
siendo hidrolizado tambin por la pseudocolinesterasa como la
succinilcolina, pero en forma mucho menos eficaz. En este caso, el
grupo de pacientes con disminucin de la actividad enzimtica tiene
un aumento de la vida media de eliminacin que se traduce en un
aumento de la duracin del bloqueo del mivacurio en hasta un 50%.
Es as que aunque la eliminacin del mivacurio tambin es indepen-
diente de la funcin renal, su utilizacin es discutible, pues la activi-
dad de la pseudocolinesterasa puede estar disminuida por muchas
causas. Si se usa, la dosis debe ser conservadora y el efecto cuidado-
samente monitorizado.
El atracurio sufre hidrlisis del enlace ster y degradacin de
Hofmann; el cisatracurio slo degradacin de Hofmann. Aunque el
60% de la eliminacin del atracurio y el 23% de la del cisatracurio es
rgano dependiente, el aclaramiento renal se ha estimado en slo un
10% para el atracurio y un 16.4% para el cisatracurio. Ambos relajantes
tienen un aclaramiento y una vida media de eliminacin semejantes
en pacientes sanos y con insuficiencia renal avanzada y por lo tanto
una idntica duracin del bloqueo, incluso con varias dosis de repeti-
cin, o al ser administrados en infusin. Los metabolitos resultantes
de ambas vas metablicas no tienen efecto relajante muscular.
Los niveles de laudanosino que se alcanzan en insuficientes rena-
les tras la administracin de atracurio son significativamente mayo-
res que en los pacientes sanos, sin embargo no alcanzan los niveles
que han demostrado ser txicos en animales de experimentacin [90].
Los niveles que se alcanzan en insuficientes renales con cisatracurio,
son un tercio o menos de los que se alcanzan con atracurio, lo que le
brinda una seguridad agregada. Estos argumentos hacen del atracurio
y el cisatracurio una excelente eleccin en este grupo de pacientes. El
cisatracurio tiene el valor agregado de que no libera histamina, por lo
que brinda una gran estabilidad hemodinmica, y produce la tercera
parte de laudanosino que el atracurio, un metabolito potencialmente
peligroso.
El vecuronio y el rocuronio tienen un importante grado de elimina-
cin heptica por secrecin biliar y metabolizacin. La eliminacin re-
nal juega un papel secundario de un 20 a 30% para el vecuronio y un
33% para el rocuronio. La administracin de una dosis nica no se tra-
duce clnicamente en un aumento de la duracin de accin, aunque el
aclaramiento puede estar disminuido (3.1 vs. 5.3 ml/Kg/min en pacien-
tes sanos en el caso del vecuronio y 2.5 versus 3.7 ml/Kg/min en el del
rocuronio), y la vida media de eliminacin puede estar aumentada
(83 versus 52 minutos en pacientes sanos en el caso del vecuronio y
sin modificacin significativa en el del rocuronio). Sin embargo, al
usarse dosis repetidas o administrarse en forma de infusin pueden
acumularse y provocar un bloqueo prolongado.
Insuficiencia heptica
Desde el punto de vista terico hay varios mecanismos por lo
cuales la patologa heptica pudiera alterar la eliminacin de los
BNM. El proceso de desacetilacin que sufren los BNMND del grupo
esteroide se presume que ocurre en el hgado porque un porcentaje
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
importante de estas drogas se encuentran en el hgado y en la bilis
ya sea como droga original o su 3-desacetil metabolito. Por otra
parte, el aumento de la concentracin plasmtica de sales biliares
puede reducir la captacin heptica de los BNMND esteroides en
los pacientes con patologa heptica, lo que pudiera explicar la dis-
minucin del aclaramiento reportada en algunas publicaciones. En
los pacientes con patologa heptica severa est disminuida la acti-
vidad de la colinesterasa, probablemente por una disminucin de la
sntesis de la enzima. Finalmente, la insuficiencia heptica crnica,
se acompaa de diversos grados de disfuncin renal, que en su ma-
nifestacin ms extrema constituye el sndrome hepatorrenal.
En trminos generales los BNM que dependen en menor propor-
cin del hgado para su eliminacin (atracurio, cisatracurio), o los que
se metabolizan por colinesterasas plasmticas, en que la funcin hep-
tica puede estar muy empeorada y no hay repercusin farmacodinmica
(succinilcolina, mivacurio), o los que pueden eliminarse satisfactoria-
mente si hay adecuada funcin renal (d-tubocurarina, pancuronio,
pipecuronio, doxacurio), tienen mejor indicacin de ser usados en pa-
cientes con insuficiencia heptica que aquellos que dependen sobre todo
del hgado para su eliminacin (vecuronio, rocuronio).
Los pacientes con insuficiencia heptica tienen una disminucin
de la actividad de la colinesterasa plasmtica. En el caso de la
succinilcolina, slo una falla heptica fulminante puede llevar a ni-
veles suficientemente bajos de pseudocolinesterasa como para que
el efecto se prolongue significativamente. En el caso del mivacurio,
no existen diferencias en el inicio de accin en pacientes cirrticos,
pero la duracin del bloqueo puede hasta triplicarse. Se crea que
esto ocurra debido al dficit de pseudocolinesterasa, pero no se ha
encontrado relacin entre la actividad de la pseudocolinesterasa y la
duracin del bloqueo en este grupo de enfermos.
El vecuronio y el rocuronio se metabolizan esencialmente en el
hgado, sin embargo, la captacin heptica del frmaco es tan veloz,
que las concentraciones plasmticas descienden rpidamente, por
lo que el trmino del bloqueo se produce ms por la redistribucin
del frmaco que por el metabolismo. Ms de un 50% de estos
relajantes son excretados por la bilis en las 6 primeras horas des-
pus de su administracin. As, en los pacientes con cirrosis o
Droga Va de eliminacin principal
Succinilcolina Hidrlisis
Mivacurio Hidrlisis, hgado
Atracurio Eliminacin de Hofmann, hidrlisis
Cisatracurio Eliminacin de Hofmann
Vecuronio Hgado, rin: va alternativa
Rocuronio Hgado, rin: va alternativa
d-tubocurarina Rin, hgado: va alternativa
Pancuronio Rin, hgado: va alternativa
Pipecuronio Rin
Doxacurio Rin
Tabla N 5: Uso de relajantes en insuficiencia heptica y renal
331
colestasis, el vecuronio y el rocuronio tienen una vida media de eli-
minacin aumentada. La respuesta de los pacientes cirrticos al
vecuronio es bastante concordante en las diferentes publicaciones y
depende de la dosis utilizada. Hasta una dosis de 0.1 mg/Kg no pro-
duce un aumento de la duracin de accin. A dosis de 0.2 mg/Kg la
duracin de accin clnica aumenta significativamente de 67 a 95
minutos y el ndice de recuperacin 25-75% se duplica en los
cirrticos. Estos resultados se explican porque con dosis menores,
el principal factor responsable de la duracin de accin es la distri-
bucin, en cambio, con dosis mayores, la eliminacin comienza a
tener proporcional importancia. En el caso del rocuronio los resul-
tados obtenidos en diferentes estudios no son coincidentes en todos
los aspectos. As, se ha demostrado tanto un aumento significativo
del tiempo de inicio de accin como un tiempo de inicio similar. El
aumento del tiempo de inicio de accin en este tipo de pacientes
hara perder al rocuronio una de sus caractersticas ms atrayentes.
La duracin clnica es normal y la duracin total tiende a aumentar.
El ndice de recuperacin 25-75% se duplica, indicando acumu-
lacin, pero la reversin con neostigmina es igualmente efectiva.
Entre los bloqueadores no despolarizantes de duracin intermedia,
lejos el atracurio y el cisatracurio constituyen la mejor eleccin de-
bido a las caractersticas especiales de su metabolismo. Las carac-
tersticas metablicas del atracurio y cisatracurio hacen que sus vidas
medias, y por ende el tiempo de inicio y duracin de accin, no estn
afectados en la insuficiencia heptica severa.
Las concentraciones plasmticas mximas de laudanosino que
se alcanzan en pacientes con insuficiencia heptica tras la adminis-
tracin de cisatracurio son similares a las de los pacientes sanos.
Sin embargo, se ha descrito el aumento de la vida media de elimina-
cin del laudanosino en 2 pacientes con enfermedad heptica termi-
nal de aproximadamente 4 a 8 horas, lo que concuerda con el hecho
de que el laudanosino sufre eliminacin heptica. A pesar de todo,
las concentraciones mximas son mucho menores a las obtenidas
con atracurio, y muy por debajo de los niveles que producen toxici-
dad en animales [91].
La d-tubocurarina, el pancuronio, el pipecuronio y el doxacurio
pueden ser usados en patologa heptica si los riones funcionan,
Uso en hepatopata Uso en nefropata
S: An si es muy severa S
Discutible Discutible
S S
S S
No S: pequea acumulacin
No S: pequea acumulacin
S: Si los riones funcionan S: Pero sufre acumulacin
S: Si los riones funcionan S: Pero sufre acumulacin
S: Si los riones funcionan No
S: Si los riones funcionan No
332 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
porque tienen una va alternativa de eliminacin. La falla heptica
tiene muy poco impacto sobre la farmacocintica del doxacurio. La
insuficiencia heptica no altera la farmacocintica ni la farmacodina-
mia del pipecuronio, aunque la latencia la prolonga. La Tabla N 5
resume los criterios de eleccin de los diferentes BNM en insufi-
ciencia heptica y renal, de acuerdo a sus vas de eliminacin.
Formas de administracin y dosis
Los BNMND pueden ser administrados por perodos prolonga-
dos en bolos repetidos, en infusin continua, o en bolos seguido de
infusin continua. En el trascurso de las dos ltimas dcadas, las
costumbres han ido variando, desde la administracin en bolo ex-
clusiva, esperando la recuperacin del bloqueo, hasta el uso de infu-
sin continua exclusiva. La causa de este cambio es la generalizacin
del uso de BNMND de duracin intermedia, sin embargo, el uso de
BNM es tan errtico, que algunas unidades continan la antigua
prctica de usar bolos repetidos de BNM de larga duracin, en lugar
de infusin de BNM de vidas medias ms cortas y de metabolismo
independiente al de los rganos.
En una encuesta de una proporcin representativa de UCIs en Gran
Bretaa, en la gran mayora de las unidades se usaba infusin continua
en forma primaria. El 60.6% usaba exclusivamente infusin continua y
el 23.9% usaba una dosis en bolo, seguida de infusin continua. Sin
embargo, en el 13.8% continuaba administrndose los BNMND exclu-
sivamente en bolos, y la decisin de la administracin de un bolo era
tomada por una enfermera en el 85% de los casos [9].
Succinilcolina
Es la droga ms utilizada para intubacin endotraqueal por su
rpido inicio de accin y corta duracin. Una dosis de 1 mg/Kg pro-
duce una completa desaparicin de la respuesta al estmulo nico y
excelentes condiciones de intubacin alrededor de los 60 segundos,
que se recupera a un 90% del valor control entre los 6 y 15 minutos.
Sin embargo, la succinilcolina no est exenta de efectos colaterales
y ha tendido a ser reemplazada por el rocuronio en aquellos casos en
que se necesita un tiempo de inicio corto, o por otros BNMND cuando
esta condicin no es indispensable. Es uno de los BNM con mayor
incidencia de reacciones anafilcticas, y tiene el potencial peligro de
desencadenar una crisis de hipertermia maligna, por lo que debe
contarse con dantrolene cerca de las unidades en que sea utilizada.
El efecto de la succinilcolina no debe ser prolongado con dosis de
repeticin ni en infusin, debido a que al ser administrada de esta ma-
nera, causa estimulacin vagal y taquicardia, especialmente en los ni-
os, y prolongacin del bloqueo. Si es necesario administrar una dosis
de repeticin en los nios, debe administrarse previamente atropina.
Como el objetivo del uso de succinilcolina en el contexto del
paciente crtico generalmente es una intubacin endotraqueal, para
proseguir con ventilacin mecnica, la prolongacin del bloqueo en
los casos de pacientes con genotipos heterocigticos u homocigticos
para la metabolizacin del frmaco no tiene consecuencias a menos
que la intubacin no pueda ser realizada.
La succinilcolina sigue siendo la droga de primera eleccin en si-
tuaciones de intubacin difcil, en que se necesita una relajacin pro-
funda y una rpida reversin para facilitar la maniobra o eventualmente
lograr otra forma de aislar la va area si la intubacin es imposible.
Rocuronio
Cuando la succinilcolina est contraindicada (antecedentes per-
sonales o familiares de hipertermia maligna, heridas perforantes ocu-
lares, hiperkalemia, quemadura reciente, seccin medular, etc), la
droga de eleccin para aislar rpidamente la va area es el rocuronio. dad individual hace tambin imprescindible la utilizacin de un
Una sola dosis de intubacin de rocuronio no sufre acumulacin y
produce slo un leve efecto vagoltico.
La dosis de intubacin del rocuronio es de 0.6 mg/Kg, con lo
que se logra un tiempo de inicio de accin de 1.5 minutos, una dura-
cin clnica de 30 a 60 minutos y una duracin total de 160 a 120
minutos. Es el BNMND de tiempo de inicio ms corto de todos los
disponibles en clnica en la actualidad. Con una dosis de manteni-
miento de 0.15 mg/Kg, se ha logrado mantener la relajacin hasta
con 7 dosis de repeticin sin obtener efecto de acumulacin,
logrndose prolongaciones de unos 15 minutos de bloqueo [92].
Por su costo y sus caractersticas farmacocinticas y farmaco-
dinmicas no es un BNM de uso habitual en UCIs, aunque puede
ser usado en infusin para mantener la relajacin por perodos ms
largos para producir una relajacin ms estable. Sin embargo se pro-
ducen significativas alteraciones de los parmetros farmacocinticos
del rocuronio despus de administraciones prolongadas en pacien-
tes crticos, en que la t puede llegar a 337 minutos despus de 39
horas de infusin [93]. La dosis recomendada de infusin flucta
entre 9 a 12 g/Kg/min. Despus de una dosis inicial en bolo, al
comenzar la recuperacin, se instala la infusin, ajustando la dosis
para mantener un bloqueo de 90%.
Vecuronio
El vecuronio ha sido el BNM ms utilizado en las UCIs de los
Estados Unidos, probablemente porque se ha privilegiado su caren-
cia de efectos cardiovasculares hemodinmicos o autonmicos [3].
La dosis de intubacin de vecuronio es 0.1 mg/Kg, con lo que se
obtiene un tiempo de inicio de accin de aproximadamente 2,5 minu-
tos, una duracin clnica de 60 a 75 minutos y una duracin total de 90
a 120 minutos. Con una dosis de mantenimiento de 0.025 mg/Kg, se
puede mantener la relajacin clnica por perodos de 15 a 20 minu-
tos con un mnimo grado de acumulacin [94]. De esta forma, se ha
logrado prolongar la relajacin hasta con 15 dosis de mantenimien-
to en pacientes con funcin heptica y renal normal, obtenindose
cierto grado de acumulacin slo a partir de la novena dosis, en que
recin el tiempo de duracin aumenta en forma significativa.
Dosis de mantenimiento mayores de 0.1 mg/Kg, para lograr ad-
ministraciones ms distantes, tienen una duracin un poco mayor y
se asocian a cierto grado de acumulacin en el paciente con insufi-
ciencia renal: despus de la primera dosis de incremento, la dura-
cin clnica es de 9 minutos en el paciente insuficiente renal y 7.7
en el sano, y despus de la novena dosis de repeticin, de 13.8 y 8.3
minutos respectivamente [95].
Para evitar la desventaja del uso constante de dosis de repeti-
cin de vecuronio durante tiempo prolongado, y la extremadamente
variable duracin de accin y lenta recuperacin de los BNMND de
larga duracin, se ha usado vecuronio en infusin. Pero se ha repor-
tado parlisis prolongada en casi la mitad de los pacientes crticos
que reciben vecuronio por ms de dos das, ya sea por acumulacin
de 3-desacetilvecuronio asociado a insuficiencia renal, o por miopata
(AMICS) o polineuropata (CIPS).
La dosis de infusin de vecuronio vara entre 0.8 y 1.2 g/Kg/min.
Se recomienda una dosis de carga de 0.1 mg/Kg, y cuando aparece
el primer tren de cuatro estmulos, se comienza la infusin a una
dosis 1 g/Kg/min. Luego la velocidad de infusin se ajusta de acuer-
do a la monitorizacin del tren de 4 estmulos; si aparecen 2 o ms
respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamente un 10% y si
aparece 1 o ninguna respuesta se disminuye aproximadamente un
10%. Existe una fuerte correlacin negativa entre el nivel del blo-
queo al final de la infusin y la recuperacin del 25% de la respues-
ta control al estmulo nico. En cambio no hay correlacin entre la
dosis total infundida y el ndice de recuperacin. La gran variabili-
estimulador de nervio perifrico para evitar por un lado una inade-
cuada relajacin clnica, y por el otro una sobredosis.
 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
Por las caractersticas farmacocinticas ms favorables del
atracurio, existe una gran diferencia en los ndices de recuperacin
tras una infusin. Usando dosis equivalentes de 1.5 la DE95 de
atracurio y vecuronio como dosis de carga y por hora de infusin, se
obtienen efectivamente ndices de recuperacin 7 minutos ms cor-
tos con atracurio que con vecuronio. Aparentemente bajo condicio-
nes de infusin continua, la va metablica de eliminacin del de la recuperacin despus de una dosis de intubacin.
atracurio es ms efectiva en restaurar la transmisin neuromuscular
que la simple redistribucin del vecuronio [96].
Por lo tanto, debido a la forma de eliminacin del vecuronio
predominantemente por va heptica, y la acumulacin de sus
metabolitos en los pacientes con insuficiencia renal, el vecuronio no
es el BNMND ms indicado en pacientes con insuficiencia heptica
de cualquier origen, ni por largos perodos en pacientes con insufi-
ciencia renal, sobre todo existiendo BNMND como el atracurio o
cisatracurio, con vas alternativas de metabolismo (hidrlisis ster
y eliminacin de Hofmann).
Atracurio
El atracurio ha sido uno de los BNM ms usado en las UCIs del
Reino Unido, probablemente porque se ha priorizado su forma de
metabolizacin, con varias vas alternativas, por sobre su pequeo
grado de liberacin de histamina. Debido al abundante nmero de
reportes de bloqueo prolongado con pancuronio y vecuronio, su uso
por tiempo prolongado en el paciente crtico se hizo muy popular.
El atracurio tiene un perfil farmacodinmico muy similar al vecuronio,
pero son de grupos qumicos diferentes, su eliminacin es diferente y
el atracurio no produce metabolitos con efecto bloqueador
neuromuscular.
La dosis de intubacin del atracurio es de 0.5 mg/Kg, con lo que
se obtiene un tiempo de inicio de accin de aproximadamente 2.5
minutos, una duracin de de 40 a 50 minutos y una duracin total de
60 a 75 minutos. Este hecho que parece bastante contradictorio, te-
niendo en cuenta que la vida media de eliminacin del atracurio es
casi 3 veces ms corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respec-
tivamente), se explica porque la duracin de accin de una droga no
depende nica y exclusivamente de la vida media; la redistribucin
es un proceso muy importante para la mayora de los agentes usa-
dos por va endovenosa. As, en el caso del atracurio, el trmino de
su accin depende fundamentalmente de la degradacin de su mol-
cula, en tanto que el vecuronio de su redistribucin.
Las dosis suplementarias de 0.1 mg/Kg, tienen una duracin de
accin clnica de 20 a 35 minutos, sin producirse un alargamiento
progresivo de la duracin ni del ndice de recuperacin 25-75%,
como ocurre con el pancuronio y el vecuronio, que producen un sig-
nificativo aumento de duracin despus de la cuarta dosis en rela-
cin a la primera, de un 139 y 39% respectivamente [97].
Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas del
atracurio lo transforma en un agente especialmente atractivo para
ser usado en infusin continua. Sus vas de eliminacin alternativas
al hgado y al rin hacen que esta tcnica sea especficamente til
en pacientes con disfuncin heptica o renal, situacin muy habi-
tual en pacientes en UCIs. Las variaciones del bloqueo son menos
abruptas con infusin continua que con dosis de incremento y se
hacen estables durante los primeros 30 minutos de comenzada la
infusin [96]. Debido a las menores variaciones interindividuales
de la farmacocintica del atracurio, incluso en pacientes con patolo-
ga renal y/o heptica, las infusiones con dosis mayores o menores
que las necesarias pueden ser rpidamente controladas como resul-
tado de su rpida eliminacin.
Las dosis de infusin del atracurio fluctan entre 4 y 12 g/Kg/
min. Se recomienda una dosis de carga de 0.5 mg/Kg en bolo, y
cuando aparece el primer tren de cuatro estmulos, se comienza la
333
infusin a una dosis de 6 g/Kg/min. Luego la velocidad de infusin
se ajusta de acuerdo a la monitorizacin del tren de cuatro estmulos; si
aparecen 2 o ms respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamen-
te un 10% y si aparece 1 o ninguna respuesta se disminuye aproximada-
mente un 10%. Con esta tcnica los ndices de recuperacin 5-95% y
25-75% despus de terminar una infusin no difieren significativamente
El atracurio es un BNMND con un perfil metablico muy atrac-
tivo para ser utilizado en infusin durante perodos largos, en pa-
cientes crticos con diferentes grados de compromiso heptico o renal.
El reporte de bloqueo prolongado en pacientes crticos es mucho
menor que con el vecuronio y el pancuronio. Sus inconvenientes son
una leve liberacin de histamina y la terica toxicidad de uno de sus
metabolitos, el laudanosino, que no ha sido demostrada en seres
humanos. Ambas desventajas fueron abolidas con el desarrollo de
uno de los ismeros pticos que constituye la mezcla racmica del
atracurio: el cisatracurio.
Cisatracurio
Las caractersticas de un BNM ideal para usar en el paciente crtico
por perodos prolongados incluyen: una buena estabilidad cardiovascular
(ausencia de liberacin de histamina y efecto vagoltico), una rpida
recuperacin (no debe acumularse ni el frmaco ni sus metabolitos, que
en lo posible no deben tener efecto bloqueador neuromuscular ni txi-
co), su eliminacin debe ser independiente de la funcin renal y hepti-
ca y debe poder ser administrado en forma de infusin. De los BNMND
disponibles, el cisatracurio es probablemente la droga que ms cumple
con estos requisitos.
El cisatracurio es un BNMND relativamente nuevo que correspon-
de a uno de los ismeros de la mezcla racmica que compone el atracurio.
El cisatracurio aboli o disminuy al mximo las dos desventajas que
tena el atracurio: una real como la liberacin de histamina, que limita-
ba su uso en bolos, y otra ms bien terica, como la produccin de
concentraciones potencialmente peligrosas del metabolito laudanosino,
que limitaba su uso en infusin por largos perodos.
Despus de 38 horas de infusin en pacientes crticos, el perfil
farmacocintica del cisatracurio no es muy distinto que despus de
una administracin en bolo: el CL de 5.5 ml/Kg/min, el VSS de 0.22
L/Kg y la t de 28 minutos [43].
El cisatracurio tiene un perfil farmacodinmico muy similar al
atracurio, pero con un tiempo de inicio de accin significativamente
mayor (Tabla N 6) [98]. La dosis de intubacin es de 0.1 mg/Kg,
con lo que se obtiene un tiempo de inicio de accin de 5 minutos,
ms cercano a la de los BNMND de larga duracin (pancuronio,
pipecuronio y doxacurio), que a los de duracin intermedia (atracurio,
vecuronio y rocuronio). La duracin clnica es de 55 a 75 minutos y
Cisatracurio Atracurio
n 15 15
Tiempo de inicio 5.2 3.2 (p<0.05)
Duracin clnica 45.0 46.4
Duracin total 66.7 63.5
ndice recuperacin 25-75% 12.6 11.8
Tabla N 6: Comparacin de las variables farmacodinmicas del
cisatracurio y atracurio con 2 DE95 y tcnica anestsica compa-
rable [98]
334 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

la duracin total de 75 a 100 minutos. Dosis de mantenimiento de
0.03 mg/Kg producen un bloqueo bastante estable de aproximada-
mente 20 minutos, sin evidencias de acumulacin [99].
Igual que el atracurio, y con la ventaja de no producir liberacin de
histamina y cantidades muy inferiores de laudanosino, el cisatracurio es
especialmente atractivo para ser usado en infusin continua. Despus
del trmino de una infusin de cisatracurio los niveles plasmticos de
laudanosino son 3 a 10 veces ms bajos que al trmino de una infusin
de atracurio, lo que indica una potencial ventaja del cisatracurio para
ser usado en infusiones de larga duracin en pacientes crticos [100]. El
ndice de recuperacin 25-75% vara slo entre 13 a 15 minutos con
dosis de hasta 0.4 mg/Kg (8 DE95), e incluso despus de infusiones de
hasta 4 horas de duracin [101]. Las dosis de infusin del cisatracurio
fluctan entre 1 y 10 g/Kg/min. La dosis de infusin de cisatracurio
determinada en pacientes crticos sometidos a ventilacin mecnica
es de 3.1 g/Kg/min, y la del atracurio en el mismo grupo de pacien-
tes de 10,4 g/Kg/min; la relacin de las velocidades de infusin de
atracurio en relacin a cisatracurio es 3, lo que corresponde con la
relacin de potencia de una dosis en bolo. Al suspender la infusin,
con ambos relajantes se logra una recuperacin de la relacin T4/T1
mayor de 70% en 60 minutos [102]. Las dosis son muy dependien-
tes de la sedacin simultnea.

Droga DE95(mg/Kg) Dosis intubacin (mg/Kg) Dosis repeticin (mg/Kg) Dosis Infusin (g/Kg/min)

Succinilcolina 0.20 1.0-1.5 No usar No usar

Rocuronio 0.30 0.6-1.0 0.15 9-12

Vecuronio 0.05 0.1-0.2 0.025 0.8-1.2

Atracurio 0.23 0.5-0.6 0.1 4-12

Cisatracurio 0.05 0.15-0.2 0.02 3.2

Tabla N 7: Dosis de los BNM ms utilizados en el paciente crtico. La dosis de infusin del cisatracurio es la nica que ha sido
determinada en el paciente crtico; en otras investigaciones se ha obtenido valores entre 1 y 10 g/Kg/min

Se recomienda una dosis de carga de 0.1 mg/Kg en bolo, y cuan-
do aparece el primer tren de cuatro estmulos, se comienza la infu-
sin a una dosis de 2 g/Kg/min. Luego la velocidad de infusin se
ajusta de acuerdo a la monitorizacin del tren de cuatro estmulos.
La relajacin puede ser mantenida con 2 respuestas al tren de cuatro
estmulos, con lo que se logra disminuir la dosis de infusin de 5.2
g/Kg/min a 3.6 g/Kg/min [72].
Un estudio multicntrico en Estados Unidos determin las carac-
tersticas farmacodinmicas del uso de cisatracurio por ms de 24
horas en pacientes crticos. El estudio prospectivo y doble ciego de-
muestra, aunque con una metodologa dudosa, un menor tiempo de
recuperacin despus de la discontinuacin de una infusin de 1 a 5
das con cisatracurio que con vecuronio [103]. Otro estudio
multicntrico en el Reino Unido compar el cisatracurio con el atracurio
en infusin en pacientes crticos para facilitar la ventilacin mecnica,
sin encontrar diferencias significativas en la calidad de la relajacin y
el tiempo de recuperacin de ambas drogas, aunque con una gran va-
riacin interpaciente, pero reporta un evento de broncoespasmo mode-
rado, eventualmente atribuible al cisatracurio [104]. Otras dos publi-
caciones comparan la farmacocintica y farmacodinmica del
cisatracurio y el atracurio en infusin en pacientes crticos, no de-
mostrando diferencias entre ambas drogas y determinndose niveles
plasmticos de laudanosino significativa-mente ms bajos con
cisatracurio (1.3 g/ml) que con atracurio (4.4 g/ml) [43;104].
El cisatracurio es un BNMND con un perfil de recuperacin ms
predecible que el vecuronio en los pacientes crticos, probablemente
por su metabolismo mayoritariamente independiente de los rganos
(hgado y rin) y porque no produce metabolitos farmacolgicamente
activos que pueden prolongar el bloqueo. Su velocidad de recuperacin
es similar al del atracurio, con la ventaja de tener una gran estabilidad
hemodinmica al no liberar histamina y producir la tercera parte de
laudanosino. Es el BNMND ms atractivo de la actualidad para ser
usado por largos perodos en pacientes crticos [105]. La Tabla N 7
resume las dosis de los BNM ms utilizados en el paciente crtico
[19]. La Tabla N 8 resume algunos aspectos farmacodinmicos de
los BNM ms utilizados en el paciente crtico [19].

Droga Inicio (min) Duracin clnica (min) Duracin total (min) Aplicacin en paciente crtico

Succinilcolina 1 5-10 12-15 Intubacin +++

Rocuronio 1.5 30-60 60-120 Intubacin +

Vecuronio 2.5 35-45 60-75 V. mecnica +

Atracurio 2.5 40-50 60-75 V. mecnica ++

Cisatracurio 5 55-75 75-100 V. mecnica +++

Tabla N 8: Algunos aspectos farmacodinmicos de los BNM ms usados en el paciente crtico

 Captulo 27 - Bloqueadores Neuromusculares en cuidados intensivos
Conclusiones
Los BNM pueden usarse en forma segura en el paciente crtico,
sin embargo, para prevenir el desarrollo de debilidad muscular, las
administraciones por perodos prolongados deben hacerse teniendo
en cuenta las siguientes recomendaciones:
Limitar las indicaciones a los casos justificadamente nece-
sarios.
Realizar una sedacin y analgesia adecuada siempre que se
usen BNM.
Disminuir los tiempos de administracin y, en lo posible, no
usar BNM por ms de 48 horas.
Monitorizar el bloqueo con tren de 4 estmulos en el orbicular
de los ojos.
335
Disminuir las dosis manteniendo niveles medianos de rela-
jacin, con 2 de 4 respuestas al tren de cuatro estmulos.
Realizar discontinuaciones peridicas de los BNM, permitien-
do por lo menos una vez al da una recuperacin espontnea.
No administrar concomitantemente corticoesteroides. Si es
imprescindible, se recomienda el monitoreo diario de las con-
centraciones de CPK y si aumenta, debe suspenderse la ad-
ministracin de BNM.
Por su metabolismo independiente de los rganos, ausencia de
efectos hemodinmicos y mnima produccin de laudanosino,
el cisatracurio es el BNMND que se acerca ms al ideal para
ser usado en el paciente crtico por largos perodos.
336 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Bibliografa
1. Bendixen H, Egbert LD, Hedley-Whyte J, Laver MS,
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Criterios para la reversin farmacolgica
Rodolfo Jara (hijo), Adriana Mercuriali
Cada vez que un mdico utiliza una droga inicia un experi-
mento complejo y digno de una rigurosa evaluacin lgica que re-
quiere criterio cientfico para que ella permita lograr el mximo de
eficiencia y seguridad. Cuando el mdico debe utilizar en forma con-
junta varias drogas, tal es el caso de la medicina de urgencia, esta
evaluacin se hace imprescindible y adems, por las caractersticas
de la emergentologia, el intensivismo y la anestesiologa, inmediata,
continua y permanente. Por lo tanto, su uso requiere de un plan bien
concebido, una ejecucin cuidadosa y un enfoque objetivo. El esta-
blecimiento de un conocimiento preciso del paciente es el comienzo
de la tarea del mdico, que se refleja en el resultado correcto del
procedimiento anestsico. El mdico logra la mxima satisfaccin
cuando es posible predecir el xito teraputico. El uso de antagonistas
no escapa esta definicin y es necesario recordar algunas premisas, a
nuestro criterio muy importantes.
Posiblemente nuestro pensamiento pase por suponer que los
frmacos tienen efectos adversos pero estos son muy raros y casi
nunca son importantes. Como los usamos todos los das y casi nun-
ca les vemos suponemos que no existan. Sin embargo este razona-
miento es un arma de doble filo, con las drogas antagonistas. La
mayora de los frmacos modifican procesos biolgicos ya sea
bioqumico o fisiolgico que utilizados en forma adecuada sirven a
nuestros fines como mdicos. El utilizar dos o ms drogas pone en
movimiento el amplio campo de las interacciones y el aumento de
los efectos indeseables [1].
Qu debemos hacer para enfrentar este problema? La educa-
cin para el uso ms racional de las drogas es el camino a seguir. Es
conveniente que nos detengamos un instante a pensar qu sucede en
el paciente con las drogas que estamos administrando. Debemos
conocer un poco ms de farmacologa. Pero no de la farmacologa
molecular sino de la clnica. En ella el principal actor es el pa-
ciente y no la droga.
La cintica de las drogas agonistas y las variaciones en la magnitud
de su efecto son fundamentales en cada enfermo que nos toca tratar.
Estas variaciones son en su mayora previsibles y de conocimiento casi
universal. La primera consigna es no utilizar frmacos innecesarios.
La segunda es saber que una medicacin inapropiada puede de-
morar o aumentar los efectos de otra droga necesaria. Puede produ-
cir inconvenientes como prolongacin del despertar, hipotensin,
arritmias, prolongacin de la relajacin muscular, u otros efectos
independientes de la anestesia o analgesia buscados, etc. Estos
recaudos van desde administrar la droga equivocada o administrar
dosis insuficientes o mayores a las necesarias para ese paciente en
ese momento. Cualquiera de estos errores de apreciacin es suscep-
tible de originar efectos indeseables.
No debemos olvidar que todos los antagonistas en uso actual-
mente son antagonistas por competicin a nivel del receptor y la du-
racin de accin es generalmente ms corta o similar a la del agonista
(naloxona-fentanilo, midazolam-flumazenil). Por lo tanto antes de
utilizarlos debemos evaluar la relacin riesgo beneficio y la posibili-
dad de resedacin, recurarizacin o renarcotizacin.
Captulo 28
Frmacos agonistas y antagonistas
Recordemos algunas definiciones:
Agonistas: Son aquellos frmacos que tienen idntica capacidad
de accin farmacolgica. Todos los analgsicos son agonistas,
los hipnticos tambin, etc.
Antagonistas: Son los que tienen afinidad pero no tienen efica-
cia. Sus objetivos son contrapuestos al efecto del agonista.
Antagonismo farmacolgico: Es cuando dos sustancias qu-
micas compiten por el mismo receptor. Por esto se llama an-
tagonismo competitivo. Una sustancia qumica bloquea a la
otra. La naloxona es un ejemplo.
Antagonismo fisiolgico: es cuando dos sustancias qumi-
cas ocupan distintos receptores, pero sus acciones fisiolgi-
cas o teraputicas son contrapuestas. Adrenalina versus
histamina es el ejemplo ms claro. La sustancia B, por tener
accin contraria a la A, anula la accin teraputica (aunque s
puede haber efectos no deseados).
Antagonismo qumico: Es aquel caso excepcional en que
no hay afinidad ni eficacia. En estos casos el antagonismo
sucede en el torrente circulatorio y es especfico de las
Intoxicaciones. Un ejemplo es la heparina y la protamina y
los antagonistas de los metales pesados.
Reversores de los relajantes musculares
Aunque existen diferencias en el modo preciso de accin de los
frmacos del grupo de la anticolinesterasa, la inhibicin de la
colinesterasa es uno de los principales efectos. Esto no implica nin-
gn desplazamiento del frmaco relajante desde el receptor. Ms
bien, lo que ocurre simplemente es una abundancia de Ach que oculta
la presencia del bloqueo. El propio bloqueo neuromuscular no
despolarizante depende de las interacciones dinmicas entre las mo-
lculas del relajante muscular y el receptor nicotnico, a nivel de la
unin neuromuscular. Si se prolonga la duracin de una molcula de
Ach por inhibicin de la acetilcolinesterasa, aumentar la oportuni-
dad de que esta molcula entre en interaccin con un receptor [2] no
bloqueado. El bloqueo acabar por desaparecer a un ritmo que de-
pender de la farmacocintica del relajante.
Acetilcolina
Constituyente normal en el cuerpo humano. Puede sintetizarse
artificialmente de la colina. Neurotrasmisor en: 1) sinapsis de todos
los ganglios autnomos, tanto simpticos como parasimpticos y las
terminaciones de las fibras simpticas preganglionares de la mdula
adrenal; 2) terminaciones parasimpticas postganglionares; 3) ter-
minaciones nerviosas simpticas postganglionares en el tero y gln-
dulas sudorparas; 4) placas terminales de los nervios motores de los
msculos estriados. El efecto de la acetilcolina puede aumentarse con
anticolinesterasas, como la neostigmina, que inhibe la hidrlisis de la
acetilcolina, lo que le permite persistir y alcanzar mayores concentra-
ciones cuando es liberada. Se pueden reconocer dos tipos principales
de acciones de la acetilcolina, muscarnica y nicotnica, llamadas as
340 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
por reproducir las de la muscarina y de la nicotina. Las acciones
muscarnicas son antagonizadas por los alcaloides de la belladona
(atropina). Las acciones muscarnicas se ejercen en los rganos
efectores autnomos y reproducen el efecto de la estimulacin
parasimptica y de la funcin simptica del sudor. Las acciones
nicotnicas son la estimulacin de los cuerpos celulares de las neuronas
postganglionares autnomas, las clulas de la mdula adrenal y las
placas terminales motoras de los msculos estriados.
Criterios de reversin
Los relajantes musculares deben ser antagonizados teniendo en
cuenta cuatro factores que comandan la velocidad de la reversin:
1. Profundidad del bloqueo
2. Tipo de antagonista administrado
3. Dosis del antagonista
4. Velocidad de recuperacin espontnea intrnseca del relajante
Este ltimo es un concepto relativamente nuevo, que sugiere que
el antagonismo de los bloqueadores no despolarizantes es simple-
mente la aceleracin de un modelo de recuperacin ya establecido
espontneamente (metabolismo-eliminacin). Si el modelo es rpi-
do, la reversin parece ser ms rpida. Esto se hace ms aparente en
el caso del mivacurio, sobre todo si se compara con los agentes de
larga duracin [2;3].
Los criterios de reversin clnica dependen bsicamente del tipo
de relajante muscular utilizado:
En trminos generales, las indicaciones de reversin son:
Casi siempre si no se monitoriza
Siempre si hay una alteracin del DBS, aunque la relacin
T4/T1 sea normal
Siempre que exista alguna duda
Drogas antagonistas
Muchas veces los efectos adversos van a limitar los beneficios
de un frmaco. El conocer de antemano la posibilidad de su apari-
cin permite prever sus consecuencias y evaluar la relacin riesgo-
beneficio antes de indicar su uso. El conocer la posibilidad de un
efecto adverso permite cambiar de droga, disminuir su dosis o dis-
minuir la velocidad de inyeccin o cambiar la va de administracin
o prever su consecuencia antagonizndola o tratndola precozmente.
Pertenecen a este grupo una gran cantidad de drogas naturales y
sintticas, que tienen en comn la capacidad de producir efectos
colinrgicos, idnticos a los que se observan tras la estimulacin del
sistema nervioso autnomo parasimptico. Para una comprensin
acabada del tema es necesario conocer en detalle aspectos anatmi-
cos, fisiolgicos y bioqumicos de ese sistema autnomo, objetivo
que est fuera del alcance de este libro.
Nombre Localizacin
M-1 Neuronas y nervios terminales
Corazn, neuronas, nervios terminales
M2
y msculo liso
M3 Glndulas excrinas, msculo liso,
neuronas y nervios terminales
Tabla N 1: Subtipos del receptor muscarnico
Slo researemos algunos aspectos que nos parecen de
importancia para el desarrollo adecuado del tema.
A nivel postganglionar existe un amplio predominio de receptores
muscarnicos, denominados as por su capacidad de ligar el alcaloide
natural muscarina; en los ltimos aos se han individualizado
diferentes subtipos de receptores muscarnicos; farmacolgicamente
se han identificado tres subtipos: M1, M2 y M3; y por tcnicas de
clonacin molecular: M1, M2, M3, M4 y M5. Las drogas
anticolinrgicas de accin indirecta son las anticolinesterasas que
compiten con la Anticolinesterasa por la enzima acetilcolinesterasa
(AchE), aumentando de esta forma el tiempo que permanece el
neurotransmisor en la sinpsis.
Dependiendo del tiempo que estas drogas estn unidas a la AchE,
se las puede dividir en:
Reversibles: Fisiostigmina, neostigmina, piridostigmina,
edrofonio.
Irreversibles: Compuestos organofosforados.
La finalidad de emplear agentes de reversin consiste en elevar
la concentracin del trasmisor acetilcolina (Anticolinesterasa) a nivel
de la unin neuromuscular, de modo que el balance entre el agente
del bloqueo neuromuscular y el trasmisor favorezca a este ltimo.
Esto se puede hacer mediante la reduccin de la desintegracin de
Anticolinesterasa o facilitacin de la mayor descarga del trasmisor.
La primera medida se efecta mediante anticolinestersicos, en tanto
que la ltima se logra con agentes como las aminopiridinas.
Mecanismo de accin
Aunque existen diferencias en el modo preciso de accin de los
frmacos del grupo de la anticolinesterasa, la inhibicin de la
colinesterasa es uno de los principales efectos. Esto no implica ningn
desplazamiento del frmaco relajante desde el receptor. Ms bien,
lo que ocurre simplemente es una abundancia de Anticolinesterasa
que oculta la presencia del bloqueo. El propio bloqueo neuromuscular
no despolarizante depende de la interaccin dinmica entre las
molculas del relajante muscular y el receptor nicotnico, a nivel de
la unin neuromuscular. Si se prolonga la duracin de una molcula
de Anticolinesterasa por inhibicin de la Acetilcolinesterasa,
aumentar la oportunidad de que esta molcula entre en interaccin
con un receptor no bloqueado.El bloqueo acabar por desaparecer
a un ritmo que depender de la farmacocintica del relajante.
La clsica explicacin de la reversin del bloqueo sobre la base
de una competencia entre la acetilcolina y los relajantes, es sin duda
alguna actualmente considerada una sobre simplificacin. Los
diferentes agentes utilizados no inhiben la colinesterasa por el mismo
mecanismo. Para complicar un poco ms las cosas, otros mecanismos,
adems de la inhibicin de la colinesterasa, estn envueltos en el
antagonismo: el aumento de la acetilcolina, como resultado de la accin
de los anticolinestersicos, puede producir una descarga repetitiva de la
terminacin nerviosa motora; los anticolinestersicos per s, pueden
despolarizar la terminacin nerviosa motora y adems, convertir una
despolarizacin axonal simple, en una respuesta repetitiva. De este
modo, la reversin del bloqueo neuromuscular es el resultado final
de todos estos aspectos [4;5].
El futuro pudiera ser el uso de drogas que no actan por
inhibicin enzimtica, como se ha intentado infructuosamente con
drogas como la 4-aminopiridina, gelantamina y germina, que
evitaran los efectos laterales de la acumulacin de acetilcolina en
lugares diferentes a la placa motora.
Hasta hace poco tiempo, el estudio de estas drogas se centr en
la farmacodinamia, por no existir tcnicas que permitieran una
cuantificacin exacta de estas drogas en los diferentes compartimien-
tos del organismo. Con el desarrollo de tcnicas cromatogrficas, se
 Captulo 28 - Criterios para la reversin farmacolgica
ha podido estudiar la farmacocintica de los anticolinestersicos y
sus metabolitos primarios.
El edrofonio, representante de esta clase de frmacos, tiene una
semidisociacin menor a 30 segundos. A diferencia de la neostigmina,
el edrofonio no se metaboliza durante su enlace con la enzima, y de
este modo queda libre de recombinarse con ella de manera repetitiva.
Neostigmina
Este frmaco es la referencia estndar de antagonistas del curare
o de frmacos bloqueadores no despolarizantes.
La dosis de la neostigmina para reversin de relajantes se ha
establecido en una media de 0.05 mg/Kg con lmites de 0.04 a 0.08
mg/Kg.
Se administra por va intravenosa la dosis inicial que se repite
teniendo en cuenta la farmacocintica de la droga y el estado del
paciente, hasta observar una respuesta clnicamente clara o determinar
la respuesta en el monitor auxiliar de bloqueo; o hasta administrar un
mximo de 5 mg.
El inicio de accin suele observarse alrededor de los 2 minutos y
puede tener una latencia de 7 a 15 minutos en determinadas
circunstancias. Cualquier dosis de neostigmina que se administre ser
eficaz por 30 minutos.
Contrarrestar adecuadamente los efectos de relajantes no
despolarizantes en un adulto promedio de 70 Kg y normalizar la
funcin neuromuscular en el 90% de los pacientes. La neostigmina
inicia su efecto aproximadamente en tres minutos y alcanza su efecto
mximo aproximadamente de los siete a diez minutos, con disminucin
del antagonismo mximo al 50% despus de 57 minutos.
Criterios de reversin
Profundidad del bloqueo
Tipo de antagonista administrado
Dosis del antagonista
Velocidad de recuperacin espontnea intrnseca del relajante
Un principio de la administracin del antagonista es suministrarlo
en el momento en que ser ms eficaz. El antagonismo no debe
iniciarse poco despus de administrar el relajante cuando es probable
que exista an una depresin del 90 a 100%. Debe observarse cierto
retorno espontneo de la funcin de la unin neuromuscular, sea por
observacin clnica, o por pruebas del monitor de bloqueo.
Efectos farmacolgicos
Para el antagonismo de los relajantes musculares no despolarizantes
slo se desean los efectos nicotnicos de la esterasa de acetilcolina. Como
la Anticolinesterasa tambin se acumula en las terminaciones nerviosas
posganglionares-parasimpticos, hay una estimulacin simultanea de
receptores muscarnicos con respuestas vgales durante la reversin por
inhibidores de la esterasa de la acetilcolina.
La neostigmina o sus congneres pueden inducir alteraciones de
la frecuencia cardaca y arritmias, y otros efectos muscarnicos.
Farmacocintica
La fase rpida de la vida media alfa es de 3.5 minutos y la fase
lenta de la vida media beta es de unos 80 minutos.
Casi dos tercios de la cantidad que se elimina por la orina son, de
cuanto menos, un tercio y hasta un 50% de la eliminacin del frma-
co depende de mecanismos no renales. Las pruebas indican que la va
es por metabolismo heptico y excrecin biliar. Puede ocurrir cierta
hidrlisis de la neostigmina en el plasma, pero es un proceso de de-
gradacin lento [1;3].
341
Accin despolarizante de la neostigmina
Aunque la neostigmina y los agentes relacionados con ella re-
vierten el bloqueo no despolarizante, tienen propiedades relajantes
intrnsecas cuando se administran en ausencia de un agente para el
bloqueo neuromuscular.
El mecanismo consiste en descarga incontrolada de anticolines-
terasa, que se preserva en la hendidura. Aunque existe la posibili-
dad terica de que la neostigmina induzca el bloqueo neuromuscular
si se administra despus de haber ocurrido la recuperacin comple-
ta de los efectos del relajante, se demostr que la administracin de
una sola dosis de este frmaco tena poca probabilidad de producir
debilidad muscular importante o prolongada. La causa podra ser la
diferencia importante entre la recuperacin clnica y la eliminacin
o el metabolismo completo del relajante muscular que se producen
mucho despus. La acidosis puede antagonizar la reversin.
En la prctica clnica la capacidad de la neostigmina para
antagonizar el bloqueo neuromuscular depende de la profundidad del
bloqueo que se intenta antagonizar.
Cuando el bloqueo es profundo, esto es en ausencia de cualquier
reaccin perceptible, la administracin de neostigmina carece de efecto
sobre la tasa de recuperacin de la funcin neuromuscular, incluso en el
caso de los relajantes de accin intermedia, atracurio y vecuronio.
Sin embargo el antagonismo del bloqueo neuromuscular en el ejer-
cicio clnico normal es en realidad, un proceso biexponencial que de-
pende primero de la acumulacin de anticolinesterasa durante todo el
tiempo de actividad de la anticolinesterasa y luego de la recuperacin
espontnea del bloqueo neuromuscular, secundaria a la redistribucin
y el metabolismo del relajante muscular. Por tanto, en el caso de los
agentes cuya accin es de duracin intermedia, como el atracurio, la
reversin es ms fcil que en el caso del pancuronio, que se elimina
con mayor lentitud.
Aumento de salivacin
Exceso de secreciones bronquiales
Broncoespasmo
Aumento de la motilidad intestinal, bradicardia, cambio de
marcapaso, posible paro cardaco
Depresin o bloqueo de la conduccin del nodo sinusal,
bloqueo auriculoventricular
No es necesario proporcionar vaglisis antes del
antagonista, ya que la accin anticolinrgica de la Atropina
es anterior al inicio del efecto de la neostigmina [6]
Tabla N 2: Efectos indeseables de la neostigmina. Son extensin
y consecuencia de su accin farmacolgica. A fin de evitar las res-
puestas vagales se administra un anticolinrgico se emplea atropina
simultneamente con el antagonista.
Edrofonio
Este compuesto es un representante til del grupo de frmacos
colinrgicos de la clase del amonio cuaternario.
Aunque se consideraba con anterioridad que el edrofonio no era
adecuado para la reversin del bloqueo no despolarizante (debido a
la dosis usada); se reconsider su valor y se recomienda este frmaco
por sus ventajas importantes. Los valores posolgicos previos no eran
adecuados; se dispone de dosis mayores para proporcionar una ac-
cin ms prolongada, y es muy aconsejable un frmaco con la accin
ms corta que la neostigmina.
342 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Se ha considerado de manera clsica que este agente tiene accin
muy breve para antagonizar el bloqueo neuromuscular, pero se ha de-
mostrado que las dosis de 0.5 mg/Kg o ms dan por resultado antago-
nismo sostenido, y que han sido eficaces si el bloqueo no era demasiado
profundo. Esta accin breve observada a menudo con dosis de 5 a 10
mg se emple tpicamente para el diagnstico de la Miastenia gravis, y
hace menos tiempo se ha sugerido que tiene utilidad para el diagnstico
del envenenamiento por mordedura de cobra.
La dosis que se recomienda para la reversin de relajantes neuro-
musculares es de 0.5 a 0.7 mg/Kg. La dosis masiva inicial adecuada
para la reversin en un varn de 70 Kg es de 35 mg de edrofonio,
que equivalen a 3.5 mg de neostigmina. Quiz se requiera una dosis
complementaria de 15 mg hasta un total de 50 mg (que equivalen a
5 mg de neostigmina). Se ha comprobado que son completamente sa-
tisfactorias sin pruebas de recurarizacin en la reversin del pancuronio.
La administracin de antagonistas ser eficaz sin que se presen-
te recurarizacin. Cabe concluir que el edrofonio es el agente de
reversin ms rpido [7].
Mecanismo de accin
Su mecanismo de accin molecular difiere de los frmacos del
carbamato por la unin reversible simple del nitrgeno cuaternario
en el sitio aninico de la estructura de la enzima. En consecuencia,
es un inhibidor prosttico, no se destruye el edrofonio por el subsitio
estersico, sino que hay una competencia simple con la concentra-
cin creciente de acetilcolina, que desplaza al edrofonio y su efecto
termina por alejamiento por difusin del centro activo de la enzima.
El edrofonio suele administrarse a razn de 0.5 a 1mg/Kg para re-
vertir el bloqueo neuromuscular.
La accin se inicia con rapidez, con un efecto mximo en el
transcurso de 2 minutos.
Esto se compara con la accin mxima de la neostigmina que
ocurre a los 7 minutos y de la piridostigmina que ocurre a los 12
minutos. La duracin de accin de reversin desde el efecto mxi-
mo es en promedio de 66 minutos comparado con 70 minutos para
la neostigmina.
La conducta farmacocintica del edrofonio es similar a la de la
neostigmina. Sin embargo hay una vida media t alfa de distribu-
cin ms prolongada de 7.2 minutos comparada con t alfa de 3.4
minutos para la neostigmina. La vida media de eliminacin t beta
es mucho ms prolongada que la neostigmina, con una vida media
de 110 minutos. El valor de depuracin es prcticamente igual.
Aminopiridinas
Mecanismo de accin
La 4-aminopiridina es el representante identificado de las
aminipiridinas. Su accin consiste en incrementar la descarga de
acetilcolina en las terminales nerviosas al actuar dentro del axoplasma
y bloquear los conductos de potasio.
Aunque se ha sugerido que la 4-aminopiridina es un agente ade-
cuado para revertir el bloqueo neuromuscular, se considera limitada
su capacidad para restablecer la trasmisin neuromuscular comple-
ta en presencia de bloqueo. Sin embargo, es til administrarla junto
con una anticolinesterasa ordinaria, cuando ambas pueden producir
efectos sinrgicos.
Independientemente de sus efectos en la unin neuromuscular ejer-
ce efectos importantes en el sistema nervioso central, mdula espinal
y efectos en el sistema nervioso vegetativo. Estas propiedades han
hecho que algunos investigadores la empleen como analptico y esti-
mulante respiratorio. Sin embargo, sus efectos indeseables a causa de
la estimulacin central y vegetativa son desventajas graves que limi-
tan su utilidad clnica [8].
Recomendaciones clnicas
Existe un consenso general de que la facilidad de reversin es
inversamente proporcional a la intensidad del bloqueo neuromuscular
existente. Esto se hace tambin evidente en el hecho de que la velo-
cidad y magnitud con que los agentes no-despolarizantes pueden
ser antagonizados es tambin funcin del tipo de relajante que ha
sido administrado. La eficacia del intento de antagonismo puede ser
tambin influida por la dosis total de droga bloqueante y el momen-
to en que el anticolinestersico es administrado. Cualquier sugeren-
cia con respecto al antagonismo del bloqueo neuromuscular residual
deber realizarse apreciando los lmites impuestos por las variables
arriba mencionadas. Adicionalmente, cualquier definicin sobre
qu constituye un antagonismo rpido y satisfactorio, es hasta
cierto punto, arbitraria. Muchos autores han coincidido en que un co-
ciente T4/T1 de 0,5 es compatible con una reversin segura del bloqueo
neuromuscular, mientras otros recomiendan que el intento debe ser el
de restaurar el cociente T4/T1 a ms de 0.9 al final de la ciruga. De
cualquier manera, el protocolo sealado en la tabla 1 parece razonable
sobre la base de nuestro estado actual de conocimientos.
A que nivel de bloqueo neuromuscular se hace posible un antago-
nismo satisfactorio? Mientras que este problema ha sido atendido por
diferentes investigadores, aparentemente no hay una respuesta simple
a esta pregunta, porque la manera en como el relajante es administrada
y el momento de reversin puede materialmente afectar el nivel de pa-
rlisis en que ese antagonismo se hace posible por primera vez.
Cul es correcto? Luego de la administracin de un agente
bloqueante tradicional de larga accin, el retorno de la contraccin
simple a un 10% del control es compatible con una fcil reversin o
el antagonismo de ese grado de depresin de la contraccin es fre-
cuentemente dificultoso e incompleto? Debido a que no hay razn
para dudar de la certeza de los datos de todos los estudios citados,
una mejor pregunta puede ser: por qu esos diferentes modelos
experimentales produjeron resultados tan dismiles?
Beemer y col. describieron una relacin biexponencial entre el
tiempo de reversin (tiempo desde la inyeccin del anticolinester-
sico hasta un cociente T4/T1 de 70%) y el grado de bloqueo
neuromuscular al momento de la reversin. Los investigadores de-
dujeron que el tiempo de reversin est determinado por dos proce-
sos: antagonismo directo por la anticolinesterasa y recuperacin
espontnea del bloqueo neuromuscular. Este ltimo se constituye
en el determinante mayor a niveles profundos de bloqueo neuro-
muscular (T1=<10%). Ellos tambin concluyeron que los anticolines-
tersicos tienen un techo para la extensin del bloqueo que puede
antagonizar en forma completa. Cuando se intenta la reversin de
un bloqueo neuromuscular mayor que ese techo (T1>30%), el efec-
to pico del antagonista es seguido de una lenta fase en meseta que
representa el balance entre la actividad anticolinesterasa disminui-
da y la recuperacin espontnea del bloqueo neuromuscular.
Sus resultados representan una slida evidencia de que en ausen-
cia de un gradiente de concentracin entre el plasma y la unin
mioneural, los niveles plasmticos asociados con un 90% de depre-
sin de la contraccin son difciles de antagonizar. Desdichadamen-
te, la relevancia clnica de estos modelos experimentales no es
compatible en la prctica actual, dado que es raro que los antagonis-
tas se administren durante la infusin continua de una droga
bloqueante. Como Fisher seal, esto es porque con dosis pequeas
de pancuronio, la recuperacin ocurre primariamente por
redistribucin a sitios inactivos ms que por eliminacin de la droga
fuera del organismo. Por lo tanto, no sorprende que la neostigmina
sea ms efectiva cuando se administra durante la rpida recuperacin
espontnea de la funcin neuromuscular que durante la infusin con-
tinua. Despus de una simple DE 95 en bolo de pancuronio, si sta es
administrada a un cociente T1/Tc de 0.10, el tiempo de comienzo del
 Captulo 28 - Criterios para la reversin farmacolgica
pico de accin de la neostigmina (7 a 11 min) coincidir con la recupe-
racin espontnea a un cociente T1/Tc de 0,25. Sin embargo la habili-
dad de los anticolinestersicos para revertir un bloqueo neuromuscular
profundo puede ser muy diferente si los agentes bloqueantes
neuromusculares son administrados en dosis altas o durante perodos
prolongados de tiempo. Bajo estas condiciones, los primeros signos de
recuperacin espontnea no ocurrirn hasta bien despus de que la fase
de redistribucin farmacocintica haya finalizado.
Estas diferencias en las tasas de decremento de los niveles
plasmticos de pancuronio con diferentes tipos de administracin
son presumiblemente reproducidas a nivel de la hendidura sinptica
y tienen una profunda implicancia respecto la rapidez del retorno
espontneo de la funcin neuromuscular y por ende, en la facilidad
de reversibilidad. Cuando el cociente T1/Tc esta por debajo del va-
lor de 0.10 luego de una DE95 de pancuronio, el tiempo de retorno
de la altura de la contraccin al 25% del control es menor de 10 min.
Luego de la infusin regular continua a un 90% de depresin de la
contraccin, la tasa de recuperacin es significativamente baja. Con
las drogas bloqueantes neuromusculares de larga duracin tradicio-
nales, cuando la dosis total acumulativa exceda 2 o 3 veces la DE95,
deber esperarse una prolongacin significativa del tiempo de recu-
peracin. Sin embargo la dosificacin total y el mtodo de adminis-
tracin del agente no son los nicos factores que determinan cundo
un nivel dado de depresin de la contraccin es reversible [10].
Factores que modifican la velocidad de reversin
El xito en antagonismo es tambin una funcin del
anticolinestersico seleccionado y el relajante muscular.
Edad
Los nios requieren 1/2 a 1/3 menos de neostigmina que los adul-
tos, e igual dosis de edrofonio. Los pacientes aosos, tienen una cur-
va dosis-respuesta al edrofonio similar a la de los adultos jvenes,
pero el inicio de la recuperacin es ms lento. La respuesta a la
neostigmina aparece inexplicablemente potenciada, como en los ni-
os. La neostigmina antagoniza el bloqueo aumentando la disponibi-
lidad de acetilcolina en la placa neuromuscular y en menor cuanta
aumentando la liberacin de acetilcolina.
Acidosis respiratoria
La misma puede aumentar el efecto del relajante antidespola-
rizante, pero lo ms importante es que limita e impide el antagonis-
mo. En sntesis, es imposible antagononizar un bloqueantes neuro
musculares no despolarizantes con una acidosis respiratoria supe-
rior a 50 mmHg.
Un paciente en acidosis postoperatoria al cual se le administra un
morfnico para aliviar el dolor puede potenciar la depresin respira-
toria al producir ms acidosis respiratoria. La alcalosis metablica
impide tambin el antagonismo del pancuronio. Esto significara que
lo importante seran las modificaciones intracelulares del pH y
electrolitos. La administracin de bicarbonato puede disminuir los
niveles de Ca++ y K+ extracelulares. Si nosotros impedimos esto, la
alcalosis metablica no afecta el bloqueo inducido por pancuronio.
Esto nos lleva a pensar que las variaciones del pH extracelular es
insuficiente para predecir las variaciones cido bsicas sobre el anta-
gonismo por la neostigmina [9].
Electrolitos
Aparentemente, bajas concentraciones de K+ extracelular aumen-
tan el bloqueo producido por los bloqueantes neuro musculares no
despolarizantes y disminuyen la capacidad de la neostigmina para
antagonizar. Se supone que la causa es una hiperpolarizacin de la
membrana, aunque tambin podra pensarse que la hipopotasemia
343
tambin podra incrementar el potencial de transmembrana de la
terminacin nerviosa motora. Aunque el umbral para la despolari-
zacin aumenta una vez que se ha producido sta, el potencial de
accin del nervio sera mayor y esto debera incrementar la libera-
cin de Anticolinesterasa. Es difcil asegurar cual de estas acciones
opuestas es predominante. Los pacientes crnicamente enfermos o aque-
llos que llevan algn tiempo en cama pueden modificar sus potenciales
de transmembranas musculares. La deshidratacin severa concentra al
relajante y por lo tanto aumenta la actividad del relajante.
Intensidad del bloqueo
El grado de bloqueo en el momento de administrar el reversor
determina la velocidad y la extensin de su accin antagonista.
Cuando la respuesta al tren de cuatro es mayor del 20% se recupera
a lo preoperatorio en 3-14 min. Cuando esta respuesta es menor la
recuperacin puede tardar 8-29 minutos.
La dosis de neostigmina mxima es de 0.07 mg/Kg. Dosis mayores
no son efectivas y pueden aumentar el bloqueo. Si estas dosis no son
efectivas, debera buscarse otra causa de apnea o hipoventilacin.
La profundidad del bloqueo altera enormemente la respuesta al
edrofonio, y en menor grado a la neostigmina. A bloqueos profun-
dos, ambas drogas tienen un inicio de accin ms lento, siendo la
magnitud de la disminucin de la velocidad de reversin variable
segn el relajante. Si se descurariza a parir de un nivel profundo de
bloqueo y no hay respuesta despus de un tiempo en que el
anticolinestersico debiera haber actuado, no debe insistirse en au-
mentar la dosis, y debe ventilarse mecnicamente hasta que haya
evidencia de respuesta; slo entonces se repetir la dosis. Un blo-
queo muy profundo no debe ser prolongado en el tiempo a no ser
que el paciente vaya con seguridad a ventilacin mecnica. El blo-
queo profundo se evita monitorizando la relajacin, no administrando
sobredosis y permitiendo una recuperacin espontnea antes de ini-
ciar la reversin farmacolgica: lo recomendable es administrar el
anticolinestersico con 2 a 3 respuestas al TOF [10].
Antagonistas de las benzodiazepinas
La anestesia ambulatoria o de tiempo corto ha incorporado al
midazolam, fundamentalmente por su tiempo de accin breve; pero
ha sido afirmado por el hallazgo de un reversor especfico
benzodiazepnico: el flumazenil. Este frmaco interacta con los
agonistas benzodiazepnicos en el mismo receptor. Agonistas y an-
tagonistas actan dependiendo de la concentracin y la actividad de
las molculas en el receptor (se mide en milisegundos), alternndo-
se unos y otros en ocupar al receptor. Por lo expuesto, no puede
hablarse de un desplazamiento del agonista sino de una ligazn de-
pendiente de la oferta de agonistas o antagonistas. Los receptores
ocupados dependen de las constantes de disociacin y de la concen-
tracin alcanzadas por el agonista o el antagonista. El flumazenil
tiene gran afinidad por el receptor, pero deber alcanzar una alta
concentracin en el sitio de accin y permanecer en l mientras se
depura el agonista. Si el flumazenil enfrenta una dosis moderada de
midazolam, producir una rpida reversin (1 a 3 minutos) de la
hipnosis, la sedacin y la amnesia. Otro aspecto a considerar es la
vida media del flumazenil, que ronda los 60 minutos y est determi-
nada por su metabolismo heptico. La resedacin es una situacin
en que al expirar el tiempo de accin del flumazenil todava hay
concentracin de molculas de agonistas que pueden reinstalar la
depresin. Es decir, si la anestesia con midazolam y su ltima apli-
cacin superan los 60 minutos de accin esperada del antagonista,
el paciente puede presentar resedacin. Por ello, esta situacin debe
preverse con dosis en bolo repetidas o una infusin continua de
flumazenil de 0.5 a 1 g/Kg/minuto. Esta tcnica permite alcanzar
niveles plasmticos de 30 a 60 g/Kg/minuto y dar una buena con-
344 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
centracin antagonista al receptor. Las dosis repetidas de midazolam
prolongan la depuracin de este agonista y mantienen molculas en
oferta al receptor. El flumazenil, por s mismo, tiene efectos despre-
ciables sobre el sistema nervioso central, sin provocar depresin
cardiovascular o respiratoria.
La introduccin de las BDZ en anestesiologa ha sido reforzada
por dos hechos fundamentales:
1. La introduccin del midazolam, droga que se adapta perfecta-
mente a las necesidades de los mdicos por su farmacocintica.
2. Esa introduccin se ha visto afirmado por la comercializacin
del reversor de las BDZ, el flumazenil.
Es el primer antagonista de las BDZ. Esta droga se comporta como
antagonista de todas las BDZ, compitiendo con ellas a nivel del recep-
tor. No altera ni la metabolizacin ni la excrecin de la droga [11].
Qumica
Es un derivado imidazlico de las BZD (1-4 imidobenzo-
diacepina). Sus efectos farmacolgicos se basan en el antagonismo
competitivo dosis dependiente y de alta especificidad de las BZD.
Es de notar que no producen reversin de ningn otro efecto
depresor del SNC que no est mediado especficamente sobre el si-
tio BZD en el receptor GABA.
Presenta una tolerancia aguda y subaguda observable tanto en
animales de experimentacin como en el hombre y una actividad
intrnseca dbil [13;14].
Farmacocintica
Este frmaco interacta con los agonistas benzodiacepnicos en
el mismo receptor.
Agonistas y antagonistas actan dependiendo de la concentra-
cin y la actividad de las molculas en el receptor (se mide en
milisegundos), alternndose unos y otros en ocupar al receptor. Por
lo expuesto, no puede hablarse de un desplazamiento del agonista
sino de una ligadura independiente de la oferta de agonistas o antago-
nistas. Los receptores ocupados dependen de las constantes de diso-
ciacin de la droga y de la concentracin alcanzada en la biofase por
el agonista o el antagonista.
El flumazenil tiene gran afinidad por el receptor, pero deber al-
canzar una alta concentracin en el sitio de accin y permanecer en l
mientras se metaboliza y excreta el agonista. Si el flumazenil enfren-
ta una dosis moderada de midazolam, producir una rpida reversin
(1 a 3 minutos) de la hipnosis, la sedacin y la amnesia. Otro aspecto
a considerar es la vida media de excrecin del flumazenil, que ronda
entre los 20-60 minutos y est determinada por su metabolismo he-
ptico [15;16].
Tras su administracin intravenosa presenta una distribucin gene-
ralizada ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un vo-
lumen de distribucin alto, similar al midazolam y otras BZD. Su
farmacocintica es semejante a la del midazolam. Esto hace til el uso
combinado de ambas drogas. Antagonista sucesivamente, dependiendo
de las dosis, la hipnosis, amnesia, sedacin y ansiolisis [15].
Tiene una accin sobre los receptores inversa a las BDZ.
Este compuesto presenta una fijacin a Albmina del orden del
50%, de esta manera ejerce rpidamente sus acciones.
El flumazenil presenta una vida media corta, asociado ntima-
mente con una tasa de aclaramiento elevada.
El metabolismo es heptico y da origen a metabolitos inactivos:
N-desmetilflumazenilo, cido N-desmetil- flumazenlico y cido
flumazenlico, que son eliminados luego por orina.
Uso clnico en adultos
Se lo utiliza en la emergencia y para despertar a los pacientes en
el momento necesario. Su tiempo medio de accin es de 30 a 60
minutos. Las ampollas de 5 ml tienen 0.1 mg/ml.
La dosificacin usual en adultos es de 2 ml en bolo lento, 20 a
30 segundos; no ms lento pues puede perder eficacia.
Se utiliza en la prctica anestsica para revertir la accin de las
BZD en un retardo del despertar durante una anestesia general o
sedacin (para realizar una evaluacin neurolgica).
Tambin es utilizado en la prctica clnica en los servicios de
emergencia en casos de sobredosis o intoxicacin con BZD, y en el
diagnstico diferencial de coma por sobredosis a sustancias
depresoras del SNC, no conocidas.
Debido a su corta vida media, en general inferior a la de todas
las BZD, puede producirse una resedacin del paciente. Por ello es
necesario vigilar al paciente de acuerdo a la dosis y el tipo de BZD
administrada y el intervalo de tiempo transcurrido antes de la rever-
sin con el antagonista.
Una primer dosis 0.006 mg/Kg. Se
espera 2 minutos y se reinyectan 0.003
Nios
mg/Kg, que reiteramos cada 2 minutos
hasta encontrar el efecto buscado.
La dosificacin usual en adultos es de 2
Adultos ml en bolo lento, 20 a 30 segundos, no
ms lento pues puede perder eficacia.
Tabla N 3: Esquema de dosificacin
La resedacin tiene una incidencia del 15% tras anestesia general a
un 65% en los casos de sobredosis. Es importante tener especial cuida-
do en ciruga ambulatoria, evitando dar altas en forma prematura.
Comparando tcnicas anestsicas y duraciones similares, la re-
cuperacin con flumazenil es aproximadamente un 40% ms rpida
que sin l.
Generalmente se administran con cinco a siete dosis hasta
reconectar al paciente con el medio ambiente.
Su comienzo de accin es rpido. La intensidad y velocidad del
efecto depende de la dosis administrada y la velocidad de inyeccin. La
accin de las BDZ recorre como ya vimos un camino que va de la
ansiolisis a la hipnosis, en el cuadro, podemos ver el porcentaje aproxi-
mado de receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar flumazenil
se van recuperando desde la hipnosis a la ansiolisis. Si se sobre dosifica,
los pacientes pueden desencadenar crisis de ansiedad [16].
% de receptores Dosis necesarias
Efecto
BZD ocupados de flumazenil
Ansiolisis 20-30 Bajas
Anticonvulsivante 20-40
Sedacin ligera 20-50 Moderadas
Amnesia 40-50
Sedacin profunda 50-70
Hipnosis 70-90 Altas
Tabla N 4: Flumazenil: Receptores y efectos
 Captulo 28 - Criterios para la reversin farmacolgica
Uso clnico en nios
Utilizamos el esquema de la Tabla N 3 siguiendo debido a que
utilizando el clsico esquema de los adultos, se ha visto crisis de
ansiedad en los pacientes.
Posiblemente eso sea debido a sobredosificacin, por ello se au-
menta el tiempo interdosis.
El tiempo de las respuestas es variable dependiendo de diversos
factores. Normalmente se utilizan entre tres a cinco dosis espacia-
das dos minutos cada una. No hay datos concretos sobre la amnesia
y tests psicomimticos por la edad de los pacientes.
El midazolam es la BDZ que mejor puede ser revertida por el
flumazenil por su perfil farmacocintico. Si su excrecin est pro-
longada, se deber ser cauto en el uso del antagonista, que si bien
sigue vas de eliminacin similares, otros parmetros como la unin
a protenas no son semejantes [17].
Resedacin
Entre los inconvenientes de flumazenil se encuentra la resedacin
del paciente por su corta vida media de accin. El flumazenil
antagoniza todos los efectos conocidos de las BZD sobre el SNC
dosis dependiente.
La resedacin es una situacin en que al expirar el tiempo de
accin del flumazenil todava hay concentracin de molculas de
agonistas que pueden reinstalar la depresin. Es decir, si la aneste-
sia con midazolam y su ltima aplicacin superan los 60 minutos de
accin esperada del antagonista, el paciente puede presentar
resedacin. Por ello, esta situacin debe preverse con dosis en bolo
repetidas o una infusin continua de flumazenil de 0.5 a 1 g/Kg/min.
Esta tcnica permite alcanzar niveles plasmticos de 30 a 60
g/Kg/min y dar una buena concentracin antagonista al receptor.
Las dosis repetidas de midazolam prolongan la depuracin de este
agonista y mantienen molculas en oferta al receptor. El flumazenil,
por s mismo, tiene efectos despreciables sobre el sistema nervioso
central, sin provocar depresin cardiovascular o respiratoria. A do-
sis bajas puede presentar efectos estimulantes y a dosis altas, un
efecto depresor, siendo reversor del efecto anticonvulsivante. Ante
la accin de las benzodiacepinas agonistas producen una rpida anula-
cin de la hipnosis, la depresin respiratoria, la sedacin y la amnesia.
Se describe que la reversin de la amnesia es posterior a la disi-
pacin de la hipnosis.
Los pacientes que entran en resedacin pueden recibir nuevas
dosis de flumazenil siguiendo el esquema anterior.
Si el efecto del midazolam no revierte luego de inyectar
flumazenil se deber descartar:
1. Edema cerebral por cualquier causa.
2. Disfuncin cerebral por hipoxia.
3. Causas previas ajenas a la droga.
La resedacin puede aparecer en las siguientes circunstancias:
Cuando se usan BDZ de vida media de accin prolongada
de la BDZ.
Cuando se usan dosis mayores a las usuales.
Cuando el paciente tiene variaciones individuales como edad,
sexo, estado fsico, hipotermia.
Variaciones fisio-patolgicas que alteran la farmacocintica
normal de las drogas.
Interacciones medicamentosas (error diagnstico).
Podemos confiar en que no reaparecer la sedacin en las si-
guientes circunstancias:
Cuando se utiliz midazolam y la dosis no supera los 0.07
mg/Kg.
En jvenes y 0.02 mg/Kg. En ancianos o en pacientes ASA
III, IV y V.
345
Cuando han transcurrido 30 minutos de inyectada la droga.
Cuando no hay cada de saturacin de oxgeno en 30 minutos.
El contar con un agente reversor de las BDZ, no nos autoriza al
uso indiscriminado de estas drogas, se deben respetar las dosis y
testear los efectos adversos precozmente.
En anestesias balanceadas es aconsejable revertir primero los
relajantes musculares, luego los morfinosmiles y por ltimo el
midazolam [17].
Efectos adversos
Debido a que presenta una actividad intrnseca dbil, no presen-
ta a dosis clnicas habituales importantes efectos sobre el SNC, sin
embargo desciende a un nivel basal el incremento del flujo sangu-
neo cerebral inducido por midazolam en pacientes con ventilacin
mecnica y PIC inestable, produciendo un incremento importante
de la PIC y un descenso de la presin de perfusin cerebral. Este
incremento de la PIC, no se presenta en sujetos sanos.
La incidencia de nuseas, vmitos, rubor, taquicardia, ansiedad,
sudacin, agitacin, llanto y temblor, especialmente en pacientes
epilpticos sometidos a tratamientos crnicos con BZD, suele estar
relacionada con una inyeccin intravenosa rpida.
Cabe destacar no obstante que la reversin con FLUMAZENIL
en sujetos epilpticos tratados crnicamente con BZD, puede des-
encadenar crisis convulsivas [18].
Antagonista de los opioides
La analgesia producida por los opioides tiene como precio que en
concentraciones clnicamente tiles pueden producir una gran cantidad
de efectos asociados, como por ejemplo la depresin respiratoria.
Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la ventila-
cin espontnea en aquellos pacientes que respiran en forma inade-
cuada luego de una sobredosis de opioides o despus de una anestesia
con ellos. Siendo tambin tiles para antagonizar otros efectos ad-
versos de los opioides como nauseas, vmitos, prurito, retencin
urinaria, espasmo biliar, etc.
La reversin de los opioides puede producir importantes conse-
cuencias hemodinmicas, tales como aumento de la presin arterial,
frecuencia cardaca, liberacin de adrenalina y noradrenalina. Exis-
ten numerosos reportes de efectos adversos producidos luego de la
utilizacin de naloxona como los antes mencionados y complicacio-
nes ms graves como arritmias y edema agudo de pulmn.
Los mecanismos productores de estos cambios hemodinmicos
posteriores a la reversin con naloxona no estn bien definidos. Entre
las posibilidades figuran el dolor, el despertar rpido y la activacin
simptica no relacionada con el dolor.
Para entender y poder razonar adecuadamente el uso de los an-
tagonistas de los opioides consideramos importante el recordar al-
gunos conceptos de receptores de los opioides.
Los analgsicos opioides son frmacos cuya propiedad fundamen-
tal es la de actuar sobre receptores especficos, los receptores opioides,
que se encuentran ampliamente distribuidos por el sistema nervioso
central (SNC) y perifrico (SNP), as como en determinadas clulas
presentes en las reacciones inflamatorias e inmunitarias.
Como consecuencia de su interaccin con los receptores induce
analgesia, generalmente de gran intensidad, y depresin respirato-
ria, tolerancia, dependencia fsica y otros sntomas subjetivos que
pueden favorecer el inicio de una conducta auto administradora, es
decir, frmaco-dependencia.
Naloxona
La naloxona fue introducida en la prctica clnica a fines de los
aos setenta, y es el frmaco prototipo y el antagonista de eleccin en
la actualidad. Antagoniza la euforia, la analgesia, la somnolencia, ade-
346 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
ms reduce o revierte las nauseas y vmitos, prurito, retencin urina-
ria rigidez y espasmo biliar; y lo ms importante la depresin respira-
toria inducidas por los opioides.
Antes de la introduccin de la naloxona, se dispona de nalorfina
y levalorfn, a principios de los aos cincuenta como antagonistas;
siendo posteriormente considerados inaceptables debido a una alta
incidencia de efectos adversos como reversin incompleta, por ser
ambos son agonistas/antagonistas.
Algunos investigadores han sealado que algunos antagonistas
puros del receptor de los opiceos, como la naloxona, pueden ser
tambin valiosos para el tratamiento del shock sptico, hemorrgicos
y otros cuadros. Este concepto no ha podido ser reafirmado con es-
tudios ms recientes [19;20].
Qumica
Los cambios relativamente menores en la estructura de un opioide
pueden convertir al frmaco, que era primordialmente un agonista, en
otro con acciones antagonistas sobre uno o ms de los receptores.
La sustitucin ms frecuente es la porcin de mayor tamao (p. ej.,
un grupo alilo o un grupo metilciclopropilo) por el grupo N-metilo
que es tpico de los agonistas mu.
Estas sustituciones convierten a la morfina en nalorfina y a la
oximorfona en naloxona o naltrexona.
La naloxona se absorbe con rapidez desde sitios de administra-
cin parenteral y se metaboliza en hgado por conjugacin con ci-
do glucurnido a naloxona-3-Glucurnido. El tiempo medio de
eliminacin es de 60 a 90 minutos.
Usos clnicos
La analgesia producida por los opioides tiene como precio que en
concentraciones clnicamente tiles pueden producir una gran cantidad
de efectos asociados como por ejemplo la depresin respiratoria.
Se utilizan los antagonistas opioides para restaurar la ventila-
cin espontnea en aquellos pacientes que respiran en forma inade-
cuada luego de una sobredosis de opioides o despus de una anestesia
con ellos. Siendo tambin tiles para antagonizar otros efectos ad-
versos de los opioides como nauseas, vmitos, prurito, retencin
urinaria, espasmo biliar, etc.
El comienzo de accin de la naloxona, luego de la administracin
por va intravenosa es rpido (1-2 minutos) y la duracin de su efecto es
breve, aproximadamente, 30 a 60 minutos casi similar al flumazenil.
Por lo tanto es necesario repetir la dosis, preferentemente por va sub-
cutnea o intramuscular, segn la vida media del agonista.
No todos los efectos se revierten al mismo tiempo, el ajuste cui-
dadoso de la naloxona generalmente puede restablecer una ventila-
cin espontnea adecuada sin reversin de la analgesia.
En dosis superiores a 0.3 g/Kg, la naloxona puede producir au-
mento de la presin sistlica y menor rendimiento en las pruebas de
memoria. Tambin produce aumento del consumo metablico de ox-
geno cerebral y aumento del flujo sanguneo cerebral y su uso debe
ser adecuadamente titulado.
En dosis cnicas la naloxona revierte los efectos mu rpidamente.
Dosis de 1 a 2 g/Kg titulados en bolos de 0.5-1 g/Kg cada 2-3 min,
restauran la ventilacin espontnea en 1 a 2 minutos.
La duracin de los efectos de naloxona administrada por va IV
son muy cortos, 30 minutos por la rpida redistribucin desde el ce-
rebro, con lo que es posible la reaparicin de los efectos opiideos,
por lo que la vigilancia continua con monitoreo de la saturacin de
oxgeno es importante, ms all de la posibilidad de utilizar dosis
repetitivas del reversor [22;23].
Esquema teraputico
Las ampollas de naloxona contienen 0.4 mg en un ml de solvente.
Existen otras ampollas de 2 ml, pero su contenido es 10 veces
menor y se utilizan slo en neonatos y lactantes.
El total de la dosis administrada que permiti revertir la depre-
sin respiratoria debe ser inyectada para prolongar su efecto, se debe
administrar la misma dosis utilizada por va intravenosa por perfu-
sin continua, por va subcutnea o intramuscular.
La recurrencia de la depresin ventilatoria posterior a la admi-
nistracin de naloxona se debe a su corta vida media de accin y
excrecin, as como tambin a la recaptacin de los opioides de los
compartimientos perifricos por ejemplo del msculo, cuando el pa-
ciente comienza a moverse o sale de la hipotermia o cualquier esta-
do de hipoperfusin perifrica.
Un esquema posible de utilizar sera:
1. 0.002 mg/Kg endovenosos y esperar 2 minutos
2. Si la respuesta ventilatoria no es la adecuada para la edad del
paciente, repetir la misma dosis y esperar otros 2 minutos
3. Evaluar nuevamente la frecuencia respiratoria
4. Y as sucesivamente, hasta la reversin de la depresin
ventilatoria o completar la dosis de 0.010 mg/Kg
5. Superando esta dosis pueden aparecer efectos indeseables:
nuseas, vmitos, taquicardia, hipertensin, ansiedad, y en
ocasiones, edema pulmonar, arritmias cardacas y hasta
muerte sbita
Para evitar la renarcotizacin se deber evaluar o tener en cuenta:
Dosis total del opioide administrada
Vida media de eliminacin del frmaco
Tiempo y magnitud de la ltima dosis
Interacciones farmacolgicas
A pesar de ello, en el perodo posoperatorio inmediato ningn m-
todo de aplicacin de reversores puede suplantar los cuidados diligen-
tes de la enfermera o la valoracin peridica de la funcin ventilatoria.
Efectos adversos y recomendaciones
La reversin de los opioides puede producir importantes conse-
cuencias hemodinmicas, tales como aumentos en presin arterial,
frecuencia cardaca, liberacin de adrenalina y noradrenalina.
Existen numerosos reportes de efectos adversos producidos luego
de la utilizacin de naloxona como los antes mencionados y compli-
caciones ms graves como arritmias y edema agudo de pulmn.
Los mecanismos productores de estos cambios hemodinmicos
posteriores a la reversin con naloxona no estn bien definidos, pero
se cree que tienen relacin con el aumento de AMPc. Entre otras po-
sibilidades figuran el dolor, el despertar rpido y la activacin simp-
tica no relacionada con el dolor. La reversin de los opioides debera
evitarse en aquellos pacientes en los que el aumento de la presin
arterial o la frecuencia cardaca puedan ser perjudiciales (p. ej., pa-
cientes con arteriopatas coronarias, feocromocitoma o tumores
cromafines). Por lo tanto es importante, antes de utilizar tanto naloxona
como cualquier otro antagonista farmacodinmico, valorar la rela-
cin riesgo-beneficio.
Con excepcin de la analgesia, el resto de las acciones de los
opioides puede, desde el punto de vista clnico, ser valorados como
efectos adversos, siempre y cuando no sean buscados o deseados y
cuando no sean previstos o controlados.
 Captulo 28 - Criterios para la reversin farmacolgica
Nalmefene
Es un opioide antagonista puro de tipo sinttico. Posee muy
buena biodisponibilidad por va oral. Se metaboliza a nivel hepti-
co por glucuronidacin, 60 al 90% de la dosis. Su eliminacin es
renal y su vida media beta es de 8 a 9 horas.
Su dosis habitual es de 25-50 mg/da. Est indicada en el trata-
miento de la adiccin a los opioides y en el tratamiento coadyuvante
del alcoholismo.
Los efectos adversos ms frecuentes por va oral son sntomas
gastrointestinales, como nauseas, vmitos, ansiedad, insomnio, depre-
sin, etc. Raramente produce efectos cardiovasculares, como la naloxona.
Se comercializa en comprimidos de 50 mg.
Naltrexona
Es un opioide antagonista puro de tipo sinttico. Con muy bue-
na biodisponibilidad oral, este opioide tambin sufre un metabolis-
mo heptico por glucuronidacin (80% de la dosis). Su eliminacin
es renal y su vida media beta es de 4 a 10 horas.
Su dosis es de 25-50 mg/da; a veces, se establece un plan de
administracin alternativa de 100 mg durante el fin de semana, o
100 mg da por medio y 150 mg el fin de semana. Est indicada en
el tratamiento de la adiccin a los opioides y en el coadyuvante del
alcoholismo, igual que el nalmefene. La naltrexona tiene mucho ms
eficacia por va oral, y una duracin aproximada de 24 horas des-
pus de administrada [24;25].
Sus efectos colaterales ms frecuentes por va oral son simila-
res al nalmefene, gastrointestinales, nuseas, vmitos, ansiedad, in-
somnio y depresin.
Los efectos adversos de los opioides deben anticiparse, evitan-
do y controlando su aparicin, evitando la interrupcin del plan anal-
gsico. Las dosis mencionadas slo son recomendaciones iniciales,
con las que se puede comenzar a planificar, pero hay que ajustar la
medicacin en cada paciente en particular.
Cuando el paciente se encuentre bajo los efectos de otra medicacin
depresora de SNC, o que produzca bloqueo de la aferencia dolorosa
(DAINES, bloqueos regionales, etc.), la titulacin de la dosis debe ex-
tremarse aun ms, al igual que los controles durante el tratamiento.
Xantinas
La utilizacin de estimulantes del SNC, las xantinas en particu-
lar, para acelerar el despertar de los pacientes dormidos por los
anestsicos es una tcnica utilizada desde hace muchos aos.
La misma ha pasado por perodos de apogeo y de rechazo total.
Para los autores este es el concepto real [26].
Lamentablemente se nota una tendencia en nuestro pas a vol-
ver sobre el uso de las xantinas, en el post operatorio inmediato
para acelerar la recuperacin de la conciencia. Queremos recordar
un concepto del Dr. Gregorio Aranes. l deca que usar xantinas es
como pegarle a un caballo cansado, posiblemente ante el castigo,
mejore su rendimiento, pero tambin es posible que su organismo
no responda y se muera. La clula nerviosa es como el caballo, est
deprimida por las drogas anestsicas, si la estimulo, puede ser que
aumente su trabajo, pero como el efecto del estimulante es pasajero,
el cansancio se le sumara a la depresin de las drogas que segura-
mente seguirn actuando hasta que se eliminen. Todos los antagonis-
tas con los que contamos, actan por antagonismo de efectos, ninguno
aumenta la excrecin. Adems la duracin de accin es ms corta que el res altos de este nucletido cclico, el aumento del AMP cclico podra
agonista, por lo tanto el uso de los antagonistas no es seguro.
Cuando el antagonista no tiene un efecto colateral importante, su
uso se podra justificar en ese concepto. Es as como es factible escu-
char que la naloxona es inocua, hasta que vean el primer edema agudo
de pulmn o arritmia importante. Este concepto es una falacia resguar-
dada por el desconocimiento de la farmacologa bsica de las drogas.
347
Las xantinas que se utilizan para revertir los anestsicos son la
cafena y la aminofilina. Estas drogas tienen acciones farmacolgicas
ms all del SNC, por ejemplo a nivel cardaco. Estos pueden ser peli-
grosos. Es por ello que incluimos algunos conceptos sobre esas drogas,
dejando en claro que en nuestro concepto son farmacolgicamente in-
tiles y peligrosas en pacientes con patologa agregada o en gerontes y
que la relacin riesgo beneficio es muy pobre.
Hay tres xantinas activas farmacolgicamente en la naturaleza
que son teofilina y cafena que son componentes del t y caf res-
pectivamente y teobromina lo es del cacao, otras xantinas son
proxifilina y diprofilina y se dispone en la actualidad de un com-
puesto nuevo que es emrofilina, que es una propil xantina.
La xantina ms empleada en la medicina clnica es la teofilina.
Las xantinas son bsicamente estimulantes del sistema nervio-
so central, aunque poseen otras propiedades farmacolgicas, algu-
nas de ellas importantes en clnica.
El principal efecto de las xantinas es producir estado de alerta,
superando la somnolencia, y est comprobado que la capacidad in-
telectual puede aumentar algo luego de la ingesta de cafena, pero
en algunas personas sensibles, pequeas dosis pueden producir agi-
tacin, insomnio y signos de estimulacin miocrdica manifestn-
dose con extrasstoles [1;26].
La teofilina y la cafena son potentes estimulantes del SNC, se
considera que la cafena es la ms potente de las metilxantinas, pero
la teofilina ocasiona estimulacin del SNC ms profunda y ms peli-
grosa que la cafena, conforme aumentan las dosis de la cafena
teofilina surgen signos de estimulacin del sistema nervioso central
que incluyen nerviosismo, angustia, insomnio, temblores, hiperestesia
y si las dosis son ms altas pueden aparecer convulsiones focales y
generalizadas, estas convulsiones a veces no desaparecen con los
anticonvulsivantes comunes. Las xantinas estimulan directamente el
corazn, tienen efectos cronotrpicos e inotrpicos positivos, A nivel
de los vasos cerebrales provocan vasoconstriccin disminuyendo la
irrigacin cerebral. Las xantinas aumentan el riego sanguneo
coronario, pero como al mismo tiempo tienen accin directa sobre el
msculo cardaco aumentan la demanda de oxgeno.
Debemos recordar que las xantinas en especial la teofilina tie-
nen la capacidad de relajar el msculo liso bronquial, y que estimu-
lan los centros respiratorios bulbares, dicha accin es notable en
estados fisiopatolgicos como la respiracin de Cheyne-Stokes, la
apnea de los neonatos prematuros y cuando hay depresin respira-
toria ocasionadas por opioides, las metilxantinas incrementan la sen-
sibilidad de los centros bulbares a las acciones estimulantes de CO2
y aumentan el volumen respiratorio por minuto, con cualquier cifra
particular de PCO2 alveolar.
Las metilxantinas, en especial la teofilina, aumentan la diuresis
debido al aumento del riego sanguneo renal al incluir la dilatacin
de la arteriola eferente, seguida de aumento de la presin de la fil-
tracin glomerular por lo que se incrementa la produccin de orina
y los patrones de mayor excrecin de agua y de electrlitos son muy
similares a los producidos por las tiazidas.
Mecanismo de accin
Tanto la teofilina como la cafena antagonizan la desintegracin
de AMPcclico, inhibiendo la enzima fosfodiesterasa, lo cual aumen-
ta la liplisis, la glucogenlisis y otros cambios asociados con valo-
inhibir la activacin de las clulas inflamatorias, esto esta an en
discusin, se ha publicado que las xantinas provocan liberacin de
catecolaminas.
Entre los mecanismos sugeridos de los efectos fisiolgicos y
farmacolgicos estn: 1- inhibicin de la fosfodiesterasa y con ello el
incremento del AMP cclico intracelular, 2- efectos directos en la con-
348 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

centracin de calcio intracelular, 3- acciones indirectas en las cifras
de Ca+ intracelular por hiperpolarizacin de membrana celular, 4- des-
acoplamiento del calcio aumenta con los elementos contrctiles del
msculo, 5- antagonismo de los receptores de adenosina.
Conclusiones
De los maravillosos fenmenos que observamos a diario es la
reversin de la profunda parlisis de los msculos estriados que pro-
ducimos al final en la mayora de los pacientes anestesiados lo que
ms impresiona. Este fenmeno farmacolgico es el ejemplo tpico
de la funcin que realizamos en la mayora de los pacientes quirrgi-
cos, ofreciendo al cirujano un campo quirrgico casi ideal, pero al
concluir la intervencin el antagonismo de esa relajacin requiere que
se determine el estado actual y el grado de parlisis muscular (me-
diante mtodos objetivos como monitorizacin con estimuladores de
nervio perifrico) antes de proceder a iniciar la reversin del bloqueo.
En este captulo se describen el mecanismo de accin, efecto y dura-
cin de las drogas usadas para antagonizar el bloqueo de la placa
neuromotriz, as como las medidas necesarias para prevenir los efec-
tos secundarios indeseables.
 Captulo 28 - Criterios para la reversin farmacolgica
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Postoperative patient controlled.

Nocicepcin, dolor y analgesia
Claudio O. Cervino
Desde un principio, la humanidad a relacionado dolor y su-
frimiento con enfermedad y muerte. Frente a este comportamiento
instintivo, surgi primero la hechicera y luego la clnica con la in-
tencin del alivio al dolor. A medida que avanz la Medicina y fue
incorporando al Mtodo Cientfico a su quehacer, se pas de la su-
gestin, la hipnosis y la serandipia para calmar los dolores, a la
investigacin de qu es el dolor, cules son sus causas y cmo ac-
tan eventualmente los frmacos suministrados para aliviarlo.
A partir del siglo XIX, con las investigaciones primarias de
Dejerine, se comenz a estudiar la morfologa y la funcin nerviosa
del dolor, incluyendo sus vas y centros. As, se desprende que cuan-
do se estudiaba el dolor, se lo clasificaba como una sensacin junto
a la visin, tacto u olfacin, con receptores, vas nerviosas, centros
de relevo y reas corticales propias del dolor.
En la actualidad el panorama a cambiado. Se distingue
nocicepcin, la sensacin fisiolgica, de dolor. Se debe entender al
dolor como algo netamente patolgico, fuera del mbito fisiolgico
natural, con un fuerte componente afectivo, fruto de experiencias
dolorosas previas. Con el descubrimiento de sustancias endgenas
que permanentemente filtran, impiden o atenan las sensaciones do-
lorosas, se llega a la concepcin de que la analgesia es lo normal,
fisiolgico, frente al dolor [1].
El principal desafo de hoy con respecto a las investigaciones
sobre el dolor es descubrir cmo ste funciona, y adems, descubrir
las molculas que el organismo utiliza para comunicar el dolor, de
tal forma que nuevos frmacos debern estar disponibles para blo-
quear dichas seales.
En este captulo, se revisar la fisiologa de la nocicepcin y del
dolor, con nfasis sobre los puntos donde la experiencia normal al
dolor pueden ser alterados para producir analgesia o dolor
neuroptico. Tambin se revisarn los principales mecanismos
moleculares involucrados en la mediacin de la sensibilizacin
perifrica y central frente al dolor. Finalmente, se repasarn los me-
canismos que convergen en la analgesia fisiolgica, como as tam-
bin en donde la farmacologa puede actuar disminuyendo el dolor,
en cualquiera de sus componentes.
Definiciones
De modo clsico, el dolor se ha definido como: una sensacin
localizada y una experiencia emocional displacentera en respuesta
a un estmulo nocivo, asociadas a un dao tisular real o poten-
cial, o descripta en trminos referidos a ese dao. Pero el fen-
meno del dolor puede ser caracterizado y explicado considerando
tres procesos fisiolgicos por separado, pero interdependientes en-
tre s: nocicepcin, dolor propiamente dicho y analgesia endgena.
Se entiende por nocicepcin al producto de la transduccin y la
transmisin de los estmulos perifricos nocivos hacia el sistema
nervioso central (SNC), frente a una alteracin tisular. Puede ser
considerada como una modalidad sensorial similar a la olfacin o la
visin. La nocicepcin frente a la presencia de estmulos intensos
potencialmente capaces de lesionar al organismo, es una sensacin de
Captulo 29
gran importancia para la supervivencia de los animales y del hombre,
que genera reacciones reflejas que tienen por finalidad protegerlo.
El dolor es la percepcin subjetiva de un estmulo nociceptivo,
en el momento en que este es procesado en el SNC. As, el estmulo
nocivo, actuando sobre receptores especficos, opera como un dis-
parador de una serie de procesos neurofisiolgicos y psicolgicos
que son interpretados y percibidos como dolor. Pero vale aclarar,
que no siempre el dolor est asociado con la nocicepcin.
En el dolor se pueden reconocer bsicamente dos componentes
fundamentales, uno discriminativo y otro afectivo [2], al que se le
puede sumar un tercer componente, el homeosttico [3] y an, uno
aprendido [4]:
El componente discriminativo incluye la habilidad de iden-
tificar el origen del estmulo, desde tejidos somticos o
viscerales; determinar algunas de sus propiedades fsicas, y
su localizacin en el espacio, tiempo y a lo largo de un ran-
go de intensidades. Involucra directamente a la nocicepcin.
En el componente afectivo se pueden considerar un
subcomponente emocional y otro motivacional, ya que el dolor
siempre conlleva una sensacin displacentera y un deseo de
evitar y escapar de la fuente del dolor, junto con un comporta-
miento protectivo. Este componente puede ser de intensidad
variable y est relacionado con el sufrimiento del dolor.
El hecho que los seres humanos perciben al dolor como una
emocin especfica y como desencadenante de respuestas
motivacionales, refleja un componente homeosttico, simi-
lar a la termorregulacin, sed o hambre.
En el dolor crnico, especialmente, sobresale un componente
aprendido o conductual. Las conductas de dolor estn
ntimamente ligadas a la respuesta afectiva negativa que
genera al fenmeno del sufrimiento. Estas conductas son
reales y estn encadenadas al entorno en el cual se desarro-
llan. Esto significa que el paciente aprende a exhibir con-
ductas de dolor mediante las cuales, muchas veces, puede
manejar a su entorno familiar y/o laboral.
La analgesia es la condicin por la cual el organismo disminu-
ye o no sufre el displacer o dolor alguno en su relacin con los est-
mulos negativos del ambiente, externo e interno, captados por
receptores sensoriales y conducidos al SNC por las vas sensoriales.
A medida que la informacin aferente viaja por el sistema nervioso
y va transcurriendo por diversas estaciones de relevo, las seales
van siendo moduladas. Esta modulacin implica la existencia de un
sistema de filtros, con regulaciones de retrocontrol adicionales, que
alcanza los centros subcorticales, se pone en contacto con la expe-
riencia acumulada en el sistema lmbico, y se hace consciente en la
corteza cerebral. Se concluye que, toda agresin es dolorosa si ven-
ce las barreras o filtros que le opone el organismo.
La percepcin del dolor produce un abanico de respuestas
afectivas, al mismo tiempo individuales, que depende de los siguien-
tes factores: fisiolgicos, psicolgicos, culturales y socioeconmicos.
352 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Entre los efectos psicolgicos y fisiolgicos adversos del dolor, se
pueden considerar una temprana alteracin de la respuesta a un tra-
tamiento o terapia de rehabilitacin, como as tambin puede difi-
cultar o impedir la recuperacin del paciente. As, el control del dolor
es una de las indicaciones ms importantes de los tratamientos
farmacolgicos.
Tipos de dolor
El dolor agudo es el que se siente ante un estmulo excesivo
que da lugar a una sensacin intensa y desagradable; puede ser ex-
plicado en trminos de nocicepcin, por ello a veces es denominado
dolor nociceptivo. El dolor agudo es patognico, es decir, siempre
reconoce una causa, y puede considerarse dolor agudo no traumtico
y traumtico. Son ejemplos del primero, la odontalgia, el clico re-
nal, etc.; entre los ejemplos del segundo se encuentran el dolor por
lastimaduras o fracturas y el dolor posoperatorio. A este ltimo se
lo toma como el dolor agudo traumtico por excelencia pues rene
todas las caractersticas del dolor agudo [4].
En cambio, el dolor crnico es la sensacin displacentera que
dura ms all que la lesin hstica; est presente en diversos estados
clnicos patolgicos. Este tipo de dolor no puede ser explicado sim-
plemente en trminos de nocicepcin, y debe pensarse en alteracio-
nes de la va fisiolgica normal, dando lugar a hiperalgesia y alodinia
(ver luego), como as tambin espasmos espontneos de dolor sin
estmulos desencadenantes. Dentro del dolor crnico pueden consi-
derarse el dolor no ligado a cncer y el ligado a cncer. Ejemplo del
primero es el dolor neuroptico.
Se entiende por dolor neuroptico al dolor crnico intenso no
relacionado con ninguna lesin hstica perifrica. El dolor
neuroptico es, al parecer, un componente de muchos tipos de dolor
clnico y su fisiopatologa recin comienza a conocerse, aunque se
cree que un mecanismo es la actividad espontnea de las neuronas
sensitivas alteradas [5]. Puede ser generado por:
Lesin mecnica, neuropata diabtica o infeccin por her-
pes zoster, a escala perifrica
Problemas reumticos
La inflamacin, como en la neuritis
Una enfermedad o trastorno neurolgico que afecte a la va
sensitiva o porciones del SNC, como en la esclerosis mlti-
ple y el accidente cerebro vascular
La lesin de terminaciones nerviosas y la formacin de ci-
catrices, como en el dolor que puede seguir a una amputa-
cin quirrgica
Lesiones de las estructuras del SNC que procesan la infor-
macin nociceptiva
Los caminos que transmiten informacin acerca de los estmu-
los nocivos hasta el encfalo y los circuitos nerviosos de procesa-
miento del dolor, como podra esperarse para un sistema tan
importante y multifactico, son complejos y an no se conocen del
todo bien. Por ello, a menudo se hace difcil evaluar el origen de un
dolor, y por lo tanto, es muy difcil tratar el dolor crnico neuroptico.
Por otro lado, en ciertos casos el dolor agudo puede hacerse cr-
nico si es tratado inadecuadamente, as como tambin el dolor crni-
co puede tener episodios de agudizacin transitorios, crendose as
una zona de transicin entre un tipo de dolor y otro. Como todo dolor
siempre tiene en su comienzo una fase aguda, de duracin muy varia-
ble, se toma a los efectos de la valoracin y clasificacin, un cierto
lapso transcurrido desde la aparicin del primer sntoma. As se con-
sidera como crnico todo dolor que dura ms de 30 das [4].
Se puede considerar que hay importantes diferencias en la ana-
toma, fisiologa y neuroqumica de los sistemas de procesamiento
perifrico entre el dolor somtico (cutneo) y el dolor visceral [6].
Tanto el dolor visceral como el dolor profundo -que proviene de las
articulaciones, del periostio de los huesos, del crneo y de los ms-
culos- se caracterizan por ser difusos (mal localizados), sordos,
agotadores, y por estar acompaados de respuestas autonmicas,
como salivacin, cada de la presin arterial, nuseas, vmitos, etc.
Generalmente estos tipos de dolor dan lugar al llamado dolor refe-
rido, que puede ser definido como el que se percibe en una zona del
cuerpo diferente del lugar de origen. Esto es, el trastorno de un r-
gano interno a veces es percibido como dolor en un campo perceptivo
cutneo. Frecuentemente la irradiacin del dolor no se hace al azar.
As, el dolor de la angina de pecho, causado por la isquemia del
miocardio, se irradia al borde cubital del brazo y mano del lado iz-
quierdo; el clico renal, a la zona testicular; el dolor por reflujo
esofgico, a la zona retroesternal; el de la apendicitis, a las zonas
umbilicales, y el de los procesos de la vescula biliar, al hombro dere-
cho. Estas zonas cutneas a las que se refiere el dolor muchas veces
presentan hiperalgesia.
El dolor simptico es aquel producido por estmulos corrientes
dentro de rangos fisiolgicos que normalmente provocan respues-
tas simpticas. Este dolor est relacionado con el dolor neuroptico,
en el sentido que las neuronas sensitivas lesionadas pueden expre-
sar receptores -adrenrgicos, desarrollando una sensibilidad a la
noradrenalina o actividad simptica que no poseen en condiciones
normales [7].
Los frmacos que actan sobre la nocicepcin y los distintos
componentes del dolor pertenecen a cuatro categoras principales:
Analgsicos Narcticos. Frmacos similares a la morfina
(opioides). Actan principalmente sobre el SNC.
Analgsicos No-Narcticos. Principalmente frmacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por ejemplo, ci-
do acetilsaliclico y sustancias relacionadas. Los AINES
producen analgesia mediante efectos centrales como
perifricos.
Anestsicos Locales. Actan en la periferia, bloqueando la
transmisin nerviosa.
Drogas Coadyudantes. No son analgsicos de por s, pero
potencian la accin de los analgsicos verdaderos. Estos
frmacos no opioides de accin central, en general, son uti-
lizados en cuadros dolorosos especficos. Por ejemplo:
a) Agentes 2-adrenrgicos: Se utilizan como premedicacin
antes de la anestesia general, reduciendo la necesidad de
analgsicos en las primeras horas del posoperatorio, as como
de requerimientos de anestsicos generales. Por ejemplo,
clonidina, dexmedetomidina y metildopa.
b) Antidepresivos: Como la amitriptilina que, al parecer, tie-
nen efecto analgsico en pacientes que no padecen ninguna
depresin.
c) Anticonvulsionantes: Carbamazepina utilizada en la neural-
gia del trigmino.
d) Esteroides: Dexametasona, especficamente utilizada en la
reduccin del dolor en metstasis en hueso.
A pesar que desde hace aos se vienen investigando los mecanis-
mos por los cuales una gran variedad de estmulos diferentes pueden
provocar actividad en las terminaciones nerviosas nociceptivas y ser
procesada a distintos niveles del SNC [2;8;9;10;11;12;13;14;15;16],
an hoy no se conocen del todo bien. Se pueden considerar 4 etapas en
el proceso de la nocicepcin y el dolor: transduccin, transmisin, mo-
dulacin y percepcin.
Entre los factores que influencian la sensacin nociceptiva, la
percepcin del dolor y la analgesia, deben considerarse factores
perifricos-locales y centrales:
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
Factores perifricos
1. Estmulos directos a nociceptores perifricos debidos al dao
tisular.
2. Seales bioelctricas viajando hacia el asta dorsal (poste-
rior) de la mdula espinal, a partir de: a) fibras A (peque-
as fibras mielinizadas) y b) fibras C (amielnicas).
3. Liberacin de sustancias las cuales adicionalmente estimu-
lan y sensibilizan a los nociceptores. Tambin intervienen
en la reaccin inflamatoria. Entre ellas: bradicinina (BK),
potasio, prostaglandinas (PG), protones, serotonina (5-HT)
y sustancia P (SP).
Factores centrales
1. Impulsos nerviosos nociceptivos viajando por haces nervio-
sos medulares hacia el tronco cerebral y el tlamo.
2. Modulacin de la transmisin del dolor en el asta dorsal de
la mdula espinal constituyendo un mecanismo de control
de entrada.
3. Activacin de un sistema de control descendente del dolor,
ejerciendo un intenso efecto inhibidor (analgesia) sobre la
transmisin del asta dorsal.
4. Contribucin cortical, especialmente desde las cortezas
somatosensorial y prefrontal.
5. Respuestas emocionales, p. ej. ansiedad, y motivacionales,
involucrando al sistema lmbico.
En stos ltimos aos, tres direcciones importantes han tomado
los estudios sobre la nocicepcin y el dolor [17;18;19]:
a) Estudios moleculares que han identificado un importante
cocktail de molculas implicadas en la nocicepcin y en
la inflamacin, como as tambin los mecanismos de
transduccin molecular/celular.
b) Mecanismos de neuroplasticidad a escala perifrica
(nociceptores) y central (asta dorsal).
c) Estudios de neuroimgenes corticales los cuales revelan cmo
el dolor es percibido y vivido como experiencia afectiva y a
nivel cognitivo.
El proceso de transduccin consiste en la transformacin de un
estmulo nocivo en una diferencia de potencial (actividad bioelctrica
pasiva primero, activa posteriormente) en las terminaciones nervio-
sas. As, los nociceptores son terminaciones perifricas libres de
neuronas aferentes primarias que selectivamente responden a est-
mulos nocivos: qumicos, trmicos y/o mecnicos. Estos receptores
son extremadamente heterogneos, difiriendo en los neurotrans-
misores que contienen, los receptores y canales inicos que expre-
san, su velocidad de conduccin, sus propiedades de respuesta ante
estmulos nocivos, y su capacidad para sensibilizarse durante la re-
accin de inflamacin, lesin o enfermedad [18].
Clasificacin segn
Tipo Mielinizacin
Gasser-Erlanger
Mecanonociceptores
A s
de umbral alto
Mecanotermoceptores A s
Nociceptores polimodales C no
Tabla N 1: Categorizacin de los nociceptores cutneos. An cuando la conduccin de toda la informacin nociceptiva es relativa-
mente lenta, existen vas rpidas y lentas para el dolor
353
Estos receptores para el dolor responden con potenciales gene-
radores ante estmulos que por su intensidad son capaces de lesio-
nar los tejidos, mientas que, en cambio, no responden a estmulos
de mediana o baja intensidad. Si bien en la mayora de los casos, los
estmulos mecnicos o trmicos excesivos generan el inicio de la
seal nociceptiva, especialmente en lo referente al dolor agudo, la
persistencia de este dolor en ausencia del estmulo, o el dolor que
resulta de cambios inflamatorios o isqumicos en los tejidos, en ge-
neral reflejan una alteracin del ambiente qumico en las vas
aferentes del dolor.
Tipos de receptores
Los nociceptores, al igual que otros receptores somatosensitivos,
nacen de los cuerpos celulares en los ganglios de las races dorsales
(o en el ganglio trigeminal) que envan una prolongacin axnica a
la periferia y la otra a la mdula espinal o el tronco cerebral. Dado
que los axones nociceptivos perifricos tienen terminaciones libres
no especializadas, por convencin se categoriza a los nociceptores
segn las propiedades de los axones asociados con ellos.
La mayora de las terminaciones libres de la piel corresponden a
las fibras A (mielinizadas) y fibras C (amielnicas) [20]. Cada tipo
de fibra de conduccin se relaciona con tres grandes clases de
nociceptores cutneos, respondiendo preferentemente a distintos ti-
pos de estmulo: mecanonociceptores, mecanotermoceptores y
nociceptores polimodales (Tabla N 1).
Mecanonociceptores. La gran mayora de estas terminaciones
libres, fibras mielnicas A, responden a estmulos mecnicos
peligrosamente intensos como presiones, pinchazos, golpes, etc. Se
caracterizan por:
Incrementar su tasa de disparo a medida que la intensidad del
estmulo aumenta.
Poseer un umbral ms alto a la estimulacin que las aferentes
mecanorreceptoras no nociceptivas, y por ello son denomi-
nadas mecanorreceptores de umbral alto (MUA).
En general, los MUA no disparan en respuesta a la
estimulacin trmica a menos que el estmulo sea aplicado
repetidamente. Pueden sufrir sensibilizacin a estmulos
termales.
Mecanotermoceptores o nociceptores mecanotermales. Cerca
de un 20% de los nociceptores A responden a estmulos mecnicos
y calor. Normalmente responden a temperaturas por debajo de 10 C
y superiores a 45 C, adems de estmulos mecnicos, o cuando se
sensibilizan tambin responden a estmulos qumicos.
Nociceptores polimodales. Las fibras C forman la gran mayora
de las fibras de los nervios perifricos, siendo en su mayor parte
nociceptoras. Corresponden al 70% de todas las neuronas nociceptoras
y son denominadas nociceptores polimodales porque responden a
estmulos nocivos mecnicos, termales y qumicos. Poseen campos
Amplitud
Dimetro Velocidad de Umbral de del campo
Sensibilizacin
de la fibra conduccin estimulacin receptor
6 m 20 a 30 m/s muy alto s pequeo
2 a 5 m 12 a 20 m/s alto s pequeo
0.4 a 1.2 m 0.5 a 2 m/s alto s grande
354 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

receptores amplios (hasta 17 mm2). Se sensibilizan ante la presencia
de estmulos dolorosos repetidos, pudiendo desarrollar patrones de
descarga continuos. Al ser sensitivos a una variedad de mediadores
qumicos, estn asociados con la respuesta inflamatoria.
En los rganos viscerales, msculos y articulaciones tambin se
encuentran nociceptores tipos Ad y C (Tabla N 2).
Estudios microfisiolgicos en sujetos normales mostraron que
las fibras A son un grupo heterogneo y responden exclusivamente
a un solo tipo de estmulo: algunas responden al tacto leve, mientras
que otras poseen propiedades mecanonociceptivas; algunas fibras A
responden al calor radiante o a la estimulacin qumica. Debido a que
las fibras A son relativamente selectivas al tipo de ingreso sensorial,
en humanos dichas fibras pueden conducir informacin precisa con-
cerniente a la localizacin, naturaleza e intensidad del estmulo noci-
vo. En contraste, la mayora de las fibras individuales C registradas
en humanos son del tipo nociceptoras polimodales, respondiendo in-
distintamente a estmulos mecnicos de umbral alto, calor radiante y
estmulos qumicos. Las amplias propiedades de respuesta de los
nociceptores polimodales C hacen de ellos buenos candidatos para
sealar la presencia de estmulos potencialmente dainos al tejido.
En la actualidad se ha desarrollado un modelo interesante para
el estudio de la funcin de las fibras aferentes C. En animales de
laboratorio recin nacidos, la aplicacin de capsaicina (una sustancia
irritante, ver luego) destruye selectivamente las neuronas de las fibras
amielnicas C en la periferia, y los animales crecen con una respuesta
muy reducida a los estmulos dolorosos y trmicos.
produciendo un potencial generador, pasivo y graduado, que luego
dara lugar a un tren de potenciales de accin, cuya frecuencia y
duracin estara de acuerdo a la intensidad del estmulo y al tipo de
adaptacin del receptor. Tambin se supone que la activacin de los
nociceptores polimodales se realizara, en algunos casos, a travs de
segundos mensajeros.
La sensibilizacin perifrica puede ser definida como el proceso
por el cual la fibra aferente aumenta la intensidad de la respuesta,
disminuye el umbral de activacin y, algunas veces, comienza a
descargar espontneamente. Este proceso est acompaado por la
liberacin de mediadores qumicos, los cuales pueden liberarse desde
las clulas daadas (K+, histamina, 5-HT y ATP) o enzimticamente
sintetizadas (BK, PGs y leucotrienos); la liberacin de ciertas
sustancias pueden reforzar la transduccin (p. ej., SP, CGPR y factor
de crecimiento nervioso, NGF). A continuacin se mencionan los
pasos involucrados en la sensibilizacin perifrica.
Considere un objeto punzante que produce una lesin en un
tejido, generando la ruptura de clulas cercanas a las terminaciones
libres de un nociceptor.

Eventos nociceptivos que siguen a la injuria

El estmulo nocivo desencadena la respuesta sensorial debido a:
1. Activacin directa de los nociceptores (mecanismo de
transduccin).
2. Sensibilizacin perifrica de los nociceptores (actividad
nociceptora incrementada).
Con respecto a los mecanismos de transduccin en los
nociceptores, stos no se conocen con profundidad, pero se considera
que pueden ser similares a lo de los mecanorreceptores [21]. La Fig. N 1: Mecanismos perifricos de la nocicepcin. En el esquema
presencia del estmulo alterara la actividad de canales inicos, se muestra como interactan los diferentes mediadores involucrados en la

Msculo esqueltico
Tejido Articulaciones Hueso Tejidos viscerales
y cardaco

Fibras A y C, formando
Fibras A y C. Se ubican
Inervacin en la cpsula articular y en
Fibras A (III) y C (IV).
los tendones, ligamentos y
fascias.
Fibras A y C (no
pertenecientes al SNA).
Se distribuyen
un plexo alrededor del principalmente
periostio. La corteza/ terminaciones libres de
mdula sea no posee fibras A en las paredes,
fibras nociceptivas. fascias, alrededor de los
vasos sanguneos y en la
duramadre.

Difuso, pobremente
localizado; ms intenso
Caractersticas del dolor
durante la contraccin y la
isquemia.
Algunos
mecanonociceptores se Insensible a cortes,
Posee el umbral ms bajo
activan durante la calentamiento y
entre las estructuras
hiperextensin o pinchazos, sensitivo a la
somticas profundas.
hiperflexin de la distensin y vibraciones.
articulacin.

En respuesta a la Con la inflamacin, Con la inflamacin

Sensibilizacin de los
presencia de agentes conduciendo a la activacin comienzan a responder
nociceptores
alognicos. con movimientos normales. receptores silentes.

Tabla N 2: Transduccin nociceptiva en tejidos somticos profundos

 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
activacin y sensibilizacin de las neuronas nociceptivas aferentes y en el
proceso inflamatorio. 5-HT, serotonina; BK, bradicinina; CGPR, pptido
relacionado con el gen de la calcitonina; HA, histamina; IL, interleuquinas;
NGF, factor de crecimiento neuronal; NO, xido ntrico; PGE 2 ,
prostaglandina E2; SP, sustancia P.
1. Las clulas lesionadas liberan K+, que despolarizan al
nociceptor y lo activan; tambin hay liberacin de enzimas
proteolticas que actan sobre globulinas circulantes y dan
lugar a la formacin de BK.
2. Esta ltima sustancia se une a receptores de membrana de
nociceptores y activa un sistema de segundos mensajeros,
que intervienen en el proceso de sensibilizacin del receptor.
3. En el lugar de la lesin hay liberacin de serotonina
(plaquetas), histamina (mastocitos) y leucotrienos, que junto
a sustancias formadas localmente (PG E) contribuyen a
travs de segundos mensajeros o abriendo canales inicos
(serotonina) a la sensibilizacin del receptor para el dolor.
4. Euchas de estas sustancias producen cambios a nivel tisular,
siendo conocidos como la triple respuesta de Lewis [22]: a)
enrojecimiento de la regin debido a vasodilatacin intensa;
b) incremento de la permeabilidad capilar con edema local y
c) vasodilatacin secundaria.
5. La activacin del terminal nociceptor puede, asimismo,
liberar SP desde otros terminales nociceptivos a travs de
un reflejo axo-axnico. Este reflejo se produce cuando el
nociceptor es activado y genera potenciales de accin que
viajan hacia el SNC (transmisin de la sensacin dolorosa)
y hacia otras terminales aferentes nociceptivas.
6. El sealamiento qumico complejo que surge del dao local
no es slo proteger el rea lesionada desde otros estmulos
dolorosos, sino tambin promover la cicatrizacin y proteger
contra la infeccin por medio de los efectos locales como el
aumento del flujo sanguneo. As, por medio del reflejo axo-
axnico se provoca la liberacin de ms SP, la cual, junto
con el resto de las otras sustancias presentes en el tejido,
contribuye al desarrollo del proceso inflamatorio local,
debido a sus efectos sobre los vasos sanguneos y las clulas
del sistema inmune.
Muchos nociceptores de las articulaciones y de los msculos,
poseen la particularidad de activarse slo cuando son sensibilizados
en el tejido inflamado. Estos nociceptores silenciosos (latentes)
constituiran un tipo especial de quimiorreceptores que desarrollan
sensibilidad mecnica a raz de su sensibilizacin, y se estima que
corresponden al 40% de las fibras C y al 30% de las fibras A. Esto
explica por qu una articulacin duele con el movimiento slo cuando
se inflama o lesiona [23]. Algunos nociceptores viscerales son
silenciosos en la vscera normal, pero se vuelven activos siguiendo
a una lesin o inflamacin del rgano interno que ellos inervan [24];
el peritoneo puede ser estirado mucho y no duele, pero basta que
est inflamado para que una pequea deformacin genere la
sensacin de dolor. En el mismo sentido, el corazn duele nicamente
cuando hay isquemia, y algo semejante ocurre en los msculos
esquelticos.
Primer y segundo dolor. Cuando parte de una mano o pie sufre
un estmulo intenso, se puede percibir claramente dos tipos de dolores
[25]:
Hay un tipo de dolor agudo y punzante, bien localizado y
que generalmente comienza y termina bruscamente al aplicar
y retirar el estmulo nocivo. Se lo conoce como dolor rpido
o primer dolor, y sus receptores son terminaciones A.
A continuacin se percibe un dolor de tipo quemante,
difusamente localizado, de larga duracin ms all del
355
estmulo que lo origin y que no se inicia inmediatamente al
aplicar el estmulo nocivo; se lo denomina dolor lento o
segundo dolor, y es transmitido por fibras amielnicas C.
Es posible anestesiar de manera selectiva las fibras A y las fibras
C; en general, estos experimentos de bloqueo selectivo confirmaron
que las fibras A son responsables del primer dolor y que las fibras C
son responsables de un dolor ms sordo y ms duradero.
Mediadores qumicos en el proceso de transduccin
nociceptiva y sensibilizacin perifrica
Como se mencion, al enumerar los eventos implicados en la
nocicepcin hay un grupo de sustancias que estimulan las
terminaciones dolorosas de la piel y otros tejidos. A continuacin se
describen las principales sustancias caracterizadas hasta la actualidad
que intervienen en la quimiosensibilidad de las terminaciones
nerviosas nociceptivas. La participacin de estas sustancias en la
inflamacin y produccin de dolor tambin ha brindado indicios
acerca de cmo pueden funcionar algunos analgsicos, sugiriendo
estrategias para su alivio.
Neurotransmisores y otros metabolitos locales: actuaran
abriendo canales de cationes y activando a los nociceptores. Durante
el proceso de inflamacin que sigue a la lesin, se liberan localmente
tanto serotonina (ms activa) como histamina (menos activa).
La serotonina (5-HT) es liberada desde las plaquetas y mastocitos
durante el proceso inflamatorio, estimulada por la produccin de NGF.
Los efectos fisiolgicos de la 5-HT en los tejidos son mediados por
distintos receptores, los cuales se ubican en las terminaciones nerviosas
libres nociceptivas [26;27]. Su unin al receptor 5-HT3 activa un canal
catin selectivo para el Na+ causando la activacin directa de los
nociceptores. La 5-HT puede tambin sensibilizar a los receptores
disminuyendo su umbral de respuesta a estmulos trmicos y
mecnicos; este efecto parece estar mediado principalmente por los
receptores 5-HT1 y 5HT2, al alterarse la permeabilidad al in K+,
mediado por el AMPc [27;28].
Por su lado, la histamina (HA) es liberada desde los mastocitos
por estmulos como la SP, el CGPR y el NGF [27], los cuales inducen
la degranulacin de estas clulas. Se conoce poco acerca de la manera
como la HA ejerce sus efectos. Algunas neuronas sensitivas ubicadas
en ganglios de la raz dorsal y trigeminales expresan en su membrana
receptores H1, a travs de los cuales esta sustancia incrementa la
permeabilidad para el Ca2+ y estimula la liberacin de taquicininas
(p. ej, SP).
Tambin el pH bajo (cido lctico), el K+ y el ATP despolarizan
al nociceptor perifrico y lo activan; se han propuesto estas ltimas
sustancias como posibles mediadores en el dolor isqumico. El
descubrimiento en fibras sensoriales de dimetro pequeo del
receptor P2X, un canal inico ligando dependiente, ha permitido
estudiar el papel del ATP en la iniciacin de los distintos tipos de
nocicepcin y dolor [29].
Las interleuquinas y el interfern, entre otras, tienen la capacidad
de aumentar la actividad de la enzima xido ntrico sintetasa (NOS)
inducible, ubicada en los macrfagos. De tal forma, durante los
procesos inflamatorios se elevan los niveles locales de xido ntrico
(NO). No obstante, las otras dos isoformas de esta enzima expresadas
constitutivamente en las neuronas y en el endotelio, tambin son
activadas en estos estados [30;31]. Una evidencia de esto se observ
al utilizar un antagonista de los receptores NMDA ubicados en
neuronas perifricas, lo cual impidi la sntesis de NO, disminuyendo
los niveles propios de esta sustancia en los estados de lesin tisular.
As, el NO producido a partir de las NOS constitutivas parece
intervenir en el desarrollo de la inflamacin durante las primeras 4
horas, y el producido a partir de la NOS inducible se relaciona con el
356 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
mantenimiento de la respuesta inflamatoria despus de 5 horas de
aplicado el estmulo [30;31].
El papel que cumple el NO en la sealizacin del dolor en las
neuronas perifricas no ha sido completamente dilucidado, ya que
algunos modelos experimentales le han atribuido un papel prono-
ciceptivo mientras que otros evidencian acciones antinociceptivas:
Los inhibidores de la NOS han mostrado efectos analgsicos
en algunos modelos experimentales [32].
Se ha demostrado que el NO puede facilitar la hiperalgesia
inducida por mediadores como PGE2 o 5-HT, actuando como
intermediario de la va AMPc-PKA cuando se encuentra en
pequeas cantidades, o activar la cascada dependiente de
GMPc cuando se encuentra en altas concentraciones [33;34].
Otros estudios le han atribuido acciones antinociceptivas,
como mediador de la actividad analgsica de algunos
frmacos como la dipirona, el diclofenac y los opiceos, los
cuales perifricamente pueden activar la va L-arginina-NO-
GMPc, logrando desensibilizar los nociceptores [35;36].
Se concluye que la accin del NO parece depender del sitio y de
los mecanismos de produccin. Su concentracin en el sitio de
inflamacin parece ser un factor que modifica las acciones de este
gas: algunos autores sugieren que participa como analgsico cuando
es producido en grandes cantidades y como hiperalgsico cuando
sus niveles son bajos. Son varias las razones que se han postulado
para explicar estas discrepancias, entre las que se mencionan: a) la
existencia de una familia de genes de la NOS, cuya expresin puede
ser regulada por diferentes tipos de estmulos, o b) la posibilidad
que tiene el NO de difundir y actuar sobre diferentes poblaciones
neuronales as como sobre diferentes molculas [37].
Cininas: producen dolor e hiperalgesia debido a la capacidad
que tienen de activar las fibras sensoriales A y C, siendo las ms
activas la bradicinina (BK), un nonapptido, y la calidina, un
decapptido [27;38;39]. Ambos pptidos se producen durante la
lesin hstica a partir de molculas precursoras (ciningenos) por
accin de una enzima (calicrena). Funcionalmente, adems de ser
mediadores algognicos, las cininas actan en el control de la
relajacin del msculo liso, participan en la respuesta inflamatoria,
estimulan las clulas inmunes y producen vasodilatacin.
Se han propuesto dos formas bsicas sobre la accin de las
cininas, una al activar directamente de los nociceptores, y la otra,
gracias a la sensibilizacin de los nociceptores por liberacin de
mediadores [38;39;40;41;42]:
La mayor parte de los efectos de las cininas son mediados
por la activacin de al menos dos receptores: B1 y B2. El
receptor B1 tiene una distribucin ms limitada y es expresado
casi exclusivamente en tejidos inflamados, mediando los
efectos de las cininas durante la lesin tisular y la inflamacin,
participando en la hiperalgesia, ms que en la nocicepcin
aguda. El receptor B2 ha sido el ms estudiado, se encuentra
presente en varios tejidos entre los que se incluyen neuronas
nociceptivas perifricas y centrales, neuronas simpticas,
msculo liso vascular y clulas del sistema inmune. El
mecanismo de activacin de las neuronas sensoriales se ha
descrito asociado al receptor B2. Al liberarse, la BK desarrolla
sus efectos celulares al unirse a receptores acoplados a
protena G, induciendo la activacin de la fosfolipasa C, la
cual aumenta los niveles de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) y
del diacilglicerol (DAG). Este ltimo, activa una proten-
kinasa C (PKC), con la consecuente fosforilacin de protenas
celulares incluyendo protenas de membrana como los canales
inicos. La modificacin de las corrientes nicas de Na+ y
Ca2+ interviene en la liberacin de neuropptidos y en la
activacin de las enzimas NOS neuronal y endotelial [31].
La presencia de mediadores potencian la accin directa de la
BK en la terminacin nerviosa. El aumento en la sntesis de
BK se asocia con un aumento en la produccin de PGs y
leucotrienos, mediante dos posibles mecanismos: por un lado,
durante el metabolismo del DAG se puede producir cido
araquidnico y aumentar indirectamente los niveles de PGE2
y por otra parte la BK parece intervenir tambin en la
activacin directa de una fosfolipasa A. El aumento en el AMPc
intracelular, el cual puede ser mediado por las PGs, potencia
a su vez la accin de la BK, aumentan la frecuencia de disparo
de los nociceptores y facilita la liberacin de neuropptidos.
En la actualidad se estn desarrollando experimentalmente
antagonistas competitivos de las cininas con propiedades farmacol-
gicas analgsicas y antiinflamatorias.
Prostaglandinas y otros derivados del cido araquidnico: durante
los procesos inflamatorios y de isquemia hstica diversas citocinas
inducen la produccin de la enzima ciclooxigenasa (COX), la enzima
responsable de la sntesis de las PGs y otros eicosanoides relacionados
con ellas. La subsecuente liberacin de PGs E y F por s mismas no
producen dolor, sino que, junto con la 5-HT, aumentan marcadamente
el efecto nociceptivo de la BK [43;44]. La PGE2 ha sido sealada como
el eicosanoide ms importante en la hiperalgesia mecnica, tanto en
animales como en humanos. Su accin esta mediada por la familia de
receptores EP (1 a 4), de los cuales el EP1 ha sido catalogado como
fundamental en las respuestas dolorosas agudas [45].
Las PGs actan sensibilizando las terminaciones nociceptivas
inhibiendo a los canales de potasio y adems facilitando la apertura
de canales catinicos por parte de sustancias nocivas. El mecanismo
de accin de estas sustancias est mediado por una protena G y
utiliza como segundo mensajero al AMPc, el cual activa una proten-
kinasa A (PKA), la cual lleva a la fosforilacin de un canal inico o
modulacin de estructuras citoplasmticas que controlan los niveles
de Ca2+ intracelular. Adems, los receptores EP pueden mediar la
activacin de la fosfolipasa C, con igual resultado [10;46]. Se ha
planteado que el NO a bajas dosis, puede intervenir en la
sensibilizacin de los nociceptores, actuando en un paso previo a la
accin de la PKA [33].
La sensibilizacin producida por las PGs explica por qu las
drogas que interfieren en el metabolismo y/o accin de las PGs y
compuestos relacionados, activan un mecanismo efectivo para
disminuir la sensibilidad de las fibras sensitivas al estmulo doloroso,
como el efecto analgsico de los frmacos similares al cido
acetilsaliclico en presencia de inflamacin. La inhibicin de la COX
es una alternativa vlida para combatir la sensibilizacin perifrica.
Luego de la injuria celular, los AINES inhiben la cascada del cido
araquidnico, especialmente por la inhibicin de la COX, una enzima
presente en casi todos los rganos y tejidos. Existen dos isoenzimas
de la COX: la COX1 y la COX2. La primera se encuentra en la mayora
de los tejidos y es responsable por la homeostasis normal de los
mismos, y la segunda se activa durante el trauma y la inflamacin y
es en parte responsable por la cascada inflamatoria ya descripta
anteriormente. Los AINES bloquean ambas enzimas en grados
diferentes, y cuanto mayor sea el potencial inhibitorio sobre la COX2
respecto de la COX1 por parte de una sustancia, mayor ser su efecto
analgsico-antiinflamatorio y menores sus efectos secundarios.
Adems los AINES tienen algunas acciones directas en el SNC, aunque
este efecto se encuentra claramente separado de su efecto analgsico-
antiinflamatorio [4].
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
Interleuquinas: durante un proceso inflamatorio, las clulas del
sistema inmune liberan una variedad de interleuquinas (IL) que
participan en la hiperalgesia inflamatoria [27]. Se han propuesto
varios mecanismos de accin de la lL1b en la hiperalgesia inflamatoria,
principalmente indirectos, como la estimulacin de la liberacin de
PGs, la induccin de receptores de BK y un aumento en los niveles
locales de NGF, mediante su accin sobre fibroblastos, astrocitos y
clulas de Schwann [36;47]. Muchos estudios han apoyado la
participacin de la IL10 como una sustancia antinociceptiva y
antiinflamatoria; algunos sugieren que el mecanismo responsable
de esta propiedad es la inhibicin en la produccin de sustancias
como el NGF e IL1b [48;49].
Durante el dao tisular, los macrfagos activados y clulas
endoteliales liberan IL8, una citoquina que actuara en la hiperalgesia
mediada por el sistema simptico [50]. Se ha comprobado que es
posible bloquear la hiperalgesia producida por la inyeccin intraplantar
de esta sustancia, mediante la administracin de antagonistas de los
receptores -adrenrgicos, del receptor D para la dopamina y
bloqueando las neuronas simpticas con guanetidina.
Taquicininas: estos neuropptidos intervienen en los fenmenos
nociceptivos perifricos y centrales [51;52]. Durante la inflamacin,
sin embargo, las taquicininas: SP, neurocinina A (NKA) y el CGPR,
contribuyen directamente a la inflamacin neurognica y a la
hiperalgesia del tejido lesionado. A continuacin se mencionarn las
acciones de las taquicininas con relacin al fenmeno inflamatorio,
dejando para ms adelante su intervencin en los fenmenos de
sensibilizacin central.
La sustancia P causa vasodilatacin y estimula la contraccin de
las clulas endoteliales produciendo extravasacin de plasma, lo cual
facilita el paso de mediadores inflamatorios y clulas del sistema
inmune al sitio de la lesin. Estas acciones son mediadas por la sntesis
de NO en el endotelio vascular. Adems, esta taquicinina induce la
degranulacin de los mastocitos permitiendo la liberacin de otros
mediadores inflamatorios, principalmente HA y enzimas proteolticas,
las cuales catalizan la produccin de BK. A su vez, la produccin de
cininas conlleva a la activacin de molculas de adhesin necesarias
para la interaccin de los leucocitos con el endotelio vascular [28;27].
Estos mecanismos han sido involucrados en patologas como artritis,
asma, enfermedad inflamatoria intestinal o migraa, en las cuales el
uso de los antagonistas de las taquicininas podran ser de utilidad clnica.
Con respecto al pptido CGPR, se han indicado dos papeles
importantes en la respuesta perifrica: a) es un potente vasodilatador
arteriolar y acta sinrgicamente con la SP, incrementando el flujo
sanguneo, y b) interviene en la neuroplasticidad perifrica,
incluyendo el desarrollo de respuestas nociceptivas [53].
Factor de crecimiento nervioso: esta molcula es producida por
los tejidos perifricos inervados y por clulas de soporte, incluyendo
fibroblastos y clulas de Schwann; controla la supervivencia, el
crecimiento y el fenotipo de las neuronas inmaduras. Su aporte
constante desde la periferia es necesario para el mantenimiento del
fenotipo normal de las neuronas nociceptivas primarias adultas. La
inflamacin provoca una temprana y mantenida elevacin de NGF, el
cual se asocia con la activacin y sensibilizacin de fibras sensoriales
de pequeo calibre [54;55]. Tambin, promueve la ramificacin axonal
hacia la periferia aumentando de esta manera el campo receptivo de las
neuronas sensoriales. Ejerce sus acciones a travs de su unin a un
receptor metabotrpico de alta afinidad, del tipo de tirosn-kinasa (TK
A), el cual se encuentra ubicado en las clulas inflamatorias, neuronas
simpticas y neuronas sensoriales primarias [56]. En estas ltimas, el
NGF puede directamente alterar su excitabilidad y sensibilizarlas. El
NGF puede alterar la excitabilidad de los nociceptores de manera
indirecta, actuando sobre sus receptores en clulas inflamatorias y
neuronas simpticas postganglionares, a travs de los cuales estimula
357
la liberacin de otros mediadores sensibilizadores, como neuropptidos
y citoquinas. Se establece as un circuito de retroalimentacin entre los
neuropptidos, citoquinas y el NGF que pudiera estar activado en
procesos inflamatorios crnicos [55].
Capsaicina y los receptores vainilloides: en la actualidad, una
sustancia extrada de los ajes picantes, es utilizada como una
herramienta en el estudio de la nocicepcin y las vas del dolor. La
capsaicina causa dolor al estimular selectivamente las terminaciones
nerviosas nociceptivas y termosensibles de los tejidos. Despus de
varias aplicaciones, el efecto doloroso desaparece y las respuestas
nociceptivas a otros estmulos son bloqueadas.
El receptor VR1 para la capsaicina (receptor vainilloide) es un
tipo de receptor regulado por ligando con canal inico, mostrando
tambin sensibilidad al calor al responder a temperaturas superiores
a los 43 C [57]. De tal forma, el receptor VR1 es un transductor
trmico, porque convierte energa trmica en seales elctricas; se
expresa selectivamente en neuronas de pequeo y mediano dimetro
dentro del asta dorsal y del trigmino. Estos receptores estn acoplados
a canales que permiten el ingreso de calcio, cuyo influjo celular genera
una serie de respuestas celulares relacionados con los efectos de la
capsaicina. Cuando este receptor es estimulado repetidamente, la
corriente inica a travs del canal al cual est acoplado aumenta
progresivamente; el mismo resultado se observa cuando se expone a
protones. Los mecanismos involucrados en el fenmeno de
autosensibilizacin no estn muy claros, pero pueden estar
involucrados cambios conformacionales en la protena inducidos por
el calor o por alteraciones secundarias a la entrada de calcio a travs
del canal. Su funcin fisiolgica es esencial para modalidades
selectivas de la sensacin del dolor (sustancias irritantes, protones y
calor) y como mediador de la hiperalgesia trmica en los tejidos
lesionados [58].
Sucesos posreceptoriales: las molculas involucradas en la
reaccin inflamatoria, al unirse a sus receptores en la periferia de la
neurona nociceptiva primaria, localmente producen cambios en el
terminal axnico de los nociceptores por activacin de cascadas
citoplasmticas mediadas por la TK A y las PK A y C, pero tambin,
la inflamacin puede igualmente inducir cambios transcripcionales
en el soma de dichas neuronas, cuyos resultados se evidencian varias
horas despus del inicio de la inflamacin, que es el tiempo requerido
para el transporte de los mensajeros y la expresin de los genes.
Dichos mediadores citoplasmticos locales pueden desencadenar
la fosforilacin de estructuras especficas de los nociceptores, como
por ejemplo, canales de sodio resistentes a la tetradotoxina (TTX),
cuya modificacin puede variar el umbral de activacin, as como la
tasa de activacin e inactivacin, e incrementar la magnitud de
corrientes de sodio despolarizantes [28;59;60].
Por otro lado, el NGF aumenta la expresin de genes y modifica
el crecimiento celular. En efecto, en las neuronas sensitivas primarias,
el complejo NGF-receptor es internalizado y transportado hasta el
cuerpo celular. En esta localizacin, induce un aumento en la sntesis
de neuropptidos, como la SP y el CGPR, los cuales van a contribuir,
al transportarse retrgada y antergradamente, a modular los cambios
perifricos y en las astas dorsales de la mdula, respectivamente
[54;61]. Tambin mediante estas acciones en el soma, el NGF
contribuye a regular la expresin de otras protenas, como el receptor
VR1 y de los canales de sodio TTX-resistente, los cuales son
transportados retrgradamente al terminal axnico. Otros factores
que contribuiran a los cambios en la expresin gentica de las
neuronas nociceptivas serian el aumento en la actividad elctrica de
los ganglios de la raz dorsal y la activacin de canales de calcio
dependientes de voltaje [60;61].
Se ha demostrado que diferentes tipos de lesiones inducen
diferentes cambios en la expresin de los canales de sodio [62]. Por
358 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ejemplo, una lesin en un nervio (axotoma) resulta en una
disminucin en la expresin de los canales de sodio TTX-resistentes
y en un incremento en los canales rpidos de sodio TTX-sensitivos.
En contraste, la inflamacin genera un incremento en la expresin
de los canales de sodio TTX-resistentes y una disminucin en la
expresin de canales de sodio TTX-sensitivos.
Sensibilizacin e hiperalgesia
Se habla de hiperestesia cuando hay una disminucin en el umbral
a la estimulacin no dolorosa y de sensibilizacin a la disminucin
del umbral a la estimulacin dolorosa. La hiperalgesia es el
incremento de la sensibilizacin y de la percepcin al dolor en
respuesta a la estimulacin dolorosa, produciendo ms dolor de lo
normal, p. ej., frente a un estmulo nocivo leve en el rea que rodea al
tejido daado. La alodinia se produce cuando estmulos inocuos (no
nociceptivos) tambin generan dolor.
La hiperalgesia incluye factores locales y factores centrales:
Factores locales: la sensibilizacin de terminaciones
nociceptivas perifricas dada por la accin de mediadores
como la SP, BK, PGs y otras sustancias que actan sobre
las terminaciones nerviosas.
Factores centrales: la sensibilizacin central est dada una
facilitacin de la transmisin en el asta dorsal y el tlamo,
debida a cambios neuroplsticos a nivel de la transmisin
sinptica [63], que se analizar luego junto a la modulacin
nociceptiva y del dolor.
Dentro de la hiperalgesia se reconocen la hiperalgesia primaria,
cuando la misma se observa en la regin lesionada, y la hiperalgesia
secundaria, cuando hay una disminucin del umbral, con incremento
del dolor, en reas adyacentes no injuriadas [64]. Los mecanismos
que permiten explicar a cada una seran los siguientes:
La hiperalgesia primaria es causa de la sensibilizacin de los
nociceptores en el sitio de la lesin a consecuencia de las
sustancias qumicas liberadas por el entorno tisular (factores
locales).
La hiperalgesia secundaria es debida a factores locales y
centrales. Es probable que localmente sea secundaria a la
sensibilizacin de nociceptores C polimodales por seales que
provienen desde la regin lesionada, y centralmente por
sensibilizacin de neuronas de segundo orden en el asta dorsal
que responden con dolor cuando se activan mecanorreceptores
inocuos de reas adyacentes a la lesin, que convergen sobre
dichas neuronas [65].
Transmisin
La transmisin hace referencia a la propagacin de impulsos a
travs del sistema sensorial. Entre los componentes de la va nociceptiva,
es posible ubicar la clsica organizacin de la cadena de tres neuronas:
a. Aferentes primarias sensoriales hacia la mdula espinal.
b. Neuronas de relevo ascendentes, desde la mdula espinal
hacia el tronco cerebral y el tlamo.
c. Proyecciones tlamo-corticales.
Se ha establecido que en cada nivel mencionado hay un sistema
dual [25]. La sensacin del dolor alcanza el SNC a travs de vas que
llevan informacin separada sobre el componente discriminativo del
dolor y el componente afectivo-motivacional del dolor. Por otro lado,
vas descendentes que se originan desde la corteza, tlamo y tronco

Lmina Denominacin Caractersticas

Es la lmina ms dorsal. La mayora de las clulas son nociceptivas especficas. Las

I Capa marginal clulas de esta lmina (junto a las de la lmina V) dan lugar a las principales vas de
proyeccin del asta dorsal al tlamo.

Conformadas por paquetes celulares densos, de pequeas clulas. De esta lmina

parten terminaciones nerviosas hacia otras reas. Mayoritariamente son interneuronas
inhibidoras cortas que se proyectan en las lminas I y V, y regulan la transmisin en la
II Sustancia gelatinosa primera sinapsis de la va nociceptiva, entre las fibras aferentes primarias y las neuronas
de Rolando de transmisin del haz espinotalmico. Esta funcin de controlador de compuerta
dio origen a la Teora del Control de Entrada (ver luego). La sustancia gelatinosa es
rica en pptidos opioides y en receptores para opioides, y puede ser un lugar impor-
tante de accin para los derivados de la morfina.

III/IV Ncleo propio Recibe principalmente grandes fibras mielinizadas no relacionadas con la nocicepcin.
La Lmina IV involucrada en la propiocepcin y proyecta al cerebelo.

Contiene pequeas neuronas. Principalmente involucrada en la nocicepcin con gran-

des campos receptores. Tiene mltiples proyecciones a otras reas (I, II) y recibe
V ingresos desde las lminas I a IV. Contiene una gran porcin de los somas del haz
espinotalmico. Las clulas de esta lmina (junto a las de la lmina I) dan lugar a las
principales vas de proyeccin del asta dorsal al tlamo.

VI Lmina ubicada en la base del asta dorsal. Se encuentra solamente en las reas
medulares cervical y lumbar.

VII-X Estas lminas forman el asta central y ventral de la mdula espinal.

Tabla N 3: Lminas que conforman a la materia gris medular. El asta anterior fue clasificada por Rexed en 6 lminas
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
cerebral pueden modificar las funciones a nivel medular, en donde se
ubican mecanismos de transmisin y modulacin nociceptiva.
Vas sensoriales
Aferentes primarias sensoriales hacia la mdula espinal: En
primer lugar, es importante recordar la anatoma funcional de las
astas de materia gris de la mdula espinal (Tabla N 3).
Las neuronas sensoriales primarias de la va nociceptiva se en-
cuentran en los ganglios de la raz dorsal de la mdula espinal y en
el ganglio de Gasser del V par craneano. Lo caracterstico de las
fibras sensitivas es su ingreso a la mdula, siguiendo una cierta dis-
tribucin topogrfica, de manera que a cada dermatoma sensitivo le
corresponde un metmero medular, aun cuando existe un cierto grado
de superposicin que hace que un dermatoma tctil propioceptivo no
corresponda exactamente a uno trmico, o que bajo anestesia espinal
con analgesia de piel desde nivel T8 se pueda experimentar dolor al
nivel de la cadera.
Las neuronas sensoriales primarias se caracterizan por ser
pseudomonopolares, de soma pequeo, y dar origen a proyecciones
finas mielnicas, algunas, y amielnicas, otras. Las proyecciones cen-
trales de estas neuronas, que constituyen los aferentes primarios, en-
tran en la mdula espinal por la parte ms lateral de la raz dorsal
(posterior) Antes de su ingreso a la sustancia gris, emiten colaterales
descendentes y ascendentes, constituyendo parte del haz dorsolateral
de Lissauer, finalmente terminando en las lminas superficiales de la
materia gris del asta dorsal. Estas colaterales tienen la posibilidad de
formar sinapsis hasta dos segmentos medulares inferiores o superio-
res al del ingreso, lo que significa que la transmisin de una neurona
primaria puede propagarse a varias races vecinas.
Las terminales de las aferentes primarias terminan en distintas
lminas de las astas grises (Fig. N 2):
Fibras A: principalmente en las lminas I y V, algunas en la
lmina X. Las aferentes viscerales principalmente en las l-
minas I y V.
Fibras C: principalmente en las lminas I y II (sustancia gela-
tinosa de Rolando).
Fig. N 2: Terminaciones de las fibras sensoriales aferentes en
las lminas del asta dorsal de la mdula espinal. La principal va
ascendente se origina en las lminas I y V, formando parte, despus de cru-
zarse, del sistema de proyeccin ascendente (el haz espinotalmico).
Una vez que ingresan, las fibras provenientes de la piel principal-
mente, hacen sinapsis directa o indirectamente, por medio de
interneuronas, sobre las neuronas de proyeccin. Estas interneuronas
pueden ser excitatorias o inhibitorias, e intervienen en el control de
359
las aferencias nociceptivas. Es importante destacar, que las aferencias
viscerales, en su gran mayora, terminan en neuronas de segundo or-
den que tambin reciben aferencias nociceptivas cutneas. Como se
detalla luego, estos hechos tienen importancia, pues dan un sustrato
antomo-fisiolgico a fenmenos como el dolor referido y a la modu-
lacin que sobre la transmisin nerviosa pueden ejercer centros supe-
riores. Lo mismo sucede con las que vienen de los msculos, aunque
algunas terminan en neuronas de relevo que no reciben aferencias
nociceptivas cutneas.
Entre las neuronas de segundo orden que parten desde el asta
dorsal, hay tres grandes grupos [12;66]:
Nociceptivas especficas: responden exclusivamente a est-
mulos dolorosos.
De rango expandido: responden tanto a estmulos mecni-
cos inocuos como a aferencias nociceptivas. Tambin son de-
nominadas multirreceptoras, ya que sobre estas ltimas con-
vergen aferencias de mecanorreceptores y nociceptores. Es-
tas neuronas se han considerado como las responsables de
sealizar la intensidad del dolor, tanto en primates como en
humanos y han sido las ms estudiadas en relacin con los
cambios en su sensibilidad basal e hipersensibilidad evocada
por estmulos de origen inflamatorio.
Mecanorreceptores de umbral bajo: responden mxima-
mente a estmulos inocuos.
Vas nociceptivas ascendentes. De los dos grandes haces
medulares que transmiten informacin a travs de la mdula espinal,
el sistema del cordn anterolateral es el que principalmente condu-
ce a la nocicepcin. De tal forma, las segundas neuronas dan origen a
tres haces ascendentes contralaterales: el neoespinotalmico y el
paleoespinotalmico, que conforman la va espinotalmica, y el
espinorreticulotalmico [8;12;21;67]. Por otro lado, el cordn pos-
terior-lemnisco medial conducira aferencias nociceptivas, pero s-
tas no intervendran en la percepcin del dolor, salvo cuando el siste-
ma del cordn anterolateral est lesionado, y su funcin sera la de
activar el sistema analgsico endgeno.
A niveles rostrales, los axones de las neuronas nociceptivas des-
de el asta dorsal, terminan principalmente en varios ncleos del tron-
co cerebral y del tlamo. De esta forma, las vas ascendentes del do-
lor del sistema del cordn anterolateral se dividen en dos divisiones
antomo-funcionales: una ms directa, que contiene al haz
espinotalmico, relevando en el tlamo y finalizando en la corteza
somatosensorial, y la otra, el sistema espinorreticulotalmico, la cual
termina ms difusamente en los ncleos del tronco cerebral y en el
procencfalo basal (Fig. N 3). Ambos median distintos componen-
tes del dolor.
El denominado sistema espinorreticulotalmico contiene axones
desde las lminas I y VII-VIII. Proyecta a la formacin reticular del
tronco cerebral a diferentes niveles, a la sustancia gris periacueductal,
al hipotlamo, a estructuras del sistema lmbico (amgdala, globo p-
lido ventral, etc.) y a los ncleos intralaminares del tlamo medial. La
activacin nociceptiva de este sistema juega un rol importante en los
componentes afectivo-emocional y autonmico del dolor, que inclu-
ye la atencin (alerta), la activacin del EEG, las respuestas reflejas
somticas y autonmicas, respuestas endcrinas y aspectos
displacenteros o desagradables del estmulo al dolor. En referencia a
las zonas en que releva esta divisin, como ejemplos de respuestas al
dolor se encuentran: el reflejo flexor, la vocalizacin, la reaccin de
defensa-huda, excitacin, depresin, ansiedad, cambios en la pre-
sin arterial y de la actividad respiratoria, defecacin y miccin, etc.
El haz espinotalmico (HET) es el grupo de fibras ms impor-
tante del sistema del cordn anterolateral. Est implicado en la con-
duccin ascendente de la sensacin del dolor, poseyendo proyeccio-
360 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
nes desde campos receptivos pequeos. Contiene axones desde las
lminas I y V (ms precisamente de las lminas IV a VIII, recibiendo
stas informacin proveniente tambin desde la lmina II), desde
donde nacen las neuronas de proyeccin de segundo orden. Los axones
de estas neuronas se cruzan hacia el lado contralateral inmediatamen-
te o a los pocos segmentos de entrada dentro del HET, ascendiendo
hasta el tronco enceflico y luego al tlamo [68]. Algunos axones
ascienden en forma ipsilateral y otros lo hacen a travs de los cordo-
nes posteriores que conducen fibras propioceptivas de tipo A, para
luego cruzar a nivel del bulbo y ascender al tlamo. Esto puede expli-
car algunos de los fracasos de tcnicas analgsicas, como la cordotoma
anterolateral (destruccin de los cruces descriptos). A cada sucesivo
nivel espinal, nuevas fibras se unen al HET, disponiendo sus axones
desde los segmentos ms caudales, ms lateralmente.
Fig. N 3: Vas principales ascendentes para la transmisin de la
sensibilidad al dolor. Los sistemas ascendentes pueden ser divididos en
un haz espinotalmico (HET) directo, el cual termina principalmente en el
complejo ventroposterior del tlamo (VP), y uno indirecto, ms difuso, de-
nominado haz espinoreticulotalmico (HERT), el cual termina en el tronco
enceflico y en el procencfalo basal. AD, asta dorsal; FR, formacin
reticular; HT, hipotlamo; IL, ncleos talmicos intralaminares; PO, n-
cleos posteriores del tlamo; SAL, sistema anterolateral; SGP, sustancia
gris periacueductal; SL, sistema lmbico; SSI, corteza somatosensorial I.
Dentro del HET, la va neoespinotalmica, filogenticamente la
ms moderna, hace sinapsis con los ncleos ventral posterior y
psterolateral del tlamo y de all con la corteza somatosensorial
posrolndica. Esta divisin es importante en la ubicacin topogrfica
del dolor, encargndose de localizar y caracterizar a los estmulos
nociceptivos, ya que es responsable de los aspectos sensorial-
discriminativos del dolor. La va paleoespinotalmica, ms antigua,
se proyecta en forma bilateral a los ncleos intralaminares del tlamo
y luego a zonas frontales de la corteza, adquiriendo importancia en la
evaluacin cualitativa del dolor.
Como sucede con la va mecanosensitiva, las sensaciones noci-
vas y trmicas provenientes del rostro siguen una va separada hasta
el tlamo. Los axones de primer orden que se originan en las clulas
del ganglio trigeminal transmiten informacin desde los nociceptores
y los termorreceptores faciales hasta el SNC. Despus de entrar en la
protuberancia, estas fibras trigeminales mielnicas y amielnicas pe-
queas descienden hasta el bulbo raqudeo, formando el tracto
trigeminal espinal (o tracto espinal del V par) y terminan en dos
subdivisiones del complejo trigeminal espinal: la porcin interpolar
y la porcin caudal. Los axones provenientes de las neuronas de se-
gundo orden en estos dos ncleos trigeminales, al igual que sus an-
logos en la mdula espinal, cruzan la lnea media y ascienden hasta el
tlamo contralateral en el lemnisco trigeminal (tambin denominado
tracto trigeminotalmico).
Sistema nociceptivo visceral [24;69;70]. Las aferencias desde
los nociceptores viscerales llegan al SNC por tres vas: nervios
espinales y craneales, fibras parasimpticas (nervios plvicos) y fi-
bras simpticas (nervios esplcnicos y cardacos). Sin embargo, la
mayora de las seales nociceptivas que se originan desde los rga-
nos viscerales llegan a travs de fibras aferentes por los nervios sim-
pticos, mientras que las fibras parasimpticas contienen principal-
mente aferencias involucradas en los aspectos no sensoriales de la
funcin visceral aferente. La evidencia de transmisin dolorosa por
va vagal no est comprobada en el hombre, pero pudiera tener im-
portancia en casos especiales de dolor de origen visceral, como ocu-
rre en el cncer.
La estimulacin dolorosa desde una vscera activa una variedad
de receptores especficos y no especficos, principalmente relacio-
nados con las fibras C amielnicas. Investigaciones sobre los
nociceptores viscerales especficos determinaron su presencia en el
corazn, los pulmones, testculos y sistema biliar, mientras que la
estimulacin dolorosa del tracto gastrointestinal parece ser detecta-
da principalmente por receptores viscerales no especficos. La in-
formacin nociceptiva visceral llega a la mdula espinal conducidas
por pocas fibras aferentes sensitivas las cuales activan algunas
neuronas centrales por medio de una divergencia funcional extensa
a travs de vas polisinpticas. Hay evidencia que apoya la existen-
cia de una va para el dolor visceral que asciende por la columna
dorsal de la mdula espinal. Experimentos en ratas y monos mues-
tran que la actividad de neuronas en el ncleo posterolateral ventral
del tlamo a estmulos nocivos (distensin colo-rectal) es dramti-
camente reducida despus de una lesin de la columna dorsal a nivel
T10, pero no por la interrupcin del HET [71].
Interaccin dolor-actividad nerviosa autnoma. Los sistemas
nociceptivo y nervioso autnomo interactan a todos los niveles: pe-
rifrico, medular, del tronco enceflico y prosenceflico. Las neuronas
aferentes espinales y viscerales proveen informacin convergente a
las neuronas espinotalmicas en el asta dorsal, y de stas hacia las
neuronas del ncleo del tracto solitario y ncleos parabraquiales. Es-
tas estructuras proyectan a diversas reas que estn involucradas en
distintos modos de control reflejo, homeosttico y comportamental
de las salidas autonmicas, de la funcin endocrina y la nocicepcin
[72]. Estas regiones incluyen acmulos de neuronas monoaminrgicas
del tronco cerebral, de la sustancia gris periacueductal, hipotlamo,
amgdala y cortezas de la nsula y cngulo anterior.
Base neural del dolor visceral referido
Fue demostrada en forma experimental y puede relacionarse con
la forma en que es transmitida la informacin nociceptiva [70]. En la
actualidad se sabe que la mayora de las aferencias nociceptivas
viscerales convergen sobre neuronas de segundo grado que reciben
aferencias nociceptivas cutneas. As, impulsos desde las fibras
aferentes viscerales excitan neuronas de la mdula espinal que tam-
bin conducen impulsos somticos desde su correspondiente
dermatoma (neurona vscero-somtica, NVS); esta convergencia es
algo menor para las aferencias musculares. Cuando la estimulacin
visceral es lo suficientemente intensa, se activan NVS, la mayora de
las cuales pueden tambin ser excitadas desde estmulos dolorosos a
partir de sus respectivos campos receptores somticos. Vas de pro-
yeccin de NVS incluyen los haces espinotalmico y espinorreticular.
Todas estas evidencias apoyan la hiptesis de la convergencia de las
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
proyecciones en el dolor visceral referido [69]. Los impulsos trans-
mitidos por esas neuronas son interpretados por el SNC como prove-
nientes de la piel, interpretacin que ha sido aprendida por medio de
experiencias previas en las cuales las mismas neuronas fueron esti-
muladas por el dolor cutneo, que es ms frecuente y ms fcilmente
localizable. El dolor visceral es la consecuencia de la activacin di-
fusa de los sistemas nociceptivos somatosensoriales en una forma
que dificulta la precisin en la discriminacin espacial o localiza-
cin del estmulo. Lo anterior tambin permite explicar la hiperalgesia
del rea de la piel a la cual irradia el dolor visceral, la cual sera el
resultado de la facilitacin de las aferencias cutneas debido a la
convergencia de los impulsos viscerales [21]. Similar interpretacin
se da al hecho de que la disminucin de los impulsos neurales cut-
neos por la anestesia del rea hiperalgsica algunas veces reduce el
dolor visceral.
Mediadores qumicos de la transmisin nociceptiva
En la transmisin qumica de los aferentes primarios nociceptivos,
intervienen neurotransmisores como el glutamato, GABA y otros; co-
transmisores neuromoduladores, neuropptidos [73;74;75], tales
como SP, colecistocinina (CCK), neurocinina, pptido intestinal
vasoactivo (VIP), bombesina y pptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP), entre otros.
Neurotransmisores. El glutamato se libera de las neuronas
aferentes primarias y acta sobre diferentes tipos de receptores: AMPA
y NMDA, asociados a un canal inico, y los metabotrpicos, asocia-
dos a segundos mensajeros [76]. Su unin a receptores AMPA (a-
amino3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-propinico) y kainato, produce en
las neuronas espinales potenciales postsinptcos excitatorios rpi-
dos, y es el causante de la transmisin sinptica rpida en la primera
sinapsis del asta dorsal. Por el contrario, la activacin de los recepto-
res NMDA (N-metil-D-aspartato) y de los receptores metabotrpicos
(mGlu) induce respuestas ms lentas y prolongadas.
El receptor NMDA posee caractersticas y propiedades nicas.
Por ej., los receptores NMDA normalmente estn inactivos por la
existencia de un tapn de Mg2+, el cual es removido cuando la mem-
brana se despolariza y se produce un influjo de calcio resultando en
una excitabilidad celular aumentada. La participacin de los recepto-
res NMDA es importante con respecto al mecanismo central del do-
lor neuroptico y el fenmeno de sensibilizacin central.
El GABA se libera en las interneuronas de la mdula espinal e
inhibe la liberacin del transmisor por parte de las terminaciones
aferentes primarias en el asta dorsal [77]. El baclofen, un agonista
del receptor GABA B, produce analgesia cuando es administrado
intratecalmente. Las benzodiacepinas, agonistas del receptor GABA
A, actan aumentando la actividad del receptor GABA estimulado y
han mostrado producir analgesia cuando son administradas
intratecalmente. Sin embargo, el muscimol, un agonista directo de los
receptores GABA A, no produce analgesia a dosis que no producen
bloqueo motor.
La adenosina desempea un papel dual: regula la transmisin
nociceptiva, cuya activacin de los receptores A1 produce analgesia,
mientras la activacin de los receptores A2 produce lo inverso.
Neuropptidos. La sustancia P (SP), un pptido de la familia de
las taquicininas, es la principal molcula implicada en la transmisin
y modulacin de la va del dolor. Dentro de dicha familia, tambin se
han identificado a la neurocinina A (NKA) y neurocinina B (NKB),
aunque son menos abundantes [78]. La SP y la NKA se encuentran
ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central y perifrico,
pero abundan especialmente en las neuronas aferentes primarias
nociceptivas. Ambas sustancias derivan del mismo gen, y los patro-
nes de corte y empalme especficos slo permiten que se forme una u
361
otra molcula, o ambos pptidos, en situaciones diferentes. La infla-
macin aumenta la expresin de SP.
La liberacin de estas taquicininas desde las neuronas nociceptivas
ocurre cuando las neuronas se activan, tanto en las terminaciones
perifricas como en las centrales (asta dorsal). Existen tres subtipos
de receptores para estas sustancias: NK1, NK2 y NK3, cuyos agonistas
son la SP, la NKA y la NKB, respectivamente [79]. La mayora de los
efectos conocidos de las taquicininas estn mediadas por los recepto-
res NK1 o NK2. La capsaicina produce liberacin de SP en las neuronas
aferentes, tanto en la periferia como en la mdula espinal, quienes se
deplecionan de dicho neuromodulador y tardan das o semanas en
recuperase.
La SP se libera en la periferia cuando se activan los nociceptores,
lo que contribuye a la inflamacin neurognica (ver antes). Tambin
se libera en el asta dorsal y contribuye al fenmeno de ascenso. La
transmisin nociceptiva y la inflamacin neurognica estn media-
das principalmente por los receptores NK1. La presencia de abundan-
tes receptores NK1 en las capas superficiales del asta dorsal de la
mdula espinal puede evidenciarse mediante marcado immunofluores-
cente. Recientemente se ha demostrado que la PGE2 incrementa la
expresin del receptor NK1 para la SP [80] en cultivos de neuronas
sensoriales del ganglio de la raz dorsal. La SP y la NKA actuando
sobre sus respectivos receptores, provocan potenciales sinpticos
excitadores muy lentos en las neuronas del asta dorsal de la mdula
espinal, insuficientes por s mismos para excitar a la neurona
postsinptica, pero que pueden acumularse durante la actividad
repetitiva para producir una salva de potenciales de accin durante
unos segundos en respuesta a cada estmulo.
Al igual que con ciertas cininas, en la actualidad estn a prueba
antagonistas de las taquicininas. Existen varios antagonistas
peptdicos y no peptdicos que son activos en modelos animales de
dolor inflamatorio [81].
Mecanismo central del dolor neuroptico. Las fibras de tipo C
liberan glutamato como neurotransmisor. Las neuronas medulares
que reciben informacin de los nociceptores polimodales C poseen
tres tipos diferentes de receptores: los de tipo NMDA, los de tipo
kainato/AMPA, y finalmente el tipo NK1. Durante el dolor neuroptico
el glutamato liberado desde los nociceptores de tipo C acta unindo-
se al receptor NMDA y causa cambios postsinpticos que se tradu-
cen en una respuesta exagerada a cualquier tipo de estimulacin [82].
Datos recientes establecen que podra haber tambin activacin de
canales kainato/AMPA mediados por glutamato, pero la evidencia
ms contundente apunta a los receptores NMDA.
Por otro lado, los transmisores presinpticos como la sustancia P,
actan sobre los receptores NK1 lo cual dispara la liberacin de iones
de Ca2+ intracelulares. La liberacin de Ca2+ puede conducir a una
desregulacin ascendente de los receptores NMDA, y su apertura. El
Ca2+ a su vez acta como segundo mensajero, estableciendo una serie
de eventos que incrementan la respuesta del sistema nociceptivo y
conduce a cambios de larga duracin en las neuronas del asta dorsal a
travs de su expresin gnica.
Modulacin de la transmisin del dolor
La modulacin se establece cuando una serie de procesos con-
trolan y modifican una cantidad de actividad aferente que es transmi-
tida desde la periferia al SNC.
Como fue sealado anteriormente, las neuronas aferentes no
mielinizadas contienen varios neuropptidos, especialmente SP y
CGPR, los cuales son liberados como mediadores en ambas termina-
ciones centrales y perifricas, desempeando un papel importante en
la patologa del dolor. Durante la sensibilizacin perifrica hay libe-
racin de estos neuropptidos desde las neuronas aferentes primarias
hacia la periferia, favoreciendo as al proceso de inflamacin. De tal
362 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

forma, este mecanismo amplifica y mantiene la reaccin inflamatoria
y la activacin acompaante de las fibras aferentes nociceptivas, dando
origen a una inflamacin neurognica. Este mecanismo explicara la
hiperalgesia secundaria y otros tipos de hiperalgesia patolgica, como
la que se asocia con respuestas inflamatorias, la cual estara modula-
da por cambios en la funcin neural central [83].
En efecto, se cree que estos cambios se deben a alteraciones
sinpticas y neurofarmacolgicas en el asta dorsal de la mdula espinal
y constituyen el denominado fenmeno de sensibilizacin central
(Fig. N 4). Estos cambios indican que, frente a un estmulo nocivo,
el SNC se comporta no como una estructura rgida, sino como una
estructura plstica; y que este concepto debe ser tenido en cuenta ante
cualquier intento de tratamiento del dolor.
Pero la modulacin tambin implica otro fenmeno fisiolgico
fundamental: la analgesia. La informacin nociceptiva que se origi-
na en la periferia corre por la va aferente hacia la mdula espinal,
donde hace un primer relevo. All se encuentran sistemas de
microcircuitos primarios, con neuronas reguladoras o filtradoras
que suministran sustancias reguladoras. Es normal que en esa esta-
cin espinal situada en las astas dorsales de la mdula, la seal
reguladora filtre, frene o atene el impulso doloroso. Cuando esa se-
al es muy intensa, logra pasar el filtro pero el organismo cuenta con
otras estaciones filtrantes ms altas, en el encfalo. As, hay verdade-
ros sistemas analgsicos endgenos (SAE) que forman parte de los
sistemas descendentes o de inhibicin distal que controlan las
aferencias sensoriales. En consecuencia, mientras funcione normal-
mente el sistema de filtro, la informacin dolorosa no alcanza las
estructuras cerebrales de reconocimiento. Slo se percibe el dolor
cuando las compuertas o filtros, son superados porque la intensi-
dad excito-dolorosa es excesiva.
Sensibilizacin central
La sensibilizacin perifrica y la presencia de un proceso infla-
matorio no slo afecta a los nociceptores, sino que tambin el SNC
manifiesta una serie de cambios que van a participar de manera im-
portante en la generacin de dolor. Se comprueba que el sitio donde
mayoritariamente se han descrito estos procesos es en el asta dorsal
de la mdula espinal, originando una sensibilidad central. Estos cam-
bios dependen fundamentalmente de la actividad de las fibras C y de
la liberacin de diferentes molculas e involucran tanto a las neuronas
primarias como a las neuronas del asta dorsal de la mdula.

Fig. N 4: Mecanismos moduladores en la va nociceptiva. Las fibras C llevan informacin nociceptiva al asta dorsal de la mdula espinal, en
cuyas lminas se ubican los somas de las neuronas de segundo orden. En el asta dorsal ocurre una intensa actividad sinptica relacionada con la sensibi-
lizacin central. 5-HT, serotonina; AINE, antiinflamatorio no esteroideo; BK, bradicinina; CGRP, pptido relacionado con el gen de la calcitonina; NA,
noradrenalina; NGF, factor de crecimiento nervioso; NO, xido ntrico; PG, prostaglandina; SP, sustancia P.
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
Sensibilizacin central y neuroplasticidad en el asta dorsal.
Se entiende por neuroplasticidad a la capacidad de las neuronas para
cambiar su funcionamiento, perfil qumico o estructura en respuesta,
en este caso, a la manifestacin de dolor [61]. McMahon et al. [63]
han investigado los mecanismos de facilitacin central de larga dura-
cin en el asta dorsal. Registraron respuestas sinpticas que aumen-
taban en forma constante en intensidad (fenmeno de ascenso) a me-
dida que ingresaban a la neurona estmulos nociceptivos repetidos a
frecuencias fisiolgicas. As, las neuronas del asta dorsal incrementan
su actividad en forma progresiva de acuerdo a la duracin e intensi-
dad del estmulo. Este aumento de su actividad, hace a las neuronas
ms sensibles an a otros estmulos y es un componente importante
en la sensibilizacin central.
Estos hallazgos han demostrado que la estimulacin sostenida de
las fibras C pueden provocar una serie de cambios morfolgicos y
bioqumicos en el asta dorsal que pueden ser clnicamente muy dif-
ciles de revertir [4]. La sensibilizacin central produce un incremento
en la excitabilidad de las neuronas, caracterizado por [61;83]:
Las neuronas aumentan su campo de sensibilidad, es decir,
expanden sus campos receptivos respondiendo a estmulos
normalmente fuera de su radio de accin.
Hay un aumento en la magnitud y duracin de la respuesta
neuronal frente a estmulos que estn por debajo de su um-
bral, de forma que estmulos dolorosos producen un mayor
efecto en ellas.
Alteracin en el patrn temporal de respuesta, de tal manera
que estmulos breves pueden evocar una actividad sostenida
de las neuronas.
Hay una reduccin de los umbrales de activacin de las
neuronas, en forma tal que neuronas que normalmente no res-
ponden a estmulos dolorosos, s lo hacen.
Estos cambios tienen una implicancia fundamental tanto en el
desarrollo del dolor agudo como en el crnico. Cabe recordar que sus
manifestaciones son: alodinia, hiperalgesia y un aumento en el rea
de sensibilidad alrededor de la zona injuriada. Esta fenomenologa
fisiopatolgica no solamente se halla ligada a la repercusin central y
perifrica de una injuria acompaada de cambios inflamatorios, ya
que la lesin de un nervio perifrico tambin causa alteraciones en el
asta dorsal.
Sensibilizacin central y neurofarmacologa. La neuroplas-
ticidad por s misma no es capaz de explicar los fenmenos que gene-
ran sensibilizacin central. Los estudios farmacolgicos han identifi-
cado una serie de los neurotransmisores y neuromoduladores que es-
tn involucrados en los procesos de dolor en el asta dorsal (Fig. N
4). Han sido descritos en las neuronas de rango extendido, en las
nociceptivas especficas y en las neuronas motoras que median las
respuestas reflejas de retirada; en los receptores que estn situados
en la sinapsis primaria aferente, tanto en forma pre y post-sinptica.
Ya se ha mencionado que la transmisin sinptica en las astas dor-
sales de la mdula espinal es mediada por la liberacin tanto de glutamato
como de diversos neuropptidos, principalmente SP. Mientras que el
receptor AMPA parece establecer el nivel basal de la nocicepcin y trans-
mitir fielmente la intensidad y duracin de los estmulos perifricos, los
receptores NMDA, metabotrpico (mGlu) y NK1 juegan un papel clave
en la iniciacin y mantenimiento de los cambios en la transmisin
sinptica que constituyen la sensibilizacin central, debido a la capaci-
dad que tienen de alterar, prolongar e incrementar la actividad de los
circuitos nociceptivos espinales [61;84].
Un prrafo aparte ha de ser dedicado a la importancia del Ca2+ en
los procesos de sensibilizacin central e hiperalgesia [83]. Los
neurotransmisores liberados por las neuronas aferentes primarias
nociceptivas pueden afectar los niveles de Ca2+ intracelular. La acti-
363
vacin de los receptores NMDA, AMPA/kainato, mGlu y NK1, as
como la presencia de canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las
neuronas espinales, son factores que se han asociado con un aumento
en los niveles intracelulares de calcio, aunque la importancia de este
ion parece variar en diferentes estados de dolor. Por otra parte, la
hiperalgesia primaria o secundaria y la alodinia son sensibles al blo-
queo de los canales de calcio dependientes de voltaje (principalmente
los N y en menor medida los L y P/Q). No obstante el uso de estos
bloqueadores en la prctica clnica tiene serios inconvenientes, debi-
do a su participacin en otros procesos somatoestsicos normales y a
sus efectos secundarios [85].
La actividad neuronal aumentada en respuesta a la lesin tisular
conduce a cambios en la expresin gnica y cambios prolongados en
el SNC. Estos cambios funcionales parecen contribuir a la hiperalgesia
y dolor espontneo asociado con la lesin del tejido. Esta plasticidad
actividad-dependiente involucra neuropptidos (dinorfina, SP y
CGRP) y aminocidos excitatorios (NMDA), los cuales son media-
dores qumicos involucrados en el procesamiento nociceptivo en la
mdula espinal [86].
Glutamato y los receptores NMDA. El receptor NMDA y su re-
lacin con el fenmeno del dolor ha focalizado la atencin de los
investigadores en los ltimos aos [76]. Existe una fuerte evidencia
respecto del rol de los aminocidos excitatorios que actuando al nivel
de los receptores NMDA, son responsables de los cambios patolgi-
cos como el desarrollo de aumento de actividad (wind-up),
facilitacin, sensibilizacin central y cambios en la sensibilidad
perifrica. As, se demostr que la facilitacin en el asta dorsal es
bloqueada por antagonistas del receptor NMDA, por inhibidores de
la sntesis del xido ntrico y por antagonistas de la SP. La liberacin
de SP, ante una estimulacin repetitiva, genera una respuesta de
despolarizacin lenta aumentada en la clula postsinptica, y al igual
que en la potenciacin a largo plazo (PLP) del hipocampo, refuerza
la transmisin mediada por el receptor NMDA. Asimismo, parecera
que los antagonistas NMDA pueden atenuar estas respuestas. La
ketamina, un bloqueante NMDA, reduce significativamente los re-
querimientos de opiceos intraoperatorios.
El fenmeno de sensibilizacin central mediado por receptores
NMDA se relaciona con el origen del dolor neuroptico. La activa-
cin de receptores NMDA por diferentes mecanismos van a determi-
nar el incremento en la respuesta del sistema nociceptivo y as provo-
car respuestas dolorosas a un umbral de estimulacin menor y/o do-
lor espontneo provocado por descargas ectpicas. El fenmeno del
wind-up, referido como la sumacin espacial y temporal del dolor,
puede ser explicado a travs de esta sensibilizacin central. En un
individuo normal la estimulacin repetitiva y de igual intensidad de
un rea de la piel no provoca aumento del dolor, pero este fenmeno
es caracterstico en los pacientes con dolor neuroptico y en especial
con neuralgia postherptica. En humanos el correlato perceptual de
este fenmeno es la sumacin temporal del segundo dolor.
Entre los procesos sinpticos que generan wind up, se encuentra
la facilitacin homosinptica. La estimulacin espontnea prolonga-
da de fibras C produce un bombardeo de impulsos que despolarizan y
sensibilizan las neuronas del asta dorsal. Esta despolarizacin pro-
longada tambin activa los receptores NMDA mediante la remocin
del tapn de Mg2+ y determina la cascada de eventos intracelulares
que nuevamente conduce a cambios de larga duracin. As, con cada
entrada sucesiva se logra amplificar la respuesta.
Tambin la participacin de los receptores NMDA explicara los
mecanismos de la alodinia. Las fibras de tipo A normalmente trans-
miten sensibilidad tctil no dolorosa. En ciertas circunstancias el pro-
cesamiento de los cuerpos neuronales medulares produce una inter-
pretacin errnea de estos impulsos y entonces la sensacin que nor-
malmente debera percibirse como tctil produce dolor. Estas situa-
364 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
ciones especiales se explican a partir del fenmeno de sensibilizacin
central [87], en donde se produce la activacin de receptores NMDA
durmientes que amplifican los efectos postsinpticos de los impul-
sos aferentes glutaminrgicos de baja intensidad.
xido ntrico. En aos recientes, se ha despertado un significativo
inters en el papel del NO en los procesos biolgicos. Este inters se
halla relacionado con la posible participacin en los procesos doloro-
sos. La apertura del canal NMDA permite el influjo de Ca2+ a la neuro-
na y la activacin consecuente de la NOS, produciendo la liberacin de
NO, el cul facilitara la transmisin sinptica en el asta dorsal.
El aumento de los niveles de Ca2+ intracelular activa la va L-
Arginina-NO a travs de la activacin de la NOS neuronal. Esto dis-
para la cascada NO/GMPc, y este mensajero celular a su vez acta
sobre diferentes blancos, incluyendo protenas intracelulares, canales
inicos y receptores; o puede difundir fuera de estas neuronas e in-
fluir en la actividad de los tejidos circundantes.
Distintas investigaciones han evidenciado el papel del NO en el
desarrollo y mantenimiento de la nocicepcin y sensibilizacin cen-
tral [32;37]:
Se ha comprobado un aumento en la expresin de la NOS en
las astas anteriores de la mdula de ratas sometidas a proce-
sos inflamatorios.
Se ha observado un aumento en la concentracin de NO en el
asta dorsal en respuesta a la aplicacin intradrmica de
irritantes qumicos.
Por otro lado, la administracin intratecal de NMDA produce una
hiperalgesia trmica aguda, transitoria, de corta duracin y dosis-de-
pendiente, que puede bloquearse reversiblemente con AP5, un anta-
gonista especfico del receptor sensible a NMDA. La hiperalgesia
trmica producida por el NMDA, involucra, secuencialmente, la acti-
vacin del receptor sensible a NMDA, la produccin de NO y final-
mente un incremento en los niveles de GMPc. Adems, parece que la
produccin sostenida del NO y la subsecuente activacin de la
guanilato ciclasa soluble en la mdula espinal lumbar, son condicio-
nes requeridas para el mantenimiento de la hiperalgesia trmica pro-
ducida en modelos de dolor persistente [88;89]. Esta hiperalgesia tr-
mica tambin puede inhibirse con hemoglobina, sugiriendo que una
vez que se produce NO debe abandonar la clula en el que se produjo
y viajar extracelularmente a otra clula para all activar a la guanilato
ciclasa donde, finalmente se produce el incremento en GMPc.
Sustancia P. Por su parte, el receptor NK1 para la SP est asocia-
do a una protena G, a travs de la cual desencadena la sntesis de IP3
y de DAG, con el subsecuente aumento de la concentracin intracelular
de calcio. En modelos de dolor inflamatorio crnico se ha encontrado
un aumento en la expresin de este receptor en las neuronas espinales,
lo cual se acompaa, como se mencion anteriormente, de un aumen-
to en la sntesis de SP en las neuronas nociceptivas primarias.
Existe una interaccin entre los receptores para la SP y para el
glutamato; se ha observado que la unin de la SP al receptor NK1
puede ayudar a liberar el bloqueo por Mg2+ de los receptores NMDA
a travs de dos posibles mecanismos: la despolarizacin inducida por
esta interaccin o a travs de la activacin de una cascada de segun-
dos mensajeros [90]. As, la SP contribuye en la generacin de la
hiperexcitabilidad central, pero su participacin en el mantenimiento
de la misma parece ser menor, segn los estudios realizados.
Factor de crecimiento nervioso. Se ha establecido que el NGF
producido por los tejidos perifricos puede contribuir tambin a la
facilitacin central. Esta neurotrofina acta especficamente sobre las
neuronas nociceptivas aferentes, lo cual aumenta su excitabilidad,
quimiosensibilidad y contenido peptdico; tambin promueve
neuroplasticidad contribuyendo a la formacin de nuevas sinapsis.
Experimentos in vivo en ratas mostraron que el NGF especficamente
modula la arborizacin terminal de las fibras amielnicas y la sensibi-
lidad de los nociceptores aferentes primarios a los estmulos trmi-
cos y qumicos [91]. La inflamacin, por medio de la accin del NGF,
aumenta el contenido de SP en las neuronas nociceptivas y refuerza
las respuestas excitadoras lentas en la mdula espinal que provoca
dicha sustancia (ver antes), un cambio adaptativo que puede ser un
factor importante en la hiperalgesia. De esta forma, durante la lesin
de los tejidos, la produccin aumentada de NGF conducira a la sen-
sibilizacin perifrica y a la facilitacin central de la transmisin
nociceptiva [56].
Prostaglandinas. Se ha demostrado la elevacin en el SNC de
los niveles de PGs, de la COX2 y del cido araquidnico en respuesta
a estmulos inflamatorios. En modelos animales y en el hombre se
han confirmado los efectos centrales de los AINES para reducir las
respuestas hiperalgsicas centrales producidas por inflamacin o dao
de los tejidos y se han propuesto varios mecanismos de accin y es-
tructuras afectadas. Entre estos mecanismos se encuentran la inhibi-
cin de la COX con AINES [92], u otros mecanismos espinales o
supraespinales, que pueden involucrar sistemas descendentes de mo-
dulacin del dolor y que pueden explicar la accin analgsica de
frmacos como la dipirona y el acetaminofen, los cuales administra-
dos sistmica o centralmente son dbiles inhibidores de la COX pero
potentes antihiperalgsicos [92].
La Teora del Control de Entrada
La teora del control de entrada [93] es til para explicar la mo-
dificacin y modulacin de las sensaciones dolorosas aferentes (Fig.
N 5). Estos autores sostuvieron que la clave de dicho control radica
en las interneuronas de la sustancia gelatinosa de Rolando, las cua-
les regulan el paso de los impulsos desde las fibras aferentes
perifricas a travs de las neuronas transmisoras que se originan en
el asta dorsal. Mecanismos de compuerta semejantes tambin ope-
raran en el tlamo.
Fig. N 5: Esquema que muestra las bases de la Teora del con-
trol de entrada de Melzack y Wall (1965)
Las neuronas de la sustancia gelatinosa de Rolando (SG) del asta
dorsal actan inhibiendo la va de transmisin. Las interneuronas
inhibidoras (I) de la SG son activadas por las neuronas inhibidoras
descendentes (VID) o por impulsos aferentes desde fibras gruesas pro-
venientes de mecano-rreceptores de umbral bajo. Las neuronas I son
inhibidas por impulsos nociceptores desde fibras finas, y por lo tanto
dejan de inhibir las aferencias de las neuronas de proyeccin (P) del
haz espinotalmico (HET). Por otro lado, la actividad persistente de
las fibras finas a su vez facilitan la excitacin de las neuronas P por
impulsos nociceptivos (y no nociceptivos). Esta autofacilitacin pro-
duce descargas sucesivas de actividad en los aferentes nociceptivos, lo
cual aumenta la eficacia de la activacin de la va nociceptiva (VNC).
Segn esta hiptesis, las clulas de la sustancia gelatinosa (lmi-
na II) del asta dorsal responden tanto a la actividad de las fibras
aferentes que entran en la mdula como a la actividad de las vas
descendentes. Resumidamente, esta teora propone lo siguiente:
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
1. Sin ninguna estimulacin, las fibras nerviosas finas (A + C)
y gruesas (A) no son excitadas y las interneuronas
inhibidoras de la sustancia gelatinosa bloquean las seales
en las neuronas de proyeccin que dan origen al HET, las
cuales llegan al cerebro va tlamo. As, la compuerta est
cerrada y por consiguiente no hay sensacin de dolor.
2. Con estimulacin no dolorosa, las fibras gruesas-asociadas a
mecanorreceptores de umbral bajo- son activadas primaria-
mente, y stas a su vez activan a las neuronas de proyeccin
del HET, pero tambin activan a las interneuronas inhibitorias
las cuales bloquean las seales en las neuronas de proyec-
cin que conectan con el cerebro. La compuerta est cerra-
da y no hay dolor.
3. Con estimulacin dolorosa, las fibras finas se vuelven acti-
vas, activando a las neuronas de proyeccin del HET y blo-
queando a las interneuronas inhibitorias de la sustancia gela-
tinosa. Entonces, al ser bloqueada la actividad de las
interneuronas inhibitorias, stas no pueden bloquear la sali-
da de las neuronas de proyeccin que conectan con el cere-
bro, activando la va nociceptiva. La compuerta est abierta
y el resultado es percepcin de dolor.
Hiptesis del balance inhibitorio central. Estudios subsiguien-
tes han aadido nuevos detalles a los circuitos del asta dorsal, y estu-
dios de la actividad sinptica demostraron que dicha actividad no se
corresponde con lo esperado segn el modelo de las compuertas re-
cin analizado. Kerr FW[94] ha propuesto una nueva hiptesis sobre
los mecanismos perifricos del dolor, denominada balance inhibito-
rio central (Fig. N 6). Este autor describe un circuito nociceptivo
formado por fibras finas A y C que poseen una accin excitatoria
sobre las dendritas distales de las clulas marginales (clulas M) de
la lmina I, y sobre las interneuronas de la sustancia gelatinosa de
Rolando (lmina II). Las fibras gruesas A, a su vez, hacen sinapsis
excitatorias nicamente con las neuronas de la sustancia gris gelati-
nosa, las cuales, por su parte, ejercen una potente accin inhibitoria
sobre las clulas M, que daran origen a fibras del HET. Si predomina
la actividad de las fibras finas, se genera dolor, y lo contrario si pre-
dominan las fibras gruesas. Es decir que la percepcin del dolor por
parte del individuo depende del balance entre la actividad de las fi-
bras finas y gruesas a travs de un mecanismo inhibitorio postsinptico
actuando sobre las neuronas nociceptivas de relevo.
Fig. N 6: Esquema que representa a la hiptesis del balance in-
hibitorio central, en donde intervienen fibras gruesas (A ), fi-
y C), clulas marginales (clula M) que dan origen
bras finas (A
al haz espinotalmico e interneuronas
365
Segn la parte del circuito que predomine, se activarn o no las
clulas de origen de las fibras del haz espinotalmico y el individuo
podr percibir dolor o no.
Sea cual fuese el modelo de control de entrada, dicho control ex-
plica muy bien porqu cuando sufrimos una leve lesin sobre la piel,
una reaccin natural, y por cierto efectiva, es frotarse enrgicamente
el rea de la lesin durante un breve tiempo. As, la modulacin de los
estmulos dolorosos a travs de la reduccin de la sensacin de dolor
agudo se obtiene por activacin de mecanorreceptores de umbral bajo,
cuya estimulacin accede al asta dorsal por las fibras gruesas.
Controles inhibidores descendentes
Una parte importante de los sistemas descendentes o de inhibi-
cin distal que controlan las aferencias nociceptivas, forman un sis-
tema analgsico endgeno (SAE). Entre los componentes de este
sistema se pueden destacar: la sustancia gris periacueductal, el locus
coeruleus, el rea parabraquial, el ncleo del rafe magnus, la forma-
cin reticular, el tlamo, partes del sistema lmbico y la corteza cere-
bral [14;95]. El significado fisiolgico potencial de los mecanismos
de modulacin central fue varias veces comprobado, siendo estos sis-
temas de analgesia descendente activados por diferentes estmulos,
tales como el estrs agudo, la actividad fsica, la actividad sexual,
ciertas formas de acupuntura, etc. Sin embargo, su activador ms
potente es el propio dolor [21].
La SGP, los ncleos del bulbo raqudeo y el asta dorsal contienen
una alta densidad de pptidos opiceos endgenos y receptores
opiceos, lo cual es evidencia que los opiceos juegan un rol prepon-
derante en el sistema analgsico descendente.
La activacin de la sustancia gris periacueductal (SGP) del
mesencfalo, una pequea rea de sustancia gris que rodea al canal
Fig. N 7: Sistemas analgsicos endgenos y control descendente
del dolor
366 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

central, sobre todo estimulando sus zonas ventrales, produce analge-
sia tanto en animales de laboratorio como en el hombre, prolongndose
ms all del estmulo; las sensaciones no dolorosas no se ven afecta-
das [96]. Esta accin de la SGP es mediada por proyecciones que
descienden hasta la protuberancia y el bulbo raqudeo (Fig. N 7).
En la protuberancia la SGP activa a los ncleos del locus
coeruleus, subcoeruleus y tegmental lateral, que a su vez pro-
yectan hacia el asta dorsal de la mdula espinal; el
neurotransmisor utilizado por esta va es la noradrenalina.
En cuanto a la accin sobre el bulbo raqudeo, estudios re-
cientes han demostrado que el responsable sera el ncleo
dorsolateral bulbar, el cual proyecta al asta dorsal medular
mediante un haz que libera 5-HT como transmisor qumico.
Ambos sistemas excitan a interneuronas encefalinrgicas que
inhiben a nivel presinptico y postsinptico a las neuronas de origen
del HET, y por lo tanto modulan el ingreso de la informacin
nociceptiva.
Integran estos sistemas, adems de la sustancia gris periacueductal
(SGP) de la protuberancia, varias estructuras del tronco enceflico,
del tlamo y de la corteza cerebral. La SGP proyecta a travs de dos
vas hacia la protuberancia y el bulbo raqudeo. En este ltimo, desde
el ncleo dorso lateral (NDL), neuronas que contienen serotonina (5-
HT) se dirigen hacia el asta dorsal (AD) de la mdula espinal. En la
lmina II (LII) del AD habra una interneurona encefalnrgica (EF)
que inhibe pre- y postsinpticamente a la neurona de proyeccin ubi-
cada en la lmina I (LI). Esta interneurona es activada por las vas
analgsicas descendentes y de esa forma inhibe la transmisin del do-
lor. El locus coeruleus (LC) en la protuberancia tambin enva neuronas
noradrenrgicas (NA) al asta dorsal. Por su lado, los opioides excitan a
las neuronas de la SGP, a vas desde el haz espinotalmico (HET) y
tambin actan directamente en el AD, as como en las terminaciones
perifricas de las neuronas aferentes nociceptivas (NAN). A su vez, la
actividad de la SGP es modulada por un circuito de interneuronas
encefalinrgicas (EF) y gabargicas (GABA) (Fig. N 7).
La asociacin de monoaminas con el sistema descendente que
modula el dolor es consistente con las observaciones clnicas acerca
que agentes farmacolgicos que actan en las sinapsis aminrgicas
(tales como clonidina y los antidepresivos tricclicos) pueden ser po-
derosos en el manejo de ciertas formas de dolor neuroptico.
Otras estructuras neurales que participan en este SAE descen-
dente son la corteza somatosensorial I (SSI), el ncleo talmico ven-
tral posterior, el rea septal y la sustancia gris periventricular del
hipotlamo. Las entradas que recibe la SGP desde estas regiones ce-
rebrales se cree que representan el mecanismo por el que las entradas
corticales y otras actan para controlar la compuerta nociceptiva en
el asta dorsal. Se cree que todas estas estructuras activaran directa o
indirectamente al tallo cerebral.
Por otro lado, existen evidencias de que hay vas purinrgicas
inhibidoras descendentes que actan sobre la transmisin y modula-
cin del dolor mediante receptores A1 [98], y hay resultados que con-
firman el papel modulador postulado de la SP en la va nociceptiva.
Sistemas ascendentes
Aparte de las vas descendentes que finalizan en el asta dorsal,
hay proyecciones ascendentes de los sistemas espinotalmico y
espinorreticulotalmico, las cuales son tambin importantes en la mo-
dulacin del dolor.
Para explicar de qu manera sustancias inhibitorias activan el
sistema analgsico, se ha postulado que las vas analgsicas
descendentes se hallaran bajo el control tnico de interneuronas
inhibitorias en el tallo cerebral. De ah que la inhibicin de esas
interneuronas desinhiba el sistema, que as se activa. La accin de
esas interneuronas inhibitorias se cumplira a nivel presinptico y
postsinptico. En este sentido, se ha postulado que al nivel de la SGP,
habra una cadena de interneuronas constituida por una interneurona
encefalinrgica que acta sobre otra interneurona inhibitoria
gabargica, que a su vez inhibe tnicamente a las neuronas de pro-
yeccin de la SGP (Fig. N 7). La interneurona encefalinrgica no
est activa espontneamente, sino cuando es estimulada por las vas
ascendentes, va HET, que llevan informacin dolorosa. Al ser acti-
vada, inhibe a la interneurona gabargica y sta desinhibe a la neuro-
na de proyeccin. Algo similar ocurre al nivel de la formacin reticular
bulbar. As, el sistema inhibidor descendente puede formar parte de
un asa de retroalimentacin reguladora en la cual la transmisin a
travs del asta dorsal se controla segn la cantidad de actividad que
alcanza al tronco cerebral va el HET.
En el tlamo medial muchas clulas responden especficamente a
los estmulos nocivos en la periferia y las lesiones en esta rea produ-
cen analgesia. Tambin ha sido demostrada la presencia de termina-
ciones serotoninrgicas en el tlamo medial, donde ellas actan di-
rectamente inhibiendo a clulas que responden al dolor [99]. Tam-
bin, se ha demostrado que la estimulacin del ncleo talmico ven-
tral posterior aumenta la liberacin de 5-HT en la mdula espinal,
con el consiguiente efecto analgsico, que es bloqueado parcialmente
por la naloxona, un antagonista opioide [21].

Receptor Agonista Activacin receptores Analgesia Otros efectos

Depresin respiratoria,
Aumenta la conductancia
-endorfina, al K+, lo que hiperpolariza
Central (principalmente), nuseas, constipacin,
Mu () espinal y perifrica euforia, miosis,
encefalinas las neuronas centrales
tolerancia, dependencia y
y los aferentes primarios
adiccin tipo morfina

Espinal principalmente y Diuresis, sedacin,

Kappa () dinorfinas Cierra canales de Ca2+
perifrica miosis, disforia

-endorfina, Depresin respiratoria,

Delta () Cierra canales de Ca2+ Espinal
encefalinas constipacin

Tabla N 4: Sucesos que acompaan a la activacin de los receptores para los opiceos y sus efectos. La potencia analgsica de estos
opioides endgenos guarda relacin directa con su afinidad por los receptores .
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
Todos estos resultados muestran que el tlamo puede representar
un sitio adicional donde las drogas que afectan a las aminas bigenas
pueden alterar la percepcin del dolor.
Sistemas opioides analgsicos y la modulacin del dolor
Los opioides endgenos, pptidos con efectos farmacolgicos
similares a las sustancias opiceas, contribuyen principalmente a la
modulacin del dolor y la analgesia [100]. Los opioides endgenos
son encontrados en altas concentraciones en reas de importancia para
la nocicepcin, y la microinyeccin de opiceos dentro de reas con-
teniendo opioides endgenos pueden elevar el nivel de analgesia. La
va inhibidora descendente probablemente es un lugar de accin im-
portante para los analgsicos opioides, en parte inhibiendo la trans-
misin en el asta dorsal y, en parte, inhibiendo la excitacin de las
terminaciones nerviosas sensitivas en la periferia. En la SGP como
en la sustancia gelatinosa del asta dorsal se encuentran neuronas que
contienen receptores opioides, y la naloxona puede prevenir la anal-
gesia inducida elctricamente, sugiriendo que los pptidos opioides
pueden funcionar como transmisores del sistema.
La aplicacin de una sustancia bloqueante de los receptores
opioides, como la naloxona, permite diferenciar dos sistemas
analgsicos endgenos:
Sistema de opioides endgenos. La morfina, uno de los ms
potentes analgsicos conocidos, ejerce su accin a travs de
la activacin del SAE que tiene, en algunas de sus neuronas,
receptores para ella, los llamados receptores de opioides. La
morfina y las dems sustancias opioides inhiben la actividad
neuronal de las vas nociceptivas.
Sistema no opioide. La naloxona es inefectiva, se activa en
ciertas formas de estrs y ante estmulos nociceptivos elc-
tricos de corta duracin (1 a 2 min).
Opioides endgenos. La codificacin es mediante tres genes dis-
tintos cuyos productos son: preproencefalina -metencefalina y
leuencefalina-; preprodinorfina -dinorfinas y leuencefalina-; prepro-
opiomelanocortina (POMC) -, y endorfinas-. Estos opioides
actan directamente sobre el SNC, describindose tres tipos de sus-
tancias endgenas capaces de unirse a los receptores a los cuales lo
hace la morfina, a las que se llam opioides endgenos: endorfinas,
encefalinas y dinorfinas. Todas ellas se caracterizan por tener una
secuencia de aminocidos similar en su molcula: tirosina-glicina-
glicina-fenilalanina (Tyr-Gly-GIy-Phe).
Henderson y McKnight [101] han descrito un cuarto tipo de
pptido opioide, la nociceptina, el cual deriva de un precursor distin-
to cuyo gen todava no ha sido clonado. El nombre de nociceptina fue
acuado porque los estudios iniciales demostraron que produca
hiperalgesia cuando se inyectaba en el cerebro (al contrario que otros
pptidos opioides). Sin embargo, estudios posteriores evidenciaron
que sus efectos sobre la nocicepcin son ms complejos, y que pue-
den ir en cualquier direccin.
El rea de distribucin y accin de los opioides endgenos so-
bre los sitios de modulacin del dolor incluyen la SGP -encefalinas
y dinorfinas-, la formacin reticular del bulbo raqudeo -encefalinas
y dinorfinas-, asta dorsal de la mdula espinal -encefalinas y
dinorfinas-, el lbulo anterior de la hipfisis -endorfinas y dinorfinas-
e hipotlamo -endorfinas (ncleo arcuato) y dinorfinas (ncleo
supraptico)-. Cabe destacar que muchos opioides endgenos se dis-
tribuyen abundantemente en el sistema gastrointestinal.
Los opioides actan en parte activando vas descendentes
antinociceptivas (Fig. N 7). La activacin de los efectores opioides
supraespinales conduce al incremento de los niveles espinales de
noradrenalina y de 5-HT, y el efecto de los opioides puede disminuir
por la administracin de antagonistas de la noradrenalina y/o de la 5-
367
HT. La modulacin de los opioides parece ser originada en la SGP
del mesencfalo y en la materia gris periventricular lateral del
hipotlamo. Las fibras proyectan a la mdula espinal, va los tractos
reticuloespinal y dorsolateral, hacia las lminas I, II y V. Tambin hay
pruebas de que existen opioides endgenos antagonistas como la
nociceptina, que en algunos casos bloquearan la analgesia por
opioides, aunque su papel funcional, como ya se mencionar, no se
conoce cabalmente.
Receptores opioides. Los opioides endgenos y las drogas deriva-
das de la morfina producen analgesia por interaccin con uno o ms
tipos de receptores opioides [102]. Los receptores para los opiceos
se han estudiado en detalle y en la actualidad se han establecido tres de
ellos: mu (), kappa () y delta () (Tabla N 4). Se diferencian en las
propiedades farmacolgicas, en su distribucin en el SNC y en otras
partes del organismo y en la afinidad para varios pptidos opioides.
Existe consi-derable sobreposicin en los efectos producidos por la
estimulacin de los receptores de opiceos, pero los principales efectos
estn resumidos en la Tabla N 4. Los receptores opioides son miem-
bros de la familia de receptores acoplados a protena G.
Como ya se mencion, la naloxona, que acta como un bloqueante
competitivo del receptor opioide, es una herramienta til en los estu-
dios acerca de estos receptores. Debido a que la naloxona interfiere
con la capacidad de los opiceos o de los pptidos opioides para ac-
tuar sobre sus clulas diana, es de gran utilidad para determinar si
una respuesta esta mediada por receptores opioides. Las propiedades
de disminucin del dolor de los pptidos endgenos dependen de la
capacidad de estos neuropptidos para interferir con la transmisin
sinptica, bloqueando la liberacin de transmisor, en algunas termi-
naciones nerviosas a lo largo de las vas aferentes que sealizan los
estmulos nocivos. La presencia de encefalinas y endorfinas en el asta
dorsal de la mdula espinal, si-tuada en la ruta de la informacin sen-
sorial al tronco espinal, es consistente con esta posibilidad.
Los efectos de los opioides sobre sus receptores son reducir tanto la
excitabilidad neuronal (por aumento de la conductancia la K+ que
hiperpolariza la membrana) como la liberacin de transmisor (por la
inhibicin de la entrada de Ca2+). El efecto global es una inhibicin
celular, pero en algunas vas neuronales, los opioides aumentan la
actividad, probablemente debido a la supresin de la descarga de las
interneuronas inhibidoras.
Efectos de los opioides sobre la va nociceptiva y el dolor. Los
receptores de opioides estn ampliamente distribuidos en el SNC, y
poseen una relacin significativa con la va nociceptiva (Fig. N 7).
Los opioides son eficaces como analgsicos cuando se administran
por va intratecal en dosis muy pequeas; esto implica que una ac-
cin central puede explicar su efecto analgsico. La inyeccin de mor-
fina en la SGP produce una marcada analgesia que puede evitarse
con la interrupcin quirrgica de la va descendente en el bulbo
raqudeo o bloqueando farmacolgicamente la sntesis de 5-HT con
p-clorofenilalanina. Este ltimo procedimiento interrumpe la va 5-
HT que discurre entre el ncleo dorsolateral y el asta dorsal. Es ms,
la morfina sistmica es menos eficaz para suprimir los reflejos
espinales nociceptivos mediante transeccin de la mdula espinal en
el cuello, y la descarga de neuronas asociada con las vas inhibidoras
descendentes aumenta con morfina, lo que implica que existe un com-
ponente supraespinal significativo en el efecto global.
A nivel espinal, la morfina inhibe la transmisin de los impulsos
nociceptivos a travs del asta dorsal y suprime los reflejos espinales
nociceptivos, incluso en pacientes con transeccin de la mdula
espinal. Esto inhibe la liberacin de la SP en las neuronas del asta
dorsal in vitro e in vivo [103] mediante un efecto inhibidor presinptico
sobre las terminaciones centrales de neuronas aferentes nociceptivas.
La microinyeccin de morfina en el asta dorsal tambin produce este
efecto. Sin embargo, la determinacin directa de SP liberada en el
368 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
asta dorsal no demostr ninguna inhibicin de la liberacin cuando
se administr morfina por va sistmica a dosis analgsicas, lo que
implica que una accin sobre las terminaciones aferentes primarias
no puede ser importante en la produccin de su efecto teraputico.
La inyeccin de morfina en la articulacin de la rodilla tras la
ciruga articular proporciona analgesia eficaz, desmintiendo el viejo
principio de que la analgesia opioide es exclusivamente un fenmeno
central. Ha sido demostrado que los opiceos inhiben la descarga de
las terminaciones aferentes nociceptivas en la periferia, especialmen-
te bajo condiciones de inflamacin, en las que aumenta la expresin
de los receptores opioides por las neuronas sensitivas [104].
Se ha propuesto un papel del NO en el bloqueo de la tolerancia
a la morfina. Las acciones de las substancias opiceas, asociadas al
complejo receptor NMDA, son moduladas por una red de transmi-
sores facilitatorios e inhibitorios. El uso crnico de analgsicos
opiceos invariablemente conduce a la tolerancia, aunque no parece
haber una tolerancia cruzada entre los analgsicos tipo , 1 y 3.
Esto sugiere que los mecanismos analgsicos de estos tres subtipos
son diferentes, y que mecanismos para bloquear la tolerancia a los
opiceos a su vez van a ocurrir a travs de mecanismos diferentes
[105;106;107;108].
Por otro lado, se ha encontrado, por ej., que la naloxona bloquea en
gran medida el efecto analgsico producido por un placebo (respuesta
fisiolgica cuando una sustancia farmacolgicamente inerte es admi-
nistrada a los pacientes con la sugestin de que les eliminar el dolor).
Aparentemente, el hecho de creer que una medicacin u otro tratamien-
to elimina el dolor in-duce la liberacin de pptidos opioides, que pue-
den proporcionar la base fisiolgica del efecto placebo.
De manera similar, la naloxona hace que la acupuntura sea
inefectiva en la eliminacin del dolor. Este comportamiento ha con-
ducido a la sugerencia que la acupuntura producira analgesia me-
diante la liberacin de -endorfinas y encefalinas en el SNC.
Procesamiento cortical y percepcin del dolor
La transduccin, transmisin y modulacin de la nocicepcin
interactan para crear una experiencia dolorosa subjetiva en el
procencfalo. Las tres regiones talmicas de relevo de las vas ascen-
dentes nociceptivas desde el HET [8;12;21;109;110] son (Fig. N 3):
Fibras espinotalmicas desde un paquete de fibras ms late-
rales, llevando informacin para el componente sensorial-
discriminativo del dolor, al igual que para las vas
mecanosensitivas, llegan al complejo ventral posterior (VP).
Los campos receptivos perifricos de las neuronas
nociceptivas del complejo VP son pequeos y contralaterales,
y estn organizados somatotpicamente; tambin se obser-
van campos inhibitorios. Al igual que en la mdula espinal,
hay neuronas nociceptivas especficas y de rango expandido.
Los ncleos ventroposteromediales (VPM) y ventroposte-
rolaterales (VPL) reciben la mayor parte de los axones. Las
neuronas en el ncleo VPM reciben informacin nociceptiva
desde el rostro; las neuronas en el ncleo VPL reciben infor-
macin nociceptiva desde el resto del cuerpo. Las clulas del
complejo VP proyectan principalmente a la corteza
somatosensorial primaria, lo cual concuerda con los aspectos
discriminativos de la informacin que llega a stos ncleos.
Componente afectivo del dolor que viaja por el HET, desde
fibras ms mediales, posee como destino los ncleos
intralaminares, los cuales proyectan difusamente a toda la
corteza cerebral. Estos ncleos talmicos mediales poseen
campos receptivos grandes, bilaterales y no estn organiza-
dos somatotpicamente. Estos ncleos estn involucrados en
las respuestas de alerta, emocional y de activacin autonmi-
ca asociadas con el dolor y el sufrimiento.
Ncleos posteriores reciben su mayor ingreso desde el HET.
Proyectan a la corteza parietal posterior y no tendran parti-
cipacin directa en la nocicepcin, aunque s responden al
dolor. Estos ncleos tambin poseen campos receptivos gran-
des, bilaterales, con neuronas de rango expandido y no estn
organizados somatotpicamente. Estos ncleos tambin es-
tn involucrados en las respuestas afectivo-emocionales aso-
ciadas con el dolor y el sufrimiento.
La disposicin similar de los estmulos mecanosensitivos y noci-
vos en el complejo VP contribuyen, evidentemente, a los aspectos
discriminativos del dolor (la capacidad para localizar un dolor y juz-
gar su intensidad). Probablemente, una proyeccin paralela hasta la
formacin reticular del bulbo raqudeo, la protuberancia y el
mesencfalo sea responsable del despertar y/o activacin general que
produce el dolor, y de la activacin autnoma que sigue a un estmulo
nocivo. A pesar de la localizacin de las neuronas nociceptivas en las
mismas regiones del tlamo que las neuronas mecanosensitivas, un
anlisis a nivel ms detallado, demuestra que parecen ser sistemas
separados. Tambin el complejo intralaminar recibe proyecciones
desde la formacin reticular y tambin participan en la respuesta de
despertar evocada por un estmulo nocivo.
El complejo de ncleos posteriores y mediales del tlamo reciben
tambin entradas ascendentes desde el sistema espinoreticu-lotalmico
(Fig. N 3). Sus axones, a diferencia de los que parten desde el comple-
jo VP, se dirigen difusamente a regiones subcorticales y tambin po-
seen un sistema de proyeccin hacia el lbulo frontal y neocrtex
lmbico, proveyendo as entradas directas a reas del cerebro
involucradas en la dimensin afectiva [12;111]. Los amplios campos
receptivos y el arreglo no topgrfico en estos ncleos talmicos y sus
proyecciones, sugieren que esas regiones participan en la activacin
generalizada del procencfalo asociado con el dolor y sufrimiento.
Las siguientes reas corticales han sido involucradas en el proce-
samiento nociceptivo y en el procesamiento del dolor: corteza
somatosensorial primaria I y II, nsula, circunvolucin del cngulo
anterior y corteza prefrontal [112]. Estas reas probablemente proce-
san diferentes aspectos del dolor en forma paralela.
Como se mencion, las neuronas talmicas que relevan sensacio-
nes nociceptivas a travs del complejo VP proyectan hacia la corteza
somatosensorial primaria (SSI). Esta corteza estara relacionada con
la modulacin de los aspectos sensoriales del dolor, incluyendo loca-
lizacin y discriminacin de la intensidad del dolor [113]. Varios re-
sultados relacionan la actividad de esta corteza con el procesamiento
de la informacin sensorial nociceptiva:
Se demostr la presencia de neuronas que responden al dolor
en el rea SSI, siendo algunas nociceptivas especficas y otras
de rango expandido. Sus campos receptivos son pequeos,
contralaterales y se encuentran localizados somatotpica-
mente, aunque tambin se han descrito algunas neuronas con
campos grandes y bilaterales.
En seres humanos se ha demostrado a travs de potenciales
provocados (evocados), que regiones del vrtex y parietales
respondan a estmulos trmicos nociceptivos del dorso de la
mano. Se pudieron diferenciar componentes tempranos que
correspondan a las fibras A y componentes ms tardos
correspondientes a las fibras C.
Lesiones localizadas en el rea SSI en primates altera la detec-
cin del estmulo nociceptivo as como la discriminacin de la
intensidad. En humanos, la ablacin de regiones relevantes de
SSI deterioran la percepcin mecanosensitiva contralateral,
aunque por lo general no alivian el dolor crnico.
Varios estudios realizados con tomografa por emisin de
positrones (TEP) en seres humanos, mostraron que los est-
mulos dolorosos activan el rea SSI contralateral.
 Captulo 29 - Nocicepcin, dolor y analgesia
Hasta hace poco, la representacin cortical del dolor era el aspec-
to menos documentado de las vas centrales para la nocicepcin. Los
estudios por neuroimgenes en personas conscientes [114] sugieren
que el componente afectivo de la sensacin dolorosa involucra a la
corteza del cngulo anterior, ms que a la corteza somatosensorial.
Las lesiones no previenen la sensacin de dolor, aunque pueden alte-
rar su calidad; el paciente sufre dolor, pero no le importa. As, esta
regin estara involucrada funcionalmente en el establecimiento del
valor emocional y las prioridades en las respuestas al dolor. Por otro
lado, el rea SSII, debido a sus importantes relaciones con el sistema
lmbico, tambin estara relacionada con el componente afectivo del
dolor. Otros estudios con TEP y con imgenes por resonancia magn-
tica funcional (IRMf) proponen que los mecanismos corticales para
la percepcin y respuesta al dolor estn organizados jerrquicamente,
con la corteza del lbulo prefrontal en su ms alto nivel [115].
La morfina es eficaz en la mayora de los tipos de dolor agudo y
crnico aunque, en general, los opioides son menos tiles en los
sndromes de dolor neuroptico (tales como el del miembro fantasma
y otros tipos de dolor de desaferentacin, neuralgia del trigmino,
etc.) que en el dolor asociado con la lesin hstica, inflamacin o cre-
cimiento tumoral [116]. Adems de ser antinociceptiva, la morfina
tambin reduce el componente afectivo del dolor. Esto refleja su ac-
cin supraespinal, posiblemente en el sistema lmbico, que puede es-
tar implicado en el efecto euforizante. Los frmacos como nalorfina y
pentazocina comparten las acciones antinociceptivas de la morfina,
pero tienen mucho menor efecto en la respuesta psicolgica al dolor.
Para finalizar, en un reciente trabajo de Melzack y col. [117], los
autores proponen que la percepcin del dolor no involucra simple-
369
mente el anlisis momento a momento de las aferencias nociceptivas,
sino que tambin consideran otros procesos dinmicos que estn
influenciados por el efecto de pasadas experiencias. Habra una me-
moria de los eventos dolorosos pasados que ejercera una accin so-
bre la salida generada por las aferencias nociceptivas actuantes en
ese momento. Hay evidencia acerca que la activacin de SSI es alta-
mente modulada por factores cognitivos que alteran la percepcin del
dolor, incluyendo la atencin y la experiencia previa [113]. Las vas
crtico-lmbicas integraran las entradas nociceptivas con la infor-
macin contextual y la memoria para proveer el procesamiento
cognitivo de la dimensin afectiva del dolor [111]. Esta hiptesis se
basa en las evidencias clnicas y experimentales que demuestran que
los estmulos nocivos pueden sensibilizar estructuras neurales cen-
trales, involucrando procesos de neuroplasticidad central relaciona-
dos con la percepcin del dolor. Estos preceptos han sentado las bases
para que el dolor crnico se considere una verdadera enfermedad [118].
Conclusiones
Conforme se descubren ms sistemas que participan en la per-
cepcin, modulacin y transmisin del dolor se ha descubierto que en
realidad es una serie compleja de fenmenos que se inicia en los re-
ceptores y es mediada por una variedad de facilitadores, transmitida
por fibras nerviosas especficas hacia el cuerno dorsal de la mdula
espinal en donde otra red de receptores las filtra y distribuye hacia
otra serie de receptores. El rol que tienen el xido ntrico, los diferen-
tes factores nurognicos, la formacin de glutamato y liberacin de
neuropptidos comprueba que el dolor crnico es un fenmeno com-
plejo que no se puede tratar con un frmaco solo, una simple inyec-
cin y por intervenciones quirrgicas cruentas.
370 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas
antiinflamatorias no esteroideas
Jos C. Romn De Jess, Miguel ngel Paladino, Ricardo Rben
La farmacologa del dolor es la rama de la medicina que estu-
dia los medicamentos tiles en la prevencin, diagnstico y trata-
miento de las enfermedades que causan dolor en el ser humano. Como
es conocido, el dolor se clasifica, a partir del tiempo en que est pre-
sente, en agudo y crnico. El dolor agudo es, tal como lo define la
Sociedad Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) la constela-
cin compleja de sensaciones desagradables, de experiencias
perceptuales y emocionales, con cierta asociacin autonmica
involuntaria como respuesta; sumada a reacciones conductuales y
psicolgicas causadas por dao tisular inducido por la enfermedad,
por lesiones sufridas en un accidente, por procedimientos quirrgi-
cos y otras medidas teraputicas o diagnsticas realizadas. Es nece-
sario insistir que en el dolor agudo, el sntoma es una manifestacin
de la existencia de una anomala presente en el organismo. Es una
seal de alarma que ha de ser controlada por las posibles complica-
ciones a ser generadas de permitirse su persistencia. Debemos sea-
lar adems, que el envolvimiento psicolgico es menor, si se compara
con el dolor crnico. En la actualidad la Comisin Conjunta para la
Acreditacin de Facilidades de Salud de los EE.UU. (JCAHO) le est
dando suma importancia al control del dolor a nivel de las facilidades
acreditadas y las por acreditar bajo su gida. Tan es as, que a su deter-
minacin se le considera como el quinto signo vital. Tiene tanta impor-
tancia, esta nueva visin sobre el dolor, que se obliga a estas instituciones
a producir y servirse de gua de los protocolos correspondientes, advir-
tiendo las complicaciones de no atender, sobretodo el dolor agudo como
es debido y su impacto en la salud en general.
Los pacientes llegan a las instituciones hospitalarias o de servi-
cios mdicos ambulatorios con dolor de diferente origen. Una gran
parte viene con dolor producido por trauma, sobre todo, mltiple; o
con dolor precordial, por isquemia o por infarto agudo del miocardio.
Ya hospitalizados, los pacientes sometidos a procedimientos quirr-
gicos o exmenes invasivos desarrollan dolor en el perodo
posoperatorio; tambin llegan con dolor como nico sntoma para
ser diagnosticados a travs de las salas de emergencias o urgencias.
Se han determinado al presente, los cambios fisiolgicos a producir-
se de no controlar el dolor adecuadamente: vasoconstriccin perifrica,
aumento del trabajo del miocardio, y complicaciones respiratorias.
Estos cambios generan consecuencias severas: isquemias o infartos
del miocardio, taquicardias y/o arritmias ventriculares; de ser esta
condicin el origen del dolor, el agravamiento de la misma; atelectasias,
fenmenos tromboemblicos; nauseas y vmitos, as como hipoxia.
An cuando el dolor sea el nico sntoma presente, sin haberse esta-
blecido el diagnstico, se recomienda el controlarlo, a diferencia de
lo que se pensaba anteriormente, ya que va a facilitar la exploracin,
permitiendo una mejor comunicacin mdico paciente, permitiendo
as el orientarnos a una determinacin diagnstica [1].
La primera opcin en manos del clnico para ser utilizado en el
tratamiento del dolor es los antinflamatorios no esteroideos de los
que nos ocuparemos en las prximas pginas. Su origen es a partir de
la corteza del sauce masculino, de donde se obtuvo una sustancia
activa, la salicina, aislada inicialmente en 1829 y sigue en uso, a
Captulo 30
travs de productos naturales que todava se mercadean. A partir de
1875 se comenz a tratar la fiebre reumtica con salicilato de sodio y
al momento existen productos que lo contienen. As nos fuimos acer-
cando al momento de uno de los grandes descubrimientos de la medi-
cina: la aspirina. Este noble medicamento se desarroll en Dresser,
Alemania, basado en un trabajo realizado en 1850, por un qumico de
nombre Gerhardt. Ms tarde, Hoffman, un qumico que trabajaba en
la empresa Bayer, prepar el cido acetilsaliclico (ASA), o aspirina
a partir de 1899. Comenzando con esa fecha se ha desarrollado una
cantidad de medicamentos semejantes a la ASA con las tcnicas ms
sofisticadas y una gran inversin en mercadeo. El ltimo lanzamien-
to comercial de un producto dentro de esta clasificacin ha sido el
mercadeo de los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2) [2].
Desde hace ms de 25 aos se conoce que los daines inhiben a la
ciclooxigenasa (COX), enzima que interviene en la sntesis de
prostaglandinas, mecanismo que parece explicar, al menos parcial-
mente, tanto sus efectos teraputicos: antinflamatorio, analgsico y
antipirtico, como sus efectos adversos ms serios: retencin de sodio
y agua, toxicidad GI, alteraciones de la coagulacin, etc. Moderna-
mente los DAINES son llamados tambin Inhibidores de la
prostaglandina sintetasa (IPS), por lo que en este captulo se usaran
como sinnimos, aunque veremos que esta accin muchas veces no
justifica indiscutiblemente su denominacin [3].
Posibles mecanismos de accin perifrico
Fig. N 1: Cascada del cido araquidnico
Desde los estudios de Vane, citados por Basso, se pudo conocer
que los daines actan inhibiendo la sntesis de prostaglandinas a par-
tir del cido araquidnico. Las prostaglandinas miembros de la fami-
lia de eicosanoides, son un grupo de sustancias lipdicas que se
sintetizan en respuesta a numerosos estmulos que modulan y man-
tienen la homeostasis o funcionamiento normaldel organismo. Du-
rante las enfermedades agudas y crnicas inflamatorias, las
prostaglandinas se sintetizan en el sitio de la inflamacin donde me-
dian algunos signos de la inflamacin.
374 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Durante varios aos, se pens que la sntesis de prostaglandinas
estaba regulado por la disponibilidad de cido araquidnico (AA) el
sustrato inicial para la sntesis de eicosanoides. El AA es convertido
en endoperxidos inestables a travs de la ciclooxigenasa (COX).
Estos endoperxidos se metabolizan posteriormente por las
isomerasas especficas para generar las diversas formas de
prostaglandinas incluyendo la PGE2, PGF2 alfa, PGI y tromboxano
A2 [3;4].
Las acciones de las PGS estn mediadas por receptores especfi-
cos de membrana acoplados a protena G.
Los IPS producen analgesia actuando a nivel perifrico y posi-
blemente a nivel central por mecanismos aun no bien conocidos. Se
menciona acciones del cido ariquidonico a nivel del receptor de N-
metil aspartato y sobre las prostaglandinas a nivel medular. Sus prin-
cipales ventajas son no producir depresin respiratoria y no potenciar
la depresin de la conciencia producida por los anestsicos.
A nivel perifrico, las terminaciones de las neuronas sensitivas
ubicadas en piel, articulaciones y vsceras, llamadas nociceptores se
encuentran en condiciones normales en estado de reposo. La injuria
tisular desencadena la liberacin de numerosos mediadores incluyen-
do serotonina, bradiquinina, histamina, sustancia P y prostaglandinas,
que actan sobre las terminaciones nerviosas.
Actualmente se acepta que las prostaglandinas no son importan-
tes mediadores del dolor per se, sino que participan sensibilizando al
nociceptor a la accin de otros mediadores y de esta forma participan
en el desarrollo de la hiperalgesia [5].
Prostaglandinas y ciclooxigenasas
Las prostaglandinas se forman como producto de la cascada del
cido araquidnico.
La ciclooxigenasa transforma el cido araquidnico, formado
por la fosfolipasa A2 a partir de los fosfolpidos de membrana, en
un intermediario endoperxido inestable (PGG2) que se transforma
luego en PGI2, PGE2, PGD2, PGF2, y con participacin de la
tromboxano sintetasa, en tromboxano A2 (TXA2). Los DAINES
inhiben en forma competitiva y reversible a la ciclooxigenasa, ex-
cepto la aspirina.
Presente en
Formada en
estmago, COX COX
el sitio de la
riones y constitutiva inducida
lesin
plaquetas
Inhibicin
Efectos Efecto
colaterales teraputico
Fig. N 2: Tipos de ciclooxigenasa (Tomada de Basso)
La ciclooxigenasa es una protena globular, y con su isoenzima
pueden tener un importante rol en la regulacin central y perifrica de
los mecanismos de hiperalgesia.
Desde hace algunos aos se conoce que los daine y otras drogas
analgsicas no opioides inhiben a la ciclooxigenasa (COX), enzima
que interviene en la sntesis de prostaglandinas, mecanismo que pa-
reca explicar, tanto sus efectos teraputicos (analgsico,
antinflamatorio y antipirtico), como sus efectos adversos ms serios
(toxicidad gastrointestinal, retencin de sodio y agua, alteraciones de
la coagulacin, etc.).
Se ha descubierto y estudiado un segundo tipo de enzima
ciclooxigenasa (COX 2) que segn se cree se forma inducido por el
estmulo nocivo. Entonces puede diferenciarse una COX1 constituti-
va o no inducida responsable de la formacin de PG en condiciones
normales con funciones fisiolgicas en estmago, riones y plaquetas
y una COX2 inducida que media la formacin de PG en el proceso
inflamatorio y que se forma en el sitio de la lesin. Es inducida por
citoquinas, endotoxinas y mitgenos. Podra existir un a tercera
isoforma de COX en el SNC [6;7].
La inhibicin de la COX2 sera la responsable de los efectos
antiinflamatorios y la inhibicin de la COX1 de los efectos colatera-
les. Estas dos isoenzimas, cuando proceden de la misma especie, pre-
sentan el 62% de homologa en la secuencia de aminocidos. En ambas
se conserva la porcin estructural imprescindible para la actividad
cataltica, y las diferencias en la estructura primaria se relacionan con
sus distintas, aunque prximas, propiedades cinticas, actividad
enzimtica (Vmx) y afinidad (Km) por el sustrato comn (cido
araquidnico) [7].
En la actualidad existen muchos estudios iniciados con el prop-
sito de conocer la capacidad de inhibicin COX-1 y COX-2 de dife-
rentes analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos. Los
glucocorticoides, por ejemplo, son capaces de inhibir selectivamente
la expresin inducida de COX-2, aunque al actuar tambin sobre la
fosfolipasa A2, ejercen un efecto inhibidor total de la biosntesis de
PG, que podra explicar parcial o totalmente su toxicidad digestiva.
COX 2
COX 1
La inhibicin de la COX2
La inhibicin de la COX1
sera la responsable de los
de los efectos colaterales.
efectos antiinflamatorios
La COX1 constitutiva,
La COX2 inducida, que
sera responsable de la
aumenta en los tejidos
sntesis de
cuando se desencadena un
prostaglandinas con
estmulo inflamatorio,
funciones domsticas:
aunque existen datos que
citoproteccin de la
sugieren que ella juega un
mucosa gstrica, flujo
rol constitutivoen el
sanguneo renal, etc. Los
sistema nervioso central. La
efectos de erosin
inhibicin de la COX2
gstrica son mediados por
parece producir una
la inhibicin de la COX1.
significante injuria renal.
Tabla N 1: Ciclooxigenasas, sus diferencias
Esta otra isoforma de esta enzima que se induce por citoquinas
proinflamatorias y factores decrecimiento y se asocia especialmente
con clulas y tejidos intervinientes en la inflamacin.
La aparicin de los inhibidores selectivos de la COX 2
aparentemente va a permitir bajar la incidencia de las complicaciones
gastrointestinales y hematolgicas.
Se han detectado cantidades elevadas de COX2 en pacientes con
demencia (enf. De Alzeimer) y tumores colorrectales.
Al poseer distinto cometido fisiolgico, la inhibicin de cada una
de las isoenzimas debe tener consecuencias diferentes. El bloqueo
selectivo de COX-1 originara una disminucin de la sntesis de PG
que participan en la homeostasis, y pueden entraar ciertos efectos
indeseables, mientras que la inhibicin de la COX-2 solo disminuir
la biosntesis de aquellas PG generadas en situaciones patolgicas.
A tenor de esta hiptesis, la inhibicin selectiva de COX-2 o la
inhibicin de la induccin de COX-2-ARNm sera una de las propie-
dades caractersticas de los daine ideales, seguros y bien tolerados
por los pacientes; hasta el da de hoy este concepto no ha podido ser
confirmado en estudios independientes controlados.
 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas 375

de la viscosidad de la membrana, modificaciones de la polarizacin y

Inhibidor COX I COX II de la conductancia al potasio, pero este efecto especfico no
concuerda con la selectividad de los efectos centrales. Tambin se ha
Aspirina Mayor Menor considerado una interferencia con la sntesis central de prosta-
Indometacina Mayor Menor glandinas. Este efecto central sobre las prostaglandinas podra
limitar la hiperalgesia. Sin embargo, el efecto sobre la ciclooxigenasa
Piroxicam Mayor Menor central del paracetamol ha sido puesto en duda, sobre cultivos
celulares, lo que no excluye un efecto central, pero independiente de
Sulindac Mayor Menor las prostaglandinas. Est demostrado que las DAINES no slo ejercen
Tolmetina Mayor Menor su efecto a nivel perifrico y que existe actividad analgsica sin
actividad antiinflamatoria.
Diclofenac = =
Inhibicin de la sntesis de Modulacin del receptor
Meloxicam 1 3-7 PG en el sistema nervioso metabotrpico
Nimesulida 1 5-6 central. (aminocidos excitatorios,
fosfoinositol, etc.), que
Celecoxib 1 375 (Vida media 11 horas) Puesta en marcha de los aparece tras
mecanismos desaferentacin.
Rofecoxib 1 800 (Vida media 20 horas) serotoninrgicos y
catecolaminrgicos centrales. Mediacin de la liberacin
Tabla N 2: Drogas y accin bloqueadora de las Cox
de opioides endgenos.
Aunque la mayora de los IPS son capaces de inhibir las dos COX, Aumento del cido
diversos estudios in vitro sugieren la existencia de importantes dife- kinurnico antagonista de Disminucin de liberacin
rencias entre los distintos IPS en cuanto a su poder relativo para inhi- aminicidos excitatorios. de la sustancia P.
bir cada una de la isoenzimas [8].
Se estima que la actividad COX-2 puede inhibirse al actuar a dis- Activacin de la cascada Regulacin de receptores
tintos niveles: como antagonista de las linfoquinas o los factores de fosfoinositol, que induce la NMDA, va incremento de
crecimiento, al impedir la activacin de las clulas para expresar COX- liberacin de glutation oxidado, que
2 (anticuerpos), al inhibir la expresin de COX-2 en la clula activada neurotransmisores. disminuye la respuesta de
(glucocorticoides) o bloquear la COX-2 una vez sintetizada (DAINE) aquellos.
[2]. Algunas DAINES producen
liberacin de opioides El diclofenac incrementa
cido acetil saliclico a bajas endgenos a travs de un los niveles de beta
Inhibidores selectivos mecanismo desconocido. endorfina en el hombre.
dosis (como agente
de la COX-1
antiagregante)
Tabla N 4: Posibles mecanismos implicados en la accin
Inhibidores no Piroxicamo, Tenoxicamo, analgsica de los DAINES
selectivos de la COX Naproxeno, Diclofenac
Se ha estudiado el efecto de las DAINES sobre los niveles de
Inhibidores algunas sustancias neuroactivas que tienen un importante papel en el
Salicilato, Naproxeno,
preferenciales de la proceso nociceptivo espinal. Aumentan los niveles de serotonina y
Nimesulida, Meloxicamo
COX-2 noradrenalina, las cuales desempean un importante rol en la modu-
lacin descendente del impulso nociceptivo. Tambin aumentan los
Inhibidores selectivos Celecoxib, niveles de cido kinurnico, el nico antagonista endgeno de los re-
de la COX-2 Rofecoxib ceptores N-metil D-aspartato (NMDA), que se genera a partir del
triptfano. La activacin del receptor NMDA juega un papel
Tabla N 3: A partir del grado de selectividad por las isoenzimas
prevalente en la hiperalgesia central.
COX se han propuesto otras clasificaciones de DAINES
Grupos farmacolgicos
Probables mecanismos bioqumicos de la Ver Tabla N 5.
accin central
Aparentemente, los analgsicos no morfnicos interfieren con los Farmacocintica de los DAINE
sistemas inhibitorios monoaminrgicos y endomorfnicos. Las vas Los DAINE suelen ser cidos dbiles, con valores de pKa<5, y
noradrenrgicas parecen igualmente mediar una parte del efecto permanecen disociados a un pH dos unidades por encima de su pKa.
analgsico central de los daine S. El paracetamol, como la aspirina, Entre las caractersticas farmacocinticas de los daine cabe des-
podra entonces actuar en parte va controles inhibitorios descendentes. tacar su rpida y buena absorcin, un importante metabolismo hep-
En forma general, la naloxona no antagoniza los efectos analgsicos tico tras fenmeno de primer paso, una elevada unin a protenas
de los daines. plasmticas (aunque fcilmente disociable) y una buena distribucin
El mecanismo ntimo de estas interacciones es desconocido, en (por difusin pasiva pH- dependiente que alcanza casi todos los teji-
ausencia de receptores especficos, y de hecho por la variedad de dos y fluidos del organismo).
medicamentos [10]. Esta ltima caracterstica, se ve favorecida por la liposolubildad
Una interferencia con la membrana neuronal se sugiri para los de estos agentes.
analgsicos no morfnicos cidos, con descripciones de modificaciones
376 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

La vida media de estos frmacos vara de forma ostensible, pu-
diendo dividirse en agentes de vida media corta (menor 6 horas), en-
tre los que se encontraran AAS, diclofenac, ibuprofeno, indometacina,
ketoprofeno y tolmetina y agentes de vida media larga (mayor 6 ho-
ras), diflunisal, nabumetona,naproxeno, sulindac, fenilbutazona y
piroxicam. El problema de los DAINE de vida media larga es que
pueden acumularse incrementndose su potencialidad txica. La ex-
crecin (por lo general urinaria) de frmaco en forma activa es mni-
ma, siendo eliminados como metabolitos [4].
Vas de administracin
Adems de la variabilidad individual en la respuesta de los pa-
cientes a los frmacos en general y a los analgsicos en particular, los
tratamientos instituidos a los pacientes en el posoperatorio pueden
resultar imprevisibles debido a los cambios en la cintica de las dro-
gas, en especial en aquellos pacientes deteriorados o en lmites de
compensacin.
Vida media corta o intermedia Vida media prolongada
Aprox. 6 horas Mayor a 6 horas
Aspirina
Dipirona
Indometacina Naproxeno
Paracetamol Sulindac
Diclofenac Piroxicam
Ketorolac
Ibuprofeno
Tabla N 6: Vida media de algunos DAINES
Al indicar un analgsico buscamos que controle el dolor, evitando
sus efectos deletreos. Para que ello suceda debemos asegurarnos que
la droga llegue al sitio de accin en forma simple, segura y que los
efectos sean los esperados en y durante el tiempo previsto. Esto signifi-
ca acercar el frmaco a la biofase donde realice sus efectos [11].
Va intramuscular
La necesidad de evitar la va oral en el paciente recin operado, el
miedo al uso de la va endovenosa, la facilidad de aplicacin por per-
sonal no entrenado o auxiliar, etc., hicieron de la va intramuscular la
de mayor uso por mucho tiempo. Esta va es una de las responsables
de que el dolor posoperatorio siga siendo un problema para un gran
nmero de pacientes.
Por ser una instrumentacin a ciegas, deposita el frmaco en teji-
dos de los que pueden dificultar o retardar su absorcin, con lo que la
incorporacin del analgsico al torrente circulatorio y su distribucin
puede resultar irregular y descontrolada. Algunos analgsicos, como
el diclofenac, no tienen por esta va una biodisponibilidad constante.
Requiere personal para cada intervencin con posibilidades ciertas
de infeccin. Produce dolor e irritacin en el sitio de inyeccin, obje-
tivo totalmente opuesto al buscado. Si el paciente tiene dolor segura-
mente estar vasocontrado, por lo que disminuir la irrigacin del
msculo. Obviamente si est hipotenso o hipovolmico tambin se
retrasar la absorcin [11;12].
Va intravenosa
La va intravenosa permite un rpido comienzo de accin, aun-
que no instantneo, con dosificacin predecible, evitando procesos
intermedios en el acceso del frmaco al torrente circulatorio presen-
tes en otras vas. Es conveniente administrar una dosis de carga simi-
lar al doble de a dosis usual para llegar a la ventana teraputica
rpidamente, una vida media beta o de excrecin y no esperar a las 4
vidas medias beta para llegar a la meseta.
El efecto pico probable de algunos analgsicos en minutos admi-
nistrados por va intravenosa es:
Dipirona 10-15
Ketorolac 15-30
Ibuprofeno 45-60
Diclofenac 60-120
La infusin de drogas debe ser constante y en lo posible debe
contarse con bombas infusoras, aunque para los DAINES no es im-
prescindible. Si se utilizara infusiones administradas por gravedad y
el envase que contiene la solucin no es perforado, el ltimo tercio
del contenido gotear ms lentamente, ya que al no entrar aire dismi-
nuye la presin dentro del mismo [12].
De todas formas creemos que por razones de seguridad, las solu-
ciones no deberan durar ms de 8 a 12 horas y la cantidad de droga no
debe superar las dosis que puedan desencadenar efectos peligrosos para
los pacientes, por ejemplo, depresin respiratoria con los opioides.
Va oral
Es la va de eleccin para el tratamiento del dolor pasado las pri-
meras horas del posoperatorio.
Como ya vimos antes los efectos indeseables gastrointestinales
en los pacientes predispuestos puede ser una limitacin, pero no es
tal pues los efectos adversos de los IPS son en su mayora a nivel
gstrico por va sangunea y no por irritacin local. La va oral es
ms errtica y muchas drogas tienen una biodisponibilidad baja debi-
do al metabolismo de primer paso heptico. Adems el comienzo de
accin es ms lento que las inyectables, asocindose la analgesia lo-
grada con el posoperatorio tardo. Pero es apropiada y de eleccin
cuando el paciente ha recobrado la lucidez y la funcin gastrointestinal
luego de la ciruga. La va oral es la menos invasiva de todas y puede
auto administrarse con facilidad, lo que la convierte en una herra-
mienta muy til [12].

Derivados del cido carboxlico

steres y cidos Derivados Derivados Derivados

Pirazolonas
salicilcos del cido actico del cido propinico del cido fenmico

Aspirina Indometacina Ibuprofeno cido meclofenmico Dipirona

Salicilatos Diclofenac, Ketorolac Naproxeno cido flufenmico

Tabla N 5: Principales inhibidores de la prostaglandina sintetasa

 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas
Droga mg/Kg/dosis
Diclofenac 0.5-1 mg
Dipirona 10-15
Ibuprofeno 4-20
Ketorolac 0.5-1
Tabla N 7: Dosis orientativas de algunos DAINES
Principales efectos colaterales
Estos frmacos son los ms utilizados en el mundo. Muchas ve-
ces son de venta libre y de auto prescripcin. La inhibicin de siste-
mas enzimticos o de receptores en forma prolongada siempre trae
como consecuencia desacoples en la homeostasis normal del organis-
mo por fenmenos de adaptacin. Pero muchas veces no ocurre o es
muy tarda. Por lo tanto es fundamental para el mdico conocer estos
efectos adversos para proveerlos y controlarlos en sus pacientes.
Muchos efectos adversos son importantes, pero su incidencia es muy
baja, son muy pocos frecuentes y dosis independiente. Otros son tie-
nen una poblacin de riesgo en los cuales se debe evitar. Algunos
efectos adversos pueden prevenirse, por ejemplo hidratar adecuada-
mente a los pacientes para evitar el deterioro renal.
Sus principales efectos adversos son a nivel renal, gastrointestinal,
hematolgico y alrgico. La aspirina puede producir en los nios el
sndrome de reye [13].
Los DAINES y la presin arterial
Las prostaglandinas modulan los niveles de presin arterial a tra-
vs de su accin en el tono vascular de los msculos lisos de las
arteriolas y por el control del volumen de lquido extracelular. Las
prostaglandinas contrarrestan el efecto de las hormonas
vasoconstrictoras y afectan el balance del sodio como resultado de su
efecto para regularlo. Se puede predecir que los DAINES interfieren
con la regulacin de la presin arterial pero de forma limitada (alre-
dedor de 5%). En principio, el rofecoxib, uno de los inhibidores de la
COX2, fue culpado de un aumento del riesgo cardiovascular genera-
do por un estudio de 8076 pacientes, pero fue descartado por otro
Ventajas
Como toda va no invasiva, es indolora y permite
la auto administracin.
Econmica.
Es una va ideal para frmacos poco ionizados,
lipoflicos y electrolitos dbiles como los
DAINES.
La absorcin se lleva a cabo generalmente en
estmago y en la primera porcin del intestino.
Permite una amplia gama de formas
farmacuticas: slidas: tabletas, comprimidos,
grageas, cpsulas; lquidas: gotas, jarabes, elixir,
etc.
Segura, en caso de un error en la administracin,
parte de la droga puede ser removida.
Tabla N 8: Ventajas y desventajas de la administracin va oral
377
Intervalo dosis (horas) Mximo diario (mg/Kg)
4a6 60-100
4a6 60
6a8 40
6-8 3
estudio, el cual determin que el efecto era similar al del ibuprofeno y
al del diclofenac [14;15].
Meningitis asptica
Un cuadro de meningitis asptica puede presentarse con la utili-
zacin sistmica de estos medicamentos, ms frecuente con
ibuprofeno. Los sntomas aparecen luego de algunas horas de su
ingestin, pero pueden tardar semanas en presentarse. Adems de
los hallazgos correspondientes a la meningitis, puede haber edema
periorbital, conjuntivitis, hipotensin, parotiditis, pancreatitis, fati-
ga y convulsiones. Es comn la fiebre y todo el cuadro desaparece al
descontinuarse el medicamento. Se presenta ms en mujeres con en-
fermedades subyacentes autoinmunes y del colgeno, sugiriendo una
reaccin aguda hipersensitiva o inmunolgica.
Efectos colaterales renales
Se ha demostrado que las PG renales (en especial la PGE2) par-
ticipan en muchos procesos fisiolgicos renales importantes, como la
autorregulacin del flujo sanguneo y la filtracin glomerular rena-
les, la modulacin de la liberacin de renina y la manipulacin renal
del agua y del sodio. Los efectos colaterales renales de los IPS inclu-
yen hipertensin, azoemia con oligura que progresa a insuficiencia
renal aguda, hiponatremia e hiperpotasemia, edema, necrosis papilar,
nefritis intersticial y sndrome nefrtico. Para comprender e intentar
prevenir estos sucesos severos y algunas veces potencialmente leta-
les, es importante comprender la base racional subyacente al descu-
brimiento de las PG renales y el papel normal de las PG renales en la
funcin renal.
Desventajas
Primer paso heptico: El frmaco, al ser absorbido a nivel
gastroduodenal, es transportado al hgado a travs del sistema
venoso portal, donde parte de la dosis sufre una
biotransformacin parcial, antes de ser transportado por la
circulacin sistmica y llegar a la biofase. Esto es la que se
conoce como primer paso heptico, fenmeno que disminuye
considerablemente la cantidad de droga que llega a la biofase.
Particularmente, sufren en gran medida este proceso la
morfina, el propanolol, la buprenorfina y otros frmacos.
Es posible la automedicacin y el abuso de frmacos.
No es posible emplearla si el paciente no colabora (pacientes
que atraviesan etapas terminales de una enfermedad coma,
excitacin, pacientes obnubilados, etc.
No es una va til en presencia de vmitos y diarrea.
378 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Con excepcin de la hipertensin, casi todos los efectos deletreos
de los IPS sobre la funcin renal se producen en un contexto de
hipovolemia con un volumen intravascular efectivo disminuido y al-
tos niveles de renina. Si bien la PGE2 aumenta el flujo sanguneo
renal, el ndice de filtracin glomerular y la excrecin de sodio, la
funcin renal, incluyendo el flujo sanguneo renal, normalmente no
depende de las PG; en consecuencia, la inhibicin de las sntesis de
las PG en los individuos con funcin renal normal no produce efectos
renales. Otros efectos nefrotxicos de los IPS que pueden estar rela-
cionados o no, con la inhibicin de las sntesis de las prostaglandinas
son la necrosis papilar y la nefritis intersticial con sndrome nefrtico
y sin l [4;16].
Efectos colaterales gastrointestinales
Entre los efectos colaterales ms comnmente observados du-
rante la administracin en el largo plazo de IPS se encuentran los
sntomas GI [2;17].
Estos incluyen dispepsia, dolor epigstrico, nuseas, vmitos,
flatulencias, calambres abdominales que pueden asociarse con lcera
pptica y hemorragia GI masiva, y las lceras.
La verdadera prevalencia de estos sntomas con cualquier IPS
dado es casi imposible de determinar, pero se ha informado que
los sntomas individuales con todos los IPS estn en el rango del
5 al 10%, con una frecuencia total de sntomas gastrointestinales
del 20 al 60% con la aspirina.
Tambin la vida media parece guardar relacin con el riesgo de
hemorragia gastrointestinal. Cuanto ms tiempo est la mucosa
gastrointestinal expuesta a inhibidores de las prostaglandinas, ma-
yores sern las posibilidades de efectos adversos. El ibuprofeno con
una vida media de 2 horas, se asocia a mucho menor riesgo que el
piroxicam cuya vida media es de aproximadamente 50 horas. En
este sentido debemos recordar que la vida media del Meloxicam es
de 20 horas.
Por otro lado, la hiptesis de que la mayor selectividad por la
COX2 debera asociarse a menor incidencia de efectos adversos no
ha encontrado una clara correlacin cuando se cruzan los datos del
riesgo relativo asociado a cada daine, con estudios in vitro que valo-
ran las diferencias de selectividad COX2/COX1 de cado uno de ellos.
Otro factor importante es la edad, constituyendo los ancianos el
grupo de ms alto riesgo de presentar complicaciones gastrointestinales
[2].
- Historia ulcerosa previa/historia de complicaciones
ulcerosas previas (riesgo x 13.5)
- Caractersticas de la utilizacin del Daine (riesgo x 6.7)
- Dosis altas/asociacin de varios DAINE
- Asociacin con corticoides/Asociacin con anticoagulantes
- Edad >60 aos (60-79 aos riesgo x 3; >79 aos riesgo x 4)
- Enfermedad concomitante grave/enfermedad cardiovascular
(riesgo x 2)
Tabla N 9: Factores de riesgo que se asocian a un riesgo aumen-
tado de complicaciones en los sujetos que utilizan DAINE (por
orden de importancia)
El desarrollo de lcera pptica por los DAINE representa el fra-
caso del fenmeno de adaptacin de la mucosa gstrica a la agresin,
o bien una reactivacin de una lcera inducida por H. pylori. Los
mecanismos involucrados en el fenmeno de adaptacin en el huma-
no no se conocen con exactitud, aunque se sabe que son ms bien
independientes de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Al-
gunos de los factores sealados recientemente incluyen la infeccin
por H. pylori y un fracaso de los mecanismos dependientes de facto-
res de crecimiento o el flujo mucoso. La interaccin con los factores
de crecimiento podra ser uno de los mecanismos que retrasan la cica-
trizacin, una vez desarrollada la lcera [18].
Los mecanismos a travs de los cuales los DAINES ocasionan
dao gastrointestinal son multifactoriales. Los estudios realizados en
este campo en la dcada de los 60 sobre las acciones de la Aspirina
en el estmago, sealaron un efecto tpico de ruptura de barrera que
conllevaba a una difusin retrgrada del cido desde la luz del est-
mago hacia el tejido de la pared estomacal. Esta irritacin tpica ge-
nera un estado de acidificacin tisular (acidificacin de la mucosa
intersticial de las paredes del estmago) lo cual conduce a dao celu-
lar. Estudios posteriores sugirieron que estos cambios iniciales eran
consecuencia de disrupcin o alteracin del endotelio, probablemen-
te como resultado de acciones metablicas locales, tales como una
alteracin en la fosforilacin oxidativa.
Clnicamente irrelevantes Clnicamente relevantes
Grado I Petequias Grado III lcera gstrica/duodenal
y equimosis Grado IV hemorragia digestiva o
Grado II Erosiones perforacin gastroduodenal
Tabla N 10: Tipos de lesiones gastroduodenales asociadas a la
utilizacin de DAINE
Entonces, el primer concepto que aqu se establece es que los
daines generan alteracin de la fosforilacin oxidativa, lo cual trae
como consecuencia que disminuye la viabilidad de las clulas de las
paredes del estmago.
Posteriormente se demostr que los daines ocasionan toxicidad
gastroduodenal por otros mecanismos distintos a los que se relacio-
nan con las acciones tpicas. Esto se concluy luego de que se obtu-
vo evidencia de que los DAINES administrados por va parenteral
pueden ocasionar lesiones extensas. El mecanismo que se propuso
como involucrado en estas acciones contemplaba la inhibicin de la
Ciclooxigenasa, con la consecuente reduccin de las prostaglandinas
citoprotectoras tales como la prostaglandina E2 y la prostaciclina.
La inhibicin de la produccin de prostaglandinas incrementa no-
tablemente el dao provocado por sustancias irritantes que actan
localmente. Esto sugiere que deben existir interacciones entre estos
mecanismos de toxicidad. Tales eventos parecen involucrar acciones
a nivel de la microcirculacin gastroduodenal. En este sentido, las
substancias que intervienen en la modulacin de la microcirculacin
gstrica son el xido ntrico (NO), la prostaglandina I2 (prostaciclina
) y un neuropptido llamado CGRP. De igual manera, la adherencia
de los neutrfilos a la microvasculatura con la liberacin de mediado-
res puede estar involucrada en las lesiones tempranas, proceso que
puede abarcar la inhibicin de las prostaglandinas vasculares. En fun-
cin a esto, el concepto que se desprende aqu es que la adhesin de
los neutrfilos con la liberacin de mediadores pro-inflamatorios en
la microvasculatura, es considerada un aspecto importante en el ini-
cio de un evento de dao agudo por daines y la inhibicin COX-1
ocasiona disturbio en:
La microcirculacin
La secrecin de electrolitos en la mucosa
Integridad celular y citoproteccin
En atencin a lo anterior, la prostaglandina I2 inhibe la adhesin
de los leucocitos a las clulas endoteliales. En oposicin a este proce-
so que resulta favorecedor de la salud gstrica, la indometacina y la
propia aspirina promueven la adhesin de los neutrfilos en el
 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas
endotelio de las vnulas mesentticas, en el tracto digestivo. De acuer-
do a la data acumulada, el dao intestinal crnico ocasionado por los
daines puede involucrar la presencia de una bacteria intestinal. Tales
microorganismos producen un mediador denominado iNOS el cual
genera dao a la mucosa. El proceso de formacin del iNOS sigue los
siguientes pasos: la bacteria altera la permeabilidad de la mucosa
gstrica, introducindose en ella y provocando en ese sitio un proceso
denominado Translocacin Bacteriana. A consecuencia de esta
Translocacin se liberan lipopolisacridos, los cuales incrementa los
niveles de iNOS. Esta substancia, iNOS, genera un incremento en un
compuesto llamado peroxinitrito, el cual de manera directa, genera
dao a la mucosa. Se ha observado que cuando se administra un
inhibidor selectivo de iNOS, se atena el dao ocasionado a la muco-
sa por Indometacina. Este objetivo es alcanzado cuando se trata a un
paciente con Ampicilina o Metronidazol, ya que de esta manera se
previene la liberacin del iNOS y as se minimiza la agresin a la
mucosa. Se encuentra actualmente en desarrollo un compuesto deno-
minado 755c, el cual incrementa la produccin de prostaglandinas en
la mucosa gstrica con lo cual se disminuye el dao ocasionado por el
proceso descrito [19;20;21;22].
Factores de riesgo
Es evidente que no todas las personas que consumen DAINE pre-
sentan efectos secundarios gastrointestinales, y que solamente una
pequea proporcin de ellos desarrolla lesiones ulcerosas y otra ms
pequea todava presenta complicaciones. Los datos actuales sea-
lan que la nica poblacin que podra beneficiarse de esta prevencin
sera la de alto riesgo, ya que la opcin de dar profilaxis a todos los
pacientes que consumen estos frmacos resulta irracional desde el
punto de vista costo-beneficio [19]. Desde un punto de vista clnico,
los factores de riesgo para sufrir una lcera pptica o complicacin
por utilizacin de DAINE estn bien definidos.
De todos los factores de riesgo considerados, el ms importante
es la existencia de una ditesis ulcerosa previa o una complicacin
hemorrgica. La edad, otro factor ampliamente aceptado, y la presen-
cia de una enfermedad cardiovascular han sido confirmados en el es-
tudio MUCOSA como factores de riesgo importantes para padecer
complicaciones asociadas al consumo de Dafne [12]. Adems, se ha
de recordar que el riesgo de sufrir complicaciones est tambin aso-
ciado en tratamientos con dosis bajas de aspirina utilizadas para la
profilaxis cardio y cerebrovascular [23;24;25;26].
Con todos los DAINE el riesgo de complicaciones es mayor con
dosis altas que con dosis intermedias o bajas. Adems, no todos los
tipos de DAINE incrementan el riesgo de manera idntica. Un estu-
dio realizado en Espaa por Laporte et al. estableci los riesgos ms
altos para el piroxicam, tolmetn y meclofenamato y los ms bajos
para el ibuprofeno, indometacina y naproxeno [27].
Profilaxis y tratamiento de las lesiones gastro-
duodenales inducidas por DAINE
Las distintas medidas de las que disponemos para la prevencin
de las lesiones gastroduodenales asociadas a los DAINE se pueden
clasificar en dos grupos; las medidas preventivas generales; y las
medidas farmacolgicas.
Medidas preventivas generales
La primera medida que se debe tomar es racionalizar el uso de
DAINE. Solamente en aquellas patologas que cursen con compo-
nente inflamatorio estar indicado el uso de los DAINE utilizando, si
es factible, los menos gastrolesivos y a la menor dosis posible. De
igual forma, deberemos evitar, siempre que sea posible, el tratamien-
379
to concomitante con esteroides, anticoagulantes y con otros tipos de
DAINE.
El segundo aspecto de inters es la identificacin de la pobla-
cin que necesita terapia para prevenir la aparicin de complicacio-
nes, ya que ste debe ser el objetivo final y fundamental. Como ya se
ha comentado, slo deber realizarse prevencin en aquellos indivi-
duos que toman DAINE y que presentan alto riesgo de presentar com-
plicaciones. Algunos pacientes que consumen crnicamente DAINE
presentan sntomas originados en el tubo digestivo. La presencia de
sintomatologa se correlaciona mal con el hallazgo de lesiones
endoscpicas, aunque los sntomas persistentes pueden asociarse a
lesiones importantes y deben ser investigados. El hallazgo de lesio-
nes petequiales o erosiones no parecen tener importancia clnica de
cara al pronstico. Sin embargo, el desarrollo de lesiones ulcerosas
asociadas al consumo de DAINE supone una amenaza ya que pueden
complicarse y poner en peligro la vida del enfermo. Ello hace que
sean precisamente stas y las complicaciones el objetivo fundamen-
tal de la prevencin [28;29].
La profilaxis de la gastropata por DAINE no puede plantearse
de manera generalizada, porque esta actitud no se sustenta desde el
punto de vista costo-beneficio. Por ello, es importante delimitar la
poblacin con factores de riesgo, que incluye fundamentalmente a
aquellos pacientes ancianos o con historia previa de lcera pptica o
complicaciones, aquellos que precisan dosis altas o mltiples de
DAINE, los que requieren tratamiento concomitante con corticoides
o anticoagulantes, y aquellos en los que la necesidad de ciruga su-
pondra un elevado riesgo [22;30;31].
Estudios recientes han demostrado que omeprazol (20 mg/da)
es el frmaco de eleccin para la prevencin de lesiones ulcerosas
gastroduodenales inducidas por DAINE. Misoprostol (600-800 mg/
da) es una segunda alternativa dada su no despreciable tasa de efec-
tos secundarios. Famotidina a dosis altas (40 mg/12 horas), tambin
se ha demostrado eficaz en un estudio con un nmero limitado de
pacientes. A pesar de los limitados estudios, Acexamato de zinc po-
dra indicarse en tratamientos cortos en pacientes sin lesiones previas
ulcerosas. Ranitidina, aunque eficaz para prevenir lcera duodenal,
no lo es para la prevencin de la lcera gstrica, y no parece un fr-
maco de eleccin. Otros frmacos como alcalinos o sucralfato, no
han demostrado eficacia [33;34].
Se precisan nuevos estudios que definan con exactitud la mejor
aproximacin teraputica para la profilaxis desde un punto de vista
costo-beneficio. La indicacin y uso racional de los DAINE, junto a una
adecuada seleccin de los candidatos a recibir tratamiento profilctico,
contribuir a disminuir los problemas que su uso conlleva [27].
El tratamiento profilctico con diversos frmacos especial-
mente la ranitidina, tiene muy poco sustento farmacolgico, ya
que la principal accin es a nivel duodenal [31].
Reacciones de hipersensibilidad
Los pacientes en quienes la aspirina exacerba la rinosinusitis, los
plipos nasales y el asma bronquial presentan reactividad cruzada
con otros IPS, los cuales estn contraindicados en estas condiciones.
Se cree que el mecanismo es el aumento provocado por los IPS de la
sustancia de reaccin lenta A (los LT bronco constrictores, como ya
se ha comentado) luego de la estimulacin con alergenos. Adems los
DAINE pueden inhibir en forma selectiva las PG broncodilatadoras,
lo cual permite la mayor canalizacin del cido araquidnico hacia
los LT bronco constrictores. La demostracin del desarrollo de reac-
ciones anafilticas agudas raras pero letales con colapso cardiorres-
piratorio con un DAINE es una contraindicacin absoluta para el uso
de cualquier otro IPS, porque las reacciones de hipersensibilidad cru-
zadas son comunes [4].
380 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Efectos sobre la coagulacin
Como se comenta en la seccin sobre los efectos colaterales de la
aspirina, los IPS pueden prolongar los tiempos de sangra y de
protrombina, llevando a severas ditesis hemorrgicas en los pacien-
tes susceptibles (p. ej., pacientes con hemofilia o sometidos a ciru-
ga). Los DAINES se oponen a la formacin de tromboxano A 2, el
cual es un potente agente agregante. El alargamiento del tiempo de
sangra es moderado. La inhibicin de la ciclooxigenasa es definitiva
por acetilacin con el cido acetilsaliclico (accin de 7 a 10 das, lo
que es igual a la duracin de la vida de las plaquetas); con los otros
daine S la inhibicin es temporaria, segn el producto. Este efecto es
contrabalanceado por una accin de inhibicin de la sntesis de PGI2
del endotelio vascular, la cual inhibe la agregacin plaquetaria.
El tiempo de sangra (TS) es alargado en forma moderada por los
diferentes daines. Este test no es un buen reflejo de la funcin plaquetaria,
que puede ser anormal in vitro con un tiempo de sangra normal.
La eficacia del AAS en la prevencin de los accidentes
tromboemblicos quizs depende, adems de otros factores, de su
capacidad de actuar sobre la COX-1 mediante un mecanismo irrever-
sible. Las plaquetas solo poseen COX-1, y al carecer de ncleo son
incapaces de regenerarla, de tal forma que el AAS impide la forma-
cin de TXA2 durante toda la vida de la plaqueta. Incluso a pequeas
dosis es capaz de inactivar la mayora de las plaquetas circulantes,
puesto que despus de su absorcin digestiva y antes de ser
desacetilado por las enzimas hepticas, encuentra la mayor parte de
las plaquetas en la circulacin presistmica. Adems, a estas peque-
as dosis, el AAS no inhibe la sntesis de PGI2, que ejerce una activi-
dad antitrombognica en el endotelio vascular [35;36].
Otros efectos colaterales
Entre los efectos menos importantes comunes de los IPS se en-
cuentran los sntomas del SNC, que incluyen cefaleas (10-25%), som-
nolencia, mareos, depresin y fatiga.
Pueden producirse aumentos lmite anormales de las pruebas de
funcin heptica (transaminasa glutamicopirvica srica, SGPT;
transaminasa glutamicooxalactica srica, SGOT) en un 15% en los
pacientes tratados con IPS.
Interacciones de los DAINES
Interacciones farmacodinmicas
Las interacciones farmacodinmicas se manifiestan como anta-
gonismo, adicin o sinergia en la toxicidad o en la actividad terapu-
tica deseada. Los daines, por su accin retenedora de sodio, pueden
interferir con los antihipertensivos, esto puede ser de especial impor-
tancia en pacientes con insuficiencia cardaca.
La interaccin sinrgica es una modalidad teraputica de uso
frecuente en analgesia, es bastante comn la prctica clnica asociar
un opioide con un daine o de utilizar combinaciones analgsicas de
dosis fijas (a esta asociacin se denomina en la literatura como anal-
gesia balanceada, analgesia combinada, efecto ahorrador de
opioides). Con la sinergia de dos analgsicos que tienen diferentes
mecanismos de accin se busca reducir la dosis de cada una de las
sustancias, disminuir los efectos secundarios y mejorar la adhesin
del paciente al tratamiento, en nuestro medio son bastante popula-
res las asociaciones de codena/acetaminofn, recientemente se in-
trodujo una asociacin de codena/diclofenaco y una asociacin de
tramadol/paracetamol.
Para minimizar el riesgo es conveniente revisar la farmacologa
bsica de los analgsicos ms prescriptos para comprender los meca-
nismos bsicos de accin y las principales caractersticas cinticas.
Dado que no son muchas las interacciones de relevancia clnica, se
debe establecer un sistema que alerte sobre las interacciones claves.
Para nuevas sustancias se debe aplicar en general el patrn de
interacciones del grupo teraputico, como ser un nuevo antifngico
azlico se juzgar, hasta que la evidencia diga lo contrario, como un
inhibidor enzimtico.
Interacciones farmacodinmicas
Las interacciones se pueden presentar en cualquiera de las etapas
del proceso cintico de un medicamento. Los frmacos con mayor
riesgo de interacciones importantes son aquellos con un ndice tera-
putico estrecho, los que tienen un volumen pequeo de distribucin
y los de vida media larga.
Los daines desplazan a muchos frmacos con estrecho margen
teraputico, del sitio de unin a las protenas transportadoras, tal es
el caso de las sulfonilureas, el metotrexate, la digoxina y la warfarina.
El nivel de interaccin con la warfarina, sobre el sistema de coagula-
cin, puede ser mayor considerando que los daines pueden alterar la
funcin plaquetaria. Estas interacciones imponen una vigilancia es-
trecha y en algunos casos un monitoreo cuidadoso de los parmetros
bioqumicos correspondientes.
El principal sistema enzimtico para el metabolismo de los
analgsicos opioides es el sistema de monooxigenasas (citocromo
P450). Este sistema enzimtico puede ser inhibido o inducido por
otros medicamentos. Se han identificado ms de 30 isoenzimas del
CYP; las involucradas en el metabolismo de medicamentos son prin-
cipalmente las CYP3A4, CYP2D6, y CYP1A2. Una comprensin
clara de las interacciones del sustrato con los inhibidores y los
inductores puede ayudar a predecir el riesgo de interacciones de cier-
tas combinaciones de medicamentos.
La induccin de la enzima ocurre cuando se estimula la sntesis
de la enzima metabolizante. El resultado es una reduccin en la con-
centracin plasmtica del sustrato (p. ej., el ketoconazol o la
eritromicina pueden disminuir el efecto o la duracin de la analgesia
de un opioide). El inicio y la desaparicin de la interaccin son usual-
mente graduales y dependen, entre otros factores de la vida media
del frmaco inductor. Por ejemplo la rifampicina (de vida media corta)
induce la CYP3A4 y la CYP2C en 24 horas, en tanto que el
fenobarbital con una vida media de 3 a 5 das, requiere una semana
para inducir la CYP3A4, la CYP1A2, y la CYP2C. Otros inductores
son la carbamazepina y la fenitona.
Los inductores del metabolismo pueden disminuir los niveles
plasmticos de los analgsicos opioides, disminuyendo o acortando
su efecto analgsico, esta interaccin es relevante puesto que la
carbamazepina y la fenitona se emplean conjuntamente con los
opioides para el manejo de varios sndromes dolorosos. Otro ejemplo
de este tipo de interaccin sucede con la codena, un profrmaco que
per se no es analgsico y que requiere de la accin de la CYP3A4
para rendir morfina. Si la enzima metabolizadora (CYP3A4) est
inhibida por accin de frmacos de uso frecuente no se obtendr el
efecto analgsico deseado. En este caso sera preferible emplear
opioides como tramadol u oxicodona que no requieren metabolizarse
para ejercer su efecto analgsico [37].
DAINE y anticidos
Los anticidos no modifican la absorcin de ibuprofeno,
ketoprofeno, ketorolac y tenoxicam. En cuanto a la indometacina,
se ha comprobado una importante reduccin del rea bajo la cur-
va de la misma, hasta niveles inferiores al 65%, como consecuen-
cia de la asociacin con los hidrxidos de aluminio y magnesio.
Solo en la medida en que una disminucin en la biodisponibilidad
conlleve una prdida relativa del efecto del daine, y por lo tanto lleve
al paciente a tomar mayores dosis, tal interaccin puede revestir un
riesgo aumentado de gastropata o hemorragia gastrointestinal [38].
 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas
DAINE y antiulcerosos
Los protectores de la mucosa gstrica, antagonistas de los recep-
tores H2 o anlogos de la prostaglandinas se suelen administrar con
mucha frecuencia para tratar o prevenir las gastropatas inducidas
por daine, permitiendo por ello la continuacin del tratamiento, con
una incidencia menor de efectos adversos gastrointestinales. Entre
los anlogos de la PGE2 se han utilizado para esta indicacin el
misoprostol, el arbaprostil y el nocloprost y los datos existentes apun-
tan en el sentido de que se modifican escasamente los parmetros
farmacocinticos de los antiinflamatorios, como resultado de la ad-
ministracin conjunta.
De todas maneras, se han descrito casos aislados de efectos inde-
seables en la esfera neurolgica (mareos, cefalea, ataxia y diplopa)
por la asociacin misoprostol y naproxeno o misoprostol y
fenilbutazona, efectos que sin embargo desaparecieron al sustituir un
daine por otro [19].
DAINE y antihipertensivos
El consumo de daine asociado a medicacin antihipertensiva, se
da con una frecuencia muy elevada, por la doble razn de que ambas
medicaciones requieren administracin crnica en no pocas ocasio-
nes y por la automedicacin de que son objeto los daine.
En pacientes de edad avanzada, se ha descrito, por ejemplo, que
el piroxicam, el ibuprofeno y el naproxeno interfieren en la eficacia
antihipertensiva de los agentes bloqueadores Beta, diurticos e
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. Hay que
destacar que la indometacina y en menor medida el naproxeno, son
los agentes que de manera ms sistemtica, atenan la respuesta
hipotensora a los agentes bloqueadores Beta.
El mecanismo principal a travs del cual los daine -indometacina
especialmente- disminuyen la eficacia de la medicacin antihipertensiva
parece ser la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, a consecuen-
cia de la cual se incrementa la reabsorcin de sodio y retencin de
agua. Como consecuencia de lo anterior, el efecto antihipertensivo se
interfiere, en especial para aquellos agentes cuyo mecanismo de ac-
cin implica un aumento reactivo de prostaglandinas vasodila-
tadoras. Ello incluye los diurticos del asa y tiacidas, bloqueadores
Beta, bloqueadores Alfa e inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina [14].
DAINE y anticoagulantes
Como ya se ha aludido en varias ocasiones, los episodios
hemorrgicos gastrointestinales constituyen la principal limitacin para
el uso de daine. Sin embargo, la causa de fallecimiento ms frecuente
por hemorragias debidas a anticoagulantes orales, son las intracraneales.
Ello se debe, principalmente, al efecto de los daine sobre la funcin
plaquetaria, como consecuencia de la disminucin de la sntesis de
prostaglandina y a efectos directos sobre la coagulacin. Tambin se ha
invocado los desplazamientos para anticoagulantes orales, de sus luga-
res de unin a protenas plasmticas. Probablemente ello sea de menor
importancia, toda vez que el incremento de la fraccin libre tambin se
traduce en un aumento de la tasa de eliminacin.
Sin embargo otra razn de ndole farmacocintica puede ser de ma-
yor relevancia: las pirazolonas, en especial inhiben el metabolismo de
los anticoagulantes orales, pudiendo aumentar sus concentraciones.
DAINE y antidiabticos orales
El uso de antidiabticos orales, de manera similar a lo que ocurre
con los anticoagulantes orales, presenta un comportamiento doble en
cuanto a interacciones con daine, segn su tipo. As sucede que la
administracin conjunta del agente antidiabtico con derivados
pirazolnicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, dipirona) induce una
potenciacin marcada del efecto hipoglucemiante, debido a mecanis-
381
mos que determinan una prolongacin importante de la semivida de
eliminacin del antidiabtico oral. Por una parte, puede haber inhibi-
cin de la eliminacin renal de las sulfamidas hipoglucemiantes o de
sus metabolitos activos, prolongando el efecto en su duracin e in-
tensidad, por otra parte se ha descrito inhibicin del metabolismo
heptico, as como desplazamiento aumentado de los sitios de unin
a las protenas plasmticas.
En cualquier caso, es preferible evitar la asociacin, o en su caso,
monitorizar estrechamente el efecto hipoglucemiante y ajustar la do-
sis del antidiabtico de forma adecuada [10].
DAINE y quinilonas
Las fluorquinolonas asociadas a algunos daine pueden disminuir
la actividad gabrgica en el SNC, lo cual puede disminuir el umbral
convulsivo. Estos antibiticos per se pueden inducir ciertos efectos
indicadores de toxicidad neurolgica, entre otros: cefaleas, ansiedad,
confusin, insomnio y temblor. Sin embargo, solo se han descrito
cuadros alucinatorios o convulsivos en personas con enfermedad sub-
yacente que les predispone para tal sintomatologa, o con el uso con-
comitante de daine. Esta actividad estimuladora se asocia a una
inhibicin, por parte de las quinolonas, de la unin del GABA a sus
receptores, efecto al parecer potenciado por los daine.
Farmacologa de los DAINES ms utilizados
Describimos a continuacin una sntesis de la farmacologa de
los frmacos de este grupo de mayor uso en diversos pases hispano
parlante.
Salicilatos
Los salicilatos son cidos orgnicos que se hidrolizan a cido
acetilsaliclico. Los salicilatos y los productos relacionados son efec-
tivos en la produccin de analgesia, como antipirticos y como
antiflamatorios, siendo su impacto en el agregado plaquetario muy
variable. Estos medicamentos tienden a depositarse en los lugares
donde existe inflamacin siendo efectivos actuando como
antinflamatorios. La reduccin del dolor, as como su actividad
antinflamatoria se produce por la inhibicin de la formacin de
prostaglandinas tisulares. En el caso del cido acetilsaliclico que tie-
ne un efecto irreversible sobre el agregado plaquetario, se le atribuye
dicho efecto a la acetilacin irreversible de la ciclooxigenasa (COX)
sobre todo de COX-1, resultando en una disminucin de la sntesis
del tromboxano A2, con la eventual disminucin del agregado
plaquetario. La duracin de este efecto del cido acetilsaliclico, se
relaciona con la frecuencia de las entradas y salidas de ste a las clu-
las. Debido a que las plaquetas no tienen habilidad suficiente para
sintetizar COX o cualquier otra protena, la actividad de este medica-
mento dura lo que dure la vida de la plaqueta. La accin antipirtica
de los salicilatos se debe a la inhibicin de las prostaglandinas, ac-
tuando en el hipotlamo para producir vasodilatacin perifrica que
aumenta la prdida de calor [39].
El cido acetilsaliclico inhibe la accin de la enzima ciclooxigenasa
con la consiguiente disminucin de la sntesis de PG. Se considera
inhibidor de la Cox-1. El efecto analgsico ocurre a nivel perifrico, al
bloquear la generacin de los impulsos dolorosos. La inhibicin de las
sntesis de PG parece ser el mecanismo principal, ya que dichas sustan-
cias actan como sensibilizantes de las terminaciones nerviosas para
el dolor. As logra un aumento del umbral del dolor.
El efecto antipirtico se produce por inhibicin de la sntesis de
PG a nivel del centro termorregulador, ante los pirgenos.
La inflamacin es suprimida no slo por su accin sobre las PG,
sino por los efectos adicionales mal conocidos sobre otros procesos
celulares e inmunolgicos en los tejidos mesenquimatosos y
conjuntivos. Esto podra explicar que si bien los distintos daine tie-
382 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
nen diferente capacidad de inhibicin de la ciclooxigenasa, todos po-
seen efectividad antiinflamatoria similar.
A nivel del SNC, a dosis teraputicas elevadas, se produce una
estimulacin del centro respiratorio con la consiguiente alcalosis res-
piratoria, que ser compensada con un aumento de la eliminacin
renal de bicarbonato, sodio y potasio.
La inhibicin de la PG a nivel renal puede condicionar una cada
del filtrado glomerular, en circunstancias en que estas sustancias cum-
plen una funcin crtica para mantenerlo (estados de deshidratacin,
insuficiencia cardaca, sndrome nefrtico, ascitis, uso de diurticos
y enfermedades renales como glomerulopatas crnicas) [39].
Tubo digestivo lcera gastro duodenal, sangrado digestivo
Rin Insuficiencia renal aguda, necrosis papilar
Coagulacin Antiagregacin plaquetaria
Broncoconstriccin, aumento de
Pulmn
secreciones bronquiales
Sistema Disminucin del moco cervical, aumento
reproductor del sangrado menstrual,
femenino retardo del trabajo de parto
Hgado Hepatitis txica, colestasis, necrosis
hepatocelular
Otros Hipersensibilidad, discracias sanguneas,
sndrome de Rey
Tabla N 11: Efectos adversos por DAINES
A nivel gastrointestinal los inconvenientes que producen se rela-
cionan con la inhibicin de PG que tienen accin citoprotectora, y a
efectos irritantes locales (por ser cido dbil, por liberacin local de
radicales libres y enzimas lisosomales) [17].
Disminuye la agregacin de las plaquetas, con prolongacin del
tiempo de sangra, que puede persistir hasta 7 das de suspendida.
Este efecto se debe a la inhibicin irreversible de la ciclooxigenasa,
con la consiguiente disminucin de la formacin de Tromboxano A2.
El uso crnico condiciona una disminucin de la captacin de
yodo por la glndula tiroidea, debido al desplazamiento de T3 y T4
de las protenas sricas.
Sobre el cido rico, favorece la retencin renal del mismo para
competir con su excrecin en dosis de 1-2 g. Sin embargo a dosis de 5
g/da aumenta la eliminacin de cido rico por disminuir su reabsorcin.
Las dosis entre 2-3 g no producen cambios en la uricosuria.
Se metaboliza en el hgado por mecanismos saturables. Se admi-
nistra por intramuscular-endovenosa-oral. Dosis: 10 a 50 mg/Kg/do-
sis (como analgsico) 3 a 5 mg/Kg/da parecen ser suficientes como
antiagregante plaquetario.
Los efectos adversos son los caractersticos para este grupo: irri-
tacin gastroduodenal por cualquier va que se la administre. Dismi-
nucin de la funcin renal en pacientes deshidratados, hiponatrmicos
o con funcin renal alterada, situacin sta que puede ser frecuente
en un posoperatorio de ancianos, spticos, cirrticos, insuficientes
cardacos tratados con diurticos, rush cutneo, broncoespasmo, ur-
ticaria y hasta muerte por anafilaxia, el mecanismo responsable es el
desplazamiento de la cascada del AA hacia los luecotrienos. Por lo
tanto cualquier daine puede presentar reacciones cruzadas. El
paracetamol tiene menos posibilidades de ocasionar anafilaxia.
No se debe usar en pacientes con antecedentes de lceras digesti-
vas. Pacientes deshidratados o con fallo renal; debe usarse con suma
precaucin en asmticos, alrgicos, pacientes anticoagulados e
hipertensos.
Interacciones: Anticoagulantes orales: aumentan sus efectos por
desplazarlos de las protenas plasmticas. Adems la aspirina en do-
sis altas inhibe la sntesis de protrombina. Disminuye la accin de los
hipotensores por retener sodio y agua. Puede aumentar la cantidad de
tiopental libre en plasma, aunque no tendra importancia prctica.
Diclofenac
Es un derivado del cido fenilactico.
Se absorbe por va oral alcanzando su accin mxima entre las 2
y 3 horas.
La dosis es de 0.5 a 1 mg/Kg/dosis cada 6 u 8 horas.
Para su aplicacin endovenosa se seguirn las normas expuestas
para el ibuprofeno (ver ms abajo).
En el 15% de los pacientes aumentan las transaminasas.
Tiene efectos adversos sobre el SNC como somnolencia, euforia
y excitacin y otros efectos comunes a los daine. Al igual que los
dems DAINES produce los dems efectos indeseables. Es un poten-
te inhibidor de la COX con una vida media terminal de 1 a 4 horas.
Incrementa los niveles de endorfinas en el hombre.
Posee un pKa de 3.9, una unin a protenas de 99.7% y una vida
media de distribucin de 2 horas con una biodisponibilidad del 30-
80%.
No se debe usar en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con
deplecin de volumen.
La agregacin plaquetaria inhibida revierte a las 24 horas. Se
acumula en lquido peritoneal y en el sinovial [41;42].
Dipirona
Posee accin a nivel central en hipotlamo, y a nivel perifrico
revirtiendo el estado hiperalgsico del nociceptor, colocndolo en es-
tado de reposo.
Inhibe la COX y la produccin de PGE2 en forma directa, puede
provocar liberacin de ON (xido ntrico), bloquea la hiperalgesia
pero no el edema, no es buen antiinflamatorio, caracterstica de los
no acdicos. La va arginina-ON-GMPc, puede ser uno de los posi-
bles mecanismos de accin.
Acta sobre la hiperalgesia persistente inducida por estimulacin
repetitiva, causando hipersensibilidad (down regulation). Su accin
antipirtica es eficaz an cuando otros daine no lo hayan sido. Se une
a protenas en gran porcentaje. Se metaboliza en el hgado. Se admi-
nistra por distintas vas preferentemente por va endovenosa u oral.
Se aconseja dosis de carga de 40 mg/Kg, y dosis de mantenimien-
to de 10 a 20 mg/Kg/dosis cada 4 a 6 horas.
Sus ventajas son rpidas, comienzo de accin, moderadamente
efectiva, segn el informe Boston tiene poca repercusin gstrica.
Algunos efectos adversos son caractersticos de este grupo como los
hematolgicos: agranulocitosis y anemia plstica. El trmino
agranulocitosis est restringido a la agranulocitopenia asociada a
frmacos y de etiologa inmunolgica.
La agranulocitosis de incidencia muy baja, en general depende de
la dosis, es ms frecuente en ancianos y por idiosincrasia. La
agranulocitosis con menos de 500 granulocitos/mm3, desencadenada
por frmacos se asocia con importante morbimortalidad. Gastrointes-
tinales: si bien son menos frecuentes que con aspirina a dosis bajas,
con dosis ms altas no existen diferencias significativas. SNC: decai-
miento y malestar general. A dosis altas, ms de 30 mg/Kg en parti-
cular con el uso endovenoso es frecuente la hipotensin arterial.
Hipersensibilidad: ocurre con frecuencia. En la mayora de los casos
produce una reaccin cutnea, pero puede ocurrir una reaccin
 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas
anafilctica seria. Tiene reacciones cruzadas con otros agentes
pirazolnicos y con la aspirina [43].
Las interacciones son poco frecuentes con agentes ulcerogenricos
(otros daine y corticoides). Los anticoagulantes orales: por producir
desplazamiento desde las protenas y por su actividad antiplaquetaria
aumentan las posibilidades de complicaciones hemorrgicas.
Antihipertensivos: disminuye su eficacia por el efecto retenedor de
sodio y agua. Los factores de estimulacin de colonias de granulositos
(G-CSF) y de granulositos y macrfagos (GM-CSF) son hormonas
glucoproticas de la familia de las citoquinas, con dosis de 5 g/Kg/
da y con administracin de 3 a 10 das puede normalizar esta altera-
cin. Ocasionalmente puede provocar reacciones alrgicas, seudo
alrgicas y shock anafilctico.
Rara vez ocurre toxicidad sobre el SNC que puede manifestarse
con taquipnea, sedacin, convulsiones, hipotermia, etc. No se debe
usar en los pacientes portadores de porfria o con falta de glucosa 6-
fosfato dehidrogenasa. Se recomienda alternar con otros DAINES
para evitar los efectos secundarios cada mes.
Ibuprofeno
Es un derivado del cido propinico. Inhibidor competitivo y re-
versible de la COX1 a las uniones al araquidonato.
Bloquea la produccin de prostaglandinas con poco efecto sobre
el tromboxano y prostaciclinas, tambin bloquea la 15-LOX. Se ad-
ministra por va oral con absorcin rpida y por va rectal con pasaje
a sangre algo ms lento. Llega a su efecto mximo entre 60 y 100
minutos. Algunos pacientes lo toleran mejor que al cido acetil
saliclico.
Su eficacia es similar. Las dosis de carga para dolor posoperatorio
oscilan entre 20-40 mg/Kg/dosis para seguir con 10-20 mg/Kg cada
4 a 6 horas. No debe ser inyectado por va endovenosa en bolo, si se
considera su uso por esta va deber hacerse en goteo, cuya duracin
ser 5 a 10 minutos como mnimo.
Los efectos adversos son semejantes a los otros daine.
Tiene actividad antifolato e inhibe la agregacin de neutrfilos al
endotelio. Se absorbe por va oral ms de 80%, con un pico plasmtico
de 0.5 a 2 horas con un pKa de 4,6, unin a protenas del 99,5%, vida
media de distribucin de 1.5 a 2.5 horas y el efecto farmacolgico se
debe principalmente al dextro ismero. Esta presentacin puede en-
contrarse en algunos pases.
Se metaboliza el hgado de un 80%-90% por hidrooxilacin,
carbooxidacin y conjugacin, no posee circulacin enteroheptica,
de all menor lesin sobre el tracto gastrointestinal, ningn metabolito
es farmacolgicamente activo y se elimina por rin.
No se dializa. El ibuprofeno como otros derivados aril-propinicos
puede producir alteraciones a nivel gastrointestinal como dispepsia,
acidez, nuseas, dolor abdominal (epigastralgia) y diarrea (1%-4%).
Reacciones adversas: No se debe administrar endovenosa en bolo.
Reacciones alrgicas ocasionales (1:1000) pudiendo llegar a
erupciones vesicobullosas y eritema multiforme. Se han descrito re-
acciones de nefrotoxicidad, especialmente en pacientes deshidratados,
o con alguna lesin renal (sndrome nefrtico, insuficiencia renal cr-
nica leve asintomtica, lupus eritematoso diseminado, etc.) llegando
a producir nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda. Ex-
cepcionalmente (1:10.000) provoca alteraciones en sangre y mdula
sea, como as tambin a nivel del SNC (insomnio, prdida de la
audicin, meningitis asptica) que se hace evidente en dosis txicas,
lo que lleva a acidosis metablica y lesin a nivel de mdula sea
(anemia aplsica) anemia hemoltica, trombocitopenia con o sin pr-
pura y hasta alteraciones a nivel heptico.
Con dosis txicas de 100 mg/Kg se puede llegar a falla respirato-
ria progresiva, fiebre y coma.
383
Se acumula en el lquido sinovial. Se administra tambin en for-
ma temprana para el cierre de ductus permeable, dentro de las 3 horas
posteriores al nacimiento, con dosis de 10 mg/Kg en forma endovenosa
seguido de 5 mg/Kg a las 24 y 48 horas. Las prostaglandinas perma-
necieron bajas por 72 horas cuando los pacientes recibieron las tres
dosis. Durante el ciclo menstrual la liberacin de prostaglandinas pue-
de ser la causa de dismenorrea, por eso la utilizacin actual del
ibuprofeno, pero puede aumentar el sangrado [44].
Dexibuprofeno o S(+)-ibuprofeno
Es el estereoismero dextro y activo del ibuprofeno.
Su biodisponibilidad oral es del 90-100% y no se modifica con la
comida. La Tmx es de 2 horas. Se une a protenas plasmticas en
ms del 99% y su volumen de distribucin es de 12 litros por kilogra-
mo. Alcanza mayores concentraciones en fluido cerebroespinal y en
lquido sinovial que el ismero R. Ibuprofeno tiene una baja tasa de
extraccin heptica y un aclaramiento relativamente bajo comparado
con el flujo sanguneo heptico (aclaramiento plasmtico de 50-150
ml/min para ambos enantimeros). La vida media de eliminacin de
los dos enantimeros es de 2 horas en adultos sanos. El aclaramiento
de dexibuprofeno se enlentece en pacientes con alteracin de la fun-
cin renal y heptica [45].
Ketoprofeno
Es un DAINE acdico, derivado del cido propinico que comparte
con el grupo de acciones analgsica, antiinflamatoria y antipirtica al
inhibir el ciclo-oxigenasa y por lo tanto la sntesis de prostaglandinas.
Existe la forma racmica y el ismero D, de mayor potencia y eficacia.
Es un analgsico de accin perifrica y central donde acta tanto
a nivel supraespinal como a nivel de la mdula espina.
Su gran liposolubilidad le confiere la propiedad de atravesar f-
cilmente la barrera hemato-enceflica, lo que se correlaciona con la
potencia analgsica del frmaco.
De sus caractersticas farmacocinticas se destaca su pequeo
volumen de distribucin, lo que favorece una rpida redistribucin
del frmaco con un inicio de accin de 5 minutos, alcanzando el efec-
to mximo en 30 minutos luego de su administracin intravenosa.
Se metaboliza a nivel heptico y se elimina rpidamente por va
renal con una vida de eliminacin cercana a las 2 horas.
Dosis de carga es de 100 mg en 100 cc de suero fisiolgico a
pasar en 10 minutos, se aconseja seguir con una infusin intravenosa
continua que contiene 300 mg de la droga en 1000 cc de suero
glucosado o a pasar en 24 horas (12.5 mg/h). No se debe administrar
endovenosa en bolo [39].
Dexketoprofeno
Es el enantimero activo S-(+) del ketoprofeno en forma de sal
de trometamina. Los estudios realizados sobre esta molcula original
han demostrado que:
- Su efecto duplica el del ketoprofeno racmico
- El enantimero R-(-) del ketoprofeno no tiene actividad
- Al usar una forma enantiomrica pura, se reduce la dosis de
frmaco necesaria para obtener el ptimo efecto teraputico
Al mismo tiempo, la reduccin de la dosis disminuye la incidencia e
intensidad de los efectos secundarios comunes a este tipo de frmacos.
As, pues, se ha suprimido la fraccin inactiva del ketoprofeno (el
enantimero R-(-)), y se ha conservado puro el verdadero principio
activo de la droga (el enantimero S-(+)).
De tal manera, los efectos analgsicos y antiinflamatorios se al-
canzan con una menor concentracin de droga (la mitad de lo que se
384 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
requiere con el ketoprofeno racmico) y, como consecuencia, con una
mejor tolerancia.
Considerando que las dosis de ketoprofeno racmico utilizadas
en teraputica son de 50 mg como analgsico y antiinflamatorio y de
25 mg como analgsico, el dexketoprofeno se presenta en comprimi-
dos de 25 mg equivalentes a la mitad de las dosis empleadas con el
ketoprofeno convencional.
Ketoralac o ketarolaco
Es un derivado pirrlico y su estructura qumica es: cido 5-bencil-
2,3 dihidro-1 pirrilizino-1-carboxlico. Con un volumen de distribu-
cin de 0.1 a 0.25 L/Kg y una unin a protenas plasmticas de un
99%.
La vida media plasmtica es de 6.1 + 1.9 horas. Posee metabolis-
mo heptico por conjugacin con cido glucunrico (22%) y por
hidroxilacin (12%). El 60% se excreta por el rin, el resto por he-
ces. Posee buena absorcin por va oral con una biodisponibilidad
del 80%.
No se han descrito casos de habituacin. Su mxima concentra-
cin en plasma se consigue despus de 45 a 60 minutos, cuando se
administra por va IM.
Su accin analgsica es prolongada: Es adecuado administrarlo
en goteo endovenoso al comienzo de la ciruga a razn de 0.4 a 0.8
mg/Kg, proveen 4 a 6 horas de analgesia aproximadamente.
Se aconsejan dosis altas, 1 mg/Kg al comienzo para luego pro-
seguir con el 50% de la misma por la misma va parenteral. Por
va oral las dosis van de 0.1 a 0.3 mg/Kg cada 6 a 8 horas.
Algunos efectos adversos de la droga recuerdan a los morfnicos.
Puede provocar sedacin, somnolencia, nuseas, vmitos, boca seca,
sudoracin y palpitaciones. No es muy dolorosa su inyeccin IV o
IM. Las dosis mayores a 90 mg/dosis por corto tiempo de adminis-
tracin pueden producir erosiones gastroduodenales por lo que se acon-
sejan dosis de mantenimiento no superiores a los 30 mg.
Adems tiene todos los efectos colaterales por su accin sobre
las PG. Al parecer la farmacocintica del Ketorolac IM se altera en
mayor grado en los pacientes de edad avanzada y en quienes tienen
insuficiencia renal. Como resultado, las dosis de carga y sostenimiento
administradas a estos pacientes debe reducirse en forma apropiada.
No se recomienda para analgesia obsttrica debido a los efectos
conocidos sobre otros frmacos que inhiben la sntesis de
prostaglandina sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre del con-
ducto arterioso) y sobre la contraccin uterina.
La administracin de 0.5-1 mg/Kg endovenoso cada 6 a 8 ho-
ras, puede producir cierta sedacin, no se debe administrar por ms
de 48 horas y con precaucin en pacientes con alteracin de la fun-
cin heptica.
No se puede utilizar la va epidural o subaracnidea por su conte-
nido alcohlico. No se debe administrar endovenosa en bolo.
Las soluciones oftlmicas estn contraindicadas en pacientes con
lentes de contacto blandas.
La administracin oral no debe exceder los 5 das [39;45;46;47].
Naproxeno
Es otro derivado del cido propinico. Se administra por va
oral. La vida media de eliminacin es de 14 horas, lo que permite
administrar 10 mg/Kg cada 8 o 12 horas. Se metaboliza en hgado,
excretndose un 10% de la droga en forma libre por el rin. Se une
en un 99% a las protenas plasmticas. Es mejor tolerada por el apa-
rato digestivo que la aspirina y la indometacina. Puede producir som-
nolencia, cefalea, mareos, sudoracin, depresin y ototoxicidad. Rara
vez pueden presentarse prurito e ictericia [39].
Paracetamol
El paracetamol es til en el tratamiento de dolor ligero a modera-
do y como antipirtico ante la presencia de una condicin febril, aun-
que no es la mejor eleccin cuando existe inflamacin. Su uso tiene
un riesgo, aunque suele ser bien tolerado y es su hepatoxicidad. Su
accin antipirtica se da a nivel del hipotlamo, en el centro regula-
dor de la temperatura. Debido a esta accin, se aumenta la
vasodilatacin y la sudoracin, permitiendo la prdida de calor. Ade-
ms se inhibe la accin de los pirognicos endgenos centrales, blo-
queando la sntesis de prostaglandinas a ese nivel. Su actividad
analgsica y su mecanismo hasta la fecha no han sido aclarados. En
la actualidad, ste se asocia a otros medicamentos, como la oxicodona,
la hidrocodona y el tramadol, para usarse por va oral, siendo la expe-
riencia buena en dolor moderado.
Si bien por definicin no es una droga antinflamatoria se la estu-
dia junto con estas drogas. La potencia oral es del 50% comparada
con AAS pero su eficacia es casi similar. Se la utiliza entre 10 y 30
mg/Kg/dosis cada 4 6 horas. Su concentracin plasmtica pico al-
canza entre los 30 y 60 minutos y su vida media de eliminacin es de
2 horas aproximadamente.
Por tener un pKa cercano a 8 no penetrar en el foco inflamato-
rio, eso podra explicar en parte su falta de accin como antiinflama-
torio y adems su menor incidencia de efectos colaterales. El sitio de
accin para la analgesia puede ser el asta posterior de la mdula sea
y el nociceptor cerebral.
Posee un dbil efecto analgsico, buen antipirtico, no tiene efec-
to antiinflamatorio porque no bloquea las prostaglandinas a nivel pe-
rifrico, ni posee efecto espasmoltico.
El comienzo de accin es a los 30 minutos (latencia) con efecto
mximo a los 40-60 minutos y se administra cada 4 horas.
La vida media plasmtica es de 2 horas, con una vida media de
efecto de 4 horas, el 25% se metaboliza en el primer pasaje heptico,
el efecto farmacolgico se debe principalmente al dextroismero. La
biodisponibilidad oral es del 70%-100%.
Dosis: Va oral: 15 mg/Kg (se consigue casi el doble de concen-
tracin que por va rectal). La dosis mxima es de 50 mg/Kg/da ad-
ministrndose cada 6 a 8 horas. Va rectal: 20 mg/Kg. En algunos
pases existe el proparacetamol que se administra por va intravenosa.
Se metaboliza en hgado en un 80%-90%, con cido glucurnico 60%,
sulfato paracetamol 35%, mercaptopuratoparacetamol 3%, dando
metabolitos inactivos hidroxilados, carboxilados y desacetilados.
La sobredosis puede llevar a la injuria heptica, a veces letal, si el
diagnstico es rpido sta lesin puede prevenirse y tratarse con n-
acetilcisteina en las primeras 12 horas, porque el paracetamol es
detoxificado por medio de grupos thioles. Atraviesa la barrera
placentaria. Carece de sensibilidad cruzada con los salicilatos.
Junto con la dipirona y el ibuprofeno tienen el menor efecto lesi-
vo a nivel gastrointestinal. No produce cambios en el estado cido
base ni efectos sobre la excrecin de cido rico.
Reacciones adversas: Puede producir erupciones cutneas (erite-
ma, urticaria).
Alteraciones sanguneas, como granulocitopenia, trombicitopenia
y tambin pancitopenia. Reacciones hemolticas o anemia hemoltica
por deficiencia de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa.
Es muy raro el dao renal, la nefrotoxicidad es similar a la de la
fenacetina y como el paracetamol es uno de sus metabolitos se cree
que ste es el causante.
Son raros los casos de neumonitis y broncoespasmos.
El efecto adverso ms grave con la sobredosis es la necrosis he-
ptica centrolobulillar y tambin puede producir dao miocrdico (he-
morragia subendocrdica y necrosis miocrdica [39;48].
 Captulo 30 - Farmacodinamia y farmacocintica de las drogas antiinflamatorias no esteroideas
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Frmacos analgsicos inhibidores del COX 2
Miguel ngel Paladino, Guillermo Rafael Prozzi
Los DAINES; drogas analgsicas antiinflamatorias no
esteroideas son un grupo heterogneo de compuestos con propieda-
des analgsicas, antiinflamatorias y antipirticas.
Desde las observaciones experimentales de Horton, en 1963, y
los trabajos que siguieron de Smith y Willis, Ferreira y Vane, se ha
reconocido que el mecanismo por el cual los DAINES producen sus
efectos farmacolgicos es la inhibicin de la enzima ciclo-oxigenasa
(COX).
La COX, tambin conocida como H2-sintetasa, cataliza el pri-
mero de los dos pasos en la sntesis de prostanoides: prostaglandinas,
tromboxanos y prostaciclinas. Las prostaglandinas, compuestas por
20 carbonos, estn implicadas en muchos procesos hemostticos y
son mediadores importantes de la inflamacin. La COX es una enzi-
ma bi-funcional la cual cataliza la oxidacin del cido araquidnico a
endoperxido cclico, prostaglandina G2 y la reduccin peroxidativa
de la misma a prostaglandina H2. La PGH2 es convertida luego a una
variedad de prostaglandinas y otros compuestos por sintetasas celu-
lares [1;2;3;4].
La inhibicin de la COX puede explicar muchos de los efectos
farmacolgicos y adversos de los DAINES (ver captulo anterior).
La variabilidad en las propiedades inhibitorias de los DAINES en
los diferentes tejidos del cuerpo, y las aparentes discrepancias entre la
eficacia clnica de ciertos DAINES y su potencia inhibitoria sobre la
COX, sugiri que podran existir diferentes formas de la isoenzima.
Los cambios en la produccin de prostaglandinas no siempre se asocia-
ron, por ejemplo, con cambios similares en la sntesis de prostaglandina
ARNm. Este punto se aclar cuando en 1991 se describieron dos tipos
distintos de la enzima COX: la COX-1 y la COX-2 [5;6;7].
Los antiinflamatorios no esteroideos son comnmente usados para
el tratamiento de la inflamacin, el dolor y la fiebre. A pesar que los
DAINES comercialmente disponibles son eficaces como agentes
antiinflamatorios, sus efectos adversos, tales como hemorragia di-
gestiva o nefrotoxicidad, han limitado su uso [8].
Historia
Desde hace ms de 25 aos se conoce que los DAINES inhiben a
la COX, enzima que interviene en la sntesis de prostaglandinas, me-
canismo que parece explicar al menos parcialmente tanto sus efectos
teraputicos: antiinflamatorio, analgsico y antipirtico, como sus
efectos adversos ms serios: toxicidad gastrointestinal, trastornos
renales, alteracin de la coagulacin, etc.
A partir de la identificacin de las dos isoenzimas de la
ciclooxigenasa por Fu Wong y colaboradores en 1999, se postul que la
COX1 constitutiva, sera la responsable de la sntesis de
prostaglandinas con funciones homeostticas: citoproteccin de la
mucosa gstrica o sntesis del tromboxano por las plaquetas, y la COX2
inducida sera la responsable de los procesos inflamatorios aumen-
tando su sntesis en los tejidos ante una diversidad de estmulos [5;6;9].
Estos nuevos descubrimientos han impulsado una fuerte investi-
gacin y comercializacin de nuevos frmacos basados en la hipte-
sis que un inhibidor selectivo de la COX2 conservara la eficacia
Captulo 31
analgsica y antiinflamatoria sin los efectos adversos, principalmen-
te gastrointestinales derivados de la inhibicin de la COX1. El pri-
mer daine en comercializarse como selectivo para la COX2 fue el
meloxicam, droga que no demostr ser ms segura que los dems
DAINES [10]. Poco tiempo despus, en 1999, hicieron su aparicin
los nuevos coxibs: celecoxib y rofecoxib, que batieron los rcord de
venta debido principalmente a una avalancha de promocin a travs
de los medios masivos de difusin mostrando una novedosa y pre-
ocupante estrategia de marketing dirigida directamente a los pacien-
tes, sobre medicamentos de prescripcin bajo receta [11;12].
En el nuevo siglo han aparecido en el mercado nuevas molculas
inhibidoras de la COX 2, ms selectivas como el valdecoxib, etoricoxib
y parecoxib, este ltimo el nico de administracin parenteral.
Bioqumica y farmacologa molecular
La enzima que transforma el AA en PGG2 y posteriormente en
PGH2, es una enzima como dijimos bi-funcional que produce, sobre
dos sitios distintos, una actividad de dioxigenasa, formacin de
prostaglandinas G2, y una actividad de peroxidasa (transformacin
de prostaglandinas G2 a prostaglandinas H2). Es esta actividad
enzimtica global la que se denomina ciclooxigenasa (COX) o PGH
sintetasa (PGHS). La prostaglandinas H2 es inestable y puede ser
transformada en productos biolgicamente activos, tales como
prostaglandinas primarias (prostaglandinas D2, prostaglandinas E2,
prostaglandinas F2 alfa), tromboxano A2 (TxA2), prostaciclina
(prostaglandinas I2), dependiendo del tipo celular comprometido [13].
La principal diferencia entre estas 2 isoenzimas est en la regulacin
de su actividad enzimtica. Se puede considerar a la COX-1 como
una enzima presente en la mayora de los tejidos, es decir, constituti-
va, y que estara involucrada en el sustento de las funciones fisiolgi-
cas, tales como la regulacin del metabolismo renal del H2O y sodio,
la citoproteccin de la mucosa gstrica y la produccin de tromboxano
por las plaquetas. Mientras que la COX-2, que est presente slo en
algunos tejidos, como el rin, el cerebro y la prstata, es inducida en
la mayor parte de ellos por estmulos mitognicos o inflamatorios
mediados por numerosos productos como citoquinas (especialmente
IL-1 y , FNT alfa), factores de crecimiento, hormonas o factores
tumorales. Esta induccin de COX-2 es muy rpida, transitoria y puede
ser cuantitativamente muy importante. La induccin de la COX-2 se
caracteriza por la produccin sbita de una gran cantidad de
prostaglandinas en un perodo relativamente corto de tiempo. La in-
duccin de COX-2 tarda en iniciarse 1 hora, alcanza su pico a las 3
horas y desaparece a las 6 horas. La induccin de COX-2 es suprimi-
da por los antiinflamatorios esteroides, y por aquellas citoquinas que
inhiben la inflamacin.
As, cada isoenzima juega un rol diferente y la inhibicin de cada
una de ellas tiene consecuencias que no son idnticas: la inhibicin de
COX-1 producir una disminucin de prostaglandinas que partici-
pan en la homeostasis, la de la COX-2 no deba provocar sino una
disminucin de las prostaglandinas producidas en situaciones de in-
flamacin. Es as, como ha surgido la hiptesis que la toxicidad aso-
388 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ciada a DAINES se debe a la inhibicin de la forma constitutiva de 1 se ha visto incriminada, de alguna manera, en procesos patolgicos
COX en los tejidos normales, mientras los beneficios teraputicos inflamatorios, de tal manera que se pensara que el frmaco ideal
derivan de la inhibicin de la enzima inducible, COX-2, en el sitio de sera aqul que no inhiba exclusivamente la COX-2 [16].
inflamacin [12].
La mayora de los DAINES disponibles para uso clnico inhiben
tanto la COX-1 como la COX-2. Existen, sin embargo, en estudios Tubo digestivo lcera gastro duodenal, sangrado digestivo
realizados in vitro, diferencias importantes en el poder inhibidor de
los DAINES sobre cada una de las isoenzimas; es as como la aspiri- Rin Insuficiencia renal aguda, necrosis papilar
na, indometacina y piroxicam, por ejemplo, son inhibidores ms po-
tentes de COX-1 que de COX-2, el diclofenac y el ibuprofeno tendran Coagulacin Antiagregacin plaquetaria
efectos equivalente sobre las dos enzimas y nabumetona o nimesulida
tendran un efecto inhibidor ms potente sobre COX-2. Como se ha Broncoconstriccin, aumento de
Pulmn
mencionado los inhibidores de la COX-2 (celecoxib, rofecoxib, etc.) secreciones bronquiales
son mucho ms selectivos, prcticamente sin efecto sobre COX-1 en
las dosis recomendadas. Sistema Disminucin del moco cervical, aumento
La inhibicin selectiva de la COX-2 pareci ser, el blanco tera- reproductor del sangrado menstrual,
putico ideal de agentes antiinflamatarios y estos seran bien tolera- femenino retardo del trabajo de parto
dos. Sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales an no es
posible excluir un rol de COX-1 en la inflamacin, ni garantizar la Hgado Hepatitis txica, colestasis, necrosis
falta de efectos adversos gastrointestinales, ni renales con estos hepatocelular
frmacos ms selectivos.
La PGE2 puede facilitar la transmisin nociceptiva a travs de la Otros Hipersensibilidad, discracias sanguneas,
alteracin de la excitabilidad neuronal del asta dorsal. Se ha visto que sndrome de Rey
la administracin intratecal de DAINES, en animales, estimula el au-
mento de PGE2 espinal y la hiperalgesia inducida por la inflamacin Tabla N 1: Efectos adversos de los Daines
perifrica [15;16].
Celecoxib
Farmacologa Celecoxib, el primer inhibidor especfico de la COX-2 aprobado
Al igual que en el caso de los DAINES, muchas de las interacciones para uso clnico, es aproximadamente siete veces ms especfico para
farmacodinmicas de los coxibs tienen que ver con la inhibicin de la la COX-2 que para la COX-1. Est disponible slo para administra-
produccin renal de prostaglandinas. Sin embargo, los coxibs no tie- cin oral. El celecoxib es altamente lipoflico con un volumen de dis-
nen accin antiplaquetaria y pueden ser preferibles a los DAINES en tribucin extenso. El celecoxib, puede inhibir la COX-1 mediante la
los pacientes que toman medicamentos antitrombticos. A pesar de produccin de TXB2 cuando se le administra en dosis que exceden
todo, si hay posibilidad de que haya una interaccin medicamentosa, las teraputicas [18].
hay que establecer un sistema de monitoreo tan pronto como se em- Es metabolizado en el hgado por la encima citocromo CYP 2C9
pieza o se interrumpe el tratamiento con coxibs. a metabolitos inactivos. La biodisponibilidad oral es del 22 al 40%.
No todos los inhibidores de la COX-2 son iguales. El concepto Su vida media de eliminacin es de 11 horas, aproximadamente. La
de inhibidores especficos de la COX-2 no es correcto y debera aban- unin a las protenas plasmticas es del 97% [18].
donarse. Es prudente recordar que con el avance en la inmunologa
cada da se reconocen ms clulas y substancias que participan acti-
vamente en la gnesis de las enfermedades autoinmunes reumticas
Cefalea
inflamatorias que permitirn en un futuro cercano colocarlas en la
mira para disear nuevas intervenciones teraputicas.
Dolor en el sitio de inyeccin
De acuerdo con los ltimos conocimientos, se ha modificado la
clasificacin de los DAINES segn la potencia y selectividad para
Estreimiento, diarrea, nauseas, vmitos
inhibir las COX y se ha venido hablando en forma consuetudinaria,
pero errnea, por una campaa agresiva de mercadeo de diferentes
Mareo
compaas farmacuticas, de frmacos inhibidores de la COX-1, se-
lectivos para la COX-2, preferenciales para la COX-2 o especficos
Epigastralgia
para la COX-2, basndose en algunos estudios in vitro de laboratorio
que utilizan concentraciones diferentes del frmaco que inhiben la
lceras gastrointestinales
enzima en un 50%, estudios con diferentes tcnicas, que incluyen san-
gre total, enzimas recombinantes y clulas transfectadas; estos estu-
Hemorragia GI
dios no han sido reproducidos universalmente y tienen fallas tcnicas
que complican su interpretacin y no necesariamente reflejan lo que
Prurito. Cuadros de alergia en casos especficos.
acontece in vivo en el ser humano.
Otro punto fundamental es preguntarse qu tan benfico es para
Retencin de lquidos con edemas de los tobillos
el organismo la inhibicin exclusiva de la COX-2?, ya que se sabe
que sta participa en procesos fisiolgicos naturales que obviamente
Insuficiencia renal aguda
se van a ver afectados por estos nuevos tratamientos como son la
fertilidad, la ovulacin, equilibrio hidroelectroltico a nivel renal, pro- Tabla N 2: Efectos no deseados de los coxibs
cesos reabsortivos seos, cicatrizacin de la mucosa gastrointestinal
y procesos del SNC, entre otros, y se recuerda tambin que la COX-
 Captulo 31 - Frmacos analgsicos inhibidores del COX 2
En Europa y en EE.UU el Celecoxib fue aprobado para ser usado
en el tratamiento de la osteoartritis y en la artritis reumatoidea.
Aunque el celecoxib, suministrado a las dosis recomendadas, se ha
asociado con menores sntomas gastrointestinales superiores, s ha
sido asociado con lceras y hemorragia gastrointestinal [18;19].
Aunque varios reportes de casos han sugerido que los coxibs
pueden ser bien tolerados en pacientes que padecen asma inducido
por aspirina. Se han informado reacciones alrgicas al grupo
sulfonamida. El celecoxib debera contraindicarse en pacientes que
sean portadores de alergia a los frmacos que tengan este grupo qu-
mico en su estructura [20].
Es limitada la experiencia que hay con el celecoxib para el trata-
miento de dolor posoperatorio.
Los efectos indeseables de este grupo de drogas puede verse en la
Tabla N 2.
Rofecoxib
Rofecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 cuyos estudios
in vivo han demostrado que hasta en dosis de 1000 mg/da, no posee
efectos sobre la COX-1. Tanto en estudios in vivo como in vitro ha
tenido una selectividad COX-2 ms alta que el celecoxib y el
meloxicam [21].
Al igual que el celecoxib slo se dispone de la presentacin oral.
Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 90%, y su con-
centracin plasmtica mxima se alcanza a las 2-3 horas.
Al igual que los DAINES no selectivos, los coxibs se metabolizan
en el hgado. El rofecoxib es metabolizado en hgado por reduccin
citoslica, por medio de la flavoprotena reductasa, una va indepen-
diente de la citocromo P450. El rofecoxib, al no ser metabolizado por
el CYP, se hace menos reactivo, tiene menos probabilidad de inter-
accionar con otros medicamentos que el celecoxib. La vida media de
eliminacin es de 10-17 horas.
En los pacientes que toman warfarina el rofecoxib puede dar como
resultado un aumento en el Porcentaje Normalizado Internacional
(INR). Esto puede reflejar un aumento de la concentracin plasmtica
de una R(+)warfarina, biolgicamente menos activa. En muchos pa-
cientes que toman warfarina, un pequeo aumento en el INR en esta-
do de equilibrio es probable que no tenga significacin clnica
importante [22]. Lo mismo que otros DAINES, el rofecoxib puede
reducir la efectividad de la teraputica antihipertensiva [23].
En ensayos clnicos controlados el rofecoxib fue ms efectivo
que el celecoxib, y similar a los DAINES convencionales, para el
tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea. Tambin se ha
asociado con una significativamente menor incidencia de lceras
endoscpicas y de eventos adversos gastroduodenales mayores en
comparacin con los DAINES convencionales, sin embargo hubo un
aumento pequeo pero estadsticamente significativo de procesos
cardiovasculares trombticos como infarto agudo de miocardio [45].
Parecoxib
El parecoxib sdico es una prodroga, soluble en agua, del
valdecoxib un inhibidor potente y selectivo de la COX-2. El
valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib, es 28.000 veces ms
selectivo COX-2 que COX-1 en los ensayos en humanos usando
enzimas recombinantes.
El parecoxib es el nico inhibidor de la COX-2 disponible para
ser usado por va endovenosa e intramuscular. En los humanos, el
parecoxib es metabolizado en el hgado rpida y completamente a
valdecoxib por hidrlisis amdica. Luego de la inyeccin venosa a los
30 minutos alcanza la mxima concentracin plasmtica; mientras
que si se suministra por va intramuscular aquella se logra en 1.5
horas [24;25;26;27].
389
El valdecoxib es metabolizado primariamente por las enzimas
hepticas citocromo P-450, CYP 2C9 y CYP 3A4. Tanto el parecoxib
como el valdecoxib son inhibidos por la CYP 2C9[54] y por lo tanto,
potencialmente, hay probabilidades de que interacten con otras dro-
gas metabolizadas de manera similar como es el caso del propofol. El
metabolismo del valdecoxib ocurre va glucuronidacin del grupo
sulfonamida y la P450 media la hidroxilacin del grupo metilo a una
forma metablica menor (SC-66905), el que tambin tiene actividad
inhibitoria COX-2. Ibrahin y colaboradores han demostrado que el
parecoxib, en las dosis que se usa perioperatoriamente, no altera la
disponibilidad, la magnitud, ni el tiempo de accin de los efectos cl-
nicos del propofol [28].
No se presentaron diferencias significativas entre las dosis de 40
y 80 mg, lo que ha sugerido que se alcanza un efecto analgsico mxi-
mo con 40 mg. Tanto en el comienzo de la accin, (30 minutos), como
en el efecto pico (60 minutos) como en la duracin de la analgesia (3
a 6 horas), 40 mg de parecoxib es comparable a 30 mg de ketorolac.
Etoricoxib
Esta medicacin, que ya se encuentra disponible en Argentina,
puede ser utilizada en un lapso corto para tratar el dolor agudo y a
largo plazo para dolores crnicos como el de artritis y artrosis. El
etoricoxib como dijimos antes, es otro coxib de segunda generacin,
potente y de accin rpida. El etoricoxib es aproximadamente 3 ve-
ces ms selectivo que el rofecoxib y el valdecoxib, y 15 veces ms
selectivo que el celecoxib. Tiene un rpido inicio de accin, a los 20-
30 minutos de su administracin, y su efecto persiste aproximada-
mente 24 horas. Se absorbe de manera rpida y total en el tracto
gastrointestinal, por lo que logra una alta concentracin en el torrente
sanguneo. La velocidad de accin de este frmaco es rpida, sosteni-
da en el tiempo. El etoricoxib administrado por va oral se absorbe
bien. Su biodisponibilidad por va oral es cercana al 100% luego de
administrarlo a adultos en ayunas 120 mg una vez al da hasta alcan-
zar el estado de equilibrio. Una comida estndar no tuvo ningn efec-
to de importancia clnica sobre el grado o la rapidez de la absorcin
de una dosis de 120 mg de etoricoxib. En los seres humanos, aproxi-
madamente 92% del etoricoxib se une a las protenas plasmticas. El
etoricoxib es metabolizado extensamente. Se recupera de la orina como
medicamento sin modificar menos del 1% de la dosis administrada.
En el hombre se han identificado cinco metabolitos del etoricoxib. El
metabolito principal es el derivado 6-carboxlico formado por la
oxidacin adicional del derivado 6-hidroximetlico. Estos metabolitos
principales no muestran ninguna actividad cuantificable o son slo
dbilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de ellos
inhibe la COX-1. La farmacocintica del etoricoxib es similar en las
personas de edad avanzada (65 aos o ms) y en las jvenes. No es
necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin en los pacientes de
edad avanzada. Como ocurre con otros inhibidores de la sntesis de
prostaglandinas, no se debe emplear etoricoxib en el ltimo perodo
del embarazo, porque puede causar el cierre prematuro del conducto
arterioso. El etoricoxib no es dializable por hemodilisis.
Los comprimidos recubiertos de etoricoxib contienen 60, 90 y
120 mg de etoricoxib.
En los estudios de farmacologa clnica, a dosis de hasta 150 mg
diarios, etoricoxib inhibi la COX-2 en grado dependiente de la do-
sis, sin inhibir la COX-1.
Los pacientes tratados con etoricoxib experimentaron una consi-
derable reduccin en los casos de lcera gastroduodenal detectada
por endoscopa y en el riesgo de perforaciones gastrointestinales, l-
ceras y sangrado. Los pacientes tratados con etoricoxib requirieron
menos medicamentos para proteccin gastrointestinal [29].
390 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Efectos adversos comunes
Efectos cardiovasculares
Si bien es cierto que algunos estudios han mostrado un aumento
del riesgo cardiovascular con los coxibs los anlisis y estudios ulte-
riores no han logrado resultados definitivos, hasta tanto este asunto
sea aclarado deberamos evitar su utilizacin en pacientes con un riesgo
cardiovascular incrementado. Lo mismo que otros DAINES, los coxibs
puede reducir la efectividad de la teraputica antihipertensiva como
dijimos antes. La sugerencia sera que en pacientes de alto riesgo
cardiovascular no se suspenda la cardioproteccin [30;31].
Broncoespasmo
Otras complicaciones potenciales de los DAINES son
broncoespasmo en el paciente susceptible (triada de la aspirina:
plipos nasales, rinitis, asma y rash). A este nivel el rofecoxib ha
demostrado ser ms seguro. No hay datos concluyentes para los nue-
vos frmacos. La hepatopata asociada a los DAINES que se presen-
ta con elevacin de enzimas, hepatitis, ictericia y pruebas de funcin
heptica alteradas es otro posible efecto deletreo de su uso [28;29].
Efectos renales y falla renal
Las prostaglandinas desempean un rol fisiolgico importante
en los riones manteniendo la perfusin renal, especialmente ante
una disminucin de la presin de perfusin o del volumen plasmtico.
En pacientes susceptibles, los DAINES pueden provocar trastornos
de la hemodinmia renal que terminen en insuficiencia renal aguda.
Las prostaglandinas tambin regulan la liberacin de ADH e
inhibirlas puede resultar en retencin de sodio, edemas perifricos,
reduccin del efecto antihipertensivo de los diurticos y beta
bloqueantes y descompensaciones de pacientes con insuficiencia car-
daca congestiva.
Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmen-
te atribuidos a la inhibicin de la COX-1, ahora se reconoce que la
COX-2 desempea un rol fisiolgico en la homeostasis renal, y todos
los efectos adversos provocados por los DAINES tradicionales a ni-
vel renal pueden tambin pueden ser causados los inhibidores selecti-
vos COX-2.
La COX-2 es la nica isoforma que ha sido detectada en la mcu-
la densa y su expresin se dispara ante la restriccin de sodio [32;33].
Posiblemente la complicacin ms temida por los mdicos
anestesilogos sea la falla renal aguda asociada a los DAINES. Los
factores de riesgo son: hipovolemia (pacientes bajo tratamiento con
diurticos tipo furosemida), nefropata pre-existente, insuficiencia
cardaca congestiva, cirrosis, uso inhibidores de la IECA y edad (ma-
yor de 60 aos) [33].
Efectos sobre la coagulacin
Los DAINES tradicionales pueden incrementar el riesgo de san-
grado perioperatorio al inhibir la COX-1 de las plaquetas al blo-
quear la formacin de endoperxidos y tromboxano A2. El uso de
otros anticoagulantes agrava esta situacin. La agregacin
plaquetaria esta ntimamente ligada a las PG, una acetilacin irre-
versible de la COX1 por la aspirina inhibe la produccin del
Tromboxano A2 durante toda la vida plaquetaria. Los DAINES lo
hacen de una manera reversible mientras que los coxibs no tienen
ningn efecto a este nivel por tanto carecen de propiedades
cardioprotectoras, ms an, como ya se ha mencionado, pueden pre-
sentar un aumento de fenmenos protrombticos al diminuir la pro-
duccin de prostaciclina endotelial estimulada por la COX-2, la cual
limita la activacin plaquetaria in vivo especialmente en los
sndromes clnicos de activacin plaquetaria [25].
Debido a que la nica isoforma presente en las plaquetas es la
COX-1, los inhibidores selectivos de la COX-2 no tendran que tener
implicancias sobre la hemostasia.
Sin embargo, a pesar de que las evidencias sugirieron que la inhi-
bicin selectiva de la COX-2 sera muy beneficiosa, van apareciendo
nuevas evidencias que llevan a pensar que la inhibicin de la funcin
fisiolgica de las prostaglandinas podra no ser tan beneficiosa como
se crey.
La idea de que existe una clara distincin entre los roles fisiolgi-
cos y patolgicos de las dos isoformas de la COX est comenzando a
ser menos sustentable ya que sus acciones se entremezclan conside-
rablemente. De hecho, en algunas circunstancias, las prostaglandinas
podran ser beneficiosas en la resolucin de la inflamacin y del dao
tisular [34;35].
Coxibs y embarazo
Las prostaglandinas estn involucradas en diversos procesos de
la reproduccin. Se cree que tanto la COX-1 como la COX-2 son
importantes para la implantacin del huevo y para la angiognesis
necesaria para el establecimiento de la placenta [35].
Inmediatamente antes del comienzo del parto la expresin de la
COX-2 se incrementa significativamente en el amnios y en la placenta
y se cree que las prostaglandinas derivadas de la COX-2 son necesa-
rias para la iniciacin del trabajo de parto [36;37;38].
Cmo debe ser comparada la toxicidad gastrointestinal
de los nuevos versus los viejos DAINES?
La evaluacin de la toxicidad de los DAINES debe hacerse com-
parando uno con otro en ensayos clnicos controlados aleatorizados
(ECCA) que utilicen las mnimas dosis eficaces y evalen los even-
tos gastrointestinal serios. El evento ms crtico para el paciente es
la complicacin de la lcera (hemorragia, perforacin u obstruc-
cin) que conduce a la hospitalizacin y pone en riesgo la vida. Un
efecto menos serio pero importante es la lcera pptica sintomtica,
que requiere el estudio del paciente ambulatorio y varias semanas
de tratamiento.
Un anlisis conjunto de ocho ensayos clnicos y dos grandes es-
tudios controlados nos brindan algunos datos sobre la toxicidad
gastrointestinal de los inhibidores selectivos COX-2 [39;40;41].
En el anlisis conjunto realizado en ms de 5.000 pacientes, el
uso de rofecoxib (12,5 a 50 mg al da) durante 12 meses se asoci a
una incidencia de lcera sintomtica, perforacin y hemorragia
gastrointestinal menor (1,3%), que con ibuprofeno, diclofenac, o
nabumetona (1.8%). Aunque estadsticamente significativa esta di-
ferencia es muy escasa.
El estudio CLASS (el ms grande realizado con el celecoxib) eva-
lu la toxicidad gastrointestinal tras 6 meses de tratamiento con di-
cho frmaco (400 mg c/12 h) en comparacin con ibuprofeno (800
mg c/8 h) o diclofenac (75 mg c/12 h). La incidencia de complicacio-
nes de la lcera (perforacin, obstruccin y sangrado), variable prin-
cipal del estudio, no fue estadsticamente significativa. Sin embargo,
s hubo una diferencia significativa en una variable combinada de
lcera ms complicaciones de la lcera: 2.08% para el celecoxib vs.
3.54% para los DAINES. Posteriormente se conoci que los datos
publicados no mostraban todos los resultados, y que stos haban
sido manipulados por los investigadores al tal punto, que algunos
grupos de investigadores independientes lo titularon de fraude cient-
fico. Cuando se realiz un anlisis independiente de todos los datos
no se encontraron diferencias entre los grupos [39;40].
El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)
realizado en ms de 8.000 pacientes con artritis reumatoidea sugiere
que el rofecoxib (50 mg/da) se asocia a un riesgo de lcera sintomtica
 Captulo 31 - Frmacos analgsicos inhibidores del COX 2
o complicaciones de la lcera (perforacin, obstruccin y hemorra-
gia) de 2,1 por 100 pacientes-ao, comparado con 4,5 entre los trata-
dos con naproxeno (500 mg c/12 h) [41].
Por otro lado, los datos aportados por los centros de farmaco-
vigilancia en diferentes pases, indican que las notificaciones de reac-
ciones adversas principalmente gastrointestinal (varias de ellas
mortales), asociadas a los inhibidores COX-2, se han incrementado
notoriamente [42;43;44].
Aumento del riesgo de eventos cardiovasculares
trombticos
El estudio VIGOR mostr que el grupo que recibi de rofecoxib
present una incidencia significativamente mayor de infarto de
miocardio: 0.4% vs. 0.1% para el naproxeno. Adems, el reanlisis
de los datos completos de este estudio realizado por otro grupo de
investigadores mostr que el rofecoxib se asocia a un riesgo 2,38
veces mayor de eventos cardiovasculares trombticos (IAM, angina
inestable, ACV, trombos cardacos,) que el naproxeno [44]. Los da-
tos mencionados encienden una luz roja de alerta sobre el riesgo de
complicaciones cardiovasculares asociados a estos frmacos y plan-
tea la necesidad de disear evaluaciones prospectivas que permitan
caracterizar y determinar la magnitud del riesgo. En un nuevo estu-
dio (Circulation AHA) publicado en Circulation: 11: 249, 2005, se
ha demostrado que los inhibidores selectivos de la COX 2 deprimen
la actividad de Prostaciclina (PD2) pero no la del Tromboxano A2
derivado de la COX 1. Los efectos del Tromboxano A 2 podran es-
tar incrementados durante el tratamiento con inhibidores de la COX
2 y, potencialmente predisponer a los pacientes a los accidentes
cardiacos y cerebrales.
Un estudio randomizado sobre pacientes sometidos a ciruga de
revascularizacin coronaria asignados a recibir placebo o 40 mg de
Parecoxib (prodroga de Valdecoxib de administracin IV) y continuando
con 40 mg de Valdecoxib dos veces al da durante 2 semanas demostr
relacionarse con un incremento de eventos cardiovasculares.
Otro estudio emple Parecoxib o Placebo seguido de Valdecoxib
20 mg dos veces al da durante 10 das. En este caso, pese a la reduc-
cin de las dosis y del tiempo de uso del frmaco, volvi a registrarse
un exceso de episodios cardiovasculares.
En un anlisis combinado de estudios Valdecoxib mostr un in-
cremento de 3 veces en el riesgo cardiovascular respecto del placebo.
Parecoxib es una frmaco conocido por su capacidad de aliviar el
dolor debido a su rpida transformacin en Valdecoxib in vivo. Este
ltimo es un inhibidor selectivo de COX-2 in vitro similar al
Rofecoxib.
Pese a que Valdecoxib se contraindica en pacientes sometidos a
ciruga cardiaca, sus efectos en otros grupos sobre el riesgo CV an
no han sido estudiados adecuadamente.
Ante la falta de evidencias serias disponibles parece razonable
evitar su uso o limitarlo como drogas de ltima eleccin. La reciente
demostracin de riesgo CV elevado con otra droga del grupo
estructuralmente diferente, Celecoxib, aporta evidencia acerca de un
posible efecto de gnero para esta clase de frmacos.
Es recomendable una advertencia hacia los mdicos acerca de los
riesgos del uso de estas drogas extensiva a todos los miembros del
grupo. Las circunstancias en que estos frmacos pueden ser usados
en pacientes de bajo riesgo y por largos perodos an no estn sufi-
cientemente establecidas.
Hasta que dispongamos de ms informacin deberamos ser pru-
dentes con su utilizacin, y como recomienda el Instituto Nacional de
Excelencia Clnica (NICE) de Gran Bretaa, no deberan ser prescri-
tos de rutina a pacientes con enfermedades cardiovasculares [45].
391
Tienen a nivel renal diferencia con los DAINES
clsicos?
Un ensayo clnico en pacientes aosos con insuficiencia renal cr-
nica leve mostr que el rofecoxib reduce la tasa de filtracin glomerular
de forma similar a la indometacina [38]. En un anlisis de cinco estu-
dios que compar celecoxib con otros DAINES que incluy ms de
9.000 pacientes, la incidencia de efectos adversos renales fue similar:
4.4% con el celecoxib y 4.1% con los otros DAINES. Adems, la
Agencia Sueca de Productos Mdicos inform de siete casos de insu-
ficiencia renal aguda en pacientes de 63 a 92 aos que tomaban dosis
usuales de rofecoxib, la conclusin de la Agencia parece razonable a
la luz de las evidencias actuales: ...los efectos adversos sobre el ri-
n de los inhibidores COX2, es similar al de los otros DAINES y un
clearence inferior a 30 ml/min contraindica su uso [46;47].
Qu ocurre si hacemos un anlisis de todos los
efectos adversos graves de los Coxibs?
Un grupo de investigadores Canadienses realiz ese anlisis ba-
sado en los datos mostrados por la FDA a partir del estudio CLASS y
VIGOR y concluy que los inhibidores selectivos COX-2 (celecoxib
y rofecoxib) estn asociados con una mayor incidencia de eventos
graves (aquellos que ponen en peligro la vida) comparados con los
DAINES no selectivos [51].
Para los eventos gastrointestinales, grandes estudios han demos-
trado una disminucin significativa de los eventos gastrointestinales
graves (estudio Vigor); sin embargo un anlisis detallado a largo pla-
zo del estudio CLASS sugiere que esta ventaja teraputica se pierde
con el uso continuado despus del primer ao de tratamiento llevan-
do a pensar que la inhibicin de la COX-2 es tiempo dependiente.
Una ventaja clara de la inhibicin selectiva de la COX-2 es la no
prolongacin del tiempo de sangrado y hasta el momento no hay re-
portes de hiperreactividad bronquial asociada a su uso. La aparicin
de nuevos coxibs por va parenteral, para la teraputica del dolor agu-
do, tendran la ventaja potencial de disminuir los efectos adversos en
pacientes que presentan mayor riesgo para complicaciones gastro-
intestinales, sin embargo, esto no ha sido demostrado en los ensayos
clnicos de tratamiento del dolor agudo. Por otro lado, todava se dis-
cuten los riesgos potenciales asociados con el uso de esta nueva
subfamilia de medicamentos y el entusiasmo en su administracin
debe estar acompaado de precaucin.
Conclusiones
Son los Coxibs tan efectivos como los viejos DAINES en el
tratamiento del dolor agudo? Sin embargo, responder con certeza
esta pregunta parece prematuro, sin embargo de acuerdo a los datos de
los estudios en diferentes tipos de dolor agudo (dental, menstrual y
posoperatorio) no parecen existir diferencias en la eficacia analgsica
de los Coxibs con los viejos DAINES. El parecoxib, primer coxib
para uso parenteral (IM o IV), ha sido ensayado en varios modelos de
dolor posoperatorio, sin embargo muchos de ellos no han sido publi-
cados an en revistas con referato y slo se han realizado presenta-
ciones de los resultados en congresos [49]. Sus nicas potenciales
ventajas seran la de disminuir el riesgo de complicaciones
gastrointestinales y sangrado clnicamente trascendente en el perodo
perioperatorio, ningn estudio publicado a la fecha demuestra esto.
Por otro lado, su alto precio lo convierte en una opcin con una rela-
cin costo-efectividad desfavorable. En vista a su aparente riesgo
cardiovascular estas drogas han sido retiradas del mercado en mu-
chos pases. No se sabe si alguna de ellas o alguno de sus congneres
reaparecern despes.
392 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacologa de los opioides utilizados en el dolor crnico
Jos C. Romn De Jess, Miguel ngel Paladino, Pablo Mauricio Ingelmo
El dolor es el sntoma ms frecuente en el manejo clnico o
quirrgico de las enfermedades que afectan al ser humano. La Aso-
ciacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), lo define como
una experiencia emocional y sensorial desagradable asociado con
dao tisular potencial o real o descrita en estos trminos.
Intervienen tres elementos fundamentales:
El dao tisular
Sensacin dolorosa
Experiencia emocional
Desde un punto de vista clnico podemos clasificar al dolor se-
gn su duracin, entre agudo y crnico, con unas caractersticas y
un significado diferente.
El dolor agudo es un dolor de reciente instauracin en el tiempo,
que alerta al individuo de la existencia de un traumatismo, una lesin
o una patologa en curso de instalacin. Es pues, un dolor til que
lleva al sujeto a preservar su integridad fsica.
El dolor crnico es un dolor sin funcin biolgica aparente, que
afecta a la calidad de vida del paciente, alterando sus relaciones per-
sonales, familiares, sociales y laborales. El dolor crnico es
multidimensional y comprende una compleja interrelacin entre fac-
tores fsicos, psicolgicos, y sociales que alteran los sntomas y el
curso de los sndromes dolorosos diseminados de los nervios
perifricos.
Segn su etiologa el dolor crnico puede ser de tres tipos:
1. Dolor que resulta desde una condicin crnica (inflamatoria,
neoplsica, etc.).
2. Dolor que a partir de un dao agudo dura ms de lo esperado,
ejemplo clsico los sndromes de dolor neuroptico regional
complejo (distrofia simptica refleja y causalgia).
3. Dolor de causa desconocida.
El dolor crnico puede por s mismo ser considerado una enfer-
medad. La meta primaria de la terapia es reducir o eliminar el dolor
sin aumentar los riesgos. Puede afectar todos los aspectos de la vida
de los pequeos pacientes. Los efectos fisiolgicos y fsicos de dolor
incluyen aumento de la frecuencia cardaca, la presin sangunea y la
frecuencia de la respiracin, adems casi siempre disminuye la acti-
vidad y movilidad del nio. Pueden provocar problemas en el movi-
miento y en las sensaciones que, dependiendo de la magnitud del dao,
van desde una pequea molestia hasta la parlisis o la prdida total
de sensibilidad. Los rasgos principales de presentacin incluyen alte-
raciones motoras y sensitivas. El dolor crnico tambin ocasiona ago-
tamiento, interrupcin del sueo, alteracin del afecto y depresin.
Las consecuencias sociales de dolor incluyen interrupcin de la vida
en familia y disminucin de la productividad. El costo anual de los
medicamentos para el control del dolor es mayor de 4 billones de
dlares en EE.UU. A pesar de este enorme gasto, se describe que un
60 a 80% de los pacientes no estn satisfechos con sus mdicos y/o
tratamientos [2].
Captulo 32
Criterios de eleccin
En el enfoque del dolor crnico, cualquiera sea su origen, es ne-
cesario usar para disminuir su intensidad distintos tipos de medica-
mentos. Existen frmacos analgsicos y coadyuvantes tan diferentes
como daines, opioides, ansiolticos, glucocorticoides, antidepresivos,
anticonvulsionantes, neurolpticos y otros. Algunas de ellas no son
drogas de accin estrictamente analgsica. Resultan tiles para ali-
viar el dolor en sndromes dolorosos especficos o para tratar snto-
mas relacionados, nauseas, vmitos, somnolencia con el tratamiento
analgsico [3]
Los analgsicos deben ser administrados de forma regular para pre-
venir el dolor, y no cuando tenga dolor. Estos frmacos bien utilizados
racionalmente de acuerdo con su farmacodinamia y farmacocintica y
adecuadamente controlados, no tienen porque dar complicaciones que
comprometan funciones vitales de los pacientes [4].
Sin lugar a duda los frmacos derivados del opio, en especial la
morfina ocupan un lugar preferencial en el enfoque teraputico del
dolor agudo y crnico.
Los analgsicos opioides poseen un ndice teraputico relativa-
mente pequeo por lo que para obtener un ligero incremento en la
analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparicin de efec-
tos indeseables como la depresin respiratoria. Adems la adminis-
tracin simultnea de otros depresores del SNC favorece la aparicin
de sedacin, depresin respiratoria, hipotensin y constipacin.
Las propiedades farmacocinticas de los opioides determinan su
absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Estas ca-
ractersticas pueden variar de forma significativa entre diferentes in-
dividuos, en funcin de diversos factores: edad, caractersticas gnicas,
presencia de enfermedades y administracin simultnea de otros
frmacos [5].
Como en cada paciente la respuesta es diferente, es necesario ele-
gir el medicamento ms adecuado y administrarlo a la dosis que ms
convenga al paciente. No existe ninguna dosis estndar recomenda-
da, pero deber iniciarse con dosis bajas suficientes para el control
del dolor. Dos caractersticas importantes de los opioides son por una
parte que su respuesta farmacolgica se modifica en funcin de la
presencia de dolor, y en segundo lugar que los efectos analgsicos y
no analgsicos ocurren de forma simultnea. Esto tiene trascendencia
clnica, ya que los efectos secundarios como depresin respiratoria,
dependencia o tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tar-
da en presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los
opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene
efecto techo, la aparicin de efectos indeseables es el factor que limi-
ta el incremento de la dosis [6;7].
Los opioides poseen mltiples efectos farmacolgicos, adems
del analgsico, probablemente a causa de la amplia distribucin de
los receptores opioides en el organismo. Entre estos efectos estn:
somnolencia, depresin respiratoria, miosis, emsis, retencin urina-
ria, constipacin, prurito, euforia; adems tras su administracin re-
petida puede aparecer tolerancia y dependencia [8].
396 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

20%); la duracin de accin se puede incrementar con la encapsu-

Diclofenac, ketorolac, lacin. La administracin de opioides por parches transdrmico per-
DAINES d- ibuprofeno, mite una liberacin controlada y regular de algunos derivados,
ketoprofeno minimizando los efectos de la temperatura de la piel y del flujo san-
guneo. La utilizacin de vas parenterales, intravenosa, intramuscular,
Codena, dextropropoxifeno, subcutnea, son adecuadas cuando se desea un efecto seguro y est
Opioides oxicodona, metadona, contraindicada la va oral, posoperatorio, vmitos, diarrea, etc. En
morfina, fentanilo, tramadol cuanto al mtodo de administracin se pueden realizar en bolos repe-
tidos y/o en perfusin continua. La va espinal (epidural,
Ropivacaina, bupivacaina, subaracnoidea) actualmente se utiliza de forma habitual tanto en el
Anestsicos locales levobupivacaina, lidocaina tratamiento del dolor agudo como crnico; con estas vas los opioides
lipoflicos tienen una rpida latencia, una duracin corta y alcanzan
unas concentraciones plasmticas similares a las obtenidas por va
Coadyuvantes (su prinicpal uso teraputico es no analgsico)
intravenosa. Por el contrario, morfina y otros opioides hidroflicos
tienen un inicio de accin lento y una duracin prolongada. Con am-
Ansiolticos Diazepam, clonazepan bos tipos de opioides la incidencia de depresin respiratoria es simi-
lar. Con respecto a la administracin intra-articular y peritroncular
Carbamazepina, cido los efectos analgsicos son controvertidos, ya que slo aparecen en
Anticonvulsivantes valprico, gabapentina, presencia de inflamacin y adems parecen ser de escasa magnitud.
lamotrigina, vigabatrina, El objetivo en el tratamiento del dolor es mantener unos niveles
tiagabina y topiramato plasmticos teraputicos que permitan una analgesia continua. Para
ello lo ms adecuado son las pautas fijas con dosis de rescate aadi-
das y tambin la analgesia controlada por el paciente (PCA) realiza-
Frmacos que actan
Baclofen da por diferentes vas (oral, subcutnea, intravenosa, epidural) [9;10].
sobre el receptor
La administracin de fentanilo transdrmico permite una liberacin
GABA B
controlada y regular, minimizando los efectos de la temperatura de la
Desimipramina, imipramina, piel y del flujo sanguneo. La concentracin mxima se alcanza a las
clorimipramina, nortriptilina, 12-14 horas; y la vida media de eliminacin es de 14 a 25 horas. Este
Antidepresivos
doxepina sistema es til en el tratamiento del dolor crnico, siendo su uso con-
trovertido para el dolor agudo posoperatorio [11].
Calcitonina
Va oral
Los analgsicos opioides por va oral proporcionan un alivio efec-
Capsaisina
tivo del dolor tanto agudo como crnico, en la mayora de los casos y
Hidrocortisona, son fciles de administrar. Para un uso racional de opioides se asocia
Corticoides con el desarrollo de dependencia fsica y tolerancia, estas son res-
dexametasona, prednisona
puestas farmacolgicas esperadas al uso continuo de estos medica-
Estimulantes alfa 2 Clonidina mentos. La dependencia fsica se caracteriza por sntomas de
deprivacin cuando se suspende bruscamente el tratamiento o se ad-
Drogas que actan ministra un antagonista. La tolerancia se caracteriza por disminucin
sobre el receptor Ketamina racmicaKetamina S del efecto y su duracin, por lo que es necesario aumentar la dosis
NMDA para poder mantener los efectos analgsicos. En la prctica, la depen-
dencia fsica y la tolerancia no impiden hacer un uso eficaz de tales
Clorpromazina. medicamentos. Los pacientes con una enfermedad estabilizada pue-
Neurolpticos Levomepromazina, haperidol, den mantenerse con una dosis invariable durante semanas o meses.
droperidol, metoclopramida La dependencia psicolgica o farmacodependencia se caracteriza
por un deseo irreprimible del medicamento y una preocupacin cons-
tante de obtenerlo. Quiz esto ha sido una razn por la que muchos
Tabla N 1: Drogas cuya principal indicacin es analgsica
mdicos y pacientes emplean dosis insuficientes de estos frmacos
con la consecuente insuficiencia o fracaso en el control del dolor. La
Vas de administracin experiencia clnica demuestra que en los pacientes de cncer no se
La administracin por va oral de la morfina y su metabolito la produce dependencia psicolgica al recibir estos medicamentos para
codena tienen un inicio lento y una eficacia disminuida, pues llega a alivio del dolor y esta informacin es vlida tanto para nios como
la circulacin una cuarta o quinta parte de lo que se administra a adultos. Es pertinente comentar la posibilidad de poner trmino a la
causa del metabolismo en el primer paso heptico. La va rectal administracin de opioides cuando la causa del dolor queda elimina-
(morfina, oxicodona) se caracteriza por una absorcin tarda e irre- da por el tratamiento antineoplsico (quimioterapia, radioterapia,
gular, pero que evita en parte el metabolismo heptico. La absorcin hormonoterapia, etc.) Para evitar los sntomas de deprivacin debe-
sublingual de la buprenorfina es efectiva, mientras que el fentanilo rn reducirse gradualmente [12].
oral transmucoso se absorbe rpidamente con una biodisponibilidad Para un uso eficaz de los opioides en el dolor crnico habremos
del 50%; sin embargo los opioides intranasales (sufentanilo, de tomar en cuenta los siguientes factores:
butorfanol) parecen ser equipotentes con respecto a su administra-
La exposicin precedente a estas sustancias
cin parenteral. La va inhalatoria (fentanilo) posee un rpido inicio
La intensidad y la naturaleza del dolor
y eliminacin pulmonar, pero su biodisponibilidad es baja (10 % a
 Captulo 32 - Farmacologa de los opioides utilizados en el dolor crnico 397

La edad del paciente La morfina va transformar al enfermo en adicto; si se trata de

La progresin del proceso (p. ej., cncer)
Suficiencia de los emuntorios (funcin heptica y renal prin-
cipalmente)
La existencia de enfermedad concurrente
La mayora de los pacientes requieren dosis bajas o moderadas
de opioides.
Su margen de seguridad ante dosis mayores disminuye pero si
son eficaces se deber valorar la relacin riesgo-beneficio.
Se debe de individualizar el uso de opioides de acuerdo a la res-
puesta de cada paciente.
La dosis y la eleccin de la droga inicial de opioides dependen de
diversos factores:
La dosis total calculada en 24 horas para adecuarlo a la
farmacocintica
Los analgsicos previos
El tipo de dolor, su frecuencia y severidad
De la edad
Estado general del paciente al momento de iniciar el trata-
miento
El ajuste de la dosis depende del grado de alivio del dolor y
de la severidad de los efectos colaterales
un paciente con un neo terminal interesa que el paciente no
tenga dolor, ms que si se transformar en adicto o no
La morfina slo se utiliza en el paciente moribundo, lo cual
tambin es un error, ya que se utiliza en postoperados, en
pacientes con neo recuperables
El paciente se suicidar con morfina.
La administracin adecuada de los opioides normalmente no causa
deterioro mental, ni sedacin inaceptable. La sedacin es relativa-
mente comn y desaparece a lo largo del tratamiento.
La depresin respiratoria es un peligro potencial de todos los
medicamentos opioides. A dosis adecuadas se consigue un adecuado
control del dolor sin alcanzar este efecto colateral.
La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de un frma-
co para producir el mismo efecto. Los opioides requieren frecuente-
mente cantidades crecientes para causar el mismo efecto, el cual no
se desarrolla rpidamente cuando se utilizan opioides para el trata-
miento del dolor oncolgico. La necesidad del aumento de dosis tam-
bin puede estar relacionada con incremento de dolor.
En el paciente con dolor agudo o crnico el uso adecuado de
opioides ayuda a mantener una calidad de vida mejor debido a la dis-
minucin del dolor. Los pacientes pueden estar hastiados por el in-
somnio y mala alimentacin asociados a la presencia de dolor [14].

Morfina Naturales
Fentanilo Origen Sintticos
Potentes Oxicodona Semisintticos
Meperidina
Agonistas Metadona Fenantrenos
Estructura qumica Fenilpiperidinas
Codena Benzomorfanos
Tramadol Morfinanos
Dbiles
Codena
Dextropropoxifeno Intensidad de dolor que Dbiles
pueden suprimir Potentes
Naloxona
Antagonistas Tipo de interaccin con Afinidad
Naltrexona
el receptor por receptores
Agonistas
parciales Buprenorfina Agonistas
Eficacia Antagonistas
Nalbufina Agonistas parciales
Agonistas/ Agonistas-antagonistas
antagonistas Butorfanol
Pentazocina
Corta
Duracin de accin Ultracorta
Tabla N 2: Analgsicos opioides. Clasificacin en funcin de
Retardada
afinidad y eficacia
Tabla N 3: Los opioides se pueden clasificar utilizando diferentes
Se deben ajustar las dosis en los pacientes ancianos as como en
criterios
los que sufren de alguna otra enfermedad como insuficiencia renal
y/o heptica o con antecedentes de enfermedad respiratoria previa. Las nuseas y el vmito son efectos colaterales conocidos y nor-
Todos los opioides se pueden asociar con dependencia psicolgi- malmente pasajeros. El uso de antiemticos es recomendable al ini-
ca y causar dependencia fsica. Los temores de dependencia psicol- cio del tratamiento con opioides y debe retirarse paulatinamente de
gica con frecuencia se exageran durante el tratamiento del dolor sobre acuerdo a la respuesta.
todo el oncolgico. Cuando ocurre dependencia fsica, ello no impide La utilizacin continua de opioides trae aparejado constipacin.
la reduccin de la dosis y su suspensin gradual en caso de control Es adecuado el uso profilctico de una dieta rica en fibras, a veces es
del dolor [13]. necesario el uso de laxantes (ver captulo de farmacologa digestiva).
Para medicar con opioides hay que evitar los siguientes prejuicios: En el tratamiento del dolor crnico se debe evitar la reaparicin de
dolor llevando un esquema de tratamiento, evitando las exacerbaciones
La morfina es peligrosa
dolorosas por leves que sean y no activen ms nociceptores que
La morfina oral no es efectiva
incrementen la respuesta dolorosa y por ende la cantidad de opiceos,
398 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
debiendo suplementar el tratamiento con otros frmacos como Daines
u otros analgsicos, no olvidando el tratamiento causal del dolor (cre-
cimiento del tumor, inflamacin, tumor infectado, etc.).
Si el paciente tiene la va oral accesible y se puede evitar utilizar
un mtodo invasivo debe tomarse en cuenta. Aproximadamente solo
el 15% de los pacientes hospitalizados son incapaces de deglutir y
necesitan la administracin de opioides por otra va, por lo tanto la
va oral es posible y deseable de usar [13;15].
Morfina oral
Es el principal constituyente del opio farmacolgicamente acti-
vo. Es un analgsico muy potente que se utiliza para dolores severos;
sus efectos se llevan a cabo a travs de receptores opioides especfi-
cos, sobre todo a nivel del sistema nervioso central; tambin acta
perifricamente sobre la musculatura lisa. Su vida media plasmtica
despus de su administracin por va oral es de dos a dos horas y
media y su efecto analgsico cuando se administra en forma regular
es de tres a cinco horas. Es conjugada en el hgado a glucornido y
excretada sobre todo por va renal.
La dosis analgsica eficaz de morfina vara considerablemente,
ya que va desde solo 5 mg hasta 1000 mg cada cuatro horas. En la
mayora de los casos el dolor se controla con dosis de 10 a 30 mg
cada cuatro horas. Las diferencias se deben en parte a las variaciones
individuales de la biodisponibilidad sistmica. La dosis correcta es la
que surte efecto.
La morfina es el prototipo del opiceo agonista contra el cual se
comparan todos los dems. En el ser humano la morfina produce anal-
gesia, euforia, sedacin, disminuyendo la capacidad de concentracin
mental. Otros efectos secundarios a considerar son: nauseas y vmi-
tos, sequedad de la mucosa bucal, prurito circunoral, sensacin de
calentamiento del cuerpo y pesadez de las extremidades. Aunque la
causa del dolor pudiese persistir an la morfina en dosis bajas au-
menta el umbral de dolor, modificando as la percepcin de la
estimulacin nociva de tal manera que el dolor deja de experimentarse
como tal. Es necesario sealar que el dolor sordo, continuo, responde
mejor a la morfina, que el dolor cortante e intermitente. Diferente a
otros analgsicos no opiceos, la morfina es ms efectiva de aquel
dolor surgido a nivel visceral, as como tambin de los de origen
musculoesqueletal, articular y de las estructuras nter tegumentarias.
Es importante recordar que el uso de la morfina y su resultado es ms
significativo cuando se administra antes que el estmulo doloroso
comience (analgesia preventiva), si se utiliza para el control de dolor
agudo o crnico.
Se caracteriza por ser el menos liposoluble de los opioides. La
biodisponibilidad de los preparados orales de morfina es slo del al-
rededor del 25% por el efecto primer paso heptico, con un cociente
de potencia oral- parenteral cercano a 6. Como casi todos los opioides,
sufre recirculacin entero-heptica. Es importante aclarar ac que, en
presencia de enfermedad renal, se prolonga la vida media, tanto de la
morfina como de sus metabolitos, por acumulacin.
La dosificacin inicial de la morfina vara segn las caracters-
ticas del dolor (tipo, intensidad, frecuencia), los tratamientos pre-
vios (administracin previa de otros opioides, por la posibilidad de
desarrollo de tolerancia cruzada) y la situacin clnica del paciente
(peso, estado de impregnacin, hipoproteinemia, enfermedad hep-
tica o renal grave, edad avanzada, etc.). Las dosis iniciales medias
habituales oscilan entre los 30 y los 60 mg diarios, divididos en
tomas cada 4 horas (preparados de liberacin inmediata) u 8 12
horas (preparados de liberacin retardada). El inicio de la accin
analgesia luego de una dosis oral es menor de 60 minutos. El pico
analgsico depende de diversos factores y est sujeto a grandes va-
riaciones individuales que oscila entre 60 y 120 minutos. La dura-
cin de la analgesia inicia es de 3-4 horas (preparados de liberacin
inmediata) o 8-12 horas (preparados de liberacin prolongada). La
tolerancia es frecuente.
Los efectos indeseables por va oral son los habituales para todos
los opioides, salvo las nuseas y/o vmitos, segn el tipo de formula-
cin. Cabe recordar que la liberacin de histamina, propia de la mor-
fina, tiene menor repercusin clnica cuando se emplea la va oral.
La va principal para el metabolismo de la morfina es su conjuga-
cin con cido glucurnico para formar productos activos e inacti-
vos. Su metabolito, la morfina 6-glucurnido, en adultos jvenes la
vida media de excrecin es algo ms prolongada que la de la morfina
(120 a 180 minutos).
Se la puede usar en gotas, jarabe, formas farmacuticas slidas
de accin rpida o liberacin prolongada [16;17].
Codena
Estructura qumica semejante a morfina. Es un agonista puro,
alcaloide natural fenantrnico. Es un metabolito de la misma. Agonista
receptor mu opioide. Es un analgsico 5 veces menos potente que la
morfina. Se lo administra por va oral a dosis de 0.5 a 1 mg/Kg cada
4 horas. Incrementos en las dosis pueden producir depresin respira-
toria, retardo en el vaciamiento gstrico, nuseas y constipacin.
Produce analgesia aproximadamente a los 20 minutos de su ad-
ministracin oral. La equipotencia oral con la morfina es de 0,15-
0,2: 1. Administrada por va oral, tiene muy buena absorcin digesti-
va, con una biodisponibilidad mayor que la morfina (aproximada-
mente 50-60%) y un cociente de potencia oral-parenteral cercano a 2.
Se une en un 10% a la albmina y a la alfa-1-glicoprotena cida.
Salvo la porcin morfina, el resto de los metabolitos son inactivos.
Como todos los opioides, sufre recirculacin entero-heptica. La vida
media beta de la codena es de 2.5 a 4 horas, y la eliminacin es
fundamentalmente renal. Su vida media de eliminacin es de 2.5 a 3
horas. Se metaboliza en el hgado y sus metabolitos se excretan por
la orina. El 10% de la codena administrada es demetilada en el hga-
do a morfina. La dosificacin inicial de la codena oscila entre los 30
y los 60 mg cada 4 a 6 horas, como segundo escaln de la OMS, dado
que es menos potente que la morfina. En dosis menores, de 15 a 20
mg, es til como antitusgeno. El efecto antitusgeno de codena es
muy marcado. Produce poca dependencia, porque produce poca dis-
foria. Las reacciones adversas ms frecuentes son nauseas, vmitos,
constipacin, somnolencia analgsico no opioide. En nuestra sala de
recuperacin postanestsica la administramos a aquellos pacientes
con dolor moderado con pronta tolerancia gstrica, asociada a
paracetamol, ambas drogas dosificadas en forma individual y en la
forma farmacutica de jarabe, provisto por las farmacias hospitala-
rias o en recetas magistrales [18].
Metadona (amidona)
Es un opioide que se caracteriza por poseer elevada lipofilia y
una potencia similar o ligeramente superior a la de la morfina. La
metadona tambin se comporta como antagonista no competitivo de
los receptores NMDA (d-metadona).
Destaca la falta de paralelismo entre la duracin de la actividad
analgsica y la de otras acciones, como pueden ser la depresin respi-
ratoria o la miosis, cuya duracin se prolonga ms tiempo, por este
motivo, dosis sucesivas administradas parenteralmente con el ritmo
impuesto por la reaparicin del dolor pueden llegar a producir signos
de acumulacin con intensa depresin respiratoria. Posiblemente, esto
se debe a una cierta heterogeneidad en la distribucin y fijacin a
ncleos cerebrales.
En el dolor agudo, 5-10 mg de metadona equivalen a 10 mg de
morfina (va parenteral); puede seguir administrndose si es necesa-
rio, al ritmo de 5-10 mg cada 6-8horas, si se comprueba la adecua-
cin de la dosis al tipo de dolor del paciente. En el dolor crnico del
 Captulo 32 - Farmacologa de los opioides utilizados en el dolor crnico
canceroso, se va aumentando la dosis inicial hasta que se consigue el
alivio del dolor o aparecen efectos adversos no tolerables.
En el tratamiento crnico, la farmacocintica de la metadona, se
comporta de una manera algo especial. El frmaco se fija de forma
amplia a los tejidos, formndose un reservorio o compartimiento que
origina desplazamientos del producto entre los tejidos y el plasma.
Esto permite que cuando los tratamientos son prolongados, la fre-
cuencia de la administracin pueda ser menor porque la vida media
se prolonga, ya que el factor de distribucin no interviene como fac-
tor que contribuye a la vida media del producto.
En la farmacocintica de la metadona hay dos caractersticas que
es preciso destacar: alta biodisponibilidad PO y elevada vida media
de eliminacin. Tras la administracin PO, la absorcin es rpida
aunque variable y pueden alcanzarse concentraciones mximas en
plasma entre 1 y 5 horas. Se trata de un frmaco con bajo ndice
heptico de extraccin (10%), por lo que su biodisponibilidad oral es
del 90%. Su unin a protenas, fundamentalmente a1-glucoprotena,
es elevada, 60-90% y se distribuye ampliamente en el organismo [18].
Se metaboliza en el hgado por procesos de desmetilacin y reduc-
cin, originando compuestos inactivos. Se ha sugerido la posibilidad
de que se produzca autoinduccin del metabolismo en el tratamiento
crnico. Adems, la farmacocintica de la metadona en el tratamiento
crnico puede ser especial por tener capacidad para acumularse, fun-
damentalmente en el hgado, liberndose ms tarde de forma lenta
sin modificar. Ello puede explicar su larga vida media de eliminacin
en el tratamiento crnico (hasta 47 horas), ms elevada que tras dosis
nica (18 horas), y el peligro de acumulacin, puesto que la duracin
del efecto analgsico (4-6 horas) es mucho menor que la vida media
de eliminacin. La excrecin se realiza por va renal y es dependiente
del pH urinario, siendo hasta tres veces mayor al pH cido. No parece
necesario modificar las pautas de metadona en pacientes con insufi-
ciencia renal o heptica. Sin embargo, tanto el embarazo como la ad-
ministracin junto con frmacos inductores (fenitona, rifampicina)
o inhibidores (cimetidina) enzimticos puede producir interacciones
importantes.
A pesar de que la farmacocintica de la metadona experimenta
importantes modificaciones en pacientes con insuficiencia heptica o
renal, las repercusiones clnicas son mnimas o nulas. En pacientes
con enfermedad heptica, la vida media de eliminacin tras dosis nica
es mucho mayor (36 horas) que en individuos sanos, pero las concen-
traciones plasmticas no se modifican. Quizs la lesin heptica re-
duce tanto la funcin como la masa, alterando la capacidad de
almacenar metadona. En insuficiencia renal se reduce la excrecin
renal, pero sta se compensa por una mayor excrecin por heces. Se
metaboliza en el hgado por el sistema de oxidasas de funcin mixta,
y se ha descrito la aparicin de sndrome de abstinencia en pacientes
que recibieron metadona de mantenimiento tras la administracin de
fenitona.
Se la utiliza para el alivio del dolor severo. Tambin esta indica-
do en el tratamiento de detoxificacin de la adiccin a narcticos [18].
Oxicodona
Es un agonista puro derivado semisinttico de la tebana. La
equipotencia oral con la morfina es de 2: 1 (aparentemente, por la
mayor biodisponibilidad de la oxicodona por esta va). En cambio,
por va parenteral, son casi equipotentes. A su vez, la oxicodona es
7,7 veces ms potente que la codena. Posee una biodisponibilidad
oral del 60-80%. Presenta una unin a protenas plasmticas del 45%.
El metabolismo heptico conduce a la produccin de compuestos
menos activos (noroxicodona y oximorfona) que posteriormente son
conjugados con cido glucurnico. La eliminacin es renal y biliar.
La vida media beta es de 3.0-3.7 horas.
399
El hidrocloruro de oxicodona por va oral tiene una biodispo-
nibilidad satisfactoria, aproximadamente 50-70% y parece ser tan
potente como la morfina. El efecto analgsico dura entre tres a cinco
horas, an no se sabe a ciencia cierta si existe una dosis lmite; sus
efectos secundarios son similares a los de la morfina.
La dosis inicial habitual es muy variable; se puede comenzar con
5 mg y llegar hasta 30 mg o ms cada 4 a 6 horas, segn un patrn de
dolor moderado o severo, respectivamente y el estado del paciente.
Existen preparados de liberacin prolongada, cuya dosificacin es,
usualmente, de 10 a 40 mg cada 12 horas. El comienzo de la analge-
sia inmediatamente de una dosis oral es aproximadamente 30 a 60
minutos. La duracin de la analgesia es de alrededor de 8 a 12 horas,
para los de liberacin controlada. Su pico plasmtico es a los 60-90
minutos de administrada por va oral con un preparado de liberacin
inmediata y tiene un caracterstico patrn bifsico para su presenta-
cin de liberacin controlada: a los 60 minutos y a las 6 a 7 horas.
En cuanto al desarrollo de tolerancia, no presenta diferencias
con otros opioides. Dentro de los efectos adversos, la sedacin y los
efectos psicomimticos son mucho menos frecuentes que con la mor-
fina [19].
Hidromorfona
Es un agonista puro, derivado semisinttico cetnico de la morfi-
na. La equipotencia con la morfina es de 3- 4: 1 (va oral) y de 7- 10:
1 (va parenteral). Debe recordarse que puede presentarse tolerancia
cruzada, por lo cual la equipotencia vara si el paciente es virgen o no
de tratamiento opioide previo. Con una relativa hidrofilia y una
biodisponibilidad oral del 50-60%, la hidromorfona se caracteriza
por su alto efecto 1 paso heptico (relacin oral/ parenteral 5:1). Su
volumen de distribucin es de 4,1 l/Kg. El metabolismo es heptico,
con la produccin de metabolitos glucuronizados de muy baja activi-
dad opioide (3- HM- Glucurnido y 6- HM- Glucurnido). La elimi-
nacin renal y biliar conduce a un aclaramiento plasmtico de 22 ml/
Kg/minuto. Su vida media beta es de 2- 3 horas. La dosis vara entre
2- 4- 6 mg cada 2-4 horas. Por su corta vida media, es til como
opioide de rescate en dolor oncolgico y en dolor agudo: postopera-
torio, por infarto agudo de miocardio y por clico renal o biliar. En
algunos pases se lo emplea como antitusivo, en forma de jarabe. El
inicio de la analgesia luego de una dosis oral es de aproximadamente
30- 40 minutos. El efecto analgsico puede emerger alrededor de los
60 a 90 minutos y la duracin de los mismos oscila entre 2 y 4 horas.
Esta duracin como en los otros morfnicos sufre modificaciones in-
dividuales y aun en el mismo paciente importantes, segn las varia-
ciones farmacocinticas. Los efectos adversos ms frecuentes por la
va oral son un desarrollo ms precoz de tolerancia, un considerable
potencial de abuso y un perfil de efectos adversos similares al de
otros opioides. Sin embargo, debe tenerse presente que en pacientes
desnutridos e impregnados, es ms frecuente la aparicin de depre-
sin respiratoria [19;20].
Hidrocodona
Se trata de un agonista puro, derivado semisinttico de la morfi-
na. Fue el primer opioide sintetizado y empleado clnicamente como
analgsico y antitusivo en 1920. Presenta una equipotencia con la
codena de 6:1.
Tiene una adecuada biodisponibilidad oral (alrededor del 60%),
y por su metabolismo no sufre acumulacin. La excrecin es renal y
biliar, y la vida media beta es de 3-4 horas.
La dosis de orientacin es de 5 a 7.5 mg cada 4 6 horas. Por sus
caractersticas, es un opioide indicado para el tratamiento del dolor
crnico oncolgico leve a moderado, del dolor agudo posoperatorio,
y para la rotacin entre opioides dbiles (particularmente cuando la
400 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
codena no es bien tolerada). El comienzo analgesia por dosis oral es
como otros opioides de 45-50 minutos y su pico de accin es aproxi-
madamente entre los 90 y 120 minutos. La duracin de la analgesia
es algo ms prolongada que otros opioides, entre 4-6 horas.
Presenta efectos indeseables, habituales de los opioides, pero con
mayor ocurrencia de constipacin, en especial cuando es administra-
da con otras drogas con efectos anticolinrgicos fuertes. Se aconseja
acompaar por cambio en los hbitos alimentarios y/o agregado de
laxantes [21].
Herona
Resulta del reemplazo de los 2 grupos OH por acetilos. Con la
herona se obtiene un efecto analgsico mucho mayor que la morfina,
pero produce elacin y sensacin de euforia 10 veces ms potente
que la morfina, es decir, el individuo que busca la morfina o la hero-
na para producirse una sensacin de bienestar supremo y olvidarse
de los problemas del entorno, con la herona logra este objetivo, sin
embargo, la herona tiene un problema muy serio, ya que, si un indi-
viduo de personalidad inestable recibe una inyeccin de herona se
hace inmediatamente adicto a herona.
La herona es la molcula ms adictiva que existe en todo el mundo
y frente a esto la OMS prohibi la sntesis de herona, pero desgra-
ciadamente, sintetizar herona es lo ms fcil, basta tener morfina y
hacerla hervir durante 5 minutos en un matraz corriente en presencia
de cido actico, se acetila la morfina rpidamente, se diseca y se
obtiene herona [7;18].
Nalbufina
Es otro derivado semisinttico, pero ya no directamente del n-
cleo de la morfina, sino que es un derivado morfinnico. La nalbufina
es un derivado N-sustituto del agonista oximorfona y del antagonista
naloxona. Parece ser agonista kappa-sigma y antagonista mu.
Los efectos agonistas de la nalbufina son antagonizados por la
naloxona. Se absorbe muy bien despus de su administracin per os,
intramuscular y subcutnea.
Las concentraciones plasmticas mximas despus de la admi-
nistracin IM de 10 mg se alcanza a los 30 minutos y su vida media
de eliminacin es de 5.1 horas. El efecto analgsico mximo se pre-
senta a los 45-60 minutos y tiene una duracin ligeramente superior a
la de la morfina. Se metaboliza en el hgado y slo muy pequeas
cantidades del producto original son secretadas por la orina.
El frmaco es conjugado y N-desalquilado, habindose aislado
en la orina humana un metabolito 6-ceto. Al parecer la dosis para el
dolor agudo en un individuo no tolerante podra situarse entre los 10
y 20 mg IM o SC.
La analgesia y la depresin respiratoria alcanza un mximo des-
pus de 300 microgramos por kilo de peso y ya no se aumenta (efecto
techo). Su efecto depresor respiratorio es similar a la dosis equipolente
de morfina hasta esa dosis.
Es decir que la promocin comercial del producto dice slo parte
de la verdad.
El efecto colateral fundamental de la Nalbufina es la sedacin,
similar al butorfanol. Puede aparecer disforia y reacciones
psicomimticas, y no aumenta la tensin arterial ni la demanda de
oxgeno del miocardio.
Tampoco grandes dosis administradas a pacientes con patologa
coronaria ocasionan cambios apreciables en la frecuencia cardaca,
ndice cardaco, presiones arteriales sistmicas y de la arteria pulmonar
o cualquiera de las variables hemodinmicas que se deriven. En el
infarto del miocardio es muy bien tolerado. Al igual que con otros
opioides, algn paciente experimenta hiperhidrosis, vrtigo, cefalea
y sequedad de boca. La incidencia de nusea y vmito es del orden
del 5%.
Los efectos colaterales del msculo liso, el intestino, rbol biliar
y vejiga urinaria son menores que los agonistas.
La nalbufina no slo mantiene la adiccin a la morfina o herona,
sino que precipita el sndrome de abstinencia. La adiccin y toleran-
cia se pueden provocar por la administracin continua. Dosis de 10
mg de nalbufina causan analgesia equivalente a 10 mg de morfina.
Otros estudios refieren que es de 0.8 a 0.9 (IM) veces tan potente
como la morfina. La va oral es de 0.25 a 0.20 de la potencia analgsica
va IM [7;9;18].
Buprenorfina
El clorhidrato de buprenorfina es un derivado de la tebana. Se
trata de un agonista parcial del receptor mu. Si bien su eficacia es
menor, la potencia es mayor que la de la morfina: la equipotencia es
de 25- 50: 1. Adems, se caracteriza por una gran afinidad por el
receptor mu, con un tiempo de disociacin lento del mismo.
Es una molcula muy lipoflica con una alta biodisponibilidad
por la va sublingual, pero algo variable. Se une en un 96% a la alfa-
1-glicoprotena cida. Es metabolizada en el hgado mediante N-
dealquilacin y glucuronidacin. La eliminacin es biliar, en un 90%,
y renal, en un 10%. Su vida media beta es de 4 a 6 horas. La fraccin
de extraccin heptica es prxima a 1. El frmaco sufre una rpida
distribucin inicial (T1/2, 2 minutos) y una eliminacin muy lenta, y
el aclaramiento total despus de la inyeccin IV, se aproxima al flujo
sanguneo heptico de 18-19 ml/Kg/minuto. El frmaco se metaboliza
prcticamente en su totalidad. La dosis de orientacin es de 0,2-0,4
mg cada 8 horas. El advenimiento de la analgesia luego de una dosis
sublingual es a los 30-45 minutos, llegando al mximo de efecto en-
tre los 90- 360 minutos. El efecto analgsico puede extenderse entre
8-9 horas. Se cree que esa prolongada actividad es debida a la lenta
disociacin de los puntos de fijacin de los receptores opioides. La
posologa debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes
caqucticos o terminales, dado que la depresin respiratoria poten-
cial es de difcil manejo, prcticamente refractaria a la naloxona, de-
bido al alto grado de afinidad por el receptor mu. Importantes dosis
de naloxona no son suficientes para revertir completamente la depre-
sin respiratoria. La dependencia fsica pudo lograrse con dosis ele-
vadas de buprenorfina administradas por largo tiempo, pero la
dependencia tena tambin escasa intensidad, fueron necesarias dosis
de naloxona muy elevadas para provocar sndrome de abstinencia,
por lo que esos datos suponen que la buprenorfina es un agonista
parcial mu, es decir, se fija con gran afinidad a los receptores
morfnicos, aunque su eficacia en estos puntos es escasa.
La buprenorfina es un agonista parcial; tiene efectos anlogos de
la morfina pero con un techo de 3 a 5 mg al da. As pues, no es un
sustituto completo de la morfina. Al administrarlo al mismo tiempo
que la morfina u otro opioide eficaz en dosis altas existe la posibili-
dad de un efecto analgsico disminuido, debido a que el agonista par-
cial desplaza al agonista puro. El efecto comienza al cabo de unos
treinta minutos de la administracin y alcanza su nivel mximo a las
tres horas. La duracin del efecto til es de seis a nueve horas. En la
mayora de los pacientes se consigue un control satisfactorio del do-
lor administrando el frmaco cada ocho horas. La buprenorfina es
conveniente administrarla por va sublingual o parenteral ya que por
la va oral el efecto queda muy limitado por el metabolismo heptico
del primer paso. Comparada con la morfina oral, la buprenorfina
sublingual es unas 60 veces ms potente (necesita 60 veces menos
dosis), es decir, que 0.2 mg de buprenorfina equivalen a 6.6 mg de
morfina cada cuatro horas. En los pacientes en que el dolor deja de
responder a la buprenorfina es conveniente reemplazarla por morfina
oral. En este caso, la dosis inicial de morfina se determinar multipli-
cando por 100 la dosis diaria total de buprenorfina que se estaba
utilizando.
 Captulo 32 - Farmacologa de los opioides utilizados en el dolor crnico
Su uso aumenta la sensibilidad a los narcticos, anestsicos,
antihistamnicos y benzodiazepinas.
As tambin, debe tenerse presente que el tratamiento con
Buprenorfina, siendo un agonista parcial, no debe combinarse con
otros opioides agonistas puros como rescate, dado que generaran
un sndrome de deprivacin.
Es un opioide til en el tratamiento del dolor crnico oncolgico
moderado-severo, como escaln intermedio entre los tradicionales
segundo y tercer escalones de la OMS.
Los efectos colaterales ms frecuentes son nusea, vmito, seda-
cin, mareo y cefalea. Los efectos colaterales ms importantes por su
gravedad son depresin respiratoria, disforia, desperzonalizacin y
alucinaciones. Los efectos cardiovasculares son poco importantes,
discreto descenso de la tensin arterial sistmica, sin aumento de la
tensin arterial pulmonar, utilizndose en el infarto agudo de miocardio
Resumiendo los efectos de la buprenorfina, se comporta como agonista
parcial mu, con gran afinidad y en un grado menor cierta afinidad por
los receptores kappa como antagonista [1;18].
Tramadol
El Tramadol es un opioide dbil, agonista puro con cierta selecti-
vidad por el receptor Mu e inhibicin in vitro de la recaptacin de
noradrenalina (receptor alfa 2) y serotonina y del aumento de la libe-
racin de esta ltima. Producira menor grado de depresin respira-
toria que la morfina. Sus efectos pueden ser antagonizados por la
administracin conjunta de naloxona, yohimbrina y ritanserina.
El tramadol es una mezcla racmica de dos enantinmeros; (+)
Tramadol y el (-) Tramadol que podran unirse a distintos tipos de re-
ceptores, endorfnicos, serotoninrgicos (+) y/o alfa 2 adrenrgicos (-).
Es muy utilizado desde hace 30 aos en Alemania y ms recien-
temente en los aos 90 en Gran Bretaa. Es 5 a 10 veces menos
potente que la morfina y su eficacia tambin es menor. Su vida me-
dia de eliminacin es de aproximadamente 6 horas, con metabolis-
mo heptico por desmetilacin, a compuestos con leve actividad
analgsica, que es antagonizada por naloxona (O-desmetiltramadol).
Se elimina por rin.
Sus efectos analgsicos son similares a los del Propoxifeno y la
codena, con una duracin de accin de 3 a 6 horas; es activo por va
oral y parenteral [38].
Es til su uso como analgsico en el posoperatorio inmediato si
se respeta su comienzo de accin, 30-60 minutos y tiempo de efecto
pico, 90-120 minutos. Para lograr la mxima analgesia postoperatoria,
por lo tanto, debera comenzar a utilizar por lo menos 1 hora antes de
terminar la anestesia. Se potencia su efecto utilizado concomitan-
temente con daine tales como el ketarolac y el diclofenac y/o blo-
queos regionales con anestsicos locales. Estas asociaciones permiten
una excelente analgesia con mnimos efectos colaterales, ya que per-
miten utilizar 1 mg/Kg de tramadol, ya que con esa dosis disminuye
notoriamente la incidencia de nauseas (30-35%) y vmitos, principa-
les inconveniente de este frmaco junto con las cefaleas (7-10%).
Puede provocar sequedad bucal, sedacin, mareos y en muy raros
casos hipertensin.
Mecanismo de accin: receptor opioide agonista
Antagonista de la recaptacin de noradrenalina y serotonina
Efecto a nivel de tubo digestivo menor que la morfina
Inactivacin heptica, slo 20%
Dosis oral 50mg-100mg liberacin sostenida c/6-8 horas
Naloxona: antagonista parcial
Reacciones adversas: nuseas, vmitos, hipotensin
ortosttica
Irritacin emocional
401
El 30% de su efecto se debe a la unin a receptores morfnicos, el
resto se atribuye a su efecto sobre la noradrenalina y serotonina. Por
lo tanto su actividad depresora respiratoria es menor que otros opioides
tanto agonistas como agonistas parciales. Puede producir tolerancia
con su uso prolongado. La incidencia de constipacin es baja. La
sobredosificacin produce inquietud, ataxia, midriasis, calambres y
alucinaciones, y en dosis mayores a los 5 mg/Kg produce taquicardia
y aumento de la tensin arterial [10;22].
D- propoxifeno
Es un opioide agonista puro, derivado sinttico del difenilheptano,
como la metadona. La eficacia es menor comparable a la codena y la
del cido acetilsaliclico. Presenta una equipotencia aproximada de
0,3-0,5: 1 con la codena. Tiene una buena biodisponibilidad oral (40-
50%), un gran volumen de distribucin (16 l/Kg), y una unin a la
alfa-1- glicoprotena cida del 70- 80%. Su metabolismo heptico
consiste en la N- demetilacin a norpropoxifeno; este metabolito es
activo pero no analgsico, con una vida media beta de 23-30 horas y
efecto excitatorio sobre el SNC. La eliminacin del d-propoxifeno es
renal. La vida media beta es de 3.5 a 15 horas. Cabe citar aqu que, en
presencia de insuficiencia heptica, aumenta la vida media del d-
propoxifeno, sufriendo acumulacin; en cambio, en presencia de in-
suficiencia renal, se acumula en mayor medida el norpropoxifeno,
con el consecuente riesgo de aparicin de convulsiones.
Se administran de 50 a 100 mg cada 6 horas. Por sus caracters-
ticas, es un opioide indicado para el tratamiento del dolor crnico
oncolgico leve y del dolor agudo posoperatorio. No es un opioide de
eleccin en tratamientos crnicos, salvo breves perodos como se-
gundo escaln de la OMS en el dolor oncolgico. Las limitaciones en
su dosificacin se deben tanto a la posibilidad de acumulacin de su
metabolito activo y potencialmente txico, como a las presentacio-
nes comerciales, asociado a dipirona o ibuprofeno.
El inicio de la analgesia luego de una dosis oral es de 30-40 mi-
nutos. Su pico analgsico es entre 60 y 120 minutos y la duracin
estimada de la analgesia es de 4 a 6 horas.
Los efectos adversos y/o colaterales ms frecuentes por la va
oral son los habituales a todos los opioides. Sin embargo, debe tener-
se presente su potencial adictivo, su efecto depresor de la conduccin
cardaca y su efecto anestsico local leve [23].
Rotacin de opioides
La rotacin de opioides est indicada cuando el opioide admi-
nistrado ha perdido utilidad teraputica (tolerancia, opioides del se-
gundo escaln de la OMS en un cuadro de enfermedad progresiva
con aumento del dolor) o est ocasionando efectos adversos intole-
rables y limitantes. Entre stos, se destacan: la neurotoxicidad indu-
cida por opioides como ser: trastornos cognitivos, sedacin severa,
alucinaciones, delirio, mioclonus, convulsiones e hiperalgesia, las
nuseas y vmitos inmanejables farmacolgicamente y la constipa-
cin pertinaz.
Para una adecuada rotacin, debe tenerse en cuenta los siguientes
aspectos:
Adecuar la dosificacin segn la equipotencia entre los
opioides rotados
Reconocer la existencia de tolerancia cruzada, completa o in-
completa, entre los opioides a rotar
Reconocer los opioides de primera y segunda eleccin para
rotar, segn la droga primitiva: por ejemplo, para la morfina,
las drogas de eleccin son la metadona y la oxicodona; en
segunda lnea, se hallan la hidromorfona y el fentanilo
Optar por rotar la va de administracin, en vez o conjunta-
mente con la droga opioide: en el caso de nuseas o vmitos
402 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
incoercibles, pueden ser necesario ambos cambios (por ejem-
plo, cambiar la morfina oral por el parche transdrmico de
fentanilo)
Existen varias opciones para la rotacin de opioides, algunas de
ellas las definimos a continuacin.
La codena es un agonista puro, alcaloide natural fenantrnico y,
a la vez, producto de la sustitucin del grupo fenlico hidroxlico de
la morfina por un grupo metilo (3-metil-morfina). La equipotencia
oral con la morfina es de 0,15- 0,2: 1. Administrada por va oral,
tiene muy buena absorcin digestiva, con una biodisponibilidad ma-
yor que la morfina. La limitacin en la escalada de la dosis se debe,
en general, al rango de dosificacin determinado por convencin; otras
veces, por aparicin de efectos adversos intolerables con grandes dosis.
La oxicodona tiene una equipotencia oral con la morfina es de 2: 1
(aparentemente, por la mayor biodisponibilidad de la oxicodona por
esta va). En cambio, por va parenteral, son casi equipotentes. A su
vez, la oxicodona es 7,7 veces ms potente que la codena. La
hidromorfona es un agonista puro, derivado semisinttico cetnico
de la morfina. La equipotencia con la morfina es de 3- 4: 1 (va oral)
y de 7- 10: 1 (va parenteral). Debe recordarse que puede presentarse
tolerancia cruzada, por lo cual la equipotencia vara si el paciente es
virgen o no de tratamiento opioide previo. El dextro propoxifeno es
un opioide puro, derivado sinttico del difenilheptano, como la
metadona. Presenta una equipotencia aproximada de 0,3- 0,5: 1 con
la codena. Tiene una buena biodisponibilidad oral (40-50%).
El tramadol es un opioide puro sinttico, con una afinidad mo-
derada por el receptor OP 3 (MOR o mu), menor afinidad por los
receptores OP 1 (DOR o delta) y OP 2 (KOR o kappa), y un mecanis-
mo adicional de analgesia: la inhibicin de la recaptacin de
noradrenalina y serotonina. Adems, la eficacia sobre el receptor OP
3 es ligeramente menor a otros opioides agonistas puros, por lo cual
es considerado, en algunos reportes, como un agonista parcial. El
tramadol es una mezcla racmica, donde cada enantimero tiene dis-
tinta afinidad por los receptores opioides y diferente inhibicin en la
recaptacin monoaminrgica. Presenta una potencia 5 a 10 veces
menor que la morfina. Por sus particulares mecanismos de accin,
son ms frecuentes las nuseas, los vmitos, la hipotensin ortosttica, endgenos que modulan la nocicepcin en humanos, permitan la
la sedacin y sequedad bucal. Debe tenerse presente que la sedacin
y la hipotensin pueden estar exacerbados si se administra conjunta-
mente con otros depresores del SNC. No debera asociarse al trata-
miento con antidepresivos IMAO o tricclicos. Tiene menor
posibilidad de producir depresin respiratoria y la constipacin es,
en general, de menor intensidad. Su empleo prolongado puede produ-
cir habituacin, ataxia, efectos excitatorios y alucinaciones [18].
Sndrome de abstinencia
Se manifiesta desasosiego, sudacin, dilatacin pupilar (midriasis),
dolores, contracciones musculares, vmitos, diarreas, insomnio, eleva-
cin de la presin arterial y prdida acusada de peso [24].
El perodo agudo se puede dividir en cuatro fases, que regular-
mente se desarrollan como sigue:
1 Fase. Comienza entre las 8 y 15 horas despus de la adminis-
tracin de la ltima dosis, y se pone de manifiesto por lagrimeo,
rinorrea (secrecin nasal), bostezos, sudaciones.
2 Fase. Sobre las 24 horas, aparece carne de gallina (los
heroinomnos lo llaman pavo fro), midriasis (dilatacin de las pu- determinadas clases de protenas G reguladas por su receptor
pilas), agitacin, temblores, contracciones musculares, ramalazos de
calor y fro, dolores en msculos y huesos y anorexia (disminucin o
perdida de apetito).
3 Fase. Comprende desde las 25 a las 50 horas, intensificndose
todos los sntomas de la 2 fase, apareciendo adems insomnio,
nauseas, taquicardia, taquipnea, hipertensin, etc.
4 Fase. Se intensifican los sntomas de la 3 fase apareciendo
vmitos, diarrea y deshidratacin que a veces pueden originar colap-
so y muerte.
El futuro en la farmacologa de los opioides
Los opioides continan siendo los analgsicos ms efectivos de
los que disponemos, pero la aparicin de efectos indeseables limita
su uso. Los opioides endgenos, la morfina y otros derivados del opio,
constituyen un grupo de compuestos de demostrada utilidad terapu-
tica en el alivio del dolor de alta intensidad, si bien presentan el in-
conveniente de que su uso prolongado conlleva la aparicin de efectos
secundarios indeseables, como son el desarrollo de tolerancia y de
dependencia fsica.
Los avances ms importantes en la farmacologa de los opioides
estn en relacin con los inhibidores de la encefalinasas, la introduc-
cin de opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas
formulaciones y sistemas de liberacin, encapsulados, parches, etc, y
modos de administracin (PCA).
La investigacin de nuevos opioides se centra en:
1) Frmacos especficos para un tipo de receptor o sub-receptor.
2) La trascendencia teraputica de la expresin de nuevos re-
ceptores en ciertas situaciones como la inflamacin.
3) Nuevas estrategias para incrementar los pptidos opioide
endgenos en ciertos lugares claves para la analgesia, im-
plantes de clulas cromafines en la mdula espinal.
4) La caracterizacin de otros sistemas endgenos opioide-
like.
Conclusiones
Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos
introduccin de nuevas estrategias teraputicas y una mejora en la
farmacologa de los opioides. El principal objetivo cientfico del los
laboratorios de neurofarmacologa es la caracterizacin de los me-
canismos moleculares directamente asociados a los receptores en la
membrana celular y responsables de la transmisin de la informa-
cin en las redes neurales. Especial atencin se dedica al sistema
opioide y al conocimiento de sus efectos fisio/farmacolgicos. La
investigacin est centrada en la familia de receptores denominada
receptores G, es decir aquellos que sealizan a travs de la activa-
cin de protenas de membrana capaces de unir nucletidos de
guanina (protenas G).
Uno de los hallazgos mas relevantes por su trascendencia ha
sido el descubrimiento de la relacin existente entre actividad in-
trnseca de los agonistas de un receptor (en nuestro caso el opioide)
y los complejos constituidos por el receptor y las diferentes prote-
nas G que regula. Este estudio demuestra la posibilidad de que una
substancia con actividad agonista inicial pueda comportarse como
agonista parcial o incluso antagonista al reducir el tono funcional de
[25;26;27;28;29].
 Captulo 32 - Farmacologa de los opioides utilizados en el dolor crnico
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Enfoque teraputico de las migraas
Laura Gabriela Daz
Introduccin
La cefalea es uno de los sntomas de consulta ms frecuentes
en neurologa, equivaliendo a un 20% de las demandas en consulto-
rios externos, este porcentaje se eleva an ms entre los mdicos ge-
nerales [1]. Un estudio poblacional realizado en Estados Unidos,
estim que el 90% de los hombres y el 95% de las mujeres, presenta-
ban cefaleas no provocadas anualmente [2].
Las cefaleas, generalmente son benignas, pero es imprescindible
definir el sustrato del dolor primario para proceder a un adecuado
tratamiento, ya que existen al menos 300 causas de dolor [3]; y a su
vez se dispone de una amplsima diversidad de frmacos efectivos
para su manejo, tanto en el dolor agudo, como en la profilaxis de la
cefalea crnica. Para esto tambin es importante tener en cuenta la
comorbilidad asociada (transtornos de ansiedad, depresin, stress y
otras condiciones) [4].
Por lo antedicho, antes de proceder a hablar sobre el Enfoque
teraputico, es fundamental conocer los criterios utilizados para el
diagnstico. Los mismos se definen primariamente basados en per-
files sintomticos de los pacientes [3;5]. En ausencia de un gold
standard diagnstico, surgi la necesidad de desarrollar criterios va-
lidados para la clasificacin, tomando en cuenta, estudios clnicos,
epidemiolgicos y estadsticos [6]. En este sentido, la publicacin,
en el ao 1988, de la Clasificacin y Criterios Diagnsticos de las
Cefaleas, realizada por la International Headache Society (IHS), re-
present un gran avance para el entendimiento [5]. Esta clasifica-
cin, ha sido actualizada por el IHS en el 2003 (Tabla N 1) [3].
Una vez comprendido el mecanismo subyacente de la cefalea, y
corroborado el diagnstico de migraa, debemos conocer que un ter-
cio de los pacientes migraosos jams consultaron a un mdico por
su cefalea [1], cuando ven a un mdico, el 67% concurre a un
generalista, el 16% a neurlogos y el resto a otras especialidades cl-
nicas [1]. Se deben tener en cuenta, tambin, los criterios diagnsti-
cos de la migraa [6] (Tabla N 2), y por ltimo, para indicar un
tratamiento adecuado, es primordial comprender la fisiopatologa del
dolor migraoso.
Migraa
Cuando nos referimos a los criterios clnicos diagnsticos de la
migraa, no debemos olvidar, que muchos de los sntomas acompa-
antes tambin ocurren en la cefalea tensional (forma ms frecuente
de cefalea), aunque con menor prevalencia [7;8]. Esta caracterstica,
se cumple fundamentalmente en la migraa sin aura. Cuando existe
aura, el sntoma generalmente precede a la aparicin del dolor, aun-
que puede comenzar durante el mismo. Si un mdico confa para el
diagnstico, slo en la presencia de aura, corre el riesgo de
subdiagnosticar y no indicar el tratamiento adecuado. A propsito
de esto, un estudio de prevalencia evidenci que el 64% de los pa-
cientes migraosos tienen dolor sin aura, en el 18%, el dolor siempre
es precedido de aura, el 13% sufre ambos tipos de migraa y el 5%
restante slo manifiesta aura sin dolor [8;9].
Captulo 33
Es de suma importancia darle la relevancia que merece esta enfer-
medad, ya que la WHO la ha considerado una de las enfermedades cr-
nicas ms incapacitantes, junto con la psicosis y las demencias [10].
Fisiopatologa de la migraa
La migraa es un tipo de cefalea neurovascular, en la cual los
fenmenos neurolgicos llevan a una dilatacin vascular, la cual pro-
voca dolor y activacin neural [11]. El dolor de la migraa no es cau-
sado por una alteracin vascular primaria. La base biolgica es una
alteracin en los canales inicos, en los ncleos mesenceflicos y
pontinos, que normalmente regulan los impulsos sensoriales y ejer-
cen influencias en los vasos craneales [8].
La migraa probablemente resulte de una disfuncin de los n-
cleos del tronco enceflico o diencfalo que estn comprometidos en
la modulacin sensorial (principalmente nociceptiva). Estudios reali-
zados con PET demostraron una activacin en mesencfalo y protu-
berancia, as como en hipotlamo [8;12].
El aura est caracterizada por una onda de oligoemia que atra-
viesa toda la corteza a 2-6 mm/minuto [13;14;15], hay un breve
perodo de hiperemia que precede a la oligoemia y esta sera la ex-
plicacin de los sntomas, principalmente visuales. La oligoemia es
una respuesta a una funcin deprimida y est presente cuando la
cefalea comienza [15].
No est completamente comprendida la patognesis del dolor,
pero tres factores son los que merecen consideracin: 1) vasos san-
guneos craneales, 2) inervacin trigeminal de los vasos y 3) conexio-
nes reflejas del sistema trigeminal con el parasimptico craneal. Los
datos clnicos sugieren que la vasodilatacin es en parte, un efecto de
un reflejo trigmino-parasimptico, por lo tanto, habra una interaccin
entre nervios y vasos que sera la caracterstica subyacente de los
sntomas (Fig. N 1) [11].
Fig. N 1: Fisiopatologa de la migraa
406 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Migraa sin aura

Migraa con aura tpica.

Migraa con aura prolongada.
Migraa con aura Migraa hemipljica familiar.
Migraa basilar.
Aura migraosa sin cefalea.
Migraa con aura de inicio agudo.

Migraa Migraa oftalmopljica

Migraa retiniana

Sndromes peridicos en la infancia que Vrtigo paroxstico benigno de la

pueden ser precursores o estar asociados
a migraa
Complicaciones de la migraa
Trastorno migraoso que no cumple los
criterios anteriormente mencionados
Cefalea de tensin episdica
infancia.
Hemipleja alternante de la infancia.
Estatus migraoso.
Infarto migraoso.
Cefalea de tensin episdica asociada a
alteraciones de los msculos pericraneales.
Cefalea de tensin episdica no asociada a
alteraciones de los msculos pericraneales.

Cefalea de tensin o tipo tensin Cefalea de tensin crnica asociada a

alteraciones de los msculos pericraneales.
Cefalea de tensin crnica no asociada a
Cefalea de tensin crnica
alteraciones de los msculos pericraneales.
Cefalea de tensin que no cumple los
criterios anteriormente mencionados.

Cefalea en acmulos de periodicidad

indeterminada.
Cefalea en acmulos Cefalea en acmulos episdica.
Cefalea en acmulos crnica.
Sin remisin desde el inicio.
Cefalea en acmulos y hemicrnea
Como evolucin de forma episdica.
paroxstica crnica
Hemicrena paroxstica crnica

Trastorno de tipo cefalea en acmulos

que no cumple los criterios
anteriormente mencionados

Tabla N 1: Clasificacin de las cefaleas, las neuralgias craneales y el dolor facial. Comit de clasificacin de las cefaleas de la
International Headache Society. Cephalalgia; 8 (Suppl. 7): 9-96. 1988.

Tratamiento
Una vez conocida la fisiopatologa, existen variadas opciones te-
raputicas que incluyen el tratamiento del ataque agudo y la profi-
laxis del dolor [4].
Como gua, debemos tomar en cuenta:
Antes de diagnosticar migraa, considerar y eliminar la posi-
bilidad de cefaleas secundarias.
El tratamiento ptimo requiere explicar el problema al pa-
ciente e identificar factores precipitantes.
El tratamiento puede ser no farmacolgico o farmacolgico.
Las drogas pueden aliviar el ataque agudo o administrarse en
forma preventiva.
El tratamiento del ataque agudo puede resultar en ausencia
de dolor o dolor leve por algunas horas; mientras que el trata-
miento profilctico resulta en un 50% de reduccin en la fre-
cuencia de ataques.
Intentar administrar el frmaco que menos complicaciones
tenga para el paciente y que haya sido eficaz anteriormente.
Iniciar el tratamiento en forma precoz, en cuanto aparezcan
los primeros sntomas.
Evitar la tendencia a la automedicacin.
Utilizar dosis adecuadas.
Evitar asociaciones de drogas en un mismo preparado co-
mercial.
 Captulo 33 - Enfoque teraputico de las migraas
No se recomienda el uso de opioides [8;17].
Tratamiento del ataque agudo
Durante el Consenso de Cefaleas 2000 se recomend: Preferen-
temente dar agentes especficos para la migraa que liberen del do-
lor, eviten la recurrencia y se puedan utilizar por largo perodo de
tiempo [4].
Las drogas de primera lnea son los agonistas serotoninrgicos
tipo I y la dihidroergotamina. Sin embargo, otros autores recomien-
dan los antinflamatorios no esteroides (DAINE) como de primera l-
nea para la mayora de los episodios, reservando los agonistas
serotoninrgicos y los derivados del ergot para pacientes cuya cefalea
no ha respondido al tratamiento con DAINE. Los DAINE son efecti-
vos y actan rpidamente, son econmicos y no aumentan el riesgo
de eventos cardiovasculares.
Se puede dividir al tratamiento en especfico y no especfico [8].
Dentro del tratamiento no especfico se encuentran: la aspirina,
acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, ketorolac y opioides [8;18].
En el grupo de drogas especficas se cuenta con los triptanes y la
ergotamina y dihidroergotamina.
En muchos pacientes, la migraa tiene buena respuesta a trata-
mientos simples, siempre y cuando, la droga se administre tan pronto
como aparezca el primer sntoma y la dosis sea adecuada [8;19].
Como regla debe obviarse el uso de opioides debido a que en-
mascaran el dolor sin suprimir el mecanismo fisiopatolgico y lle-
van al paciente a alteraciones cognitivas, adiccin y, a su vez, no
tienen ventajas sobre otras terapias [8].
Derivados del ergot
La eficacia clnica de la DHE es satisfactoria, tiene bajo costo y
hay gran experiencia en su utilizacin. El 90% de las crisis frenan,
cuando es administrada en forma endovenosa. Adems de abortar el
ataque, la DHE es una droga eficiente para la profilaxis. Tiene alta
afinidad con los receptores 5HT1, se une a sitios especficos del n-
cleo del rafe dorsal y de hipocampo [20;21].
Las mayores desventajas son su complejidad farmacolgica, su
farmacocintica errtica y la falta de evidencia en cuanto a las dosis
efectivas, su efecto vasoconstrictor generalizado, potente y sosteni-
do, que se asocia con efectos indeseables y el alto ndice de abuso y
cefalea de rebote [22].
Adems de la afinidad por receptores serotoninrgicos, tambin
tiene afinidad por receptores adrenrgicos y dopaminrgicos, por lo
tanto es una droga no selectiva [20;23].
Su absorcin por va oral o rectal es lenta y con muy baja
biodisponibilidad (5%); por va parenteral, la biodisponibilidad es
del 100%. Los picos plasmticos mximos se obtienen en 15-45 mi-
nutos por va subcutnea, 30 minutos por va intramuscular y 2-11
minutos por va endovenosa.
La vida media de la DHE es de 10 horas. La metabolizacin es
heptica y el 90% de los metabolitos se excretan por bilis.
Sus efectos adversos son nuseas, vmitos, diarrea, calambres,
raramente pueden provocar espasmo arterial coronario o perifrico
severo. Con el uso prolongado, se produce habituacin y cefalea de
rebote, pudiendo dar lugar a una cefalea crnica diaria [20].
Est contraindicada en embarazo, enfermedad vascular perifrica,
cardiopata coronaria, hipertensin arterial, alteracin de la funcin
heptica y renal.
Sus interacciones medicamentosas son con betabloqueantes,
macrlidos, vasoconstrictores y agonistas 5HT1.
Teniendo en cuenta que se trata de frmacos no selectivos, se
prefiere el uso de triptanes, para el tratamiento especfico, ya que
estos son selectivos, tienen farmacocintica ms simple y consisten-
te, eficacia establecida y efectos colaterales moderados; la desventaja
407
sera el alto costo y la restriccin de su uso en presencia de enferme-
dad cardiovascular.
Triptanes
Son agonistas de los receptores serotoninrgicos 5HT 1B/1D. Los
triptanes activan stos receptores y en menor medida los 5HT 1F.
Tienen tres mecanismos potenciales de accin: vasoconstriccin cra-
neal, inhibicin neuronal perifrica, e inhibicin de transmisin a tra-
vs de neuronas de segundo orden del complejo trigminocervical
[8]. Estas acciones, inhiben los efectos de aferentes trigeminales
nociceptivos activados y controlan los ataques agudos (Fig. N 2).
Fig. N 2: Tratamiento (triptanes)
Los triptanes de uso clnico actual, son: sumatriptan, naratriptan,
rizatriptan, zolmitriptan y almotriptan.
Los efectos adversos ms frecuentes son las disestesias,
parestesias, sensacin de calor en cabeza y cuello, torax y miembros;
menos frecuentemente acfenos. Pueden provocar vasocontraccin
coronaria y sntomas que mimetizan angor, que pueden causar alar-
ma en el paciente. En pocos casos se los ha asociado a infarto agudo
de miocardio [26]. Todos los triptanes estn contraindicados en en-
fermedad coronaria, hipertensin arterial no controlada y enferme-
dad cerebrovascular.
La mejor efectividad es en el siguiente orden: rizatriptan,
zolmitriptan, sumatriptan y naratriptan [1].
Farmacocintica
Sumatriptan: Posee una vida media de 2 horas. Su pico mximo
de concentracin es a las 2.5 horas por va oral, y a los 10 minutos
por va subcutnea o inhalatoria. La biodisponibilidad oral es de 14%,
mientras que subcutnea es de 96%. Se metaboliza por medio de la
MAO. La excrecin es 22% sin cambios por orina, 38% con
metabolito cido indolactico. Se une a protenas en 14-21%.
Interacciones: no debe administrarse con derivados del ergot ni con
IMAO [25].
Naratriptan: La vida media es de 5.6-6.3 hs. El pico mximo de
concentracin es a los 60 minutos. La biodisponibilidad es de 63-
74%. Se metaboliza por isoenzimas del citocromo P450. La excre-
cin es renal, 50% sin cambios. Su unin a protenas es de 29%.
Interacciones: derivados del ergot.
Rizatriptan: La vida media es de 2 hs. El pico mximo de con-
centracin es a los 60 minutos. La biodisponibilidad es del 40%. Se
metaboliza por la MAO. Su excrecin es renal. Interacciones: deri-
vados del ergot e IMAO.
408 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Zolmitriptan: Tiene una vida media de 3 hs. El pico mximo lo
alcanza a las 2 hs. La biodisponibilidad es del 40%. Se metaboliza
por la MAO. Su excrecin es renal, 8% sin cambios. Se une a prote-
nas en un 25%. Interacciones: derivados del ergot e IMAO.
Tratamiento preventivo
Est indicado en:
Migraa recurrente, que interfiere con actividades diarias
Ataques frecuentes, ms de 4 o 5 ataques por mes
Abuso de tratamientos agudos
Efectos adversos con las drogas para el tratamiento agudo
Costo
Preferencia del paciente
Migraas atpicas
Los candidatos para el tratamiento profilctico son los pacien-
tes que presentan crisis que no responden a la medicacin aguda y
que tienen incapacidad severa.
Las opciones teraputicas son: de primera lnea, amitriptilina,
divalproato de sodio, propranolol y timolol; tambin se pueden utili-
zar bloqueantes clcicos como el verapamilo o la flunarizina, o algu-
nas drogas antiepilpticas (inhiben la recaptacin de serotonina) como
el gabapentin y el topiramato [4;8;11].
Tratamiento de la migraa en la urgencia
Dado que los pacientes, presentan cuadros muy variados, existen
varios esquemas teraputicos. A continuacin se transcribe uno de
los mismos [27].
Cuando la migraa es moderada con pocas nauseas o sin ellas,
pueden utilizarse:
1) Analgsicos o DAINE, acetaminofeno, va oral 500 mg,
naproxeno, va oral 500 mg, diclofenac, 75 mg por va IM, o,
ketorolac, 30 mg IM o EV. 2) Triptanes: sumatriptan spray
nasal 20 mg por dosis, o rizatriptan 10 mg supralingual. 3)
Ergotamnicos: DHE, spray nasal 1 mg y nueva dosis luego
de 15 minutos a 8 hs.
Migraa moderada, con nuseas y/o vmitos: 1)
metoclopramida 10 mg, 2) diclofenac 75 mg. Si persiste a los
30 minutos, 4) sumatriptan spray nasal 20 mg SC 6 mg o
DHE spray nasal.
Migraa severa: 1) Hidratacin parenteral, 2) metoclopramida
10 mg EV, o clorpromacina 25 mg IM, 3) diclofenac 75 mg
ketorolac 30 mg. Si a los 30 minutos persiste el dolor, 4)
triptanes (sumatriptan SC o spray nasal). Si contina la cri-
sis a los 30 minutos 5) dexametasona 4 mg por va endovenosa
y clorpromacina. Si no cede o estamos en presencia de un
status migraoso, se proceder a la internacin, con
hidratacin parenteral, clorpromacina 25 mg endovenosos,
DHE 1 mg EV con posibilidad de nueva dosis a los 60 minu-
tos, dexametasona 4 mg EV y diazepam de 5 a 10 mg
endovenosos.
Cuando llegamos a los ltimos pasos, debemos asegurarnos, que
estamos realmente en presencia de una migraa y que no hay otra
patologa subyacente, antes de continuar el tratamiento.
Conclusiones
El diagnstico y tratamiento de la migraa son unos de los retos
ms difciles que se le presentan al algiologo. El uso de la multitud de
medicamentos empleados para tratarla debe ser sistemtico y progre-
sivo. Preferentemente se debe poner nfasis en el tratamiento preven-
tivo, luego el abortivo una vez que ha empezado. Los tratamientos de
rescate frecuentemente requieren dosis mayores de medicamentos para
controlarlas, lo cual incita a la aparicin de efectos secundarios.
 Captulo 33 - Enfoque teraputico de las migraas
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Enfoque teraputico del dolor neuroptico
Miguel ngel Paladino, Jos C. Romn De Jess, Claudio Osvaldo Cervino
Dolor neuroptico
El trmino dolor neuroptico indica el dolor causado por una
lesin o alteracin del sistema nervioso perifrico o central. Sus sn-
tomas aparecen como dolores espontneos, evocados por estmulos
inocuos o con dolores exagerados ante estmulos nocivos de baja in-
tensidad, provocados por alteraciones intrnsecas de tipo central o
por descargas anormales de origen perifricos causados por una noxa
en reas rostrales del sistema nervioso central, en un nervio perifri-
co o en una raz nerviosa o en la mdula espinal.
El dolor neuroptico es un prototipo del dolor crnico. Es mucho
menos frecuente que los dolores de origen somtico, los dolores aso-
ciados a lesiones o mal funcionamiento neural o dolor neuroptico
tambin existen en nios. Algunos ejemplos, muy conocidos de ello
son la neuralgia postherptica, neuropata diabtica, dolor fantasma,
distrofia simptica refleja, etc.
El dolor neuroptico es caractersticamente quemante, disestsico
y casi siempre asociado con alodinia (dolor producido por estmulos
normales no dolorosos) al tacto o cambios de temperatura. Es usual-
mente constante con exacerbaciones por los movimientos. Como en
otras condiciones mdicas el diagnstico del dolor neuroptico re-
quiere de la historia clnica y del examen fsico. Adems del comien-
zo y caractersticas del dolor hay que evaluar como afecta al paciente,
si limita actividades o como ha cambiado su funcionamiento global.
En el diagnstico es muy importante la evaluacin psicolgica en
busca de depresin, ansiedad u otros desrdenes preexistentes o re-
sultantes del dolor. De igual manera hay que evaluar la capacidad de
adaptacin y la estructura de soporte social del paciente [1].
El examen fsico tiene que incluir como mnimo un examen
neurolgico completo y la evaluacin de la zona afectada, tratando de
encontrar la causa del dolor. La documentacin de cambios en la sen-
sibilidad, alodinia, hiperestesia o cambios autonmicos es fundamen-
tal. Los estudios de laboratorio pueden ser usados para confirmar o
para descartar otras condiciones mdicas que produzcan dolor. Los
centellogramas seos son tiles para descartar fracturas ocultas,
osteomas osteoides u otros tumores.
El tratamiento del dolor neuroptico generalmente necesita de un
acercamiento teraputico multidisciplinario. El equipo debera incluir
un mdico, un terapeuta fsico y un psiclogo o psiquiatra especiali-
zados y con entrenamiento especfico en manejo del dolor. Claramen-
te no existe una disciplina que pueda responder a las preguntas de
todos los pacientes.
Las estrategias teraputicas que se utilizan en adultos han sido
adaptadas a los nios con probada eficacia, como es el caso de los
bloqueos nerviosos, medicacin sistmica, terapia fsica o medicina
del comportamiento. Los programas multidisciplinarios que combi-
nan estos enfoques, proveen las mejores oportunidades de alivio del
dolor [2].
Fisiologa del dolor neuroptico
En todos los tipos de dolor se pueden reconocer bsicamente cua-
tro componentes fundamentales: uno discriminativo, uno afectivo, uno
Captulo 34
homeosttico y finalmente, uno aprendido. A pesar que desde hace
aos se vienen investigando los mecanismos por los cuales una gran
variedad de estmulos diferentes pueden provocar actividad en las
terminaciones nerviosas nociceptivas y ser procesada a distintos ni-
veles del SNC, an hoy no se conocen del todo bien [3].
Se pueden considerar 4 etapas en el proceso de la nocicepcin y
el dolor: transduccin, transmisin, modulacin y percepcin.
Entre los factores que influencian la sensacin nociceptiva, la per-
cepcin del dolor y la analgesia, deben considerarse factores perifricos
y centrales [4]:
Factores perifricos
Se pueden considerar:
Estmulos directos a nociceptores perifricos debidos al dao
tisular
Seales bioelctricas viajando hacia el asta dorsal (posterior)
de la mdula espinal, a partir de: a) fibras A (pequeas fi-
bras mielinizadas) y b) fibras C (amielnicas)
Liberacin de sustancias, las cuales adicionalmente estimu-
lan y sensibilizan a los nociceptores, bradicinina (BK), potasio,
prostaglandinas (PG), protones, serotonina (5-HT) y sustan-
cia P (SP)
Factores centrales
Se pueden mencionar a nivel del SNC:
Impulsos nerviosos nociceptivos viajando por haces nervio-
sos medulares hacia el tronco cerebral y el tlamo
Modulacin de la transmisin del dolor en el asta dorsal de la
mdula espinal constituyendo un mecanismo de control de
entrada
Activacin de un sistema de control descendente del dolor,
ejerciendo un intenso efecto inhibidor (analgesia) sobre la
transmisin del asta dorsal
Contribucin cortical, especialmente desde las cortezas
somatosensorial y prefrontal
Respuestas emocionales, p. ej., ansiedad; y motivacionales,
involucrando al sistema lmbico
Frente al dolor, la analgesia es la condicin por la cual el orga-
nismo disminuye o no sufre el displacer alguno en su relacin con los
estmulos negativos del ambiente, externo e interno, captados por re-
ceptores sensoriales y conducidos al SNC por las vas sensoriales. A
medida que la informacin aferente viaja por el sistema nervioso y va
transcurriendo por diversas estaciones de relevo, las seales van siendo
moduladas. Esta modulacin implica la existencia de un sistema de
filtros, con regulaciones de retrocontrol adicionales, que alcanza los
centros subcorticales, se pone en contacto con la experiencia acumu-
lada en el sistema lmbico, y se hace consciente en la corteza cerebral
(Fig. N 1). Se concluye que toda agresin es dolorosa si vence las
barreras o filtros que le opone el organismo.
412 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El dolor neuroptico es, al parecer, un componente de muchos
tipos de dolor clnico y su fisiopatologa recin comienza a conocer-
se, aunque se cree que un mecanismo es la actividad espontnea de
las neuronas sensitivas alteradas [5].
Se puede decir, entonces, que el dolor neuroptico no est direc-
tamente relacionado con ninguna lesin hstica perifrica. Las causas
ms frecuentes pueden verse en la Tabla N 1.
Infecciones: Infecciones locales de nervios perifricos (virus,
herpes, bacterias), polineuritis complicando una infeccin general
(paperas), infecciones por organismos cuyas toxinas tienen
afinidad por el sistema nervioso perifrico (difteria, ttanos),
polineropatas postinfecciosas: Sndrome de Guillain Barr.
Sustancias txicas: Mercurio, plomo, arsnico.
Carenciales: Alteraciones sanguneas y metablicas
(alcoholismo, leucemia, insuficiencia heptica, deficiencias
vitamnicas).
Alteraciones genticas: Neuropatas radicular sensitiva
hereditaria (Denny-Brown), atrofia muscular peronea (Charcot-
Marie-Tooth).
Alteraciones vasculares puras: Alteraciones del colgeno,
diabetes mellitus.
Enfermedad del tejido conectivo y alteraciones asociadas
en las que se producen anormalidades en el metabolismo de las
protenas sricas (lupus eritematoso sistmico, carcinoma).
Polineuropatas de origen desconocido.
Traumticas: Traumatismo fsico (elctrico o injuria nerviosa).
Tabla N 1: Causas del dolor neuroptico
Los caminos que transmiten informacin acerca de los estmulos
nocivos hasta el encfalo y los circuitos nerviosos de procesamiento
del dolor, como podra esperarse para un sistema tan importante y
multifactico, son complejos y an no se conocen del todo bien. Por
ello, a menudo se hace difcil evaluar el origen de un dolor, y por lo
tanto, es muy difcil tratar el dolor crnico neuroptico [6].
El dolor simptico es aquel producido por estmulos corrientes
dentro de rangos fisiolgicos que normalmente provocan respuestas
simpticas. Este dolor est relacionado con el dolor neuroptico, en
el sentido que las neuronas sensitivas lesionadas pueden expresar re-
ceptores alfa adrenrgicos, desarrollando una sensibilidad a la
noradrenalina o actividad simptica que no poseen en condiciones
normales [7].
Finalmente, se puede considerar que hay importantes diferen-
cias en la anatoma, fisiologa y neuroqumica de los sistemas de
procesamiento perifrico entre el dolor somtico (cutneo) y el do-
lor visceral [8].
Tanto el dolor visceral como el dolor profundo -que proviene de
las articulaciones, del periostio de los huesos, del crneo y de los
msculos- se caracterizan por ser difusos (mal localizados), sordos,
agotadores, y por estar acompaados de respuestas autonmicas, como
salivacin, cada de la presin arterial, nuseas, vmitos, etc. Gene-
ralmente estos tipos de dolor dan lugar al llamado dolor referido,
que puede ser definido como el que se percibe en una zona del cuerpo
diferente del lugar de origen. Esto es, el trastorno de un rgano inter-
no a veces es percibido como dolor en un campo perceptivo cutneo.
Por ejemplo, el dolor de la angina de pecho, causado por la isquemia
del miocardio, se irradia al borde cubital del brazo y mano del lado
izquierdo. Estas zonas cutneas a las que se refiere el dolor muchas
veces presentan hiperalgesia.
Glutamato y los receptores NMDA
Los receptores NMDA estn ampliamente distribuidos a travs
de la mdula espinal y del cerebro, con las mayores densidades en el
hipocampo y la corteza. Ellos poseen una gran cantidad de funciones
fisiolgicas y una lista extensiva va ms all de los objetivos de este
trabajo.
Las funciones relevantes de los receptores NMDA incluyen el
procesamiento de informacin sensorial, memoria y aprendizaje, lo-
comocin, regulacin del tono vasomotor y de la presin sangunea.
Tambin estn involucrados en la fisiopatologa del dao o muerte
celular asociado con isquemia, traumatismo o apopleja. Los recep-
tores NMDA tambin tienen un importante rol en la nocicepcin, en
particular en la plasticidad neuronal asociada con el dolor crnico,
injuria tisular y estados inflamatorios. El NMDA juega un rol funda-
mental en el procesamiento de los circuitos nociceptivos locales
multisinpticos en la mdula espinal y hay considerable evidencia
que la activacin del receptor NMDA est envuelto en la hiperalgesia.
La participacin de los receptores NMDA es importante con respecto
al mecanismo central del dolor neuroptico y el fenmeno de sensibi-
lizacin central [4] (Fig. N 2).
Existe una fuerte evidencia respecto del rol de los aminocidos
excitatorios que actuando al nivel de los receptores NMDA, son res-
ponsables de los cambios patolgicos como el desarrollo de aumento
de actividad (wind-up), facilitacin, sensibilizacin central y cam-
bios en la sensibilidad perifrica. El fenmeno de sensibilizacin cen-
tral mediado por receptores NMDA se relaciona con el origen del
dolor neuroptico. La activacin de receptores NMDA por diferentes
mecanismos van a determinar el incremento en la respuesta del siste-
ma nociceptivo y as provocar respuestas dolorosas a un umbral de
estimulacin menor y/o dolor espontneo provocado por descargas
ectpicas. El fenmeno del wind-up, referido como la sumacin es-
pacial y temporal del dolor, puede ser explicado a travs de esta sen-
sibilizacin central. En un individuo normal la estimulacin repetitiva
y de igual intensidad de un rea de la piel no provoca aumento del
dolor, pero este fenmeno es caracterstico en los pacientes con dolor
neuroptico y en especial con neuralgia postherptica. En humanos el
correlato perceptual de este fenmeno es la sumacin temporal del
segundo dolor [6].
Mecanismo central del dolor neuroptico
Las fibras de tipo C liberan glutamato como neurotransmisor.
Las neuronas medulares que reciben informacin de los nociceptores
polimodales C poseen tres tipos diferentes de receptores: los de tipo
NMDA, los de tipo kainato/AMPA, y finalmente el tipo NK1. Du-
rante el dolor neuroptico el glutamato liberado desde los nociceptores
de tipo C acta unindose al receptor NMDA y causa cambios
postsinpticos que se traducen en una respuesta exagerada a cual-
quier tipo de estimulacin. Datos recientes establecen que podra ha-
ber tambin activacin de canales kainato/AMPA mediados por
glutamato, pero la evidencia ms contundente apunta a los receptores
NMDA.
Por otro lado, los transmisores presinpticos como la sustancia P,
actan sobre los receptores NK1 lo cual dispara la liberacin de iones
de Ca2+ intracelulares. La liberacin de Ca2+ puede conducir a una
desregulacin ascendente de los receptores NMDA y su apertura. El
Ca2+ a su vez acta como segundo mensajero, estableciendo una serie
de eventos que incrementan la respuesta del sistema nociceptivo y
conduce a cambios de larga duracin en las neuronas del asta dorsal a
travs de su expresin gnica [6;9].
 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico
Enfoque teraputico
Los procedimientos y medicamentos analgsicos deben ser ad-
ministrados de forma regular para prevenir el dolor, y no cuando el
paciente exprese el dolor.
El tratamiento del dolor neuroptico se puede dividir en dos gran-
des categoras:
Procedimientos no invasivos (farmacolgicos y no
farmacolgicos).
Procedimientos invasivos.
Los procedimientos no invasivos con frmacos es el procedimiento
ms utilizado. El mejor conocimiento de la fisiopatologa del dolor
crnico ha permitido integrar al arsenal teraputico, drogas que son
utilizados, ampliamente, en otras indicaciones no relacionadas con el
dolor. Muchos factores influyen en el enfoque teraputico del dolor
crnico neuroptico. Algunas de estas influencias son la localizacin,
la intensidad y la duracin del dolor, la edad del nio, patologas
psicofsicas agregadas, experiencia anterior, el ambiente socio eco-
nmico, etc. El tratamiento del dolor puede ser efectivo en un tipo de
sociedad o pas y menos eficaz en otro, por razones culturales, ali-
menticias, etc.
Los estudios de medicina basados en evidencia han demostrado
que algunos de estos frmacos son ms eficaces que un placebo, mien-
tras que otros estudios no han podido demostrar una eficacia supe-
rior. Se necesitan mayor cantidad de estudios bien estructurados [10].
De la misma forma el tratamiento farmacolgico puede ser basado en
monodroga o en combinacin de dos o ms medicamentos, racional-
mente con distintos mecanismos de accin [11].
Frmacos utilizados en el dolor neuroptico
Uso racional de los analgsicos
El principal desafo de hoy con respecto a las investigaciones sobre
el dolor es descubrir cmo el dolor funciona, y adems, descubrir las
molculas que el organismo utiliza para comunicar el dolor, de tal
forma que nuevos frmacos debern estar disponibles para bloquear
dichas seales.
Con el conocimiento de las bases fisiopatolgicas del dolor
neuroptico se han intentado una amplia variedad de medidas y tcni-
cas teraputicas que por su diversidad confirman que los resultados
teraputicos no son siempre los deseados, ni es posible tratar el dolor
de una manera homognea.
Ventajas
Como toda va no invasiva, es indolora y permite
la auto administracin.
Econmica.
Es una va ideal para frmacos poco ionizados,
lipoflicos y electrolitos dbiles como los Daines.
La absorcin se lleva a cabo generalmente en
estmago y en la primera porcin del intestino.
Permite una amplia gama de formas
farmacuticas: slidas: tabletas, comprimidos,
grageas, cpsulas; lquidas: gotas, jarabes, elixir,
etc.
Segura, en caso de un error en la administracin,
parte de la droga puede ser removida.
Tabla N 2: Consideraciones sobre la va oral
413
Dependiendo del tipo del dolor, as como de los sntomas acom-
paantes al mismo, utilizaremos fundamentalmente diferentes
analgsicos y frmacos coadyuvantes.
I. La dosis debe ser individualizada en funcin de las caracters-
ticas concretas de cada enfermo y de su estado fsico. La dosis pti-
ma o adecuada es aquella que produce analgesia sin efectos
secundarios.
II. Para el tratamiento de los dolores crnicos, siempre que sea
posible la va oral ser de eleccin puesto que es la que proporciona
mayor comodidad, tanto al paciente como a su familia.
III. Debern ser administrados a intervalos fijos de tiempo, en
funcin de las caractersticas farmacocinticas de cada analgsico, y
de la va de administracin empleada. Los intervalos debern ser lo
suficientemente cortos como para que la concentracin sangunea no
descienda por debajo del nivel.
El paciente con dolor crnico, por las caractersticas de ste y las
repercusiones que suele presentar, reacciona de una manera concreta
en cada caso, lo cual hace que los tratamientos se individualicen, ajus-
tando las dosis lenta y progresivamente y revisando frecuentemente
si el control del dolor es el adecuado y buscando la aparicin de efec-
tos secundarios. Debemos utilizar el mnimo de medicacin posible
y, por lo tanto, lo ideal sera utilizar frmacos eficaces, de fcil con-
trol y preferentemente los menos posibles, por lo cual los de larga
duracin tienen una indicacin especial.
Drogas antiinflamatorios no esteroideos (DAINES)
Las indicaciones principales de estos frmacos son el tratamien-
to del dolor leve o moderado de tipo nociceptivo somtico o visceral,
solos o asociados con opioides, sobre todo en el dolor moderado o
severo. Los DAINES tienen dos limitaciones importantes, su techo
analgsico y los efectos indeseables. Esto significa que a partir de
una dosis mxima no tienen beneficios teraputicos y s aumentan
considerablemente sus efectos adversos. Adems, presentan numero-
sas interacciones farmacolgicas. Su uso en el dolor neuroptico no
es muy eficaz. Posiblemente por su mecanismo de accin perifrico
no puedan ser efectivos en el dolor neuroptico, pues en ste estn
involucrados otros neurotransmisores y vas del dolor. Algunos de
ellos pueden tener mayor efectividad por sus mecanismos de accin a
nivel del SNC. Son un grupo heterogneo de frmacos con propieda-
des analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias.
Son ampliamente utilizados, muy accesibles, y se consumen en
grandes cantidades como automedicacin. Tienen un porcentaje im-
Desventajas
Primer paso heptico: El frmaco, al ser absorbido a nivel
gastroduodenal, es transportado al hgado a travs del sistema
venoso portal, donde parte de la dosis sufre una
biotransformacin parcial, antes de ser transportado por la
circulacin sistmica y llegar a la biofase. Esto es la que se
conoce como primer paso heptico, fenmeno que disminuye
considerablemente la cantidad de droga que llega a la biofase.
Particularmente, sufren en gran medida este proceso la
morfina, el propanolol, la buprenorfina y otros frmacos.
Es posible la automedicacin y el abuso de frmacos.
No es posible emplearla si el paciente no colabora (pacientes
que atraviesan etapas terminales de una enfermedad coma,
excitacin, pacientes obnubilados, etc.
No es una va til en presencia de vmitos y diarrea.
414 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
portante de reacciones adversas, sobre todo gastrointestinales y rena-
les, que pueden llegar a ser muy graves en un grupo etreo determina-
do. El mecanismo de accin es perifrico y central. La accin perifrica
es la inhibicin de sntesis de prostaglandinas por bloqueo de la
enzima ciclooxigenasa (COX) Hay dos isoenzimas de COX. La COX-
1 es constitutiva y est presente en casi todas las clulas del organis-
mo, participando en la sntesis de prostaglandinas, con mltiples
funciones fisiolgicas. El bloqueo de la COX-1 se relaciona con los
efectos indeseables, sobre todo gstricos y renales. La inhibicin de
la COX-2 guarda relacin con la actividad antinflamatoria, si bien
esta propiedad no se correlaciona siempre con su efecto analgsico.
Hay DAINES como paracetamol y metamizol o dipirona, con una
nula o muy escasa accin perifrica, y por lo tanto, pobre accin
antinflamatoria, ejerciendo su accin a nivel central de manera pre-
dominante. Una interferencia con la membrana neuronal se sugiri
para los analgsicos no morfnicos cidos, con descripciones de mo-
dificaciones de la viscosidad de la membrana, modificaciones de la
polarizacin y de la conductancia al potasio, pero este efecto espec-
fico no concuerda con la selectividad de los efectos centrales. Tam-
bin se ha considerado una interferencia con la sntesis central de
prostaglandinas. En efecto, las prostaglandinas parecen estar impli-
cadas a nivel central con la percepcin dolorosa: liberacin de PG
espinales y corticales en caso de dolor prolongado, administracin
intratecal lumbar de PGE que facilita los reflejos polisinpticos, de-
sarrollo de hiperalgesia y antagonismo a la analgesia morfnica. Este
efecto central sobre las PGs podra limitar la hiperalgesia. Sin em-
bargo, el efecto sobre la ciclooxigenasa central del paracetamol ha
sido puesto en duda, sobre cultivos celulares, lo que no excluye un
efecto central, pero independiente de las PGs [12].
Est demostrado que las DAINES no slo ejercen su efecto a
nivel perifrico y que existe actividad analgsica sin actividad
antiinflamatoria.
Al llegar el impulso nociceptivo a la mdula espinal, desencade-
na una respuesta en las neuronas de amplio rango dinmico y si el
estmulo es de suficiente intensidad o duracin, induce un estado de
facilitacin central en el cual, para un determinado nivel de impulsos,
se produce una respuesta exagerada. Este proceso se realiza por la
liberacin de mediadores que producen un aumento de Ca++ intracelular
y liberacin de prostanoides.
Existen otros mecanismos diferentes de la inhibicin de la snte-
sis de PG. Se ha encontrado que algunas DAINES producen libera-
cin de opioides endgenos a travs de un mecanismo desconocido.
Por ejemplo, el Diclofenac incrementa los niveles de beta endorfina
en el hombre [13;14].
Se ha estudiado el efecto de las DAINES sobre los niveles de
algunas sustancias neuroactivas que tienen un importante papel en el
proceso nociceptivo espinal. Por ejemplo, se vio que aumentan los
niveles de serotonina y noradrenalina, las cuales desempean un im-
portante rol en la modulacin descendente del impulso nociceptivo.
Tambin aumentan los niveles de cido kinurnico, el nico antago-
nista endgeno de los receptores N-metil D-aspartato (NMDA), que
se genera a partir del triptfano. La activacin del receptor NMDA
juega un papel prevalente en la hiperalgesia central.
Por lo tanto, el aumento del cido kinurnico hasta niveles sufi-
cientes para bloquear a los NMDA puede representar una alternativa
a los antagonistas exgenos de estos receptores que pueden usarse en
la clnica.
En relacin al receptor NMDA, se vio que el glutation oxidado
tiene la capacidad de antagonizar los efectos excitatorios que ejerce
la glicina sobre el mismo; de esta forma, las DAINES con capacidad
para oxidar el glutation ocasionan una accin inhibitoria indirecta de
los citados receptores [15].
Coadyuvantes (su principal uso
Analgsicos
es no analgsico)
Corticoides
Anticonvulsivantes
Antidepresivos
DAINES Ansiolticos
Opioides Neurolpticos
Anestsicos locales Baclofen
Calcitonina
Estimulantes alfa 2: Clonidina
Ketamina
Capsaisina
Tabla N 3: Grupo de drogas indicadas en el tratamiento del dolor
neuroptico
Opioides
La posibilidad de contar con una gran variedad de opioides
administrables por va oral, sublingual y transmucosa oral es una de
las herramientas ms valiosas en el tratamiento del dolor crnico,
tanto oncolgico como no oncolgico. Sin embargo, se han publica-
do estudios que mostraron a la morfina como insuficiente para aliviar
los sntomas a dosis teraputicas.
Los opioides dbiles constituyen los medicamentos del segundo
nivel de la escalera analgsica propuesta por la OMS. Son utilizados
para el tratamiento del dolor moderado.
Este nivel comprende opioides dbiles agonistas puros como: la
codena, el dextropropoxifeno, el tramadol, la nalbufina, butorfanol
y buprenorfina.
Los analgsicos opioides fuertes constituyen los medicamentos
claves para un adecuado tratamiento y control del dolor crnico no
oncolgico. La morfina es el prototipo de los opioides agonistas com-
pletos y sirve como patrn del resto de los opioides [16].
1.Aprovechamiento de las ventajas de la va de administracin
oral, de eleccin en tratamientos crnicos.
2.Otras posibles vas de administracin.
3.Seleccin del opioide ms adecuado a cada paciente y cada
situacin clnica.
4.Versatilidad en la rotacin de opioides.
5.Diagnstico ms acertado de hallarnos ante un dolor opioide-
sensible u opioide-resistente, o ante una situacin de tolerancia
farmacodinmica.
6.Posibilidad de eleccin entre variadas especialidades
farmacuticas y preparados magistrales.
7.Farmacoeconoma. Buena relacin costo-eficacia.
8.La dosificacin debe ser por reloj (horaria, segn la vida
media del opioide).
9.La administracin debe realizarse con o sin dolor, no a
demanda.
10.No debe suspenderse bruscamente su administracin.
Tabla N 4: Optimizacin del tratamiento basado en opioides
La morfina por va oral, muestra buenas cualidades analgsicas
incluso administrada durante largos perodos de tiempo ya que su
corta vida media plasmtica (2.5-3 horas) no dar lugar a efectos de
acumulacin (salvo en insuficientes renales) como ocurre con otros
opiceos del tipo de la metadona.
 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico
La solucin acuosa puede prepararse en concentraciones estables
hasta del 4%. Se comercializa o se prepara en forma galnica a la
concentracin del 2% en viales de 20 ml, ya que permite una cmoda
administracin (1 gota = 1 mg) y no implica grandes volmenes, fa-
cilitando su transporte y almacenamiento.
Los comprimidos de morfina de liberacin retardada en principio
son ms cmodos ya que se pueden administrar cada 12 u 8 horas.
Para el ajuste inicial de la dosis es de gran ayuda el empleo de la
solucin en gotas, mxime en aquellos pacientes con dificultad para
controlar su dolor, aunque tambin es posible la utilizacin de las
tabletas de 10 mg desde un principio.
La dosificacin inicial de la morfina vara segn las caractersti-
cas del dolor (tipo, intensidad, frecuencia), los tratamientos previos
(administracin previa de otros opioides, por la posibilidad de desa-
rrollo de tolerancia cruzada) y la situacin clnica del paciente (peso,
estado de impregnacin, hipoproteinmia, enfermedad heptica o re-
nal grave, edad avanzada, etc.). Las dosis iniciales medias habituales
oscilan entre los 0.5 a 1 mg/Kg en nios y de 30 a 60 mg en adultos
diarios, divididos en tomas cada 4 horas (preparados de liberacin
inmediata) u 8 12 horas (preparados de liberacin retardada). Usual-
mente, se aumenta entre un 25% un 30% la dosis previa.
Los efectos adversos son frecuentes (la mayora, inherentes al
mecanismo de accin del opioide), pero prevenibles y manejables. La
mayora de ellos desarrolla tolerancia, salvo la constipacin, que debe
ser siempre tratada. En el caso de la aparicin de un efecto adverso
intolerable, puede reducirse la dosis (mientras no aparezca dolor),
agregarse nuevos frmacos que controlen ms efectivamente el efec-
to adverso, o hacer rotacin de opioides [17].
Formulaciones de la morfina
Jarabes (saborizados o no) a bajas concentraciones, 0,2-0,4%,
soluciones concentradas en gotas orales del 1 al 6% (generalmente
bajo la forma de preparados magistrales), comprimidos de liberacin
inmediata: por 10, 15 y 30 mg, comprimidos de liberacin retardada:
por 15, 30, 60 y 100 mg.
Anestsicos locales por va endovenosa
En algunas situaciones determinadas, los anestsicos locales por
va endovenosa pueden producir analgesia. Se utilizan desde media-
dos del siglo XX en diferentes patologas y con diferentes pautas.
Leriche en el ao 1938 fue uno de los primeros en describir la tcnica
con procana y explicaba la accin analgsica del anestsico por la
vasodilatacin arteriolar, la anestesia de las terminaciones nerviosas
del endotelio y la supresin del arco reflejo.
Actualmente, todava se utiliza esta tcnica pero slo en situacio-
nes en que el dolor rebelde se resiste a cualquier otro tratamiento y
pensamos que ste le puede beneficiar. El frmaco que se utiliza ha-
bitualmente es lidocana a dosis de 2 mg/Kg en algunos casos de do-
lor neuroptico. En aquellos pacientes en que an no se han producido
los fenmenos de sensibilizacin central, los anestsicos locales pue-
den actuar sobre los mecanismos perifricos mejorando los sntomas
del paciente e inhibiendo las descargas ectpicas. Se han realizado
estudios en pacientes con neuralgia postherptica en donde se aplica-
ron anestsicos en forma tpica (EMLA mezcla de prilocaina y
lidocaina) en donde se observ una mejora de la hiperalgesia mec-
nica y trmica. Tambin pueden tener efecto beneficioso en los pa-
cientes con neuroma en su calidad de bloqueantes de los canales de
sodio [18].
Las parestesias han sido relacionadas con descargas ectpicas
espontneas surgiendo a lo largo de un axn sensitivo. Provienen
especficamente de impulsos ectpicos a lo largo de fibras A-beta. El
tratamiento puede incluir la utilizacin de frmacos estabilizantes de
membrana. Extrapolando el mecanismo que se produce a nivel del
415
sistema de conduccin cardaco, cuando existen focos ectpicos son
tratados con frmacos antiarrtmicos con efecto bloqueante de los cana-
les de Na+. Disminuye las descargas espontneas de focos ectpicos
mejorando de esta manera los sntomas parestsicos. Las disestesias
surgen tambin como impulsos ectpicos de las fibras A-beta grandes
mielinizadas. Como estas fibras habitualmente transmiten sensaciones
no dolorosas, las disestesias desagradables slo pueden explicarse des-
pus de la sensibilizacin central o reorganizacin central de brotes de
fibras A-beta. La teraputica al igual que con las parestesias puede ser
encarada con el uso de bloqueantes de los canales de Na+ y lamotrigina
tambin han demostrado ser efectivas en estos casos y debido a que su
eficacia es menor y su uso se considera de segunda lnea. Siempre se
comienzan a dosis menores a las recomendadas y paulatinamente se
incrementan las dosis evaluando la tolerancia del paciente.
Cuando se decide utilizar esta terapia, hay que tener al paciente
bajo estrecha vigilancia de nivel de conciencia y de constantes vita-
les. Se tiene que controlar: TA, ECG, pulsioximetra, disponer de equi-
po de reanimacin, por si aparecen complicaciones y la perfusin del
anestsico local debe ser lenta [19].
Frmacos coadyuvantes
Cuando el dolor es neuroptico, es necesario usar los frmacos
coadyuvantes tan diferentes como glucocorticoides, antidepresivos,
anticonvulsionantes, y otros. No son drogas de accin estrictamente
analgsica. Resultan tiles para aliviar el dolor en sndromes doloro-
sos especficos o para tratar sntomas relacionados con el tratamien-
to analgsico. Sus mecanismos de accin como antilgicos estan en
constante revisin. La va de eleccin para el dolor crnico es la oral,
por ser la ms confortable, segura y econmica.
Corticoides
Los corticoesteroides sintticos son agentes teraputicos muy
eficaces en el tratamiento de algunos sndromes dolorosos y buenos
coadyuvantes de los analgsicos en el control del dolor asociado al
cncer, principalmente en la compresin nerviosa o de la mdula
espinal o la cefalea por aumento de la presin intracraneal debida a
edemas peritumorales. Muchos estudios describen que los esteroides
alivian el dolor de estas caractersticas y disminuyen la cantidad de
opioides a administrar. De todas formas, son necesarios ms estu-
dios para evaluar la dosis efectiva, las consecuencias de su uso du-
rante largos perodos de tiempo y las diferencias entre los diferentes
esteroides. Su capacidad para disminuir o suprimir la inflamacin y
su sintomatologa los convierte en los frmacos antiinflamatorios
ms potentes.
El uso de los glucocorticoides es en gran medida emprico, pero
la experiencia acumulada en los aos que llevan de uso clnico permi-
te establecer algunos principios teraputicos:
Una sola dosis aunque sea elevada carece de efectos adversos
serios. En la medida que el tratamiento se prolongue por semanas o
meses y se superen las dosis fisiolgicas, la incidencia y gravedad de
los efectos adversos aumenta. En ausencia de contraindicaciones es-
pecficas, unos pocos das de tratamiento (menos de una semana) con
glucocorticoides no producen efectos nocivos excepto en dosis muy
elevadas. Salvo en casos de insuficiencia suprarrenal, no son un tra-
tamiento curativo, sino paliativos de procesos inflamatorios o
inmunolgicos. En las terapias prolongadas con glucocorticoides de-
ben usarse las dosis efectivas ms pequeas posibles y su retiro debe
ser gradual para evitar la insuficiencia suprarrenal aguda [20;21].
La Dexametasona es til en la hipertensin intracraneal, compre-
sin plexos nerviosos, compresin espinal o de nervios perifricos,
mientras que la Prednisona y la Metilprednisolona son efectivas en la
compresin por metstasis seas.
416 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Lesiones medulares agudas: existen algunas evidencias que indi-
can que grandes dosis de metilprednisolona dentro de las primeras 8
horas de producida la lesin disminuyen el dficit neurolgico resul-
tante. Se comienza con 30 mg/Kg y se contina con una infusin
endovenosa de 5.4 mg/Kg por hora durante las primeras 23 hs. La
administracin de glucocorticoides epidurales es una alternativa te-
raputica en ciertos dolores neuropticos. Reducen la inflamacin y
el edema disminuyendo la compresin de las races, se utiliza: 25-50
mg de triamcinolona 40-80 mg de metilprednisolona [19].
- Susceptibilidad a infecciones
- lcera pptica
- Osteoporosis y fracturas
- Necrosis sea avascular
- Inhibicin del crecimiento
- Glaucoma
- Miopatas
- Cataratas subcapsulares
- Alteraciones del comportamiento
- Alteraciones hidroelectrolticas y del metabolismo
- Hipertensin
Tabla N 5: Efectos adversos del uso contino de glucocorticoides
Drogas anticonvulsivantes
Los frmacos anticonvulsivantes clsicos, han dado paso a una
segunda generacin de medicamentos que salieron al mercado duran-
te la dcada de los 90, tras 15 aos de ausencia total de novedades
farmacuticas a este respecto. A partir de 1978 fueron apareciendo en
el mercado. Fueron introducindose la fenitona, clonazepam,
carbamazepina y el cido valprico, sucesivamente. Este ltimo fue
descubierto en Europa a finales de los aos 60, de una forma casual
ya que era el disolvente del producto cuyas propiedades anticonvul-
sivantes se quera probar experimentalmente. A pesar de su rpida
difusin por nuestro continente, no fue aprobado por la Food and
Drug Administration (FDA) americana hasta finales de los 70. Con
la vigabatrina autorizada en 1990 comienza la segunda generacin
de este grupo de frmacos. En 1993, fue autorizado el felbamato,
frmaco que se discontinu oficialmente un ao ms tarde debido a
los casos de aplasia medular registrados tras su uso. A continuacin,
hicieron su aparicin en el mercado: gabapentina lamotrigina,
topiramato y tiagabina. Entrados ya en el nuevo milenio, pudimos
disponer tambin de la oxcarbazepina y el levetiracetam. Los frmacos
anticonvulsivantes se han utilizado desde siempre para el dolor
neuroptico (carbamacepina, fenitoina y ms recientemente
gabapentina), para el tratamiento de la corea (valproato,
carbamacepina), como estabilizador emocional en los trastornos
bipolares (valproato entre otros), como antimigraosos (valproato,
carbamacepina, fenitoina y ms recientemente gabapentina y
topiramato), etc. De hecho, para algunos de estos productos la factu-
racin en indicaciones no epilpticas alcanza el 40-60% de su factu-
racin total. El dolor de caractersticas neuropticas, responde
positivamente a la administracin de frmacos anticonvulsivantes: como
carbamazepina, fenitoina, valproato sdico, topiramato, lomotrigina,
gabapentina, clonazepam, felbamato y otros anticanvulsivantes [22].
Estos frmacos son diferentes en su estructura qumica, pero to-
das tienen en comn la capacidad de mejorar o bloquear las crisis
epilpticas. En algunas ocasiones, el frmaco anticonvulsivante tiene
una capacidad para controlar el dolor de una manera total, como por
ejemplo la carbamazepina en el tratamiento de la neuralgia del
trigmino. En otras ocasiones, la eficacia es slo parcial, bloqueando
las crisis paroxsticas de dolor lancinante pero sin controlar el dolor
sordo y mantenido de fondo. En algunos casos, la eficacia es nula.
La carbamazepina ha sido de los primeros anticonvulsivantes uti-
lizados en el tratamiento del dolor crnico. Acta evitando la descar-
ga neuronal repetitiva (efecto bloqueante del dolor lancinante de las
neuralgias) e inhibiendo en grado moderado a leve la recaptacin de
noradrenalina. Se lo ha utilizado en neuralgia del trigmino, neural-
gia postherptica (NPH), dolor de la polineuropata diabtica, dolor
por deaferentacin y miembro fantasma, dolor post simpatectoma,
dolor por HIV-sida, dolor paroxstico en la esclerosis mltiple y otras
patologas, enfermedades metablicas que cursan con dolor (porfirias,
Enfermedad de Fabry). La carbamazepina ha sido el frmaco ms
empleado de este grupo para el tratamiento del dolor neuroptico,
sobre todo en la neuralgia del trigmino. En el componente doloroso
del dolor neuroptico donde el componente lancinante o quemante pre-
domina, la droga de eleccin es la carbamazepina. La oxcarbazepina es
un anlogo qumico de carbamazepina con un mecanismo de accin
similar [22].
El topiramato es un nuevo antiepilptico cuya estructura qumica
corresponde a la de un derivado monosacrido, concretamente un
Denancimero de la fructosa. Como antiepilptico tiene un mecanis-
mo de accin mltiple:
Bloquea los canales de Na+ voltajedependientes
Es un agonista de los receptores GABA A
Es un antagonista del receptor kanico del glutamato
Bloquea los canales del Ca++ de tipo L y podra ejercer algn
efecto en los canales de tipo T
Inhibe los tipos II y IV de la anhidrasa carbnica
Estos mecanismos de accin tan diversos abarcan a los de algu-
nos trastornos que son la base del dolor neuroptico, como la sensibi-
lizacin perifrica o central, hecho que ha justificado la utilizacin
del topiramato en estas enfermedades [23].
La lomotrigina acta principalmente a dos niveles: a) bloquea los
canales de Na+ voltajedependientes, y b) disminuye la liberacin de
glutamato. Se ha analizado su eficacia en modelos animales experi-
mentales de dolor, pero la experiencia del frmaco en estudios clni-
cos es limitada. En pacientes con neuralgia del trigmino, ha
demostrado eficacia como un tratamiento de segunda eleccin. Tam-
bin se ha utilizado con xito en pacientes con neuropata diabtica y
en el dolor neuroptico producido por la aracnoiditis [24].
La gabapentina es un frmaco cuyo mecanismo de accin no se
conoce completamente. Se trata de un aminocido con una estructura
molecular similar a la L-leucina, que deriva de la molcula de GABA,
aunque se sabe que no tiene actividad sobre receptores GABA, ni
sobre la recaptacin de dicho neurotrasmisor, lo que indica que su
efecto gabargico, procede de una potenciacin de la transmisin
inhibitoria GABA a travs de algn mecanismo postsinptico o bien
una inhibicin del sistema glutaminrgico que es, como se sabe,
excitatorio [25].
El cido valprico acta interactuando con los Canales de Na+
voltaje dependientes y/o estimulando la acumulacin del GABA. In
vitro puede estimular la actividad de la Glutamatodescoboxilasa e
inhibir a la GABA-transaminasa pero en concentraciones mayores
que las teraputicas [26].
El felbamato bloquea la descarga repetitiva mantenida de las
neuronas actuando sobre los canales de Na+ dependientes del volta-
je. Tambin bloquea las convulsiones secundarias al antagonista de
los canales de K+ dependientes del voltaje 4-aminopiridina e inhibe
las crisis inducidas por NMDA y quisqualato, lo que sugiere un efec-
to sobre la transmisin excitadora. Recientemente se ha propuesto
que acta por un doble mecanismo afectando tanto a mecanismos
 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico
excitadores (NMDA) como inhibidores (GABA). Debido al riesgo
de efectos adversos graves, la FDA ha recomendado en EEUU que el
uso del FBM se restrinja a aquellos pacientes en los que los benefi-
cios del tratamiento superen el riesgo de anemia aplsica [22;26].
La tiagabina es el cido nipectico, un potente inhibidor especifi-
co de la recaptacin de GABA en neuronas y gla. Como consecuen-
cia aumenta el nivel de GABA extracelular. Se une a protenas en un
96%. Su metabolismo es heptico, probablemente por enzimas del
citocromo P450. Una posible desventaja de este frmaco es su vida
media relativamente corta. Los efectos adversos incluyen sedacin,
cefalea, cansancio y mareo [27].
La vigabatrina es el cido 4-amino-5-hexenoico, gamma-vinil-
GABA. Es un frmaco diseado para aumentar la inhibicin
GABArgica. Es un anlogo estructural del GABA que acta como
inhibidor selectivo e irreversible de la GABA transaminasa (GABA-
T). Atraviesa fcilmente la barrera hmato-enceflica y aumenta los
niveles de GABA cerebral y del lquido cefalorraqudeo. Slo el
ismero S(+) tiene propiedades anticonvulsivantes [28].
Antidepresivos
Los psicofrmacos se encuentran ampliamente incorporados en
la terapia del dolor, ya sean solos o administrados conjuntamente con
los analgsicos clsicos, tanto los antiinflamatorios como los opioides.
Actualmente podemos precisar las formas de dolor en la que parece
que son ms tiles cada uno de ellos. Al margen de su eficacia
antilgica intrnseca, claramente definida en el caso de algunos
antidepresivos, tambin hay que pensar que algunas de sus acciones
sobre determinados componentes psicolgicos que acompaan a la
experiencia dolorosa, como la depresin o la angustia, pueden contri-
buir a explicar su efecto beneficioso.
Podemos afirmar que, en mayor o menor grado, pueden presentar
algunas de las siguientes ventajas:
a) Ser eficaces en pacientes en los que el dolor no responde a
los analgsicos clsicos o que se han hecho resistentes a los
mismos.
b) En las dosis recomendadas no suelen provocar reacciones
adversas peligrosas.
c) No producen dependencia.
d) Pueden reducir las dosis de otros analgsicos.
Los antidepresivos se han utilizado a lo largo de 30 aos en el
manejo del dolor neuroptico. Aunque se han realizado muchos estu-
dios, continua siendo difcil determinar, por ejemplo, cul es el
antidepresivo ms efectivo o si los antidepresivos son mejores que
los anticonvulsivantes. Est claro que los antidepresivos tienen un
efecto analgsico, por encima de cualquier efecto sobre el estado de
Inhibicin de la recaptacin o estimulacin de receptores
Noradrenalina: estimulacin, insomnio, temblor, taquicardia,
disfuncin sexual.
Serotonina 5-HT-2: nerviosismo, insomnio, disfuncin sexual.
Serotonina 5-HT-3: nuseas, vmitos, cefaleas.
Dopamina: activacin psicomotriz, efecto antiparkinsoniano,
agravamiento de psicosis.
Tabla N 6: Reacciones adversas de los antidepresivos
417
nimo. Pero adems acta sobre los sntomas acompaantes al pro-
ceso de enfermedad tales como el insomnio, la ansiedad y la agresivi-
dad, la angustia, la depresin, la sedacin excesiva, que pueden
acompaar a un dolor crnico y/o a su tratamiento, responden bien a
ciertos ansiolticos y antidepresivos [29;30;31].
Antidepresivos tricclicos
Tienen esta denominacin porque los compuestos iniciales estn
formados por tres anillos. A este primer grupo, llamado tambin
antidepresivos tricclicos de primera generacin, pertenecen:
imipramina, desipramina, clorimipramina, nortriptilina, doxepina. El
grupo de segunda generacin est constituido por derivados de la
primera u otros de estructura muy diferente (p. ej., iprindol) con ac-
ciones farmacolgicas tambin diferentes. El grupo de tercera gene-
racin est formado por productos de estructura muy heterognea
(fluoxetina, paroxetina, zimelidina) pero con propiedades
farmacolgicas parecidas. La venlafaxina es un antidepresivo de terce-
ra generacin, inhibidor de la recaptacin de norepinefrina y serotonina.
Los antidepresivos de primera y segunda generacin muestran una ca-
pacidad variable para bloquear receptores colinrgicos muscarnicos,
de ello derivan sntomas de bloqueo parasimptico y receptores nor-
adrenrgicos. De aqu la tendencia a la hipotensin ortosttica y seda-
cin central. Los de tercera generacin no bloquean ni los unos ni los
otros, pero su eficacia analgsica est todava por demostrarse.
Antidepresivos atpicos
Estos frmacos han conformado por un grupo heterogneo de
drogas timoanalpticas, de utilidad clnica. Sus mecanismos de ac-
cin son variados:
Bloqueadores de la recaptacin de monoaminas (smil
AND- T): Nomifensina, Maprotilina y Venlafaxina.
No Bloqueadores de la recaptacin de monoaminas (AND
de 2 Generacin): Mianserina e Iprindol.
Inhibidores selectivos de la serotonina (AND de 3 Genera-
cin): Fluoxetina, Paroxetina, Trazodona, Sertralina,
Fluvoxamina.
Por ser drogas muy lipoflicas se absorben muy bien en el apara-
to digestivo, sufriendo un intenso efecto de primer paso heptico. Se
utiliza la va oral preferentemente.
Se une a protenas en un 90%. Atraviesan la barrera hemato-
enceflica, la barrera placentaria y pasan a la leche materna. Su
biotransformacin es en el hgado, por desmetilacin y conjugacin
con el cido glucurnico. Su excrecin es renal.
As como la accin antidepresiva se relaciona con el bloqueo de
la recaptacin de determinados neurotransmisores (serotonina,
Bloqueo de receptores
Muscarnicos: sequedad de boca, estreimiento, visin
borrosa, retencin urinaria, taquicardia, dficit cognitivo.
Adrenrgicos alfa-1: hipotensin ortosttica, taquicardia,
vrtigo.
Adrenrgicos alfa-2: bloqueo efecto hipotensor de clonidina,
alfa-metildopa; priapismo.
Histaminrgicos H-1: sedacin, aumento de peso.
Serotoninrgicos 5-HT2: hipotensin, disfuncin sexual,
alivio de migraas.
Dopaminrgicos D-2: efectos extrapiramidales, galactorrea.
418 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

noradrenalina y dopamina) y con el consiguiente aumento de la con-
centracin y tiempo de accin de stos en el espacio sinptico, los
efectos secundarios son consecuencia del bloqueo de receptores
muscarnicos, histaminrgicos, alfa-adrenrgicos, serotoninrgicos,
etc., por lo que a menor afinidad en el bloqueo de estos receptores,
menores reacciones adversas producir el frmaco (ver Tabla N 6).
Los primeros antidepresivos se consideran sustancias impuras
en el sentido de que no son selectivos en cuanto al bloqueo de la
recaptacin del neurotrasmisor, y adems tienen afinidad por mlti-
ples receptores sin efecto teraputico conocido y que en cambio pro-
ducen reacciones adversas. Por el contrario, los nuevos antidepresivos
se caracterizan por su mayor selectividad en el bloqueo de la
recaptacin del neurotrasmisor, as como por el escaso bloqueo de
los receptores que producen efectos adversos [30].
No se recomienda el empleo de tricclicos en pacientes que hayan
sufrido recientemente infarto de miocardio. Son contraindicaciones
relativas las arritmias, la hipertrofia prosttica, el glaucoma de ngu-
lo estrecho, la insuficiencia renal y/o heptica, la epilepsia o antece-
dentes de convulsiones y el embarazo.
Los heterocclicos pueden producir los mismos efectos adversos
que los tricclicos, pero con menor intensidad y/o frecuencia. Algu-
nas reacciones adversas particulares de este grupo son: el riesgo de
efectos extrapiramidales por amoxapina (por lo que se desaconseja
su empleo en pacientes parkinsonianos), la disminucin del umbral
convulsivo por maprotilina y amoxapina, las reacciones cutneas por
mianserina y maprotilina, el priapismo por trazodona, etc.
Los nuevos antidepresivos pueden producir reacciones adversas
de tipo gastrointestinal (nuseas, diarrea, etc.) y cefalea. El insomnio,
la ansiedad y la disminucin del apetito y del peso corporal son ms
frecuentes con fluoxetina, la somnolencia con fluvoxamina y leves
efectos anticolinrgicos con paroxetina.
Mecanismo de accin
Su mecanismo de accin se supone que es por la Inhibicin de la
recaudacin de monoaminas, principalmente noradrenalina y 5-
hidroxitriptamina (5-HT) a nivel de la membrana de las terminacio-
nes nerviosas o de clulas que tienen y liberan estos neurotransmisores.
Actan sobre el dolor crnico produciendo alguno de estos efectos:
Eliminan algunos tipos de dolor en los que no hay compo-
nente depresivo.
Suprimen el dolor a dosis que no afectan al cuadro depresivo.
Alivian el dolor con mayor rapidez que la depresin.
Controlan la depresin sin eliminar ciertos tipos de dolor.
Por lo tanto, hay que aceptar que la accin analgsica es propia y
especfica de los antidepresivos. Tambin hay que resaltar que res-
ponden mejor a los dolores crnicos que a los agudos. De aqu tam-
bin se deduce que el antidepresivo parece que acta mejor all donde
se ha generado una desorganizacin funcional entre los sistemas que
conducen la informacin dolorosa y aquellos que la controlan [31].
Eleccin del antidepresivo
El frmaco de primera eleccin es la amitriptilina. Deben pasar
al menos tres semanas para valorar el tratamiento. Si es efectivo, se
debe mantener al menos durante 3 meses, no siendo aconsejable su
administracin durante ms de 12 meses. La retirada debe ser gra-
dual y se debe alertar al paciente sobre la posibilidad de reaparicin
del dolor si se suspende el medicamento espontnea y bruscamente.
Unas recientes aportaciones sobre las acciones de estos frmacos nos
revela un nuevo e interesante aspecto en el tratamiento del dolor, y es
el aparente potencial de reducir el riesgo de desarrollar una neuralgia
postherptica con la administracin de dosis bajas de amitriptilina
durante la fase aguda del herpes zoster. La clorimipramina es el
frmaco de segunda eleccin y se utiliza a dosis similares. Este fr-
maco es menos sedante y ms euforizante que la amitriptilina. La
imipramina es similar a la clorimipramina. Las dosis son las mis-
mas y tiene mayor accin estimulante que antidepresiva, lo cual hace
que pueda causar excitacin e insomnio en pacientes con cierta pre-
disposicin. La doxepina tiene una accin parecida a la amitriptilina,
aunque con menor potencia para bloquear los receptores colinrgicos
muscarnicos, histaminrgicos H1 y adrenrgicos. Por este motivo
produce menor sedacin, confusin ehipotensin. La trazolona es
un antidepresivo un poco atpico que comparte algunas acciones de
los neurolpticos y ansiolticos. Su capacidad de inhibir la recaptacin
de aminas es selectiva para la 5-HT, pero de menor intensidad que la
de los otros antidepresivos. La venfalaxina, antidepresivo inhibidor
de la recaptacin de noradrenalina y serotonina, en estudios no con-
trolados, ha demostrado cierta actividad como analgsico [32].
Sndrome de abstinencia de los nuevos antidepresivos
Cuando se suspende la administracin de un inhibidor selectivo
de la recaptacin de serotonina puede aparecer un sndrome de absti-
nencia que se puede manifestar con: vrtigo, parestesias, temblor,
nuseas, ansiedad, palpitaciones, trastornos del sueo, irritabili-
dad, agitacin y cefalea. Los estudios realizados hasta la actualidad
sugieren que la incidencia de estas manifestaciones sera ms alta
con la paroxetina [32].
Frmacos ansiolticos
Estos frmacos tambin se utilizan en el tratamiento del dolor
crnico especialmente las benzodiazepinas (BDZ). Por su mecanis-
mo de accin las BDZ afectan la actividad en todos los niveles del
neuroeje, aunque no todas sus estructuras estan afectadas de igual
manera. Algunas de estas acciones son utilizadas en teraputica, otras
constituyen efectos adversos que pueden aparecer a dosis convencio-
nales o mayores, dependiendo de variantes individuales. Las BZD

- Boca seca - Sndrome anticolinrgico central - leo paraltico

- Estreimiento (desorientacin, delirios, alucinaciones) - Sedacin
- Somnolencia especialmente en personas mayores o - Temblor fino
- Retencin urinaria en aquellas que estn tomando otros - Crisis convulsivas
- Congestin nasal frmacos tambin con acciones - Aumento de peso
- Hipotensin postural (bloqueo receptores) antimuscarnicas como neurolpticos). - Sudoracin
- Palpitaciones y taquicardia (bloqueo de - Arritmias - Hepatitis alrgicas
la recaptacin de noradrenalina y bloqueo - Visin borrosa - Erupciones drmicas
de receptores muscarnicos) - Glaucoma - Fotosensibilidad

Tabla N 7: Reacciones adversas de los antidepresivos clsicos

 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico 419

tienen un mecanismo de accin comn basado en su interaccin con Baclofn

los receptores GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de am-
plia distribucin en el SNC).
La ocupacin de los receptores por las BZD, impedira que una
protena especfica, la gabamodulina, bloqueara la accin del GABA.
De esta manera, la accin del GABA se ve facilitada favoreciendo la
entrada celular de cloro; ya que aumenta la frecuencia de apertura de
estos canales con la consiguiente hiperpolarizacin de la membrana;
quedando de esta manera inhibida la transmisin en el SNC.
Las BDZ en general pueden provocar, a dosis bajas, sedacin y
ansiolisis por disminuir la actividad de clulas monoaminergicas,
posiblemente noradrenalina y dopamina, a dosis mayores provocan
hipnosis, posiblemente a travs de la disminucin de los niveles de
acetilcolina cortical. Si se incrementan las dosis pueden utilizarse como
inductores anestsicos.
Su papel se limita a reducir la ansiedad y la agitacin y no tie-
nen accin analgsica directa. Favorecen el sueo y disminuyen la
tensin muscular. Esto puede contribuir a aliviar los dolores en los
que la contraccin muscular constituye un factor de mantenimiento
del dolor. Su accin anticonvulsivante puede contribuir a eliminar
focos irritativos responsables de ciertos cuadros dolorosos, p. ej.,
neuralgia del trigmino [33].
El clonazepam, como benzodiazepina que es, se fija en el receptor
benzodiazepnico que forma parte de una macromolcula, la del recep-
tor GABA A. Sus efectos secundarios son a veces buscados o en otras
veces son efectos indeseables: sedacin, somnolencia, letrgia, can-
sancio, hipotona, disartria, pero en algunas ocasiones puede producir
efectos contrarios, se denominan efectos paradojales [33;34].
Es un frmaco puede mejorar la alodnea mediante su efecto
agonista GABA-B, con disminucin de los aminocidos excitatorios
glutamato y aspartato. Se cree que uno de los mecanismos de la
alodnea puede ser a travs de la prdida de los controles inhibitorios.
Esto puede producirse por una disminucin de la produccin de los
neurotransmisores inhibitorios (GABA) y de sus receptores. Se cree
que este es el mecanismo por el cual el baclofn produjo mejora de
los sntomas en los modelos animales experimentales cuando fue ad-
ministrado por va subcutnea o intratecal y en pacientes con lesiones
medulares cuando es indicado por va intratecal [35].
Neurolpticos
Son frmacos que se utilizan de forma especfica en el tratamien-
to de las psicosis esquizofrnicas y son potentes antiemticos. Ac-
tualmente, los neurolpticos son considerados escasamente eficaces
para el tratamiento de algn dolor agudo y moderadamente tiles para
el tratamiento de algn dolor crnico de carcter neuroptico, parti-
cularmente dolores postherpticos. La levomepromazina posee una
actividad analgsica propia. La accin de los neurolpticos consiste
en bloquear receptores dopaminrgicos D1 y D2, reduciendo la acti-
vidad de los sistemas dopaminrgicos presentes en el SNC. En la
Tabla N 8 se pueden ver los principales grupos de frmacos
neurolpticos utilizados en clnica mdica.
La Clorpromazina y otros derivados son eficaces en una gran va-
riedad de estmulos de intensidad baja o moderada. Las butirofenonas
son ms potentes para los vmitos intensos, pero tambin producen
ms efectos adversos. La Metoclopramida en dosis altas (0.15- 0.30
mg/Kg) es el antiemtico potente.

Grupo qumico Drogas tipos Sedacin Sntomas extrapiramidales Hipotensin

Clorpromazina +++ ++ +++

Fenotiazinas
alifticas
Triflupromazina ++ +++ ++

Tioridazina +++ + ++
Fenotiazinas
piperidnicas
Mesoridazina +++ + ++

Trifluoperazina + +++ +

Flufenazina + +++ +
Fenotiazinas
piperaznicas
Acetofenazina ++ +++ +

Perfenazina ++ ++ +

Haloperidol + +++ +
Butirofenonas
Bromperidol + +++ +

Difenilbutilpiperidinas Pimozida + +++ +

Indoles Molindona ++ + -

Dibenzoxazepinas Loxapina + ++ +

Tabla N 8: Clasificacin de los neurolpticos y sus principales efectos adversos comparados

420 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Los derivados que producen el bloqueo de receptores
serotoninrgicos HT3 (Granisetrona, Ondansetrona, Tropisetrona) son
el grupo de antiemticos ms potente para vmitos que han reempla-
zado a los neurolpticos. Su principal inconveniente es
farmacoeconmico. Tan solo suelen producir cefaleas. Todos son de
eficacia y efectos secundarios similares.
La Dexametasona y otros esteroides actan como antiemticos
por mecanismo desconocido y se usan como accin aditiva al efecto
de metoclopramida y ondansetron, en los vmitos. La combinacin
ondansentron/dexametasona proporciona la potencia antiemtica ms
alta en la actualidad para tratar los vmitos de cualquier origen, in-
cluso los producidos por la quimioterapia antineoplsica [35].
Calcitonina
La calcitonina es una hormona producida y segregada por clulas
C parafoliculares del tiroides. Acta inhibiendo la actividad osteoclstica
con lo que se enlentece el remodelado seo. A nivel vascular reduce la
permeabilidad capilar, comportndose como un vasodilatador perif-
rico aumentando la vascularizacin sea. En cuanto a su efecto anal-
gsico, el mecanismo de accin es discutido. Parece que tiene cierta
accin analgsica central por bloqueo de receptores especficos, ya
que se han localizado receptores para la calcitonina a nivel del SNC.
Esta accin analgsica tambin podra ser debida a su accin
antinflamatoria por actuar sobre el sistema de las prostaglandinas.
La calcitonina ms activa es la de salmn. Se puede utilizar a
dosis de 100-200 U/da, por va subcutnea o intranasal, dependien-
do de la patologa para la que se prescriba. Deben asociarse suple-
mentos de calcio.
Los efectos secundarios que pueden aparecer son nuseas, rube-
faccin facial y reacciones alrgicas, por lo que es recomendable ad-
ministrar primero una pequea dosis test. Este frmaco est indicado
en el tratamiento del dolor neuroptico asociado con la enfermedad
de Paget, hiperparatiroidismo, hipercalcemia, metstasis seas y
osteoporosis [36].
Clonidina
La clonidina es un agonista alfa-2-adrenrgico que acta por di-
versos mecanismos, tanto a nivel perifrico como a nivel central. Su-
prime la liberacin de neurotransmisores simpticos, inhibe a nivel
presinptico las aferencias nociceptivas y tambin provoca una inhi-
bicin postsinptica de las neuronas de la mdula espinal. Este fr-
maco se utiliza tanto en el tratamiento del dolor agudo como del dolor
crnico y se puede administrar por diferentes vas en forma oral,
intramuscular, peridural, raqudea, por perfusin continua o median-
te tcnicas de PCA. Se puede utilizar como frmaco nico o asociado
a otros analgsicos. En el dolor agudo posoperatorio se ha demostra-
do el efecto analgsico de la clonidina mediante administracin por
va sistmica o espinal.
En el tratamiento del dolor crnico, una de las ventajas de este fr-
maco es que induce analgesia por un mecanismo que es independiente
del opioide, por lo que no presenta tolerancia cruzada con stos. As
pues, se puede utilizar en diversas situaciones clnicas como el trata-
miento del dolor neuroptico de gran complejidad, como analgsico en
pacientes que presentan tolerancia a los opioides, en la prevencin y
tratamiento del sndrome de abstinencia y tambin asociada a opioides
para retrasar la aparicin de tolerancia. El principal efecto secundario
de este frmaco es la aparicin de hipotensin ortosttica y est
contraindicada en pacientes con enfermedad del nodo sinusal [37;38].
Ketamina
La ketamina de uso corriente es una droga usada para la induc-
cin y el mantenimiento de la anestesia, compuesta por una mezcla
racmica de los enantimeros, R- y S+. La S+-Ketamina es cuatro
veces ms potente que el R- enantimero y posee ventajas clnicas
significativas, tiene mayor eficacia y menor nmero de efectos adver-
sos que la mezcla racmica. La S+-Ketamina es un antagonista no
competitivo del receptor NMDA N-metil-D-aspartato y representa el
enantimero levgiro de la ketamina racmica. El S+-enantimero se
une al receptor NMDA con mayor avidez que el R- enantimero pro-
duciendo un efecto hipntico ms potente. Posee un mayor ndice
teraputico comparada con la mezcla racmica o el R enantimero en
dosis hipnticas equipotentes. Se utiliza desde hace ms de 30 aos
en la prctica clnica, ya que produce relativamente poca depresin
respiratoria y cardiovascular, logrando un estado anestsico caracte-
rstico que se ha descrito como anestesia disociativa. Este estado
disociativo que produce este frmaco se describi al principio como
una disociacin funcional y electrofisiolgica entre el sistema lmbico
y el tlamo-neocrtex. Estimula parte del sistema lmbico y del
hipocampo. A dosis subanestsicas posee una gran potencia
analgsica. Se utiliza en el tratamiento del dolor agudo posoperatorio
y en el dolor crnico de caractersticas neuropticas. Puede utilizarse
por va subcutnea, endovenosa, intradural, epidural o por va oral.
Este frmaco est contraindicado en pacientes hipertensos mal con-
trolados, insuficiencia cardaca, angor, infarto de miocardio o en pa-
cientes con aneurisma.
La ketamina a demostrado ser efectividad en pacientes con neu-
ralgia postherptica, dolor facial atpico, dolor de miembro fantas-
ma, dolor neuroptico postquirrgico y neuropata diabtica [39].
Sin embargo, debido a que la ketamina es un frmaco con una
ventana teraputica estrecha y efectos psicomimticos potencialmen-
te significativos, su uso clnico es limitado. Posiblemente el
enantimero S tendr menos efectos psicomimticos y autonmicos.
El ismero S de la ketamina, el cual produce una ms profunda seda-
cin y analgesia que el enantimero R, es tres veces ms potente que
el R como antagonista NMDA. El bloqueo del receptor NMDA por
la ketamina es voltaje dependiente, con mayor bloqueo observado
con el potencial de membrana hiperpolarizado que despolarizado. La
S+-Ketamina tiene un perfil farmacodinmico menos complejo y ms
selectivo, con un mayor ndice teraputico y una farmacocintica
menos compleja y menores interacciones con drogas comparada con
la mezcla racmica. Comparada con el R-enantimero, la S+-Ketamina
tiene mayor ndice teraputico a dosis equipotentes, causando una
menor estimulacin locomotora [40;41].
La S+-Ketamina parece tener las mismas acciones centrales sin
las secuelas del despertar o las propiedades estimulantes
cardiovasculares de la mezcla racmica [42;43].
La ketamina racmica bloquea al receptor NMDA, de manera no
competitiva. Los enantimeros de la ketamina interactan con pro-
tenas de manera estereoselectiva. La unin de la S+-Ketamina a los
receptores NMDA se realiza con ms avidez que la R-Ketamina, pro-
duciendo un mayor efecto hipntico. Poco se conoce acerca de la dis-
tribucin peridural de la ketamina. La S+-Ketamina es rpidamente
absorbida desde el espacio epidural al lquido cefalorraqudeo y al
plasma, presentando una mayor vida media que cuando se administra
por va endovenosa. Una nica inyeccin epidural de 5 mg, accede
rpidamente a la circulacin sistmica con una biodisponibilidad del
80% [40;44].
Capsaicina
La capsaicina es un alcaloide natural derivado de la guindilla,
que cuando se aplica de forma tpica acta deplecionando el conteni-
do de sustancia P en las terminaciones nerviosas perifricas respon-
sables de la transmisin del impulso nervioso. La sensacin lgica se
transmite a travs de impulsos dolorosos donde la sustancia P y otros
neurotransmisores tienen un papel determinante.
 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico 421

La interrupcin en la transmisin del impulso doloroso se conse-

guira con una disminucin en el contenido de estos neurotransmisores.
En esta accin actan diversos mecanismos: bloqueo de los canales
del calcio, inhibicin del receptor especfico de membrana, acumula-
cin intracelular de iones que producen cambios osmticos y activa-
cin de procesos enzimticos proteolticos.
El dolor crnico tiene como base una hiperexcitabilidad de im-
pulsos sobre las fibras C. La capsaicina reduce esta actividad por lo
que actuara impidiendo la perpetuacin del estado doloroso. La
capsaicina se ha aplicado con resultados irregulares en el tratamiento
de la neuralgia del trigmino, en la neuralgia postherptica, en la
neuropata diabtica, en dolor postmastectoma, en S.D.R.C. tipo I y
en artritis, sin apreciarse efectos secundarios significativos. La apli-
cacin tpica de capsaicina a concentracin de 0.025% provoca una
vasodilatacin cutnea en el lugar de la aplicacin que se traduce en
dolor ardiente, sensacin que disminuye despus de la aplicacin re-
petida. No debe utilizarse sobre la piel lesionada, ni sobre reas infla-
madas (herpes zster en fase aguda) ni en conjuntivas ni mucosas.
Debe observarse una limpieza cuidadosa de las manos despus de
cada aplicacin. Debe aplicarse tres o cuatro veces al da ya que su
efecto es de corta duracin, obtenindose un alivio del dolor entre las
dos y cuatro semanas, con una respuesta mxima entre las cuatro y
seis semanas [45].
Se ha comprobado que cuando cesa la aplicacin de capsaicina
los niveles de sustancia P se normalizan, lo que justifica que su efecto Fig. N 1: Vas implicadas en la sensacin del dolor y mediado-
analgsico sea reversible. res qumicos involucrados. Desde el tejido daado parten fibras
A y C; los principales mediadores involucrados en la activacin y
Tratamientos no farmacolgicos del dolor sensibilizacin de las neuronas nociceptivas aferentes son las
1. Distraccin: conseguir que presten atencin hacia algo que le bradicininas, histamina, sustancia P y serotonina (1). A continua-
agrade, dibujos, msica cin ocurren sucesos posreceptoriales, como ser la modulacin de
2. Estimulacin cutnea: masaje, calor, fro canales inicos (2). As, la informacin nociceptiva viaja en trenes
3. Hipnosis: conseguir un estado de relajacin y un entorno tran- de potenciales de accin por el nervio espinal con una codificacin
quilo para que puedan descansar y dormir tmporo-espacial. Ya en el asta dorsal de la mdula espinal, la neu-
4. Relajacin: respiracin profunda y relajacin para disminuir rona primaria hace sinapsis liberndose diferentes transmisores como
el estrs y ansiedad ser glutamato, sustancia P, GABA y adenosina (3). Estas sinapsis
5. Acupuntura: restablece y equilibra el flujo de la fuerza vital estn fuertemente moduladas por interneuronas espinales inhibidoras
6. Refuerzo positivo: aumenta la autoestima del nio al estimu- gabargicas (4) y por neuronas inhibitorias descendentes que libe-
lar de manera positiva su capacidad para tolerar el dolor ran opioides, serotonina y noradrenalina (5). Luego la segunda neu-
rona decusa y asciende fundamentalmente por el haz espinotalmico,
Procedimientos invasivos llegando hasta distintos ncleos del tlamo. Desde aqu parten fi-
Los procedimientos invasivos han aumentado considerablemen- bras a la corteza postrolndica (componente sensorial-discriminativo
te. Los procesos de ablacin, insercin de catteres y otros dispositi- del dolor) y al sistema lmbico (componente afectivo del dolor).
vos implantables o semi implantables han ampliado notablemente el
nmero prestaciones en manos de los anestesilogos y otros especia-
listas [46].
422 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Fig. N 2: Mecanismos moleculares propuestos para la liberacin de neurotransmisores en la sinapsis medular. La transmisin sinptica
excitadora es mediada por receptores de glutamato. En condiciones de reposo el Mg++ bloquea al receptor NMDA e impide la entrada de
Ca++, pero cuando se produce un estmulo doloroso el Na+ que ingresa por los receptores AMPA desbloquea el canal NMDA y permite la
entrada de Ca++. NO, xido ntrico; PKC, proten kinasa C; RM, receptor metabotrpico para glutamato; IP3, inositol tri-fosfato.

Conclusiones Adems, debido a su cronicidad y a su difcil tratamiento, produ-

El dolor neuroptico es uno de los sndromes ms difciles de
tratar. Aunque existen numerosas alternativas teraputicas para el do-
lor neuroptico, muchos pacientes responden de forma impredecible
al tratamiento. Como se ha referido en este captulo y en otros, estn
involucrados mltiples mecanismos fisiopatolgicos y muy diversas
estructuras anatmicas, lo cual dificulta la estandarizacin de los tra-
tamientos, aunque la etiologa de los procesos sea la misma. Es con-
siderado un sndrome en s mismo porque engloba una constelacin
de signos y sntomas, de compleja interrelacin, con mecanismos sub-
yacentes complicados que an estn en plena etapa de interpretacin.
ce cambios en la conducta del paciente que provocan alteraciones en
su entorno laboral, afectivo y familiar. Esto agrega ms complejidad
a este campo. Es por ello que debemos modificar nuestras estrategias
teraputicas y basar nuestro tratamiento en los sntomas del paciente.
Tambin y no menos importante es el trabajo interdisciplinario en
donde cada profesional pueda aportar desde su punto de vista como
especialista conductas que en conjunto permitan acciones teraputi-
cas certeras y poder ayudar de esta manera ms eficazmente a nues-
tros pacientes.
 Captulo 34 - Enfoque teraputico del dolor neuroptico
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Gentica en el dolor
Jorge Antonio Aldrete
De los muchos campos de investigacin que la gentica pro-
mete abordar es su aplicacin en los sndromes dolorosos, no slo
determinando si algn grupo de pacientes con cierto perfil gentico
es ms susceptible a padecer el sndrome complejo de dolor de origen
simptico, sino tambin si es ms susceptible a sufrir de una exacer-
bacin del virus de la varicela que eventualmente resultara en una
neuropata postherpetica. Varios proyectos se han iniciado con el fin
de determinar el planeamiento de la hoja gentica de condiciones cl-
nicas que resultan en dolor agudo o dolor crnico. Este captulo in-
tenta revisar el tema dirigiendo la atencin hacia los factores que
producen dolor y las caractersticas genticas de los pacientes que
sufren dolor, as como de los raros casos en que ciertos pacientes no
sienten dolor [1]. Eventualmente, mencionaremos lo que se sabe ac-
tualmente sobre este material, as como las reas en que se puede
dirigir la investigacin en el futuro [2].
Parece que el primer paso es llevar a cabo estudios en los que los
genes relacionados con el dolor se investiguen y que dentro de la ca-
dena de DNA se identifiquen los aminocidos y/o las protenas que
caracterizan a cada una de las enfermedades que producen sndromes
dolorosos. Simultneamente, se podrn estudiar grandes grupos de
pacientes que posean un riesgo en particular de sufrir ciertos cuadros
dolorosos, como los individuos que tengan variaciones congnitas de
la columna vertebral, como son pediculos cortos, lumbarizacin de la
primera vrtebra sacra o la sacralizacin de la quinta vrtebra lum-
bar, los cuales son generalmente asintmicos en su juventud pero que
parecen tener una exageracin de sntomas y un pronstico poco fa-
vorable en cuanto empiezan a tener dolor de espalda. Como objetivo
eventual se puede predecir que se podrn encontrar los receptores
blanco que permitan formular substancias con efectos analgsicos
especficos [3].
Como anestesilogos, en el quirfano y en las clnicas de dolor
nos hemos encontrado con pacientes que insisten en que su dolor cr-
nico se inici a partir de un procedimiento quirrgico; hasta cierto
punto podemos decir que algunos de estos pacientes se pueden iden-
tificar de antemano; cuando tal prediccin pueda llevarse a cabo ob-
jetivamente y con regularidad, podremos considerar que tenemos cierta
ventaja, ya que entonces podremos informar al equipo quirrgico con
anticipacin y podremos proveer a esos pacientes con cuidados espe-
ciales que impediran que tal condicin evolucione hacia un dolor
crnico [4;5]. La sensibilidad al dolor se puede encontrar entre el
umbral y la tolerancia [6], pudindose determinar usando la resonan-
cia magntica funcional o la tomografa de emisin de positrones que
pueden identificar respuestas medibles en la corteza y en la subcorteza
cerebral a ciertos estmulos [7].
Tampoco podemos ignorar la posible influencia que tienen las
alteraciones en el comportamiento y las respuestas emocionales que
pueden afectar la percepcin as como la respuesta al dolor, a espas-
mos musculares, adormecimiento, etc. Frecuentemente se considera
que la analgesia obtenida es inadecuada debido a escalas de medicin
del dolor inconsistentes, o la variabilidad de dolor percibido por cada
paciente debido a factores fisiolgicos y psicolgicos [8].
Captulo 35
Para identificar el origen gentico de algunos sndromes doloro-
sos, se deben de resolver tres limitaciones importantes:
Determinar la frecuencia de la variabilidad gentica (polimor-
fismos) de ciertos genes individuales
Determinar la incidencia de la posibilidad de desarrollar do-
lor en ciertos grupos tnicos, as como poseer una tolerancia
estoica al mismo
Seleccionar genes localizados en molculas que se conside-
ren importantes en el procesamiento del dolor
Desde luego que entre ms grande sea el nmero de individuos
estudiados, mayor aumento exponencial en el nmero de genes que
se puedan investigar, buscando aquellos que se puedan identificar
por asociacin. Se puede anticipar que algunas de las relaciones en-
contradas sern por asociacin al ambiente, las cuales pueden influen-
ciar la incidencia y el desarrollo del dolor; por ejemplo, recientemente
se report que al investigar una microorden de genes se demostr un
aumento de la protena cistatina C en la mdula espinal a la que se le
atribuy un modelo de inflamacin perifrica [9]. En un estudio sub-
secuente hecho en madres en trabajo de parto, se encontr que esa
misma protena estaba elevada en el lquido cefalorraqudeo lumbar,
sugiriendo que la cistatina C se pudiera utilizar como un biomarcador
o indicador del dolor tambin en humanos [10]; sin embargo, no se
ha podido demostrar una relacin entre la concentracin cuantitativa
de esta protena y la intensidad del dolor, ni tampoco si ste es agudo
o crnico [11].
Aun nos queda otro reto por definir: el umbral al dolor y como
tal, realizamos que unos pacientes responden con exageradas demos-
traciones de dolor a un mismo estmulo que en otros enfermos provo-
ca leves manifestaciones de incomodidad, sobre todo en parturientas
en trabajo de parto [12;13] o antes y despus de la operacin cesrea
[13]. Otros autores consideran esas respuestas como expresiones del
ente emotivo, o sea dependiente de la personalidad de cada uno de
nosotros [8;14]; adems tendremos que definir si hay un umbral fi-
siolgico al dolor entre los humanos y si ese umbral vara de una
persona a otra. Aun ms complejo sera encontrar que el umbral pu-
diera estar afectado por la psique y por factores orgnicos.
Hasta ahora, la bsqueda de estudios genticos con el cruce de
los trminos polimorfismo y gentico producen 10.000 citas biblio-
grficas relacionadas con cncer y 2.000 relacionadas con diabetes o
hipertensin arterial [15]. Sin embargo, en relacin con dolor hay
menos de 450 que se refieran a los procesos y mecanismos del mis-
mo, excluyendo desde luego, a condiciones que puedan causar dolor
como infarto del miocardio o artritis.
Por otro lado, hay aproximadamente 20 condiciones clnicas que
producen dolor (agudo y crnico) de las cuales hay modelos experi-
mentales en animales como son estimulacin trmica y qumica,
estimulacin de la piel y varias formas de producir lesin tanto en
nervios perifricos (ligadura del nervio citico) [16], como en el
neuroaxis (inyeccin de fenol) [17].
426 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

A primera vista, parece que o los investigadores de angiologa Receptor de la Bradiquinina 1 (BDKRB1)
han descuidado la posibilidad de que el dolor tenga un origen gentico Interleuqina 13 (IL13)
o los geneticistas no estn interesados en encontrar los antecedentes Subunidad del Canal de Calcio (CACNA2DE)
familiares heredables de ciertos sndromes dolorosos. Sin embargo, ( ) letras en parntesis son las abreviaturas de los genes.
no se puede ignorar que para demostrar una herencia familiar, debe
haber por lo menos 50 o ms aleles para que se confiera un riesgo La prevalencia de citoquinas y otros mediadores de la inflamacin
relativo (RR) como se han encontrado en la enfermedad de Alzheimer, reflejan el valor adaptativo de las mutaciones de genes inmunolgicos
diabetes mellitus, esquizofrenia, fracturas osteoporticas y otras en- que ofrecen resistencia a infecciones o a estados inflamatorios severos.
fermedades ms comunes [18]. Si hay un cambio considerable en el aminocido o la estructura de la
En observaciones genticas de familias en los que los sujetos tie- protena probablemente cambie la ligadura de afinidad en cierta por-
nen un mismo cromosoma, cientos de marcadores genticos son sufi- cin de su molcula. Ya que la mayora de los polimorfismos en los
cientes para que se pueda investigar el genoma completo buscando promotores includos pueden afectar la funcin del gene, la composi-
susceptibilidad del locus [15]. Estudios por asociacin se llevan a cin de los mismos debe ser conocida [23]. No obstante, cierta pre-
cabo en individuos en los que hay fragmentos de DNA compartidos disposicin familiar ha sido notada por ms de tres dcadas de la
por todos ellos de tal forma que la densidad de los marcadores en incidencia de la espondilitis anquilosante en hombres jvenes, espe-
cualquier porcin del DNA debe ser 100 veces ms que si se hiciera cialmente en aquellos en los que se ha demostrado la presencia del
el estudio entre familias, sin importar si se realiza una seleccin de serotipo HLA-B27 [24], no se han llevado a cabo estudios a fondo
los sujetos estudiados [19]. para determinar los factores genticos que influencian tal prevaleca.
Los estudios de las asociaciones genticas presentan un proble- Estudios semejantes necesitan ser llevados a cabo en pacientes con
ma formidable en su investigacin relacionada al dolor, como ejem- pediculos vertebrales cortos, sacralizacin de L5 o lumbarizacin de
plo se puede mencionar la dificultad en poder discernir porque en S1, ya que estas variaciones anatmicas predisponen a degeneracin
ciertos individuos que sufren el mismo tipo de lesiones, el dolor pue- prematura de la columna vertebral y la mayora de las intervenciones
de perdurar por aos y en otras personas durar slo unos das [20]. quirrgicas en estos pacientes usualmente tienen consecuencias des-
Especficamente se pueden incluir en esta paradoja pacientes con favorables.
neuropata postherpetica, diabtica, espondilosis, dolor en miembro Entre las molculas putativas relacionadas con el dolor se pue-
fantasma, mastectomia, toracotomia o lesiones traumticas en ltigo den mencionar:
de la columna cervical.
El autor cree que demasiados casos han sido rotulados con diag- Neurotransmisores, receptores y transportadores:
nsticos inespecficos como el sndrome de la columna fallida, Receptores de opioides, sobre todo mu, delta y kappa
osteoartritis degenerativa, personalidad tmida, fibromialgia, fatiga Receptor de Orfdanina
crnica o casos de incapacidad por lesiones ocurridas en situaciones Nociceptina
laborales [21]. Estudios farmacolgicos sobre la eficiencia de Endormorfina
analgsicos han sugerido que para que sean aceptables se requieren Receptores de la Neurokinina 1, 2 y 3
series incluyendo cientos de pacientes en los que se pueden hacer Factor liberante de corticotropina
mediciones objetivas de la efectividad de los medicamentos as como Receptores colinrgicos muscarnicos
la mejora fsica y psquica de los pacientes [22]; en contraste con Gene de calcitonina
estudios en pacientes con enfermedades con causas idiopticas como
la fibromialgia, cefalea por tensin, lumbago, etc. que frecuentemen- Canales de iones:
te producen resultados inconsistentes y/o ambiguos. Sodio
Quizs en los prximos 10 aos se lleven a cabo estudios con Potasio
estrategias especificas, seleccionando genes especficos que faciliten Calcio
el desarrollo de pruebas diagnsticas identificando nuevos medidores Neurona Sensorial
del dolor o prioritizando ciertos blancos moleculares que ayuden en Resistente a la Tetrodoxina
la formulacin de analgsicos especficos. La identificacin de
polimorfismo en los posibles genes-candidatos pueden identificarse Mediadores de la inflamacin:
usando las siguientes premisas: Interleukinas 1,2, 6,10,12 y 13.
Proteasa Activada
Cantidad de evidencia que apoye la participacin de un gene
Ciclooxigenasa
en los mecanismos del dolor especficamente.
Fosfolipasa
Frecuencia de la variacin especfica.
Lipooxigenasa
Probabilidad de que el polimorfismo altere la funcin deter-
minada.
Factores de crecimiento:
De acuerdo con Belfert y sus colaboradores [15] entre los genes Factor de Crecimiento de Nervio
candidatos probablemente tengan prioridad para ser estudiados en el Factor neurotrpico
dolor neuroptico: Neurotropina
Fosfolipasa C
Sintasa de xido Ntrico Neuronal (NOS1)
Artemina
Interleuqina 6 (IL6)
Factor de la Necrosis de Tumoral-alfa (TNF alfa)
Mensajeros intracelulares:
Transportador de la Serotonina (SLC6A4)
Calmodulina
Receptor de la Bradiquinina (C 58 T)
Fosfolipasas
Catecol-O-Metiltransferasa (COMT)
Protena kinasa
Receptor u-opioide (OPRM!)
 Captulo 35 - Gentica en el dolor
Esfingomielinasa
Proteinkinasa
El tamao de la muestra es preferible que exceda los cientos de
miles de individuos estudiados, lo cual ser posible porque se antici-
pa una reduccin considerable del costo de estas pruebas. En el futu-
ro, estudios sobre el dolor probablemente sean llevados a cabo en las
dimensiones fisiolgicas de los sndromes dolores como sern en do-
lor visceral, neuroptico y somtico; los hallazgos debern
correlacionarse con estudios de efectividad de las medidas teraputi-
cas empleadas y la satisfaccin del paciente en cada caso. Indudable-
mente que la perspectiva diagnstica y teraputica para pacientes con
dolor agudo y crnico parece alentadora, la cuestin es cundo.
Hay ciertos grupos de pacientes con multitud de alelos caracteri-
zados por codificar alelos no funcionales; por ejemplo, hay pacientes
homocigotos para los alelos nulos CYP2D6 que parecen tener un
fenotipo de pobres metabolizantes resultando en una reduccin de la
degradacin y excresin de algunos medicamentos entre los que se
incluyen la desbrisoquina, la nortriptilina y el propoxifreno [25;26]
los cuales dependen de un citocromo P450 activo para metabolismo
que podran resultar en sobredosis o reacciones adversas si no son
adecuadamente metabolizadas, apareciendo en un 2% en pacientes
427
de origen asitico, 5% en individuos de raza negra y un 8% en
caucsicos.
La presencia homocigota de alelos nulos puede tambin manifes-
tarse cuando se usan drogas que son usualmente metabolizadas a su
principio activo como son la codena y la morfina; Fageslund y Bratten
[27] y otros [28] reportaron que alelos nulos de la CYP2D6 pueden
ser la causa de que la codena no produzca analgesia en un 6% de los
pacientes y que produzca mayor nmero de efectos secundarios (pru-
rito, somnolencia) caractersticos, de dosis excesivas o de acumula-
cin. El caso opuesto puede ocurrir si hay una variedad allica de la
CYP2D6 que produce un metabolismo ultrarpido, requiriendo dosis
mayores para obtener un efecto teraputico satisfactorio [29].
Conclusiones
Es obvio que slo se ha identificado una minora de la probable
multiplicidad de implicaciones genticas que determinan algunos cua-
dros clnicos considerados como algias que afectan a la humanidad,
as como los efectos que puedan tener en la efectividad de algunos
analgsicos, tranquilizantes, antidepresores y otros medicamentos
usados en Algiologa. Grandes sorpresas nos esperan conforme el
genoma es descubierto y en un futuro cercano se identifiquen los per-
files genticos de algunas o todas las algias.
428 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Bases de la profilaxis antibitica
Gastn Vzquez Ferrandez, Adriana Mercuriali
El inicio de la quimioterapia y la antibioticoterapia con el
descubrimiento de la penicilina marcan mejoras cruciales en la histo-
ria de la medicina.
Los antibiticos se consideraban frmacos milagrosos, ya que
las curaciones que se obtuvieron con penicilina y con estreptomicina
asombraron al mundo, la primera en el manejo y curacin de neumo-
nas graves y la segunda con respuesta rpida en pacientes con tuber-
culosis. En la actualidad la penicilina G sdica fue el primer antibi-
tico introducido en la teraputica y su impacto fue espectacular. Do-
sis de 10000 unidades alcanzaban para una curacin total de una fie-
bre Tifoidea. Por su uso indiscriminado hoy prcticamente no se uti-
liza o se utiliza en dosis muchas veces millonaria en unidades.
En pocos aos la aparicin de resistencia bacteriana estimul a la
bsqueda de nuevos y mejores antibiticos.
Pronto aparecieron estos, cada uno con la expectativa de ser acti-
vo contra todo tipo de microorganismos sensibles o resistentes, en
convertirse en el frmaco mgico; la Bala mgica que terminara
con todas las infecciones. El universo mdico occidental vio la intro-
duccin de cefalosporinas, aminoglucsidos, inhibidores de
betalactamasas, macrlidos, glicopptidos, carbapenems, tetraciclinas,
quinolonas y monolactmicos. Cada uno tena cualidades exclusivas y
se crearon grandes expectativas con estos compuestos. Sin embargo la
aparicin de resistencia a cada nuevo grupo de antibiticos fue destru-
yendo el sueo de encontrar un compuesto indefinidamente eficaz.
La resistencia bacteriana est relacionada estrechamente con el
uso de antibiticos. La presin selectiva ocasiona resistencia lenta o
rpidamente pero de forma inexorable a todos los antibiticos.
Con el propsito de preservar la utilidad de los antibiticos ac-
tuales y los futuros, el mdico debe utilizarlos adecuadamente. Los
antibiticos deben utilizarse por la razn adecuada, dosis y tiempo
igualmente adecuados. Los antibiticos pueden usarse como profi-
lcticos, aunque no es o ms adecuado, utilizando aquellos de espec-
tro antimicrobiano restringido y especfico, durante 48-72 horas, como
terapia emprica los de espectro antimicrobiano amplio durante 72
horas y como terapia dirigida; este punto es el deseable, aquellos con
espectro antimicrobiano especfico durante tiempo especfico.
Con el propsito de orientar a una seleccin de terapia
antiinfecciosa adecuada desde el punto de vista farmacolgico, a
continuacin se presenta la actividad antimicrobiana, los mecanis-
mos de accin, los mecanismos de resistencia, la farmacocintica,
los efectos adversos y las indicaciones de los antibiticos ms tiles
en la actualidad.
Cmo utilizar racionalmente los antibiticos?
El uso y el abuso de los antibiticos ha originado una enorme
cantidad de cepas bacterianas resistentes, lo cual provoca que au-
mente su agresividad y dificulte el tratamiento de las enfermedades.
Si bien los antibiticos son uno de los mayores descubrimientos
del siglo XX, la falta de informacin por parte del profesional mdi-
co y la automedicacin, estn reduciendo notablemente la eficacia y
sensibilidad de estos frmacos en la actualidad.
Captulo 36
La mayora de las prescripciones de antibiticos son para tratar
gripes, resfros y bronquitis, pero el 70% de estas enfermedades son
de origen viral y no bacteriano, lo que lleva a la utilizacin de un
tratamiento antibitico innecesario y a una sensibilizacin de las bac-
terias al frmaco.
La causa del uso indiscriminado de antibiticos se basa en dos
pilares fundamentales: la comunidad que se automedica y los mdi-
cos, que en el 50% de los casos, prescriben mal el tratamiento
farmacolgico.
El resultado de esta combinacin es: curar a los enfermos es una
tarea cada vez ms difcil.
Por eso se trata de que los mdicos estn continuamente actuali-
zndose sobre los nuevos tratamientos mdicos y su correcto uso;
que el profesional explique al paciente de que no siempre es necesa-
rio administrar un tratamiento antibitico para curar enfermedades
de las vas respiratorias.
Algo que sera de mucha ayuda es eliminar la venta libre de
antibiticos, as los pacientes deberan de consultar primero al mdi-
co para luego poder acceder a la medicacin.
Concepto y reglas de la profilaxis quirrgica
Un ejemplo claro del mal uso de los antibiticos lo constituye la
profilaxis quirrgica.
En la actualidad sera imposible no aceptar que uno de los ms
grandes avances experimentados por la ciruga ha sido la utilizacin
de la misma, hecho que se confirma por la total aceptacin por parte
de los especialistas en ciruga, que ha tenido su apoyo en la creacin
de organizaciones como la Surgical Infection Society (EE.UU., 1980),
el Comit Nacional de Infeccin Quirrgica (Espaa, 1986) o la
Surgical Infection Society of Europe (1987).
Las reglas y fundamentos de la profilaxis, y algunas controver-
sias, tienen un claro punto de partida en el riesgo significativo de
contaminacin o, en caso de ser bajo, en la catstrofe que representa-
ra el desarrollo de una infeccin.
Con su aplicacin se intenta conseguir concentraciones adecua-
das en los tejidos antes del acto quirrgico, durante la intervencin y
por un corto perodo en el posoperatorio. La posibilidad de que apa-
rezca una infeccin secundaria de la herida, de origen hematgeno y
por la presencia de drenajes, tubos o vas, motiv a algunos a conti-
nuar la administracin de antibiticos en estos casos, sin una demos-
tracin clara de su utilidad.
Factores favorecedores de la infeccin
- Obesidad
- Anergia
- Neoplasia
- Antagonistas receptores H2
- Desnutricin
- Granulocitopenia
- Ictericia
- Inhibidores bomba de protones
430 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

- Diabetes
- Inmunosupresin Riesgo de infeccin
- Edad avanzada
- Insuficiencia vascular No hay inflamacin
- Quemaduras o inmunodepresin aguda. No penetra en 1% a 3%
- Alteraciones coagulacin Limpia cavidades (posiblemente (5% con
- Quimioterapia antineoplsica contaminadas). cuerpos
- Anemia aguda Habitualmente es ciruga extraos)
- Radioterapia electiva. Tcnica estril.
- Transfusiones
- Tabaquismo Penetra en cavidades
No debemos olvidar que la prevencin se debe iniciar con la correc- Limpia/ contaminadas (sin
ta ejecucin en la fase preoperatoria y en el momento de la intervencin, contaminada infeccin). Poca
en cuanto a preparacin, asepsia, rpidez y tcnica adecuada, evitando (posiblemente trasgresin de la tcnica 5% a 12%
prolongar la operacin y ser excesivamente agresivo, y conociendo muy contaminada) estril. Puede o no ser
bien todos los factores de riesgo que pueden empeorar el pronstico. La ciruga electiva. Limpia
importancia de la profilaxis quirrgica es tal que requiere una perma- con carcter de urgencia.
nente actualizacin, en especial ante el desarrollo de resistencias y la
aparicin de nuevos antibiticos de ms fcil administracin, menor Hay inflamacin aguda
toxicidad y mejor relacin costo/eficacia. Tambin influirn en las per- sobre rganos con
manentes renovaciones el desarrollo de nuevas tcnicas quirrgicas y la contaminacin. Lesiones
posible inclusin de determinadas intervenciones en el grupo de las que Contaminada traumticas penetrantes, 20%
se benefician con la administracin de antibiticos. A la vez, son funda- de reciente produccin
mentales los comits hospitalarios con la protocolizacin de unas pau- (<4 horas de evolucin).
tas aplicadas a cada centro, el debido cumplimiento y su vigilancia, aun Heridas crnicas.
sabiendo que encierran dos graves inconvenientes: la transferencia de Tcnicas no estriles.
responsabilidades hacia el protocolo y un cierto inmovilismo.
Territorios con
Principios y normas generales para evitar la infeccin supuracin. Drenaje de
en ciruga abscesos de cualquier
- Mnima estancia hospitalaria previa a la intervencin. Sucia localizacin. Perforacin >30%
- Identificacin de los factores de riesgo. de vsceras huecas y
- Lavado previo de la piel (ducha, jabn, etc.). traumatismos (>4 horas
- Depilado mejor que afeitado (disminuir intervalo al mnimo). de evolucin).
- Desinfeccin de la piel con alcohol iodado al 2%, o yodo
povidona. Tabla N 1: Tipo de ciruga y contaminacin bacteriana
- Cobertura del campo quirrgico (impedir paso de fluidos, con-
taminaciones, etc.). tructura qumica convierten a las penicilinas en compuestos con dife-
- Indicacin clnica de profilaxis antibitica. rentes actividades antibacterianas y con diversas propiedades
- Conocimiento de las bacterias implicadas y sus sensibilidades. farmacocinticas.
- Establecer gua de profilaxis antibitica. Algunas modificaciones de la cadena lateral producen penicili-
- Eleccin de antibiticos y correcta administracin (tiempo, nas resistentes a la hidrlisis producida por diferentes tipos de
dosis, va, duracin). betalactamasas tanto de bacterias grampositivas como S. aureus, as
- Normas para el personal quirrgico (ropa, lavado, movimien- como algunas producidos por bacilos gran negativos.
tos, nmero de personas, evitar personal con forunculosis, Las penicilinas pueden dividirse en cinco grandes categoras:
eccemas, psoriasis, infecciones respiratorias, etc.).
Penicilinas naturales p. ej., la penicilina G potsica
- Tcnicas quirrgicas con la mnima agresin posible (evitar
Penicilinas resistentes a penicilina como oxacilina
hemorragias, cogulos, necrosis, cuerpos extraos, etc.).
Aminopenicilinas como ampicilina
- Establecer el orden de intervenciones quirrgicas segn el
Carboxipenicilinas como carbenicilina
grado de contaminacin (procedimientos con alto riesgo de-
Ureidopenicilinas como piperacilina
morar al final de la sesin).
- Cuidados con los instrumentales, materiales, etc. La actividad de la penicilina G y la penicilina benzatnica est
- Renovacin del aire quirfanos (16-20 veces por hora). dirigida principalmente hacia cocos grampositivos no productores de
betalactamasas como estreptococos viridans, estreptococos del gru-
Penicilinas po A, S. pneumoniae, peptoestreptococcus, peptococcus sp. y algu-
nos enterococos.
Espectro antimicrobiano Las penicilinas naturales tienen actividad frente a clostridios ex-
La actividad antimicrobiana de las penicilinas proviene de la es- ceptuando C. difficile y frente a Actinomices sp. La accin contra
tructura llamada anillo betalactmico que en conjunto con un anillo cocos gramnegativos incluye slo a N. meningitidis y N. gonorrhoeae
tiazolidnico y una cadena lateral de cido 6-aminopenicilnico for- no productoras de betalactamasas y finalmente este grupo acta en
man la estructura qumica bsica. espiroquetas como T. pallidum.
Cuando se modifica el anillo betalactmico, la actividad Las penicilinas resistentes a penicilinasas tienen actividad prin-
antibacteriana se pierde. Las variables de cadenas laterales en su es- cipalmente para S. aureus y algunos estafilococos coagulasa negati-
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
vos. Esta actividad incluye estafilococos productores de penicilinasa
y resistentes a las penicilinas naturales.
Las aminopenicilinas se originan al aadir un grupo amino al com-
puesto bsico. Este cambio aumenta el espectro para bacterias como
l. monocytogenes, h. influenzae, e. coli, p. mirabilis, Salmonella sp. y
Shigella sp.
Las carboxipenicilinas tienen una mayor accin para bacilos
gramnegativos incluyendo P. aeruginosa. Estos compuestos adems
actan contra Enterobacter, Providencia, Morganella y algunos Proteus
indol positivos. Algunas drogas en uso son la carbenicilina y la
ticarcilina la que se asocia a ac clavulnico. Actan sobre: pseudomona,
enterobacter y proteus.
La ltima de esta categora son las Ureidopenicilinas cuyas dro-
gas ms importantes son:
Azlocilina
Mezlocilina
Piperacilina
Tienen un espectro similar de accin que las carboxipenicilinas
adems de tener actividad contra Klebsiella, Serratia, enterococos y
anaerobios.
Mecanismos de accin
Las penicilinas son agentes bactericidas que inhiben la sntesis
de la pared bacteriana induciendo un efecto autoltico. Las penici-
linas se unen a enzimas llamadas protenas que ligan penicilina (PBP)
indispensables para la formacin e integridad de la pared celular. Esta
pared celular consta de peptidoglican para cuya formacin se requie-
ren tres etapas. Las penicilinas impiden la tercera etapa o de
transpeptidacin debilitando el producto final.
Mecanismos de resistencia
El uso clnico de las penicilinas naturales actualmente es muy
limitado, por la irrupcin constante de resistencia a las mismas. El S.
aureus y el estafilococos coagulasa negativa son resistentes a meticilina
u oxacilina. Existe mucha resistencia de bacilos gramnegativos a las
aminopenicilinas. Asimismo existe resistencia a las carboxipenicilinas
y ureidopenicilinas por parte de la Pseudomona aeruginosa y otros
bacilos gram negativos.
La resistencia a las penicilinas puede ocurrir por tres mecanis-
mos principales:
Inactivacin por betalactamasas (degradacin enzimtica)
Imposibilidad de penetracin a travs de la membrana celular
Alteraciones del sitio blanco (PBP)
La inactivacin por betalactamasas es el mecanismo de resisten-
cia ms comn.
Las betalactamasas son mediadas por plsmidos o por cromosomas.
Las bacterias gram positivas producen una cantidad de enzimas
que son secretadas al espacio extracelular a diferencia de las betalacta-
masas producidas por bacterias gramnegativas que se localizan en el
espacio periplsmico.
Las betalactamasas que inactivan penicilina pueden ser induci-
das por la presin de antibiticos betalactmicos o ser constitutivas
(produccin constante de una betalactamasa sin relacin con la pre-
sin selectiva).
Las betalactamasas pueden ser producidas por mutantes
dereprimidas con hiperproduccin y finalmente pueden ser
betalactamasas de espectro extendido. En las bacterias gramnegativas
las protenas que ligan penicilina se encuentran en la membrana
citoplsmica protegida por una membrana externa, un espacio
periplsmico, una membrana interna de peptidoglicn y un espacio
pericitoplsmico. Las penicilinas para penetrar tienen que pasar por
431
protenas conocidas como porinas, que son canales para nutrientes
celulares y material celular de desperdicio.
La imposibilidad de penetracin a travs de la membrana celular
para las bacterias resistentes a antibiticos betalactmicos se debe a
que pueden disminuir el nmero o la permeabilidad de las protenas
de membrana externa (Omp). La Omp F y la Omp C son las dos
protenas (porinas) principales. Omp F es la ms permeable a los
betalactmicos. Las bacterias resistentes a betalactmicos al no tener
Omp F, tienen una disminucin en la penetracin por Omp C y por
contacto un mayor tiempo para degradar por la accin de
betalactamasas.
El ltimo mecanismo de resistencia para betalactmicos son las
alteraciones en el sitio blanco, las protenas que ligan penicilina (PBP).
Las bacterias mutantes pueden producir una PBP con afinidad dismi-
nuida a una penicilina como la alteracin de PBP2 a PBP2a que pro-
duce resistencia a la meticilina u oxacilina por su afinidad disminuida
para este grupo de penicilinas.
Farmacocintica
La farmacocintica de las diferentes penicilinas es variable. Es-
tas diferencias son las que marcan criterios para su eleccin y de la
va de administracin. Algunas como la amoxicilina tienen una buena
absorcin oral mientras que la penicilina G sdica, prcticamente no
se administra por esta va. Las penicilinas naturales, slo pueden ser
administradas por va parenteral, intramuscular e intravenosa, ya
que sufren una inactivacin a nivel gstrico por el cido. Existe una
penicilina de uso oral -penicilina V- que tiene muy poca amplitud de
uso y se reserva para grmenes muy sensibles como los mucofarngeos,
infecciones dentales, adems tiene una intolerancia gstrica regular.
Por va intravenosa la penicilina G, puede alcanzar mejores niveles
que por la va intramuscular. Las penicilinas resistentes a penicilinasa
pueden ser administradas por va oral o intravenosa (oxacilina). Las
aminopenicilinas son ms estables en presencia de cido gstrico por
lo que son frecuentemente administradas por va oral. La amoxicilina
tiene una biodisponibilidad mayor que la ampicilina. Las
carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas slo se administran por va
parenteral por su pobre absorcin oral. En el intervalo de administra-
cin tambin considerar la sensibilidad del germen y la magnitud de
la dosis.
Todas se distribuyen ampliamente y alcanzan buenos niveles
tisulares y tienen penetracin al sistema nervioso central cuando ste
est inflamado.
La mayora de las penicilinas su eliminan por rin en forma
activa.
La vida media de la penicilina G es de 30 minutos, por lo que se
requieren dosis cada cuatro o seis horas. La penicilina benzatnica es
un preparado de administracin intramuscular exclusiva, que se ab-
sorbe de manera lenta alcanzando niveles bajos prolongados que pue-
den durar tres o cuatro semanas.
Efectos indeseables
Son drogas con pocos efectos adversos ya que actan sobre com-
ponentes del germen. Inhiben la sntesis de la pared bacteriana
que no tiene la clula del husped.
La alergia es el principal efecto adverso, puede ocurrir entre 1 a
10% de los pacientes. Las reacciones pueden ser desde lesiones cut-
neas maculopapulares hasta reacciones anafilcticas muy graves y
hasta mortales (0.004 a 0.015% de los pacientes).
Otros efectos adversos de la penicilina incluyen principalmente
sntomas gastrointestinales como diarrea (20% con ampicilina, 5%
amoxicilina, 40% en nios) son efectos secundarios a su accin
bactericida intestinal. Otros efectos adversos pueden presentarse como
lesiones cutneas, neutropenia e inhibicin de la agregacin plaquetaria.
432 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Efecto Mecanismo de accin Drogas

Unindose a las protenas de unin de la penicilina Penicilina

Compuestos que inhiben la sntesis de la pared
Cefalosporinas
bacteriana. Acta sobre todo en la fase de (PBP) que son las responsables de la unin del
Cicloserina
crecimiento de las bacterias, no sobre los que ya peptidoglicano de la pared celular formando puentes Fosfomicina
han crecido. La presin osmtica no se puede transversos. Carbapenems
mantener y estalla (en bacterias gram positivas
ocurre en la superficie celular, en bacterias gram Inhibiendo la liberacin del bloque transportador
negativas en el espacio periplsmico, entre la lipdico (el monmero del peptidoglicano) que une al Vancomicina
pared celular y la membrana celular). extremo del peptidoglicano en la pared celular.
Polimixinas
Alterando la membrana citoplasmtica, la Interaccin con los fosfolpidos de membrana, Colistimetato
membrana se desestabiliza y la clula bacteriana aumentando la tensin superficial. Anfotericina B
estalla por las presiones osmticas. Nistatina

Compitiendo con el ARNt por la zona A de Tetraciclinas

Interfieren la sntesis protica, actan a nivel del reconocimiento anticodn (subunidad 50s)
ribosoma en diferentes puntos: 30s, 50s, lugar de
unin de aminocidos, evitan lectura del codn,
mRNA. O no hay sntesis proteica o hay
protenas falsas. Las protenas necesarias para la
vida no son adecuadas. Repercute en la vida
normal de la bacteria y en el proceso de
replicacin bacteriana porque hace falta sntesis Altera marco de lectura codn-anticodn consiguiente Aminoglucsidos
proteica. Detienen el crecimiento pero no matan. reconocimiento anmalo.
Son bacteriostticos.
Inhibiendo la transpeptidacin Cloranfenicol

Macrlidos
Inhibiendo la translocacin Lincosaminas

Inhibiendo a la topoisomerasa II (ADN girasa que

Interfieren la sntesis y/o metabolismo de los
cidos nucleicos. Son mecanismos que actan
sobre el ADN bacteriano y stas dejan de ser
viables. No destruyen las clulas, sino que la
hacen inviable. Bactericidas.
permite transcripcin y replicacin). Selectivos porque Quinolonas
slo se encuentra en bacterias.
Produccin de productos txicos que altera ADN. Metronidazol

Inhibe ARN polimerasa (ADN dependiente). Rifampicina

Compiten por la enzima dihidropteroato sintetasa

Antimetabolitos en la sntesis o accin del cido
flico evitan la sntesis de las bases pricas y
pirimidnicas. Dan como resultado una detencin
del crecimiento de la bacteria. Se comportan
como bacteriosttico.
(que sintetiza cido flico) con el acido p- Sulfamidas
aminobenzoico. El cido flico en mamferos se
obtiene de la dieta.
Antagonista de la dihidrofolato reductasa, (que forma Trimetroprim
el cofactor, forma activa del folato FH4). Pirimetamina

Tabla N 2: Mecanismos de accin de los antibiticos

Raramente en pacientes que reciben dosis altas de penicilina G, en ras despus de administrar el medicamento y se manifiesta con fie-
especial en presencia de insuficiencia renal, puede ocurrir encefalopata bre, escalofros, sudoracin, taquicardia, taquipnea y mialgias.
o convulsiones.
Otros efectos incluyen hipokalemia, hiperkalemia e hipernatremia, Usos clnicos e indicaciones
hepatitis y tromboflebitis, son menos frecuentes. A pesar de la resistencia desarrollada a travs del tiempo por el
En ocasiones, cuando el paciente sifiltico que tiene una infec- uso clnico de las penicilinas, stas continan siendo importantes
cin con espiroquetas, la rpida destruccin y liberacin de pirgenos antibiticos para el tratamiento de varias infecciones leves a severas.
provocan una reaccin llamada de Herxheimer que se inicia dos ho- La penicilina G intravenosa es la terapia ms utilizada para el trata-
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
miento de endocarditis infecciosa causada por estreptococos,
enterococos y estafilococos susceptibles.
La penicilina G es de utilidad tambin en el tratamiento de me-
ningitis por N. meningitidis, por L. monocytogenes y S. agalactie.
El desarrollo de resistencia a la penicilina G en S. pneumoniae y
la produccin de betalactamasas por H. influenzae limita la utilidad
de este antibitico para el tratamiento de meningitis causada por este
tipo de bacterias hasta no conocer su susceptibilidad. En combina-
cin la penicilina puede ser utilizada para el tratamiento de algunas
infecciones causadas por anaerobios.
Otros sndromes infecciosos que pueden ser tratados con penici-
linas incluyen faringitis o amigdalitis por S. pyogenes, sfilis, infec-
ciones en piel y sus estructuras, leptospirosis, borreliosis y
actinomicosis.
Antibiticos betalactmicos en combinacin con un
inhibidor de betalactamasas
Espectro antimicrobiano
Los inhibidores de betalactamasas son antibiticos con algo de
actividad antibacteriana propia, pero que al unirse formando enlaces
covalentes con aminocidos residuales en el sitio activo de las
betalactamasas llevan a una inactivacin irreversible de la actividad
enzimtica de las betalactamasas, logrando un aumento en la activi-
dad de los antibiticos betalactmicos sensibles a betalactamasas.
Los inhibidores de betalactamasas incluyen al cido clavulnico, in-
troducido para su uso clnico en 1981, sulbactam y tazobactam.
Actualmente las asociaciones de estos inhibidores son cido
clavulnico con amoxicilina, sulbactam con ampicilina, cido clavulnico
con ticarcilina y piperacilina con tazobactam; estas combinaciones
aumentan la actividad antibacteriana de los betalactmicos 4 a 32
veces ms.
Mecanismos de accin
Los inhibidores de betalactamasas se unen a algunas protenas
que ligan penicilinas ejerciendo as una doble actividad antibacteriana.
La actividad principal incluye la inhibicin irreversible de
betalactamasas.
Mecanismos de resistencia
La resistencia principal ocurre por la produccin de
betalactamasas especficas contra los inhibidores de betalactamasas
bsicamente antibiticos betalactmicos. Las mutaciones cromosmicas
generalmente en bacterias productoras de betalactamasas del grupo I
no son susceptibles a estos antibiticos; algunas E. coli pueden
sobreproducir penicilinasas tipo TEM-1 y TEM-2 o betalactamasas
tipo IRT y OXA 21. Las mutaciones responsables de la produccin
de betalactamasas resistentes a inhibidores (IRT; inhibitor-resistant
enzimes) ocurren en la regin de los genes BLAtem, responsables de
la produccin de TEM-1 y TEM-2; este tipo de mutacin ocurre tam-
bin en K. pneumoniae y P. mirabilis. La sobreproduccin de
betalactamasas tipo TEM-1 y TEM-2 provoca resistencia cruzada a
la combinacin de amoxicilina y cido clavulnico, ampicilina/
sulbactam, amoxicilina/tazobactam y piperacilina/tazobactam.
Farmacocintica
La absorcin oral de cido clavulnico es del 89 al 97%; el sulbactam
no se absorbe adecuadamente por esta va, solo en combinacin con
ampicilina en su forma qumica de un profrmaco (sultamicilina), al-
canzando una biodisponibilidad de 68%; el tazobactam no se absorbe
por la va oral. El cido clavulnico se une en 20% a las protenas y
tiene una buena penetracin al hgado, riones, lquido peritoneal, bilis,
433
hueso, lquido sinovial y ganglios linfticos. El sulbactam se une en
38% a las protenas y tiene buena distribucin al lquido intraperitoneal,
esputo y miometrio. El tazobactam se une a las protenas en 20 a 23%,
con buena penetracin a hueso, secreciones bronquiales, pulmn,
msculo, apndice, piel, mucosa intestinal y vescula.
El cido clavulnico es parcialmente metabolizado en el hgado;
los metabolitos y el resto del compuesto son eliminados por va renal
igual que sulbactam y tazobactam.
Efectos adversos
Adems de la toxicidad de los betalactmicos asociados con los
inhibidores de betalactamasas, estos ltimos antibiticos pueden pro-
vocar por s solos reacciones de hipersensibilidad, nusea y diarrea.
Usos clnicos e indicaciones
La indicacin principal incluye infecciones mixtas principalmen-
te intraabdominales, piel y sus estructuras, ginecolgicas y del siste-
ma respiratorio, causadas por grampositivos, gramnegativos y
anaerobios.
La mayora de los estudios publicados comparan tratamiento com-
binado contra la combinacin en infecciones intraabdominales y
ginecolgicas con respuestas clnicas y bacteriolgicas similares.
Cefalosporinas
Las cefalosporinas pueden administrarse por va enteral (oral),
parenteral, intravenosa o intramuscular. Las mismas pueden ser cla-
sificadas en tres grupos de acuerdo a su actividad antibacteriana:
El primer grupo o de espectro antibacteriano limitado tiene
actividad contra grampositivos, poca actividad contra S.aureus
resistente a penicilina y ninguna actividad contra enterococos.
El cefaclor y cefadroxil son dos cefalosporinas representati-
vas de este grupo.
El grupo dos representado por cefuroxima tiene una mayor
actividad que cefaclor contra bacilos gramnegativos, H.
influenzae y contina con la actividad de cefaclor contra co-
cos grampositivos.
En el grupo tres estn todas las cefalosporinas de espectro
extendido representado por ceftibuten.
Cuando la clasificacin se basa en la estructura qumica se puede
incluir tres grupos ms que incluyen el grupo 4 profrmacos, el
grupo 5 que incluye a cefixime y el grupo 6 donde se encuentran
cefuroxima y cefetamet.
Farmacocintica
La dosis nica del ceftibuten produce la concentracin mxima
superior a todas las cefalosporinas orales, le sigue el loracarbef y la
cefpodoxima. Las concentraciones de ceftibuten son similares en ni-
os que en adultos.
Las cefalosporinas parenterales pueden administrarse por va
intramuscular (ceftriaxona), a pesar de ocasionar algo de dolor, que
puede reducirse con la administracin simultnea de un anestsico
local, sin embargo la mayora de las cefalosporinas parenterales son
de administracin intravenosa. La unin a las protenas es variable
y va desde 17% para ceftazidima hasta 95% para ceftriaxona.
Las cefalosporinas parenterales, como las penicilinas, penetran a
la mayora de los rganos o sistemas y lquidos tisulares. Las
cefalosporinas de tercera generacin tienen mayor penetracin
al sistema nervioso central.
Las concentraciones en bilis son superiores para ceftriaxona. Las
cefalosporinas parenterales son metabolizadas por el hgado y
excretadas en sus formas originales o metabolizadas por los riones.
434 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Mecanismos de accin
Como todos los antibiticos betalactmicos, las cefalosporinas
impiden la sntesis de la pared celular bacteriana a travs de la
inactivacin de una o varias protenas que ligan penicilina (PBP).
Las cefalosporinas tienen que penetrar la superficie de la bacteria
gramnegativa para unirse a una PBP. Muchas de las cefalosporinas
parenterales en especial las cefalosporinas de tercera y cuarta genera-
cin tienen una mayor penetracin a travs de los canales pornicos,
as como una mayor estabilidad para la hidrlisis producida por algu-
nas betalactamasas (cefpirome, cefepime).
Como todos los antibiticos betalactmicos inhiben la sntesis de
peptidoglicn. La protena que liga penicilina (PBP) ms frecuente-
mente afectada por cefalosporinas orales es la PBPs3; la PBP1a, 1b y
2 son tambin PBP afectadas.
Las cefalosporinas de uso parenteral pueden dividirse en
cefalosporinas de:
Primera generacin con una mayor actividad contra cocos
grampositivos (cefalotina).
Segunda generacin con mejor actividad contra bacilos
gramnegativos, incluyendo anaerobios (cefoxitina).
Tercera generacin con mayor actividad contra bacilos
gramnegativos incluyendo p. Aeruginosa (cefotaxima,
ceftriaxona, ceftazidima).
Cuarta generacin con actividad contra grampositivos y
gramnegativos en especial bacterias productoras de
betalactamasas tipo 1 (cefpirome, cefepime).
Mecanismos de resistencia
Los mecanismos principales de resistencia para las cefalosporinas
son la disminucin de la penetracin y la produccin de betalactamasas
(cefalosporinasas) principalmente por bacterias gramnegativas.
La resistencia producida por betalactamasas para cefalosporinas
parenterales es un fenmeno complejo que incluye la induccin im-
portante por cefalosporinas de primera y segunda generacin de
betalactamasas, la induccin de betalactamasas tipo 1, las estables
deprimidas y la produccin de betalactamasas mediadas por plsmidos
(TEM, SHV), que pueden ser de espectro limitado y las de espectro
extendido; estas ltimas afectan cefalosporinas de tercera generacin.
Las cefalosporinas orales comparten con otros antibiticos
betalactmicos los mecanismos de resistencia: produccin de
betalactamasas, disminucin en la penetracin a travs de la mem-
brana externa y alteraciones en las protenas que ligan penicilinas.
Algunas cefalosporinas orales tienen menor hidrlisis por algunos
tipos de betalactamasas. Cefuroxima, cefetamet, cefixime y
cefpodoxima tienen poca afinidad para betalactamasas tipo TEM-2 y
OXA-1.
Las betalactamasas producidas por K. oxytoca no afectan a cefixime
y cefetamet. El ceftibuten no es hidrolizado por betalactamasas tipo
TEM-3, SHV-2 y SHV-3. La cefpodoxima es ms resistente a la
hidrlisis por diversas betalactamasas producidas por E. cloacae, E.
coli, y K. oxytoca, que cefaclor, la hidrlisis es similar a la que tiene
cefotaxima. El cefetamet tiene una actividad similar a cefotaxima,
ceftazidima y aztreonam (betalactmicos parenterales) contra E. coli
con produccin de diferentes betalactamasas.
Este antibitico tiene una actividad superior contra enterobacterias
productoras de betalactamasas tipo TEM y SHV, as como una ma-
yor penetracin a travs de la membrana externa de diversas
enterobacterias. Finalmente las alteraciones en las protenas que li-
gan penicilina son ms frecuentes como mecanismo de resistencia en
cocos grampositivos que en bacilos gramnegativos.
Efectos adversos
Las cefalosporinas, cuando se administran por va intravenosa,
producen frecuentemente tromboflebitis (1-5%), raramente reaccio-
nes cutneas (1-3%), reacciones gastrointestinales como diarrea (2-
5%), anormalidades en alaninoaminotransferasa (1-7%) y la
ceftriaxona barro biliar en un 20-45%.
Usos clnicos e indicaciones
Las cefalosporinas orales son antibiticos de primera eleccin
para infecciones del sistema respiratorio. Las cefalosporinas orales
son frecuentemente utilizadas en el tratamiento de otitis media aguda.
Las bacterias ms frecuentemente involucradas en otitis media
incluyen H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, S. pyogenes y
S. aureus. Estas bacterias son reemplazadas por estafilococos
coagulasa negativos y enterobacterias cuando la otitis es crnica y en
esta situacin los niveles de antibiticos en el lquido del odo medio
son importantes para su esterilizacin.
En ciertos grupos de pacientes la terapia de las faringoamigdalitis
puede iniciarse con cefalosporinas orales con las que se obtienen re-
sultados superiores a los que se ven con penicilina, donde pueden
ocurrir fracasos hasta de 30%.
Otra infeccin del sistema respiratorio donde se utilizan
cefalosporinas orales es la sinusitis maxilar aguda donde S.
pneumoniae y H. influenzae son los patgenos ms importantemente
involucrados; en esta patologa cefaclor, cefuroxima y cefpodoxima
han sido de utilidad.
Las cefalosporinas, en especial las de tercera y cuarta generacin
son antibiticos de gran utilidad para el manejo de procesos infeccio-
sos graves.
Las cefalosporinas de tercera generacin como ceftriaxona y
cefotaxima son los antibiticos de eleccin para el tratamiento inicial
emprico de las algunas meningitis epidmicas. La reciente aparicin
de resistencia a penicilinas y a cefalosporinas de tercera generacin
en S. pneumoniae dio lugar a la recomendacin de aadir vancomicina
como terapia. Las cefalosporinas de cuarta generacin como cefpirome
tienen una cobertura similar a las cefalosporinas de tercera genera-
cin contra patgenos menngeos ms una excelente penetracin al
sistema nervioso central, lo cual podra ser una terapia alterna en este
sndrome.
Las recomendaciones para la terapia inicial en casos de neumo-
na grave incluyen el uso en combinacin de una cefalosporina de
tercera generacin junto con un macrlido. Durante aos las
cefalosporinas de tercera generacin con actividad contra Pseudomona
aeruginosa se utilizaron como terapia emprica inicial para el trata-
miento de cuadros de fiebre acompaada a neutropenia o una posible
bacteriemia adquirida en el hospital.
Los recientes cambios en la etiologa de las bacteremias
nosocomiales con predominio de cocos grampositivos, as como la
aparicin de resistencia en bacterias gramnegativas nosocomiales li-
mita el uso de las cefalosporinas de tercera generacin en el trata-
miento de estos cuadros para los que se podran utilizar cefalosporinas
de cuarta generacin.
Las cefalosporinas en especial de tercera y cuarta generacin son
antibiticos de gran utilidad para el manejo de sndromes infecciosos
graves.
Monobactmicos
Espectro antimicrobiano
El aztreonam es el nico miembro de esta clase de antibiticos
betalactmicos.
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
La actividad de aztreonam es exclusiva contra bacterias gramne-
gativas, incluyendo P. aeruginosa. No tiene actividad contra bacterias
grampositivas o anaerobios. Es activo contra Enterobacteriaceae inclu-
yendo aislados resistentes a otros betalactmicos y aminoglucsidos.
Mecanismos de accin
El aztreonam como otros antibiticos betalactmicos se une a
protenas que ligan penicilina (PBP) impidiendo su funcin normal.
Mecanismos de resistencia
Este antibitico es resistente a la hidrlisis producida por algu-
nas betalactamasas. Las bacterias que tienen betalactamasas inducibles
pueden ser resistentes.
Farmacocintica
El aztreonam slo se administra por va parenteral y de sta la
va intravenosa es la ms utilizada. La vida media es de dos horas,
con unin a las protenas de 56%; despus de la administracin
intravenosa de 1 gramo se obtienen 90 g/mL. Aztreonam penetra a
la mayora de los tejidos y se elimina por va renal.
Efectos adversos
Tiene la misma toxicidad que otros antibiticos betalactmicos.
Los pacientes alrgicos a penicilina o cefalosporinas no demuestran
alergia a este compuesto. Los efectos adversos ms frecuentes inclu-
yen flebitis, diarrea, nusea, vmitos y elevacin de las aminotrans- cin de estas enzimas produce el efecto bactericida de las quinolonas.
ferasas.
Usos clnicos e indicaciones
Usualmente se utiliza en combinacin con otro antibitico con
actividad contra grampositivos. El aztreonam es una terapia adecua-
da cuando el paciente no puede recibir un aminoglicsido o una
cefalosporina. Se utiliza en neumonas, en combinacin en infeccio-
nes mixtas intraabdominales/ginecolgicas, bacteriemia por
gramnegativos y en infecciones urinarias.
Quinolonas
Los cambios estructurales que aumentaron la potencia de la
ciprofloxacina dieron lugar a compuestos como grepafloxacina,
sparfloxacina y gatifloxacina.
Todas las quinolonas tienen una buena y rpida absorcin des-
pus de su administracin oral, obtenindose concentraciones en san- aunque menos frecuente es a travs de una bomba de expulsin, que
gre y en orina superiores a las CIM de la mayora de los patgenos
usuales.
Espectro antimicrobiano
Los cambios estructurales han dado origen a quinolonas cuyo buen
espectro de actividad, as como su perfil de seguridad y
farmacocintico, las hace considerar como frmacos para ser emplea-
dos en el tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos, in-
fecciones de las vas urinarias incluida la pielonefritis, neumonas y
otras. Las quinolonas de reciente introduccin tienen actividad con-
tra una variedad de bacterias aerbicas gramnegativas y grampositivas.
Las quinolonas son agentes bactericidas contra enterobacterias, H.
influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis y Moraxella catarrhalis.
Las quinolonas recientes tienen actividad contra S. aureus y S.
epidermidis, con menor actividad contra otros grampositivos como
S. pneumoniae, S. pyogenes, estreptococos viridans y enterococos.
La mayora de las quinolonas inhiben a P. aeruginosa, en espe-
cial en orina y tienen actividad contra micobacterias como M. tuber-
culosis. Otros microorganismos susceptibles incluyen micoplasmas,
claimidia, legionellas y ureaplasmas.
435
Farmacocintica
Todas las quinolonas tienen una buena y rpida absorcin des-
pus de su administracin oral, obtenindose concentraciones en san-
gre y en orina superiores a las CIM (concentraciones inhibitorias m-
nimas) de la mayora de los patgenos usuales.
Las quinolonas se distribuyen en todos los tejidos con concentra-
ciones tisulares y plasmticas por arriba de las CIM de las bacterias
responsables de cuadros infecciosos. Las quinolonas tienen una vida
media prolongada por lo que pueden administrarse cada 12 24 ho-
ras. La absorcin y concentracin tienen una cintica linear, con au-
mento en las concentraciones en proporcin directa a la dosis.
Las quinolonas son metabolizadas por el hgado con eliminacin
urinaria y fecal de los metabolitos. La eliminacin renal ocurre por
filtracin glomerular y secrecin tubular y existe transporte activo de
las quinolonas en el intestino.
Mecanismos de accin
Las quinolonas inhiben la sntesis bacteriana de DNA y RNA. El
sitio blanco es una topoisomerasa II o girasa del DNA. Las girasas
del DNA son enzimas conocidas como DNA topoisomerasas presen-
tes en todos los organismos; pero slo la topoisomerasa II de las bac-
terias es el sitio blanco de las quinolonas, sin que estos antibiticos
afecten clulas humanas. La actividad de las girasas del DNA es la de
mantener al cromosoma en su conformacin y reparar lesiones en el
DNA que ocurren durante la replicacin. Es evidente que la inhibi-
Mecanismos de resistencia
La resistencia a quinolonas ocurre principalmente por cambios
en la afinidad de las quinolonas a la subunidad gyr A. Los cambios en
un solo aminocido en la girasa del DNA debidos a una mutacin del
gen gyr A se asocian con resistencia. Estos cambios provocan aumen-
tos en las concentraciones necesarias para producir un efecto
bactericida o bacteriosttico de 8-16 veces ms.
Otros mecanismos de resistencia pueden ocurrir por cambios en
la permeabilidad. En las bacterias grampositivas las quinolonas atra-
viesan la pared celular e ingresan al citoplasma para llegar a su sitio
blanco; en gramnegativos tienen una pared de lipopolisacridos y
canales pornicos para el ingreso de molculas. La resistencia puede
ocurrir cuando cambia la permeabilidad y cambios en la expresin de
los canales pornicos. Otro mecanismo de resistencia a quinolonas
es un proceso dependiente de energa que impide que el antibitico se
acumule intracelularmente.
Efectos adversos
Los efectos txicos ms comunes de las quinolonas incluyen nu-
sea, dolor epigstrico, pirosis, cefalea, insomnio, mareo, agitacin y
fototoxicidad. Los efectos txicos son moderados, leves y de corta
duracin. Otros efectos adversos probables son dao articular por
depsito de cristales en especial en articulaciones y rin. Las
quinolonas tienen interacciones frmaco-frmaco importantes como
por ejemplo con teofilina, cafena y otras xantinas, inhibiendo su de-
puracin y con anticidos que interfieren con la absorcin de las
quinolonas.
Usos clnicos e indicaciones
Debido a las concentraciones que se obtienen en orina con la
mayora de las quinolonas incluyendo tejido renal y prosttico, estos
antibiticos son en estas infecciones la terapia de eleccin tanto para
infecciones complicadas, como no complicadas. La eliminacin he-
ptica y el transporte activo intestinal ayudaron a que las quinolonas
436 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
se convirtieran en la terapia de eleccin para la gran mayora de las
diarreas inflamatorias del adulto. Adems la sensibilidad de
Salmonella, Shigella, E. coli y otros patgenos intestinales hace que
estos antibiticos sean una buena opcin. Las quinolonas son tiles
para el tratamiento de infecciones de piel y sus estructuras en espe-
cial en combinacin con clindamicina. La buena penetracin de las
quinolonas a hueso ha sido una ventaja como terapia oral de las
osteomielitis provocadas por gramnegativos y S. aureus. Otras indi-
caciones importantes incluyen tuberculosis, infecciones respiratorias
por gramnegativos y el uso en pacientes febriles y neutropnicos.
Carbapenmicos
Son drogas del tipo -lactmicos, que difieren de las penicilinas
por su composicin qumica, un tomo de carbono ha sido substitui-
do por un tomo de sulfuro y existe una adicin de un doble enlace en
el anillo pentagonal del ncleo de la penicilina. Estos son derivados
de la tienamicina, un producto natural de un hongo que reside en el
suelo llamado Streptomyces cattleya. Los carbapenemes estuvie-
ron disponibles para su uso clnico en los Estados Unidos desde 1985,
luego del lanzamiento del imipenem. Ms tarde en 1996 apareci el
meropenem.
Imipenem
Se une a receptores PBPs. Bactericida y con efecto post antibi-
tico, es uno de los antibiticos b-lactmicos ms pequeos que exis-
ten. Al igual que meropenem, su escaso tamao, bajo peso molecular
y su estructura favorecen la gran difusin le hacen posible ganar ac-
ceso al espacio periplsmico de los bacilos gram negativos pasando a
travs de los canales creados por protenas (porinas).
El imipenem es metabolizado (hidrlisis) en el epitelio tubular
renal del tbulo proximal (por la enzima dehidropeptidasa I). El
catabolismo disminuye los niveles en orina del imipenem, pero con
la produccin de un metabolito potencialmente nefrotxico. La inhi-
bicin de la dehidropeptidasa I por medio de la cilastatina se emplea
rutinariamente al combinar el imipenem y esta sustancia (que no tie-
ne actividad antimicrobiana por partes iguales); vida media de 1 hora.
Indicaciones
Es particularmente beneficioso en casos donde el microorganis-
mo patgeno no ha sido todava identificado, estando indicado en el
tratamiento emprico de infecciones nosocomiales graves, de infec-
ciones graves en pacientes de unidades de cuidados intensivos y epi-
sodios febriles en pacientes neutropnicos inmunodeprimidos.
Tratamiento de infecciones graves causadas por microorga-
nismos susceptibles, confirmadas mediante cultivo y
antibiograma, en tracto respiratorio inferior, piel y tejidos
blandos, huesos, infecciones abdominales, ginecolgicas,
tracto urinario, endocarditis, meningitis y septicemias.
Infecciones mono o polimicrobianas que no responden al tra-
tamiento instaurado por presencia de microorganismos resis-
tentes.
Tratamiento emprico:
Infecciones nosocomiales graves.
Infecciones graves mono o polimicrobianas en pacientes de
UCI.
Cuadros febriles en pacientes inmunodeprimidos, cancero-
sos, neutropnicos y trasplantados de mdula sea.
Tratamiento de peritonitis asociadas a dilisis peritoneal
ambulatoria.
Profilaxis.
Complicaciones spticas despus de ciruga colorrectal.
Complicaciones spticas en pancreatitis aguda necrotizante.
Tratamiento adyuvante de infecciones abdominales graves tras
ciruga en pacientes de ms de setenta aos.
En algunas situaciones especiales como en insuficiencia renal
se debe reducir la dosis cuando el clearence de creatinina sea menor
a 70 ml/min/1.73 m.
Los efectos adversos incluyen nuseas, vmitos y reacciones de
hipersensibilidad, principalmente en aquellos pacientes que son
alrgicos a otros antibioticos -lactmicos. Se han descrito numero-
sos casos de convulsiones asociadas al uso de IMP/CS, en especial si
se administran dosis altas y/o existe insuficiencia renal o enfermeda-
des del sistema nervioso central. Algunos autores recomiendan la aso-
ciacin a un antibitico aminoglucsido en infecciones severas del
tracto respiratorio inferior causadas por P. aeruginosa para reducir el
desarrollo de cepas resistentes y tambin en la terapia dirigida a pa-
cientes inmunodeprimidos neutropnicos, aunque otros autores lo
consideran irracional. Algn estudio demuestra sinergismo en la aso-
ciacin de IMP/CS con ciprofloxacina u otras fluorquinolonas frente
a especies de Enterobacter o P. aeruginosa, aunque otro estudio
muestra resultados variables.
Se ha documentado que IMP/CS antagoniza in vitro la actividad
antibacteriana de otros antibiticos betalactmicos (incluyendo
aztreonam, la mayora de cefalosporinas y penicilinas de amplio es-
pectro) frente a cepas de numerosos microorganismos (P. Aeruginosa,
Citrobacter, Enterobacter, etc.). Este antagonismo se debe a que IMP/
CS es un inductor potente de la sntesis de betalactamasas.
El amplio espectro de los carbapenemes se atribuye a tres factores:
Su habilidad de penetrar la membrana celular de mltiples
bacilos gram negativos.
Su afinidad por protenas de unin a penicilina perteneciente
a un amplio espectro de bacterias.
Su resistencia a un amplio espectro de b-lactamasas tanto de
bacterias gram positivas como gram negativas.
Meropenem
Su mecanismo de accin y farmacocintica es similar al imipenem.
Presenta estabilidad frente a casi todas las betalactamasas clnicamente
importantes y elevada afinidad por las protenas fijadoras de penicili-
na (PBP). Tiene una alteracin de su cadena lateral C2, que le confie-
re ms actividad en contra de bacilos gram negativos aerobios y po-
tencial epileptognico reducido. No es hidrolizado por la dehidro-
peptidasa tubular renal debido a que tiene un grupo metilo en el car-
bono 1 (C1). Tiene un gran poder bactericida y un espectro de activi-
dad muy amplio.
Espectro antimicrobiano
Los antibiticos carbapenmicos como imipenem y meropenem
conocidos tambin como tienamicinas son antibiticos betalactmicos
bicclicos que comparten un ncleo carbapenem. La tienamicina ori-
ginal descubierta en 1975, tena una buena estabilidad a la hidrlisis
por betalactamasas, buena actividad antimicrobiana, pero gran ines-
tabilidad en soluciones concentradas. El imipenem un derivado de la
tienamicina no tena la inestabilidad del compuesto original, pero se
encontr que era metabolizado activamente por la dehidropeptidasa
renal I. La asociacin de cilastatina un inhibidor de la dehidropeptidasa
renal con imipenem, dio como resultado una combinacin que se en-
cuentra en uso clnico en la actualidad. El meropenem es estable a la
accin de la dehidropeptidasa renal y puede ser administrado solo.
Los dos carbapenmicos imipenemcilastatina y meropenem son
los antibiticos betalactmicos con mayor y ms amplia actividad
antibacteriana. Los dos antibiticos actan contra grampositivos,
gramnegativos incluyendo P. aeruginosa, y anaerobios.
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
Los carbapenmicos son activos contra S. aureus (CIM 90% 0.06),
S. epidermidis (CIM 90% 0.5) cuando stos son sensibles a oxacilina.
Los S. pneumoniae resistentes a penicilina son sensibles a
carbapenmicos, as como la mayora de los enterococos.
Estos antibiticos son activos contra enterobacterias resistentes
a otros betalactmicos como cefalosporinas. Los carbapenmicos tie-
nen actividad contra H. Influenzae; imipenem y meropenem tienen
actividad contra P. aeruginosa y Acinetobacter sp. La mayora de los
anaerobios son sensibles a estos antibiticos.
Mecanismos de accin
Los carbapenmicos se unen a las protenas que ligan penicilinas
(PBP): PBP2, 1A, 1B, 3,4 y 5. La unin de carbapenmicos a las
PBP causa inhibicin del crecimiento bacteriano, inhibicin de la di-
visin celular, prdida de la biosntesis de mucopptidos de pared
celular causando lisis celular.
Farmacocintica
Imipenem y meropenem tienen propiedades farmacocinticas si-
milares. Los carbapenmicos no se absorben por va oral. Despus
de la administracin intravenosa de 1 gramo, las concentraciones mxi-
mas son de 69 mg/L. Los carbapenmicos se distribuyen a todos los
tejidos y lquidos corporales. La vida media es de una hora; 70% de
los dos antibiticos se excreta por va renal.
Mecanismos de resistencia
Similar a otros betalactmicos las bacterias pueden convertirse en
resistentes a carbapenmicos al alterar las protenas que ligan penicili-
na (como PBP 4 y 5 en E. faecium), disminuir su ingreso a travs de los
orificios pornicos y a travs de la produccin de carbapenemasas. En
trminos generales estos compuestos no son muy susceptibles a la
hidrlisis causada por la gran mayora de las betalactamasas mediadas
por plsmidos incluyendo las betalactamasas de espectro extendido.
Estos antibiticos son inductores de la produccin de betalactamasas
mediadas por cromosomas. Las betalactamasas producidas por P.
aeruginosa y aquellas producidas por S. maltophilia, B. fragilis, S.
marcescens (zinc metalo- betalactamasas) inactivan tanto el meropenem
como el imipenem.
Carbapenems y resistencia
Mecanismo de resistencia
La diferencia de la actividad intrnseca entre imipenem y
meropenem puede explicarse por la mayor afinidad del meropenem
respecto a imipenem para las PBP y su mayor estabilidad a la hidrlisis
mediada por ciertas betalactamasas.
La dependencia de imipenem de OprD2 (protena a la que se une)
parece ser absoluta, mientras que la del meropenem es relativa. A
pesar de la utilizacin de imipenem, la resistencia a las carbapenemasas,
excepto a P.aeruginosa se mantiene relativamente baja. El desarrollo
de la resistencia a imipenem durante el tratamiento de las infecciones
por P. aeruginosa es un hecho conocido; la prdida o disminucin de
la protena Opr D parece ser el motivo fundamental. Meropenem,
que muestra una mayor estabilidad que imipenem frente a las
betalactamasas cromosmicas, dispone de otras vas de entrada al
interior de la clula (OprE, OprF) adicionales a la OprD. Ello provo-
ca que el nivel de resistencia a meropenem sea menor en aquellos
aislados de P.aeruginosa con alta resistencia a imipenem.
Un problema vigente en Amrica latina son los bacilos gram ne-
gativos no fermentadores como Pseudomonas y Acinetobacter, don-
de tenemos tasas altas de resistencia y slo los carbapenems mantie-
nen actividad clnica. Incluso ya se describen cepas resistentes a
carbapenems siendo una alternativa terica el uso de polimixinas. En
437
trminos de nuevos carbapenems hicimos una revisin de todas las
que estn en fase ms avanzada de desarrollo. La actividad in vitro de
meropenem, incluso comparada con imipenem, es un poco inferior
para Gram positivos, un poco mejor para enterobacterias y
Pseudomonas.
Biapenem, es un carbapenem conocido de la poca del meropenem,
pero no fue desarrollado porque tena un problema de patente, por
semejanza entre molculas, es muy parecido con meropenem, tal vez
sea comercializado. Los otros nuevos carbapenems son mejores que
imipenem pero inferiores o similares a meropenem, algunos con infe-
rior actividad sobre Pseudomonas. En suma, en los prximos 3 a 5
aos no vamos a tener algn carbapenem mejor que meropenem, y
seguramente tendremos que utilizar ms frmacos antiguos como las
polimixinas, a pesar de su potencial toxicidad. Estas polimixinas son
antibacterianos muy pocos estudiados dado que no se utilizan en Eu-
ropa y EE.UU.
Usos clnicos e indicaciones
Son tiles en el tratamiento de infecciones por bacterias
multirresistentes incluyendo C. freundii y Enterobacter sp. Las infec-
ciones por P. aeruginosa resistente a cefalosporinas como ceftazidima
pueden ser tratadas con carbapenmicos. Tambin se utilizan en in-
fecciones intraabdominales graves donde participan bacterias
gramnegativas y anaerobios y en pancreatitis necrotizante.
Macrlidos
Espectro antimicrobiano
La eritromicina fue el primer macrlido de uso clnico y se puso
en prctica en 1952. Los nuevos macrlidos roxitromicina,
claritromicina y azitromicina tienen similitudes en la actividad
antimicrobiana. Tienen actividad antimicrobiana en especial contra
bacterias grampositivas incluyendo S. aureus oxacilina susceptible,
S. pneumoniae, S. pyogenes y S. agalactie. La actividad contra
gramnegativos incluye N. gonorrhoeae, N. meningitidis, Moraxella
catarrhalis, Bordetella pertussis y H. pylori. Los macrlidos tienen
actividad importante contra legionella, clamidia, micoplasma,
ureaplasma y algunas micobacterias no tuberculosas.
Farmacocintica
Estos compuestos son medicamentos que se administran por va
oral ya que tienen una buena absorcin intestinal. No son inactivados
por el cido gstrico y tienen buena penetracin tisular. Son medica-
mentos de una excelente penetracin intracelular, lo que explica su
actividad clnica en infecciones intracelulares. Estos antibiticos se
excretan en bilis y en orina. Los macrlidos penetran a la mucosa de
los senos maxilares, tejido pulmonar, amgdalas, odo medio, prsta-
ta y macrfagos, incluyendo los alveolares.
Mecanismos de accin
Todos los macrlidos inhiben la sntesis de protenas actuando
sobre la funcin de los ribosomas. Se unen a la subunidad 50S del
ribosoma en el sitio blanco especfico que es la molcula 23S del
RNA ribosmico. Promueven la disociacin de tRNA-peptidlico del
ribosoma durante la fase de elongacin.
Mecanismos de resistencia
Las bacterias pueden desarrollar tres mecanismos de resistencia
contra los macrlidos:
Alteracin del sitio blanco
Modificacin enzimtica del macrlido
Mecanismo de transporte defectuoso
438 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El mecanismo de resistencia ms comn es una modificacin del
rRNA 23S, con metilacin de adenina provocando resistencia cruza-
da con el resto de los macrlidos, as como resistencia para
lincosinamidas y estreptograminas, resistencia conocida como MLS.
Esta resistencia puede ser cromosmica, plasmdica e inducible, me-
diada por genes conocidos como erm (metilacin ribosmica de la
eritromicina). La presencia de un nuevo gen, puede as mismo iniciar
la produccin de enzimas que pueden fosforilar, glicosilar o destruir
el anillo lactona de los macrlidos. Finalmente las bacterias resisten-
tes a macrlidos pueden ser resistentes a su ingreso, as como tener
un sistema que elimina el antibitico intracelularmente.
Efectos adversos
Los principales efectos colaterales incluyen los gastrointestinales
como dolor abdominal, nuseas, vmitos y diarrea. En ocasiones la
eritromicina puede producir hepatotoxicidad en adultos as como ic-
tericia colestsica. Otros tipos de toxicidad incluyen ototoxicidad y
reacciones alrgicas.
Usos clnicos e indicaciones
Los macrlidos son agentes tiles en forma inicial en una varie-
dad de infecciones del sistema respiratorio, en especial en infeccio-
nes provocadas por C. pneumoniae, M. pneumoniae y Legionella sp.
Son el tratamiento de eleccin para las infecciones causadas por
estreptococo beta hemoltico cuando el paciente es alrgico a penici-
lina. Son utilizados en el tratamiento de algunos casos de otitis me-
dia, sinusitis y bronquitis. Son adems la terapia de eleccin en el
manejo de neumonas comunitarias en grupos de alto riesgo en aso-
ciacin con una cefalosporina de tercera generacin. Otros sndromes
infecciosos que pueden tratarse con macrlidos incluyen infecciones
de piel y sus estructuras con el uso de azitromicina, infecciones trans-
mitidas por contacto sexual causadas por clamidias, ureaplasmas o
micoplasmas. La claritromicina o la azitromicina son terapia para
enfermedad producida por Mycobacterium avium, H. pylori,
toxoplasmosis y borreliosis.
Aminoglicsidos
Espectro antimicrobiano
Los diferentes aminoglucsidos disponibles continan siendo agen-
tes antiinfecciosos importantes, a pesar del tiempo prolongado de uso
clnico que tienen (estreptomicina, 1944) y la aparicin de resistencia a
esos compuestos. Los aminoglucsidos tienen actividad para bacterias
aerbicas gramnegativas, grampositivas y micobacterias, con nula ac-
cin en anaerobios. Existen diferencias importantes en cuanto a la acti-
vidad entre los diferentes aminoglucsidos. El primer aminoglicsido
fue la estreptomicina, poco utilizado en la actualidad, ya que su uso
masivo desde su introduccin, trajo como consecuencia resistencia
en bacilos gramnegativos y M. tuberculosis. Esta falta de actividad
conjuntamente con su toxicidad vestibular mayor que otros
aminoglucosidos introducidos despus, dio lugar a que en la actuali-
dad estreptomicina sea utilizada en situaciones especiales. La
kanamicina, el segundo aminoglicsido introducido al uso clnico,
tena actividad contra bacterias resistentes a la estreptomicina, pero
de la misma manera su uso extenso provoc rpidamente la aparicin
de resistencia por lo que como la estreptomicina su utilidad en la
actualidad es limitada a situaciones especiales. La introduccin de
gentamicina, tobramicina, netilmicina, amikacina e isepamicina en
aos posteriores permiti el uso de estos antibiticos no slo contra
bacterias resistentes a estreptomicina o kanamicina sino adems otros
bacilos gramnegativos como P. aeruginosa. La tobramicina es ms
activa contra P. aeruginosa que gentamicina y la gentamicina es ms
activa contra Serratia que tobramicina, pero en general estos dos
aminoglucosidos tienen actividad antibacteriana similar.
La amikacina es usualmente activa contra enterobacterias resis-
tentes a gentamicina o tobramicina. Los aminoglucosidos tienen acti-
vidad contra algunos grampositivos como S. aureus.
Mecanismos de accin
Los aminoglucsidos son inhibidores de la biosntesis de prote-
na al unirse al ribosoma bacteriano. La unidad 30s que contiene rRNA
16s es el sitio blanco principal de los aminoglucsidos. Otros efectos
ocasionados por los aminoglucsidos en las bacterias incluyen dao
de la membrana externa, bloqueo de la replicacin inicial del DNA y
captacin irreversible.
Farmacocintica
Los aminoglucsidos se absorben pobremente despus de su ad-
ministracin oral. Slo se administran por esta va para accin tpica
sobre el tracto gastrointestinal.
En raras ocasiones (insuficiencia renal) la absorcin gastrointestinal
puede ser acumulativa y causar toxicidad. Cuando existe insuficien-
cia renal, la dosis se debe ajustar mediante un ndice para cada droga,
que se multiplica por la creatinina sangunea.
Para llegar a obtener niveles sricos y tisulares los aminoglucsidos
tienen que administrarse por va intramuscular o intravenosa. Estos se
unen poco a protenas sricas, por lo que su distribucin en los lquidos
intersticial y extracelular es amplia. Adems penetran al lquido bron-
quial, esputo, lquido pleural, lquido sinovial y bilis (en ausencia de
obstruccin). La penetracin a tejido pulmonar es buena con mala pe-
netracin a prstata, hueso y sistema nervioso central. La eliminacin
es por los riones a travs de filtracin glomerular.
Mecanismos de resistencia
Son tres los mecanismos principales de resistencia para
aminoglucsidos: la disminucin en la captacin, modificacin del
sitio blanco en el ribosoma y modificacin enzimtica. La disminu-
cin de la captacin ocurre por cambios intrnsecos o por mutacin
cromosmica adquirida. El ingreso de aminoglucsidos a la clula
depende de un sistema de transporte de electrones, sistema que no
existe en los anaerobios por lo que este grupo de bacterias son resis-
tentes. Las mutaciones genticas ribosmicas pueden causar resis-
tencia de alto nivel a los aminoglucsidos incluyendo cambios en la
protena S12 y en rRNA 16s.
Sin duda el mecanismo ms frecuente de resistencia para los
aminoglucsidos es la produccin de enzimas que modifican a los
aminoglucsidos. Estas enzimas se dividen en tres grandes clases:
acetiltransferasas, adenil/nucleotidil-transferasas y fosfotransferasas.
Las acetiltransferasas (AAC) son frecuentemente producidas por
enterobacterias.
En bacterias grampositivas, la enzima modificadora con funcin
doble AAC(6)-I junto con una fosfotransferasa APH(2") es la ms fre-
cuentemente encontrada en estafilococos resistentes a aminoglucsidos
y producen resistencia a kanamicina y neomicina.
Efectos adversos
Fuera de la ototoxicidad y nefrotoxicidad, los aminoglucosidos
son antibiticos con pocas reacciones adversas o txicas. La
ototoxicidad puede ocurrir en la variante auditiva o vestibular. Estas
dos pueden presentarse solas o simultneamente; la ototoxicidad es
irreversible ya que estos compuestos inducen dao mitocndrico en
las clulas del vestbulo, laberinto y clulas sensoriales. La toxicidad
auditiva es bilateral y es difcil de reconocerla en fases tempranas.
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
La toxicidad vestibular como la auditiva es tambin difcil de
reconocer; algunos sntomas incluyen nuseas, vmitos, diaforesis,
nistagmo y mareo; sntomas que pueden ser incapacitantes.
La toxicidad auditiva o vestibular provocada por aminoglucsidos
no es ms frecuente con uno en especial y est relacionada probable-
mente a acumulacin del medicamento y concentraciones mnimas
elevadas o administracin intravenosa muy rpida. Por eso se acon-
seja administrar los aminoglucsidos por infusin intravenosa en 10
minutos.
Usos clnicos e indicaciones
Los aminoglucsidos son bsicos para el tratamiento de infec-
ciones graves por enterococos como endocarditis en conjunto con un
antibiticos betalactmico o vancomicina y son de importancia crucial
en el manejo de la tuberculosis multirresistente.
Los aminoglucsidos como gentamicina, tobramicina, netilmicina,
amikacina e isepamicina continan siendo utilizados como comple-
mento para una variedad de terapias combinadas; el uso en combina-
cin en el manejo emprico del paciente febril y neutropnico o del
paciente con una infeccin grave adquirida intrahospitalariamente en
la terapia, en combinacin contra bacterias multirresistentes como B.
cepacia, S. maltophilia y enterococos su accin sinergstica est com-
probada.
Vancomicina
Espectro antimicrobiano
La vancomicina fue el primer antibitico glicopptido. Tiene acti-
vidad principal contra bacterias aerbicas grampositivas. Es activa con-
tra S. aureus (oxacilina sensible y resistente), estafilococos coagulasa
negativos, S. epidermidis (oxacilina sensible y resistente), estreptococos,
S. pneumoniae (penicilina-ceftriaxona sensible y resistente) y contra
enterococos (incluyendo los gentamicina resistentes).
Mecanismos de accin
La vancomicina daa la permeabilidad de membranas y la snte-
sis de RNA en conjunto con la inhibicin de la formacin de
peptidoglicn el componente principal de la pared celular bacteriana.
Farmacocintica
Este compuesto slo se puede administrar por va intravenosa.
La vancomicina no se absorbe por va oral. Penetra a hgado, rin,
bazo, pulmn y corazn. Es excretada slo por los riones.
Mecanismos de resistencia
La resistencia a vancomicina ocurre cuando se produce una enzi-
ma que modifica el sitio blanco principal de la vancomicina de D-
alanil-D-alanina a D-alanil-lactato. Existen genes de resistencia de-
nominados VAN A, VAN B, VAN C, y VAN D como responsables de
la resistencia a glucopptidos. El gen VAN A es el ms comn y afec-
ta tanto a vancomicina como a teicoplanina. Este gen de resistencia
tiene la caracterstica de ser plasmdico y sintetiza precursores del
peptidoglicn de la pared celular formando un pentapptido en lugar
de D-alanil-D-alanina lo que ocasiona una pobre afinidad del
glucopptido hacia este depsipptido.
El gen Van B afecta nicamente la actividad antibacteriana de
vancomicina y respeta la de teicoplanina. Este gen es transferible,
pero se encuentra en el cromosoma bacteriano. El gen Van C es simi-
lar al anterior ya que afecta nicamente a vancomicina, sin embargo
no es inducible ni transferible y el ltimo gen (gen D) es raro que se
observe y afecta a ambos glucopptidos.
439
Efectos adversos
La vancomicina es ototxica y nefrotxica. La nefrotoxicidad
es mayor con el uso de la vancomicina simultneamente con
aminoglucosidos, diurticos y anfotericina B.
La vancomicina puede producir una reaccin dependiente de
la dosis y de la velocidad de la administracin intravenosa, el sn-
drome del hombre rojo que consiste de prurito, enrojecimiento de
cara, cuello, cabeza y trax, asociada a cambios en la presin
arterial que en algunos pacientes pueden llevar a la muerte.
El sndrome inicia inmediatamente despus de la infusin de 1
gramo (80-90%) y en 10% de aquellos que reciben 500 mg de
vancomicina.
La reaccin se detiene al suspender la infusin. En ocasiones el
sndrome puede progresar para incluir hipotensin arterial, disnea,
mialgias y espasmos musculares. Se han descrito muertes por el uso
de vancomicina, por lo cual su administracin se debe hacer por infu-
sin lentamente, 60 a 120 minutos. Por precaucin no se debera ad-
ministrar con otros frmacos vasodilatadores o depresores cardacos
(beta bloqueantes, bloqueantes clcicos, etc).
Otro tipo de toxicidad por vancomicina incluye trombocitopenia,
neutropenia y flebitis.
Usos clnicos e indicaciones
La vancomicina es el antibitico de eleccin slo para el tratamiento
de infecciones causadas por cocos gram positivos multirresistentes como
S. aureus oxacilina resistente, estafilococos coagulasa negativa
oxacilina resistente y S. pneumoniae penicilina y ceftriaxona resis-
tentes. En combinacin con un aminoglucsido es el tratamiento de
eleccin para infecciones causadas por enterococos.
La vancomicina es el tratamiento de eleccin slo para el trata-
miento de infecciones causadas por cocos gram positivos multirre-
sistentes.
Teicoplanina
La teicoplanina es el segundo antibitico glicopptido introduci-
do despus de la vancomicina con la cual comparte estructura. La
actividad de la teicoplanina se limita a bacterias gram positivas como
la vancomicina.
Mecanismos de accin
La teicoplanina inhibe la sntesis de pared celular impidiendo la
polimerizacin de peptidoglicn al unirse a la terminal D-alanil-D-
alanina del precursor.
Farmacocintica
La teicoplanina tiene una vida media de 40-70 horas.
Esta vida media prolongada es secundaria a la unin a protenas
en un 90% y una depuracin renal lenta. La teicoplanina es excretada
por va renal.
Mecanismos de resistencia
La resistencia a teicoplanina se produce cuando ocurren cambios
en el sitio blanco principal.
Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes incluyen hipersensibilidad,
anormalidades de laboratorio y hematolgicas. La ototoxicidad,
nefrotoxicidad y el sndrome del hombre rojo ocurren raramente.
Usos clnicos e indicaciones
Como la vancomicina y la teicoplanina slo deberan utilizarse
para el tratamiento de infecciones causadas por cocos grampositivos
resistentes a otros antibiticos, entre ellos los estfilos resistentes.
440 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Rifampicina
Pertenece a la familia de las rifocinas. Son drogas provenientes
de Streptomyces mediterranei.
Mecanismo de accin
La rifampicina tiene accin bactericida o bacteriosttica, lo que
depende de la concentracin alcanzada por la droga, el sitio de in-
feccin y la suceptibilidad del microorganismo. Ejerce su efecto
antimicrobiano al inhibir la subunidad beta de la enzina RNA
polimerasa DNA dependiente, unindose a la subunidad beta.Posee
un prolongado efecto postantibitico.
Espectro antimicrobiano
Es activa frente a diversas bacterias grampositivas con excep-
cin de Enterococcus faecalis y en algunos casos S. aureus meticilino
resistentes.
Tambin son suceptibles grmenes gramnegativos como Neisseria
spp., M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, Brucella spp y
Legionella spp. No son tiles para tratar infecciones por otros
gramnegativos (enterobacilos y Pseudomonas) ya que la membrana
externa representa una importante dificultad para el ingreso de la droga
a la bacteria.
Es muy activa frente a Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M.
kansasii, M. marinum, M. leprae; de actividad intermedia frente a M.
avium-intracellulare e inactiva frente a M. fortuitum y M. chelonae.
Rifabutina tiene mayor actividad que la rifampicina frente a micobacterias
atpicas, incluyendo M. avium-intracellulare y M. fortuitum.
En altas concentraciones tambin son sensibles Chlamydia
trachomatis, C. psittaci y Coxiella burnetti, aunque la rifampicina no
es el antibitico de eleccin para infecciones por estos agentes.
In vitro posee actividad antiviral frente a virus como el de la ra-
bia, aunque no se ha estudiado su eficacia para este uso.
Mecanismos de resistencia
La rpida emergencia de cepas resistentes es un problema impor-
tante durante el uso de rifampicina en monoterapia. La resistencia se
debe a mutaciones que afecta genes que codifican la RNA polimerasa
DNA dependiente. La tasa de mutacin es elevada para grmenes
como Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., H. influenzae y N.
meningitidis. Es por ello que, excepto para la profilaxis de meningi-
tis, debe usarse asociada a otras drogas.
Farmacocintica
Por va digestiva la absorcin es prcticamente completa, aun-
que las concentraciones plasmticas son menores cuando se adminis-
tra con comidas grasas. Cerca de 80% se une a protenas plasmticas.
Su vida media es de 2 a 5 horas. Se metaboliza a nivel heptico y se
excreta principalmente por va biliar. La eliminacin renal es escasa.
A nivel heptico ocurre desacetilacin, dando lugar a metabolitos
muy activos. La rifampicina es un potente inductor de enzimas
microsomales hepticas (citocromo P-450) lo que estimula su pro-
pio metabolismo.
Su gran liposolubilidad le permite alcanzar concentraciones
tisulares similares a las plasmticas. Se distribuye ampliamente en
tejidos y fluidos corporales, encontrndose en concentraciones ade-
cuadas en LCR, hueso, pleura, humor acuoso, secreciones respirato-
rias, prstata, hueso. Tambin penetra en macrfagos, lo que la hace
til para el tratamiento de infecciones causadas por parsitos
intracelulares. Atraviesa la placenta y han sido descritos efectos
teratognicos en modelos animales con el uso de altas dosis.
La farmacocintica no vara en ancianos, nios, ni pacientes con
insuficiencia renal. No se recomienda su uso cuando hay disfuncin
heptica.
Efectos adversos
Los ms frecuentes son: dolor abdominal, diarrea, vmitos, cefa-
lea y prurito. Produce:
Coloracin anaranjada de la orina y en todas las secreciones
(sudor, materias fecales, saliva, etc.) y se ha descrito tinciones
para las lentes de contacto.
Heptico. Desde elevacin de los niveles de transaminasas,
hasta fallo heptico severo. La hepatotoxicidad es ms fre-
cuente en alcoholistas, desnutridos, portadores de hepatopata
previa, as como con la asociacin de isoniazida/rifampicina.
Renal. Nefritis intersticial, glomerulonefritis o hemlisis
masiva pueden conducir a un fallo renal agudo. Puede ser
necesario realizar hemodilisis.
Tambin puede observarse proteinuria. Aunque es un acci-
dente raro, es ms frecuente con el uso de la droga en forma
intermitente.
Reacciones de hipersensibilidad. Rash cutneo, sndrome
seudo gripal asociado a altas dosis intermitentes.
Otras complicaciones raras incluyen: anemia hemoltica y
trombocitopenia (durante los tratamientos intermitentes),
dermatitis exfoliativa, insuficiencia suprarrenal.
Puede ser usada en la embarazada no habindose demostrado efec-
tos teratognicos aunque se aconseja ser cautos en su uso durante el
primer trimestre.
Hay que tener en cuenta las interacciones con otras drogas. Dado
que rifampicina es un potente inductor de enzimas del sistema
microsomal heptico, causa un descenso de la biodisponibilidad y
disminucin de la vida media de una diversidad de medicamentos,
como prednisona, digoxina, anticonceptivos orales, warfarina,
ciclosporina, tiroxina, ketoconazol, propanolol, teofilinas, sulfonilureas,
verapamil.
A su vez los niveles de rifampicina pueden descender con el uso
concomitante de hidrxido de aluminio y trimetoprim-sulfametoxazol.
Usos teraputicos
Tuberculosis. La rifampicina signific un gran avance en el tra-
tamiento de la tuberculosis, por su efecto bactericida y sus propieda-
des farmacocinticas, permitiendo curaciones sin recadas y tratamien-
tos de ms breve duracin.
Regmenes conteniendo rifampicina tambin son tiles para tra-
tar otras infecciones micobacterianas como la M. leprae.
Profilaxis de meningitis. Se usa para la profilaxis en los contac-
tos de pacientes con meningitis meningoccica o por H. influenzae
tipo b. Permite erradicar el estado de portados nasofarngeo en alre-
dedor de 90% de los casos.
Endocarditis infecciosa. Asociada a otros antibiticos es til
para tratar endocarditis por Staphylococcus spp. meticilinoresistente,
Corynebacterium spp. y Coxiella burnetti.
Osteomielitis y artritis sptica. Ha sido utilizada en combina-
cin con betalactmicos o vancomicina para tratar infecciones
osteoarticulares por S. aureus o especies de Staphylococcus coagulasa
negativos.
Existen otras drogas de este grupo cuya eficacia clnica resta por
evaluar:
a) Rifapentina. Tiene un espectro de actividad similar a rifampicina.
Su ventaja es la mayor vida media lo que permite espaciar las dosis.
b) Rifabutina. Constituye otro derivado semisinttico con buena acti-
vidad frente a M. tuberculosis, incluyendo ciertas cepas resistentes a
rifampicina. Tiene una remarcable actividad frente a micobacterias
atpicas incluyendo M. avium intracelullare y M. fortuitum.
c) Benzoxazinorifamycinas. Constituyen un grupo de derivados sin-
tticos para los cuales M. tuberculosis, M. kansasii, M. scrofulaceum,
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
M. avium-intracellulare exiben concentraciones inhibitorias mnimas
mucho ms bajas que para rifampicina.
Trimetoprim-sulfametoxazol
La combinacin de dos inhibidores de la sntesis de cido
dihidroflico causan una actividad sinergstica contra diferentes
microorganismos. La combinacin de trimetoprima-sulfametoxazol
(TMP-SMX) tiene actividad contra grampositivos y gramnegativos.
La resistencia a TMP-SMX en estreptococos es menor a 10%, para
S. pneumoniae 10-40%, S. aureus 5-40%, E. coli 10-20%, Proteus
sp. 30-50%, Klebsiella 30-50% y Enterobacter 10-60%. Estos por-
centajes limitan su uso para el tratamiento de muchos sndromes
infecciosos comunes y se reserva su uso en pases como Mxico
para situaciones especiales.
Mecanismos de accin
Sulfametoxazol (SMX) inhibe la sntesis de cido dihidroptrico
compitiendo con el cido p-a minobenzoico. El trimetoprima TMP)
se une a la reductasa del dihidrofolato impidiendo la transformacin
del cido dihidroflico en cido tetraflico. Este bloqueo enzimtico
secuencial es lo que le da a TMP-SMX su actividad antimicrobiana.
Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias resistentes a TMP-SMX tienen disminucin
en la permeabilidad al compuesto. Junto con este mecanismo de re-
sistencia existe un mecanismo de egreso intracelular. En ocasiones la
resistencia es secundaria a una produccin excesiva de cido p-
aminobenzoico o cambios mutacionales en la reductasa del
dihidrofolato impidiendo la unin de TMP en su sitio blanco.
Farmacocintica
La absorcin oral es mayor de 85%. La vida media es de 10-12
horas. TMP-SMX tiene una buena distribucin a todos los tejidos y
lquidos corporales. El compuesto se elimina principalmente por orina.
Efectos adversos
Nusea, vmitos y diarrea ocurren en 0.6 a 4% de los pacientes.
Los efectos hematolgicos slo se observan en terapia prolongada en
pacientes desnutridos, alcohlicos o en mal estado general por enfer-
medad de base crnica. Otros efectos colaterales incluyen hiperbili-
rrubinemia en el recin nacido, hepatitis, cefalea, confusin, depre-
sin y dao renal pasajero.
Las lesiones dermatolgicas que ocurren como toxicidad a TMP-
SMX incluyen: eritema txico, eritema nodoso, eritema multiforme,
urticaria, sndrome de piel escaldada, dermatitis exfoliativa, urtica-
ria, vasculitis y fotodermatitis.
Usos clnicos e indicaciones
La combinacin de TMP-SMX puede ser utilizada para el trata-
miento de algunas infecciones urinarias, otitis media y exacerbaciones
de bronquitis crnica. Su principal uso en la actualidad es en el trata-
miento de las neumonas por Pneumocystis carinii.
Clindamicina
La clindamicina es activa contra grmenes grampositivos y contra
anaerobios. La combinacin de clindamicina con un aminoglucsido
contina siendo la terapia ideal para infecciones mixtas por anaerobios
y aerobios.
La clindamicina tiene actividad contra estafilococos (incluyendo
aquellos productores de penicilinasa), S. pyogenes, S. pneumoniae
(incluyendo aquellos resistentes a penicilina), S. bovis y estreptococos
del grupo B, C y G. Para anaerobios la clindamicina tiene actividad
441
contra el grupo Bacteroides fragilis, Actinomyces sp., Eubacterium sp.,
Lactobacillus sp., Peptostreptococcus, Provotella sp., Fusobacterium y
Veillonella. Este antibitico es activo contra C. trachomatis, Plasmodium,
P. carinii y T. gondii.
La clindamicina aumenta la opsonizacin y la fagocitosis de S.
pyogenes inhibiendo la produccin de la sntesis de protena M y
mejora la fagocitosis de S. aureus y la produccin de cpsula en S.
aureus. Asimismo impide la formacin de lodo bacteriano (glicoclix),
mecanismo importante para la adherencia de bacterias a cuerpos ex-
traos y para la produccin de osteomielitis y endocarditis.
La clindamicina inhibe la produccin de toxinas por estafilococos
y estreptococos. Tambin inhibe la produccin de betalactamasas por
Enterobacter sp. y Pseudomonas aeruginosa.
Mecanismos de accin
Inhibe la sntesis de protenas al interferir con la funcin del
ribosoma bacteriano al unirse a la subunidad ribosmica 50S. La
clindamicina tiene un efecto principalmente bacteriosttico y una ac-
tividad bactericida dependiente de concentracin.
Farmacocintica
La clindamicina puede administrarse por va oral, intramuscular
e intravenosa. La vida media es de tres horas. Los niveles sricos
mximos despus de una dosis de 900 mg I.V. son de 15 g/mL y de
11 g/mL despus de una dosis intravenosa de 600 mg. Penetra a la
mayora de los tejidos y los niveles en amgdalas, esputo, bronquios,
pulmn, pleura, lquido pleural, apndice y piel son superiores a los
del suero. La clindamicina penetra rpidamente dentro de los leucocitos
polimorfonucleares y se elimina por va heptica.
Mecanismos de resistencia
La resistencia es secundaria a una mutacin cromosmica que
altera el sitio blanco principal o a travs de una modificacin media-
da por plsmidos o transposones del ribosoma 23S del RNA de la
subunidad 50S.
Efectos adversos
La toxicidad ms importante es diarrea durante o despus de la
administracin de la clindamicina que ocurre en 19% de los pacientes
que reciben clindamicina. Es usualmente causada por un aumento en
el nmero de C. difficile que producen toxina y pueden causar colitis
pseudomembranosa. Otras reacciones txicas incluyen alergia con
exantema hasta en 10% de los que la reciben.
Usos clnicos e indicaciones
Este antibitico es de eleccin en el manejo de las infecciones
por anaerobios.
La clindamicina en combinacin con un antibitico que cubra
gramnegativos aerbicos es la terapia ideal en infecciones intra ab-
dominales ya que stas son siempre mixtas (anaerobios y aerobios).
Es til en el manejo de infecciones por estreptococos y por S. aureus.
En ocasiones los estreptococos que producen faringitis pueden per-
sistir, por la produccin de betalactamasas por otros patgenos
(anaerobios) que coexisten en la faringe o amgdalas; la clindamicina
con su doble actividad ayuda a la curacin de estos cuadros. Otras
indicaciones principales incluyen actinomicosis, infecciones con S.
pneumoniae (incluyendo penicilino resistente), toxoplasmosis y en
combinacin en el tratamiento de neumona por P. carinii.
Metronidazol
El metronidazol es un compuesto activo contra protozoarios como
T. vaginalis, amebas y giardias; tiene actividad importante contra gr-
442 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
menes anaerbicos incluyendo C. difficile. Adems de su actividad
antianaerbica, es activo contra H.pylori.
Mecanismos de accin
El metronidazol es reducido despus de su penetracin por un
sistema de oxirreductasa de piruvato-ferredoxina presente en los
anaerobios. Durante este proceso se generan productos txicos que
interactan con el DNA causando lesiones y desestabilizacin provo-
cando muerte celular.
Farmacocintica
El metronidazol tiene buena absorcin despus de su administra-
cin por va oral. Puede ser administrado por va intravenosa alcan-
zando niveles mximos de 13 g/mL despus de la administracin de
500 mg. nicamente se une en 1-20% a las protenas. Penetra a to-
dos los tejidos y lquidos corporales. El metronidazol es metabolizado
en el hgado y slo 6-18% es eliminado en orina.
Mecanismos de resistencia
El mecanismo principal de resistencia es disminucin en el siste-
ma de oxirreductasas con el consecuente descenso en la reduccin y
produccin de productos txicos. La resistencia a metronidazol es
rara en anaerobios pero puede ocurrir en H. pylori.
Efectos adversos
Los sntomas gastrointestinales son los ms frecuentes incluyen-
do: dolor abdominal, anorexia y nuseas. Puede provocar pancreatitis
y hepatitis.
Usos clnicos e indicaciones
Una terapia adecuada para infecciones anaerbicas es en combi-
nacin con un aminoglicsido. El metronidazol es la terapia de elec-
cin para el manejo de las colitis por C. difficile. Puede ser utilizado
para el tratamiento de infeccin por H.pylori.
Streptograminas
La primera streptogramina fue lanzada recientemente con el nom-
bre comercial de Synercid. Se trata de una nueva clase relacionada a
macrlidos y lincosaminas, sin embargo, la resistencia cruzada no es
tan frecuente. Las dos streptograminas (quinupristina y dalfopristina)
actan sinrgicamente inhibiendo las sntesis proteica. Son bactericidas
contra S. aureus y Streptococcus spp pero contra Enterococcus faecium
el efecto solamente es bacteriosttico, no tiene accin contra
Enterococcus faecalis. Afortunadamente ampicilina conserva buena
actividad contra las otras especies de Enterococcus. La mayor expe-
riencia clnica se tiene contra enterococos multiresistentes en EUA
donde no haba otras opciones teraputicas. Ha sido aprobado para
tratamiento en Europa y EE.UU. siendo su uso bastante limitado. En
Inglaterra se recomienda solamente en infecciones de piel y tejidos
blandos, neumonas hospitalarias e infeccin por E. faecium slo si
no hay otras alternativas teraputicas. En EE.UU. solamente se reco-
mienda en infecciones severas con riesgo de muerte, infecciones por
enterococo resistente a vancomicina y sensible a quinupristina/
dalfopristina, su uso tambin all es bastante limitado. Es necesario
administrarlo por va venosa central porque produce flebitis con alta
frecuencia si es usado por va perifrica. Un efecto colateral frecuente
es la produccin de artralgias. La aparicin de resistencia ya ha sido
descrita en Europa y Brasil. Los enterococos resistentes a vancomicina
en Brasil ya son resistente tambin a quinupristina/dalfopristina antes
del lanzamiento del antimicrobiano en el mercado; en los otros pases
no encontramos esta resistencia. La resistencia de E. faecalis a
streptograminas es intrnseca. En E. faecium la resistencia ha sido in-
frecuente en EUA, se ha descrito en Alemania donde se relaciona con el
uso previo de virginamicina en agricultura como factor de crecimien-
to en animales. En Brasil tambin se utilizaba virginamicina hace mucho
tiempo, esto podra explicar la aparicin de resistencia a quinupristina/
dalfopristina ya antes de introducir el uso clnico del frmaco. Si apare-
ce resistencia a una de las streptograminas se puede observar una prdi-
da significativa de la actividad de quinupristina/dalfopristina. Los
fenotipos MLSB (significan resistencia a eritromicina y son muy fre-
cuentes en muestras bacterianas) mantienen susceptibilidad pero en ni-
veles menores. Los genes para la resistencia descritos en Europa son
diferentes a las cepas de Brasil que no tienen esos genes que codifican
enzimas inactivadoras de estreptograminas.
Oxazolidinonas
Es una nueva clase antimicrobianos enteramente distinta de to-
das las antes existentes. Dos ejemplos de oxazolidinonas son linezolid
y esperzolid. Linezolid est disponible comercialmente en EE.UU. y
en Brasil. Inhiben la sntesis proteica pero en una etapa anterior a los
otros antimicrobianos que actan sobre la sntesis proteica, no hay
resistencia cruzada con ellos. Linezolid tiene excelente actividad contra
Gram positivos multiresistente, su efecto es bacterosttico. Su
biodisponibilidad oral es muy buena, permite el uso va oral cada 12
horas. Es excelente para el tratamiento de infecciones estafilocccicas
multiresistentes en pacientes de manejo extrahospitalario. Hay expe-
riencia clnica con infecciones de piel, tejidos blandos y neumonas.
Sus indicaciones son las infecciones hospitalarias donde se sospecha
la participacin de enterococo resistente a vancomicina, lo que no
acontecer muy frecuentemente en los hospitales de Amrica latina, y
tambin el tratamiento de infecciones por cepas de S. aureus resis-
tentes a oxacilina, susceptibles de manejo ambulatorio; posiblemente
con esta ltima indicacin su prescripcin va a ser mayor: infeccio-
nes de piel, tejidos blandos, infecciones en pie diabtico y tambin
osteomielitis, aunque an no hay estudios en osteomielitis.
Daptomicina
Es otra molcula en fase de desarrollo (peptlido). Es un glicopptido
cclico diferente, de excelente actividad contra bacterias Gram positi-
vas. Su mecanismo de accin tambin es distinto lo que es una ventaja,
acta en la membrana citoplasmtica. Pocos antibiticos actan en
membranas citoplasmticas (polimixinas). Est latente el problema de
toxicidad toda vez que las clulas de nuestro organismo tienen mem-
branas con alguna similitud. Su actividad es bactericida, concentracin
dependiente, y puede ser administrada una vez al da. Estn en desarro-
llo estudios de infecciones de piel, tejidos blandos y en bacteriemia,
todos en fases I y II, en una direccin similar a la evaluacin efectuada
con linezolid y quinupristina/dalfopristina.
Conclusiones
Habiendo sido antes casi un pecado capital, una serie de estudios
clnicos comprobados por observaciones en el laboratorio han de-
mostrado que las infecciones pueden prevenirse si se usa el agente
antibitico especfico y se administra en el momento preciso. Esto se
ha demostrado en la prevencin de abcesos epidurales en pacientes
tratados con infusiones peridurales a largo plazo y en los casos de
antrax que fallecieron esperando la confirmacin del laboratorio [45].
 Captulo 36 - Bases de la profilaxis antibitica
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Drogas antineoplsicas
Eleonora Basilotta
Introduccin
La biologa tumoral es la ciencia que estudia los mecanismos
bsicos que explican el comportamiento de una clula o de un tumor.
Para que podamos entender el porque del desarrollo y crecimiento de
un tumor deberamos retraernos a los comienzos de la vida en el pla-
neta tierra, hace aproximadamente tres mil millones de aos, en don-
de las primeras formas de vida que habitaban el planeta eran slo
algas y bacterias, todas ellas organismos unicelulares. Analizando a
estos pequeos seres vimos que la vida mantiene dos caractersticas
fundamentales, la capacidad clonognica que es la conservacin de la
informacin para los descendientes y la capacidad mutagnica que es
la posibilidad de generar pequeas mutaciones que faciliten la adap-
tacin a los distintos ambientes.
Cuando estos seres vivos evolucionaron a formas pluricelulares
su nivel de complejidad aument y llev a la necesidad de ponerse a
las rdenes de los mecanismos de regulacin autcrino, parcrino,
endcrino, inmunolgico y nervioso.
Otro mecanismo de regulacin es un mecanismo adaptativo ad-
mirable, la apoptsis celular que determina el suicido celular cuando
se produce un cambio que pone en peligro la supervivencia del orga-
nismo. Este es uno de los primeros organismos que se ve afectado en
los orgenes de un tumor.
Los tumores se originan en clulas que han mutado y se han
independizado de los controles del organismo recuperando las capa-
cidades de los organismos unicelulares [1].
Qu es el cncer?
El cncer es un conjunto de varias enfermedades relacionadas.
Todas las formas de cncer implican el crecimiento sin control y pro-
pagaciones de clulas anormales.
El cncer se clasifica segn la parte del cuerpo donde se inicia y
por su apariencia a travs del microscopio. Diferentes tipos de cncer
varan en sus ndices de crecimiento, patrones de propagacin y res-
puestas a diversos tipos de tratamientos. Por esta razn las personas
con cncer necesitan un tratamiento dirigido a la forma especfica del
cncer que padecen.
Actualmente millones de personas estn viviendo con cncer o se
han curado de la enfermedad. El riesgo de desarrollar la mayora de
los tipos de cncer puede disminuirse por medio de modificaciones
en el estilo de vida de las personas, por ejemplo dejando de fumar u
optando por una mejor dieta.
Cuanto ms temprano se encuentre el cncer y ms rpido se ini-
cie el tratamiento, sern mejores las posibilidades de curacin de un
paciente [2].
La gentica del cncer
Las clulas del cncer son insensibles a los procesos y fuerzas
que controlan el crecimiento celular.
Esto que ha surgido en las pasadas dos dcadas ha guiado las
investigaciones siguiendo las pistas de la biologa molecular las cua-
les son dos:
Captulo 37
Explicar cmo ocurre el cncer.
Intensificar la investigacin para nuevos tratamientos.
El cncer se refiere realmente a una enfermedad con ms de 100
diferentes formas, casi todos los tejidos pueden dar origen a clulas
cancergenas y malignizacin. Mientras cada cncer puede ser clasi-
ficado por caractersticas nicas hay procesos bsicos y similares que
subrayan la produccin del crecimiento de un tumor. La diversidad
de pasos involucrados en la regulacin del crecimiento celular y la
divisin prueban ser la fuente de mltiples disparadores que resultan
en cncer. La diversidad yace, ante todo, en los genes de la clula,
cuyos roles en el cncer estn siendo descriptos y dilucidados a pasos
acelerados [3].
Tres clases de genes parecen ser ahora los de mayor rol dispara-
dor en el cncer:
Oncogenes
Tumor de genes supresores
Genes reparadores del ADN
El lenguaje del cncer
Neoplasma = cncer = nuevo crecimiento.
Hay tres formas de describir los tumores, por:
Tipo de tejido
Tipo celular
Sitio de origen
El cncer tambin se clasifica como:
Maligno o benigno
Por su estadio clnico
Tumor benigno
Son generalmente crecimientos lentos y encerrados en una cp-
sula fibrosa. Generalmente son considerados inocuos aunque por su
localizacin pueden aumentar el grado de seriedad, por ejemplo tu-
mores cerebrales que al removerlos generan ciertos riesgos. No son
considerados cancerosos. Se les dan nombres que generalmente ter-
minan en oma (aunque el Melanoma es un cncer maligno de piel).
Tumor maligno
Proliferan rpidamente invadiendo tejidos vecinos. Producen me-
tstasis a otros sitios del cuerpo. Se nombran usando las convencio-
nes de tipo de tejidos (Carcinoma, Sarcoma), tipo de clula y origen.
Estadios clnicos
La terminologa de estadios clnicos intenta describir la severi-
dad del neoplasma y la extensin con la cual la enfermedad ha pro-
gresado.
El sistema TNM es usado para construir estadios de un rango de
0 a IV. Las variables son:
446 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
T: Tamao y apariencia del tumor. El estadio T es TIS = in situ.
Ejemplo: T1, T2.
N: La extensin del infiltrado del ganglio linftico. Metstasis es
ms probable que ocurra con infiltrado de grandes ganglios linfticos
por la movilidad de las clulas linfticas a lo largo de todo el cuerpo.
M: Extensin de la metstasis. Hay dos estadios: Ausente M0 o
Presente M1.
Los estadios clnicos combinan el TNM para proveer un perfil
para tratamientos, recomendaciones y pronsticos:
STAGE 0
TIS: no invasivo, carcinoma in situ.
N0: No infiltrado de ganglios linfticos.
M0: No metstasis.
STAGE 1
T1: tumor menor a 2 cm.
N0
M0
STAGE 2
TIS o T1: tumor menor a 5 cm pero mayor a 2 cm.
N1: Encuentro positivo de un ganglio linftico pero no ligado a nada.
Mo T2, N0N1, M0.
STAGE 3 A
TIS o T1 o T2: tumor mayor a 5 cm.
N2: encuentro positivo de ganglios, ligado a otro ganglio, a la pared o
piel del pecho.
Mo
T4, NoN4, N3, Mo
T1T4, N3, M0
STAGE 3 B
Cualquier tamao del tumor con encuentro positivo de ganglios linfticos
e infiltrado clavicular; edema de brazo con ganglios palpables.
STAGE IV
Cualquier tamao del tumor, cualquier nivel de infiltrado del ganglio
linftico y metstasis presente [4].
Oncogenes y protooncogenes
Los oncogenes son genes que estimulan la proliferacin celular y
los genes oncosupresores es la perdida de un gen o su protena que
tiene como funcin impedir la proliferacin celular desordenada.
Una de las mutaciones ms importante con respecto a esto es la
prdida de los mecanismos reguladores que disparan la muerte celu-
lar o apoptosis. Este es el primer mecanismo que se altera en las
clulas tumorales.
Adems hay otros mecanismos relacionados con los oncogenes
que se alteran en la gnesis de un tumor como son las oncoproteinas
que funcionan como receptores de factores de crecimiento, otro gru-
po que regula los metabolitos encargados del funcionamiento de la
clula y por ltimo una familia de protenas intracelulares que
interactan con el ADN estimulando la divisin celular. Los mas co-
nocidos de este grupo son los llamados myc que facilitan el ingreso a
la clula al ciclo de divisin celular.
Por lo tanto en la formacin y crecimiento de un tumor habra dos
mecanismos implicados; uno donde se liberan sustancias que estimu-
lan la multiplicacin y otro en donde se detiene la inhibicin de la
funcin reguladora de la divisin celular (oncosupresin). Estos me-
canismos interactan entre s estimulando la multiplicacin celular
de forma descontrolada.
Cuando los protooncogenes mutan para transformarse en
oncogenes carcinognicos, el resultado es una multiplicacin celular
excesiva. El trmino oncogen en s mismo es un derivado de la pala-
bra griega oncos, la cual significa tumor.
Generalmente los protooncogenes codifican protenas celulares que
reemplazan seales hacia el ncleo celular estimulando el crecimiento,
estas protenas celulares responden a seales de otras clulas.
Este proceso de sealizacin incluye una serie de pasos:
Comienza en la membrana celular.
Incluye a huspedes de intermediarios en el citoplasma.
Termina en el ncleo con la activacin de factores de trans-
cripcin que ayudan a mover la clula a travs de su ciclo de
crecimiento.
Los protooncogenes que codifican para estos varios componen-
tes de la cascada pueden mutar, convirtindose en oncogenes que man-
tienen las vas siempre activas cuando deberan, por el contrario, es-
tar inactivas [5].
El resultado puede ser:
Sobreproduccin de factores de crecimiento.
Inundacin de la clula con seales de replicacin.
Estimulacin descontrolada de las vas intermediarias.
Factor celular desenfrenado conducido por elevados niveles
de factores de transcripcin.
La activacin de un protooncogen para expresar su potencial
oncognico puede ocurrir de diversas maneras:
Mutacin puntual.
Reordenamiento cromosmico.
Amplificacin del gen: un incremento en el nmero de copias
de un protooncogen dentro de una clula.
Insercin viral: emerge en control de un protooncogen por
ms promotores activos.
Sumados a las caractersticas funcionales de los oncogenes ya
descriptos, los mismos:
Exhiben un fenotipo dominante a nivel celular; una copia de
un oncogen activado es suficiente para producir el efecto
oncognico; esto es tambin llamado ganancia de funciones.
Usualmente se requiere ms que mutaciones en estas clases
de genes para transformar una clula normal en una neoplasia.
Puede ser trasmitido de generacin en generacin cuando el
protooncogen muta en la lnea germinal. Esto resulta en una
herencia dominante de la predisposicin al tumor. Por ejem-
plo, la neoplasia endcrina mltiple tipo II es el resultado de
la transmisin por la lnea germinal del oncogen activado Cret.
Ejemplo de oncogenes
ErbB
Codifica para un receptor del factor de crecimiento epidermial.
Involucrado en un Glioblastoma, en cncer de cerebro y en
cncer de mama.
ErbB2
Tambin llamado Her2 o neu.
Involucrado en cnceres de mama, ovario y glndulas
salivales.
Kiras
Codifica para una protena que reemplaza una seal simulatoria.
Involucrado en cnceres de pulmn, ovario, colon y pncreas.
 Captulo 37 - Drogas antineoplsicas
Nras
Involucrado en leucemias.
cMyc, Nmyc, Lmyc
Todos los genes para los factores de transcripcin del creci-
miento de los genes promotores.
Involucrado en leucemias, cnceres de mama, estmago y pul-
mn (cMyc, Lmyc); neuroblastoma (Nmyc).
Bcl1
Codifica para una ciclina D1, un componente del ciclo celular.
Envuelta en cnceres de mama, cabeza y cuello.
Activacin de los oncogenes
Los oncogenes pueden ser activados por:
Activacin de oncogenes por mutaciones puntuales.
Activacin de oncogenes por rearreglo cromosmico.
Activacin de oncogenes por amplificacin de genes.
Activacin de oncogenes por virus.
Genes reparadores del ADN
Sumado a los protooncogenes y genes supresores de tumores, un
tercer grupo de genes causantes de cncer ha surgido como causantes
de cnceres, estos son los genes reparadores del ADN.
Estos son genes que aseguran que cada porcin de informacin
es apropiadamente copiada durante el ciclo de divisin celular.
Mutaciones en los genes reparadores de ADN llevan a incremen-
tar la frecuencia de otras mutaciones.
Hay muchos desrdenes que son caracterizados a nivel celular
con una aparente fragilidad en el cromosoma de clulas cultivadas;
esta fragilidad se manifiesta en s misma como rotura y/o fragmenta-
cin de cromosomas, como consecuencia de una reparacin enzimtica
defectuosa.
Estos desrdenes estn asociados a una gran variedad de cnce-
res los cuales son:
Sndrome de Bloom
Ataxia y teleangectasia
Anemia de Fanconi
Xeroderma pigmentoso
Cncer de colon no poliposo hereditario
Genes supresores de tumores
Normalmente tiene la funcin de inhibir el crecimiento y divisin
celular. Su funcin es prevenir el desarrollo de neoplasias. Mutacio-
nes en los genes supresores de tumores hacen que la clula ignore
uno o ms de los componentes de la red de seales inhibitorias, remo-
viendo los frenos del ciclo celular, provocando un alto rango de
descontrol del crecimiento dando lugar al cncer.
De manera similar a los oncogenes, el producto de los genes su-
presores de tumores funciona en todas las partes de las clulas:
En la membrana
En el citoplasma
En el ncleo
Estos genes son definidos por el impacto de su ausencia y as
tienden a ser recesivos, ambos alelos normales deben mutar antes
que el cncer comience a crecer.
As, la neoplasia es el resultado de la prdida de funciones. La
prdida o inactivacin de los genes supresores de tumores normales
pueden ser adquiridas somticamente en un slo clon de una clula o
puede estar constitucionalmente presente por todo el cuerpo incluida
la lnea germinal.
447
Ha sido hipotetizado que el desarrollo de tumores requiere muta-
ciones en dos eventos separados. Uno de estos eventos puede ocurrir
en la lnea germinal y puede ser heredado, el segundo evento puede
ocurrir solamente en las clulas somticas de un individuo. Estas dos
hiptesis han ayudado a explicar la historia natural del Retinoblastoma
y ha sido extendida a otros tumores.
La protena p53 y su papel supresor del desarrollo
tumoral
La protena p53 es un factor de transcripcin, altamente conser-
vado en el transcurso de la evolucin biolgica, producto de un gen
localizado en el cromosoma 17p13.1 y que se encuentra abolida
funcionalmente en ms del 50% de los tumores malignos, por lo cual
se ha sugerido que es uno de los principales elementos supresores
del desarrollo tumoral. Tambin es caracterstico de la p53 que mu-
chos tipos de mutaciones supriman su actividad normal, en especial
las mutaciones de cambio de sentido, que solo cambian un solo
aminocido y que en otros genes supresores, como la pRB, no supri-
men la funcin de la protena. Una enfermedad hereditaria muy rara,
el Sndrome de LiFraumeni, caracterizado por mltiples tumores
mamarios y de otros tejidos, es producida por la transmisin de del
gen mutado de la p53.
La regin del cromosoma 17, que contiene el gen de la p53, pre-
senta alteraciones en numerosos tipos de cncer como el cncer de
pulmn, cncer de colon, de mama y otros.
En estos casos se ha observado que el paso de un tumor no inva-
sor a uno maligno se acompaa de la abolicin de la funcin de p53
en ambos alelos del gen, es decir que si uno de los genes estaba mutado
en el estado de tumor benigno, es necesaria la perdida de funcin del
segundo gen (llamada perdida de heteregocidad en oncologa) para
su desarrollo maligno. Por otro lado, se ha observado la predominancia
de ciertas clases de mutaciones del gen p53 en tumores especficos.
Casi la totalidad de las mutaciones de la protena p53 recaen so-
bre los dominios centrales ligadores de oncoprotenas y tambin
ligadores al ADN normal. La protena p53 forma oligmeros en con-
diciones normales, es sumamente inestable (tiene una vida de 2035
minutos) y presenta 5 regiones conservadas con el transcurrir de la
evolucin biolgica (en numerosos organismos) y 3 dominios fun-
cionales: el de transactivacin, el ligador al ADN y el de tetra-
merizacin [3;5].
Funcin normal de la protena p53: interruptora del
ciclo celular
La protena p53 existe en muy bajas concentraciones en los n-
cleos de clulas normales, pero su concentracin aumenta notoria-
mente ante una serie de estmulos: radiacin ultravioleta, radiacin
X, infeccin viral, y agentes qumicos radiomimtico; es decir, todos
factores que daan al ADN, agentes mutagnicos o genotxicos. Se
considera que el estmulo concreto desencadenante de la sntesis de
p53 es la produccin de rupturas de las dos cadenas del ADN, ya que
enzimas de restriccin y agentes similares tambin estimulan su pro-
duccin.
Es decir que la protena p53 no es un componente de la regula-
cin del ciclo celular de una clula sana, sino que acta como un
guardin ante todo dao percibido en el ADN celular; en este sentido,
su control es extremadamente sensible, ya que bastan dosis mnimas
de radiacin (como las de un istopo marcador) para despertar su
produccin y su mecanismo de control.
La reaccin p53 parece exactamente diseada para proteger la
estabilidad del ADN: dado que toda alteracin del ADN en una clula
en proceso de sntesis de ADN requiere un ciclo de sntesis de ADN
para fijarse como una mutacin, la protena p53 interrumpe el ci-
clo celular, impidiendo que se fije la mutacin.
448 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Para cumplir esta funcin, la protena p53 puede interrumpir el
ciclo en cualquiera de los perodos: G1, S o G2M. Dado que en cada
perodo del ciclo hay ciclinas directoras diferentes y sus quinasas es-
peciales, la magnitud de la interrupcin causada por la p53 es nota-
ble, pero esto se explica porque la p53 acta a travs de un inhibidor
universal de prcticamente todas las quinasas dependientes de
ciclinas, la protena p21.
La p53 es capaz de iniciar el proceso de apoptosis de la clula, es
decir, su muerte programada, con lo cual se elimina de manera defini-
tiva la clula cuyo ADN estaba mutado.
Lo mencionado con anterioridad se corrobora con el hecho de
que los ratones con la anulacin homocigtica (total) del gen p53
pueden desarrollarse totalmente, pero sufren una altsima inciden-
cia de tumores (74% a los seis meses) comparados con sus hermanos
normales. Esto significa que el ciclo mittico puede desarrollarse sin
la presencia de p53, pero a expensas de no contar con una inspec-
cin de calidad del ADN a cargo de ella, lo cual lleva a una gran
incidencia de tumores.
Las acciones de la p53 se llevan a cabo por medio de sus varias
capacidades:
Unirse especficamente a una secuencia consenso de ADN.
Unirse especficamente a otras protenas.
Formar tetrmeros.
Si el gen p53 esta anulado, o la funcin de su producto esta alte-
rada, la clula carece de interruptor principal que frena el ciclo natu-
ral ante un dao genotxico [5].
Mecanismo de accin de p53
La protena p53 acta como iniciador de la interrupcin del rarse siempre en forma individual, en vista en que la prctica diaria se
ciclo celular, de manera que se coloca ms arriba (upstream) que
los dems componentes de la red reguladora del ciclo. Por eso, no es
de extraar que cuando se produce la reaccin vigilante de p53,
una de las protenas que quedan bajo su control es la pRB, aunque
esta es una de muchas protenas y elementos gnicos que sufren el
control de la p53. Dicho control parece establecerse bsicamente
mediante la activacin del gen p21 por parte de la p53. La protena
p21 es un inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas y por su
accin es capaz de inhibir los cambios necesarios para continuar el
ciclo en cualquiera de los puntos crticos.
Este mecanismo probablemente es de rapidez insuficiente para
actuar en clulas en activa proliferacin, por lo cual la p53 tiene me-
canismos ms directos; es capaz de unirse al factor de replicacin del
ADN, RPA inhibiendo directamente la sntesis de ADN, y es capaz de
desencadenar la muerte programada de la clula, por asociacin di-
recta con otras protenas de ese circuito de apoptosis. De esta mane-
ra, la p53 cumple su papel de guardin, tanto en forma inmediata
como mediata [6].
Consideraciones perioperatorias en
pacientes oncolgicos
El cncer se ha convertido en una de las principales causas de
muerte en muchos pases del mundo, y cada vez un nmero mayor de
pacientes sobreviven ms de 5 aos debido a los avances habituales
en ciruga, quimioterapia y radioterapia. En la actualidad las modali-
dades teraputicas, a veces combinadas, entre ciruga, quimioterapia,
radioterapia y actualmente inmunoterapia hacen del cncer un pade-
cimiento curable cuando se detecta oportunamente.
Sin duda los anestesilogos han contribuido directamente a la
disminucin de la mortalidad perioperatoria con los avances recien-
tes en: monitoreo no invasivo e invasivo, manejo adecuado de lqui-
dos y electrolitos, transfusin sangunea masiva, nuevas tcnicas de
manejo anestsico y un moderno soporte fisiolgico en las salas de
cuidados intensivos y recuperacin postanestsica [7].
Como resultado, los anestesilogos en cncer tienen que enfren-
tarse a situaciones poco conocidas como la interaccin entre quimio-
terapia y drogas anestsicas, ciruga de larga duracin y grandes pr-
didas hemticas, junto con la prctica cada vez ms comn de la ciru-
ga laparoscpica, que obliga a los profesionales de la anestesiologa
a actualizarse en todas las disciplinas afines de esta especialidad.
Estadsticamente el cncer es una enfermedad que afecta ms fre-
cuentemente a las mujeres (64.5%), en relacin a los hombres (35.5%);
siendo el tipo de tumor comnmente observado para paciente del sexo
femenino en el cncer cervicouterino y el de prstata para el sexo
masculino. En las mujeres se observa un incremento en el diagnsti-
co de neoplasias a partir de los 25 aos de edad, alcanzando su mxi-
mo entre los 40 y 49 aos. En contraste los varones tienen un incre-
mento en el diagnstico de cncer hacia los 50 aos de edad, alcan-
zando su mximo alrededor de la 7 dcada de la vida.
Esta serie de datos estadsticos tiene la finalidad de situarnos ante
una realidad; que cualquier mdico, de cualquier especialidad en al-
gn momento de su prctica profesional deber enfrentarse e mane-
jar pacientes con cncer.
El paciente con cncer reviste caractersticas especiales, debido
al mal pronstico de la enfermedad y a la amenaza constante de muerte.
En muchas ocasiones, el enfermo con cncer desconoce por miseri-
cordiosas razones la realidad de su padecimiento y no tiene una clara
percepcin de su condicin [9].
Esto en su conjunto hace indispensable que el paciente con cn-
cer sea evaluado antes de someterse a algn procedimiento anestsi-
co con fines diagnsticos, teraputicos o paliativos. Habr de valo-
pueden encontrar enfermos que presentan enfermedad oncolgica in-
cipiente, diagnosticada por hallazgos mdicos rutinarios o bien pato-
logas graves y avanzadas [10;11;12].
En particular debemos interesarnos en el estado del paciente; la
va area, el aparato cardiovascular, el sistema pulmonar, renal y
hematolgico, incluyendo el efecto reciente de la quimioterapia y ra-
dioterapia sobre estos aparatos y sistemas. De ser necesario si las
condiciones del paciente lo requieren deber consultarse con otros
especialistas, como por ejemplo el cardilogo, el internista, psiquia-
tra, etc. Esto nos permitir colocar al paciente en las mejores condi-
ciones mdicas posibles, relativas al estado de su tumor y al tiempo
disponible para tratar sus problemas mdicos de mayor significancia.
Esto ha permitido que el anestesilogo en cncer se desarrolle dentro
de tres reas muy importantes; la anestesia aplicada fuera del
quirfano, el tratamiento agresivo del dolor posoperatorio y el cono-
cimiento de las nuevas alternativas para aliviar el dolor crnico de
origen oncolgico [13;14;15].
En su conjunto todas estas acciones llevan la finalidad de contri-
buir directamente a disminuir el riesgo de muerte perioperatoria del
paciente con cncer.
La valoracin preoperatoria del paciente con cncer, permite co-
rregir toda alteracin mdica importante previo a la realizacin de la
ciruga; por otra parte el paciente con un proceso oncolgico requiere
si su caso as lo indica un tratamiento quirrgico urgente. El desafo
consiste optimizar el estado fsico del paciente, previamente a la in-
tervencin quirrgica. La valoracin preanestsica debe cubrir los
siguientes requisitos [16]:
Obtener una historia clnica completa; donde se incluya las
enfermedades preexistentes, antecedentes de procedimientos
anestsicos y quirrgicos, uso de medicamentos, alergias, an-
tecedentes familiares de importancia y un interrogatorio so-
bre los diferentes aparatos y sistemas del organismo.
 Captulo 37 - Drogas antineoplsicas
Estudios de laboratorio y gabinete, as como la interconsulta
con otros especialistas que nos permita considerar las posi-
bles opciones y riesgos del manejo anestsico.
Evaluar las opciones disponibles en cuanto el tipo de tcnica
anestsica, el control del dolor posoperatorio y la disponibi-
lidad de camas en las sala de terapia intensiva y recuperacin
postanestsica.
Frmacos antineoplsicos
Clasificacin
Los frmacos antineoplsicos se clasifican en distintas familias
segn:
Actividad bioqumica
Origen
Estas familias incluyen:
Agentes alquilantes
Productos naturales o antibiticos
Derivados de las plantas
Antimetabolitos
Agentes miscelneos
Los agentes quimioteraputicos que tenemos para el tratamiento
del cncer son mltiples y muy variados.
Agentes alquilantes
Son frmacos que se unen al DNA, formando enlaces covalentes
con grupos alquilos creando puentes de unin entre dos cadenas de
DNA, de esta manera, producen lesiones estructurales impidiendo:
duplicacin, transcripcin, sntesis de protenas, mitosis, determinando
de esta forma, la muerte celular. Los efectos biolgicos que tienen
estos frmacos son: mielosu-presin hematolgica, inmunosupresin
(ocupndose tambin en otras enfermedades), alteraciones ovricas y
de espermios lo que va a ser importante en los pacientes que se some-
ten a estos tratamientos. Haremos una breve descripcin de las dro-
gas antineoplsicas ms utilizadas que pueden interactuar durante el
acto anestsico [17].
Ciclofosfamida
Es una mostaza fosforamida (parte activa), se metaboliza a nivel
heptico (citocromo P450), se transforma en 4hidroxiciclofosfamida
la que pasa a la sangre convirtindose espontneamente a aldofos-
famida que llega al hgado y da metabolitos inactivos, los cuales se
transportan a los tejidos perifricos y sern importantes debido a sus
reacciones adversas (mostaza fosforamida y acrolena).
1. Mostaza de fosforamida es metabolito activo.
2. Acrolena provoca cistitis hemorrgica.
Se puede administrar VO y EV.
Su vida media es de 3 a 10 horas.
No es vesicante, es decir, no produce accin a nivel local cuan-
do uno pasa el frmaco por la va (a nivel de piel), por ejem-
plo al extravasarse el medicamento.
Unin a protenas plasmticas en un 50% (metabolito activo).
Eliminacin por la va urinaria (lo que tiene importancia por
la acrolena y su RAM ms importante, ya que se une a la
clula del endotelio vesical con una accin txica producien-
do inflamacin y hemorragia).
Se deben reducir las dosis en insuficiencia renal y heptica.
Neoplsicos: leucemia, linfomas, mielomas (en general cnceres
hematolgicos), carcinomas de mama, ovario, endometrio, pulmn.
No neoplsicos: artritis reumatoide, granulomatoisis de Wegener,
sndrome nefrtico.
449
Su toxicidad importante es la mielosupresin produciendo una
leucopenia importante que debe controlarse a los 7 das. Produce
alopeca (cada patolgica del cabello). Se produce en todos los pa-
cientes mesis, es uno de los frmacos ms emetizantes, con bastan-
tes nuseas y vmitos. Cistitis hemorrgica (que es lo ms importante
de este frmaco), disfuncin gonadal (azoespermia, disfuncin ovrica),
hiperpigmentacin ungueal (pacientes en quimioterapia tienen sus uas
color caf), fibrosis pulmonar, SIADH [18].
Prevencin de la cistitis hemorrgica
Buena hidratacin del paciente, profilaxis cada 48 horas de 2
mercaptoetanolsulfonato sdico (MESNA), el cual une a acrolena
forma tioeter que no es txico vesical. El MESNA se elimina mucho
ms rpidamente que la ciclofosfamida por lo que es necesario darlo
varias veces al da [17].
Ifosfamida
Es un anlogo estructural de la ciclofosfamida. Activa al citocromo
P450, tiene metabolitos txicos como acrolena y el cido cloroactico,
pero con menos accin a nivel urinario, slo se administra EV, tam-
bin requiere hidratacin y MESNA, su dosis total es 1.6-2.4 g/mt2
(que depende del esquema QT que se d), vida media de 7 horas, su
eliminacin es va urinaria.
Carcinomas: tumores slidos de pulmn, mama, gastrointesti-
nales, cabeza y cuello, vejiga, ginecolgicos, enfermedad de Hodgkin
y no Hodgkin, sarcomas de partes blandas, cncer de testculo; en
estos ltimos usamos de rescate como segunda lnea la fosfamida.
Mielosupresin, cistitis hemorrgica neurolgico: letargia, disfun-
cin cerebelosa. Otras: nuseas, vmitos, alopecia, hiponatremia [18].
Melfaln
Es un producto sinttico, insoluble en agua y se transporta activa-
mente con dos aa como leucina y glutamina, se administra VO o EV,
unin protenas plasmticas 60%, vida media plasmtica 90 minutos,
su metabolizacin es heptica, excrecin: heces, orina.
Linfomas y alteraciones hematolgicas, cncer de ovario, cncer de
mama, m. mltiple, trasplante de mdula sea, melanoma metastsico.
Mielosupresin, mesis, mucositis (oral, anal, tubo digestivo),
alopecia.
Cloranbucilo
Estable en solucin acuosa, administrado VO su absorcin es un
100%, farmacocintica no muy conocida, se sabe que tiene un
metabolito (PAAM), metabolizacin heptica.
Leucemia linfoide crnica.
Mielosupresin, nuseas moderadas, caquexia, alopecia [18].
Nitrosureas
Son solubles en lpidos, penetran al SNC (lo que es importante en
el tratamiento de tumores en esta ubicacin), forma enlaces covalentes
con el DNA, es activa sobre clulas que inician el ciclo celular.
Toxicidad
Gastrointestinal inmediata, mielosupresin acumulativa, lesin
tubular renal.
BCNU
Se administra EV, su vida media es de 5 min, posee metabolismo
heptico, su eliminacin es urinaria.
Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, m. mltiple, tu-
mores SNC, astrocitoma, metstasis.
Mielosupresin tarda, alopecia, mesis moderada, hepatotoxicidad
pulmonar.
450 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Neurolgico: demencia, confusin, ataxia, diplopia.
Nefrotoxicidad: ms de 1500 mg/mt2 [18].
Estreptozotocina
Es producida por la fermentacin del Streptomyces Acromogenes.
Su mecanismo de accin es impedir que se duplique el DNA (unin-
dose a la DNA polimerasa), inhibe el metabolismo de nucletidos de
pirimidina, bloquea la progresin de clulas de fase G2 a M.
Se administra EV, su vida media es de 35 min, se elimina por la
va urinaria, atraviesa la BHE.
Su uso ms importante es en los sndromes carcinoides ya que
tiene mucha afinidad por los islotes beta pancreticos, carcinomas,
enfermedad de Hodgkin.
mesis, vmitos, mielosupresin, hepatotoxicicidad, es vesican-
te, por lo tanto se debe tener mucho cuidado con las vas de los pac-
tes, lceras duodenales importantes, intolerancia a la glucosa mode-
rada [17].
Dtic
Es un anlogo qumico de un precursor de purinas, acta como
agente alquilante.
Se metaboliza por el citocromo P450, su vida media es 3 a 5
horas, unin a protena plasmtica 5%, se elimina va urinaria sin
metabolizar.
Su gran indicacin es el melanoma maligno. Tambin se usa en
enfermedad de Hodgkin y sarcoma de tejidos blandos.
Produce gran mesis, nuseas y vmitos (el ms importante), do terapia radiante previa, incluso aos antes, es independiente de la
mielosupresin, es vesicante, fotodescomposicin (para lo cual es
importante que la va se tape con papel aluminio), no produce
aloplecia [18].
Antraciclinas
Mecanismo de accin
Se intercala entre las bases de DNA, genera tambin radicales
libres con lo que produce alteracin de la membrana celular per se
rompiendo las cadenas de DNA.
Acciones biolgicas
Citotoxicidad debido a inhibicin de la sntesis de DNA y RNA,
efecto mutagnico y su mayor efecto adverso es la cardiotoxicidad.
Farmacocintica
Administracin EV en su mayora adriamicina, daunorrubicina,
epirrubicina; VO idarrubicina, tambin existen formas subcutneas.
Metabolizacin y excrecin heptica.
Usos
Daunorrubicina: leucemia aguda linfoctica, mieloblastomas.
Adriamicina: tumores slidos.
Idarrubicina: leucemias, tumor digestivo, cncer de mama.
Toxicidad
Limitante de la dosis es la cardiotoxicidad (la que debe preve-
nirse). Puede ser aguda (IAM propiamente tal) o crnica. Crnica
ms importante, depende de la dosis acumulada produciendo insufi-
ciencia cardaca congestiva irreversible.
Dosis mxima acumulada
Daunoblastina: 600 mg/mt2.
Adriamicina: 500 mg/mt2.
La causa de la cardiotoxicidad no est clara, habra relacin con
radicales libres.
Los agentes antitumorales, al afectar muchos sistemas nos exi-
gen elaborar un plan anestsico sobre la base de datos que surgirn
de la historia clnica y el laboratorio. La mayor parte de los frmacos
antineoplsicos actan en fases diferentes de la divisin celular. Son
ms susceptibles las clulas con alta capacidad de proliferacin y
tambin se afectan las clulas normales que suelen tener un recambio
alto. Puede presentarse toxicidad cardaca adems de cardiomiopata
y arritmias o ICC. La cardiotoxicidad se puede presentar de tres for-
mas [19]:
Cardiotoxicidad inicial o aguda: en el momento de la admi-
nistracin IV o poco tiempo despus (40%).
Cardiotoxicidad subaguda: poco frecuentes, hasta 20 das des-
pus de la ltima dosis, en pacientes jvenes sin anteceden-
tes cardacos ni relacin con la dosis administrada. Presenta-
cin ms frecuente pericarditis-miocarditis con disfuncin
miocrdica y arritmias.
Cardiotoxicidad crnica: semanas, meses o aos despus de
la administracin, con lesin directa de las clulas
miocrdicas, pudiendo derivar en miocardiopata dilatada e
insuficiencia cardaca congestiva (1 a 2%).
Factores de riesgo
Dosis total acumulada, es el ms importante. Existe poco riesgo
de cardiopata con dosis de 450 a 500 mg/m2 en pacientes sin antece-
dentes previos, pero el peligro aumenta en forma lineal con dosis su-
periores a 550 mg/m2. Mayor incidencia en pacientes que han recibi-
dosis. En pacientes ancianos, en los que existen otras causas de dao
cardaco, los nios menores de 5 aos. A mayor deterioro nutricional,
mayor toxicidad.
Mtodos de deteccin precoz: Radiografa de trax y enzimas
cardacas son poco tiles. Las dos tcnicas utilizadas para determi-
nar la cardiotoxicidad pre-clnica son la ventriculografa isotpica y
la biopsia endomiocrdica [20;21].
Prevencin de la cardiotoxicidad
Seleccin adecuada de pacientes con cardiopata grave no
deben recibir tratamiento con Adriamicina; aquellos con en-
fermedad cardiovascular leve deben someterse a ventriculo-
grafa radioisotpica previa al tratamiento).
Limitacin de dosis: empricamente de 400 a 500 mg/m2. El
tratamiento debe iniciarse en forma agresiva tan pronto como
se detecta la ICC.
Riesgo
Dosis acumulada mayor a 500 mg/mt2, pacientes aosos, pacien-
tes con radioterapia mediastnica, asociacin a otros quimioterpicos,
cardiopata previa.
Prevencin
Pautas de administracin: bajas dosis en infusin continua, lo que
da menos toxicidad. Uso de compuestos anlogos a adriamicina (que
es el ms cardiotxico). Menor cardiotoxicidad por Epiadriamicina [22].
Bleomicinas
Se une al DNA y tambin se une a metales como cobre e hierro
formando un complejo bleomicinafe que se une al DNA, reduciendo
el O2, produce con esto radicales libres, media las roturas de DNA y
su fragmentacin especficamente en G2 y M.
Es soluble en agua, no es vesicante, puede ser administrado por
todas las vas, no se une a protenas plasmticas, vida media 2 horas,
tiene eliminacin renal.
Se utiliza para tratar el tumor testicular.
 Captulo 37 - Drogas antineoplsicas
No es mielosupresor. Produce a largo plazo fibrosis pulmonar lo
que debe controlarse con RX de trax, alteracin funcional en el 10%
pacientes, mortalidad aproximada 1%.
Factor de riesgo: edad, dosis acumulada, radioterapia de la zona
por tumor mediastnico, O2 en altas dosis. Tambin es importante la
va de administracin.
La fibrosis es progresiva, el tratamiento es sintomtico (insufi-
ciente respiratorio), tos, disnea.
No se conoce muy bien el mecanismo de la fibrosis. Podra ser la
generacin de superxidos [17;21].
Alcaloides de la Vinca
Los microtbulos se generan por polimerizacin de 6 dmeros de
tubulina. Estos agentes se unen a la tubulina, rompen el uso mittico
por lo que clula se detiene en metafase, existe dispersin de
cromosomas por el citoplasma y la consiguiente muerte celular.
Toxicidad
Depresin medular mayor que los QT anteriores, leucopenia, alo-
pecia, torpeza, alucinaciones, coma, neuropata perifrica (parestesias
en dedos y extremidades inferiores), disminucin de reflejos
osteotendneos. Neuropata autonmica, dentro de ellos la vinorelvina
es la menos neurotxica.
Farmacocintica
Se administra EV en bolo, su metabolizacin heptica, su excre-
cin es biliar y tiene interaccin con metrotrexate (potencia su accin)
[17].
Etoposido
Se utiliza en cncer de pulmn. Cpsulas de 50 mg, viales de 100
mg (EV) y se debe reconstituir en suero salino, su administracin
debe ser lenta, aproximadamente 60 minutos, ya que existe riesgo
de hipotensin o broncoespasmo [18].
Placlitaxel
Acta en los microtbulos induciendo la polimerizacin, genera
uniones estables rgidas, impidiendo la despolimerizacin, interfiere
con la divisin celular en la metafase, detiene a la clula en G2 pro-
duciendo la muerte celular.
Amplia unin a protenas plasmticas, por lo que tiene amplia
distribucin (llega prcticamente a todas partes).
Eliminacin biliar. Produce toxicidad hemato y neurolgica [22].
Antimetabolitos
Son frmacos de estructura similar a componentes del metabolis-
mo intermediario.
Antiflicos
Metotrexate
Frmaco especfico de la fase S (de sntesis). Se une competitiva-
mente a la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria para sntesis de
novo de purinas y pirimidinas.
Farmacocintica
Unin a protenas plasmticas 60%, eliminacin renal, acumula-
cin en tercer espacio (importante en neoplasias que producen ascitis,
derrame pleural, por lo que hay infusiones de metotrexate intraab-
dominal) [19]. Produce interaccin competitiva con daines, penicili-
nas, cefalosporinas, anticoagulantes orales (ACO).
451
Toxicidad
Puede precipitar en el tbulo renal dando I. Renal.
Prevencin: Hidratacin (se infunde aprox. 4 litros de suero en
un da), alcalinizar orina, monitorizar niveles de MTX.
Hematolgica y gastrointestinal; uso de rescate con cido folnico,
mucositis, hepatotoxicidad, neurotoxicidad.
Usos
Leucemias agudas y enfermedades hematolgicas, tumores
trofoblsticos, micosis fungoide [22].
Tomudex
Inhibidor especfico de la timidilato sintetasa.
Uso
Cncer de colon y recto, con respuesta en ms de un 60% de los
pacientes (en etapas avanzadas).
Toxicidad
Gastrointestinales (nuseas, vmitos), hematolgica, astenia.
Anlogos de purinas
Mercaptopurina
Es ineficaz en tumores slidos. Se usa en leucemias (en fase de
manutencin).
Toxicidad
Hematolgica (leucopenias severas).
Anlogo de citidina
Uso EV, IM, intratecal (adecuados niveles en SNC).
Toxicidad
Hematolgica (leucopenia), gastrointestinal (nuseas, vmitos),
sntomas pseudogripales, alteracin de la funcin heptica.
Indicacin
Leucemias agudas, fase blstica de leucemia mieloide crnica,
linfomas no Hodgkin de alto grado [19].
Gemcitabina
Se incorpora a cadena DNA en la replicacin e inhibe su sntesis.
Es un frmaco muy nuevo, no existe cura para el cncer de vescula
avanzado. Este frmaco est dando un 40% de respuesta en cncer
avanzado, tanto curacin y libres de tumor por un tiempo largo.
Toxicidad
Hematolgica (neutropenia), heptica (aumento de fosfatasas),
alergias pseudogripales.
Indicacin
Cncer de pulmn, pncreas y vescula.
Fluorouracilo
Pirimidina fluorada inhibe la sntesis de timidina, compitiendo
con la enzima timidilato sintetasa.
Farmacocintica
EV, metabolizacin heptica, eliminacin renal.
452 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Toxicidad
Gastrointestinales, medulares (leucopenia), mucositis.
Usos
Cncer de mama, cncer gastrointestinal, cncer de ovario, cabe-
za y cuello [19].
Anlogo de adenosina
Fludarabina
Indicacin
Trastornos linfoproliferativos.
Toxicidad
Mielosupresin, neuroroxicidad.
Cisplatino
Prototipo de los anlogos de platino.
Atraviesa la membrana plasmtica por difusin pasiva y se acti-
va en el intracelular. Produce citotoxicicidad por formacin de puen-
tes intracatenarios e intercatenarios en el DNA, altera estructura
tridimensional inhibiendo la replicacin y transcripcin.
Farmacocintica
EV, intraarterial, intraperitoneal (en ascitis). Unin a protenas
plasmticas 90%. Eliminacin trifsica 20-30 minutos, 1 hora, 24
horas. Excrecin renal 90% (riesgo de i. renal).
Usos
Seminoma de testculo, cncer de ovario metastsico, tumores
epidrmicos, cncer de pulmn.
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Administracin
Viales de 10 y 50 mg polvo liofilizado se debe diluir junto a 100
500 mg de manitol, 90 450 de Nac. La solucin es estable 20
horas a temperatura ambiente, debe protegerse de la luz.
Riesgo de nefrotoxicidad
Prevencin: hidratar con aproximadamente 45 litros, corregir la
hipo magnesemia debido a dao tubular. Mantener diuresis 150-400
ml/hora 46 horas postinfusin y 100-200 ml/hora en las siguientes
24 horas. Ajuste de dosis segn clearance de creatinina.
Toxicidad
Renal, esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, necrosis tubular.
Es dependiente de la dosis. La toxicidad tubular se manifiesta por
hipo magnesemia. Se produce IR Aguda si no se hidrata.
Prevencin: hidratacin, manitol, citoprotectores: como tiosulfato
sdico. Amifostinadietiltiocarbamato (son muy costosos y casi no se
usan, por lo que es importante hidratar).
Tambin produce alteraciones a nivel gastrointestinal, neurotoxi-
cidad, ototoxicidad, neuropata perifrica y central, mielotoxicidad
[18;22].
Conclusiones
Los pacientes con padecimientos oncolgicos que son sometidos
a procedimientos quirrgicos deben ser considerados individualmen-
te, ya que estn recibiendo medicamentos citotxicos que pueden
interactuar con alguno de los agentes anestsicos; adems merecen
atencin especial y compasin por la situacin psicolgica y perso-
nal por la que atraviesan.
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Farmacologa de drogas inmunosupresoras
Alonso Mesa, Ricardo Bornacelli
La respuesta inmune
Los eventos moleculares y celulares que ocurren en la respues-
ta inmune son de gran complejidad y parcialmente entendidos. Para el
anestesilogo la comprensin de algunos conceptos del funcionamien-
to del sistema inmune es importante si quiere entender elementalmente
el mecanismo de accin de las drogas inmunosupresoras que se usan
en los pacientes sometidos a transplantes o en aquellos con enfermeda-
des autoinmunes sometidos a ciruga.
Actualmente se identifican dos componentes del sistema de de-
fensa ms o menos distinguibles el uno del otro. Estos componentes
son la inmunidad natural o innata y la inmunidad adquirida o
adaptativa. La defensa innata es la que est presente en el organismo
desde el nacimiento, no requiere exposiciones previas para reaccio-
nar contra un patgeno, y no cambia con la reexposicin al patgeno
aunque ocurra varias veces en la vida de un individuo. La defensa
adquirida o adaptativa es aquella que es dbil o ausente cuando se
expone por primera vez al patgeno pero se incrementa grandemente
cuando se reexpone al mismo agente. Estas dos variedades de la res-
puesta inmune actan como un todo, la innata suele predominar en
etapas tempranas mientras que la respuesta adaptativa se hace pre-
dominante con el tiempo.
La respuesta inmune innata esta dirigida usualmente contra
lpidos, carbohidratos y pptidos que no se encuentran en el orga-
nismo humano y que son reconocibles por su composicin qumica
y por el patrn espacial repetitivo como se disponen en la superficie
de los organismos. Algunos de ellos son: el peptidoglicano,
lipopolisacrido (LPS) cido lipoteicoico, N- formyl pptidos,
manosa, DNA con citosina no metilada (slo en bacterias) y RNA
de doble cadena (algunos virus). Es decir este sistema que est de-
terminado genticamente, reconoce diferencias que han surgido en-
tre las especies a travs de la evolucin.
La defensa inmune innata se basa en la accin de componentes
humorales y celulares. Entre los componentes humorales estn pro-
tenas con propiedades antimicrobianas como la lisozima, unas pro-
tenas capaces de digerir las membranas celulares llamadas las
defensinas, promotores de la opsonizacin y activacin del comple-
mento como la protena C reactiva y la protena C3 del complemento
que activa la va alternativa del complemento. Los neutrofilos, la se-
rie monocito-macrfago, clulas naturalmente asesinas, mastocitos y
basofilos son los componentes celulares ms importantes de la res-
puesta innata [1].
En contraste con la respuesta innata que suele dirigirse a molcu-
las exclusivas de los patgenos, la respuesta inmune adquirida o
adaptativa suele estar dirigida contra protenas, una clase de molcu-
la que se puede encontrar tanto en los patgenos como en el propio
individuo. Esto ltimo implica que la respuesta adquirida tiene una
gran capacidad de discriminacin o especificidad. Tambin tiene me-
moria, o sea que puede incrementar la respuesta en las subsiguientes
reexposiciones. Los principales componentes de la respuesta adaptativa
son los linfocitos B y T y las clulas presentadoras de antgenos o CPA.
Captulo 38
Aunque en vivo la accin de los mediadores de la respuesta inna-
ta y adquirida actan complementariamente, en adelante se har ms
nfasis en el sistema de defensa adquirido debido a que la terapia
inmunosupresora disponible acta predominantemente sobre esta
parte de nuestro sistema de defensa.
La respuesta adquirida o adaptativa
La respuesta inmune adaptativa sigue una secuencia compleja de
eventos que involucra diferentes tipos celulares y empieza cuando un
agente extrao llamado antgeno, entra al cuerpo.
Unas clulas denominadas clulas presentadoras de antgenos
(CPA) son las primeras en interactuar con el antgeno, despus de
recoger pequeas cantidades de ste, las CPA se lo presentan a los
linfocitos T ayudadores (TH), despus estos linfocitos T ayudadores
se activarn y promovern la activacin de otros linfocitos tales como
linfocitos B o clulas T citotxicas. Los linfocitos activados prolife-
rarn y ejecutarn el efecto para el que estn programados y casi siem-
pre eso significara la exitosa eliminacin del antgeno, seguida de la
desaparicin o atenuacin de todos los fenmenos sistmicos y loca-
les asociados con la respuesta inmune.
Las CPA junto con los linfocitos TH son los principales ejecutores
de la respuesta inmune adquirida. La clula dendrtica es la CPA ms
importante. Despus de capturar y procesar el antgeno que suele ser
una protena componente del patgeno, la clula dendrtica lo expone
en la superficie de su membrana como pptidos unidos no
covalentemente a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad
clase II (CMH II).
Las protenas del complejo mayor de histocompatibilidad son pro-
tenas de membrana que confieren a la clula su identidad, eso signi-
fica que las clulas de un organismo expresan el mismo tipo de pro-
tenas, las clulas que no tengan el mismo tipo de protena sern re-
conocidas como extraas y sern atacadas. Existen dos grupos de
protenas del CMH, las de la clase I (HLA-A, B y C) estn presentes
en virtualmente todas las clulas del organismo y sirven para presen-
tar antgenos a los linfocitos T citotxicos (TC) los cuales expresan
en su superficie marcadores CD 8. Las CMH de clase II ( HLA-DR,
DP y DQ) solo estn presentes en algunas clulas tales como los
macrfagos y clulas dendrticas y sirven para presentar antgenos a
los linfocitos T ayudadores, los cuales slo reconocen antgenos aso-
ciados con CMH II y expresan en su superficie marcadores CD 4.
La activacin del linfocito T ayudador, despus de la presenta-
cin del antgeno por la clula dendrtica, ocurre por la accin de la
combinacin CMH II-antgeno y la accin de unas protenas presen-
tes en la superficie de la CPA llamadas B7 sobre unos receptores
CD28 de la membrana del linfocito. Estas dos seales inducen la pro-
duccin por el linfocito de una citoquina llamada interleukina 2 (IL2);
esta protena acta sobre el linfocito T ayudador mismo
autoinduciendo mitosis.
El linfocito T ayudador activado tambin promueve la activacin
de otros tipos de clulas tales como macrfagos y linfocitos B.
454 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

El linfocito B es capaz de reconocer un antgeno en su forma Inmunosupresin y agentes inmunosupresores

natural y no necesita presentacin por CPA pero necesita al linfocito
ayudador para completar la activacin. Esto puede ocurrir a travs
del contacto directo clula con clula mediante la accin de una pro-
tena llamada ligando CD40L expresada en la superficie del linfocito
T ayudador que acta sobre un receptor en el linfocito B llamado
CD40. Algunos de los linfocitos B activados se diferenciaran en
plasmocitos que producirn anticuerpos especficos contra el antgeno.
El linfocito T citotxico, como su nombre lo indica, acta matan-
do otras clulas, esta accin la efecta liberando toxinas dentro de las
mismas o induciendo apoptosis en ellas. Cualquier clula en el orga-
nismo puede presentar antgenos al linfocito T citotxico ya que esta
clula reconoce antgenos asociados al CMH I, presente en todas las
clulas. Despus del reconocimiento del antgeno, el linfocito T
citotxico sintetiza receptores para interleukina 2, la cual es secretada
por el linfocito T ayudador activado, y es necesaria para completar la
activacin del linfocito T citotxico. La activacin induce mitosis y
proliferacin clonal del linfocito T citotxico [2].
Con la aparicin de los transplantes de rganos como modalidad
teraputica, surgi la terapia inmunosupresora como un medio para
evitar que el sistema de defensa del organismo atacara y destruyera el
rgano transplantado.
Actualmente existen varias drogas inmunosupresoras y el
armamentario sigue creciendo a la par del desentraamiento de la
fisiologa del sistema inmune. Debido a la gran cantidad de mediado-
res y efectores de la respuesta inmune los blancos de la terapia son
muchos potencialmente. Tres grupos de drogas inmunosupresoras son
las ms usadas en la actualidad por su eficacia en el tratamiento del
rechazo a los transplantes y enfermedades autoinmunes: 1) inhibidores
de la calcineurina, 2) glucocorticoides y 3) agentes antiproliferativos
y antimetablicos. Otros agentes, no incluidos en estos grupos, son
los anticuerpos dirigidos contra la clula T, a los que tambin inclui-
remos en el texto siguiente.

Fig. N 1: Secuencia de activacin y amplificacin de la respuesta inmune. El linfocito T recibe el antgeno de la CPA y se activa, despus
libera interleukina 2 que promueve la activacin del linfocito T citotxico y la progresin del ciclo celular en el mismo linfocito TH. El
linfocito B se activa por la accin de otro mediador producido por el linfocito TH. (Modificado de referencia 2)
 Captulo 38 - Farmacologa de drogas inmunosupresoras
Inhibidores de calcineurina
A este grupo pertenecen la ciclosporina y el tacrolimus. Estas dos
drogas inhiben mediadores intracelulares que se producen despus
de la activacin del receptor del linfocito T por la CPA.
La estimulacin del receptor del linfocito T promueve la entrada
calcio a la clula y este activa a la calcineurina. La calcineurina es una
fosfatasa que defosforila a un factor nuclear de los linfocitos activa-
dos (NF-AT) cuya funcin es entrar al ncleo y promover la
trascripcin de genes que expresan diversas linfoquinas (entre ellas
interleukina 2) molculas de membrana tales como el CD40L (ligan-
do que participa en la activacin de linfocitos B) y protenas
antiapoptoticas. Cuando la ciclosporina entra al citosol se une a una
protena intracelular llamada ciclofilina y forma un complejo con sta
que inhibe a la calcineurina, consecuentemente no hay activacin del
factor nuclear de los linfocitos activados y la trascripcin de los genes
es impedida.
Ciclosporina: es un polipptido cclico de 11 aminocidos pro-
ducido por el hongo Tolypocladium inflatum Gams.
Mecanismo de accin: Como se explic previamente, la
ciclosporina forma el complejo ciclosporina-ciclofilina que previene
la defosforilacin del NF-AT mediante la inhibicin de la calcineurina
impidiendo as la produccin de protenas claves en la activacin del
linfocito T. La calcineurina, NF-AT y ciclofilina estn presentes en
otras clulas del organismo pero la relativa baja cantidad de ellas en
el linfocito T hace a estas clulas ms sensibles a la accin de la
ciclosporina.
Farmacocintica: la ciclosporina es administrada por va oral e
intravenosa. Tambin se ha usado en aerosol, oftlmica, intralesional,
rectal y tpica. La absorcin oral es errtica y la eliminacin es alta-
mente variable entre individuos, por eso los niveles en sangre deben
ser monitorizados y los signos clnicos de rechazo o de toxicidad de-
ben ser revisados cuidadosamente.
El metabolismo de la ciclosporina es grande y menos del uno por
ciento es excretada sin cambios. La mayor parte del metabolismo
ocurre en el hgado por parte del sistema citocromo P-450 3A4. Ms
del 90% se excreta por la bilis y aproximadamente el 6% por el rin
[2;3]. Drogas que compitan por el sistema citocromo P-450 3A4, lo
induzcan o lo supriman pueden afectar la farmacocintica de la
ciclosporina en plasma [4].
Usos: esta droga es usada principalmente para prevenir el recha-
zo de los transplantes de rganos y tambin como alternativa en el
tratamiento de la soriasis, keratoconjuntivitis seca, anemia aplstica,
enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y otras enfer-
medades. Las dosis ms altas se usan en los transplantes de rganos
y en ese contexto generalmente es administrada con glucorticoides y
azatioprina o micofenolato mofetil.
Toxicidad y consideraciones anestsicas: se administra oralmen-
te en el preoperatorio, antes de que los linfocitos T proliferen al ser
expuestos a antgenos especficos del rgano trasplantado, creando
una situacin de estmago lleno y sus implicaciones durante la in-
duccin. Se han descripto interacciones con una variedad de medica-
mentos. Aunque todava no se ha comprobado por completo, se cree
que se deben a interferencia con el metabolismo heptico de la
ciclosporina. En general, los medicamentos que inducen el complejo
enzimtico P-450 aumentan el metabolismo de la ciclosporina y, por
ende, disminuyen sus niveles sricos (fenitoina, fenobarbital, cido
valprico, carbamazepina, rifampicina y otros) [5]. Por otro lado, los
medicamentos que se metabolizan a travs del P-450 tienden a inhi-
bir el metabolismo de la ciclosporina y aumentar as sus niveles sricos
(ketoconazole, eritromicina, diltiazem, verapamil y metilprednisolona).
La metoclopramida, al aumentar el vaciamiento gstrico, aumenta la
absorcin de la ciclosporina [6].
455
La ciclosporina puede prolongar la duracin de accin de los
relajantes musculares no despolarizantes [7] y ha sido implicada como
causa de falla respiratoria en un paciente anfrico que recibi atracurio
[8].
La nefrotoxicidad por ciclosporina es la complicacin ms im-
portante y ocurre en el 24 al 30% de los pacientes. Tambin se ha
descrito hipertensin en el posoperatorio, probablemente asociada a
la activacin del sistema simptico. A menudo los pacientes que han
tenido un transplante de corazn requieren terapia antihipertensiva
intensa en el posoperatorio inmediato. Otros efectos incluyen
neurotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo, hiperplasia gingival,
cefalea, confusin y somnolencia. Las reacciones alrgicas son muy
raras [9]. Las convulsiones generalizadas son una complicacin seria
de ciclosporina y tacrolimus; de ah que se recomiende evitar la
hiperventilacin en pacientes recibiendo estas drogas [10].
Los niveles sanguneos han sido menores de lo esperado en ratas
que recibieron isoflurano despus de recibir ciclosporina oral. Esto
se ha atribuido a la demora en el vaciamiento gstrico y disminucin
de la absorcin causado por el isoflurano [10]. La administracin de
ciclosporina enteral increment el MAC del isoflurano en un ensayo
en ratas [4].
Tacrolimus (previamente FK506): es un antibitico macrolido
producido por el hongo Streptomyces tsukubaensis.
Mecanismo de accin: es el otro inhibidor de la calcineurina pero
no forma complejo con la ciclofilina sino con otra inmunofilina
intracelular relacionada con aquella llamada FK506-protena de unin-
12 (FKBP-12). La molcula de tacrolimus entra a la clula y forma
un complejo con FKBP-12, calmodulina, calcio y calcineurina que
inhibe la accin defosforiladora de la calcineurina sobre el FN-AT tal
como lo hace la ciclosporina [2].
Farmacocintica: la droga esta disponible por va oral e
intravenosa. La absorcin oral es impredecible, por eso se requiere
medicin de los niveles en sangre total para determinar la dosis indi-
vidualmente. La degradacin ocurre en el hgado por el sistema
citocromo P450 3A (CYP3A) y su metabolismo es afectado por la
coadministracin de otros frmacos [3].
Usos: como alternativa o conjuntamente con la ciclosporina para
prevenir el rechazo de transplantes. No hay mucha experiencia en el
uso de tacrolimus en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Toxicidad y consideraciones anestsicas: recientemente se ha
informado que posee efectos protectores sobre la funcin renal cuan-
do se le compar con la ciclosporina [8]. Sin embargo comparte con
la ciclosporina muchos de sus efectos secundarios incluyendo
hiperpotasemia, hipomagnesemia, cefalea, temblor, hipertrofia
miocrdica y toxicidad renal. El efecto txico renal se potencia cuan-
do se usan estas dos drogas juntas. Tacrolimus produce hiperglicemia
y diabetes [2] y no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.
Agentes antiproliferativos y antimetablicos
Sirolimus (Rapamicina): es otro antibitico macrlido relacio-
nado estructuralmente con el tacrolimus, fue extrado del hongo
Streptomices hygroscopicus.
Mecanismo de accin: esta droga tambin forma un complejo
con el FKBP-12 tal como el tacrolimus pero este complejo no inhibe
la calcineurina sino que inhibe una enzima quinasa que es vital en la
progresin de la clula de la fase G1 a S del ciclo celular inducida por
la IL2. Esto implica que no bloquea la produccin de interleukina 2
pero s bloquea sus efectos en el linfocito [2;3].
Farmacocintica: se administra por va oral, su absorcin es r-
pida y los niveles en sangre son ms predecibles. Es metabolizado en
el hgado por el sistema CYP3A4 y es eliminado principalmente por
la bilis.
456 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Usos: se indica para la prevencin del rechazo de transplante en
combinacin con ciclosporina debido al potencial sinrgico que tie-
nen estas dos drogas porque actan en diferentes blancos. Se usa tam-
bin en vez de ciclosporina para evitar toxicidad renal.
Toxicidad y consideraciones anestsicas: no es nefrotxico como
los inhibidores de la calcineurina. Induce hiperlipidemia, anemia,
leucopenia, hipo e hiperkalemia. Como en todos los inmunosupresores,
el riesgo de neoplasias e infecciones esta incrementado. El potencial
de interacciones medicamentosas es alto pero no hay muchos datos
de la interaccin de drogas anestsicas con sirolimus, sin embargo la
presencia de efectos adversos de la droga podran afectar el manejo
anestsico.
Azatioprina: pertenece a la clase de los anlogos de la purina de
la cual la 6-mercaptopurina fue la primera usada clnicamente. La
azatioprina es realmente una prodroga que se convierte en 6-
mercaptopurina en vivo.
Mecanismo de accin: en el organismo, la azatioprina se degra-
da a 6-mercaptopurina. Sigue una secuencia de reacciones que final-
mente inhibe la fase S del ciclo celular al impedir la sntesis de
nucleosidos y la transcripcion del DNA.
Farmacocintica: se administra por va oral, es bien absorbida y
sufre extenso metabolismo en el hgado y eritrocitos, varios de sus
metabolitos son activos y son responsables de sus efectos teraputicos.
Usos: se usa en la prevencin del rechazo a transplantes y es
recomendada en el manejo de la artritis reumatoide.
Toxicidad y consideraciones anestsicas: la azatioprina prima-
riamente afecta el sistema hematopoytico produciendo anemia,
leucopenia, trombocitopenia y reticulocitopenia. Otros efectos que
conciernen al anestesilogo incluyen hepatitis y pancreatitis. La
azatioprina puede antagonizar el bloqueo muscular no-despolarizante
probablemente por inhibicin de la fosfodiesterasa. Por la misma
razn aumenta el bloqueo muscular despolarizante producido por la
succinilcolina [11].
Una consecuencia inesperada de la administracin de azatioprina
fue descrita en una paciente que recibi azatioprina intravenosa du-
rante un transplante renal, esta paciente se torno hipotensa inmedia-
tamente despus de la administracin de la droga y requiri adrenalina.
En el posoperatorio la paciente evidenci dificultad respiratoria pese
a adecuada reversin del relajante muscular, perdi el conocimiento y
progres a paro cardaco por hipoxia, la ventilacin fue exitosamente
recuperada con una mscara larngea despus que la ventilacin con
mscara y la intubacin fueron imposibles por edema supragltico
severo que inclua la lengua, finalmente la paciente requiri
traqueotoma. Este tipo de edema que ocurre despus de la adminis-
tracin de azatioprina no parece ser mediado por inmunoglobulina E
y es idiosincrsico, por ello despus de observar hipotensin con
azatioprina sera prudente determinar la presencia de edema de la va
area antes de la extubacin [12].
Micofenolato (Mycophenolate Mofetil): es una prodroga que al
entrar al organismo es hidrolizada y se convierte en cido micofenlico
(MPA) el cual inhibe a la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa
causando bloqueo de la sntesis de novo de purinas y con ello de la
sntesis de DNA. El efecto es especfico sobre el linfocito porque las
dems clulas tienen otras vas de produccin de purinas que atenan humoral es insignificante.
el efecto del MPA.
Farmacocintica: puede ser administrado por va oral e IV. En el
organismo es hidrolizado rpidamente a MPA, despus ste es
glucuronizado en el hgado y excretado principalmente por el rin.
Usos: se usa en combinacin con inhibidores de calcineurina y
glucocorticoides en la prevencin del rechazo de rgano transplantado.
Se ha sugerido que disminuye los episodios de rechazo en transplante
renal ms que la azatioprina pero sin afectar la mortalidad y sobrevida
del injerto [2].
Toxicidad y consideraciones anestsicas: causa incremento de
las infecciones virales, leucopenia, diarrea y vmito. Aparentemente
no existen reportes de interacciones con drogas usadas en anestesia.
Glucocorticoides: este grupo de drogas ha sido y sigue siendo
parte importante de la terapia inmunosupresora no slo en transplantes
sino en varias enfermedades autoinmunes. Pese a haber sido usados
por ms de 50 aos, sus mecanismos de accin en el sistema inmune
no han sido completamente descubiertos.
En general los corticosteroides son molculas esteroides de 21
carbonos derivadas del metabolismo del colesterol y existen en dife-
rentes formas como anlogos de la hidrocortisona, el principal
glucocorticoide sintetizado en la corteza adrenal (Tabla N 1).
Cortisol 1
Cortisona 0.8
Prednisona 4.0
Prednisolona 5.0
Triamcinolona 8.0
Dexametasona 75
Tabla N 1: Glucocorticoides y su potencia relativa al compararlos
con el cortisol
Mecanismo de accin: la accin de los corticosteroides empieza
cuando se unen a receptores de alta afinidad en el citoplasma forman-
do un complejo que entra al ncleo y se une al DNA para promover
su transcripcin a RNA. La secuencia de DNA blanco del complejo
vara entre las diferentes clulas del organismo y puede ser especfica
para cada glucocorticoide. La actividad de los corticosteroides de-
pende de la presencia de un grupo hidroxilo en el carbono 11 de la
molcula esteroide; de hecho, 2 de los glucocorticoides ms comu-
nes, prednisona y cortisona, son prodrogas que sufren hidroxilacin
del carbono 11 en vivo y se convierten en prednisolona y cortisol, las
formas activas.
El complejo glucocorticoide-receptor regula la expresin gentica
de muchas protenas. Uno de sus efectos es promover la produccin
de lipomodulina una glicoprotena que inhibe a la fosfolipasa A2,
necesaria para la produccin de cido araquidnico. La consecuente
disminucin en la produccin de metabolitos del cido araquidnico
(prostaglandinas y leukotrienos) explicara en parte el efecto
antinflamatorio de los glucocorticoides. Otra protena expresada es
un inhibidor de una protena que inhibe la apoptosis, lo que causa un
incremento en la lisis de los linfocitos. La proliferacin y produccin
de IL2 por los linfocitos T ayudadores es inhibida y la secuencia que
activa a los linfocitos T citotxicos es interrumpida. La accin de los
esteroides se extiende a clulas efectoras del sistema de defensa inna-
ta como los neutrfilos y macrfagos. El efecto sobre la inmunidad
Farmacocintica: los diversos glucocorticoides disponibles di-
fieren en sus propiedades farmacocinticas y por ello en la potencia.
La mayora se absorben bien por la va oral, tambin estn disponi-
bles para administracin parenteral por diferentes vas. En la sangre
los esteroides sintticos se unen predominantemente a albmina, el
cortisol lo hace a una globulina especfica para cortisol.
El metabolismo ocurre en el hgado por metilacin y conjugacin
a cido glucurnico, el conjugado soluble es excretado casi en su to-
talidad por el rin. La rifampicina y la fenitoina inducen actividad
 Captulo 38 - Farmacologa de drogas inmunosupresoras
enzimtica heptica que incrementa la depuracin de los esteroides, a
su vez los esteroides aumentan la velocidad de depuracin de los
salicilatos.
Usos: se usan en la prevencin y tratamiento del rechazo de rga-
no transplantado, en ese contexto dosis altas de metilprednisolona se
indican como terapia de rescate en rechazo agudo de transplante. Se
indican en el manejo de enfermedad injerto versus husped, en el ma-
nejo de reacciones alrgicas y el manejo de enfermedades autoinmunes.
Toxicidad y consideraciones anestsicas: la morbilidad induci-
da por los esteroides es extensa y en ella se incluyen efectos
metablicos, hidroelectrolticos, vasculares, osteomusculares, cut-
neos, gastrointestinales y neurolgicos. Los ms comunes son la
osteoporosis, la obesidad centripeta, el riesgo incrementado de infec-
cin, edema, hiperglicemia, etc. La prednisona, la prednisolona y la
metilprednisolona se usan extensamente a pesar de sus potenciales
complicaciones. Estas aparecen, principalmente, en pacientes que
reciben una terapia prolongada, los cuales necesitarn de dosis adi-
cionales antes de una ciruga y quizs durante la misma. Se reco-
mienda suplementar con esteroides, aun cuando los pacientes los ha-
yan recibido por 2 semanas o durante los 6 meses previos a la opera-
cin [9]. Ocasionalmente, estos enfermos son difciles de intubar, ya
que la administracin crnica de esteroides produce una infiltracin
de los tejidos perilinguales que alteran la anatoma usual de la va
area superior. Las altas y repetidas dosis de esteroides usadas para
controlar los rechazos agudos, hacen al paciente especialmente sus-
ceptible a infecciones bacterianas, virales, protozoarias y micticas.
Por lo anterior, todo procedimiento invasivo, desde la insercin de
una lnea venosa perifrica, debe hacerse con la ms completa asep-
sia y antisepsia.
Anticuerpos monoclonales: a este grupo de drogas inmuno-
supresoras pertenece el anti CD3 extrado de suero de conejo
antihumano (OKT3). Otro es el infliximab, un anticuerpo monoclonal
457
quimrico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF).
OKT3 es usado como coadyuvante en el tratamiento de rechazos re-
sistentes al manejo con esteroides pero no se ha visto superior
sobrevida del injerto en comparacin con la combinacin tradicional
de ciclosporina esteroides [13]. Sus mayores efectos colaterales in-
cluyen el sndrome de liberacin de citokinas, edema pulmonar y
meningitis asptica. El sndrome de liberacin de citokinas frecuen-
temente se presenta pocas horas despus de administrar la primera o
segunda dosis de OKT3. Sus manifestaciones clnicas incluyen fie-
bre, disnea, sibilancias, nusea, vmito, diarrea, hipertensin o
hipotensin, dolor precordial y paro cardaco. Estos sntomas pueden
tratarse con hidrocortisona, acetaminofen y difenhidramina oral [14].
Cuando la terapia con OKT3 se inicia y el paciente est en circula-
cin extra-corprea se ha observado hipotensin, hipoxemia y tras-
tornos de la conduccin [15].
El infliximab es usado en el tratamiento de enfermedades
autoinmunes como la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide.
Conclusiones
Desde la irradicin total del cuerpo empleada en la primera mitad
del siglo XX, la esplenectoma, la globulina antilinfoctica y el drena-
je del conducto linftico empleadas en las dcadas de los 60 y 70,
grandes avances se han hecho en medicamentos con efecto
inmunosupresor. Considerando que los esteroides y la azatioprina han
sido la base de esta modalidad teraputica, sus limitaciones y proble-
mticos efectos secundarios han sido reducidos por la adiin de la
ciclosporina que tuvo un gran impacto en disminuir las reyecciones
de rganos transplantados sobre todo en el transplante ortotpico
heptico. La adiccin del tacsolimus, el sisolimus y el micofinolato
han hecho posible la aceptacin de tejidos y rganos de otros pacien-
tes ms factible. En el futuro la preparacin del recipiente ser una
manera de facilitar estas intervenciones con participacin mnima de
inmunosupresores.
458 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 39
Farmacologa de las drogas adrenrgicas
Miguel ngel Paladino

Las funciones involuntarias estn reguladas por dos sistemas Transmisin adrenrgica
principales: el sistema nervioso autnomo (SNA) y el endocrino. El La transmisin adrenrgica involucra una serie de pasos que co-
SNA incluye, en general, la accin de dos tipos de neuronas: unas mienza con la captacin (transporte activo) de la tirosina circulante a
situadas en ncleos del sistema nervioso central, que emiten fibras la terminacin nerviosa. Todo comienza con la hidroxilacin de la
preganglionares que salen del tallo enceflico o la mdula espinal y tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA), por la enzima tirosina
otras situadas en una agrupacin nerviosa conocida como ganglio hidroxilasa.
autonmico, donde las primeras hacen sinapsis y desde donde salen
las fibras postganglionares, las cuales harn sinapsis en el rgano
blanco.
Segn la localizacin de la primera neurona y la longitud de su
axn, el SNA se subdivide en dos partes principales: La divisin sim-
ptica, cuyas fibras preganglionares, de corta longitud, se originan en
la regin toracolumbar de la mdula y la divisin parasimptica, cu-
yas fibras preganglionares, largas, se originan en el tallo enceflico y
la regin sacra de la mdula espinal. Obviamente las fibras
postganlionares del sistema simptico son largas, mientras que las
del parasimptico son cortas. Ambas divisiones se originan en n-
cleos del sistema nervioso central y emiten fibras preganglionares
que salen del tallo enceflico o la medula espinal. Adicionalmente,
hay diferencias funcionales, puesto que, a pesar de que en los dos
sistemas las fibras preganglionares liberan acetilcolina, las fibras
postganglionares implican liberacin de neurotransmisores diferen-
tes: acetilcolina para el parasimptico y noradrenalina (NA) para el
simptico; por esto, estos sistemas se conocen a veces como
colinrgico muscarnico y adrenrgico [1]. Fig. N 2: Esquema de transmisin adrenrgica

Luego, la DOPA se descarboxila por la DOPA-decarboxilasa para

formar dopamina (DA). El paso final de la sntesis ocurre en vescu-
las, hacia la cual la DA es transportada, siendo hidroxilada por la
dopamina-b -hidroxilasa, que est en la pared de la vescula, por lo
que no hay sntesis de NA en el citoplasma. Adems de captar DA,
las vesculas tambin pueden almacenar la NA soluble que est en el
citoplasma. En la medula suprarrenal hay conversin de gran parte de
la NA a adrenalina por la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa,
lo cual ocurre en el citoplasma. Por su estructura qumica, la dopamina,
la adrenalina y la noradrenalina se conocen como catecolaminas [1;2].
Al activarse la terminal nerviosa, se induce la exocitosis del con-
tenido vesicular al espacio sinptico. Una vez all, la NA puede:
Interactuar con receptores postsinpticos (receptores
adrenrgicos).
Interactuar con receptores presinpticos (generalmente de tipo
alfa 2 o beta 2): representa un mecanismo de regulacin, de
feedback negativo (cuando hay exceso de NA en el espacio
sinptico, acta en los receptores presinpticos, para que dis-
minuya la liberacin).
Ser captada:
Captacin I: o recaptacin (captacin presinptica). Es el prin-
cipal mecanismo por el cual el efecto de la NA termina rpi-
damente. Gran parte de la NA que es recaptada es reciclada
por almacenamiento en las vesculas.
Fig. N 1: Anatoma del sistema autnomo
Captacin II (captacin extrapresinptica).
460 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El metabolismo final de las catecolaminas ocurre por dos enzimas
principales: La monoaminoxidasa (MAO), enzima principal del me-
tabolismo, presente en las mitocondrias de varios tejidos, en especial
la terminal presinptica. La catecol-o-metil transferasa (COMT), en
el citoplasma de las clulas no nerviosas (en especial, en el hgado).
Los principales metabolitos (libres y conjugados) de la NA son el
MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-fenil[etilen]glicol), el VMA (cido
vanillilmandelico) y la NMN (normetanefrina). Metabolitos anlo-
gos se forman a partir de otras catecolaminas [2].
Receptores adrenrgicos
En 1948, Ahlquist, basndose en las acciones observadas por l
en cuanto a tres catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e
isoproterenol, un derivado sinttico), concluy que las diferencias
encontradas no podan explicarse sino a travs de la existencia de al
menos dos tipos diferentes de receptores adrenrgicos, que denomin
alfa y beta.
Ambos tipos de receptores median su accin por su acoplamien-
to con protenas G, pudiendo tener como efectores finales muchas
acciones bioqumicas diferentes, siendo la ms comn la modifica-
cin de la actividad de la adenilciclasa, que se ve activada por los
receptores beta e inhibida por los receptores alfa. Estos ltimos tam-
bin median muchas acciones a travs de fosfolipasas [3].
Posteriormente, se descubri que estos receptores, a su vez, se
subdividan, el a en dos subtipos y el beta en tres (alfa 1 y alfa 2; beta
1, beta 2 y beta 3). Caractersticas adicionales de estos receptores
(incluyendo su localizacin) pueden observarse en Tabla N 1.
Receptor 1
Vasoconstriccin
Agregacin plaquetaria
Broncoconstriccin
Dilatacin pupilar
Disminuye secrecin de insulina
Receptor 2
Presinptico:
Aumenta la secrecin del neurotransmisor por
retroalimentacin negativa y regulan as liberacin de
noradrenalina.
Postsinpticos:
Se localizan tanto perifricamente en msculo liso vascular,
tracto gastrointestinal, clulas pancreticas, como en SNC.
Tabla N 1: Distribucin y funciones de los receptores adrenrgicos
Dentro del SNA, la funcin adrenrgica y la muscarnica general-
mente se ponen de manifiesto en los mismos rganos o sistemas, con-
traponindose, sin embargo, en cuanto al sentido en que se exteriori-
zan sus efectos: en general, la transmisin muscarnica tiende a la
conservacin de energa, mientras que la funcin adrenrgica, por el
contrario, es el sistema que interviene en los procesos de alarma, de
estrs, de huida, de lucha.
Como se dijo antes, la fisiologa adrenrgica se relaciona directa-
mente con las respuestas al estrs, activando sistemas clave, como el
cardiovascular, e inhibiendo otros que no son vitales en esos casos,
como el gastrointestinal.
Farmacologa
Desde el punto de vista farmacolgico, se puede actuar a diferen-
tes niveles de la transmisin adrenrgica:
Interferencia con los mecanismos de sntesis de los agonistas
endgenos (neurotransmisores).
Interferencia con los mecanismos de liberacin de los
agonistas endgenos.
Interferencia en el proceso de finalizacin de la accin de los
agonistas (captacin, metabolismo).
Interferencia con el proceso de interaccin entre los agonistas
y los receptores.
En los tres primeros casos planteados, se hace referencia a un
mecanismo de accin indirecto; en el cuarto, de mecanismo de accin
directo. Si coexisten los dos tipos (en un sentido o el otro), el meca-
Receptor 1 aumenta
Contractilidad miocrdica
La conduccin cardaca
Excitabilidad y automatismo liberacin de renina
Vasodilatacin de arterias coronarias
Relajacin de msculo liso intestinal
Receptor 2
Vasodilatacin perifrica. Broncodilatacin
Glucogenlisis
Relajacin de tero gestante
Secrecin de insulina
Aumento de automatismo cardaco
Hipopotasemia
Receptor 3
Liplisis en tejido adiposo
El receptor beta 3 cardaco reacciona algo diferente a las
catecolaminas que el resto de los receptores beta. Est asociado a
una protena G inhibidora a nivel cardaco
 Captulo 39 - Farmacologa de las drogas adrenrgicas 461

nismo se considera mixto. Esta clasificacin se basa, por consiguien- tral distributivo del volumen de sangre derivndola hacia el cora-
te, en el mecanismo de accin de los frmacos adrenrgicos [4;5]. zn.
Independientemente del tipo de mecanismo de accin, todas las Hay varios subtipos, siendo el alfa1A el que juega un rol predomi-
acciones planteadas pueden producirse en dos sentidos diferentes: po- nante en la regulacin de la resistencia vascular.
sitivo o negativo. Si la accin (interferencia) obtenida por la accin
farmacolgica cualitativamente similar a la habitual generada
fisiolgicamente por la activacin del sistema adrenrgico o sus re-
ceptores, se hablar de frmacos simpaticomimticos o, simplemen-
te, adrenrgicos. Cuando dicha accin es opuesta, se conoce a los
frmacos implicados como simpaticolticos o antiadrenrgicos. Esta
clasificacin es realizada entonces, segn la accin de los frmacos
adrenrgicos [6].
Ambas clasificaciones son complementarias, por ejemplo, puede
existir un frmaco simpaticomimtico de accin indirecta, como es el
caso de la cocana o un frmaco simpaticoltico de accin directa, como
es el propranolol, antagonista competitivo de los receptores beta.
Esto puede apreciarse mejor en la tabla siguiente, en la cual se
presentan varios aspectos de los frmacos de accin adrenrgica, las
clasificaciones ya expuestas.
Fig. N 3: Estructura de adrenalina y representacin esquemti-
Receptores adrenrgicos alfa 1 ca de su mecanismo de accin
Estn involucrados en el control de la resistencia vascular tanto
en arteriolas como en venas de capacitancia. La activacin de los re- El receptor alfa 1 est acoplado a una protena G (Gp) la que en
ceptores postsinpticos y extrasinpticos, promueve un efecto cen- presencia de GTP estimula su enzima efectora, la fosfolipasa C, en-

Agentes Accin indirecta Efecto

Simpaticoltico

I -metiltirosina, I -metildopa Bloqueo de la sntesis del transmisor Deplecin de NA; falsos

neurotransmisores
Bloqueo del sistema de transporte
Reserpina Destruccin de NA por MAO mitocondrial
de las vesculas de almacenamiento
Bretilio, guanetidina Bloqueo de liberacin del neurotransmisor Antiadrenrgico

Cocana, imipramina Bloqueo de la recaptacin Simptico mimtico.

Acumulacin de NA en los receptores

Anfetamina, tiramina Liberacin del neurotransmisor Simptico mimtico

IMAO Efecto directo insignificante en las

Inhibicin del metabolismo del neurotransmisor
(pargilina, trancilpromina) respuestas simpaticomimticas

Fenilefrina Simptico mimtico

Clonidina Simptico mimtico, disminuye flujo

simptico (SNC)

Isoproterenol Adrenomimtico no selectivo

Dobutamina Estimulacin cardaca selectiva

Inhibicin selectiva
Terbutalina
de la contractilidad del msculo liso

Fenoxibenzamina Bloqueo adrenrgico

Propranolol Bloqueo adrenrgico no selectivo

Metoprolol Bloqueo cardioselectivo

Tabla N 2: Frmacos adrenrgicos y su efecto final

462 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
cargada de la formacin de Fosfatidil inositol (IP3) y Diacil-glicerol
(DAG) como segundos mensajeros.
Ambos incrementan la concentracin intracelular de Ca inico
por mecanismos diferentes, el IP3 movilizndolo desde el sarcolema
y el DAG por fosforilacin del canal de Ca mediante la estimulacin
de la fosfoquinasa C [4].
Existen alfa 1 miocrdicos cuya estimulacin inducida con
fenilefrina tiene efecto inotrpico positivo no mediado por incremen-
to de AMPc con efecto cronotrpicos sin efectos dromotrpicos o
lusotrpicos siendo este de comienzo lento y larga duracin. Su sig-
nificado clnico an no es claro.
Msculo liso, vascular,
Contraccin
piel y mucosas
Msculo liso,
Contraccin
genitourinario
Hgado Glucgenolisis, gluconeognesis
Msculo radial del iris Contraccin
Msculo liso intestinal Hiperpolarizacin y relajacin
Cuadro N1: Estmulo alfa 1
Receptores adrenrgicos alfa 2
Los receptores alfa 2 pueden ser presinpticos o postsinpticos.
Los primeros aumentan la secrecin del neurotransmisor por
retroalimentacin negativa y regulan as liberacin de noradrenalina.
Se encuentran en cerebro y en corteza cerebral [7].
Los postsinpticos en cambio se localizan tanto perifricamente
en msculo liso vascular, tracto gastrointestinal, clulas pancreticas,
como en SNC. Su activacin causa vasoconstriccin y una respuesta
hipertensiva, disminuye la salivacin y la descarga de insulina.
Las acciones de los agonistas 2 dependen de cada rgano o sis-
tema corporal, sus consecuencias clnicas. Algunos frmacos estn
entremedios en la clasificacin. Es as como existe la alfa-metil-dopa
que es un compuesto sintetizado que se usa para el tratamiento de la
hipertensin arterial, especialmente en embarazadas por su inocuidad,
actuando como falso neurotransmisor al transformarse en alfa -metil-
NA que estimula el receptor alfa 2 presinptico.
La clonidina es un estimulante del receptor alfa 2 presinptico
pero tambin a nivel central. Su uso como hipotensor esta muy limi-
tado. Por accin central tiene efecto sedante, analgsico y potencia el
efecto de anestsicos y drogas de accin central. La dexmetomidina
es otra droga de esta tipo, con acciones ms rpidas que la clonidina.
Se la utiliza como sedante en terapia intensiva en pacientes con ven-
tilacin mecnica [9;10;11].
Terminaciones nerviosas Disminuye liberacin noradrenalina
Msculo liso vascular Contraccin
Plaquetas Aumento de la agregacin
Pncreas (clulas beta) Disminucin secrecin de insulina
Cuadro N 2: Estmulo alfa 2
Agonistas Antagonistas
alfa 2 Dexmedetomidina Atipamezol
Guanfacina Idazoxan
Clonidina Yohimbina
Oximetazolina Fentolamina
Adrenalina Prazosn
alfa 1 Noradrenalina
Fenilefrina
Tabla N 3: Agonistas y antagonistas alfa 2 [8]
Receptores Beta-Adrenrgicos
Hay distintos tipos de receptores adrenrgicos beta, beta 1, beta
2 y beta 3. Los receptores beta adrenrgicos son estimulados a travs
de una protena G, cuyo efector es la enzima adenilciclasa, la cual
convierte el ATP en AMPc. El beta 3 acta sobre una protena G
inhibidora. El receptor beta 3 puede estar presente en el corazn
humano como contrarregulador al inhibir la protena G. La clonacin
de este receptor beta 3 inhibidor que aumentara en la insuficiencia
cardaca. A pesar de la disponibilidad de una medicacin adecuada, el
pronstico para estos pacientes con falla cardaca permanece pobre
an. Muchos de los frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca
crnica pueden mejorar los sntomas a corto plazo pero son pocos los
que hasta ahora han logrado prolongar la sobrevida a largo plazo.
Esta es justamente una de las caractersticas importantes de los beta
bloqueantes, ya que los diversos ensayos clnicos controlados con-
cluyeron que el uso prolongado de los bloqueantes en el tratamien-
to de la insuficiencia cardaca ha logrado prolongar la sobrevida. Es-
tas drogas asegura una proteccin cardiovascular a travs de sus ac-
ciones antiproliferativas, antiaterognica, antiisqumica, antihipertrfica
y antiarrtmica. Estas acciones son una consecuencia de sus potentes
efectos antioxidantes, disminucin del metabolismo lipdico, gluco-
sa, modulacin de los factores neurohormonales y modulacin de las
propiedades electrofisiolgicas cardacas [12;13].
Se ha aislado un subtipo de receptor beta 3 en el adiposito (tejido
adiposo) y tiene actividad funcional en el humano. Su estimulacin
provoca la liplisis de las clulas grasas, interviene en la termognesis
(grasa parda del neonato) y produce vasodilatacin selectiva del teji-
do graso.
En el miocardio, el incremento del AMPc causa un incremento
del influjo de Ca a travs de la fosforilacin de los canales lentos y
movilizacin del mismo desde el retculo sarcoplasmtico, incremen-
tando la contractilidad durante la fase de contraccin isovolumtrica.
Durante la relajacin isovolumtrica se produce el proceso inverso,
tambin activo y mediado por AMPc.
Debe tenerse en cuenta que la activacin del receptor sigue este
mismo proceso tanto a nivel del miocardio como en los vasos
perifricos, con la salvedad que en el msculo liso vascular el aumen-
to del AMPc se traduce en una disminucin del calcio intracelular
dando una imagen en espejo [13].
Regulacin de los receptores adrenrgicos beta
Los receptores son sintetizados en el retculo sarcoplasmtico
donde pueden permanecer extrasinpticos o externalizarse a la mem-
brana sinptica.
Los receptores de membrana pueden ser removidos o internalizados
hacia sitios intracelulares para su degradacin o reciclaje. Antes que
ser entidades estticas los receptores beta adrenrgicos son
dinmicamente regulados por una variedad de hormonas, drogas y
condiciones fisiopatolgicas, existiendo una relacin inversa entre
 Captulo 39 - Farmacologa de las drogas adrenrgicas 463

la concentracin ambiental de catecolaminas y la poblacin de re-

ceptores capaces de responder al estmulo [13]. Los efectos farmacodinmicos son lineales con sus niveles
Este proceso se conoce como desensibilizacin y puede producir- plasmticos y estos estn en relacin con su tasa de
se en el trmino de minutos, por desacople del receptor a la protena infusin, permitiendo una rpida titulacin del efecto.
G o secuestro del mismo hacia el citoplasma, ambos reversibles en el Su vida media de accin es corta (2-3 min).
mismo rango cronolgico o, en el trmino de horas, por secuestro y Los efectos secundarios indeseables se disipan en pocos
destruccin del complejo receptor y subunidad alfa de la protena G, minutos al disminuir o suspender la infusin.
lo cual ha sido denominado regulacin sustractiva (down- Producen un rango amplio de efectos hemodinmicos,
regulation) slo reversible por la resntesis del complejo. pudiendo utilizrselas en combinacin con otros agentes
Estos mecanismos adaptativos se comprueban en diversas situa- para ampliar o modificar el espectro de efectos.
ciones:
Luego de la derivacin cardiopulmonar en modelos caninos y Tabla N 4: Frmacos simpaticomimticos
en cobayos anestesiados y quemados, fenmeno que explica-
ra la resistencia a inotrpicos y estados de bajo flujo en el
Aminas de accin directa
Actan directamente sobre el receptor adrenrgico. Se dividen en
posoperatorio.
catecolaminas y no catecolaminas [1;2;5].
En la miocardiopata congestiva y algunas cardiopatas con-
gnitas, con altos niveles plasmticos de noradrenalina como
agonista 1, lo cual se asocia con una marcada reduccin en
Catecolaminas agonistas adrenrgicos
densidad de 1 en el VI e incremento de protena gi. Como la
poblacin 2 est intacta, sostiene al miocardio aportando el
Adrenalina
La adrenalina estimula todos los receptores adrenrgicos, todos
60% de la accin inotrpica (comparada con el 39% en el
sus subtipos. La indicacin principal de la adrenalina es el tratamien-
corazn sano).
to del shock anafilctico, en donde la droga es la medida de emergen-
Mltiples situaciones se asocian con este fenmeno:
cia de administracin subcutnea o endovenosa, produciendo aumen-
feocromocitomas sin hipertensin (o con niveles tensionales
to de la contractilidad miocrdica, aumento de la presin arterial, po-
que no se correlacionan con los niveles plasmticos de
tenciando el efecto alfa y el efecto beta con la broncodilatacin. Es el
catecolaminas), asmticos con tolerancia al BD, etc.
antagonista fisiolgico de la histamina.
Luego de trauma quirrgico o de otra ndole, habindose com-
La adrenalina intracardaca fue utilizado como medida de rescate
probado una reduccin del 40% en la poblacin (linfocitos)
en pacientes con PCR muy comprometidos o con compromiso de la
24 a 36 horas del posoperatorio de herniorrafias y
actividad elctrica cardaca. Hoy se ha abandonado este uso por in-
colecistectomas (especialmente en pacientes que tuvieron una
efectivo.
gran descarga de catecolaminas perioperatoria).
Tiene metabolismo enzimtico heptico por las enzimas COMT
El mismo fenmeno ocurre a la inversa (regulacin aditiva o up- y MAO. Su vida media beta es de 3 minutos. Sus efectos son conse-
regulation) con aumento de la poblacin de receptores y mayor res- cuencia de la estimulacin de los receptores alfa y beta y son:
puesta ante la cada del agonista, como a los 30 minutos del bloqueo
Aumento gasto cardaco
beta, luego de desnervacin simptica regional, isquemia de miocardio,
Taquicardia
el aumento del nmero de receptores explicara la alta excitabilidad
Aumento de la tensin arterial (efecto alfa), luego disminu-
con arritmias, y el tratamiento crnico con corticosteroides.
cin (efecto beta)
La existencia comprobada de estos fenmenos ha llevado a
Vasoconstriccin renal, cutnea, mucosa y esplcnica
replanteos teraputicos que pocos aos atrs hubieran sido inacepta-
Aumento del consumo de 2
bles, como es el tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica con
Aumenta el flujo sanguneo en el msculo estriado
bajas dosis de - bloqueantes. Inclusive, se han diseado nuevas
Broncodilatacin
drogas teniendo en cuenta estos factores, como la dopexamina
(agonista 2 selectiva) o una tercera generacin de bloqueantes - Sus indicaciones son variadas y no todas gozan de acuerdo gene-
antagonistas 1-agonistas 2 - como el celiprolol y dilevalol [4]. ral. Muchas de ellas se discutirn en el captulo de inotrpicos. Las
principales son:
Receptores dopaminrgicos (DA1 y DA2)
Shock cardiognico con o sin bradicardia extrema
DA1 es un receptor postsinptico, situado en el msculo liso de
Resucitacin cardiorrespiratoria (RCP)
vasos renales y de lecho esplcnico, su activacin incrementa el flujo
Shock anafilctico
sanguneo hacia esos rganos y tejidos por vasodilatacin. Se locali-
Hipotensin (tratamiento sintomtico)
zan tambin en el tbulo renal, donde su activacin resulta en inhibi-
cin de la reabsorcin tubular de Na+, provocando natriuresis y diu- Sus efectos colaterales ms comunes e importantes son taquicardia,
resis. Tambin en aparato yuxtaglomerular incrementando por su ac- arritmias, isquemia miocrdica y edema agudo de pulmn, son por ex-
tivacin la liberacin de renina. tensin de su accin farmacolgico y muchas veces es el efecto busca-
Los DA2 median los efectos centrales neuroendcrinos de la do como ser la taquicardia.
Dopamina y a nivel perifrico se ubican a nivel presinptico inhibiendo Se puede administrar por va parenteral, por va respiratoria en
la liberacin de Dopamina y NA. nebulizaciones. Se puede administrar en goteo continuo con gran cui-
dado y titulando a dosis muy bajas del orden de los microgramos o
Drogas agonistas adrenrgicos o simpati- gammas, para encontrar el efecto buscado. No se absorbe por va
comimticos digestiva [5].
Las drogas pueden ser de accin directa o indirecta a travs del
aumento de secrecin de:
464 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Noradrenalina La noradrenalina se metaboliza en el hgado y en otros tejidos

La noradrenalina es una catecolamina que acta sobre los recep-
tores beta-1-adrenrgicos para estimular el miocardio y aumentar el
gasto cardaco, y sobre los receptores alfa-adrenrgicos para produ-
cir una potente accin vasoconstrictora, con lo cual aumenta la pre-
sin arterial sistmica y el flujo sanguneo de las arterias coronarias.
Cuando se administra noradrenalina a dosis inferiores a 0.4 mcg por
Kg por minuto, predomina el efecto estimulante cardaco; con dosis
mayores, el efecto vasoconstrictor ser ms prominente. El notable
efecto presor de la noradrenalina se debe principalmente al aumento
de la resistencia perifrica.
Puede reducirse el flujo sanguneo en todas las reas excepto en
el corazn y en el cerebro. Puede reducirse el volumen de plasma
circulante, especialmente con el uso prolongado, como resultado de
la prdida de lquido hacia el espacio extracelular producida por la
vasoconstriccin postcapilar. La vasoconstriccin pulmonar produ-
cida por la noradrenalina puede ocasionar un aumento de la presin
arterial pulmonar. Se produce estimulacin del sistema nervioso cen-
tral (SNC), pero en menor grado que con epinefrina. La noradrenalina
tiene menos efecto sobre el metabolismo que la adrenalina pero pue-
de aumentar la glucogenolisis e inhibir la liberacin de insulina por el
pncreas, dando lugar a hiperglucemia. La concentracin de cido
lctico en sangre puede aumentar debido a que la disminucin de la
perfusin tisular resultante de la vasoconstriccin aumenta la
glucogenolisis por otra parte, los efectos directos de la noradrenalina
sobre el metabolismo. Puede aumentar la concentracin sangunea de
cidos grasos libres debido al aumento de la liplisis en el tejido adipo-
so; tambin puede aumentar la concentracin plasmtica de colesterol.
Puede aumentar ligeramente el volumen respiratorio por minuto.
Se absorbe escasamente despus de la inyeccin subcutnea. La
noradrenalina ingerida por va oral se destruye en el tracto
gastrointestinal. Se distribuye fundamentalmente en el tejido simp-
tico. Atraviesa la placenta pero no la barrera hematoenceflica.
mediante una combinacin de reacciones que implican a las enzimas,
catecol-o-metiltransferasa (COMT) y monoamino-oxidasa (MAO),
a metabolitos inactivos. Las acciones farmacolgicas de la
noradrenalina finalizan principalmente por la captacin y metabolis-
mo en las terminaciones nerviosas simpticas.
Su comienzo de accin es rpido (90 a 180 segundos). La dura-
cin de la accin es fugaz, de 1 a 2 minutos tras la interrupcin de la
infusin.
La dosis habitual: Inicial: Infusin intravenosa, administrada a
una velocidad de 8 a 12 mcg (de 0.008 a 0.012 mg de noradrenalina)
por minuto, ajustando la velocidad de administracin para establecer
y mantener la presin arterial deseada. Mantenimiento: infusin
intravenosa, administrada a una velocidad de 2 a 4 mcg (de 0.002 a
0.004 mg) por minuto.
La dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente y
las metas teraputicas fijadas. En pacientes que necesitan dosis muy
elevadas de noradrenalina, siempre se debe sospechar una deplecin
oculta del volumen sanguneo y se debe corregir si existe.
Los diluyentes utilizados en perfusin para preparar las solucio-
nes para infusin de noradrenalina son glucosa al 5% en agua destila-
da o glucosa al 5% en solucin de cloruro sdico, ya que la glucosa
en estos lquidos protege contra una prdida significativa de la po-
tencia debida a la oxidacin [14].
La solucin contiene metabisulfito de sodio que puede causar re-
acciones tipo alrgicas incluyendo sntomas ancfilcticos peligrosos
o episodios asmticos en gente sensible. La sensibilizacin a los
sulfatos es ms frecuente en enfermos asmticos.
Isoproterenol
Es el agonista 1 y 2 por excelencia.
Su uso actual es mnimo, aumenta mucho el consumo de oxgeno
cardaco, slo estara indicado en:

Drogas Receptores

Simpticomimticos 1 2 1 2 DA1 DA2

Metoxamina* +++++ +? 0 0 0

Fenilefrina* +++++ ? +/- 0 0

Noradrenalina +++++ +++++ +++ 0 0

Adrenalina +++++ +++ ++++ ++ 0

Efedrina ++ ? +++ ++ 0

Dopamina De + a +++++ ? ++++ ++ ++++ ?

Dobutamina 0o+ ? ++++ ++ 0

Dopexamina 0 0 + ++++ ++

Isoproterenol 0 0 +++++ +++++ 0

Fenoldopam

Tabla N 5: Drogas simpaticomimeticas y sus acciones a nivel de distintos receptores

 Captulo 39 - Farmacologa de las drogas adrenrgicas
Bradicardia que no responde a la atropina hemodinmica-
mente significativa con pulso palpable
Bloqueo A-V completo (hasta colocar un marcapaso externo)
Corazn transplantado: requiere una FC elevada (>120/min)
y tiene riesgo de evolucionar hacia la Falla de VD por
hipertensin pulmonar
Bloqueo profundo
Puede producir por efecto beta 2 vasodilatracin intensa con
hipotensin profunda en pacientes hipovolmicos.
Dopamina
La dopamina es un agonista dosisdependiente sobre los tres tipos
de receptores dopaminergicas. Esto es una ventaja sobre los dems
agentes simpticomimticos, dado que la accin deseada puede
alcanzarse modificando las dosis de infusin.
Los receptores DA son los mas sensibles, seguidos por los y
finalmente los .
La Dopamina a su vez, posee una propiedad nica que las otras
catecolaminas no poseen, esto es, la posibilidad de aumentar el flujo
circulatorio en el lecho renal, esplcnico y coronario por vasodilatacin
(salvo la nueva catecolamina sinttica dopexamina) a travs de su
agonismo sobre los receptores DA1. Se han descrito cuatro subtipos
del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quiz la lista se extienda en el
futuro.
Dosis muy bajas (0.2-0.4 g/Kg/min) activan los receptores DA2.
La dosis renal (DA1) de Dopamina se describe en el rango de infu-
sin de 0.5 a 1 g/Kg/min siendo mximo entre 2 a 3 g/Kg/min [15].
La DOPA puede producir aumento selectivo del flujo renal, no
proporcional a su efecto sobre el volumen minuto. Adems, la
estimulacin selectiva DA1 impide la reabsorcin tubular de solutos.
Es as que en perodos de estrs renal, como en la ciruga vascular,
sepsis y derivacin cardiopulmonar se administra en estas dosis [16].
Al efecto hemodinmico neto de la vasodilatacin esplcnica debe
sumarse el efecto DA2 que inhibe la liberacin presinptica de NA
provocando una reduccin significativa de la resistencia vascular
sistmica (en esta situacin el 25% del volumen minuto va a los rio-
nes solamente). Es posible notar una reduccin de la TA diastlica
con leve incremento de la FC. Estos efectos han sido bien demostra-
dos en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, por un mejo-
ramiento general en el gasto cardaco debido a la reduccin de la
poscarga y la diuresis. Sin embargo, la edad avanzada y las alteracio-
nes vasculares secundarias (nefroesclerosis) podran limitar la res-
puesta dilatadora de la DOPA.
DA1-DA2 (dosis de 0.5-5 g/Kg/min)
Beta 1 y 2 (dosis 5-10 g/Kg/min)
Alfa 1 (dosis ms de 10 g/Kg/min)
Tabla N 6: La dopamina es un agonista dosisdependiente sobre
los tres tipos de receptores adrengicos
Se lo puede utilizar en diversos tipos de shock y estados de falla
cardaca.
Sus efectos colaterales son taquicardia, arritmias, angor y edema
agudo de pulmn [5;18;19].
Dobutamina
Tiene actividad 1 potente, 2 dbil y 1 dbil, sin accin
dopaminrgica. Es de accin directa, no provoca liberacin de NA.
Los efectos 2 se imponen a los alfa, provocando una moderada
vasodilatacin, con poca repercusin clnica.
Posee potente accin inotrpica mayor que cronotrpica (entre
2-20 g/Kg/min), por lo que se acerca al perfil de la droga inotrpica
465
pura. En dosis mayores produce taquicardia. Este se considera un
efecto colateral no deseable.
Se lo utiliza en perfusin continua compartiendo las propiedades
farmacocinticas de las anteriores aminas simpaticomimticas, ac-
cin rpida, vida media corta y efecto fugaz al cerrar el goteo.
Disminuye la resistencia vascular pulmonar e inhibe la
hipertensin venosa pulmonar, lo cual la hace til en la falla de VD
[20].
Dopexamina
La dopexamina es una catecolamina sinttica recientemente desa-
rrollada que est estructuralmente relacionada con la dopamina y con la
dobutamina. Tiene afinidad tanto con los receptores dopaminrgicos
(DA-1) como con los -adrenrgicos (principalmente 2). La
dopexamina tiene una afinidad 9.8 veces mayor con los adrenoreceptores
2 que con los adrenoreceptores 1. En los ventrculos izquierdos nor-
males existe una predominancia de receptores 1 sobre los 2 en una
relacin de aproximadamente 4:1. Sin embargo, en la presencia de ICC,
esta relacin cambia tanto como para que las concentraciones de recep-
tores 1 y 2 se vuelvan similares. Cuando esto ocurre, la estimulacin
selectiva 2-adrenrgica (como ocurre con la dopexamina) puede dar
como resultado una respuesta inotrpica pronunciada. Adems, tam-
bin se ha demostrado la accin inhibitoria en el mecanismo neuronal
de recaptacin de catecolaminas que es probablemente responsable de
la accin inotrpica positiva de esta droga. En voluntarios normales, la
dopexamina ha demostrado aumentar el flujo sanguneo esplcnico (en
intestinos, riones, hgado y bazo) como resultado de la estimulacin
de los receptores DA-1 [8]. En los mismos voluntarios se han hallado
tambin aumentos en el volumen sistlico y ritmo cardaco y disminu-
ciones en las resistencias vasculares perifricas (resultantes de la
estimulacin de los receptores 2). En estos estudios tambin se obser-
v un aumento significativo de la excrecin urinaria. Sin embargo debe
acotarse que en el grupo estudiado hubo una incidencia de taquicardia
del 5-8% (ver tambin captulo 40).
Drogas agonistas adrenrgicos: no
catecolaminas
La fenilefrina tiene accin fundamentalmente alfa 1. Es un po-
tente vasoconstrictor que se usa para aliviar cuadros sintomticos
como el resfro, por su accin sobre las mucosas (descongestionante)
por va oral. Se asocia muchas veces con antihistamnicos y otros
compuestos. Algunos compuestos son para administracin tpica
nafazolina, oximetazzolina, tetrahidozolina, en general las imidazolinas,
que tienen accin alfa 1 y alfa 2. Se usan como colirios, como
vasoconstrictores y antidescongestionantes nasales.
Del grupo de los estimuladores beta, casi exclusivamente beta 2,
tenemos el Salbutamol, Fenotenol, Rinodina que se usan fundamen-
talmente en patologas respiratorias y en el parto prematuro como
tero inhibidores. Las mismas sern desarrolladas en los captulos
respectivos [3].
Aminas de accin indirecta
La cocana inhibe la recaptacin de la NA de la terminacin por
lo que exacerba todas la acciones de la NA, entonces tenemos accin
central, hipertensin, aumento de la frecuencia cardaca, lo que lleva
a algo que vemos cada da ms, pacientes susceptibles han tenido un
infarto de miocardio desencadenado por consumo de cocana.
Aminas de accin mixta
Pueden estimular el receptor directamente o interaccionar con la
NA. Aqu tenemos a la efedrina utilizada como vasoconstrictor y la
pseudoefedrina que se usa como descongestionantes. Tienen efectos
centrales a veces indeseables. Pueden producir cefaleas.
466 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las anfetaminas y anlogos con sus efectos psicomimticos, per-
tenecen a este grupo, con idnticas acciones y efectos farmacolgicos.
Penetran la barrera hematoenceflica, de all sus efectos estimulantes
del SNC. La fentermina, la fenfluramina y el dietilpropin se usan
para disminuir el apetito.
Etilefrina
La etilefrina es una sustancia simpaticomimtica no-catecolamina,
con propiedades beta 1 agonistas principalmente, y en menor grado
beta 2 y alfa 1 agonistas.
Los efectos farmacolgicos se traducen en inotropismo y
cronotropismo positivo, incremento del gasto y frecuencia cardacos,
incremento de la perfusin en tejido cardaco, as como de la presin
sistlica y diastlica y del retorno venoso en el animal de destino.
Teraputicamente, es antihipotnico y cardiotnico [2].
La etilefrina tiene una buena absorcin cuando es administrada
por va parenteral. Despus de absorberse rpidamente desde el pun-
to de inoculacin, la va intramuscular en terneros produce unos ni-
veles sanguneos mximos a los 30 minutos y en el perro a la 1-1.5
horas, siendo activa a los 3-5 minutos tras la administracin subcut-
nea y 1 minuto tras la administracin intravenosa.
Tiene una distribucin corporal amplia, fundamentalmente en h-
gado, rin, miocardio, glndulas adrenales (acumulndose en ellas),
msculo y grasa, sin atravesar la barrera hematoenceflica.
Es rpidamente metabolizada, encontrndose la mayor parte de
los residuos en hgado y punto de inoculacin. La eliminacin es,
principalmente, por va renal detectndose en la orina del perro
etilefrina libre, etilefrina-o-sulfato y etilefrina glucurnido. El 88.4%
de la dosis administrada por va intravenosa se elimina a las 96 ho-
ras. El resto se elimina por las heces. Se considera una molcula de
accin prolongada.
Se puede usar en alteraciones cardiovasculares a consecuencia de
intervenciones quirrgicas, intoxicaciones, shock traumtico, reac-
ciones alrgicas agudas, stress del transporte y golpe de calor.
Usos clnicos
Desde el punto de vista teraputico, los frmacos de mayor utili-
dad son los que tienen un mecanismo de accin directo toda vez que
gracias a su uso, en comparacin con los que tienen un mecanismo de
accin indirecto, produce efectos mucho menos difusos, ms locali-
zados, generando por tanto menor posibilidad de efectos indeseables
[27].
Agonistas alfa-2
Son una familia de drogas que generan acciones sobre las estructu-
ras que poseen receptores adrenrgicos alfa-2. La unin ligando-recep-
tor produce una amplia gama de efectos, los cuales han despertado el
inters de anestesilogos, alglogos y mdicos intensivistas. Los
agonistas alfa-2 se encuentran naturalmente en el organismo de seres
humanos y animales, son la norepinefrina, la epinefrina y la dopamina.
Los ligandos sintticos de uso clnico humano son la clonidina, la alfa-
metilnoradrenalina, la dexmedetomidina, el mivazerol, el azepexol, la
rilmedinina, la guanfacina y la radolmidina [28].
Distintos grupos qumicos tiene afinidad por los adrenoceptores
alfa-2: (a) las feniletilaminas, como la metilnorepinefrina; (b) las
oxazolinas, como el azepexol y la rilmenidina; (c) algunas
guanidinas, como el guanabez y el amiloride; (d) los imidazlicos,
como la medetomidina y (e) los imidazolnicos, como la clonidina,
la dexmedetomidina, el mivazerol, el idazoxane y la radolmidina.
Algunos de los nombrados se encuentran en uso en la actualidad,
otros se encuentran en distintas fases de investigacin clnica y, al-
gunos otros, se han dejado de usar. Se localizan en la pre y en la
postsinapsis, dentro y fuera del sistema nervioso central, sobre es-
tructuras nerviosas y no nerviosas, y pueden generar al unirse con su
ligando, efectos excitatorios e inhibitorios. La primer especialidad
mdica que recurre a los agonistas de los adrenoceptores alfa-2 es la
cardiologa atrada por las propiedades antihipertensivas de la droga
prototipo en el campo comercial, la clonidina. La clonidina no es la
nica droga agonista alfa-2 que se us para el tratamiento de la
hipertensin arterial. La alfa-metildopa ha sido ampliamente usada
con ese propsito. Si bien ella no es un agente agonista alfa-2, su
metabolito, la alfa-metil-noradrenalina es un agonista alfa-2 relativa-
mente selectivo, y el responsable de la accin hipotensora de la alfa-
metildopa. Se la indica en anestesiologa por su estabilidad
hemodinmica en el transoperatorio. Es la primer propiedad por la
que es incorporada en sta especialidad. Con su uso de observa tam-
bin la disminucin del requerimiento de agentes anestsicos,
hipnticos y analgsicos. La clonidina es un frmaco auxiliar impor-
tante en el tratamiento del dolor, principlamente por su uso en blo-
queos regionales. La gran utilidad que tuvo la clonidina en stas reas
despert el inters de los investigadores en la sntesis de nuevos com-
puestos. La dexmedetomidina ha sido registrada para su uso como
Dado que pueden causar vasoconstriccin
(accin en los receptores alfa vasculares),
pueden ser tiles como hipertensores, descon-
Agonistas 1 gestionantes nasal, o como hemostticos en
el caso del sangrado de vasos pequeos.
Midriticos (accin en el msculo radial del
iris).
Antihipertensivo, ya que al actuar en los
Agonistas 2 receptores 2 presinpticos pueden inhibir la
liberacin neuronal de NA.
Antihipertensivos, por su capacidad de blo-
quear los receptores alfa 1 vasculares, favore-
ciendo por lo tanto la relajacin de los vasos,
con disminucin de la resistencia vascular
perifrica. Pueden servir en casos de hiperten-
Antagonistas
sin primaria o secundaria. Enfermedad
vascular perifrica. Antimigraosos (derivados
del cornezuelo de centeno: ergotamina, agonista
parcial). Tratamiento sintomtico de enferme-
dades endcrinas con exaltacin de la funcin
adrenrgica (feocromocitoma, hipertiroidismo)
Estimulacin cardaca, en aquellos casos en los
Agonistas 1
que la funcin cardaca est disminuida.
Broncodilatacin (asma). Relajacin uterina
Agonistas 2
(inhibicin del trabajo de parto prematuro).
Antiarrtmicos y/o Antihipertensivos (bloqueo
de receptores cardacos). Pueden servir en ca-
sos de hipertensin primaria o secundaria. Tra-
tamiento sintomtico de enfermedades
Antagonistas endocrinas con exaltacin de la funcin
adrenrgica (feocromocitoma, hipertiroidis-
mo). Antimigraosos. Profilaxis de la angina
de pecho (disminucin de la actividad carda-
ca). Sntomas agudos de pnico. Beta 3 insufi-
ciencia cardaca.
Tabla N 7: Usos clnicos
 Captulo 39 - Farmacologa de las drogas adrenrgicas
sedante/analgsico en el rea de cuidados intensivos. Esta droga mues-
tra una caracterstica muy importante ya que permite que los pacien-
tes estn sedados pero permanecen despertables y capaces de coope-
rar con el personal que los atiende cuando as se les requiere.
Los agonistas alfa-2 sintticos constituyen un grupo de drogas
cuya especificidad es variable para cada tipo de receptor alfa y, ade-
ms, algunos de ellos, al tener estructura qumica imidazlica, tam-
bin tienen afinidad con los receptores imidazlicos. Si bien el grado
de afinidad de las sustancias simpaticomimticas, naturales y sintti-
cas, es variable para cada agonista, ello no significa que deje de ejer-
cer su accin estimulante sobre el que tiene menos preferencia. Las
naturales tienen una afinidad intermedia entre uno y otro receptor. El
mivazerol tiene una afinidad alfa-2 sobre alfa-1 como 119 es a 1. La
clonidina como 220 es a 1. Por la importancia de estas drogas en
terapia intensiva y anestesiologa se las tratar con mayor profundi-
dad en el captulo correspondiente [29;30].
Frmacos bloqueantes adrenrgicos
Mecanismo de accin de todos ellos es el bloqueo competitivo de
diversos tipos de receptores adrenrgicos.
Bloqueadores alfa1 adrenrgicos
Es posible entender por qu son frmacos especialmente destina-
dos al control de la presin arterial, al tener un bloqueo alfa adrenrgico
va a haber un impedimento de la contraccin del msculo liso arteriolar
y de esa forma va a bajar la presin arterial. El prazocin fue el primer
frmaco selectivo usado en el control de la presin arterial de este
grupo. Es un frmaco que tiene una biodisponibilidad de un 60 a
70%, con un primer paso heptico, cuando es administrado por va
oral. En su distribucin se une a protenas plasmticas de un 97.7%,
con un gran volumen de distribucin y un vida media beta de 2.5 a 4
horas. Se elimina por inactivacin heptica enzimtica y posterior
conjugacin con cido glucoronido, y hay un 6 a 7% que no se
metaboliza.
El prazocin tiene una duracin de accin de 4 a 6 horas, un efecto
mximo a la hora y una frecuencia de administracin de 2 a 3 veces,
comenzaron a aparecer otros frmacos con caractersticas ms venta-
josas para el tratamiento crnico.
Esta es una cintica parecida a la de muchos frmacos y tiene
diversos efectos adversos por extensin de su efecto farmacolgico.
Como consecuencia del bloqueo de los receptores alfa los efectos ms
importantes son los tpicos efectos de un vasodilatador, la disminu-
cin de la resistencia arteriolar, la taquicardia refleja, y el aumento de
la actividad renina plasmtica.
Aumenta la capacitancia venosa (efecto venodilatador).
Descenso de la PA especialmente diastlica.
Disminucin de la resistencia arteriolar.
Ligero aumento de la FC (evento que casi acompaa a la
vasodilatacin).
Aumenta la actividad de renina plasmtica (se traduce en re-
tencin de sodio y de agua, aunque en este caso no es tan
significativo como en otros vasodilatadores).
Tiene efectos indeseables como hipotensin ortosttica que pue-
de ser importante desde la primera dosis, aunque posteriormente es
capaz de mantener lmites relativamente estables.
En un porcentaje importante se producan sncopes por baja brusca
de presin arterial, denominado sncope de primera dosis, por lo tan-
to se recomendaba que el prazocn fuera administrado a la noche con
el paciente acostado las primeras 2 3 dosis.
Sensacin de palpitaciones con aumento de frecuencia cardaca.
Son menos frecuentes mareos, cefaleas, somnolencia y una incmoda
xerostoma.
467
La Doxazosina que es el ltimo en aparecer tiene un duracin de
accin de 18 a 36 horas que permite administrarlas una vez al da,
entonces con un a dosis tenemos cubiertas las 24 horas, a las 6 horas
est el efecto mximo que es la gran diferencia con Prazocin, de ah
que la Doxazosina se prefiere en este momento, a pesar de que tam-
bin puede haber hipotensin de primera dosis. Las formas farma-
cuticas de la Doxazosina van de 1, 2 a 4 mg, se parte son la dosis
ms baja y se va titulando de acuerdo a cada paciente. La otra indica-
cin que tiene la dozaxosina es que se est utilizando en pacientes
con sndrome obstructivo prosttico. Sabemos que la estimulacin
alfa adrenrgica produca la contraccin de los msculos vesicales,
en cambio ac se produce una relajacin del detrusor y del esfnter
vesical con lo que produce facilitacin para la salida de la orina y
disminuye los sntomas, no es que mejore el adenoma prosttico, pero
si relaja la musculatura lisa de la cpsula prosttica y del esfnter
vesical y se usa como tratamiento asintomtico [2].
Bloqueantes de receptores beta
Es un grupo de drogas con varias indicaciones clnicas, que difie-
ren en caractersticas farmacocinticas y en la cintica de los diferen-
tes rganos, algunos afectan con mayor preponderancia rganos como
el corazn o territorios como el bronquio, dependiendo de las carac-
tersticas de selectividad. Los betas bloqueadores nacen de una es-
tructura qumica muy similar a la de los agonistas adrenrgicos. De-
rivados del Isoproterenol, que es uno de los primeros sintetizados.
Este radical es una zona comn a los bloqueadores adrenrgicos beta,
es decir el agonista tiene la misma estructura que el antagonista, y de
hecho el primero de los beta bloqueadores que no se us clnicamente,
sino experimentalmente fue el Dicloroisoproterenol, es decir cam-
biando solamente estos OH por cloro, ya con ese cambio tenamos un
efecto beta bloqueadores y de ah modificando la estructura qumica
se obtenan diferentes bloqueadores [31;32].
Cardaco vasculares: disminuyen velocidad de
conduccin, frecuencia cardaca e inotropismo,
hipotensin.
Aumentan el tono bronquial.
Efectos metablicos (disminuyen la tolerancia a glucosa
y sntomas y respuesta a la hipoglucemia, aumento de
triglicridos).
Disminuyen la presin intraocular.
SNC. Disminuyen el temblor; bradicardias y bloqueos
cardacos, agravamiento de la insuficiencia cardaca
congestiva, broncoconstriccin, claudicacin
intermitente, falta de respuesta a la hipoglucemia,
sndrome de retirada.
Tabla N 8: Efectos bloqueantes de receptores beta
El bloqueo de los receptores beta adrenrgicos perifricos produ-
ce, en general, una respuesta antihipertensiva marcada. Adems, al-
gunos frmacos del grupo desarrollan tambin otros efectos
clnicamente tiles: antianginoso, antiarrtmico, etc. Los efectos te-
raputicos de los betabloqueantes son debidos a uno o varios de las
siguientes acciones fisiolgicas:
Reduccin del rendimiento cardaco.
Disminucin de la liberacin de renina.
Bajada general de la actividad del sistema nervioso simpti-
co (tono simptico).
Reduccin del retorno venoso y del volumen plasmtico.
Se puede utilizar como antianginoso en el paciente coronario.
Disminuye frecuencia cardaca.
468 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Disminuye poscarga. Disminuyen presin de perfusin. Estrs
de la pared. Vasodilatacin.
Disminuye precarga fuente de O2.
Disminuye contractilidad cardaca.
Disminuye O2 flujo colateral.
Disminuye prdida de O2.
Disminuye la demanda.
Disminuye la oferta (dbito de O2).
Disminuye la demanda y ello disminuye el consumo de O2 y eso
es lo principal, porque el corazn va a tener menor frecuencia y ello
disminuye el stress de la pared, es un corazn ms lento y relajado.
Hay bsicamente dos grupos:
Con acciones beta 1 y beta 2: propranolol, oxpronolol,
pindolol.
Con acciones predominantes beta 1: acebutonol, atenolol,
alprenolol.
El receptor beta al ser estimulado a travs de protena G estimula
la adenilciclasa que aumenta el AMPc que produce los efectos
intracelulares esperados. Estos beta bloqueadores lo que hacen es
ocupar el receptor y esta ocupacin del receptor tiene caractersticas
que vamos a mencionar ms adelante. Por ser bloqueadores tienen
afinidad por el receptor pero no tienen actividad intrnseca. Su efecto
es consecuencia de la accin de otro sistema.
Los antagonistas de receptores beta pueden presentar
adicionalmente otras propiedades, bloqueo alfa agregado, capaces de
antagonizar tambin a los receptores (labetalol, carvedilol).
Frmaco Selectividad ASI AEM
Pindolol beta 1+beta 2 +++ 0 -
Practolol beta 1 ++ 0 -
pacientes no en todos. Esto se debe al disbalance entre los receptores
beta 1 y beta 2 a nivel cardaco.
El bloqueo beta 2 implica vasoconstriccin porque sigue domi-
nando el estmulo alfa-adrenrgico, un pacientes que tiene una enfer-
medad arterial obstructiva, si se les da un bloqueador beta, especial-
mente uno no selectivo, va a haber aumento de la obstruccin, vaso-
constriccin, aumento del dolor, por lo tanto en enfermedad arterial
oclusiva existe una contraindicacin del uso de beta bloqueador.
Todos los beta bloqueadores son antiarrtmicos pero el sotalol
tiene caractersticas propias de un antiarrtmico de tipo 3, es decir,
que aumenta la propagacin del potencial de accin, como la
amiodarona [33].
Otra caracterstica de los beta bloqueadores, son aquellos que
tienen a su vez accin vasodilatadora directa como el labetalol se ha
usado en pacientes con feocromocitoma (bloqueante alfa y beta) y el
Carvedilol que tiene una accin alfa 1 bloqueadora a pesar de ser
bloqueador beta 1, 2 y 3. Tiene la tpica farmacocintica con una vida
media larga que permite administrarlo una vez cada 24 horas, y ste a
sido aplicado en HTA, la nica limitante que tiene es el costo, consi-
derando que son tratamientos que duran mucho tiempo [3].
Principales indicaciones de los beta bloqueantes
- Angor estable.
- Prevencin de reinfarto miocrdico (posterior al manejo agu-
do, aproximadamente a las 24 horas), debe ser tratamiento
crnico.
- Arritmias cardacas (positivo uso en paciente con enferme-
dad adrenrgica, por ejemplo extrasstoles supraventriculares,
taquicardia sinusal, que pueden ser desmedidas en jvenes,
por aumento de la tensin. Tambin se utiliza en fibrilacin
auricular cuando la Digoxina no cumple el efecto esperado).
Hipertensin arterial.
- Estenosis hipertrfica subaortica.
Algunas formas de insuficiencia cardaca.

Alprenolol beta 1+beta 2 + + Contraindicaciones

- Pacientes con Epoc o asma bronquial importante.
Oxprenolol beta 1+beta 2 + + - Bloqueo A-V de 2 grado o mayor.
- Enfermedad vascular oclusiva perifrica (claudicacin inter-
Acebutolol beta 1 +/- + mitente).
- Diabetes insulinodependientes, por que los beta bloqueadores
Penbutolol beta 1+beta 2 +/- ? favorecen la hipoglucemia que puede ser mucho ms riesgoso
que un hiperglucemia.
Metoprolol beta 1 - +/-
Beta bloqueadores de tercera generacin
Atenolol beta 1 - 0 La seleccin de un beta bloqueante debe realizarse de forma
individualizada, siendo en general preferibles los de administracin
Propranolol beta 1+beta 2 - ++ en una dosis/da; en pacientes postinfartados, seran de eleccin los
beta 1 selectivos, sin actividad simpaticomimtica intrnseca, al mos-
Timolol beta 1+beta 2 - 0 trarse ms eficaces en la prevencin del infarto recurrente, muerte
sbita y mortalidad. Los beta bloqueantes cardioselectivos se consi-
deran de uso preferente y pueden ser especialmente eficaces en pa-
Tabla N 9: Farmacocintica de los beta bloqueantes
cientes con asma o diabetes. El nebivolol es un nuevo medicamento
Como consecuencia de estas acciones aparece una segunda con- vasodilatador de accin prolongada, bloqueanteadrenrgico selecti-
traindicacin que es el bloqueo A-V de 2 grado y obviamente el de vo de los receptores beta 1, cuya indicacin autorizada en nuestro
3, de un bloqueo de 2 grado. Otra contraindicacin es que si hay pas es el tratamiento de la hipertensin arterial esencial.
disminucin de la contractilidad, tradicionalmente los bloqueadores Se dispone de diversos agentes betabloqueantes (beta bloqueante),
beta 1 estn contraindicados en insuficiencia cardaca. Aos atrs se con ciertas variaciones en sus propiedades farmacolgicas, aunque
deca 100% de contraindicacin en insuficiencia cardaca, pero ahora con una eficacia antihipertensiva similar. Dentro de los denominados
hay beta bloqueadores que se usan en insuficiencia cardaca, espe- cardioselectivos, en nuestro pas estaban comercializados con ante-
cialmente en miocardiopata dilatada, el uso en dosis muy bajas a rioridad el acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol y
demostrado una mejor sobrevida y evolucin de los pacientes. Si la metoprolol. El nebivolol a diferencia de stos, parece no afectar la
insuficiencia cardaca est compensada, se puede indicar en ciertos funcin ventricular izquierda en hipertensos, e incluso se ha observa-
 Captulo 39 - Farmacologa de las drogas adrenrgicas
do una mejora de esta funcin en algunos de los pacientes tratados
[33;34;35].
El nebivolol es un beta bloqueante cardioselectivo que no posee
accin estabilizante de membrana ni presenta actividad simpatico-
mimtica intrnseca. A diferencia del atenolol, el nebivolol reduce la
resistencia vascular perifrica, por un mecanismo de relajacin
endotelial, que parece mediado por el cido ntrico. El nebivolol tam-
bin presenta propiedades vasodilatadoras que contribuyen al efecto
antihipertensivo.
Tras su administracin oral, el nebivolol alcanza un efecto
antihipertensivo mximo pasadas unas 6 horas. El medicamento es
metabolizado en el hgado, habindose identificado personas en las
que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otras, sufre
una metabolizacin escasa; siendo la vida media de unas 8 y 27 ho-
ras, respectivamente en unos y otros pacientes. No parecen existir
diferencias significativas en el comportamiento farmacocintico del
nebivolol, en individuos normales y en obesos. La dosis habitual es
de 5 mg/da, administrada preferentemente a la misma hora del da.
Beta bloqueantes en la falla cardaca [2].
Sin duda, uno de los cambios ms radicales en el tratamiento de
la insuficiencia cardaca en los ltimos aos ha sido el empleo de
frmacos beta bloqueantes en el manejo de pacientes con disfuncin
ventricular tanto sintomtica como asintomtica. Han pasado de ser
frmacos contraindicados en este tipo de pacientes a convertirse en
uno de los tratamientos estndar. Diversos estudios han mostrado que
el empleo de metoprolol y bisoprolol puede tener un efecto favorable
en el curso y pronstico de al menos algunos casos de insuficiencia
cardaca. Estudios ms recientes empleando carvedilol, un antagonista
de los receptores adrenrgicos alfa y beta, han demostrado un beneficio
sintomtico, un retraso en el deterioro de la funcin ventricular y una
mejora de la supervivencia en el grupo de pacientes tratados con esta
droga frente al grupo tratado con placebo. De hecho, ha sido el carvedilol
el primer frmaco beta bloqueante aprobado en Estados Unidos para el
tratamiento de la insuficiencia cardaca sintomtica. El beneficio del
uso de betabloqueantes en la insuficiencia cardaca deriva del antago-
nismo sobre el efecto de las catecolaminas, que se encuentran elevadas
en el plasma en caso de insuficiencia cardaca, que resumidos son:
469
Vasoconstriccin coronaria
Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-
aldosterona
Estmulo del crecimiento y apoptosis de las clulas
miocrdicas
Aumento del riesgo de muerte arrtmica mediante modifica-
cin de las propiedades electrofisiolgicas del miocardio y
produccin de hipopotasemia.
El carvedilol est indicado para retardar la progresin clnica de
la insuficiencia cardaca, como se evidencia por el menor nmero de
ingresos hospitalarios, menor necesidad de aumentos y reajustes de
medicacin y menor mortalidad [37].
Su principal indicacin es en pacientes con insuficiencia cardaca
en clase funcional II III de la NYHA cuya condicin clnica es esta-
ble pero siguen teniendo sntomas a pesar de recibir la terapia estndar
(I.E.C.A.s, digoxina y diurticos).
El carvedilol est contraindicado en pacientes con insuficiencia
severa descompensada y puede ser el sustituto de los IECAs en aque-
llos pacientes que toleren este ltimo grupo de frmacos. Entre los
efectos secundarios del carvedilol cabe destacar la rara aparicin de
deterioro de la funcin renal, dao hepatocelular (por ello no debe ser
usado en pacientes con dao heptico previo) y los sntomas deriva-
dos de la hipotensin y la bradicardia.
Un efecto secundario relativamente frecuente es la retencin de l-
quidos que produce este frmaco de forma transitoria al comenzar su
uso o ante los aumentos de dosis; al ser transitorio se puede controlar
generalmente mediante la administracin de un diurtico. El carvedilol
slo debe ser retirado si pasadas unas semanas el paciente no retorna a
la situacin basal [38] (ver tambin captulo de hipotensores).
Conclusiones
El uso de drogas adrenrgicas evoluciona siguiendo la evolucin
de los conocimientos fisiopatolgicos de los eventos para los cuales
se indican. Su lugar e importancia han y seguirn variando con los
aos y la investigacin bsica.
470 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Farmacologa de las drogas cardiomimticas
Miguel ngel Paladino, Sabrina Scheffelaar Klotz
El propsito principal de la terapia inotrpica es el de pro-
veer al corazn un soporte farmacolgico a fin de mantener una per-
fusin tisular adecuada durante un breve perodo hasta que sea po-
sible instaurar un tratamiento definitivo, o hasta que el proceso
fisiopatolgico responsable remita.
Factores determinantes del volumen minu-
to cardaco
El volumen minuto es el producto de la frecuencia cardaca (FC)
y el volumen sistlico:
El volumen sistlico est representado por sus tres determinan-
tes fisiolgicos: la precarga, la contractilidad y la poscarga, a los
que se le puede agregar la sincrona aurculo-ventricular como fac-
tor adicional determinante, p. ej., cuando se desarrolla una arritmia.
Estos factores son absolutamente interdependientes y no pueden
definirse aisladamente.
La precarga,
La contractilidad
La poscarga
Tabla N 1: Determinantes del volumen sistlico
La precarga, definida como la longitud de la fibra al final de la
distole est determinada por el volumen de sangre que retorna al
corazn y el tono venoso de capacitancia, estableciendo el volumen
sistlico mediante el mecanismo de Frank-Starling.
La poscarga, definida como la fuerza que se opone a la eyeccin
est determinada por varios factores, entre ellos, la impedancia artica
y la resistencia arterial. En condiciones normales, un incremento de la
poscarga es compensado por un aumento paralelo de la contractilidad,
por lo que no se evidencia una cada en el volumen minuto.
Pero ante una depresin de la contractilidad (por edad, enferme-
dad, frmacos, o anestsicos voltiles como el halotano) un aumento
de la poscarga se traducir en un deterioro del volumen minuto en
grado variable. En esta situacin, la poscarga pasa a ser un factor
dominante del volumen minuto.
La contractilidad o estado inotrpico es una propiedad intrn-
seca de la clula cardaca que define la cantidad de trabajo que el
corazn puede desarrollar frente una carga determinada. La prdida
de la capacidad contrctil del miocardio provoca una cascada de even-
tos (situacin de bajo flujo) que pone en marcha una serie de meca-
nismos compensadores. El insulto primario (p. ej., isquemia
miocrdica) produce una reduccin del volumen minuto, con incre-
mento de la presin de fin de distole y el volumen de fin de sstole
ventricular provocando el desencadenamiento de reflejos simpticos
tendientes a mantener la perfusin en rganos crticos (corazn y ce-
rebro), lo cual se traducir en aumento de la frecuencia cardaca
y del tono venoso y arteriolar incrementando la pre y poscarga
ventricular. Esto genera un aumento de la demanda de O2 miocrdica
que frente al aporte disminuido entra en una condicin que, de ser
Captulo 40
inicialmente beneficiosa como mecanismo crtico de supervivencia,
puede agravarse en forma cclica (la misma cascada puede recrearse
ante la disfuncin de cualquiera de los determinantes fisiolgicos del
volumen minuto cardaco, incluida las arritmias) [1].
Antes de que pensemos en utilizar un agente vasoactivo en
cualquiera de estas situaciones, el organismo ha lanzado enormes
cantidades de catecolaminas al torrente circulatorio con la consi-
guiente hipertensin arterial y taquicardia.
En la hipovolemia, IAM y dolor, los niveles de NA aumentan
entre 10 y 20 veces su valor normal, en el shock sptico y hemorrgico
hasta 30 a 50 veces, en el perodo posoperatorio inmediato los nive-
les estn entre dos y cinco veces por encima del normal y pueden
mantenerse elevados hasta 24 horas despus.
El perfil farmacolgico de la droga ideal para revertir esta si-
tuacin hemodinmica de bajo flujo (bajo volumen minuto), con de-
presin de la contractilidad, elevado tono arteriolar y de capacitancia,
taquicardia e hipoflujo regional (lecho renal, esplcnico, cutneo-
mucoso y muscular), debe contemplar no solamente el efecto inotrpico,
a fin de disminuir el volumen aumentado al final de la sstole sino
tambin debe reducir la presin aumentada al final de la distole, lo
cual se consigue con un efecto vasodilatador y diurtico [2].
Sin embargo debe recordarse que los mecanismos
compensadores pueden estar deprimidos en mayor o menor grado
por enfermedad, edad, frmacos y determinadas tcnicas
anestsicas.
Existen situaciones hemodinmicas que no se adaptan a este
modelo como: ciertos estados hiperdinmicos en el shock sptico o
a la salida de CEC (circulacin extracorprea), falla ventricular
izquierda y shock cardiognico asociado a hipotensin severa, es-
tados de vasodilatacin pura (sobredosis de frmacos, bloqueo
simptico regional, etc.).
Fisiopatologa de la falla miocrdica
Cuando falla el corazn, sistemticamente ocurren diversas adap-
taciones en l.
Cuando el volumen sistlico de cualquier ventrculo se reduce ya
sea por disminucin de la contractilidad o poscarga excesiva, aumen-
ta el volumen diastlico final y la presin en esa cavidad. Esto
incrementa la longitud de la fibra miocrdica al final de la sstole, y
origina un acortamiento sistlico mayor (ley de Starling del corazn).
Si el trastorno es crnico, hay dilatacin ventricular. Si bien este pude
restablecer el gasto cardaco en reposo, la elevacin crnica de las
presiones diastlicas resultante se transmite a la aurcula y a la circu-
lacin venosa pulmonar y sistmica. Por ltimo, la mayor presin
capilar puede originar trasudacin de lquido, con el resultante ede-
ma pulmonar o sistmico.
El gasto cardaco reducido, en particular si se acompaa de dis-
minucin de la presin arterial o del flujo renal, tambin activa varios
sistemas neurales y humorales para compensa esta reduccin.
El aumento de la actividad del sistema nervioso simptico esti-
mula:
472 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La contractilidad del miocardio
La frecuencia cardaca
El retorno venoso
La resistencia vascular perifrica
Aunque estas adaptaciones estn diseadas para aumentar el
gasto cardaco, pueden ser, por s mismas perjudiciales.
El retorno venoso origina un aumento en el volumen sanguneo
central efectivo que sirve para elevar ms la precarga. En consecuen-
cia, la taquicardia y el aumento de la contractilidad pueden precipitar
isquemia en pacientes con una coronariopata subyacente, y el au-
mento en la precarga empeora la congestin pulmonar. La activacin
del sistema nervioso simptico tambin incrementa la resistencia
vascular perifrica; esta adaptabilidad tiene como fin conservar el flujo
sanguneo a rganos vitales, pero cuando es excesivo puede reducir el
flujo sanguneo renal y de otros tejidos como el aparato digestivo. La
resistencia vascular perifrica tambin es una determinante mayor de
la poscarga ventricular izquierda, de tal modo que una actividad exce-
siva del simptico puede deprimir la funcin cardaca.
Uno de los efectos ms importantes del gasto cardaco disminui-
do es la reduccin del flujo sanguneo renal y el ndice de filtracin
glomerular, que conduce a retencin de sodio y lquido. Tambin se
activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que origina
mayor aumento de la resistencia vascular perifrica y de la poscarga
ventricular izquierda, y asimismo retencin de sodio y consecuente-
mente lquidos [3;4].
Inflamacin e insuficiencia cardaca
La insuficiencia cardaca es un sndrome complejo con mltiples
etiologas que afecta a otros sistemas adems del cardiovascular, como
el msculo-esqueltico, renal, neuroendcrino e inmunolgico. El sis-
tema inmune es habitualmente un mecanismo de defensa del organis-
mo y est constituido por varios componentes que interactan en for-
ma compleja; los relacionados particularmente con el fallo cardaco
son: citoquinas, molculas de adhesin, autoanticuerpos, xido ntri-
co y endotelinas. En situaciones normales la respuesta inflamatoria
puede ser protectora ante una injuria cardaca, sin embargo en esta-
dos avanzados representan una respuesta anormal.
La insuficiencia cardaca se acompaa de mayores valores circu-
lantes de vasopresina arginina, que tiene efecto vasoconstrictor e
inhibidor de la eliminacin de agua, intentando mantener la presin
de perfusin. El factor natriurtico auricular puede tener un efecto
contrario al sistema vasopresina arginina. Su secrecin est aumen-
tada como consecuencia de la falla miocrdica. Las citoquinas han
sido implicadas como mediadores en la disfuncin miocrdica. Des-
pus de ciruga de coronarios, el tiempo de pinzamiento de aorta pre-
dice los niveles de citoquinas postoperatorias. Las anormalidades en
el movimiento de la pared del ventrculo izquierdo se asocian con
aumento posoperatorio de interleuquina 6 e interleuquina 8 [5].
La progresin de la insuficiencia cardaca, independiente de su
etiologa, est relacionada con una prdida progresiva de miocitos.
La remodelacin ventricular juega un papel central en este proceso y
es consecuencia de diversos factores. El remodelamiento cardaco fue
definido por el International Forum on Cardiac Remodeling como un
conjunto de modificaciones en la expresin gentica, moleculares,
celulares e intersticiales, que se manifiestan clnicamente como cam-
bios en el tamao, forma y funcin del corazn, y que ocurren luego
de una injuria cardaca. En l estn involucrados los miocitos (con un
rol principal), el intersticio, fibroblastos, colgeno y la vasculatura
coronaria. Otros procesos vinculados son la isquemia, necrosis y
apoptosis celular. Este fenmeno puede ocurrir luego de diferentes
insultos como un infarto de miocardio, sobrecarga de presin
(hipertensin arterial, estenosis artica), miocarditis, miocardiopata
dilatada o sobrecarga de volumen (insuficiencia valvular). Posterior
a un infarto, el remodelamiento comienza rpidamente y su progre-
sin depender de diversos factores: reinfarto, isquemia, activacin
neuro endocrina, tratamiento, genotipo, expansin, etc. Los cambios
moleculares se inician en una elongacin de la fibra muscular, segui-
do consecuentemente por un incremento en los niveles de epinefrina,
angiotensina y endotelinas. As se induce la expresin de protenas
alteradas e hipertrofia muscular. Esto lleva a un deterioro gradual de
la funcin y mayor activacin neuro humoral. Hay tambin activa-
cin de aldosterona y citoquinas que estimulan la sntesis de colgeno
y posteriormente fibrosis y remodelamiento de la matriz extracelular.
En pacientes con infarto de miocardio el remodelamiento logra ini-
cialmente mantener el gasto cardaco a expensas del aumento del ta-
mao y los volmenes ventriculares sistlico y diastlico. En etapas
ms avanzadas el proceso se desencadena en reas remotas, alteran-
do la geometra ventricular, cambiando de una forma elptica a una
esfrica, con una cada de la fraccin de eyeccin [6].
Los factores que influyen en el remodelamiento son numerosos e
incluyen: la activacin neuro humoral (noradrenalina, pptido
natriurtico auricular, aldosterona y renina angiotensina II, citoquinas,
factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas, xido ntrico y estrs
oxidativo).
Los niveles de noradrenalina estn aumentados en el fallo carda-
co y se asocian con peor pronstico a largo plazo. El aumento de la
angiotensina II y consiguientemente de aldosterona tiene un efecto
favorecedor de la sntesis de colgeno, proliferacin y crecimiento
celular. Las endotelinas tienen una potente accin vasoconstrictora.
Las citoquinas son liberadas por diversos estmulos desencadenando
diferentes efectos. El factor de necrosis tumoral alfa, una de las ms
importantes, est vinculado con la caquexia cardaca y el fallo car-
daco avanzado. El estrs oxidativo, como expresin de un disbalance
entre la produccin de radicales libres y defensas antioxidantes, ha
sido reportado con una relacin importante con disfuncin del
ventrculo izquierdo, apoptosis, necrosis e insuficiencia cardaca.
Uno de los aspectos ms relevantes del papel de la remodelacin
ventricular en la progresin del fallo cardaco es la repercusin que
tienen ciertas modalidades teraputicas en el proceso, hasta el punto
de convertirse en un objetivo importante del tratamiento. Las drogas
con efecto sobre las alteraciones neuro humorales dominantes de la
insuficiencia cardaca (inhibidores de la enzima de conversin y
betabloqueantes) han demostrado una reduccin del remodelamiento
as como de la morbimortalidad.
La disminucin en nmero y la sensibilidad de los receptores beta
ha sido bien confirmado en los pacientes con insuficiencia cardaca,
hipertensin y niveles de catecolaminas elevados crnicamente. Con
respecto a la desensibilizacin aguda, se ha demostrado un aumento
posoperatorio en la densidad de los receptores adrenrgicos, en re-
ceptores beta en los linfocitos y disminucin de la afinidad en pacien-
tes que experimentan activacin adrenrgica transoperatoria.
Estos cambios se asocian con disminucin de la frecuencia car-
daca a las catecolaminas, sugiriendo que la respuesta beta-adrenrgica
puede estar reducida despus de la activacin aguda del sistema
adrenrgico [6;7].
Se ha observado una regulacin hacia abajo (Down Regulation),
aguda durante y despus de la circulacin extracorprea despus de
ciruga torcica y abdominal y de la isquemia miocrdica reversible
[8].
Existen otros fenmenos ntimamente relacionados a esta condicin,
en ocasiones vinculados con la cardiopata de base, pero que indivi-
dualmente o en conjunto culminan en la prdida paulatina de miocitos:
la respuesta inflamatoria, la apoptosis y la enfermedad coronaria [9].
La apoptosis constituye una forma programada de muerte celu-
lar regulada a travs de una serie de eventos bioqumicos y moleculares
dependientes de energa, ejecutados bajo control gentico. Las dife-
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
rencias con la necrosis (prdida accidental de clulas) se basan en la
ocurrencia de reduccin del volumen celular, condensacin de la
cromatina nuclear y que se detecta en clulas aisladas sin fenmeno
inflamatorio [10].
La evidencia de apoptosis en pacientes con fallo cardaco deriv
en la tesis que la prdida continua de miocitos es el mecanismo de
progresin de este cuadro. A pesar de ello existen algunas dudas rela-
cionadas a la importancia del proceso. En primer lugar, si es un fen-
meno primario o secundario en la insuficiencia cardaca, actuando
como causa o consecuencia de la progresin. El porcentaje de clulas
apoptticas detectadas en el fallo cardaco vara entre 0.2 y 35.5%
[61]; asumiendo que una tasa tan baja de 0.2% por da est presente,
considerando que el proceso es detectable solamente por 24 horas, un
efecto sostenido durante un ao resultara en la prdida de un 50% de
clulas miocrdicas sin poder regenerativo. En segundo lugar si el
fenmeno est presente, cual es el rol en el pronstico o en el trata-
miento es desconocido. Numerosos factores han sido identificados
como responsables de inducir apoptosis como noradrenalina,
citoquinas, estrs oxidativo, ON, hipoxia, reperfusin y factores de
crecimiento (ver tambin captulo 41) [11;12].
Alteraciones hemodinmicas
Isquemia y necrosis
Al considerar que la enfermedad coronaria es responsable de la
mayora de los casos de insuficiencia cardaca, hay que tener en cuen-
ta que ese porcentaje vara segn el tipo de estudios analizados,
desde 68% en los megaestudios randomizados de intervencin
[34;56-59] hasta 30% en series no seleccionadas. A pesar de esa
diferencia, el rol de la cardiopata isqumica como mecanismo
desencadenante y perpetuante de la insuficiencia cardaca es indu-
dable. A este origen puede responsabilizarse de no slo la prdida
de miocitos viables, sino la disfuncin de clulas miocrdicas via-
bles o la combinacin de ambos.
Los mecanismos involucrados incluyen: disfuncin endotelial
(presente desde etapas tempranas de la enfermedad aterosclertica),
nuevos eventos como isquemia o infarto recurrente, y el desarrollo de
disfuncin ventricular potencialmente reversible, tal como ocurre en
el atontamiento y la hibernacin.
El atontamiento es debido generalmente a un episodio agudo de
reduccin del flujo coronario o por eventos repetitivos de isquemia.
En muchos pacientes estos episodios ocasionan sntomas de disnea o
fatiga con el ejercicio, pero en ocasiones la disfuncin ventricular
persiste an despus de cesar el estmulo [13].
La disfuncin miocrdica postoperatoria puede ser similar al
miocardio contundido o atontado, que se define como disfuncin
miocrdica post-isqumica, sistlica y/o diastlica, que no se asocia
a cambios morfolgicos (necrosis) y es reversible despus de un pe-
rodo de convalecencia. Despus de ciruga cardaca, la disfuncin
post-isqumica puede ser relativamente pasajera en corazones nor-
males en el preoperatorio, pero puede ser una complicacin grave en
pacientes con disfuncin ventricular izquierda preexistente. El cora-
zn contundido post-ciruga cardaca se acompaa tanto de disfuncin
regional, como de la disfuncin global, ya que las anormalidades en
el movimiento regional de la pared pueden impactar en la funcin
global [14].
El fenmeno de la disfuncin post-cardioplegia o corazn
contundido se puede observar en un amplio espectro de condiciones
quirrgicas, en las que el paro cardioplgico y la isquemia se usan de
rutina; como en la ciruga de revascularizacin coronaria, cambios
valvulares y trasplante cardaco.
Cuando la disfuncin ventricular es clnicamente importante, como
para poner en peligro la perfusin tisular perifrica, se hace necesario
473
el uso de agentes inotrpicos para mantener la circulacin, hasta que
mejora la funcin miocrdica intrnseca. El manejo perioperatorio de
los pacientes con bajo gasto cardaco, se hace mejor si se conoce el
patrn de recuperacin y los factores preoperatorios que pueden pre-
decir la necesidad de soporte inotrpico en el posoperatorio [15].
Enfoque teraputico
Drogas que aumentan de la contractilidad miocrdica
La contractilidad esta determinada primariamente por la dispo-
nibilidad de calcio inico intracelular. Con la despolarizacin de la
clula cardaca, una pequea cantidad del mismo entra a la clula
liberndose simultneamente calcio inico adicional del retculo
sarcoplasmtico (sitio de almacenamiento). El calcio inico se une a
los filamentos de troponina, la tropomiosina es desplazada del sitio
de unin activa con la actina, formando puentes cruzados de actina-
miosina (acoplamiento excito-contrctil).
Cuanto mayor es la concentracin de calcio inico mayor es el
nmero de puentes actina-miosina que se forman por lo tanto, ma-
yor ser la contractilidad y la habilidad del ventrculo para va-
ciarse. Todos los agentes con propiedades inotrpicas positivas
tienen como comn denominador el incremento de la concen-
tracin intracelular de calcio lo cual puede lograrse:
Aumentando el gradiente (sales de calcio).
Inhibiendo la ATPasa Na/K (digitlicos).
Activando los canales de calcio dependientes del receptor o
facilitando su movilizacin desde los depsitos en el
sarcolema (catecolaminas-receptor beta).
Amplificando la respuesta distalmente a dicho receptor
(inhibidores de la fosfodiesterasa).
Sensibilizadores de los canales de calcio.
La relajacin del ventrculo durante la fase iso volumtrica, tam-
bin es un proceso activo que implica la disminucin del calcio inico
intracelular secuestrndolo al sarcolema o bombendolo al exterior,
para desactivar los puentes actina-miosina. Cuanto mayor sea la rela-
jacin mayor ser la habilidad del ventrculo para llenarse, lo cual se
describe como efecto lusitrpico o lusitrfico.
Calcio
No es til como agente inotrpico porque a las dosis inotrpicas
positivas (muy altas) es txico y aumenta significativamente la resis-
tencia perifrica. Asociado a otros agentes inotrpicos ha demostra-
do reducir su eficacia. Se utiliza si existe hipocalcemia severa,
hipercalemia y sobre dosificacin de agentes bloqueantes clcicos.
Digital
El aumento de la contractilidad miocrdica mediante los
glucsidos cardacos es un componente importante del control de in-
suficiencia cardaca.
Los glucsidos digitlicos inhiben la enzima sodio-potasio ATPasa
a nivel de membrana celular de la clula miocrdica, quedando mayor
cantidad de sodio intracelular. Existe un mecanismo de intercambio
entre el sodio y el calcio en la membrana, haciendo que salga el sodio
por la entrada de calcio, y al llevarse esto a cabo es la razn por la
cual los digitlicos incrementan la contractibilidad cardaca.
La mejora hemodinmica depende de varios factores incluyendo
la cantidad de reserva contrctil del miocardio y el mecanismo por el
cual el frmaco aumenta la contractibilidad muscular.
Tambin tienen otros efectos como el inhibir la actividad del sis-
tema nervioso simptico, (por lo que disminuye la frecuencia carda-
ca) y al realizar esto favorece un aumento en el gasto cardaco y la
disminucin de la presin sangunea arterial [16].
474 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Se ha mencionado que tambin aumentan la sensibilidad de los
barorrceptores cardacos y arteriales favoreciendo el reconocimiento
de los estados de hipertensin y que tambin aumenta el tono vagal,
por lo que se hace ms lenta la conduccin nerviosa principalmente a
nivel del nodo atrio-ventricular, razn por la cual son tiles en el tra-
tamiento de algunas taquiarritmias supraventriculares.
La digital ejerce una accin cronotrpica negativa de gran impor-
tancia clnica, habitualmente slo en el contexto de una insuficiencia
ventricular. En la insuficiencia cardaca, la disminucin de la frecuencia
sinusal tras la administracin de digital tambin se debe a la disminu-
cin de actividad simptica compensadora aumentada, como conse-
cuencia de la mejora del gasto cardaco, debido al efecto del glucsido
sobre la eficacia cardaca [16].
Empleo en la insuficiencia cardaca de los digitlicos
Al estimular moderadamente la contractilidad miocrdica, la
digital mejora el vaciamiento ventricular, es decir, incremento el gas-
to cardaco, aumenta la fraccin de eyeccin, promueve la diuresis y
reduce la presin y volumen diastlicos elevados y el volumen
telesistlico del ventrculo insuficiente, con la consiguiente reduccin
de los sntomas de congestin pulmonar y la elevacin de la presin
venosa sistmica.
Es ms beneficiosa en los pacientes en los que la contractilidad
ventricular est alterada a consecuencia de cardiopata isqumica cr-
nica o cuando una cardiopata hipertensiva valvular o congnita pro-
duce una excesiva sobrecarga de volumen o presin.
Esto es particularmente til en el tratamiento de la insuficiencia
cardaca acompaada de aleteo (fltter) y fibrilacin auricular y fre-
cuencia ventricular elevada.
Tiene un valor relativamente escaso en las:
Miocardiopatas
Miocarditis
Beriberi con insuficiencia cardaca
Estenosis mitral
Tirotoxicosis (con ritmo sinusal)
Cor pulmonale
Pericarditis constrictiva crnica
La digoxina tiene una vida media de eliminacin beta de 36 a 48
horas en pacientes con funcin renal adecuada. Esto permite la dosi-
ficacin cada 24 horas. En pacientes con patologa renal de mediana
a severa gravedad se debe monitorear cuidadosamente su concentra-
cin sangunea. Su principal tejido de depsito es el msculo estria-
do y la grasa. Los neonatos y nios pequeos pueden necesitar dosis
mayores que los adultos.
La digitoxina es el principal glucsido existente en la hoja de
digital. Es menos polar y se excreta con mayor lentitud. La vida me-
dia de eliminacin es ms prolongada que la digoxina, cuatro a siete
das.
La va parenteral (intramuscular o subcutnea) no se recomienda
ya que se presenta una absorcin irregular adems de ser dolorosa.
Tampoco se recomienda la va intravenosa porque son potencial-
mente vasoconstrictores, razn por la cual, si es necesario adminis-
trar estos frmacos por esta va al necesitarse digitalizacin rpida,
debe realizarse en forma de infusin lenta (dosis dividida en 4 admi-
nistraciones de 15 minutos durante 4 horas).
Es importante recalcar que debe calcularse la dosis por kilogra-
mo de peso magro, ya que existe poca acumulacin de digitlicos en
tejido graso.
El metabolismo de ambos frmacos (digoxina y digitoxina) es
heptico.
El ndice teraputico de los glucsidos digitlicos es relativa-
mente estrecho, y aunque existe una relacin directa entre la concen-
tracin srica de digoxina y la presencia de signos clnicos de toxici-
dad, existe un solapamiento entre la concentracin srica terapu-
tica de digoxina con la txica.
Es por esto que la interpretacin de estos valores se debe realizar
en funcin de la historia clnica, el examen fsico y el electrocardio-
grama, junto con los valores de la concentracin srica de digoxina
(los valores normales son de 1.5 a 3.5 ng/ml, 6 a 8 horas despus de
su administracin, aunque valores mayores de 2.0 ng/ml ya se consi-
deran txicos) [17].
Intoxicacin digitlica
Aunque la digital es uno de los pilares del tratamiento de la insu-
ficiencia cardaca, es un arma de doble filo, ya que la intoxicacin
por dosis excesivas de digital es una complicacin grave y potencial-
mente mortal.
Se han mencionado algunas condiciones asociadas a un au-
mento en el riesgo de intoxicaciones por digitlicos, como trata-
mientos concomitantes con quinidina, verapamilo, furosemida, ci-
do acetilsaliclico, espironolactona, dietas hiposdicas, y algunos
trastornos metablicos como hipocaliemia, hipomagnesemia,
hipercalcemia, hipoxia aguda, hipotiroidismo, obesidad e insufi-
ciencia renal.
La anorexia, las nuseas y los vmitos, que estn entre los signos
ms precoces de intoxicacin, se deben a la estimulacin directa de
los centros bulbares y no son de origen digestivo. La alteracin ms
frecuente del ritmo cardaco causada por la digital son las extrasstoles
ventriculares, que pueden tomar la forma de bigeminismo por incre-
mento de la irritabilidad miocrdica o por facilitacin de la reentrada.
Tambin puede haber bloqueos aurculoventriculares de distintos gra-
dos. Es muy caracterstica de la intoxicacin digitlica la taquicardia
auricular no paroxstica, con bloqueo aurculo-ventricular variable.
Tambin puede observarse arritmia sinusal, bloqueo sino auricular,
parada sinusal y taquicardia aurculo ventricular de la unin y
taquicardia ventricular multifocal.
Estas arritmias se deben a la accin del glucsido sobre el tejido
cardaco y el sistema nervioso central. La intoxicacin crnica puede
tener un comienzo poco evidente y caracterizarse por exacerbaciones
de la insuficiencia cardaca, prdida de peso, caquexia, neuralgias,
ginecomastia, visin con halo amarillo y delirium. Aproximadamente
en la mitad de los casos, las arritmias cardacas txicas preceden a los
sntomas extracardacos (digestivos o del sistema nervioso central).
Mejora el estado contrctil mediante el incremento de la
velocidad y fuerza de acortamiento de la fibra miocrdica
(efecto inotrpico positivo).
Efecto lusotrpico positivo (drogas inodilatadoras).
Carece de tolerancia.
No produce vasoconstriccin.
No genera arritmias.
No afecta la frecuencia cardaca.
Controlable: comienzo y terminacin inmediata de la
accin.
Eleva la presin de perfusin por aumento del volumen
minuto.
Redistribuye el flujo a rganos vitales.
Accin directa: no depende de la liberacin de aminas
endgenas.
Compatible con otras drogas vasoactivas.
Efectivo por va parenteral y oral.
Tabla N 2: Caractersticas del agente inotrpico ideal
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
Aminas simpaticomimticas
Receptores adrenrgicos
Si bien es cierto que han quedado atrs los estudios de Ahlquist y
su descripcin de receptores alfa y beta, y los anlisis de diferentes
autores que definen los receptores hasta hoy descritos, tambin lo es
que los grandes avances de la ltima dcada se han realizado al inte-
rior de la clula, revelando complejas reacciones enzimticas y sen-
tando las bases de los futuros inotrpicos. Siendo claro que el hom-
bre como ser biolgico no abandonar en los prximos siglos su ca-
pacidad de respuesta por medio de receptores situados en la membra-
na celular, tambin es claro que la medicina como invencin de los
hombres se alejar cada vez ms de la utilizacin de drogas estimu-
lantes de estos receptores y progresivamente utilizar drogas cuyo
sitio de accin ser el interior de la clula y la manipulacin de com-
plejos sistemas enzimticos (ejemplo de lo cual ya tenemos en la ac-
tualidad con los inhibidores de fosfodiesterasa-INFD o los
sensibilizadores al calcio) que permitir incrementar la fosforilacin
en la membrana mitocondrial, aumentar la cantidad de calcio dispuesta
por el retculo sarcoplsmico o toda una serie de posibilidades que
los desarrollos futuros mostrarn [18].
Receptores alfa. Los receptores 1 se encuentran a nivel post-
sinptico y su efecto bsico a todos los niveles se encuentra descrito
como de vaso-constriccin, teniendo una especial sensibilidad a la
noradrenalina y en menor escala a la adrenalina. Tambin se han des-
crito receptores 2 en el rea post-sinptica, con una menor especifi-
cidad por la noradrenalina y su estimulacin tambin incrementa las
resistencias vasculares sistmicas (RVS). El receptor alfa 2 tambin
se encuentra descrito en el rea presinptica y su papel bsico es el de
retroalimentar negativamente la clula, controlando y modulando la
liberacin de noradrenalina e impidiendo que se perpete el estmulo.
Tambin como en el anterior, presenta una mayor afinidad por la
noradrenalina.
Para los receptores alfa no se encuentran descritos mecanismos
de desensibilizacin.
Receptores beta. Encontrados ampliamente en todas las estruc-
turas del organismo, se hallan clasificados en receptores beta 1 y beta
2, involucrados en una gran gama de funciones como la actividad
cardaca, reactividad bronquial y uterina, liberacin de insulina,
gluconeognesis, agregacin plaquetaria, metabolismo del calcio y
otras funciones de tipo metablico. Se han descrito receptores beta 3
asociados a protena G inhibidora.
En cuanto a su afinidad, se ha descrito un inotrpico sinttico, el
isoproterenol, como la droga con un mayor perfil estimulante, segui-
da de sus estimulantes naturales, la adrenalina y la noradrenalina.
Los receptores 1 son de amplio predominio cardaco encontrn-
dose en una relacin de 80% a 20% con respecto a los 2. Sin embar-
go en pacientes con falla cardaca esta relacin puede cambiar a 60%-
40%, y en estos casos los beta 2 adquieren una gran importancia
inotrpica. En cuanto al fenmeno de desensibilizacin ste ha sido
estudiado, encontrndose que slo se da para los receptores beta 1 y
que existen dos posibilidades:
Una desensibilizacin aguda, que se presenta en todos los
pacientes sometidos a un estmulo catecolaminrgico sbito y que
lleva a que al cabo de unos pocos minutos disminuya la intensidad de
la respuesta inicial. Este es un mecanismo de aparente proteccin ce-
lular inmediata y se presenta incluso en las personas sanas. Es media-
do por un incremento en los niveles de protena Gi (que es inhibitoria
para la produccin de adenilciclasa, que a su vez es la que inicia la
produccin de AMP cclico.
La desensibilizacin crnica (down regulation) se presenta
en pacientes con patologa de larga evolucin (o tambin en aquellos
pacientes crticamente enfermos sometidos a tratamientos por ms
475
de 8 horas con estimulantes beta), que progresivamente van disminu-
yendo la cantidad disponible de receptores beta 1, en un fenmeno
que puede ser muy local o generalizado (del rgano afectado o parte
de ste) como es el caso de pacientes con hipertensin pulmonar y
falla derecha en los cuales se encuentra que la poblacin beta 1 del
ventrculo derecho ha cambiado mientras que en el ventrculo izquierdo
se mantiene la distribucin normal y el caso de los pacientes con
miocardiopata dilatada en fase terminal en la cual se encuentra afec-
tado todo el rgano. Esta respuesta es mediada por una disminucin
en los niveles intracelulares de mRNA que a su vez conlleva a una
disminucin en la sntesis de receptores.
En cuanto a los receptores beta 2, la poblacin total aparente-
mente no se encuentra afectada por este mecanismo, pero si se en-
cuentra una elevacin en los niveles de protena Gi lo que lleva a un
desacoplamiento de la adenilciclasa.
Pueden entonces resumirse los hallazgos de la desensibilizacin
(down regulation) a nivel de receptores en falla cardaca de la siguiente
manera:
1. Disminucin de la poblacin de receptores beta 1
2. Desacople de la respuesta de la adenilciclasa en los beta 2
3. Disminucin de los niveles de adenilciclasa
4. Incremento en los niveles de protena Gi
Se ha encontrado que el tratamiento con beta-bloqueadores en
pacientes con falla cardaca puede incrementar la poblacin de los
beta 1, y una supresin sbita de estas drogas crea un perodo de
ptima respuesta inotrpica y cronotrpica que puede ser utilizado
para situaciones como ciruga en pacientes con patologa cardaca
compleja como la miocardiopata dilatada [16].
Existen cinco aminas simpaticomimticas que actan primordial-
mente sobre los receptores adrenrgicos beta:
Noradrenalina
Adrenalina
Isoproterenol (isoprenalina)
Dopamina
Dobutamina
Todas ellas mejoran la contractilidad miocrdica en distintas for-
mas de insuficiencia cardaca.
Los dos ltimos agentes parecen ser los ms efectivos en el trata-
miento de la insuficiencia cardaca, estos se deben administrar me-
diante inyeccin intravenosa continua y son tiles en los pacientes
con insuficiencia cardaca resistente al tratamiento, sobre todo en aque-
llos en los que existe un componente reversible, como los enfermos
que han sufrido una intervencin quirrgica cardaca, y en algunos
casos e infarto de miocardio y shock o edema pulmonar. Aunque en
circunstancias mejoran la hemodinmica, no est claro que mejoren
la supervivencia. Su administracin debe acompaarse de una conti-
nua y cuidadosa vigilancia del electrocardiograma, e la presin intra
arterial y, si es posible, de la presin de enclavamiento pulmonar [19].
Noradrenalina
La noradrenalina es el mediador qumico liberado por los nervios
adrenrgicos postganglionares de los mamferos. Difiere de la
adrenalina slo en que carece del sustitutivo metilo en el grupo amino.
La noradrenalina constituye 10 a 20% del contenido de catecolaminas
de la mdula suprarrenal humana.
Tanto la adrenalina como la noradrenalina son agonistas directos
en las clulas efectoras, y sus acciones difieren sobre todo en su efi-
cacia para estimular receptores alfa y beta 2. En esencia, son
equipotentes para estimular a los receptores beta1. La noradrenalina
es un agonista potente a nivel de receptores alfa, y tiene relativamen-
te poca accin en los receptores beta 2; sin embargo, es un tanto me-
476 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
nos potente que la adrenalina en los receptores alfa de casi todos los
rganos. Esta catecolamina produce una vasoconstriccin perifrica
muy potente, tanto en el lecho arterial como el venoso, por accin
alfa-adrenrgica. Tambin es un potente estimulador del inotropismo
cardaco, por su accin beta-1-adrenrgica, pero en un grado menor
que la epinefrina y el isoproterenol. La norepinefrina no estimula a
los receptores beta-2-adrenrgicos de los bronquios o de la vasculatura
venosa perifrica. Las presiones arteriales sistlica y diastlica y el
flujo sanguneo coronario se incrementan.
En algunas ocasiones, el aumento de la actividad refleja de los
barorreceptores produce una disminucin de la frecuencia cardaca.
Este frmaco disminuye los flujos sanguneos en el rin, hgado, bradicardia, taquiarritmias, hipertensin arterial sistmica, disminu-
cerebro y msculo esqueltico.
Produce una venoconstriccin notable que contribuye a un au-
mento de las resistencias perifricas totales. Este efecto constituye en
la actualidad su principal objetivo teraputico en los estados de
vasodilatacin, sin considerar el aumento de la presin arterial en si
como objetivo final, sino facilitar el retorno venoso.
Aumenta en forma importante el flujo de las arterias coronarias,
tal vez por dilatacin coronaria inducida de manera indirecta, como
sucede con la adrenalina, y de la presin arterial alta.
Sin embargo, los pacientes que tienen angina variante de
Prinzmetal pueden ser hipersensibles a los efectos vasoconstrictores
alfa-adrenrgicos de la noradrenalina, la adrenalina y la descarga ner-
viosa simptica. El volumen sanguneo circulante se reduce por pr-
dida de lquido libre en protenas hacia el espacio extracelular, pro-
bablemente por venoconstriccin postcapilar.
La noradrenalina al igual que la adrenalina, es ineficaz si se ad-
ministra por va oral y se absorbe mal en los sitios de inyeccin sub-
cutnea o intramuscular. La inactivan con rapidez en el organismo las
mismas enzimas que metilan y desaminan por oxidacin a la adrenalina
(COMT y MAO). En condiciones normales, se encuentran pequeas
cantidades en la orina. La tasa de excrecin puede incrementarse en
gran medida en pacientes con feocromocitoma.
Las dosis orientativas por infusin son de 2 a 20 mcg/min (0.04
a 0.40 mcg/Kg/min).
Su latencia es de alrededor de 1 minuto. Su efecto mximo es de
1-2 minutos. Su efecto tiene una duracin variable entre 2 a 10 minu-
tos [19].
Interaccin y Toxicidad
Las interacciones ms importantes con el uso concomitante de
agentes inhalados voltiles halogenados es el incremento de la posi-
bilidad generar de arritmias cardacas.
Por otro lado incrementa su efecto vasopresor en aquellos pacien-
tes que reciben inhibidores de la monoamino-oxidasa, antidepresivos
tricclicos, guanetidina y oxitcicos.
Msculo liso vascular
genitourinario, piel y Contraccin
mucosas
Glucgenolisis,
Hgado
gluconeognesis
Msculo radial del iris Contraccin
Hiperpolarizacin y
Msculo liso intestinal
relajacin
Tabla N 3: Estmulo adrenrgico alfa 1
Puede producir si se extravasa en los tejidos gangrena o necrosis
por vasoconstriccin.
La noradrenalina debe administrarse por catter largo y en vena
de gran calibre para evitar infiltracin del frmaco en los tejidos y su
consecuente gangrena [19;20].
Su uso definitivamente no substituye el reemplazo de sangre,
plasma, lquidos y electrolitos, los cuales deben infundirse lo ms
pronto posible en caso de prdida sangunea.
Su uso est contraindicado en pacientes con trombosis vascular
perifrica y/o mesentrica.
Sus principales reacciones adversas son principalmente:
cin del gasto cardaco y cefalea [20].
Adrenalina o epinefrina
Es una catecolamina endgena. Se produce a partir de la tirosina
(tirosina-dopa-dopamina-noradrenalina-adrenalina). Hay otras vas
de produccin, pero la antes sealada es la principal. En el adulto la
adrenalina forma el 80% de las catecolaminas de la mdula suprarrenal,
el resto es noradrenalina. Activa receptores alfa y beta adrenrgicos.
Administrado a dosis teraputicas tiene efecto prominentemente beta,
es decir: inotrpico y cronotrpico positivo, relaja la musculatura lisa
del rbol bronquial, provoca vasodilatacin del msculo esqueltico
y disminucin de las resistencias perifricas. A dosis ms altas, pre-
domina el efecto alfa mimtico, y hay un incremento de las resisten-
cias perifricas. La adrenalina produce incremento en la actividad
uterina, vasoconstriccin uterina disminuyendo el flujo sanguneo
uterino y placentario.
Fig. N 1: Estructura de adrenalina y representacin esquemti-
ca de su mecanismo de accin
Su inicio de accin es: IV 30-60 seg, subcutnea: 6-15 min,
intratraqueal 15-30 seg. Su duracin de efecto: IV 5-10 min,
intratraqueal 15-20 min, inhalado y/o subcutneo de 1 a 3 horas.
Su degradacin enzimtica (heptica, renal y gastrointestinal).
La adrenalina se inactiva rpidamente por la enzima catecol-o-
metiltransferasa (COMT). La desaminacin oxidativa por la
monoaminooxidasa (MAO) tambin inactiva a la adrenalina. De es-
tos dos procesos, resulta la aparicin de cido 3-metoxi-4-
hidroximandlico en la orina. El nivel de esta sustancia en orina es
una prueba til en el diagnstico del feocromocitoma [21].
Sus efectos indeseables son arritmias ventriculares (incrementadas
con la administracin adjunta de digitlicos y anestsicos voltiles
inhalados halogenados, especialmente con halotano), reduce el flujo
sanguneo renal y disminuye el gasto urinario, aumenta su efecto con
antidepresivos tricclicos y bretilio. Debe administrarse con mucho
cuidado en pacientes con cardiopata, diabetes, hipertensin arterial
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
e hipertiroidismo. En la RCP la administracin intratraqueal (grado
de absorcin, duracin de efecto y efectos farmacolgicos) tiene ms
ventajas que la administracin IV. Debe evitarse la administracin
IM de epinefrina oleosa en glteos. Puede ocurrir gangrena gaseosa,
pues al reducir este frmaco la tensin local de oxgeno por
vasoconstriccin de los tejidos, estimulando el crecimiento de
microorganismos anaerobios. Sus efectos son dosis dependientes, en
dosis bajas predomina el efecto Dopa (1-2 g/min), en dosis de 2-10
g/mn: efectos mixtos alfa y beta, de 10-20 g/min: estimulacin
primaria. La taquicardia y arritmias que puede desarrollar, limitan su
uso clnico [22].
Aumento contractilidad
miocrdica.
Corazn
Aumento velocidad de
conduccin A-V.
Clulas yuxtaglomerulares Aumento secrecin de renina.
Tabla N 4: Estmulo adrenrgico beta 1
Contina siendo el estndar en el soporte cardaco avanzado du-
rante la reanimacin cardiopulmonar. Durante la compresin torcica
el flujo cerebral y coronario obtenido sin adrenalina es de 0 a 30%
por debajo del normal. Durante la reanimacin el suministro de
adrenalina incrementa dramticamente la presin carotdea mediante
un incremento neto de la diferencia de presin entre la aorta y la
aurcula derecha con cada compresin. El efecto alfa es el predomi-
nante (no as el beta 1). El flujo miocrdico se incrementa notoria-
mente. La perfusin cerebral y coronaria no es afectada por el efecto
alfa1 debido a la potente capacidad autoreguladora de sus vasos [18].
Isoproterenol (isoprenalina)
Es el agonista 1 y 2 por excelencia.
Su uso actual es mnimo, aumenta mucho el consumo de oxgeno
cardaco, slo estara indicado en:
Bradicardia que no responde a la atropina hemodinmicamente
significativa con pulso palpable.
Bloqueo A-V completo (hasta colocar un marcapaso externo).
Corazn transplantado: requiere una FC elevada (>120/min)
y tiene riesgo de evolucionar hacia la Falla de VD por
hipertensin pulmonar.
Bloqueo profundo.
Puede producir por efecto beta 2 vasodilatacin intensa con
hipotensin profunda [23].
Dopamina
Habiendo sido el inotrpico ms utilizado en la dcada del 80 a
escala mundial, es indudable que su uso en la actualidad ha decado
dramticamente.
Su accin se extiende de manera directa sobre los tres tipos de
receptores enumerados anteriormente; sin embargo su mayor afini-
dad se presenta por los receptores DA1, los cuales estimula a dosis
que oscilan entre 0.5 y 3.0 mg/Kg/min, y los DA2 los cuales estimu-
lan a dosis entre 0.2 y 0.4 mg/Kg/min. Al estimular los receptores
DA2 inhibe la liberacin de noradrenalina a nivel perifrico
presinptico, y el estmulo DA1 incrementa el flujo sanguneo renal,
modulando la distribucin corticomedular de ste y ejerciendo escaso
efecto sobre el gasto cardaco. Su infusin a estas dosis puede incre-
mentar la diresis, la natriresis, sin mejorar el aclaramiento plasmtico
de creatinina, por lo cual su efecto protector renal en la actualidad es
477
polmico y revaluado por muchos autores, siendo desplazada por otras
drogas con un espectro sobre el gasto cardaco diferente. La dopamina
es una catecolamina natural 3, 4-dihidroxifenil etilamina.
Es el inmediato precursor natural de la noradrenalina, tiene una
combinacin de acciones que le hacen particularmente til en el tra-
tamiento de diversos estados de hipotensin y en la insuficiencia car-
daca congestivo. A dosis muy bajas, es decir, 1 a 2 g/Kg/min dilata
los vasos mesentricos renales mediante la estimulacin de recepto-
res dopaminrgicos especficos, aumentando as, el flujo renal y
mesentrico y la excrecin de sodio. A dosis de 2 a 10 g/Kg/min,
estimula los receptores beta miocrdicos pero induce una taquicardia
ligera, en tanto que a dosis mayores tambin estimula los receptores
adrenrgicos alfa y eleva la presin arterial.
La dopamina es un agonista directo de los receptores D-1, D-2,
beta-1 y tambin acta a dosis altas indirectamente como agonista
estimulando la liberacin de norepinefrina endgena.
Los efectos fisiolgicos de la dopamina son dosis dependiente a
concentraciones bajas (0.5-3 g/Kg/min). La dopamina estimula los
receptores renales D-1 produciendo una vasodilatacin renal con au-
mento del flujo renal glomerular, excrecin de sodio y diuresis. El
aumento de la infusin a 3-10 g/Kg/min produce estimulacin de
los receptores beta-1 produciendo un aumento del gasto cardaco con
menos aumento en la frecuencia cardaca, presin arterial y resisten-
cias vasculares sistmicas. El aumento de la infusin a ms de 10
g/Kg/min produce una estimulacin predominante de los recepto-
res alfa 1 con aumento de las resistencias vasculares sistmicas, au-
mento de la presin sangunea y vasoconstriccin renal [24].
La dopamina se administra en infusin IV continua con un co-
mienzo de accin de 5 minutos y una duracin menor de 10 minutos
con una vida media en plasma de 2 minutos. Se distribuye amplia-
mente pero no cruza la barrera hematoenceflica en cantidades im-
portantes. Es metabolizada por la monoamino oxidasa y catecol-o-
metil transferasa, enzimas presentes en el hgado, riones, plasma y
tracto gastrointestinal. Esto hace que la administracin oral sea inefi-
caz. Los metabolitos metilados son conjugados con el cido
glucurnico en el hgado. Los metabolitos inactivos son despus
excretados por la orina.
La dopamina es administrada en infusin IV continua.
Baja 0.5-5 g/Kg/min (renal)
Media 5-10 g/Kg/min
Alta >10 g/Kg/min
Tabla N 5: Dosis orientativas para la dopamina
La dopamina est indicada en el tratamiento del shock sptico y
cardiognico. Tambin puede utilizarse en el tratamiento del fallo
cardaco congestivo refractario al tratamiento con diurticos y
digoxina. Es til tambin para el tratamiento de la hipotensin aso-
ciada a la extirpacin del feocromocitoma.
Las dosis indicadas son orientativas. Muchas veces las varia-
ciones del volumen de distribucin y la regulacin de los recepto-
res pueden modificar la magnitud del efecto, pudindose necesitar
para cumplir el objetivo teraputico aumentar las dosis hasta lo-
grar el efecto buscado. Algunos pacientes pueden necesitar dosis
tan importantes como 50 g/Kg/min.
El uso de dopamina esta contraindicado en el feocromacitoma.
Se debe tener cuidado en pacientes con taquiarritmias, hipoxia,
hipercapnia, acidosis en enfermedad vascular como el Raynaud.
478 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las reacciones adversas comunes incluyen nauseas, vmitos,
cefalea, taquicardia, arritmias e hipertensin. La extravasacin local
puede producir necrosis tisular y requiere tratamiento con una infu-
sin local de fentolamina. Reacciones raras con las infusiones
prologadas incluyen gangrena de los dedos [25].
Interacciones con drogas
El uso de la dopamina en pacientes con IMAO requiere una ex-
trema precaucin y reduccin de la dosis. Las dosis tambin deben
reducirse cuando la dopamina se usa con TCA, Doxapram, Ergonovina
o Ergotamina. El uso con digital puede aumentar el riesgo de arritmias
cardacas. El riesgo de disritmias puede aumentarse con los agentes
inhalatorios como el halotano secundariamente a la sensibilidad del
miocardio a los simpaticomimticos. Hay menos riesgo con el uso
del isoflurano. Las soluciones con bicarbonato sdico deben ser evi-
tadas en la misma va de administracin en las soluciones intravenosas.
Dobutamina
Es una catecolamina sinttica que acta sobre predominantemente
con receptores beta 1, menos con los beta 2 y alfa, pero no lo activa.
No acta sobre los receptores dopaminrgicos.
Es la amina sinttica ms utilizada en la actualidad. Qumica-
mente se encuentra emparentada con el isoproterenol y su uso se ha
popularizado en especial en los ltimos 10 aos.
Su presentacin qumica formada por una mezcla racmica de
dos ismeros le permite estimular con su forma dextro los receptores
b y con su forma levo los receptores a2 lo cual explica su efecto
inodilatador.
Su estmulo beta incrementa el gasto cardaco al aumentar la fre-
cuencia y mejorar la funcin inotrpica. Si a lo anterior se le combina
la disminucin en la poscarga originada por su estmulo a2, crea todo
lo anterior un escenario adecuado que explica los excelentes resulta-
dos obtenidos en muchos pacientes.
El hecho de actuar sobre receptores de pared explica el incremen-
to en el consumo de O2 y la taquicardia, superior a la ocasionada por
drogas como la adrenalina o la misma dopamina, sin embargo a dosis
bajas (5 mg/Kg/min) aumenta el gasto cardaco sin aumentar la fre-
cuencia.
La dosificacin a dosis macro (superiores a 15 mg/Kg/min) en
pacientes crticos lo nico que ha demostrado es un incremento en la
mortalidad.
En el marco actual, en el cual la mejor proteccin renal es una
adecuada funcin hemodinmica, se convierte en una de las armas
ms poderosas como protector renal al lado de los INFD.
Con su uso continuado se desarrolla desensibilizacin de los re-
ceptores y un cambio a INFD puede revertir estos efectos.
El hecho de ser un estimulante de receptores llevar posible-
mente a una disminucin de su uso en el futuro como inotrpico, sin
embargo es muy posible que contine siendo la mejor ayuda en el
desarrollo de las pruebas de esfuerzo para la bsqueda de isquemia
de miocardio y la posibilidad de convertirse en un entrenador car-
daco para pacientes con insuficiencia cardaca que deban ser so-
metidos a ciruga. Se recomienda su utilizacin a dosis de 5-15 mg/
Kg/min.
Como otras aminas simpatomimticas, puede ser particularmen-
te valiosa en el tratamiento de los pacientes que requieren un soporte
inotrpico durante un tiempo relativamente corto (hasta una semana)
en procesos reversibles, como depresin cardaca que a veces se pro-
duce tras la ciruga a corazn abierto, y en pacientes con insuficiencia
cardaca aguda que preparan para ser intervenidos [26;27].
Es un agonista beta 1 adrenrgico relativamente cardioselectivo.
A dosis de 5 g/Kg/min es un agonista selectivo B1. A dosis mayores
producen acciones sobre receptores B2 y efectos moderados sobre
alfa-adrenregicos. No acta en receptores dopaminrgicos. No au-
menta el flujo renal.
Este frmaco mejora los sntomas de insuficiencia cardaca
congestiva:
Aumentando el gasto cardaco
Disminuyendo la presin arterial media
Disminuyendo la resistencia vascular sistmica
Incrementando el flujo sanguneo de las coronarias
Reduciendo la presin de llenado ventricular
Incrementando el retorno venoso y la presin en la vena cava
inferior
Por eso la dobutamina es muy utilizado en el tratamiento de la
disfuncin ventricular derecha e izquierda asociada con insuficiencia
cardaca congestiva aguda tratable, es el medicamento de eleccin
para incrementar el oxgeno en las clulas daadas. No se administra
va oral ni en tratamiento crnico. No aumenta el flujo renal.
La infusin continua por varios das normalmente es bien tolera-
da, la tolerancia farmacolgica puede limitar su uso.
La dobutamina aumenta el consumo de oxigeno en el miocardio
en virtud del incremento de la frecuencia cardaca y de la contractili-
dad [28].
En los ltimos aos se ha estudiado el valor teraputico del uso
de agonistas beta adrenrgicos va oral como inotropicos para el tra-
tamiento de insuficiencia cardaca; drogas predominantemente beta
2 adrenrgicas pueden ser eficaces, en virtud de que aproximadamen-
te 20 a 30% de los receptores beta miocrdicos son de tipo beta 2.
Algunos estudios muestran que esta subclase de receptores est
envuelta en la actividad inotropica cardaca adems de la vasodilatacin
que causan. Estudios han demostrado el efecto inotropico y la
vasodilatacin de estas drogas con una rpida tolerancia farmacolgica.
Son ejemplos el salbutamol, pirbuterol.
Por estimulacin beta 2, en el alvolo pulmonar se estimula el
transporte de agua y sodio favoreciendo la reduccin de la presin en
la microvasculatura pulmonar traducindose en disminucin del ede-
ma intersticial.
Entre sus efectos no deseados estn la taquicardia sinusal, las
taquiarritmias y la hipertensin.
Un problema importante de todos los simpatomimticos es la pr-
dida de respuesta, aparentemente debida a regulacin descendente
de los receptores adrenrgicos, lo cual se pone de manifiesto en las
primeras 8 horas de la administracin continua, este problema se dis-
minuye con el uso de tratamiento intermitente (ver tambin captulo
39).
Dopexamina
Es un anlogo sinttico de la dopamina, sin ningn efecto sobre
los receptores alfa pero con una especial afinidad por los beta 2 (100:1
con respecto a los beta 1) y los DA1. Tiene afinidad tanto con los
receptores dopaminrgicos (DA-1) como con los -adrenrgicos (prin-
cipalmente 2). La dopexamina tiene una afinidad 9.8 veces mayor
con los receptores 2 que con los receptores 1. En los ventrculos
izquierdos normales existe una predominancia de receptores 1 so-
bre los 2 en una relacin de aproximadamente 3:1.
Sus efectos clnicos son semejantes a los de los inodilatadores
disminuyendo la poscarga pero aumentando de forma muy importan-
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
te la frecuencia cardaca, disminuye las resistencias pulmonares e
incrementa la diursis.
Tiene un especial efecto vasodilatador sobre los lechos sangu-
neos esplcnicos, convirtindose en una esperanzadora alternativa en
el manejo de pacientes con catstrofes abdominales.
Es una droga que puede clasificarse por sus efectos, como inter-
media entre la dopamina y la dobutamina y sus efectos inodilatadores
son inferiores a los de los INFD III.
Se recomienda utilizarla a dosis entre 1.0 y 4.0 mg/Kg/min, sin
embargo por encima de estas dosis la taquicardia que induce es muy
importante, pudiendo desencadenar peligrosos trastornos de arritmias
ventriculares.
En adiccin, la accin inhibitoria sobre las neuronas
catecolaminrgicas, que explicara su mecanismo de accin, tambin
ha sido demostrada, siendo la ms probable justificacin para la ac-
cin inotrpica positiva que tiene esta droga.
Sin embargo, en la presencia de insuficiencia cardaca congestiva,
esta relacin cambia tanto como para que las concentraciones de recep-
tores 1 y 2 se vuelvan similares. Cuando esto ocurre, la estimulacin
selectiva 2-adrenrgica, como ocurre con la dopexamina, puede dar
como resultado una respuesta inotrpica pronunciada. Adems, tam-
bin se ha demostrado la accin inhibitoria en el mecanismo neuronal
de recaptacin de catecolaminas que es probablemente responsable
de la accin inotrpica positiva de esta droga. En voluntarios norma-
les, la dopexamina ha demostrado aumentar el flujo sanguneo
esplcnico (en intestinos, riones, hgado y bazo) como resultado de
la estimulacin de los receptores DA-1. En los mismos voluntarios se
han hallado tambin aumentos en el volumen sistlico y ritmo car-
daco y disminuciones en las resistencias vasculares perifricas, re-
sultantes de la estimulacin de los receptores 2. En estos estudios
tambin se observ un aumento significativo de la excrecin urina-
ria. Sin embargo debe acotarse que en el grupo estudiado hubo una
incidencia de taquicardia del 5-8%.
En voluntarios normales dopexamina ha mostrado aumentos en
el flujo sanguneo esplcnico (riones-hgado-bazo-intestino) como
resultado de la estimulacin de los receptores DA1.
En los mismos voluntarios existen reportes de derrames cerebra-
les, aumentos en la frecuencia cardaca y disminucin de la resisten-
cia vascular perifrica que seran producto de la estimulacin beta 2.
Hubo un significativo aumento del rendimiento urinario, pero entre
el 5 y 8% de los pacientes del estudio padecieron taquicardia.
Cualquiera sea la etiologa precisa, la dopexamina puede no
ser la eleccin ideal de agente inotrpico en pacientes sometidos
Receptor Dopexamina Dopamina
DA 1 ++ +++
DA 2 + ++
Alfa - ++
Beta 1 (+) ++
Beta 2 +++ + traccin miocrdica, as como produce la dilatacin de la vasculatura
Inhibicin
+++ ++
recaptacin 1
- = No actividad, (+) = mnima, + = suave, + + = moderada, + + + = fuerte
Tabla N 6: Actividad comparada de dopexamina y dopamina
sobre los receptores
479
a ciruga cardaca. Queda claro que se requieren ms estudios para
clarificar este tema de la taquicardia y sus secuelas potencialmente
perjudiciales en pacientes luego del BCP.
Los reportes que revelan aumentos en la frecuencia cardaca aso-
ciados al aumento en la incidencia de taquiarritmias podra limitar la
aplicacin de esta droga en estos pacientes.
Como resultado de las propiedades de los receptores DA1, esta-
ramos en condiciones de decir que es un anlogo sinttico de la
dopamina, sin ningn efecto sobre los receptores a pero con una es-
pecial afinidad por los 2 (100:1 con respecto a los beta1) y los DA1.
Sus efectos clnicos son semejantes a los de los inodilatadores dismi-
nuyendo la poscarga pero aumentando de forma muy importante la
frecuencia cardaca, disminuye las resistencias pulmonares e
incrementa la diursis [39].
En resumen, la dopexamina es una catecolamina sinttica con
capacidad de estimular los receptores beta 2 y DA1 dopaminergicos,
el perfil hemodinmico demostrado en esta combinacin de recepto-
res estimulados fue aumentos en el cronotropismo y el inotropismo
miocrdicos, adems tiene efectos vasodilatadores sistemticos (re-
nal y esplcnico) y pulmonar.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
La inhibicin de la fosfodiesterasa III en el msculo cardaco au-
menta los niveles de AMPc, que a su vez aumenta la entrada de calcio
y ejerce la accin inotrpica positiva.
Estos frmacos no son catecolaminas y no necesitan de la
estimulacin del receptor beta; por lo tanto, su efectividad no se alte-
ra por el tratamiento previo con bloqueadores beta-adrenrgicos o en
la presencia de regulacin hacia abajo. Cuando se usan en combina-
cin con agonistas adrenrgicos se observa un efecto inotrpico
sinrgico y tambin producen vasodilatacin pulmonar y sistmica,
secundario al aumento de AMPc en el msculo liso arteriolar. El efec-
to hemodinmico que se logra (aumento en gasto cardaco, disminu-
cin de PCP, disminucin de resistencia vascular sistmica), se hacen
sin aumento en la frecuencia cardaca o en el consumo de oxgeno
miocrdico.
En el paciente con falla cardaca congestiva, el nmero de recep-
tores beta-adrenrgicos estn disminuidos (down-regulation), por lo
tanto, los niveles de AMPc estn igualmente disminuidos, por lo que
los agentes inotrpicos que actan independientemente a estas vas
pueden tener mayor efectividad. Existe, en trminos generales, con-
senso de que los pacientes con falla cardaca dilatada, con funcin
sistlica deteriorada, frecuentemente con un ritmo de galope por un
tercer ruido cardaco tienen una mejora subjetiva y objetiva, despus
de recibir digitlicos, mientras que los pacientes con presiones de
llenado elevadas, con funcin sistlica preservada en reposo, no son
candidatos apropiados para la terapia con digitales a menos que la
taquicardia supraventricular sea un problema concomitante. Se ha
visto tambin que la terapia a largo trmino con digitlicos, en pa-
cientes con falla cardaca severa es superior a los inhibidores de la
fosfodiesterasa, como el milrinona [29].
Los inhibidores de la fosfodiesterasa son agentes farmacolgicos
que inhiben este enzima evitando el metabolismo del adenosn
monofosfato cclico (AMPc) lo que aumenta sus concentraciones,
aumenta la circulacin del calcio hacia el citoplasma y facilita la con-
perifrica. Varios son los frmacos en uso y muchos otros van siendo
introducidos en el mercado o estn en fase 2 o 3 de la investigacin
clnica [30].
Amrinona
Es un agente inotrpico utilizado en el soporte del fallo cardaco
congestivo.
480 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Es un agente inhibidor de la fosfodiesterasa, derivado de la
biperidina, se emplea por va intravenosa y se ha comparado favora-
blemente con la dobutamina para el manejo hemodinmico de la falla
cardaca, encontrndose que se trata de una forma segura y efectiva
de tratamiento parenteral en pacientes con cardiomiopata dilatada,
con mayores efectos vasodilatadores y menor incremento de la fre-
cuencia cardaca, lo que le brinda ciertas ventajas hemodinmicas. El
frmaco aumenta el rendimiento cardaco, disminuye las presiones
ventriculares de llenado, y reduce las resistencias vasculares sistmicas
en pacientes con fallo cardaco congestivo.
Acta directamente sobre el miocardio as como tambin causan-
do vasodilatacin perifrica.
Los efectos vasodilatadores e inotrpicos de la amrinona se cree
que son debidos a la capacidad de aumentar el AMPc intracelular
inhibiendo selectivamente la fosfodiesterasa F-III, que es la AMPc-
fosfodiesterasa especfica en el tejido cardaco.
El aumento de los niveles de AMPc en el miocardio mejora el
flujo de calcio por los canales lentos del calcio, facilitando la capta-
cin del calcio por el retculo sarcoplsmico, ocasionando la
fosforilacin de las protenas contrctiles de los miocitos, y puede
bloquear los receptores miocrdicos para la adenosina, todo ello ac-
ta para mejorar la contractilidad. No tiene efecto sobre el sodio, K-
ATPasa y no tiene actividad beta-adrenrgica.
El AMPc se cree que puede causar vasodilatacin perifrica se-
cundaria a la fosforilacin de la miosinquinasa inhibiendo la forma-
cin del complejo de mioquinasa-calmodulina-Ca necesario para
los puentes de actina y miosina resultando en la relajacin del mscu-
lo liso.
La amrinona afecta al gasto cardaco debido a sus propieda-
des inotrpicas positivas y por disminucin de la precarga y
poscarga. La amrinona decrece el retorno venoso secundariamente
al incremento de la capacitancia venosa. Tambin es vasodilatadora
pulmonar. El frmaco no parece aumentar los requerimientos de ox-
geno del miocardio en pacientes con fallo cardaco congestivo por-
que tiende a reducir la tensin de la pared ventricular. La frecuencia
cardaca y la presin sangunea no son afectadas normalmente. La
droga puede aumentar el flujo sanguneo coronario.
A altas dosis, puede ocasionar taquicardia y mejorar la conduc-
cin del nodo AV.
La iniciacin de los efectos hemodinmicos es casi inmediata.
Esto es significativamente ms largo que en voluntarios normales,
probablemente debido a la disminucin del flujo sanguneo renal y
heptico en los pacientes con fallo cardaco congestivo. La amrinona
es metabolizada en el hgado por glucoronizacin y N-acetilacin. El
aclaramiento es afectado por el paciente acetiladores. La amrinona y
sus metabolitos son excretados primariamente por los riones encon-
trndose el 63% en la orina y el 18% en las heces.
Ninguno tiene efectos conocidos sobre la funcin renal, pero puede
disminuir la actividad metablica microsmica heptica en el pacien-
te con fallo cardaco severo. La amrinona puede inhibir la agrega-
cin plaquetaria y se ha informado de aumentar los niveles
plasmticos de cidos grasos libres en algunos casos debido a sus
efectos metablicos.
La amrinona es actualmente utilizada por cortos perodos
intravenosamente en pacientes con fallo cardaco congestivo severo
y refractario. La droga debe ser usada con precaucin en la enferme-
dad restrictiva cardaca. Tambin parece seguro su uso en pacientes
con fallo cardaco agudo e infarto agudo de miocardio a dosis bajas.
La amrinona se ha mostrado que aumenta significativamente el ndi-
ce cardaco en pacientes en shock cardiognico causando una reduc-
cin en las resistencias vasculares sistmicas (RVS) y presin capilar
pulmonar (PCP).
La amrinona puede ser tambin til en el tratamiento de depre-
sin miocrdica secundaria a medicaciones, incluyendo agentes
anestsicos, decreciendo la cantidad de catecolaminas necesarias en
pacientes dependientes y posiblemente como tratamiento de la
sobredosis de verapamilo.
La amrinona est contraindicada en pacientes con hipersensibili-
dad a la amrinona o al metasulfito de sodio. Puede ocasionar un em-
peoramiento en pacientes con cardiomiopatia hipertrfica obstructiva.
Dado que la amrinona causa aumento de la conduccin en el nodo AV,
puede acelerar la respuesta ventricular a las taquidisrritmias
supraventriculares. No est recomendado el uso de la amrinona en
neonatos.
La amrinona usada en cortos perodos tiene una incidencia total
baja de efectos secundarios. La trombocitopenia por debajo de
100,000/mm ha ocurrido en el 2.4% de los pacientes. Esto es ms
comn con el uso a largo plazo y est relacionada con la dosis y es
reversible. Los efectos gastrointestinales incluyen nuseas (1.7%),
vmitos (0.9%), dolor abdominal (0/4%), y anorexia (0/4%).
Menos del 2% desarrollan aumento de las enzimas hepticas
con la amrinona y puede ser debido a una reaccin de hipersensibili-
dad. Esto se ha notado tambin con la administracin oral. La droga
puede causar un incremento de las respuestas ventriculares en las
arritmias supra ventriculares, pero en otros no produce ningn efecto
disrtmicos.
Se han informado varias reacciones severas por hipersensibili-
dad con el uso oral de amrinona por dos semanas, incluyendo peri-
carditis, pleuritis, ascitis, hipoxemia y vasculitis. Esto puede ser con-
siderado tambin en pacientes con tratamiento IV prolongado.
Otros efectos secundarios raros son dolor en el lugar de infusin,
dolor torcico, y eosinofilia.
La amrinona en el embarazo puede ser usada solo si el beneficio
excede al riesgo potencial. Es considerada una droga de categora C.
La amrinona puede administrada en bolo IV, diluyendo de 1 a 3
mg/cc en suero salino, a 0.75 mg/Kg en 2-3 minutos, siguiendo por
una infusin continua de 5-10 mg/Kg/min. Un segundo bolo de 0.75
mg/Kg puede suministrarse a los 30 min.
Alternativamente, para disminuir el riesgo de hipotensin, pue-
de comenzarse con una infusin continua de 40 mg/Kg/min durante 1
hora.
La velocidad de infusin se ajusta entonces despus.
Los cambios en la velocidad de infusin deberan hacerse cada
hora para impedir los posibles efectos acumulativos en pacientes
severamente enfermos. La dosis mxima diaria recomendada es de
10 mg/Kg/24 horas, pero se han usado hasta 18 mg/Kg/24 horas.
En pacientes con afectacin renal la velocidad de infusin debe re-
ducirse.
La exposicin a la luz ocasiona prdida de la actividad de la
droga y no se recomiendan las soluciones con dextrosa.
La mezcla de amrinona con furosemida produce un precipitado
inmediato, por lo tanto estas dos drogas no deberan usarse en la mis-
ma va venosa. Se recomienda diluir la amrinona en suero salino usn-
dola en 24 horas.
La amrinona no se utiliza en forma oral por la alta incidencia de
efectos secundarios y por la carencia de eficacia [30].
Milrinona
Unido al milrinone, este par de INFD III han cambiado por com-
pleto los esquemas y la concepcin general del manejo inotrpico. Se
puede afirmar sin ninguna duda que son el mayor avance en esta rea
en los ltimos veinte aos.
Son el prototipo de drogas en las cuales se abandon el estmulo
de receptores y se adentr en la manipulacin enzimtica al interior
de la clula.
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
Para revisar su mecanismo de accin se debe recordar que exis-
ten tres tipos de isoenzimas del tipo de las fosfodiesterasas que inter-
vienen en la hidrlisis de los llamados nucleotidos cclicos (GMPC,
AMPC) responsables del inicio del proceso de fosfo-rilacin y por lo
tanto de la activacin de otras sustancias como la protein-kinasa.
Las fosfodiesterasas I y II son aparentemente inespecficas pero
la fosfodiesterasa III es especfica del AMPC y los INFD III impiden
que esta enzima degrade el AMPC a 5-AMP (que es un metabolito
inactivo) y con ello mantiene y eleva sus niveles aumentando la reser-
va energtica de la clula para los procesos de liberacin y recaptacin
del calcio.
Al no utilizar receptores, sus efectos no son alterados por los
fenmenos de desensibilizacin (down regulation) analizados ante-
riormente y que s alteran la respuesta a drogas con estmulo sobre
estos.
El milrinona es otro agente inhibidor de la fosfodiesterasa. La
milrinona es segunda generacin de inhibidores de FDEIII, con un
perfil hemodinmico muy similar a la amrinona, pero 20 veces ms
potente. Mejora la relajacin diastlica miocrdica (efecto lusitrpico)
y disminuye la tensin de la pared del ventrculo izquierdo, mejoran-
do el llenado ventricular izquierdo y aumentando la perfusin
coronaria. No se han observado cambios en el nmero de plaquetas
con el uso de milrinona en 2 a 3 das de terapia en pacientes de ciruga
cardaca.
Su mecanismo de accin se debe a la inhibicin de la enzima
fosfodiesterasa III citoplasmtica del msculo cardaco y del ms-
culo liso vascular, que lleva a un aumento en los niveles celulares de
AMPc (adenosinmonofosfato cclico).
Se puede administrar por va intravenosa y oral. Se une a prote-
nas en un 70%, la vida media de eliminacin es de 2.3 a 2.7 horas. Se
excreta por orina en forma inalterada (85%) o como glucurnido de
milrinona (15%).
Tras la administracin se observa su efecto a partir de los 5 a 15
minutos, incluyendo un incremento rpido del dbito cardaco, dis-
minucin de la presin capilar pulmonar y de la resistencia vascular
perifrica, sin que se registre un aumento manifiesto de la frecuencia
cardaca ni del consumo de oxgeno por parte de las fibras miocrdicas.
Es un agente inotrpico no digitlico con una potencia 10 a 30
veces mayor que la amrinona que adems es un vasodilatador con
poca actividad cronotrpica.
La milrinona produce relajacin de la musculatura lisa vascular
arteriovenosa, llevando a una reduccin de la precarga y poscarga.
Incrementa la velocidad de conduccin aurculo ventricular y mejora
la funcin diastlica del ventrculo [31].
Est indicada en el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia
cardaca congestiva grave, excepto luego de un infarto de miocardio
y en el shock cardiognico por falla de bomba.
Las dosis recomendadas estn expresadas como lactato de
milrinona. Por va intravenosa: en adultos se aconseja una dosis de
ataque de 50 mcg/Kg en infusin lenta (10 minutos), seguido de una
infusin continua de mantenimiento de 0.375 a 0.75 mcg/Kg/minuto.
La dosis diaria no debe ser mayor de 1.13 mg/Kg. La duracin
del tratamiento debe ser individualizada segn las respuestas
hemodinmicas y clnicas.
La droga puede originar efectos indeseables como arritmias
ventriculares y supra ventriculares, hipotensin, angina, trombocito-
penia, cefalea, hipopotasemia, temblores, diarrea, precordialgia [32].
Debe monitorearse ms cuidadosamente a los pacientes con arritmias,
fibrilacin auricular o con antecedentes hipotensivos. Se debe admi-
nistrar con precaucin en pacientes con estenosis subartica
hipertrfica e insuficiencia renal.
Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en
mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supe-
481
re el riesgo potencial para el feto. El amantamiento debera suspenderse
si la madre debe recibir la droga. Administrar con precaucin en pa-
cientes hipersensibles a la amrinona.
No se debera administrar en enfermos con patologa valvular
artica, enfermedad pulmonar grave, infarto agudo de miocardio,
cardiomiopata hipertrfica [29].
Estos efectos negativos de los agentes inotrpicos reducen su uti-
lidad a lo que hemos mencionado arriba para cada caso; en el mo-
mento se estn desarrollando estudios que sugieren una mayor segu-
ridad de estos frmacos, reduciendo sus dosis, y aunque a las dosis
bajas no es claro que logren ejercer efectos inotrpicos, se ha encon-
trado persistencia de efectos perifricos tales como la vasodilatacin
que les podran sealar alguna utilidad.
De igual forma el uso simultneo de este tipo de drogas con otras
como la dobutamina o la adrenalina permite potenciar sus efectos y
en este caso si se puede afirmar que existe sinergismo cuando se em-
plean estas mezclas de drogas; y no lo que ocurre cuando se utilizan,
por ejemplo un par de estimulantes b, que lo nico que hacen es com-
petir por el receptor.
Intentando sintetizar los efectos de estos frmacos podemos de-
cir que el efecto inotrpico unido a la disminucin de las resistencias
perifricas tanto sistmicas como pulmonares (aparentemente al in-
ducir la liberacin de xido ntrico) los ubica en ese moderno contex-
to de drogas inodilatadoras.
Presenta muy poco efecto sobre la frecuencia cardaca y prctica-
mente desaparecen los efectos arritmognicos que se observan con
los estimulantes beta. Tambin incrementan la sensibilidad de las pro-
tenas contrctiles al calcio. Por sus efectos sobre las RVS y la mejo-
ra en la funcin miocrdica presenta un excelente efecto lusiotrpico
mejorando la relajacin diastlica.
Su utilizacin presenta incrementos en el ndice cardaco que
pueden oscilar entre un 40% a un 60%. Pueden mejorar la relacin
ventilacin-perfusin al inhibir el mecanismo de vasoconstriccin
hipxica [30].
Enoximona
La enoximona es un derivado de los inhibidores de FDE
imidazlicos que est siendo utilizado en la actualidad en pacientes con
insuficiencia cardaca congestiva, en espera de un transplante cardaco.
Los perfiles cardacos y vasculares de la enoximona son simila-
res a los de los otros inhibidores de fosfodiesterasa fraccin III.
Se ha demostrado que la enoximona administrada como infusin
endovenosa, a una dosis acumulativa promedio de 0.5-5.8 mg/Kg me-
jora marcadamente la actividad del ventrculo izquierdo en pacientes
con insuficiencia cardaca congestiva moderada a severa (clases II a
IV de la NYHA).
El ndice cardaco aument de 25 a 83% y el volumen sistlico y
el ndice de trabajo sistlico aumentaron entre el 16 y el 88%. El
ritmo cardaco aument de 3 al 11% en forma dosis-dependiente. En
forma similar, la PAM disminuy del 6 al 12%.
El tiempo promedio para obtener el efecto pico de la droga, refle-
jado por un aumento en el ndice cardaco y una disminucin en el
PCP vari de 27 minutos a 4 horas. Se ha demostrado que la mayora
de los efectos hemodinmicos duran hasta 14 horas con insuficiencia
cardaca congestiva severa.
En otros estudios, aunque se mantuvieron los cambios en la insu-
ficiencia cardaca por lo menos por 10 horas luego de una dosis nica
de enoximona, ninguna reduccin en la PCP se mantuvo
significativamente ms all de las 3 horas.
El papel de la enoximona en el manejo de la disfuncin ventricular
aguda se halla en estudio actualmente. Estudios recientes han docu-
mentado la capacidad de la enoximona para aumentar la funcin
ventricular luego del BCP.
482 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En 60 pacientes con gasto cardaco bajo posterior a la ciruga a
corazn abierto, la enoximona (bolo de 0.5-1mg/Kg seguido de 2-20
g/Kg/min) y la dobutamina (2.5-15 g/Kg/min) aumentaron en for-
ma similar el insuficiencia cardaca, el volumen sistlico y el ndice
de trabajo sistlico disminuyendo al mismo tiempo las presiones
arterial pulmonar y capilar y la resistencia vascular sistmica. Es no-
torio que el consumo de oxgeno miocrdico es significativamente
menor en pacientes que recibieron enoximona.
Los estudios en modelos tanto animales como humanos indican
que los dosajes clnicamente relevantes de enoximona no son
arritmognicos. Sin embargo, debe mencionarse que estos resulta-
dos electrofisiolgicos fueron obtenidos durante la administracin
endovenosa aguda y pueden no necesariamente reflejar los efectos
de una administracin oral a largo plazo de enoximona. Se ha de-
mostrado que la enoximona es beneficiosa en el manejo de pacien-
tes que esperan un transplante cardaco. Estos estudios indican que
la enoximona puede reducir la necesidad de apoyo mecnico de cor-
to plazo en los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva que
esperaban ser transplantados que no respondan a la terapia con dro-
gas convencionales.
La enoximona tiene dos ventajas potenciales sobre otros
inhibidores de FDE-lll:
Est disponible es su presentacin oral.
Tiene baja incidencia de arritmias.
Debido a que la enoximona est disponible en su presentacin
oral, puede ser utilizada en pacientes en lista de espera de transplante
cardaco [17].
Nuevos agentes
Actualmente contamos con nuevas alternativas en el manejo
farmacolgico del fallo ventricular, podemos decir que toda la aten-
cin esta centrada en los derivados sintticos de las catecolaminas,
derivado de los inhibidores de FDE imidazlicos o agentes
noradrenrgicos, sensibilizadoras del calcio. Describiremos brevemen-
te alguno de ellos.
Sensibilizadores del calcio
Benzimidazoles
Las alteraciones en la homeostasis del calcio, se ha propuesto
que juegan un papel muy importante en la disfuncin ventricular
postisqumica. Los efectos antiaturdimiento, podran englobarse den-
tro de los efectos antiisqumicos del frmaco. El aturdimiento
miocrdico, puede definirse como la disfuncin contrctil reversible,
en cuya etiologa inicial se encuentra un dao isqumico. Este aturdi-
miento, puede estar provocado por la disminucin de la sensibilidad
al calcio. En este caso, la recuperacin de la sensibilizacin al calcio,
contribuira a controlar este dao tisular miocrdico. En trabajos re-
cientes, se ha demostrado que la sensibilidad de las miofibrillas al
calcio esta disminuida. En consecuencia, la restauracin farmacolgica
de la sensibilidad al calcio por las miofibrillas parece ser un trata-
miento racional. Los agentes calcios estabilizadores ejercen su ac-
cin inotrpica positiva aumentando la sensibilidad del aparato con-
trctil al calcio. Las investigaciones iniciales lo identificaron como
un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero posteriormente se vio que su
farmacodinmica era distinta, por lo que se describi una nueva fa-
milia: los sensibilizantes del calcio.
En esta familia se encuentran: pimobendan, levosimendan y
sulmazole [32].
El pimobendan parece ser eficaz y en general bien tolerado en
sujetos con insuficiencia cardaca de moderada a grave. Mejoran la
tolerancia al ejercicio y la disminucin de la frecuencia de sntomas
de la insuficiencia cardaca al contrario de lo que sucede con amrinona
y milrinona. Se considera un segundo mecanismo de accin de estos
compuestos, que comprende sensibilizacin de los elementos
contrctiles cardacos al calcio intracelular [33].
Actualmente se encuentra en investigacin varios frmacos nue-
vos similares al pimobendn que poseen actividad sensibilizante al
calcio, pero que muestran menos actividad inhibidora de la
fosfodiesterasa III. Entre ellos el levosimendan ha salido al mercado
comercial en latinoamrica.
Levosimendan
El levosimendan sensibiliza los canales del calcio y favorece la
apertura de los canales del potasio en pacientes con insuficiencia car-
daca grave.
El levosimendan es un agente inotrpico cuyo mecanismo de ac-
cin es doble: sensibilizacin de la troponina C al calcio de forma
dependiente de la concentracin de este in, incrementando su efecto
sobre los miofilamentos durante la sstole; y apertura de los canales
de potasio sensibles al ATP, produciendo vasodilatacin. El resultado
es un aumento del gasto cardaco sin incremento de las demandas de
oxgeno miocrdicas. Se trata pues de un frmaco tericamente til
en el tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica agudizada con
bajo gasto. Levosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las
protenas contrctiles, mediante la unin a la tropina C cardaca, por
un mecanismo calcio-dependiente. El frmaco aumenta la fuerza de
contraccin pero sin afectar a la relajacin ventricular. Adems, abre
los canales de potasio sensibles al ATP en el msculo liso vascular,
provocando la vasodilatacin de los vasos arteriales de resistencia
sistmicos y coronarios, as como los vasos venosos sistmicos de
capacitancia. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la
fosfodiesterasa III. No est clara la importancia de esto a concentra-
ciones teraputicas. Este mecanismo de accin, es diferente al meca-
nismo descrito con otros sensibilizantes del calcio, como el
pimobendan [32].
En pacientes con fallo cardaco, las acciones inotrpicas positi-
vas y vasodilatadoras de levosimendan producen un aumento de la
fuerza contrctil y una reduccin, tanto de la precarga como de la
poscarga, sin afectar de forma negativa a la funcin diastlica.
Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes que han su-
frido angioplastia coronaria transluminal percutanea o trombolisis.
Estabiliza la conformacin de la troponina C producida
por el calcio.
Facilita la formacin de puentes cruzados entre la actina
y la miosina.
Retrasa la disociacin de los enlaces cruzados, de forma
que los puentes permanecen ms tiempo.
No modifica el consumo de ATP o MVO2, porque la
persistencia de los enlaces cruzados entre la actina y la
miosina es la forma ms eficiente de aumentar la
contractilidad sin aumentar el MVO2.
Tabla N 7: La unin entre el levosimendan y la troponina C tiene
varios efectos
Dentro del rango de dosis recomendada, levosimendan genera un
metabolito teraputicamente activo que produce un efecto
hemodinmico similar a levosimendan. Sin embargo, estos efectos du-
ran hasta 7-9 das despus de suspender la infusin de 24 horas. La
infusin de Levosimendan aumenta el flujo sanguneo coronario en
pacientes que se recuperan de una operacin coronaria y mejora la per-
fusin miocrdica en pacientes con fallo cardaco. Estos beneficios se
consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de O2 del
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
miocardio. El tratamiento con infusin de Levosimendan disminuye
significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes
con fallo cardaco congestivo. A las velocidades de infusin recomen-
dadas no se produce un aumento los niveles de catecolaminas
plasmticas [32;34;35].
Propiedades farmacocinticas
La farmacocintica de levosimendan es lineal en el rango tera-
putico de dosis 0.05-0.2 g/Kg/min. El volumen de distribucin de
levosimendan (Vss) es aproximadamente 0.2 L/Kg. Levosimendan
se une a protenas plasmticas en un 97-98%, principalmente a alb-
mina. La unin a protenas del metabolito activo (OR-1896) es del
40%. Levosimendan se metaboliza completamente y cantidades in-
significantes de producto se eliminan en la orina o heces sin modifi-
car. El aclaramiento es de unos 3.0 ml/Kg/min y la o vida media beta
es de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se elimina en la
orina, y el 44% en las heces. Ms de 95% de la dosis se elimina en 1
semana. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman
y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmticas mximas
se alcanzan aproximadamente 2 das despus de terminar la infusin
con levosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproxima-
damente de 75-80 horas [36].
Indicaciones teraputicas
El tratamiento a corto plazo de la descompensacin aguda de la
insuficiencia cardaca crnica grave es una de las indicaciones ms
importantes del frmaco.
Monitorizacin del tratamiento
Durante el tratamiento se debe de monitorizar de forma continua
el electrocardiograma la tensin arterial, la frecuencia cardaca as
como realizar una cuantificacin de la diuresis. Se debe hacer un se-
guimiento de cualquier sntoma de fallo cardaco y se recomienda
durante la infusin un control hemodinmico invasivo. Es recomen-
dable hacer una monitorizacin no invasiva durante al menos 3 das
despus del final de la infusin o hasta que el paciente est
clnicamente estable. Los efectos hemodinmicos favorables sobre el
gasto cardaco y sobre la presin capilar pulmonar de enclavamiento
persisten durante al menos 24 horas despus de suspender la infusin
(de 24 horas). No se ha determinado la duracin exacta de todos los
efectos hemodinmicos. Sin embargo, los efectos sobre la tensin
arterial duran generalmente 3-4 das y los efectos sobre la frecuencia
cardaca 7-9 das. Esto es debido en parte a la presencia de un metabolito
activo, que alcanza su concentracin plasmtica mxima alrededor de
48 horas despus de detener la infusin [36].
Aumenta moderadamente GC
Aumenta moderadamente la FC
Disminuye poscarga VI
Disminuye resistencias arteriolares pulmonares
Disminuye PCP
Mantiene la oximetra
Anti-aturdimiento
Aumenta el flujo mesentrico
Tabla N 8: Principales efectos del levosimendan
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms comunes en los ensayos clnicos
fueron cefalea e hipotensin (ambos 5%). En la Tabla N 8 se pueden
ver la frecuencia de las reacciones adversas del levosimendan.
Datos limitados indican que la farmacocintica de levosimendan
despus de una dosis nica en nios (entre 3 meses-6 aos de edad)
483
es similar a la de adultos. No se ha investigado la farmacocintica del
metabolito activo en nios. No se debe administrar levosimendan en
nios.
Alteraciones de los glbulos rojos:
disminucin de hemoglobina.
Alteraciones metablicas y
nutricionales: hipopotasemia.
Alteraciones del sistema nervioso
central y perifrico: mareo.
Alteraciones cardiovasculares, general:
hipotensin.
Alteraciones de mio-, endo- y
Comunes pericardio y vlvulares: isquemia
(1% al 10%) miocrdica.
Alteraciones de la velocidad y el ritmo
cardaco: extrasstoles, fibrilacin
auricular, taquicardia, taquicardia
ventricular.
Alteraciones del sistema
gastrointestinal: nuseas, vmitos.
Alteraciones generales: cefalea.
Alteraciones de la velocidad y ritmo
cardaco: palpitacin
No comunes Alteraciones de la velocidad y ritmo
(0.1% a 1%) cardaco: palpitacin
Tabla N 9: Frecuencia de las reacciones adversas de levosimendan
No se requiere ajuste de dosis en ancianos. Levosimendan se debe
utilizar con precaucin en pacientes con dao renal leve o moderado.
Levosimendan no se debe utilizar en pacientes con dao renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En pacientes con dao re-
nal o heptico leve a moderado, se recomienda la monitorizacin du-
rante al menos 5 das. Levosimendan se debe utilizar con precaucin
en pacientes con dao heptico leve o moderado. Levosimendan no
se debe utilizar en pacientes con dao heptico grave.
La infusin de levosimendan puede producir una disminucin en
la concentracin de potasio srico. Por lo tanto, las concentraciones
bajas de potasio srico deben corregirse antes de la administracin de
Levosimendan y, durante el tratamiento se debe monitorizar el potasio
srico. Como con otros medicamentos que se utilizan en el fallo car-
daco, las infusiones de levosimendan pueden ir acompaadas de des-
censos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial
precaucin en pacientes con enfermedad cardiovascular isqumica y
anemia coincidentes [32;36].
La infusin con levosimendan se debe utilizar con precaucin en
pacientes con hipotensin, taquicardia o fibrilacin auricular con res-
puesta ventricular rpida. La hipovolemia severa debe corregirse an-
tes de la infusin de levosimendan. Si se observan cambios excesivos
en la tensin arterial o en el ritmo cardaco, se debe reducir la veloci-
dad de infusin o suspender la infusin.
La experiencia de la administracin de otros agentes inotrpicos
(excepto con digoxina) junto con levosimendan o despus de la infu-
sin con levosimendan es limitada, por lo que dicha administracin
no se puede recomendar, y se debe evaluar el beneficio y el riesgo de
forma individualizada para cada paciente. En pacientes con la fun-
cin cardaca gravemente comprometida, se debe administrar levosi-
mendan bajo monitorizacin continua del gasto cardaco y de la pre-
sin de llenado.
En pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia
no sostenida no relacionada con la reperfusin o arritmias que ame-
484 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
nacen la vida, debe tratarse la arritmia y estabilizar al paciente antes
de la administracin de levosimendan.
Levosimendan se debe utilizar con precaucin y bajo una estricta
monitorizacin electrocardiogrfica en pacientes con isquemia
coronaria en curso, con alargamiento del intervalo QT independien-
temente de su etiologa, o cuando se administra junto con medica-
mentos que prolongan el intervalo QT [32;37;38].
- Paciente mdico:
Empeoramiento o reagudizacin de pacientes con
insuficiencia cardaca congestiva.
- Paciente quirrgico:
Dificultad en la salida de CEC.
Insuficiencia cardaca C severa preoperatoria.
Mantenimiento insuficiencia cardaca C postoperatoria.
Hipertensin pulmonar y fallo ventrculo derecho.
Tabla N 10: Principales indicaciones del levosimendan
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipien-
tes. Obstrucciones mecnicas significativas que afecten al llenado o
al vaciado ventricular o ambos. Dao renal grave (aclaramiento de
creatinina < 30ml/min) y dao heptico grave. Hipotensin grave y
taquicardia. Historia de Torsades de Pointes.
Arginina vasopresina
Es un pptido endgeno sintetizado exclusivamente en el
hipotlamo y liberada por la glndula pituitaria posterior. Tradicio-
nalmente la arginina vasopresina es liberada por la estimulacin por
cambios en el volumen vascular. La arginina vasopresina (AVP), es
un pptido endgeno sintetizado exclusivamente en el hipotlamo y
liberado en la pituitaria posterior.
La vasopresina se une a dos tipos distintos de receptores: renal
V2 y vasomotor V1. En condiciones normales, la AVP contribuye
muy poco o nada para mantener la presin arterial; pero, investiga-
ciones recientes han demostrado la capacidad de AVP para ayudar en
el manejo de ciertos estados de vasodilatacin refractaria y en el sn-
drome conocido como choque por vasodilatacin postcardiotoma,
que se caracteriza por resistencia a las catecolaminas, resistencia
vascular sistmica menor de 650 dinas, a pesar de alta infusin de
catecolaminas y una presin arterial de 65 mmHg y en pacientes que
necesitan asistencia ventricular izquierda.
En el sndrome conocido como shock postcardiotomia vasodilata-
dora, caracterizado por resistencia a las catecolaminas, SVR menor a
650 dinas (a pesar de la alta infusin de noradrenalina) y presin
arterial menor o igual a 65 mmHg, pacientes que requieren asistencia
ventricular izquierda son optimizados hemodinmicamente usando
AVP. En estos pacientes la infusin de arginina vasopresina significa
la mejora hemodinmica y reduce notablemente el requerimiento de
la infusin de noradrenalina.
Subsecuentemente investigadores han explorado el papel de AVP,
o en el manejo de estados de vasodilatacin, en shock sptico y luego
de los by pass cardiopulmonar. Aunque los mecanismos precisos res-
ponsables de los distintos estados de vasodilatacin son desconoci-
dos, mltiples etiologas incluyen mediadores inflamatorios, el uso
de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora han sido pro-
puestos para el tratamiento.
Lo cierto es que los pacientes que padecieron estos cuadros de
vasodilatacin se caracterizaron por una reduccin significativa de la
vasopresina circulante. En este grupo de pacientes la infusin de
arginina vasopresina se encuentra en un rango de de 2-8 unidades/
hora con significativas mejoras hemodinmicas.
Aumentos en el ritmo de infusin a ms de 8 unidades/hora aa-
den pequeos efectos por la existencia de un mecanismo inhibidor
endgeno [40].
Activadores de los canales de potasio
Los canales de potasio, que son sensibles a los niveles
intracelulares de ATP (canales de K+ATP), se han identificado en un
gran nmero de tejidos, incluyendo el msculo liso vascular y los
cardiomiocitos. Cuando hay isquemia los niveles de ATP disminuyen
y se activan los canales de potasio, produciendo salida de potasio.
Esta apertura de los canales de potasio es potencialmente protectora
durante la isquemia miocrdica. Existen estudios que demuestran el
efecto protector de un frmaco con efecto mixto, como nitrato y como
activador de los canales de potasio sensibles al ATP, que es el
nicorandil, que protege al corazn contundido. Aunque el nicorandil
no es activador de los canales de potasio puro, porque tambin tiene
efecto como los nitratos, su efecto se puede bloquear con
glibenclamida, sugiriendo que los canales de potasio son los respon-
sables de la proteccin.
Adems, estudios con activadores de canales de potasio selecti-
vos como el cromakalin y bimakalin, mejoran la recuperacin con-
trctil, despus de 15 minutos de isquemia.
El tiempo de la administracin de los activadores de los canales
de potasio parece ser crtico para lograr su efecto benfico sobre el
corazn contundido. En todos los estudios se us antes del comienzo
de la isquemia, continuando durante la isquemia y parte del perodo
de reperfusin [41;42].
Hormonas tiroideas
Son conocidos los efectos depresores cardiovasculares ocasiona-
dos por el hipotiroidismo. De igual forma se ha descrito la aparicin
de un sndrome de enfermedad tiroidea (sick euthyroid syndrome)
con aparente funcin tiroidea normal y que se presenta en pacientes
crticos, emaciados por enfermedades crnicas o en los das siguien-
tes a la ciruga cardaca con circulacin extracrporea y que se carac-
teriza por una disminucin en los niveles circulantes de T3 y niveles
normales de T4. Algunos estudios han demostrado que el suministrar
hormona tiroidea en este tipo de pacientes, disminuye las necesida-
des de inotrpicos, aumenta la fuerza de la contraccin y mejora la
fraccin de eyeccin [43].
Sin embargo otros estudios no han demostrado esos mismos re-
sultados, lo que lleva a que an no se tenga un concepto claro sobre si
se debe de utilizar o no rutinariamente en especial en ciruga cardaca
[44].
Es importante anotar que en aquellos pacientes que se encuen-
tren recibiendo bloqueadores de canal del calcio, estas drogas inter-
fieren con las acciones de T3.
Cuando se dispone de la presentacin venosa se recomienda la
administracin de 2 mg/hora por un perodo de 24 a 48 horas [43].
Tambin se puede administrar un suplemento oral en los 8 das
previos a la ciruga.
La concentracin disminuida de hormona tiroidea puede contri-
buir a la funcin miocrdica disminuida despus de la circulacin
extracorprea. En corazones de animales de experimentacin el su-
plemento con T3 mejora la recuperacin de la fuerza contrctil del
ventrculo izquierdo despus de la isquemia.
La disminucin en T3 esta bien documentada al final y durante
las horas que siguen a la circulacin extracorprea y regresa gradual-
mente a lo normal a las 12 24 horas.
Clnicamente, como sucedi en animales, los reportes refieren
una disminucin del pool de hormona tiroidea, luego de los by pass
 Captulo 40 - Farmacologa de las drogas cardiomimticas
cardiopulmonares, quizs como una de las causas de la cada del ren-
dimiento miocrdico.
Es notable la disminucin de T3 luego de los by pass, fuera de las
proporciones esperables por la hemodilucin provocada por el pro-
cedimiento (por la solucin de cebado de la bomba de circulacin
extracorprea o la administracin de heparina). Las tasas de cada en
los ndices de la hormona ms acentuados se registraron al final del
by pass y durante las primeras horas del posoperatorio, sin embargo
la concentracin de T3 gradualmente retorna a valores normales en
las 12 a 24 horas postoperatorias.
Mientras numerosas investigaciones han realizado mediciones de
las concentraciones de T3 circulante antes, durante y despus del by
pass, la importancia y correlacin clnica de estos valores no ha sido
determinada [44].
Es as que, la administracin de T3 sigue siendo controversial, ya
que algunas series en las que se administr T3 intraquirurgicos, tuvie-
ron resultados conflictivos.
Los pacientes que reciben antagonistas de los canales de calcio,
que puede interferir en la accin de la T3.
En resumen la administracin rutinaria de T3 para pacientes bajo
ciruga cardaca no es recomendable en la actualidad, futuros estu-
dios perfilaran mejor el papel de T3 recuperndose del by pass, as
como su verdadero mecanismo de accin [43].
Catecolaminas en terapia combinada
La terapia combinada con catecolaminas buscando su efecto adi-
tivo es controversial. Aunque muchos mdicos creen que el efecto de
las catecolaminas es aditivo o sinrgico, estudios in vitro y en la clni-
ca han demostrado que la dobutamina disminuye la produccin de
AMPc inducido por epinefrina en linfocitos humanos, y la combina-
cin de epinefrina con dobutamina 2.5-5 g/Kg/min, no aumenta el
ndice cardaco, ms que el logrado con epinefrina o dobutamina solos.
Este pseudoantagonismo de enpinefrina, requiere 10 a 100 ve-
ces mayor concentracin de dobutamina, lo que se refleja en la dife-
rencia en la afinidad molecular en el receptor beta.
Se han reportado varias combinaciones de frmacos, como
norepinefrina, amrinona y nitroglicerina, en el manejo del sndrome
de bajo gasto cardaco severo [40]. Las ventajas de usar un inotrpico
y un vasodilatador en combinacin incluyen presin en cua pulmonar
(PCP) y presin arterial pulmonar (PAP) ms bajas, menos deman-
das metablicas y menos efectos colaterales.
Las catecolaminas endovenosas continan siendo la modalidad
de tratamiento de eleccin para mejorar el rendimiento ventricular.
Estudios clnicos basados en los ltimos diez aos de tratamientos
clnicos han fijado su atencin en los efectos positivos de la combina-
cin de los agentes: calcio, inhibidores de la PDE III, y otras
catecolaminas [44;45;46].
485
La duda es: hay combinaciones sinergistas, aditivas, o antago-
nistas entre los inotrpicos?.
Estudios clnicos han demostrado el efecto positivo sobre la per-
formance cardaca, usando tcnicas de combinacin de beta agonistas
con inhibidores de PDE III, en teora esta prctica farmacolgica tie-
ne lgica ya que los agentes actuaran por diferentes mecanismos para
aumentar el tiempo de apertura de los canales de calcio y favorecien-
do la entrada de calcio a la clula Hay efecto aditivo cuando se admi-
nistran epinefrina y amrinona en forma conjunta en pacientes de bajo
rendimiento cardaco. En contraposicin, un reciente estudio de
Prielipp y col. mostraron que la administracin combinada de dos
beta agonistas (en su estudio epinefrina y dobutamina) producen un
efecto aditivo menor, llegando los autores a la conclusin que solo la
epinefrina actu como agonista puro y la dobutamina como agonista
parcial.
Otras series clnicas evaluaron combinaciones con calcio y am-
bas catecolaminas e inhibidores de PDE III. Los resultados reportan
que la administracin de cloruro de calcio luego del by pass resulta
un miocardio refractario a las catecolaminas pero no a los inhibidores
de PDE III.
El uso combinado de dobutamina y noradrenalina tiende a reem-
plazar el uso de dopamina con algunas evidencias de mejoras
porcentualmente superiores.
Consideraciones prcticas para la dilucin de las
infusiones de las drogas cardiomimticas
Adrenalina
Cada ampolla al 1 por mil tiene 1 mg por ml. 1 mg = 1000
microgramos o gammas.
Dosis en bolo: 0.01 a 0.05 mg/Kg.
Infusin: 0.1 a 1 g/Kg/min. Dilucin: 6 ampollas 6 mg = 6000
microgramos en 100 ml. En un ml hay 60 microgramos.
Si se infunde con microgotero 60 microgotas = 1 ml.
Por lo tanto 1 microgota tiene un microgramo.
Isoproterenol
Para la dosificacin del isoproterenol puede utilizar un razona-
miento similar y preparar la solucin de igual manera. 6 mg en 100 ml.
Dopamina
En cambio si ud desea preparar una solucin de Dopamina.
Prepare en 250 ml de dextrosa al 5%.
400 mg de droga. Cada ml tendr 1600 microgramos o gammas.
Dobutamina
Para la dobutamina prepare en 500 ml dos frascos de 250 mg.
Cada uno y obtendr en 1 ml. 1000 microgramos o gammas.
486 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Insuficiencia cardaca y moduladores neurohormonales
Hctor Martinetti
Los avances teraputicos actuales para el control de los fac-
tores de riesgo, la hipertensin arterial y la enfermedad coronaria han
tenido un rol importante en el incremento de la expectativa de vida de
la poblacin y con ello han trado aparejado un efecto dual en la
epidemiologa cardiovascular: disminucin de la coronariopata e in-
cremento en los casos de insuficiencia cardaca como etapa final de
diferentes etiologas. Su prevalencia vara entre 1% entre 50-60 aos
hasta 10% en mayores de 80 [1-3]. El fallo cardaco es frecuente-
mente presentado con una estadstica impactante de 5 millones de
individuos afectados en Estados Unidos, 465.000 nuevos casos y 1
milln de hospitalizaciones anuales [1].
A pesar de los nuevos conocimientos en la fisiopatologa as como
del impacto de nuevas drogas, como los inhibidores de la enzima de
conversin y betabloqueantes, la tasa de hospitalizaciones y mortali-
dad de esta entidad son elevadas. El fallo cardaco es responsable de
5 al 7% de todas las admisiones a un hospital general [4;5], con un
porcentaje de readmisiones a 6 meses del 16 al 58% [5-7]. La morta-
lidad anual difiere si se analizan estudios recientes de intervencin
con drogas o de grandes cohortes no seleccionadas, desde 9-36% en
los primeros hasta 40-50% en los segundos [7-9].
En nuestro pas existen pocos datos epidemiolgicos relaciona-
dos a este tema, sin embargo se estima que medio milln de argenti-
nos padecen algn grado de insuficiencia cardaca [10]. Una en-
cuesta realizada entre individuos que consultan a un centro
cardiolgico estim una prevalencia de 16.9%. Constituye el 20%
de las internaciones en unidades coronarias, con una mortalidad de
12% en 1992 y 10% en 1999 [11;12;13].
Incapacidad del corazn para actuar como bomba
Aumento exagerado de la
Disminucin progresiva
presin de fin de lleno
del gasto cardaco
ventricular
Insuficiente entrega de Alteracin del
oxgeno a los tejidos metabolismo energtico
Disfuncin
Fig. N 1: Incapacidad del corazn para actuar como bomba
Recientemente ha sido reportada la deteccin de troponinas T e I
en el suero de pacientes con insuficiencia cardaca crnica [15]. Las
troponinas son componentes miofibrilares habitualmente indetectables
en plasma y su presencia en insuficiencia cardaca ha sido vinculada
a la degradacin del aparato contrctil en clulas crnicamente afec- entre la produccin de radicales libres y defensas antioxidantes, ha sido
tadas, con un incremento en la permeabilidad de la membrana. Estos
marcadores fueron particularmente asociados con formas ms seve-
Captulo 41
ras y con peor evolucin. Sin embargo la informacin pronstica no
ha sido firmemente demostrada.
La progresin de la insuficiencia cardaca, independiente de su etio-
loga, est relacionada con una prdida progresiva de miocitos. La
remodelacin ventricular juega un papel central en este proceso y es
consecuencia de diversos factores. El remodelamiento cardaco fue de-
finido por el International Forum on Cardiac Remodeling como un con-
junto de modificaciones en la expresin gentica, moleculares, celula-
res e intersticiales, que se manifiestan clnicamente como cambios en
el tamao, forma y funcin del corazn, y que ocurren luego de una
injuria cardaca [16]. En l estn involucrados los miocitos (con un rol
principal), el intersticio, fibroblastos, colgeno y la vasculatura
coronaria. Otros procesos vinculados son la isquemia, necrosis y
apoptosis celular. Este fenmeno puede ocurrir luego de diferentes in-
sultos como un infarto de miocardio, sobrecarga de presin (hipertensin
arterial, estenosis artica), miocarditis, miocardiopata dilatada o so-
brecarga de volumen (insuficiencia valvular). Posterior a un infarto, el
remodelamiento comienza rpidamente y su progresin depender de
diversos factores: reinfarto, isquemia, activacin neuroendcrina, tra-
tamiento, genotipo, expansin, etc. [16;19;20].
Los cambios moleculares se inician en una elongacin de la fibra
muscular, seguido consecuentemente por un incremento en los nive-
les de epinefrina, angiotensina y endotelinas. As se induce la expre-
sin de protenas alteradas e hipertrofia muscular.
Esto lleva a un deterioro gradual de la funcin y mayor activa-
cin neurohumoral. Hay tambin activacin de aldosterona y
citoquinas que estimulan la sntesis de colgeno y posteriormente
fibrosis y remodelamiento de la matriz extracelular. En pacientes con
infarto de miocardio el remodelamiento logra inicialmente mantener
el gasto cardaco a expensas del aumento del tamao y los volmenes
ventriculares sistlico y diastlico. En etapas ms avanzadas el pro-
ceso se desencadena en reas remotas, alterando la geometra
ventricular, cambiando de una forma elptica a una esfrica, con una
cada de la fraccin de eyeccin [16;19-21].
Los factores que influyen en el remodelamiento son numerosos e
incluyen: la activacin neurohumoral (noradrenalina, pptido
natriurtico auricular, aldosterona y renina) [22-27], angiotensina II
[28,29], citoquinas (factor de necrosis tumoral a [TNFalfa] e
interleuquinas) [30], xido ntrico y estrs oxidativo [31;32].
Los niveles de noradrenalina estn aumentados en el fallo cardaco
[23;24] y se asocian con peor pronstico a largo plazo [22;24;27]. El
aumento de la angiotensina II y consiguientemente de aldosterona tiene
un efecto favorecedor de la sntesis de colgeno, proliferacin y creci-
miento celular [28]. Las endotelinas tienen una potente accin
vasoconstrictora [29]. Las citoquinas son liberadas por diversos est-
mulos desencadenando diferentes efectos. El TNFa, una de las ms
importantes, est vinculado con la caquexia cardaca y el fallo cardaco
avanzado [30]. El estrs oxidativo, como expresin de un desbalance
reportado con una relacin importante con disfuncin del VI, apoptosis,
necrosis e insuficiencia cardaca [31;32].
490 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

cin de los sntomas en pacientes con insuficiencia cardaca-

Dao miocrdico primario asintomtica [64]. Estos estudios tambin demostraron que los IECA
reducen el riesgo de infarto de miocardio y la incidencia de fibrilacin
Disfuncin auricular [65]. La accin protectora antiisqumica ha sido confirmada
ventricular cin de los sntomas en pacientes con insuficiencia cardaca-
asintomtica [64]. Estos estudios tambin demostraron que los IECA
Compensacin reducen el riesgo de infarto de miocardio y la incidencia de fibrilacin
Remodelado
neurohormonal auricular [65]. La accin protectora antiisqumica ha sido confirmada
en el estudio HOPE [66] y las acciones vasculoprotectoras de los IECA
Compensacin en los estudios PEACE y EUROPA.
Modificaciones
Dao adaptativos
secundario Nuevos frmacos inotrpicos positivos
Los inotrpicos positivos han sido ampliamente utilizados en el
Estrs Progresin Modificaciones tratamiento de la IC. Sin embargo, la mayora de ellos (simpatico-
oxidativo sintomtica Mal adaptativas mimticos: dopamina, dobutamina, floxequinn; inhibidores de
Inflamacin fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona) au-
Muerte celular mentan la mortalidad; la excepcin es la vieja digoxina, que en el
Muerte estudio DIG demostr que no modificaba la mortalidad, pero reduca
la sintomatologa y la hospitalizacin por IC [56]. Este aumento de la
Fig. N 2: Fisiopatologa de la disfuncin cardaca mortalidad se ha atribuido a su capacidad para aumentar los valores
intracelulares de AMPc, ya sea por incrementar la actividad de la
Uno de los aspectos ms relevantes del papel de la remodelacin adenilato ciclasa (agonistas -adrenrgicos) o por inhibir su degrada-
ventricular en la progresin del fallo cardaco es la repercusin que cin (inhibidores de la fosfodiesterasa III). Este aumento en los valo-
tienen ciertas modalidades teraputicas en el proceso, hasta el punto res cardacos de AMPc activa la proteincinasa A, que fosforila-activa
de convertirse en un objetivo importante del tratamiento [33]. Las los canales de Ca tipo L e incrementa la entrada de calcio a su travs
drogas con efecto sobre las alteraciones neurohumorales dominantes y la concentracin intracelular de calcio libre. El aumento de la con-
de la insuficiencia cardaca (inhibidores de la enzima de conversin y centracin intracelular de calcio libre en las protenas contrctiles
betabloqueantes) han demostrado una reduccin del remodelamiento incrementa la contractilidad, pero tambin la frecuencia cardaca, las
as como de la morbimortalidad [34-43]. demandas miocrdicas de O2 (MVO2) y los procesos de necrosis y
Existen otros fenmenos ntimamente relacionados a esta con- apoptosis cardaca.
dicin, en ocasiones vinculados con la cardiopata de base, pero que Todos estos efectos aumentan la incidencia de cardiopata
individualmente o en conjunto culminan en la prdida paulatina de isqumica, de arritmias ventriculares de alto riesgo y la mortalidad
miocitos: la respuesta inflamatoria, la apoptosis y la enfermedad del paciente. A pesar de estos inconvenientes, hay un renovado inte-
coronaria. rs por la utilizacin de dosis bajas de inhibidores de la fosfodiesterasa
III en combinacin con bloqueadores beta en pacientes con insufi-
Los viejos frmacos ciencia cardaca avanzada [57]. Estos pacientes dependen del tono
Los IECA, los bloqueadores beta, los antagonistas de los recep- simptico para mantener la funcin cardaca y por lo tanto, toleran
tores AT1 de la angiotensina II (ARA-II) y la espironolactona han mal los bloqueadores beta; en estas circunstancias, los inhibidores de
mostrado su seguridad y eficacia en pacientes con IC. Se ha demos- la fosfodiesterasa III facilitan el tratamiento con bloqueadores beta y
trado que los IECA reducen la mortalidad y morbilidad en pacientes stos contrarrestan los efectos proarrtmicos de aqullos. La utilidad
con disfuncin sistlica ventricular con o sin sntomas de IC, por real de esta combinacin de frmacos todava no ha sido demostrada.
infarto o de evolucion crnica y, adems, previenen o retrasan la apari-

Contractilidad Reduccin de la Aumento de la impedancia a la

Remodelado
daada perfusin renal eyeccin ventricular izquierda

Reduccin del Activacin del sistema Alteracin de volumen,

gasto cardaco renina-angiotensina-aldosterona masa y forma

Retencin hdrica y de sodio

Aumento de la
actividad del
Aumento de presin
Simptico Dilatacin
de llenado cardaco
Congestin ventricular
Edema Hipertrofia de
Aumento de los miocitos
vasoconstriccin arteriolar

Fig. N 3: Elementos bsicos del crculo vicioso de los eventos de la IC

 Captulo 41 - Insuficiencia cardaca y moduladores neurohormonales
Frmacos que aumentan la sensibilidad al
calcio de las protenas contrctiles
Levosimendan
Recientemente ha aparecido un nuevo grupo de frmacos
inotrpicos positivos que se unen a la TnC y aumentan su sensibili-
dad por el calcio. El levosimendn se une al dominio N-terminal de la
TnC, que es el punto donde se fija el Ca para producir la respuesta
contrctil y prolonga los cambios conformacionales producidos en la
TnC al aumentar la concentracin de Ca++ citoplasmtico. Como con-
secuencia, acelera la formacin y el nmero de enlaces cruzados entre
actina y miosina. El resultado es que, en presencia de levosimendan,
para cualquier concentracin de Ca intracelular, la fuerza contrctil
desarrollada aumenta y este efecto inotrpico no se acompaa de cam-
bios en la relajacin cardaca.
Los efectos del levosimendn no modifican la concentracin
intracelular del Ca [Ca]i, el consumo de ATP, las demandas miocrdicas
de O2 o la relajacin ventricular. Por tanto, se ha propuesto que la
persistencia de los enlaces cruzados sera la forma ms eficiente, en
trminos energticos, de aumentar la contractilidad. El efecto del
levosimendn est regulado por la concentracin intracelular del Ca,
de forma que segn sta disminuye durante la distole, el frmaco se
disocia de la TnC; esto explica que el levosimendn no retrase la
relajacin ventricular.
En la clula muscular lisa vascular, el levosimendn activa los ca-
nales de K sensibles a ATP. Como consecuencia, hiperpolariza el po-
tencial de membrana celular, disminuye la probabilidad de apertura de
los canales de entrada de Ca tipo L y aumenta la salida de Ca a travs
del intercambiador Na-Ca; el resultado de estos efectos es una dismi-
nucin de la concentracin intracelular del Ca en las clulas muscula-
res lisas vasculares que se traduce en una vasodilatacin arteriovenosa
sistmica, pulmonar y coronaria que disminuye la pre/poscarga.
Este aumento de la contractilidad se mantiene incluso en presen-
cia de dopamina. Adems, a diferencia de lo que sucede con la
dobutamina, el incremento de la contractilidad ventricular producido
por el levosimendn persiste incluso en pacientes tratados con
bloqueadores -adrenrgicos. En modelos animales de isquemia-
reperfusin coronaria, el levosimendn no modifica el consumo
miocrdico de O2, pero aumenta el flujo sanguneo coronario, un efecto
que se contrarresta con glibenclamida, un inhibidor selectivo de los
canales del K (ATP), lo que confirma el importante papel de stos en
la vasodilatacin coronaria (ver tambin captulo 40).
Nuevas orientaciones teraputicas
Como hemos visto la insuficiencia cardaca se acompaa de una
marcada activacin neurohumoral y se ha demostrado un aumento en
los valores plasmticos de los mediadores (catecolaminas, sistema
renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina) que pro-
ducen vasoconstriccin, retencin hidrosalina y edemas y efectos
mitognicos, as como una disminucin de los que presentan propie-
dades vasodilatadoras, natriurticas y antiproliferativas (pptidos
natriurticos, dopamina, xido ntrico [NO]). En un intento de con-
trarrestar la activacin neurohumoral, se estn desarrollando los si-
guientes [44].
Los pptidos natriurticos auriculares
Desempean un importante papel en la regulacin de la presin
arterial y del volumen extracelular. Los pptidos natriurticos auricu-
lares presentan una corta semivida, ya que son rpidamente degrada-
dos por la endopeptidasa neutra (EPN) y por los receptores C. En
pacientes con insuficiencia cardaca aumentan los valores de
endopeptidasa neutra y la densidad de los receptores C, mientras que
la de los receptores A y B disminuye.
491
Aumento del sistema
renina angiotensia
Sistmico Sistema nervioso central Local
Aumento del Disminucin del
tono simptico tono simptico
Corazn:
Remodelacin ventricular, Disminuye el umbral
arritmia, vasoconstriccin arritmias
coronaria
Vasos:
Factores natriurticos
Vasoconstriccin,
remodelado vascular,
Vasodilatadores,
apoptosis, angiotensina eliminan agua, excretan
sodio
Volemia:
Aumento ADH, retencin de
agua y sodio
Fig. N 4: Activacin neuro hormonal
Papel de los pptidos natriurticos en pacientes con
insuficiencia cardaca
El pptido natriuretico auricular produce vasodilatacin de la
arteriola glomerular aferente y vasoconstriccin de la eferente, au-
mentando la velocidad de filtracin glomerular y la fraccin de filtra-
cin incluso en pacientes con insuficiencia renal aguda y oliguria. En
los tbulos, el pptido natriuretico auricular inhibe la reabsorcin de
Na y agua producida por la angiotensina II (A-II) en el tbulo proximal
y por la vasopresina en el tbulo colector. El CNP produce mnimos
efectos natriurticos y vasodilatadores venosos, pero es un potente
vasodilatador arterial y presenta efectos mitognicos. El DNP produ-
ce diuresis y natriuresis [45].
Hay diferentes opciones para incrementar la actividad de los
pptidos natriurticos con posible utilidad en la insuficiencia carda-
ca (fig. 2): a) administracin directa de pptido natriurtico (nesiritida);
b) administracin de agonistas no peptdicos del sistema; c) inhibi-
cin de la endopeptidasa neutra, enzima que inactiva los pptidos
natriurticos, y d) administracin de inhibidores simultneos de la
endopeptidasa neutra y de la enzima de conversin de la angiotensina
(omapatrilato), tambin denominados inhibidores de la vasopeptidasa.
La investigacin con inhibidores de la endopeptidasa neutra ha sido
suspendida debido a sus efectos secundarios. Actualmente, slo con-
tina la investigacin clnica con nesiritida, que ha sido recientemen-
te comercializada en varios pases.
La nesiritida es el pptido natriurtico humano tipo B de 32
aminocidos obtenido mediante tecnologa recombinante. Por va
intravenosa, sus efectos aparecen a los 15 min de su administracin y
persisten durante 2-3 horas. La nesiritida presenta un volumen de
distribucin de 0.19 L/Kg y se biotransforma a travs de la
endopeptidasa neutra, con una semivida de 18-23 min, muy superior
a los 4 minutos del pptido natriuretico auricular, si bien sus efectos
biolgicos persisten durante 1-4 horas [13;14]. Adems, a diferencia
del pptido natriuretico auricular, la contribucin de los receptores
tipo C y de la endopeptidasa neutra al aclaramiento del BNP es mni-
ma en pacientes con insuficiencia miocrdica. No es necesario re-
ajustar la dosis en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal. Sin
embargo, la respuesta al BNP disminuye en pacientes con ascitis/
cirrosis, que presentan una menor respuesta a la nesiritida, por lo que
492 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
en ellos es necesario aumentar la dosis para alcanzar la respuesta
hemodinmica deseada [17].
Inhibidores de las vasopeptidasas
Estos frmacos inhiben diversas metalopeptidasas, como la
endopeptidasa neutra, que cataliza la degradacin de los pptidos
vasodilatadores y antiproliferativos (pptidos natriurticos auricula-
res, cininas) y las enzimas de conversin de la angiotensina (ECA) y
de la endotelina 1 (ECE).
El frmaco ms representativo es el omapatrilato, un inhibidor
mixto de ECA y endopeptidasa neutra. Esta inhibicin se traduce en
un aumento de mediadores vasodilatadores (pptidos natriurticos,
adrenomedulina, cininas, prostaciclina-PGI2, NO) y una reduccin de
los vasoconstrictores (A-II, tono simptico).
El omapatrilato produce una reduccin de las presiones arteriales
sistlica y diastlica superior a la de otros antihipertensivos
(amlodipino, lisinoprilo), independientemente de la edad, el sexo y la
raza del paciente. Se absorbe bien por va oral y alcanza concentra-
ciones plasmticas mximas al cabo de 0.5-2 horas. Presenta una
semivida de 14-19 horas, lo que permite administrar el frmaco una
vez al da. Se biotransforma en varios metabolitos inactivos que se
eliminan por va renal. La semivida del frmaco no se altera en pa-
cientes con insuficiencia renal. El omapatrilato no es superior al
enalaprilo para reducir la morbimortalidad en este subgrupo de pa-
cientes [45;46].
Antagonistas de los receptores de la endotelina 1
La endotelina 1 (ET-1) es el ms potente vasoconstrictor
endgeno. Es liberado por las clulas endoteliales y acta sobre las
clulas musculares vasculares subyacentes.
La ET-1 acta sobre dos subtipos de receptores, los ETA, locali-
zados en las clulas musculares lisas vasculares, el miocardio, los
fibroblastos, el rin y las plaquetas, y los ETB, localizados en las
clulas endoteliales y musculares lisas vasculares y en los macrfagos.
La estimulacin de los receptores ETA produce vasoconstriccin, re-
tencin hidrosalina, efectos proliferativos-hipertrofia cardaca y li-
bera noradrenalina y A-II, y la ETB produce vasodilatacin al liberar
desde las clulas endoteliales NO y eicosanoides, y vasoconstriccin
al estimular los receptores de las clulas musculares lisas vasculares.
La ET-1, a travs de la estimulacin de los receptores ETA, tambin
estimula la liberacin de citoquinas y factores de crecimiento (vascular
endotelial, de crecimiento fibroblstico, plaquetario, TGF-) y facili-
ta la agregacin plaquetaria. En la insuficiencia cardaca estn au-
mentados los valores plasmticos de ET-1, particularmente en los
pacientes con congestin pulmonar, y disminuida la expresin de re-
ceptores ETB en las clulas endoteliales (la de los ETA aumenta o no
se modifica), observndose que estos cambios se asocian a un peor
pronstico. En los ltimos aos se han analizado los efectos de
bloqueadores selectivos de los receptores ETA y ETB. Todos estos
frmacos producen efectos hemodinmicos beneficiosos en tratamien-
tos de corta duracin, lo que levant grandes expectativas acerca de
la utilidad en el tratamiento de la IC. Sin embargo, el tratamiento
crnico ha llevado a resultados contradictorios [46;47].
Inhibidores de las citoquinas
Forman una familia de protenas que regulan la activacin, dife-
renciacin, el crecimiento y la muerte celular. Esta familia incluye
interleuquinas (IL), interferones, factores de estimulacin de colo-
nias (CSF), cimiocinas (RANTES, protena quimiotctica de
monocitos [MCP-1]) y citotoxinas (factor de necrosis tumoral alfa
[TNF- ]).
Las citoquinas son producidas por las clulas endoteliales,
linfocitos T, monocitos y macrfagos en respuesta a diversos estmu-
los, y participan en el proceso inflamatorio de la placa de ateroma y
en la progresin de la insuficiencia cardaca. En pacientes con insufi-
ciencia cardaca aumentan los valores plasmticos de TNF- , IL-1
, IL-6 e IL-8, MCP-1 y de diversas molculas de adhesin, con inde-
pendencia de la etiopatogenia del proceso. El origen de estas citoquinas
es desconocido, si bien se ha propuesto que la activacin inmunolgica
inducida por endotoxinas en la mucosa digestiva, la sobrecarga
hemodinmica, la produccin de radicales libres y la hipoperfusin
tisular podran estar implicados.
El TNF- es una protena proinflamatoria que ha sido implicada
en la gnesis de diversas cardiopatas (IC, infarto de miocardio [IM],
miocardiopata dilatada, miocarditis). El TNF- deprime la contrac-
tilidad cardaca, aumenta el catabolismo protenico y produce
disfuncin endotelial, inflamacin, dilatacin, fibrosis e hipertrofia
cardaca, activacin neurohormonal y apoptosis de los cardiomiocito.
Adems, desacopla los receptores -adrenrgicos y deprime la con-
tractilidad cardaca, tanto por aumentar la expresin del NO como
por alterar la cintica intracelular del calcio. A diferencia del etanercept,
que neutraliza los efectos del TNF- , la pentoxifilina inhibe diversas
citoquinas (TNF-, IL-1 e interfern ). En pacientes con
miocardiopata dilatada idioptica (clase funcional II-III; FE < 40%)
tratados con digoxina, IECA y carvedilol, la pentoxifilina, a dosis
con las que no se modifican la presin arterial o la frecuencia carda-
ca (400 mg/12 horas), mejora la sintomatologa, la FE y la tolerancia
al ejercicio.
Antagonistas de los receptores de la vasopresina
Esta neurohormona se sintetiza en el hipotlamo y es almacena-
da y liberada por la neurohipfisis en respuesta a diversos estmu-
los (aumento de la osmolaridad plasmtica, hipotensin, aumento
en los valores de AII) [46]. La vasopresina acta sobre 2 tipos de
receptores: V1 (subtipos V1A y V1B) y V2 Los receptores V1A se
localizan en las clulas musculares lisas vasculares, plaquetas, c-
lulas mesangiales, tbulo colector, sistema nervioso central e hga-
do, y su estimulacin produce vasoconstriccin arteriovenosa e hi-
pertrofia cardaca. La estimulacin de los receptores V1B, localiza-
dos en la hipfisis anterior, facilita la liberacin de ACTH, y la de
los receptores V2, localizados en el tbulo colector, producen una
mayor reabsorcin de agua libre, retencin hdrica e hiponatremia
por dilucin.
El conivaptn (YM-087) es un antagonista de los receptores V1A
y V2 que aumenta la diuresis y el aclaramiento de agua libre con una
mnima prdida de Na, por lo que disminuye la osmolaridad urinaria.
Por ello, sera til en pacientes con IC, edemas e hiponatremia, que
con frecuencia presentan resistencia a los diurticos tiacdicos o de
asa. De hecho, el conivaptn aumenta la excrecin urinaria incluso en
pacientes resistentes a furosemida. Sin embargo, desconocemos sus
efectos sobre la activacin neurohumoral o la morbimortalidad en
pacientes con IC. Durante el tratamiento aparecen mareos, hipotensin,
poliuria, estreimiento y sed. En la actualidad se encuentran en desa-
rrollo clnico 2 antagonistas selectivos de los receptores V2 (OPC-
41061 o tolvaptn y VPA-985) en pacientes con IC. Sin embargo,
desconocemos los efectos de todos estos frmacos sobre la mortali-
dad en estos pacientes [46].
Antagonistas de la aldosterona
La sobrecarga de la presin ventricular aumenta la produccin de
matriz extracelular por los fibroblastos cardacos y disminuye la
distensibilidad ventricular en pacientes con hipertensin arterial, hi-
pertrofia cardaca e IC. La A-II (va receptores AT1) y la aldosterona
aumentan las fibrosis intersticial y perivascular cardacas, si bien la
liberacin de aldosterona es independiente de la de A-II y aumenta la
matriz extracelular, incluso en presencia de un IECA. Adems, la
 Captulo 41 - Insuficiencia cardaca y moduladores neurohormonales
aldosterona produce retencin renal de Na y una mayor excrecin de
K y Mg, disfuncin de los barorreceptores, potencia los efectos de las
catecolaminas y aumenta la arritmogenicidad ventricular [48;49].
La espironolactona es un antagonista de los receptores de la
aldosterona. En el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation
Study) se analizaron los efectos de dosis supresoras de espironolactona
(25 mg/da) en pacientes con insuficiencia cardaca grave (clase fun-
cional III-IV) tratados durante 24 meses con la triple terapia y se
observ que mejoraba la clase funcional, reduca las hospitalizacio-
nes y aumentaba la supervivencia en un 30% [50]. El hallazgo de que
la espironolactona disminuye los valores plasmticos del pptido
aminoterminal del procolgeno tipo III confirma la importancia de la
inhibicin de la fibrosis en los efectos del frmaco.
Antagonistas de los receptores A1 de la adenosina
La estimulacin de los receptores A1 de la adenosina, localiza-
dos en la arteriola aferente, produce vasoconstriccin y disminucin
del flujo sanguneo renal, y aumenta la reabsorcin de Na en los tbulos
proximales y distales. Adems, el incremento de la carga de Na en el
tbulo distal produce un aumento en los valores de adenosina que
reduce la velocidad de filtracin glomerular a travs de un proceso de
retroalimentacin tubuloglomerular. Los antagonistas de los recepto-
res A1 producen una vasodilatacin selectiva de la arteriola glomerular
aferente y una accin natriurtica como consecuencia de sus efectos
sobre los tbulos proximal y distal. El BG9719/CVT-124 es un anta-
gonista de los receptores A1 que en ensayos clnicos ha demostrado
que produce diuresis y mantiene la funcin glomerular [50;51]. En
pacientes con insuficiencia cardaca tratados con un IECA, el BG9719
aumenta el volumen y la excrecin urinaria de Na. La administracin
de BG9719 con furosemida tambin incrementa la diuresis y la veloci-
dad de filtracin glomerular; ms an, esta asociacin previene la
disminucin del aclaramiento de creatinina producido por la furosemida,
lo que confirma que el BG9719 puede prevenir el deterioro de la fun-
cin renal en pacientes con insuficiencia cardaca y la reduccin de la
filtracin glomerular producida por los diurticos de asa [53].
Nuevos simpaticolticos
El nepicastat es un inhibidor de la dopamina -hidroxilasa que
reduce la sntesis de noradrenalina y la estimulacin de los receptores
1, 1 y 2-adrenrgicos; adems, aumenta la liberacin de dopamina
desde los terminales nerviosos simpticos, lo que produce
vasodilatacin renal. En perros con insuficiencia cardaca crnica (FE,
30-40%), el nepicastat a dosis bajas normaliza las concentraciones
plasmticas de noradrenalina, atena el remodelado ventricular y pre-
viene la progresin de la disfuncin sistlica; sin embargo, a dosis
altas, que normalizaban los valores plasmticos de noradrenalina, no
produca mejora significativa en la funcin y morfologa ventriculares
[56]. Este hallazgo sugiere que es necesario un cierto grado de acti-
vacin simptica incluso en presencia de IC. La asociacin de dosis
bajas de nepicastat y enalaprilo aumentaba el volumen minuto y pre-
vena el remodelado ventricular, produciendo un efecto beneficioso
similar al observado con la asociacin de bloqueadores beta e IECA.
Existe un aumento en los valores plasmticos de catecolaminas, siste-
ma renina-angiotensina-aldosterona, endotelina 1, vasopresina. Tam-
bin presentan: una disminucin de los que poseen propiedades
vasodilatadoras, natriurticas y antiproliferativas (pptidos natriurticos,
dopamina, xido ntrico [54].
Frmacos que mejoran el metabolismo cardaco
Los cidos grasos representan la principal fuente de energa du-
rante la isquemia cardaca, pero desacoplan la fosforilacin oxidativa
y aumentan las demandas miocrdicas de O2. En estas circunstancias,
los inhibidores de la oxidacin parcial de los cidos grasos libres
493
(pFOX) aumentan la oxidacin de la glucosa y podran incrementar
la eficiencia cardaca. El incremento de la oxidacin de la glucosa
puede obtenerse utilizando diversos inhibidores enzimticos: etomoxir
(carnitina palmitoiltransferasa 1), oxfenicina, metil palmoxirato, S-
15176, perhexilina, aminocarnitina (carnitina palmitoiltransferasa 1),
cido hidrazonopropinico (carnitina acilcarnitina translocasa), MET-
88 ( -butirobetana hidrolasa), trimetazidina y ranolazina (-3ceto-
acil-coenzimatiolasa), hipoglicina (butiril coenzima A deshidrogenasa)
y dicloroacetato (piruvato deshidrogenasa cinasa) [55].
Terapia gentica
En pacientes con insuficiencia cardaca se han identificado alte-
raciones en el metabolismo intracelular del Ca y en la va de sealiza-
cin intracelular de los receptores -adrenrgicos que constituyen po-
sibles dianas teraputicas, aunque todava no hay evidencias clnicas
de su beneficio para su incorporacin a la prctica clnica [56].
Alteraciones en la cintica celular del Ca
Los iones del Ca ejercen un papel central en la contraccin-rela-
jacin cardaca. En la insuficiencia cardaca hay diversas alteracio-
nes del metabolismo cardaco del Ca que conducen a un aumento de
la concentracin intracelular de Ca durante la distole, secundarias a
una menor actividad de la ATP-asa dependiente del calcio del retculo
sarcoplsmico (SERCA2a) y a un aumento de la actividad del
intercambiador Na-Ca (NCX) del sarcolema.
En modelos animales de insuficiencia cardaca disminuye el
ARNm de la SERCA2a y su actividad enzimtica, efectos que estn
implicados en la transicin del estado de hipertrofia compensadora al
de IC. La actividad de la SERCA2a est regulada por el fosfolamban
(PLB). Cuando el PLB no est fosforilado, inhibe la actividad de la
SERCA2a, mientras que la fosforilacin del PLB aumenta la afini-
dad de la SERCA2a por el Ca y la captacin de Ca por el retculo
sarcoplsmico. Adems, en el miocardio insuficiente disminuyen los
valores de PLB fosforilado y aumentan la expresin y actividad de
una protena fosfatasa 1; como consecuencia, la mayora del PLB se
encuentra desfosforilado, lo que disminuye la afinidad de la SERCA2a
por el Ca, aumenta la [Ca]1 diastlica y retrasa la relajacin. Por el
contrario, la inactivacin del fosfolambano o la inhibicin de su ex-
presin aumentan la contraccin cardaca y la afinidad de la SERCA2a
por el Ca, lo que se traduce en una aceleracin de la relajacin carda-
ca. La actividad de la SERCA2a se puede aumentar inhibiendo la
expresin del PLB, incrementando la expresin de mutantes domi-
nantes negativas del PLB, administrando inhibidores del PLB o au-
mentando la expresin de la SERCA2a. La transferencia gnica de la
SERCA2a aumenta la contractilidad y acelera la relajacin cardaca,
pero tambin aumenta el contenido de Ca en el retculo sarcoplsmico
y prolonga la repolarizacin ventricular, lo que facilita la aparicin
de pospotenciales tardos en el miocardio insuficiente. Los
bloqueadores beta, aumentan la expresin de la SERCA2, un efecto
que podra estar implicado en la mejora de la funcin ventricular que
producen [57;58].
La hipertrofia ventricular, la cardiomiopata dilatada, la esteno-
sis artica, el hipotiroidismo o el envejecimiento disminuyen la acti-
vidad de la SERCA2a y aumentan la del PLB, retrasando la relaja-
cin, mientras que en pacientes hipertiroideos sucede a la inversa.
Por el SIZE=2>1-adrenrgicos (R 1) o la inhibicin de la
fosfodiesterasa III cardaca fosforilan el PLB, reduciendo su accin
inhibitoria sobre la SERCA; adems, el captopril y los agonistas de
los R1 aumentan la actividad de la SERCA2a y/o disminuyen la del
PLB, acelerando la relajacin ventricular [59;60].
En la insuficiencia cardaca aumenta la expresin del gen NCX1,
que codifica el intercambiador Na-Ca, lo que aumenta la entrada de
Ca2+ al miocito cardaco, prolonga la duracin del potencial de accin
494 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

y facilita la aparicin de pospotenciales tempranos y tardos, es decir, Tratamiento antiapopttico

la aparicin de arritmias cardacas en el miocardio insuficiente.
Regulacin de la va de sealizacin de los receptores
beta-adrenrgicos
La va de sealizacin de los receptores -adrenrgicos es nece-
saria para el control de la contractilidad cardaca, tanto en el miocardio
normal como en el insuficiente. En la insuficiencia cardaca hay di-
versas alteraciones de esta va: una reduccin de la densidad de los
receptores 1-adrenrgicos, la inhibicin de la actividad de la
adenilato-ciclasa, el desacoplamiento entre el receptor -adrenrgico
y la protena Gs, una mayor actividad de la cinasa del receptor 1-
adrenrgico ( ARK, que desensibiliza los receptores 1 y 2-
adrenrgicos) y un aumento en la expresin de protenas Gi.
En ratones que sobrexpresan los receptores 1 y 2-adrenrgicos,
la adenilato cilasa y la protena Gs, o en los que se inhibe la ARK
o el gen que codifica el fosfolambano, aumenta la contractilidad
ventricular. Sin embargo, la estimulacin -adrenrgica mantenida o
la sobrexpresin de los receptores 1-adrenrgicos o de las prote-
nas Gs producen un fenotipo de miocardiopata caracterizado por
hipertrofia y fibrosis, inducen la apoptosis cardaca y aumentan la
incidencia de arritmias; adems, inducen la expresin de citoquinas
proinflamatorias (TNF- , IL-1 e IL-6), lo que deprime an ms la
contractilidad y facilita la dilatacin cardaca. A su vez, la
sobrexpresin de los receptores 2-adrenrgicos disminuye la con-
tractilidad y la frecuencia cardaca, y produce un fenotipo de
miocardiopata1. No es, pues, de extraar que los frmacos que au-
mentan el tono simptico (dobutamina, prenalterol, xamoterol) faci-
liten la progresin de la insuficiencia cardaca y acorten la supervi-
vencia de los pacientes con IC. Por otro lado, la desensibilizacin de
los receptores -adrenrgicos en los pacientes con insuficiencia car-
daca se asocia a un aumento en la expresin de ARK1. La
sobrexpresin de un inhibidor de la ARK1 restaura el acoplamiento
entre los receptores y la protena Gs y aumenta la contractilidad
cardaca, lo que representa una nueva alternativa teraputica. En ra-
tones tratados crnicamente con carvedilol, aumenta el acoplamiento
de los receptores -adrenrgicos cardacos, efecto que se asocia a
una menor expresin de ARK1 [61;62].
La muerte celular programada desempea un importante papel
en la regulacin de la homeostasis cardiovascular. La apoptosis con-
tribuye a la prdida de cardiomiocitos en pacientes con isquemia
coronaria e IC, participa en el remodelado ventricular en pacientes
con IM previo y se potencia en presencia de activacin neurohumoral,
participando en la progresin de la IC.
En pacientes con cardiopata isqumica o con insuficiencia car-
daca aumentan los valores celulares de protenas proapoptticas
([Bax, Bak, Bcl-xS/L, FasL], citocromo c mitocondrial y caspasas 3
y 9) y disminuyen los de las protenas antiapoptticas (Bcl2, BclxL,
BclB, Bclw). Las caspasas tambin inactivan protenas antiapoptticas
(Bcl, BclxL) e incluso las convierten en fragmentos proapoptticos.
Estos hallazgos sugieren que la apoptosis cardaca desempea un im-
portante papel en la progresin de la insuficiencia cardaca y que la
terapia antiapopttica podra salvar miocitos viables en pacientes con
IC. La sobrexpresin de Bcl2 y la supresin de la subfamilia Bax
(BclxL) aumentan la supervivencia cardaca, mientras que la activa-
cin de la caspasa-3 aumenta la apoptosis y su inhibicin disminuye
la apoptosis durante la isquemia. Igualmente, la inhibicin de FasL
disminuye la apoptosis cardaca en modelos de isquemia. En mode-
los animales se han utilizando anlogos de los inhibidores endgenos
de las caspasas (FLIP-caspasa 8, protenas IAP-caspasas 3 y 9, zVAD-
caspasas 8 y 10).
La estimulacin de los receptores aumenta la apoptosis carda-
ca, lo que podra explicar el aumento de mortalidad producido por los
agonistas -adrenrgicos en pacientes con IC. Por el contrario, las
estatinas, los IECA y algunos ARA-II (candesartn) y bloqueadores
beta (carvedilol, que aumenta la expresin de Bcl-2) inhiben la
apoptosis cardaca producida por mediadores inflamatorios, citoquinas
y radicales libres, lo que podra ser la razn de que todos estos
frmacos reduzcan la mortalidad de los pacientes con IC. El fenme-
no de condicionamiento isqumico producido por los agonistas de
los canales de potasio mitocondriales regulados por el ATP ha sido
atribuido a su capacidad para suprimir los cambios de potencial
mitocondrial y la apoptosis cardaca. No obstante, antes de proponer
la terapia antiapopttica en el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares, debemos conocer mejor el papel de la apoptosis en

Efectos beneficiosos
de los beta Antiaporttico
bloqueantes

Disminuye el consumo de oxgeno Estabilizacin de las plaquetas Efectos antiarrtmicos

Disminucin del estrs

Hemodinmico Posible efecto Disminuye el umbral de
Contractilidad antiinflamatorio reentrada
Frecuencia
Tensin de la pared

Disminucin de renina angiotensina

Incrementa la duracin de la distole

Mejora la distribucin del flujo

Fig. N 5: Efectos de los beta bloqueantes

 Captulo 41 - Insuficiencia cardaca y moduladores neurohormonales
la gnesis de las enfermedades cardiovasculares y las consecuencias
que su inhibicin podra conllevar a largo plazo [63].
Alteraciones de la relajacin ventricular
Un porcentaje importante de pacientes con falla miocrdica tiene
una funcin ventricular sistlica conservada. Esta situacin es espe-
cialmente frecuente en pacientes ancianos y con hipertrofia ventricular
izquierda y su manifestacin principal son los sntomas de conges-
tin pulmonar. Conceptualmente, el frmaco ideal debera modificar
los mecanismos que causan la disfuncin diastlica, entre los que se
deben incluir la normalizacin de la homeostasis del calcio y de la
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energtica cardaca, la supresin de la activacin neurohumoral, y/o
la prevencin o el retraso de la fibrosis. Sin embargo, con algunas
excepciones, no disponemos de estudios en los que se haya analizado
el efecto de los frmacos sobre la disfuncin diastlica. Las razones
que explican la ausencia de estudios incluyen la falta de reconoci-
miento de la importancia de la disfuncin diastlica, la heterogenei-
dad de la poblacin incluida y la ausencia de una definicin y de cri-
terios de diagnstico aceptados de la insuficiencia cardaca diastlica
(clase funcional II-IV) y FE preservada (> 40%), se demostr que el
candesartn no modifica la incidencia de muerte cardiovascular, pero
s reduce la hospitalizacin por insuficiencia cardaca (p = 0.01).
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 Captulo 42
Frmacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardaca
Regina Gualco, Miguel ngel Paladino

En muchos pacientes con insuficiencia cardaca, la poscarga de calcio a travs de los canales de Ca2+ voltaje-dependientes. Otra
ventricular izquierda est aumentada a consecuencia de diversos efec- forma de incrementar es aumentando la entrada de Ca2+ a travs de
tos nerviosos v hormonales que actan constriendo el lecho vascular los canales que operan mediante un receptor.
perifrico. Dichos efectos comprenden el incremento previamente Los agentes vasodilatadores provocan la relajacin mediante la
mencionado de la actividad del sistema nervioso adrenrgico, el au- disminucin de la concentracin intracelular de Ca2+, por Inhibicin de
mento de las catecolaminas circulantes, la activacin del sistema la entrada de Ca2+ por bloqueo de los canales voltaje-dependientes.
renina-angiotensina, y quiz el incremento de la hormona antidiurtica
circulante. Adems de la vasoconstriccin, el volumen telediastlico Agonistas
ventricular aumenta en la insuficiencia cardaca. Como consecuencia Adenosina
de la ley de Laplace, que establece la relacin entre la tensin de la Aumenta AMPc: aumenta
Dopamina-Dopexamina
pared miocrdica y el producto de la presin y el radio intraventricular adenil-ciclasa
Serotonina
(ambos se elevan en la insuficiencia cardaca), la impedancia artica, Prostaglandinas
es decir, la fuerza que se opone a la expulsin del ventrculo izquier-
do (poscarga ventricular), tambin aumenta. La vasoconstriccin suele Xantinas
considerarse un mecanismo compensador til que permite el flujo a Disminuyen la fosfodiesterasa Amrinona-Milrinona
los rganos vitales en presencia de hipovolemia y muchas formas de Papaverina
shock asociadas a disminucin del gasto cardaco total. Sin embargo,
cuando la funcin cardaca est gravemente afectada, el incremento Nitratos
de la poscarga puede reducir an ms el gasto cardaco. La poscarga Aumentan el GMPc Nitroprusiato
es un factor determinante fundamental de la funcin cardaca. Cuan- xido ntrico
do sta es normal, una elevacin moderada de la poscarga no altera el
volumen sistlico de forma significativa, porque el incremento resul- Pptido Natriurtico
tante del volumen telediastlico ventricular izquierdo, es decir, la auricular
precarga, puede tolerarse fcilmente. Sin embargo, cuando la funcin Inhibicin de los canales de
Dihidropiridinos
miocrdica est alterada, por ejemplo, en los casos donde existe una Ca2+ voltaje-dependiente
Diltiazem
elevacin de la precarga provocada por aumento de la poscarga, se Nifedipina
pueden elevar las presiones telediastlica ventricular y capilar
pulmonar hasta niveles capaces de producir una congestin pulmonar Apertura de los canales de K+ Diazxido
grave o un edema pulmonar [1].
Antagonistas
Antagonistas de receptores
Anestesia ligera 1-adrenrgicos
Hipertensin (pinzamiento vascular)
Embolia pulmonar, aumento de presin de vas areas Anestsicos voltiles
Hidralacina
Mecanismos no bien
Pptidos varios (VIP, sP,
Cuadro N 1: Causas ms comunes de bajo gasto cardaco por establecidos
CGRP etc.) Antagonistas de
aumento de la poscarga
la Angiotensina

Fisiofarmacologa
Tanto los vasos de resistencia como los de capacitancia contie-
nen msculo liso, cuya contraccin est controlada por mecanismos
neurales y humorales.
La contraccin de la clula del msculo liso se inicia mediante un
aumento en la concentracin de Ca2+ intracelular, la cual activa la
quinasa de la cadena ligera de la miosina provocando la fosforilacin
de la misma.
Los agentes vasoconstrictores pueden ejercer su accin mediante
el aumento de la concentracin intracelular de Ca2+, por la liberacin
de calcio intracelular, como efecto secundario a la formacin de IP3 a
travs de la activacin de la fosfolipasa C mediada por receptores (ej.
1) o por la despolarizacin de la membrana permitiendo la entrada
Tabla N 1: Clasificacin de los frmacos vasodilatadores de
accin directa. Modificada de Rang y Dale. Farmacologa. Churchil
Livingstone. Madrid, 1 Ed Espaola.1992.
Los aumentos de la concentracin intracelular de AMPc o GMPc
producen la inactivacin de la quinasa de la cadena ligera de la miosina,
y puede facilitar la salida de Ca2+.
El endotelio juega un importante rol en el control del msculo liso
vascular: las clulas endoteliales liberan diversas sustancias vasoactivas,
entre ellas el xido ntrico (NO), la prostaciclina y el pptido endotelina-
1 (ET1). El xido ntrico y la prostaciclina son vasodilatadores de ac-
cin ultracorta, el ET1 es un potente vasoconstrictor de larga duracin.
498 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En el miocardio el aumento del AMPc tiene el efecto opuesto,
aumenta la concentracin IC de calcio de ah que los receptores en
corazn producen contraccin (aumentando la concentracin de cal-
cio) y a nivel perifrico dilatacin (disminuyndola). En ambas situa-
ciones, el comn denominador es el aumento del AMPc, el resultado
final es especular [2].
Muchos agentes vasodilatadores (acetilcolina, bradiquinina, ni-
tratos) actan mediante la produccin de NO. El xido ntrico es sin-
tetizado a partir del aminocido arginina mediante la enzima xido-
ntrico-sintetasa (ONS). La sntesis se produce cuando la concentra-
cin IC de Ca2+ aumenta en la clula endotelial.
El xido ntrico provoca la relajacin del msculo liso mediante
el aumento de GMPc [3;4;5].
Edema agudo de pulmn
Insuficiencia del ventrculo izquierdo crnica refractaria
IAM complicado
Enfermedad Valvular
Hipertensin pulmonar
Defecto ventricular septal postinfarto
Posoperatorio de ciruga cardaca
Cuadro N 2: Indicaciones de vasodilatadores en la insuficiencia
del ventrculo izquierdo
En muchos pacientes con insuficiencia cardaca, el ventrculo ya
est funcionando en parte ms alta y plana de la curva de Frank-Starling
y todo incremento adicional de la impedancia artica (poscarga) re-
ducir su volumen sistlico. Por el contrario, una discreta disminu-
cin de la poscarga no posee ningn efecto significativo sobre el vo-
lumen sistlico en los sujetos normales, aunque en los pacientes con
insuficiencia cardaca tender a restablecer la hemodinmica en el
sentido de la normalidad, elevando el volumen sistlico del ventrculo
y puede reducir la presin de llenado ventricular. La reduccin
farmacolgica de la impedancia a la expulsin del ventrculo izquier-
do con vasodilatadores es una ayuda importante en el tratamiento de
la insuficiencia cardaca. Este enfoque puede ser particularmente til,
pero de ninguna manera se limita a los pacientes con insuficiencia
cardaca aguda por infarto de miocardio, regurgitacin valvular, ele-
vacin de la resistencia vascular sistmica o de la presin arterial y
dilatacin cardaca acusada. La disminucin de la poscarga mediante
diversos vasodilatadores reduce la presin tele diastlica y el volu-
men del ventrculo izquierdo y el consumo de oxgeno, aunque eleva
el volumen sistlico y el gasto cardaco y produce slo una reduccin
moderada de la presin artica. Por supuesto, en los pacientes con
hipotensin no se deben emplear los vasodilatadores.
En los pacientes con insuficiencia cardaca aguda y crnica, se-
cundaria a cardiopata isqumica, miocardiopata o regurgitacin
valvular tratadas con vasodilatadores, aumenta el gasto cardaco, dis-
minuye la presin de enclavamiento pulmonar, se alivian los signos y
sntomas de insuficiencia cardaca y se adquiere un nuevo estado es-
tacionario en el que el gasto cardaco es ms alto y la poscarga es
menor, con slo una leve reduccin de la presin arterial. Adems, la
reduccin de la elevada presin ventricular diastlica final puede
mejorar la perfusin subendocrdica.
El tratamiento vasodilatador es til para todas las formas de in-
suficiencia cardaca, desde las leves crnicas a las graves agudas [6].
En suma, el objetivo de la terapia vasodilatadora apunta a la
reduccin tanto de la precarga como de la poscarga, con la fina-
lidad de disminuir la congestin venosa y aumentar el volumen
minuto.
Los vasodilatadores pueden ser clasificados por su modo de ac-
cin, pero lo ms importante es considerar cul es su efecto predomi-
nante en el sistema venoso (reduccin de la precarga) o en el sistema
arterial (reduccin de la poscarga), o en ambos.
Los diferentes vasodilatadores varan en sus efectos hemodin-
micos, lugar y duracin de la administracin. Algunos, como la
hidralazina, el minoxidil y los agentes bloqueantes -adrenrgicos
como el prazosin actan predominantemente en el sistema arterial e
incrementan sobre todo el volumen sistlico, en tanto que otros, como
la nitroglicerina y el dinitrato de Isosorbide, actan casi exclusiva-
mente en el sistema venoso de la circulacin; estos ltimos frmacos
producen una acumulacin de la sangre en el lecho venoso y actan
primordialmente reduciendo la presin de llenado ventricular. Los
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), el
prazosin y el nitroprusiato sdico, son vasodilatadores equilibra-
dos, es decir, que actan en ambos lechos vasculares, arterial y ve-
noso. El dinitrato de isosorbide es ms eficaz si se administra por va
sublingual [7].
El vasodilatador ideal para el tratamiento de la insuficiencia
cardaca aguda debe ser de accin rpida y breve cuando se admi-
nistra por va intravenosa; el nitroprusiato sdico cumple estas
condiciones, pero su empleo requiere un control cuidadoso de la pre-
sin arterial y del electrocardiograma y, si es posible, de la presin de
enclavamiento pulmonar, en una unidad de cuidados intensivos. Para
el tratamiento de la insuficiencia cardaca crnica, el frmaco debe
ser eficaz por va oral y su accin debe persistir al menos durante 6
horas [8].
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECA) satisfacen estos requisitos y con bastante lgica son los
vasodilatadores ms tiles y los que ms se usan. Para evitar la
hipotensin, sobre todo en los pacientes que estn recibiendo diurti-
cos, es conveniente comenzar el tratamiento con dosis muy bajas para
luego aumentarlas gradualmente [9].
Los vasodilatadores son potentes y eficaces a la hora de obtener
una mejora de las alteraciones hemodinmicas de la insuficiencia
cardaca y existen datos de que tambin ejercen un efecto beneficioso
prolongado. Los estudios con inhibidores de IECA han demostrado
una reduccin favorable de los sntomas y un aumento de la toleran-
cia al esfuerzo a largo plazo.
La administracin de IECA retrasa el desarrollo de insuficiencia
cardaca en los enfermos con disfuncin ventricular izquierda, pero
sin insuficiencia cardaca, y reduce la mortalidad a largo plazo, cuan-
do se inicia poco despus del infarto agudo de miocardio.
Inhibidores de la enzima convertidora
Fisiologa del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA)
La renina es secretada por las clulas yuxtaglomerulares y contro-
lada predominantemente por tres vas, dos de ellas actan a nivel
intrarrenal y la tercera que funciona a travs del SNC est mediada por
la liberacin de noradrenalina a partir de nervios noradrenrgicos. La
primer va intrarrenal se denomina Va de la Macula densa, que se en-
cuentra adyacente a las clulas yuxtaglomerulares y que est confor-
mada por clulas especializadas que responden a estmulos qumicos.
Los incrementos del flujo de ClNa producen una inhibicin de la libe-
racin de la renina mientras que un decremento produce un efecto con-
trario, estimulando la liberacin de la misma. Las seales qumicas
encargadas de mediar esta va seran la adenosina y las prostaglandinas,
la primera activara el sistema por los incrementos del flujo de ClNa y
las segundas produciran una inhibicin en respuesta al decremento del
flujo de ClNa. La regulacin de esta va dependera ms de la concen-
tracin luminal de cloro que de sodio. La segunda va se denomina
Va del Barorreceptor Intrarrenal, en ella los aumentos y descensos
de la presin arterial en los vasos pre glomerulares bloquean y esti-
 Captulo 42 - Frmacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardaca 499

mulan la liberacin de la renina respectivamente. Por ltimo se descri-
be la Va del receptor -adrenrgico mediada por la liberacin de
noradrenalina en las terminaciones simpticas postganglionares donde
la activacin del receptor 1 incrementa la liberacin de renina [10].
Liberada la renina acta sobre el pptido plasmtico angioten-
singeno convirtindose en angiotensina I, sustancia con escasa acti-
vidad vasoconstrictora y que da origen a la Angiotensina II por la
accin de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) fundamen-
talmente a nivel pulmonar ya que es uno de los tejidos ms ricos en
Angiotensina I. La angiotensina II y el incremento de la kalemia esti-
mulan en forma directa la liberacin de aldosterona que es sintetiza-
da en la zona glomerulosa de la corteza adrenal.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona, al inhibirse, produ-
ce un gran efecto en la presin arterial, disminuyndola porque no
slo est encargado de producir este pptido vasoconstrictor, sino
que tambin disminuye pptidos vasodilatadores.
Los sitios farmacolgicos para inhibir el sistema son:
Inhibicin de la secrecin de renina (por bloqueo beta
adrenrgico).
Bloquear o impedir el efecto de la renina (en investigacin
actual).
Inhibicin de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).
Bloqueo de receptores de angiotensina II (antagonistas AII).

Dilatan ambos componentes arterial y venoso de la circulacin reduciendo la precarga

IECA (inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina)
y la poscarga, han sido usados extensamente en el tratamiento de la insuficiencia
cardaca congestiva crnica. Su efecto adverso ms importante es la hipotensin
arterial con reduccin de la filtracin glomerular y excrecin de potasio. Rpido y
dramtico deterioro de la funcin renal puede ocurrir por efecto compensador
constrictor de la arteria eferente inducida por el bloqueo de la angiotensina.

Se unen al receptor de angiotensina II y antagonizan su efecto en forma competitiva,

Antagonistas de la angiotensina II
sin actividad intrnseca (sin efecto agonista parcial). Tienen todos los efectos de los
IECAs (vasodilatador, disminuye: la Aldosterona, la ADH, la actividad simptica, y
evita los efectos trficos de la AII). Tiene ventajas sobre los IECA: no producir tos,
aumenta el NO, y la prostaciclina, que no solo son vasodilatadores, sino tambin
antiagregantes.

Nifedipina: con predominante efecto vasodilatador de las circulaciones coronaria,

pulmonar y sistmica, tiene un pequeo efecto inotrpico negativo o dromotrpico
negativo. Este puede ser usado para reducir la poscarga y mejorar la funcin sistlica
en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, sin embargo se han reportado
Bloqueantes clcicos casos de excesiva vasodilatacin, taquicardia refleja a la hipotensin y aumento de
la isquemia miocrdica despus de infarto de miocardio.
Diltiazem y verapamilo: tienen efectos inotrpicos y cronotrpicos negativos,
exacerbando la isquemia, no siendo indicados en los estados de bajo gasto a menos
que este asociado con cardiomiopata obstructiva o disrtmias ventriculares.

Prazosin: Provee de bloqueo alfa-1 selectivo, por lo que la taquicardia no es un

Bloqueo alfa-1 problema, su administracin hace que decrezcan tanto la precarga como la poscarga,
por vasodilatacin combinada arterial y venosa.

Potente vasodilatador selectivo DA1 agonista, dilatando el lecho vascular renal y

Fenoldopam sistmico a dosis dependiente. Produce una disminucin de la presin sangunea,
aumentando el flujo renal y estimulando la diresis y la natriuresis.

La reduccin de la precarga ya discutida decrece el tamao del corazn y el radio

Nitroglicerina intraventricular al final de la distole, con lo cual reduce la poscarga, disminuyendo
el consumo de oxgeno.

Es un potente vasodilatador de accin en el msculo liso vascular, predominantemente

Nitroprusiato de sodio
arterial, una buena gua teraputica es la presin arterial media, pero tambin tiene
vasodilatacin venosa, obtenindose simultneamente disminucin en la precarga,
la cual puede ser controlada por la presin de oclusin de la arteria pulmonar,
pudiendo hacerse necesaria la aplicacin de lquidos para conservarla en las
condiciones ideales. Su principal limitante es la hipotensin arterial, con sus efectos
adversos, taquicardia e isquemia miocrdica, promoviendo el robo coronario, as
como su toxicidad por cianuro (dsis lmite <8 g/Kg/min).

Tabla N 2: Sntesis en el mecanismo de accin de los vasodilatadores [8]

500 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Los frmacos que actan al inhibir la accin de esta enzima se los
conoce como inhibidores de la enzima convertidora o IECA.
Al inhibir la conversin:
Impide la vasoconstriccin, produciendo vasodilatacin.
Disminuye la secrecin de aldosterona y la retencin de Na+
y H2O produciendo la disminucin de la presin arterial
(vasodilatacin importante) sin la retencin de Na+ y H2O
refleja, que es compensadora a la disminucin de presin
arterial que se produce con algunos vasodilatadores.
Disminuye la liberacin de ADH
Desciende la liberacin de noradrenalina y no se favorece su
efecto. No se acompaa de taquicardia refleja.
Podra tener un efecto favorable porque evita la remodelacin, la
dilatacin y la hipertrofia del ventrculo izquierdo, al disminuir los
efectos trficos de la AII. Este efecto se empieza a notar a los 3-6
meses de iniciado el tratamiento. Este resultado tambin se observa
en otros antihipertensivos como los bloqueadores del calcio. Esta dis-
minucin de efectos trficos es beneficiosa en pacientes con post-
infarto miocardio agudos (IAM) porque al evitar la remodelacin evita
la dilatacin del ventrculo izquierdo post-IAM [11].
Los IECAs y la posible reversin de la hipertrofia
ventricular izquierda en pacientes hipertensos
Varios estudios demostraban tiempo atrs que en pacientes
hipertensos con dolor precordial, los IECA eran capaz de normalizar
los valores tensionales y reducir la masa ventricular, con franca mejo-
ra sintomtica en la mayora de los pacientes.
En este aspecto es crucial la densidad de capilares miocrdicos.
En general, en los mamferos no es frecuente hallar proliferacin
de los capilares miocrdicos, aunque se puede observar en casos de
eventos coronarios agudos.
En el proceso de angiognesis estn involucrados diversos facto-
res de crecimiento celular, procesos de interaccin celular y de la matriz
extracelular como factores peptdicos de crecimiento y metabolitos
vasoactivos.
Factores peptdicos de crecimiento:
Factor de crecimiento fibroblstico
Factor de crecimiento plaquetario
Factor de crecimiento endotelial
Los metabolitos vasoactivos como el ATP, el NADA y
angiotensina II, que actan sobre todo ante situaciones de hipoxia, no
solo facilitan la activacin de colaterales preexistentes sino que tiene
propiedades angiognicas. Sin embargo, el hecho que los IECA au-
mentan la densidad de los capilares sera un argumento en contra.
La angiotensina II, en contraste con las clulas musculares li-
sas de los vasos, no promueve crecimiento celular endotelial, pero
inhibe la proliferacin en las arterias coronarias estimuladas por
plasma.
Aumenta el K+ en sangre por disminuir la aldosterona. Esto se
aprovecha al combinar con diurticos ya que se potencia el efecto
antihipertensivo y se bloquea el efecto de hipocalcemia por diurti-
cos del asa.
Aumenta la tolerancia a glucosa (son tiles en pacientes con dia-
betes y con nefropata diabtica). Y no son solamente tiles por esto,
sino que adems, estos pacientes tienen aumentada la presin de fil-
tracin a nivel renal y al inhibir la formacin de la AII, se logra una
vasodilatacin importante en la arteriola eferente y la aferente, por lo
tanto baja la presin intraglomerular.
Tambin mejoraran la funcin endotelial por aumentar la libera-
cin de xido ntrico [12;13].
Los IECA previenen y revierten la disfuncin endotelial de la
hipertensin arterial, inhibiendo adems la infiltracin subendotelial
de monocitos. Reducen el engrosamiento de la ntima arterial.
Los IECA han demostrado prevenir y revertir la disfuncin
endotelial experimental estudiada en ratas hipertensas espontneas.
El mecanismo fue mixto:
Incremento de la respuesta de relajacin ante la acetilcolina.
Disminucin de la vasoconstriccin ante la serotonina.
Existen muchos IECAS y los ms representativos son:
Enalapril (es una prodroga, se transforma en el hgado en
Enalaprilato que es la droga activa). Tiene vida media beta de
12 horas y en general se lo puede administrar dos veces al da.
Lisinopril. Tiene vida media ms larga que el anterior, ms
de 12 horas y no es una prodroga.
Su uso en la insuficiencia cardaca (IC) cambi la historia de la
misma ya que modifican la mortalidad y los sntomas mejorando la
calidad de vida.
Los trabajos avalan al Enalapril, pero los otros tambin se han
probado con efectos tiles. Disminuye la dilatacin del ventrculo y
la presin, efectivamente medido en lo que es fraccin de eyeccin
del ventrculo.
Su uso tambin esta indicado en la Nefropata diabtica [14].
Entre un 15-20% de los pacientes refieren boca seca y
tos seca. Esto desaparece entre 3-5 das despus de sus-
pendido el tratamiento. Hipotensin postural y mareos, es-
pecialmente en las primeras dosis y sobretodo si se aso-
cian diurticos.
3-5 % de los pacientes refieren prurito y erupcin cutnea
de tipo macular.
En ancianos puede aparecer trastornos del gusto y dismi-
nucin del apetito.
En pacientes con estenosis arterial renal, en donde la ten-
sin arterial depende de elevados niveles de angiotensina
II, los IECA pueden disminuir sensiblemente la presin y
flujo renal con aumento de la creatinina.
Cuadro N 3: Efectos colaterales de los IECA
Reacciones adversas de los IECA
Produce tos irritativa persistente en los pacientes llevando a sus-
pender el tratamiento. Se produce en un 20-40% de los pacientes. Es
consecuencia de una elevacin de autacoides como la bradicinina,
prostaglandinas y sustancia P que estimulan los receptores J
pulmonares y estos producen el reflejo de la tos.
Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no tie-
nen este efecto adverso y por eso van desplazando en las indicaciones
a los IECA. Puede producir Insuficiencia renal, cuando se usa en do-
sis elevadas. Su uso est contraindicado en estenosis de arteria renal
bilateral o unilateral en caso de tener un solo rin, pues en estos
pacientes su flujo y funcin renal dependen del tono de la arteriola
eferente. Si se dilata, disminuye la funcin renal. Puede producir
proteinria a dosis altas e hiperkalemia, cuando es usado en forma
inadecuada asociados con retenedores de K+ o en la insuficiencia re-
nal crnica. Adems puede producir alteraciones del gusto, rash cut-
neo e incluso edema angioneurtico (estas reacciones si se han atri-
buido al grupo sulfhidrilo del captopril, y por lo tanto los otros IECAs
no las tienen).
 Captulo 42 - Frmacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardaca
Antagonistas de la angiotensina II
Se han descripto dos tipos de receptores para la angiotensina per-
tenecientes a la familia de los que estn acoplados a la protena G. El
AT1 sera el responsable de la secrecin de aldosterona. Se descono-
cen las funciones del receptor AT2.
La angiotensina II por sus efectos aumenta la presin arterial.
Este aumento de presin arterial produce un feed back negativo sobre
la liberacin de renina.
Fisiolgicamente:
Produce contraccin del msculo liso vascular, es decir pro-
duce vasoconstriccin.
Produce liberacin de aldosterona con lo que se promueve la
retencin de Na+ y H2O.
Estimula la liberacin de ADH.
Estimula el sistema simptico, se libera noradrenalina y faci-
lita sus efectos.
Efectos trficos, determinado por la hipertrofia de msculo
ventricular izquierdo, y del msculo liso vascular. Se lo ha
involucrado tambin en la formacin de placas ateroesclerticas
y reestenosis en caso de dilatacin de los vasos.
La angiotensina I es un pptido de escasa actividad, y es transfor-
mado en angiotensina II por una enzima que es la enzima convertidora
o convertasa.
Tambin est involucrada en la degradacin de la Bradicinina,
que produce por s misma vasodilatacin al actuar relajando el mscu-
lo liso vascular, y adems libera prostaglandinas (Pg I2 y Pg E2) que
son vasodilatadoras y libera el factor de relajacin del endotelio (xi-
do ntrico) que para actuar requiere de un endotelio vascular intacto.
Se unen al receptor AT1, algunos pueden tener cierta actividad
intrnseca: cuando hay altos niveles de AII, tiene buen efecto, bajan-
do la tensin arterial, pero en los casos en que hay bajos niveles de
AII, sube la tensin arterial por su efecto agonista propio [15].
Antagonistas de la AII de 2 generacin:
Losartan
Candesartan
Se unen al receptor de AII y antagonizan su efecto en forma com-
petitiva, sin actividad intrnseca (sin efecto agonista parcial). Tienen
todos los efectos de los IECAs (vasodilata, disminuye la Aldosterona,
la ADH, la actividad simptica, y evita los efectos trficos de la AII).
Se piensa que a pesar de que tienen ventajas como no producir tos, el
aumentar el xido ntrico y la prostaciclina, que no slo son
vasodilatadores, sino tambin antiagregantes, sin duda que tiene que
tener efectos en lo que es la mortalidad de la IC, calidad de vida en
HTA, la IC, y en el post-IAM (esto no est probado). No est proba-
do que los IECAs y los antagonistas AII sean iguales en sus efectos.
No existen estudios multicentricos como los mencionados para los
IECAs que prueben que estos frmacos disminuyen la mortalidad en
IC, la dilatacin y mortalidad por IAM.
Las reacciones adversas son similares a las de los IECAs
(hipotensin, hiperkalemia, etc.) pero no producen tos, ni rash, ni
hipersensibilidad. Los usos son los mismos; HTA, IC. En post-IAM
no se han probado, pueden ser tiles o no. Las contraindicaciones son
las mismas (el bloqueo AII es el problema; evita la vasoconstriccin
que regula el flujo renal en la estenosis de arteria renal) (ver tambin
captulo 43) [16;17].
Beta bloqueantes en la falla cardaca
Sin duda, uno de los cambios ms radicales en el tratamiento de
la insuficiencia cardaca en los ltimos aos ha sido el empleo de
frmacos beta bloqueantes en el manejo de pacientes con disfuncin
ventricular tanto sintomtica como asintomtica. Han pasado de ser
frmacos contraindicados en este tipo de pacientes a convertirse en
501
uno de los tratamientos estndar. Diversos estudios han mostrado que
el empleo de metoprolol y bisoprolol puede tener un efecto favorable
en el curso y pronstico de al menos algunos casos de insuficiencia
cardaca. Estudios ms recientes empleando carvedilol, un antago-
nista de los receptores adrenrgicos alfa y beta, han demostrado un
beneficio sintomtico, un retraso en el deterioro de la funcin
ventricular y una mejora de la supervivencia en el grupo de pacientes
tratados con esta droga frente al grupo tratado con placebo [18;19;20].
De hecho, ha sido el carvedilol el primer frmaco beta bloqueante
aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la insuficiencia
cardaca sintomtica. El beneficio del uso de betabloqueantes en la
insuficiencia cardaca deriva del antagonismo sobre el efecto de las
catecolaminas, que se encuentran elevadas en el plasma en caso de
insuficiencia cardaca, que resumidos son:
Vasoconstriccin coronaria.
Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Estmulo del crecimiento y apoptosis de las clulas
miocrdicas.
Aumento del riesgo de muerte arrtmica mediante modifica-
cin de las propiedades electrofisiolgicas del miocardio y
produccin de hipopotasemia.
El carvedilol est indicado para retardar la progresin clnica de
la insuficiencia cardaca, como se evidencia por el menor nmero de
ingresos hospitalarios, menor necesidad de aumentos y reajustes de
medicacin y menor mortalidad [19;21;22].
Su principal indicacin es en pacientes con insuficiencia cardaca
en clase funcional II III de la NYHA cuya condicin clnica es esta-
ble pero siguen teniendo sntomas a pesar de recibir la terapia estndar
(I.E.C.A.s, digoxina y diurticos) [23].
La dosis que se recomienda para el inicio es de 3.125 mg de
carvedilol cada 12 horas, durante al menos dos semanas. Si esta dosis
es tolerada, se puede doblar progresivamente la dosis a intervalos de
dos semanas como mnimo. Para reducir la aparicin de efectos ad-
versos la medicacin puede ser tomada con las comidas, retardando
de esta manera su absorcin. Se debe tener muy en cuenta que los
beneficios slo comienzan a mostrarse cuando el paciente lleva va-
rias semanas e incluso meses en tratamiento [24].
El carvedilol est contraindicado en pacientes con insuficiencia
severa descompensada y puede ser el sustituto de los I.E.C.A.s en
aquellos pacientes que toleren este ltimo grupo de frmacos. Entre
los efectos secundarios del carvedilol cabe destacar la rara aparicin
de deterioro de la funcin renal, dao hepatocelular (por ello no debe
ser usado en pacientes con dao heptico previo) y los sntomas deri-
vados de la hipotensin y la bradicardia [19].
Un efecto secundario relativamente frecuente es la retencin de
lquidos que produce este frmaco de forma transitoria al comenzar
su uso o ante los aumentos de dosis; al ser transitorio se puede con-
trolar generalmente mediante la administracin de un diurtico. El
carvedilol slo debe ser retirado si pasadas unas semanas el paciente
no retorna a la situacin basal (ver tambin captulo 43) [20;21;25;26].
Nitratos
Son vasodilatadores fundamentalmente venosos. Se transforman
en el organismo en xido ntrico que es el factor de relajacin del
endotelio. Adems tienen efecto antiagregante plaquetario (al pare-
cer este efecto no es muy importante). En el msculo liso vascular, el
xido ntrico relaja y por lo tanto vasodilata. Tambin relaja otros
msculos lisos, del tracto gastrointestinal y del tracto urinario. Al
producir esta vasodilatacin venosa, disminuye la precarga, es decir
baja el retorno venoso al corazn y con esto baja el volumen de fin de
distole del ventrculo izquierdo. Esto es til en el tratamiento de la
502 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
insuficiencia cardaca tanto crnica como aguda. La vasodilatacin
arterial es menos significativa, pero igual disminuye la poscarga y la
presin arterial.
Al reducirse el volumen de fin de distole, la precarga, y poscarga,
estos frmacos hacen que baje el consumo de oxgeno del corazn.
Adems producen algo de vasodilatacin coronaria. Por esto se usan
en el tratamiento de la cardiopata coronaria: el ngor, su prevencin
(al realizar ejercicios bruscos), para el tratamiento de la misma crisis
anginosa y para el tratamiento del angor crnico estable [27].
Administrados por la va oral, tienen un metabolismo rpido e im-
portante en el hgado, con un efecto de primer paso heptico; esto hace
que se tenga que administrar en dosis muy altas para saturar el sistema
heptico y as llegar a la circulacin sistmica. Por va parenteral se una reduccin tanto de la precarga como la poscarga. Tiene un inicio
evita el primer paso y no llega al hgado, y las dosis son muy inferiores.
Por va sublingual ocurre lo mismo, ya que solo un 15% del gasto car-
daco va al hgado, tambin usndose menores dosis [28].
Los nitratos son de accin rpida y de accin prolongada [29].
Nitratos de accin rpida
Trinitrina o nitroglicerina sublingual (latencia de accin de 3 min
y duracin de efecto de 30 min). Se le dice al paciente que si aparece
el dolor se coloque debajo de la lengua una tableta, y que espere unos
minutos. Si no se le pasa puede tomar hasta 3 pastillas porque si no
cede puede no ser solo una crisis anginosa. Puede ser un infarto o una
angina inestable. Debe ir de inmediato a un centro asistencial. La
nitroglicerina se usa por va parenteral en el infarto del miocardio o
en IC, o va intracoronaria en los espasmos arteriales durante una
arteriografa.
Dinitrato de isosorbide sublingual. La latencia y duracin son
similares al anterior.
Nitrito de amilo. Ya no se usa. Es un lquido muy voltil,
viene en ampollas, se administra en un pauelo inhalndose.
Tiene efecto en segundos. Puede producir irritacin (fue el
primer antianginoso usado).
Nitratos de accin prolongada
Nitroglicerina o Trinitrina VO. Tiene latencia de 30 min y su
accin dura 4-6 horas.
Dinitrato de isosorbide v.o. Latencia similar. Dura 6-8 horas.
Usos en cardiopata coronaria crnica y el tratamiento esta-
ble de la IC.
Mononitrato de isosorbide VO. Es un metabolito del dinitrato
de isosorbide. Su ventaja es no tener efecto de primer paso
heptico. Este frmaco se administra a dosis inferiores y tie-
ne una duracin de 12 horas. Sus latencias son iguales todas.
La administracin de nitroglicerina o trinitrina en parches o un-
gentos (sistema teraputico transdermico (TTS) tiene reservorio y
liberacin paulatina. Se pone en regiones ni muy pilosas, ni muy
grasosas, se recomienda el brazo y la regin anterior del trax (aqu
adems hay efecto placebo).
Estos frmacos tienen tolerancia, es decir despus de un tiempo,
sus efectos van disminuyendo. Esto se evita no dejando que el frma-
co est todas las horas activo. Los parches que duran 24 horas, se
recomienda retirarlos a las 12 horas [29].
Reacciones adversas de los nitratos
Exageracin de sus efectos o sea baja de presin arterial,
hipotensin ortosttica. La primera dosis se administra en
decbito, sobretodo en ancianos.
Cefaleas, por accin sobre vasos menngeos. Se produce to-
lerancia.
Dependencia, al suspenderlos en forma brusca. Se produce
vasoconstriccin, y se han presentado vaso espasmos signi-
ficativos en pacientes. Se recomienda una suspensin paula-
tina, para evitar un efecto rebote.
Produce alteraciones gastrointestinales como nauseas y
epigastralgias.
Una reaccin rara es la produccin de metahemoglobina (esto
tambin pasa en el nitroprusiato de Na+; debido a la libera-
cin de sustancias durante su inactivacin o metabolizacin).
Con los nitratos esto es raro, se ve a dosis muy elevadas. Con
el nitroprusiato es raro tambin pero se ve ms.
Nitroprusiato de sodio
Vasodilatador arterial y venoso que resulta eficaz para producir
de accin rpida, con una breve duracin del efecto, su dosis puede
ser titulada. Es una de las drogas ideales para el control rpido de la
hipertensin durante la crisis hipertensiva y para el tratamiento de la
falla cardaca severa, el edema agudo de pulmn asociado o no a un
IAM.
Es una droga que se metaboliza a nivel eritrocitario por la unin
del grupo ferroso a los grupos sulfhidrilo, liberando xido ntrico e
in cianuro, este puede seguir distintas vas, ya sea formar tiocianato
a nivel heptico, reaccionar con la metahemoglobina originando
cianometahemoglobina, reaccionar con hidroxicobalamina para dar
cianocobalamina. Sin duda que la va metablica ms importante re-
sulta de la formacin de tiocianatos a nivel heptico por accin de
una rodanasa. El tiocianato es unas 150 veces menos txico que el
in cianuro, se elimina lentamente a nivel renal participando de la
toxicidad crnica del nitroprusiato de sodio [29].
Esta droga produce una reduccin en las presiones de llenado
ventriculares incrementando de forma directa la adaptacin venosa,
provocando en definitiva una redistribucin del volumen sanguneo
desde las venas centrales hacia las perifricas. Produce una reduc-
cin de la resistencia vascular perifrica y a dosis ptimas mejora el
acoplamiento ventricular-vascular, as como el gasto cardaco. Pro-
duce tambin dilatacin de la vasculatura pulmonar y reduce la
poscarga del ventrculo derecho.
Se administran por va endovenosa en infusin contnua con micro
gotero; se aconseja comenzar con dosis de 0.25 para ir aumentando,
segn el efecto buscado hasta llegar a 10 g/Kg por minuto. Tiene
una latencia de aproximadamente un minuto, alcanzndose su mxi-
mo efecto en 1 2 minutos. El efecto despus de la utilizacin de la
droga puede tener una duracin de 1 a 10 minutos.
Precauciones y reacciones adversas
No debe exponerse la droga a la luz, debe cubrirse el frasco y
la tubuladura. No debe interrumpirse bruscamente debido a un efecto
de rebote hipertensivo. Debe usarse en soluciones recin preparadas
evitando el pasaje conjunto de soluciones alcalinas. Se descartar la
solucin preparada cada cuatro horas y an antes si se detecta una
decoloracin. Utilizada por perodos prolongados requiere el
monitoreo del cido lctico y el tiocianato en plasma (toxicidad con
niveles > a 10mg/100ml), entre otros.
El efecto adverso ms frecuente y temido es la hipotensin soste-
nida. En pacientes con insuficiencia cardaca y ateroesclerosis
coronaria con lesiones avanzadas, la vasodilatacin coronaria reduce
la presin de perfusin hacia el msculo irrigado por los vasos par-
cialmente ocluidos, denominado este fenmeno como robo
coronario. Este hecho explica la frecuencia de la angina en los pa-
cientes con una cardiopata isqumica a pesar de una buena respuesta
hemodinmica con la utilizacin del Nitroprusiato de sodio. En estos
casos debe cambiarse el nitroprusiato por la hidralazina o un IECA.
Otros efectos a destacar son la intoxicacin por cianuro o por
tiocianato, siendo la primera ms importante afectndose al paciente
 Captulo 42 - Frmacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardaca 503

hemodinmicamente. Se puede utilizar como antdoto a la hidroxi- Presentan una precoz taquifilxia, es decir, necesidad de in-
cobalamina para formar cianocobalamina y donantes de azufre como crementar permanentemente la dosis para lograr mantener los
el tiosulfito de sodio. La toxicidad por tiocianatos se presenta cuando efectos clnicos.
se utiliza esta droga por ms de 96 horas (se recomienda no utilizarla Pueden provocar marcada hipotensin postural.
por ms de 72 horas) presentndose en el paciente debilidad, des- Pareceran actuar favorablemente sobre el perfil lipdico y el
orientacin, psicosis, espasmos musculares y convulsiones, metabolismo hidrocarbonado.
metahemoglobinemia, hipotiroidismo de accin tarda. Tienen un efecto positivo en pacientes con patologa
prosttica.
Nitroglicerina Los pacientes que las utilizan abandonan prematuramente el
Se administra por va intravenosa en perfusin. En comparacin tratamiento en un alto porcentaje.
con el nitroprusiato, los efectos de la nitroglicerina (NTG) sobre la
El doxazosin es de reciente aparicin en nuestro medio. Tiene
funcin ventricular y el volumen minuto son menos predecibles; an
efectos mas prolongados y menor incidencia de eventos colaterales
en pacientes con elevadas presiones de llenado VI, el volumen sistlico
adversos. Se suele comenzar con una dosis de 1 mg/da para luego
y el volumen minuto pueden permanecer invariables [29]. Esto de-
aumentar progresivamente hasta un mximo de 5 mg/da.
pende de la funcin cardiovascular previa.
Si bien hay bastante discusin an, esta sustancia sera un recurso
En pacientes con funcin VI normal y un ndice Ea: Es normal
de 2 o 3 eleccin en combinacin a diurticos o beta bloqueantes [7].
(<1) responden predominantemente con una reduccin de la precarga.
Pacientes con funcin ventrculo izquierdo normal o moderadamen-
te deprimida pero con un ndice Ea: Es menor que 1 exhiben una
Fenoldopam
Es un agonista DA1 puro con un efecto dilatador selectivo sobre la
reduccin predominante de la poscarga.
vasculatura coronaria, renal, mesentrica y perifrica. Aunque hay va-
Aquellos con falla en la funcin ventrculo izquierdo, con altas
rias opciones farmacolgicas para la reduccin aguda de la tensin
presiones de llenado (>20mmHg) y baja fraccin de eyeccin (<30%),
arterial en las emergencias hipertensivas, el nitroprusiato todava es
la administracin de NTG reduce tanto la precarga como la poscarga,
considerado la droga de eleccin. Sin embargo, ha sido asociado con el
con una reduccin predominante de sta ltima asociado a un incre-
deterioro de la funcin renal, cerebral y cardaca. El fenoldopam es un
mento del volumen sistlico.
agonista selectivo de la dopamina, esto causa vasodilatacin perifrica
As, la NTG puede actuar tanto como un agente venodilatador o
va estmulo del receptor DA1; sin embargo, tiene pequeo o ningn
arteriodilatador dependiendo de la funcin ventricular y vascular pre-
efecto sobre el receptor DA-2 o sobre el alfa o beta adrenoreceptor. Sus
existente. La va de administracin tambin influye sobre su accin,
efectos vasodilatadores son mayores a nivel renal; a nivel esplnico,
predominando un efecto venodilatador puro cuando se administra por
coronario y cerebral hay ms resistencia. Los efectos renales del
va SL, tpica u oral, mientras que el perfil mixto es objetivo cundo
fenoldopam incluyen el aumento de flujo sanguneo y la excrecin de
se suministra por va EV.
sodio mientras se mantiene la filtracin glomerular. No parece activar,
La accin de los vasodilatadores difiere en su repercusin regional.
significativamente los receptores dopaminrgicos [30]. Inicialmente se
NTG disminuye el flujo renal an en presencia de un incremento
esperaba que se convirtiera en la alternativa definitiva en proteccin
significativo en el volumen minuto, mientras que el nitroprusiato no
renal en reemplazo de la dopamina, sin embargo sus efectos no van
lo afecta. La hidralazina, nifedipina e inhibidores de la adenilciclasa
ms all de los ya descritos para la dopamina como son un incremento
lo incrementan.
en el flujo sanguneo renal, aumento en el volumen urinario y en la
Tanto la NTG y el nitroprusiato aumentan el flujo hacia msculo
excrecin de sodio. En esa medida como protector renal, presenta prc-
esqueltico pero ninguno es capaz de llevarlo hacia el territorio hepato-
ticamente el mismo perfil de la dopamina y aparentemente no existe
esplnico. Si lo logran la dopamina (dosis bajas) y nifedipina.
ninguna ventaja en su utilizacin.
La supresin brusca de NPS puede resultar en taquicardia e
Se le ha encontrado un especial beneficio en el tratamiento de
hipertensin refleja, especialmente en pacientes con IVI congestiva.
pacientes con hipertensin arterial, ayudando a controlar de manera
La administracin prolongada de NTG (mayor a 72 horas) desarrolla
muy importante las cifras tensionales utilizndolo slo o como com-
tolerancia.
plemento de otros vasodilatadores. No presenta efectos inotrpicos
De cualquier forma y bajo cualquier circunstancia, el manteni-
cardiacos ni acta sobre la musculatura lisa bronquial.
miento de una adecuada tensin arterial media es mandataria cuando
No cruza la barrera hematoenceflica y por lo tanto no presenta
se administran estas drogas [29].
los efectos de nusea y vmito que puede llegar a producir la dopamina.
Se recomienda su uso a dosis entre 0.5 y 1.5 mg/Kg/min. Droga
Bloqueadores adrenrgicos alfa 1 agonista selectivo del receptor dopaminrgico DA1. Es un potente
Su primer representante fue el prazocn, al que luego sucedi al
vasodilatador del lecho vascular renal y sistmico dosis dependiente.
doxazosin.
Produce una reduccin de la presin arterial y de la resistencia vascular
Se utilizaron anteriormente drogas no selectivas como la
perifrica con un incremento del flujo renal.
fentolamina y la fenoxibenzamina. Son sustancias que bloquean los
En fase preclnica y clnica el fenoldopam mostr disminucin de
receptores postsinpticos alfa 1 de la musculatura vascular lisa. Esto
la presin sangunea, aumentando el flujo renal y estimulando la diu-
inhibe el ingreso de catecolaminas y produce vasodilatacin.
resis y la natriuresis.
Hubo formas no selectivas como la fentolamina (utilizada en el
Esta droga no tiene accin inotrpica ni venodilatadora y no
feocromocitoma) y la fenoxibenzamina que adems del efecto post-
atraviesa la barrera hematoenceflica con lo que no tendra efectos
sinptico arriba mencionado, tienen impacto sobre los receptores pre-
sobre el SNC.
sinpticos alfa 2 localizados en la membrana neuronal:
Fenoldopam produce un incremento en funcin de la dosis de la
Son potentes hipotensores no tiles para tratamientos pro- natriuresis y la diuresis en pacientes con insuficiencia renal crnica y
longados. se observa este efecto tambin en pacientes con disfuncin renal agu-
Suelen provocar taquicardia sintomtica. da durante ventilacin mecnica con PEEP. Se supone que la accin
es por efecto sobre el tbulo renal [31].
504 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Se lo puede utilizar en distintos cuadros como: vasoconstriccin
renal y esplcnica, hipertensin y falla renal. Los agonistas selecti-
vos DA1 pueden ser efectivos en producir vasodilatacin y mejora
de la funcin renal. Este frmaco se usa actualmente para el manejo
perioperatorio de la hipertensin [32].
El perfil farmacocintico de la droga demuestra que su metabo-
lismo es independiente del sistema citocromo P450, y que es rpida-
mente metabolizado en hgado por conjugacin heptica.
Su vida media es corta, aproximadamente entre 4 y 12 minutos.
Aunque los lineamientos precisos para el manejo que se siguen a
un by pass cardiopulmonar se encuentran en desarrollo. Para el ma-
nejo de eventos agudos de hipertensin se utilizan dosis 0.1-0.3 g/
Kg/minuto.
Estudios en el manejo posoperatorio de hipertensin
postoperatoria han demostrado que tienen cambios en la presin
arterial media, respondiendo en un tiempo significativamente menor
el grupo tratado con fenoldopam (10 minutos) comparado con el gru-
po tratado con nifedipina (40 minutos). Esta droga dilata el lecho
vascular renal y mesentrico por estimulacin de los receptores DA1
postsinpticos. La presin arterial y la resistencia vascular perifrica
se reducirn mientras que el flujo plasmtico renal aumenta [31].
Los efectos vasodilatadores han sido demostrados a nivel renal
tanto en las arteriolas aferente y eferentes. La administracin
endovenosa continua de fenoldopam puede producir, dependiendo de
la dosis, aumentos en el flujo plasmtico renal y disminucin de la
resistencia vascular renal.
Sin embargo no afecta en manera significativa la tasa de filtra-
cin glomerular y se mantiene el efecto natrurtico en la insuficiencia
renal crnica [32].
El uso de fenoldopam se lo asocia a un aumento de la presin
intraocular.
La FDA aprob el uso de fenoldopam endovenoso para trata-
mientos de emergencia de hipertensiones severas y actualmente se lo
esta usando en el manejo de la hipertensin postoperatoria.
Hay algunas evidencias de desarrollo de tolerancia parcial luego
de 48 horas de su administracin, aunque persiste un efecto sustan-
cial. Cuando se discontinua la infusin se observa un retorno gradual
de los valores de presin a los niveles pretratamiento, no evidencin-
dose un fenmeno de rebote [33].
Adenosina
La adenosina ejerce un gran nmero de acciones favorables du-
rante la isquemia miocrdica y la reperfusin; incluyendo
vasodilatacin coronaria, reponiendo el ATP deprimido, estimulando
la gliclisis, inhibiendo el transporte de calcio; inhibiendo la funcin
de los leucocitos, la liplisis y la generacin de radicales libres del
oxgeno.
Es un nuclesido endgeno formado a partir de la defosforilacin
de ATP, AMP y adrenalina. Posee actividad vasodilatadora y anti-
arrtmica. Interacta con receptores purinergicos de adenosina espe-
cficos acoplados a la protena G. La adenosina activa la corriente
de potasio sensible a la acetilcolina en la aurcula y los nodos sinusal
y auriculoventricular, dando acortamiento de la duracin del poten-
cial de accin, hiperpolarizacin y torna lenta la automaticidad car-
daca normal. Tambin reduce las corrientes de calcio. Deprime las
resistencias perifricas y la presin arterial. A diferencia del
verapamilo, los efectos hemodinmicos son mnimos y muy transito-
rios [34].
Disminuye la conduccin a travs del nodo AV. la adenosina
exgena mejora la recuperacin de la disfuncin postisqumica cuando
est presente durante la isquemia; pero falla si se da antes de la
reperfusin. La adenosina acta disminuyendo la lesin isqumica,
posiblemente a travs de los canales de potasio dependientes de ATP
Este frmaco se elimina muy rpidamente. Su vida media de eli-
minacin es de segundos. El endotelio de los vasos lo sustrae de la
corriente sangunea y metaboliza a AMP e inosina. Al ingresar en la
circulacin es rpidamente secuestrada por eritrocitos y clulas
endoteliales; su vida media plasmtica es de 1.5 segundos.
Es ms efectiva si se administra por catter central a la aurcula
derecha. La adenosina es el nico frmaco cuya eficacia requiere
una dosis IV rpida, de preferencia por un catter intravenoso cen-
tral grande; la administracin lenta da como resultado elimina-
cin del frmaco antes de su llegada al corazn.
Su inicio de accin es de aproximadamente 20 segundos y efecto
mximo se desarrolla a los 20-30 segundos. Dura su actividad
farmacolgica de 3 a 7 segundos [34;35].
Termina con los episodios de taquicardia supraventricular de adul-
tos y nios en 30 segundos, es decir con la misma eficacia del
verapamilo, pero ms rpido comienzo de accin.
Durante la ciruga induce una hipotensin estable y controlable
fcilmente, con restauracin del valor previo tensional a los 5 minu-
tos de su suspensin con ausencia de taquicardia refleja o hipertensin
rebote.
Provoca una marcada reduccin del flujo renal menor del 80% y
existe siempre el riesgo potencial de isquemia miocrdica y bloqueo
AV.
Actualmente su rol se define para el uso perioperatorio en
taquicardia supraventricular, crisis hipertensivas e hipertensin
pulmonar. Disminuye el volumen sistlico de eyeccin. Se la utiliza
asimismo para tcnica con hipotensin controlada durante la ciruga
de aneurisma cerebral [36].
Debe usarse con cuidado en pacientes asmticos, pues puede pro-
ducir broncoconstriccin.
Dopexamina
El hidroclorhidrato de dopexamina es una catecolamina sintti-
ca, estructuralmente emparentada con la dopamina y la dobutamina.
Tiene afinidad por ambos receptores dopaminrgicos (DA1) y beta
adrenrgicas (principalmente beta 2). Los reportes indican que la
dopexamina tiene 9.8 veces mas afinidad por los beta 2
adrenoreceptores que por los beta 1. En adiccin, la accin inhibitoria
sobre las neuronas catecolaminicas, que explicara su mecanismo de
accin, tambien ha sido demostrada, siendo la ms probable justifi-
cacin para la accin inotrpico positiva que tiene esta droga.
En voluntarios normales dopexamina ha mostrado aumentos en
el flujo sanguneo esplcnico (riones-hgado-bazo-intestino) como
resultado de la estimulacin de los DA1 receptores.
En los mismos voluntarios, reportes de derrames cerebrales, au-
mentos en la frecuencia cardaca y disminucin de la resistencia
vascular perifrica sera producto de la estimulacin beta 2.
Hubo un significativo aumento del rendimiento urinario, pero entre
el 5 y 8% de los pacientes del estudio padecieron taquicardia [29].
Estudios mltiples demuestran la habilidad de la dopexamina de
aumentar la performance cardaca en el fallo ventricular, evidenciado
por su efectividad en su utilizacin clnica, sin embargo el rol de la
droga en el seguimiento y manejo de los pacientes luego de un by
pass cardiopulmonar fue con resultados menos promisorios [34].
Los reportes que revelan aumentos en la frecuencia cardaca aso-
ciados al aumento en la incidencia de taquiarritmias podra limitar la
aplicacin de esta droga en estos pacientes.
Como resultado de las propiedades de los receptores DA1, esta-
ramos en condiciones de decir que sera un valioso coadyuvante en
el manejo de los pacientes en shock sptico, a travs de la estimulacin
de los receptores DA1 esplcnicos y renales ya que aumentara su
flujo sanguneo, ambos efectos beneficiosos en el manejo del shock
sptico son avalados por mltiples estudios experimentales que re-
 Captulo 42 - Frmacos vasodilatadores. Su uso en la falla cardaca
velan el aumento preferencial en el flujo esplcnico en los pacientes
que reciben dopexamina [37].
En resumen, la dopexamina es una catecolaminas sinttica con
capacidad de estimular los receptores beta 2 y Da1 dopaminrgicos,
el perfil hemodinmico demostrado en esta combinacin de recepto-
res estimulados fue aumentos en el cronotropismo y el inotropismo
miocrdicos, adems tiene efectos vasodilatadores sistemticos (re-
nal y esplcnico) y pulmonar.
Conclusiones
El tratamiento de la insuficiencia cardaca puede dividirse lgi-
camente en tres partes:
Eliminacin de la causa desencadenante
Correccin de la causa subyacente
Control de la situacin de insuficiencia cardaca congestiva
Una de las claves teraputicas de la insuficiencia cardaca es li-
mitar la activacin neurohumoral para frenar la progresin de la en-
fermedad.
La poscarga es un factor determinante fundamental de la funcin
cardaca. En muchos pacientes con insuficiencia cardaca, el ventrculo
ya est funcionando en la parte ms alta y plana de la curva de Frank-
Starling y todo incremento adicional de la impedancia artica (poscarga)
reducir su volumen sistlico. Por el contrario, una discreta disminu-
cin de la poscarga no posee ningn efecto significativo sobre el volu-
men sistlico en los sujetos normales, aunque en los pacientes con in-
suficiencia cardaca tender a restablecer la hemodinmica en el senti-
do de la normalidad, elevando el volumen sistlico del ventrculo, y
puede reducir la presin de llenado ventricular.
La reduccin farmacolgica de la impedancia a la expulsin del
ventrculo izquierdo con vasodilatadores es una ayuda importante en
el tratamiento de la insuficiencia cardaca. La disminucin de la
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505
poscarga mediante diversos vasodilatadores reduce la presin tele
diastlica y el volumen del ventrculo izquierdo y el consumo de ox-
geno, aunque eleva el volumen sistlico y el gasto cardaco y produce
slo una reduccin moderada de la presin artica. En los pacientes
con insuficiencia cardaca aguda y crnica, secundaria a cardiopata
isqumica, mo-cardiopata o regurgitacin valvular tratadas con
vasodilatadores, aumenta el gasto cardaco, disminuye la presin de
enclavamiento pulmonar, se alivian los signos y sntomas de insufi-
ciencia cardaca y se adquiere un nuevo estado estacionario en el que
el gasto cardaco es ms alto y la poscarga es menor, con slo una
leve reduccin de la presin arterial. Adems, la reduccin de la
elevada presin ventricular diastlica final puede mejorar la per-
fusin subendocrdica.
El tratamiento vasodilatador es til para todas las formas de in-
suficiencia cardaca, desde las leves crnicas a las graves agudas.
Los diferentes vasodilatadores varan en sus efectos hemodin-
micos, lugar y duracin de la administracin. Los inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina, el Prazosin y el nitroprusiato
sdico son vasodilatadores equilibrados, es decir, que actan en
ambos lechos vasculares, arterial y venoso. Algunos agentes, como el
nitroprusiato sdico, se deben administrar mediante inyeccin
intravenosa continua. Los vasodilatadores son potentes y eficaces a
la hora de obtener una mejora a de las alteraciones hemodinmicas de
la insuficiencia cardaca y existen datos de que tambin ejercen un
efecto beneficioso prolongado. Los estudios con inhibidores de ECA
han demostrado una reduccin favorable de los sntomas y aumento
de la tolerancia al esfuerzo a largo plazo. Los IECA, que, adems de
lograr un alivio sintomtico, tambin mejoran su pronstico. Tienen
un efecto directo sobre la activacin neurohumoral, mejoran la situa-
cin clnica y son los que ms prolongan la vida de estos pacientes.
Debera incluirse, por tanto, en la estrategia teraputica de todo pa-
ciente con insuficiencia cardaca salvo contraindicaciones [38;39;40].
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 Captulo 43
Drogas antihipertensivas
Rodolfo Jara, Miguel ngel Paladino, Sabrina Scheffelaar Klotz

La hipertensin arterial es probablemente el problema de sa-

lud ms importante en los pases desarrollados, muy frecuente, Evaluacin de causas
Diagnstico
asintomtica, fcil de detectar, para la que existen drogas eficaces en identificables de HTA
la teraputica.
La hipertensin arterial eleva la morbimortalidad cardiovascular Evaluacin de factores Apnea del sueo
y cerebrovascular con el riesgo de padecer muerte sbita. Existen en de riesgo y Inducida/relacionada
el mercado farmacolgico numerosas drogas para el tratamiento de comorbilidad a drogas
la hipertensin arterial, que han demostrado eficacia en la sobrevida Detectar causas Enfermedad renal
de los pacientes. identificables de HTA crnica
El paciente hipertenso es muy comn en los planes quirrgicos Evaluar la presencia Aldosteronismo
de todo el mundo. Es un problema importante para los intensivistas y de rgano blanco primario
anestesilogos. Tanto el desarrollo de la enfermedad, con los daos Antecedentes y Enfermedad
sistmicos, de los llamados rganos blancos, cerebro, corazn, ri- examen fsico renovascular
n, endotelio, etc., como los efectos de las drogas antihipertensivas Laboratorio: anlisis Sndrome de Cushing o
tienen sobre la respuesta homeosttica del paciente, deben ser cono- de orina, glucosa en tratamiento con
cidas por los emergentlogos y anestesilogos. sangre, perfil lipdico esteroides
Algunas consideraciones fisiopatolgicas nos introducirn al tema, y Hto. potasio en Feocromocitoma
para profundizar el mismo remitimos a los lectores a libros de suero, creatinina y Enfermedad de tiroides
fisiopatologa y clnica mdica. calcio o paratiroides
Se considera hipertenso cuando el paciente tiene una tensin Opcional: ndice
arterial de 140/95, basados en el promedio de dos o ms lecturas de creatinina/albmina
presin registradas en 2 o ms controles posteriores a la consulta urinaria
inicial. Adems de clasificar a los pacientes de acuerdo a su promedio
de cifra de presin el mdico debe especificar la presencia o ausencia
de compromiso de rganos blancos; as como la presencia o ausencia tancias activas que actan como mensajeros u hormonas locales y en
de factores de riesgo adicionales a la hipertensin arterial (diabetes, menor magnitud sistmicas, a las que se les asignan algn papel en el
hipertrofia ventricular, etc.). Esta especificidad es importante para la control de la presin arterial, funcin renal y el metabolismo de los
clasificacin del riesgo y su manejo. lpidos y glucosa entre otras funciones. Acta como un transductor
La elevacin de la presin de la sangre sobre este nivel est aso- entre la sangre y los tejidos respondiendo al estmulo de sustancias
ciada con significantes aumento de riesgos de hipertrofia ventricular qumicas, estmulos mecnicos como los cambios de la presin arterial
izquierda, falla congestiva del corazn, arritmias cardacas y enfer- y distensin de las paredes y controla el paso de los solutos y algunas
medad isqumica del corazn [1]. clulas sanguneas [2].
Del equilibrio de estas funciones resulta un estado de normalidad
Categoras Sistlica (mm Hg) Diastlica (mmHg) entre la vasodilatacin y la vasoconstriccin, la permeabilidad de los
vasos, la trombosis y la fibrinlisis y el espesor parietal. La clula
Normal <120 < 80 endotelial es a la misma vez la vctima y el participante activo en el
Prehipertensin 120-139 80-89 dao vascular causado por la hipertensin arterial. Es ahora reconoci-
HTA do que la clula endotelial es la fuente de mltiples substancias que
Estadio 1 140-159 90-99 producen ya sea relajacin o constriccin a travs de un efecto paracrino
Estadio 2 >O = 160 > O = 100 sobre las clulas musculares vasculares lisas que ellas recubren [3].

Tabla N 1: Clasificacin americana de la hipertensin arterial

actualizada en el ao 2003
Fisiopatologa
El endotelio es la capa celular que est situada estratgicamente
en los vasos sanguneos y el corazn entre la sangre y el resto de los
tejidos. Considerada hasta hace unos aos una simple barrera, hoy se
la conoce como una verdadera glndula endocrina (la ms grande y
extensa del organismo) donde se producen y liberan numerosas sus-
Fisiologa del endotelio
Repasemos brevemente las principales funciones que tienen lu-
gar en el endotelio.
Tono vascular. El endotelio detecta los cambios de presin y de
tensin de la pared as tambin como los estmulos que provocan las
sustancias vasoactivas circulantes liberadas por las plaquetas y
leucocitos y el shear estrs respondiendo con la sntesis y libera-
cin de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que mantie-
nen un permanente equilibrio del tono vascular por mecanismos de
feedback asegurando un normal flujo a travs de los vasos.
508 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Entre las principales sustancias vasodilatadoras se encuentra el Manejo farmacolgico de la hipertensin

xido ntrico al que se le reconocen adems propiedades antiagregantes Diversos frmacos pueden ser utilizados para el tratamiento de la
y antiproliferativas.
hipertensin [1;3] (ver Tabla N 3).
La prostaciclina, de menor poder vasodilatador, se produce funda-
mentalmente en respuesta al shear stress. El factor hiperpolarizante de-
rivado del endotelio (EDHF) a travs de cambios en la polarizacin de
la membrana tambin provoca dilatacin. La bradicinina tiene adems Diurticos tiazdicos Bloqueantes 1, 2 y 3
de un efecto vasodilatador directo, propiedades antiagregantes y Clorotiazida vasodilatadores
antiproliferativas. Hidroclorotiazida Carvedilol
Las sustancias vasoconstrictoras ms conocidas son la Clortalidona Bucindolol
angiotensina II (A II) de accin constrictora directa e indirecta a tra- Metolazona Nebivolol
vs del estmulo para la liberacin de la endotelina (ET-1), sta lti- Xipamida (Aquaphoril) Bisoprolol
ma es la ms potente sustancia vasoconstrictora conocida, el Bloqueador y adrenrgico
tromboxano A2 que es un metabolito del cido araquidnico, tam- Agentes simpaticolticos Labetalol
bin constrictor, y la prostaglandina H2 [2]. Presinpticos
Cuando la funcin endotelial es alterada por enfermedad coronaria Axoplasmticos Accin directa sobre
o hipertensin arterial los estmulos adrenrgicos y muscarnicos que Reserpina guanetidina msculo liso vascular
normalmente producen vasodilatacin pueden derivar en vasocons- Debrisoquina Nitroprusiato de sodio
triccin. La isquemia miocrdica aguda exacerba estos cambios. En Diazxido
pacientes con hipertrofia ventrculo izquierdo la reserva para la Agentes simpaticolticos Indapamida
vasodilatacin coronaria est disminuida resultando en una pobre Postsinpticos Nitroglicerina
perfusin subendocrdica [3;4;5]. bloqueadores
adrenrgicos 1 y 2 Diurticos ahorradores de
Propranolol potasio
Timolol Amilorida
Nadolol Espironolactona
Sistema Manifestaciones Pindolol
Bloqueadores 1 Agentes simpaticolticos
Hipertrofia ventricular izquierda (cardioselectivos) Postsinpticos bloqueadores
detectada por Atenolol adrenrgicos
electrocardiograma o Esmolol Prazosin selectivo 1
ecocardiografa. Disfuncin Metoprolol Fentolamina 1 y 2
Cardaco ventricular izquierda o Acebutolol Fenoxibenzamina
insuficiencia cardaca.Evidencia
clnica, electrocardiogrfica o Antagonistas del calcio Agentes que interfieren con
radiolgica de enfermedad de Nifedipina el sistema renina-
arteria coronaria. Verapamilo angiotensina
Diltiazem Inhibidores de la enzima de
Isquemia cerebral transitoria. Nitrendipina conversin
Cerebrovascular Captopril
ACV. Diurticos de alta
Enalapril
eficacia
Ausencia de uno o ms pulsos Lisinopril
Bumetanida (Butinat)
mayores en las extremidades Cilazapril
Furosemida (Lasix)
Vascular perifrico (con excepcin del pedio) con o Ramipril
sin claudicacin intermitente, Bloqueadores selectivos del
Agentes
aneurisma. receptor a angiotensina (at1)
simpaticolticos
Losartan
Agonistas 2 de accin
Creatinina srica > 1.5 mg/dL. Candesartan
central alfa-metil-dopa
Renal Proteinuria (1+ o ms). Clonidina
Microalbuminuria. Bloqueadores ganglionares
Guanabenz
(uso excepcional)
Guanfacina
Hemorragias o exudados con o Trimetaphan
Retinopata Pentolinio
sin papiledema.

Tabla N 2: Manifestaciones de enfermedad de rgano terminal Tabla N 3 Clasificacin de agentes antihipertensivos

 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas 509

Fig. N 1: Mecanismos de compensacin fisiolgicos de las variaciones de la tensin arterial

Diurticos difieren qumicamente. Esos diurticos, extremadamente potentes,

Las tiazidas y compuesto afines son los diurticos de primera
eleccin para el tratamiento de la HTA. La hidroclorotiazida proba-
blemente sea el agente individual ms utilizado.
Los agentes de alta eficacia se utilizan en circunstancias especia-
les. Los ahorradores de potasio son utilizados para reducir el riego de
hipokalemia ya que como agentes aislados son poco potentes [3].
Mecanismo de la accin antihipertensivo
El mecanismo exacto por el cual los diurticos disminuyen la pre-
sin arterial no est totalmente conocido. Como consecuencia de la
prdida de sodio y agua por el rin se produce una disminucin del
volumen plasmtico y del lquido extracelular con cada del volumen
minuto cardaco y de la PA. Sin embargo con el uso continuado el
volumen plasmtico prcticamente se normaliza, lo mismo que el VM
cardaco, el efecto hipotensor persiste por disminucin de la resisten-
cia vascular perifrica. Esta disminucin de la resistencia vascular
perifrica podra deberse a una pequea deplecin del sodio del orga-
nismo primordialmente a nivel de las clulas del msculo liso vascular,
que secundariamente reduce la concentracin de calcio intracelular,
con la consiguiente reduccin del estado contrctil del msculo liso.
Tambin se ha postulado que la reduccin de la resistencia perifrica
podra deberse a la activacin de sustancias vasodilatadoras.
Los diurticos potentes del asa, como furosemida, bumetanida y
cido etacrnico son similares desde el punto de vista fisiolgico pero
inhiben de forma reversible la reabsorcin de sodio, potasio y cloruros
en la porcin gruesa ascendente del asa de Henle, aparentemente me-
diante el bloqueo de un sistema de cotransporte en la membrana luminal.
Dichos frmacos pueden inducir vasodilatacin cortical y producir vo-
lmenes de orina de hasta la cuarta parte de la filtracin glomerular.
Mientras que otros diurticos pierden su eficacia a medida que el volu-
men de sangre alcanza valores normales, los diurticos del asa siguen
siendo eficaces a pesar de la eliminacin del exceso de lquido
extracelular. Los principales efectos colaterales de estos agentes estn
en relacin con su marcada actividad diurtica que, en raras ocasiones,
puede causar disminucin del volumen plasmtico, colapso circulato-
rio, disminucin del flujo renal y del filtrado glomerular, y desarrollo
de hiperazoemia prerrenal. La alcalosis metablica se debe a un gran
aumento de la excrecin urinaria de iones cloruro, hidrgeno y potasio.
Pueden aparecer hipopotasemia e hiponatremia y en ocasiones se ob-
servan hiperuricemia e hiperglucemia, como con los diurticos tiacdicos.
La reabsorcin de agua libre est disminuida [3].
Antagonistas de la aldosterona
Las 17-espironolactonas son estructuralmente similares a la
aldosterona y actan en la mitad distl del tbulo contorneado y en la
porcin cortical del tubo colector por inhibicin competitiva de la
aldosterona, bloqueando por tanto el intercambio entre el sodio y el
potasio e hidrgeno en los tbulos distases y colectores. Estos agentes
510 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

producen una diuresis de sodio y, en contraste con las tiacidas, el cido
etacrnico y la furosemida, retienen potasio. Aunque en algunos pa-
cientes con insuficiencia cardaca congestiva hay hiperaldosteronismo
secundario, las espironolactonas son eficaces incluso en los pacientes
en los que la concentracin srica de aldosterona est dentro de los
lmites normales. El Aldactone A se puede administrar en dosis de 25 a
100 mg, 3-4 veces al da, por va oral. El efecto mximo de este rgi-
men teraputico no se observa hasta, aproximadamente, los cuatro das.
Las espironolactonas son ms eficaces cuando se administran en com-
binacin con las tiacidas y los diurticos del asa. Las acciones opuestas
de estos frmacos sobre el potasio urinario y srico posibilitan la diure-
sis sdica sin hiper ni hipopotasemia cuando se administra la espiro-
nolaciona combinada con uno de los otros agentes [3].
Beta bloqueantes
Los bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos son un gru-
po de drogas con varias indicaciones clnicas. Los frmacos de este
grupo difieren en caractersticas farmacocinticas y en la cintica de
los diferentes rganos, algunos afectan con mayor preponderancia
rganos como el corazn o territorios como el bronquio, dependien-
do de las caractersticas de selectividad.
Los beta bloqueadores nacen de una estructura qumica muy simi-
lar a la de los agonistas adrenrgicos. Derivados del isoproterenol, que
es uno de los primeros sintetizados. Este radical es una zona comn a
los bloqueadores adrenrgicos beta, es decir el agonista tiene la misma
estructura que el antagonista, y de hecho el primero de los beta
bloqueadores que no se us clnicamente, sino experimentalmente fue
el dicloroisoproterenol, es decir cambiando solamente estos OH por
cloro, ya con ese cambio tenamos un efecto beta bloqueadores y de ah
modificando la estructura qumica se obtenan diferentes bloqueadores.
El receptor beta 1 y 2 al ser estimulados a travs de protena G
estimula la adenilciclasa que aumenta el AMP cclico que produce los
efectos intracelulares esperados. Estos beta bloqueadores ocupan el
receptor y esta ocupacin tiene caractersticas que vamos a mencio-
nar ms adelante. Por ser bloqueadores tienen afinidad por el recep-
tor pero no tienen actividad intrnseca. Su efecto es consecuencia de
la accin de otro sistema [3].
Evidencias recientes sugieren que existira un receptor beta 3 car-
daco que quizs medie una respuesta inotrpica negativa en la insu-
ficiencia cardaca. Esta respuesta inotrpica negativa implica la acti-
vacin de una protena G inhibitoria subtipo alfa 1 con la produccin
de xido ntrico, el cual conduce al incremento en el monofosfato
35 guanidilciclasa. Atenolol y metoprolol son cinco veces ms se-
lectivos para beta 1, beta 2 y beta 3.
El bisoprolol es 15 veces ms selectivo para beta 1 que para beta
2, y 31 veces ms beta 1 que beta 3. Carvedilol no es selectivo para
ningn subtipo de receptor beta.
Existen varias clasificaciones para los mismos. Una de ellas pue-
de ser por su especificidad de accin sobre la poblacin de receptores
beta adrenrgicos [6].
Cardioselectividad: Implica una accin especfica sobre recep-
tores beta 1 a nivel cardaco. No mejora la eficacia teraputica, pero
reduce la incidencia de algunos efectos adversos, especialmente de
tipo respiratorio y metablico, ligados a los receptores beta 2. Impor-
tante por la trascendencia clnica que tiene.
No selectivos (beta 1, beta 2 y beta 3): Alprenolol, naldolol,
oxprenolo, propranolol,pindolol, timolol, carvedilol.
Selectivos (beta 1, cardioselectivo): Acebutolol, practolol,
metoprenolol, atenolol.
Existen dos caractersticas especiales que determinan el papel
farmacolgico y toxicolgico de los betabloqueantes a partir de la
selectividad de accin sobre las distintas poblaciones de receptores
beta y su actividad intrnseca:
La actividad simptica mimtica intrnseca (actividad ago-
nista parcial) supone que existe una estimulacin beta adrenrgica
previa al bloqueo. Esto proporciona un tono simptico en reposo, pero
que no suele tener repercusiones en condiciones clnicas normales. Al-
gunos estudios han sugerido una menor tendencia de los frmacos que
poseen esta propiedad a producir alteraciones en los niveles lipdicos
sanguneos.
La actividad simptica intrnseca (ASI), de los beta bloqueantes
en algunos casos pueden bloquear parcialmente los receptores y no
se produce un bloqueo total. El pindolol es el que tiene la mayor ASI,
disminuye la frecuencia cardaca pero en menor medida. Esto puede
ser importante, en los pacientes que tiene una frecuencia cardaca < 55
y debemos indicar un beta bloqueo porque tiene un IAM, en este caso
estas drogas podran ser una buena indicacin.
El bloqueo de los receptores beta adrenrgicos perifricos puede
estar indicado en diversos cuadros. Produce, en general, una respues-
ta antihipertensiva marcada. Adems, algunos frmacos del grupo
desarrollan tambin otros efectos clnicamente tiles: antianginoso,
antiarrtmico, etc.
Frmaco Selectividad ASI AEM
Pindolol beta 1+beta 2 +++ 0
Practolol beta 1 ++ 0
Alprenolol beta 1+beta 2 + +
Oxprenolol beta 1+beta 2 + +
Acebutolol beta 1 +/- +

Penbutolol beta 1+beta 2 +/- ?

Dolor
Hipovolemia Metoprolol beta 1 - +/-
Hipotermia
Retiro de la medicacin crnica Atenolol beta 1 - 0
Retiro del nitroprusiato
Estrs Propranolol beta 1+beta 2 - ++
Hipoxemia
Compromiso neurolgico Timolol beta 1+beta 2 - 0
Vejiga y/o estmago distendidos
Carvedilol beta 1, 2 y 3 - 0
Tabla N 4: Causas predisponentes de hipertensin postope-
ratoria Tabla N 5: Farmacodinamia de los beta bloqueantes ms usados
 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas 511

Los efectos teraputicos de los betabloqueantes son debidos a
uno o varios de las siguientes acciones fisiolgicas:
Reduccin del rendimiento cardaco.
Disminucin de la liberacin de renina.
Bajada general de la actividad del sistema nervioso simpti-
co (tono simptico).
Reduccin del retorno venoso y del volumen plasmtico.
Liposolubilidad
El concepto de liposolubilidad de los beta bloqueantes puede
determinar la farmacocintica, los frmacos muy liposolubles como
el propranolol son frmacos que:
Se absorbe adecuadamente en el aparato gastrointestinal.
Se metabolizan en el hgado, con un efecto primer paso im-
portante.
Atraviesa la barrera hematoenceflica y pasan al SNC.
Tienen vida media corta.
Se eliminan por el rin, generalmente inactivos por la
metabolizacin.
En el otro extremo encontramos al atenolol, beta bloqueante muy
utilizado, que tiene baja o baja liposolubilidad, va a tener una absor-
cin digestiva no tan importante, casi nada de paso heptico, con
mayor metabolizacin, no atraviesa prcticamente la barrera hemato-
enceflica. Mientras ms liposoluble sea el medicamento ms se va a
eliminar por el hgado, mientras ms hidrosoluble se va a eliminar
por el rin.
Alta: Propranolol, Alprenolol
Media: Oxprenolol
Baja: Pindolol. Atenolol
Muy baja: Sotalol, Proctalol
Cuadro N 1: Grado de liposolubilidad
Aplicaciones de los beta bloqueantes
Bajo el punto de vista de la utilizacin teraputica, todos los beta
bloqueantes pueden considerarse igualmente efectivos en el tratamien-
to de la hipertensin arterial, algunas arritmias, en la insuficiencia
cardaca y angina de pecho [7].
Las principales indicaciones de los beta bloqueantes son:
Profilaxis de la muerte postinfarto. Ha sido demostrada
clnicamente para propranolol, timolol y metoprolol, pero muy pro-
bablemente sea generalizable al resto de los beta bloqueantes. El efecto
preventivo es slo manifiesto en pacientes de alto riesgo (se ha con-
seguido reducir la mortalidad hasta en un 40%, con propranolol), pero

rgano Receptores 1 Receptores 2 Receptores 3

Msculo liso Relajacin

Arterial (muscular, Relajacin
coronarias) Relajacin
Venoso Relajacin
Bronquial Relajacin
Uterino
Dilatador de iris

Msculo estriado Aumento del temblor

Aumento de la frecuencia
Corazn
Aumento de la velocidad de la
Nodo SA
conduccin y de la automaticidad en Aumento de la frecuencia Inotrpicos negativos
Tejido de conduccin
focos ectpicos
Clulas contrctiles
Aumento de la contractilidad

Sistema nervioso Estimulacin de la liberacin de

perifrico NA

Inhibicin de la actividad de las Inhibicin de la actividad cortical

Sistema nervioso central
clulas de Purkinje noradrenrgica
Estimulacin de la
Adiposito
liplisis
Estimulacin de la secrecin de
Clulas del pncreas
insulina
Estimulacin de la secrecin de
Aparato yuxtaglomerular
renina
Estimulacin de la liberacin de
Glndula pineal
melatonina
Neurohipfisis Estimulacin de la liberacin de ADH

Tabla N 6: Ubicacin de los receptores

512 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
no ocurre lo mismo con los pacientes de bajo riesgo (con pocos o
ningn factor de riesgo), en los que no se han observado diferencias
en la mortalidad con el uso de beta bloqueantes y de placebo.
Insuficiencia cardaca. En los pacientes con insuficiencia car-
daca congestiva debida a una cardiomiopata dilatada idioptica,
algunos de los sntomas de la insuficiencia pueden ser agravados por
los beta bloqueantes y por este motivo su uso en esta indicacin ha
sido tradicionalmente cuestionado. Sin embargo, algunos datos han
vuelto a hacer reconsiderar el papel de los beta bloqueantes en el
tratamiento de la insuficiencia cardaca. En este sentido, las medicio-
nes de noradrenalina en el miocardio permiten afirmar que en la insu-
ficiencia cardaca existe un aumento (y no un descenso, como se crea)
de la actividad adrenrgica, sugirindose que la activacin adrenrgica
crnica podra agravar el curso natural de la insuficiencia cardaca y,
por ello, se est reconsiderando el tratamiento con beta bloqueantes.
De hecho, el empleo de metoprolol ha conducida a reducciones del
35% de la mortalidad a lo largo de perodos de 12-18 meses, con un
aumento de la tolerancia al ejercicio fsico en los pacientes. Los casos
de insuficiencia cardaca asociados a isquemia miocrdica parecen
responder peor que aquellos relacionados con cardiomiopata dilata-
da. Sin embargo, el empleo de carvedilol (alfa y beta bloqueante)
est demostrando interesantes resultados en este tipo de pacientes,
con reducciones de hasta un 65% en la mortalidad y del 25-30% en el
riesgo de hospitalizacin por causas cardiovasculares, frenando el
deterioro cardiovascular [6].
Arritmias cardacas. El propranolol y el nadolol han sido utili-
zados en el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxstica,
aunque en esta arritmia slo se utilizan frmacos si no son efectivas
otras medidas, tales como reposo o estimulacin vagal. En cualquier
caso, no se trata del tratamiento de primera eleccin. El propranolol
tambin se casos de fibrilacin auricular, especialmente en jvenes o
en cuadros sin insuficiencia congestiva. Por su parte, el sotalol es efec-
tivo en algunos casos de taquicardia ventricular. Ahora aparece
esmolol, de accin ultracorta, que ha demostrado ser eficaz en cuadros
arrtmicos supraventriculares (aleteo y fibrilacin auricular, taquicardia
sinusal), as como en el control de la taquicardia e hipertensin asocia-
das a ciruga (tanto si es o no cardaca) [7].
Angina de pecho. Los beta bloqueantes constituyen un buen tra-
tamiento preventivo de la angina, pero en general no son recomenda-
bles para los cuadros vasoespsticos (angina de Prinzmetal).
Vrices esofgicas sangrantes. Se han conseguido resultados
sinrgicos con la asociacin de beta bloqueantes (nadolol) y nitratos
orgnicos (mononitrato de isosorbida) en la profilaxis secundaria de
las varices esofgicas sangrantes. En estudios clnicos realizados a lo
largo de 18 meses, se han conseguido reducir en un 50-55% la morta-
lidad, las recurrencias de los procesos hemorrgicos y las complica-
ciones atribuidas al propio tratamiento, en comparacin con la
escleroterapia, considerada hasta ahora como referencia teraputica
en este tipo de procesos.
Profilaxis de la migraa. No todos los compuestos del grupo
son eficaces. Se puede elegir entre propranolol, atenolol, metoprolol
y nadolol. Son totalmente ineficaces oxprenolol, acebutolol y
alprenolol y medianamente eficaces (y por tanto, menos deseables)
pindolol y timolol.
Hipertiroidismo. El bloqueo beta adrenrgico tiende a revertir con
rapidez muchos de los sntomas de hipertiroidismo (taquicardia, tem-
blores, ansiedad, etc.), mejorando la sensacin de bienestar de los pa-
cientes. Todos los frmacos del grupo son eficaces en esta indicacin,
aunque no influyen en la disfuncin tiroidea. Se trata de una terapia
paliativa, que se debe ir retirando de forma progresiva a medida que va
haciendo efecto el tratamiento antitiroideo convencional (carbimazol,
metimazol, etc). Debe tenerse especial cuidado con los cuadros de in-
suficiencia cardaca, estn o no asociados al propio hipertiroidismo.
Ansiedad. El propranolol ha demostrado su utilidad en la pre-
vencin e la ansiedad asociada a la actuacin ante pblico; es decir, el
pnico de escena. Reduce notablemente los sntomas somticos y
los temblores.
Acatisia asociada al tratamiento con antipsicticos. La acatisia
consiste en una agitacin motora sin sintomatologa psiquitrica aso-
ciada, que aparece con alta incidencia y de forma gradual (de 5 das a
3 meses) con los tratamientos con frmacos antisicticos. El
propranolol ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de este cuadro.
Glaucoma en ngulo abierto. Los beta bloqueantes, en aplica-
cin oftlmica, reducen la formacin de humor acuoso por el cuerpo
ciliar. Con ello, disminuyen la presin intraocular en un 20-30%, sien-
do sus efectos aditivos con los de otros frmacos. El frmaco de refe-
rencia en esta indicacin es el timolol (no selectivo), aunque el
betaxolol y otros agentes cardioselectivos estn desplazando al ante-
rior. Otra caracterstica de los beta bloqueantes, son aquellos que tie-
nen a su vez accin vasodilatadora directa.
En qu paciente hipertenso es el beta bloqueante la
droga de primera eleccin?
Para bajar la presin arterial en los pacientes con angina de pecho
un beta bloqueante es la droga de primera eleccin. Aunque nosotros
no tenemos la evidencia, tambin parece razonable usar un beta
bloqueante como la primera opcin en pacientes en quienes la droga
puede usarse para tratar otras patologas adems de la hipertensin, p.
ej., los pacientes con migraa recurrente frecuente o pacientes con
hiperactividad simptica, taquicardia de reposo y palpitaciones.
Interacciones
El uso simultneo con opioides barbitricos y BDZ pueden po-
tenciar la depresin central por disminuir las catecolaminas cerebra-
les. Las interacciones ms frecuentes de estoas drogas son:
No debe administrarse junto con verapamilo. No se deber co-
menzar el tratamiento con uno de estos frmacos sin haber suspendi-
do el otro, por lo menos 7 das antes.
Se deber tener precaucin en caso de asociacin con
antiarrtmicos de clase I, como la disopiramida. La reserpina poten-
cia su accin en asociacin con beta bloqueantes.
En tratamientos conjuntos se deber controlar al paciente para
prevenir la hipotensin o bradicardia excesiva. Puede indicarse con
clonidina, pero teniendo presente la potenciacin del efecto
bradicrdico. El uso de anestsicos por inhalacin con beta bloqueantes
puede aumentar el riesgo de depresin miocrdica. Al indicarse con
atenolol los hipoglucemiantes orales o insulina pueden potenciar su
efecto hipoglucmico. Los analgsicos antiinflamatorios no esteroides
pueden reducir los efectos antihipertensivos del propanolol; el uso
simultneo con cimetidina aumenta el efecto beta bloqueante por el
incremento de la concentracin sangunea, resultante de la inhibicin
de las enzimas hepticas; el uso junto con aminas simpaticomimticas
que tengan actividad estimulante beta adrenrgica puede dar lugar a
una mutua inhibicin de los efectos teraputicos; algo similar puede
ocurrir si se administran en forma simultnea xantinas con propanolol.
El uso simultneo de DAINE, estrgenos o simpaticomimticos pue-
den reducir los efectos antihipertensivos. La cimetidina puede produ-
cir una acumulacin del bloqueante de los canales del calcio como
resultado de la inhibicin del metabolismo de primer paso. El
propanolol puede aumentar la concentracin srica de digoxina. Pue-
den potenciarse los efectos antihipertensivos con el uso de frmacos
hipotensores. Los analgsicos antiinflamatorios no esteroides,
quinidina, salicilatos y anticoagulantes derivados de la cumarina pue-
den producir cambios en las concentraciones sricas de los frmacos
libres no ligados.
 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas
Contraindicaciones
Asma bronquial, insuficiencia cardaca manifiesta, shock
cardiognico, bloqueo aurculoventricular de segundo o tercer grado
y bradicardia sinusal (menos de 45 latidos por minuto). Shock
cardiognico.
Embarazo y lactancia. Se deber tener presente que el atenolol
atraviesa la barrera placentaria. Nios. Insuficiencia cardaca mani-
fiesta, bradicardia sinusal, hipotensin severa. La relacin riesgo-be-
neficio se evaluar en presencia de estenosis artica severa, insufi-
ciencia cardaca, shock cardiognico, disfuncin heptica o renal e
hipotensin leve a moderada.
Depresin del SNC (habitualmente reversible y leve).
Bradicardia menor de 50 latidos por minuto.
Disminucin de la capacidad sexual.
Diarrea/constipacin.
Mareos.
Confusin (especialmente en ancianos).
Alucinaciones.
Rash cutneo.
Ansiedad o nerviosismo.
Cuadro N 2: Propanolol. Reacciones adversas y precauciones
Esmolol
Es el ms rpido de la nueva generacin de beta bloqueantes, con
un comienzo de accin que permite un inmediato control del la fre-
cuencia cardaca y del la presin arterial, una duracin breve para el
dominio teraputico preciso, una rpida reversibilidad y una marcada
cardioselectividad para minimizar los efectos colaterales. El esmolol
es un agente bloqueante competitivo de los receptores beta 1
adrenrgicos. Es un antagonista beta 1 selectivo de muy corta duracin
de accin; tiene pequea en caso de tener alguna actividad simpatico-
mimtica intrnseca; y carece de accin estabilizante de membrana. El
esmolol se administra intravenosamente y se utiliza cuando es necesa-
rio un betabloqueo de corta duracin en pacientes crticos en los que
los efectos adversos como bradicardia, fallo cardaco o hipotensin
pueden necesitar la retirada rpida de la droga [8].
Para convertir y disminuir la respuesta ventricular en casos de
fibrilacin auricular se recomienda una dosis inicial en bolo de 0.5-
1.00 mg/Kg seguido de una infusin a razn de 50-300 g/Kg/min.
La hipotensin y la bradicardia son los factores limitantes. El esmolol
es efectivo en tratar episodios de la isquemia cardaca aguda an en
pacientes con relativa contraindicacin para su uso como aquellos
pacientes con pobre funcin ventricular.
El esmolol disminuye la frecuencia cardaca y disminuye la con-
traccin miocrdica. Esta respuesta depende del nivel de actividad
del sistema nervioso simptico. Durante el ejercicio o stress, los agen-
tes bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos atenan las ex-
pectativas de aumento de la frecuencia cardaca pero tienen un efecto
modesto en el corazn en reposo. Los beta bloqueantes tienen efectos
significantes sobre el automatismo y ritmo cardaco. Ellos reducen la
frecuencia sinusal; reducen la frecuencia de los marcapasos ectpicos;
lentifican la conduccin en la aurcula y ndulo AV; y aumentan el
perodo refractario del ndulo AV. Altas concentraciones de algunos
beta bloqueantes producen efectos parecidos a la quinidina (estabili-
zacin de la actividad de la membrana). Esto no es visto con el esmolol
que carece de actividad de estabilizacin de la membrana. En la pre-
sencia de beta bloqueantes en el ejercicio induce un aumento de la
frecuencia cardaca y contractilidad atenuada, sin embargo el gasto
cardaco en menos afectado por el aumento del volumen sistlico [9].
Los beta bloqueantes disminuyen los efectos de las catecolaminas
513
sobre el consumo de oxgeno miocrdico. El beta bloqueo puede ser
til en pacientes con enfermedad coronaria por mejorar la relacin
entre la oferta y la demanda de oxgeno cardaco. Los beta bloqueantes
reducen la presin sangunea en pacientes hipertensos. El mecanis-
mo no es bien entendido y puede estar relacionado con el bloqueo de
la liberacin de la renina del aparato yuxtaglomerular. Tambin, los
receptores beta adrenrgicos presinpticos potencian la liberacin de
noradrenalina de las neuronas simpticas; sin embargo, la importan-
cia de la disminucin de la liberacin de noradrenalina para los efec-
tos antihipertensivos es incierta [10;11].
Como un antagonista beta 1 selectivo, el esmolol en menos pro-
bable como los agentes bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos
de incrementar las resistencias de la va area en los pacientes con
asma, an as debe esta droga usarse con mucha cuidado [12].
Metablicamente, los antagonistas selectivos de los receptores
beta 1 no antagonizan la movilizacin de la glucosa en respuesta a la
hipoglucemia pero enmascara la taquicardia que se ve tpicamente
con la hipoglucemia negando al paciente una signo importante de ad-
vertencia.
El esmolol tiene una vida media de 9 minutos. La droga contiene
un enlace ster y es hidrolizada rpidamente en los eritrocitos. La
vida media del metabolito-COOH es ms larga (4 horas) y se acumu-
la durante la infusin prolongada. Sin embargo, este metabolito tiene
una potencia muy baja como antagonista de los receptores b
adrenrgicos y se excreta en la orina. La iniciacin y finalizacin del
bloqueo con esmolol es rpida con unos efectos pico hemodinmicos
que aparecen dentro de los 6-10 minutos de la administracin de la
dosis de carga con una disminucin considerable del bloqueo beta
dentro de los 20 minutos de detener la infusin [13].
El esmolol esta indicado para el control de la frecuencia ventricular
rpida en pacientes con fibrilacin auricular o fluter auricular en el
perodo perioperatorio, posoperatorio u otras circunstancias de emer-
gencias donde el control a corto plazo de la frecuencia ventricular es
deseable con un agente de corta accin. El bloqueo breve se indica
tambin en la taquicardia sinusal no compensada. El bloqueo breve
se indica tambin para el tratamiento de la taquicardia e hipertensin
que aparece durante la induccin e intubacin traqueal; durante la
ciruga; en emergencias de anestesia; y el perodo posoperatorio cuan-
do est indicado [12].
El esmolol esta contraindicado en pacientes con bradicardia
sinusal, bloqueo cardaco de primer grado, shock cardiognico o fa-
llo cardaco manifiesto.
Reacciones adversas: La hipotensin sintomtica aparece en el
12% de los pacientes y puede verse hipotensin asintomtica en el
25%. Esta hipotensin se resuelve con la finalizacin de la infusin
en el 63% de los pacientes y recuperndose el 80% de los restantes
pacientes dentro de los 30 minutos. El dolor torcico, edema pulmonar,
bloqueo cardaco y sncope se informa en menos del 1% de los pa-
cientes. Otras reacciones adversas incluyen vrtigo, somnolencia,
broncoespasmo, nuseas, vmitos, inflamacin e induracin en el lugar
de la inyeccin.
Beta bloqueantes de tercera generacin
Los agentes de tercera generacin (carvedilol, bucindolol,
nebivolol) tienen la ventaja de que producen reduccin de la poscarga
y tiene efecto vasodilatador. La prominente accin vasodilatadora del
carvedilol administrado por va oral, provoca sntomas ortostticos
al iniciar la terapia, la mayora de los cuales son autolimitados o pue-
den ser manejados con pequeas dosis de diurticos.
Estos sntomas ortostticos no ocurren con el bucindolol porque
es slo un ligero vasodilatador [14;15].
514 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Carvedilol
El carvedilol provee beneficios hemodinmicos a travs de un
balance en el bloqueo de los receptores beta, que tienen un efecto
dual, por un lado reducen el trabajo cardaco y por el otro producen
una vasodilatacin perifrica. El carvedilol es frecuentemente usado
como mezcla racmica, carvedilol R-S, consistiendo en igual canti-
dad de carvedilol R, un alfa bloqueante, y carvedilol S, un alfa y beta
bloqueante. El carvedilol R aumenta la frecuencia cardaca durante el
ejercicio y el carvedilol S la disminuye, mientras el carvedilol R-S
disminuye la frecuencia cardaca durante el ejercicio y la presin
arterial sistlica en el resto y durante el ejercicio [13]. El carvedilol es
un antagonista a y b adrenrgico no selectivo. Se encuentra dentro de
la familia de los frmacos simpaticolticos postsinpticos. En altas
dosis el carvedilol ejerce actividad bloqueante sobre los canales de
calcio. Tambin tiene propiedades antioxidantes significativas. El
carvedilol inhibe la generacin de radicales libres de oxgeno y pre-
viene la oxidacin de LDL, lo cual invierte o reduce la captacin de
LDL dentro de la vasculatura coronaria. Esta actividad antioxidante
puede contribuir a los efectos cardioprotectores del carvedilol. El
carvedilol ha demostrado efectos favorables sobre los perfiles lipdicos
de pacientes hipertensos con dislipidemia.
Esta droga asegura una proteccin cardiovascular a travs de sus
acciones antiproliferativas, antiaterognica, antiisqumica,
antihipertrfica y antiarrtmica.
Estas acciones son una consecuencia de sus potentes efectos
antioxidantes, disminucin del metabolismo lipdico, glucosa, mo-
dulacin de los factores neurohormonales y modulacin de las pro-
piedades electrofisiolgicas cardacas [16].
Al reducir la frecuencia cardaca disminuyen el metabolismo
miocrdico, prolongan el llenado diastlico y de esa manera el tiempo
de perfusin, aumentando el flujo coronario efectivo y tambin se hace
ms eficiente la relacin fuerza-frecuencia del msculo cardaco [15].
En los ensayos clnicos contribuyen a la reduccin del infarto La
reduccin de las arritmias supraventriculares y ventriculares a conse-
cuencia de la disminucin simptica y de la isquemia miocrdica, como
tambin una mejora de la funcin barorrefleja, podra contribuir a la
reduccin de la muerte sbita en la insuficiencia cardaca crnica [14].
La utilidad teraputica del carvedilol en la insuficiencia cardaca
congestiva est basada en una combinacin de beneficios hemodi-
nmicos y proteccin cardiovascular [17;18].
Nebivolol
El nebivolol es un nuevo medicamento vasodilatador de accin
prolongada, bloqueante adrenrgico selectivo de los receptores beta
1 cuya indicacin es el tratamiento de la hipertensin arterial esen-
cial. Se encuentra dentro de los denominados cardioselectivos, como
el atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol y metoprolol. El nebivolol,
a diferencia de stos, parecera no afectar la funcin ventricular iz-
quierda en hipertensos, e incluso se ha observado una mejora de esta
funcin en algunos de los pacientes tratados [19].
El nebivolol es cardioselectivo que no posee accin estabilizante
de membrana ni presenta actividad simpaticomimtica intrnseca. A
diferencia del atenolol, reduce la resistencia vascular perifrica, por
un mecanismo de relajacin endotelial, que parece mediado por el
cido ntrico. El nebivolol tambin presenta propiedades
vasodilatadoras que contribuyen al efecto antihipertensivo.
Tras su administracin oral, el nebivolol alcanza un efecto
antihipertensivo mximo pasadas unas 6 horas. El medicamento es
metabolizado en el hgado, habindose identificado personas en las
que se metaboliza de forma intensiva, mientras que en otras, sufre
una metabolizacin escasa; siendo la vida media variable de unas 8 y
27 horas, en unos y otros pacientes. La dosis habitual es de 5 mg/da,
administrada preferentemente a la misma hora del da.
Entre los efectos adversos descritos del nebivolol se incluyen
nauseas, vrtigo, fatiga, dolor de cabeza y palpitaciones; con menor
frecuencia se han descrito bradicardia, mialgia e impotencia. A dife-
rencia de otros betabloqueantes, no se han observado efectos de re-
bote o abstinencia tras la retirada del tratamiento en pacientes
hipertensos, si bien aun es necesaria una mayor experiencia sobre
este aspecto.
El nebivolol presenta un perfil de interacciones similar al de los
dems drogas beta bloqueantes, por lo que podra interaccionar de
forma clnicamente significativa con calcio antagonistas (verapamilo),
antiarrtmicos, clonidina, digital, insulina y antidiabticos orales,
anestsicos, y antidepresivos.
El nebivolol es un antihipertensivo betabloqueante selectivo de
los receptores beta 1, que presenta algunas diferencias respecto a los
medicamentos de este grupo disponibles con anterioridad, como por
ejemplo no afectar negativamente la funcin ventricular izquierda.
No obstante, sera precisa una mayor experiencia clnica publicada
para establecer la significacin clnica real que esto representa, as
como para identificar los pacientes seleccionados que pueden benefi-
ciarse de este nuevo tratamiento. Sera tambin deseable un mayor
nmero de ensayos clnicos comparativos frente a otras alternativas
que han sido mejor estudiadas y que son considerablemente ms ba-
ratas [20;21].
Bloquedores adrenrgicos -1
Su primer representante fue el Prazosn, al que luego sucedi el
Doxazosn.
Es un derivado quinazolnico que acta produciendo un descenso
en la resistencia vascular perifrica total. Su efecto vasodilatador est
relacionado con el bloqueo de los adrenorreceptores alfa-1
postsinpticos. Generalmente su accin antihipertensiva no se acom-
paa de taquicardia refleja, a diferencia de los bloqueantes alfa
adrenrgicos no selectivos. Su efecto teraputico es una cada de la
tensin arterial no acompaada por un cambio clnico significativo en
el dbito y frecuencia cardacos. Al localizarse en la glndula prosttica
gran cantidad de alfa adrenoceptores esta droga, por su efecto antago-
nista, produce mejora sintomtica en la hiperplasia prosttica benig-
na, evidencindose una reduccin en el volumen de la orina vesical
residual y mejora en la frecuencia de la miccin. Su concentracin
plasmtica logra el nivel srico mximo a las 2 horas, con una vida
media de 2 a 3 horas. Se metaboliza intensamente, primero por
desmetilacin y conjugacin, y se excreta va biliar en las heces.
Se utilizaron anteriormente drogas no selectivas como la
Fentolamina y la Fenoxibenzamina.
Son drogas no selectivas, utilizadas en el feocromocitoma. La
Fenoxibenzamina que adems del efecto postsinptico arriba men-
cionado, tiene impacto sobre los receptores presinpticos alfa 2 loca-
lizados en la membrana neuronal.
Son potentes hipotensores no tiles para tratamientos pro-
longados.
Suelen provocar taquicardia sintomtica.
Presentan una precoz taquifilxia, es decir, necesidad de in-
crementar permanentemente la dosis para lograr mantener los
efectos clnicos.
Pueden provocar marcada hipotensin postural.
Pareceran actuar favorablemente sobre el perfil lipdico y el
metabolismo hidrocarbonado.
Tienen un efecto positivo en pacientes con patologa prosttica.
Los pacientes que las utilizan abandonan prematuramente el
tratamiento en un alto porcentaje.
 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas
El Doxazosin tiene efectos ms prolongados y menor incidencia
de eventos colaterales adversos. Se suele comenzar con una dosis de
1 mg/da para luego aumentar progresivamente hasta un mximo de
5 mg/da.
Si bien hay bastante discusin an, esta sustancia sera un recur-
so de 2 o 3 eleccin en combinacin a diurticos o beta bloqueantes.
Se los utiliza en urologa para los trastornos del cuello vesical.
Reacciones adversas y precauciones
Puede producir hipotensin postural evidenciada por mareos y
debilidad, en especial al comienzo del tratamiento. Mareo, dolor de
cabeza, palpitaciones, nuseas, vmitos, molestias abdominales, ede-
ma, disnea, alucinaciones, congestin nasal, artralgia. En pacientes
que reciben teraputica asociada con glucsidos cardacos y diurti-
cos: somnolencia, mareo, visin borrosa, palpitaciones, nuseas, dia-
rrea, congestin nasal.
Se sugiere el control de la dosis en pacientes que han recibido
tratamientos diurticos o con otro vasodilatador, ya que el descenso
en la presin de llenado del ventrculo izquierdo, puede producir un
importante dbito cardaco y disminucin de la presin sistmica du-
rante la induccin y el mantenimiento anestsico.
Interacciones
La adicin de un diurtico u otro agente antihipertensivo causa
un efecto hipotensor aditivo. No presenta interaccin adversa con las
siguientes drogas anestsicas, sedantes, tranquilizantes, analgsicas
y antipirticos anfiinflamatorios [22].
Agonista alfa 2 adrenrgico clonidina
Su accin antihipertensiva se debe a la estimulacin de los recep-
tores alfa 2 adrnergicos centrales, y que su accin como depresor en
el sndrome de deprivacin de opiceos es el resultado de la actividad
inhibidora alfa adrenrgica en zonas del cerebro, tales como el locus
coeruleus. Se absorbe bien por va oral, su unin a protenas es de
aproximadamente 50%, se metaboliza en el nivel heptico y tiene
una vida media promedio de 12 horas. El comienzo de su accin
antihipertensiva es a los 30 a 60 minutos y alcanza la concentracin
plasmtica mxima a las 3 a 5 horas. Se elimina 65% por va renal
como frmaco inalterado y 20% por va biliar [23].
Debe sus acciones hipotensoras a la capacidad de estimular los re-
ceptores alfa 2 en el hipotlamo. Estos receptores son inhibidores y
provocan depresin de los impulsos que vienen desde los centros
vasomotores. Cualquier interrupcin de las vas desde los centros
vasomotores interfiere con esta accin. Inhibe el flujo simptico central
a travs de la activacin de los receptores alfa 2 en el centro vasomotor
medular. La clonidina disminuye la presin arterial, la frecuencia car-
daca, el gasto cardaco y produce sedacin en relacin a la dosis.
Puede haber hipertensin arterial de rebote (crisis hipertensiva)
si se discontina el medicamento abruptamente cuando se usa como
tratamiento de la HTA en forma crnica, en estos casos tener la pre-
caucin de no administrar bloqueantes no selectivos, el bloqueo 2
empeora la hipertensin por dejar sin oposicin la vasoconstriccin
[23].
Los agonistas alfa 2 adrenrgicos han sido utilizados en la prc-
tica mdica por sus propiedades antihipertensivas y descongestivas
nasales. Desde hace dos dcadas son centro de inters en anestesiologa
por sus propiedades sedantes y analgsicas, porque disminuyen los
requerimientos anestsicos y brindan estabilidad hemodinmica
perioperatoria. La premedicacin con agonistas alfa 2 como la
Clonidina, produce sedacin y ansiolisis comparable a la producida
por las benzodiacepinas; sin embargo, la administracin preoperatoria
de Clonidina no retrasa la recuperacin anestsica. La administra-
cin de agonistas alfa 2 disminuye los requerimientos de drogas
515
inductoras endovenosas, de agentes inhalatorios y opioides. La
ansiolisis, sedacin, hipnosis y disminucin de los requerimientos de
los anestsicos se deben a la activacin de receptores alfa 2, subtipo
A a nivel del locus coeruleus.
Los agonistas alfa 2 producen una gama de efectos tiles para el
anestesilogo:
1. Facilitacin de la hipnosis.
2. Analgesia con importante bloqueo neurovegetativo (con es-
tabilidad hemodinmica).
3. Disminucin de la CAM de los agentes inhalatorios.
4. Disminucin de los requerimientos opioides y sedantes.
5. Disminucin de la PIO y la PIC.
Reacciones adversas
Depresin mental, edema de pies y parte superior de piernas, sn-
drome de Raynaud, mareos, somnolencia, sequedad de boca, consti-
pacin, capacidad sexual disminuida, sequedad y prurito ocular, pr-
dida del apetito, nuseas y vmitos.
Para evitar una hipertensin de rebote no se debe suspender el
medicamento en forma brusca. Se debe tener precaucin con la in-
gestin de alcohol u otros depresores del sistema nervioso central.
Tener precaucin al conducir o realizar trabajos que requieran aten-
cin por posible somnolencia. Los ancianos son ms sensibles a los
efectos hipotensores. Puede disminuir o inhibir el flujo salival, lo que
favorece el desarrollo de caries, enfermedad perodontal y candidiasis
oral [24].
Interacciones
El uso simultneo con antidepresores tricclicos o anorxicos, con
excepcin de la fenfluramina, puede disminuir los efectos hipotensores
de la clonidina. La asociacin con depresores del sistema nervioso
central puede intensificar los efectos depresores de estos medicamen-
tos o de la clonidina sobre aquel sistema. La indometacina y otros
AINE pueden antagonizar los efectos antihipertensivos de la clonidina
mediante la inhibicin de la sntesis renal de prostaglandinas o por
retencin de sodio y lquido. El uso simultneo con la fenfluramina
puede incrementar los efectos hipotensores de la clonidina [25].
Contraindicaciones
Debe evaluarse la relacin riesgo-beneficio en las siguientes situa-
ciones: disfuncin nodal aurculo-ventricular, enfermedad cerebro-
vascular, insuficiencia coronaria, antecedentes de depresin mental, in-
farto de miocardio reciente, sndrome de Raynaud, disfuncin renal cr-
nica, disfuncin nodal-sinusal y tromboangetis obliterante [24;26].
Antagonistas de los canales de calcio
Fisiologa del Ca++ como mensajero
El Ca++ representa el mensajero celular ms importante en la trans-
misin de seales de activacin celular, esta accin la ejerce a travs
de dos diferentes procesos.
Uno de ellos radica en su habilidad de llevar cargas positivas den-
tro de la clula y de esa manera iniciar o modificar la despolarizacin
de las clulas excitables, esta entrada se realiza a travs de canales
altamente selectivos para el Ca++. Otro de los procesos es su capaci-
dad de servir en el citoplasma como segundo mensajero, en el que es
reconocido como seal para iniciar o modificar una funcin celular,
esto se lleva a cabo por una serie de protenas que tienen la capacidad
de unirse al Ca++.
El Ca++ es la llave de los mensajeros intracelulares en el sistema
cardiovascular, donde variaciones de la concentracin de este in tie-
nen capacidad para generar y regular la actividad de marcapaso, la
conduccin elctrica y la contraccin.
516 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las seales del Ca++ en el sistema cardiovascular son mediadas por
una familia de protenas que poseen funcin es para regular la entrada
de Ca++ al citoplasma, protenas que reaccionan ante la presencia de
Ca++ y protenas que tienen la capacidad de remover al Ca++ del cito-
plasma. Una de esas protenas son las que conforman el canal de calcio
de la membrana plasmtica son de mucho inters farmacolgico, debi-
do a que existen evidencias de que las drogas utilizadas en anestesiologa
modifican su funcionamiento; a esto se le agrega que frecuentemente
los pacientes quirrgicos son medicados con drogas que tienen la pro-
piedad de bloquear las funcin es del canal del Ca.
Se los ha dividido en derivados no dihidropiridnicos y derivados
dihidropiridnicos.
a. Derivados no dihidropiridnicos (Diltiazem y Verapamilo):
Estn indicados en arritmias supraventriculares.
Tienen efectos inotrpicos negativos por lo que deben utili-
zarse con precaucin en pacientes con funcin sistlica de-
primida. Esto se potencia en asociacin es con bloqueantes.
En sus formas de accin prolongada pueden administrarse
con seguridad en una sola dosis/da.
Puede aprovecharse su efecto cronotrpico negativo en pa-
cientes con enfermedad coronaria asociada, especialmente si
predomina el componente vasoespstico.
Por sus propiedades dromotrpicas negativas pueden dispa-
rar alteraciones de la conduccin aurculo-ventricular laten-
tes, especialmente cuando se combinan con digital,
amiodarona y/o beta bloqueantes.
b. Derivados dihidropiridnicos (Nifedipina, Nicardipina,
Isradipina, Amlodipina, Nisoldipina, Felodipina):
Actan primariamente sobre los lechos vasculares perifricos.
Efecto mnimo sobre la contractilidad cardaca y conduccin
aurculoventricular.
En formas de accin prolongada pueden ser til con una sola
dosis/da.
Efectos colaterales ms frecuentes, adems en miembros in-
feriores, cefaleas, sensacin de acolaramiento facial a la hora
de su ingesta.
En pacientes de edad avanzada con hipertensin arterial
sistlica.
Con poca respuesta (o intolerancia) a los diurticos es lgico
intentar un bloqueante clcico dihidropiridnico de efectos
prolongados.
Recientemente mucha atencin ha sido dirigida a los antagonis-
tas del Ca con drogas tiles durante la anestesia para prevenir y tratar
episodios de hipertensin, isquemia cardaca, arritmias, espasmo
coronario originados por causas anestsicas o quirrgicas. Los anta-
gonistas del Ca son un grupo de drogas estructuralmente diferentes
que inhiben el ingreso de Ca++ a travs de los canales lentos de la
membrana celular [26;27].
Estos agentes relajan el msculo liso arterial con un efecto menor
sobre los lechos venosos.
La Nifedipina acta sobre el msculo liso vascular sin afectar la
conduccin aurculoventricular (AV) al contrario del Verapamilo, que
acta principalmente sobre el sistema de conduccin cardaco y con
un menor efecto sobre el msculo liso vascular. En estudios en huma-
nos ni el Diltiazem ni el Verapamilo han mostrado incrementar el
flujo sanguneo coronario o una disminucin en la resistencia vascular
coronaria. Adems de lo anterior tanto el Verapamilo como el Diltiazem
producen cambios hemodinmicos significativos asociados con de-
presin miocrdica y disturbios de conduccin durante la anestesia a
base de opiceos-xido nitroso; por lo tanto estos antagonistas del
Ca no tiene un papel significativo en el tratamiento de la isquemia
cardaca perioperatoria.
Los antagonistas del calcio descienden la TA independientemen-
te de la edad o sexo y su efectividad ha sido demostrada en todos los
grados de HTA primaria. Producen reduccin de la hipertrofia car-
daca, incrementan algo la diuresis y natriuresis (especialmente las
dihidropiridinas), siendo tambin frmacos antianginosos y neutra-
les metablicamente.
El Verapamilo y el Diltiazem, por su efecto cronotrpico negati-
vo, estn contraindicados y deben administrarse con suma precau-
cin en pacientes que adems de la HTA presentan bradicardia,
disfuncin sinusal o grados variables de bloqueo. Por otra parte los
antagonistas del calcio son una buena opcin teraputica en el pa-
ciente hipertenso con angina, pero debern evitarse los antagonistas
del calcio de accin corta (Hidropiridinas). Los efectos secundarios
ms frecuentes de las Hidropiridinas son el edema de extremidades,
mientras que el Verapamilo o produce estreimiento [28].
Efectos adversos
Entre los efectos colaterales ms frecuentes se encuentran:
taquicardia refleja, hipotensin arterial, transtornos de la conduccin
auriculoventricular, adems de la accin inotrpica negativa. Por lo
tanto, deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardaca o enfer-
medad del sistema de conduccin.
Otros efectos indeseables son edema perifrico, bradicardia de
menos de 50 latidos por minuto, rara vez bloqueo A-V de segundo o
tercer grado, palpitaciones, dolor torcico. Puede aparecer dificultad
respiratoria, tos o sibilancia (por posible insuficiencia cardaca
congestiva o edema pulmonar) como tambin nuseas, cefaleas, ma-
reos, y cansancio no habitual, constipacin. Muy rara vez se observa
rash cutneo (reaccin alrgica), agitacin o debilidad y hasta des-
mayos (hipotensin excesiva) [29;30].
Precauciones y advertencias
Deber usarse con precaucin en la fase aguda del infarto de
miocardio. Los pacientes con insuficiencia cardaca o disfuncin
ventricular de cualquier grado debern ser compensados antes de co-
menzar el tratamiento con verapamilo. No se ha establecido seguri-
dad durante el embarazo, asimismo deber tenerse en cuenta que se
excreta en parte en la leche materna. En insuficiencia heptica o renal
se ajustar la dosis en forma individual. En pacientes con disminu-
cin de la transmisin neuromuscular deber utilizarse con cuidado
(sndrome de Duchenne). En los ancianos puede aumentar la vida
media como resultado de una funcin renal disminuida [31].
Interacciones
Los analgsicos antiinflamatorios no esteroides, estrgenos y dro-
gas simpaticomimticas pueden reducir los efectos antihipertensivos
del verapamilo inhibiendo la sntesis renal de prostaglandinas o por
retencin de lquidos inducida por los estrgenos. El uso simultneo
de beta bloqueantes adrenrgicos puede prolongar la conduccin
sinoauricular y aurculoventricular lo que puede dar lugar a una
hipotensin severa. Junto con nifedipina puede producir hipotensin
excesiva y en casos raros puede aumentar la posibilidad de insufi-
ciencia cardaca congestiva. El verapamilo puede inhibir el metabo-
lismo de carbamazepina, ciclosporina, prazosn, quinidina, teofilina
o valproato lo que da lugar a elevadas concentraciones y toxicidad.
De asociarse con cimetidina puede dar una acumulacin de verapamilo
como resultado de la inhibicin del metabolismo de primer paso.
Aumenta las concentraciones sricas de digoxina. La disopiramida
no puede suministrarse en un plazo de 48 horas antes a 24 horas
despus de la administracin de verapamilo, ya que ambos frmacos
tienen propiedades inotrpicas negativas [28;32].
 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas
Contraindicaciones
Insuficiencia cardaca izquierda, hipotensin (sistlica menor que
90 mmHg) o shock cardiognico. Enfermedad sinoauricular (excepto
si existe marcapaso). Bloqueo aurculoventricular de 2 o 3 grado.
Pacientes con aleteo o fibrilacin auricular que tengan un tracto
aurculoventricular accesorio de conduccin [33].
El efecto adverso informado con ms frecuencia ha sido la
hipotensin (4.5%). Los efectos adversos en general aparecen
relacionados con altas dosis (60 mg a 90 mg cada 4 horas) o con
intervalos de administracin cortos. Entre ellos se incluyen he-
patitis, prurito, hemorragias gastrointestinales, trombocitopenia,
anemia, palpitaciones, vmitos, diaforesis, vasospasmo de efecto
rebote, hipertensin, edema. Al igual que para otros antagonis-
tas de los canales del calcio, los efectos colaterales ms impor-
tantes son cefalea, edema, hipotensin, taquicardia y rubefac-
cin facial. Se han descripto casos aislados de aumento de la
glucemia en ayunas, incremento de los niveles de LDL, dismi-
nucin del recuento de plaquetas, aumento de fosfatasa alcalina
y de transaminasas (GPT) [29].
Cuadro N 3: Nimodipina. Reacciones adversas
Contraindicaciones
Hipersensibilidad reconocida a la droga, bloqueo aurculoventri-
cular, insuficiencia renal o heptica graves.
Inhibidores de la enzima convertidora de
la angiotensina
Los inhibidores de la ECA se utilizan para tratar la insuficiencia
cardaca congestiva (ICC) y la presin arterial alta (hipertensin).
Estos medicamentos bloquean la accin de una enzima del organis-
mo que estrecha los vasos sanguneos. Si se relajan los vasos sangu-
neos, se reduce la presin arterial y el corazn recibe ms sangre rica
en oxgeno.
Los inhibidores de la ECA reducen la cantidad de sal y lquido en
el organismo, lo cual tambin ayuda a reducir la presin arterial.
Se ha puesto especial nfasis en el efecto nefroprotector de los
IIECAS, ya que han logrado demostrar su capacidad para dilatar la
arteriola eferente y disminuir as la presin intraglomerular, evitando
la hiperfiltracin, uno de los mecanismos de dao glomerular presen-
tes en el paciente hipertenso y causa directa de la proteinuria.
En el tratamiento de la insuficiencia cardaca han tenido gran acep-
tacin, ya que al bloquear a la IECA circulante, disminuyen las resis-
tencias perifricas y retencin de sodio y agua, adems de ejercer un
supuesto efecto benfico sobre la fibrosis y remodelacin vascular y
cardaca [34;35].
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) es fundamental
en la regulacin de la tensin arterial. El enzima renina producido por
el aparato yuxtaglomerular es liberado por diversos estmulos:
hipotensin, hiponatremia, hipovolemia, etc. y convierte al
angiotensingeno en Angiotensina I y sta en Angiotensina II por ac-
cin de la enzima conversora de la Angiotensina.
Los efectos de la Angiotensina II sobre diversos rganos estn
mediados por el estmulo de los receptores AT (1) y AT 36. La
estimulacin de los AT produce vasoconstriccin, liberacin de
aldosterona, de catecolaminas y efectos mitognicos. Los IECA in-
ducen los siguientes cambios hormonales:
Aumento secrecin de renina.
Aumento de la Angiotensina I.
Disminucin de la actividad del enzima conversor de la
Angiotensina.
517
Disminucin de la Angiotensina II.
Disminucin de la secrecin de aldostesona.
Aumento de Bradiquinina.
En consideracin a los efectos que genera la disfuncin endotelial
sobre tono vascular, alteraciones de la estructura y probablemente,
facilitacin de procesos aterogenticos, se ha investigado el efecto de
agentes farmacolgicos antihipertensivos sobre estas alteraciones.
La mayor documentacin disponible corresponde a los inhibidores
de la enzima de conversin, frmacos capaces de potenciar fenme-
nos de relajacin dependientes del endotelio. Un posible mecanismo
podra depender del efecto antihipertensivo a travs del cual se redu-
cira el estrs de la pared vascular. Sin embargo, se ha comprobado
una mayor disponibilidad de quininas, las que ejercen una influencia
facilitadora de la produccin de xido ntrico y prostaciclina. Por otra
parte, entre los efectos de la angiotensina II se encuentra la
estimulacin de la liberacin de constrictores endoteliales, probable-
mente a travs de prostaglandina H2 y tromboxano, factores que son
interferidos por los inhibidores de la enzima convertidora. Experien-
cias in vitro han demostrado que el bloqueo de esta va mediante el
uso de indometacina, restituye la respuesta vasodilatadora a la
acetilcolina. De igual modo, el uso de bloqueadores de los receptores
al tromboxano y a la prostaglandina H2 en ratas genticamente
hipertensas, determinan una recuperacin de la vasodilatacin depen-
diente del endotelio. Estas vas, dependientes del cido araquidnico,
tienen la importancia adicional de conducir a la formacin de aniones
superxidos, los que pueden inactivar al xido ntrico y contribuir de
este modo a la disfuncin endotelial [37].
En el caso de los inhibidores del calcio y tambin de la indapamida
se ha demostrado un efecto inhibitorio de la vasoconstriccin depen-
diente del endotelio. Estudios realizados con verapamilo o y nifedipina
han comprobado su efecto antagnico a la endotelina y una accin
inhibitorio de los efectos del factor de crecimiento derivado de
plaquetas [38].
Tambin se ha estudiado el efecto sobre la funcin endotelial de
los antagonistas de los receptores AT1. En modelos experimentales
realizados en ratas espontneamente hipertensas utilizando
bloqueadores de receptores a la angiotensina II e inhibidor de la enzi-
ma de conversin, se ha comprobado que ambos frmacos disminu-
yen la disfuncin endotelial a expensas de un incremento de la relaja-
cin dependientes del xido ntrico y tambin por reduccin de los
fenmenos constrictores en respuesta a factores constrictores deriva-
dos del endotelio [39].
Actualmente se dispone de un gran nmero de IECAS en uso
clnico y todos ellos comparten sus mismos efectos farmacolgicos
en lo general y slo difieren en sus propiedades farmacocinticas,
tales como vida media, biodisponibilidad y si requieren o no de meta-
bolismo heptico para su activacin.
Frmaco Eliminacin
Captopril renal
Enalapril renal
Lisinopril renal
Ramipril renal
Cilazapril renal
Trandolapril renal + heptica
Quinapril renal + heptica
Perindoprl renal + heptica
Fosinopril renal + heptica
Tabla N 7: Algunos IECA y su mecanismo de eliminacin
518 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Dadas las fundamentales acciones reguladores de la homeostasis cin cutnea. Pueden incrementarse los valores sricos de urea y
vascular dependiente de las clulas endoteliales, se han realizado nu- creatinina, en general cuando se administra con diurticos. En algunos
merosas investigaciones que dan cuenta del efecto disfuncional que pacientes se describi ligera disminucin de la hemoglobina, hematocrito,
ejerce la hipertensin crnicamente mantenida sobre tan delicados plaquetas y leucocitos, y aumento de las enzimas hepticas.
procesos. Este compromiso, o disfuncin endotelial, conduce a la Puede presentar hipotensin sintomtica tras la dosis inicial o en el
manutencin del tono vascular elevado y a fenmenos de cambios de curso del tratamiento, sobre todo en pacientes con insuficiencia carda-
la estructura de los vasos mediadas por factores de crecimiento. Por ca y en tratamiento con diurticos. En estos casos reducir la dosis o
estas razones se han investigado los efectos de frmacos antihiper- suspender el tratamiento con enalapril en forma transitoria. Pacientes
tensivos sobre el restablecimiento de la funcionalidad del endotelio y con funcin renal alterada: se ha observado el aumento de creatina y
se ha podido comprobar que este beneficio ocurre con los inhibidores urea sricos, reversibles con la supresin de tratamiento [22].
de la enzima de conversin, los inhibidores del calcio y los reciente- Puede aparecer edema angioneurtico en cara, extremidades, glo-
mente incorporados bloqueadores selectivos de los receptores a la tis, lengua o laringe. En estos casos se debe suspender el tratamiento
angiotensina II [38]. hasta que desaparezca la tumefaccin [39].
Sabemos que nadie muere por hipertensin arterial como diag-
nstico final o causa de muerte. Los hipertensos se complican y mue-
ren por cuadros tan complejos y dismiles como el infarto agudo Efectos secundarios Efectos secundarios menos
miocrdico, el accidente cerebro vascular, la insuficiencia cardaca, comunes de los IECA comunes de los IECA
la insuficiencia renal y el aneurisma disecante de la aorta, como los
ms frecuentes. La mayora de ellos tienen un sustrato comn, el com- Tos seca que ocasiona Entumecimiento u hormigueo
promiso degenerativo atero-trombtico de las paredes arteriales de dificultad al hablar en las manos o los pies
los rganos comprometidos u rgano blanco o bien, alteraciones Diarrea Dolor en las articulaciones
derivadas del cambio hemodinmico que provoca la tensin arterial Dolor de cabeza Fiebre y escalofros
elevada (insuficiencia cardaca, dilatacin artica). Estas alteracio- Prdida del sentido del Voz ronca
nes difusas del sistema arterial y arteriolo-capilar, que subyacen en la gusto o un sabor a acero Hinchazn en el rostro, la
hipertensin arterial, han hecho plantear una unidad patolgica, de- inoxidable en la boca boca, las manos o los pies
nominada por algunos enfermedad cardiovascular. La elevacin de Prdida del apetito Dificultad para deglutir o
la tensin arterial podra ser su motor inicial o alteracin Nuseas respirar
fisiopatolgica causal para algunos autores o tan slo una manifesta- Piel sensible a la luz del sol Nuseas intensas y vmitos
cin de un trastorno patolgico ms profundo o ntimo de la pared Sensacin de cansancio Hematomas
vascular, en la que tal vez el endotelio vascular est muy comprome- extremo desacostumbrados
tido en su gnesis, para otros. Para los que piensan en el rol patognico Mareo, vahdo o desmayo Ojos o piel amarillenta
primordial de la tensin arterial elevada, las formas genticas y las Fiebre (ictericia)
derivadas de algunos estilos de vida (dieta con exceso de sal y de
alcohol) seran los ejemplos ms representativos. Para quienes abo- Tabla N 8: Efectos secundarios de los IECA
gan por la segunda hiptesis, los recientes hallazgos de alteraciones
metablicas que llevan a cambios fisiopatolgicos del endotelio y a
la constitucin de la placa ateroesclertica, constituyen la mejor prueba
de una alteracin primaria, que mediada por vasoconstriccin fun-
cional secundaria o por engrosamiento patolgico de las paredes
arteriolares, determina la elevacin de la tensin arterial [39].
Los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)
constituyen uno de los grupos farmacolgicos muy utilizados para el
control de la hipertensin arterial y otras entidades cardiovasculares.
Su mecanismo de accin est determinado por un bloqueo competiti-
vo de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), enzima que
transforma la angiotensina (AT) I en ATII. A su vez interfieren en el
metabolismo de la bradicinina (la ECA es la principal enzima
metablica de las cininas), producen una inhibicin del tono simpti-
co y reducen los valores plasmticos de vasopresina. Su accin
vasodilatadora e hipotensora tiene un origen no slo perifrico sino
tambin central, al producir una inhibicin de las acciones de la ATII
y del tono simptico a dicho nivel [40].
El nmero de pacientes que se presentan para ciruga bajo trata-
miento crnico con IECA es elevado. El tratamiento perioperatorio
de estos pacientes es objeto de controversias debido a la asociacin
entre IECA y episodios de hipotensin tras la induccin anestsica,
en ocasiones graves y refractarios al tratamiento. Es conveniente sus-
penderlo 14-36 horas antes de la ciruga [41].

Reacciones adversas y precauciones

En general son leves y transitorias. Las ms comunes son sensa-
cin de inestabilidad y cefaleas. En raras ocasiones fatiga y astenia,
hipotensin ortosttica, sncope, nuseas, calambres musculares y erup- Fig. N 2: Mecanismo de accin antihipertensiva de los IECAS
 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas
Interacciones
Se potencia su efecto al administrarse junto con otros antihiper-
tensivos. La prescripcin junto con propanolol reduce las concentra-
ciones sricas de enalapril. No se recomienda su utilizacin junto con
suplementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio, como
espironolactona, triamtereno o amilorida, ya que puede producir au-
mento del potasio srico [38].
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la droga, estenosis unilateral o bilateral de la
arteria renal, embarazo.
Bloqueadores selectivos del receptor A
angiotensina (AT1)
El sistema renina angiotensina es la llave reguladora de la fisiolo-
ga humana. Controla la presin sangunea, los lquidos y el balance competitiva, sin actividad intrnseca (sin efecto agonista parcial). Tie-
electroltico a travs de efectos coordinados sobre el corazn, arterias y
riones. La modulacin del sistema renina angiotensiona por inhibicion
de ACE y el bloqueo del receptor de Angiotensina II es una estrategia
primaria para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Se han descrito dos tipos de receptores para la Angiotensina perte-
necientes a la familia que estn acoplados a la protena G. El AT1 sera
el responsable de la secrecin de Aldosterona. El receptor AT2 tiene un
efecto opuesto. Adems de la conversin de angiotensina I en
angiotensina II, la angiotensina inactiva dos pptidos vasodilatadores,
bradikinina y kallidina. La inhibicin de la angiotensina disminuye de
la presin arterial a travs de dos mecanismos: prevencin de la forma-
cin de angiotensina II y la potenciacin de las propiedades hipotensivas
de la bradikinina. De hecho su inhibicin ha sido de importancia duran-
te aos en el tratamiento antihipertensivo. La enzima de conversin de
angiotensina 2 (ACE2) convierte angiotensina I en angiotensina 1 en el
corazn y el rin y puede balancear los efectos de la actividad de la
enzima convertidora. Aunque la angiotensina 1 no tiene efectos conoci-
dos sobre los vasos sanguneos, es convertida por la enzima convertidora
(ACE) a angiotensina 1-7, que es un vasodilatador. La Angiotensina II
y la angiotensina III son vasoconstrictores. Angiotensina I es convertida
a angiotensina 1-9 (con 9 aminocidos) por ACE2 pero es convertida a
Angiotensina II con 8 aminocidos por ACE. Mientras Angiotensina II
es un potente vasoconstrictor, Angiotensina 1-9 no tiene efectos cono-
cidos sobre la presin arterial puede ser convertida por ACE a un pptido
ms chico, Angiotensinogeno 1-7, que es un vasodilatador. Adems se
ha sugerido que ACE2 previene la formacin del vasodepresor
angiotensina II [41].
La Angiotensina II por sus efectos aumenta la presin arterial.
Este aumento de presin arterial produce un feedback negativo sobre
la liberacin de renina.
Fisiolgicamente:
Produce contraccin del msculo liso vascular es decir produce
vasoconstriccin.
Produce liberacin de aldosterona con lo que se promueve la
retencin de Na+ y H2O.
Estimula la liberacin de ADH.
Estimula el sistema simptico, se libera noradrenalina y facilita
sus efectos.
Efectos trficos, determinado por la hipertrofia de msculo
ventricular izquierdo, y del msculo liso vascular. Se lo ha
involucrado tambin en la formacin de placas ateroesclerticas
y reestenosis en caso de dilatacin de los vasos.
519
La Angiotensina I es un pptido de escasa actividad, y es trans-
formado en Angiotensina II por una enzima que es la enzima
convertidora o convertasa.
Tambin est involucrada en la degradacin de la Bradicinina, que
produce por si misma vasodilatacin al actuar relajando el msculo
liso vascular, y adems libera prostaglandinas (Pg I2 y Pg E2) que son
vasodilatadoras y libera el factor de relajacin del endotelio (xido n-
trico) que para actuar requiere de un endotelio vascular intacto.
Se unen al receptor AT1, algunos pueden tener cierta actividad
intrnseca: cuando hay altos niveles de AII, tiene buen efecto, bajan-
do la tensin arterial, pero en los casos en que hay bajos niveles de
AII, sube la tensin arterial por su efecto agonista propio.
Antagonistas de la ATII de 2 generacin
Se unen al receptor de ATII y antagonizan su efecto en forma
nen todos los efectos de los IECAs (vasodilata, disminuye la
aldosterona, la ADH, la actividad simptica, y evita los efectos trficos
de la ATII). Se piensa que a pesar de que tienen ventajas como no
producir tos, el aumentar el xido ntrico y la prostaciclina, que no
slo son vasodilatadores, sino tambin antiagregantes, sin duda que
tiene que tener efectos en lo que es la mortalidad de la IC, calidad de
vida en HTA, la insuficiencia cardaca, y en el pos-IAM (esto no est
probado). No est probado que los IECAs y los antagonistas ATII
sean iguales en sus efectos. No existen estudios multicntricos como
los mencionados para los IECAs que prueben que estos frmacos
disminuyen la mortalidad en insuficiencia cardaca, la dilatacin y
mortalidad por IAM.
Desde hace varias dcadas se utiliz la saralazina como
bloqueador selectivo de la angiotensina, pero debido a su alto costo,
sus efectos colaterales y su efecto de agonista parcial de los recepto-
res, no tuvo xito teraputico. En aos recientes se han introducido a
la prctica clnica dos nuevos bloqueadores selectivos del receptor
AT1 para la angiotensina II, losartn y valsartn, cuyo mecanismo de
accin es bloquear en forma selectiva los efectos ya descritos de la
angiotensina II, obviamente sin producir aumento de la bradicinina.
La aceptacin del losartn y el valsartn, despus de su aparicin
en el mercado, ha sido muy rpida, probablemente por el concepto
que tiene el mdico de que se trata de medicamentos con virtudes
muy similares a las de los IECA, con una tasa menor del molesto
efecto colateral que constituye la tos.
El nicho dentro del tratamiento antihipertensor para este impor-
tante grupo no est an identificado, ni existen todava estudios ter-
minados sobre sus principales caractersticas benficas, ms lejos de
los estudios de eficacia y seguridad que son imprescindibles para su
registro.
Su principal ventaja terica estriba en el hecho que sabemos que
la inhibicin de la enzima de conversin de angiotensina, no asegura
la eliminacin completa de los efectos negativos de la angiotensina
II, pues sta es producida, en especial en el corazn, por vas diferen-
tes a las de la enzima de conversin, por otras enzimas como la quimasa
o bien por el paso directo de angiotensingeno a angiotensina II, por
accin de la catepsina D y CAGE y que la diferente penetracin tisular
de los IECA no asegura el bloqueo de la enzima en todos los tejidos,
por lo que un bloqueo directo de los receptores, asegurara que ni la
angiotensina II producto de la IECA ni la extra IECA, ejercera su
accin negativa.
520 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Fig. N 3: Efectos fisiolgicos y fisiopatolgicos de la angiotensina II

La no interferencia de los bloqueadores del receptor de angiotensina
a la bradicinina, no est aclarado si sea una ventaja o una desventaja;
podra ser ventajoso si algunos efectos negativos como la tos, fueran
efectivamente producidos por la bradicinina y sera desventajoso si por
ejemplo la proteccin tisular del corazn, el rin y vasos que induda-
blemente confieren los IIECA, estuviera mediada por los niveles ma-
yores de bradicinina.
Ms recientemente, los antagonistas de los receptores AT1
(Losartan, Valsaltan, etc.) van adquiriendo un protagonismo cada vez
ms importante en el tratamiento de la HTA y ello en parte debido a la
disminucin de efectos secundarios de estos frmacos, especialmente
tos y riesgo de edema angioneurtico ya que no interfieren en la va
metablica de la bradiquinina como lo hacen los IECA clsicos. Su
eficacia antihipertensiva ha sido demostrada en diferentes estudios y
adems ofrece proteccin cardaca y renal [41].
Telmisartn es un inhibidor selectivo de los receptores AT1 de la
angiotensina II, careciendo por completo de actividad agonista par-
cial sobre tales receptores. Telmisartn est qumicamente emparen-
tado con otros antagonistas de los receptores AT1, especialmente con
candesartn. Telmisartn ha mostrado claramente su eficacia, con una
nica administracin diaria, en pacientes con hipertensin, en ensa-
yos clnicos controlados con placebo. En trminos comparativos, pro-
duce una respuesta antihipertensiva similar a lisinopril o atenolol, e
igual o ligeramente superior a enalapril, losartn y amlopidipina [43].
No existen diferencias clnicamente importantes entre los miem-
bros del grupo. No obstante, algunos de ellos, como candesartn y
losartn son en realidad profrmacos que deben ser transformados
previamente en el hgado para ser activos. Por el contrario, eprosartn
y valsartn no precisa transformacin previa, lo cual le confiere la
ventaja de poder ser utilizado tericamente con ms seguridad en caso

Biodisponibilidad Efecto de Metabolito Vida media Unin a Dosis

Droga
(%) la comida activo (horas) protenas (%) diaria

Losartn 33 No Si 6-9 98 50-100

Valsartn 25 Si No 9 95 80-230
Irbesartn 70 No No 11-15 90 150-300
Candesartn 42 No Si 6-11 99 4-16
Telmisartn 43 No No 24 99 40-80
Eprosartn 15 No No 5-7 98 400-800

Tabla N 9: Farmacocintica de los bloqueadores selectivos del receptor a angiotensina (AT1)

 Captulo 43 - Drogas antihipertensivas
de insuficiencia heptica. El candesartn, telmisartn y eprosartn no
tienen estructura de pptido, lo que parece ser responsable de la au-
sencia de efecto agonista parcial sobre los receptores AT1, si bien
esto no parece tener demasiada trascendencia en clnica. Resulta mu-
cho ms interesante que slo necesiten una nica administracin dia-
ria, frente a lo que sucede con la mayora de sus competidores [42;44].
Excepto por una baja incidencia de vrtigo, el losartn no provo-
c ningn otro efecto adverso en una proporcin significativamente
mayor que el placebo. La tos seca no parece ser un problema con los
antagonistas de la angiotensina II, probablemente porque no tienen
ningn efecto en el metabolismo de las bradiquininas. Como con los
IECA, el losartn se contraindica durante el embarazo. Las reaccio-
nes adversas son similares a las de los IECAs (hipotensin,
hiperkalemia, etc) pero no producen tos, ni rash, ni hipersensibilidad.
Los usos son los mismos; HTA, IC en pos-IAM no se han probado,
pueden ser tiles o no. Las contraindicaciones son las mismas [42].
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521
Conclusiones
En teora, al bloquear los receptores de angiotensina tiene dos
ventajas sobre inhibir la ECA.
No se produce acumulacin de cininas (en especial, bradicinina)
ni de angiotensina I, por lo cual se evitan los posibles efectos adversos
derivados del fenmeno.
El bloqueo es ms completo, porque no slo antagoniza la
angiotensina II producida por la ECA, sino tambin la generada por
vas enzimticas alternativas.
Tambin en teora, puede tener el inconveniente de que si la
acumulacin de productos intermedios forma parte de la accin
beneficiosa de los inhibidores de la ECA, esta accin se pierde. En la
experiencia prctica hasta el momento, se presentan como
medicamentos de accin antihipertensiva equivalente a los IECA y
con menos efectos adversos sobre todo en la produccin de tos [45;46].
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Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulacin esplcnica
Regina Gualco, Sabrina Scheffelaar Klotz
En muchos pacientes crticos el apoyo de drogas inotrpicas
y/o vasoactivas forman parte esencial de la terapia de sostn. Este
captulo se centra en sus efectos sobre el metabolismo y su rol en el
contexto de la terapia de sepsis tanto de las drogas adrenrgicos y no
adrenrgicos, y por extensin al resto de los paciente crticos. Las
drogas vasoactivas son utilizadas en los pacientes crticos, para res-
taurar y/o mantener la estabilidad hemodinmica. No slo es impor-
tante el perfil hemodinmico, sino los efectos metablicos que deben
ser considerados durante su administracin. De vital importancia es
la influencia sobre la circulacin esplcnica. Esto es en parte porque
el rea hepatoesplcnica no es fcilmente accesible en un paciente
para su evaluacin [1;2].
El flujo sanguneo insuficiente y la hipoxia tisular participaran
como importantes cofactores en la alteracin de permeabilidad de la
mucosa intestinal. Este aumento de permeabilidad dara lugar a la
absorcin de mediadores proinflamatorios a travs de la pared, am-
plificando y perpetuando el sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica y/o el sndrome de disfuncin orgnica mltiple. En gene-
ral, la adecuacin del flujo depende de las demandas metablicas de
los tejidos y de la capacidad de stos para extraer el oxgeno disponi-
ble. Cambios adaptativos en las necesidades metablicas locales y
regionales, adems de la redistribucin del flujo, tienen considerable
impacto en la perfusin y entrega de oxgeno tisular [3].
En situaciones de shock cardiognico e hipovolmico, el flujo
sanguneo global est disminuido y las demandas metablicas son
normales. La vasoconstriccin esplcnica es el primer mecanismo que
acta en defensa del volumen y flujo sanguneo, permitiendo su
redistribucin, preferentemente hacia el corazn y el cerebro. Esta
vasoconstriccin, una vez establecida, puede permanecer incluso des-
pus de la restauracin del volumen sanguneo circulante, siendo la
explicacin ms clara de la hipoperfusin visceral prolongada que se
observa en este tipo de shock.
En la sepsis, en cambio, existe un hipermetabolismo mantenido a
nivel tisular especialmente en la regin esplcnica, en el contexto de
un flujo sanguneo global normal o aumentado. Cuando el flujo no
alcanza a compensar la elevada demanda metablica, debido a una
mala distribucin de ste o a problemas de extraccin, se puede pro-
ducir hipoxia regional, an en presencia de un transporte de oxgeno
supranormal.
En los ltimos aos, ha habido importantes avances en la com-
prensin de la modulacin del flujo intestinal, en el monitoreo de la
perfusin esplcnica y en el efecto regional de las diferentes drogas
vasoactivas utilizadas en la reanimacin. A partir de ello, se ha postu-
lado que podra prevenirse el desarrollo del sndrome de falla
multiorgnica, mediante una ms precoz y adecuada recuperacin del
flujo regional y optimizando el uso de las diferentes drogas vasoactivas
para ejercer un efecto protector a este nivel.
Teniendo en cuenta los efectos hemodinmicos y los parmetros
del transporte de O2 las sustancias vasoactivas ejercen una variedad
de acciones metablicas en las clulas con una buena integracin en
los distintos rganos. Estos efectos metablicos han sido bien estu-
Captulo 44
diados en condiciones fisiolgicas, pero es limitada la informacin
disponible en los pacientes con falla hemodinmica.
El tratamiento vasoactivo quizs no slo influya en la perfusin
hepatoesplnica y en la distribucin del flujo sanguneo en distintos
rganos, sino tambin afecte el balance entre el O2, el suministro de
sustrato y los requerimientos metablicos [4;5;6].
Monitoreo de la perfusin esplcnica
La perfusin esplcnica puede ser evaluada a travs de medicio-
nes del flujo sanguneo y por medio de marcadores de la oxigenacin
tisular. Los mtodos de medicin del flujo regional pueden ser direc-
tos e indirectos. Entre los primeros, podemos mencionar la flujometra
doppler y electromagntica y las tcnicas con microesferas. Sin em-
bargo estas tcnicas no son aplicables al lado de la cama del enfermo.
Entre los mtodos indirectos, podemos citar el aclaramiento de
verde de indocianina (CVI). Este se efecta administrando un bolo
nico del indicador a nivel de la vena cava inferior y recogiendo luego
muestras seriadas de sangre a nivel arterial y venoso supraheptico.
Las muestras son procesadas mediante espectrofotometra y con los
resultados, se puede obtener la extraccin heptica fraccional del in-
dicador. Su principal desventaja es la imposibilidad de separar el flu-
jo sanguneo intestinal del heptico [7;8].
Por otra parte, la diferencia entre la saturacin venosa suprahe-
ptica (ShvO2) y la saturacin venosa mixta (SvO2) cuando se en-
cuentra aumentada puede significar una mayor extraccin esplcnica
del transporte de oxgeno (DO2). La disminucin selectiva en la ShvO2
parece ser un marcador de deterioro de la oxigenacin esplcnica.
Otro mtodo indirecto es la tonometra gstrica, en la cual se mide
la produccin de CO2 por parte de la mucosa, asumiendo que la pCO2
del fluido gstrico se encuentra en equilibrio con la pCO2 del lquido
intersticial. La isquemia o hipoxia aumenta la produccin de CO2
local, el que difunde al lumen. Con el valor de la pCO2 gstrica ms el
bicarbonato arterial, se puede calcular el pH intramucoso gstrico
(pHi), aplicando la ecuacin de Henderson-Hasselbalch. Como alter-
nativa se puede calcular la gradiente o gap, entre la pCO2 luminal
gstrica y la pCO2 espirada o arterial. Un marcado gradiente a favor
de la primera, es muy sugerente de isquemia regional. Se ha demos-
trado isquemia esplcnica mediante esta tcnica en diversos modelos
de endotoxemia, sepsis bactermica y peritonitis [9].
La perfusin al intestino puede ser descrita como dos lechos
vasculares paralelos que irrigan la mucosa y la muscularis. Aunque la
resistencia vascular en estas regiones es relativamente pequea com-
parada con la resistencia mesentrica total, pequeos cambios en la
relacin de resistencias, pueden tener un impacto relevante en el flujo
de la mucosa o de la muscularis. La redistribucin de flujo juega un
importante papel en asegurar el aporte de O2 a la mucosa, debido a
las evidentes diferencias intrnsecas en la tasa metablica entre la
mucosa y la muscularis.
Qu rol tiene el DO2 en la injuria mucosa de la sepsis? Una lnea
de evidencias apunta hacia el DO2 como elemento central. En apoyo a
esa nocin, est la observacin de que la capacidad local del intestino
524 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
para ajustar su extraccin en respuesta a cambios del DO2, est dis-
minuida en modelos experimentales de sepsis. La deficiencia de ex-
traccin es por un defecto en la distribucin de la perfusin dentro de
la mucosa, coexistiendo regiones con un DO2 inadecuado, junto a
otras regiones que reciben exceso de flujo con respecto a su demanda
metablica. Si la sepsis incapacita a la mucosa para ajustar su densi-
dad capilar, o alterar la distribucin de la perfusin entre la mucosa y
la muscularis en respuesta a cambios en el DO2 intestinal, las clulas
en las regiones ms pobremente perfundidas sern susceptibles a in-
juria hipxica, siempre que el DO2 sistmico o regional se deprima
[10;11].
Drogas vasoactivas
Las drogas utilizadas para el tratamiento vasoactivo pueden
clasificarse en agentes adrenrgicos y agentes no adrenrgicos.
Est establecido el uso clnico de los agonistas adrenrgicos a
diferencia de los agonistas no adrenrgicos que son menos comunes
en la prctica clnica. A pesar de esto hay evidencia que la terapia con
agentes no adrenrgicos puede adicionalmente colaborar o ser una
opcin teraputica para la hemodinmia con una buena modulacin
metablica [4].
Sustancias adrenrgicas
Las catecolaminas son las drogas ms comnmente utilizadas para
incrementar la presin sangunea, el gasto cardaco y el flujo sangu-
neo regional. Las drogas con actividad 2 adrenrgica o con parcial
actividad -adrenrgica y por lo tanto con propiedad vasodilatadora
quizs tambin produzcan redistribucin del flujo sanguneo. De he-
cho en voluntarios, la infusin de adrenalina o noradrenalina
incrementa el flujo sanguneo hepatoesplcnico.
La utilizacin clnica de las catecolaminas vara segn su activi-
dad sobre los receptores alfa, beta o dopaminrgicos.
En cuanto a la influencia en la perfusin y la performance
miocrdica es afectada por la accin alfa y beta adrenrgica, mientras
que los efectos en el metabolismo son mediados principalmente por
los receptores adrenrgicos beta 2. Cuando se utiliza una catecolamina
en un paciente crtico la modulacin adicional de los efectos
metablicos quizs sean causados por cambios en la densidad y efi-
cacia del receptor u otras estructuras asociadas a ellos, como conse-
cuencia de la misma enfermedad.
En condiciones fisiolgicas los principales efectos metablicos son
resultado de la activacin del adrenorreceptor derivando en un incre-
mento en la produccin de glucosa, intensificacin del ciclo de Cori y el
ciclo glucosa-alanina, con hiperglucemia. Puede observarse tambin
un incremento de la concentracin de cidos grasos acompaado por
un incremento proporcional de glicerol. Adems interfiere con el con-
sumo de O2 y el gasto energtico. Hay solamente efectos mnimos en el
metabolismo de las protenas y aminocidos, observndose un
decremento de la protelisis, como tambin una reduccin del flujo de
leucina. Este decremento de la protelisis visto experimentalmente es
causado posiblemente por la activacin 2 adrenrgica.
En los pacientes la relevancia de estas sustancias adrenrgicas no
slo es por sus efectos en la perfusin local, sino tambin en el meta-
bolismo y quizs alteren la relacin oferta-demanda. Debe recordarse
que los datos del paciente son a menudo difciles de interpretar y
comparar teniendo en cuenta las variantes que presentan los pacien-
tes en estudio, como la enfermedad preexistente, el tiempo de evolu-
cin, la terapia coexistente, etc., quizs influya profundamente en la
respuesta metablica producida por las drogas adrenrgicas [12].
Adrenalina
La adrenalina es la catecolamina ms potente respecto a los efec-
tos metablicos. El consumo de O2 es incrementado y se produce un
aumento transitorio de la produccin de glucosa por un incremento
del lactato en plasma con hiperglucemia. Se produce entonces una
insuficiente respuesta a la insulina porque se suprime su liberacin.
En los pacientes crticos la adrenalina no slo produce una disminu-
cin del flujo hepatoesplcnico y el aporte de O2 cuando se la com-
para con una liberacin de noradrenalina y dobutamina, tambin con-
juntamente hay una disminucin del clearence de lactato
hepatoesplcnico, esto es de particular importancia porque el incre-
mento del lactato en el paciente crtico es debido a la no remocin del
mismo a nivel heptico. Por otra parte, en contraste con esta combi-
nacin de catecolaminas la adrenalina tambin incrementa el lactato,
la proporcin de piruvato, indicando un transitorio empeoramiento
del estado de reduccin del citosol [13].
Un estudio reciente compara el tratamiento con adrenalina o
noradrenalina en pacientes con shock sptico. A los pacientes trata-
dos con dobutamina se les agreg adrenalina o noradrenalina. Te-
niendo en cuenta parmetros hemodinmicos los pacientes fueron
divididos en grupos de bajas dosis: adrenalina 0.06-0.22 g/Kg
por minuto, noradrenalina 0.11-0.33 g/Kg por minuto y altas do-
sis adrenalina 0.43-1.1 g/Kg por minuto, noradrenalina 0.37-0.81
g/Kg por minuto. Comparados con noradrenalina bajas dosis de
adrenalina se produjo cambios inconsistentes y altas dosis de
adrenalina produjo un significativo decremento del flujo sanguneo
esplcnico. Este descenso del flujo esplcnico estaba asociado con un
descenso del ndice del clearence heptico. Estos datos muestran que
las respuestas metablicas no pueden ser extrapoladas segn los cam-
bios en el flujo sanguneo y se deben tener presente otros factores que
juegan un rol en la perfusin y en las alteraciones metablicas duran-
te la terapia con adrenalina [13].
Noradrenalina
La noradrenalina incrementa el consumo de O2 aunque slo se ve
en el 50% de los pacientes con dosis equimolar de adrenalina. Asi-
mismo, la noradrenalina causa menor trnsito, incrementando la
produccin de glucosa, resultando en una dbil hiperglucemia con
supresin de la respuesta de insulina, con aumento del lactato
plasmtico. La noradrenalina es muchas veces la principal
catecolamina utilizada para tratar la hipotensin asociada con el shock
sptico. Los efectos metablicos en pacientes spticos no son total-
mente conocidos. En un estudio, la noradrenalina aument el flujo
sanguneo esplcnico y la extraccin de O2, por lo tanto la saturacin
venosa de O2 y el pH intracelular permanecer sin cambios. Otros
autores en un estudio diferente establecen que no se producen cam-
bios del flujo esplcnico, la extraccin de O2 en pacientes con shock
sptico como as tampoco un incremento en la saturacin venosa de
oxgeno a nivel heptico.
Datos provenientes de estudios en porcinos con shock endotxico
demostraron que a pesar de la estabilidad hemodinmica, la
noradrenalina no mejora la actividad hepatoesplnica o el balance
energtico cuando se compara solamente el volumen o cantidad de
resucitacin. En sntesis, en oposicin a la adrenalina, la respuesta
metablica con la noradrenalina no esta claramente definida, pero de
ninguna manera hay datos suficientes de efectos adversos en el volu-
men de pacientes resucitados [14;15].
Fenilefrina
Un estudio que investiga el impacto de la estimulacin exgena
del receptor beta adrenrgico en el flujo sanguneo esplcnico, el trans-
porte de O2 y el metabolismo heptico, estableci que cambiando
 Captulo 44 - Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulacin esplcnica
noradrenalina por fenilefrina, no slo se reduca significativamente
el flujo sanguneo regional, sino que tambin perjudicaba la perfor-
mance del metabolismo hepatoesplcnico, con un decremento en la
proporcin de extraccin del lactato esplcnico, aunque no ocurrieran
cambios en el sistema hemodinmico o en el cambio o intercambio de
gases. Si bien esto slo era un reporte sobre los efectos metablicos de
la fenilefrina observado en un nmero limitado de pacientes, la admi-
nistracin de -agonistas puros quizs amenace el metabolismo
hepatoesplcnico y por lo tanto debera evitarse [7].
Dobutamina
La dobutamina es un agente inotrpico de accin directa cuya
actividad principal proviene de la estimulacin de los beta receptores
cardacos. Si bien produce efectos cronotrpicos, hipertensivos,
arritmognicos y vasodilatadores comparativamente leves, a diferen-
cia de la dopamina, no libera norepinefrina. El comienzo de accin
ocurre en 1 a 2 minutos; sin embargo, pueden requerirse hasta 10
minutos para obtener el efecto mximo con una velocidad de infusin
en particular. La vida media plasmtica del clorhidrato de dobutamina
en el hombre es de 2 minutos [8;16].
En estudios realizados en animales, el clorhidrato de dobutamina
produce, para un efecto inotrpico dado, menor aumento en la fre-
cuencia cardaca y menor disminucin en la resistencia vascular
perifrica que el isoproterenol. Cuando se infunda la dobutamina en
dosis proporcional causaba un incremento similar en el corazn del
consumo de O2 comparado con la adrenalina. La dosis de rutina uti-
lizada, cualquiera sea, tiende a disminuir la glucemia y el lactato
en plasma.
En los pacientes la dobutamina ha sido generalmente utilizada
para influenciar la distribucin sistmica del O2 y para incrementar la
extraccin de O2 sistmico y regional con relacin a la distribucin.
Se utiliz la dobutamina en pacientes discriminados por la sospecha
de un aumento en la extraccin de O2 regional: la distribucin depen-
da de una intensificacin de la diferencia del flujo heptico y por la
saturacin de O2. Sumando dobutamina o noradrenalina en el shock
sptico, se mejora la perfusin de la mucosa gstrica; con la utiliza-
cin de doppler lser Folewmetry se vio una acidosis intramucosa
cuando se comparaba con noradrenalina o adrenalina sola [17;18;19].
La dobutamina sola tambin fue comparada con la dopamina fa-
vorablemente en este hecho. En pacientes con shock sptico la infu-
sin de dobutamina incrementa el flujo sanguneo regional con un
incremento concomitante de la distribucin del O2 y la saturacin
venosa del O2 heptico, visto que la extraccin quedaba sin cambio,
y la produccin endgena de glucosa se incrementaba uniformemen-
te. En el contexto de intensificar la disponibilidad del O2 regional, el
uso de otra va de consumo energtico puede ser benfico porque los
requerimientos de O2 resultan de la formacin de novo de la glucosa
que est reducida [20].
El efecto de la dobutamina en la perfusin esplcnica y el metabo-
lismo han sido determinados en una variedad de estudios usando el pH
intramucoso o el gap pCO2 y Creteus et al, citado por Chiodetti, repor-
t que el efecto de la Dobutamina en el gap pCO2 quizs sirva como
una herramienta diagnstica e identifique pacientes con hipoper-fusin
esplcnica. Joly et al, confirm que la suma de la dobutamina a la
noradrenalina en una cantidad de pacientes resucitados incrementaba
el gasto cardaco y concomitantemente descenda la gap pCO2 como
una consecuencia de mejorar la perfusin de la mucosa gstrica, pero
esto se supeditaba a observar una influencia en el metabolismo hepti-
co determinado por el ndice de depuracin heptica. En contraste, en
pacientes estables despus de una ciruga cardaca, la dobutamina por
un lado incrementa el flujo sanguneo regional y sistmico pero por
otra parte no se sabe si afecta la produccin de glucosa esplcnica, ni el
lactato ni si afecta el balance cido-amino [21;22].
525
Meier-Hellmann [13] compar el efecto de la combinacin
dobutamina-noradrenalina frente a adrenalina sola en sepsis. Obser-
v una disminucin de la saturacin venosa supraheptica sugerente
de isquemia esplcnica, con adrenalina. Al cambiar el esquema aso-
ciado a adrenalina sola, titulada hasta obtener la misma PAM, sta
disminuy la perfusin esplcnica. Levy confirm los hallazgos des-
critos en un estudio aleatorio. Observ un aumento en los niveles de
lactato y una disminucin del pHi, al agregar adrenalina a pacientes
en shock sptico que no respondieron a un mayor volumen de
dopamina. Esto se corrigi al cambiar a la combinacin de
noradrenalina-dobutamina, sugiriendo un efecto deletreo de la
adrenalina sobre la perfusin de la mucosa gstrica. Este grupo de-
mostr tambin que la adicin de 5 g/Kg/min de dobutamina sobre
adrenalina en el shock sptico, mejora selectivamente la perfusin de
la mucosa gstrica medida por lser doppler flujometra, sin modifi-
car las variables hemodinmicas sistmicas [19].
Dopamina
Si bien hay datos reportados en animales sobre los efectos ben-
ficos de la dopamina en la perfusin esplcnica, los estudios en hu-
manos son controvertidos. Estimula preferencialmente receptores
dopaminrgicos y puede inducir una vasodilatacin arteriolar selecti-
va en el territorio esplcnico en dosis bajas (1-2.5 g/Kg/min). Esto
ha llevado a su uso emprico con fines protectores esplcnicos en
forma muy amplia y casi rutinaria en muchos contextos clnicos, sin
una demostracin clara de su utilidad. Existe muy poco sustento en la
literatura para esta prctica clnica e incluso los trabajos ms recien-
tes alertan acerca de un eventual efecto negativo en la capacidad de
extraccin de O2 por la mucosa. Bajo condiciones fisiolgicas la
dopamina intensifica el consumo de O2 y aumenta la glucemia en
menor medida que con la adrenalina, se vio adems que no se obser-
van cambios en los niveles del lactato plasmtico [23].
Todo el impacto de la dopamina en la perfusin esplcnica, la
falta de ejercer un equilibrado efecto benfico en la presin parcial
del dixido de carbono, dando variaciones en el pH intramucoso o la
gap pCO2, y en dosis altas la dopamina causa igual descenso del pH
intramucoso. Por lo tanto, esta ambigedad sobre los efectos en la
perfusin esplcnica, la dopamina no tuvo un efecto positivo en el
metabolismo esplcnico que justifique su uso rutinario [24].
La terapia con bajas dosis de dopamina aceler el desarrollo de
isquemia intestinal en un modelo porcino de shock. Esto estuvo rela-
cionado a una menor extraccin de O2 en la circulacin mesentrica,
un efecto explicado probablemente por vasoconstriccin precapilar
redistribuyendo flujo desde la mucosa.
Meier-Hellmann demostr que contrariamente a lo sealado en
los estudios anteriores, la adicin de dopamina en dosis de 2.8-3.0
g/Kg/min sobre una terapia previa con noradrenalina en la sepsis,
aumenta la saturacin venosa supraheptica por sobre la saturacin
venosa mixta de O2, lo que sugiere una mejora selectiva de la perfu-
sin esplcnica. El mismo grupo postul que el efecto de dopamina
sobre el flujo esplcnico dependera del nivel previo de la fraccin
esplcnica del DO2 global, lo que explicara la gran variacin indivi-
dual en la respuesta [13].
Dopexamina
Es una catecolamina semisinttica con caractersticas estructura-
les y farmacolgicas similares a la dopamina. Tiene un efecto predo-
minante de tipo dopaminrgico (DA-1) y tambin actividad sobre los
receptores adrenrgicos beta 1 y beta 2. Podra inducir un aumento
del flujo esplcnico en pacientes con falla cardaca congestiva y un
rol protector de la circulacin esplcnica. La droga podra tener una
ventaja sobre dopamina al no poseer efectos sobre los receptores a
adrenrgicos, por lo que no tendra propiedades vasoconstrictoras.
526 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La mayora de los autores postula que dopexamina, podra aumentar
el flujo esplcnico y redistribuirlo hacia la mucosa en vez de a la
muscularis. La dopexamina incrementa el consumo de O2 pero en
menor medida que la adrenalina o la dobutamina en las dosis que
causan un incremento similar en la frecuencia cardaca. El pequeo
incremento de la glucemia no es acompaado por un incremento de la
concentracin de lactato en plasma. La dopexamina tiene una com-
paracin desfavorable con la dobutamina con respecto al lactato: la
proporcin de piruvato con la noradrenalina depende del shock sp-
tico; este hecho produce efectos benficos en el metabolismo aunque
es controvertido.
Si bien esta droga ha sido reportada para la proteccin de los
rganos hepatoesplcnicos, en parte como un resultado de incremen-
tar el flujo sanguneo de la microcirculacin, estos efectos tuvieron
recientes cuestionamientos: Barneschi et al no pudo confirmar la ele-
vacin preferencial en el flujo hepatoesplcnico atribuido a la
dopexamina cuando se suma a la noradrenalina en paciente con shock
sptico y no se sabe si hay algn efecto benfico establecido en algn
parmetro del metabolismo regional o el balance de energa. Adems
el gap pCO2 se agrava uniformemente a pesar de incrementar el flujo
sanguneo regional cuando se incrementa proporcionalmente la infu-
sin de dopexamina en pacientes con administracin concomitante
de dobutamina. En conclusin, algunos investigadores recomiendan
el uso de dopexamina para mejorar la oxigenacin esplcnica; no obs-
tante, es evidente que los estudios acerca de un potencial efecto pro-
tector de esta droga son incompletos y la evaluacin de sus efectos ha
sido parcial [25;26].
Sustancias no adrenrgicas
Los compuestos no adrenrgicos estn bajo investigacin para la
modulacin de la perfusin regional o las actividades metablicas.
Las ms estudiadas en condiciones clnicas son la Prostaciclina (o su
anlogo estable iloprost) y la N-Acetilcistena. El levosimendan, un
nuevo inotrpico podra ser til por su efecto vasodilatador, pero hasta
la fecha no hay trabajos al respecto.
Prostaciclina y anlogos
La prostaciclina es un vasodilatador con funcin antiagregante
plaquetario y propiedades citoprotectoras, es bien conocido su fun-
cin de incrementar el flujo heptico en voluntarios sanos. La admi-
nistracin de Prostaciclina estaba dirigida a intensificar la distribu-
cin y la extraccin de oxgeno y restaurar el pH intramucoso y en
pacientes spticos ms all de la terapia, la Prostaciclina mejoraba la
oxidacin de la glucosa. En pacientes con shock sptico la
noradrenalina y el anlogo estable de la Prostaciclina, iloprost
incrementan el flujo sanguneo esplcnico y la distribucin de O2 con
una buena extraccin de O2 sistmico.
En suma, iloprost disminuye la tasa de produccin endgena de
glucosa, con una persistencia uniforme despus de retirada la droga.
Esto es tentador para especular que el iloprost cambia la utilizacin
de oxgeno desde la energa requerida para la produccin de novo de
glucosa a otra va metablica dependiente de oxgeno. Es digno des-
tacar que ms all de los efectos hemodinmicos, iloprost tambin
tiene influencia en el intestino, sobre el balance energtico heptico y
la performance metablica. Le Doux et al, recientemente report que
1 ng/Kg por minuto de iloprost mejoraba el clearence heptico [27].
N-Acetilcisteina
La N-Aceticistena se ha convertido en el tratamiento de eleccin
de la intoxicacin con paracetamol relacionado con la falla heptica
porque repone glutamina, que tiene efectos antioxidantes en forma
indirecta. Por otro lado tiene propiedades vasodilatadoras, por ser
donante del grupo sulfhidrilo regenerando as el factor derivado del
endotelio, factor de relajacin, en particular durante la ventilacin
asistida mecnicamente. Se comporta como antioxidante directo
GMPc. Acta como vasodilatador y antiagregante plaquetario. Re-
duce la formacin de sustancias proinflamatorias como el factor de
necrosis tumoral alfa y la interleuquina [8].
Est demostrado que la N-Acetilcistena mejora el pH de la mu-
cosa gstrica en pacientes spticos debido a que el paciente respon-
da con un aumento de la extraccin de oxgeno durante la infusin
con N-Acetilcistena. En pacientes con shock sptico que requieren
vasopresores para mantener una adecuada presin sangunea, la com-
binacin con N-Acetilcistena no slo incrementaba el flujo
hepatoesplcnico, sino tambin mejoraba el gap de pCO2 [28;29].
xido ntrico e inhibidores de la xido n-
trico sintetasa
Se considera que el NO juega un rol fundamental en la patognesis
de la hemodinamia y sus alteraciones metablicas durante la sepsis.
La inhibicin no selectiva de la NOS esta clnicamente investigada
con el objetivo primario de la estabilidad hemodinmica, pero el re-
sultado es ms bien desalentador. Con respecto a la investigacin de
los inhibidores de la NOS, el N-Monometil-L-arginina, los datos ob-
tenidos en pacientes sobre el metabolismo esplcnico son pocos [30].
Inhibidores de las fosfodiesterasas
Se investig la hemodinmica y la extraccin de gases segn los
efectos de enoximona en pacientes en sepsis, requirentes de ventilacin
mecnica. La enoximona intensificaba el gasto cardaco y la extraccin
de oxgeno pero faltaba la influencia de los niveles de lactato. Si bien en
otra investigacin la enoximona disminua la presin sangunea, esta
respuesta hemodinmica no estaba asociada con un deterioro metablico
ni tampoco con la extraccin de oxgeno, el gasto energtico no afecta-
ba el volumen de lactato y la produccin endgena de glucosa dismi-
nua significativamente. Junto con una disminucin del cociente respi-
ratorio y un aumento de los niveles de cidos grasos libres, esto podra
suponer que la enoximona caus un cambio desde un combustible como
la glucosa utilizando un combustible graso. Porque los cidos grasos
sirven como sustrato heptico, hay un aumento de la beta oxidacin de
estos junto con una reduccin de glucosa, lo que quizs indique una
mejora del estado metablico [27;31;32].
Vasopresina
La vasopresina, sustancia natural conocida como hormona
antidiurtica, tiene un efecto vasoconstrictor poderoso si se usa en
dosis mucho ms altas que las que normalmente se encuentran en el
cuerpo. Su efecto positivo duplica al de la Epinefrina, no as los efec-
tos adversos.
La vasopresina, sin embargo es considerada en las ACLS como
una intervencin clase 2b, es decir, aceptable, no peligrosa, soporta-
da por evidencias probables.
En un estudio prospectivo realizado en seres humanos se ha obser-
vado una correlacin entre los valores de vasopresina y hormona
natriurtica, por una parte y entre las resistencias perifricas y volumen
de eyeccin por otro. La concentracin plasmtica de la vasopresina
era 5 veces superior a la normal y permaneci elevada durante cuatro
das a pesar de una adecuada reposicin de lquido. Esta secrecin
inadecuada de HAD precoz influira considerablemente en la depre-
sin miocrdica. El aumento tardo de la hormona natriurtica coin-
cide con el comienzo de la fase de mejoramiento. Otros han observa-
do un descenso del gasto cardaco, simultneo a un incremento de la
resistencia perifrica y de la concentracin plasmtica de la
vasopresina. Si se administra un antagonista de la vasopresina en las
tres primeras horas de la injuria se observa una disminucin de la
resistencia perifrica y un aumento del GC. Se ha visto que el uso de
 Captulo 44 - Efectos de las drogas vasoactivas sobre la circulacin esplcnica
Receptores Tejido
Msculo liso vascular del rin,
V1
adipositos, plaquetas, bazo
Tubo colector renal
V2
Endotelio
V3 Hipfisis
Otros Endotelio
Tabla N 1: Receptores de vasopresina
vasopresina en pacientes crticos mejora evidentemente la
hemodinamia de estos pacientes. Aparentemente la vasopresina me-
jora notablemente el flujo orgnico tisular y disminuye significativa-
mente la concentracin plasmtica de catecolaminas. Posiblemente
nuevos estudios son necesarios para certificar los alentadores pro-
gresos que significa contar con esta droga [33;34;35].
Conclusiones
Las sustancias vasoactivas utilizadas para mejorar la hemodinamia
sistmica en pacientes crticos, quizs ejercen variados efectos en el
metabolismo hepatoesplcnico como en el sistema hepatoesplcnico
que juegan un rol fundamental en la fisiopatologa de la sepsis, estas
alteraciones metablicas tienen que tomarse en cuenta en el manejo
de la terapia vasoactiva.
De lo expuesto podra desprenderse que la mejora selectiva de la
perfusin esplcnica con drogas vasoactivas en la sepsis, es clnicamente
factible en algunas circunstancias. Drogas como dopexamina y
dobutamina en bajas dosis tendran este potencial. Existen dudas acer-
ca del efecto benfico o deletreo de dopamina o noradrenalina. Los
resultados contradictorios con diversas catecolaminas, sugieren la ne-
cesidad de evaluar su efecto sobre la perfusin esplcnica con tcnicas
527
Efecto principal Efector intracelular
Vasodilatacin directa IP3, fosfolipasa C, incremento
e indirecta del Ca++ citoplasmtico
Aumenta la permeabilidad Incrementa el AMPc
al agua
Vasodilatacin xido ntrico
Neurotransmisor
Incrementa el AMPc
Liberacin de ACTH
Vasodilatacin xido ntrico
como la tonometra en casos de shock sptico complejo. Ello con el fin
de buscar la combinacin de drogas o de dosis que optimice el flujo
esplcnico y evite efectos deletreos.
La mejora en la perfusin de la mucosa gstrica y por ende de
la mucosa intestinal, puede eventualmente transformarse en una
meta de resucitacin apropiada en el paciente crtico. Esto podra
tericamente prevenir las secuelas de la isquemia esplcnica en la
sepsis como el aumento de permeabilidad y prdida de la funcin de
barrera gastrointestinal con la consiguiente absorcin de mediadores
proinflamatorios, los que podran perpetuar la falla multiorgnica.
Esto no ha sido todava demostrado clnicamente, aunque es una hi-
ptesis atractiva. De cualquier manera, como el estado de sepsis
produce profundos efectos metablicos, estos efectos no pueden sim-
plemente ser transferidos desde estudios fisiolgicos en voluntarios
sanos. Adems un solo parmetro tiene que ser monitoreado para au-
mentar una integracin dentro de la interaccin de la perfusin y el
metabolismo. Por lo tanto, el estudio de compuestos vasoactivos in-
dividualmente es necesario para entender estas interacciones y para
designar un ptimo acercamiento para el tratamiento del paciente con
shock sptico o con disfuncin o falla multiorgnica [4].
528 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 45
Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
Jorge Gonzlez, Juan Ignacio Hollman

Para el uso racional de las drogas antiarrtmicas considera- bin la insercin del mecanismo de accin de los frmacos antiarrt-
mos de inters conocer fisiologa cardaca bsica, fisiopatologa car- micos, sobre la electrofisiologa mencionada.
daca, interaccin de la enfermedad cardaca y la afeccin que motiva
la intervencin, influencia de la accin de las drogas anestsicas so- Mecanismos bsicos de electrofisiologa cardaca
bre la funcin cardiovascular en la salud y en la enfermedad. normal y anormal
Esto servir para comprender y conocer la accin de las drogas
antiarrtmicas, su interaccin con las drogas anestsicas y el estrs de Potencial de reposo
la agresin quirrgica, y utilizar adecuadamente las mismas durante Una membrana excitable est constituida por una doble capa de
las arritmias perioperatorias. fosfolpidos que desde un punto de vista elctrico se comporta como
un aislante casi perfecto. Durante la distole elctrica, es decir en
Fisiopatologa cardaca estado de reposo, la clula se encuentra polarizada, existiendo un
exceso de cargas negativas en el interior de la misma, dando como
Frecuencia cardaca y ritmo consecuencia un potencial de reposo (Vr) de alrededor de -80 a -85
El gasto cardaco est en relacin directa con el volumen sistlico Mv.
y la frecuencia cardaca (GC = VS x FC), siendo la frecuencia El pasaje de sodio, potasio, cloro y calcio a travs de la membra-
cardaca el determinante clnico ms importante del balance de na se hace por medio de canales especficos para cada in, los canales
oxgeno miocrdico (relacin entre aporte y consumo de oxge- son estructuras proteicas complejas que atraviesan toda la membra-
no), ya que el incremento de la frecuencia provoca la disminucin en na. La estructura ms simple que forma un canal, es una estructura
el tiempo diastlico, durante el cual es el mximo flujo coronario del proteica que atraviesa la membrana una sola vez y es responsable de
ventrculo izquierdo, con el consecuente disbalance en el aporte de la corriente de K: iK1. Los canales de Na y los restantes canales de K
oxgeno; tambin se encuentra disminuido el llenado ventricular, pu- muestran una estructura de mayor complejidad: estn formados por 4
diendo llegar a ser crtico, con la cada del gasto cardaco, y el aumen- subunidades (dominios) cada una de las cuales atraviesa la membra-
to del trabajo miocrdico. na varias veces, en el centro de esta disposicin se encuentra el poro
Cuando la frecuencia es muy lenta (bradicardia), a pesar de un del canal, que es una porcin hidrfila que permite el paso del ion, se
adecuado volumen sistlico, puede desarrollarse un bajo gasto car- cree que el pasaje se realiza en una sola fila unindose a sitios espec-
daco, sobre todo en condiciones especiales cuando se asocia a un ficos (residuos polares de aminocidos).
volumen de salida restringido y fijo (aqu los mecanismos compen-
sadores no son efectivos ya que es fijo el volumen sistlico) como es
en la estenosis artica y cardiomiopata en estadio final. La bradicardia
inducida por enfermedad del ndulo sinusal o por la administracin
de drogas cronotrpicas negativas, puede exacerbar el bajo gasto.
El aumento de la frecuencia cardaca que puede ser un mecanis-
mo compensatorio cuando el volumen circulatorio disminuye por
hipovolemia o falla contrctil, provoca aumento en el consumo de
oxgeno, por lo que es un dilema para el mdico su tratamiento, ya
que se puede desencadenar mayor isquemia.
Por ello, la estabilizacin del ritmo y la frecuencia deben tratar
de corregirse, no obstante en algunas ocasiones como en las secunda-
rias a hipovolemia o bien en isquemia pueden ser refractarias al trata-
miento, hasta corregir la causa primaria.
Es importante, para su manejo, la consideracin del tipo de arrit-
mia y el sitio en el cual ocurre: nodos, sistema de conduccin, mscu-
lo auricular o ventricular, etc.
Las arritmias cardacas pueden ser el resultado de patologa car-
daca intrnseca o bien de interaccin con factores extrnsecos, alte-
raciones hidroelectrolticas, metablicas o farmacolgicas. Por otra
parte, las arritmias que son benignas en un paciente sin mayores alte-
raciones orgnicas, pueden ser catastrficas en el paciente crticamente Los canales inicos se abren en respuesta a un estmulo, permi-
enfermo y requerir terapia de emergencia. tiendo el paso de los diferentes iones. El proceso que determina las
Para el manejo de esta teraputica es preciso conocer algunos caractersticas de apertura y cierre de cada canal se denomina gating
mecanismos bsicos de electrofisiologa normal y anormal, como tam- (gate: compuerta).
530 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

De acuerdo al mecanismo involucrado, los canales cardacos entran
en 3 categoras: a) canales operados por voltaje o voltaje dependientes,
canales operados por ligandos, canales activados por estiramiento.
a) Los canales voltaje dependientes son la mayora de los que se en-
cuentran en el corazn, p. ej., canales de Na, K, Ca, Cl. Estos se abren
en respuesta a un cambio en el voltaje de membrana (potencial).
El canal puede ocupar 2 estados distintos de conduccin: abierto
o cerrado, el estado cerrado previo a la activacin del canal se llama
estado de reposo, al llegar el estmulo despolarizante, el cambio en el
voltaje de membrana lleva a la apertura del canal: activacin, pero-
do durante el cual se produce el pasaje del in.
Una vez activado el canal y con la persistencia del estmulo
despolarizante, los mismos pueden adoptar dos comportamientos: se-
guir abiertos durante todo el tiempo: canales NO inactivantes o, a pesar
de continuar el estmulo, cerrarse progresivamente: inactivacin. Este
es un segundo estado de no-conduccin distinto al estado de reposo,
desde que debe pasar una cierta cantidad de tiempo para que el canal
reasuma su estado de reposo.
El modelo terico postulado para explicar este comportamiento
es el de Hodking y Huxley: 2 compuertas, una de activacin o m y
otra de inactivacin o h.
Para calcular el potencial de equilibrio de un in (valor de poten-
cial de membrana en el cual se alcanza el equilibrio electroqumico)
se utiliza la ecuacin de Nernst: Ek = RT/zF ln [K]o/[K]i, en donde R
es la constante universal de los gases, T es la temperatura absoluta en
grados Kelvin, z es la valencia del in y F es la constante de Faraday.
El potencial de equilibrio para el K+ calculado de esta manera es
de -91 Mv, (dicho de otra manera: es el valor de potencial de mem-
brana al cual quiere llegar el K+ para lograr su equilibrio) muy cerca-
no al potencial de reposo de la clula de -85 Mv. Por lo tanto el poten-
cial de reposo depende casi exclusivamente de las concentraciones de
K+ a uno y otro lado de la membrana. Alteraciones como la hiper o
hipokalemia, isquemia miocrdica, acidosis, etc. producirn cambios
en el potencial de reposo.
Si el valor del potencial del reposo dependiera exclusivamente
del K+, ste debera ser igual que el potencial de equilibrio para el K+
(-91 Mv).
Sin embargo el potencial de reposo es de -85 Mv, o sea varios
milivoltios mas positivo, por lo tanto nos sobran algunas cargas
positivas. Dichas cargas estn representadas por una pequea corriente
de entrada de Na+ denominada corriente de fuga (small leak) y por la
accin del intercambiador Na/Ca, que ingresa 3 Na y saca 1 Ca.

b) Los canales operados por ligandos pueden abrir o cerrar un canal

al unirse un mediador especfico. Ejemplo de stos son: el canal de K
sensible a acetil colina (va protena G) que se abre en respuesta a la
estimulacin vagal, se encuentran ampliamente distribuidos en el
msculo auricular. El canal de K sensible a ATP el cual se encuentra
cerrado con concentraciones intracelulares normales de ATP, la cada
de los niveles por debajo de 0.5 mM permite la apertura del canal.
c) Los canales operados por estiramiento se encuentran principal-
mente en la cara nfero dorsal del corazn y tienen importancia en la
gnesis del sncope vaso vagal.
El voltaje de la membrana en reposo est determinado por la dis-
tinta permeabilidad a los diferentes iones. Desde un punto de vista
prctico se considera que la membrana es completamente permeable
al K+ y prcticamente impermeable al Na, Cl y Ca (la membrana es
50 veces ms permeable al K que a los otros iones), por lo tanto el K+
difunde constantemente desde el interior hacia el exterior de la clula
a favor de su gradiente de concentracin ([K]i 135 mM [K]o 4.5 mM).
Dicho gradiente es mantenido por la accin de la bomba de Na/K, la
cual ingresa 2 K+ y extrae 3 Na+.
Esta salida de cargas positivas vehiculizadas por el K+ no es acom-
paada por la salida equivalente de cargas negativas desde el interior
de la clula ya que la mayora de estas estn representadas por prote-
nas, las cuales no pueden atravesar la membrana.
Concepto de equilibrio electroqumico: El equilibrio electro-
qumico de un in es aquel en el cual las concentraciones a ambos
lados de la membrana logran un estado estable, es decir no hay movi-
miento neto de cargas (la misma cantidad de iones que salen es la
misma que la que entra).
Antes de comenzar la descripcin de los eventos inicos que se
suceden durante el desarrollo del potencial de accin es necesario
aclarar algunos conceptos bsicos:
1) Corrientes de entrada: Se consideran corrientes de entrada a la
clula o despolarizantes, al ingreso de cargas positivas. Las princi-
pales corrientes de entrada fisiolgicas son las vehiculizadas por iones
de Na y de Ca.
2) Corrientes de salida: Se consideran corrientes de salida o
repolarizantes, al egreso de cargas positivas desde el interior de la
clula. La principal corriente de salida en el miocardio es vehiculizada
por iones de K+.
Tambin son consideradas corrientes de salida al ingreso de
cargas negativas (corrientes de Cl)
Fase 0: La fase 0 comienza con la entrada brusca y transitoria de
Na a travs de canales de Na voltaje dependientes, stos se activan a
un valor de -70 Mv (potencial umbral) y se inactivan a un valor de -
55 Mv. Los canales se encuentran abiertos durante un perodo muy
breve (1 a 2 msg), ya que muestran inactivacin voltaje y tiempo
dependiente.
Este ingreso de cargas positivas lleva el potencial de membrana a
valores positivos despolarizando la clula, llevando el potencial hasta
aproximadamente +40 Mv. La velocidad de ascenso de la fase 0 se la
conoce como Vmx, esta depende de la cantidad de canales de Na
disponibles. Las clulas de Purkinje, son las que tienen la mayor den-
sidad de canales de Na, y son las que muestran la mayor Vmx (400
a 600 V/seg). Una velocidad de ascenso rpida asegura una veloci-
dad de conduccin rpida.
 Captulo 45 - Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
Las drogas antiarrtmicas de clase I que bloquean los canales de
Na en forma competitiva, disminuyen la cantidad de canales de Na
disponibles y reducen la Vmx y la velocidad de conduccin.
Fase 1: Tambin llamada de repolarizacin temprana, consiste en
la prdida de cargas positivas en forma transitoria a travs de una co-
rriente de salida de K+ conocida con el nombre de iTo 1 (i: corriente, To:
transient outward) y una corriente de entrada de Cl- (iTo 2). Ambas
corrientes llevan el valor del potencial hasta valores de +10 10.
Fase 2: El potencial se mantiene estable durante un tiempo rela-
tivamente largo (aproximadamente 100 msg). Esto refleja un estado
de equilibrio entre la entrada y la salida de cargas.
Las corrientes de entrada de esta fase estn representadas por co-
rrientes de entrada de Na+ a travs de canales distintos de los de la fase
0 (corrientes de Na tardas) ya que muestran inactivacin lenta. recuperado de la inactivacin.
Corriente de entrada de Ca++, la cual se hace a travs de 2 tipos de
canales distintos: los de tipo T (transient) cuya principal importancia
es su papel en la gnesis del impulso en las clulas marcapasos del
ndulo sinusal y del ndulo AV.
Los canales de Ca++ de tipo L (long lasting) son los principales en
las clulas miocrdicas de trabajo y de conduccin, muestran una ac-
tivacin rpida y una inactivacin lenta.
La principal corriente de salida en esta fase se debe a la corriente
iK1.
Fase 3: Hacia el final de la fase 2 se produce la inactivacin de
las corrientes de entrada de Na y Ca y junto con el aumento en la
salida de K+, por medio de corriente iK1 la clula empieza a retornar
a los valores de potencial de reposo (fase 3 de repolarizacin lenta).
Se activa luego otra corriente de K: la corriente de K rectificadora
tarda con 2 componentes iKr (rapid) e iKs (slow) que llevan el po-
tencial hacia los -85 Mv (fase 3 de repolarizacin rpida). Al final de
esta fase se activa la bomba de Na/K contribuyendo a la repolarizacin.
Fase 4: Esta fase tiene comportamientos distintos de acuerdo a l
tipo celular.
En las clulas miocrdicas de trabajo (auriculares y ventriculares)
la fase 4 es estable, es decir el potencial se mantiene en -85 Mv du-
rante toda la distole elctrica. En cambio en las clulas del tejido de
conduccin (fibras de Purkinje) esta fase es inestable y se produce un
incremento progresivo de la entrada de cargas positivas, junto con la
disminucin de la salida de cargas positivas, lo que lleva el valor de
potencial de membrana hacia el potencial umbral, generando un nue-
vo potencial de accin.
En las clulas del ndulo sinusal la corriente de entrada durante
la fase 4 est representada por corrientes de Ca y en menor medida de
Na, la fase 0 de stas clulas se encuentra vehiculizada por iones de
Ca.
Automatismo: es la propiedad de algunas clulas cardacas de
autodespolarizarse, y se las llama clulas marcapaso. Esta
autodespolarizacin que produce la fase del potencial de accin lla-
mada despolarizacin diastlica espontnea (DDE), se produce en
531
algunas clulas cardacas normalmente (ndulo sinusal, parte de
aurcula, parte de nodo AV, y sistema de His-Purkinje) y en otras,
bajo circunstancias especiales (isquemia, alteraciones electrolticas,
acciones de frmacos, patologa de glndulas endcrinas, etc.).
El in predominante en estas clulas de corrientes lentas es el
Ca++, por lo tanto las drogas que aumentan el movimiento del Ca++ a
travs de los canales citados ms arriba aumentan el automatismo y
las drogas que bloquean directa o indirectamente el movimiento del
Ca++ disminuyen el automatismo.
Refractariedad: La refractariedad denota la incapacidad de
reexitar una clula o un tejido inmediatamente despus del inicio de
un potencial de accin. El estado de refractariedad de una clula
ventricular depende de la disponibilidad de canales de Na que se han
El perodo refractario absoluto comienza con la fase 0 del poten-
cial de accin y continua hasta que la clula se repolarice a valores
cercanos a los -50 Mv.
Si la clula se estimula durante este perodo, independientemente
de la intensidad del estmulo, no se lograr reexitarla. A medida que
la clula sigue repolarizndose y hasta llegar al potencial de reposo
se ingresa en el perodo refractario relativo en el cual es posible
reexitarla aunque con un estmulo mayor que el habitual. La respues-
ta as obtenida mostrar una velocidad de conduccin menor (Vmx)
ya que la proporcin de canales de Na disponibles ser menor.
Mecanismos arritmognicos
Las arritmias cardacas pueden deberse a alteraciones en la for-
macin, en la conduccin del estmulo o a una combinacin de stos
mecanismos.
Alteraciones en la formacin del estmulo
Post-despolarizaciones
Post-despolarizaciones tempranas, que son despolarizaciones se-
cundarias que emergen en una membrana incompletamente
repolarizada y a niveles de potencial de la fase 2, las corrientes
involucradas en ste fenmeno seran corrientes de Na y Ca.
Post-despolarizaciones tardas, que ocurren en membranas com-
pletamente repolarizadas (fase 4) y se observan en condiciones de
sobrecarga de Ca como en la intoxicacin digitlica y en la isquemia.
Alteraciones en la conduccin del estmulo
Reentrada: las condiciones necesarias para que se produzca una
reentrada son las siguientes:
Bloqueo unidireccional anatmico o funcional de un impulso
en algn lugar.
Propagacin del impulso por alguna ruta alterna.
Excitacin retardada del tejido distal al lugar donde ocurri
el bloqueo.
Reexcitacin del tejido proximal al lugar inicial del bloqueo
en direccin retrgrada.
La reentrada puede establecerse en lugares pequeos (microreen-
trada) tales como la divisin de las fibras de Purkinje en su unin a
las fibras de miocardio de contraccin, o presentarse en circuitos ana-
tmicos grandes (macro reentrada) tales como en el aleteo auricular y
en los sndromes de pre-excitacin (Wolff Parkinson White).
Reflexin: se trata de una variante de reentrada la cual se produce
en una sola fibra.
532 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Clasificacin electrofisiolgica de los
antiarrtmicos
Las drogas antiarrtmicas ejercen su accin mediante su
interaccin con los distintos tipos de canales cardacos (unin a sitios
especficos y bloqueo competitivo del canal).
La clasificacin clsica de Vaughan Williams divide a stos
frmacos dentro de cuatro grandes grupos basados en sus efectos
sobre el potencial de accin cardaco y su modo de accin.
Clase I: Drogas que deprimen la fase 0 del potencial de accin,
por lo que disminuyen la Vmx mediante el bloqueo de los canales de
Na.
La clasificacin considera como diferencia en los subgrupos la
distinta intensidad en la depresin de fase 0, y la influencia en la
repolarizacin.
Las drogas clase IA deprimen la fase 0, prolongan la repolarizacin,
y disminuyen la conduccin en grado moderado. Integran este grupo la
quinidina, la disopramida y procainamida.
Las drogas clase IB producen muy leve depresin de fase 0, pero
acortan la repolarizacin. Pertenecen a esta clase la lidocana, la
mexiletina y la tocainida.
Las drogas de clase IC provocan marcada depresin sobre la
Vmx de ascenso en fase 0, y de la amplitud del potencial de accin,
y marcada disminucin de la conduccin y efecto mnimo sobre la
repolarizacin y la duracin del potencial de accin. Son frmacos
clase C la flecainida, la encainida y la propafenona.
Clase II: Beta bloqueantes adrenrgicos, drogas que influencian la
electrofisiologa cardaca a travs de su accin sobre el sistema nervio-
so autnomo sumado a acciones directas sobre la clula cardaca.
Clase III: Son agentes que prolongan la duracin del potencial de
accin debido al bloqueo de los canales de K, por lo tanto retardan la
repolarizacin, y tienen un efecto antifibrilatorio adicional. Pertene-
cen a esta categora la amiodarona y el bretilio.
Clase IV: Son drogas que actan bloqueando los canales de cal-
cio, por lo tanto actan preferentemente sobre arritmias que depen-
den del funcionamiento de estas estructuras. Son el verapamilo y
diltiazem.
Clase Tipo de frmaco
Ia Bloqueantes de canales de Na+
Ib Bloqueantes de canales de Na+
Bloquea la conduccin. Sin efecto sobre la
Ic Bloqueantes de canales de Na+
repolarizacin o la aumenta
Antagonistas del receptor Reduce el automatismo del ndulo sinusal,
II
beta adrenrgico
III Prolongan el potencial de accin
No tiene efecto sobre la contraccin
IV Antagonistas del Ca++
Bloquea la bomba Na/K
V Digital
ATPasa dependiente
Tabla N 1: Clasificacin de antiarrtmicos
Los digitlicos constituyen un grupo distinto, no incluido en la
clasificacin original de Vaughan Williams.
La digital pertenecera a un nuevo grupo (grupo V).
El mecanismo de accin es la inhibicin de la bomba Na/K de-
pendiente, teniendo adems una accin vagal sobre el tejido cardaco
(aumenta la sensibilidad a la acetil colina), disminuyendo la conduc-
cin en el nodo AV, prolonga la refractariedad ventricular, y disminu-
ye la refractariedad en las aurculas.
La influencia sobre la electrofisiologa de la fibra cardaca enfer-
ma puede ser algo distinto comparado con su accin sobre la fibra
sana. Adems, las drogas pertenecientes a un grupo singular de
antiarrtmicos pueden no exhibir idnticas acciones y es posible que
predomine un tipo especial de accin antiarrtmica.
Tambin estos frmacos pueden producir efectos indirectos adi-
cionales sobre la electrofisiologa mediado por acciones sobre el meta-
bolismo o antiisqumicas, o a travs del sistema nervioso autnomo.
Al margen de la citada clasificacin que agrupa a los distintos
frmacos antiarrtmicos por su mecanismo de accin, para el uso
cotidiano de estos frmacos debemos tener en cuenta, las propieda-
des farmacocinticas que hacen que ciertos antiarrtmicos no se pue-
dan administrar en la emergencia (a pesar de una formal indicacin
electrofisiolgica) porque no se pueden administrar por va parenteral.
La selectividad que tienen ciertas drogas por las arritmias
ventriculares o supraventriculares.
La presencia de ciertos efectos colaterales que en algunos casos
se comportan como adversos y en otros sirven para elegir el frmaco
sobre otro (la accin inotrpica negativa, la disminucin de la con-
duccin AV, la prolongacin del intervalo QT, etc.).
Antiarrtmicos principales
Quinidina
Disminuye la automaticidad, conduccin y contractilidad.
Presenta interaccin con los relajantes musculares (aumentan el
grado de bloqueo del pancuronio y posiblemente otros relajantes
Acciones electrofisiolgicas Ejemplos
Bloquea la conduccin. Quinidina
Aumenta la repolarizacin Disopiridina
Lidocana
Bloquea la conduccin.
Mexiletina
Disminuye la repolarizacin
DFH
Flecainida
Encainida
Propanolol
actividad simpaticoltica Sotalol
Bretilio
Retrasa la repolarizacin.
Amiodarona
Sotalol
Enlentece la conduccin Verapamilo
en el nodo aurculoventricular
 Captulo 45 - Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
antidespolarizantes) y sinergismo con la accin de los anestsicos
generales y agentes vasodilatadores.
La quinidina disminuye la velocidad mxima (Vmx) de
despolarizacin en fase 0 y la amplitud del potencial de accin depri-
miendo la corriente despolarizante de ingreso Na. Este efecto se debe
al bloqueo competitivo de los canales de Na. La quinidina se une al
canal de sodio desde el lado interno de la membrana, su constante de
asociacin (tiempo que tarda la droga en unirse al sitio de accin y
lograr un estado estable) es intermedio entre los de clase IB y IC.
El acceso al sitio de accin se hace a travs del canal abierto, es
decir durante la despolarizacin, una parte de la droga unida al canal
lo abandona durante la distole, por lo tanto el bloqueo ser
acumulativo con los sucesivos potenciales de accin. Esto hace que
el bloqueo del canal sea dependiente de la frecuencia cardaca, fen-
meno conocido como uso dependencia.
La quinidina prolonga:
El perodo refractario efectivo (PRE).
El potencial de accin.
Aumenta la duracin de la refractariedad en msculo auricu-
lar, ventricular y fibras de Purkinje.
La prolongacin del Perodo Refractario Efectivo es mayor que
la duracin del potencial de accin porque la quinidina disminuye la
respuesta de la membrana, en dosis bajas deprime la despolarizacin
diastlica espontnea (DDE) llevando el potencial de membrana (VM)
hacia un valor ms negativo y en dosis mayores lleva el potencial
umbral a valores ms cercanos a 0 mv previniendo la generacin de
un nuevo potencial de accin. As, el automatismo normal es depri-
mido por quinidina.
La quinidina posee una accin anticolinrgica debido a que blo-
quea los canales de K activados por acetilcolina. Este efecto puede pro-
ducir inicialmente un aumento de la conduccin AV, particularmente en
el aleteo auricular, y aumentar la frecuencia ventricular, razn por la
que se le suele asociar con digital para disminuir la conduccin AV.
El mecanismo por el cual la quinidina suprime la despolarizacin pre-
matura depende del mecanismo electrofisiolgico subyacente. En
extrasstoles por aumento del automatismo normal, la disminucin de
la despolarizacin diastlica espontnea puede abolir la arritmia, pero
no si se debe a automatismo anormal como postdespolarizaciones.
En arritmias por reentrada la quinidina tambin puede ser efecti-
va por la disminucin de la conduccin que produce, transformando
el bloqueo unidireccional en bidireccional impidiendo de este modo
la progresin del impulso y la excitacin recirculante. La prolonga-
cin de la refractariedad en aurculas y ventrculos probablemente
determine su eficacia para terminar con las taquicardias y su efecto
antifibrilatorio. Es posible que impida las reentradas por repolarizacin
asincrnica
La administracin EV ha cado en desuso por sus acciones
bloqueantes alfa adrenrgicas y directas sobre el msculo liso
arteriolar, que producen vasodilatacin arterial significativa.
La quinidina est contraindicada frente a la observacin de la
prolongacin del intervalo Q-T, ya que esta situacin es terreno pro-
picio para la instalacin de una taquicardia ventricular.
Para orientar la teraputica se debe medir el ancho del QRS (por
la depresin de la conduccin).
La quinidina se debe suspender si la duracin del QRS excede
el 50% del valor pretratamiento o el 25% en presencia de trastor-
nos de conduccin intraventricular.
En la actualidad la quinidina se usa para la reversin a ritmo sinusal
de la fibrilacin/aleteo auricular en pacientes sin descompensacin
hemodinmica y sin cardiopata estructural demostrable.
Debido al potencial pro-arrtmico y al aumento de la mortalidad
observada en tratamientos a largo plazo, esta droga no se utiliza para
tratamientos crnicos.
533
Procainamida
Tiene acciones similares a la quinidina sin algunos de sus efectos
colaterales. Las diferencias residen en que prolonga menos el QT; es
mejor tolerada por va endovenosa debido a que produce menos
vasodilatacin. Es poco utilizada por la corta vida media de 3.5 horas
comparada con quinidina que es de 7 a 9 horas.
El efecto colateral mas importante es la aparicin de un sndrome
semejante al lupus eritematoso (Lupus like sndrome) en la terapia a
largo trmino, en hasta el 50% de los pacientes se encontraron
anticuerpos antinucleares.
Presenta sinergismo con los relajantes musculares y anestsicos
generales.
Utilidad clnica actual: Se la utiliza en el contexto agudo para la
reversin de taquicardia ventricular sostenida, en la evaluacin de la
reserva de conduccin durante la realizacin de estudios
electrofisiolgicos y para la evaluacin de pacientes con taquicardia
ventricular (valor pronstico).
No se comercializa en Argentina.
Disopiramida
La disopiramida tambin es similar a la quinidina en sus propie-
dades electrofisiolgicas pero como la procanamida, tiene particula-
ridades que la diferencian. Tiene mayor potencia anticolinrgica e
inotrpica negativa. Esta ltima accin limita la indicacin de esta
droga en pacientes con funcin ventricular deprimida. El riesgo de
depresin cardaca grave es mucho mayor que con otras drogas.
Posee importantes efectos depresores miocrdicos y es de espe-
rar la depresin miocrdica al combinarla con anestsicos generales.
Por ser una droga clase I, tiene interaccin importante con los relajantes
musculares.
Su accin anticolinrgica marcada produce efectos colaterales im-
portantes como retencin urinaria y sequedad de mucosas. Al igual
que la quinidina su uso crnico demostr un exceso en la mortalidad
en los pacientes con arritmias ventriculares sometidos a terapia con
esta droga por lo que su uso actual se encuentra muy restringido.
Tampoco se comercializa en Argentina.
Lidocana
Es el prototipo de las drogas de la clase I b ; est especialmente
indicada en las arritmias ventriculares, a excepcin de las de origen
digitlicos donde la fenitona es la droga de eleccin.
La lidocana es un frmaco antiarrtmico como dijimos de la cla-
se 1-B, se usa para el tratamiento de emergencia de las arritmias
ventriculares. Se la utiliza como primera eleccin en las arritmias
ventriculares asociadas con el infarto agudo de miocardio, y las
arritmias ventriculares intraoperatorias tanto en ciruga general
como en ciruga cardaca. La lidocana es un agente antiarrtmico de
rpida accin.
Una de sus ventajas ms importantes es el inmediato comienzo
de su accin farmacolgica luego de administracin endovenosa. A
su vez, luego de cesada la infusin parenteral, sus efectos desapare-
cen en corto tiempo, lo que permite monitorear si la actividad ectpica
est an presente y si el tratamiento de base, tendiente a suprimir la
arritmia, est siendo efectivo (reposicin de electrolitos, compensa-
cin del estado cido base, disminucin de la isquemia, etc.).
Efectos electrofisiolgicos: Ejerce casi todos sus efectos de for-
ma directa a travs del bloqueo de los canales de Na, principalmente
de los canales de activacin tarda (durante la fase 2) lo que explica el
acortamiento del potencial de accin producido por esta droga. Su
constante de asociacin y de disociacin son rpidas y alcanza un
estado estable rpidamente (poco efecto uso dependencia). Son po-
cas las acciones mediadas a travs del Sistema Nervioso Autnomo.
534 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Automatismo: En humanos sanos prcticamente no existe depre-
sin de la actividad del nodo sinusal, aunque puede estar presente en
pacientes con enfermedad del ndulo sinusal.
A concentraciones teraputicas el automatismo de las fibras de
Purkinje se ve disminuido, por atenuacin de la pendiente de
despolarizacin espontnea de fase 4. Relacionando esto a su activi-
dad antiarrtmica, ste sera el efecto farmacolgico til en el trata- disminuido en pacientes medicados con propanolol, debido al
miento de las ectopas por focos con aumento de automatismo. Las
post despolarizaciones causadas por la digital en las fibras de Purkinje
se ven anuladas por la lidocana, efecto til en impedir la generacin
de arritmias gatilladas.
Excitabilidad: Por aumento en la conductancia al potasio la
lidocana causa un incremento en el umbral de corriente elctrica
diastlica de las fibras de Purkinje, y eleva el umbral de fibrilacin
ventricular.
Conduccin: La lidocana no tiene mayores efectos sobre la velo-
cidad de conduccin en el sistema His Purkinje en situaciones norma-
les; sin embargo en reas isqumicas la velocidad de conduccin puede
disminuir en forma importante. En clulas parcialmente despolarizadas
por estiramiento la lidocana causa hiperpolarizacin e incremento
de la velocidad de conduccin.
Inotropismo: Al igual que todo antiarrtmico la lidocana tiene
efecto inotrpico negativo, pero debido a que es de escasa magnitud
carece de importancia clnica.
La lidocana reduce en forma significativa la duracin del poten-
cial de accin en las fibras de Purkinje y en el msculo ventricular.
Este efecto se debera a la interferencia de las corrientes de sodio que
existen durante la fase dos (meseta) del potencial de accin. Por razo-
nes quizs de proporcionalidad este efecto es ms evidente en el sis-
tema de His Purkinje donde la duracin del potencial de accin es
habitualmente mayor. Por este efecto la lidocana homogeiniza la
duracin de los perodos refractarios y de esta forma se evita la dis-
persin de ellos, esto es importante puesto que la dispersin favorece
en gran medida la gnesis de las arritmias por reentrada. El perodo
refractario efectivo tambin se acorta bajo los efectos de la lidocana
pero en menor proporcin que su influencia en la duracin del poten-
cial de accin.
De acuerdo a las acciones explicadas anteriormente la lidocana pue-
de eliminar la reentrada ventricular, ya sea por mejorar la conduccin o
causando un bloqueo bidireccional; recordemos que los requisitos bsi-
cos para una arritmia de reentrada son una zona de conduccin lenta
sumada a un rea con bloqueo unidireccional de conduccin.
Si en un segmento isqumico despolarizado se da una zona de
conduccin unidireccional que favorece la aparicin de un circuito de
reentrada, la lidocana muy probablemente transforme ese bloqueo
en bidireccional anulando la posibilidad de que se genere la arritmia.
Tambin la lidocana puede acelerar la velocidad de conduccin
actuando en la fase 0 del potencial de accin, mejorando las zonas de
conduccin lenta que permiten reentradas. Como se dijo anteriormente
esta conduccin lenta podra deberse a fibras miocrdicas sometidas
a estiramiento o a bajos niveles de potasio srico.
Adems la lidocana puede actuar cuando la reentrada se da por
dispersin de los perodos refractarios (desiguales duraciones de los
perodos refractarios en diferentes sectores miocrdicos que permi-
ten la aparicin de reentrada), aqu la droga acta acortando la dura-
cin del potencial de accin selectivamente en las clulas en las que
se encuentra incrementado, con el consiguiente acortamiento propor-
cional del perodo refractario.
Debido a la casi nula accin farmacolgica de la lidocana en el
tejido auricular no era un frmaco til para el tratamiento de arritmias
supraventriculares, sin embargo ha sido descripto un tipo particular
de taquicardia auricular por foco ectpico que muestra una respuesta
excelente a la lidocana.
Como se coment anteriormente la lidocana tiene su utilidad en
el tratamiento de arritmias ventriculares en situaciones de urgencia,
especialmente durante el infarto agudo de miocardio.
Interacciones medicamentosas
Se ha visto que el clearence heptico de la lidocana se encuentra
decremento del flujo heptico. Est documentada una mayor concen-
tracin de lidocana libre en los enfermos que reciben cimetidina, esto
sera posiblemente por competencia entre los sitios de unin de liga-
dura a protenas plasmticas. Los analgsicos opioides podran com-
petir con la lidocana por los sitios de unin a la alfa 1 glicoprotena
cida, lo que elevara los niveles de droga libre para ambos casos. No
se sabe bien cul es la causa por la cual los pacientes medicados con
halotano presentan una mayor susceptibilidad para alcanzar concen-
traciones txicas con la lidocana; de esta forma es probable que un
reajuste de dosis sea necesario en pacientes que se encuentran en esta
situacin. Por el contrario es esperable necesitar requerimientos ma-
yores de lidocana en los pacientes a los que se les administran
inductores de enzimas hepticas (barbitricos, difenilhidantona,
rifampicina).
La lidocana profundiza el plano anestsico con cualquier droga
inhalatoria y posiblemente potencie los efectos de la succinilcolina.
Tiene escasos efectos colaterales, escasa vasodilatacin y depre-
sin de la contractilidad.
Para la prevencin de la fibrilacin ventricular se acepta en general
que es conveniente atenuar la actividad adrenrgica sobre el corazn.
La lidocana aumenta la conductancia al potasio en las fibras de
Purkinje, lo cual hace a este frmaco kalemiadependiente, a diferen-
cia de la fenitoina que es capaz de repolarizar clulas que se
despolarizan por una conductancia al potasio disminuida. Por lo tan-
to, en presencia de hipokalemia (circunstancia frecuentemente aso-
ciada a las arritmias de origen digitlico) la fenitona es ms efectiva
que la lidocana)
La lidocana es un frmaco de uso exclusivamente parenteral (EV)
debido a que es metabolizada completamente en el hgado, su corta
vida media hace necesario comenzar el tratamiento con un bolo de 2
a 5 mg seguidos de una infusin de entre 1 a 4 mg/minuto.
Difenilhidantona (fenitona)
La fenitona tiene propiedades electrofisiolgicas similares a la
lidocana.
Acorta la duracin del potencial de accin en las fibras de Purkinje
ms que el acortamiento del perodo refractario efectivo. La activi-
dad del ndulo sinusal y la conduccin AV son poco alteradas. Al
igual que con lidocana con concentraciones de potasio normal o ba-
jas es ms eficaz para disminuir el automatismo y acortar el perodo
refractario efectivo as como vara su accin sobre la conduccin.
Otra accin de fenitona es la disminucin del automatismo de
las clulas cardacas por disminucin de la pendiente de
despolarizacin diastlica espontnea, accin que seguramente se
relaciona con la accin antiadrenrgica de fenitona.
La fenitona deprime los centros simpticos en el SNC y las
eferencias simpticas del corazn.
Al acortar el perodo refractario efectivo en el sistema de Purkinje
ha resultado de beneficio en el tratamiento de taquicardia ventricular
polimorfa por sndrome de QT largo.
Como con la lidocana, el aumento de la conductancia al potasio
especialmente en clulas hipopolarizadas la convierte en una droga
de eleccin en el tratamiento de las arritmias digitlicas
Las arritmias ventriculares en posoperatorio de cardiopatas con-
gnitas pueden ser suprimidas por fenitona.
 Captulo 45 - Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
Utilidad clnica actual: tratamiento de arritmias ventriculares aso-
ciadas a la intoxicacin digitlica.
Mexiletina-Tocainida
La mexiletina es un anestsico local con propiedades anticonvul-
sivantes; con una accin electrofisiolgica similar a la de la lidocana.
Se diferencia de ella en que es activa por va oral.
Es ms efectiva en las arritmias ventriculares, y a dosis ligera-
mente inferiores a las teraputicas posee efectos secundarios
cardiovasculares como disminucin de la tensin arterial, frecuencia
cardaca y agravamiento de las arritmias.
Como toda la clase I potencia los relajantes musculares.
La tocainida y mexiletina comparten propiedades farmacolgicas,
estructura qumica e indicaciones teraputicas de lidocana con la
ventaja de que se pueden administrar por va oral. Por otra parte, es
de inters que la respuesta a lidocana EV predice la eficacia del
tratamiento con mexiletina o tocainida, en el tratamiento de arritmias
ventriculares. Por lo tanto pacientes que en la fase aguda hospitalaria
responden a la lidocana EV, pueden continuar el tratamiento con
mexiletina o tocainida oral con la misma respuesta.
La tocainida ha sido retirada del mercado debido al desarrollo de
aplasia medular en un nmero significativo de pacientes.
La mexiletina no afecta la conduccin AV. Pero tiene un modera-
do efecto depresor de la contractilidad. Los estudios realizados a lar-
go plazo en pacientes con arritmias ventriculares severas y cardiopa-
ta estructural no demostraron beneficio con el tratamiento con
mexiletina.
La flecainida, encainida y propafenona son los principales
frmacos de clase IC, la principal caracterstica es la marcada depre-
sin de la fase 0 que producen stas drogas. La constante de asocia-
cin y disociacin de la droga al canal de Na es la ms prolongada.
Disminuye la velocidad de conduccin en aurculas, nodo AV y
ventrculos.
En el ECG prolonga el PR un 20 a 25%; el QRS un 10 a 15% y
un leve aumento del QT probablemente a expensas del QRS de un 7
a 10%.
Tambin produce un notorio aumento del perodo refractario
de la va accesoria, de utilidad en el sndrome de Wolf Parkinson
White. Adems presenta una leve accin depresora del nodo sinusal.
Tiene accin inotrpica negativa, que es de importancia en pacientes
con fraccin de eyeccin menor de 30%.
El efecto adverso de mayor importancia de flecanida y sus con-
gneres es su efecto proarrtmico. Del 5 al 10% de pacientes au-
mentan la frecuencia de episodios de taquicardia ventricular (T.V) o
una T.V. no sostenida se transforma en sostenida. Algunos pacientes
no han podido ser resucitados luego de la T.V. sostenida desencade-
nada por flecainida (taquicardia ventricular incesante). Por lo tanto la
administracin de la droga por primera vez o un cambio en la dosis se
debe hacer bajo observacin en el hospital.
Se utiliza como gua teraputica la prolongacin del QRS que
debe orientar a reducir la dosis.
Los congneres de flecainida guardan gran similitud en eficacia y
riesgos. La encainida, por ejemplo, tiene excelente respuesta en las
arritmias ventriculares, y especialmente en el sndrome de Wolf
Parkinson White y por otra parte tiene efecto proarrtmico en 10% de
los casos, que no guarda relacin a la prolongacin del QRS o el QT
y tambin es de muy difcil tratamiento. En el Wolff Parkinson White
es habitualmente ms eficaz que los agentes clase IA.
La propafenona, otro representante de los frmacos perteneciente
a la clase IC adems de disminuir la corriente de ingreso de Na+ tiene
actividad beta bloqueante mayor sobre receptores beta 2 que beta 1.
En concentraciones 20 veces superiores a las utilizadas en clnica,
535
produce bloqueo clcico. Comparte las propiedades electrofisiolgicas
de sus congneres. Ha demostrado eficacia tanto en arritmias
supraventriculares como ventriculares, y en el sndrome de Wolff
Parkinson White aumenta el perodo refractario efectivo y disminuye
la conduccin en la va accesoria tanto en sentido antergrado como
retrgrado.
El efecto inotrpico negativo es leve. Es bien tolerada en la admi-
nistracin parenteral como enteral.
Utilidad clnica: Los estudios de prevencin de la muerte sbita
mediante el empleo de drogas antiarrtmicas IC (C.A.S.T.: Cardiac
Arrhythmia Superssion Trial, C.A.S.H.: Cardiac Arrest Study
Hamburg) demostraron un aumento de la mortalidad en pacientes tra-
tados con este tipo de medicacin de hasta 4 veces en comparacin
con los sujetos que recibieron placebo, por lo tanto en la actualidad
los frmacos clase IC se reservan para el tratamiento de arritmias
supraventriculares, incluidas las de los sndromes de preexitacin, y
para la reversin de la fibrilacin auricular aguda.
Beta bloqueantes
Se acepta que los beta bloqueantes son eficaces en el tratamiento
de arritmias inducidas por catecolaminas. Adems, posee propieda-
des estabilizantes de membrana independientes de la accin
antiadrenrgica.
En ausencia de tono adrenrgico, altas concentraciones de
propranolol pueden disminuir el automatismo en las fibras de Purkinje
a travs de su accin sobre la membrana; para algunos investigado-
res esta accin no es clnicamente importante porque son necesarias
altas concentraciones para demostrar este efecto.
Habitualmente descienden la frecuencia del nodo sinusal un 10 a
20% pero si el tono adrenrgico es alto o si el nodo se encuentra
enfermo, el porcentaje de descenso es mayor.
La duracin del potencial de accin no es afectado en aurculas,
nodo sinusal y nodo AV, pero en el msculo ventricular la DPA se
acorta y en las fibras de Purkinje se acorta mucho. El PRE auricular y
ventricular no cambia, el perodo refractario efectivo del nodo AV
aumenta y en las fibras de Purkinje se acorta.
La conduccin aurculoventricular disminuye marcadamente y se
prolonga el Intervalo PR del ECG. La conduccin en el sistema de
His Purkinje no cambia luego de altas dosis de propranolol. No afec-
ta la conduccin en el msculo ventricular como es evidente por la
ausencia de efecto sobre el complejo QRS.
Aparte de sus propiedades electrofisiolgicas un nmero consi-
derable de acciones farmacolgicas caracterizan a este grupo de
frmacos y determinan sus indicaciones y contraindicaciones:
Aumentan el tono del msculo liso de la va area.
Aumentan el tono vascular perifrico.
Aumentan el tono uterino.
Aumenta la accin hipoglucemiante de la insulina.
Disminuye la respuesta simptico adrenal compensadora a la
hipoglucemia.
Inotropismo negativo.
Disminucin de la conduccin AV.
Sndrome depresivo.
Adems del tratamiento antiarrtmico, los beta bloqueantes tie-
nen otras indicaciones de importancia, como antihipertensivos y
antianginosos.
En el tratamiento de la hipertensin arterial actan por disminu-
cin del tono simptico central por accin sobre el centro vasomotor,
disminucin del gasto cardaco al descender la frecuencia cardaca y
la contractilidad, disminucin de la descarga de noradrenalina en el
terminal presinptico y accin bloqueante del receptor beta 2
presinptico.
536 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Asimismo algunos beta bloqueantes disminuyen de la actividad
de renina plasmtica.
En la enfermedad arterial coronaria disminuye el consumo
miocrdico de oxgeno, al descender el doble producto (frecuencia
cardaca y presin sistlica) disminuye la contractilidad, la frecuen-
cia cardaca y la poscarga. Pero aumenta la precarga, por esta razn
se asocia comnmente con un vasodilatador como nitritos o
bloqueantes clcicos.
Volviendo a la actividad antiarrtmica de los beta bloqueantes, la
eficacia de los beta bloqueantes es mayor en las arritmias originadas
por aumento de calecolamnas, taquicardias ventriculares del sndrome
de QT largo congnito, feocromocitoma, ejercicio, tirotoxicosis, etc.
Las arritmias que dependen de mecanismos isqumicos mejoran
por el cambio del balance miocrdico de O2, vale decir mejorando la
relacin entre aporte y consumo de O2.
Las arritmias digitlicas suelen responder al tratamiento con beta
bloqueantes, pero si se considera que los pacientes que reciben digital
padecen de insuficiencia cardaca y/o algn trastorno de la conduc-
cin AV que pueden agravarse con los beta bloqueantes, no adminis-
trarlos. Tener en cuenta otras drogas igualmente efectivas o superio-
res para esta indicacin como DFH.
La cardiomiopata hipertrfica dinmica produce arritmias que
se suprimen con propranolol probablemente al aumentar el dimetro
de la cavidad y disminuir la obstruccin del tracto de salida. De todas
estas acciones para las que se ha citado el propranolol como prototi-
po, existen otras alternativas con distintas propiedades
farmacocinticas y farmacodinmicas que amplan el espectro de in-
dicaciones de los beta bloqueantes, a saber: pacientes con deterioro
de la funcin ventricular en lugar de propranolol se puede utilizar un
beta bloqueante que tenga actividad simpaticomimtica intrnseca
(ASI) o agonista parcial como pindolol, pero si el paciente es ade-
ms, asmtico o tiene patologa vascular perifrica o sndrome de
Raynaud, se puede utilizar un beta bloqueante que sea cardioselectivo
(actan selectivamente sobre el receptor beta 1) como acebutolol que
tiene tambin ASI. Pero si necesitamos un grado de betabloqueo ma-
yor sin actividad agonista parcial e igualmente selectiva, la droga in-
dicada puede ser atenolol.
Si es de inters que la droga no se elimine por va heptica, el
atenolol y pindolol se eliminan fundamentalmente por rin. Las dro-
gas con elevada solubilidad lipdica como propranolol tiene mayor
metabolismo heptico. Esa propiedad fisicoqumica le permite un
ingreso elevado al SNC. Por esta razn los beta bloqueantes ms
hidroflicos tienen menos efectos colaterales sobre el SNC (atenolol,
nadolol).
Una alternativa de un betabloqueante de accin ultracorta, es el
Esmolol, que se puede administrar en infusin o en bolo. Tiene 9 mi-
nutos de t . Al cierre de la infusin, en 5 minutos finaliza la activi-
dad de la droga debido a un rpido metabolismo por esterasas en san-
gre y tejidos. A los 15 minutos la concentracin plasmtica de la droga
es indetectable. Por otra parte, tiene propiedades farmacodinmicas si-
milares al propranolol, excepto que el esmolol es cardioselectivo.
El esmolol tiene dos virtudes: la intensidad del beta bloqueo es
regulable y la suspensin de la infusin hace desaparecer su efecto
rpidamente.
Finalmente se debe mencionar que el beta bloqueante no se debe
abandonar sbitamente porque:
Puede desencadenar un rebote de angina, IAM o muerte sbita.
El paciente que va a ciruga tiene menos complicaciones hemodi-
nmicas (arritmias, sndrome de hipertensin-taquicardia) excepto con
un betabloqueo muy marcado con nula respuesta al estrs del sistema
nervioso autnomo, no obstante, puede ser revertido con atropina y
catecolamina.
Los beta bloqueantes demostraron prolongar la sobrevida de pa-
cientes luego de un infarto de miocardio, tanto en lo que se refiere a
eventos isqumicos como a la reduccin de la muerte sbita (estudio
bhat: beta blocker heart attack trial).
El Sotalol es un betabloqueante no selectivo, es un compuesto
racmico con la mayora de sus propiedades clase II residiendo en el
ismero L, mientras que su efecto antiarrtmico reside en el ismero
D. Su accin antiarrtmica se ejerce por bloqueo de la corriente de
salida de K rectificadora tarda (bloquea el componente rpido iKr al
contrario de la amiodarona que bloquea el componente lento iKs).
El estudio SWORD (Survival With Oral D-Sotalol) demostr
mayor mortalidad en el grupo tratado (5% vs. 3.1%). Las muertes
ocasionadas fueron debidas a efecto pro-arrtmico.
Amiodarona
Es un derivado de los benzofluoranos que posee un amplio es-
pectro antiarrtmico. Es una droga til para el tratamiento de las
arritmias supraventriculares y ventriculares.
No se conoce con exactitud si los agentes anestsicos inhalatorios
potencian los efectos negativos cronotrpicos, dromotrpicos y
vasodilatadores de la amiodarona.
No obstante, en algunos casos, la administracin de
amiodarona en bolo puede causar severa hipotensin.
Este frmaco comparte con el bretilio, la clase III de drogas
antiarrtmicas, cuya propiedad electrofisiolgica sobresaliente es la pro-
longacin del potencial de accin y perodo refractario efectivo en to-
dos los tejidos cardacos, aurculas, ventrculos, nodo AV, va accesoria.
La amiodarona tiene como caracterstica que posee acciones
antiarrtmicas de los 4 grupos de frmacos:
Bloquea el ingreso de sodio en la fase 0 (clase I).
Tiene acciones antiadrenrgicas por bloqueo beta y alfa no
competitivos (clase II).
Prolonga la duracin del potencial de accin por bloqueo de
las corrientes repolarizantes de potasio, principalmente el
componente lento de la corriente rectificadora tarda: iKs (cla-
se III).
Bloquea el ingreso de Ca (clase IV).
Disminuye la frecuencia del nodo sinusal y prolonga el inter-
valo PR.
El patrn electrocardiogrfico es caracterstico: bradicardia sinusal
(importante luego de varias semanas de teraputica oral), aumento
del PR, cambios mnimos o ninguno del QRS, y significativa prolon-
gacin del QT (en terapia crnica), la onda T puede ser deprimida y
ensanchada, y una onda U puede desarrollarse. Tiene una accin
antiadrenrgica no competitiva con significativo efecto vasodilatador
coronario y perifrico. Este ltimo efecto puede depender de bloqueo
clcico, el que igualmente puede explicar la bradicardia y disminu-
cin de la conduccin AV que se ve habitualmente.
1. Amplio espectro antiarrtmico en taquiarritmias auricula-
res, nodales, o ventriculares (incluyendo la fibrilacin
ventricular).
2. Margen de seguridad igualmente amplio con escaso efec-
to inotrpico negativo 10 min despus de la administra-
cin de un bolo de 5 mgr/Kg endovenoso, se produce la
cada del gasto cardaco.
3. La cada de la presin arterial media se debe ms a
vasodilatacin arteriolar que a la disminucin del gasto
cardaco y este efecto hemodinmico se atena si el bolo
se pasa lentamente durante 20 a 30 min.
4. Tiempo medio de eliminacin prolongado y variable de
15 a 105 das.
Cuadro N 1: Propiedades que caracterizan la Amiodarona
 Captulo 45 - Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
Si bien existe una larga experiencia caracterizando a la droga como
de eleccin para el tratamiento de la fibrilacin auricular o aleteo
auricular que complican el sndrome de Wolff Parkinson White, en
los ltimos aos se ha focalizado el inters en el tratamiento de
taquicardias ventriculares recurrentes y refractarias a todo tratamien-
to, como tambin paro cardaco recurrente.
Tambin ha demostrado eficacia para prevenir fibrilacin auricu-
lar y aleteo paroxsticos como tambin taquicardia auricular
paroxstica.
Se ha advertido sobre una accin selectiva sobre tejidos enfer-
mos, prolongando el perodo refractario y enlenteciendo la conduc-
cin (similar a lidocana).
El mecanismo de la accin antiarrtmica es una disminucin de la
conductancia para el K+, retardando de este modo la repolarizacin y
prolongando la meseta del potencial de accin (este ltimo efecto
explica la falta de depresin contrctil que produce el frmaco: al
aumentar la duracin de la meseta permite el ingreso de Ca prolonga-
do y la activacin del mecanismo contrctil). Probablemente por esta
razn prolongue la duracin del potencial de accin y el perodo re-
fractario efectivo.
Otras acciones comparten seguramente la responsabilidad de la
actividad antiarrtmica de la amiodarona. Posee una moderada acti-
vidad antiadrenrgica sobre receptores alfa y beta por mecanismo
no competitivo (difcil reversin cuando el paciente se encuentra im-
pregnado del frmaco); bloqueo clcico; disminucin de la conver-
sin de T4 a T3 por inhibicin de la 5 desyodasa, enzima que en la
periferia transforma T4 en T3.
Los efectos adversos ms comunes de amiodarona son: fibrosis
alveolar pulmonar; neuropata perifrica; micro depsitos corneanos;
alteracin de la funcin tiroidea. En la alteracin de la funcin tiroidea
dos mecanismos al menos, estaran implicados la accin que tiene a
nivel perifrico sobre las hormonas tiroideas y la accin que proba-
blemente tenga a nivel glandular tiroideo por la presencia de iodo en
su estructura qumica.
En el tratamiento crnico, la interferencia con el metabolismo de
las hormonas tiroideas y el metabolismo lipdico tambin debe ser
considerado.
El hipotiroidismo es una complicacin infrecuente del tratamien-
to con amiodarona.
La similitud de amiodarona y su metabolito con las hormonas
tiroideas explica de una interaccin competitiva de amiodarona y su
metabolito con T3 a nivel del ncleo, y como en el hipotiroidismo se
reducen el nmero de receptores. Por estas razones surge el concepto
sobre la capacidad de esta droga y su metabolito para disminuir la
densidad del nmero de receptores adrenrgicos y con esto provocar
un bloqueo simptico progresivo debido a la alteracin del metabo-
lismo de las hormonas tiroideas.
Durante el tratamiento con amiodarona, puede aparecer un cua-
dro de disturbios tiroideos de tipo variable. Estas alteraciones no
son dosis-dependientes; aunque s son ms floridas y aumentan su
frecuencia de aparicin con las dosis ms altas, y se presentan al co-
mienzo o al final del tratamiento. El hipertiroidismo o hipotiroidismo
son la forma clnica habitual de presentacin de estos efectos. La
importancia radica en que estos cuadros no pasen inadvertidos por el
anestesilogo, vistas las importantes interacciones existentes entre
esta patologa y la administracin de anestesia general.
Puede causar severas neumonitis intersticiales, a veces fata-
les. La amiodarona induce adems lipidosis en la membrana
plasmtica en varios tejidos y nos interesa en el miocardio donde la
lipidosis o infiltracin lipdica del receptor beta adrenrgico podra
causar en parte la cada en la poblacin de receptores.
Utilidad clnica actual: Debido a la falta de efectividad, y al au-
mento de mortalidad observado con el uso de los antiarrtmicos de
537
otros grupos, en los ltimos 10 aos aument el inters por el uso de
la amiodarona, realizndose numerosos estudios, tanto de prevencin
primaria como secundaria en el tratamiento de la muerte sbita
(CASCADE: Cardiac Arrest Study in Seattle. Conventional vs
Amiodarone Drug Evaluation; AVID: Antiarrhythmics vs Implantable
defibrillator; PAT: Polish Amiodarone Trial; EMIAT: European
Myocardial Infarction Amiodarone Trial; CAMIAT: Canadian
Amiodarone Myocardial Infarction Amiodarone Trial; GESICA: Gru-
po de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardaca en Argen-
tina; CHF-STAT: Congestive Heart Failure-Survival Trial
Antiarrhythmic Therapy). Los resultados de estos y otros ensayos
clnicos, demuestran que la amiodarona es de utilidad en la preven-
cin de la muerte sbita, aunque dicha utilidad es limitada y a expen-
sas efectos adversos serios. En EEUU la amiodarona se encuentra
aprobada slo para el tratamiento de arritmias ventriculares
amenazantes de la vida y cuando no se ha observado efectividad con
otros antiarrtmicos, o stos no han sido bien tolerados.
Otras drogas del grupo III: Debido a la efectividad de la
amiodarona como frmaco antiarrtmico se encuentran en estudio
numerosas drogas con clase III como Dofetilide, Almokalant,
Sematilide, Ambasilide, Terikalant y otras.
Bretilio
Es una droga con propiedades de clase III debido al bloqueo de la
corriente iK y en grado menor de la iTo. Los experimentos iniciales
con este frmaco demostraron el poder antifibrilatorio del bloqueo de
los canales de K, de hecho se utiliz (y es probable encontrarlo an
hoy en algunos algoritmos) en el tratamiento de la fibrilacin
ventricular, incluso como droga de primera eleccin, sin embargo,
sus efectos adrenrgicos complejos (bloqueo ganglionar) y los cam-
bios impredecibles en la presin sangunea y la hemodinamia han
limitado actualmente su uso clnico.
Enalapril
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
(IECA) han demostrado eficacia en la reduccin de las arritmias de
reperfusin luego de liberar la oclusin coronaria experimental. Re-
cientemente se ha demostrado que los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina tienen una accin estimulante directa
de la sntesis de prostaciclina (PGI2) en tejido vascular. Por otra par-
te existe abundante evidencia in vivo de que PGI2 reduce las arritmias
de reperfusin.
Tambin es conocido que la PGI2 (prostaciclina) inhibe la libera-
cin de noradrenalina causada por despolarizacin del terminal ner-
vioso. Esta accin indirecta de los IEC (inhibidores de la enzima
convertidora) sobre la liberacin de noradrenalina a travs del au-
mento de sntesis de PGI2 (prostaciclina) sera el mecanismo respon-
sable de la disminucin de las arritmias de reperfusin. La confirma-
cin de esta presuncin est dada por la abolicin del efecto benfico
de los IECA por la administracin de indometacina, droga que inhibe
la sntesis de PGI2 (prostaciclina). La accin reguladora directa de
los IECA sobre la liberacin de neurotransmisor actuando sobre re-
ceptores presinpticos para inhibir el sobreflujo de catecolaminas en
el tejido reperfundido fue descartado por no detectarse angiotensina
II en el efluente coronario de los corazones no tratados.
El estudio CONSENSUS realizado para evaluar la efectividad de
los IECA en los pacientes con insuficiencia cardaca demostr que esta
droga redujo la incidencia de muerte sbita en los sujetos tratados.
Se estudia actualmente la utilidad de este frmaco en la preven-
cin de la recurrencia de episodios de fibrilacin auricular paroxstica
(efecto sobre el remodelamiento elctrico).
538 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Adenosina
Es una purina endgena que enlentece la conduccin aurculo
ventricular, interrumpe las vas de reentrada a nivel del nodo AV o
sinusal, pudiendo restaurar el ritmo sinusal en pacientes con TPSV
(taquicardia paroxstica supraventricular) incluyendo el WPW (Wolff-
Parkinson-White).
La vida media de la adenosina es menor a 10 segundos. Es rpi-
damente secuestrada por los glbulos rojos.
La dosis inicial recomendada es de 6 mg en bolo en 1-3 segun-
dos, seguidos de un flush (lavado rpido) de solucin salina de 20 ml.
Es comn observar un breve perodo de asstole luego de la ad-
ministracin.
Si no obtenemos respuesta repetir 12 mg administrados de la
misma manera.
Si utilizamos va venosa central, administrar 3 mg la primera dosis
y 6 mg la segunda dosis.
Interacciones farmacolgicas
Teofilina: antagonismo competitivo, por lo que hay que aumen-
tar la dosis de adenosina.
Dipiridamol: bloquea el transporte intracelular de adenosina.
Tambin deben administrarse dosis menores de adenosina en pa-
cientes con transplante cardaco ya que son ms sensibles.
Efectos colaterales ms frecuentes son disnea y dolor torcico,
ambos de 1 a 2 minutos de duracin.
Debe administrarse con cautela en pacientes con antecedentes de
bradiarrtmias o defectos en la conduccin aurculoventricular si no
contamos con un marcapaso, debido al peligro de paro sinusal ms
prolongado.
Si se presenta broncoespasmo la droga de eleccin para su trata-
miento es la aminofilina.
Debido a su eficacia y seguridad es la droga de eleccin, cerca
del 90% de las TPSV (taquicardia paroxstica supraventriculares) ter-
minan en una o dos dosis de adenosina. Muchos autores y el comit
de la American Heart Association hacen hincapi en la alta tasa de
recurrencia de la TPSV luego del tratamiento con Adenosina cuando
se comparan los resultados obtenidos con verapamilo. Si no obtene-
mos respuesta con adenosina y el complejo QRS contina siendo an-
gosto y la presin arterial es aceptable administraremos verapamilo.
Si el complejo es angosto pero se agrega inestabilidad hemodinmica
debemos pasar a la cardioversin elctrica sincronizada.
Frente a la progresin a una taquicardia con complejo ancho
es muy importante no utilizar verapamilo, por la posibilidad de su
origen ventricular pudiendo llevar al colapso cardiovascular. Sin
embargo, debemos recordar que cuando nos enfrentamos a una
taquicardia con complejo ancho puede corresponder a una TPSV
(taquicardia paroxstica supraventricular) con conduccin aberrante
o bloqueo de rama preexistente. A no ser que esto lo sepamos con
certeza, no debemos utilizar verapamilo.
Bloqueantes clcicos
Los canales de calcio de tipo L tienen muchas similitudes con el
canal de sodio. Es una protena transmembrana con mltiples
subunidades (1, , , y 2- subunidades) cuya conductancia de- Para controlar la respuesta ventricular en una fibrilacin auricular o
pende del voltaje de transmembrana. A medida que el voltaje de
transmembrana cambia, el canal pasa a travs de 3 estados distintos.
Por debajo de -40 Mv (umbral del Ca) el canal se encuentra cerrado
(reposo). A voltajes ms positivos el canal asume su posicin abier-
ta. La transicin al estado de inactivacin es mucho mas lenta que la
del canal de sodio y es un proceso voltaje y calcio dependiente (el
aumento del calcio intracelular acelera el proceso de inactivacin).
El canal de calcio puede ser inhibido por 3 clases de drogas: las
dihdropiridinas (nifedipina), las fenilalkilaminas (verapamilo ) y las
benzotiazepinas (diltiazem).
Verapamilo
Es una droga que acta por bloqueo del poro interno del canal de
calcio, es una droga polar y de baja solubilidad en lpidos, por lo que
necesita del canal abierto para poder ejercer su accin. Muestra un
marcado uso dependencia, lo que la hace til en arritmias que depen-
dan de corrientes de Ca ++ como la taquicardia paroxstica
supraventricular y las taquicardias ortodrmicas del Wolff Parkinson
White.
A pesar de que no termina la fibrilacin o el aleteo auricular, pue-
de ser til en el control de la frecuencia ventricular.
Mientras que la mayora de las taquicardias ventriculares son re-
sistentes a este tipo de drogas, algunas formas muy especiales pue-
den responder a ellas.
La taquicardia ventricular inducida por glucsidos cardiotnicos
se asocia a la alteracin del automatismo llamada post despolarizacin
tarda (PDT). Las post despolarizacin tarda son un estado de
despolarizacin oscilante y transitoria de la membrana al finalizar el
potencial de accin. La extrasstole es gatillada por un impulso pre-
cedente o por el aumento de tamao de las oscilaciones que pueden
alcanzar el voltaje umbral. Las post despolarizacin tarda pueden
deberse a la liberacin oscilante de calcio de depsitos intracelulares.
La fenitoina y lidocana reducen el calcio intracelular, a travs de la
disminucin de la conductancia al calcio a travs de la membrana
celular.
El verapamilo bloquea la entrada de calcio y de sodio. Accin
cronotrpica e inotrpica negativa. Enlentece la conduccin y pro-
longa la refractariedad del ndulo A-V. La dosis inicial: 2 a 5 mg IV
(intravenosa) en 1 a 2 minutos. El pico de accin teraputica ocurre
luego de 3 a 5 min de la inyeccin. Puede repetirse luego de 15 a 30
min de la primera dosis, 5 a 10 mg IV. Puede continuarse con bolos
de 5 mg cada 15 min con un mximo de 30 mg. La vida media de
eliminacin, luego de su administracin intravenosa es de 110 min,
perdurando su efecto antiarrtmico unas 6 horas.
Puede inducir severo compromiso hemodinmico en pacientes con
compromiso severo de la funcin ventricular.
Puede ser usado con seguridad en pacientes digitalizados, de-
bindose recordar que aumenta la concentracin digitlica.
Puede acelerar la respuesta ventricular de una fibrilacin au-
ricular en pacientes con Wolf Parkinson White, pudiendo incluso
desencadenar una fibrilacin ventricular (F.V).
No es efectivo en el tratamiento de taquicardias ventriculares.
Debe evitarse en taquicardias con complejo ancho hasta no te-
ner la certeza de que se trata de una arritmia supraventricular.
Diltiazem
Bloquea la entrada de calcio y de sodio. Tiene efecto inotrpico
negativo menor que el verapamilo. Disminuye la conduccin y pro-
longa la refractariedad del nodo A-V.
La dosis inicial es de 0.25 mg/Kg intravenosa en dos minutos.
Flutter debe continuarse con una infusin de 5 a 15 mg/hora.
Debido a sus caractersticas farmacocinticas, infusiones por ms
de 24 horas con dosis mayores a 15 mg/hora no son recomendadas.
Luego del bolo inicial, si no se logra control de la frecuencia puede
repetirse 0.35 mg/Kg en 2 a 5 min, luego de 15 min de haber realiza-
do la primera dosis.
Al igual que con verapamilo debe administrarse con mucha cau-
tela en pacientes con disfuncin ventricular.
 Captulo 45 - Arritmias cardacas y drogas antiarrtmicas
El bepridil, otro bloqueante clcico con propiedades antiarrt-
micas, ha demostrado una particular dependencia de la concentracin
de K+ extracelular para el desarrollo de su accin antiarrtmica.
El efecto antiarrtmico se debe al bloqueo de canales de calcio
tipo T. Esta droga aparte de la accin bloqueante clcica, disminuye
la corriente de ingreso de Na+ con lo que disminuye la velocidad de
ascenso en fase 0 al igual que los agentes clase IA como disopiramida.
Similar a sta tambin prolonga la duracin del potencial de accin y tica posible de este tema tan complejo, dinmico y ms que estresante
prolonga el QT con lo que predispone a taquicardia helicoidal o
torsin de punta, como ha sido mencionado en numerosas publica-
ciones. Cuando desciende la concentracin de K+ extracelular, se ate-
na la accin de bepridil sobre la velocidad de ascenso en fase 0,
similar a disopiramida y tambin semejante a sta se produce una
marcada prolongacin de la duracin del potencial de accin. En con-
secuencia, en pacientes medicados con bepridil es conveniente vigi-
lar la concentracin de K+, como la duracin del intervalo QT, por el
riesgo aumentado en estos casos de precipitar una torsin de punta.
Este frmaco fue retirado del mercado por la aparicin de blo-
queo A/V de 3er grado en pacientes tratados por hipertensin arterial.
La eficacia de bloqueantes clcicos en el tratamiento de las
arritmias de reperfusin tambin ha sido evaluada. En un trabajo se
evalu la accin benfica de nifedipina en el tratamiento de las
arritmias inducidas por isquemia y reperfusin. Existen evidencias
encontradas al respecto, probablemente relacionadas a la no unifor-
midad en los protocolos utilizados en los distintos experimentos. En
un evaluacin ms reciente, se concluy que nifedipina previene con-
tra la fibrilacin ventricular inducida por reperfusin y prolonga el
tiempo de isquemia necesario para producir un aumento de la inci-
dencia de arritmias de reperfusin.
El verapamilo y la prenilamina inhiben la corriente rpida de in-
greso de sodio y bloquean los receptores alfa adrenrgicos. Igual-
mente, no se ha determinado si el beneficio provocado por nifedipina
se debe a una accin antiarrtmica o a la mejora de la perfusin del
rea isqumica por sus propiedades vasodilatadoras.
Las drogas antiarrtmicas tienen una relativa especificidad en el
bloqueo de los canales inicos que controlan el potencial de accin.
La cintica del bloqueo es determinada por el estado del canal. La
cintica de la interaccin droga-canal es importante en la determina-
cin del perfil observado clnicamente.
El aumento de la mortalidad resultante del tratamiento en el
C.A.S.T. y en otros ensayos clnicos ha resultado en el cambio en el
desarrollo de nuevas drogas, desde las de clase I (bloqueo de canales
de Na) hacia aquellas drogas con efecto clase III. Mientras que am-
bas clases de drogas tienen potencial pro arrtmico, este puede ser
menor para los agentes de clase III, la falta de efectos inotrpicos
negativos importantes tambin hacen a este grupo ms atractivo. Es
539
importante que las ventajas potenciales de estos agentes sean evalua-
das en pruebas clnicas controladas. En varios laboratorios, las tcni-
cas de biologa molecular y biofsica estn siendo combinadas para
determinar el sitio de bloqueo de drogas disponibles y en desarrollo.
Esta informacin ayudar en el desarrollo futuro de agentes con ma-
yor especificidad, eficacia y seguridad que las de uso clnico actual.
Hasta aqu hemos tratado de brindar una informacin lo mas prc-
para cualquier mdico que le toque resolver una arritmia. Debemos
recordar que la mayora de las arritmias en el quirfano o en terapia
intensiva en pacientes sin patologa cardaca son secundarias a otro
proceso, proceso que nosotros tendremos que identificar con rapidez
y solucionar.
Corresponde decir que al dar un antiarrtmico no siempre logra-
mos la solucin de la arritmia, muchas veces no solo no se modifica,
sino que puede transformarse en algo an peor que puede llevar,
incluso, a la muerte del paciente. Son frmacos que implican altsima
responsabilidad, idoneidad y pericia.
Conclusiones
Estn en la valoracin clnica los elementos para poder hacer una
tctica y estrategia racional y segura.
Antes de iniciar un tratamiento con antiarrtmicos es preciso re-
conocer:
Alteraciones metablicas
Hipoxemia
Interacciones medicamentosas
Tener presentes los factores que casi siempre se agregan a la mala
funcin ventricular:
Arritmia
Hipertensin pulmonar
Cardiopata isqumica
Las arritmias, en especial las intra-operatorias, deben tratarse
cuando:
1) No se corrigen removiendo la causa. Ej.: un catter central
medidor de Presin Venosa Central (PVC) apoyado sobre
la vlvula tricspide.
2) Si comprometen la hemodinamia y el aporte de O2 en un
paciente coronario con una fibrilacin auricular (FA) con
alta respuesta ventricular.
3) El perfil de la arritmia es peligroso. Ej.: extrasstoles
ventriculares multifocales, precoces, bi o trigeminadas.
540 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 46
Farmacologa de la hemostasia y la trombosis
Claudio Molle, Mario Daniel Torres

Drogas anticoagulantes
La hemostasia es la interrupcin de la prdida sangunea de
un vaso lesionado, mientras que la trombosis es la formacin de un
trombo o tapn hemosttico dentro de un vaso sin lesin.
Este proceso es entre otros, responsable de una inadecuada per-
fusin en los tejidos afectados, dando lugar a infartos regionales que
segn el territorio involucrado puede llegar a comprometer la vida.
De ello se desprende que en diferentes situaciones, entre ellas la
ciruga se utilice drogas con el fin de evitar la formacin de tapones
hemostticos dentro de los vasos sanguneos [1].
La hemostasia presenta tres procesos:
La contraccin vascular del vaso daado que es inmediata.
La adherencia y la activacin de las plaquetas. Al daarse el
vaso sanguneo las plaquetas se unen al colgeno del endotelio
lesionado (adherencia) y posteriormente se unen entre s,
(agregacin) formando una masa viscosa denominada tapn
plaquetario.
La formacin de fibrina. Esta refuerza el tapn hemosttico
para que sea ms eficiente.
La importancia de cada fenmeno depende del tipo y tamao del
vaso lesionado (arterial-venoso-capilar).
La formacin de fibrina comienza con la activacin del proceso de
la coagulacin en el sitio de lesin, por el colgeno expuesto del
endotelio, el contenido liberado y las membranas de las plaquetas [2].
La formacin del tapn hemosttico requiere la participacin de
algunos elementos como:
Factores de coagulacin
Actividad plaquetaria
Actividad endotelial
Proceso fibrinoltico
Cascada de la coagulacin
En 1950 se establecieron dos vas distintas de activacin de la
coagulacin: la va extrnseca, que se monitoriza con el tiempo de
protrombina y la va intrnseca que se mide con el tiempo de coagula-
cin o el tiempo de tromboplastina parcial. En la actualidad se asume
que la activacin de la coagulacin in vivo se inicia tras exposicin
del factor tisular (FT) localizado en el ncleo necrtico de las placas

Denominacin
Nombre comn % nivel hemosttico Vida media Tratamiento
internacional

Factor I Fibringeno 12-50 3-6 das Plasma, crioprecipitados

Factor II Protrombina 10-25 2-5 das Plasma CCP

Factor V Proacelerina 10-30 4-36 hs PFC

Factor VII Proconvertina > 10 2-5 hs Plasma, CCP F VIIC

Factor VIII Fantihemoflico 30-40 8-12 hs F VIII C

Factor vW von Willebrand 25-50 1-4 hs Criop, F VIIIC

Factor IX F: Christmas 15-40 18-24 hs CCP, FIXC

Factor X F: Stuart Power 10-40 20-42 hs Plasma CCP

Factor XI PTA 23-30 40-80 hs Plasma

Factor XIII F. Estabilizante de fibrina <5 12 das Plasma, Criop, F XIIIC

Tabla N 1: Enfoque teraputico de la coagulacin

Abreviaturas: Criop: crioprecipitados. CCP: concentrado de complejo protrombnico. PFC: plasma fresco congelado. FVIIIC: concentrado de factor VIII.
F IXC: concentrado de factor IX. FXIIIC: concentrado de factor XIII. Adaptado de anales espaoles de pediatra Garca Fernndez y cols.
542 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
aterosclerticas o expuesto tras lesin vascular. El FT se une al factor
VII y el complejo resultante activara los factores IX y X de la coagu-
lacin. En presencia de calcio, el factor X se une al factor V sobre
superficies fosfolipdicas (presentes en la membrana de las plaquetas)
para formar el complejo protrombinasa, el cual a su vez activa la
protrombina para generar la trombina, que constituye un enzima cen-
tral en el mecanismo hemosttico, ya que activa las plaquetas y los
factores V, VIII y X, y convierte el fibringeno en fibrina [1;2].
La coagulacin sangunea es modulada por tres sistemas: la
antitrombina, que en presencia de su cofactor heparina inhibe la
trombina y otros factores de la coagulacin, la protena C que es ac-
tivada por el complejo trombina-trombomodulina y acta como
anticoagulante degradando los factores Va y VIIIa y el sistema
inhibidor de la va extrnseca (TFPI) que, formando un complejo con
el factor Xa, inactiva el factor VIIa [3;4;5].
Los factores de la coagulacin se detallan a continuacin as como
tambin los componentes sanguneos que los contienen en caso de
ser necesaria su reposicin (Tabla N 1).
Alteraciones en la coagulacin
Se pueden clasificar en:
Alteraciones de la pared vascular
Alteraciones de las plaquetas
Alteraciones de la coagulacin
Las plaquetas van a jugar un papel esencial en la trombognesis,
contribuyendo decisivamente a los procesos de vasoespasmo,
aterosclerosis y trombosis caractersticos de numerosas enfermeda-
des vasculares localizadas en el territorio arterial.
En la formacin de un trombo arterial intervienen los procesos de
adhesin, activacin y agregacin plaquetar. Cuando se produce una
lesin vascular, la matriz subendotelial queda expuesta al torrente
circulatorio. Esta matriz contiene sustancias que inducen la adhesin
de plaquetas al endotelio a travs del receptor GpIb/IX. La activa-
cin plaquetaria se consigue a travs de un sistema de seales de
transduccin que implica a diversas sustancias que inducen un au-
mento de la concentracin intracelular de calcio y la liberacin de
componentes intraplaquetarios como el tromboxano A2 (TXA2), que
es un potente agonista de la activacin plaquetaria, con actividad
vasoconstrictora. La activacin plaquetar conlleva en ltimo trmino
la activacin de otra integrina, el receptor Gp IIb/IIIa. Una vez acti-
vado, este receptor es capaz de unirse al fibringeno soluble y a otros
ligandos haciendo que las plaquetas se agreguen y formen un verda-
dero trombo. As pues, la unin del fibringeno al receptor Gp IIb/
IIIa plaquetario representa la va final comn de la formacin del
trombo arterial [4].
Los pacientes con trastornos plaquetarios o de la pared vascular
suelen sangrar en zonas superficiales como piel y mucosas, tambin
en el aparato genitourinario o el digestivo.
La hemorragia comienza inmediatamente despus del traumatis-
mo y los trastornos mas comunes son las prpuras, las
trombocitopenias y la disfuncin plaquetaria inducida por frmacos.
Las alteraciones de la coagulacin pueden ser congnitas, defi-
ciencia de factores, p. ej., VIII (hemofilia), VII (von Willebrand), o
adquiridas, p. ej., ditesis hemorrgicas de las hepatopatas, dficit
de vitamina K, coagulacin intravascular diseminada, complicacio-
nes del tratamiento anticoagulante, etc.
Aunque los trastornos hemorrgicos congnitos o adquiridos son
relativamente raros la trombosis y la embolia son sumamente fre-
cuentes [4;5].
Trombosis
Es la formacin no deseada de un tapn hemosttico o trombo en
el interior de los vasos sanguneos o el corazn, en ausencia de san-
grado.
Caractersticamente presenta los siguientes fenmenos:
Lesin de la pared vascular
Alteraciones del flujo sanguneo
Alteraciones de la coagulabilidad sangunea
Cualquier procedimiento quirrgico se asocia en mayor o menor
medida al posible desarrollo de complicaciones tromboemblicas y
existen factores de riesgo asociado que incrementan esta potenciali-
dad, entre ellos la enfermedad neoplsica, que constituye el 60% de
las afecciones que se intervienen en un servicio de ciruga general.
Otros factores, la ciruga abdominopelviana, duracin mayor de 30
minutos, la obesidad, inmovilizacin mayor a 3 das, ciruga de ur-
gencia, antecedentes de enfermedades trombomblicas, vrices y exis-
tencia de trombofilia congnita o adquirida.
Otro proceso que implica adems un aumento de los eventos
tromboemblicos es la sepsis [7;23].
Papel del endotelio vascular en la hemostasia y la
trombosis
Cada vez se descubren y describen ms nuevas funciones del
endotelio vascular, no limitndolo en la actualidad a una mera barrera
entre sangre y el exterior.
As se sabe que tanto puede desempear funciones hemostticas
o procoagulantes como anticoagulantes.
Habitualmente proporciona una superficie no coagulante en vir-
tud de la presencia de heparn sulfato (relacionado estructuralmente
con la heparina), tambin cofactor de la antitrombina III.
Por lo tanto el endotelio, previene la activacin plaquetaria
intravascular y de la coagulacin.
Sin embargo y en aparente oposicin a lo anteriormente ex-
puesto, tambin desempea una funcin activa en la hemostasia sin-
tetizando y almacenando, entre otros: el factor de von Willebrand,
factor hstico y el factor inhibidor del plasmingeno. Estos factores
estn implicados, respectivamente en la adhesin plaquetaria, coagu-
lacin y estabilizacin del cogulo.
Adicionalmente genera prostaciclinas, xido ntrico, convierte el
agonista plaquetario ADP en adenosina lo cual inhibe la funcin
plaquetaria, sintetiza el activador hstico del plasmingeno y expresa
la trombomodulina, un receptor de la trombina.
Despus de combinarse con la trombomodulina, la trombina ac-
tiva la protena C, un anticoagulante dependiente de la vitamina K.
La protena C ayudada por su cofactor la protena S, inactiva los fac-
tores Va y VIIa.
Las endotoxinas y citoquinas, incluyendo el factor de necrosis
tumoral, van a romper este equilibrio entre factores procoagulantes y
anticoagulantes a favor del primero, al causar la prdida del heparn
y la expresin hstico. En conjuncin con la alteracin o agotamiento
de otros factores que limitan la coagulacin, se puede llegar a produ-
cir la coagulacin intravascular diseminada (vase mas adelante) [4;8].
Los frmacos pueden afectar la hemostasia o trombosis de 3
maneras diferentes:
Modificando la coagulacin sangunea
Modificando la funcin plaquetaria
Afectando la liberacin de fibrina
 Captulo 46 - Farmacologa de la hemostasia y la trombosis
Drogas anticoagulantes
Anticoagulantes orales
Todas estas drogas provienen de la misma familia, son derivadas
de la cumarina o la indandiona y las ms importantes son la warfarina
y el acenocumarol. Todas actan en forma semejante difiriendo en
sus propiedades farmacocinticas y efectos colaterales.
Mecanismo de accin
Impiden la reduccin de los epxidos de vitamina K en los
microsomas hepticos e inducen un estado anlogo a la deficiencia de
vitamina K.
Interfieren en la y-carboxilacin de ciertas molculas de cido
glutmico que estn localizados en los factores de coagulacin II,
VII, IX, y X. Este proceso es importante para la interaccin de los
factores de la coagulacin con los iones de Ca*.
Disminuyen la produccin de trombina y la formacin del cogu-
lo [4].
Farmacocintica
El comienzo de accin depende de la vida media de los factores
involucrados, as el factor VII, con una vida media de 6 hs es el pri-
mer afectado, luego el IX (24 hs), el X (40 hs) y el II (60 hs).
Se administra en forma oral y se absorbe rpidamente en el tracto
digestivo, con gran fijacin a las protenas (98%).
Atraviesa la barrera placentaria y aparece en leche materna du-
rante la lactancia.
Se metaboliza en hgado por oxidasas de funcin mixta. El
acenocumarol se degrada en metabolitos inactivos y la vida media
plasmtica es de 8-11 hs.
Estn indicadas en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad
tromboemblica [11].
Dosificacin
La forma ms simple de inducir una anticoagulacin es adminis-
trar una sola dosis de un compuesto cumarnico y vigilar el tiempo de
protrombina (TP), hasta obtener la valoracin deseada, generalmente
1.5-2 veces el TP control.
Acenocumarol o similar, 5-10 mg., la terapeutica de mantenimien-
to se ajusta segn los controles de protrombina [10;11].
Efectos adversos
Hemorragias, generalmente del tracto gastrointestinal, urogenital o
biliar, que disminuyen con la administracin de vitamina K. En menor
proporcin trastornos gastrointestinales o reacciones alrgicas (urtica-
ria-dermatitis). En casos aislados necrosis cutneo hemorrgica rela-
cionada con dficit congnito de protena C, estos pacientes no deben
comenzar un tratamiento anticoagulante oral salvo que reciban simult-
neamente heparina o se reponga la protena C con plasma fresco.
Existen factores que incrementan el efecto de los anticoagulantes
orales, p. ej., dficit de vitamina K, estados hipermetablicos (fiebre-
tirotoxicosis), drogas que lo desplazan de su unin a la albmina
(fenilbutazona-hidrato de cloral), drogas que afectan la funcin
plaquetaria (AINE) o drogas que inhiben las enzimas microsmicas
(disulfirn-cloramfenicol-imipramina-metronidazol).
Hay factores que diminuyen su efecto, p. ej., embarazo al haber
mayor concentracin de factores, anticonceptivos orales producen es-
tado de hipercoagulabilidad, drogas que inducen las enzimas
microsomales (barbitricos) [11;12;16].
Heparina
La heparina ejerce su accin anticoagulante tanto in vivo como in
vitro. Su efecto se manifiesta rpidamente, ya que inhibe diferentes
543
factores de la coagulacin activados, fundamentalmente la trombina
y el factor X, al unirse al cofactor plasmtico antitrombina III.
Puede ser administrada por va subcutnea (heparina clcica y
algunos preparados de heparina sdica) o intravenosa (heparina sdica
o clcica). La administracin intramuscular est contraindicada, ya
que la absorcin es errtica y pueden formarse grandes hematomas.
Se usa para la profilaxis de la trombosis venosa [150-250 unidades/
Kg por va subcutnea cada 24 hs, repartidas en 2-3 dosis (general-
mente 1 mg = 100 unidades)].
Aparte de los accidentes hemorrgicos, la heparina tambin pue-
de producir otros efectos indeseables, como trombocitopenia,
osteoporosis en caso de tratamiento prolongado y, raramente, reac-
ciones de hipersensibilidad en el punto de inyeccin y alopecia
Las heparinas, consisten en una familia de glucosaminoglicanos,
constituidos por residuos alternativos de D- glucosamina y cido
urnico, glucurnico o idurnico.
La heparina clsica es una mezcla heterognea de cadenas de es-
tos polisacridos, con 45-50 azcares por unidad y cuyo peso
molecular oscila entre 3.000 y 30.000 Da.
Su despolimerizacin qumica o enzimtica da lugar a fragmen-
tos de 13 a 22 azcares por cadena, con un peso molecular entre 4.000
a 6.500 Da, denominndose por ello heparinas fraccionadas o de bajo
peso molecular.
La accin anticoagulante se debe en primera instancia a la unin
de su cofactor (Antitrombina III) a un pentasacrido distribuido al
azar entre las cadenas de heparina, que hace aumentar 1000 veces su
accin anticoagulante sobre todo por accin sobre Ixa, Xa, Xia y XIIa.
Para la unin e inhibicin de la trombina se forma un complejo
constituido por la heparina, trombina y ATIII (denominado complejo
ternario) y la cadena de heparina tiene que tener al menos 18 sacridos,
mientras que la unin con el resto de los factores activados se puede
realizar slo con la secuencia elemental pentasacrida [12;14;15].
As se establece una primera entre ambos tipos de heparina, deri-
vada del tamao de sus cadenas, ya que el pentasacrido de unin
esta en un tercio de la estndar y slo en el 15 a 20% de las fracciona-
das [16;17;18].
La heparina clsica inactiva tiene una capacidad similar para
inactivar los factores Iia y Xa.
Se atribuye a la accin anti Xa un mayor accin preventiva y a la
accin anti trombina, una mayor actividad curativa y un superior efecto
hemorragparo.
Las heparinas poseen por su estructura cargas aninicas, que las
hace interaccionar, entre otras superficies con las clulas del endotelio
vascular, produciendo un inhibidor de la va extrnseca de la coagula-
cin (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) lo que potencia de mane-
ra notable su accin anticoagulante.
El TFPI es un potente inhibidor de la va extrnseca de la coagu-
lacin, accin que ejerce inactivando directamente el factor Xa y prin-
cipalmente el complejo factor tisular-factor VIIa en presencia del fac-
tor Xa.
La cintica de liberacin del TFPI es diferente (ms rpida y des-
aparece antes de la circulacin) que la inactivacin del factor Xa y
est relacionada con la longitud y carga aninica de sus residuos
sacridos).
De esta combinacin deriva la accin predominantemente anti-
Xa de las heparinas de bajo peso molecular [16].
Contraindicaciones. La heparina sdica no deber usarse en pa-
cientes con trombocitopenia severa, o cuando no puedan llevarse a
cabo, en los intervalos adecuados, las pruebas necesarias de coagula-
cin de sangre, por ejemplo: tiempo de coagulacin, tiempo parcial
de tromboplastina, etc. Esta contraindicacin se refiere a dosis altas
de heparina; en pacientes que estn recibiendo dosis bajas, usual-
mente no es necesario monitorear los parmetros de coagulacin. Una
544 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
hemorragia puede ocurrir virtualmente en cualquier momento duran-
te el tratamiento con heparina, sobre todo cuando se usan dosis eleva-
das. La disminucin del hematocrito sin causa conocida, la cada de
la presin arterial o cualquier otro sntoma de ese tipo que no tenga
una explicacin, deber ser tomado como indicacin de una posible
hemorragia.
La heparina sdica deber usarse con extrema precaucin en los
pacientes en los que el peligro de hemorragia es mayor, por ejemplo:
Cardiovascular: Endocarditis subaguda bacteriana,
hipertensin severa.
Quirrgico: Durante o inmediatamente despus de: anestesia
espinal en general; ciruga mayor, especialmente la de cere-
bro, columna vertebral u ojos.
Hematolgico: Condiciones asociadas con aumento de la ten-
dencia al sangrado, como hemofilia y algunas prpuras
vasculares.
Gastrointestinal: Lesiones ulcerosas y drenaje continuo con
sonda, del estmago o del intestino delgado.
Otros: Menstruacin, enfermedad heptica con hemostasis
alterada.
Reacciones secundarias y adversas
Los pacientes tratados con heparina rara vez desarrollan una nueva
formacin de trombos asociada a la trombocitopenia, como resultado
de una agregacin irreversible de plaquetas inducida por la heparina,
fenmeno que se conoce como sndrome de cogulo blanco. El pro-
ceso puede conducir a complicaciones tromboemblicas severas,
como: necrosis de la piel, gangrena de las extremidades, infarto del
miocardio, embolia pulmonar y cerebral. Por ello, la heparina deber
suspenderse inmediatamente que el paciente desarrolle una nueva
trombosis asociada con trombocitopenia.
Cuando se administra heparina sdica en dosis elevadas, su dosi-
ficacin debe ser regulada con frecuentes pruebas de coagulacin de
la sangre. Si el tiempo de coagulacin se prolonga peligrosamente o
si ocurre hemorragia, la administracin de heparina debe ser suspen-
dida de inmediato. La principal complicacin que puede presentarse
durante el tratamiento con heparina sdica es la hemorragia. La pre-
sencia de sangrados ligeros o de una prolongacin excesiva del tiem-
po de coagulacin durante el tratamiento, puede controlarse casi siem-
pre suspendiendo la administracin de la heparina. Se deber tener
siempre presente la posibilidad de un sangrado gastrointestinal o
uretral como manifestacin de una lesin oculta.
Despus de la inyeccin subcutnea profunda de heparina sdica que evaluaron 34 mujeres con indicacin de terapia anticoagulante,
se puede presentar irritacin local, eritema, hematoma o incluso una
ulceracin, aunque estas complicaciones son ms comunes despus de
la aplicacin intramuscular, por lo que esta va no es recomendable.
Las reacciones generalizadas de hipersensibilidad ms usuales
son: malestar corporal, fiebre y urticaria. Las menos frecuentes son:
asma, rinitis, lagrimeo, cefalea, nuseas, vmito y reacciones
anafilactoides, incluyendo shock, comezn y sensacin de ardor, es-
pecialmente en las plantas de los pies.
Incidencia en el bloqueo espinal y complicaciones
Como es sabido, la anestesia general reduce el flujo de las extre-
midades inferiores y predispone a la formacin de trombos, por hipoxia
y lesin del endotelio venoso.
Por el contrario la anestesia regional producto del bloqueo ner-
vioso peridural o subaracnoideo, al reducir estos problemas, es ms
aconsejable en los pacientes o cirugas con elevado impacto trombo-
emblico (por ejemplo la ciruga ortopdica), si no existen contrain-
dicaciones de otra ndole.
Uno de los problemas ms importantes al asociar este tipo de
anestesia con la profilaxis heparnica es que aumente la incidencia de
su complicacin ms grave: el hematoma espinal.
No est clara la incidencia, ni si los factores de riesgo para su
aparicin se deben ms a la propia tcnica de la anestesia (calibre de
la aguja, realizacin de punciones mltiples, colocacin y retiro de
catteres peridurales, dificultad anatmica, aspiracin de sangre en
la puncin) o son derivados de la anticoagulacin que supone la pro-
filaxis con heparina [20].
Actualmente se siguen las siguientes pautas:
1) Si se administra dosis preoperatorias, realizar la anestesia re-
gional entre 10 y 12 horas despus de la dosis de heparina. Evitar las
dosis mltiples y tener especial cuidado si aparece sangre en la aguja
de puncin.
2) En el posoperatorio la administracin de HBPM se retrasar
12 h desde la terminacin del acto quirrgico. La retirada del catter
peridural para la analgesia postoperatoria se deber realizar 10-12
horas despus de la ltima dosis de HBPM y no se administrar dosis
subsiguientes hasta 2 h despus de la movilizacin del catter.
3) En trminos generales conviene no asociar este tipo de proce-
dimientos en pacientes con trastornos hemorragparos o que reciban
frmacos que alteren la coagulacin (antiagregantes, anticoagulantes,
antiinflamatorios no esteroides). Todo ello podr reducir al mnimo el
riesgo que supone la asociacin de la profilaxis heparnica con este
tipo de tcnicas de anestesia [20;21].
Uso en el embarazo
Frente a la aparicin o el antecedente de eventos tromboemblicos,
es posible que se requiera administrar terapia anticoagulante a una
mujer embarazada. Los agentes anticoagulantes comnmente utiliza-
dos incluyen heparina no fraccionada y warfarina. De stos, warfarina
tiene el inconveniente de sus efectos teratognicos, mientras que el
uso de heparina no fraccionada conlleva dificultades en la dosifica-
cin, administracin y control y se asocia a efectos secundarios inde-
seables como trombocitopenia y osteoporosis.
Por su parte, las heparinas de bajo peso molecular son compues-
tos, que han probado ser muy efectivos en el tratamiento y profilaxis
de eventos tromboemblicos, carecen de efectos teratgenos -debido
a que no atraviesan la barrera placentaria- y son de fcil administra-
cin, lo cual las convierte en una alternativa interesante para las pa-
cientes grvidas.
Recientemente mdicos israeles llevaron a cabo un estudio en el
quienes fueron tratadas con una heparina de bajo peso molecular
(enoxaparina) en 41 embarazos. En todos los casos la terapia se con-
tinu durante el trabajo de parto y el puerperio inmediato demostran-
do una eficacia antitrombtica adecuada.
No se observaron efectos colaterales sistmicos o locales, as como
tampoco excesivo sangrado genital durante el parto. Se efectuaron
24 procedimientos quirrgicos sin aparicin de sangrado excesivo
durante la intervencin. A nueve pacientes se les coloc anestesia
peridural durante el trabajo de parto, sin complicaciones. La mortali-
dad perinatal fue de 2.7% y no se observaron casos de hemorragia
intraventricular en el recin nacido. Se trata de la serie ms grande de
pacientes tratadas con enoxiheparina durante el embarazo. Conclu-
yen que representa una alternativa teraputica efectiva, bien tolerada
y segura durante el embarazo, ya que no se observaron complicacio-
nes hemorrgicas en el parto, procedimientos quirrgicos ni en el
neonato, a pesar de que en ningn momento se suspendi la terapia
anticoagulante [12].
 Captulo 46 - Farmacologa de la hemostasia y la trombosis
Resistencia a la heparina
Tambin denominada taquifilxia, suele definirse como la nece-
sidad de suministrar dosis crecientes para obtener una anticoagulacin
adecuada durante la ciruga especialmente de by pass. La causa mas
frecuente es el dficit de antitrombina III (ATIII), otras pueden ser
deficiencia congnita de ATIII, terapia con heparina trombocitosis
mayor de 700.000/mm3, sndrome con hipereosinfilia, aneurisma
ventricular, autotransfusin. En estos casos de contraindicacin en el
empleo de heparina (poco frecuentes) puede utilizarse: Ancrod es un
veneno que lisa el fibringeno, requiere una preparacin previa mni-
ma de 12 horas. Para revertir sus efectos requiere suministrar
crioprecipitados. Eleva el riesgo de sangrado posoperatorio y las dro-
gas que presentamos a continuacin [11;13].
Interacciones medicamentosas
Anticoagulantes orales: La heparina sdica puede prolongar el
tiempo de protrombina; por ello, cuando se administre con dicumarol
o warfarina sdica, si se desea obtener un tiempo de protrombina
vlido, antes de tomar una muestra de sangre debern dejarse pasar
cuando menos 5 horas despus de la ltima dosis intravenosa, o 24
horas despus de la ltima dosis subcutnea.
Inhibidores de plaquetas: Sustancias como el cido acetilsaliclico,
dextrano, fenilbutazona, ibuprofn, indometacina, dipiridamol,
hidroxicloroquina y otras que interfieren en el proceso de agregacin
plaquetaria (que, como es sabido, es la principal defensa hemosttica
del paciente heparinizado), pueden provocar el sangrado y por ende,
debern usarse con cautela cuando se administre simultneamente.
Otras interacciones: Digitlicos, tetraciclinas, nicotina o
antihistamnicos pueden contrarrestar parcialmente la accin
anticoagulante.
Alteraciones en los resultados de pruebas de
laboratorio
Hipertransaminasemia: En un alto porcentaje de pacientes y tam-
bin en personas sanas que han recibido heparina, se han registrado
elevaciones significativas de las transaminasas (tanto TGO como
TGP). Dado que la determinacin de transaminasas es importante en
el diagnstico de varias enfermedades, como infarto del miocardio,
ciertas hepatopatas y la embolia pulmonar, al interpretar dichos an-
lisis deber tomarse en cuenta si el paciente est recibiendo heparina.
Nuevas opciones teraputicas: hirudina e hirulog
Aunque a la patogenia de los trastornos trombticos pueden con-
tribuir a muchos otros factores, la trombosis representa un papel cen-
tral. La hirudina, una protena de 65 aminocidos purificada, est dis-
ponible ahora como protena recombinante. La hirudina y el hirulog,
un anlogo sinttico, son ambos inhibidores potentes de la trombina y
se han demostrado prometedores como nuevos agentes antitrmbicos.
A diferencia de la heparina, que requiere ATIII para inhibir a la
trombina, estas drogas inhiben directamente sin presencia de dicho
cofactor. Deberan ser ms seguros que la heparina, porque inhiben
selectivamente la trombina y no afectan la funcin plaquetaria, por
ende estos agentes adems no se asocian con trombocitopenia. Hay
ensayos clnicos en curso para determinar si la hirudina e hirulog tie-
ne un papel en el control de las enfermedades trombticas [14].
Drogas antiplaquetarias
Son frmacos que modifican la reaccin plaquetaria y la droga
ms eficaz es la aspirina (AAS), acetila e inactiva de modo irreversi-
ble la enzima ciclooxigenasa inhibiendo la produccin plaquetaria de
tromboxano A2, tambin disminuyen la sntesis de prostaciclinas en
las paredes de los vasos sanguneos. La clula endotelial vascular
puede sintetizar nuevamente enzimas pero las plaquetas permanecen
545
inactivas el resto de su ciclo vital. Son suficientes 200 mg de AAS al
da para inhibir la produccin de tromboxano A2 y la agregacin
plaquetaria. Otros autores no coinciden con esta dosis. Dicen que son
suficientes 100 mg.
El dazoxiben es un inhibidor especfico de la sntesis de
tromboxano de reciente introduccin en el mercado.
Prostaciclina: es un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria
y tambin es capaz de disgregar las aglutinaciones de plaquetas. Ac-
tualmente est disponible para uso clnico (epoprestonal) pero tiene
una vida media muy corta, lo cual la limita a ciruga de by pass
coronario o similar.
Dipiridamol: es un inhibidor de la fosfodiesterasa, continua sien-
do incierto. Efectos beneficiosos del dipiridamol y AAS fueron aditi-
vos y la cefalea su principal complicacin, a diferencia del AAS no
aumento el riesgo de sangrado.
Ticlopidina: inhibe la activacin del receptor GPIIb/IIIa depen-
diente del ADP, tarda ms de 3 a 7 das en alcanzar el efecto mximo
y acta a travs de un metabolito activo, su principal efecto adverso
es la neutropenia.
Clopidigrel: relacionado estructuralmente con la anterior, aun-
que ms potente, al igual que la anterior pede producir erupcin cut-
nea o diarrea, pero la neutropenia no es ms frecuente que con el
AAS. Los antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa poseen la venta-
ja de inhibir todas las vas de activacin plaquetaria [8;11].
Antagonistas GpIIb/IIIa
Por su mecanismo de accin se pueden considerar dos tipos de
familias de frmacos antagonistas de la GpIIb/IIIa plaquetaria: los
que bloquean de forma permanente los receptores plaquetarios, como
el abciximab y los que inhiben de forma competitiva y reversible,
siendo su efecto dependiente de la concentracin plasmtica, como es
el caso de las molculas sintticas.
Abciximab
Se trata de un anticuerpo monoclonal de origen animal, que pos-
teriormente ha sido modificado para reducir su inmunogenicidad ori-
ginando el abciximab, sustancia que se une al receptor GpIIb/IIIa e
inhibe la unin de ligandos de adhesin como el fibringeno y el fac-
tor Willebrand, bloqueando as la formacin del trombo.
El abciximab produce una inhibicin plaquetaria dosis-depen-
diente, observndose una reduccin de la funcin plaquetaria prcti-
camente completa cuando el 80% de los receptores estn ocupados.
La administracin intravenosa en forma de bolo de una dosis de 0.25
mg/Kg produce este nivel de ocupacin de receptores, pero para ase-
gurar una inhibicin completa y sostenida se requiere una infusin
posterior ajustada al peso del paciente. Entre los efectos secundarios
de este frmaco, adems del riesgo hemorrgico, destaca su capaci-
dad inmunognica, aunque sta es significativamente inferior con los
anticuerpos quimricos que con los murinos. La trombocitopenia grave
ha sido tambin descrita en los ensayos clnicos, con una frecuencia
de 1.6-5% [12;16].
Molculas sintticas
Se han diseado otro tipo de antagonistas de la GpIIb/IIIa de tipo
competitivo, basados en la secuencia de reconocimiento arginina-
glicina-aspartato (RGD) que existe en el fibringeno. El prototipo de
estos pptidos sintticos es el hetapptido cclico eptifibatide. Otro
enfoque, tambin de tipo competitivo, ha sido el mimetizar la secuen-
cia RGD mediante la sntesis de pequeas molculas de derivados
peptdicos y no peptdicos con el fin de superar los problemas de
inestabilidad y tiempo de vida corto de los pptidos sintticos. Cons-
tituyen ejemplos el lamifiban que es un peptidomimtico y el tirofiban,
derivado no pptido. Alguno de estos preparados, como el xemilofiban,
546 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
han sido diseados para su administracin por va oral, si bien su
utilizacin conlleva un aumento de complicaciones hemorrgicas [16].
Drogas que afectan la fibrinolisis
La fibrinolisis es una parte importante del proceso hemosttico
normal, al activarse el sistema de coagulacin intrnseca tambin se
activa el sistema fibrinoltico o de disolucin del cogulo por dos
mecanismos diferentes:
Activacin del plasmingeno (el principal).
Activacin de la protena C por la trombina.
Frmacos fibrinolticos o trombolticos
Estas drogas activan preferentemente al plasmingeno que est
adsorbido en los cogulos de fibrina. Esto sirve para dirigir y locali-
zar el proceso ltico en los sitios que contienen trombos de fibrina y
se utilizan actualmente para acelerar la lisis de los cogulos en los
pacientes con tromboembolia.
Las principales drogas son la estreptoquinasa y la uroquinasa
[4;12;16].
Estreptocinasa (EK): se origina en cultivos de estreptococo beta
hemoltico y es una protena con un P.M. de 47000 daltons, acta en
forma indirecta aumentando la actividad del plasmingeno, es
antignica ya que muchas personas tienen anticuerpos antiestreptococo
que reaccionan con la estreptoquinasa, disminuyendo su eficacia. Se
administra por va intravenosa en perfusin lenta. Para superar los
inhibidores plasmticos de la plasmina se administra una gran dosis
inicial, durante 30 min, continuando con una dosis menor de mante-
nimiento (24-72 hs). Se debe monitorizar el tiempo de trombina. La
vida media es de 23 y puede provocar reacciones de hipersensibili-
dad, hipotensin y hemorragia [11].
Urocinasa (UK): se origina en cultivos de las clulas tubulares
renales embrionarias o de orina humana, PM. 30000. Acta como
activador del plasmingeno, por accin directa enzimtica. No es
antignica. Vida media 16. Se administra por va intravenosa, una
dosis de ataque en 10 seguida de una dosis de mantenimiento duran-
te 12 hs. Complicacin: hemorragia.
Activador tisular del plasmingeno recombinante (TPAr): su
origen es sinttico a partir del ADN recombinante, se sintetiza in vivo
en las clulas endoteliales. PM. 70000, vida media 5-8, se adminis-
tra durante varias horas. Es una enzima que aumenta su actividad en
presencia de fibrina, en mayor grado an que el complejo
estreptocinasa-plasmingeno. Sera un agente especfico de fibrina.
Prourocinasa (proUK): agente especfico de fibrina.
APSAC (anistreplasa): es un complejo de lisplasngeno humano
y estreptoquinasa que se ha inactivado introduciendo un grupo para
(p) anisolilo en su centro cataltico (vendra a ser un protofarmaco de
la estreptoquinasa). Se activa en 2 horas y se administra por va
endovenosa [11].
Nuevos fibrinolticos
Reteplase. Se trata de una variante del t-PA que posee una vida
media ms larga (13-16 minutos comparado con 3-6 minutos del tPAr).
TNK-t-PA. Se diferencia de la molcula nativa en que tiene susti-
tuciones de aminocidos en tres lugares, T:treonina por asparagina;
N:asparagina por glutamina; K: lisina, histidina y 2 argininas por 4
alaninas. Ello le confiere vida media ms prolongada, mayor especifi-
cidad por la fibrina y menor efecto sobre la coagulacin a nivel sistmico,
mayor resistencia a la inhibicin por el PAI-1 (principal inhibidor
plasmtico del t-PA) y mayor actividad sobre cogulos ricos en
plaquetas. Adems, la mayor vida media del TNK-tPA permite su ad-
ministracin en dosis nica por va intravenosa en forma de bolus.
Estafiloquinasa. Se trata de una protena de origen bacteriano
similar a la estreptoquinasa que se obtiene en la actualidad mediante
ingeniera gentica. Acta a travs de la formacin de un complejo
plasmina-estafiloquinasa que posee mayor especificidad por la fibrina
que el complejo estreptoquinasa-plasmingeno e induce menor
fibrinolisis sistmica y por lo tanto, un menor riesgo de complicacio-
nes hemorrgicas.
Otros trombolticos en fase de investigacin clnica. Se han
diseado diversos mutantes de t-PA y uroquinasa, activadores del
plasmingeno obtenidos a partir de saliva de murcilago Desmodus
rotundus y activadores combinados con anticuerpos antiplaquetares
y antifibrina, cuya eficacia est siendo evaluada en diferentes ensa-
yos clnicos.
El principal peligro de estas drogas es la hemorragia, sta puede
ser tratada con cido tranexmico o con sangre fresca completa.
Al ser los fibrinolticos especficos o no especficos, tericamen-
te se podra conseguir la lisis selectiva del cogulo, pero no se halla-
ron grandes diferencias entre ambos grupos con respecto a eficacia y
toxicidad, s en costos [11;12;19;20;22].
Drogas hemostticas
Vitamina K
Es una vitamina soluble en lquidos, que est presente en la natu-
raleza en dos formas: K1(fitomenadiona) en los vegetales y K2
(menaquinona) sintetizado por las bacterias gram positiva en el tracto
gastrointestinal de los mamferos. Existe tambin en forma sinttica,
K3 (menadiona).
Su accin farmacolgica es la produccin de la biosntesis hepti-
ca de protrombina, tromboplastina plasmtica y factores VII, IX y X.
Farmacocintica
Se puede administrar por va oral, intramuscular o endovenosa.
Por va oral las vitaminas K1 y K2, se absorben en el tracto
gastrointestinal nicamente en presencia de sales biliares, se absorbe
por linfa. K3, debido a sus derivados hidrosolubles, se absorbe bien
en ausencia de sales biliares y pasa a sangre.
Se concentra en el hgado pero cae rpidamente, no acumulndo-
se en otros tejidos, all se transforma en metabolitos que se eliminan
por bilis y orina. Hay poco almacenamiento de vitamina K en el cuer-
po [7;8;11].
Usos clnicos
Luego de la primera infancia la hipoprotrombinemia debida a de-
ficiencia diettica de vitamina K es rara, ya que est presente en mu-
chos elementos y es sintetizada por las bacterias intestinales. Se pue-
de observar en el uso prolongado de antibiticos intestinales y en
pacientes que reciben alimentacin intravenosa prolongada.
La aplicacin ms importante es el tratamiento de las hemorra-
gias provocadas por los anticoagulantes orales o grandes cantidades
de cido acetil saliclico.
Es til en el sndrome de hipoprotrombinemia del recin nacido
en el cual su flora intestinal no est establecida y puede tener sntesis
inadecuada de K2. La fitomenadiona es la droga de eleccin, una sola
dosis de 0.5-1 mg, que debe administrarse inmediatamente despus
del nacimiento.
Es til en hipoprotrombinemia por sndrome de mala absorcin
(mucovisidosis, enfermedad celiaca, colitis ulcerosa, etc.) o por falta
de bilis, (obstruccin o fstulas), por dao hepatocelular (hepatitis
toxicas, cirrosis avanzadas) [4;8;11].
Dosis: 1mg de konakion (sinttica)
cido tranexmico
Es un antifibrinoltico con marcada accin inhibitoria sobre la trans-
formacin del plasmingeno en plasmina. Se puede administrar por
 Captulo 46 - Farmacologa de la hemostasia y la trombosis 547

va oral o intravenosa. Indicada en hemorragias o riesgo de hemorra-
gias. til en hemorragia gastrointestinal superior o en la recurrencia.,
ciruga de prstata y vejiga, hematurias, colitis ulcerosa, etc. Dosis: 5-
10 ml IV, 2-3 veces por da, 0.5-1 gramos (10-15 mg/Kg) 2-3 veces
por da luego de ciruga urolgica.
cido Epsilon-aminocaproico
Accin similar al anterior, menos potente, puede reducir el san-
grado posoperatorio, pero su uso se ha limitado por el riesgo de trom-
bosis.
Acetato de Desmopresina (DDAVP)
Es un producto sinttico, anlogo de la hormona antidiurtica
vasopresin. Puede aumentar los niveles de factor VIII, C, y del fac-
tor von Willebrand, hasta un 300-400% de su valor basal, en perso-
nas normales o afectados de hemofilia o en la enfermedad de von
Willebrand moderada.
Su mecanismo no es conocido pero induce la movilizacin de los
depsitos de factor von Willebrand de las clulas endoteliales
vasculares.
Este incremento se observa 15-30 despus de administrar una
simple dosis de 0.3 mg/Kg por va IV, y se mantiene 6-12 hs.
Est indicado en hemofilia moderada, enfermedad de von
Willebrand Tipo I-II, en ciertos casos de disfuncin plaquetaria, uremia
cirrosis heptica.
Aunque el uso intraoperatorio puede disminuir la prdida san-
gunea y consecuentemente las transfusiones, en ciruga ortopdica o
cardaca complicada, los datos sobre su eficacia son discrepantes
[11;17].
Aprotinina
Es un potente pptido antibibrinoltico que forma complejos
reversibles inhibitorios de las enzimas plasmina, tripsina, Ca,
calicreina y de la elestasa leucocitaria. En la ciruga con circulacin
extracorprea (CEC), pueden producirse defectos hemostticos se-
cundarios a la activacin de la fase de contacto en el circuito
extracorpreo, las cuales pueden activar la coagulacin e inducir la
respuesta inflamatoria.
La plasmina activa generada durante CEC puede degradar la
glucoprotena 1b de las plaquetas, que es el receptor plaquetario para
el factor von Willebrand (VII), reduciendo de esta forma la adhesin
plaquetaria al tejido subendotelial expuesto. Tambin puede inducir la
activacin plaquetaria y la destruccin prematura del cogulo
hemosttico. La inhibicin de estos sistemas por la aprotinina, conlle-
va una disminucin de la prdida sangunea debido a una reduccin del
sangrado quirrgico y por consiguiente de la transfusin homloga en
ciruga cardaca, vascular, urolgica y el trasplante heptico.
La dosis recomendada actualmente es de 280 mg como dosis de
ataque, seguido de una infusin continua de 70 mg/hora, en caso de
CEC agregar 280 mg a la solucin de bombeo inicial.
Su uso en pediatra arroj resultados controvertidos.
Sus efectos colaterales ms frecuentes son hipotensin o rush
cutneo, fcilmente reversibles, puede potenciar el efecto de algunos
relajantes musculares.
Su uso resulta particularmente beneficioso en pacientes con alto
riesgo hemorrgico, p. ej., tratamiento previo con AAS, reoperados o
para disminuir la utilizacin de sangre.
La eliminacin es renal por actividad lisosomal, se une a las clu-
las epiteliales de los tbulos proximales y all se metaboliza a pptidos
ms cortos y aminocidos [11].
Presentacin: frasco ampolla de 50 ml, con 500.000 KIU (unida-
des inactivadoras de calicreina).
Una sntesis de lo anteriormente expuesto se presenta en la Tabla
N 2.
Trastornos de la hemostasia
Los trastornos de la hemostasia son innumerables y pueden de-
berse a defectos hereditarios o adquiridos.
Generalmente, los trastornos heredados tienden a ser simples y
restringidos a un slo compartimiento de la hemostasis o a una sola
protena de la coagulacin. Por el contrario, los adquiridos, son
multifacticos y tienden a comprometer ms de un factor o ms de un
compartimiento.
Para su diagnstico son fundamentales los antecedentes persona-
les y familiares, el examen fsico y un mapeo del laboratorio de la
hemostasia.
Este mapeo mnimo del laboratorio de hemostasia comprende un
recuento de clulas sanguneas que incluye plaquetas, tiempo de san-
gra, tiempo de protrombina y KPTT.
Alteraciones del sistema vascular [8;18;19;20]
Los signos y sntomas de enfermedad vascular son:
1. Las petequias
2. La prpura
3. Las equimosis
4. Una historia de hematomas fciles y espontneos

Nombre Fuente Clase qumica Vida media biolgica (hs) Mecanismos de accin

Factor VIII, factor de von

Desmopresina Producto sinttico Pptido 2.4 a 4.4
Willebrand

cido aminocaproico Producto sinttico Aminocido 2 Plasmingeno

cido tranexmico Producto sinttico Aminocido 2 Plasmingeno

Aprotinina Tejido bovino Protena 7 Inhibidor de proteasa

Eritropoyetina Tcnica recombinante Glucoprotena 4.4 Mdula

Factor plaquetario Tcnica recombinable Protena ? Efecto antiheptico

Tabla N 2: Aprotinina
548 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
5. Sangrado de mucosas
6. Petequiado pulmonar y gastrointestinal
7. Epistaxis
Estas enfermedades vasculares pueden ser hereditarias: sndro-
me de Ehlers-Danlos, sndrome de Marfan, osteognesis imperfecta,
seudoxantoma elstico, homocistinuria, hemangioma cavernoso y la
telangiectasia hereditaria.
Las enfermedades adquiridas comprenden: colagenopatas, en-
fermedad de Cushing, amiloidosis, mieloma, macoglobulinemias, en-
fermedad por inmunocomplejos, prpura alrgica, sensibilizacin y
vasculitis inducida por drogas [20;21;22].
Tiempo de sangra
Laboratorio
Recuento de plaquetas
Antecedentes de uso de drogas
Insuficiencia renal crnica
Criterio clnico
Enfermedades mieloproliferativas
Enfermedad de von Willebrand
Tabla N 3: Monitoreo de la funcin plaquetaria
Alteraciones plaquetarias
Traen manifestaciones de sangrado similares a las de la lesin
vascular aunque la epistaxis suele ser bilateral y las petequias y pr-
pura simtricas en torso y extremidades.
Los diferentes tipos de defectos plaquetarios comprenden:
a) las alteraciones de la funcin que pueden ser hereditarias, ad-
quiridas o inducidas por drogas;
b) las trombocitopenias que pueden ser hereditarias o congni-
tas, y al mismo tiempo, en relacin a su mecanismo de produccin:
por disminucin de la produccin, debidas a defectos medulares, dro-
gas o infeccin o por aumento de la destruccin, sea inmune o no
inmune, inducido por drogas o por prdida perifrica;
c) las trombocitosis.
Alteraciones de las protenas
Pueden dividirse en:
1. Alteraciones del fibringeno: afibrinogenemia (con bajos ni-
veles de fibringeno) o disfibrinogenemia (con molculas anorma-
les), siempre hereditaria en oposicin a la simple disminucin que
puede ser congnita o adquirida y debida a un aumento del consumo
como se ve en la CID o en los huevos muertos y retenidos.
2. Deficiencias del factor XIII, de la protrombina, del factor V,
del X, del factor VIII (hemofilia del tipo A y enfermedad de von
Willebrand), del factor IX (hemofilia del tipo B).
3. Alteraciones de los factores de activacin por contacto (fac-
tor XII, prekalicrena y kiningenos) [21].
Coagulacin intravascular diseminada
Es un proceso patolgico en el cual se activa la cascada de la
coagulacin y simultneamente el proceso fibrinoltico. La consecuen-
cia es un importante consumo de diversos factores y plaquetas con
actividad fibrinoltica secundaria.
La coagulacin intravascular diseminada fue descripta original-
mente por Seegers y Schneider en 1950. Ellos encontraron lesiones
trombticas diseminadas en pulmones, sistema nervioso central e h-
gado luego de la embolia de lquido amnitico y enfocaron su aten-
cin sobre la tromboplastina tisular como el detonante que acelera la
conversin de protrombina en trombina llevando a la defibrinacin y
hemorragia.
Ratnof y col. en 1953 describieron la aparicin de CID en varias
complicaciones obsttricas y tambin la identificaron en conexin
con la sepsis. Encontraron mltiples defectos hemostticos en la CID
y puntualizaron su aspecto multifactico.
La coagulacin intravascular diseminada es un sndrome clnico,
difuso, que se asocia con hemorragias y trombosis. Tiene un gran
nmero de etiologas especficas, todas relacionadas con lesin
vascular, que provoca la activacin de los factores de la coagulacin
o la entrada de material hstico tromboplstico a la sangre.
Acompaa a numerosas afecciones bien determinadas que pue-
den determinar un dao tisular o una alteracin de la tromboplastina
tisular.
Algunas de las patologas que disparan este sndrome son: infec-
ciones, sepsis, politraumatis-mos, quemaduras, trauma quirrgico, trau-
ma del SNC, sndromes neoplsicos y paraneoplsicos, accidentes
transfusionales, y como complicacin de ciertos cuadros en obstetri-
cia (eclampsia hemorragias severas, hematoma retroplacentario,
toxemia gravdica, embolia amnitica, absorcin placentaria, feto
muerto y retenido, etc.) [23].
Uno de los sndromes ms temidos en las unidades de cuidados
intensivos es la falla multiorgnica (FMO). Se caracteriza por una
claudicacin secuencial de rganos no afectados primariamente. La
coagulacin intravascular diseminada puede ser considerada como
una parte de la falla multiorgnica y varios investigadores han mos-
trado la difusin de depsitos de fibrina en la mayora de los rganos:
rin, pulmones, hgado, bazo, pncreas, glndulas adrenales,
hipfisis y sistema nervioso central, corazn y piel.
Casi todos los cuadros agudos pueden llevar a la coagulacin
intravascular diseminada y a la falla multiorgnica, donde la mayo-
ra de las funciones vitales pueden estar afectadas. La lesin de va-
rios rganos es difcil de identificar precozmente. El nmero de sis-
temas orgnicos claudicantes y la mortalidad estn directamente re-
lacionados.
Fisiopatolgicamente, la obstruccin de la micro circulacin cau-
sada por los depsitos de fibrina, la debilidad capilar con edema tisular
y la alteracin de la autorregulacin parecen ser importantes. Com-
puestos vaso activos pueden perturbar la autorregulacin y liberar
mediadores citotxicos que produciran lesin de membranas y clu-
las. Ejemplo de estos mediadores son los radicales libres de oxgeno,
proteasas, enzimas lisosomales y monoquinas [11].
Se desconoce la anomala primaria en la CID.
La lesin endotelial y del tejido subendotelial produce o causa
activacin del sistema de la coagulacin por medio del factor XII
(sistema intrnseco) o del factor VII (sistema extrnseco) producien-
do trombina y formacin de fibrina. Pacientes con el cuadro
clnicamente obvio de CID presentan un modelo de hipercoagulacin
con consumo de factores de la coagulacin e inhibidores y una
fibronilisis secundaria (reactiva) con aparicin de productos de de-
gradacin de la fibrina (PDF). Durante la CID grave puede consumir-
se la alfa 2-antiplasmina, lo que contina el proceso sin trabas. Esto
puede manifestarse como falla multiorgnica y hemorragia.
Cuando este sndrome se instala, los signos ms frecuentes son
las hemorragias, los trastornos hemodinmicos y las lesiones
vasculares. El sangrado a menudo, es provocado por un traumatismo
mnimo: hemorragias en los sitios de puncin, equimosis, gingivorragias,
epstaxis, hemorragias subconjuntivales, hematuria. Las localizacio-
nes digestivas y cerebro-meninges son ms raras pero ms graves.
En un estadio ms tardo, cuando la resolucin del perodo agudo
se ha prolongado, toman importancia los signos cutneos: acrocianosis
de las extremidades, prpura necrtica extensa. En general, el shock
es la consecuencia de la hemorragia aguda, pero tambin la CID pue-
de ser la consecuencia de un shock (sptico, transfusional, etc.)
[22;23].
 Captulo 46 - Farmacologa de la hemostasia y la trombosis
Este tipo de cuadro tambin puede reconocerse y explicarse por
transfusiones mltiples.
Las lesiones viscerales son debidas a la trombosis de la micro
circulacin agravadas por el estado de shock. Se presentan cuando
las medidas instituidas durante la fase aguda tardaron en remitir el
cuadro y se instala entre el 1 y el 6 da. Condicionan el pronstico
vital posterior. Las ms precoces son la insuficiencia renal, heptica
y pulmonar.
El tratamiento de las coagulopatas es confuso y algunas veces
controversial. Didcticamente diramos que en CID sera:
Identificar y eliminar el foco causal.
Actuar localmente (lesin endotelial).
Detener la actividad proteoltica.
Reposicin de los componentes consumidos.
Evaluacin de la hemostasia
La evaluacin de los pacientes que debern ser intervenidos
quirrgicamente y la interpretacin de las pruebas de la coagulacin
relacionadas con el riesgo de padecer hemorragia intraoperatoria, re-
presentan un problema, tanto en el diagnstico de una anomala, como
en la garanta de normalidad. Es as como pacientes con anomalas
analticas de la hemostasia, no presentan hemorragias clnicas, lo que
avala la importancia del examen clnico y el carcter artificial de los
anlisis de laboratorio.
Aunque la valoracin de los pacientes con hemorragia o coagula-
cin excesiva (o ambas cosas a la vez) se consideran comnmente
desde la perspectiva de la evaluacin del laboratorio, es necesario
destacar que:
La historia clnica y el examen fsico constituyen los elemen-
tos auxiliares ms importantes para el diagnstico.
Los estudios analticos del laboratorio tienen carcter confir-
matorio y deben utilizarse selectivamente.
Estos anlisis son necesariamente artificiales y pueden dar
lugar a errores.
Los tests de coagulacin tradicionales para su deteccin son: el
tiempo de tromboplastina parcial activada (KPTT) y el tiempo
de protombina (TP).
549
Estos son a menudo patolgicos pero pueden mostrar diferentes
resultados dependiendo del estadio del proceso. La mayora, sin em-
bargo, refleja la alteracin de la hemostasia ms que la hipercoagu-
labilidad y se requiere su repeticin para identificar su tendencia.
El test ms a menudo empleado es la determinacin de fibringeno.
Sus niveles pueden ser muy bajos en la CID aguda fulminante, sin
embargo, el fibringeno es un reactante de fase aguda, como muchos
otros factores de la coagulacin y un consumo acelerado a menudo es
enmascarado por un aumento en la produccin.
Los productos de desdoblamiento evaluados rutinariamente son
los productos de degradacin de la fibrina. Tambin se emplea el re-
cuento de plaquetas.
Los tests tradicionales tienen baja sensibilidad para el diagnsti-
co precoz de la CID. Cuando el consumo de los factores debidos a la
hipercoagulacin y a la fibronilisis relativa es detectable en un cua-
dro hemorrgico, a menudo es demasiado tarde para medidas tera-
puticas efectivas. Consecuentemente hay necesidad de tests de ruti-
na ms especficos a fin de detectar la hipercoagulacin en un estado
precoz de la CID que permita un rpido tratamiento.
Debemos recordar que los tests in vitro no reflejan exactamen-
te la realidad in vivo. Para algunos autores, ciertos sistemas
activadores e inhibidores no intervienen ms que in vivo.
Los trastornos hemorrgicos con mltiples defectos de la
hemostasia, no son infrecuentes en la prctica hospitalaria, un ejem-
plo son las hemorragias preoperatorias en las que, a menudo es difcil
distinguir la normalidad de la cantidad excesiva y si esta ltima se
debe a una anomala de la hemostasia, a un vaso no ligado o a una
falla de la sutura [20;21].
Apreciar el sangrado del campo operatorio es falseado adems
por un contexto de urgencia y a veces la puesta en juego del prons-
tico vital del paciente. El sangrado en napa, sin punto de partida pre-
ciso, atribuible a un origen mdico, dilucin o consumo que conduce
inmediatamente a un aporte transfusional, debe ser diferenciado de la
hemorragia quirrgica, en ocasiones vascular, ms fcilmente con-
trolable. Se debe tener en cuenta el riesgo de subestimacin del san-
grado y en el otro extremo, el riesgo de la transfusin.
550 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Heparinas de bajo peso molecular
Claudio Molle
Las heparinas de bajo peso molecular estn sustituyendo de
forma progresiva a las heparinas no fraccionadas en el tratamiento de
la enfermedad tromboemblica, porque parecen haber demostrado ser
seguras y eficaces. Existen diversos frmacos en este grupo en distin-
tos pases, solo nos referimos en este captulo a los de mayor uso.
Introduccin
El uso de las heparinas de bajo peso molecular en la profilaxis de
la enfermedad tromboemblica est plenamente aceptado [1;3], ha-
biendo sustituido a la heparina no fraccionada (HNF) en dicha indi-
cacin por presentar como principal ventaja, una posologa ms c-
moda, al administrarse en una o dos dosis al da va subcutnea.
Cada vez son ms los autores que preconizan el uso de las
heparinas de bajo peso molecular para el tratamiento de la enferme-
dad tromboemblica (ETE), aunque existen ciertas reticencias y la
Food and Drug Administration (FDA) americana an no ha aprobado
dicha indicacin para todas las heparinas de bajo peso molecular ni
para todas las formas de ETE (trombosis venosa profunda y
tromboembolismo pulmonar). En el momento de redaccin de este
captulo slo se encuentra aprobada por la FDA la enoxaparina para
el tratamiento de la ETE [2;4]. Esta situacin ha hecho que en algu-
nos foros se planteen las implicaciones legales que podran derivar
de su empleo sin dicha aprobacin as como del uso de otras heparinas
de bajo peso molecular. Son varias las heparinas de bajo peso
molecular, con propiedades farmacodinmicas distintas pero que pa-
recen tener la misma eficacia clnica. Los ensayos realizados compa-
ran distintas heparinas de bajo peso molecular con placebo o con HNF,
pero no una heparina de bajo peso molecular frente a otra, por lo que
probablemente no se pueda seleccionar slo una de ellas para su uso
clnico [3;4].
Las heparinas de bajo peso molecular presentan una serie de ven-
tajas frente a las HNF en el tratamiento de la ETE, como son el hecho
de que permiten una posologa ms cmoda con una o dos dosis dia-
rias va subcutnea, no precisan controles analticos para ajustar la
dosis, presentan menor nmero de complicaciones hemorrgicas gra-
ves [4;5].
Algunos trabajos sealan incluso que son ms eficaces que las
HNF por su mayor poder anti-inflamatorio. En el metaanlisis de la
Cochrane Library realizado por Van der Belt y cols. [6], se encuentra
adems una menor mortalidad global en el grupo tratado con heparinas
de bajo peso molecular.
Otro aspecto importante del uso de las heparinas de bajo peso
molecular en el tratamiento de la ETE es el hecho de que en determi-
nadas condiciones permite el tratamiento ambulatorio de este proce-
so, habindose realizado varios estudios que demuestran la seguri-
dad de esta pauta, con la consiguiente mejora de la calidad de vida del
paciente. Esto permite, adems, un importante abaratamiento de cos-
tos derivados principalmente de la no-hospitalizacin. Esta pauta se
debe reservar a ETE de bajo riesgo y adems, se debe disponer de
un seguimiento estrecho por parte de atencin primaria. En cualquier
caso s que debe permitir acortar los ingresos hospitalarios por ETE.
Captulo 47
Adems, incluso aunque los pacientes permanezcan ingresados el
mismo tiempo que con las HNF, el hecho de una posologa va subcu-
tnea sin necesidad de bombas de infusin continua intravenosa, sis-
temas de perfusin ni controles analticos diarios para ajuste de do-
sis, hace que su empleo en pacientes ingresados sea tambin ms
econmico.
Mecanismo de accin de la heparina
Efecto sobre la antitrombina III
Las heparinas actan potenciando el efecto de la antitrombina
III, un anticoagulante natural que poseemos en el organismo y que
tiene la capacidad de neutralizar algunos de los factores activados de
la coagulacin, fundamentalmente la trombina o factor II, el factor X
activado, pero tambin neutraliza al factor IX activado y el factor XI
activado. En cambio no neutraliza al Factor VII activado. Esta neu-
tralizacin se realiza por bloqueo del centro activo, es una unin que se
realiza con lentitud, pero la velocidad de esta reaccin puede acelerarse
por cambios alostricos (de estructura terciaria) de la antitrombina III,
como los que se producen al unirse esta protena con la heparina,
sobre todo con el fragmento pentasacrido de la heparina [1;3]. Al-
gunas enzimas de la coagulacin activadas, como la trombina, para
ser neutralizadas rpidamente por la antitrombina III necesitan ser
ligados adems por la propia heparina, por ello cuando la heparina es
de cadena corta, como sucede con las heparinas de bajo peso molecular,
no se produce esta neutralizacin. Esta circunstancia explica la au-
sencia de actividad antitrombnica de las heparinas de bajo peso
molecular. En cambio si poseen la capacidad de potenciar la neutrali-
zacin de aquellas enzimas activadas que no requieren ser inmovilizados
por la heparina para su rpido acoplamiento con la antitrombina III,
como sucede principalmente con el Factor X activado.
Circunstancias del medio en la neutralizacin de la
trombina
Por otro lado la trombina cuando se halla en fase lquida es neu-
tralizada fcilmente por la antitrombina III, potenciando este efecto
la heparina, pero cuando se halla unida al trombo en forma de
mezotrombina no se neutraliza, por ello debern de usarse otras mo-
lculas que neutralicen esta trombina, como por ejemplo la hirudina.
La existencia de esta trombina adherida a la fibrina, no neutralizada
por la heparina, podra explicar la produccin de retrombosis.
Uso de pruebas de laboratorio para el control de los
tratamiento con heparina
El mecanismo de accin de las heparinas de bajo peso molecular,
limitado al factor X activado (no requiere para neutralizarse el efecto
de aproximacin debido a la longitud de la molcula de heparina),
explica que slo alteren moderadamente el tiempo de cefalina (APTT),
ya que no se altera la trombina y slo el factor Xa, mientras que en el
caso de la heparina no fraccionada, se produce una profunda reduc-
cin de la trombina adems del factor X, prolongando el tiempo de
552 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
cefalina. Es por lo tanto el test que seleccionamos para comprobar su
efecto cuando usamos la heparina estndar no fraccionada, por otro
lado si usamos solo el tiempo de trombina, nos limitamos a estudiar
su efecto sobre esta protena.
En el caso de las heparinas de bajo peso molecular, la alteracin
que producen del tiempo de cefalina es muy moderada, no sirviendo
esta determinacin para controlar su efecto. Para su monitorizacin
deberamos usar la cuantificacin del Factor X en su forma activa,
esta tcnica es engorrosa y difcilmente se realiza de urgencia, ade-
ms cuando se utilizan las heparinas de bajo peso molecular no se
requiere en la prctica clnica ninguna monitorizacin.
Enoxaparina
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se ca-
racteriza por un peso molecular medio de 4.500 daltons (3.500-5.500).
Propiedades farmacodinmicas
A las posologas utilizadas para la profilaxis del tromboembo-
lismo, la enoxaparina no influye negativamente de forma significati-
va sobre los tests globales de coagulacin. No modifica la agregacin
plaquetaria ni la fijacin del fibringeno sobre las plaquetas [7].
Farmacocintica
Los parmetros farmacocinticos de la enoxaparina han sido es-
tudiados a partir de la evolucin de las actividades anti-Xa plasmticas
(dosis profilcticas).
La biodisponibilidad: tras la inyeccin por va subcutnea la ab-
sorcin del producto es rpida y completa, directamente proporcio-
nal a la dosis administrada en el intervalo 20-80 mg (2.000-8.000
UI), lo que indica que la absorcin de la enoxaparina es lineal. La
biodisponibilidad, basada en la actividad anti-Xa, est prxima al
100%. Su absorcin midiendo la actividad anti-Xa plasmtica mxi-
ma se observa 3 a 4 horas despus de la inyeccin subcutnea y al-
canza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administracin subcu-
tnea de dosis de 20 mg (2.000 UI), 40 mg (4.000 UI) y 1 mg/Kg
(100 UI/Kg), respectivamente. El mximo de la actividad anti-lla se
observa aproximadamente 4 horas despus de la administracin de
40 mg (4.000 UI), mientras que no se detecta con un nivel de dosis de
20 mg (2.000 UI) utilizando el mtodo amidoltico convencional. Tras
la administracin de 1 mg/Kg (100 UI/Kg), el mximo de actividad
anti-lla en plasma es de 0,11 anti-lla/ml. La vida media de elimina-
cin de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La acti-
vidad anti-Xa est presente en el plasma durante 16-24 horas des-
pus de la administracin subcutnea de 40 mg (4.000 UI) de
enoxaparina. Con dosis de 1 mg/Kg (100 UI/Kg) 2 veces al da, el
estado estacionario de Cmx de actividad anti-Xa se alcanza entre el
2 y el 6 da del tratamiento. Se biotransforma en el hgado es proba-
blemente el lugar principal de biotransformacin. La enoxaparina se
metaboliza por desulfatacin y/o despolimerizacin hasta tipos con
peso molecular ms bajo, consecuentemente con potencia biolgica
muy reducida. Excrecin: en voluntarios varones sanos, con dosis
nica de enoxaparina de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI), por
va subcutnea, la excrecin urinaria basada en actividad anti-Xa es
del 7.4% y 9.3%, respectivamente, de la dosis administrada. La eli-
minacin de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vas
renal y biliar. En los gerontes la vida media de eliminacin de activi-
dad anti-Xa se prolonga ligeramente, hasta las 6 o 7 horas. Ello no
requiere un ajuste de dosis o de frecuencia de inyeccin. En pacientes
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 15
ml/min), la vida media de eliminacin aparente de la actividad anti-
Xa se prolonga en una hora, tras la administracin nica subcutnea
de una dosis profilctica de 40 mg (4.000 UI). Ello no requiere un
ajuste de dosis o de frecuencia de inyeccin [7;8].
Otras propiedades derivadas del menor tamao de las cadenas de
HBPM son la menor incidencia de osteoporosis en tratamientos pro-
longados y de trombopenias inducidas por anticuerpos frente al com-
plejo factor plaquetario 4-heparina. No obstante, en este ltimo caso
no hay que olvidar la existencia de respuesta inmunolgica cruzada
entre las distintas heparinas por lo que, en caso de trombocitopenias
inducida por alguna de ellas, no se debe cambiar a otra sino a otro
tipo de anticoagulante [8].
Reacciones adversas
Hemorragia: la hemorragia puede ocurrir, virtualmente en cual-
quier localizacin, principalmente en presencia de factores de riesgo
asociados: lesiones orgnicas susceptibles de sangrar, procedimien-
tos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la
hemostasia.
Trombocitopenia: se han comunicado algunos casos de
trombocitopenia moderada y ocasionalmente grave asociada con trom-
bosis venosa o arterial.
Irritacin local: tras la inyeccin subcutnea de enoxaparina pue-
de aparecer irritacin local moderada, dolor y hematoma. En algunos
casos, pueden observarse ndulos duros en el lugar de la inyeccin.
Estos ndulos no contienen enoxaparina y son ms bien el resultado
de una reaccin inflamatoria. Se resuelven tras varios das y no son
causa de interrupcin del tratamiento. Con las heparinas de bajo peso
molecular, al igual que con la heparina no fraccionada, se han seala-
do algunas observaciones raras de necrosis cutnea sobrevenida en el
punto de la inyeccin. Estos fenmenos son precedidos habitualmen-
te por la aparicin de prpura o de placas eritematosas infiltradas y
dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario sus-
pender inmediatamente el tratamiento [9;10].
Otras: raras manifestaciones alrgicas, cutneas o generales. En
algunos casos, su existencia debe conducir a la detencin del trata-
miento. Se han comunicado aumentos asintomticos y reversibles de
niveles de enzimas hepticas. Entre los efectos secundarios asocia-
dos a tratamiento con heparina no fraccionada, la cada de cabello y
la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina.
Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir en caso de
tratamiento prolongado.
La sobre dosificacin accidental, tras la administracin intra-
venosa o subcutnea, puede conducir a complicaciones hemorrgicas.
Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyeccin
intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato).
La dosis de protamina ser idntica a la dosis de enoxaparina in-
yectada: 1 mg o 100 unidades antiheparina de protamina para neutrali-
zar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina.
En estas condiciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la
actividad anti-Xa nunca es totalmente neutralizada (mximo 60%) lo
que permite la persistencia de una actividad antitrombtica [7].
Indicaciones
Su uso esta indicado en:
Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirrgicos
sometidos a ciruga ortopdica o ciruga general y en pacien-
tes no quirrgicos inmovilizados, cuya situacin pueda
definirse como de riesgo moderado o elevado.
Prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin
extracorprea en la hemodilisis.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida, con
o sin embolia pulmonar.
Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin
onda Q, administrada conjuntamente con aspirina.
 Captulo 47 - Heparinas de bajo peso molecular
Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesa-
riamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosifica-
cin y el modo de empleo especfico de cada una de estas especialida-
des farmacuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad
anti-Xa de 100 UI, aproximadamente [8].
Profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa
En pacientes quirrgicos: en los pacientes con riesgo moderado
de tromboembolismo, en ciruga general, la posologa recomendada
de enoxaparina es de 20 mg (2.000 UI) una vez al da, en inyeccin
subcutnea. La primera inyeccin se efectuar alrededor de 2 horas
antes de la intervencin. En los pacientes de alto riesgo
tromboemblico, en ciruga ortopdica, la posologa de enoxaparina
ser de 40 mg (4.000 UI) una vez al da, en inyeccin subcutnea. En
ciruga ortopdica la primera inyeccin ser practicada 12 horas an-
tes de la intervencin. La duracin del tratamiento coincidir con la
duracin del riesgo tromboemblico venoso, segn la estimacin del
mdico. Como norma general, se considera necesario mantener el tra-
tamiento al menos 7 a 10 das despus de la intervencin [6;9].
En pacientes no quirrgicos: en pacientes de riesgo moderado, la
posologa ser de 20 mg. (2.000 UI) una vez al da, en inyeccin
subcutnea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg. (4.000 UI)
una vez al da en inyeccin subcutnea. La duracin del tratamiento
coincidir con la duracin del riesgo tromboemblico venoso, segn
la estimacin del mdico. Como norma general, se considera necesa-
rio mantener el tratamiento de 7 a 10 das, en base a los datos de los
estudios clnicos realizados, que incluyeron nicamente pacientes
inmovilizados por enfermedad aguda. En condiciones normales, una
dosis profilctica de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI) no modi-
fica las pruebas de coagulacin, por lo que se hace innecesaria la
monitorizacin rutinaria de dichas pruebas. El paciente deber estar
en decbito supino y la administracin de enoxaparina debe ser reali-
zada mediante inyeccin subcutnea profunda, normalmente en la
pared abdominal anterolateral o posterolateral, alternativamente del
lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deber introducirse verti-
calmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutneo
tomado entre el pulgar y el ndice del operador. Este pliegue cutneo
se debe mantener mientras se administra la inyeccin.
Prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin
extracorprea en la hemodilisis: en los pacientes sometidos a sesio-
nes de hemodilisis repetidas, la prevencin de la coagulacin en el
circuito de circulacin extracorprea se obtiene inyectando una dosis
de 0.6 a 1 mg/Kg (60-100 UI/Kg) en la lnea arterial del circuito de
dilisis, al comienzo de la sesin (0.8 a 1 mg [80-100 UI/Kg] para los
casos de flujos bajos, unipuncin, o dilisis superior a 4 horas). En
general, para un paciente tipo de unos 60 Kg de peso, una dosis de 40
mg (4.000 UI) es eficaz y bien tolerada. En caso de aparicin de ani-
llos de fibrina, se practicar una nueva inyeccin de 0.5 a 1 mg/Kg
(50-100 UI/Kg), en funcin del tiempo que reste hasta el final de la
dilisis. En pacientes de alto riesgo hemorrgico (en particular dilisis
pre o postoperatorias) o que presenten un sndrome hemorrgico en
evolucin, las sesiones de dilisis se podrn efectuar utilizando una
dosis de 0.4-0.5 mg/Kg (40-50 UI/Kg) (bipuncin) o de 0.5-0.75 mg/
Kg (50-75 UI/Kg) (unipuncin) [10].
Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: la ad-
ministracin de enoxaparina debe realizarse por va subcutnea, in-
yectando o bien una vez al da 1.5 mg/Kg de peso o bien 1 mg/Kg de
peso (100 UI/Kg) dos veces al da. En pacientes con trastornos
tromboemblicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/Kg de
peso, dos veces al da. La duracin del tratamiento es generalmente
de 10 das. Salvo contraindicacin expresa, debe iniciarse tratamien-
to anticoagulante por va oral lo antes posible y continuar el trata-
miento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto
553
anticoagulante teraputico (2 a 3 de INR). Tratamiento de la angina
inestable e infarto de miocardio sin onda Q: la dosis recomendada de
enoxaparina es 1 mg/Kg de peso (100 UI/Kg) cada 12 horas por va
subcutnea y administrada conjuntamente con aspirina por va oral
(de 100-325 mg una vez al da). En estos pacientes debe prescribirse
el tratamiento con enoxaparina sdica durante un mnimo de dos das
y continuar hasta la estabilizacin clnica. La duracin mxima del
tratamiento es 8 das [11;12;13].
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la enoxaparina; hipersensibilidad a la heparina
o sustancias de origen porcino; hemorragias activas; historia de
trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina; endocar-
ditis sptica; lesiones orgnicas que puedan determinar hemorragia
como la lcera pptica activa y el ictus hemorrgico no debido a
embolismo sistmico; trastornos hemorrgicos importantes ligados a
alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulacin intravascular di-
seminada no relacionada con la heparina.
No administrar por va intramuscular. Al igual que otros
anticoagulantes, la inyeccin de enoxaparina debe usarse con extre-
ma precaucin en las situaciones con aumento de riesgo de hemorra-
gia, tales como alteraciones de la coagulacin, insuficiencia heptica,
historia de lcera pptica, hipertensin arterial grave no controlada,
retinopata hipertensiva o diabtica, anestesia espinal o epidural, per-
manencia de catteres intratecales o posoperatorio inmediato
oftalmolgico o neurolgico [7].
Anestesia espinal/epidural: con el uso de enoxaparina se han ob-
servado casos de hematoma intraespinal cuando se utiliza enoxaparina
sdica durante la anestesia espinal/epidural, pudiendo producirse
parlisis prolongada o permanente. El riesgo de aparicin de estos
casos se incrementa cuando los catteres epidurales permanecen du-
rante el posoperatorio o con la utilizacin concomitante de medica-
mentos que afectan la hemostasia como los antiinflamatorios no
esteroideos. Para evitar el riesgo de sangrado en el canal espinal, debe
tenerse en cuenta el perfil farmacocintico de la enoxaparina sdica
cuando coincide la administracin de enoxaparina con la de la anes-
tesia epidural/espinal. En este caso, es mejor llevar a cabo la coloca-
cin y extraccin del catter antes de la administracin de la
enoxaparina cuando el efecto anticoagulante es bajo. Si el mdico
decide administrar anticoagulantes mientras el catter est colocado
ser necesario mantener una estrecha vigilancia y una monitorizacin
frecuente del estado neurolgico. Es extremadamente importante te-
ner en cuenta el momento de la extraccin del catter si ste perma-
nece colocado durante ms de 24 horas despus de la operacin qui-
rrgica. Con el fin de permitir que se produzca la normalizacin del
estado de coagulacin del paciente deber extraerse el catter 24 ho-
ras despus de la ltima dosis de enoxaparina administrada. La si-
guiente dosis de enoxaparina no podr ser administrada antes de 2
horas de haber sido extrado el catter. Los pacientes que, para pre-
venir la formacin de trombos, estn siendo tratados con anticoagu-
lantes o vayan a estarlo deben ser monitorizados frecuentemente con
el fin de detectar signos o sntomas de deterioro neurolgico [6;9;10].
Aunque las manifestaciones clnicas del hematoma intraespinal
pueden estar influenciadas por los procedimientos anestsicos, los
signos y sntomas ms caractersticos son dolor de espalda, dficit
sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de las extremidades
inferiores); debe vigilarse las funciones intestinales y/o de vejiga. Se
advertir a los pacientes que avisen a su mdico si experimentan al-
guno de los signos o sntomas mencionados. Si se sospecha que pue-
da haber algn sntoma o signo de hematoma intraespinal es necesa-
rio realizar urgentemente el diagnstico y el tratamiento adecuado,
por ejemplo, descompresin de la mdula espinal.
554 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Monitorizacin del recuento de plaquetas: Con las heparinas de
bajo peso molecular tambin existe el riesgo de trombocitopenia in-
ducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de prons-
tico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de
trombocitopenia o aparicin de una coagulacin intravascular dise-
minada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias apa-
recen habitualmente entre el da 5 y 21 despus del comienzo del
tratamiento con enoxaparina. Adems, el riesgo de trombocitopenia
inducida por la heparina puede persistir varios aos tras la exposi-
cin previa a compuestos de heparina.
En pacientes sin historia de trombocitopenia: Debe efectuarse un
recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos
Medicamento Efecto
Aumenta el riesgo de hemorragia o
Ibuprofeno
hematoma espinal en la raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia o de
Indometacina
hematoma en raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia y
Ketoprofeno
hematoma en la raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia o de
Ketorolaco
hematoma en raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia y
Mefenmico, cido
hematoma en raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia y
Nabumetona
hematoma en raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia y
Naproxeno
hematoma en raquianestesia.
Aumenta el riesgo de hemorragia gastro-
Tenoxicam
intestinal y hematoma en sitios de puncin.
Aumenta riesgo de hemorragia y hematomas
Tiaprofnico, cido
en sitios de puncin.
Aumenta el riesgo de hemorragia o de
Warfarina
hematoma en raquianestesia.
Puede producir unos efectos antiplaquetarios
clnicamente significativos, acta como un
Ginkgo biloba
antagonista selectivo del factor activante de
las plaquetas.
Tabla N 1: Frmacos con los que las heparinas de bajo peso pueden tener interacciones peligrosas
veces por semana durante 21 das, a lo largo del tratamiento con
enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el trata-
miento, el recuento de plaquetas tiene que realizarse una vez a la se-
mana, hasta el final del tratamiento. En la prctica, cualquier descen-
so significativo (30 a 50% del valor inicial) del recuento de plaquetas
debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediata-
mente una monitorizacin inmediata y diaria del recuento de plaquetas,
y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que con-
tinuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de
sustitucin con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento
con inhibidores de la agregacin plaquetaria.
Manejo
Vigilar datos de hemorragia externa o interna o formacin
de hematomas en sitio de puncin; usar paracetamol si slo
se quiere analgesia.
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
formacin de hematoma espinal o epidural.
Discontinuar DAINES das antes de la ciruga y si el pa-
ciente slo requiere analgesia, cambiar a paracetamol o un
analgsico narctico.
Vigilar estrechamente datos de hemorragia, sobre todo a
nivel gastrointestinal o de formacin de hematoma en
raquianestesia.
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
formacin de hematoma espinal o epidural. Discontinuar
DAINES das antes de la ciruga y si el paciente slo re-
quiere analgesia, cambiar a paracetamol o analgsico nar-
ctico.
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
formacin de hematoma espinal o epidural.
Vigilar datos de hemorragia y de hematoma en el sitio de
puncin.
Vigilar datos de hemorragia y de hematoma en el sitio de
puncin.
Vigilar datos de hemorragia como melena, y datos de he-
matoma.
Vigilar datos de hemorragia gastrointestinal, formacin de
hematomas en sitios de puncin, y tiempo de protrombina
(TP).
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
formacin de hematoma espinal o epidural. Discontinuar
anticoagulantes orales antes de iniciar enoxaparina.
Vigilar datos de hemorragia, sobre todo gastrointestinal o
formacin de hematoma espinal o epidural.
 Captulo 47 - Heparinas de bajo peso molecular
En pacientes con historia de trombocitopenia: En pacientes con
historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no
fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a
enoxaparina puede ser posible siempre y cuando un test de agrega-
cin plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado
que aun en pacientes con un resultado negativo se han observado
reacciones cruzadas, la monitorizacin del estado clnico deber ser
especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de
plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persiste la
trombocitopenia inicial. Si tiene que continuar el tratamiento
anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitucin con
anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de
la agregacin plaquetaria.
Embarazo: La enoxaparina ha sido clasificada dentro de la catego-
ra B de frmacos en lo que se refiere al riesgo durante el embarazo.
Lactancia: en este perodo, las madres no deben proceder a la
lactancia materna si estn bajo tratamiento con enoxaparina.
Interacciones
Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sdica, in-
terrumpir la utilizacin de aquellos frmacos que afecten a la
hemostasia, a menos que estn estrictamente indicados.
Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulacin: cido
acetilsaliclico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroideos (va
sistmica), incluido ketorolaco, anticoagulantes orales y trombolticos.
Glucocorticoides (va sistmica): la administracin de enoxaparina
aumenta el riesgo hemorrgico propio de la corticoterapia a altas do-
sis o en tratamientos prolongados. Inhibidores de la agregacin
plaquetaria: ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona; dextrano 40 (va
parenteral).
Si la asociacin de estos medicamentos y enoxaparina sdica es
necesaria se recomienda proceder a una estrecha monitorizacin cl-
nica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia.
Con las medicinas no alopticas tambin puede presentar
interacciones dignas de mencin. El ginkgo biloba se deber usar con
precaucin en todos los pacientes tratados con antiacoagulantes,
antiplaquetarios o trombolticos. El ginkgo puede producir unos efec-
tos antiplaquetarios clnicamente significativos: un compuesto halla-
do en el ginkgo biloba, el ginkglido-B, acta como un antagonista
selectivo del factor activante de las plaquetas (PAF). Como el ajo
(allium sativa) produce efectos antiplaquetarios clnicamente signi-
ficativos, deber ser consumido con precaucin en pacientes tratados
con aspirina, anticoagulantes, antiplaquetarios o trombolticos [6].
Desde un punto de vista terico el Tanaceto (Tanacetum
parthenium) puede aumentar los efectos trombolticos mediante una
inhibicin de la agregacin plaquetaria. Aunque no se han comunica-
do hasta la fecha interacciones con los frmacos trombolticos, pare-
ce prudente evitar esta hierba durante un tratamiento tromboltico.
El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agre-
gacin plaquetaria) y es un agonista de la prostaciclina, por lo que se
debe usar con precaucin cuando son posibles hemorragias, como es
el caso de pacientes tratados con aspirina, anti-inflamatorios no
esterodicos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o agentes
trombolticos. No obstante, no existen datos clnicos que avalen esta
interaccin [12].
Tinzaparina
La tinzaparina es una heparina de bajo peso molecular obtenida
por depolimeixacin enzimtica de la heparina de mucosa porcina
utilizando una heparinasa de la Flavobacterium heparinum. La mol-
cula de tinzaparina oscila entre 2000-8000 daltons, con un peso
molecular medio de 5500-7500 daltons. La actividad media antifactor
Xa de la tinzaparina es de 100 IU/mg.
555
La tinzaparina, como otras heparinas de bajo peso molecular pro-
ducen una respuesta anticoagulante ms predecible que la heparina
estndar, lo que refleja una mejor biodisponilidad despus de la in-
yeccin subcutnea, una mayor semivida y una aclaramiento inde-
pendiente de la dosis. La tinzaparina es equivalente o superior a la
heparina estndar en el tratamiento y prevencin de la trombosis
venosa profunda TVP y la embolia pulmonar [15].
Mecanismo de accin
La droga ejerce sus efectos antitrombticos unindose y acele-
rando la actividad de la antitrombina III, lo que inhibe los factores de
la coagulacin Xa y IIa (trombina). La tinzaparina es un inhibidor
ms selectivo del factor Xa que la heparina sin fraccionar. En efecto,
aunque cualquier pentasacrido es capaz de inhibir el factor Xa, slo
las cadenas de ms de 18 unidades pueden inactivar la trombina ya
que se requieren largas cadenas para formar un complejo ternario con
la heparina, la trombina y la antitrombina. Mientras que la mayora
de las cadenas de la heparina sin fraccionar tiene al menos 18 unida-
des de sacrido, en la tinzaparina menos del 50% de las mismas son
adecuadas para unirse tanto a la antitrombina como a la trombina. La
razn de actividad anti-Xa/anti IIa es del 2.8, mientras que la de la
heparina sin fraccionar es de aproximadamente 1.2. En cualquier caso,
la inhibicin de la trombina previene la formacin de los cogulos.
A las dosis recomendadas, la tinzaparina no tiene ningn efecto
significativo sobre la actividad antiplaquetaria o sobre el tiempo de
sangrado. El tiempo parcial de tromboplastina activada es prolonga-
do por dosis teraputicas de tinzaparina en el tratamiento de la trom-
bosis venosa profunda, mientras que el tiempo de protrombina es
prolongado ligeramente pero suele mantenerse dentro de la normali-
dad. Como biomarcadar de la actividad de la tinzaparina se puede
utilizar la actividad anti-Xa, aunque por regla general no es necesaria
una monitorizacin de la misma durante un tratamiento rutinario con
tinzaparina. En comparacin con la heparina sin fraccionar, las
heparinas de bajo peso molecular se caracterizan por una unin redu-
cida a la vitronectina, lipoprotenas, fibronectiva, fibringeno, factor
plaquetario 4 y factor de von Willebrand. Esta reduccin ocasiona las
siguientes diferencias entre ambos tipos de heparina:
Una diferencia en la inhibicin de la trombina frente al factor
Xa una biodisponibilidad superior y una mejor predictibilidad
de la respuesta anticoagulante.
Un aumento de la vida media plasmtica debido a una reduc-
cin de la unin a los macrfagos y clulas endotlicas.
Una menor incidencia de induccin de trombocitopenia debi-
da a una unin menor a las plaquetas y al factor 4 plaquetario.
Una reduccin de la unin a los osteoblastos y por lo tanto,
una menor reduccin de la masa sea en los tratamientos a
largo plazo.
Farmacocintica
Se administra mediante inyeccin subcutnea. La biodisponibilidad
absoluta de la tinzaparina por administracin subcutnea es del 86.7%.
La actividad anti-Xa mxima se obtiene a los 4-5 horas despus de la
inyeccin subcutnea. La vida media de eliminacin es de 3 a 4 horas.
La eliminacin es fundamentalmente renal.
En los pacientes con disfuncin renal moderada (aclaramiento
de creatinina entre 30 y 50 ml/min) o severa (aclaramiento de creatina
< 30 ml/min) se observa una reduccin en el aclaramiento de la
tinzaparina, que puede llegar a ser hasta del 24%. A pesar de que la
tinzaparina se metaboliza por el hgado, no se han realizado estu-
dios prospectivos en pacientes con disfuncin heptica [16].
556 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Indicaciones
Tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda sintomtica
con o sin embolia pulmonar: administracin subcutnea: adultos 175
UI anti-Xa/Kg una vez al da durante al menos 6 das o hasta que el
paciente se encuentre adecuadamente anticoagulado con warfarina
durante dos das consecutivos (INR al menor de 2). El tratamiento
con warfarina se deber iniciar dentro de los tres primeros das del
comienzo del tratamiento con tinzaparina. Para calcular el volumen
de tinzaparina a inyectar utilizar la frmula siguiente:
Peso del paciente (Kg) x 0.00875 ml/Kg = volumen (ml) a adminis-
trar subcutneamente.
Prevencin de la trombosis venosa profunda en pacientes some-
tidos a sustitucin de cadera o de rodilla: administracin subcutnea:
adultos: se ha comprobado que la administracin de 75 UI anti-Xa/
Kg una vez al da es significativamente ms eficaz en la prevencin
de la TVP que la dosis de 50 UI anti-Xa/Kg. En ambos casos, el
tratamiento se inici 12 horas antes de la intervencin y se prolong
durante 7 das o hasta que el paciente recuper la plena movilidad.

Mtodo Dosis

Heparina no fraccionada: Bajas dosis 5.000 U, cada 8 a 12 horas, inicia 1 a 2 horas antes de ciruga.

3.500 U cada 8 horas y en posoperatorio se aumenta en dosis de 500 U

Heparina subcutnea: Dosis ajustadas
para mantener aPTT en limite superior de lo normal.

Ciruga general, riesgo moderado

Dalteparina: 2.500 U 1 a 2 horas pre Qx y una dosis/da en PO
Enoxaparina: 2.000 U 1 a 2 horas pre Qx y una dosis/da en PO
Nadroparina: 3.100 U 2 horas pre Qx y una dosis/da en PO
Tinzaparina: 3.500 U 2 horas pre Qx y una dosis/da en PO

Ciruga general alto riesgo

Dalteparina: 5.000 U 10 a 12 horas pre Qx y una dosis/da en PO
Enoxaparina: 4.000 U 10 a 12 horas pre Qx y una dosis/da en PO
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas. Iniciando 12 a 24 horas PO
Danaparoid: 750 U 1 a 2 horas pre Qx y cada 12 horas en PO

Heparina bajo peso molecular y Heparinoides
Ciruga ortopdica
Dalteparina: 5.000 U 8 a 12 hs pre Qx y una dosis/da en PO
Danaparoid: 750 U 1 a 2 hs pre Qx cada 12 horas en PO
Enoxaparina: 4.000 U 10 a 12 hs pre Qx y una dosis/da en PO
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 hs iniciando 12 a 24 horas PO
Nadroparina: 40 U/Kg 2 horas pre Qx y una dosis/da por 3 das, luego
60 U/Kg.
Tinzaparina: 50 U/Kg. 2 horas pre Qx y una dosis/da en PO

Traumatismo medular agudo

Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas

Traumatismo mltiple
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas. Comenzar 12 a 36 horas post-
traumatismo.

Pacientes mdicos
Enoxaparina: 3.000 U cada 12 horas
Dalteparina: 2.500 U da
Danaparoid: 750 U cada 12 horas

Iniciar Warfarina 5 mg el da siguiente o el da de la ciruga, buscando

Dosis ajustadas de warfarina perioperatorio
un INR entre 2 y 3 al quinto da PO.

Iniciar Warfarina 1 a 2.5 mg/da desde 10 a 14 das pre Qx buscando un

Warfarina pre y postoperatoria PT 2 a 3 segundos mayor del control; en el posoperatorio 2.5 a 5 mg/da
buscando un INR entre 2 y 3.

Minidosis de warfarina Iniciar 10 a 12 das antes Warfarina 1 mg/da, INR 1.5.

Tabla N 2: Prevencin de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. Dosis recomendadas
 Captulo 47 - Heparinas de bajo peso molecular
Tambin se ha comprobado que las dosis de 75 UI anti-Xa de
tinzaparina son equivalentes a la warfarina en la prevencin de la
TVP en la sustitucin de cadera, si bien en este caso la tinzaparina
mostr una mayor incidencia de sangrados que la warfarina.
No se han desarrollado pautas de tratamiento en pacientes con in-
suficiencia heptica. Sin embargo, no parece ser que sean necesarios
reajustes en las dosis. En los pacientes con insuficiencia renal (aclara-
miento de creatinina < 30 ml/min) el aclaramiento de tinzaparina dis-
minuye, por lo que se debe usar el frmaco con precaucin [17].
Contraindicaciones
El sangrado es el mayor riesgo asociado a la tinzaparina. Antes
de iniciar cualquier tratamiento, se debe descartar la presencia de
coagulopatas. La tinzaparina no se debe utilizar en pacientes con
severos desrdenes de la coagulacin tales como hemofilia o prpura
idioptica trombocitopnica. La tinzaparina est contraindicada en
pacientes con hemorragias activas tales como sangrado gastrointestinal
o ictus hemorrgico en fase activa, enfermedad hemorrgica, etc. La
tinzaparina se debe utilizar con precaucin en cualquier situacin en
la que exista riesgo de hemorragia como enfermedades endocarditis
infecciosa aguda, aneurisma disectante, lcera pptica, ictus no
hemorrgico, diverticulitis, enfermedad gastrointestinal inflamatoria,
menstruacin, amenaza de aborto, enfermedad heptica o renal gra-
ve, hipertensin no controlada o retinopata diabtica o hipertensiva.
Tambin se debe utilizar con precaucin en pacientes que vayan a
experimentar ciruga espinal u oftalmolgica.
Los pacientes debern ser cuidadosamente vigilados si se admi-
nistra tinzaparina durante o inmediatamente despus de una puncin
lumbar, anestesia epiderural o intubacin del estmago. La tinzaparina
est contraindicada en sujetos con hipersensibilidad a los sulfitos, a
las protenas porcinas, al alcohol benclico y a la heparina.
No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes
tratados con tinzaparina debido al riego de hemorragias.
La tinzaparina est clasificada dentro de la categora B de riesgo en
el embarazo. Se han descrito casos de muerte fetal en algunas mujeres
con embarazo de alto riesgo que fueron tratadas con tinzaparina y un
caso de fisura palatina, hipoplasia del nervio ptico y sndrome de
Dow. Aunque no se pudo establecer una relacin causa-efecto entre
estas anormalidades y la tinzaparina, el paciente debe ser advertido
del riesgo, si se administra tinzaparina durante el embarazo.
La tinzaparina contiene alcohol benclico que puede cruzar la ba-
rrera placentaria y por lo tanto no se debe utilizar durante el embarazo.
La tinzaparina se debe usar con precaucin en pacientes que se
encuentren bajo tratamiento anticoagulante (p. ej., warfarina), tera-
pia antitromboltica (alteplasa, reteplasa o estreptoquinasa) o con
antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina) o antiinflamatorios
no esterodicos, debido a una aumento del riesgo de hemorragias.
La tinzaparina se debe usar con cautela en los pacientes de la
tercera edad y los sujetos con insuficiencia renal.
Interacciones
En general son similares al resto de los frmacos de este grupo.
Los frmacos que producen hipoprotrombinemia aumentan el ries-
go de hemorragias cuando se utilizan concomitantemente con
anticoagulantes. Algunos de estos frmacos son el cefamando, la
cefoperazona, el cefotetan, y el loracarbef.
El Ginkgo biloba se debe utilizar con precaucin en los pacientes
tratados con tinzaparina. El Ginkgo produce un efecto antiplaquetarios
significativos debido a la presencia del ginkgolido-B, un antagonista
selectivo el factor activador de las plaquetas (PAF). Se han comuni-
cado casos de aparicin de hematomas subdurales espontneos en
pacientes tratados con gingko biloba con y sin anticoagulantes.
557
El castao de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumen-
tar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con
anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes
plaquetarios (ticlopidina, aspirina, etc.). Los efectos del castao de las
Indias se deben a la Esculina una saponina con actividad antiagregante
plaquetaria que acta mediante un mecanismo todava desconocido.
Se debern tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a
pacientes bajo tratamiento con tinzaparina.
Pueden producirse efectos aditivos si la tinzaparina se adminis-
tra en combinacin con jengibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium
sativum). El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor
de la agregacin plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina.
El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.
El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efec-
tos de los antiagregantes plaquetarios [15].
Reacciones adversas
Las reacciones adversas ms serias asociadas al tratamiento con
tinzaparina son el sangrado que puede producirse en cualquier sitio.
Pueden ser hemorragias pequeas como en las encas o hematuria, o
pueden ser francas hemorragias. En los ensayos clnicos, se observa-
ron hemorragias serias en el 0.8% de los pacientes, incluyendo epistaxis,
hemorragias gastrointestinales (melena, hematemesis, hematoquecia),
hemorragias intracraneales, hemorragias oculares, hemartrosis,
meoptisis, prpura, hemorragias rectales y retroperitoneales y
hematomas. Se han comunicado casos de hematomas en la columna
vertebral despus de anestesia espinal o epidural de puncin lumbar.
Muchos de los hematomas espinales y epidurales ocasionaron parlisis
de larga duracin o permanente. El riesgo de hematomas epidurales o
espinales es mayor con el uso de catteres posoperatorios o en el caso
de punciones traumticas o repetidas y en el caso de pacientes tratados
concomitantemente con daines antiagregantes plaquetarios y otros
anticoagulantes [17].
En el caso de observarse una hemorragia seria, se debe discontinuar
el tratamiento con tinzaparina. En casos de sobredosis o de hemorra-
gias graves, se puede utilizar una dosis 1 mg de protamina por cada 100
UI anti-Xa de tinzaparina administrada. Si a las 2-4 horas el tiempo de
tromboplastina parcial activada permaneciera elevado, se puede admi-
nistrar una segunda infusin de protamina de 0.5 mg por cada 100 UI
anti-Xa de tinzaparina.
Puede desarrollarse dolor, irritacin, hematoma y equimosis en
los puntos en los que ha practicado la inyeccin subcutnea de
tinzaparina.
En el 16% de los casos aproximadamente, se produce un hemato-
ma en el lugar de la inyeccin. Se ha observado trombocitopenia (re-
cuento de plaquetas < 100.000/mm3) en el 1% de los pacientes trata-
dos con tinzaparina y trombocitopenia severa (recuento de plaquetas
< 50.000/mm3) en el 0.13%. Tambin se ha producido en raras oca-
siones coagulacin intravascular diseminada en pacientes tratados con
heparinas de bajo peso molecular incluyendo la tinzaparina. En el
13% de los pacientes se ha observado una elevacin de las enzimas
hepticas que puede llegar a ser de tres veces el valor normal. Este
efecto es, usualmente, reversible. Otras reacciones adversas menos
frecuentes son angina, rash ampolloso, confusin, mareos, disuria,
rash eritematoso, flatulencia, hipertensin, insomnio, priapismo, pru-
rito, taquicardia, tromboflebitis y retencin urinaria [16].
Danaparoide
Es un heparinoide de bajo peso molecular que se utiliza como
alternativa a la heparina en los pacientes que han desarrollado
trombocitopenia. El danaparoide es un anticoagulante similar a la
heparina, obtenido de la mucosa gstrica porcina.
558 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Farmacologa
Es una mezcla de heparan sulfato, dermatan sulfato y condroitin
sulfato. Se diferencia de las heparinas de bajo peso molecular por el
hecho de carecer de fragmentos de heparina. Al igual que esta, la
accin anticoagulante del danaparoide se debe una inhibicin del fac-
tor Xa ejercida sobre la antitrombina III y la trombina.
La heparina estndar ocasiona una incidencia de trombocitopenia
en el 1-3% de los pacientes. Las heparinas de bajo peso molecular
(como la tinzaparina o la enoxaparina) muestran una reactividad cru-
zada frente a los anticuerpos a la heparina del 79-100%, mientras
que la reactividad cruzada del danaparoide a los anticuerpos
heparnicos es del 0 al 20%. Por su parte, el ancrod, un anticoagulante
derivado del veneno de la serpiente no muestra reactividad frente a
los anticuerpos de la heparina, pero los pacientes tratados con este
anticoagulante desarrollan en pocas semanas anticuerpos al mismo.
Adems, reduce los niveles de fibringeno, reduciendo la viscosidad
de la sangre, lo que limita su uso a determinados pacientes.
Farmacocintica
El danaparoide se elimina principalmente por va renal. Su vida
media de eliminacin oscila entre 17 a 28 horas.
Sus indicaciones coinciden con la enoxaparina, aunque sus dosis
no son equipotentes.
Reacciones adversas
Se han descrito las siguientes reacciones adversas: sangrado en
la encas, disfagia, dificultades parar respirar, cefaleas, mareos, au-
mento del flujo menstrual, epistaxis, orina naranja o roja, melena y
debilidad. Son muy raras dolor, fiebre o rash, debilidad en las piernas
y problemas en las funciones urinaria e intestinal.
El dolor en el punto de la inyeccin es relativamente frecuente.
Contraindicaciones y precauciones
Como la mayora de los anticoagulantes, el efecto adverso ms
importante del danaparoide es el sangrado. Raras veces se origina
trombocitopenia. Sin embargo, los pacientes tratados con danaparoide
por trombocitopenia a la heparina, debern hacerse recuentos diarios
(incluyendo las plaquetas) mientras se encuentren bajo tratamiento.
La reactividad cruzada del danaparoide con los anticuerpos induci-
dos por la heparina es menor del 10%. Sin embargo, si a las 48 horas
de interrumpir un tratamiento heparnico y comenzar con el
danaparoide las plaquetas no aumentan, puede asumirse la presencia
de una reactividad cruzada. Aunque el danaparoide no ha ocasionado
defectos en los estudios de reproduccin en los animales de laborato-
rio se desconocen sus efectos durante el embarazo. Tampoco se sabe
si el frmaco se excreta en la leche materna, debindose tomar las
precauciones adecuadas durante el embarazo y la lactancia.
Interacciones
La administracin concomitante de frmacos que actan sobre la
hemostasia como cido acetilsaliclico (AAS), antiinflamatorios no
esteroideos (daines), antagonistas de la vitamina K y dextrn, puede
potenciar el efecto anticoagulante del danaparoide.
Dalteparina
Tiene una vida media ms corta que la enoxaparina, 120 a 180
minutos y una menor relacin de antifactor X activado: IIa. Estas
caractersticas hacen que no sea conveniente para el reemplazo de
aquella droga automticamente. Participa de las mismas indicaciones
y efectos adversos que el resto de las heparinas de bajo peso molecular.
Nadroparina
La nadroparina es una heparina de bajo peso molecular que se
encuentra en fase de investigacin en algunos pases. El frmaco es
til en la profilaxis de la trombosis venosa profunda y en el ictuis
isqumico [36;33].
No se conoce con exactitud su mecanismo de accin aunque se
supone que debe ser similar al de otras heparinas de bajo peso molecular.
Este frmaco presenta las ventajas de una mayor duracin del efecto lo
que permite una administracin extrahospitalaria ms adecuada [34].
Se la utiliza como el resto de las heparinas de bajo peso en la
profilaxis de la trombosis venosa profunda, profilaxis del ictus
isqumico, tratamiento de la trombosis venosa profunda, prevencin
de episodios tromboemblicos durante la hemodilisis. Se adminis-
tra por va subcutnea en dosis de 4.100 a 9.200 UI antifactor Xa una
o dos veces al da.
Los efectos colaterales son similares a la drogas de su grupo,
hemorragias, sangrado en el punto de inyeccin, etc. [3; 35].
 Captulo 47 - Heparinas de bajo peso molecular
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Soluciones parenterales
Miguel ngel Paladino, Fernando Tomiello
En el comercio existen muchas soluciones ya preparadas para
la reposicin de dficit de lquidos. Cuando el volumen plasmtico se
encuentra contrado como resultado de la simple prdida de lquido y
electrolitos, el defecto puede ser corregido en muchos pacientes por
la simple reposicin de soluciones cristaloides. Cuando las prdidas
iniciales son de naturaleza ms compleja, por ejemplo en el shock
hemorrgico, estas mismas soluciones tambin tienen la capacidad
de mejorar transitoriamente la funcin cardiovascular. En estas con-
diciones, el volumen de solucin cristaloidea requerida es mucho
mayor que la cantidad del fluido perdido. Sin embargo, puede em-
plearse solucin fisiolgica como medida de emergencia
inicial. Cuando el volumen plasmtico es amenazado en forma crti-
ca, el uso de soluciones coloidales es otra medida intermedia que re-
sulta ms eficaz que las soluciones cristaloides [1].
As pues, en funcin de su distribucin corporal, las soluciones
intravenosas utilizadas en fluidoterapia pueden ser clasificadas en:
Soluciones cristaloides
Soluciones coloidales
Soluciones cristaloides
Son aquellas soluciones que contienen agua, electrolitos y/o az-
cares en diferentes proporciones y que pueden ser hipotnicas,
hipertnicas o isotnicas respecto al plasma.
Su capacidad de expandir volumen va a estar relacionada con la
concentracin de sodio de cada solucin, y es este sodio el que provo-
ca un gradiente osmtico entre los compartimentos extravasculares e
intravascular. As, las soluciones cristaloides isotnicas respecto al
plasma, se van a distribuir por el fluido extracelular, presentan un
alto ndice de eliminacin y se puede estimar que a los 60 minutos de
la administracin permanece slo el 20% del volumen infundido en
el espacio intravascular. Por otro lado, la perfusin de grandes vol-
menes de estas soluciones puede derivar en la aparicin de edemas
perifricos y edema pulmonar.
Por su parte, las soluciones hipotnicas se distribuyen a travs
del agua corporal total. No estn incluidas entre los fluidos indicados
para la resucitacin del paciente crtico. Estas soluciones consisten
fundamentalmente en agua con glucosa para evitar fenmenos de lisis
hemtica. Slo el 8% del volumen perfundido permanece en la circu-
lacin, ya que la glucosa entra a formar parte del metabolismo gene-
ral generndose CO2 y H2O y su actividad osmtica en el espacio
extracelular dura escaso tiempo. Debido a la mnima o incluso nula
presencia de sodio en estas soluciones, su administracin queda prc-
ticamente limitada a tratamientos de alteraciones electrolticas
(hipernatremia), otros estados de deshidratacin hipertnica y cuan-
do sospechemos la presencia de hipoglucemia [2;3].
Soluciones cristaloides con electrolitos isoosmticas
Dentro de este grupo las que se emplean habitualmente son las
soluciones salina de cloruro de sodio (ClNa 0.9%) y de Ringer Lactato
que contienen electrolitos en concentracin similar al suero sangu-
Captulo 48
neo y lactato como buffer. Tambin existe en nuestro pas la solucin
de cloruro de sodio al 0.85%.
Soluciones de cloruro de sodio
La solucin salina al 0.9%, tambin mal denominada solucin
fisiolgica, es la sustancia cristaloide estndar, levemente hipertnica
respecto al lquido extracelular y tiene un pH cido. Contiene 9 gra-
mos de ClNa por litro, 154 mEq de cloro y 154 mEq de Na+ en 1 litro
de H2O, con una osmolaridad de 308 Osm/L.
La solucin al 0.85% contiene 8.5 gr por litro gramos tiene una
osmolaridad de 290 mOsm/L y 145 mEq de cloro y 145 mEq de sodio
en 1 litro de H2O.
La normalizacin del dficit de la volemia es posible con la solu-
cin salina normal, aceptando la necesidad de grandes cantidades, de-
bido a la libre difusin entre el espacio vascular e intersticial de esta
solucin, despus de la infusin de 1 litro de suero salino slo un 20-
30% del lquido infundido permanecer en el espacio vascular despus
de una hora. Estas soluciones cristaloides no producen una dilucin
excesiva de factores de coagulacin, plaquetas y protenas, pero en
dficit severos se puede producir hipoalbuminemia, con el consecuente
descenso de la presin coloidosmtica capilar y la posibilidad de indu-
cir edema. Este descenso de la coloidosmtica capilar con su repercu-
sin en gradiente transcapilar, atribuido a la administracin excesiva
de soluciones cristaloides, ha sido considerada como favorecedor de la
formacin de edemas.
Como norma general es aceptado que se necesitan adminis-
trar entre 3 y 4 veces el volumen perdido para lograr la reposi-
cin de los parmetros hemodinmicos deseados.
Si son prefundidas cantidades no controladas de solucin de ClNa,
el excedente de cloro del lquido extracelular desplaza los bicarbonatos
dando una acidosis hiperclormica. Es por ello, una solucin indicada
en la alcalosis hipoclormica e hipocloremias en general como las
causadas por shock y quemaduras extensas. Tambin se administra
para corregir los volmenes extracelulares y provoca la retencin de
sal y agua en el lquido extracelular.
El volumen y la osmolaridad intracelular no se alteran.
Permanece la solucin en el espacio extracelular.
No ingresa agua en la clula.
La solucin de ClNa permanece entre un 20 a 30% en el
espacio intravascular luego de ser administrada.
El sodio acumulado en el extracelular, provoca arrastre de
agua intracelular y expansin secundaria del lquido
intersticial.
Tabla N 1: Solucin isotnica de ClNa
Ringer Lactato
La mayora de las soluciones cristaloides son acidticas y por
tanto pueden empeorar la acidosis tisular que se presenta durante la
562 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
hipoperfusin de los tejidos ante cualquier agresin. Sin embargo, la
solucin de Ringer Lactato contiene 45 mEq/L de cloro menos que el
suero fisiolgico, causando slo hipercloremia transitoria y menos
posibilidad de causar acidosis, por ello es de preferencia cuando de-
bemos administrar cantidades masivas de soluciones cristaloides.
Diramos que es una solucin electroltica balanceada, en la que
parte del sodio de la solucin salina isotnica es reemplazada por
calcio y potasio [4;5].
Queda en el espacio intravascular un 15 a 20% del total
administrado.
Por su composicin inica se asemeja al lquido intersticial,
lo que para algunos autores constituira una ventaja.
El lactato se transforma en el hgado en bicarbonato,
pudiendo elevar el pH sanguneo y tisular.
Tambin a nivel sistmico produce alteraciones, como
disminuir la osmolaridad y la presin onctica coloide.
Su uso en neurociruga se ha desterrado en los ltimos aos.
Eleva la presin intracraneal (PIC) e incrementa el agua
cerebral.
Tabla N 2: Solucin de Ringer Lactato
La solucin de Ringer Lactato contiene por litro la siguiente pro-
porcin inica: Na+ 130 mEq, Cl 109 mEq, Lactato 28 mEq, Ca2+ 3
mEq y K+ 4 mEq. Estas proporciones le suponen una osmolaridad de
273 mOsm/L. El efecto de volumen que se consigue es muy similar al
de la solucin cloruro de sodio normal.
Un dao hepatocelular o una menor perfusin heptica, en com-
binacin con un componente hipxico disminuira el aclaramiento de
lactato y por consiguiente riesgo de dao cerebral.
La infusin de Ringer Lactato, contiene 28 mEq de buffer por
litro de solucin, que es primeramente transformado en piruvato y
posteriormente en bicarbonato durante su metabolismo como parte
del ciclo de Cori. En algunos pases existe el Ringer acetato que no
hace este paso metablico.
La vida media del lactato plasmtico es de ms o menos 20 minu-
tos, pudindose ver incrementado este tiempo a 4 o 6 horas en pa-
cientes con shock y a 8 horas si el paciente es poseedor de un bypass
cardiopulmonar [1;6].
Solucin salina hipertnica 20%
Las soluciones hipertnicas e hiperosmolares han comenzado a
ser ms utilizados como agentes expansores de volumen en la reani-
macin de pacientes en shock hemorrgico. Ciertos trabajos demues-
tran que el cloruro sdico es superior al acetato o al bicarbonato de
sodio en determinadas situaciones. Por otro lado, el volumen requeri-
do para conseguir similares efectos, es menor con salino hipertnico
que si se utiliza el fisiolgico normal isotnico.
Salina % ml Agregando
0.85 100 12.5 ml al 20%
0.85 250 31.25 ml al 20%
0.85 500 62.5 ml al 20%
0.9 100 12 ml al 20%
0.9 250 30 ml al 20%
0.9 500 60 ml al 20%
Tabla N 3: Preparaciones con soluciones de cloruro de sodio
En lo referente a la duracin del efecto hemodinmico, existen
distintas experiencias, desde aquellos que consideraban que mante-
nan el efecto durante aproximadamente 24 horas, hasta estudios ms
recientes que han ido limitando su duracin a perodos comprendidos
entre 15 minutos y 1 hora.
Entre sus efectos beneficiosos, adems del aumento de la tensin
arterial, se produce una disminucin de las resistencias vasculares
sistmicas, aumento del ndice cardaco y del flujo esplnico.
El mecanismo de actuacin se debe principal y fundamentalmente,
al incremento de la concentracin de sodio y aumento de la osmolaridad
que se produce al infundir el suero hipertnico en el espacio extra-
celular (compartimiento vascular). As pues, el primer efecto de las
soluciones hipertnicas sera el relleno vascular. Habra un movimiento
de agua del espacio intersticial y/o intracelular hacia el compartimiento
intravascular. Recientemente se ha demostrado que el paso de agua
sera fundamentalmente desde los glbulos rojos y clulas endoteliales
(edematizadas en el shock) hacia el plasma, lo que mejorara la per-
fusin tisular por disminucin de las resistencias capilares. Una vez
infundida la solucin hipertnica, el equilibrio hidrosalino entre los
distintos compartimentos se produce de una forma progresiva y el
efecto osmtico tambin va desapareciendo de manera gradual [1;3].
Experimentalmente, se ha demostrado que ocurre una vasodilatacin
precapilar en los territorios renal, coronario y esplcnico, que parece
estar relacionada con la hipertonicidad de la solucin. Junto a este
efecto vasodilatador sobre los territorios antes sealados, se produce
una vasoconstriccin refleja en los territorios msculo-cutneos en
un intento de compensar la redistribucin de los lquidos. Para que
esto se produzca, es necesaria la integridad del arco reflejo vagal;
cuyo punto de partida est en el pulmn, y cuyo agente estimulador
encargado de poner en marcha este reflejo sera el cloruro de sodio,
que actuara sobre los osmorreceptores pulmonares [7].
El inotropismo cardaco tambin parece estar relacionado con la
hipertonicidad de la solucin, pero si esta llegase a ser muy elevada
podra tener efectos depresores. Como se ha comentado anteriormen-
te, los efectos cardiovasculares de las soluciones hiperosmticas son
usualmente transitorios.
Otros efectos de la solucin hipertnica son la produccin de
hipernatremia y de hiperosmolaridad. Esto puede ser de suma impor-
tancia en ancianos y en pacientes con capacidades cardacas y/o
pulmonares limitadas. Por ello es importante el determinar el volu-
men mximo de cloruro sdico que se puede administrar, ya que pa-
rece deberse a la carga sdica el efecto sobre dichos rganos. Tam-
bin se ha demostrado que la perfusin de suero hipertnico eleva
menos la PIC (presin intracraneal). La solucin recomendada es al
7.5% con una osmolaridad de 2.400 mOsm/L 3 a 4 ml/Kg, una sola
vez y en la actualidad se esta trabajando con la solucin hipertnica
al 10% [8].
Queda al Agregando Queda al
3% 40.5 ml al 20% 7.5%
3% 100.25 ml al 20% 7.5%
3% 200.25 ml al 20% 7.5%
3% 40 ml al 20% 7.5%
3% 100 ml al 20% 7.5%
3% 200 ml al 20% 7.5%
 Captulo 48 - Soluciones parenterales
Deshidrata los glbulos rojos.
Se contrae el endotelio capilar.
Recupera agua desde el intersticio.
Constriccin de venas perifricas y pulmonares
(aumenta la precarga).
Dilatacin de los esfnteres precapilares (reduce la
poscarga).
Tabla N 4: Solucin hipertnica de ClNa
Los efectos de la solucin salina hipertnica no se limitan al sim-
ple relleno vascular de duracin limitada o a un paso de agua hacia el
espacio intravascular, sino que tiene efectos ms duraderos y benefi-
ciosos sobre la perfusin esplcnica que lo hacen prometedor para la
reanimacin del shock.
Es aconsejable monitorizar los niveles de sodio para que no so-
brepasen niveles de 160 mEq/L y que la osmolaridad srica sea me-
nor de 350 mOsm/L. Destacar que la frecuencia y el volumen total a
administrar no estn actualmente bien establecidos.
Para finalizar, experimentalmente se ha asociado la solucin de
ClNa con macromolculas con la pretensin de aumentar la presin
onctica de la solucin y as retener ms tiempo el volumen adminis-
trado en el sector plasmtico. En clnica humana, se asocia a hidroxi-
etialmidn o dextrn con buenos resultados.
Soluciones cristaloides combinadas
La combinacin de las soluciones cristaloides persigue el fin de
la solucin ideal, pero en general cuanto ms se intenta lograr este
fin, ms compleja es la solucin, ms costosa y habitualmente no
logra cubrir las necesidades de cada paciente en especial.
Es cierto que en patologas especificas, como el clera o la diabe-
tes inspida, una solucin puede ser ms eficaz que otra, pero adems
habr que tener en cuenta el estadio de la enfermedad.
El contar con todas las soluciones existentes, con sus muy varia-
das composiciones, puede requerir costosos stocks pocas veces
amortizables y adems pueden ser no utilizados por aos [9;10].
Desde otra posicin podramos decir, que soluciones simples como
la solucin fisiolgica o el dextrosa 5%, pueden ser adicionadas con
otros electrolitos y crear as la solucin ms conveniente, para cada
paciente y en cada momento del transcurso de su patologa.
Las combinaciones de electrolitos y otros compuestos, ha sido
muy estudiado en situaciones de deportes extremos, es lgico pensar
lo difcil que ser rehidratar a un deportista que debe hacer 1000 Km.
non-stop durante 9 das, casi 200 horas (3 horas de sueo/da), ms
de 11 litros de lquidos/da (1 en las comidas y 10 durante la compe-
tencia) y una carga de sodio de 5830 mg/da. Si bien esto es comple-
jo, debemos admitir que si los deportistas comparten las mismas con-
diciones fsicas y el deporte esta acotado exactamente igual, todos
podrn ser tratados de la misma forma.
Esto es imposible de reproducir en la prctica clnica diaria, ya
que contamos con variaciones fsicas, fisiolgicas, fisiopatolgicas,
farmacocinticas, etc.
A continuacin se recrea la composicin de varias soluciones que
existen en el mercado internacional, para que cada uno de nosotros
analice si se adapta a cada paciente que debemos hidratar.
Soluciones sin electrolitos
Solucin glucosada al 5%
Es una solucin isotnica (275 mOsmol/L) de glucosa, cuyas dos
indicaciones principales son la rehidratacin en las deshidrataciones
563
hipertnicas (por sudacin o por falta de ingestin de lquidos) y como
agente aportador de energa.
La glucosa se metaboliza en el organismo, permitiendo que el
agua se distribuya a travs de todos los compartimientos del organis-
mo, diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presin osmtica
del compartimiento extracelular. El desequilibrio entre las presiones
osmticas de los compartimientos extracelular e intracelular, se com-
pensa por el paso de agua a la clula. En condiciones normales, los
osmorreceptores sensibles al descenso de la presin osmtica, inhiben
la secrecin de hormona antidiurtica y la sobrecarga de lquido se
compensa por un aumento de la diuresis [11].
Del total perfundido de solucin dextrosada al 5%, slo la
doceava parte permanece en el compartimiento vascular, el resto
participa de una sobrehidratacin generalizada.
Su administracin provoca una hiponatremia dilucional que
lleva a reduccin de la osmolaridad general, alterando la relacin
agua intersticial y agua celular, generando una intoxicacin
hdrica de la clula.
Tabla N 5: Solucin de dextrosa al 5%
Cada litro de solucin glucosada al 5% aporta 50 gramos de gluco-
sa, que equivale a 200 kcal. Este aporte calrico reduce el catabolismo
proteico, y acta por otra parte como protector heptico y como mate-
rial de combustible de los tejidos del organismo ms necesitados (siste-
ma nervioso central y miocardio).
Las indicaciones principales de las soluciones isotnicas de glu-
cosa al 5% son la nutricin parenteral en enfermos con imposibilidad
de aporte oral. Aquellos estados de deshidratacin intracelular y
extracelular como los que se producen en casos de vmitos, diarreas,
fstulas intestinales, biliares y pancreticas, estenosis pilrica, hemo-
rragias, shock, sudacin profusa, hiperventilacin, poliurias, diabe-
tes inspida, etc., alteraciones del metabolismo hidrocarbonado que
requieren de la administracin de agua y glucosa [12].
Entre las contraindicaciones principales tenemos aquellas situa-
ciones que puedan conducir a un cuadro grave de intoxicacin acuosa
por una sobrecarga desmesurada de solucin glucosada y enfermos
addisonianos en los cuales se puede provocar una crisis addisoniana
por edema celular e intoxicacin acuosa.
Soluciones glucosadas al 10%, 20% y 40%
Las soluciones de glucosa al 10%, 20% y 40% son consideradas
soluciones glucosadas hipertnicas, que al igual que la solucin de glu-
cosa isotnica, una vez metabolizadas desprenden energa y se trans-
forma en agua. A su vez, debido a que moviliza sodio desde la clula al
espacio extracelular y potasio en sentido opuesto, se puede considerar
a la glucosa como un proveedor indirecto de potasio a la clula.
La indicacin ms importante de las soluciones de glucosa
hipertnica es el tratamiento del colapso circulatorio y de los edemas
cerebral y pulmonar, porque la glucosa producira una deshidrata-
cin celular y atraera agua hacia el espacio vascular, disminuyendo
as la presin del lquido cefalorraqudeo y a nivel pulmonar.
Otro efecto sera una accin protectora de la clula heptica, ya
que ofrece una reserva de glucgeno al hgado y una accin tnico-
cardaca, por su efecto sobre la nutricin de la fibra miocrdica.
Como aporte energtico sera una de las indicaciones principales,
ya que aporta suficientes caloras para reducir la cetosis y el
catabolismo proteico en aquellos pacientes con imposibilidad de to-
mar alimentacin oral.
Las contraindicaciones principales seran el coma addisoniano y
la diabetes [13].
564 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Soluciones alcalinizantes
Estas soluciones se utilizan en aquellas situaciones que exista o
se produzca una acidosis metablica. El bicarbonato sdico fue el
primer medicamento que se utiliz como tampn. El tamponamiento
de un mmol de H+ conduce a la formacin de un mmol de CO2, que
debe ser eliminado por la va respiratoria.
Para el uso clnico disponemos de varias presentaciones segn
las concentraciones a que se encuentren. Las de utilizacin ms habi-
tual son la solucin de bicarbonato 1 Molar, un mEq por ml (1 M =
8.4%) osmolaridad mayor de 2000 mosm/l, que sera la forma prefe-
rida para la correccin de la acidosis metablica aguda, y la solucin
de bicarbonato 1/6 Molar (1.4%) con osmolaridad semejante a la del
plasma. La solucin 1/6 Molar es la ms empleada y su posologa se
realiza en funcin del dficit de bases y del peso del paciente.
Soluciones acidificantes
El cloruro amnico 1/6 Molar es una solucin isotnica
(osmolaridad = 334), acidificante, de utilidad en el tratamiento de la
alcalosis hipoclormica.
El in amonio es un dador de protones que se disocia en H+ y
NH3+, y su constante de disociacin es tal que en la gama de pH de la
sangre el NH4+ constituye el 99% del amonaco total. La accin
acidificante depende de la conversin de los iones amonio en urea por
el hgado, con generacin de protones. Por ello, las soluciones de
sales de amonio estn contraindicadas en la insuficiencia heptica.
Adems, el cloruro de amonio posee toxicidad cuando es administra-
do de forma rpida, y puede desencadenar bradicardia, alteraciones
respiratorias y contracciones musculares [13].
Manitol
El manitol es un diurtico hiperosmolar que se ha utilizado du-
rante los ltimos treinta aos en procedimientos neuroanestsicos [14].
Se han propuesto mltiples mecanismos para explicar su efecto
sobre el edema cerebral: deshidratacin cerebral ocasionada por au-
mento de la osmolaridad plasmtica, vasoconstriccin en respuesta a
disminucin de la viscosidad sangunea y disminucin de la forma-
cin de lquido cefalorraqudeo. Recientemente se ha estudiado su
capacidad para reducir el dao isqumico, al disminuir los niveles de
radicales libres en las zonas injuriadas.
Estructuralmente, el manitol es un azcar de seis carbonos con
las siguientes caractersticas:
Se comporta como una molcula relativamente inerte.
Filtra libremente por el glomrulo renal.
Se reabsorbe en forma limitada.
Su efecto diurtico depende de su capacidad de filtrarse libremente
por el glomrulo renal y no reabsorberse, aumentando la osmolaridad
en la luz tubular y creando el gradiente propicio para prevenir la
reabsorcin de agua. El sodio se diluye en la luz de los tbulos renales,
por lo que la fuerza que impulsa su entrada a la clula disminuye. Por
otra parte, provoca un aumento del flujo sanguneo renal, mecanismo
en el que intervendran las prostaglandinas.
El resultado final es aumento del flujo urinario con excrecin de
agua relativamente ms alta que la excrecin de sales. El pH urinario
se mantiene.
La concentracin mxima de manitol en el LCR se produce
concomitantemente con el descenso mximo de la misma en plasma,
aproximadamente a las 8 horas postinfusin. La concentracin al-
canzada en el LCR presenta una marcada variacin interindividual,
pero parece no exceder nunca el 12% de la concentracin plasmtica.
Tradicionalmente se explica la accin del manitol sobre el edema
cerebral a travs de mecanismos osmticos. El manitol al 20% posee
una osmolaridad de 1319 mOsm.kg-1; al no atravesar la barrera
hematoenceflica (punto controvertido), el aumento de la osmolaridad
plasmtica atrae agua del compartimiento celular e intersticial al
intravascular, produciendo deshidratacin a nivel cerebral.
El grado de deshidratacin dependera de:
Magnitud del gradiente osmtico
Tiempo que se mantenga dicho gradiente
Integridad de la barrera hematoenceflica
Sin embargo, este mecanismo no parece ser el nico implicado.
Algunos estudios de perfusin ventricular cisternal muestran que el
manitol es capaz de disminuir la produccin de LCR hasta en un 89%
del valor basal, mecanismo que compartira con la furosemida.
La disminucin de la viscosidad sangunea producira mejora en
la microcirculacin cerebral (mecanismo reolgico) descendiendo los
niveles de CO2 que por reflejo, produciran vasoconstriccin cere-
bral, reduciendo el volumen sanguneo cerebral y la PIC.
En la actualidad su uso se halla controvertido. Entre sus ventajas
se encuentran la disminucin rpida y relativamente prolongada de la
presin intracraneal, la preservacin de la funcin renal y la forma
sencilla de administracin. Las alteraciones hidroelectrolticas, la
marcada variacin interindividual de sus efectos y el riesgo de produ-
cir rebotes en la presin intracraneal demuestran que la infusin de
manitol no carece de efectos nocivos.
En muchos textos de neuroanestesia se cita la disrupcin de la
barrera hematoenceflica como contraindicacin para el uso del
manitol. sta constituira una contraindicacin relativa; no existen
dudas acerca de la utilidad del manitol en pacientes con malformacio-
nes arteriovenosas, tumores, etc., a pesar de que estas patologas con-
llevan siempre alteraciones micro y/o macroestructurales de la barre-
ra hematoenceflica.
Existen situaciones en que se debe ser especialmente cuidadoso
con el uso de manitol:
Osmolaridad mayor de 320 mOsm o alteraciones en la
natremia y kalemia inicial.
Funcin renal del paciente comprometida (la IRA es un crite-
rio para abstenerse de suministrarlo).
Se han reportado casos de anuria en pacientes tratados con
manitol para disminuir el edema cerebral, que mejoraron con
la instauracin temprana de hemodilisis [2].
Pacientes con riesgo de insuficiencia cardaca.
En pacientes ancianos o cuando exista presuncin o confir-
macin de hemorragia intracraneal, por la posibilidad de ex-
pansin de hematomas.
Efectos adversos
Disfuncin neurolgica por hiperosmolaridad.
Expansin de hematomas intra o extradurales por contrac-
cin de tejido sano.
Hiperkalemia.
Hipervolemia transitoria, pudiendo desencadenar insuficien-
cia cardaca en pacientes predispuestos.
Hiponatremia, con riesgo de convulsiones intraoperatorias y
retardos en el despertar.
Hipovolemia y disminucin de la presin de perfusin cere-
bral, ante una diuresis importante.
Insuficiencia renal aguda (prerrenal) por falta de reposicin
del volumen urinario.
Lesin de venas del seno sagital, en pacientes ancianos, por
brusca contraccin cerebral.
Reacciones anafilactoides, como respuesta a su elevada
osmolaridad. Incremento transitorio de la PIC por adminis-
traciones rpidas.
 Captulo 48 - Soluciones parenterales
Lmites del uso de cristaloides
Durante la hipovolemia, el reemplazo del volumen sanguneo con
cristaloides es til hasta que la dilucin de las protenas reduce la
presin onctica de las mismas a tal grado que se encharca el in-
tersticio. En enfermos graves, en especial spticos, las protenas del
plasma pueden estar disminuidas por aumento de la permeabilidad
capilar, desnutricin o deterioro heptico. La dilucin adicional pue-
de perjudicar esta situacin por lo cual se aconseja el uso de coloides
que ejercen presin coloidosmtica. Existen varias frmulas para
determinar esta presin, una de ellas es:
Presin coloidosmtica = Protenas totales x 3.07-0.15 Presin
coloidosmtica= Protenas totales x 3.07-0.15
(Normal 18-20)
Cuando ese valor es menor a 16 se presume que hay edema en los
tejidos y se debe administrar coloides, pues el edema intersticial como
hemos dicho anteriormente disminuye la llegada de O2 y otros
nutrientes a la clula [11;15].
Soluciones coloides
Las soluciones coloidales contienen partculas en suspensin de
alto peso molecular que no atraviesan las membranas capilares, de
forma que son capaces de aumentar la presin osmtica plasmtica y
retener agua en el espacio intravascular. As pues, las soluciones
coloidales incrementan la presin onctica y la efectividad del movi-
miento de fluidos desde el compartimiento intersticial al comparti-
miento plasmtico deficiente. Es lo que se conoce como agente
expansor plasmtico. Producen efectos hemodinmicos ms rpidos
y sostenidos que las soluciones cristaloides, precisndose menos
volumen que las soluciones cristaloides, aunque su coste es mayor.
Las caractersticas que debera poseer una solucin coloidal son:
Tener la capacidad de mantener la presin osmtica coloidal
durante algunas horas.
Ausencia de otras acciones farmacolgicas.
Ausencia de efectos antignicos, alergnicos o pirognicos.
Ausencia de interferencias con la tipificacin o compatibi-
lizacin de la sangre.
Estabilidad durante perodos prolongados de almacenamien-
to y bajo amplias variaciones de temperatura ambiente.
Facilidad de esterilizacin.
Caractersticas de viscosidad adecuadas para la infusin.
Albmina
La albmina se produce en el hgado y es responsable de aproxi-
madamente un 70-80% de la presin onctica del plasma, constitu-
yendo un coloide efectivo. Su peso molecular oscila entre 66.300 y
66.900. La albmina se distribuye entre los compartimientos
intravascular (40%) e intersticial (60%). Su sntesis es estimulada
por el cortisol y hormonas tiroideas, mientras que su produccin dis-
minuye cuando aumenta la presin onctica del plasma. La concen-
tracin srica normal en suero es de 3.5 a 5.0 g/dL y est correlacionado
con el estado nutricional del sujeto. Si disminuyese la concentracin
de albmina en el espacio intravascular, la albmina del intersticio
pasara al espacio vascular a travs de los canales linfticos o bien
por reflujo transcapilar [13].
La capacidad de retener agua que tiene la albmina viene deter-
minada tanto por su cantidad como por la prdida de volumen
plasmtico que se haya producido.
Un gramo de albmina incrementa el volumen plasmtico
aproximadamente en 18 ml, y 100 ml de albmina al 20% incrementan
el volumen plasmtico una media de ms o menos 435 47 ml, compa-
rado con los 194 18 ml que aumenta tras la administracin de 1L de
Ringer Lactato.
565
La albmina administrada se distribuye completamente dentro del
espacio intravascular en dos minutos y tiene aproximadamente una
vida media entre 4 y 16 horas. El 90% de la albmina administrada
permanece en el plasma unas dos horas tras la administracin, para
posteriormente equilibrarse entre los espacios intra y extravascular
durante un perodo de tiempo entre 7 a 10 das. Un 75% de la albmi-
na comienza a desaparecer del plasma en 2 das. Su catabolismo tiene
lugar en el tracto digestivo, riones y sistema fagoctico mononuclear.
La albmina humana disponible comercialmente se encuentra al
5% y 20% en soluciones de suero salino. La albmina es obtenida
ms comnmente de plasma humano anticoagulado mediante el pro-
ceso de Cohn. En otros pases, la placenta humana es utilizada como
fuente para la obtencin de albmina.
Las soluciones de albmina son esterilizadas mediante
pasteurizacin a 60 C durante 10 horas, lo cual es efectivo para des-
truir los virus de la inmunodeficiencia humana, de las hepatitis B y
no-A no-B (entre ellos el virus de la hepatitis C). Sin embargo, pue-
den ser portadoras de pirgenos e infecciones bacterianas por conta-
minacin de las soluciones. Incluso la pasteurizacin de la solucin
puede provocar una polimerizacin de la albmina creando una
macromolcula con capacidad antignica y de producir, por lo tanto,
una reaccin alrgica.
Las soluciones de albmina contienen citrato, por lo que pueden
ligarse al calcio srico y derivar con ello una disminucin de la fun-
cin ventricular izquierda e incrementar el riesgo de insuficiencia re-
nal. Por otra parte tambin pueden causar sangrado secundario a la
disminucin de la agregacin plaquetaria y a una mayor dilucin tan-
to de plaquetas como de los factores de la coagulacin. Sin embargo,
la albmina causa menos cambios en el tiempo de protrombina, tiem-
po parcial de protrombina, y tiempo de coagulacin.
Condiciones clnicas que pueden asociarse con disminucin de la
produccin de albmina en sangre incluyen malnutricin, cirrosis,
ciruga, trauma, hipotiroidismo y estados inflamatorios sistmicos
como en la sepsis.
Entre los posibles beneficios que puede aportar la albmina, est
su capacidad para hacer disminuir los edemas, mejorando la presin
onctica vascular y evitando as, tanto en los pulmones como en otros
rganos, la produccin de edema. Estudios recientes han demostra-
do, que la albmina tambin es capaz de barrer los radicales libres
que circulan por el plasma. En la actualidad, la nica indicacin que
privilegia esta sustancia frente a los coloides artificiales, es la
hipovolemia en la mujer embarazada, por la posible reaccin
anafilctica fetal a los coloides artificiales [16].
Dextranos
Los dextranos son polisacridos de origen bacteriano producidos
por el Leuconostoc mesenteroides. Tiene propiedades oncticas ade-
cuadas pero no es capaz de transportar oxgeno. Mediante hidrlisis
parcial y fraccionamiento de las largas molculas nativas, el dextrn
puede ser convertido en polisacridos de cualquier peso molecular
deseado.
En la actualidad disponemos de 2 formas de dextrn, dependien-
do de su peso molecular medio: uno con un peso molecular medio de
40.000 daltons (dextrn 40 o rheomacrodex) y el otro con peso
molecular medio de 70.000 daltons (dextrn 70 o macrodex).
La eliminacin de los dextrn se realiza fundamentalmente por
va renal. La filtracin glomerular de dextrn es dependiente del ta-
mao molecular. De este modo, podemos estimar que a las 6 horas de
la administracin del dextrn -40, alrededor del 60% se ha eliminado
por va renal, frente a un 30% de excrecin del dextrn -70. A las 24
horas se habr eliminado el 70% del dextrn -40 y el 40 % del dextrn
-70. Otra va de eliminacin es la digestiva por medio de las
secreciones intestinales y pancreticas (10-20% de los dextrn) [17].
566 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Las soluciones de dextrn utilizadas en clnica son hiperoncticas
y promueven tras su infusin una expansin de volumen del espacio
intravascular por medio de la afluencia del lquido intersticial al
vascular. Puesto que el volumen intravascular aumenta con mayor
proporcin que lo que corresponde a la cantidad de lquido infundi-
do, los dextrn pueden considerarse como expansores plasmticos.
Los dextrn tambin poseen una actividad antitrombtica por
su accin sobre la hemostasia primaria (disminuyen la agregacin
plaquetaria) y sobre los factores de la coagulacin (facilitan la lisis
del trombo). Estas acciones aparecen a las 4-6 horas de su adminis-
tracin y perduran durante unas 24 horas.
Las infusiones concentradas de dextrn de bajo peso molecular,
por atravesar rpidamente el filtrado glomerular, pueden incrementar
la viscosidad de la orina y conducir a una insuficiencia renal por obs-
truccin del tbulo. La tubulopata inducida por el dextrn es reversi-
ble si se rehidrata al sujeto.
Otro de los posibles efectos indeseables de los dextrn sera la
aparicin de reacciones anafilcticas debidas a las IgG e IgM que
pueden tener los dextrn. Algunos autores recomiendan la preven-
cin de estas reacciones con una inyeccin previa, unos 15 ml
de dextrn de muy bajo peso molecular, que saturara los sitios de
fijacin de las inmunoglobulinas sin desencadenar una reaccin
inmunolgica. No obstante, la incidencia de reacciones por hipersen-
sibilidad ha disminuido en parte, porque las tcnicas de preparacin
de las soluciones han sido mejoradas.
Los dextrn tambin pueden alterar la funcin del sistema del
retculo endotelial y disminuir su respuesta inmune.
Cuando un paciente sea tratado con dextrn se debe tener en cuenta
que estos alteran el resultado de la glucemia medida. Pueden alterar
la determinacin del grupo sanguneo, ya que su unin a los hemates
modifica sus propiedades dando falsas agregaciones en la determina-
cin del grupo sanguneo [18].
Derivados de la gelatina
Existen tres tipos de gelatina en el mercado: poligelina, Gelafundin
y Gelafundol. La descripcin farmacolgica desarrollada fue de la
primera. Las otras tienen algunas diferencias en cuanto a poder
onctico y contenido de electrolitos.
Dentro del espectro de sustancias sustitutas del plasma, la poligelina
es una solucin coloidal al 3.5% que puede considerarse para su uso
ya que sus propiedades oncticas disminuyen las posibilidades de
edema en el intersticio.
Est fabricada con gelatina bovina altamente purificada que po-
see una muy baja incidencia de efectos secundarios. Su configura-
cin molecular globular le confiere una cintica similar a la alb-
mina en el organismo. Es un coloide de tipo aninico, que se distri-
buye por los compartimientos intravascular e intersticial y vuelve al
plasma a travs de la linfa. La vida media de eliminacin es de 8.4
horas en promedio, pero su vida media de accin no excede los 180
minutos quedando en este tiempo el 50% al 60% en el intravascular.
Al comportarse como un sustituto y no como un expansor, la
poligelina no deshidrata la clula ni el intersticio, cambios no desea-
dos en el paciente hipovolmico. El uso de la poligelina eleva el retor-
no venoso, el volumen minuto cardaco, la presin arterial y el flujo
sanguneo perifrico. Produce un efecto antiagregante, mejorando la
circulacin capilar.
Despus de la administracin de poligelina se producen cambios
reolgicos y hematolgicos en relacin al grado de dilucin sangu-
nea. Un hematocrito de 25% o 7 gr de hemoglobina es el lmite en la
administracin de la misma para asegurar una correcta llegada de O2
a las clulas. Pueden disminuirse estos valores por poco tiempo, mien-
tras se consigue la transfusin de sangre o glbulos rojos que aportan
O2 a los tejidos.
No interfiere en la determinacin de los grupos sanguneos,
ni en los factores de coagulacin, salvo las producidas por dilucin
de los factores y/o plaquetas, dentro de los lmites de su uso. Reduce
la viscosidad sangunea, lo que presupone una mejora en la reologa
sangunea siguiendo la Ley de Pouiselle. Su presin onctica es simi-
lar a la del plasma de 3.4 a 3.9 Kp (350-390 mmHg) cercana a la
solucin de albmina al 5% (3.2-3.4 KP).
La poligelina es un verdadero sustituto del plasma que aumenta
la volemia slo por el volumen infundido, manteniendo la presin
coloidosmtica. La solucin comercial de poligelina contiene en su
formulacin electrolitos.
Es decir que la concentracin de Cl- y Na+ es similar a la solucin
de ClNa 0.85; mal llamada solucin fisiolgica. Su contenido de Ca++
potencia la accin de los digitlicos, aumentando su toxicidad. Puede
causar liberacin de histamina. Este efecto es poco probable (0.5%)
y puede ser bloqueado por la administracin de antihistamnicos H1
y H2 previamente [1;13;19].
Las principales cualidades de la poligelina son:
1. Sustituye el volumen circulante sin aumentar el volumen de
la sangre a partir del compartimiento extravascular.
2. No interfiere en los factores hemostticos.
3. No altera la tipificacin de los grupos sanguneos.
4. Acta desbloqueando la microcirculacin.
5. Protege la funcin renal.
6. Es segura su administracin manteniendo un hematocrito su-
perior al 25% y una presin arterial adecuada.
7. No debe infundirse por la misma va venosa con sangre citratada
ya que los iones de calcio causaran su recalcificacin.
Almidones
El hetaalmidn es un almidn sinttico, que se prepara a partir
de amilopectina mediante la introduccin de grupos hidroxietil ter
en sus residuos de glucosa. El propsito de esta modificacin es re-
tardar la degradacin del polmero por medio de las -amilasas
plasmticas.
Dependiendo del grado de hidroxietilacin y del peso molecular
de las cadenas ramificadas de amilopectina ser la duracin de su
efecto volmico, su metabolismo plasmtico y la velocidad de elimi-
nacin renal. El hetaalmidn tiene un peso molecular promedio de
450.000, con lmites entre 10.000 y 1.000.000. Las molculas con
peso molecular ms bajo se excretan fcilmente por orina y con el
preparado habitual, alrededor del 40% de la dosis es excretada en 24
horas. Las molculas de peso molecular mayor son metabolizadas
ms lentamente; slo alrededor del 1% de la dosis persiste al cabo de
dos semanas. Otra va de eliminacin del HEA es el tracto gastroin-
testinal y el sistema fagoctico mononuclear.
Est disponible para su uso clnico en soluciones al 6% (60 gr/L)
en solucin salina isotnica al 0.9%. Esta preparacin es muy seme-
jante a la del dextrn y como l, se emplea por sus propiedades
oncticas, pero se considera que el hetaalmidn es menos antignico.
La solucin al 6% tiene una presin onctica de 30 mmHg. La ex-
pansin aguda de volumen producida por el HEA es equivalente a la
producida por la albmina al 5%, pero con una vida media srica ms
prolongada, manteniendo un 50% del efecto osmtico a las 24 horas.
Los efectos adversos del HEA son similares a los de otros coloides
e incluyen las reacciones alrgicas (aunque son menos frecuentes como
indicamos anteriormente), precipitacin de fallo cardaco congestivo
y fallo renal.
Los niveles de amilasa srica se duplican o triplican con respecto
a los valores normales durante la infusin de hetaalmidn, efecto que
puede persistir durante 5 das. La hiperamilasemia es una respuesta
normal para degradar el hetaalmidn y no indica pancreatitis. Por
ello, cuando se desea seguir la evolucin de una pancreatitis y en la
 Captulo 48 - Soluciones parenterales 567

que estamos utilizando hetaalmidn como expansor, se aconseja la Este peso molecular lo ubica entre los almidones de peso molecular
determinacin de la lipasa srica. medio, compartiendo con los de 200 kD y 250 kD.
La administracin de grandes volmenes de HEA puede produ- Debido a la polidispersin, particular de las molculas de
cir un incremento en los tiempos de protrombina, tromboplastina ac- Hidroxietilstarch 130/0.4 130.000 20.000 (media DS) Dalton,
tivada y tiempo de hemorragia. El hetaalmidn ejerce un pronuncia- debera ser colocado en un estamento independiente a los otros almi-
do efecto sobre el factor VIII de la coagulacin, especficamente so- dones, ya que su curva de polidispersin concentra mayor numero de
bre el VIII-C y VIII-Ag. Por lo que en pacientes con Enfermedad de molculas cercanas a la media molecular de 130 kD, as mismo su
von Willebrand se debe tener precaucin con la administracin de molcula mas pequea se encuentra en los 15 kD y la mayor en los
estos coloides pues pueden verse incrementados los riesgos de hemo- 380 kD, un rango ms acotado que otros almidones.
rragia. Otra de las caractersticas novedosas de Hidroxietilstarch 130/
Por ltimo, sealar que debido a que el hetaalmidn no es una 0.4 es ser el primer Tetrastarch ya que es el primer hidroxietilalmidn
protena, se puede producir una disminucin dilucional en las con- sustituido a 0.4.
centraciones de protenas sricas. Debido a que para calcular la pre- Este grado de sustitucin esta entre 0.38 y 0.45, con un promedio
sin onctica coloide utilizamos la concentracin de protenas, la pre- de 0.4, significa que el 40% de las molculas de glucosa presentan un
sin onctica debe medirse y no calcularse cuando se usa hetaalmidn reemplazo en alguno de sus carbonos (C2/C6) por un grupo
como expansor del plasma. La hidrlisis de la amilopectina produce hidroxietilo.
liberacin de glucosa incrementando los niveles de glucemia. De esta caracterstica del grado de hidroxietilacin, depende la
tasa de excrecin renal.
Pentaalmidn El bajo grado de sustitucin le otorga un excelente perfil
El pentaalmidn es un preparado con formulacin semejante al farmacocintico.
hetaalmidn, pero con un peso molecular de 280.000 daltons y un
nmero molecular medio de 120.000 daltons, por lo que tambin puede Concentracin de Almidn 6% (60 gr/L)
ser llamado hetaalmidn de bajo peso molecular. Se comercializa en
solucin al 10%. El 90% del producto es aclarado en unas 24 horas y Cloruro de Sodio 0.9%
Solucin
prcticamente se hace indetectable a los 3 das. Su efecto expansor de (9 gr/L)
volumen viene a durar unas 12 horas. Debido a su elevada presin
onctica, alrededor de 40 mmHg, produce una de expansin de volu- Peso molecular medio
130,000 Dalton
men superior a la que pudieran producir la albmina al 5% o el (PMm)
hetaalmidn al 6% [52]. Provoca un aumento de volumen de hasta
1.5 veces el volumen infundido. Peso molecular
15.000 Dalton
El pentaalmidn es ms rpidamente degradado por la amilasa de la fraccin inferior
debido a la menor cantidad de hidroxietil sustituciones que posee.
Las vas de degradacin y metabolizacin son semejantes a las impli- Peso molecular de
380.000 Dalton
cadas en la metabolizacin del hetaalmidn. la fraccin superior
Este producto actualmente no es aconsejado para utilizarlo como
fluido de resucitacin, nicamente es aprovechable en la leucoferesis. Presin coloidosmtica
36 mmHg
Entre sus posibles efectos adversos, se incluyen defectos de la coagu- (COP)
lacin secundarios a la hemodilucin similares a los visto con el
hetaalmidn, pero generalmente menos importantes. Viscosidad 1.4-1.7

Hidroxietilstarch 130/0.4 pH 4.0-5.5

Los coloides fueron investigados y desarrollados entre la segun-
da y tercera dcada del siglo pasado. La misin principal de los in-
vestigadores era encontrar y hacer til una sustancia de reemplazo de
la sangre, que pudiera utilizarse en el frente de batalla para el trata-
miento de los soldados heridos en combate.
Los sustitutos coloidales son los agentes teraputicos ms impor-
tantes, para enfrentar las prdidas de volemia de la prctica diaria.
Estos se encuentran en un desarrollo constante y cada da se acer-
ca ms al sustituto ideal.
En el ao 1999 la empresa Fresenius AG (Pharmaceuticals Division,
Bad Homburg, Germany), presenta en el mundo una nueva generacin
de Hidroxietilalmidones, especficamente el Hidroxietilstarch 130/0.4.
El polisacrido utilizado es el almidn de maz, se produce por un
mtodo establecido y fiable de hidroxietilacin e hidrlisis de almidn
de maz. El almidn de maz est formado por aproximadamente un
95% de amilopectina, es decir, cadenas de glucosa ramificadas anlo-
gas al glucgeno humano. La proporcin de amilosa, cadenas de glu-
cosa no ramificadas, es muy baja en el almidn de maz.
Una de las mayores innovaciones del Hidroxietilstarch 130/0.4
ha sido el peso molecular ya que hasta la actualidad no exista un
hidroxietilalmidn de 130 kD este peso molecular in vitro, adquiere
una gran importancia, debido al efecto volmico que producir.
Osmolaridad terica 308 mOsmol/L
Tabla N 6: Propiedades fisicoqumicas de Hidroxietilstarch 130/0.4
El Hidroxietilstarch 130/0.4 se prepara al 6%, donde encontra-
mos 60 gr/Litro de Hidroxietilalmidn 130/0.4, en una solucin de
cloruro de sodio al 0.9%, esto es 154 mEq de sodio y 154 mEq de
cloro, por clculo terico presenta una Osmolaridad de 308 mOsmol/
litro.
Todos los coloides tienen la particularidad de atraer agua y rete-
nerla.
En el caso de Hidroxietilstarch 130/0.4 su poder de atraccin de
agua es de 21 ml por cada gramo de Hidroxietistarch de 130/0.4.
Este poder onctico ser el responsable en parte del efecto
volmico total.
La presin coloidosmtica que ejercen los coloides, se la conoce
como COP, en el caso del Hidroxietilstarch 130/0.4 este COP es de
36 mmHg, este permite inferir el poder de atraccin de agua.
La viscosidad junto con el peso molecular in vivo y la configura-
cin espacial de la molcula, le confieren las caractersticas reolgicas
del producto.
568 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En el caso de Hidroxietilstarch 130/0.4 la viscosidad se encuen-
tra entre 1.4 y 1.7.
Segn Waitzinger 1999, el efecto volmico plasmtico es de 100%
hasta las 6 horas.
Los resultados clnicos muestran que Hidroxietilstarch 130/0.4
puede en cierta medida contrarrestar las reacciones proinflamatorias
(Dietrich y col). La inflamacin es una reaccin compleja de una red
de interacciones que ponen en marcha los tejidos vivos vascularizados
a la injuria local, traumtica, infecciosa, post isqumicas, txica o
autoinmune. Es la respuesta temprana en reaccin frente a un estmu-
lo, que se caracteriza por dos aspectos importantes que son la
vasodilatacin y el aumento de la permeabilidad vascular.
Este proceso se denomina pro-inflamatorio, y es el desencadenante
de edema y lesin vascular y celular.
En un trabajo experimental muy importante realizado por J
Hoffmann y col., un grupo de animales fue asignado para recibir
endotoxina endovenosa (LPS, Polisacridos de la escherichia coli)
(LPS, 2 mg/Kg) e Hidroxietilstarch 130/0.4 130/0.4 6% a razn de
16 ml/Kg, el segundo grupo de animales recibi (LPS, 2 mg/Kg) y
solucin de ClNa isotnica (66 ml/Kg). Se concluye que el tratamiento
con Hidroxietilstarch 130/0.4 estuvo asociado con una significativa
reduccin de la fuga venular comparado con los cristaloides.
Este estudio experimental presenta una proteccin relevante in
vivo del Hidroxietilstarch 130/0.4 en los desordenes micro circulato-
rio inducido por endotoxina y es efectivo:
Para prevenir la adherencia de los leucocitos inducida por
LPS.
Para atenuar el fallo de la perfusin capilar inducida por LPS.
Para reducir la fuga (leakage syndrome) de macromolculas
inducido por LPS.
El HES 130 kD puede ofrecer un potencial anti-inflamatorio para
ser usado en la sepsis y en la falla multiorgnica. Sin duda hace falta
ms experiencia para valorar la magnitud de esta accin benfica.
Con la administracin de hidroxietilalmidones de alto peso
molecular pueden aparecer alteraciones de la coagulacin de la san-
gre, dependiendo de la dosis, sin embargo los de peso molecular me-
dio se distinguen por el bajo impacto sobre la coagulacin. La mayor
incidencia se produce por la interaccin de los almidones de alto peso
molecular sobre el factor VIII y el von Willebrand. El Hidroxietilstarch
130/0.4 parece haber superado estos problemas.
El uso en pediatra de un nuevo frmaco siempre es controvertido
debido a la falta de trabajos peditricos, sin embargo en el caso del
Hidroxietilstarch 130/0.4 6% existen en la actualidad varios estudios
que hablan de su seguridad y eficacia.
Complicaciones de la fluidoterapia
Las complicaciones secundarias a la administracin de fluidos
son ms comunes de lo que se piensan y su gravedad depende de la
situacin y causa por la que se estn empleando. En demasiadas oca-
siones estas complicaciones son valoradas o interpretadas como be-
nignas, sin considerar las situaciones crticas a las que nos pueden
llevar [20].
Los efectos ms frecuentemente relacionados con la infusin exa-
gerada de volumen son: la sobrecarga cardiovascular y el edema
pulmonar. Pero no debemos olvidar que existen otros cuadros que no
por ser menos frecuentes son menos importantes, entre ellos destaca-
mos: isquemia mesentrica, edema cerebral, defectos de la coagula-
cin, alteraciones de la oxigenacin tisular e hipoproteinemia.
Efectos sobre el SNC
Los efectos de la administracin de fluidos sobre el sistema ner-
vioso central se centran principalmente en la posibilidad de desarro-
llar edema cerebral. Para defenderse de esta posibilidad el cerebro
posee dos mecanismos de proteccin:
La barrera hematoenceflica
La autorregulacin vascular
El edema cerebral es el resultado de un desequilibrio entre las
presiones hidrostticas y onctica en el lecho cerebral y principal-
mente debidas a disminuciones crticas de la POC. Por todo ello, ante
un paciente en shock que debamos infundir grandes cantidades de
lquidos, aparte de valorar el dao en s que lo ha producido, debe-
mos considerar tambin el posible dao cerebral y la integridad de la
barrera hematoenceflica [21].
Edema pulmonar
Los pulmones poseen una serie de caractersticas intrnsecas que
le permiten defenderse y prevenir el desarrollo de edema pulmonar,
especialmente si las condiciones de permeabilidad microvascular
pulmonar son normales. Entre estas caractersticas podemos incluir:
Gradiente onctico plasma-intersticio.
Gran capacitancia linftica.
Integridad de las membranas microvasculares de los
capilares pulmonares.
Baja presin hidrosttica vascular.
A pesar de estos mecanismos de seguridad, el desarrollo de edema
pulmonar y SDRA en pacientes que se encuentran en situacin de shock
es un hecho frecuente. Esto implica parte de la problemtica sobre qu
tipo de solucin a emplear en la reanimacin, si cristaloides o coloides,
ya que en situaciones de shock profundo las cantidades de cristaloides
empleadas son muy superiores a si utilizramos coloides (slo un 25%
de la solucin cristaloide administrada permanece en el espacio
intravascular). Y un segundo problema sera el costo biolgico para el
paciente, como consecuencia de la trasudacin de lquido a los espacios
extravasculares y su secuestro como lquido edematoso [22].
Segn estudios realizados en pacientes con shock y permeabili-
dad vascular intacta, se observ que no se increment el agua extra-
vascular en los pulmones despus de la infusin de fluidos, incluso
tras la administracin masiva de cristaloides.
Los aumentos de permeabilidad vascular pulmonar pueden des-
embocar en edema pulmonar con independencia total del gradiente
intersticial plasmtico de presin coloidosmtica. El edema pulmonar
por aumento de la permeabilidad aparece tras lesiones de la membra-
na microvascular pulmonar causadas por mediadores humorales,
neurognicos y celulares [23].
Efectos mesentricos
Durante el shock circulatorio, el organismo intenta mantener el su-
ministro de energa a los rganos y sistemas ms vitales, como son
corazn y cerebro. Para ello disminuir el aporte sanguneo a otras reas
del organismo, entre las que se encuentra el aparato digestivo. La falta
de aporte sanguneo a la regin intestinal conduce a una isquemia
mesentrica rpida y al dao consiguiente del epitelio de revestimiento
intestinal. Como consecuencia de este dao del endotelio intestinal re-
sulta una prdida de protenas y solutos hacia la luz intestinal produ-
ciendo un dficit en el volumen plasmtico que empeorara an ms la
falta de aporte sanguneo a esa regin del organismo [24].
El intestino, por otro lado, tambin es el lugar de mayor cata-
bolismo de albmina. Por lo que en la isquemia mesentrica puede
verse un incremento de las prdidas de albmina a ste nivel, dando
como resultado una hipoalbuminemia. Esta hipoalbuminemia no slo
ocurre en estados de shock con isquemia mesentrica, sino que tam-
bin puede ocurrir tras traumatismos quirrgicos o no quirrgicos,
en casos de aumento de la permeabilidad capilar y en las situaciones
de aporte masivo de cristaloides.
 Captulo 48 - Soluciones parenterales
As pues el edema intestinal, leo y diarreas que podemos ver tras
el perodo de resucitacin de paciente con shock circulatorio, puede
ser resultado de la hipoalbuminemia secundaria a la terapia masiva
con cristaloides. La presin onctica coloidal < 12 mmHg que es ne-
cesaria para la produccin de edema intestinal raramente se conse-
gua con la simple administracin de fluidos. Deberan existir otros
factores adicionales que contribuyeran a formar edema intestinal, entre
los que se encontraran posiblemente la isquemia mesentrica y la
inhibicin de ciertos reflejos gastrointestinales. Pese a restablecer a
niveles de protenas tras disminuir el aporte de lquidos cristaloides,
no se restablecen la motilidad gstrica ni el edema intestinal [25].
Basndonos en los hechos descritos, podemos decir que el edema
intestinal puede ser resultado de la infusin masiva de soluciones con
su subsiguiente efecto sobre el metabolismo de la albmina y el desa-
rrollo de diarreas e leo. Tambin puede influir la disbacteriosis intes-
tinal que se produce durante la sepsis, por lo que una monitorizacin
exhaustiva de la presin onctica del plasma y una nutricin correcta
de los estados de hipoproteinemia, pueden ser de ayuda en la correc-
cin de las disfunciones gastrointestinales.
Edema miocrdico
Ante una situacin en la que es imprescindible la administracin
masiva de lquidos, lo primero que hay que tener en cuenta es la posi-
ble sobrecarga intravascular que vamos a provocar y sus consecuen-
cias inmediatas. Tras una sobrecarga de lquidos el miocardio por s
mismo puede favorecer la formacin de edemas, ya que debido a este
incremento de volumen el corazn ve afectada tanto la contractilidad
miocrdica como su compliance, que se ven disminuidas [26].
Edemas cutneos
El efecto de la reduccin de la presin onctica plasmtica sobre
la formacin de edema es aun ms pronunciado en el circuito sistmico.
El edema sistmico clnicamente es evidente y comn tras la reani-
macin con lquidos cristaloides.
Diferentes estudios, demuestran los marcados aumentos del mo-
vimiento de lquido transvacular sistmico fuera de los capilares ha-
cia el intersticio, despus de la infusin de lquidos que diluyan las
protenas plasmticas. Se debe tener en cuenta, que estos edemas
hsticos no slo van a ser un problema esttico; ya que por un lado,
provocan una disminucin de la tensin de oxgeno a ese nivel y por
lo tanto, una hipoxia que influye adversamente en la curacin de le-
siones, y por otro, se producen efracciones en una piel ms frgil, que
facilitan la produccin de lceras y las infecciones de stas, por el
decremento de la inmunidad celular [27].
Volumen a reponer en el perioperatorio
Las prdidas de lquidos se deben restituir en lo posible antes de
la induccin anestsica, pues el momento de mayor vasodilatacin e
hipotensin es cuando vamos a realizar la intubacin (plano anest-
sico profundo).
Si existe la sospecha o la comprobacin de un dficit intravascular
de volumen, un trastorno en el equilibrio cido base o dficit de sodio
o una asociacin entre los mismos, debe llevarse a cabo la correccin
ms cercana a lo normal posible, valorando siempre la relacin ries-
go-beneficio, teniendo en cuenta la evolucin de la enfermedad sin el
tratamiento quirrgico adecuado [1;28].
Una estrategia inadecuada en la administracin de anestsi-
co o una hiperventilacin mal realizada puede desencadenar com-
plicaciones cardicirculatorias muy graves y difciles de controlar.
La intensidad del posible trauma quirrgico debe ser valorado
para planificar el volumen de lquidos bsales que vamos a adminis-
569
trar. El pequeo trauma quirrgico oftalmolgico nos lleva a reponer
1-2 ml/Kg, una ciruga intestinal con tercer espacio nos llevara a re-
poner 15 ml/Kg.
Las prdidas bsales han sido estimadas por diferentes autores, y
existen muchas frmulas. La que nosotros usamos, semejante a la
peditrica, es sencilla para recordar y eficaz en su uso, esto no signi-
fica necesariamente que sea la mejor ni la nica.
El clculo para determinar lquidos es:
Necesidades bsales, 3 ml/Kg/hora (en el nio 4 ml/Kg)
Si se abre abdomen, 6 ml/Kg/hora.
Si hay peritonitis, 10 ml/Kg/hora
Si hay ileo o tercer espacio, 15 ml/Kg/hora
Si se abre trax, 7 ml/Kg/hora
Si se abren dos cavidades, 10 ml/Kg/hora
Existen otros cambios en la volemia que deben ser valorados como
ayuno previo, prdidas por hemorragia, deshidratacin, hipertermia,
tercer espacio, etc. Si bien estos clculos deben hacerse, muchas ve-
ces son errneos, sirven de orientacin. Su eficacia real se mide por
lograr las metas teraputicas fijadas, emisin de orina, densidad uri-
naria, presin venosa central, presin capilar pulmonar, frecuencia
cardaca y presin arterial [13;28].
El impacto de los cambios fisiolgicos en el anciano y en el pa-
ciente ASA 4 o 5, en el balance hidroelectroltico, potencian con las
variaciones fisiopatolgicas de la anestesia y la ciruga.
El grado de alteracin en la homeostasis prequirrgica depende
de la preparacin previa y al tipo de ciruga a efectuar. La mayora de
las tcnicas anestsicas se acompaan de vasodilatacin, que dismi-
nuye la poscarga, la presin arterial y el gasto cardaco.
Adicionalmente, las drogas anestsicas, en especial los halogenados,
a determinadas concentraciones, producen depresin de la contracti-
lidad miocrdica y disminucin del tono simptico, con la consecuen-
te cada del gasto cardaco [29;30].
Por lo tanto antes de la induccin anestsica, debe intentarse
la correccin de hipovolemia muchas veces difciles de reconocer.
Por ejemplo: un paciente que arriba a la ciruga por una peritonitis
con falta de ingesta de lquidos por alteraciones en el mecanismo de
la sed o por que nadie lo atendi durante los dos das previos a la
internacin porque viva solo, con alteraciones electrolticas y
acidtico. Este paciente tiene un dficit de volemia, el hematocrito
puede estar falsamente aumentado, su presin arterial puede ser nor-
mal o alta, con taquicardia leve o moderada. Si infravaloramos su
volemia efectiva, sin duda su falla hemodinmica ser importante [33].
Por ello creemos que es fundamental la monitorizacin de es-
tos parmetros. Alguno de ellos puede no encontrarse en nuestros
lugares de trabajo pues requieren alta complejidad, pero la mayora
pueden lograrse en cualquier lugar, solo hace falta la determinacin
del anestesilogo en saber interpretarlos y corregirlos precozmente,
adecuado la hidratacin a cada paciente o determinando que drogas
inotrpicas o vaso activas debe utilizar para optimizar la hemodinamia
de ese paciente [31].
Para el manejo de lquidos intraoperatorios es necesario conocer
los disturbios del medio interno. Incluso es frecuente que estn
medicados con diurticos y con enemas. Estos factores predisponen
tambin a una mayor respuesta hipotensora a las drogas utilizadas
por el anestesilogo. Este concepto muestra la importancia de la ne-
cesidad de preocuparse por mantener un volumen sanguneo adecua-
do durante el pre, intra y posoperatorio. Las soluciones a utilizar de-
pendern de las condiciones del paciente [32;33].
570 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Lo ms rpidamente posible ante la Calibre catter 24 22 20 18 16 14

prdida sangunea. Se pueden utilizar
1. Restablecer la
combinaciones de coloides, cristaloides o Glucosa 5%
volemia
soluciones derivas de la sangre, glbulos
rojos, plasma, etc. Ringer Lactato 22 49 70 108 183 287

Predominantemente con cristaloides, ya Solucin ClNa

2. Restablecer y
que su redistribucin tiene ms relacin 0.85%
mantener el
con el grado de traumatismo hstico y de
volumen
isquemia que con la prdida de sangre Albmina 5% 17 41 63 95 175 252
extracelular
en s misma.
Plasma Con equipo de 2.5 mm a 90 cm altura
Para mantener adecuadamente la volemia
se debe llegar a tener las siguientes Sangre Hto. 40%
metas: la cantidad de orina debe ser entre 11 30 43 101 167 214
con gua de 3.1 mm
3. Ajustar el 0.5 y 2 ml/Kg/hora, la densidad de 1.015
tratamiento en adultos, 1.010 en lactantes y 1.005
Tabla N 8: Relacin entre el calibre del catter de tefln y vo-
en neonatos. La tensin arterial debe ser
lumen de distintas soluciones, infundidas en ml por minuto
cercana a la normal. La frecuencia
cardaca cercana a la normal. Ejemplo: Quiero pasarle a paciente de 10 Kg una solucin de dex-
trosa al 5% a 4 ml/Kg en 60 minutos.
Tabla N 7: Metas teraputicas en la administracin de lquidos La cuenta que Ud. debe hacer es, 4 ml X 100 Kg, son 400 ml en
[34]. Objetivos durante la hidratacin con lquidos intravenosos la hora por lo tanto ser 400 microgotas por minuto.
Si quiere utilizar macrogotero deber dividir los ml a pasar en
Para un mejor monitoreo de la reposicin de lquidos, incorpora- una hora por 3.
mos este anexo con los flujos de los distintos lquidos que se indican Para un paciente de 50 Kg, que debe pasarle 20 ml/Kg, en 60
ms frecuentemente, dejando constancia que son datos estimativos minutos, 20 ml X 50 Kg son 1000 ml en una hora. Por lo tanto el
ya que pueden existir diferencias entre las distintas marcas de catteres nmero de macrogotas ser 1000 dividido 3 es decir 333 gotas por
y equipos de perfusin [35]. minuto.
Como ejercicio extra transforme ambos ejemplos a macro y micro
Catteres y equipos para soluciones gotero respectivamente y tambin razone como hacer para pasar las
endovenosas mismas soluciones en 20 y 40 minutos.
Las caractersticas de las diferentes marcas y longitudes de
catteres y guas pueden variar estos valores por lo tanto slo servi-
Calibre del catter
rn de orientacin.
Largo del catter
Para un microgotero 1 ml son 60 microgotas.
Equipo o gua de infusin
Para un macrogotero 1 ml son 20 gotas.
Aumento de la presin positiva al envase
Si se debe calcular a cuantas gotas debe pasar un goteo en una
Temperatura
hora o fraccin se debe recordar que si se utiliza un microgotero se
Viscosidad de la solucin
deber pasar tantas microgotas por minuto como ml se quiera pasar
en 60 minutos.
Tabla N 9: Factores que modifican la velocidad de infusin de
una sustancia endovenosa
 Captulo 48 - Soluciones parenterales
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Buenos Aires, Sigma; 2: 291-305. 1998.

Farmacologa del magnesio
Jorge Antonio Aldrete
Por siglos, el hombre ha sido maravillado por las propieda-
des farmacolgicas del ion magnesio que continua sorprendindonos
con sus mltiples efectos y sus verosmiles caractersticas. Esta revi-
sin no solo enlistar las diversas propiedades de este elemento qu-
mico, sino tambin desmentir algunos de los mitos que se han crea-
do a su alrededor.
Antecedentes histricos
Histricamente, el descubrimiento del ion magnesio y sus pro-
piedades saludables aparece con el mismo misticismo irnico como
son despus sus descubrimientos farmacolgicos.
Las buenas lenguas refieren que el magnesio fue descubierto ms
por casualidad que por investigacin. En el ao 1618, en la famosa
villa de Epson al sur de Inglaterra, en medio de una gran sequa, un
granjero de nombre Henry Wicker perfor y agrand aun ms un vado
que tena en su propiedad para proveer de agua a su ganado. Cual
sera su sorpresa al notar que no obstante la escasez de agua, los
animales rehusaron beber el lquido del pozo ya que tena un sabor
amargo y un olor desagradable. Das despus, el vagabundo de la
localidad merodeo por la hacienda de Wicker y como se encontraba
bajo influencia embriagante se cay al vado, cuyo fondo estaba lodo-
so por lo que tuvo dificultad en salir. Despus de este infortunio, el
vagabundo not que la lcera varicosa que tena en una pierna se
haba limpiado y empezaba a cicatrizar por lo que continu yendo al
vado, hasta que su lesin cicatriz completamente. Para entonces, el
granjero lo haba notado y tuvo la idea de embotellar el agua y ven-
derla como cicatrizante. La noticia se propag a Europa y las rique-
zas generadas por las aguas de Epson lo hicieron rico y naturalmente
fue agregado a la corte del rey. Aproximadamente un siglo despus,
uno de sus descendientes, Lord Dudley North, aun residente de la
misma regin se encontraba afectado de la enfermedad entonces lla-
mada melancola depresiva que lo llev al extremo de atentar contra
su vida bebiendo cantidades exorbitantes del agua hedionda. Tal fue
su sorpresa que al da siguiente no slo aun estaba vivo sino que
tambin descubri las propiedades purgantes de las aguas de Epson,
ya que se dice que tuvo diarrea constante por tres das [1]. Como su
antecesor, el Lord tena estirpe de comerciante y pronto aument los
recursos financieros de la familia vendiendo agua y polvos purgantes
de sales de magnesio por toda Europa y el continente americano.
Posteriormente, Epson adquiri fama de Spa con baos termales
y aguas medicinales que se beban con los efectos ya mencionados.
Adems se llevaron a cabo observaciones en pacientes y en animales
y se reportaron curas de enfermedades neurolgicas, temblores y
espasticidad cuyas descripciones tenan ms de misticismo emprico
que de ciencia.
Fue el ya conocido cientfico ingles Humphrey Davy, cuando la-
boraba en el Instituto Numismtico de Bristol, quien descubri que el
agente activo en las aguas de Epson era el magnesio, el in al que
se le dio tal nombre por ser abundante en la regin de Magnesia loca-
lizada entre Grecia y Turqua. Otro cientfico que particip en el es-
tudio farmacolgico de este elemento fue Claudio Bernard quien des-
Captulo 49
cubri su efecto depresor sobre la placa neuromotora axial como su
antagonista biolgico, el calcio.
Es de inters que desde principios del siglo XX se le atribuyeron
al Mg++ propiedades sedantes; a tal punto que en 1906, Meltzer y
Auer [2] sugirieron que su sales podran producir depresin generali-
zada del sistema nervioso central al notar que la inhalacin del ter,
junto con una inyeccin intramuscular de sulfato de magnesio, resul-
taba en una anestesia profunda. En 1910, Joseph y Meltzer [3] des-
cribieron como antagonizar los efectos indeseables del magnesio
empleando fisostigmina. Sin embargo, el relato de Peck y Meltzer [4]
describiendo la administracin de MgSO4 por infusin intravenosa a
tres pacientes a los que se les practicaron herniorrafias inguinales no
fue muy alentador, ya que el primer paciente sinti dolor durante toda
la operacin, el segundo se deprimi al punto que la respiracin ces
y al practicrsele respiracin artificial vomit en el campo operatorio;
el tercer paciente se movi durante la operacin y eventualmente su
respiracin tambin se deprimi lo suficiente como para requerir
resucitacin. No obstante estos resultados desastrosos, los autores
afirmaron que el Mg++ tena posibilidades como anestsico general.
Subsecuentemente, otros reportes han indicado cierto efecto sedante,
analgsico y hasta anestsico de este ion, entre ellos se incluyen Curtiss
[5] quien en 1921 emple inyecciones intramusculares e infusiones
de magnesio como sedante y/o inductor con cierta regularidad, pero
poca eficacia. Gwathmey y Greenough [6] lo emplearon como suple-
mento de anestesia rectal y tambin administraron enemas del sulfato
de magnesio con este propsito. Weslan y Howard [7] lo aplicaron
como sedante, pero fallaron cuando trataron de usarlo como hipnti-
co. Fascinante fue el intento de usarlo como anestsico de la madre
en obstetricia en 1923, obteniendo poca popularidad [8].
Acciones sobre el sistema nervioso central
Bajo ciertas circunstancias de experimentacin, se ha interpreta-
do que el magnesio es un depresor neuronal [9], lo que explicara su
aparente accin sobre el SNC y el efecto deprimente sobre los refle-
jos osteomusculares [10] se debera a su accin sobre la unin
neuromuscular [11]. Tambin se ha encontrado que las sales de
magnesio cuando son aplicadas directamente, deprimen la funcin
elctrica del tejido nervioso [12], quizs semejante al bloqueo del
transporte a travs de la membrana, producido por anestsicos loca-
les. Se ha sugerido la posibilidad de que el magnesio se transporte a
travs de la barrera hematoenceflica [13], sin embargo, la cantidad
de Mg++ que cruza es relativamente pequea [14]. No obstante que
Altura [15] sugiri que este mecanismo es responsable por la aparen-
te accin sobre el estado de la conciencia, la evidencia de una verda-
dero y efectivo impedimento la otorgaron Hilmy y Somjen [16] en el
laboratorio cuando determinaron la concentracin de Mg++ en varios
tejidos despus de administrar grandes dosis de carga a conejos; es-
tos experimentos revelaron que la captacin del ion por parte del
msculo es de 4 a 6 veces mayor que el cerebro, sugiriendo que el
efecto sobre la funcin neuromuscular es definitivamente mayor en
la porcin muscular de la placa neuromotriz. Un mayor apoyo a esta
574 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
teora la ofrecieron los mismos autores en un experimento clsico
[17] en el que se administraron uno al otro una infusin de magnesio
por va endovenosa aumentando la concentracin plasmtica de Mg++
desde niveles normales entre 1.5 y 2.0 mEqv/L hasta 13 o 14 mEqv/
L, realizando una variedad de observaciones notaron que el nivel de
la conciencia no se afect en absoluto, ni tampoco dejaron de sentir
estmulos nociceptivos como presin sobre la tibia; la infusin tuvo
que ser interrumpida cuando los sujetos (investigadores) notaron dis-
nea y cianosis. El tercer autor fue C. Ronald Stephen, entonces profe-
sor de Anestesiologa en la Universidad de Duke, donde se llev a
cabo el estudio y quien resucit con respiracin asistida a ambos in-
dividuos. Es notable que la funcin cardiovascular en ambos sujetos
fuera solamente afectada de una manera leve.
Aproximadamente al mismo tiempo, Aldrete et al, [18] estudia-
ron en canes los efectos resultantes de una administracin rpida (en
bolos) versus una administracin mas lenta por infusin de MgSO4
notando que a concentraciones alrededor de 12 mEqv/L la relajacin
muscular era suficiente como para poder llevar a cabo una laparotoma,
concentraciones ms elevadas produjeron un efecto de sueo aparen-
te, con cierta analgesia, pero sin cambios en el electroencefalograma,
al mismo tiempo que depresin de las funciones cardiovasculares pri-
mero por vasodilatacin y eventualmente por reduccin de la con-
tractilidad miocrdica, al mismo tiempo que la respiracin se depri-
ma considerablemente hasta producir hipoxia. El paro cardaco ocu-
rra siempre a niveles por arriba de 22 mEqv/L manifestndose una
elevacin de la presin venosa central y eventualmente depresin del
EEG.
Tales observaciones confirmaron que el efecto del magnesio slo
produce un efecto somnfero cuando afecta considerablemente las fun-
ciones cardiovascular y respiratoria.
La evidencia mencionada motiv a que en el clsico libro de
Farmacologa de Goodman y Gilman a partir de 1975 [19] no se con-
siderara al magnesio como un anestsico, tal como se haba rotulado
en las ediciones anteriores.
Accin analgsica
Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) juegan un papel
importante en los mecanismos que promueven la sensitizacin cen-
tral en la mdula espinal de importancia en los sndromes de dolor
neuroptico [20]. Estos receptores mantienen un estado de hipersen-
sibilidad espinal llevando al sndrome de dolor crnico; la neuromodu-
lacin de los mismos mediante antagonistas podra resultar en una
mejora. Sin embargo, los efectos secundarios de la mayora de estos
antagonistas los hace indeseables e imprcticos para emplearse en la
clnica, ya que en su estado inactivo, este tipo de receptores son blo-
queados por el ion magnesio, cuando se sita en posicin central, se
ha contemplado su aplicacin en estos casos [9;21].
El grupo de Begon et al [22] administr morfina IV a ratas diab-
ticas y a normales a las que les agreg luego magnesio intraperitoneal
30mg/Kg y se les hizo observaciones con la inyeccin de formalina
en una pata. Estos autores encontraron que la combinacin morfina
ms Mg reduca el dolor causado por una inflamacin semiaguda o
en casos de dolor neuroptico. Aunque ya Kroin et al [23] y MacCarthy
y colaboradores [24] no slo haban hecho estudios similares con
incisiones en la piel de ratas, demostrando un sinergismo entre estos
dos frmacos, sino que tambin pudieron notar que el magnesio re-
tardaba la aparicin de la tolerancia a la morfina, es decir, impeda
temporalmente la taquifilaxis.
Inyecciones intratecales y paraenterales de Mg++ produjeron su-
presin del dolor neuroptico en ratas a las que se les haba ligado el
nervio citico [21] y en humanos, su infusin endovenosa redujo el
consumo y la demanda de analgsicos en pacientes quirrgicos [25].
Adems, Telci y colaboradores [26] notaron que la dosis requerida
para mantener pacientes anestesiados con anestesia endovenosa total
usando propofol, 10 mg/Kg/hora, junto con remifentanil y vecuronio,
fue reducida a un promedio de 7 mg/Kg/hora cuando se agregaron 30
mg/Kg de MgSO4.
La accin potenciadora del magnesio pareci prometedora a raz
de notarse que tiene cierta accin adyuvante del agente endovenoso
ketamine y de los anestsicos inhalatorios isoflurano, desflurano y
sevoflurano en concentraciones clnicas [27]. Tal efecto es potencia-
do por Mg++ supuestamente resultando de un antagonismo no-com-
petitivo de la seal glutamato/glicina, la cual aparentemente es rever-
sible. Igualmente, se ha observado que aplicando de 15 a 50 mg/Kg
de sulfato de magnesio endovenoso por infusin, existe una reduc-
cin importante del dolor debido a neuralgia postherpetica [28]. Ade-
ms, Tanaka et al, pudieron reducir el dolor neuroptico crnico [29]
y Tramer et al [30] obtuvieron una analgesia perioperatoria muy su-
perior cuando agregaban, en su protocolo, el magnesio a la morfina.
Sin embargo, ninguno de estos estudios notaron reduccin de
alodinia ya que el efecto postsinptico del magnesio es leve, pero s
acta bloqueando el ionoforo del receptor de calcio NMDA, previ-
niendo la sensibilizacin central y disminuyendo la actividad de las
neuronas del cuerno posterior que se encuentra exagerada en estos
casos [31].
Igualmente, la administracin sistmica e intratecal parecen su-
primir las respuestas tpicas de dolor neuroptico en varios modelos
animales [22;32]. Brill et al [28] demostr que el bloqueo de los re-
ceptores NMDA previene la entrada del calcio extracelular evitando
as cambios deteriorantes en las neuronas. Tambin se ha notado una
reduccin importante en cefaleas y migraas en pacientes tratados
con infusiones de magnesio intravenoso 15 mg/Kg y adems, tam-
bin se ha determinado que el magnesio causa vasodilatacin de las
arteriolas en la pa, dilatando tambin la arteria basilar aumentando
el flujo sanguneo en la corteza cerebral, a lo que se ha atribuido una
efecto protector durante ciertas circunstancias de circulacin com-
prometida como son la circulacin extracorprea o el pinzamiento de
la cartida [33].
No podemos dejar de mencionar tambin el rol protector que tie-
ne el magnesio en varios rganos a los que se les somete a eventos de
hipoperfusin y/o hipoxia, por ejemplo, al prevenir los efectos sobre
la funcin cognitiva en casos de ciruga cardiovascular con circula-
cin extracorporal [34;35], isquemia de la mdula espinal [36], acci-
dentes vasculares cerebrales, oclusin de la arteria cerebral media
[37], as como su efecto protector al incluirlo en el medio de infusin
al remover los rganos que se van a transplantar [38].
En nervios perifricos, se ha notado que el Mg++ parece actuar
con accin similar a los anestsicos locales [39;40;41]; la adminis-
tracin incidental de magnesio en el espacio subaracnoideo produjo
una parlisis motora casi total; sin afectar la funcin sensorial [42]
sugiriendo su posible aplicacin en los bloqueos diagnsticos dife-
renciales aplicados en algiologa.
Efectos sobre msculo y la placa neuromotriz
Continuando con los ensayos iniciales de incorporar el magnesio
a la farmacopea anestsica, Brosman y Boyd [11] en 1937 experi-
mentaron con varios medicamentos que antagonizaban el efecto como
de curare entre los que incluyeron el calcio, neostigmina y
fisostigmina; lo peculiar es que debatieron su accin relajante cono-
ciendo que el curare produca relajacin muscular unos 10 aos antes
de su aplicacin clnica.
De gran inters es el reconocimiento que uno de los sitios mas
selectivos para la accin de Mg++ es la unin mioneural, lo cual se
demuestra al notarse que despus de la administracin regional del
ion por va intravenosa, la contraccin del msculo no ocurre, no
obstante que el nervio correspondiente sea estimulado por una co-
 Captulo 49 - Famacologa del magnesio
rriente elctrica, adems se ha demostrado que in vitro potencia la
relajacin muscular producida por d-tubocurarina y por succinilcolina
[43;44] y se deduce que las dosis de los relajantes musculares men-
cionados debern reducirse cuando se usa Mg++ concomitantemente,
por ejemplo en la toxemia o en situaciones clnicas de hipermagne-
semia como la insuficiencia renal [45;46].
La adicin del ion magnesio resulta en una sensibilidad reducida
de la placa neuromotriz a la acetilcolina inhibiendo la despolarizacin,
lo cual fue posteriormente afirmado cuando se demostr que variacio-
nes de las concentraciones de Ca++ y Mg++ influan cuantitativamente la
cantidad liberada de la enzima, o sea que a ms del ltimo o menos del
primero, menos acetilcolina era liberada sugiriendo que los efectos
relajantes del magnesio sobre el msculo estriado pueden ser reverti-
dos con frmacos de actividad anticolinestersica [12;47].
Pacientes que recibieron Mg++ durante la induccin anestsica
antes de succinilcolina, las fasciculaciones y la hipercalemia usual-
mente producidas por este relajante fueron evitadas, tal como si hu-
biese sido precedido por la d-tubocurarina, lo cual se ha interpretado
como debido a una impedencia parcial o total de la despolarizacin
de la unin neuromuscular debida a la reduccin de la cantidad de
acetilcolina liberada por las terminaciones nerviosas [11;12].
De gran inters es que el magnesio potencia los relajantes no-
despolarizantes, as como los del tipo despolarizante lo cual se debe a
su accin preyuncional inhibiendo la liberacin de los cuantos de
succinilcolina y a su accin postyuncional compitiendo por los recep-
tores de acetilcolina [43;44]. En casos de toxemia gravdica, el uso
teraputico de magnesio implica una reduccin de las dosis de los
relajantes neuromusculares cualquiera que sea su modo de accin [48]
y las fasciculaciones que aparecen despus de la succinicolina no se
notan [14;18]. Se ha reportado relajacin muscular prolongada por
vecuronio en pacientes recibiendo terapia con sulfato de magnesio
[49;50] y despus de cisatracurium [51] bajo las mismas circunstan-
cias.
Acciones sobre el sistema cardiovascular
El ion magnesio tiene acciones muy peculiares sobre los rganos
de este sistema; por ejemplo, se han notado vasodilatacin y una re-
duccin de la resistencia vascular perifrica a concentraciones
plasmticas de 5 a 7 mEqv/L [52]; por arriba de estos niveles ocurre
una inhibicin de la conduccin y de la contractibilidad miocrdica
[53], eventualmente reduciendo tambin el dbito cardaco, lo que
explica su accin favorable en nefritis [46] y en eclampsia [54]. El
paro cardaco ocurre aproximadamente a concentraciones de 21 a 23
mEqv/L; todo lo anterior puede ser revertido de inmediato por la ad-
ministracin de calcio [18].
Una variedad de reacciones enzimticas dependen de la covalencia
o mediacin del Mg++ activando las membranas celulares para que la
ATPasa influya el transporte de Na+ y K+ [9]. Una reduccin de la
actividad enzimtica produce una disminucin del K+ intracelular y
un aumento del Na+ llevando a una funcin elctrica inestable de las
fibras de Purkinje [55], tal reaccin puede ser evitada si se mantiene
la integridad de las mitocondrias y se preserva la concentracin del
K+ miocrdica [56]. En situaciones de hipoxia, isquemia o substan-
cias cardiotxicas, la hipomagnesemia ocurre lo cual resulta en inac-
tividad de la ATPasa, inhibicin de la fosforilacin oxidativa lo cual
puede prevenirse elevando la concentracin de Mg++ intracelular. Ta-
les observaciones se han comprobado en la clnica con la administra-
cin de sulfato de magnesio para tratar arritmias ventriculares
[53;55;56] y en taquiarritmias auriculares [57], as como en el pero-
do post-circulacin extracorprea en casos de ciruga cardaca [66]
requiriendo menos choques del desfibrilador [58].
Los cambios producidos por magnesio en el electrocardiograma
se reflejan diferente en la hipomagnesemia caracterizada por ensan-
575
chamiento del complejo QRS, elevadas ondas T junto con depresin
del segmento ST lo cual sugiere un retardo de la fase de repolarizacin
ventricular [47;55]. A dosis teraputicas, el Mg++ inhibe la liberacin
de catecolaminas interfiriendo con la disponibilidad de los receptores
adrenrgicos en los vasos sanguneos [53;55], aunque limita la pro-
duccin de lactato cuando el miocardio es estimulado por aminas
vasoactivas, no interfiere con el inotropismo, disminuyendo levemente
la resistencia vascular perifrica pero manteniendo la fuerza de con-
traccin, lo cual mejora el dbito cardaco [56]. A propsito, James
[59] report su uso favorable en el manejo de una reseccin de
feocromocitoma por la administracin repetida de bolus de MgSO4
(2 gr IV). Tales efectos farmacolgicos, quizs sean tambin efecti-
vos en el tratamiento de la toxemia.
Usos en patologa obsttrica
La utilizacin del sulfato de magnesio en la prctica obsttrica se
limita sobre todo a la eclampsia y la toxemia. Desde 1955 Pritchard
[60] ha propuesto su administracin primero por va intramuscular
(5 gr en cada glteo) y posteriormente en una forma gradual por infu-
sin con dosis de carga de 4 mg/Kg en 250 ml en 10 minutos, seguida
de 20 mg en 1000 ml de Lactato de Ringer a la dosis de 2 mg/Kg/
hora. Eventualmente dando una dosis de mantenimiento de 5 mg/Kg
cada 4 h. Como suplemento se puede dar amital en bolos de 5 a 10
mg/Kg. Se sugiere que se hagan determinaciones de magnesio serico
cada 4 hrs. [61]. Este rgimen, aunque efectivo en la mayora de los
casos resulta en complicaciones maternas y a veces fetales por lo que
debe ser administrado con monitorizacin hemodinmica y respira-
toria de la madre y del producto durante el trabajo de parto y estar
preparados para tratar la morbilidad que puede ocurrir inmediata-
mente postparto. Idealmente, las concentraciones plasmticas de Mg++
deben mantenerse entre 5 y 7 mEqv/L donde se puede obtener los
mejores beneficios hemodinmicos, disminuyendo la presin arterial
y mejorando el flujo uterino [62]. No obstante la disminucin del
tono muscular y la aparente depresin del SNC, se ha demostrado
que a estas concentraciones el Mg ++ no cruza la barrera
hematoenceflica.
Contractilidad uterina
En las ltimas cuatro dcadas, se han llevado a cabo interesantes
observaciones acerca del efecto del sulfato de magnesio sobre la con-
tractilidad del miometrio. Habiendo notado una disminucin de la
frecuencia y de la amplitud de la contraccin uterina primero por
Caldeyro Barcia de Montevideo en pacientes gravidias [63] y des-
pus por Kumar [64] en tiras de msculo uterino. La vasodilatacin
producida por el magnesio en primates redujo la presin arterial; ya
que el flujo sanguneo regional depende de la actividad del miometrio
y la presin de la perfusin vascular uterina, el magnesio no slo
disminuye la presin arterial sino que tambin reduce la resistencia
vascular del miometrio, mejorando as el flujo sanguneo uterino [65].
Harbert et al [66]estudiaron la contraccin de tiras de msculo uteri-
no y en teros de primates y de pacientes con pre-eclampsia, conclu-
yendo que las dosis teraputicas de MgSO4 6 a 8 mEqv/L disminuan
la resistencia vascular del miometrio, as como la presin arterial,
aumentando el flujo sanguneo uterino. El magnesio tambin dismi-
nuy las contracciones del tero pre-eclmptico deprimiendo la acti-
vidad del miometrio in vitro [63;67].
Especficamente, las convulsiones en pacientes eclmpticas se
han correlacionado con el aumento de la presin de perfusin cere-
bral, encontrando que es el factor determinante y no el flujo sangu-
neo cerebral para iniciar las convulsiones [68]. Tambin, el mismo
grupo de Belfort et al [68] recientemente compararon la eficacia del
sulfato de magnesio (dosis de carga de 6 gr, seguida por infusin de 2
gr por hora) contra 60 mg de nimodipina cada 4 hs oral, siendo el
576 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
primero ms efectivo que el segundo en la profilaxis de convulsiones
por eclampsia severa. Tales resultados tambin han sido semejantes
cuando la comparacin fue hecha con fenitoina [69] y con placebo
[70].
Efectos sobre el feto
El Mg++ cruza la barrera placentaria fcilmente, por lo que los
efectos sobre el producto son similares y quizs ms detrimentes que
en la madre [71]. Varios reportes de neonatos flcidos con un Score de
Apgar bajo, nacidos de madre eclmptica tratada con dosis considera-
bles de magnesio, fueron resucitados exitosamente con la administra-
cin de calcio endovenoso [72;73]. Las muestras tomadas de vena
umbilical tenan niveles plasmticos de Mg++ de ms de 10 mEv/L los
cuales resultan en depresin respiratoria, flacidez e hipotensin en el
recin nacido. Esta complicacin es ms rara si se monitorizan los
niveles plasmticos del ion cada cuatro horas, ajustando la infusin
de Mg++ a las condiciones fsicas de la paciente [74].
Otras aplicaciones teraputicas
Cuando se administra un gramo de MgSO4 por va endovenosa
produce una sensacin de calentamiento interno [75] sobre todo en
cara, abdomen perineo y rganos genitales, por lo que es usado para
tratar la leve hipotermia que ocurre en perodo posoperatorio inme-
diato [76]; aunque no eleva la temperatura, si produce una sensacin
calorfica en los pacientes y para el escalofro que les molesta tanto y
que peligrosamente aumenta el consumo de oxgeno [76], sin embar-
go, deber asegurarse que no hay relajantes musculares residuales
que pudieran producir recurarizacin [48;51].
En transplantes de rganos, se ha notado que los pacientes con
insuficiencia renal tienen un nivel de Mg++ plasmtico elevado que
regresa a niveles normales en cuanto la diuresis se inicia en el rgano
transplantado [77].
La posibilidad de producir un bloqueo de la placa neuromotriz
prolongado se presenta usando dosis repetidas de magnesio por va
endovenosa, en casos de ciruga prolongada que requerirn soporte
ventilatorio debe ser investigada [51;56], lo mismo que su utiliza-
cin en el tratamiento de arritmias ventriculares resistentes a otras
medidas teraputicas [78].
Tambin se ha empleado en el tratamiento de ataques de asma
[79], tos persistente y para prevenir la reaccin de hipertensin y
taquicardia durante la intubacin endotraqueal [55;80].
En conclusin, el ion magnesio contina siendo ensayado en di-
ferentes aplicaciones teraputicas relacionadas a la anestesia, la ciru-
ga y en la medicina crtica; con un margen de seguridad importante
entre los efectos teraputicos y su toxicidad, permitiendo que se in-
tenten diferentes dosis hasta que se defina la ms efectiva para lograr
su objetivo. Sea esta revisin una fuente de informacin para em-
plearlo en las indicaciones ya notadas y para que se intente en otras
situaciones clnicas en las que se puedan identificar otras aplicacio-
nes de este noble frmaco.
Conclusiones
Por casi cuatro siglos el uso farmacolgico de magnesio ha sido
controversial; sin embargo, en los ltimos 50 aos se ha esclarecido
su utilidad ms como un agente suplementario que primario. En este
rol se ha demostrado su utilidad en el tratamiento del dolor crnico y
agudo, la toxemia gravdica, epilepsia, hipertensin arterial y algu-
nas arrtmias. Por otra parte se ha encontrado hipermagnesemia en
insuficiencia renal. Sus interacciones con relajantes musculares,
vasodilatadores y analgsicos han sido comprobadas. Se enlistan las
aplicaciones clnicas de este in en una variedad de circunstancias
clnicas.
 Captulo 49 - Famacologa del magnesio
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Farmacologa del oxgeno
Vernica Tetamanti
La evolucin de los organismos unicelulares requiri el desa-
rrollo de mtodos eficientes para utilizar la energa contenida en los
compuestos carbonados. Las clulas desarrollaron estructuras espe-
cializadas, las mitocondrias, para utilizar el oxgeno molecular como
aceptor de los electrones provenientes de los compuestos orgnicos.
A partir de ello fueron capaces de almacenar y generar grandes canti-
dades de energa en forma de ATP.
En los vertebrados superiores, el aporte de oxgeno a los tejidos
se lleva a cabo por la accin combinada de los pulmones, el sistema
cardiovascular y la sangre. El oxgeno atmosfrico se pone en ntimo
contacto con la sangre en los capilares pulmonares. All se difunde a
travs de la membrana alveolo capilar en los eritrocitos, donde se une
a la hemoglobina. La accin de bomba del corazn transporta la san-
gre hasta los capilares tisulares, donde un proceso inverso libera el
oxgeno de la hemoglobina y permite su difusin pasiva al interior de
la clula.
El proceso precedente se realiza a travs de un gradiente decre-
ciente de presin parcial de oxgeno desde la atmsfera hasta la
mitocondria celular. El objeto de este sistema de transporte es asegu-
rar que an las clulas ms remotamente situadas se expongan a una
adecuada concentracin de oxgeno [1].
Farmacocintica
El oxgeno es un frmaco. La farmacologa implica considerar la
farmacodinamia (administracin y captacin) y la farmacocintica
(distribucin, metabolismo y excrecin).
El oxgeno es nico en cuanto a que es administrado por inhala-
cin e ingresa en el torrente sanguneo por difusin a travs de la
membrana alveolocapilar.
La captacin de oxgeno hacia la sangre depende de tres factores
principales: la fraccin inspirada de oxgeno (FiO2), la relacin ven-
tilacin-perfusin (V/Q) y el estado de oxigenacin de la sangre venosa
mixta.
El oxgeno se distribuye por todos los tejidos perfundidos donde
se difunde a travs del lquido extracelular hacia el lquido intracelular.
La utilizacin intracelular de oxgeno es esencial para todas las
funciones metablicas. Los productos metablicos finales normales
de las vas que utilizan oxgeno son dixido de carbono y agua. El
metabolismo del oxgeno produce radicales libres intermedios que
pueden ser txicos en ciertas circunstancias [2].
Difusin
El oxgeno y el dixido de carbono se mueven entre el gas alveolar
y la sangre capilar pulmonar por difusin a travs de la membrana
alveolo capilar, de acuerdo con la ley de Fick, que describe la difusin
a travs de los tejidos. Esta ley dice que la celeridad del traslado de un
gas a travs de una membrana de tejido es directamente proporcional
a la superficie del tejido y a la diferencia de presin parcial del gas
entre los dos lados e inversamente proporcional al espesor de la mem-
brana. La superficie de la barrera hematogaseosa del pulmn es muy
amplia (50 a 100 m2) y su espesor en muchos sectores no llega a 0.3m,
Captulo 50
de modo que las dimensiones de esta barrera son ideales para la
difusin.
La sangre normalmente recorre los capilares pulmonares en 0.75
segundos y en este tiempo se equilibra con el gas alveolar. Habitual-
mente toma para su equilibrio slo un tercio del tiempo disponible,
presentando un amplio margen de seguridad [3].
Existen tres factores, sin embargo, que pueden alterar el siste-
ma de forma suficiente como para generar un trastorno en el inter-
cambio gaseoso por alteraciones de la difusin: un aumento en el
grosor de la membrana alveolocapilar, como ocurre en la fibrosis
pulmonar, una disminucin en el tiempo de trnsito capilar, como
puede suceder en pacientes con volumen minuto cardaco elevado y
una reduccin en la presin inspirada de oxgeno, como se observa
en las alturas [3].
Fraccin inspirada de oxgeno
La FiO2 es la fraccin del aire inspirado que es oxgeno. En au-
sencia de oxgeno suplementario el valor de la FiO2 depende la pre-
sin atmosfrica, la cual disminuye en forma exponencial a medida
que se asciende desde el nivel del mar. A este nivel la presin atmos-
frica es de 760 mmHg, de los cuales la FiO2 es de 0.21 (21%) y la
presin parcial de oxgeno es de 150 mmHg, resultando en una pre-
sin alveolar de oxgeno de 100 mmHg.
La presin alveolar de oxgeno (PaO2) resulta de un equilibrio
dinmico entre la oferta de oxgeno al alveolo y la extraccin de ox-
geno del alveolo. La oferta de oxgeno al alveolo es una funcin de la
ventilacin minuto (VE) y la FiO2, mientras que la extraccin de ox-
geno del alveolo es una funcin del estado de desoxigenacin de la
sangre presentada al alveolo y el flujo sanguneo capilar. Un aumento
de la perfusin capilar incrementa la extraccin de oxgeno alveolar,
ya que se debe oxigenar ms sangre en el mismo tiempo para estable-
cer un equilibrio de presin de oxgeno con el alvolo [1;3].
La disminucin de la ventilacin minuto, es decir la hipoventila-
cin, puede tener muchas causas, entre ellas drogas como la morfina
y los barbitricos, que deprimen el estmulo central de los msculos
respiratorios, traumatismos de la pared torcica y parlisis de los ms-
culos respiratorios, entre otros. La hipoventilacin reduce la presin
alveolar de oxgeno y la presin arterial de oxgeno, salvo cuando el
sujeto respira una mezcla gaseosa enriquecida con oxgeno en cuyo
caso la cantidad adicional de oxgeno por cada respiracin es capaz
de compensar con facilidad el flujo de gas inspirado disminuido. De
la misma manera se puede lograr la compensacin aguda de una dis-
minucin de la FiO2 a travs de un incremento en la ventilacin mi-
nuto [3].
Estado de desoxigenacin de la sangre venosa mixta
Hay tres causas importantes para que la sangre venosa mixta ten-
ga menor contenido de oxgeno. Primero, una mayor tasa metablica
provoca un consumo de oxgeno ms alto. Si la perfusin no aumen-
ta, los tejidos deben extraer ms oxgeno de cada decilitro de sangre,
lo que disminuye el contenido de oxgeno de la sangre venosa. Se-
580 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
gundo, la disminucin del volumen minuto cardaco exige que los
tejidos extraigan mas oxgeno de cada decilitro de sangre, lo que re-
duce el contenido de oxgeno de la sangre venosa. Tercero, el menor
contenido arterial de oxgeno determinar un menor contenido veno-
so de oxgeno despus de la extraccin normal de oxgeno por los
tejidos. Un mecanismo compensador de las tres causas sera un au-
mento del volumen minuto [4].
Transporte de oxgeno
A medida que los glbulos rojos pasan por el alveolo, el oxgeno
difunde hacia el plasma aumentando la presin parcial de oxgeno
del mismo (PaO2). A medida que este aumenta, el oxgeno difunde
hacia los glbulos rojos y se combina con la hemoglobina. Este pro-
ceso continua hasta que ya no existe un gradiente de presin parcial
entre el alveolo y el plasma, momento en el cual la saturacin de la
hemoglobina es mxima para esa presin de oxgeno sanguneo.
El oxgeno disuelto obedece a la ley de Henry, o sea que la canti-
dad disuelta es directamente proporcional a la presin parcial. Por
cada mmHg de presin de oxgeno hay 0.003 ml de oxgeno en 100
ml de sangre. De tal modo, la sangre arterial normal con una presin
de oxgeno de 100 mmHg, contiene 3 ml de oxgeno cada 100 ml de
sangre.
Cada molcula de hemoglobina est formada por 4 molculas
hem unidas a una molcula de globina. Cada molcula hem contiene
hierro en la forma ferrosa (Fe++). Cada ion ferroso tiene capacidad
para unirse con una molcula de oxgeno en una combinacin libre y
reversible, de manera que una molcula de hemoglobina puede com-
binarse con cuatro molculas de oxgeno denominndose la misma
oxihemoglobina (O2 + Hb HbO2). Un gramo de hemoglobina to-
talmente saturada puede transportar 1.34 ml de oxgeno.
El contenido de oxgeno representa la cantidad de oxgeno pre-
sente en 100 ml de sangre y resulta de la suma del oxgeno disuelto y
el unido a la hemoglobina [4].
Contenido de oxgeno = (1.34) X (Hb gr/dL) X (% saturacin) +
0.003 X (PO2)
Curva de disociacin de la hemoglobina
La exposicin de la sangre a valores atmosfricos de presin de
oxgeno crecientes determina una saturacin cada vez mayor de la
oxihemoglobina hasta que finalmente casi toda la hemoglobina esta
saturada por oxgeno. Con presiones de oxgeno de 1 a 100 mmHg se
produce una curva sigmoidea denominada curva de disociacin de la
hemoglobina.
Normalmente la hemoglobina muestra una saturacin del 50% a
una PO2 de 26.7 mmHg (designada P50), del 75% a una PO2 de 40
mmHg (estado de la sangre venosa mixta que retorna a los pulmones
para reoxigenarse), del 90% a una PO2 de 60 mmHg, del 95% a una
PO2 de 80 mmHg y del 97% a una PO2 de 97 mmHg.
Las alteraciones de la afinidad hemoglobina-oxgeno se describen
como desplazamientos de la curva de disociacin de la hemoglobina.
Una P50 < 27 mmHg indica una curva desviada hacia la izquier-
da, lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee
una afinidad mayor por el oxgeno y, por lo tanto, esta ms saturada de
lo normal. Debido a que la hemoglobina esta menos dispuesta a liberar
oxgeno se va a precisar una perfusin tisular ms elevada de lo normal
para producir la liberacin de la cantidad normal de oxgeno.
Las causas de la desviacin hacia la izquierda de la curva son: la
alcalosis (metablica y respiratoria), la hipotermia, la hemoglobina
anormal y fetal, la carboxihemoglobina, la metahemoglobina y la dis-
minucin del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG) de los glbulos rojos.
Una P50 > 27 mmHg indica una curva desviada hacia la derecha,
lo que significa que a cualquier PO2 dada la hemoglobina posee una
afinidad baja por el oxgeno y est menos saturada que lo normal.
Esto mejorar la liberacin de oxgeno hacia los tejidos y permitir
una perfusin tisular menor de lo normal para producir la liberacin
de la cantidad adecuada de oxgeno. Una manera sencilla de recordar
estas desviaciones es pensar que el msculo en ejercicio es cido,
hipercpnico y caliente, y se beneficia por la mayor descarga de ox-
geno a nivel de sus capilares.
Las causas de la desviacin hacia la derecha de la curva son: la
acidosis (metablica y respiratoria), la hipertermia, la hemoglobina
anormal y el aumento del 2,3-DPG en los glbulos rojos [5].
Relacin disponibilidad de oxgeno-consumo de
oxgeno
La relacin entre transporte de oxgeno o disponibilidad de ox-
geno (DO2) y consumo de oxgeno (VO2) da cuenta de la eficacia con
la que el sistema circulatorio transfiere el oxgeno a las clulas de los
diferentes tejidos en funcin de sus necesidades [6].
La disponibilidad de oxgeno se define como el producto entre el
volumen minuto cardaco y el consumo arterial de oxgeno; su valor
oscila entre 12.4 y 19.5 ml/Kg/min.
El consumo de oxgeno se define como el producto entre el volu-
men minuto cardaco y la diferencia arteriovenosa del contenido de
oxgeno.
Cuando el consumo de oxgeno aumenta en forma primaria, como
en el ejercicio o la fiebre, la disponibilidad acompaa ese incremento.
Cuando disminuye la disponibilidad, como en la hipoxemia o la
anemia, el organismo trata de mantener su consumo de oxgeno cons-
tante aumentando progresivamente la extraccin hasta un punto en el
que si prosigue la disminucin de la disponibilidad el consumo tam-
bin cae. Este punto se denomina punto crtico, el consumo se hace
dependiente de la disponibilidad, se instala una hipoxia tisular y se
pone en marcha un metabolismo anaerbico con produccin de cido
lctico.
En los pacientes crticos, spticos o con sndrome de distress res-
piratorio del adulto, se observa un comportamiento distinto de la re-
lacin DO2/ VO2, denominado dependencia patolgica donde el con-
sumo es dependiente en forma lineal de la disponibilidad. Esto se
debe a que el tejido no puede aumentar su fraccin de extraccin a
medida que disminuye la disponibilidad de oxgeno, mantenindose
en un nivel constante.
Como la demanda de oxgeno de los tejidos puede sufrir grandes
variaciones, el sistema cardiovascular debe poder adaptarse modifi-
cando no slo la cantidad, sino igualmente la distribucin del aporte
de oxgeno. Dos mecanismos complementarios son responsables de
ese control. El primer mecanismo esta ligado a una distribucin re-
gional del gasto cardaco tendiendo a evitar la aparicin de un robo
vascular responsable de una perfusin exagerada de algunos rganos
a expensas de otros. Esto parece ligado a un equilibrio entre el siste-
ma nervioso autnomo y la regulacin del tono arterial en los tejidos.
El segundo mecanismo es una respuesta microcirculatoria local
en el seno de los tejidos que permite un aumento de la extraccin
tisular de oxgeno. Se produce una vasodilatacin de las arteriolas
terminales ocasionando un aumento de la densidad de los capilares
perfundidos, una disminucin de las distancias intercapilares y un
aumento del tiempo de paso en los capilares [1].
Oxigenoterapia
Se define como oxigenoterapia el uso teraputico del oxgeno sien-
do parte fundamental de la terapia respiratoria. Debe prescribirse fun-
damentado en una razn vlida y administrarse en forma correcta y
segura como cualquier otra droga.
La finalidad de la oxigenoterapia es aumentar el aporte de oxge-
no a los tejidos utilizando al mximo la capacidad de transporte de la
sangre arterial. Para ello, la cantidad de oxgeno en el gas inspirado,
 Captulo 50 - Famacologa del oxgeno
debe ser tal que su presin parcial en el alvolo alcance niveles sufi-
cientes para saturar completamente la hemoglobina. Es indispensa-
ble que el aporte ventilatorio se complemente con una concentracin
normal de hemoglobina y una conservacin del gasto cardaco y del
flujo sanguneo hstico.
La necesidad de la terapia con oxgeno debe estar siempre basa-
da en un juicio clnico cuidadoso y fundamentada en la medicin de
los gases arteriales. El efecto directo es aumentar la presin del ox-
geno alveolar, que trae consigo una disminucin del trabajo respira-
torio y del trabajo del miocardio, necesaria para mantener una pre-
sin arterial de oxgeno definida.
Para administrar convenientemente el oxgeno es necesario co-
nocer la concentracin del gas y utilizar un sistema adecuado de apli-
cacin.
La FIO2 es la concentracin calculable de oxgeno en el aire ins-
pirado. Por ejemplo, si el volumen corriente de un paciente es de 500
ml y est compuesto por 250 ml de oxgeno, la FIO2 es del 50%.
Sistemas de administracin
Existen dos sistemas para la administracin de O2: el de alto y
bajo flujo. El sistema de alto flujo es aquel en el cual el flujo total de
gas que suministra el equipo es suficiente para proporcionar la totali-
dad del gas inspirado, es decir, que el paciente solamente respira el
gas suministrado por el sistema. La mayora de los sistemas de alto
flujo utilizan el mecanismo Venturi, con base en el principio de
Bernoculli, para succionar aire del medio ambiente y mezclarlo con el
flujo de oxgeno. Este mecanismo ofrece altos flujos de gas con una
FIO2 fijo. Existen dos grandes ventajas con la utilizacin de este sis-
tema:
1. Se puede proporcionar una FIO2 constante y definida.
2. Al suplir todo el gas inspirado se puede controlar: tempera-
tura, humedad y concentracin de oxgeno.
El sistema de bajo flujo no proporciona la totalidad del gas inspi-
rado y parte del volumen inspirado debe ser tomado del medio am-
biente. Este mtodo se utiliza cuando el volumen corriente del pa-
ciente est por encima de las partes del valor normal, si la frecuen-
cia respiratoria es menor de 25 por minuto y si el patrn ventilatorio
es estable. En los pacientes en que no se cumplan estas especificacio-
nes, se deben utilizar sistemas de alto flujo.
La hipoxemia se define como una presin arterial de oxgeno
menor de 80 mmHg y una saturacin menor de 95%.
Sus principales causas fisiopatolgicas son tres: disminucin del
valor de PaO2 (hipoventilacin, baja V/Q, FiO2 < 21%), V/Q igual a
cero y disminucin del contenido de oxgeno venoso mixto.
Los efectos fisiolgicos significativos de respirar concentracio-
nes de oxgeno superiores al 21% son: posible aumento de las tensio-
nes alveolares de oxgeno, posible disminucin del trabajo respirato-
Disminucin de la cantidad de oxgeno o de la presin
parcial del oxgeno en el gas inspirado.
Disminucin de la ventilacin alveolar.
Alteracin de la relacin ventilacin/perfusin.
Alteracin de la transferencia gaseosa.
Aumento del shunt intrapulmonar.
Descenso del gasto cardaco.
Shock.
Hipovolemia.
Disminucin de la hemoglobina o alteracin qumica de
la molcula.
Tabla N 1: Indicaciones de la oxigenoterapia
581
rio necesario para mantener una tensin alveolar de oxgeno dada y
posible disminucin del trabajo miocrdico necesario para mantener
una tensin arterial de oxgeno dada.
El oxgeno se halla disponible para su administracin en tubos
de acero de diferente capacidad y en tanques de oxgeno lquido que
llega como oxgeno gaseoso a travs de caeras a la toma que estn
generalmente en la pared o en consolas mltiples colgantes. La pre-
sin de salida de cualquiera de estas fuentes de provisin debe ser
atenuada por vlvulas reductoras que permitan una presin adecuada
entre 2 y 4 atmsferas, que deben ser constatadas por un manmetro
adosado a la vlvula reductora.
La oxigenoterapia es un procedimiento teraputico destinado a
prevenir y tratar la hipoxia: el oxgeno es anhidro (seco) y fro por lo
cual debe humidificarse y calentarse antes de su administracin.
La cnula o catter nasofarngeo es el mtodo ms sencillo y c-
modo para la administracin de oxgeno a baja concentracin en pa-
cientes que no revisten mucha gravedad.
Por lo general no se aconseja la utilizacin de la cnula o catter
nasofarngeo cuando son necesarios flujos superiores a 6 litros por
minuto, debido a que el flujo rpido de oxgeno ocasiona la reseca-
cin e irritacin de las fosas nasales y porque aportes superiores no
aumentan la concentracin del oxgeno inspirado.
Al ser un flujo continuo de gas el que se proyecta en las fosas
nasales no siempre es bien tolerado, sobre todo si se administran flu-
jos de oxgeno por encima de 6 L/min. La concentracin de oxgeno
suministrada por esta tcnica depende de la colocacin de la sonda,
de la frecuencia respiratoria y del volumen minuto que moviliza el
paciente.
Flujo de O2 Concentracin de O2 aproximada
1 L/min 24%
2 L/min 28%
3 L/min 32%
4 L/min 36%
5 L/min 40%
Tabla N 2: Relacin entre el flujo de O2 y la FiO2 en las cnulas
nasales
Mascarillas faciales
Otro mtodo de administracin de oxgeno es la mscara simple,
usualmente de plstico que posee unos orificios laterales que permi-
ten la entrada libre de aire ambiente. Estas mscaras se utilizan para
administrar concentraciones medianas. No deben utilizarse con flu-
jos menores de 5 litros por minuto porque al no garantizarse la salida
del aire exhalado puede haber reinhalacin de CO2 (Tabla N 2).
Las ms utilizadas son las mascarillas de Campbell (Ventimask),
basadas en la aplicacin del efecto de venturi, en el que un chorro de
O2 pasa a travs de un conducto estrecho, tras el que existen unas
aberturas laterales por las que entra el aire ambiente en la cantidad
necesaria para obtener la dilucin deseada.
El oxgeno se mezcla con el aire en relacin directa con el flujo de
gas y el tamao de los orificios por los que entran el aire ambiental, y
esta mezcla es la que inspira el paciente. El aire espirado sale al exte-
rior por unos orificios laterales de la mascarilla. Este mtodo propor-
ciona concentraciones exactas de O2 entre 24 y 50%, adecuando el
flujo del oxgeno.
582 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Para administrar oxgeno a ms del 60% con un sistema de bajo

Flujo de O2 Concentracin de O2
flujo se debe aumentar otra vez el reservorio de oxgeno, lo que se
logra uniendo una bolsa reservorio a la mscara. De esta manera se
3 L/min 26%
puede administrar una FiO2 mxima de 80% con un flujo de 9 litros.
4 L/min 28%
La efectividad teraputica de la oxigenoterapia se limita bsica-
5 L/min 30%
mente al espectro de dosis de 22 a 50%. Corresponde considerar
8 L/min 35%
medidas para mejorar las relaciones V/Q cuando la hipoxemia re-
10 L/min 40%
quiere oxgeno al 50% o ms. Los broncodilatadores, la higiene bron-
13 L/min 50%
quial y el tratamiento diurtico, cuando sean apropiados, disminuirn
la necesidad de FiO2 relativamente altas.
Tabla N 3: Relacin entre el flujo de O2 y la FiO2 en las masca- El oxgeno es un frmaco. Cuando se lo indica de modo apropia-
rillas faciales do es sumamente beneficioso; cuando se lo usa en forma errnea o
abusiva es potencialmente nocivo. Desafortunadamente, los efectos
Existen mascarillas especiales para administrar oxgeno a travs deletreos del oxgeno pocas veces son reconocidos como tales [6;7].
de las cnulas de traqueostoma, ya que su morfologa est diseada
para adaptarse a la cnula. Humidificacin del O2
El oxgeno proporcionado por los diferentes mtodos es seco, de
manera que es conveniente agregar vapor de agua antes que se ponga
1. Cnula nasal. Flujo de 1 a 6 L/min; la concentracin de en contacto con las vas areas, para evitar la desecacin de stas y de
oxgeno es de 22 a 40%. Las indicaciones sern: pacientes las secreciones. La necesidad de humidificacin es muy crtica cuan-
en recuperacin postoperatoria y en casos de urgencia que do el flujo de gas proporcionado es mayor de superior a 5 L/min y
tengan rpida recuperacin. Precauciones: el flujo mayor a cuando se han excluido los sistemas naturales de acondicionamiento
6 litros no aumentar la concentracin de oxgeno, pero si del aire inspirado, como sucede en los pacientes intubados. Los
irritar la mucosa nasal; adems se puede provocar por los humidificadores disponibles en nuestro medio para la terapia con ox-
altos flujos aerofagia provocando distensin abdominal. geno son bsicamente de dos tipos:
2. Catter nasofarngeo. Flujo de 1 a 6 L/min. La concentra-
cin de oxgeno es de 22 a 40%; la ventaja es que el pacien-
Oxigenoterapia a largo plazo
te puede respirar tanto por la boca como por la nariz. Las
La hipoxemia (falta de oxgeno) puede causar rpidamente dao al
mismas precauciones que para la cnula nasal.
tracto respiratorio debido a hipoxia celular. Por lo tanto, corregir o pre-
3. Mascarilla oronasal de no reinhalacin. El flujo es de 10
venir la hipoxia progresiva es de cardinal importancia en el tratamiento
litros o ms. La concentracin de oxgeno que se obtiene es
de la EPOC. La forma de lograrlo es a travs de la oxigenoterapia pro-
la ms alta, de 90 a 95%; su indicacin ser en el perodo
longada. A pesar de su vital importancia, la correccin de la hipoxia
crtico y por perodos cortos. Precaucin: dadas las altas
por oxigenoterapia solamente no es suficiente para tratar o prevenir
concentraciones de oxgeno que se pueden obtener puede
por completo la hipoxia tisular. Es muy importante tratar de mejorar
causar depresin respiratoria en aquellos pacientes con en-
al mximo la funcin pulmonar: corregir el broncoespasmo, contro-
fermedad crnica respiratoria.
lar las infecciones bronco pulmonares, y manejar de forma efectiva la
4. Mascarilla oronasal de Venturi. Con sta se alcanzan di-
presencia de fallo cardaco. La terapia tambin debe estar dirigida a
versas concentraciones, de 24, 28, 35 y 40%; cada una de
otras variables como son el nivel de la hemoglobina y el dbito car-
estas concentraciones usa un flujo diferente; por ejemplo al
daco.
40% requiere 8 L/min y al 24% necesita 4 L/min. Su indica-
La oxigenoterapia aplicada a pacientes con la EPOC que son
cin ser en pacientes con enfermedad pulmonar crnica u
crnicamente hipxicos puede tener un resultado extraordinario en
otras patologas donde sea necesario conocer la concentra-
estos pacientes y les puede salvar la vida. El ritmo respiratorio en
cin exacta del oxgeno inspirado.
estos pacientes est controlado por la hipoxia crnica, no por la re-
5. Mascarilla oronasal simple. No tiene bolsa reservorio, el
tencin de dixido de carbono. Aunque el administrarles pequeas
flujo es de 6 a 10 L/min. La concentracin de oxgeno que
cantidades de oxgeno puede tener un resultado teraputico exitoso,
se obtiene es de 21 a 60%. En ocasiones no es bien tolerada,
demasiado oxgeno puede ser muy peligroso. Las pautas para la
y ya que la concentracin de oxgeno es desconocida hay
oxigenoterapia estn basadas en los resultados de las pruebas que
que tener cuidado con los pacientes con enfermedad
indiquen el estado del intercambio gaseoso del paciente.
pulmonar crnica.
La oxigenoterapia a largo plazo es la nica forma de terapia para
6. Mascarilla oronasal de reinhalacin parcial. El flujo es
pacientes con la EPOC donde se ha demostrado definitivamente una
de 10 L/min o ms. La concentracin de oxgeno que se
disminucin en la mortalidad. Para los pacientes que estn hipxicos
obtiene es de 60 a 90%. Es muy efectiva para alcanzar con-
an en estado de reposo, mientras ms continuo sea el uso del oxge-
centraciones altas de oxgeno.
no, mayor es el beneficio. Debido a la importancia de mantener a
7. Mascarilla de traqueostoma. Es en forma de collar que se
estos pacientes tan activos como sea posible, el uso de sistemas de
ajusta alrededor del cuello; est indicada en pacientes que
oxgeno con componentes portables es altamente recomendado.
tienen traqueostoma. La mascarilla proporciona humidifi-
Si el paciente rene las condiciones necesarias para oxigenoterapia
cacin y oxgeno a la va respiratoria, pero el plstico puede
durante el descanso se utilizar durante el sueo y durante el ejercicio
irritar la piel.
si se dosifica adecuadamente.
8. Tienda facial. El flujo es de 8 a 10 L/min. La concentracin
Si el paciente est normoxmico al descanso pero pierde satura-
de oxgeno que se obtiene es de 21 a 50%. El paciente que
cin durante el ejercicio o durante el sueo (PaO2 < 55 mmHg). La
retiene secreciones es el paciente idneo para este mtodo.
oxigenoterapia deber usarse en esos casos. Deber considerarse tam-
bin el uso nasal de CPCP o presin continua positiva.
Tabla N 4: Dispositivos para la administracin de oxgeno
 Captulo 50 - Famacologa del oxgeno
PaO2 < 55 mmHg o saturacin < 88%.
Indicaciones para En presencia de Cor-pulmonale.
oxigenoterapia PaO2 55-59 mmHg o saturacin = 89%.
a largo plazo. ECG mostrando evidencia de p
Indicacin absoluta pulmonale, hematocrito > 55%, fallo
cardaco.
PaO2 > 60 mmHg o saturacin > 90%
En presencia de enfermedad pulmonar
asociada a otros problemas, como
apnea del sueo con hipoxia no
corregida con el uso de CPAC (presin
continua positiva).
Si el paciente rene las condiciones
Indicaciones para necesarias para oxigenoterapia durante
oxigenoterapia el descanso se utilizar durante el
a largo plazo. sueo y durante el ejercicio si se
Indicacin en dosifica adecuadamente.
situaciones Si el paciente est normoxmico al
especiales. descanso pero pierde saturacin
durante el ejercicio o durante el sueo
(PaO2 < 55 mmHg). La oxigenotera-
pia deber usarse en esos casos.
Deber considerarse tambin el uso
nasal de CPCP o de CiPAP (presin
continua positiva a dos niveles).
Tabla N 5: Oxigenoterapia a largo plazo
La Sociedad Americana del Trax hace las siguientes recomen-
daciones para comenzar la oxigenoterapia a largo plazo:
Medida de la presin parcial de oxgeno despus de 30 minu-
tos de respirar el aire corriente por gasometra, no por
oximetra.
Usar oximetra despus de la dosificacin inicial de oxgeno
con oximetra intermitente a travs del tiempo.
Si se sospecha la presencia de hipercapnia o acidosis se debe
siempre utilizar la gasometra por puncin arterial.
Criterios a seguir con la oxigenoterapia a largo plazo
La decisin de continuar oxigenoterapia va a depender de si el
oxgeno fue dosificado durante la presencia de una exacerbacin aguda
o cuando el paciente ha estado estabilizado y recibiendo una terapia
en grado ptimo. Algunos pacientes que no estaban hipxicos antes
de la exacerbacin eventualmente pueden llegar a un punto donde
ellos no necesitan ms oxigenoterapia. En estos casos la necesidad de
oxigenoterapia a largo plazo puede ser revisada de 30 a 90 das cuan-
do el paciente est estable y reciba un cuidado mdico adecuado. Si el
paciente en ese momento no tiene criterio basado en la gasometra
para oxigenoterapia, el oxgeno puede ser descontinuado. Sin embar-
go, una saturacin de oxgeno de ms de 90% no es criterio para
descontinuar la terapia. La mayora de los pacientes que estn
clnicamente estables pueden tener criterio clnico para continuar re-
cibiendo oxigenoterapia a largo plazo. En algunos pacientes la mejo-
ra notable de la presin parcial de oxgeno en sangre arterial ayuda a
decidir si el oxgeno puede ser descontinuado. Aunque la terapia de
oxgeno puede tener un efecto reparador como lo es, por ejemplo,
la eliminacin de la vasoconstriccin del circuito pulmonar por
hipoxia, cuando la oxigenacin mejora no est recomendado el
discontinuar la oxigenoterapia. En los pacientes que se han estabili-
zado con el uso de oxigenoterapia a largo plazo, la administracin de
oxgeno por lo general es de por vida.
583
El xito de oxigenoterapia a largo plazo va a depender de la edu-
cacin que reciba el paciente y de la actitud del mismo en seguir las
recomendaciones del mdico. Los pacientes pueden interpretar que la
necesidad para oxigenoterapia de largo plazo es un signo de deterio-
ro. Otros piensan que el oxgeno es motivo de adiccin y tratan de
usar lo menos posible. Los mdicos deben indagar sobre las dudas de
los pacientes con respecto a la oxigenoterapia y asegurarles de los
beneficios de la misma, como lo son alargar y mejorar la calidad de la
vida. La tecnologa moderna est facilitando la administracin de
oxigenoterapia. Los recipientes de oxgeno continuo son cada vez
ms livianos, ms pequeos y mucho ms fciles de rellenar de lo que
eran en el pasado, no solamente de recipientes conteniendo oxgeno
lquido, sino tambin de recipientes conteniendo gas y de
concentradores.
Toxicidad
Esta se observa en individuos que reciben oxgeno en altas con-
centraciones (mayores del 60% por ms de 24 horas, a las cuales se
llega slo en ventilacin mecnica con el paciente intubado) siendo
sus principales manifestaciones las siguientes:
a) Depresin de la ventilacin alveolar.
b) Atelectasias de reabsorcin.
c) Edema pulmonar.
d) Fibrosis pulmonar.
e) Fibroplasia retrolenticular (en nios prematuros).
f) Disminucin de la concentracin de hemoglobina.
Como resultado del proceso del metabolismo del oxgeno se pro-
ducen radicales libres (ver ms abajo) con gran capacidad para reaccio-
nar qumicamente con el tejido pulmonar. Estos radicales son txicos
para las clulas del rbol traqueo-bronquial, as como tambin el al-
volo-pulmonar. Enzimas antioxidantes como la desmutasa del
supraxido y la peroxidasa de glutatin actan protegiendo a las clu-
las debido a la accin destructora de los radicales de oxgeno. Sin em-
bargo, este sistema puede sobresaturarse si hay contacto con grandes
concentraciones de oxgeno por un tiempo prolongado. Cuando esto
sucede hay destruccin oxidativa del tejido pulmonar y esto se mani-
fiesta de manera aguda con una irritacin traqueo bronquial con des-
arreglo de la actividad de los cilios del epitelio respiratorio y con dismi-
nucin de la capacidad vital secundaria al edema presente y a las
atelectasias por reabsorcin. Si el contacto contina, los capilares co-
mienzan a trasudar. Esto se acompaa de hemorragia intralveolar con
produccin de edema alveolar con menoscabo de la funcin de las c-
lulas tipo II, productoras de la sustancia tensoactiva del pulmn. El
resultado final puede ser la aparicin del sndrome distresante respira-
torio del adulto con infiltrados pulmones, fibrosis y eventualmente, la
muerte. Cambios patofisiolgicos asociados con este sndrome inclu-
yen un decremento de la distensibilidad pulmonar, una reduccin del
flujo de aire inspiratorio, una disminucin de la capacidad de disfuncin
y la presencia de disfuncin de las vas respiratorias pequeas.
Retencin de CO2
Esto puede suceder en pacientes que tienen un mecanismo defec-
tuoso de la respuesta del ritmo respiratorio a los niveles de CO2 en
trminos de ventilacin. Tratar a estos pacientes con oxgeno puede
deprimir su respuesta a la hipoxia; esto a su vez puede empeorar la
hipercarbia y llevar a una acidosis respiratoria con narcosis por re-
tencin de CO2. Esta situacin no ocurre cuando se usa oxigenoterapia
con flujo limitado. En este caso se mantiene el oxgeno a bajos nive-
les de manera que la presin parcial de oxgeno est entre 60-65
mmHg. Si hay hipercarbia presente, la administracin de oxgeno debe
ser calculada con mucho cuidado usando gasometra en vez de utili-
zar oximetra.
584 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Accidentes
Pueden ocurrir accidentes cuando se maneja o se guarda el oxge-
no. Afortunadamente, esto sucede rara vez y puede prevenirse con un
poco de sentido comn. Los pacientes, sus familiares u otras perso-
nas que cuiden del paciente deben ser advertidas que no pueden fu-
mar, porque este es el mayor peligro para provocar fuego o una ex-
plosin. Casi todos los fuegos reportados han sido causados por pa-
cientes que han encendido cigarrillos mientras que el oxgeno est
fluyendo a travs de su nariz. Esto puede ocasionar quemaduras gra-
ves al paciente en el rea de la nariz y pueden quemar a su vez la
cnula, a pesar de que stas estn por lo general hechas de un mate-
rial plstico que es resistente al fuego. Consejos para guardar los equi-
pos de oxgeno incluyen mantenerlos lejos de los calentadores de agua,
de los fogones, de los equipos caseros de calefaccin u otros equipos
que produzcan calor o funcionen con llamas. Otros peligros incluyen
la posibilidad de una quemada por congelacin en el paciente y suce-
den cuando no se manejan con cuidado equipos con oxgeno lquido,
como sucede al golpear accidentalmente un cilindro de oxgeno com-
primido, lo que puede causar una explosin desconectando el regula-
dor y lanzando de rebote al cilindro.
Metabolismo intracelular del oxgeno-radicales libres
Durante su metabolismo el oxgeno produce radicales, molculas
sumamente reactivas cuyo principal mecanismo de citotoxicidad es
la generacin de reacciones en cadena en las cuales cualquier clula o
estructura celular puede ser el blanco (membranas celulares, cidos
nucleicos, protenas estructurales, enzimas, etc.), siendo importantes
mediadores en el dao producido en tejidos y rganos en situaciones
patolgicas que involucran inflamacin e isquemia.
Se llama radical a cualquier especie atmica o molecular que ten-
ga un electrn o ms no apareados en su rbita externa. Por lo gene-
ral son muy reactivos y buscan con avidez completar su par electrni-
co. Esto puede lograrse mediante una reaccin entre dos radicales,
con lo cual ambos dejan de serlo, o bien, sustrayendo un electrn de
otra molcula, la cual se convierte entonces en un radical. Este ltimo
mecanismo puede dar lugar a reacciones en cadena con la propaga-
cin del fenmeno inicial.
El metabolismo intracelular implica la reduccin escalonada del
oxgeno a agua con el agregado de un electrn a cada paso, por la
accin del complejo citocromo oxidasa de la cadena respiratoria
mitocondrial.
El primer paso produce una molcula de superxido (O2-); el
segundo paso produce perxido de hidrgeno (H2O2); el tercer paso
produce un in oxidrilo (OH-); el cuarto paso produce agua (H2O).
Asimismo, por un mecanismo de redistribucin de los electrones
en la ltima rbita, el oxgeno molecular puede absorber energa y
convertirse en una molcula sumamente reactiva denominada singulete
de oxgeno (O2*).
Como en el organismo la produccin de radicales libres es conti-
nua, existen mecanismos de defensa que impiden su formacin o los
neutralizan una vez formados para evitar sus efectos txicos. Esto se
lleva a cabo a varios niveles.
Primer nivel: consiste en recuperar el oxgeno intracelular y evi-
tar as la formacin de superxido, mediado por el sistema citocromo
oxidasa.
Segundo nivel: en ciertas clulas del organismo el superxido
(O2-) es neutralizado al reaccionar con el xido ntrico.
Tercer nivel: Enzimas especializadas como la superxido
dismutasa (SOD) catalizan la dismutacin del radical anin superxido
(O2-) evitando as su reaccin con el perxido de hidrgeno (H2O2)
y la formacin del radical hidroxilo (OH-).
Cuarto nivel: Se lleva a cabo mediante enzimas especficas como
las catalasas y las peroxidasas.
Quinto nivel: La peroxidacin de los lpidos neutraliza el radi-
cal hidroxilo (OH-).
Sexto nivel: Existen otros agentes antioxidantes no enzimticos
como la vitamina E y algunos tocoferoles que se encuentran en las
membranas biolgicas.
Sptimo nivel: Constituido por la reparacin; la mayor parte de
las molculas del organismo sufren un recambio constante siendo
peridicamente reemplazadas con excepcin de algunos tejidos como
el sistema nervioso central.
Normalmente existe un equilibrio entre los sistemas productores
de radicales y la capacidad neutralizante de los sistemas de defensa;
cuando se rompe este equilibrio, sobreviene la enfermedad.
Oxigenoterapia hiperbrica
La oxigenoterapia hiperbrica posee un conjunto de efectos fi-
siolgicos, que afectan a toda persona sometida al medio hiperbrico,
junto a un amplio lote de efectos teraputicos, fundamentados en el
aumento del transporte de oxgeno plasmtico junto a una mejor dis-
ponibilidad tisular, aplicables en determinados estados patolgicos,
y sus efectos secundarios estn bien delimitados y su presentacin es
rara si la oxigenoterapia hiperbrica es aplicada por manos expertas
de la forma y en el momento adecuados [9].
De dichos mecanismos se desprende un abanico de indicaciones
teraputicas que podran permitir unas aplicaciones muy variadas. El
denominador comn de todas ellas es la hipoxia tisular, de forma que
toda enfermedad en la cual existe una reduccin del aporte de oxge-
no, o bien una utilizacin insuficiente o inadecuada, puede benefi-
ciarse potencialmente de la oxigenoterapia hiperbrica.
Lamentablemente, esta gran variedad de posibles aplicaciones ha
dado lugar, no slo en el pasado sino en todas las pocas, a la utiliza-
cin de la oxigenoterapia hiperbrica con fines anecdticos aparta-
dos de las bien establecidas indicaciones principales slidamente es-
tablecidas en fundamentos cientficos.
Las indicaciones de la oxigenoterapia hiperbrica se pueden cla-
sificar en 3 grupos.
Indicaciones preferenciales. Enfermedades en las que la
oxigenoterapia hiperbrica constituye el nico tratamiento
eficaz, o bien posee un efecto esencial, junto a otras interven-
ciones teraputicas.
Indicaciones complementarias. Aquellas enfermedades en
las que la aplicacin de la oxigenoterapia hiperbrica no es
imprescindible ni esencial, pero donde en cambio posee una
accin altamente beneficiosa, bien probada en estudios clni-
cos y experimentales.
Indicaciones experimentales. Situaciones en que la
oxigenoterapia hiperbrica puede tener un efecto teraputico
aceptable o interesante, en algn aspecto de la enfermedad,
basado en una hiptesis teraputica consistente, con un siste-
ma de control y de evaluacin de resultados definido y apli-
cable, y dentro del contexto de estudios controlados [10].
Indicaciones preferenciales
Embolia gaseosa
Ciertos traumatismos y algunas tcnicas medicoquirrgicas
instrumentales (hemodilisis, circulacin extracorprea, ventilacin
mecnica) pueden permitir la entrada en el torrente circulatorio de
una cierta cantidad de aire. El pronstico de la embolia gaseosa arterial
es ms grave que el venoso y depende en gran medida del volumen de
aire inoculado y de la demora en aplicar un tratamiento adecuado.
El aumento de la presin ambiental, por un lado, produce de in-
mediato una disminucin del volumen del aire embolgeno inversa-
mente proporcional a la presin de la cmara hiperbrica. El aumento
 Captulo 50 - Famacologa del oxgeno
de la presin parcial del oxgeno y la ausencia de nitrgeno en el
medio respiratorio aceleran la reabsorcin del aire a favor de gradiente
tensional. La oxigenoterapia hiperbrica es, pues, un agente etiolgico;
cualquier otro tratamiento fsico o farmacolgico que se aplique no
pasar de ser sintomtico.
Por razn de su escasa prevalencia y dado que la embolia gaseo-
sa suele ser mayoritariamente iatrgeno -por lo cual a menudo se oculta
su incidencia- la casustica espaola en esta indicacin es muy redu-
cida y carece de significacin estadstica [11].
Enfermedad por descompresin
En los accidentes disbricos de los buceadores produce un fen-
meno de infiltracin area en algunos tejidos ricos en grasa, y polimi-
croembolismo areo multifocal debido a sobresaturacin tisular de
nitrgeno. La embolizacin es venosa y produce un colapso retrgra-
do e infarto de medular, provocando sintomatologa isqumica o
irritativa dependiente del territorio afectado. La presencia de burbu-
jas en la sangre da lugar a alteraciones hemodinmicas y reolgicas
que pueden conducir a un estado de hemoconcentracin, hipovolemia
y coagulopata de consumo muy graves.
La oxigenoterapia hiperbrica acelera la reabsorcin del nitrge-
no intersticial, disminuye el volumen de las microburbujas
embolgenas y combate la hipoxia tisular. El tratamiento consiste en
la recompresin a 2.8 atmsferas absolutas (ATA) realizando
oxigenoterapia hiperbrica discontinua durante un perodo de tiempo
que vara en 2-6 horas. Es tambin til aplicado de forma discontinua
e intermitente en los accidentes tratados al cabo de varias horas des-
pus de su inicio.
Intoxicacin aguda por monxido de carbono
En tales casos la hemoglobina se combina con el monxido de
carbono (CO), por el que tiene una afinidad 240 veces mayor que
para el oxgeno formando carboxihemoglobina (HbCO), junto a
carboximioglobina y carboximiocardioglobina, que impiden el trans-
porte de oxgeno. La presencia de CO desplaza hacia la izquierda la
curva de disociacin de la hemoglobina, compromete el transporte de
oxgeno, tiene accin celular letal directa y provoca desmielinizacin
del SNC. Superada la fase inicial y despus de un perodo de norma-
lidad absoluta aparente de varias semanas, puede presentarse un cua-
dro neurolgico degenerativo que se caracteriza por parkinsonismo,
extrapiramidalismo y lesiones desmielinizantes consideradas irrever-
sibles, que pueden sumir al intoxicado en situacin vegetativa.
La oxigenoterapia hiperbrica acelera la eliminacin de la HbCO
(cuya vida media de 5 horas 30 minutos en aire pasa a 23 minutos
respirando oxgeno 3ATA) y combate la hipoxia tisular, provocando
una rpida recuperacin y evitando la presentacin de secuelas y el
desarrollo del sndrome neurolgico tardo. Basta una sola sesin de
90 minutos a 3ATA para obtener un restablecimiento total en la gran
mayora de los casos, evitando la aparicin de secuelas tardas [7].
Mionecrosis clostridial-gangrena gaseosa
Se trata de una infeccin de partes blandas con necrosis muscu-
lar, infiltracin intramuscular gaseosa, olor ptrido, delirio, dolor lo-
cal y shock, originada la mayor parte de las veces por Clostridium
perfringens, el cual produce numerosas toxinas de gran virulencia. El
585
cuadro se caracteriza por necrosis tisular masiva de la zona afectada,
hemlisis masiva y a menudo desenlace fatal fulminante. Con fre-
cuencia se diagnostican errneamente como GG cuadros de celulitis
anaerbica txica o infecciones mixtas.
La oxigenoterapia hiperbrica eleva el potencial oxidacin-re-
duccin de la herida y bloquea de inmediato la produccin de toxi-
nas; tiene accin bactericida directa sobre Clostridium, aumenta el
transporte de oxgeno comprometido por la hemlisis txica, mejora
la oxigenacin tisular, permite diferenciar con claridad el alcance real
de la infeccin y define con mayor precisin la viabilidad o no de
territorios aparentemente comprometidos. Existen numerosos traba-
jos clnicos experimentales y comparativos que demuestran cada uno
de estos mecanismos. La oxigenoterapia hiperbrica no desplaza la
prctica del desbridamiento ni la administracin de antibiticos, pero
modifica la tctica quirrgica que debe realizarse en 2 tiempos: un
primer desbridamiento mnimo inicial conservador, y una
reintervencin ms amplia, si es preciso, a las 28 o 48 horas habin-
dose practicado ya varios tratamientos oxigenoterapia hiperbrica.
La pauta habitual consiste en sesiones de 90-120 minutos a 3ATA
cada 8 o 12 horas durante 2 o 3 das [11].
Sndrome de aplastamiento y sndromes comparti-
mentales
En los grandes traumatismos de partes blandas se producen le-
siones que afectan a diversos tejidos de un compartimiento, de una
extremidad, o de varios compartimientos de un rea. En todos los
casos existe hipoxia local secundaria a dficit del flujo sanguneo por
lesin o compresin de los vasos y disminucin de la capacidad de
transporte. En pacientes con lesiones musculares graves, a menudo
se aade un sndrome de aplastamiento caracterizado por shock e
insuficiencia renal aguda. Sus componentes esenciales son el aumen-
to de presin en un espacio limitado, con compromiso de la circula-
cin y funcin de los tejidos, por disminucin del volumen
compartimental o bien aumento de su contenido o por compresin
externa secundaria. Cuadros similares sin traumatismo previo se han
descrito en pacientes en estado de coma durante largos perodos de
tiempo, as como en intoxicaciones por barbitricos, monxido de
carbono o alcohol. La muerte se produce por insuficiencia renal agu-
da, por liberacin masiva de mioglobina que precipita en el tbulo
renal produciendo necrosis tubulointersticial, a lo que se aade
sobreinfeccin del compartimiento, sepsis y shock sptico. El trata-
miento clsico consiste en descompresin quirrgica, extirpacin del
tejido necrtico y depuracin extrarrenal.
La oxigenoterapia hiperbrica aumenta la oxigenacin plasmtica,
produce vasoconstriccin perifrica no hipoxemiante, reduce el flujo
de sangre, la diapdesis y el edema, delimita las zonas hipxicas an
viables de las no recuperables, facilita el papel de la ciruga, limita su
extensin, mejora la recuperacin funcional de los tejidos afectados y
aumenta la biodisponibilidad de los antibiticos. La pauta suele ser
consistir en sesiones de 90 minutos a 2.5 ATA, 2 veces al da, alter-
nando con los dems tratamientos. Existen varias comunicaciones
clnicas y un reciente estudio prospectivo, aleatorizado y a doble cie-
go, que refieren buenos resultados aadiendo oxigenoterapia
hiperbrica al resto de medidas teraputicas [12].
586 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Bibliografa
1. Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la terapu-
tica, 9 edicin, Editorial Mc Graw-Hill Interamericana; 37:
965-980
2. Katzung Bertram G. Farmacologa bsica y clnica, 6 edi-
cin, editorial El manual moderno, Mxico, 16: 309-339.
3. West J. Fisiologa respiratoria, Editorial mdica Panamerica-
na, 3: 21-26.
4. Shapiro B, Peruzzi W, Kozlowski-Templin. Manejo clnico
de los gases sanguneos, Editorial mdica Panamericana, 4:
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5. Miller R. Anestesia, Editorial Harcourt Brace, Tomo 1, 17,
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7. Chaparro C. EPOC: oxigenoterapia, Rev Colomb Neumol 3:
385. 1992
8. Arango M. Toxicidad del oxgeno. Rev Colomb Anestesiol
19:43. 1991
9. Bennet, Plum. Tratado de Medicina Interna, 20 edicin, Edi-
torial Mc Graw Hill Interamericana, Mxico, Parte XI; 99:
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10. Desolaa J, Crespob A, Garcaa A, et al. Indicaciones y con-
traindicaciones de la oxigenoterapia hiperbrica JANO/Me-
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11. Carey CF, Lee HH, Woeltje KF. Manual Washington de tera-
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12. Desolaa J, Garca A, et al. Indicaciones y contraindicaciones
de la oxigenoterapia hiperbrica JANO/Medicina, Volumen
LIV: 1260, 5-11. Junio 1998.
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Perinatal Care. 3 edition. American Academy of Pediatrics.
American College of Obstetricians and Gynecologists; 197-
203. 1992.
Duc G, Sinclair J. Oxygen administration. Effective Care of
The Newborn infant. Ed Oxford. 1993.
Rogido M, Faria D, Sola A. Cuidados de Recin Nacido que
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Boccaccio C. Monitoreos y Funcin pulmonar en el Recin
nacido, Clnicas Perinatolgicas Argentinas, Ed. ASAPER.
Vol. 1: 69. 1997-1998.

Farmacologa de los frmacos broncodilatadores
Miguel ngel Paladino, Jorge Antonio Aldrete
Enfermedades muy diferentes desde el punto de vista
fisiopatolgico, como el asma y el enfisema, encuentran en la
hiperreactividad del msculo liso bronquial un sntoma comn que
conduce al estrechamiento de la va area, con la particularidad de
que ste produce un mecanismo de vlvula, permitiendo la entrada
del aire al pulmn y dificultando su salida, provocando as un
atrapamiento areo, que es en ltima instancia, el causante de la
asfixia y trastornos hemodinmicos del paciente. As, es la dificultad
para espirar el contenido areo pulmonar lo que pone en riesgo la
vida del paciente, ya que alcanzada la capacidad pulmonar total el
flujo areo se hace nulo. Por supuesto que, antes de llegar a esta ins-
tancia, aparecen signos y sntomas que obligan al mdico a tomar
decisiones teraputicas, entre las cuales los broncodilatadores, que
en definitiva son relajantes del msculo liso bronquial, juegan un
papel importante, y sobre stos intentaremos orientarlo para adecuar
su decisin teraputica al paciente y su patologa.
Fisiopatologa
Todo el rbol bronquial est envuelto por msculo liso, en mayor
o menor grado, que se encuentra inervado, en los seres humanos, por
fibras parasimpticas. La actividad parasimptica provoca
broncoconstriccin, y la simptica, a travs de agonistas de recepto-
res 2 adrenrgicos, broncodilatacin.
La activacin de los receptores colinrgicos aumenta la concen-
tracin de GMP cclico a travs de una ciclasa dependiente del ion
calcio. Esto provoca contraccin muscular por una serie de pasos de
fosforilacin y defosforilacin.
El aumento de la formacin de AMP cclico intracelular favorece
la relajacin del msculo liso bronquial. Esto se logra principalmente
con la activacin de los receptores 2 adrenrgicos, y pueden colabo-
rar los inhibidores de la fosfodiesterasa, enzima responsable de de-
gradar el AMP cclico y los antagonistas de receptores para adenosina
[1].
1. Agonistas 2 adrenrgicos
Salbutamol
Fenoterol
Terbutalina
2. Parasimpaticolticos
Bromuto de ipratropio
Atropina
3. Metilxantinas
4. Antiinflamatorios
Teofilina
5. Otros
Sulfato de magnesio
Ketamina
Gases anestsicos (Halotano)
Cudro N 1: Broncodilatdores
Captulo 51
Agonistas beta 2 adrenrgicos
Son las drogas de primera eleccin en el broncoespasmo y muy
especialmente en pacientes asmticos. En la actualidad su utilizacin
se realiza por va inhalatoria, abandonndose las otras formas de ad-
ministracin (en el broncoespasmo) por no aportar beneficios y ge-
nerar demasiados efectos adversos y colaterales.
Corresponden a este grupo frmacos como adrenalina, isoprote-
renol, isoetarina, isoprenalina, orciprenalina, fenoterol, terbutalina,
albuterol, salbutamol y clembuterol entre otros.
La adrenalina constituye la hormona fisiolgica (antagonista de
la histamina) ms importante del sistema simptico, con acciones sobre
el aparato respiratorio y cardiovascular.
La accin sobre ste est determinada por su efecto y 1. La ac-
cin sobre el respiratorio est determinada por su efecto beta 2.
Interactan con su receptor especfico del msculo liso bronquial, a
partir de lo cual se activa una enzima adenilciclasa con incremento
del AMP cclico (AMPc) intracelular, produciendo miorrelajacin, lo
que clnicamente objetivamos como broncodilatacin. El fundamen-
to de su accin en el msculo liso bronquial es la disminucin del
tono al aumentar el AMPc intracelular, estimulacin de la bomba del
Ca2+, con transporte de ste desde la miofibrilla al microsoma del
retculo sarcoplsmico [2].
Tambin se ha descrito que inhiben la degranulacin de mastocitos
y liberacin de leucotrienos, mecanismos que participaran en la cri-
sis asmtica.
Interesan sus reacciones adversas sobre el corazn, presin arterial
y circulacin perifrica.
Los beta agonistas inhalatorios, especficos no catecolamnicos
para receptores 2, producen una mejora transitoria y por corto tiempo
de la reactividad bronquial, lo que los hace de primera lnea en la
respuesta asmtica inmediata.
Inhiben tambin la respuesta broncoespstica de estmulos como
el aire fro, el ejercicio y las reacciones asmticas tempranas.
Son las drogas de eleccin para el asma intermitente o crnico.
Por va inhalatoria actan ms rpidamente, son ms efectivos y tie-
nen menos efectos colaterales. Aunque los niveles sricos tiles se
asocian a alta incidencia de efectos adversos.
El efecto secundario ms molesto es el temblor del msculo es-
queltico seguido de desasosiego, los que desaparecen paulatinamente
en los tratamientos crnicos.
Como en el bronquio existen mayor nmero de receptores, el uso
prolongado de 2 lleva al agotamiento del efecto broncodilatador (to-
lerancia o taquifilaxia).
Existen evidencias de que producen inhibicin mastocitaria, aun-
que no lo hacen en la reaccin asmtica tarda ni la reactividad alergeno-
inducida.
Teniendo en cuenta que los 2 pueden producir incremento de la
hipoxemia por interferencia de la vasoconstriccin pulmonar hipxica,
en los pacientes muy deteriorados se debe complementar el tratamiento
con oxigenoterapia.
588 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Catecolaminas sustituidas proveen ms 2 selectividad y ms pro-
longada duracin de accin. Los ms notables de estos compuestos
son albuterol, terbatulina y bitoliterol. Este ltimo puede ser el com-
puesto de accin ms prolongada del grupo. Su duracin de accin es
mayor de 8 horas con terapia de aerosol y sobrepasa en duracin al
albuterol.
La dosis usual es dos bocanadas. El comienzo con el aerosol de
albuterol es relativamente lento comparado con aquel del isoproterenol
el cual logra su efecto pico de 5 a 6 minutos despus de la inhalacin,
el albuterol es tambin efectivo en 5 a 6 minutos, pero puede llevar de
30 a 40 minutos lograr su mximo efecto.
La ventaja de la terapia del aerosol es que puede producir
broncodilatacin sin niveles sistmicos de droga [1;3].
La terbutalina est a la venta en aerosol o en forma parenteral,
ambas estn asociadas con taquicardia y tremores musculares des-
agradables. El salmeterol y formoterol son una reciente adquisicin
teraputica broncodilatadora, denominados agonistas beta-2 de ac-
cin sostenida.
La prolongada vida media del salmeterol depende de su estructu-
ra molecular con una cadena N-terminal lipoflica que hace que per-
sista dentro de la membrana celular en contacto con el adrenoceptor.
En comparacin con salbutamol es 15 veces ms potente y 60 veces
ms selectivo sobre el receptor 2. A dosis de 50 microgramos pro-
duce un efecto broncodilatador sostenido con un pico de accin mxi-
ma a las 3-4 horas y una accin prolongada hasta 12 horas. Salmeterol
ha demostrado su eficacia en atenuar la broncoconstriccin provoca-
da por ejercicio, inhalacin de metacolina o alergeno. Estudios reali-
zados con formoterol a lo largo de 8 semanas han demostrado mejo-
ra de las medidas ambulatorias del PF y una reduccin de la
sintomatologa diurna y nocturna. La ventaja terica para formoterol
sera un comienzo ms rpido de accin que salmeterol (en una hora)
y la persistencia de su accin sostenida, por lo que puede tener cierta
utilidad tambin en crisis leves. Tambin como en el resto del grupo
de agonistas 2 se le concede poder antiinflamatorio al inhibir la li-
beracin de mediadores por el mastocito.
Entre las indicaciones de los agonistas 2 de accin sostenida no
est, por supuesto, el tratamiento de la crisis aguda (por su lento co-
mienzo de accin), sino el control de las exacerbaciones obtenindose
como beneficio la utilizacin 2 veces al da que facilita el cumpli-
miento por parte del paciente, quedando el 2 de accin corta como
rescate. En ningn caso sustituyen al agonista 2 de accin corta en
el tratamiento de la crisis, ni al corticosteroide como tratamiento anti-
inflamatorio de fondo.
Los efectos secundarios son tambin taquicardia, temblor e
hipocalemia, pero clnicamente no son significativas a la dosis utili-
zada de forma estndar (50 g).
Cuando se asocian salmeterol y agonistas de corta duracin, no
se ha evidenciado potenciacin del efecto cronotrpico positivo de
estos ltimos ni tampoco en sus efectos sobre SNC [1].
Para su utilizacin como broncodilatadores la va de eleccin es la
inhalatoria, en forma de nebulizaciones o aerosol, abandonndose otras
vas por no aportar beneficios y agregar efectos adversos y colaterales.
Droga Dosis Dosis mxima Intervalo
4000 g/da
Salbutamol 100 g 2, 4 o 6 hs
(20 dosis)
8000 g/da
Fenoterol 200 g 2, 4 o 6 hs
(20 dosis)
6000 g/da
Terbutalina 500 g 2, 4 o 6 hs
(12 dosis)
Tabla N 1: Dosis recomendadas va inhalatoria
La dosis debe ser individualizada para cada paciente. En los casos
de crisis de asma grave y mal asmtico debe utilizarse la dosis necesa-
ria para producir broncodilatacin, con el paciente internado y bajo
constante control mdico, generalmente en una unidad de terapia inten-
siva, requiriendo muchas veces asistencia respiratoria mecnica.
Efectos adversos
Los ms importantes se manifiestan a nivel cardiovascular, com-
prendiendo a la taquicardia, arritmias y muerte sbita. Tambin pue-
den producir temblores musculares e hipopotasemia, y en los diabti-
cos hiperglucemia.
Drogas anticolinrgicas
Bromuro de ipratropio
Es el nico atropnico que se utiliza como broncodilatador. Este
efecto es mediado por el bloqueo competitivo de los receptores
muscarnicos a nivel bronco pulmonar. La va de administracin es
inhalatoria en forma de nebulizacin o aerosol.
Bloquea en forma competitiva los receptores muscarnicos a ni-
vel bronquial, inhibiendo la accin vagal. Es una amina cuaternaria,
por lo que no atraviesa membranas biolgicas, con una mnima ab-
sorcin sistmica.
Es un buen broncodilatador en aspiracin de dixido de azufre,
ozono, cido ctrico y humo de cigarrillo; modesta inhibicin a los efectos
de la histamina y bradiquinina, y muy poca a leucotrienos. El grado de
proteccin que brinda contra broncoconstriccin por alrgenos, ejerci-
cio o respiracin de aire fro es variable de sujeto a sujeto.
Presenta mayor efecto en los pacientes EPOC que en los asmticos
y mejora su eficacia si se asocia a agonistas 2.
No presenta por va inhalatoria efectos adversos significativos
[4;5].
Metilxantinas
Estos frmacos, anteriormente utilizados ampliamente como
broncodilatadores, han cado en desuso debido a que en los ltimos
trabajos en crisis asmtica grave y mal asmtico no demostraron bene-
ficios adicionales a la teraputica con agonistas 2 mas corticoides, as
como el estrecho margen que separa el nivel teraputico del txico. Sin
embargo figuran en todos los libros que analizan el aparato respirato-
rio como buenos broncodilatadores e incluso los pacientes crnicos
refieren mejor calidad de vida, en especial los EPOC.
En la actualidad, slo se usan como broncodilatadores la teofilina
y sus sales, aminofilina y oxitrifilina [6].
Efectos farmacolgicos
Por aos el efecto broncodilatador de la teofilina fue considerado
como parte de la inhibicin de la fosfodiesterasa que reduce la degra-
dacin del monofosfato adenosino cclico. Este mecanismo ha sido
cuestionado por la evidencia que concentraciones de teofilina reque-
rida para incrementar las concentraciones celulares del monofosfato
de adenosina cclica son muchas veces que aquellas que producen la
relajacin del msculo liso y broncodilatacin. Por lo tanto, la accin
de la teofilina es especulada de ser la resultante del antagonismo de la
adenosina. Hay datos adicionales en pacientes con soporte de las vas
areas normales que sugieren que las teofilinas tambin pueden ocu-
rrir como un resultado de liberacin de catecolaminas.
Las xantinas poseen un efecto broncodilatador efectivo, pero de
escaso valor inhibitorio de la mayora de los factores desencadenantes
del broncoespasmo. No inhibe el aumento de la reactividad bronquial.
Como la fosfodiesterasa es una enzima que destruye el AMPc e
interfiere con los mediadores qumicos, el uso de las xantinas metiladas
(teofilinas) producen broncodilatacin directa.
 Captulo 51 - Famacologa de los frmacos broncodilatadores
Inhiben de un modo indirecto los mediadores mastocitarios y
eosinfilos. Estimulan la liberacin de catecolaminas endgenas.
Disminuyen la resistencia vascular pulmonar y aumentan el clearence
mucociliar por accin estimulante central.
Sus efectos adversos se presentan en proporcin con su concentra-
cin plasmtica. La sobredosis puede producir paro cardiorrespiratorio
y muerte.
Los sntomas gastrointestinales como nuseas, vmitos, diarreas
y epigastralgias son de aparicin temprana, siendo la cefalea, la irri-
tabilidad y las convulsiones de aparicin ms tarda [1;7].
Pueden producir taquicardia, extrasstoles y llegar a la fibrilacin
ventricular.
Se absorben por todas las vas por igual.
El pico plasmtico se alcanza luego de los 30 minutos para dis-
minuir lentamente.
Es metabolizada en hgado, y los corticoides, tabaco y barbitri-
cos aumentan su clearence corporal y disminuyen la concentracin
sangunea. El alcohol, el consumo de caf o t, la cimetidina y algu-
nos antibiticos disminuyen su clearence y aumentan la concentra-
cin en sangre.
Igual efecto tienen la insuficiencia cardaca congestiva, la cirrosis
y la fiebre prolongada.
Pueden mejorar la sintomatologa nocturna, no adecuadamente
controlada por los agonistas y el cromoglicato disdico.
Las exacerbaciones indican inflamacin y aumento de la hiperreac-
tividad bronquial, por lo que se hace imprescindible el tratamiento
con cromoglicato o beclometasona adicionados al 2, y nunca slo
agonistas.
Relaja directamente el msculo liso de los bronquios y de los
vasos sanguneos pulmonares, con alivio del broncospasmo, y au-
mento de la velocidad de flujo y la capacidad vital.
Esto se debe al incremento del monofosfato de adenosina cclico
intracelular (AMP cclico) tras la inhibicin de la fosfodiesterasa, la
enzima que degrada el AMP cclico (si bien este mecanismo es discu-
tible, puesto que se basa en estudios in vitro en concentraciones que
in vivo resultaran txicas).
Otro mecanismo de accin propuesto incluye la alteracin de la
concentracin del ion calcio en el msculo liso, inhibicin de los efectos
de las prostaglandinas en el msculo liso, bloqueo de los receptores
de la adenosina e inhibicin de la liberacin de histamina y leucotrienos
en los mastocitos. Produce adems vasodilatacin coronaria, diuresis
y estimulacin cardaca, cerebral y del msculo esqueltico. Su unin
a las protenas es moderada. Se metaboliza en el hgado y se elimina
por va renal. La aminofilina libera teofilina libre in vivo.
Reacciones adversas
Puede producir urticaria o dermatitis exfoliativa. Las dosis tera-
puticas de xantinas inducen el reflujo gastroesofgico durante el
sueo, lo que aumenta la posibilidad de aspiracin y agravan el
broncospasmo; los ms sensibles a este efecto son los nios menores
de 2 aos y los pacientes ancianos debilitados.
La toxicidad puede aparecer en concentraciones sricas entre 15
y 20 nanogramos/ml, sobre todo al inicio de la teraputica: taquicardia,
arritmias ventriculares o crisis convulsivas. Pueden darse vmitos y
pirosis, hipotensin, cefaleas, palpitaciones, escalofros, fiebre,
taquipnea, anorexia, nerviosismo o inquietud.
Se aconseja la determinacin de teofilina srica con el fin de esta-
blecer la dosis adecuada para cada paciente. Los pacientes fumado-
res pueden necesitar dosis mayores, ya que en ellos el metabolismo
de la teofilina est aumentado. Existen diferencias en la velocidad y
grado de absorcin (en las formas farmacuticas orales) entre las dis-
tintas marcas comerciales, por lo que no se recomienda la sustitucin
de una aminofilina por otra a no ser que lo indique el mdico tratante.
589
El empleo durante el embarazo puede producir concentraciones de
teofilina y cafena potencialmente peligrosas en el neonato. El uso de
aminofilina por parte de la madre en perodo de lactancia puede pro-
ducir irritabilidad, inquietud o insomnio en el nio.
Interacciones
El uso simultneo de la forma parenteral con corticoides puede
originar hipernatremia. Dosis altas de alopurinol pueden aumentar
las concentraciones sricas de teofilina y el uso de anestsicos org-
nicos por inhalacin (halotano) puede aumentar el riesgo de arritmias
cardacas. La carbamazepina, fenitona, primidona o rifampicina es-
timulan el metabolismo heptico de las xantinas. Los beta bloqueantes
con las xantinas pueden originar una mutua inhibicin de los efectos
teraputicos. El uso de broncodilatadores adrenrgicos puede produ-
cir toxicidad aditiva. Los anticonceptivos orales que contienen
estrgenos pueden alterar la eficacia teraputica y los medicamentos
que producen estimulacin del SNC pueden hacerlo en forma aditiva
hasta niveles excesivos, lo que puede producir nerviosismo, irritabi-
lidad, insomnio o posibles crisis convulsivas [1;5].
Contraindicaciones
Debe evaluarse la relacin riesgo-beneficio en presencia de arritmias
preexistentes, insuficiencia cardaca congestiva, diarrea, gastritis acti-
va, lcera pptica activa, hipertrofia prosttica, lesin miocrdica agu-
da, hipoxemia grave, enfermedad heptica e hipertiroidismo.
Pueden mejorar la sintomatologa nocturna, no adecuadamente
controlada por los agonistas y el cromoglicato disdico.
Las exacerbaciones indican inflamacin y aumento de la hiperreac-
tividad bronquial, por lo que se hace imprescindible el tratamiento
con cromoglicato o beclometasona adicionados al 2, y nunca slo
agonistas.
La aminofilina se considera la terapia de manutencin estndar
para pacientes con broncoespasmo pese a su rango teraputico relati-
vamente pequeo.
El rol de la aminofilina en el tratamiento o prevencin del bron-
coespasmo, posible de ser asociado con la anestesia o ciruga, es con-
trovertida. Su potencial efecto arritmgeno durante la anestesia ge-
neral con halogenados y la carencia de datos objetivos concernientes
a su eficacia ha llevado a cuestionarse sobre su rol perioperatorio en
general. Quedara como alternativa en caso de fracasar otras terapu-
ticas.
Los sntomas txicos aparecen cuando la concentracin alcanza
el doble de la concentracin teraputica habitual.
Sobre el SNC se manifiesta como irritabilidad e hiperexcitabilidad
que pueden extenderse a convulsiones generalizadas (que pueden ser
refractarias al tratamiento anticomicial). A nivel cardaco puede ha-
ber aparicin de arritmias y colapso circulatorio. Aumenta la tempe-
ratura corporal.
Antiinflamatorios
El cromoglicato disdico inhalado antes de una exposicin
alergnica acta como droga antiinflamatoria, pudiendo prevenir el
aumento de la reactividad bronquial en las dos fases: alergeno-indu-
cida a la histamina y la reaccin asmtica tarda.
Es de mayor eficacia en las formas leves y moderadas del asma,
sobre todo en nios y adultos jvenes, con la ventaja que no produce
efectos colaterales de importancia.
Acta inhibiendo la liberacin de mediadores del mastocito, me-
diados por IgE. Esta accin antigranulante se produce como resulta-
do de su unin a una protena de membrana vinculada al flujo del
Ca2+ [3].
Se interpreta su mecanismo de accin como inhibiendo el movi-
miento de molculas en la membrana celular que, como se sabe, ac-
590 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

ta como seal de informacin de las serinas-esterasas y por tanto no
se produce la extrusin de los grnulos.
Tambin tiene accin sobre macrfagos, eosinfilos y neutrfilos
inhibiendo la liberacin de histamina, LTC4 Y PGD2 [4].
No tiene accin antihistamnica ni antiserotonnica propiamente
dicha.
Nedocromil tiene efectos similares al cromoglicato disdico y
carece de efectos adversos en uso prolongado. Inhibe la liberacin y
activacin de los mediadores del mastocito, linfocitos, monocitos,
macrfagos, plaquetas y clulas epiteliales.
Ketotifeno, derivado de la ciproheptadina, pareciera inhibir las
reacciones asmticas tardas.
Tiene propiedades antianafilcticas y antihistamnicas. Su meca-
nismo de accin es semejante al del cromoglicato disdico, estabilizando
la membrana, inhibiendo a la fosfodiesterasa e impidiendo la degrada-
cin del 35AMPc, evitando la degranulacin mastocitaria. Por otro
lado ocupa los receptores histaminrgicos H1 e impide la liberacin de
histamina sobre los receptores pulmonares [1;9].

Droga Va de administracin Efectos colaterales Tiempo de accin

Estn menos presentes cuando la droga se utiliza

Simpaticomimticos:
por va inhalatoria. El principal efecto secundario
Adrenalina
es el temblor por estimulacin de los receptores
Isoproterenol, etc.
musculares. Mientras ms selectivos 2 sean, pre-
Endovenosa, subcutnea, sentarn menos incrementos por accin directa de 1 a 5 minutos
Agonistas 2 selectivos:
oral e inhalatoria la frecuencia cardaca, pero puede ser reflejo com- Rpido
Albuterol
pensatorio de la vasodilatacin. Pueden transito-
Terbutalina
riamente disminuir la oxigenacin arterial. Res-
Metaproterenol
puesta metablica: hiperglucemia, hipocalemia e
Salbutamol
hipomagnesemia.

Sus efectos adversos se relacionan con su concen-

tracin plasmtica. La sobredosis puede provocar
Inhibidores de la
paro cardiorrespiratorio y muerte. Los sntomas
fosfodiesterasa
tempranos son insomnio, inquietud y excitacin,
(metilxantinas): Oral, rectal y endovenosa 30 minutos
acompaados de nuseas, vmitos, irritabilidad,
Aminofilina
convulsiones, taquicardia, extrasstoles, cefalea,
Teofilina
hipotensin y dolor precordial. Los sntomas ms
graves son fibrilacin ventricular y paro cardaco.

Anticolinrgicos: Sequedad de mucosas, taquicardia, ambliopa

Bromuro de ipratropio Endovenoso e inhalatorio (atropina). 30 minutos a 2 horas
Atropina Ipratropio: pocos efectos colaterales.

Corticoesteroides

Inhalatorios:
Beclometasona
Triamcinolona Supresin del eje hipotalmico-hipofisario-
Endovenoso, intramuscular, Inhalatorios: rpido,
Flunisolida suprarrenal, osteoporosis, cataratas, prpura,
oral e inhalatorio endovenosos: lento.
disfona, candidiasis y retardo del crecimiento.
Endovenosos:
Hidrocortisona
Prednisona
Dexametasona.

Cromoglicato
Nedocromil Inhalatorio Escasos, permite tratamientos prolongados. Preventivo
Ketotifeno

Antihistamnicos:
Difenhidramina
Endovenoso, oral Sedacin y efectos anticolinrgicos Preventivo
2 generacin:
Terfenadina
Astemizol.

Tabla N 2: Drogas broncodilatadoras

 Captulo 51 - Famacologa de los frmacos broncodilatadores 591

Antihistamnicos La dosis de mantenimiento en el ingreso es variable y no se ha estan-

Con el descubrimiento de las drogas capaces de bloquear la ac- darizado. La reduccin se har de forma gradual en 2 semanas, aun-
cin de la histamina, particularmente los receptores H, se despert que el paciente sea dado de alta debe seguir recibiendo un corticoide
gran inters por su utilizacin en el asma bronquial. Desafortunada- por va oral.
mente, la frecuencia de efectos secundarios y utilizacin de agentes
ms especficos, descart sus posibilidades teraputicas [10]. Glucocorticoides inhalados
Los antihistamnicos de segunda generacin tienen menos efec- Los corticoides inhalados resultan seguros y eficaces en el trata-
tos anticolinrgicos y sedacin. La terfenadina tiene accin bronco- miento del asma persistente leve y moderado. Se ha demostrado que
dilatadora, sobre todo por va parenteral, protegiendo contra antgenos los corticoides por va inhalatoria reducen los signos de inflamacin
o broncoconstriccin provocada por el ejercicio. bronquial y que contribuyen al ahorro de la dosis de corticoide oral.
El astemizol inhibe la respuesta inmediata al antgeno, la cetirizina Entre los preparados disponibles ms utilizados estn: beclometasona,
tiene un efecto mayor en la piel, la loratadina sobre la nariz. La triamcinolona, funisolida y budesonida [12].
terfenadina, astemizol, ketotifeno, loratadina y cetirizina tienen ac- El tratamiento con un corticoide inhalado debe haberse iniciado
cin sobre la respuesta tarda (mal llamado efecto antialrgico). antes de suspender el sistmico [12]. El efecto antiinflamatorio de los
La relacin entre alergenos y asma ha sido esclarecida en los lti- glucocorticoides en el nivel bronco-pulmonar se consigue por varios
mos tiempos. Se han priorizado los estudios de los alergenos del inte- mecanismos:
rior de las viviendas sobre los exteriores (plenes, hongos, etc.), pero
Inhiben la migracin de las clulas inflamatorias al reducir la
cualquiera sea el origen est claro el accionar de ellos en la hiperreac-
produccin de las citoquinas y bloquear la formacin de los
tividad alergeno-inducida [11].
leucotrienos y del factor de activacin plaquetaria (PAF), que
coordinan y hacen perdurar el mecanismo inflamatorio cr-
Prostaglandinas nico.
Las prostaglandinas naturales han sido sintetizadas, de modo que
Reducen la permeabilidad vascular y la exudacin hacia las
se dispone de ismeros y anlogos. Producen relajacin del msculo
vas areas, por disminuir la produccin de la enzima SONI,
liso bronquial sin verse afectadas por la accin de los o receptores, lo
prostaglandinas vasoactivas (PGE2), tromboxano, leucotrienos
cual indicara que los sitios de accin son diferentes, son ms poten-
(LTD4) y PAF.
tes en aerosol que por va endovenosa. El estudio de las PG no ha
Promueven la destruccin celular de eosinfilos y linfocitos
terminado an [1].
inmaduros por un mecanismo de apoptosis, mediado por la
produccin de endonucleasas.
Corticoides Actan sobre las clulas del endotelio vascular de las vas
Los corticosteroides se han convertido en el tratamiento de fondo
areas y las glndulas secretoras de moco y reducen la filtra-
(anti-inflamatorio) del asma en las ltimas dcadas, aunque su ma-
cin plasmtica endotelial, el volumen del esputo y su conte-
yor inconveniente son sus efectos secundarios. Tambin se sabe que
nido en albmina.
los pacientes asmticos tratados con corticosteroides responden me-
Ejercen su accin sobre las clulas del msculo liso, modu-
jor a la terapia broncodilatadora con agonistas 2 y esto se debe a
lan su contractilidad, al incrementar la densidad de -
que tienen un efecto aditivo al producir un aumento en el nmero de
adrenorreceptores e inhibir, por otra parte, sustancias con po-
receptores del msculo liso bronquial.
der broncoconstrictor, como el leucotrieno D4 y el factor
El mecanismo ntimo de accin de todos los esteroides, es me-
activador de plaquetas.
diante la accin sobre los receptores nucleares que al interferir la lec-
tura cromosmica en la formacin proteica favorece la formacin de
Los glucocorticoides inhalados estn diseados para conseguir
determinadas protena que interfieren el mecanismo inflamatorio, en
los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al
este caso o metablico en otros [13].
mximo la biodisponibilidad sistmica de la sustancia, as como sus
Su accin inhibitoria sobre la fosfolipasa, que es inhibida por la
efectos secundarios en el nivel general.
protena emcortina, bloquea ambas vas de formacin de neurotrasmi-
Se define como ndice teraputico la proporcin entre la activi-
sores de la inflamacin, tanto la va de las prostaglandinas (de la
dad tpica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adver-
ciclooxigenasa), como la va de los leucotrienos (de la lipooxigenasa)
sas en el nivel sistmico. Este ndice depende, fundamentalmente, de
[1;11;14].
tres factores:
Los corticoesteroides pueden administrarse va oral, intravenosa
Potencia antiinflamatoria del medicamento
e inhalatoria.
Porcentaje del frmaco que alcanza las vas areas
Los corticoides por va sistmica (oral o intravenosa) aceleran el
Biodisponibilidad sistmica del preparado y actividad
control de las reagudizaciones asmticas graves y estn indicados en
glucocorticoidea de sus metabolitos
los pacientes que por su gravedad requieren ingreso hospitalario. Este
Potencia antiinflamatoria del medicamento: La eficacia tera-
grupo es el que no ha respondido rpidamente a dosis altas de agonistas
putica local est influida por la absorcin en la mucosa de la va
2.
area y la afinidad del esteroide por el receptor, parmetros que son
La metil-prednisolona por va intravenosa a dosis altas (40-60
variables para cada tipo de glucocorticoide inhalado.
mg de metil-prednisolona cada 6 horas) ha demostrado reducir el
nmero de visitas al servicio de urgencias de pacientes que son dados Glucocorticoide inhalado Potencia tpica relativa
de alta.
La dosis por va oral de prednisona si se aplica a las dosis equi- Dipropionato de beclometasona 0.6
valentes, 60-80 mg cada 6 horas, es igualmente eficaz. Las dosis al- Budesonida 1
tas deben mantenerse, por lo menos, hasta pasadas 48-72 horas cuando Propionato de fluticasona 1
se producen los signos clnicos de mejora. Entonces la prednisona
oral repartida en dos dosis al da y luego en una nica es suficiente.
Tabla N 3: Potencia antiinflamatoria de los glucocorticoides
inhalados ms utilizados
592 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
El dipropionato de beclometasona tiene menor hidrosolubilidad
y afinidad por el receptor que la budesonida, pero se comporta como
una prodroga de su primer metabolito (monopropionato de beclome-
tasona). ste se genera por hidrlisis en las vas areas y presenta
una afinidad similar a la de la budesonida.
La budesonida es uno de los glucocorticoides con gran hidrosolu-
bilidad y alta afinidad por el receptor, supera a la hidro-cortisona. Por
su poder lipoflico presenta una lenta liberacin y una prolongada
estimulacin de los receptores locales.
El propionato de fluticasona, el ms reciente esteroide inhalado,
supera en afinidad a la dexametasona, al monopro-pionato de beclome-
tasona, al flunisolide y a la budesonida, y llega a duplicar en potencia
antiinflamatoria al dipropionato de beclometasona.
Porcentaje del frmaco que alcanza las vas areas: Tras la in-
halacin se produce un depsito orofarngeo de la sustancia (fraccin
oral), ya que slo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio
(fraccin pulmonar). Variables dependientes de la tcnica y del tipo
de dispositivo inhalatorio empleado (cmaras espaciadoras de gran
volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores) condicionan
la proporcin relativa de cada una de estas fracciones.
Biodisponibilidad sistmica del preparado y actividad gluco-
corticoidea de sus metabolitos: Despus de la administracin de un
esteroide inhalado, una parte queda depositada en la orofaringe y pasa
al tracto gastrointestinal despus de su deglucin. Esta fraccin oral,
absorbida a travs del sistema porta, alcanza el hgado, en el que se
produce su metabolizacin mediante una oxidacin va citocromo P-
450 (metabolismo de primer paso). En el caso de la budesonida, el
esteroide inhalado del que mejor se conocen sus pasos metablicos,
se generan unos productos con baja o nula actividad glucocorticoidea
(16-hidroxiprednisolona y 6-hidroxibudesonida).
Los glucocorticoides inhalados de ltima generacin, como la
fluticasona y la budesonida, poseen un efecto metablico elevado en
el primer paso, lo que ocasiona una bajsima biodisponibilidad oral.
La interaccin farmacolgica ms conocida de los glucocorticoides
inhalados es por la accin que son capaces de ejercer sobre los recep-
tores -adrenrgicos, y aumentan su densidad y eficacia.
El gen del 2 adrenorreceptor contiene como mnimo 3 elemen-
tos de respuesta a los glucocorticoides. El uso de esteroides inhalados
produce un sinergismo de facilitacin con los broncodilatadores tipo
?-simpaticomimticos, al potenciar su respuesta broncodilatadora y
evitar la taquifilaxia o la desensibilizacin tras exposiciones prolon-
gadas. Posiblemente, la taquifilaxia es por causa de una reduccin de
receptores , observada en los pacientes sometidos a tratamientos
crnicos, que los glucocorticoides son capaces de restablecer [15;16].
Las causas de resistencia a los esteroides inhalados en los pacien-
tes asmticos pueden ser varias: alteraciones estructurales en el recep-
tor glucocorticoideo, anormalidad en el acoplamiento del receptor al
ADN, interaccin de la AP-1 con el receptor, presencia de anticuerpos
antilipocortina 1 e inadecuada farmacocintica. En los ltimos aos se
ha sospechado que una ltima causa podra ser un fenmeno de anta-
gonismo con los agentes 2-adrenrgicos [17;18;20].
Efectos adversos sistmicos
Estn muy relacionados con la dosis de frmaco administrada, la
biotransformacin de cada esteroide y el uso de cmaras espaciadoras
o dispositivos inhalatorios de polvo seco. Se han descrito los efectos
siguientes: supresin de la funcin suprarrenal, trastornos del meta-
bolismo seo, alteraciones en el crecimiento infantil, y algunas ano-
malas cutneas.
Para la supresin de la funcin suprarrenal existe una gran varia-
bilidad individual para predecir la dosis de seguridad por debajo de la
cual no existe supresin significativa del eje hipfisis-suprarrenal.
Puede detectarse una supresin cuantificable con dosis superiores a
1600 g/da, aunque existen controversias respecto a la inocuidad de
dosis ms bajas. Se han observado cambios importantes en la excre-
cin urinaria y en los niveles plasmticos de cortisol con dosis de 800
g/da de dipropionato de beclometasona y hasta de 400 g/da de
budesonida. Sin embargo, estos estudios incluyen pacientes que han
realizado tratamientos orales con esteroides y son discutibles las prue-
bas bioqumicas utilizadas para evaluar la funcin suprarrenal. Por
otra parte, no se conoce con exactitud qu significacin clnica tienen
los cambios analticos detectados [21].
La budesonida y la fluticasona tienen menor efecto supresor que
la beclo-metasona y cuando se utilizan con un sistema espaciador
inhalatorio pueden alcanzarse dosis de 2000 g/da sin datos analti-
cos de supresin glandular.
La ltima adquisicin ha sido el propionato de fluticasona, un
corticoide de alta potencia (gran afinidad) comparado con los ante-
riores, estimndose su potencia antiinflamatoria 4 veces superior
[21;22].
Lidocana
La lidocana es un anestsico local que est siendo ensayado re-
cientemente en el broncoespasmo y el asma refractaria. Su facilidad de
utilizacin nebulizada a dosis de 40 a 160 mg 4 veces al da ha sido
empleada, con escasos efectos secundarios, en un grupo pequeo de
pacientes corticodependientes por va sistmica, logrando reducir la
dosis en un alto porcentaje y suspenderlos en ms del 50%. Estn en
marcha estudios para verificar una futura recomendacin de esta te-
rapia en este grupo de pacientes [1].
El broncoespasmo y la anestesia
En todas las reas de la trquea y los bronquios, no ocupadas por
placas de cartlago, las paredes estn ocupadas por msculo liso, tam-
bin los bronquolos con excepcin del bronquiolo terminal, respira-
torio, que tiene pocas fibras musculares lisas. Muchas enfermedades
obstructivas de los pulmones se deben al estrechamiento de los bron-
quios ms pequeos y bronquolos, con frecuencia por una contrac-
cin excesiva del msculo liso. La mayor resistencia al flujo areo no
se produce en las diminutas vas respiratorias de los bronquolos sino
en algunos de los grandes bronquios prximos a la trquea. Sin em-
bargo en condiciones patolgicas es frecuente que los bronquolos
desempeen un papel mucho mayor al flujo areo por dos razones:
1) Debido a su pequeo tamao, se obstruyen fcilmente.
2) Debido a que tienen el mayor porcentaje de msculo liso en
las paredes, se constrien con facilidad.
En general la estimulacin simptica produce broncodilatacin y
la parasimptica broncoconstriccin.
Factores Causas psicolgicas
Patologas
inmunolgicos y mecnicas
Enfermedad pulmonar Histamina Ansiedad
obstructiva Prostaglandinas Nerviosismo
Infecciones Leucotrienos Temor
pulmonares Kininas Procedimientos,
Cardiopatas maniobras y
Enfisemas manipulaciones
Rinitis con el nio bajo
Catarro de va area anestesia leve
superior
Bronquitis
Bronquiolitis
Virosis respiratoria
Tabla N 4: Causas predisponentes del broncoespasmo
 Captulo 51 - Famacologa de los frmacos broncodilatadores
Durante la anestesia general, con ventilacin controlada, y du-
rante la ventilacin en recuperacin o UTI, los pacientes con
hiperreactividad bronquial poseen autopeep o peep intrnseca, situa-
cin que revela un estado de hiperinflacin por obstruccin dinmica
de la va area y que no se detecta con el manmetro de presiones
proximales del ventilador.
Este hecho produce alteraciones hemodinmicas a las que contri-
buyen las presiones intratorcicas elevadas, la probabilidad de deshi-
dratacin por la duracin de las crisis y la vasodilatacin perifrica
provocada por los anestsicos generales [23;24].
Las vas areas y las drogas anestsicas
Inductores: Las dosis de induccin insuficientes para abolir los
reflejos de la va area o bajas de tiopental o cualquier otro inductor
dejan los reflejos de las vas areas intactos y pueden ser asociadas
con broncoespasmos si la instrumentacin de la va area ocurre an-
tes que el plano anestsico sea adecuado.
El tiopental por si no es la causa de broncoespasmo y no es por
lo tanto contraindicado para la induccin de anestesia en pacientes
con enfermedad de la va area. El propofol parece disminuir la resis-
tencia de la va area en COPD y posiblemente tambin en pacientes
con asma dependiendo de la dosis. Recordar que la dosis adecuada
para un nio menor de 6 aos puede ser de 5 a 6 mg/Kg de peso.
La ketamina ha sido sugerida como el agente de induccin de
eleccin para pacientes con enfermedad broncoespstica especialmente
si es necesaria la induccin rpida. La ketamina puede ser til en el
tratamiento del paciente broncoespstico, especialmente en las situa-
ciones de emergencia que requieren intubacin traqueal rpida. El
inconveniente de la droga es el aumento de las secreciones. Las
secreciones de las glndulas mucosas traqueo bronquiales y salivales
son incrementadas por la ketamina. Para bloquear este efecto es ne-
cesaria la premedicacin con glicopirrolato. Este frmaco produce
menos taquicardia que la atropina. Un aumento en la dosis del
glicopirrolato (0.05 a 0.1 mg/Kg intravenoso) protege contra el
broncoespasmo reflejo en la mayora de los pacientes. El tiempo de
latencia puede ser de 3 a 5 minutos.
Se demostr que la ketamina causa relajacin del msculo liso
bronquial in vitro y que es tan efectiva como el sevoflurano y halotano
en prevenir el broncoespasmo inducido mediador en perros. Este l-
timo efecto parece estar relacionado con las propiedades simpato-
mimticas de la ketamina porque sus efectos protectores son aboli-
dos por el bloqueo adrenrgico [1;25].
Las BDZ (midazolam y diazepam) a dosis adecuadas rara vez
desencadenan broncoespasmo.
La analgesia narctica en pacientes con obstruccin de la va a-
rea crnica es controvertida debido a su bien conocida inhibicin de
Aumenta la resistencia a la presin de insuflacin.
La bolsa se pone tensa.
La presin en la va area aumenta con volumen
constante.
Disminuye el llenado (espiratorio) de la bolsa o fuelle en
la respiracin.
El respirador suena diferente.
Aparecen sibilancias.
La resistencia de la va area se eleva.
El volumen pulmonar aumenta.
El gradiente arterial alveolar de oxgeno aumenta.
La presin arterial de oxgeno disminuye.
La presin arterial de CO2 aumenta.
Tabla N 5: Diagnstico del broncoespasmo intraoperatorio
593
la respuesta respiratoria a la hipoxia e hipercapnia. Los opioides alte-
ran la actividad de otros diversos pasos neurales, incluyendo el refle-
jo de la tos humana. La morfina inhibe por va vagal la broncocons-
triccin mediata en pacientes con asma leve pero puede liberar
histamina.
Aunque no hay datos objetivos disponibles, grandes dosis de nar-
cticos probablemente bloqueen los reflejos de las vas areas en un
modo similar a su supresin de los reflejos cardiovasculares. Porque
tales grandes dosis de morfina son asociadas con aumentos en la
histamina del plasma, el uso del fentanilo, alfentanilo, remifentanilo
o sufentanilo parece ser prudente en la suplementacin tanto de la
intubacin como de la anestesia general. Debera ser recordado que
la anestesia balanceada con xido nitroso y narctico es relativamen-
te superficial y por lo tanto puede no ser el anestsico de eleccin
para pacientes con enfermedad de la va area reactiva.
El remifentanilo, por su efecto intenso y fugaz, puede ser una
excelente alternativa para tener una intubacin segura fuera de los
planos de reflejos. Las dosis adecuadas seran de 1 a 2 g/Kg segui-
das si es necesario por un goteo a razn de 0.5 a 1 g/Kg/min. Su
efecto depresor de la ventilacin es prcticamente nulo luego de los
10 minutos de finalizada la infusin independientemente del tiempo
de la misma.
Anestsicos de inhalacin
La inhalacin de concentraciones de anestsicos de halotano pro-
duce broncodilatacin, aunque esta accin fue originalmente consi-
derada el resultado del aumento de las respuestas adrenrgicas. Son
tambin importantes algunos mecanismos ms recientemente
descriptos que indican que la depresin de los reflejos de las vas
areas y la relajacin directa del msculo liso de la va area podran
ser responsables de estos efectos.
El halotano ha sido considerado el agente de eleccin para el pa-
ciente con enfermedad broncoespstica, pero su accin depresora car-
daca y sus efectos disrtmicos en la presencia de catecolamina circu-
lantes le impide ser el ideal. El sevoflurano e isoflurano son igual-
mente efectivos en prevenir y revertir la broncoconstriccin cuando
se logran niveles significantes de anestesia (1.5 a 2.5 de CAM.) Esta
profundidad de anestesia puede ser difcil de establecer antes de la
intubacin de la traquea en pacientes con enfermedad de la va area
debido a la importante mala relacin ventilacin-perfusin que impi-
de la absorcin por el pulmn de los agentes anestsicos. En dosis
mas bajas de anestsicos inhalados, el halotano es ms efectivo en la
reversin de la broncoconstriccin [26].
La lidocana es efectiva en la prevencin y el tratamiento del
broncoespasmo durante la intubacin y el mantenimiento. La
lidocana administrada intravenosa previene la broncoconstriccin
refleja presumiblemente por el bloqueo de las fibras aferentes vagales.
Aerosoles de lidocana no ofrecen ventajas por encima de la adminis-
tracin intravenosa y pueden provocar broncoespasmo en personas
sensibles debido a su irritacin directa.
La lidocana (1 a 2 mg/Kg) administrada intravenosa de forma
lenta inmediatamente antes de la instrumentacin de la va area pa-
rece ser til para prevenir la problemtica broncoconstriccin refleja.
Para un ptimo se recomienda esperar de 90 a 120 segundos luego de
inyectada. Su efecto es mucho menor a partir de los 5 minutos de
inyectada [27].
Relajantes musculares
La administracin de algunos relajantes del grupo de las benci-
lisoquinilinas como atracurio, mivacurio, cisatracurio y d-tubocurarina
estn asociadas con una probable liberacin de histamina. Debido a
las acciones broncoconstrictoras potenciales de la histamina, estas
drogas no deberan ser usadas en los pacientes con asma o anteceden-
594 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
tes de enfermedades de la va area. Los aminoesteroides como el
pancuronio, rocuronio y vecuronio son de eleccin. Con la introduc-
cin del rocuronio se ha conseguido un relajante de latencia corta, un
minuto, que permite una pronta intubacin en un tiempo real en el
cual el inductor como el tiopental o el propofol est en el cerebro en
concentraciones adecuadas para prevenir los reflejos de la intubacin.
El uso de la succinilcolina es controvertido, debe evaluarse la re-
lacin riesgo-beneficio.
Reversin de los relajantes neuromusculares
Un factor de igual importancia es la necesidad de revertir las ac-
ciones de los agentes bloqueadores no despolarizantes. En pacientes
con obstruccin de las vas areas, las acciones muscarnicas de la
neostigmina pueden incrementar las secreciones de las vas areas y
precipitar el broncoespasmo. Dosis ms altas de glicopirrolato o
atropina 0.01 a 0.002 mg/Kg deberan ser usadas para minimizar esta
posibilidad. Pero es ms seguro indicar relajantes cuya cintica nos
asegure el fin de su efecto en forma previsible o no utilizarlos si el
procedimiento quirrgico lo permite [28].
Prevencin y tratamiento del broncoespasmo
Las medicaciones orales y en aerosol juegan un rol prominente en
la terapia crnica del broncoespasmo. No se deben suspender las dro-
gas broncodilatadoras que el paciente viene tomando, es de suma im-
portancia recordar este concepto, ya que la relacin riesgo-beneficio
se inclina haca su uso.
En el manejo perioperatorio, las vas intravenosas o por aerosol
son de mayor utilidad. Con terapia de aerosol, altas concentraciones
de broncodilatadores pueden ser administradas directamente a las vas
areas. El comienzo de la accin puede ser comparable a la adminis-
tracin directa intravenosa, pero los efectos teraputicos no son usual-
mente asociados con los mismos altos niveles sistmicos de sangre.
La base de este tratamiento de broncoespasmo intraoperatorio es
la inhalacin de agentes simpaticomimticos, por va inhalatoria como
el salbutamol u otro 2. Estos agentes se pueden administrar y pro-
ducir broncodilatacin ms rpida y efectiva que la aminofilina IV.
Pueden ser necesario de 3 a 10 bocanadas (puffs) porque menos del
10% de la dosis medida pasa realmente a travs del tubo endotraqueal
y hacia el interior de la va area. Para esta tcnica, como para otras,
la meta teraputica es la respuesta a la terapia o a la aparicin de los
efectos indeseables.
Cuando el broncoespasmo intraoperatorio no responde a ese enfo-
que teraputico se puede utilizar aminofilina IV a 7 mg/Kg administra-
da por infusin en un perodo de 5 a 20 minutos. Puede mantenerse con
una infusin de 0.9 mg/Kg/hora. La administracin aguda
intraoperatoria en paciente que est recibiendo el frmaco previo a la
anestesia y sus niveles sanguneos son desconocidos, puede resultar
que la administracin lleve a concentraciones plasmticas txicas. Se
recomienda control estricto de los efectos hemodinmicos y cardacos.
La interaccin de la aminofilina con el halotano puede producir
serias arritmias cardacas de alta frecuencia. El uso de aminofilina en
pacientes anestesiados es controvertido, no slo debido a la
cardiotoxicidad y arritmias sino debido a las cuestiones concernien-
tes a su eficacia.
El ipratropio administrado por inhalacin es tan efectivo como la
atropina pero tiene menos efectos colaterales. Tiene un lento comienzo
y una duracin de accin prolongada, 50% de sus efectos ocurren en 3
minutos, 80% en 30 minutos y 100% de 90 a 120 minutos.
En el tratamiento de broncoespasmo intraoperatorio los esteroides
parenterales son convenientes. Las dosis equivalentes a 1 a 2 mg/Kg
de hidrocortisona (0.2 a 0.4 mg/Kg de prednisona) son recomenda-
das para obtener una buena respuesta clnica. En pacientes tratados
con esteroides las dosis usualmente deben ser aumentadas cuatro ve-
ces para compensar la hipofuncin de las suprarrenales. El esteroide
preoperatorio, administrado 1 a 2 horas previas a la induccin, es
particularmente importante porque los efectos beneficiosos de los
esteroides pueden no manifestarse completamente por varias horas.
Los esteroides tambin aumentan y prolongan la respuesta a los agen-
tes adrenrgicos. Su uso es discutido por que no es claro su meca-
nismo de accin, pero sin duda tiene efecto importante por inhibir la
formacin de leucotrienos.
1. Tener protocolizados los actos.
2. Pasar a ventilacin manual oxgeno 100%.
3. Plantear rpidamente diagnsticos diferenciales.
4. Profundizar la anestesia (an con hipotensin arterial,
pues disminuir la presin intratorcica y mejorar el
retorno venoso).
5. Medicamentos: agonistas 2 adrenrgicos.
6. Otros frmacos: ipratropio, corticoides, etc.
7. Adecuar el respirador.
8. Gases en sangre para controlar evolucin.
Tabla N 7: Conducta ante la crisis
Estas consideraciones tienen importancia al momento del trata-
miento pues algunos frmacos actuarn sintomticamente sobre la
contraccin del msculo liso bronquial, mientras otros lo harn pre-
viniendo o revirtiendo la hiperreactividad bronquial.
Un hecho significativo y frecuente observado en los pacientes
con obstruccin bronquial, es la presencia de hiperreactividad bron-
quial inespecfica.
La nica correlacin de sta en el EPOC est dada con los niveles
funcionales basales, a diferencia con el asma donde la correlacin es
ms leve o ausente.
La sensibilidad de los asmticos a los estmulos provocativos es
mayor que en los EPOC.
La inflamacin es distinta en las dos entidades: en el asma las mo-
dificaciones estructurales estn caracterizadas por descamacin del
epitelio ciliado, engrosamiento de la membrana basal e infiltrado de
eosinfilos (bronquitis eosinoflica descamante crnica), mientras en
el EPOC, se observa metaplasia del epitelio, hiperplasia de glndulas
mucosas e infiltracin de neutrfilos (bronquitis crnica neutroflica).
En el asma, la hiperreactividad bronquial parece estar relaciona-
da en la mayora de los casos con la gravedad de la enfermedad y al
tratamiento necesario para dominar los sntomas. En el EPOC, su
significado es menos claro, aunque todo parece indicar su rol como
factor de riesgo para el inicio y la progresin del componente
obstructivo [28].
Conclusiones
El broncoespasmo accidental es mucho menos frecuente cuando
los anestesilogos preparamos una estrategia anestsica adecuada
a cada uno de nuestros pacientes y contamos con la preparacin de
instrumentos, equipos, frmacos, tcnicas, etc., para llegar a prevenir
tanto esta como casi todas las complicaciones. El conocimiento de la
farmacologa de los broncodilatadores, las causas predisponentes,
fisiopatologa, enfoque farmacolgico, diagnstico y tratamiento del
broncoespasmo nos permitir, en primer lugar, evitarlo haciendo la
profilaxis eligiendo las drogas ms adecuadas, si pese a eso aparece
la teraputica, ser rpida y segura evitando la hipoxia resultante de
la prolongacin del episodio. El diagnostico diferencial debe plan-
tearse rpidamente y ante la duda debe comenzarse la actitud tera-
putica a fin de impedir el desarrollo de la hipoxia. Los cuadros ms
frecuentes que pueden hacer confundir el diagnstico son: mala posi-
cin y/o obstruccin del tubo, neumotrax a tensin, embolia
pulmonar, aspiracin de contenidos gstricos y edema pulmonar.
 Captulo 51 - Famacologa de los frmacos broncodilatadores
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Farmacologa xido ntrico
Laura Argelaguet
Hace casi 20 aos se demostr que la relajacin del endotelio
vascular inducida por la acetilcolina, estaba mediada por un factor
humoral que ms tarde fue conocido como factor relajante derivado
del endotelio (EDRF). Hace poco ms de una dcada, fue identifica-
do y relacionado al xido ntrico (ON) con el EDRF y a partir de este
momento comienza su incesante estudio.
Desde su descubrimiento se han descrito mltiples funciones del
xido ntrico.
Participa en procesos fisiolgicos como dilatacin a nivel vascular,
agregacin plaquetaria, regulacin del sistema inmunolgico, modula-
cin de la regulacin de la musculatura lisa intestinal y neurotransmisin
a nivel del Sistema Nervioso Central y Perifrico.
Est tambin vinculado a procesos patolgicos como la hipertensin
arterial esencial, la cardiopata isqumica, el rechazo de rganos
transplantados, la lesin postreperfusin y el shock sptico.
Es decir que juega un rol en importantes procesos fisiolgicos y
fisiopatolgicos y sus aplicaciones en Anestesiologa y unidades de
cuidados intensivos son tambin variadas, debido a su capacidad
vasodilatadora pulmonar.
Farmacologa del xido ntrico
El ON es un mediador qumico endgeno cuyo efecto predomi-
nante es la vasodilatacin [1].
Sinnimos
Monxido de nitrgeno, monxido de mononitrgeno.
Propiedades fsicas y qumicas
El ON es un gas ambiental incoloro, que corroe metales y que es
producido en la naturaleza a partir de combustibles fsiles, siendo
rpidamente oxidado a xido nitroso.
En la naturaleza se encuentra a razn de aproximadamente 10
partes por billn (ppb).
La molcula de ON est compuesta por un tomo de oxgeno y
un tomo de nitrgeno.
Carece de carga, lo cual le permite difundir libremente a travs de
las membranas celulares.
Formas de presentacin
Se mezcla en balones con nitrgeno con la finalidad de prevenir
la formacin de dixido de nitrgeno (NO2) para evitar la toxicidad
respiratoria de este ltima, como veremos ms adelante.
Esta mezcla con nitrgeno se presenta a altas concentraciones,
entre 200 y 1000 partes por milln (ppm) [2].
Mecanismo de accin
Es el factor endgeno relajante del endotelio ms importante, pro-
vocando dilatacin del msculo liso vascular en respuesta a la
estimulacin celular endotelial.
Captulo 52
Es sintetizado en las clulas endoteliales por la enzima xido n-
trico sintetasa, que utilizando como sustratos el NADPH (fosfato de
dinucletido de nicotinamida y adenina) y el oxgeno, convierte la L-
arginina en ON y citrulina.
L-arginina + O2 + NADPH ON + L-citrulina + NADP
Existen evidencias de que es sintetizado tambin en endocardio,
miocardio y msculo papilar [3].
La enzima xido ntrico sintetasa (ONS), presenta 3 isoformas [3]:
Las formas constitutivas, incluyendo la forma endotelial
(eNOS, NOS III), la cual media las respuestas vasodilatadoras
endotelio-dependientes y la forma neuronal. Son calcio-
calmodulina dependientes y estn presentes en el endotelio,
plaquetas, miocardio, tejido nervioso y msculo esqueltico.
Sintetizan ON en pequeas cantidades en respuesta a la
estimulacin del receptor.
La forma inducible es calcio-independiente.
La misma puede ser liberada de clulas endoteliales, mscu-
lo liso vascular, miocitos, macrfagos y neutrfilos, astroci-
tomas, luego de la exposicin de stas clulas a citoquinas y
endotoxinas.
Sintetiza ON en grandes cantidades.
Una vez que se sintetiza en el endotelio, se distribuye al tejido
adyacente al msculo liso y se une a la guanilato ciclasa, activando a
la enzima para producir guanosn-mono-fosfato cclico (GMPc). Este
ltimo es un mensajero intracelular que produce relajacin del ms-
culo liso a travs de varias acciones, pero particularmente a travs de
una protein-kinasa GMPc-dependiente o inhibicin de la fosfodies-
terasa la cual, usualmente, inactiva al GMPc o al adenosn-mono-
fosfato cclico (AMPc). Estos procesos ocasionan una disminucin
de la concentracin de calcio libre intracelular y de la sensibilidad de
la cadena liviana de miosina por el calcio [4].
El ON endgeno es liberado tambin en respuesta a la hipoxia,
de manera que la baja tensin de O2 en la microcirculacin contribu-
ye a la regulacin local de la vasoconstriccin y vasodilatacin [5].
Acciones farmacolgicas
Efectos respiratorios y cardiovasculares: El ON juega un rol im-
portante en la vasculatura pulmonar, estando implicado en la regula-
cin del tono de los vasos pulmonares. Existe una liberacin basal de
ON asociada con la produccin de GMPc [6].
En estados de hipertensin pulmonar (HTP) donde la liberacin
endgena de ON est disminuida, la administracin de ON por va
inhalatoria alcanza exclusivamente alvolos ventilados, ejerciendo su
capacidad vasodilatadora nicamente en territorios vasculares
pulmonares donde es factible el intercambio gaseoso.
Debido a esto, se produce un aumento de la fraccin de gasto
cardaco que pasa por reas ventiladas, lo cual explica que no aumen-
te el shunt pulmonar, como sucede con otros vasodilatadores que ac-
598 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
tan por va sistmica como el nitroprusiato, la nitroglicerina, los
calcio-antagonistas y la prostaglandina E1 (PgE1) intravenosa.
Esta vasodilatacin pulmonar selectiva y reversible de territorios
ventilados, explica tambin la capacidad del ON para disminuir el
shunt pulmonar y mejorar la oxigenacin en pacientes con lesiones
pulmonares agudas como en el sndrome de distrs respiratorio del
adulto (SDRA) [2;7; 8;9].
El descenso del shunt pulmonar ser tanto mayor cuanto ms ele-
vado sea el mismo antes de la administracin del ON inhalado [8].
La mejora en el shunt pulmonar y en la oxigenacin ocurre con
dosis menores que las necesarias para producir descenso de la pre-
sin en la arteria pulmonar (PAP) [8].
Adems, el valor previo de la relacin presin arterial de oxgeno
y la fraccin inspirada de oxgeno (PaO2/FiO2), no se relaciona con la
mejora de la presin arterial de oxgeno (PaO2) luego de la adminis-
tracin de ON inhalado [8].
En el SDRA, el aumento de la PAP puede incrementar la presin
en la aurcula derecha de manera tal de producir un shunt de derecha
a izquierda a travs del foramen oval.
Por lo tanto la inhalacin de ON en estos casos, suprime el shunt
anatmico, mejorando an ms la oxigenacin arterial [2;4].
Otros efectos beneficiosos del ON inhalado en el SDRA sera la
mejora del intercambio gaseoso por otros mecanismos: 1) dilatacin
de arterias y venas con disminucin de la presin capilar pulmonar,
disminucin del edema pulmonar y mejora de la oxigenacin arterial,
2) disminucin del flujo transcapilar de albmina, 3) disminucin de
la resistencia venosa pulmonar, lo que favorece la reabsorcin del
edema, 4) podra limitar los cambios anatmicos en la circulacin
pulmonar al administrarse en forma crnica pequeas concentracio-
nes [2].
El efecto del ON sobre la oxigenacin puede verse potenciado
por el uso de vasoconstrictores como la almitrine (vasoconstrictor
pulmonar selectivo, que potencia la vasoconstriccin pulmonar
hipxica mejorando la relacin V/Q) [4].
Esto se observ en un trabajo realizado por Lu Qin y colaborado-
res [10], en el cual se estudiaron seis pacientes con un severo SDRA
caracterizado por hipoxemia, hipertensin pulmonar y disminucin
de la compliance respiratoria. Se administr el primer da, en presen-
cia de presin positiva al final de la espiracin (PEEP), ON inhalado
en dosis crecientes (0.15, 0.45, 1.5, 4.5, 15 y 45 ppm), con la finali-
dad de determinar las curvas dosis-respuesta. El segundo da se ad-
ministr almitrina 16 mg/Kg/min sola y en combinacin con ON,
tambin a dosis crecientes.
Se observ que el ON solo produjo una disminucin de la PAP
media y un aumento de la relacin PaO2/FiO2 dosis-dependiente (en
el rango entre 0.15-4.5 ppm).
La almitrine sola increment la PAP media y el trabajo del
ventrculo derecho y aument la relacin PaO2/FiO2.
El incremento de la oxigenacin arterial fue cuantitativamente
similar al producido por el ON.
La combinacin de ambos frmacos produjo un incremento dosis
dependiente (de las concentraciones de ON) de la PaO2 y una dismi-
nucin tambin dosis dependiente de la PAP media y del trabajo del
ventrculo derecho. El efecto plateau se encontr entre 1.5 y 4.5 ppm.
La curva dosis-respuesta para ambos frmacos combinados fue des-
viada hacia arriba, pareciendo ser el efecto de ambos aditivo.
Es decir que el mximo efecto sobre la oxigenacin arterial se
presenta con ambos frmacos en combinacin. Por lo tanto, la
vasodilatacin de las zonas pulmonares con V/Q normal, asociada a
la vasoconstriccin de las zonas con relacin V/Q baja, consigue que
la perfusin pulmonar se dirija a zonas pulmonares ptimas para el
intercambio de gases y el resultado sea un aumento espectacular de la
oxigenacin arterial.
La aplicacin de PEEP, antes de la administracin de ON inhalado,
hace que se recluten alvolos previamente colapsados, aumentando
la red vascular sobre la que acta y de sta forma, potenciando los
efectos del ON sobre la oxigenacin arterial [2;11].
Esto sucede nicamente cuando la PEEP consigue reclutar
alvolos, de lo contrario, cuando slo consigue aumentar la disten-
sin de los alvolos ya ventilados sin disminuir el shunt, el efecto del
ON sobre la oxigenacin es el mismo en presin espiratoria cero o en
PEEP [2].
S se ha probado la administracin de ON sin PEEP y no result
efectivo, debe probarse nuevamente con PEEP ya que pacientes que
no responden sin PEEP pueden sin embargo responder al ON con
PEEP [2].
Se recomienda por lo tanto, que los efectos del ON sobre el inter-
cambio gaseoso sean evaluados luego de la administracin de PEEP
de modo de conseguir el mximo reclutamiento alveolar posible [11].
La combinacin de posicin prona con ON, en el SDRA, mejora
an ms la oxigenacin arterial, ya que el decbito prono mejora el
intercambio de gases al redistribuir la perfusin hacia zonas no de-
pendientes y menos edematosas y tambin previene de la lesin
pulmonar inducida por la ventilacin mecnica [4].
La capacidad para vasodilatar vasos pulmonares es nicamente
sobre vasos previamente constreidos, lo que explica que no sea ca-
paz de descender la presin arterial pulmonar en pacientes sin
hipertensin pulmonar.
Tambin es ineficaz en tratar la hipertensin pulmonar secunda-
ria a aumentos del gasto cardaco o a aquella debida a modificaciones
vasculares morfolgicas.
Se ha comprobado que cuanto ms elevadas estn las resisten-
cias vasculares pulmonares (RVP), mayor descenso se producir en
las mismas tras la administracin de ON [2;12;13;14] y a su vez,
cuanto mayor sea la vasoconstriccin arterial pulmonar previa, ma-
yor ser la mejora en la oxigenacin debida al efecto del ON inhalado.
Es decir, que la magnitud del efecto del ON inhalado no depende
de parmetros de gravedad de la lesin pulmonar como el grado de
hipoxemia o la disminucin de la compliance pulmonar [2].
La correlacin entre los valores basales de PAP media y su des-
censo con la inhalacin de ON es significativo, pero puede ser menor
que la relacin entre el valor basal de RVP y su descenso [15]. Esto
podra deberse a que:
La hipertensin pulmonar podra ser secundaria a un aumen-
to del flujo sanguneo a ese nivel con RVP normales y de sta
manera el ON no logra descender la PAP media aunque se
encuentre por encima de los valores normales.
La inhalacin de ON puede aumentar indirectamente el gasto
cardaco, ya que al descender las RVP, disminuye la poscarga
ventricular derecha. Es decir que aunque disminuya las RVP,
la PAP media no desciende o lo har en forma leve.
En pacientes con foramen oval permeable, la inhalacin de
ON puede provocar su cierre al descender la poscarga del
ventrculo derecho y la presin en la aurcula derecha, por lo
tanto a pesar del descenso de las RVP la PAP media no des-
cender o incluso, paradjicamente puede ascender por au-
mento del flujo sanguneo pulmonar.
Esta falta de efecto del ON sobre la PAP media no siempre se
acompaa de falta de respuesta sobre la PaO2, ya que es posible ob-
servar ascenso de sta ltima sin cambios en la PAP media [8].
La inhalacin de ON puede disminuir el espacio muerto alveolar,
manifestndose en un aumento del CO2 espirado y en una ligera dis-
minucin de la PaCO2 sin modificacin del gasto cardaco.
Esto se debera a la vasodilatacin provocada por el ON en zonas
bien ventiladas y mal perfundidas, mejorando dicha perfusin y au-
 Captulo 52 - Famacologa xido ntrico
mentando la eliminacin de CO2. El efecto citado presenta una gran
variabilidad interindividual, pudiendo llegar a reducir en 10 mmHg
la PaCO2, lo que permite disminuir el volumen corriente y en conse-
cuencia la presin pico en vas areas y el riesgo de barotrauma [2].
Los pacientes con SDRA presentan un aumento de las resisten-
cias de vas areas debido a un factor anatmico (compresin externa
de los bronquiolos por edema y bronquiolitis) y debido a un factor
funcional (broncoconstriccin debida a mediadores de la inflamacin).
Esto ltimo es susceptible de ser modificado por el ON, aunque es
poco eficaz en pacientes con asma o EPOC.
Sin embargo a concentraciones entre 10 y 80 ppm no disminuye
las resistencias de vas areas en pacientes con SDRA. Esto se debe-
ra a un predominio del factor anatmico sobre el funcional o al efec-
to broncoconstrictor del NO2.
Por ltimo, a nivel cardiovascular tiene efectos directos sobre el
miocardio como disminucin de la contractilidad cardaca, mejora
de la relajacin ventricular y de la distensibilidad diastlica.
En situaciones en que la PAP est elevada, produce una mejora
de la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho como consecuencia
de la disminucin de la PAP.
Una disminucin basal de la liberacin de ON ha sido asociada
con vasoespasmo, trombosis y aterognesis [3].
Acciones sobre el sistema inmune
El ON es producido en grandes cantidades por los macrfagos
durante reacciones inmunolgicas, destruyendo o inhibiendo el creci-
miento de agentes patgenos como virus, bacterias y hongos.
Tambin se ha descrito una accin proinflamatoria del ON me-
diante la induccin de citoquinas, pudiendo producir injuria de clu-
las endoteliales [4].
Evidencias experimentales sugieren que el ON disminuye la for-
macin de radicales libres del O2 [4].
Acciones sobre la hemostasia
Inhibe la agregacin plaquetaria por activacin de la enzima
guanilato ciclasa intracelular, con el consiguiente aumento del GMPc.
Esta disminucin de la agregacin plaquetaria se ha observado en
pacientes con SDRA, pero no se ha observado en sujetos sanos [4].
En el trabajo de Samama y colaboradores [16], se observ una
disminucin de la agregacin plaquetaria en pacientes con SDRA luego
de la administracin de ON inhalado. Este efecto antitrombtico no
se asoci con una significativa prolongacin del tiempo de sangra.
A su vez el efecto antiagregante en el SDRA es dosis-dependien-
te, observndose entre 0.045 y 1.5 ppm, con un efecto techo a esta
concentracin [2].
Estos resultados contrastan con el alargamiento del tiempo de
sangra en voluntarios sanos, observado tras administrar 30 ppm (aun-
que el tiempo de sangra tiene baja sensibilidad y especificidad para
predecir el riesgo de hemorragia en numerosas situaciones clnicas).
Por lo tanto se necesitan an ms estudios para evaluar los pros y
los contras del efecto antiagregante del ON inhalado.
Acciones sobre el SNC y SNP
A nivel del SNC el ON es un neurotransmisor que participa en
mltiples funciones, dentro de las cuales destacamos la modulacin
de la percepcin del dolor. La inhibicin de la ON sintetasa ha mos-
trado tener efecto antinociceptivo en modelos animales [3].
Un exceso de ON en el SNC ha sido implicado en la patognesis
de la epilepsia y en el Parkinson [3].
A nivel del SNP produce vasodilatacin neurognica y regula fun-
ciones del tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. A ni-
599
vel renal: 40 ppm incrementan el flujo sanguneo renal, la filtracin
glomerular y la diuresis en cerdos, independientemente de los efectos
a nivel pulmonar y sistmico [4].
Relacin dosis-efecto
En el trabajo de Bigatello y colaboradores [8], se estudiaron las
curvas dosis-respuesta al ON inhalado en pacientes con SDRA.
Se encontr que a concentraciones de 5-40 ppm redujo de forma
dosis-dependiente la PAP, ocurriendo el 50% del mximo efecto a 5
ppm y el 90% del efecto entre 20 y 40 ppm. Sin embargo, el efecto
mximo sobre las RVP puede obtenerse con concentraciones meno-
res an que las mencionadas, siendo su efecto techo de 0.1 ppm [2].
Se observ una mejora en la oxigenacin pero no se pudo de-
mostrar un efecto dosis-dependiente.
En pacientes con shock sptico y SDRA, tratados con perfusin
de Noradrenalina, la curva dosis-respuesta es diferente: la mejora en
la oxigenacin arterial se observar entre 0.1 y 150 ppm, no apre-
cindose el efecto techo con bajas concentraciones, tal como se ob-
serva en ausencia de shock [2].
La frecuencia cardaca, la presin arterial media (PAM), el gasto
cardaco (GC), la presin venosa central (PVC) y la presin de oclu-
sin en la arteria pulmonar, la presin pico y media en la va area, el
volumen espiratorio y la compliance respiratoria, no tuvieron cam-
bios significativos [8].
Estos resultados recomiendan la utilizacin de bajas concentra-
ciones de ON inhalado, ya que la administracin de dosis mayores no
aporta mayores efectos y s aumenta la toxicidad.
Las dosis de ON que se utilizan son variables segn la patolo-
ga de que se trate. En la actualidad se utilizan dosis en el rango de
5 a 80 ppm para las diferentes patologas.
Farmacocintica
La administracin sistmica de ON no es posible debido a su
rpida inactivacin por la hemoglobina. El ON es 1000 a 3000 veces
ms afn por la hemoglobina que el O2.
Sin embargo, cuando se administra por va inhalatoria, el ON di-
funde del alvolo a la circulacin pulmonar produciendo vasodilatacin
a dicho nivel, pero la inactivacin a nivel sanguneo impide sus efectos
sistmicos (esto lo diferencia del resto de los vasodilatadores).
Inicio de accin: en el SDRA es de 1-2 minutos y en la hipertensin
pulmonar de otro origen es de 1 a 15 minutos. La mejora de la PAP y
de la saturacin de O2 puede ser abrupta o gradual, especialmente en
los posoperatorios de pacientes con cardiopatas congnitas.
Pico de respuesta: en el SDRA de 8 a 12 minutos.
Distribucin: como ya se mencion, administrado por va inhalatoria
difunde rpidamente del alvolo al capilar pulmonar.
Una vez que alcanza el torrente sanguneo puede ser metabolizado
por 3 vas.
Interaccin con el O2 para dar NO2.
Interaccin con la oxihemoglobina para dar metahemoglobina,
la cual es reducida nuevamente a hemoglobina y NO3 me-
diante la NADPH-metahemoglobin-reductasa.
Combinacin con la deoxihemoglobina para formar
nitrosilhemoglobina [9].
Se excreta por va renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.
Vida media y duracin de accin: la vida media es de 3 a 6 segun-
dos y su duracin de accin en el SDRA para una dosis nica es de 2
a 8 minutos, persistiendo sus efectos sobre la PAP y la oxigenacin
arterial luego de discontinuarlo.
600 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Efectos adversos y toxicidad
Hematolgicos
Se puede observar metahemoglobinemia debido a la interaccin
del ON con la oxihemoglobina como ya fue mencionado.
Otra situacin que podra generar la produccin de metahemo-
globinemia sera el by-pass cardiopulmonar, como lo sugiere el trabajo
de Dotsch y colaboradores [17]. En el mismo se compar la adminis-
tracin de ON y la consiguiente produccin de metahemoglobinemia
en pacientes sometidos a by-pass cardiopulmonar y en pacientes con
SDRA o HTP del recin nacido. Se observ una mayor produccin de
metahemoglobinemia en el primer grupo, lo cual podra sugerir que
el by-pass cardiopulmonar es un importante factor de riesgo en la
produccin de metahemoglobinemia en presencia de ON en estos
pacientes.
Esta es dosis y tiempo dependiente, siendo poco probable con
concentraciones menores a 20 ppm.
Algunos pacientes pueden tener una deficiencia en la metahe-
moglobina reductasa parcial (nativos americanos) o total (neonatos).
Con adecuada monitorizacin estos pacientes se pueden manejar
con seguridad.
Un incremento en la metahemoglobinemia es fcilmente tratado
reduciendo la fraccin inspirada de ON (FiON). Slo raramente es
necesario tratamiento con azul de metileno o N-acetil-N-cisitena.
La metahemoglobinemia tambin puede ser incrementada por una
deficiencia en la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (como puede su-
ceder en los africanos o mediterrneos) [4].
Cardiovasculares
La inhalacin de ON no se asocia con efectos hemodinmicos
significativos.
En los pacientes que presentan insuficiencia cardaca izquierda
(ICI) suele observarse una HTP reactiva, de forma que la vasocons-
triccin arterial pulmonar frena el aporte de sangre al ventrculo iz-
quierdo, disminuyendo la precarga.
El aumento de las RVP es proporcional a la gravedad de la ICI,
as como tambin el efecto del ON es notable cuanto mayor sea la
HTP.
Por lo tanto, en los pacientes con ICI grave el ON inhalado cau-
sar el mayor descenso de las RVP.
Esta vasodilatacin aumentar el retorno venoso al ventrculo iz-
quierdo, aumentando la presin de llenado del mismo. En pacientes
con ICI descompensada (presin capilar pulmonar (PCP) 18 mmHg,
ndice cardaco 2.5 L/min/m2), la administracin de ON inhalado
provoca un aumento de la PCP, efecto que no se observa con ICI
compensada.
Por lo tanto el ON debe ser usado con precaucin y monitorizando
la PCP en pacientes con ICI [2].
Respiratorios
La injuria pulmonar es una complicacin potencial de la inhala-
cin de ON debido a la oxidacin del mismo y su consiguiente for-
macin en NO2, el cual es un txico pulmonar directo.
El sitio primario de dao del NO2 es el bronquiolo terminal y el
alvolo. Ocasiona injuria oxidativa y formacin de radicales libres,
los cuales pueden oxidar aminocidos y producir peroxidacin lipdica
en las clulas pulmonares. La injuria pulmonar se caracteriza por
aumento del lquido extravascular, extravasacin de eritrocitos,
hiperplasia de neumocitos tipo 2 y acumulacin de polimorfonucleares
y macrfagos en los alvolos [4].
Tambin puede alterar el clearence mucociliar, los macrfagos
alveolares y el sistema inmune [4].
La exposicin al NO2 a razn de 25 ppm durante 60 minutos
puede producir irritacin respiratoria y dolor torcico [4] y por enci-
ma de 50 ppm se ha asociado con edema pulmonar, as como tambin
se ha visto evidencias de injuria pulmonar (alteraciones en las clulas
pulmonares como deplecin de cilias, hipertrofia e hiperplasia del
epitelio de bronquiolos terminales).
El grado de oxidacin de ON a NO2 depende del tiempo de expo-
sicin al O2, de la concentracin de O2 y de la concentracin de ON.
A la temperatura de sala, el 50% de la oxidacin del ON cuando
se administra a razn de 10000 ppm ocurre en 24 segundos, sta se
prolonga a 40 minutos cuando se utilizan concentraciones de 100
ppm, a 7 horas a razn de 10 ppm y a 72 horas a 1 ppm. Con una
FiO2 de 0.9, el 50% de la oxidacin de 20 ppm ocurre en 50 minutos
a temperatura de sala y con una FiO2 de 0.5 el tiempo se prolonga a
120 minutos. De esto se deduce que las concentraciones a utilizar de
ON deben ser lo ms bajo posible, y el tiempo de contacto entre el O2
y el ON debe ser breve.
El uso de canister con sodalime en el sistema de administracin
de ON mantiene los niveles de NO2 muy bajos. Estos barren (aunque
dependiendo de la concentracin de ON) aproximadamente el 70%
de NO2 y el 7% de ON, debiendo ser cambiados cada 3 das [1].
Los sistemas de lavado de NO2 se deben utilizar en la rama
inspiratoria del circuito respiratorio [18]. La utilizacin de sodalime
en la rama espiratoria para lavar ON u NO2 es inefectiva.
Efectos carcinognicos
El ON es un potencial carcingeno y esta consideracin debe es-
tar presente en el personal de salud que se expone al mismo [6;19].
Taquifilaxia y retiro del ON inhalado
La taquifilaxia al ON inhalado es infrecuente en pacientes con
SDRA, sin embargo los pacientes reactivos al ON pueden convertir-
se en no reactivos.
Esto sucede porque sus RVP vuelven a la normalidad en la fase
de recuperacin del SDRA o porque ste evoluciona producindose
HTP por cambios anatmicos y no tanto funcionales [2].
Por otro lado, se ha observado HTP de rebote al retirar el ON
inhalado administrado de forma prolongada [2], por lo que se reco-
mienda un retiro cuidadoso.
El retiro entonces se monitorizar con la medicin de la oxigena-
cin arterial, presin pulmonar y parmetros clnicos [1].
Existe al respecto evidencia de que el dipiridamol atena la HTP
de rebote tras el retiro de ON [20; 21].
Precauciones en el uso del ON inhalado
Tombocitopenia, anemia, leucopenia, alteraciones de la coa-
gulacin.
Edema pulmonar, neumopatas agudas.
EPOC con hipoxemia grave [2].
Insuficiencia cardaca izquierda [2].
Intoxicacin por organofosforados: los inhibidores de la ON
sintetasa pueden prevenir la lesin pulmonar causada por
paraquat [2].
Deficiencia congnita o adquirida de metahemoglobina
reductasa.
Contraindicaciones
Metahemoglobinemia
Indicaciones del xido ntrico
Existen en la actualidad indicaciones teraputicas y diagnsticas.
En este apartado nicamente desarrollaremos brevemente sus usos
fuera de la ciruga cardaca.
 Captulo 52 - Famacologa xido ntrico
Indicaciones teraputicas [4]
Hipertensin pulmonar del recin nacido: en neonatos con
hipertensin pulmonar persistente, el ON inhalado es muy eficaz para
reducir la PAP y la RVP, mejorar la oxigenacin y evitar el tratamien-
to con oxigenacin de membrana extracorprea (ECMO).
El incremento en el flujo sanguneo pulmonar aumenta la pro-
duccin endgena de ON por las clulas pulmonares.
Hernia diafragmtica congnita: la reversin de la HTP puede
en esta patologa producir HTP. Por lo tanto no sera til previo a la
reparacin de la hernia.
Hipertensin pulmonar primaria: en esta patologa debe ser
considerado el gold standard. Sin embargo, en esta situacin no ha
sido lo suficientemente evaluado por tiempos prolongados.
Se utilizan dosis entre 5 y 80 ppm.
Fallo cardaco derecho: uno de los objetivos de su tratamiento
es descender la poscarga del ventrculo derecho. Los vasodilatadores
clsicos (nitroglicerina, nitroprusiato, calcio-antagonistas, PgE1),
adems de de la descender la PAP, tambin ocasionan hipotensin
sistmica, lo que junto a presiones de llenado elevadas del ventrculo
derecho pueden conducir a isquemia miocrdica, empeorando an ms
el cuadro. Por lo tanto el ON inhalado parece ser el frmaco de pri-
mera lnea en el tratamiento del fallo cardaco derecho por hipertensin
pulmonar. Se han recomendado dosis de 10 a 40 ppm [11].
Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y fibrosis
pulmonar: los pacientes con EPOC tienen grados variables de HTP
y disfuncin del ventrculo derecho. El ON es eficaz en reducir la
HTP y las RVP en pacientes con EPOC en situaciones de descom-
pensacin y ventilados mecnicamente. Sin embargo su efecto sobre
el shunt pulmonar y la oxigenacin arterial es variable. Mientras que
en algunos pacientes se produce un descenso del shunt arterial y un
incremento de la relacin PaO2/FiO2, en otros no cambia y en algunos
se observa un aumento del shunt y una disminucin de la oxigenacin
arterial.
Este efecto podra explicarse por la presencia de regiones alveolares
pobremente ventiladas (V/Q bajo), donde la vasoconstriccin pulmonar
hipxica (VPH) disminuye la perfusin hacia stas zonas, derivando
el flujo sanguneo hacia zonas mejor ventiladas, pero el ON inhalado
llega a stos alvolos mal ventilados, vasodilata estas unidades e inhibe
la VPH, lo que empeora la hipoxemia. Esta situacin es diferente al
SDRA donde el shunt es el responsable de la hipoxemia.
Por lo tanto en pacientes con EPOC que presentan hipoxemia
grave, el ON inhalado debe utilizarse con precaucin [2].
Se recomiendan dosis entre 10 y 30 ppm [11].
Sndrome de distress respiratorio del adulto: los efectos be-
neficiosos del ON inhalado en el SDRA ya han sido comentados en el
apartado de acciones farmacolgicas.
Sin embargo, ni con el ON ni con las prostaglandinas nebulizadas,
los vasoconstrictores o el decbito prono (e incluso mtodos como
diferentes modalidades de ventilacin o la utilizacin de PEEP) se ha
logrado aumentar la supervivencia en stos pacientes. Quiz la ins-
tauracin de nuevas tcnicas de ventilacin mecnica combinada con
la asociacin de vasodilatadores/vasoconstrictores pulmonar selecti-
va y de sustancias moduladoras de la lesin endotelial, podran dis-
minuir la mortalidad del SDRA.
Dosis entre 60 y 250 ppb han mostrado ser efectivas.
Transplante de pulmn: despus del transplante pulmonar pue-
de verse una disfuncin transitoria del injerto que se manifiesta por
insuficiencia respiratoria, hipertensin pulmonar y fallo del ventrculo
derecho.
La administracin de ON inhalado a razn de 80 ppm parece ser
eficaz en reducir la HTP, mejorar la hemodinmica ventricular dere-
cha y la oxigenacin arterial en pacientes con edema pulmonar
postneumonectoma [11].
601
Ciruga torcica: durante el campleo de la arteria pulmonar y la
ventilacin a un solo pulmn en pacientes sometidos a ciruga torcica,
puede producirse un incremento en la PAP y una disminucin del gas-
to cardaco del ventrculo derecho.
En estas circunstancias, la administracin de ON inhalado, pue-
de disminuir la HTP y mejorar el rendimiento del ventrculo derecho.
Sin embargo los efectos sobre la oxigenacin arterial durante el
clampeo pulmonar con ventilacin unipulmonar en pacientes con
EPOC, es impredecible [11].
Indicaciones diagnsticas
Se utiliza como diagnstico de reversibilidad de la HTP.
Previo al transplante de corazn.
Previo a la correccin de cardiopatas congnitas en recin
nacidos.
Queremos destacar en este apartado las situaciones clnicas en
que se utiliza ON inhalado en nios en un centro de referencia.
Criterios de inclusin y exclusin en la utilizacin de ON en
el Hospital de Pediatra Prof. Dr. J. P. Garrahan [22]:
Criterios de inclusin:
Pacientes en asistencia respiratoria mecnica:
Tratamiento de la HTP con monitoreo de la presin pulmonar
o con monitoreo del gradiente transpulmonar.
Tratamiento de la HTP sin monitoreo de la presin pulmonar:
en pacientes en ARM en el perodo perioperatorio de
cardiopatas congnitas con signos clnicos indirectos y/o
ecocardiogrficos compatibles con HTP moderada/severa.
Administracin preventiva de la HTP: pacientes de alto ries-
go de presentar crisis de HTP en el posoperatorio (luego de la
circulacin extracorprea), 24-48 horas.
Otras posibles indicaciones:
Pacientes sometidos a estudios hemodinmicos para el diag-
nstico de reversibilidad de la HTP.
Pacientes con HTP sin ARM.
Sndrome de dificultad respiratoria del adulto con fracaso del
tratamiento convencional.
Criterios de exclusin:
Cualquier paciente con criterios de inclusin que presenten:
Prematuros menores a 32 semanas de edad gestacional.
Hemorragia intracraneal severa.
Enfermos terminales con grave deterioro neurolgico o mal-
formaciones congnitas incompatibles con la vida.
Embarazo.
HTP crnica o considerada fija, excepto para evaluacin de
respuesta vasodilatadora al ON.
Sistemas de administracin
Los sistemas diseados para administracin de ON deben permi-
tir la liberacin de una concentracin adecuada con formacin mni-
ma de NO2.
Debido a que las concentraciones de ON en los balones son altas,
se administra pequeos flujos del mismo para conseguir concentra-
ciones teraputicas. Es decir que la reduccin de la fraccin inspirada
de oxgeno (FiO2) causada por la mezcla O2+N2O+ON ser mnima.
Se puede administrar en el circuito del respirador de dos formas,
antes o despus del respirador.
Cuando se administra antes se requieren unos mezcladores que
permitan diluir de forma precisa el ON en el O2 y en el aire. Este
sistema tiene como ventaja que la concentracin de ON administrada
es precisa y homognea. Pero presenta como inconvenientes: el costo
602 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
elevado del sistema y el tiempo prolongado de contacto entre el ON y
el O2, lo que favorece la formacin de N2O, siendo imprescindible de
esta forma la utilizacin de cal sodada en el circuito inspiratorio (de
manera de absorber el N2O) y existiendo adems el riesgo de oxida-
cin de los circuitos internos del respirador que estn en contacto
permanente con los xidos de nitrgeno.
La otra posibilidad es administrar el ON en la rama inspiratoria
del respirador. Tiene la ventaja de su facilidad, ya que solo se necesita
el baln de O2 y un flujmetro conectando la salida de ste a la
tubuladura del respirador. De ste modo se administra un flujo conti-
nuo de ON en el circuito respiratorio. La desventaja es que no se
conoce con precisin la concentracin administrada si no se dispone
de un monitor para analizar dicho gas.
De todas formas si no disponemos del mismo se puede utilizar la
siguiente frmula, basada en el supuesto de que el ON administrado
de forma continua en el circuito se mezcla de forma homognea con
el volumen corriente (Vt) que procede del ventilador, de forma que la
concentracin de ON permanecer constante durante la inspiracin:
[ ON ] insp = VNO [ ON ] BAL / VM
[ ON ] INSP = concentracin inspirada de ON.
VNO = flujo de ON administrado.
[ ON ] BAL = concentracin del ON del baln.
VM = volumen minuto administrado al paciente.
Esta frmula tiene el inconveniente que no se correlaciona bien
con las concentraciones medidas en la trquea mediante quimiolumi-
niscencia.
Esto es debido a que se administra un flujo contnuo de ON que
se mezcla con uno intermitente procedente del ventilador.
El ON administrado durante la espiracin se acumula en la rama
inspiratoria y este ON es administrado como un bolo al inicio de la
siguiente inspiracin, por lo tanto se produce una gran oscilacin en
la concentracin del gas en la rama inspiratoria. Esta oscilacin dis-
minuye a medida que nos alejamos del punto de administracin del
ON, por lo que el mismo debe administrarse en la rama inspiratoria
lejos del paciente, para que se homogenice la mezcla de gases.
Para evitar los problemas de la administracin continua se desa-
rroll la administracin secuencial: el flujo de ON es administrado
sincrnicamente con el flujo inspiratorio del respirador, sin que exis-
ta flujo de ON durante la espiracin, evitando de sta manera el bolo
de ON durante la inspiracin.
Para administrarlo de esta manera se necesita que detecte la pre-
sin positiva que ejerce el respirador, administrando ON mientras
dure la presin positiva.
Mediante determinadas tablas se ajusta el flujo de ON que propor-
ciona dicho instrumento para administrar la concentracin de ON de-
seada. De esta forma la concentracin de ON medida en la rama
inspiratoria es estable y se correlaciona con la concentracin calculada.
La administracin de ON en la rama inspiratoria del respirador,
sea en forma contnua o secuencial, est contraindicada fuera de la
ventilacin controlada en la que no se asegure un patrn ventilatorio
constante.
En modalidades de ventilacin que no son la controlada (ventila-
cin mandataria intermitente, presin soporte, etc.) la concentracin
de ON administrada ser fluctuante.
Esto es debido en el modo contnuo a dos mecanismos: la varia-
cin de la relacin inspiracin:espiracin (relacin I:E, con acumula-
cin de ON en la tubuladura si se prolonga el tiempo espiratorio) y
del volumen corriente (modificndose continuamente la concentra-
cin de ON).
En el modo secuencial las oscilaciones son menores que en el
contnuo, porque aunque se vare la relacin I:E, no se genera el bolo
de ON durante la espiracin y no variar la concentracin de dicho
gas. Pero s se mantiene la oscilacin causada por el volumen co-
rriente variable.
De todo lo expuesto se deduce que un sistema de administracin
ideal para administrar ON es en la rama inspiratoria del respirador y
en cualquier tipo de ventilacin debe cumplir con dos requisitos:
El flujo de ON debe ser sincrnico con el flujo del respirador,
para que sea administrado slo durante la inspiracin.
Debe regular el flujo de ON administrado en el circuito de
forma proporcional al flujo de gas administrado por el
respirador.
Un dispositivo de estas caractersticas permitira administrar con-
centraciones estables y predecibles de ON aunque varen los parmetros
ventilatorios (volumen corriente, flujo inspiratorio y relacin I:E).
Monitorizacin del ON inhalado
Siempre que se administra ON en exposiciones prolongadas es
obligada la monitorizacin contnua del NO2 traqueal y los niveles de
metahemoglobinemia al menos tres veces al da durante los primeros
dos das y posteriormente una vez al da [11].
La monitorizacin del ON y NO2 se puede realizar bsicamente
mediante tres tcnicas: rayos infrarrojos, electroqumica y quimiolumi-
niscencia.
La monitorizacin mediante rayos infrarrojos requiere un filtro
para absorber la humedad y como el NO2 se absorbe con el vapor de
agua, no puede ser monitorizado correctamente y por lo tanto sta
tcnica no es de eleccin.
La monitorizacin electroqumica requiere de calibraciones fre-
cuentes y cambios peridicos de las clulas. Adems puede ser poco
precisa para concentraciones de ON y NO2 inferiores a 2 ppm. Como
el ON presenta un efecto mximo a bajas concentraciones, este mto-
do tambin presentara limitaciones.
La tcnica de referencia es la quimioluminiscencia, ya que permi-
te medir concentraciones muy bajas de ON y NO2 en partes por billn
(1 ppm = 1000 ppb). Tiene el inconveniente que su costo es elevado.
Estos monitores pueden realizar cada varios segundos (respuesta
lenta) o cada 0.1 segundo (respuesta rpida), lo que permite una
monitorizacin instantnea. Los primeros sern tiles si interesa una
medida aproximada de la concentracin administrada.
La localizacin ms adecuada para monitorizar al ON es la rama
inspiratoria, cerca del paciente, ya que en este sitio la mezcla est
ms homogeneizada.
Si se monitoriza en la trquea, la concentracin de ON presenta
fluctuaciones cclicas durante el ciclo respiratorio, independientemente
del mtodo de administracin utilizado. Estas fluctuaciones se deben
a que el ON es absorbido en los pulmones, por lo que la concentra-
cin de ON espirada ser menor que la inspirada. Por lo tanto si se
monitoriza la concentracin en la trquea se obtendr un valor osci-
lante (inspiratorio y espiratorio) y que ser menor que el inspirado ya
que se mezclan los gases inspirados y espirados.
Parecen seguras concentraciones de NO2 inhalado menores de 5
ppm y de metahemoglobinemia inferiores a un 5% [11].
Se deber discontinuar el tratamiento si la concentracin de
metahemoglobina excede el 10%.
Debido a la gran variabilidad individual en los efectos del ON
sobre la oxigenacin arterial y la hemodinamia, la monitorizacin de
la saturacin venosa mixta es til tambin para determinar en un pa-
ciente dado la concentracin teraputica ptima de ON inhalado [11].
En la evaluacin clnica, se buscarn signos y sntomas de falla
cardaca secundaria al incremento de la precarga del ventrculo iz-
quierdo, especialmente en pacientes con falla cardaca preexistente.
 Captulo 52 - Famacologa xido ntrico
Por ltimo, se buscarn signos de ditesis hemorrgica (hemo-
rragia pulmonar, gastrointestinal, intracraneana, en sitios de puncin),
teniendo en cuenta como ya mencionamos que tan solo se ha obser-
vado una disminucin de la agregacin plaquetaria sin prolongacin
del tiempo de sangra.
Es decir que debemos estar atentos a la aparicin de sangrado,
pero se requieren aun ms estudios que valoren las acciones del ON
sobre la hemostasia.
Estndares de seguridad
En el momento actual no hay consenso en cuanto a las concentra-
ciones de ON y NO2 permitidas en la exposicin ocupacional.
La US Occupational Safety and Health Administration (OSHA)
y la United Kingdom Control of Substances Hazardous to Health
(COSHH), recomiendan no exceder en la exposicin ocupacional
durante 8 horas diarias, una concentracin de 25 ppm de ON y 5 ppm
de NO2 [1;4].
Recomendaciones frente a la administracin de ON
inhalado
Los balones de ON no deben presentar concentraciones ma-
yores a 1000 ppm.
El tiempo de contacto entre el ON y el O2 debe ser lo ms
breve posible.
Las concentraciones inhaladas de ON deben ser lo ms bajas
posible.
En la bibliografa consultada no fue posible concluir cual es el
tiempo mximo de exposicin en el paciente, ya que el mismo vara
de minutos a das en los diferentes trabajos, sin observar como vere-
mos, importantes efectos adversos en ninguno de los mismos.
Aplicaciones del ON en anestesia para ciruga cardaca
La HTP complica el manejo hemodinmico perioperatorio de mu-
chos de los pacientes sometidos a ciruga cardaca, debido a que el
ventrculo derecho es extremadamente sensible a los incrementos de
la poscarga, pudiendo determinar insuficiencia cardaca derecha.
Esto puede suceder tanto antes como sobretodo despus de la cir-
culacin extracorprea (CEC), ya que la misma provoca una serie de
cambios anatmicos y funcionales a nivel de la vasculatura pulmonar,
producindose un incremento de sustancias vasoconstrictoras y un des-
censo de componentes vasodilatadores pulmonares (fundamentalmen-
te ON) [11].
A la salida de la CEC el problema de la HTP y del fallo cardaco
derecho es la causa ms frecuente de deterioro hemodinmico, espe-
cialmente en pacientes con determinadas cardiopatas congnitas,
enfermos coronarios, en pacientes con patologa de la vlvula mitral
y en los que se someten a un transplante cardaco, muchos de los
cuales, ya de por s, pueden presentar HTP.
Otro problema particular genera el antagonismo de la heparina
por la protamina, el cual puede provocar severa hipertensin pulmonar.
Cardiopatas congnitas
La HTP es un problema que se presenta con frecuencia en el ma-
nejo de pacientes sometidos a cirugas correctoras de patologas car-
dacas congnitas.
Es frecuente en el tronco arterioso, anomala total del retorno
venoso, canal A-V, comunicaciones interventriculares grandes, trans-
posicin de grandes vasos con comunicacin interventricular, etc.
Determina adems la mayor causa de morbilidad y mortalidad en
el posoperatorio.
La HTP en estos pacientes puede resultar propiamente de la car-
diopata por un incremento del flujo sanguneo pulmonar (como el
observado en los shunt izquierda-derecha que cursan con aumento
603
del flujo sanguneo pulmonar) o por obstruccin venosa pulmonar
conduciendo a hipertrofia e hiperplasia del msculo liso arterial
pulmonar y vasoconstriccin pulmonar.
Luego de la ciruga cardaca, a menudo la HTP persiste y en algu-
nos casos puede conducir a una crisis hipertensiva pulmonar.
La teraputica convencional para la HTP en el posoperatorio in-
cluye sedacin, hiperventilacin, oxigenoterapia, frmacos inotrpicos
e inhibidores de la fosfodiesterasa como la amrinona. El uso de nitro-
glicerina y nitroprusiato est limitado por la hipotensin sistmica
que pueden producir.
En la actualidad, la utilizacin de ON inhalado, tanto en el
intraoperatorio como en el posoperatorio, ha demostrado en diferen-
tes estudios, un descenso de la HTP, una mejora de la fraccin de
eyeccin del ventrculo derecho y de la oxigenacin arterial en este
grupo de pacientes.
Transplante cardaco
A la salida de la CEC luego de un transplante cardaco, existen
factores que contribuyen a la HTP y falla del ventrculo derecho: los
efectos de la isquemia y preservacin, la denervacin y la manipula-
cin quirrgica del corazn donante, pueden empeorar la funcin del
ventrculo derecho.
Adems ste se enfrenta bruscamente a la presin pulmonar del
receptor, habitualmente elevada y a la que no est acostumbrado.
A esto debemos sumarle los efectos del by-pass cardiopulmonar
sobre la vasculatura pulmonar como ya fueron sealados.
Es as que la HTP complica frecuentemente el transplante carda-
co o cardiopulmonar, siendo la causa ms frecuente de deterioro
hemodinmico en stas circunstancias y constituyendo adems una
amenaza de vida.
Kirklin y colaboradores [37], demostraron que la mortalidad en
el posoperatorio inmediato se incrementa progresivamente con el au-
mento de la resistencia vascular pulmonar.
La misma afirmacin surge del trabajo de Mc Carthy y colabora-
dores [38].
En estas situaciones de bajo gasto cardaco, el uso de un
vasodilatador pulmonar no selectivo, condiciona la aparicin de
hipotensin sistmica e isquemia del ventrculo derecho.
Sin embargo, el ON por su capacidad vasodilatadora pulmonar
selectiva, se ha mostrado de gran utilidad en estos casos.
Conclusiones
El ON ha demostrado presentar una gran utilidad en el tratamien-
to de la HTP por distintas patologas, tanto en nios como en adultos.
Existe unanimidad en los diferentes trabajos en cuanto a los be-
neficios que aporta el ON sobre la hemodinamia (disminucin de la
PAP, de la RVP, sin alterar la RV sistmica y con mejora de la frac-
cin de eyeccin del ventrculo derecho), as como tambin sus efec-
tos a nivel respiratorio (mejora de la PaO2, de la relacin PaO2/FiO2,
con disminucin del shunt pulmonar).
El mismo adems, presenta como ventajas: la rapidez en su inicio
de accin, la facilidad de su administracin, su efecto predecible, su
accin reversible rpidamente y la vasodilatacin pulmonar selecti-
va, este ltimo efecto lo diferencia claramente de los vasodilatadores
sistmicos.
Dentro de sus desventajas destacamos el costo econmico eleva-
do de las medidas de seguridad que exige su administracin y la posi-
bilidad de desarrollar metahemoglobinemia y toxicidad por NO2. Es-
tas sin embargo, como lo demuestran los diferentes trabajos, no au-
mentan significativamente con las concentraciones de ON utilizadas
para las diferentes patologas y en los perodos utilizados, pudiendo
afirmar que la inhalacin de ON resulta segura si realizamos una ad-
ministracin y monitorizacin adecuada del mismo.
604 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En ciruga cardaca ha mejorado notablemente la performance de
los pacientes en el perioperatorio, pudiendo tambin afirmar que el
ON sera el vasodilatador de eleccin en muchos de los mismos, lo
cual es debido a su capacidad vasodilatadora pulmonar selectiva.
Si bien existen trabajos que sugieren la misma eficacia que los
vasodilatadores sistmicos en la reduccin de la HTP y en la mejora
de la performance del ventrculo derecho, el ON puede resultar eficaz
en hipertensiones pulmonares de difcil tratamiento con los
vasodilatadores sistmicos y adems el mismo no produce hipotensin
arterial sistmica, la cual resulta enormemente perjudicial en la ma-
yora de los pacientes que se someten a una ciruga cardaca, as como
tampoco no exacerba el shunt pulmonar.
Sin embargo, en aquellos pacientes con insuficiencia del ventrculo
izquierdo, la administracin de vasodilatadores sistmicos, presenta
el beneficio adicional de la disminucin de las presiones de llenado
del ventrculo izquierdo, as como tambin de la poscarga. En estas
situaciones el ON podra resultar perjudicial requirindose futuros
estudios que permitan extraer mayores conclusiones al respecto.
 Captulo 52 - Famacologa xido ntrico
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Drogas antihistamnicas H1. Su importancia en la prctica emergentolgica
Luciano A. Gmez
En la prctica mdica diaria cualquiera de los frmacos utili-
zados e inclusive el material de examen o diagnstico (p. ej., ltex),
puede actuar como agente desencadenante de reacciones alrgicas o
pseudoalrgicas. Durante la anestesia (especialmente en la induccin)
se administran varias drogas, frecuentemente en forma rpida y en
combinacin; cada una de ellas conlleva el riesgo potencial de desen-
cadenar estas reacciones. En Francia y Australia se han realizado es-
tudios epidemiolgicos demostrndose que:
60-70% de las reacciones por hipersensibilidad graves son
causadas por mecanismos inmunolgicos (involucran la
participacin de inmunoglobulinas especficas). La inciden-
cia de reacciones graves comunicada vara entre 1:10000 y
1:20000 anestesias [1].
El reporte bianual 1997-1998 francs muestra que el 69.2%
de las reacciones anafilcticas fueron causadas por
relajantes musculares, seguidas en frecuencia por reac-
ciones al ltex (12.1%) [1].
Los mdicos y en especial los intensivistas y anestesilogos
deben estar preparados para planear estrategias seguras para
pacientes con antecedentes de reacciones previas y para rea-
lizar el diagnstico y tratamiento de estas reacciones.
Definiciones bsicas
Dado que no existe una terminologa consensuada, nos referire-
mos a reacciones por hipersensibilidad englobando al conjunto de
reacciones en las cuales el organismo responde, ante el contacto con
un agente, liberando uno o varios mediadores (histamina, triptasa,
prostaglandinas, leucotrienos) de mastocitos y basfilos. Las reac-
ciones por hipersensibilidad pueden clasificarse, dependiendo del me-
canismo involucrado en:
Reacciones alrgicas (desencadenadas por mecanismos inmun-
olgicos):
1. Anafilaxis (Tipo I de Gell y Coombs)
2. Anticuerpos citotxicos (Tipo II de Gell y Coombs)
3. Activacin del complemento por la va clsica (Tipo III de
Gell y Coombs)
4. Hipersensibilidad retardada (Tipo IV de Gell y Coombs)
Reacciones pseudoalrgicas (desencadenadas por mecanismos
no inmunolgicos):
5. Liberacin no especfica de histamina
6. Activacin del complemento por la va alternativa
Las reacciones anafilcticas constituyen eventos graves en los
cuales el colapso cardiovascular es frecuentemente seguido de rash
cutneo y menos frecuentemente por broncoespasmo. Para catalogar a
una reaccin como anafilctica es necesario contar con manifestacio-
nes clnicas coincidentes y con demostracin de la existencia de IgE y
menos frecuentemente IgG, especficas para el agente desencadenante.
Frecuentemente designamos como reacciones anafilactoideas a aque-
Captulo 53
llas que, compartiendo las manifestaciones clnicas con la anafilaxia,
son desencadenadas por un mecanismo diferente o no se han practica-
do las pruebas para demostrar IgE especficas.
Los principales mecanismos y agentes involucrados en las reac-
ciones por hipersensibilidad se resumen en la Tabla N 1.
Histaminoliberacin o liberacin no especfica de
histamina
Se produce por el desplazamiento ocasionado por drogas bsicas
de mediadores preformados (histamina, triptasa) de los grnulos
de los mastocitos y en menor grado, de basfilos (Fig. N 1).
Fig. N 1: Mecanismo de histaminoliberacin o de liberacin no
especfica de histamina [3]
En la histaminoliberacin, la histamina es responsable de la
totalidad de las manifestaciones clnicas observadas.
Debe diferenciarse claramente de la anafilaxis y de las reacciones
con activacin del complemento, en las cuales la histamina es slo
uno de los mediadores; en stas la liberacin de mediadores sinteti-
zados de novo (prostaglandinas y leucotrienos), mucho ms po-
tentes que la histamina, son responsables de la mayor parte de los
signos y sntomas.
La liberacin no especfica de histamina depende de:
La naturaleza fisicoqumica de la droga, predominante-
mente su naturaleza catinica, que determina la tendencia a
liberar histamina (Tabla N 2) y su accin blanco sobre los
mastocitos de un rgano u otro (p. ej., el tiopental sdico
libera histamina preferencialmente a nivel cutneo y poco a
nivel pulmonar, mientras que el propofol produce el efecto
inverso). Esta susceptibilidad diferencial de los mastocitos
de cada rgano, explica la ausencia de correlacin entre ma-
nifestaciones cutneas, pulmonares y cardiovasculares de la
histaminoliberacin.
608 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Algunos de los agentes

Reaccin Mecanismo
involucrados
d-tubocurarina
Histaminoliberacin o No inmunolgico atracurio
liberacin no especfica Desplazamiento de histamina de sus sitios de almacenamiento mivacurio
de histamina en mastocitos y basfilos Poligelina
Propanidida

Inmunolgicos (Tipo 1 de Gell y Coombs)

Sntesis de IgE en personas predispuestas
Los relajantes musculares son los
Fijacin de IgE a la membrana de mastocitos y basfilos involucrados con mayor frecuencia,
Anafilaxis seguidos por el ltex. Cualquier
Reexposicin a la droga agente puede desencadenar esta
reaccin en personas predispuestas.
Liberacin de histamina y de mediadores sintetizados de novo
(leucotrienos, prostaglandinas)

Inmunolgico (Tipo II de Gell y Coombs)

Formacin de anticuerpos (IgG o IgM) Antgenos presentes en los
eritrocitos (reacciones hemolticas
Anticuerpos citotxicos Adhesin de los anticuerpos a las clulas blanco (Ej. eritrocitos o transfusionales).
plaquetas) Anemia hemoltica inducida por
penicilina.
Fagocitosis o lisis de las clulas blanco

No inmunolgico (no es necesaria la exposicin previa)

Activacin del complemento
Propanidida
Activacin del complemento
Sustancias de radiocostraste
por la va alternativa C3a (anafilotoxina)
Dextranos

Manitol
Liberacin de mediadores preformados (histamina) y de mediadores
sintetizados de novo (leucotrienos, prostaglandinas)

Inmunolgico (Tipo III de Gell y Coombs)

Formacin de anticuerpos (IgG o IgM)
Activacin del complemento
por la va clsica Activacin del complemento por la va clsica
Dextranos

Protamina
C3a y C5a (anafilotoxinas)

Liberacin de mediadores preformados (histamina) y de mediadores
sintetizados de novo (leucotrienos, prostaglandinas)

Tabla N 1: Principales mecanismos y agentes involucrados en las reacciones por hipersensibilidad en anestesiologa
Modificado de Gomez e Ivanovich [2]

Concentracin plasmtica pico de la droga, y por lo tanto
de la dosificacin (se discutir ms adelante en el tem es-
trategias para disminuir la histaminoliberacin).
Susceptibilidad individual: Existe un amplio rango de res-
puestas interindividuales; los pacientes atpicos tienen ma-
yor propensin a la histaminoliberacin.
Edad: La tendencia a liberar histamina es mayor en la pobla-
cin adulta y mnima en la peditrica; los adolescentes y an-
cianos muestran una susceptibilidad intermedia.
La vida media plasmtica de la histamina es corta, menor de 1
minuto; por eso, las reacciones por liberacin no especfica de
histamina pueden ceder en unos pocos minutos.
Efectos fisiopatolgicos de la liberacin de histamina
En el organismo hay 2 receptores predominantes a la histamina,
H1 y H2. La accin ms marcada y riesgosa de la liberacin de
histamina es la disminucin de la resistencia vascular perifrica
y del tono venular (por activacin conjunta de receptores H1 y
H2) con la consiguiente disminucin de la tensin arterial. Este efec-
to produce estimulacin del barorreceptor y descarga simptica (que
generalmente no alcanza a compensar la hipotensin producida por
la liberacin de histamina).
El resultado de la histaminoliberacin es taquicardia, hipotensin
e incremento del inotropismo cardaco.
En el paciente sano, esta reaccin es generalmente benigna y
autolimitada; en pacientes con hipovolemia, estenosis coronaria o
cerebrovascular severa (con flujo presin-dependiente), valvulopatas
 Captulo 53 - Drogas antihistamnicas H1 609

cardacas o que no pueden compensar la hipotensin incrementando
la frecuencia cardaca (p. ej., pacientes bloqueados), la liberacin
de histamina conlleva riesgos importantes; en estos casos se deben
tomar medidas para evitar y/o atenuar la histaminoliberacin.
La histamina puede causar constriccin y dilatacin de las arte-
rias coronarias humanas, mediada por receptores H1 y H2, respecti-
vamente. Adems, las clulas endoteliales de las arterias coronarias
tienen receptores H1 que producen vasodilatacin coronaria median-
te la liberacin de xido ntrico. En casos donde el endotelio se en-
cuentra daado (p. ej. aterosclerosis), el efecto constrictor de la
histamina no puede ser antagonizado con la liberacin de xido ntri-
co. Por eso, un paciente que sobrelleva una reaccin alrgica se-
vera, puede presentar vasoespasmo coronario.
Aunque a nivel bronquiolar existen receptores H1 y H2, que me-
dian bronquioloconstriccin y relajacin respectivamente, la libera-
cin de histamina no es suficiente para producir broncoespasmo,
salvo pacientes que se encuentran recibiendo -bloqueantes; la infu-
sin IV de concentraciones crecientes de histamina en voluntarios no
desencadena broncoespasmo.
Las manifestaciones cutneas de la histamina (prurito, rash,
urticaria) dependen de la activacin de receptores H1 y H2; clsica-
mente se caracteriza por la trada: eritema (por dilatacin capilar),
anillos (bien circunscriptos e intensamente pruriginosos, que depen-
den de la traslocacin de fluidos, secundaria a incre-mento de la per-
meabilidad capilar) y sensacin de calor (presumiblemente por re-
flejos axonales). La piel de la cara y de la porcin superior del tronco,
constituyen las zonas ms frecuentemente afectadas (por su mayor
contenido de mastocitos), conocindoselas como rea del rubor.
Estrategias para disminuir la histamino-
liberacon y atenuar sus efectos
1. Disminuir la concentracin plasmtica pico de la droga. Este
efecto es crtico como estrategia de prevencin y se logra optimizando
la dosificacin:
Fraccionando la dosis total.
Inyectando lentamente (en ms de 1 minuto) o administrando
la droga en infusin.
Utilizando la mayor dilucin posible (p. ej., permitiendo el
goteo libre del suero durante la inyeccin de agentes hista-
minoliberadores).

Clnicamente Clnicamente no 2. Evitar asociar drogas que produzcan histaminoliberacin. Por

Droga
significativa significativa ejemplo, si durante la induccin se utilizan hipnticos y relajantes
musculares que produzcan importante liberacin de histamina (Tabla
Propanidida N 2), dado el corto intervalo de tiempo entre la inyeccin de ambos
Hipnticos Propofol Etomidato agentes, se produce suma de la histamina liberada por ambos.
Tiopental sdico
3. Realizar profilaxis con antihistamnicos. Las manifestaciones
Vecuronio cardiovasculares, cutneas y el aumento de la secrecin cida gstrica,
Pancuronio producidos por la histamina, pueden evitarse por la administracin
Rocuronio previa de antagonistas H1 + H2 (para esquemas de dosificacin con-
d-Tubocurarina
Relajantes Pipecuronio sultar Tabla N 6). Se ha utilizado difenhidramina 1 mg/Kg-1 y
Atracurio
musculares Cisatracurio cimetidina 4 mg/Kg-1 IV, administrados 30 min previos a la ciruga.
Mivacurio
Doxacurio Treuren y col. [4] han utilizado ranitidina 150 mg y terfenadina 60
Gallamina mg por va oral, 90 min antes de la ciruga. Actualmente los frmacos
Succinilcolina* que liberan histamina tienden a ser reemplazados por nuevos agentes
desprovistos de este efecto. Es por ello que la profilaxis con anti-
Fentanilo histamnicos quedara restringida a aquellos casos en los que la libe-
Buprenorfina Sufentanilo racin de histamina podra tener graves consecuencias (p. ej., esteno-
Narcticos Morfina Alfentanilo sis artica severa) y cuando no se pueda prescindir de frmacos que
Meperidina Remifentanilo produzcan histaminoliberacin.
Nalbufina
Estrategias para disminuir y atenuar la
Benzodiazepinas Flunitrazepam
Diazepam liberacin de histamina
Lorazepam Disminuir la concentracin plasmtica pico de la droga:
Utilizando la mayor dilucin posible
Sustitutos del Gelatinas Albmina Evitando asociar drogas que produzcan histaminoliberacin
plasma Dextranos Hidroxietilalmidn Inyectando lentamente
La escuela francesa, basndose en que los receptores H2 poseen
Vancomicina efectos beneficiosos a nivel miocrdico, coronario y bronquiolar, pro-
Agentes varios Protamina pone utilizar como profilaxis para la histaminoliberacin, exclusiva-
Aprotinina mente antagonistas H1 [5].

Tabla N 2: Clasificacin de frmacos frecuentemente utilizados
en la prctica anestsica, de acuerdo produzcan o no liberacin
de histamina clnicamente significativa (Modificado de Gomez e
Ivanovich [2])
* La succinilcolina muestra una baja capacidad para liberar histamina en
estudios de mastocitos aislados y luego de la inyeccin intradrmica. La
aparicin de rash cutneo observada luego de la administracin de este
frmaco podra depender de las fasciculaciones, y no de accin directa de
esta droga, ya que podra evitarse con la precurarizacin.
Reacciones anafilticas y con activacin del
complemento
Mientras que durante la liberacin qumica de histamina sta cons-
tituye el principal mediador, en las reacciones con activacin del
sistema complemento y en las anafilcticas, se produce libera-
cin explosiva, tanto de histamina (mediador preformado), como
de mediadores sintetizados de novo (p. ej., prostaglandinas y
leucotrienos) mucho ms potentes que sta, responsables de la
mayor severidad de estas reacciones (Fig. N 2). En las reacciones
610 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
anafilcticas y con activacin del complemento, la gravedad del cua-
dro no depende de la cantidad de droga inyectada, pueden ser reaccio-
nes autoperpetuadas, en las cuales, de no mediar el tratamiento ade-
cuado, puede producirse la muerte del paciente.
Fig. N 2: Mecanismos involucrados en la anafilaxis la activacin
del complemento. Notar que para iniciar una reaccin anafilctica
es necesaria la unin de los frmacos a dos IgE prximas en la
membrana plasmtica y la formacin de puentes. Tomado de
Gomez [3].
La diferencia entre estas reacciones reside en el mecanismo que
inicia la cascada. En la anafilaxis (tipo I), la liberacin de media-
dores es desencadenada por la unin del antgeno a IgE especfi-
cas (menos frecuentemente IgG) ubicadas en la membrana plasmtica
de mastocitos y basfilos.
En las reacciones con activacin del complemento, la forma-
cin de inmunocomplejos (IgGantgeno o IgMantgeno) desenca-
dena la activacin del complemento por la va clsica (tipo III),
con la produccin de las anafilotoxinas (C3a y C5a), las cuales origi-
nan la liberacin de mediadores de mastocitos y basfilos.
En la anafilaxis y en la activacin del complemento por la va cl-
sica, es necesaria la exposicin previa a la droga o a sustancias con
grupos qumicos similares y la sntesis de anticuerpos para que, ante el
reingreso de la droga, se produzca la liberacin de mediadores. Las
sustancias hiperosmolares (manitol, medios de radiocontraste,
dextranos), los frmacos solubilizados en Cremophor EL (propanidida),
y las endotoxinas pueden provocar una activacin directa, no
inmunolgica, del complemento (activacin del complemento por la
va alternativa) con la produccin de C3a (anafilotoxina).
Manifestaciones clnicas
La mayor parte (80%) de la reacciones por hipersensibilidad ocu-
rren durante los primeros minutos de la induccin anestsica; el 90%
de las reacciones severas a drogas ocurren dentro de los 10 minutos
de la administracin del frmaco desencadenante. Las principales
manifestaciones son los cambios cardiovasculares, el rash y el
broncoespasmo. Un signo temprano, en los pacientes conscientes,
es la sensacin de gusto metlico en la boca. Los datos colectados
por Laxenaire y Mertes [1] y por Moss [6] muestran que el colapso
cardiovascular (hipotensin + taquicardia), constituye la forma de
presentacin ms frecuente, seguidas por el rash cutneo y el bronco-
espasmo (presente solamente en el 20-25% de las reacciones seve-
ras). El colapso cardiovascular sobreviene por vasodilatacin, aso-
ciada al incremento de la permeabilidad capilar, con extravasacin de
lquidos y protenas y la consiguiente formacin de edema. La obser-
vacin de edema generalizado visible, constituye un signo de grave-
dad e implica, para un paciente adulto, una prdida circulatoria (por
extravasacin) mayor a 1.5 litros.
Los sntomas gastrointestinales incluyen dolor abdominal (refle-
jo del hiperperistaltismo), nuseas y vmitos.
El curso natural de una reaccin severa (grado III o IV, la escala
de gravedad se detalla en la Tabla N 3), con un tratamiento bien
instituido, es la recuperacin sin secuelas. Si el paciente responde
bien al tratamiento y es posible continuar la anestesia con frmacos
que no agraven el problema, no parece haber ventajas en posponer la
ciruga. El broncoespasmo es la complicacin de ms difcil trata-
miento y asociada a hipotensin es responsable de la mayora de las
muertes. Los pacientes asmticos que sufren una reaccin anafilctica,
invariablemente desarrollan broncoespasmo, siendo en estos casos la
complicacin ms severa y difcil de tratar.
Grado Signos y sntomas
Signos cutneos:
Eritema, urticaria
I Signos subjetivos:
Angustia, prurito, sensacin de calor,
dolor abdominal o lumbar con o sin
febrcula
Algunos de los datos precedentes
acompaados de:
II
Hipotensin arterial, taquicardia,
broncoespasmo
III Datos anteriores y shock circulatorio
IV Paro cardaco, paro respiratorio
Tabla N 3: Gravedad de la reacciones adversas de tipo alrgico
segn Ring y Messmer
Modificado de Quevedo-Arechederra y Aguilera Celorrio [6].
Agentes involucrados en las reacciones
alrgicas y pseudoalrgicas
Los estudios epidemiolgicos de las reacciones severas (grado
III y IV) muestran que los agentes ms frecuentemente involucradas
son, en orden decreciente de incidencia: relajantes musculares,
ltex, hipnticos, coloides y opiceos (Tabla N 4). En estas reac-
ciones el mecanismo predominante fue la anafilaxis y menos frecuen-
temente la liberacin no especfica de histamina. Las reacciones a
relajantes musculares fueron generalmente ms severas que aquellas
desencadenadas por el ltex.
Para desencadenar una reaccin anafilctica, es necesaria la unin
del antgeno a dos IgE prximas en la membrana de mastocitos y
basfilos, con formacin de puentes entre ambas (Fig. N 2). Por
lo tanto, aquellas drogas funcionalmente bivalentes (que poseen dos
eptopes o grupos antignicos, por ejemplo, relajantes musculares) y
aquellas multivalentes (p. ej., dextranos) tienen mayores posibilida-
des de desencadenar reacciones anafilcticas. Aquellos agentes
monovalentes (p. ej., morfina, tiopental sdico) necesitan unirse pre-
viamente a protenas o carriers, y por lo tanto se hallan menos fre-
cuentemente involucrados.
 Captulo 53 - Drogas antihistamnicas H1
Agente Cantidad Porcentaje
Relajantes musculares 336 69.2
Ltex 59 12.1
Inductores 18 3.7
Coloides 13 2.7
Narcticos 7 1.4
Antibiticos 39 8 cen liberacin no especfica de histamina y reacciones anafilactoideas
Otras drogas 13 2.9
Total 477 100
Tabla N 4: Agentes responsables en 477 casos de anafilaxis
durante la realizacin de anestesias en Francia (1997-1998)
Modificado de Laxenaire y Mertes 2001.
Relajantes musculares (RM)
Los compuestos bencilquinolenicos (d-tubocurarina, metocurina,
atracurio y mivacurio) producen histaminoliberacin clnicamente
significativa. El doxacurio y el cisatracurio, compuestos bencilisoqui-
nolenicos y los agentes esteroideos (pancuronio, vecuronio, rocuronio,
pipecuronio), administrados a dosis teraputicas, no causan libera-
cin significativa de histamina.
Por otra parte, los RM constituyen los agentes causales ms
frecuentes de reacciones anafilcticas. Los grupos amonio, pre-
sentes en todas sus molculas, constituyen los principales determi-
nantes antignicos. Como estos grupos son comunes a todos los RM,
a otras drogas (neostigmina, prometazina, procana, morfina) y agentes
ambientales, aquellos pacientes que presentaron reacciones a un RM,
probablemente tambin lo hagan frente a otros RM y a otros com-
puestos que posean dichos grupos funcionales. Una proporcin im-
portante de los pacientes que experimentan reacciones anafilcticas a
los RM, no presentan antecedentes de haberlos recibido previamen-
te; este hecho se explica por sensibilizacin previa por grupos amonio,
ampliamente difundidos en el medio ambiente diario.
La estructura de la cadena ubicada entre ambos grupos funciona-
les constituye un factor importante para desencadenar la anafilaxis;
una cadena larga y flexible (succinilcolina) favorece la formacin de
puentes entre IgE vecinas, facilitando el comienzo de una reaccin,
mientras que aquellos RM con estructuras rgidas entre ambos gru-
pos funcionales (pancuronio, vecuronio) tienen menor tendencia a
producir reacciones anafilcticas. En el reporte bianual francs 1997-
1998, la succinilcolina y el rocuronio aparecen como los relajantes
musculares ms frecuentemente involucrados en reacciones
anafilcticas [1].
El metilparabeno, utilizado en algunas preparaciones lquidas de
succinilcolina, tambin puede originar reacciones por hipersensibili-
dad. Este problema se evita utilizando la forma de presentacin
liofilizada.
Tiopental sdico (TPS)
Este agente causa frecuentemente eritema localizado, menos fre-
cuentemente eritema generalizado y en forma extremadamente rara
shock anafilctico (con una frecuencia aproximada de 1:20000 do-
sis). A diferencia de los RM, en los cuales la exposicin previa no es
indispensable, todos los pacientes que experimentan reacciones
anafilcticas al TPS, haban recibido la droga previamente.
A pesar de que frecuentemente el TPS libera histamina en forma
no especfica, sobre todo en pacientes atpicos, esta liberacin se
produce principalmente a nivel cutneo, por lo que la presencia de un
rash no se correlaciona con la aparicin de sntomas pulmonares y
cardiovasculares. En una serie de 86000 casos de administracin de
611
TPS en el Reino Unido, solamente dos pacientes presentaron bron-
coespasmo [8]. La aparicin de broncoespasmo se correlacionara
con falta de profundidad anestsica durante la induccin, ms que
con el agente utilizado.
Propanidina
La preparacin comercial posee propanidida 5%, Cremophor EL
16% en solucin fisiolgica. Las preparaciones de propanidida produ-
en las que interviene una memoria inmunolgica de corta duracin.
En un estudio en voluntarios (n=143), Doenicke y col. [9;10] evalua-
ron los efectos hemodinmicos y la liberacin de histamina, luego de
la inyeccin IV en 20 segundos de propanidina (7 mg/Kg-1) o TPS (5
mg/Kg-1). Ante la primera exposicin, ambos frmacos provocan li-
beracin no especfica de histamina (con incrementos en la concen-
tracin plasmtica de aproximadamente 350% sobre los basales),
volviendo a niveles cercanos a los basales a los 30 min; a pesar del
incremento en la concentracin plasmtica de histamina, estos nive-
les no son suficientes para producir cambios hemodinmicos signifi-
cativos en pacientes sanos. Un paciente (0.7%) experiment eritema
asociado a hipotensin (-10 mmHg) y taquicardia (+ 24 latidos/min)
ante la inyeccin rpida de propanidida (7 mg/Kg-1 en 5 segundos).
No se observaron reacciones adversas luego de la administracin de
TPS.
Ante la segunda exposicin a la propanidida, al mes de la prime-
ra, se observaron 3 reacciones por hipersensibilidad de grado II y III
(2%), asociadas a incrementos importantes en la concentracin
plasmtica de histamina; en estos casos, se han aportado evidencias de
activacin del complemento por la va alternativa, no estn involucradas
las IgE, y cursan con test cutneos negativos. Estos y otros estudios,
sugieren que la exposicin previa a agentes solubilizados en Cremophor
EL, en perodos menores a un ao (mximo riesgo el primer mes),
incrementa el riesgo de reacciones adversas, con lo que debiera evitarse
la reexposicin.
A pesar de la mayor incidencia de reacciones adversas con
propanidida (se ha comunicado una frecuencia de hasta 1:700 dosis),
su gravedad y duracin son menores que aquellas reacciones alrgicas
en las que est involucrado el TPS; este hecho parecera explicarse
por el rpido metabolismo de la propanidida y porque los mecanis-
mos involucrados son diferentes (activacin del complemento por la
va alternativa para la propanidida versus anafilaxis para el TPS).
Propofol
Las primeras preparaciones comerciales, solubilizadas en
Cremophor EL, se asociaron con un nmero importante de reaccio-
nes por hipersensibilidad. Con la reformulacin del producto, actual-
mente vehiculizado en aceite de soja (Intralipid), se redujo la inci-
dencia de reacciones adversas. Esta preparacin produce liberacin
no especfica de histamina, principalmente a nivel pulmonar y en
menor grado a nivel cutneo; combinado con atracurio el riesgo de
histaminoliberacin se incrementa. Se han reportado reacciones
anafilcticas (tipo I, frecuencia aproximada 1:60000), habindose
demostrado la presencia de IgE especficas. Ninguno de estos pa-
cientes haba recibido previamente propofol o Intralipid; casi todos
los pacientes eran alrgicos a otras drogas, especialmente antibiticos
y relajantes musculares.
Narcticos
Algunos producen liberacin no especfica de histamina, preferen-
cialmente a nivel pulmonar (buprenorfina, morfina, meperidina) y cu-
tneo (morfina, meperidina), mientras que el fentanilo, sufentanilo,
alfentanilo remifentanilo y la nalbufina no se asocian con histamino-
liberacin.
612 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
A pesar de la alta frecuencia de su uso, probablemente por com-
portarse como haptenos monovalentes, los narcticos raramente des-
encadenan reacciones anafilcticas.
Anestsicos locales (AL)
Aunque las reacciones alrgicas verdaderas a los anestsicos lo-
cales han sido descriptas, son extremadamente raras (0.5% de todas
las reacciones anafilcticas perioperatorias). Es mucho ms frecuen-
te que los pacientes experimenten reacciones adversas por sobredosis
(toxicidad sistmica), medicaciones concomitantes, reacciones
vasovagales y reacciones a conservadores y/o aditivos.
La mayor parte de las reacciones alrgicas a los AL se producen a
los AL steres (procana, tetracana) o a los conservantes. Los conser-
vantes a base de parabeno estn estructuralmente relacionados a los
steres y se usan en la preparacin tanto de AL a base de amidas
como de steres. El metabisulfito de sodio, un antioxidante utilizado
en la preparacin de AL, tambin ha sido descripto como alergeno.
Dado que los AL amidas (lidocana, bupivacana) no fueron introdu-
cidos hasta mediados de los setenta, toda reaccin alrgica a AL pre-
via a esa poca debe ser atribuida a steres o a los agentes conservantes.
Dado la extremada rareza de reacciones alrgicas a las amidas y
la ausencia de reacciones cruzadas con los steres, si es necesario
realizar un procedimiento de urgencia, el uso de un AL amida se con-
sidera seguro, siempre que se utilicen preparaciones sin conservado-
res y sin sulfitos; en caso de utilizarse soluciones con adrenalina, es-
tas deben prepararse en el momento, ya que las soluciones comercia-
les que combinan ambos frmacos, poseen habitualmente
metabisulfito de sodio como antioxidante de la adrenalina.
Antibiticos
Las reacciones a la penicilina, cefalosporinas y estreptomicina
son las ms frecuentes dentro de este grupo. La anafilaxis severa a la
penicilina puede presentarse en 1-5/10000 casos. Existe reactividad
cruzada entre los aminoglucsidos y los derivados del cido
paraaminobenzoico. La vancomicina produce el sndrome del hom-
bre rojo que potencia la vasodilatacin de otros frmacos, pudiendo
llegar a la asistolia.
Protamina
La protamina es un conjunto de polipptidos policatinicos ex-
trado del esperma y testculos de peces. Estas molculas pueden con-
siderarse como exgenas, ya que aunque existan en el hombre com-
puestos similares, estos se hallan aislados del sistema inmunolgico.
Se ha descripto hasta un 3% de reacciones de hipersensibilidad
luego de la administracin de protamina. Los mecanismos
involucrados incluyen la anafilaxis (tipo I) y la activacin del com-
plemento por la va clsica (tipo III). Adems de los signos y snto-
mas habituales de las reacciones alrgicas, en la activacin del com-
plemento por protamina y en el dao pulmonar agudo relacionado a
transfusin (distress respiratorio del adulto postransfusional) se pro-
duce liberacin pulmonar masiva de tromboxa-no-A2, vasoconstriccin
pulmonar intensa, con la consiguiente falla derecha. Esta complica-
cin se manifiesta como edema e hipertensin pulmonar, aumento de
la presin venosa central, con presin de enclavamiento normal, lo
que indica ausencia de falla del ventrculo izquierdo. En este caso, los
principales agentes teraputicos incluyen los agonistas 2
adrenrgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa (amrinona,
aminofilina) y la prostaglandina E1.
Los pacientes con mayor riesgo de presentar reacciones por hi-
persensibilidad a la protamina incluyen:
Diabticos tratados con insulina NPH o insulinacinc-
protamina.
Exposiciones previas, sobre todo mltiples, a la protamina
(exploraciones hemodinmicas, cirugas con circulacin
extracorprea).
Enfermos vasectomizados (luego de la vasectoma los com-
ponentes del esperma, al no poder ser eyaculados, se absor-
ben, pudiendo estimular la produccin de anticuerpos).
Pacientes alrgicos al pescado.
Aprotinina
Constituye una protena heterloga que adems de producir
histaminoliberacin, produce anafilaxis con una frecuencia de 0.5-
5.8% de los pacientes (mediadas por IgE o IgG). La gravedad del
cuadro puede ser leve o llegar al paro cardaco.
Factores de riesgo: Administracin previa de aprotinina dentro
de los 15 das a 6 meses, intolerancia a la carne, clara del huevo, leche
y queso [11].
Dextranos (reacciones anafilactoideas inducidas por
dextrn, RAID)
Son en su mayor parte leves, se producen generalmente por libe-
racin no especfica de histamina y, ms raramente, por activacin
del complemento por la va clsica (mecanismo tipo III). Estas lti-
mas se producen por la presencia en la pobla-cin de anticuerpos tipo
IgG, producidos probablemente ante infecciones bacterianas previas.
Como el dextrn-40 es un antgeno polivalente, al ser inyectado
en pacientes con alto ttulo de anticuerpos, an en pequeas dosis,
desencadena reacciones severas. Se ha demostrado que estas reaccio-
nes pueden prevenirse por la administracin previa de haptenos
monovalentes (monmeros de dextrn, dextrn-1), con lo cual los
anticuerpos antidextrn son bloqueados y no quedan disponibles para
reaccionar con el dextrn-40 (principio de inhibicin por haptenos).
Con la introduccin de este mtodo, en 1982 se redujo en Suecia la
incidencia de RAIDs severas (Grado III-IV) a 1:200000 (unas 35
veces), n= 4.800.000 dosis. Solamente se registraron 2 casos fatales
(1:2.400.000), con lo cual el dextrn, utilizado luego de la adminis-
tracin de dextrn-1, se convierte en uno de los expansores plasmticos
ms seguros.
Sustitutos plasmticos a base de gelatina
Producen frecuentemente liberacin no especfica de histamina y
raramente reacciones anafilcticas. En un estudio controlado
prospectivo (n=116), se observ histaminoliberacin clnicamente
significativa en un 32% de los pacientes que recibieron 500 ml de
Haemaccel, infundidos durante 20 min; 2% de los pacientes experi-
mentaron reacciones severas (Grado III) [12]. El estudio de Heidelberg,
realizado en forma prospectiva y randomizada (600 pacientes), mos-
tr resultados similares [13]. Estos estudios muestran que la infusin
de coloides puede ser, por s misma, causa de hipotensin; con ello
surge la precaucin de administrar estos agentes lo ms lentamente
posible y las ventajas que podran obtenerse de la profilaxis con
antihistamnicos.
Sangre y hemoderivados
Las reacciones adversas aparecen hasta en 3% de las transfusio-
nes adecuadamente compatibilizadas involucrando en 94% de los ca-
sos mecanismos inmunolgicos [14].
La sangre posee una inmensidad de protenas, en el plasma y en
sus clulas, que pueden ser reconocidas como extraas por el recep-
tor. Por otra parte, el plasma del dador puede poseer anticuerpos y
linfocitos sensibilizados capaces de reaccionar con componentes del
receptor. Esto hace que las reacciones inmunes postranfusionales
puedan producirse en forma bidireccional (contra componentes apor-
tados por el dador o contra componentes del receptor) con lo que los
 Captulo 53 - Drogas antihistamnicas H1
mecanismos y las manifestaciones clnicas son muy variables. Los
anticuerpos involucrados pueden ser de aparicin espontnea (p. ej.,
anticuerpos anti-AB0, aparecen an en pacientes no expuestos) y
adquiridos (como consecuencia de exposiciones transfusionales o
embarazo) [14;15].
De las reacciones inmunolgicas, las inmediatas son las que re-
visten mayor importancia en la prctica anestesiolgica, oscilando
desde respuestas febriles hasta el shock anafilctico; las ms frecuentes
luego de la administracin de hemoderivados pueden estar dirigidas
contra:
Glbulos rojos (hemolticas), agudas o retardadas. En las re-
acciones agudas se observa frecuentemente fiebre con o sin
escalofros; ms raramente se producen reacciones severas,
con formacin de C3a y C5a, y liberacin masiva de mediado-
res, asociada a hemoglobinuria y generalmente a coagulacin
intravascular diseminada (CID); estos casos dependen gene-
ralmente de incompatibilidad dentro del sistema AB0, fre-
cuentemente por errores en la identificacin de la sangre. En
esta situacin, adems del tratamiento comn con otras reac-
ciones alrgicas, se deben tomar medidas de proteccin renal
(furosemida/manitol/dopamina) y terapia de soporte para la
CID (plasma fresco congelado, plaquetas). Las reacciones
hemolticas retardadas (aparecen entre 6-16 das postrans-
fusin) involucran otros sistemas de compatibilidad (p. ej.,
Rhesus, Duffy, Kell, etc.), pasando en muchos casos
clnicamente inadvertidas.
Protenas plasmticas del dador (albmina, IgA, etc.). Existe
una parte de la poblacin (1:400-1:2000) que presenta defi-
ciencia selectiva en IgA. Estos pacientes al recibir plasma
(conteniendo IgA) por primera vez generan anticuerpos anti-
IgA; futuras administraciones de hemoderivados pueden des-
encadenar desde reacciones banales (urticaria) hasta anafi-
laxis.
Leucocitos del receptor. Raramente la presencia de anticuerpos
del donante contra leucocitos del receptor (leucoaglutininas)
puede desencadenar el cuadro de distress respiratorio del adul-
to postransfusional.
Plaquetas, antgenos del sistema HLA, factores de la coagu-
lacin, etc.
Aquellos pacientes con antecedentes de reacciones adversas ante
la administracin de sangre pueden beneficiarse con profilaxis
farmacolgica y con el lavado de glbulos rojos y/o plaquetas, con el
fin de asegurar la remocin de la mayora de las protenas potencial-
mente alergnicas.
A pesar del avance en nuestros conocimientos, la infinidad de
antgenos presentes en la sangre hace imposible excluir con seguri-
dad la posibilidad de una reaccin adversa; el uso de sangre y de sus
derivados conlleva an riesgos para el receptor.
Alergia al ltex
Aunque hace dos dcadas era prcticamente desconocida, actual-
mente se estima que aproximadamente un 20% de las reacciones
anafilcticas durante la anestesia son debidas a alergia al ltex [1]. El
tiempo de exposicin es el factor ms importante de riesgo. Los ele-
mentos ms frecuentemente involucrados son las sondas para enemas
de bario, los guantes de cirujano y los guantes de examen, aunque
cualquier elemento que lo contenga puede actuar como agente
desencadenante. Desde 1998 la FDA ha obligado a los fabricantes de
613
equipamiento mdico que pudiere entrar en contacto con pacientes a
especificar si contienen ltex. Los grupos de mayor riesgo (Tabla N
5) son los pacientes con mielodisplasia (18-50% de alergia al l-
tex), seguidos por aquellos con malformaciones urolgicas cong-
nitas; el personal hospitalario (3-15% de sensibilizacin) y el de la
industria del ltex tambin presentan un riesgo aumentado [16]. Se
ha encontrado que muchos pacientes alrgicos al ltex presentan ade-
ms alergias a mltiples frutas o al polen del pasto [5]; la hiptesis
de que estos alergenos y el ltex comparten ciertos epitopes explica-
ra la reaccin cruzadas entre estos agentes.
Los sntomas son similares a otras reacciones alrgicas, pudien-
do presentarse desde una reaccin local (prurito, eritema, dermatitis
por contacto), hasta graves reacciones sistmicas. Estas manifesta-
ciones pueden aparecer en forma inmediata o hasta varias horas lue-
go del contacto con el material.
Trabajadores de la salud y de la industria del ltex.
Exposicin repetida al ltex.
Nios con malformaciones urogenitales.
Pacientes atpicos.
Pacientes alrgicos a frutas tropicales (banana,
castaa, palta, meln, kiwi, durazno, tomate, papaya)
y al polen del pasto.
Tabla N 5: Grupos de riesgo para desencadenar reacciones
alrgicas ante la exposicin al ltex
En aquellos pacientes con alergia al ltex demostrada, se debe
establecer un ambiente libre de ltex. En algunos casos se ha reali-
zado pretratamiento con antagonistas H1 + H2 y glucocorticoides (para
esquemas de dosificacin ver Tabla N 6); aunque este procedimien-
to no evite probablemente el desencadenamiento de la reaccin, pue-
de atenuar los sntomas.
Sustancias de radiocontraste
Estos agentes desencadenan reacciones vasovagales, dermatol-
gicas, osmticas y anafilactoideas, las cuales pueden presentarse indi-
vidualmente o en distintas combinaciones; los mecanismos fisiopato-
lgicos involucrados no estn bien definidos. Se ha demostrado que las
sustancias de radiocontraste provocan liberacin no especfica de
histamina, activacin del complemento por la va alternativa y anafi-
laxis. En estos ltimos casos, las manifestaciones (urticaria, angioedema,
broncoespasmo, disnea, hipotensin, shock), no son dosis dependien-
tes y pueden ocurrir ante la inyeccin de pequeas cantidades. Las re-
acciones no idiosincrticas (nuseas, vmitos, sensacin de quemadu-
ra o de calor, cambios en el estado mental) dependen de la toxicidad
propia de estas sustancias, incluyendo su elevada osmolaridad (hasta
2000 mOsm.Kg-1). Entre las sustancias de radioconstraste iodadas, los
medios inicos se hallan ms frecuentemente involucrados que los no
inicos, aunque la mortalidad es similar [17].
Los pacientes con alto riesgo de experimentar reacciones graves
por hipersensibilidad incluyen historia previa de haber presentado
una reaccin severa (17-35% de posibilidades de repetir esta compli-
cacin), atpicos (1.5-10 veces mayor riesgo), asmticos (500% ma-
yor incidencia) y pacientes -bloqueados o con enfermedad cardaca.
La administracin profilctica de anti-H1 + anti-H2 + glucocorticoides
(la dosificacin se detalla en la Tabla N 6) pueden atenuar las mani-
festaciones clnicas.
614 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

Agente Dosificacin Indicaciones

Ranitidina Ranitidina 150 mg, terfenadina 60 mg PO 90 min antes
Profilaxis de los efectos de la histaminoliberacin.
Terfenadina de la anestesia.
Profilaxis de los efectos de la histaminoliberacin
0.5-1 mg/Kg-1 IM/IV.
y de las reacciones alrgicas.
Difenhidramina Como profilaxis debe administrarse 30-60 min previos a
Adyuvante durante el tratamiento de la urticaria
la anestesia.
y del angioedema residual luego de una reaccin.

Metilprednisolona 32 mg PO 12 y 2 horas antes del procedimiento.

Previenen o atenan las reacciones por activacin
50 mg PO cada 6 horas (3 dosis previas y 2 posteriores del complemento y anafilcticas.
Prednisona
al procedimiento).
Adultos: bolos 3-5 g/Kg-1. Infusin 1-4 g/Kg-1/min-1.
Droga de primera eleccin para el tratamiento
Epinefrina Pediatra: bolos de 10 g/Kg-1.
de reacciones anafilcticas y anafilactoideas.
Infusin 0.1-0.5 g/Kg-1/min-1
Adultos: bolos 0.5-1 mg. Infusin 20-500 g/min-1.
Metaaraminol
Nios: bolos 0.01 mg/Kg-1.
Tratamiento paliativo de la hipotensin en
Adultos: bolos 50-100 g IV.
pacientes que se hallan recibiendo halotano.
Fenilefrina Nios: bolos 10-20 g/Kg-1.
Infusin 0.1-5 g/Kg-1/min-1.

Infusin adultos: 0.5-20 g/min-1. Tratamiento del broncoespasmo refractario

Isoproterenol
Infusin nios: 0.05-0.5 g/Kg-1/min-1. a la adrenalina.

Dosis de carga 5-6 mg/Kg-1 IV (se omite en pacientes Tratamiento del broncoespasmo persistente o
Aminofilina previamente tratados con teofilina). refractario a la teraputica con adrenalina y/o
Infusin 0.25-0.9 mg/Kg-1/hora-1. isoproterenol.
Dosis de carga 1.5-2 mg/Kg-1.
Disminucin de la contractilidad que no responde
Amrinona Infusin 5-20 g/Kg-1/min-1
al tratamiento convencional.
(no mezclar con dextrosa al 5%).
Efectos discutidos.
Adultos: 4-20 mg IV. Adyuvantes en el tratamiento de la hipotensin
Dexametasona
Nios: 0.3 mg/Kg-1. y/o broncoespasmo persistente.
Sospecha de activacin del complemento.
Metilprednisolona Adultos: 10-15 mg/Kg-1 IV. Nios: 30 mg/Kg-1.
Hidrocortisona Adultos: 1 gr. Nios: 4-8 mg/Kg-1.

Tabla N 6: Dosificacin de los principales agentes utilizados en la profilaxis y el tratamiento de las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas

Manejo de las reacciones alrgicas severas Asegurar una buena oxigenacin.

Diagnstico intraoperatorio
El diagnstico presuntivo de reaccin alrgica se establece con
descenso de la tensin arterial mayor de 30 mmHg, incremento de la
frecuencia cardaca mayor de 20 latidos por minuto, asociados a la
administracin de drogas en los ltimos 10 minutos. La presencia de
rash cutneo y/o broncoespasmo permite fortalecer este diagnstico.
Es importante recordar que la presencia de rash cutneo, no se rela-
ciona necesariamente con la aparicin de manifestaciones pulmonares
o cardiovasculares. Es de gran utilidad documentar la secuencia de
eventos, particularmente si la reaccin es severa.
Tratamiento bsico
Se apoya en tres pilares:
Evitar mayor liberacin de mediadores y atenuar sus efectos.
Reposicin rpida de la volemia.
Las primeras medidas incluyen discontinuar los agentes anes-
tsicos y ventilar al paciente con oxgeno al 100%. La intubacin
traqueal no es aconsejable en todos los casos o puede no ser necesa-
ria; Alessi y Moss [18] sugieren que si el paciente no se encuentra
intubado, puede ser preferible la ventilacin con mscara, a la admi-
nistracin de nuevas drogas para facilitar la intubacin endotraqueal
inmediata.
En las reacciones alrgicas, la liberacin de mediadores est re-
gulada por la concentracin de segundos mensajeros. La disminucin
del AMPc y el aumento del GMPc favorecen la degranulacin. La
adrenalina constituye la droga de primera eleccin para el tratamien-
to de las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas; incrementa la resis-
tencia vascular perifrica, el tono venoso, y provoca bronquiolorre-
lajacin. La activacin de los receptores 2 adrenrgicos en masto-
citos, produce aumento del AMPc intracelular, disminuyendo la libe-
racin de mediadores, con lo que interrumpe la autoperpetuacin de
 Captulo 53 - Drogas antihistamnicas H1
estas reacciones. Las dosis de adrenalina (ver Tabla N 6) son meno-
res que las utilizadas para el paro cardaco. La efedrina es poco efi-
caz.
Los agonistas -adrenrgicos (fenilefrina, metaaraminol), pue-
den ser utilizados para mantener la tensin arterial mientras se repo-
ne la volemia. No constituyen drogas de primera eleccin, ya que
producen disminucin del AMPc en mastocitos, pudiendo incremen-
tar la liberacin de mediadores; es aconsejable su utilizacin para el
tratamiento de la hipotensin en pacientes que se hallaban recibiendo
halotano al momento del inicio de la reaccin (en los cuales la admi-
nistracin de adrenalina conlleva un mayor riesgo de arritmias).
Otro de los objetivos bsicos del tratamiento es la reposicin r-
pida de la volemia; dado que puede ser imprescindible la administra-
cin de importantes volmenes de fluidos, es fundamental asegurar
buenos accesos venosos. No existe consenso acerca de la solucin a
utilizar; mientras que el uso de cristaloides puede empeorar un distress
respiratorio, la administracin de coloides conlleva el riesgo de libe-
racin de histamina. Es aconsejable monitorizar la volemia, al menos
mediante la medicin de la presin venosa central.
Otras medidas teraputicas
El tratamiento del broncoespasmo resistente a la adrenalina in-
cluye la infusin de isoproterenol y/o de aminofilina. Esta ltima pro-
duce aumento del AMPc en el msculo liso bronquiolar, indepen-
dientemente del receptor 2 adrenrgico (por inhibicin de la
fosfodiesterasa), siendo de utilidad en el broncoespasmo persistente
y/o resistente a las catecolaminas. Los pacientes -bloqueados o tra-
tados con bloqueantes clcicos, que experimentan reacciones alrgicas,
son frecuentemente refractarios a la teraputica convencional; en es-
tos casos, pueden ser utilizados inhibidores de la fosfodiesterasa
(aminofilina, amrinona) para incrementar la contractilidad y tratar el
broncoespasmo. Dado que el endotelio, al ser estimulado por la
histamina, bradiquininas y citoquinas, libera xido ntrico y
prostaciclinas, se ha ensayado, en forma experimental, el uso de
inhibidores de la xidontrico sintetasa (metilarginina) para tratar la
vasodilatacin durante el shock anafilctico.
Los antihistamnicos pueden utilizarse pero no juegan un rol cen-
tral. Pueden ser efectivos para el tratamiento del angioedema y de la
urticaria durante las 24-48 horas siguientes a la reaccin.
Los glucocorticoides se admininistran frecuentemente durante las
reacciones alrgicas. Pueden ser tiles en el tratamiento del bronco-
espasmo y la hipotensin persistentes; sin embargo, no existen evi-
dencias que puedan actuar con suficiente rapidez ante una reaccin
severa. Se ha recomendado la administracin de glucocorticoides si
se sospecha activacin del complemento por la va alternativa.
Diagnstico de las reacciones por
hipersensibilidad
Luego de superado la reaccin es importante realizar los esfuer-
zos necesarios para identificar el agente y el mecanismo causal.
a) Obtencin de la muestra: La primera muestra debe obtenerse
cuanto antes, repitindose la toma 1, 2, 4, 6, 24 horas y 3 a 5 das,
despus del episodio. La sangre debe recolectarse en tubos con EDTA,
para determinacin del complemento y en tubos heparinizados, para
la realizacin de la rutina hematolgica y de otros ensayos serolgicos.
El hematocrito permite evaluar el grado de hemoconcentracin/dilu-
cin, la prdida de protenas por extravasacin y corregir los valores
de laboratorio (p. ej., complemento) a los valores de la volemia teri-
ca. La desaparicin de los basfilos del extendido de sangre perifrica,
es sugestivo de una reaccin tipo anafilctica.
b) Medicin de triptasa: La triptasa es un mediador preformado
presente en mastocitos pero no en basfilos. Existen kits comerciales
para su medicin (Pharmacia). Se libera en las reacciones anafilc-
615
ticas siendo dosable entre 1 y 6 horas del comienzo de la reaccin.
Puede medirse en muestras extradas postmortem y la existencia de
valores elevados (> 3 ng.L-1) sugiere fuertemente una reaccin de
hipersensibilad con liberacin de mediadores, permitiendo diferen-
ciarla claramente de otras causas de reacciones severas. Aquellos pa-
cientes con niveles elevados de triptasa son luego estudiados a fin de
determinar qu agente y por qu mecanismo se produjo la reaccin
[19].
c) Tests cutneos: Constituyen la herramienta ms valiosa para el
diagnstico. Evalan la existencia de IgE especficas contra la sustan-
cia examinada. Son fciles de realizar, econmicos y de rpida lectura.
Tienen excelente sensibilidad y especificidad para los relajantes mus-
culares (mayor del 95% para la succinilcolina, pancuronio, vecuronio,
alcuronio y gallamina) y para ltex. Son poco tiles para drogas que
liberan histamina y su validez es controvertida para demostrar alergia a
la penicilina. En estas pruebas es necesario evaluar los diluyentes y
preservativos por separado, y realizar controles negativos (con solu-
cin fisiolgica) y positivos (con histamina).
Las pruebas cutneas no deben ser realizadas antes de 6 se-
manas de ocurrida la reaccin.
Cul es la utilidad de los tests cutneos para el
anestesilogo?
Ante un paciente que ha experimentado una reaccin severa es
importante establecer el diagnstico con el objetivo de evitar una fu-
tura reaccin en caso de ser necesaria una nueva anestesia y por cau-
sas medicolegales. De las pruebas de laboratorio una concentracin
plasmtica elevada de triptasa nos confirma que existi liberacin de
mediadores con lo cual debemos buscar el agente causal. La medi-
cin de IgE especficas por radioinmnoensayo es costosa, se halla
disponible en pocos lugares y no necesariamente se correlaciona con
el comportamiento clnico del paciente (p. ej., puede presentar IgE
que reconocen a la morfina en el radioinmunoanlisis, pero ante la
inyeccin de morfina el paciente no desarrolla anafilaxis).
Los test cutneos son la principal herramienta con que conta-
mos los anestesilogos y los alergistas para identificar el agente
causal de una reaccin anafilctica [20].
Como los agentes ms frecuentemente utilizados son los relajantes
musculares surge la duda si una paciente que tuvo una reaccin a un
relajante (p. ej., succinilcolina) puede recibir otro no relacionado (p.
ej., vecuronio) sin riesgos. Como todos los relajantes musculares com-
parten el grupo N4.
50-70% pacientes alrgicos a un relajante muscular son alrgicos
a otros relajantes, es por ello que en este caso se debe estudiar la
reaccin cutnea a cada relajante, hasta encontrar alguno que no
produzca reaccin.
Es altamente probable (pero no existe seguridad absoluta) que
el paciente con test cutneos negativos a un agente pueda recibirlo
durante una anestesia sin desarrollar una reaccin alrgica [21].
Tests de escarificacin (prick tests)
Se coloca una gota, pura o diluida 1:10 de la solucin comercial,
sobre la cara anterior del antebrazo y se punza la piel a travs de la:
solucin con una lanceta o con una aguja 25G. Son menos sensibles
que las intradermorreacciones, pero conllevan menor riesgo de reac-
ciones sistmicas.
Se considera positivo la aparicin de una ppula mayor de 4
mm.
Intradermorreacciones
Se utilizan diluciones mayores de los antgenos (1:1000-1:10000).
El riesgo de reacciones sistmicas es mayor, pero poseen mayor sensi-
bilidad. Tienen mayor incidencia de falsos positivos que los prick test.
616 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Se considera positiva cuando aparece una ppula mayor de
8mm.
Conclusiones
Qu test debe practicarse antes de la realizacin de una aneste-
sia? Hasta el momento no existen grupos definidos de riesgo (a ex-
cepcin de alergia al ltex). Los principales agentes involucrados
en las reacciones por hipersenbilidad son los relajantes musculares,
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pero dado que las reacciones ocurren con baja frecuencia (1:1500-
1:20000) y usualmente ante una primera exposicin, sera poco prc-
tico y con un elevado costo-beneficio la realizacin de reacciones
cutneas a todos los pacientes sometidos a anestesia general.
Sera conveniente la investigacin alergolgica de todos aquellos
pacientes que hayan experimentado una reaccin severa de naturale-
za probablemente alrgica a fin de planear la estrategia anestsica
ante una futura intervencin.
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Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs
Gustavo Adolfo Elena, Nora Raquel Puig
El trmino estrs ha sido aplicado a muy diferentes situaciones
y a muy diferentes poblaciones, siempre se ha atribuido a ese trmino
connotaciones negativas, pero debe estudiarse este importante fen-
meno adaptativo como una serie de eventos que son disparados por un
estmulo, que activan una reaccin principalmente en el sistema ner-
vioso central y trae como consecuencia una respuesta fisiolgica
sistmica que afecta a casi todas las estructuras del organismo.
Dentro de esa respuesta fisiolgica sistmica, la secrecin de
glucocorticoides es una de las principales y ms estudiadas, pero su
accin permanece controvertida, mantenindose discusiones sobre si
la secrecin continua de corticoides, prolonga, limita o acelera la
magnitud y la duracin la respuesta adaptativa.
En los ltimos 50 aos se han descubierto un gran nmero de
funciones de los glucocorticoides sobre diferentes tejidos del orga-
nismo; Hans Selye fue el primero que llam la atencin sobre esto y
sus observaciones fundaron los estudios sobre estrs, definiendo con-
ceptos sobre la respuesta a los glucocorticoides y los cambios fisiol-
gicos que ocurren. En la actualidad los aportes de la biologa celular
y molecular han fijado su atencin en los receptores de glucocorticoides
y los cambios de transcripcin proteica que stos producen en las
diferentes clulas portadoras de los mencionados receptores [1].
Cuando se consideran los efectos de los glucocorticoides sobre la
respuesta de adaptacin o estrs, es importante reconocer que los
glucocorticoides administrados a dosis teraputicas en la prctica cl-
nica ejercen efectos diferentes de los que cumplen cuando son
secretados fisiolgicamente. Las concentraciones de glucocorticoides
que se alcanzan durante una respuesta de estrs fsico o psquico es-
tn en el rango de 350 nmol/L a 950 nmol/L. A estas concentraciones
los glucocorticoides modulan la transcripcin de genes involucrados
en la respuesta inflamatoria -adecundola- mientras que las dosis te-
raputicas de corticoides sintticos utilizados en clnica son siempre
muy superiores a las alcanzadas durante la respuesta fisiolgica y
generalmente resultan en una supresin total del mecanismo inflama-
torio de defensa necesario para la reparacin de los tejidos o en una
inadecuada respuesta metablica [2].
Con el fin de poder comprender los conceptos aportados en los
ltimos tiempos sobre las acciones celulares de los glucocorticoides se
han de abordar una actualizacin con dos objetivos para comprender:
1. Que el incremento de los glucocorticoides inducido por el
estrs tiene una funcin fisiolgica protectora no contra el curso de la
respuesta de estrs, sino como resguardo, evitando de que se generen
respuestas de defensa exageradas activadas por el estrs.
2. Que esa respuesta protectora consiste en una supresin de las
reacciones de defensas sobredimensionadas que se vuelven amenazantes
en su intento de mantener la homeostasis amenazada.
Estos objetivos estn dirigidos a tratar de aclarar la funcin dual
de los glucocorticoides en la respuesta de estrs donde se le atribuyen
funciones permisivas y supresivas ejercidas en forma complementa-
ria una de otra, de forma tal que los glucocorticoides tienen al co-
mienzo una funcin preparatoria o cebadora de la accin de los me-
Captulo 54
canismos de defensa y luego limitar el tenor y la duracin de la accin
de los mecanismo de adaptacin.
Receptores de glucocorticoides y mecanismo de accin
En el organismo existen dos tipos de receptores con capacidad de
unirse y activarse con los glucocorticoides, el receptor de glucocor-
ticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). A bajas con-
centraciones los glucocorticoides se unen preferentemente a los MR
y slo a niveles altos como los alcanzados durante la respuesta de
estrs son ocupados los receptores GR. Este fenmeno se atribuye a
una mayor afinidad los MR. Los dos tipos de receptores se hallan
distribuidos en casi todos los tejidos y tienen capacidad para unirse al
ADN, ejerciendo acciones en la transcripcin de genes.
Los receptores MR, ubicados en el cerebro, actan en pro de pre-
venir disturbios de la homeostasis, mientras que los GR de esa re-
gin, han sido involucrados en actuar de modo reactivo, activando
los mecanismos con funciones para recuperarse de los disturbios de
la homeostasis.
En referencia a las acciones de los glucocorticoides, que se ex-
pondrn ms adelante y la participacin de los diferentes tipos de
receptores como mediadores de acciones permisivas o supresivas,
puede especularse por las evidencias actuales que las acciones
supresivas son caractersticas de los niveles altos de glucocorticoides
inducidos por el estrs, mientras que las acciones permisivas, consi-
deradas acciones anticipatorias, generalmente ocurren con niveles con-
siderados basales que ocupan la mayora de los receptores MR por su
alta afinidad y slo una pequea fraccin de GR.
Luego de la activacin del receptor la actividad de los glucocor-
ticoides depende de la expresin de una enzima la 11-hidroxysteroid
dehidrogenasa (11-HSD), enzima citoplasmtica responsable de la
conversin de esteroides de la forma activa a la forma inactiva.
Adems de los niveles plasmticos, diversos factores influencian
la accin que los glucocorticoides ejercen en las clulas. Uno de esos
factores es la sensibilidad de las clulas y los tejidos. La actividad
que trasmiten los glucocorticoides a las clulas a travs de los recep-
tores depende de cuntos complejos ligando receptor haya en la clu-
la, cuntos de stos estn disponibles y de la cantidad de esos recep-
tores que estn expuestos. El nmero de receptores es muy variable y
est sujeto a contraregulacin por el nivel de glucocorticoides, que a
su vez depende de los niveles de 11-hidroxysteroid dehidrogenasa,
que inactiva glucocorticoides intracelulares. Esta regulacin de los
receptores por los propios glucocorticoides es importante en la mo-
dulacin de la respuesta de estrs prolongada.
Una vez que se realiza la unin entre receptor y hormona el com-
plejo es rpidamente sometido a uno de dos procesos: activacin o
transformacin. Los receptores de corticosteroides son parte de un
complejo de multiproteico del citoplasma que consiste en: una mol-
cula del receptor y protenas de shock trmico (heat shock protein,
hsp), dos molculas de hsp 90, una de hsp 70, una hsp 56 y una
immunofilina. La funcin de stas, denominadas chaperones, es la
618 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
unin y estabilizacin de los complejos proteicos. Una vez ligado el
glucocorticoide se generan una cadena rpida de eventos: la disocia-
cin de las hsp e immunofilina, la fosforilacin mltiple y un aumen-
to de la afinidad del receptor ligando-activado. En los dominios nu-
cleares los complejos que son activados se unen en forma rpida a las
estructuras correspondientes del ncleo, ms precisamente a la re-
gin especfica de los genes con capacidad de activar la sntesis
proteica. As, el complejo tiene capacidad para modular la maquina-
ria de transcripcin basal, mediante acciones de regulacin positiva o
de contra regulacin (Fig. N 1).
Fig. N 1: Diagrama esquemtico de los mecanismos de la accin
intracelular de los glucocorticoides
Luego de la unin entre receptor y hormona, se constituye un com-
plejo que consiste en: glucocorticoide, una molcula del receptor y
protenas de shock trmico (heat shock protein, hsp), dos molculas
de hsp 90, una de hsp 70, una hsp 56 y una immunofilina. Este com-
plejo puede ser sometido a uno de dos procesos: activacin o trans-
formacin. Los complejos activados se unen en forma rpida a las
estructuras correspondientes en el ncleo, a la regin especfica de
los genes con capacidad de activar las sntesis proteica.
Tipos de acciones de los glucocorticoides en la
respuesta de estrs
Con el propsito de poder actualizar en forma armnica los
parmetros bsicos de la respuesta de estrs, definir las diferentes
clases de acciones de los glucocorticoides y determinar los criterios
para una clasificacin de esas acciones, es necesario estudiar una res-
puesta de estrs tpica de un mamfero.
Si un mamfero es atacado por un predador sin advertencia pre-
via, se genera inmediatamente una respuesta de huda o escape. Aun-
que la evitacin tenga xito, la reaccin de alarma durar hasta una
hora despus de que el predador haya desaparecido. Es necesario notar
que el predador pasa a constituir un estresor o factor disparador de
estrs. A partir del ataque dicho estresor tiene capacidad para deman-
dar ante su presencia: activacin muscular esqueltica, vigilancia
cognitiva y generar mecanismos de memoria y reflejos como para
percibir la prxima presencia del estresor como un desafo y comen-
zar a constituir lo que se conoce como estrs psicolgico, que tiene
capacidad para generar respuesta de estrs anticipatoria. Lo mismo
ocurre si el ataque tiene xito y genera lesin, agregndose a la reac-
cin de alarma la respuesta dirigida a la reparacin de las lesiones.
La primera fase de esta respuesta a un estresor consiste en cam-
bios hormonales que ocurren dentro de los primeros segundos y pro-
ducen una primera onda hormonal (Fig. N 2) que involucra:
1. Aumento de la secrecin de catecolaminas, epinefrina y
norepinefrina en el sistema nervioso simptico.
2. Liberacin en el hipotlamo de hormona liberadora de
corticotrofina CRF a la circulacin portal hipotlamo-
hipfisis, con capacidad de activar la secrecin de ACTH
dentro de los 10 segundos.
Luego ocurre una segunda fase algo ms lenta, en unos minutos.
1. Disminucin de la secrecin de hormona secretora de
gonadotrofina, que rpidamente disminuye la secrecin
hipofisaria de gonadotrofinas.
2. Aumento de la secrecin hipofisaria de prolactina y hormona
de crecimiento y la secrecin pancretica de glucagn.
3. Secrecin de opioides endgenos.
Catecolaminas
Glucocorticoides
CRF
Esteroides gonadales
ACTH
Opioides
Gonatrofinas
Prolactina, glucagon, GH
< 1 minuto < 10 minutos < 1 hora horas-das
Fig. N 2: Secrecin en el tiempo de la respuesta hormonal luego
del estresor
Con el paso del tiempo aparecen los efectos que producen los
cambios que generan las hormonas sobre los tejidos que son afecta-
dos. Estas acciones ocurren luego de un retraso, debido a que las hor-
monas para ejercer su efecto deben hacerlo a travs de mecanismos
que utilizan intermediarios que involucran segundos mensajeros y
transcripcin de protenas, mientras que los efectos de la activacin
simptica de la primera fase son directos y por lo tanto ms rpidos.
Esas hormonas ejecutan una variedad de efectos que generan los
cambios fisiolgicos especficos y comprenden (Fig. N 3):
Fig. N 3: Consecuencias fisiolgicas de la respuesta de estrs
distribuidas en el tiempo
 Captulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs
1. Redistribucin de la energa con movilizacin de los depsi- y desciende con la cada del nivel. Pueden tambin observarse curvas
tos, inhibicin del almacenamiento de energa y promocin
de neoglucognesis.
2. Aumento de suministros de sustratos energticos al msculo
mediante el aumento de la perfusin tisular.
3. Estmulo de la funcin inmune.
4. Inhibicin de la conducta y fisiologa reproductiva.
5. Disminucin del apetito y la nutricin.
6. Aumento de la perfusin cerebral y de la utilizacin de glu-
cosa por las clulas nerviosas con aumento de la atencin
cerebral.
Definicin de las diferentes clases de acciones de los
glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor
En el anlisis de las acciones de los glucocorticoides durante la
primera onda de respuesta al estrs y sus consecuencias fisiolgicas,
se distinguen 2 clases de acciones, por una parte acciones moduladoras
y por otra parte las acciones preparativas, que fundamentalmente trans-
forman las funciones del organismo frente a un estresor subsiguiente
o ayudan a la adaptacin a un estresor crnico.
Las acciones moduladoras de los glucocorticoides pueden
clasificarse de la manera siguiente:
Permisivas: Son las acciones ejercidas por los glucocorticoides
presentes antes del estmulo estresor. Preparan los mecanismos de
defensa por los cuales el organismo responde al estrs. Sus acciones
son las primeras manifestaciones durante la respuesta inicial del estrs
y ocurren siempre, aunque el estrs induzca o no incremento de la
concentracin de glucocorticoides.
Supresivas: Son las acciones derivadas del aumento de los nive-
les de glucocorticoides inducidos por el estrs, por lo tanto se inician
una hora despus del comienzo de la accin del estresor. Esta res-
puesta supresiva de los glucocorticoides frena la reaccin de defensa
y previene las consecuencias de una respuesta exagerada.
Estimulantes: Son acciones atribuibles al aumento de los
glucocorticoides inducidos por la respuesta de estrs, en consecuen-
cia ocurren con demoras de una hora del comienzo de la respuesta.
Estas acciones aumentan los efectos de la primera ola de respuesta
hormonal al estrs y son opuestas a las acciones supresivas.
Preparativas: Son acciones que no estn involucradas en la res-
puesta inmediata al estresor, pero modulan la respuesta del organis-
mo a un estresor subsecuente o posterior. Pueden mediar respuestas
mediadoras o supresivas.
Las acciones permisivas y supresivas han sido reconocidas desde
los aos 50 del siglo pasado, mientras que slo recientemente se asu-
mi que las acciones estimulantes son responsables de la proteccin
contra el estrs y que las acciones preparativas, de reciente incorpo-
racin a la fisiologa, son producidas por los mismos glucocorticoides
inducidos por el estrs. Cuando se estudian los cuatro tipos de accio-
nes de estas sustancias hormonales, pareciera que es imposible que
las mismas tengan la posibilidad de actuar de tan diferente manera en
la fisiologa de los tejidos donde ejercen su accin. Una explicacin
posible es que las diferentes acciones son consecuencia de desiguales
rangos de concentracin de glucocorticoides, ejerciendo acciones di-
ferentes segn los diferentes tipos de receptores activados.
Actualmente se sabe que las acciones permisivas ocurren con los
niveles basales de glucocorticoides, mientras que las otras tres accio-
nes son provocadas por niveles altos de glucocorticoides inducidos
por la respuesta de estrs.
Las acciones supresivas, estimulantes y preparatorias son ejerci-
das generalmente por los receptores de glucocorticoides (GR), aunque
algunas situaciones involucran a los receptores MR. En la mayora de
los casos se genera una curva de accin de tipo monotnica, o sea que
aumenta la respuesta con los niveles concentracin de glucocorticoides
619
bifsicas donde los receptores MR provocan la accin permisiva y
los receptores GR la accin supresiva, teniendo en cuenta que la ac-
cin permisiva es generada por una afinidad 10 veces superior a los
receptores MR (Fig. N 4).
Fig. N 4: Curvas bifsicas donde los receptores MR provocan la
accin permisiva y los receptores GR la accin supresiva
De acuerdo al tiempo de exposicin a los glucocorticoides se puede
obtener diferentes efectos. Un exceso de la misma puede ser benefi-
cioso por un tiempo limitado a pocos das, pero se vuelve perjudicial
si se prolonga. Los efectos de los glucocorticoides despus de su unin
a los receptores se pueden manifestar dentro de escasos minutos as
como luego de varios das. Esos efectos pueden desaparecer o dismi-
nuir dentro de plazos similares, dependiendo del tiempo de
estimulacin de la transcripcin proteica y de la vida media de las
protenas involucradas.
Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides
en la respuesta de estrs
Dada la complejidad para analizar las diversas acciones de la res-
puesta al estrs y moduladoras que ejercen los glucocorticoides:
permisivas, supresivas, estimulantes y preparatorias, es necesario
aplicar criterios para discriminarlas y definirlas utilizando diferentes
tipos de evidencias. El criterio fundamental para el anlisis est cen-
trado en la idea de que los glucocorticoides constituyen la defensa
primaria tanto en la respuesta al estrs como en las consecuencias de
dicha respuesta, ya que modulan las secuelas de acciones de defensa
en la recuperacin.
Para ello se analizaran los criterios de:
Conformidad
Criterios del paso del tiempo
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal
Criterios de homeostasis
Criterios de conformidad
Son los relacionados con la accin de aumentar o reducir los efec-
tos de la primera onda de respuesta hormonal al estrs. Si la accin
consiste en una reduccin, el criterio de la accin de los glucocorticoides
es supresiva, pero si el efecto es aumentar debido a la presencia de un
nivel basal adecuado de glucocorticoides previo a la primera onda la
accin, es permisiva; mientras que si se produce un aumento en los
niveles que siguen a la primera onda la accin es estimulante.
Criterios del paso del tiempo
La accin permisiva requiere de la presencia de glucocorticoides
previo al comienzo de la respuesta y da como resultado una expan-
620 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
sin de la respuesta inicial al estrs. En cambio las acciones supresoras
o estimulantes de los niveles de glucocorticoides son inducidas por la
respuesta de estrs y tienen el comienzo dentro de minutos hasta ho-
ras despus del inicio de la respuesta al estresor. Una accin puede
ser calificada como estimulante o supresora slo si estimula o supri-
me en forma inmediata a la respuesta de estrs. Por ejemplo los
glucocorticoides producen estimulacin del apetito pero si se produ-
ce una supresin del apetito dentro de los primeros minutos de la
respuesta debe considerarse a la misma como supresora.
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal
Este criterio analiza qu ocurre si la respuesta fisiolgica de estrs
no es acompaada de un aumento en la actividad de los glucocorticoides.
Si alguna de las acciones de la primera onda no se acompaa de un
aumento de los tenores de glucocorticoides, la respuesta se ver dis-
minuida desde el punto de vista de la respuesta clsica. Por el contra-
rio si ante la cada de los niveles de glucocorticoides la respuesta
aumenta, ya sea con un pico alto en forma de respuesta exagerada o
por la prolongacin de la respuesta, esto afirma el concepto de que
una respuesta disminuida de glucocorticoides al estrs disminuye la
accin supresora de los mismos. De ello se deduce que la administra-
cin exgena de corticoides tiene la posibilidad de imitar la accin
supresora obtenida con glucocorticoides endgenos normales. Este
criterio tiene un ejemplo tpico, si por una patologa previa el indivi-
duo no tienen los niveles basales de glucocorticoides, no se produci-
r la accin permisiva y adems no se manifestarn las acciones
supresivas y/o estimulante, por lo tanto para reparar la falta de
glucocorticoides previa al estresor, debern ser administrados en for-
ma exgena para obtener niveles basales.
Criterios de homeostasis
Dada la diferente naturaleza e intensidad de estresores a la que se
estn expuestos los organismos, la adaptacin constituye un meca-
nismo bsico de supervivencia que trata de mantener la homeostasis
y son los glucocorticoides en particular los que poseen un papel fisio-
lgico fundamental a travs de sus acciones permisivas, supresoras y
estimulantes preparando al organismo para afrontar un nuevo estresor,
con una respuesta dentro de los lmites fisiolgicos de homeostasis.
Accin de los glucocorticoides en el contexto de los
criterios expuestos
La mayora de los rganos de los mamferos son sensibles a la
accin de los glucocorticoides, las acciones se exponen en seis tipos
principales involucrados en la respuesta de estrs:
a) Tono cardiovascular
b) Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia
c) Inmunidad e inflamacin
d) Metabolismo
e) Funcin neural y conducta
f) Reproduccin
Tono cardiovascular
Al considerar la accin de los glucocorticoides sobre el tono
cardiovascular se estudi su influencia sobre la tensin arterial, la fre-
cuencia cardaca y el gasto cardaco durante el estrs y se separ
especficamente los efectos de los glucocorticoides que se generan como
respuesta al estrs producido por modificaciones del volumen de los
fluidos durante la hemorragia.
La rpida respuesta del sistema cardiovascular es considerada
como una condicin sine qua non para sobrevivir a un estresor. Tal
respuesta involucra elevacin de la tensin arterial, frecuencia car-
daca y el gasto cardaco, acompaado por una redistribucin de la
circulacin hacia el msculo como consecuencia de vasoconstriccin
del territorio mesentrico y renal, adems vasodilatacin de los vasos
que irrigan al msculo. Esto es una respuesta de afrontamiento tpi-
ca. No obstante, la respuesta del individuo puede ser de vigilancia
atenta, permaneciendo inmvil ante el predador. Tal actitud de vigi-
lancia involucra cada de la frecuencia cardaca y del gasto cardaco
con incremento de la resistencia vascular en todos los tejidos.
Los estresores en general producen una respuesta de afrontamien-
to consistente en una rpida activacin del sistema cardiovascular. Si
bien esta respuesta est principalmente producida por las catecolaminas
y es parte de la activacin autonmica-fisiolgica, recientemente se ha
involucrado en este contexto al factor liberador de corticotrofina (CRF).
El CRF, que adems de activar la liberacin de ACTH, tendra la capa-
cidad de actuar difusamente en el cerebro como un neurotransmisor
excitatorio mediando una activacin simptica central. De esa manera
se produce una interesante interaccin entre las ramas adrenocortical y
autonmica de la respuesta al estrs [3].
Criterios de conformidad y del curso del tiempo
En la medida que las catecolaminas y el CRF causan activacin
cardiovascular, hace pensar que los glucocorticoides intervienen junto
a esas sustancias en los efectos cardiovasculares, con una accin
permisiva, ya que permite que las catecolaminas y otros vasocons-
trictores ejerzan su accin en forma plena. El tratamiento de ratas con
un bloqueante de los receptores de glucocorticoides hace disminuir la
reactividad vascular a la norepinefrina. Esta accin permisiva la ejer-
cen en el tejido vascular, cardaco y pulmonar. Por otra parte los
glucocorticoides inducen la produccin de fenilalanina-N-metil
transferasa, que es la enzima que regula la sntesis de la epinefrina.
Adems los glucocorticoides prolongan la accin de las catecolaminas
en la unin neuromuscular por inhibicin de la recapturacin de la mis-
ma y aumentan la sensibilidad cardiovascular a las catecolaminas
incrementando la capacidad y la afinidad de los receptores beta
adrenrgicos en las clulas musculares lisas arteriales, el acoplamiento
del receptor-protena-G y la sntesis de AMPc inducida por las
catecolaminas.
Como se ha expuesto, los glucocorticoides facilitan la interaccin
simptica y sus efectos fisiolgicos generales. Estos efectos permisivos
aumentan la activacin cardiovascular durante la respuesta de estrs.
As, por los criterios de conformidad y curso del tiempo los glucocor-
ticoides tienen capacidad de mediar la activacin de los componentes
cardiovasculares de la respuesta de estrs mediante la accin permisiva.
Criterios de la sustraccin o reemplazo hormonal
Este criterio se debe estudiar fijando la atencin en que los
glucocorticoides permiten la respuesta cardiovascular al estrs. Se debe
recordar que los pacientes adrenalectomizados y los portadores de la
enfermedad de Addison caracterizan su cuadro clnico con hipotensin
(en parte originada por la falta de aldosterona). En los addisonianos
esta hipotensin puede progresar a una crisis Addisoniana aguda gene-
rada por un estresor fisiolgico (infeccin, ciruga o quemadura). Esta
crisis se caracteriza porque la hipotensin no responde a las
catecolaminas endgenas ni a su administracin exgena. Considerada
esta situacin, la falta de los glucocorticoides podra generar una res-
puesta cardiovascular disminuida, en oposicin al aumento de la res-
puesta que obtiene en pacientes con glucocorticoides normales. Esto se
observa claramente en los pacientes adissonianos que cursan con nive-
les altos de catecolaminas e hipotensin, demostrando que el resultado
final de la accin de las catecolaminas en ausencia de glucocorticoides
no se correlaciona con la respuesta cardiovascular. Este hecho se expli-
cara por falta de la accin preparatoria y facilitadora de los glucocor-
ticoides en las sinapsis simpticas sobre la eficacia de las catecolaminas
en su accin sobre el receptor y los efectos sobre el mecanismo post-
receptor.
 Captulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs 621

Criterios de homeostasis importante. Cuando los glucocorticoides aumentan, indirectamente

La activacin cardiovascular dependiente de los glucocorticoides
es avalada por una gran cantidad de evidencias desarrolladas desde
hace ms de 50 aos y refuerzan el idea de que esas sustancias me-
dian la activacin -ms que suprimir- de una respuesta cardiovascular
adecuada como afrontamiento a un estresor. Estos efectos de los
glucocorticoides involucran a la accin permisiva desarrollada por
los mismos con un amplio rango de dosis.
En sntesis
Una gran variedad de estresores tienen capacidad para disparar
la activacin cardiovascular de la respuesta de estrs. Esta respuesta
es mediada por el sistema nervioso simptico en forma conjunta con
los glucocorticoides, que tienen capacidad para aumentar sus efectos.
La falta de glucocorticoides hace que la respuesta sea pobre, no per-
mitiendo el aumento del gasto cardaco y de la perfusin de los teji-
dos como respuesta de afrontamiento a un desafo estresante, sugi-
riendo que los corticoides median en forma permisiva la respuesta
cardiovascular de estrs.
Volumen de fluidos y respuesta a la hemo-
rragia
Cuando se aborda el estudio de la accin de los glucocorticoides
en relacin a la prdida de volumen circulatorio y la respuesta conse-
cuente a la hemorragia, se necesita tratar en forma diferente y separa-
do de la respuesta sobre el tono cardiovascular al estrs, debido a que
se hallan involucrados mecanismos y acciones diferentes.
La hemorragia causa una robusta e importante respuesta de estrs
clsica, la que se ve acrecentada por la secrecin de vasopresina y renina,
produciendo en consecuencia una retencin de agua y vasoconstriccin
inhiben la liberacin de vasopresina, incrementan la tasa de filtracin
glomerular y adems aumentan la secrecin y la eficacia de polipptido
natruretico, todo lo cual mejora la excrecin de agua.
Estas acciones de los glucocorticoides ocurren tanto en respuesta
a niveles basales con los del ciclo circadiano y a los inducidos por
estrs y tienen implicancias diferentes a las observadas en la respues-
ta cardiovascular a los estresores generales. Los glucocorticoides nor-
malmente disminuyen la dimensin de la respuesta vasoactiva
(vasopresina y adrenrgicos) a la hemorragia. Esta accin es muy
importante debido a que una respuesta exagerada de vasopresina es
el paso determinante de una vasoconstriccin crtica de la circulacin
coronaria y heptica, accin sta que se acompaa de una profunda
hipoglucemia.
Los datos generados en modelos experimentales de hemorragia
con animales enteros y adrenelectomizados, muestran que los gluco-
corticoides se oponen a las acciones de vasoconstriccin y retencin de
agua, modulando la respuesta de estrs a la hemorragia, de esa manera
aplicando los criterios de conformidad y curso del tiempo los
glucocorticoides son supresivos. El hecho que los animales experimen-
talmente privados de corticoides sufren una respuesta sobredimen-
sionada de vasopresina, confirma el criterio de sustraccin.
Es interesante observar que mientras la presencia de glucocor-
ticoides en la respuesta al tono cardiovascular al estrs general po-
tencia la accin de los adrenrgicos y mejora la perfusin tisular, en
la respuesta a la hemorragia su presencia se opone a la vasocons-
triccin crtica de territorios vitales. Estas acciones opuestas estn
siempre dirigidas a modular la respuesta y de esa manera proteger al
organismo expuesto de una respuesta de estrs exagerada, brindando
conservacin de la homeostasis.

Estrs/glucocorticoides

Trfico de Estrs agudo Glucocorticoides Estrs crnico Glucocorticoides

leucocitos (horas) endgenos fisiolgicos (das-meses) sintticos exgenos

Primeros estados de Estados tardos de

la respuesta inmune la respuesta inmune

Aumento Supresin de funciones Aumento inmunidad Supresin Inmunosupresin

del nmero en compartimientos mediada por clulas de reaccin
y funcin depletados de y humoral, natural autoinmune
de leucocitos leucocitos o innata sepsis

Aumento de la resistencia Disminucin Disminucin

a infeccin y cncer. de reacciones de la resistencia a
Exacerbacin de reacciones autoinmune e infeccin y cncer.
autoinmunes e inflamacin inflamacin Disminucin
de reacciones
autoinmune e
inflamacin

Fig. N 5: Efectos bidireccionales de la interaccin estrs-glucocorticoides sobre la funcin inmune

622 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Inmunidad e inflamacin
Los efectos de los glucocorticoides sobre la inmunidad y la infla-
macin constituyen un rea de gran confusin cuando se los estudia en
el marco de la respuesta fisiolgica completa de los glucocorticoides.
Numerosos estudios demostraron que el estrs y ms precisa-
mente los glucocorticoides podan presentar efectos inmunosupresivos
y por lo tanto afectar la salud, pero una revisin prolija present muy
pocos ejemplos relevantes para que esa afirmacin sea considerada
acertada.
Si se consideran los cambios que se producen en la interaccin
entre los glucocorticoides y el sistema inmune, se puede observar
que los mismos incluyen acciones estimulantes, supresivas y prepa-
ratorias, dependiendo del tiempo transcurrido, los niveles de la hor-
mona y el tipo de elementos del sistema inmune afectado. Para poder
exponer esta complicada interaccin primeramente se muestran los
efectos bidireccionales [4] de la interaccin estrs-glucocorticoides
sobre la funcin inmune en la Fig. N 5.
En general las concentraciones de glucocorticoides alcanzadas
por administracin exgena ejercen acciones inmunosupresivas, mien-
tras que bajo diferentes condiciones, las concentraciones fisiolgicas
pueden ejercer acciones estimulantes, modulatorias o supresivas. Esto
tiene explicacin, en parte, debido a que se reconocen diferencias entre
la hormona natural y la droga sinttica, las concentraciones fisiolgi-
cas y las farmacolgicas y que la secrecin fisiolgica se realiza en
forma armnica con otros factores fisiolgicos como son: hormonas,
citoquinas y neurotransmisores [4].
Con referencia a la integracin inmune endcrina, uno de los he-
chos ms interesantes observados es que el sistema inmune tiene ca-
pacidad para activar la secrecin de glucocorticoides. Se demostr
que las clulas inmunes que tienen capacidad para producir sustan-
cias semejante a ACTH, aunque la bioactividad de esos compuestos
es probablemente de poca relevancia fisiolgica. Otro mecanismo
involucrado en la interaccin esta centrado en la capacidad de varias
citoquinas para estimular el eje corticosuprarrenal, liberando CRF o
a travs de la estimulacin directa de la hipfisis. Entre otras tienen
esta actividad la IL-1, IL-2, IL-6, Factor de necrosis tumoral alfa,
(TNF) e interfern, destacndose la IL-1 como la de mayor capaci-
dad de estimulacin.
A pesar de que la mayora de las acciones sobre el sistema inmu-
ne de los glucocorticoides son supresivas, tambin han sido reporta-
das acciones estimulantes. Esto permite especular que el balance de
las acciones de esas sustancias mejora la resistencia a la infeccin.
Los glucocorticoides actan sobre la respuesta de fase aguda hepti-
ca mejorando la sensibilidad de los mediadores de la sntesis de pro-
tenas de fase aguda, fundamentales en una respuesta inmune eficien-
te, ya que aumentan la resistencia a la infeccin.
Como criterio de conformidad
A las preguntas de cmo afectan los glucocorticoides a la res-
puesta inmune?, la afectan en forma similar, opuesta o diferente a la
mayora de las respuestas rpidas hormonales de estrs?
A pesar de que ha sido mostrado que el estrs puede ser inmuno-
supresor y juega un papel muy importante en el detrimento de la salud,
se han acumulado evidencias que sugieren que en la fisiologa de la
respuesta al estrs los glucocorticoides, juegan un rol crtico desde el
punto de vista adaptativo y que en forma integral interactan con otras
hormonas de estrs y los neurotransmisores a fin de preparar el sistema
inmune para potenciales desafos inmunolgicos.
Como criterio de paso del tiempo
Los resultados de las experiencias indican, a primera vista, efec-
tos supresivos sobre la inmunidad y la inflamacin, pero un anlisis
de los efectos en los primeros momentos de la respuesta indica efec-
tos permisivos. Los niveles de cortisol bajos ejerceran una accin
permisiva mediante la activacin de los receptores MR; en contraste,
niveles elevados activaran los receptores GC con acciones supresivas
(Fig. N 4 y 5).
Como criterio de sustraccin y reemplazo
Se observa una respuesta exagerada de la inmunidad y la infla-
macin en circunstancias de disminucin de la actividad de los
glucocorticoides y esta respuesta sobredimensionada puede ser con-
trarrestada por la administracin de glucocorticoides.
En ratas adrenalectomizadas se observ un aumento de mortali-
dad inducida por sepsis y que los glucocorticoides revierten estos efec-
tos. Clnicamente se conoce que los individuos portadores de enfer-
medad de Addison son propensos a sufrir asma bronquial, alergias
diversas y enfermedades autoinmunes. Por otra parte se ha observa-
do que luego de la remocin de adenomas funcionantes de glndulas
suprarrenales los pacientes pueden desarrollar luego tiroiditis
autoinmune y que individuos con artritis reumatoide inflamatoria pre-
sentan una falla en la respuesta de glucocorticoides al estrs.
Como criterio de homeostasis
Cuando se estudia este criterio surge la necesidad de responder una
pregunta sobre la lgica de los efectos inmunosupresivos de los
glucocorticoides y el predominio de estos efectos en la segunda onda
de secrecin, coincidiendo con los niveles ms altos de glucocorticoides.
Se especula que cuando se producen estmulos antignicos policlonales,
est implcito el peligro de una autoinmunnidad. Sin embargo, lo que
ocurre normalmente es que slo unos pocos epitopes estimulan el sis-
tema inmune. Se ha especulado que son los glucocorticoides los que
esculpen la respuesta, descartando las acciones que se dirigen hacia la
autoinmunidad, por una menor actividad de los linfocitos o una reduc-
cin de la calidad de afinidad de los anticuerpos producidos en esas
circunstancias. Coincidiendo con esta especulacin se han encontrado
tenores altos de glucocorticoides cuando se alcanza el pico en la res-
puesta de antiantgenos. Una sincrona similar se observa con la res-
puesta de ACTH, glucocorticoides y IL-6 siguiendo a un estmulo de
estrs. Otro argumento importante de la accin homeosttica de los
glucocorticoides durante la respuesta de estrs es su capacidad de inhi-
bir las acciones de varias de las citoquinas que pueden ser peligrosas
para los individuos, ms all de sus propiedades inflamatorias.
As, el criterio de homeostasis nos muestra que los glucocorticoides
ejercen efecto inmune permisivo temprano, mientras que el efecto
supresivo es ms tardo.
Esta dualidad en la respuesta ms recientemente ha sido explica-
da por la administracin de RU486, un inhibidor del receptor corticoide
GR. Luego de la administracin de glucocorticoides no se observa-
ron los efectos supresivos, pero s los permisivos que dependeran de
los receptores mineralocorticoides MR.
Esta relacin en el tiempo se correlaciona tambin con los niveles
de corticoides y con las circunstancias fisiolgicas. Se puede decir que
la actividad permisiva se alcanza con los niveles normales de secrecin
del ciclo circadiano, mientras que los niveles de glucocorticoides en el
estrs de tienen capacidad para generar accin supresora.
Se menciona en especial el efecto de los glucocorticoides sobre la
apoptosis de las clulas inmunes. Aunque el significado fisiolgico de
esta accin an no est claro, se ha especulado que los glucocorticoides
tienen capacidad para inducir genes de muerte celular, mientras que
otros autores han sugerido que interferiran con la expresin de genes
de supervivencia [1].
A modo de conclusin se observa que los estresores infecciosos
tienen capacidad para estimular la secrecin de glucocorticoides a
niveles en que ocurren eventos supresivos. Sin embargo, la deficien-
cia de glucocorticoides est asociada a una respuesta patolgica
 Captulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs
sobredimensionada. As, los glucocorticoides protegen contra la res-
puesta exagerada, esculpen y contienen la respuesta inmune.
An la ausencia completa de glucocorticoides no disminuye la
respuesta inflamatoria e inmune, como podra esperarse por la au-
sencia de la primera accin permisiva de los mismos. Esto indicara
que la accin permisiva de comienzo de la reaccin de estrs es la que
permitira la accin supresiva posterior, otorgndole un importante
papel a la accin permisiva. Resumiendo, la accin permisiva permi-
tira la activacin inmune en el comienzo de la reaccin y luego la
accin supresiva guiara el sentido y la magnitud de esta reaccin
activada.
Metabolismo
Desde el comienzo del estudio de la respuesta de estrs se cono-
cen los cambios en el metabolismo como consecuencia de los media-
dores endcrinos, involucrando la homeostasis del combustible nece-
saria para el afrontamiento del estresor. Se observa un aumento de
los tenores sanguneos de la glucosa, en parte por la movilizacin de
los depsitos y en parte por el desarrollo rpido de resistencia a la
insulina. Los factores principales de estos cambios homeostticos son:
las catecolaminas, el glucagn y la hormona de crecimiento.
Los glucocorticoides tienen accin un poco ms lenta sobre este
proceso de adaptacin metablica y la realizan mediando diversos
mecanismos: aumento del apetito, estimulacin de la glucogenolisis
y la neoglucognesis, inhibicin del transporte transmembrana de
glucosa y de la utilizacin perifrica de la misma. Adems, movilizan
lpidos por accin lipoltica en las clulas grasas, inhiben la sntesis
proteica y estimulan de la protelisis en tejidos musculares.
Criterio de conformidad
La accin de los glucocorticoides es permisiva de la respuesta
metablica del estrs, haciendo sinrgica su accin con las
catecolaminas, la hormona de crecimiento y el glucagn, estimulando
la liplisis y elevando la concentracin de glucosa en sangre por
estimulacin de la glucogenolisis, la neoglucognesis y resistencia a
la insulina.
Criterio de paso del tiempo
Mientras la epinefrina y el glucagn actan rpidamente, los
glucocorticoides lo hacen ms lentamente aumentando y prolongan-
do por muchas horas el incremento de la concentracin de glucosa en
sangre provocado por la epinefrina y el glucagn.
Criterio de substraccin y reemplazo
Los pacientes con enfermedad de Addison o adrenalectomizados
presentan fallas en la movilizacin de los substratos energticos nece-
sarios. Esta falla es corregida por la administracin de glucocorticoides.
Criterio de homeostasis
Desde el punto de vista de la homeostasis, se puede observar que
la respuesta metablica de estrs consiste en una movilizacin de
sustratos energticos desde los depsitos hacia los tejidos que nece-
sitan de ellos por la sobrecarga que significa el afrontamiento del
estresor.
Con respecto a la accin demorada de neoglucognesis y dismi-
nucin de la utilizacin perifrica de glucosa, la misma constituye
una clara accin permisiva de los glucocorticoides, adems, an ms
tarde en el tiempo, se observa una estimulacin de la reconstitucin
de los depsitos de glucosa, estimulndose la glucogenognesis. Esto
constituye una accin estimulante y preparatoria, mediante la recons-
titucin de depsitos de energa para un prximo desafo.
A modo de conclusin, se puede decir que con el anlisis de los
cuatro criterios de clasificacin de los efectos de los glucocorticoides,
623
los mismos presentan en la respuesta metablica acciones permisivas,
estimulantes y preparativas.
Debido a que el resultado final de la accin metablica es el re-
sultado de la interaccin entre diferentes hormonas hipofisarias y
perifricas, es interesante exponer estas interrelaciones en relacin a
los tenores y el tiempo en que ocurren durante la respuesta de estrs.
De la confrontacin de la interpretacin clsica del rol de los
glucocorticoides en la respuesta metablica al estrs con los concep-
tos actuales, resultan ciertas diferencias. Actualmente no se asocia a
los glucocorticoides con una accin contrarreglulatoria a la de la
insulina y por lo tanto supresiva. Este cambio de interpretacin slo
puede comprenderse si se realiza una separacin entre lo que se ob-
serva como accin metablica de los glucocorticoides y la accin de
stos sobre la secrecin de insulina. La interrelacin entre estas dos
hormonas y la homeostasis de combustible sufre diferentes fluctua-
ciones durante los hechos diarios normales, tales como ayuno-comi-
da, reposo-actividad, cada uno asociado con diferentes demandas. Sin
embargo la relacin insulina-glucocorticoides cambia ante la presen-
cia de una lesin o enfermedad. Estas diferentes circunstancias hacen
que se generen interrelaciones entre los glucocorticoides, la insulina
y otras hormonas que se expresan de forma variada.
Esta compleja relacin se debe comprender con la atencin pues-
ta en el denominador comn de la homeostasis de combustible que es
el tenor sanguneo de glucosa. En distintas circunstancias las accio-
nes de los glucocorticoides y la insulina sern sinrgicas y en otras
antagnicas.
Las interacciones entre los glucocorticoides y la insulina se mues-
tran modificando:
Niveles de glucosa
Apetito
Gluconeognesis
Transporte de glucosa
Sntesis de protenas
Prdidas musculares
Liplisis
Lipognesis
Depsito de lpidos en las clulas grasas
Se ha observado que con tenores elevados de glucocorticoides se
produce un aumento de los niveles de insulina. No est claro an si este
aumento se debe a una accin directa de los glucocorticoides o es se-
cundario a la elevacin de la glucemia que stos producen. Este est-
mulo en la secrecin de la insulina se produce luego del transcurso de
un tiempo del aumento de los glucocorticoides. Analizando esta cir-
cunstancia se debe tener en cuenta que los efectos de los glucocorticoides
con respecto a prdida de masa muscular, lipognesis, distribucin de
la grasa y diabetognesis son ms visibles e importantes en ausencia de
secrecin de insulina, otorgndole a la insulina un papel homeosttico
ante la presencia en forma prolongada de tenores elevados de
glucocorticoides.
Se han denominado con el nombre de hormonas contrarregulatorias
a catecolaminas, glucagn, hormona de crecimiento y glucocorticoides,
debido a que estas hormonas con diferente efectividad se oponen a la
accin de la insulina, aumentando los niveles de glucosa. El trmino se
aplic describiendo lo que se produce como respuesta a un aumento de
la insulina en el perodo pos prandial o por la administracin exgena
de la misma en el tratamiento de la diabetes, siendo la funcin de esas
hormonas llamadas contrarreguladoras proteger contra la
hipoglucemia. Sin embargo estas hormonas contrarreguladoras en el
primer perodo de estrs tienen la funcin muy importante de movili-
zar combustible para el afrontamiento del estresor. Dentro de este planteo
de interaccin hormonal se puede decir que los glucocorticoides tienen
una accin supresiva de hipoglucemia por respuesta de insulina
sobredimensionada.
624 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Es de notar que el nombre de contrarreguladoras a las hormo-
nas mencionadas surgi por diferencias en los conceptos de los estu-
dios de estrs como respuesta de individuos con respuestas normales,
en los que esas sustancias aumentan la disposicin de combustible y
los que estudiaron la respuesta en individuos con trastornos en la
secrecin de insulina, como los diabticos, donde los efectos de estas
hormonas son perjudiciales y generan una respuesta de estrs fuera
de los parmetros de homeostasis.
Funcin neural y conducta
El estudio de las acciones de los glucocorticoides relacionadas
con la funcin neural y la conducta, puede tornarse complejo debido
a los diferentes aspectos y relaciones de esas funciones con la
electrofisiologa y las acciones neuroqumicas del cerebro.
A fin de poder expresar con claridad la respuesta adaptativa al
estrs, se expondrn los efectos de los glucocorticoides, principal-
mente en el segmento de la respuesta temprana con referencia a:
La utilizacin y transporte de la glucosa en el cerebro.
El apetito y la alimentacin.
La formacin de la memoria.
Con respecto al transporte y utilizacin de glucosa por el cerebro
se conoce que el estrs produce un incremento rpido de la glucosa en
el cerebro, mediado por el sistema simptico y efectos que mejoran la
eficiencia de la perfusin cerebral actuando sobre el tono vascular y
un aumento del flujo sanguneo cerebral.
Los glucocorticoides son conocidos por disminuir el transporte
de glucosa en tejidos perifricos. Esto tambin se observa en el cere-
bro, donde los glucocorticoides inhiben el transporte de glucosa en la
glias, neuronas y posiblemente en las clulas endoteliales. Este efec-
to requiere niveles de glucocorticoides superiores a 100 nM, como
los observados en la respuesta de estrs y es mediado por los recepto-
res GR. El mecanismo por el que ocurre este fenmeno es desconoci-
do, pero se ha podido comprobar que con el transcurso del tiempo,
los glucocorticoides causan una migracin de las molculas activas
involucradas en el transporte de glucosa desde la membrana hacia los
sitios de depsito en el interior de la clula. Adems se comprob una
disminucin de los niveles de sntesis de molculas de transporte de
glucosa.
Estas acciones producidas por los glucocorticoides son opuestas
a las de la catecolaminas y por criterio de conformidad se puede catego-
rizar como accin supresiva, al igual que con el criterio del paso del
tiempo debido a que revierten la primera accin de las catecolaminas
que ocurre en los primeros segundos de la respuesta de estrs. Ade-
ms se observa que los individuos adrenalectomizados incrementan
la utilizacin de glucosa por el cerebro, lo que dara un criterio de
sustraccin que afirmara el de accin supresiva.
Las acciones observadas por los glucocorticoides sobre al apetito
y la alimentacin son complejas y varan durante la respuesta de estrs.
Se conoce que el estrs produce una inhibicin de la alimentacin
durante la primera hora de la respuesta al estrs, este efecto proba-
blemente sea mediado por el CRF (factor liberador de corticotrofina),
un pptido con potente accin anorexgena.
En contraste, los glucocorticoides aumentan el apetito. Esta ac-
cin vara con el ciclo circadiano y es mxima, coincidiendo con la
mayor concentracin de glucocorticoides. Se conoce que el sitio de
accin es el ncleo paraventricular del tlamo. En concentraciones
bajas los glucocorticoides estimulan el apetito, pero a concentracio-
nes altas como la de estrs, decrecen el apetito. Estas acciones po-
dran atribuirse a que a las mismas concentraciones que se observa la
cada del apetito, se observa un aumento de la secrecin de insulina
que sera la verdadera responsable de la cada del apetito.
Otro fenmeno interesante observado es que a niveles bajos, cuan-
do slo se ocupan los receptores MR, los glucocorticoides estimulan
el consumo de hidratos de carbono y grasas, mientras que a dosis que
se estimulan los receptores GR se aumenta el consumo de hidratos de
carbono.
El estudio de estas acciones, con los criterios de conformidad y
paso del tiempo indican que son supresores de la respuesta metablica
de estrs, hecho que se confirma por estudios en individuos
adrenalectomizados. Con respecto al criterio de homeostasis, indica
que los glucocorticoides ayudan a recuperarse del perodo anorxico
de la primera fase de estrs y con su accin de estimular el apetito
tienden a mejorar los depsitos de combustible, equipando al orga-
nismo para el costo de combustible del prximo estresor, como una
accin preparativa.
As, por la estimulacin del apetito y la alimentacin, los
glucocorticoides son supresores y preparatorios. Adems, el hecho
de que tengan acciones dependiendo del rango de dosis, con diferen-
tes receptores involucrados, sugiere que las acciones tienden a supri-
mir la respuesta de estrs y que durante la fase de recuperacin la
accin preparativa es clara y beneficiosa.
En referencia a la formacin de la memoria, es conocido que el
afrontamiento de un estresor agudo genera un reforzamiento de la me-
moria. Es un fenmeno comn el recuerdo de hechos de cierta emotivi-
dad con detalles claros a travs de mucho tiempo. Las catecolaminas
son consideradas como responsables principales de este fenmeno,
anulado por bloqueantes de los receptores beta adrenrgicos. La res-
puesta simptica es acompaada de incremento en la perfusin cere-
bral y de una entrega mayor de glucosa durante la fase temprana de
estrs. Experimentalmente, la administracin de glucosa en el ventrculo
cerebral, en niveles semejantes a los alcanzados durante el estrs, au-
menta la formacin de la memoria y da una medida del costo metablico
de la plasticidad neuronal durante el proceso del aprendizaje.
Los efectos de los glucocorticoides sobre la memoria son com-
plejos y los mismos se centran en el hipocampo, la regin central del
cerebro para la memoria y el aprendizaje, que posee una gran pobla-
cin de receptores MR y GR. Los niveles basales de glucocorticoides
aumentan la plasticidad de la neurona apuntalando el aprendizaje y
aumentando la excitabilidad del hipocampo a travs la activacin de
los receptores MR. Este proceso se acompaa de un acortamiento del
perodo refractario y la reduccin del potencial de reposo de las
neuronas del hipocampo despus del potencial de accin. En contras-
te, los niveles altos de glucocorticoides de estrs, ejercen su accin
va los receptores GR y tienen un efecto opuesto: se rompe la plasti-
cidad neuronal y disminuye la excitabilidad de las neuronas del
hipocampo, prolongando el perodo de hiperpolarizacin. Asimismo,
los niveles de glucocorticoides disminuyen el transporte y la utiliza-
cin de la glucosa, alterando la formacin de la memoria. Este proce-
so de alteracin de la memoria se observa tambin en los pacientes
con terapias de glucocorticoides prolongadas o con administracin
de agonistas de receptores GR.
Teniendo en cuenta estos hechos, se observa como criterio de con-
formidad en referencia a la formacin de la memoria, que los niveles
basales de glucocorticoides son permisivos y potencian el efecto de
las catecolaminas mejorando la memoria y que por el contrario los
niveles altos de glucocorticoides en el estrs son supresivos. Esto
tambin tiene correlacin cuando se aplican los criterios de paso del
tiempo. El criterio de sustraccin y reemplazo muestra que la falta de
glucocorticoides en adrenalectomizados altera la memoria y que la
administracin a niveles bajos la mejora. En cuanto al criterio de
homeostasis, el mejoramiento y consolidacin de la memoria durante
las primeras etapas de la respuesta de estrs, tendra por funcin for-
mar un recuerdo ms importante de los momentos previos y de las
caractersticas del estresor, a fin de estar preparado ante un nuevo
afrontamiento con una conducta adecuada, siendo este cuadro lgico
y saludable.
 Captulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs
Reproduccin
En el comienzo de la respuesta a un estresor se produce una inhi-
bicin de la fisiologa y la conducta reproductiva, esto involucra cam-
bios importantes en los mecanismos de produccin y liberacin de
hormonas y neurotransmisores relacionados con la reproduccin (Fig.
N 2), dado que se observa:
Centralmente y en forma rpida:
Cada en la concentracin portal de factor liberador de gonado-
trofinas.
Cada de la liberacin de hormona luteotrfica en respuesta
al aumento de CRF.
Como consecuencia del aumento del tenor de glucocorticoides:
Cada de la liberacin hipotalmica de factor liberador de go-
nadotrofinas.
Cada de la secrecin hipofisiaria basal y a la estimulacin
del factor liberador de gonadotrofinas.
Disminucin de los receptores de hormona luteinizante en
las gnadas.
Reduccin de la respuesta gonadal a la hormona luteinizante.
Estos efectos ltimos se observan con niveles de glucocorticoides
considerados altos o de estrs, mientras que lo acontecido con niveles
basales de los glucocorticoides no est claro, considerndose que los
niveles bajos son insuficientes como para afectar la respuesta
reproductiva fisiolgica.
Por el criterio de conformidad pareciera que los glucocorticoides
influyen en la respuesta reproductiva de estrs en forma supresiva,
mostrando un efecto antirreproductivo como el de las catecolaminas,
los opioides y el CRF. Esto tambin se observa cuando se aplica el
criterio de paso del tiempo, al igual que con el criterio de sustraccin
y reemplazo donde se observa un efecto supresivo. En los pacientes
adissonianos se observa una respuesta sobredimensionada de estrs
con elevada concentracin de hormonas gonadales, superovulacin,
produccin de esperma exagerado y pubertad prematura.
La aplicacin del criterio de homeostasis sugiere efectos antirre-
productivos de la respuesta de estrs, mediada por los glucocorticoides,
que se debera a que la reproduccin es un estado anablico altamen-
te costoso y lgicamente debe ser reprimido durante la respuesta de
estrs, dado que las energas deben ser dirigidas hacia el afrontamiento
del estresor. Aplicando la teora clsica de la seleccin natural y con-
ceptos de ecologa, en referencia a la densidad de poblacin, la activa-
cin de la secrecin de glucocorticoides actuara ante la superpoblacin
como reductor de la tasa de natalidad y de supervivencia.
Desde el comienzo de la respuesta de estrs los niveles de
glucocorticoides inhiben la reproduccin en la mayora de las espe-
cies. Esto puede ser racionalizado como una contribucin lgica de la
respuesta de estrs que posterga un proceso fisiolgico muy caro,
tanto desde el punto de vista metablico como de conducta, hasta
momentos ms auspiciosos. Finalmente, la ausencia de glucocor-
ticoides durante el estrs no genera una respuesta mayor sobre la re-
produccin.
Coordinacin de las acciones de los
glucocorticoides durante el estrs
La aplicacin de criterios para la clasificacin de las acciones de
los glucocorticoides en la respuesta de estrs indica que alguna de las
caracterizaciones son claras, mientras que otras no lo son tanto. A
modo de resumen se puede decir que la accin bidireccional, supresiva
y permisiva de los glucocorticoides es evidente en la inmunidad y la
memoria, dependiendo de los niveles, mientras que la accin es
supresiva a niveles basales y de estrs sobre el apetito, inmunidad y
manejo de cada de volumen y fluidos. Con respecto a la actividad
625
metablica, los corticoides ejercen acciones permisivas, estimulantes
y preparatorias. Finalmente, con respecto a la accin sobre la fisiolo-
ga y la conducta reproductiva, mejora la preparacin para el afronta-
miento del prximo estresor.
Cuando se integran las acciones y los criterios de clasificacin de las
respuestas en referencia a los glucocorticoides, aparece la necesidad de
encontrar una respuesta lgica a la heterogeneidad de las respuestas. Para
comprender mejor estas diferencias se debe evaluar a los estresores. Un
estresor generalizado por ejemplo el ataque de un predador que obliga a
poner en funciones todas las acciones para huir. Un estmulo fsico im-
portante tambin es un estresor generalizado, donde el organismo realiza
una movilizacin de sustratos energticos y aumento del tono
cardiovascular y difiere el proceso catablico. En cambio, cuando el or-
ganismo afronta un estresor especializado, como por ejemplo hemorra-
gia, infeccin, lesin articular, etc., los glucocorticoides tienen acciones
supresivas ms lentas, de esa manera los glucocorticoides previenen las
respuestas excesivas de vasoconstriccin o de inflamacin.
Secrecin de Glucocorticoides
Alteraciones funcionales de las glndulas
suprarrenales y sus implicancias en la prctica de
anestesia
Los glucocorticoides del organismo son producto de secrecin de
las glndulas suprarrenales y se los considera fundamentales para los
procesos de adaptacin y homeostasis del organismo. La liberacin
de ACTH desde la hipfisis es el principal estmulo para la secrecin
de glucocorticoides. Esta secrecin se realiza por un ritmo diario con
diferentes tenores relacionados con la actividad y es considerada como
la principal expresin de la respuesta de estrs. El nivel de corticoides
en la sangre es considerado importante en la inhibicin de la secre-
cin de ACTH.
Se describirn en forma resumida las alteraciones funcionales de
las glndulas suprarrenales y sus implicancias en la prctica de anes-
tesia [5;6;7].
Exceso de glucocorticoides
Las causas de exceso de glucocorticoides son mltiples:
Exceso de administracin exgena de corticoides.
Hiperfuncionamiento de la glndula por adenoma.
Hipersecrecin de ACTH por la hipfisis enfermedad de
Cushing.
Hipersecrecin de ACTH extrahipofisario: sndrome de ACTH
ectpico.
Estas patolopogas tienen manifestaciones comunes como dismi-
nucin de las masas musculares acompaadas de debilidad,
osteoporosis, obesidad central, estras en la piel, intolerancia a la glu-
cosa, hipertensin y cambios en la conducta y la funcin mental.
Consideraciones anestsicas
Los pacientes de este tipo de afecciones presentan generalmente:
Sobrecarga de volumen sanguneo.
Alcalosis metablica.
Hipopotasemia como resultado de la actividad aldosternica
de los corticoides.
Esto debe ser corregido en el preoperatorio con administracin
de potasio y de espirolactonas. Otra caracterstica de estos enfermos
es la osteoporosis con riesgo de fracturas durante los movimientos y
actividades de estos pacientes y adems muestran una sensibilidad
aumentada a los relajantes musculares. Cuando el sndrome es causa-
do por exceso de glucorticoides externos debe tenerse en cuenta la
626 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
inhibicin prolongada que stos ejercen sobre la secrecin de ACTH
por la hipfisis y administrar glucocorticoides para que el proceso de
adaptacin sea adecuado. La administracin externa de corticoides
tambin debe ser realizada durante el acto anestsico, cuando se rea-
liza extirpacin glandular por adenoma hiperfuncionante. En este caso
se recomienda hidrocortisona a dosis de 100 mg cada 6 u 8 horas.
Adems, cuando se realiza abordaje quirrgico de glndulas suprarre-
nales se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragias importan-
tes por la vascularizacin de la regin.
Deficiencia de glucocorticoides
Insuficiencia suprarrenal primaria
Enfermedad de Addison
Esta enfermedad es causada por la destruccin de la glndula
suprarrenal, lo que genera una insuficiencia combinada de mineralocor-
ticoides y glucocorticoides. Las manifestaciones clnicas son
hiponatremia, hiperpotasemia, hipovolemia, y acidosis metablica
como resultado de la falta de mineralocorticoides. A estos sntomas,
habitualmente se agrega fatiga, cansancio, hipoglucemia, hipotensin
y prdida de peso por la falta de corticoides.
Insuficiencia suprarrenal secundaria
En esta afeccin se verifica la secrecin insuficiente de ACTH
por la hipfisis, la causa ms comn es la administracin iatrognica produccin de cortisol cuando se administran a dosis de 0.42 mg/Kg
de corticoesteroides exgena, mientras que la secrecin de mine-
ralocorticoides es normal, por lo que no se comprueban alteraciones
electrolticas. Se manifiesta generalmente por un cuadro conocido
como crisis aguda addisoniana o insuficiencia suprarrenal aguda que
se produce por la falta de administracin de corticoides exgenos en
pacientes esteroides dependientes, en el caso que no hayan recibido
una dosis suplementaria durante los perodos de estrs (acto anest-
sico quirrgico, infecciones, traumas, etc.). Se genera un cuadro de
emergencia mdica: colapso, fiebre, hipoglucemia y depresin de las
funciones mentales.
En este cuadro de insuficiente secrecin de glucocorticoides por
la falta de respuesta de la glndula suprarrenal al estmulo de la res-
puesta al estrs, se observan fallas de las respuestas permisivas y
estimulantes ejercidas por los niveles basales y de estrs de los
glucocorticoides, generando una alteracin en la respuesta de adapta-
cin al estmulo quirrgico.
Consideraciones anestsicas
La clave del manejo de los pacientes con insuficiencia suprarrenal
es asegurarse un adecuado nivel de corticoides durante el perodo
perioperatorio. Esto debe tenerse en cuenta porque es frecuente subes-
timar las necesidades del paciente administrando dosis insuficientes.
Cules son los pacientes que pueden presentar insuficiencia
corticoidea durante el acto anestsico quirrgico? Son aqullos que
han recibido dosis supresoras de corticoides, equivalentes a 5 mg de
prednisolona diaria, por cualquier va de administracin, oral, tpica,
inhalatoria o parenteral, por un perodo de una semana o ms en los
12 meses previos a la intervencin. Deben tenerse en cuenta adems,
las dosis nicas de las preparaciones de corticoides de depsito.
Cul es la dosis adecuada de corticoides a administrar como su-
plemento? En esto existen controversias pero es aceptado que el re-
emplazo diario debe ser equivalente a 20 mg de cortisol y que esta
dosis puede aumentar hasta 300 mg en casos de situaciones de estrs
mximo. En la prctica, dependiendo de las caractersticas del estrs, evitar su utilizacin en pacientes con alteraciones directas o indirec-
se obtiene buena cobertura con 100 mg de hidrocortisona cada 8 ho-
ras el da previo a la ciruga y una dosis de 100 mg en la maana de la
misma y dosis semejantes en el posoperatorio.
Debe tenerse en cuenta que estos pacientes adems son muy sen-
sibles a los hipnticos, hipnoanalgsicos y relajantes musculares, exa-
gerando las acciones de dichas drogas con perodos de recuperacin
prolongados, sin olvidar que los niveles bajos de corticoesteroides
disminuyen la accin del receptor adrenrgico.
Drogas y tcnicas de anestesia que alteran la respuesta
de glucocorticoides
Las drogas que ms comnmente se utilizan en anestesiologa ejer-
cen variados y diferentes efectos sobre la secrecin de glucocorticoides,
ya sea sobre la estimulacin de la secrecin, sobre la sntesis de los
mismos y sobre la secrecin desde las glndulas suprarrenales, por lo
que modifican la respuesta homeosttica de estrs. A modo de resumen
se exponen en forma separada los efectos de las diferentes drogas so-
bre la respuesta de glucocorticoides.
El tiopental, acta disminuyendo la concentracin plasmtica de
cortisol, pero no impide la liberacin de cortisol por la estimulacin
la corteza suprarrenal durante la respuesta de estrs.
El propofol, ya sea administrado a modo de dosis nica o en infu-
sin continua durante tiempo variable, no afecta la sntesis de
glucocorticoides, ni la respuesta de secrecin normal a la estimulacin
ejercida por ACTH.
Las benzodiazepinas se le atribuyen propiedades inhibitorias del
eje hipfisis suprarrenal, disminuyendo la secrecin de ACTH y la
con halotano 1% y xido nitroso 70% [18].
Los opioides modifican la respuesta hormonal al estrs de mane-
ra dosis dependiente, ya que previenen la liberacin de ACTH induci-
da por el estrs quirrgico, atenan la respuesta hipofiso suprarrenal,
disminuyendo el incremento del cortisol plasmtico. Este efecto se
observa con la administracin de todos los opioides como morfina,
meperidina, fentanilo, sufentanilo y alfentanilo.
La droga que ms afecta las secreciones de glucocorticoides es el
etomidato, una droga con propiedades sedativas e hipnticas, que
induce rpida prdida de la conciencia con mnimo efecto sobre el
sistema cardiovascular. Es utilizado habitualmente como inductor
anestsico en dosis simple o en infusin continua prolongada para
sedacin en cuidados intensivos.
Administrado en dosis simple o en infusin continua suprime la
funcin de la corteza suprarrenal de manera dosis dependiente. Su
accin difiere con la duracin de la administracin. Se ha comproba-
do que el etomidato inhibe en forma reversible a dos enzimas de la
corteza suprarrenal: 11 hidroxilasa, que tiene por funcin convertir
el 11-dexocortisol a cortisol y en menor grado la 17 hidroxilasa.
Actualmente esta droga es utilizada slo para la induccin de anes-
tesia y se ha comprobado que su manejo como inductor en dosis sim-
ple no tiene significado clnico importante en la inhibicin de la pro-
duccin de hormonas adrenales, ya que no se han publicado compli-
caciones clnicas de importancia luego del uso en millones de pacien-
tes. Adems, si bien luego de la induccin no se alcanzan los niveles
de respuesta de cortisol habituales, el cortisol permanece en niveles
bajos pero dentro del rango considerado como normal. En estudios
realizados en pacientes sometidos a cirugas de alto estmulo estresor,
a pesar de la utilizacin de etomidato en la induccin, no se han pro-
ducido en la recuperacin anestesia alteraciones o complicaciones [8].
Las evidencias de los trabajos publicados demuestran que esta droga
es muy apropiada en pacientes con afecciones cardacas, con vas a-
reas reactivas y con hipertensin endocraneana, siendo recomendable
tas de la funcin de la corteza suprarrenal. El uso de etomidato est
contraindicado en sedacin prolongada en medicina intensiva donde
se ha comprobado un incremento de la morbilidad [9].
 Captulo 54 - Glucocorticoides. Sus acciones en la respuesta de estrs
Procedimientos teraputicos con
corticoesteroides peridurales
El dolor crnico de espalda, regin dorso lumbar, es un problema
comn, para cuyo tratamiento es frecuente la administracin de dro-
gas del grupo corticoesteroides en el espacio peridural.
Los primeros reportes de aplicacin de sustancias en el espacio
peridural para el tratamiento de sndromes dolorosos de la regin dorso
lumbar se remiten a 1901, cuando se comunic la inyeccin de coca-
na por va caudal. En 1953, Lievre y col. publicaron el uso de
hidrocortisona peridural. Desde esa comunicacin el procedimiento
se ha aplicado en el tratamiento del dolor dorso lumbar con resulta-
dos muy diversos, dado que diferentes trabajos han comunicado en-
tre un 18% y un 90% de xitos [10].
La base del razonamiento teraputico de la aplicacin de
corticoesteroides en el espacio peridural es la administracin directa en
el sitio de afeccin de las races nerviosas, con la intencin de evitar, al
menos en parte, los efectos indeseables que los corticoesteriodes des-
encadenan al ser administrados por va sistmica.
La administracin de corticoides peridurales ha sido indicada para
el tratamiento de la irritacin de las races nerviosas de la mdula
espinal de variada etiologa tales como radiculopatias, estenosis del
canal medular, hernias de ncleo pulposo de los disco intervertebrales,
secuelas de fracturas vertebrales, sndromes dolorosos postlaminec-
tomias y an en otras afecciones menos comunes, como la compre-
sin radicular por tumoraciones vecinas, malformaciones vasculares
o procesos infecciosos.
A pesar de la difusin universal del procedimiento con agente
teraputico de las radiculopatas dorso lumbares, no existe al presen-
te una opinin uniforme sobre las lesiones a las que deban ser aplica-
dos y las consecuencias de los efectos adversos de estos corticoes-
teroides en los pacientes tratados [10;11;12;13;14].
La indicacin ms comn de este procedimiento teraputico es la
hernia del ncleo pulposo del disco intervertebral. Al respecto, Carette
y col. [15] realizaron un estudio minucioso diseado a doble ciego y
ramdomizado que evalu el efecto de la administracin peridural de
corticoesteroides a pacientes con sndrome citico. En ese diseo se
administraron inyecciones semanales de 80 mg de metilprednisolona
durante tres semanas y se demostr que si bien se produca una mejo-
ra de los sntomas de dficit sensorial y dolor en el corto plazo, el
procedimiento no ofreca beneficios funcionales ni reduca la necesi-
dad de ciruga. A pesar de la prolijidad de esta investigacin, el traba-
jo recibi crticas por no haber utilizado en el procedimiento de loca-
lizacin del espacio peridural la ayuda de radioscopa.
Debido a que las dosis totales de corticoesteroides administradas
en estos procedimientos son importantes, es necesario prestar aten-
cin a la posibilidad de producir alteraciones en el funcionamiento
627
del eje hipfisis suprarrenal asociada a los efectos colaterales de los
corticoesteroides. Las afecciones reportadas son sndrome de Cushing
y supresin suprarrenal. Con la idea de evaluar el riesgo de insufi-
ciencia suprarrenal iatrognica, Kay y col. [16] estudiaron la supre-
sin del eje hipfisis suprarrenal por administracin de triamcinolona
epidural en dosis de 80 mg y concluyeron que durante la semana pos-
terior a la aplicacin del corticoesteroide se produca una supresin
en la secrecin de ACTH y en el nivel de cortisol y que recin luego de
tres meses de la tercera aplicacin se recuperaban los niveles normales
de cortisol. En este trabajo advierte, adems, que la administracin con-
junta de midazolam como sedante durante el procedimiento peridural
aumenta la magnitud y la duracin de la supresin suprarrenal.
Teniendo en cuenta estas observaciones se debe considerar que la
aplicacin de corticoides peridurales puede conducir a una respuesta
de estrs no adecuada ante procedimientos de ciruga, por lo que se-
ra prudente, tambin en estos casos, administrar dosis de 500 mg de
hidrocortisona antes de la anestesia para asegurar un adecuado nivel
de corticoides durante el perodo perioperatorio [17].
Otro cuestionamiento que ha recibido la aplicacin peridural de
corticoides se refiere a las propiedades neurotxicas de algunos veh-
culos de las soluciones inyectadas, entre ellos el alcohol benclico y
propilen glicol [18], por lo que se recomienda evitar el uso de prepa-
raciones que contengan estas sustancias para tratamientos que impli-
quen el contacto directo con la races nerviosas, sobre todo si se sos-
pecha que se ha hecho la inyeccin intratecal [19].
Conclusiones
Esta actualizacin pone en evidencia dos tipos de acciones muy
importantes de los glucocorticoides durante el estrs. En primer lu-
gar, las acciones permisivas, que se producen gracias a los niveles
basales de glucocorticoides y son previas al aumento de los mismos
por la respuesta de estrs y por lo tanto alejadas en el tiempo de las
conocidas acciones supresivas. Por otra parte, se pone nfasis en la
importancia potencial de las acciones preparatorias de los corticoides,
dado que mejoraran el afrontamiento a un estresor subsiguiente y el
mantenimiento de la homeostasis.
En el campo de la anestesiologa y tomando en cuenta la modula-
cin de la respuesta de estrs por procedimientos anestsicos, se pue-
de especular que se modifican algunos conceptos. Se pasara de pen-
sar que una anestesia sin elevacin de los glucocorticoides es mejor
anestesia, al concepto que implica que conseguir una respuesta hor-
monal no exagerada es ventajoso, ya que preservara mejor los meca-
nismos efectores para afrontamiento de estrs durante y despus del
acto anestsico quirrgico. Para afirmar este cambio de concepto,
sern necesarias nuevas investigaciones en relacin a la interaccin
de las drogas anestsicas y los glucocorticoides en la modulacin de
las respuestas de estrs.
628 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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 Captulo 55
Pasaje transplacentario de drogas
Krzysztof Kuczkowoski, Claudia Fernndez, Paul Tejada Prez

Existe una cerrada interrelacin entre la madre y su feto. El

feto recibe nutricin y oxigenacin desde su madre pero ella tambin
lo expone a toda sustancia que ella est expuesta. Toda droga admi-
nistrada durante la gestacin puede potencialmente afectar al feto.

Estructura placentaria
Es un rgano de forma discoide que acta como una interfase entre
la madre y el feto. Funciona como pulmn, sistema gastrointestinal y
excretorio fetal. Permite el libre pasaje de algunas sustancias y fun-
ciona como barrera para otras. Durante la gestacin crece, ofreciendo
una gran superficie para los intercambios materno-fetales. A trmino
pesa unos 500 grs.
La estructura placentaria bsica es la vellosidad corinica. Esta es
una proyeccin muy vascularizada de tejido fetal envuelta por el corion,
(el tejido fetal ms externo). El corion tiene dos capas, el sinciciotro-
foblasto y el citotrofoblasto. En el espacio intervelloso el sinciciotro-
foblasto toma contacto directo con la sangre materna. Las sustancias Fig. N 1: Estructura placentaria
que pasan de la madre al feto viajan con la sangre materna desde el
espacio intervelloso, cruzando las dos capas del trofoblasto, algn En resumen, el espacio bsico de intercambio en la placenta es el
tejido conectivo fetal hasta que finalmente atraviesan la pared del espacio intervelloso, donde la sangre materna contacta con tejido fe-
capilar fetal cayendo en la corriente sangunea fetal. Normalmente no tal. El constante movimiento de la sangre en este espacio depende de
existe ninguna comunicacin continua entre las circulaciones fetales la presin con que la sangre entra en l. La vasoconstriccin de los
y maternas. Ocasionalmente, sin embargo, alguna vellosidad puede vasos uterinos y los cambios en las presiones intrauterinas alteran la
romperse, permitiendo que clulas fetales entren en el espacio perfusin placentaria.
intervelloso y la circulacin materna. En esos casos puede existir sen-
sibilizacin materna a la sangre fetal (isoinmunizacin).

Circulacin teroplacentaria
El flujo sanguneo teroplacentario a trmino es aproximadamente
de 600 ml/minuto. La sangre materna llega a la placenta a travs de la
placa basal (decidua basalis) y es escurrida en los espacios intervellosos
en cada contraccin cardaca materna, por va de unas 120 arterias
espiraladas que estn dispuestas perpendicularmente a la pared uterina.
La sangre es forzada por efecto de la presin arterial hacia adelante y
lateralmente, baando las vellosidades corinicas. El continuo influ-
jo de sangre empujado dentro del espacio intervelloso hace que las
venas se abran y drenen a travs de las venas uterinas y plvicas.
En las arterias teroplacentarias se encuentran principalmente re-
ceptores adrenrgicos. Cualquier causa que disminuya la presin venosa
central o la presin arterial sistmica (compresin aortocava, Fig. N 2: Intercambio placentario
hipovolemia, depresin miocrdica inducida por drogas), puede indu-
cir la liberacin de catecolaminas. La estimulacin simptica trae cons- Funciones placentarias
triccin de la arteria uterina y mayor disminucin de la perfusin de la La placenta contiene sistemas enzimticos que sintetizan varias
placenta. Esa vasoconstriccin puede disminuir la circulacin hormonas incluyendo: estrgenos, progesterona, gonadotropina
placentaria, aunque la presin arterial permanezca estable. Cuando el corinica y lactgeno placentario. Este ltimo es abundante en la ma-
embarazo llega a trmino, la circulacin teroplacentaria se encuentra dre pero no en el feto y por bloqueo de la captacin y utilizacin
en un rgimen de vasodilatacin mxima. En esas condiciones el flujo perifrica de la glucosa, promueve la resistencia insulnica materna.
sanguneo depende fundamentalmente de la presin arterial materna. Tambin favorece la movilizacin y utilizacin de los cidos grasos
Los cambios en la presin intrauterina y los patrones de contrac- libres. Estos efectos aseguran una rpida provisin y disponibilidad
cin uterina tambin pueden interferir con la llegada de sangre a la de glucosa para el feto.
placenta.
630 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La placenta contiene receptores celulares especializados y enzimas.
Estas estructuras incluyen receptores beta-adrenrgicos as como las
enzimas adenil-ciclasa, alcalino-fosfatasa y seudocolinesterasa. Otras
dos enzimas, catecol o metil transferasa y monoaminooxida, impiden
el pasaje de catecolaminas a travs de la placenta.
Algunos estudios han demostrado que las enzimas en fase II en la
placenta, en particular la uridine-disfofato-glucuroniltransferasa tie-
nen un rol importante en la detoxificacin de drogas en la placenta,
todos estos estudios han permitido que se pueda determinar con ma-
yor eficacia que tipos de drogas y cuales son los dosajes convenientes
para poder minimizar la exposicin fetal a las concentraciones txicas.
La barrera placentaria permite que la madre acepte al feto (que
no es ella misma). Tambin acta como un filtro, permitiendo un se-
lectivo transporte de anticuerpos hacia el feto. Algunos de estos
anticuerpos ayudan a proveer inmunidad fetal. Otros por el contrario,
pueden causar enfermedad fetal. En la isoinmunizacin por Rh, los
anticuerpos maternos especficos para las clulas rojas fetales cruzan
la placenta y producen hemlisis fetal y anemia. Los anticuerpos pro-
ducto de enfermedades maternas autoinmunes (tirotoxicosis, prpu-
ra trombocitopenica trombtica, miastenia gravis y lupus eritemato-
so sistmico), tambin pueden atacar tejidos fetales.
Intercambio placentario
Funcionalmente la placenta es un complejo rgano de intercam-
bio. En este sentido es parecida a la barrera hematoenceflica. Una
variedad de nutrientes, desechos y toxinas cruzan continuamente esa
barrera. La mayora de las sustancias la atraviesan por simple difu-
sin. Otras, como las sustancias polares hidroflicas, necesitan ayuda
para cruzar las membranas lipdicas de la placenta. Ejemplos de es-
tas sustancias son los residuos metablicos, nutrientes y algunas dro-
gas. Estos procesos de pasaje ms complejo, incluyen difusin facili-
tada, transporte activo, endocitosis y flujo forzado. A diferencia de la
difusin simple y facilitada, los dems sistemas requieren gasto de
energa.
La mayora de las drogas y los gases respiratorios cruzan la
placenta por difusin simple y no requieren gasto de energa. La can-
tidad de sustancia que se transfiere de la madre al feto depende sola-
mente de la diferencia de concentracin de la sustancia del lado fetal
y del lado materno.
La ecuacin de Fick describe los factores involucrados en el pro-
ceso:
(Cm-Cf) X. Q/T = k * A
Donde:
Q/T: representa la cantidad de sustancia transferida por uni-
dad de tiempo.
k: es una constante de difusin.
A: es la superficie de difusin.
Cm: concentracin materna.
Cf: concentracin fetal.
X: espesor de la membrana.
Difusin facilitada: Como en la difusin simple, en este caso las
sustancias se trasladan por un gradiente de concentracin. Pero la
velocidad de transferencia es mayor que la esperada de acuerdo a la
ley de Fick y eso ocurre con sustancias que son muy necesarias para
el feto como la glucosa o el lactato. No implica gasto de energa.
Transporte activo: En este caso el transporte se hace an en con-
tra de gradiente de concentracin. Son activamente transportadas sus-
tancias como aminocidos, calcio, fsforo, hierro y vitaminas A y C.
Pinocitosis o endocitosis: Algunas sustancias grandes son en-
vueltas por una membrana celular, pasadas y liberadas en la corriente
sangunea fetal. As pasa la inmunoglobulina G IgG. Existen recepto-
res especficos para esta inmunoglubulina en el trofoblasto. Peque-
as vacuolas la envuelven la pasan y liberan.
Filtracin y flujo forzado: Las fuerzas hidrostticas y osmticas
llevan agua de un lado a otro, con el agua pueden pasar pequeas
partculas. No parecen tener importancia en la placenta humana.
Intercambios respiratorios
Los gases respiratorios pasan por difusin simple. A nivel de los
tejidos los intercambios respiratorios tambin dependen de la
interaccin del oxgeno y el CO2 con la hemoglobina y de la naturale-
za del flujo sanguneo en la circulacin materna y umbilical de oxge-
no. En la oxigenacin fetal participan mltiples factores.
La hemoglobina fetal se une muy fuertemente con el oxgeno,
favoreciendo la toma de oxgeno desde la sangre materna. La alta
concentracin de hemoglobina fetal y un gasto cardaco ms grande
que en el adulto por unidad de peso, hacen un sistema eficiente de
toma y distribucin de oxgeno dentro del feto.
El oxgeno transferido cruza la placenta en proporcin al flujo
sanguneo y no se relaciona con la superficie o el espesor de la placenta.
El gradiente entre las presiones parciales de oxgeno del lado fetal y
materno determina el pasaje del gas. La diferencia relativa de afini-
dad por el oxgeno entre las hemoglobinas fetales y maternas, contri-
buye al pasaje del oxgeno hacia el lado fetal. En relacin con la del
adulto la curva de disociacin de la hemoglobina fetal est desviada
hacia la izquierda. Como resultado, a igual volumen y determinada
PO2, en la sangre fetal hay ms contenido de oxgeno y est ms fuer-
temente unido a la hemoglobina que en la sangre de un adulto.
Anhdrido carbnico
El CO2 rpidamente cruza la placenta. La pequea diferencia en-
tre la PCO2 materna y fetal puede resultar de cortocircuitos o inade-
cuada distribucin del flujo de sangre materna y fetal dentro del lecho
vascular de la placenta.
El metabolismo de la placenta tambin contribuye con CO2. La
hemoglobina fetal tiene menos afinidad por el CO2 que la hemoglobi-
na materna. La hiperventilacin materna lleva a una menor PCO2.
Ambos factores favorecen la transferencia de CO2 del feto hacia la
madre. Adems, oxgeno y anhdrido carbnico se influyen mutua-
mente, en cuanto a la unin de cada uno con la hemoglobina. La trans-
ferencia placentaria de un gas aumenta los intercambios del otro.
Oxigenacin fetal
La nica fuente de sangre oxigenada para el feto es su madre. La
vena umbilical transporta sangre oxigenada hacia el feto y drena en
los senos portales. Desde aqu la mayora de la sangre hace un by-
pass al hgado fluyendo por el ductus venoso hacia la vena cava infe-
rior. El remanente pasa a travs del hgado por las venas portales y
hepticas. La sangre ricamente oxigenada que viene del hgado llega
a la aurcula derecha, pasa por el foramen oval y llega a la aurcula
izquierda. All se mezcla con la sangre de la vena pulmonar y a travs
del ventrculo izquierdo llega a la aorta fetal. Este sistema asegura la
llegada de sangre bien oxigenada a las circulaciones coronaria y cere-
bral. La sangre de retorno desde la cabeza, cerebro y mitad superior
del cuerpo llega a la aurcula derecha va la vena cava superior. Aqu
se une con la sangre que trae la vena cava inferior de la mitad inferior
del cuerpo, pasan al ventrculo derecho y a la arteria pulmonar. La
mayora de la sangre de la arteria pulmonar evita el paso por el pul-
mn por desvo a travs del ductus y llega directamente a la aorta
descendente. Las arterias umbilicales, que nacen de las arterias ilacas
internas, llevan sangre desaturada desde el feto hacia la placenta.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas 631

Modificaciones fisiolgicas e implicaciones El primero de los puntos en importancia sobre estas variaciones
en la farmacocintica fisiolgicas, considerara al aumento del volumen plasmtico y gasto
cardaco, los cuales incrementan el volumen de distribucin de las
Sistema respiratorio drogas, sobre todo las de tipo hidrosolubles.
A partir de la 8va semana de la gestacin aparecen cambios en La compresin aorto-cava ser detallada entre los cambios no
casi todas las capacidades, volmenes y ventilaciones pulmonares, hormonales del SNC.
los cuales son mostrados en la Tabla N 1. Otra situacin interesante es la referente a los niveles de prote-
nas sricas, aunque se produce un ligero incremento de ellas durante
Cambio Parmetros (%) la gestacin, el estado de hemodilucin que presenta la embarazada
cambia las proporciones de la albmina y 1 glicoprotena cida
Volumen de reserva 5 (AAG), siendo estas menores en comparacin a la no embarazada.
inspiratorio La albmina presenta mayor afinidad para el transporte de dro-
Volumen corriente 45 gas cidos dbiles (benzodiazepinas, tiopental sdico), mientras que
Aumentados Capacidad inspiratoria 15 la AAG es de bases dbiles (anestsicos locales, opioides). Esta lti-
Espacio muerto 45 ma tiene la caracterstica de presentar alta afinidad y poca capacidad
Ventilacin minuto 45 de transporte, a la inversa de la albmina que presenta baja afinidad
Ventilacin alveolar 45 y alta capacidad para transportar, estas modificaciones reflejaran
Volumen de reserva 25 cambios en la duracin, paso de barreras biolgicas y comportamien-
espiratorio 15 to de las fracciones libres.
Disminuidos Volumen residual 20 Pocas situaciones clnicas disminuyen las cantidades de AAG,
Capacidad funcional residual 5 estos descensos son observados en el feto, neonato y al final del em-
Capacidad pulmonar total barazo. Adems, los altos niveles de progesterona presentes durante
la gestacin, ocasionan una disminucin de los receptores disponi-
bles para el transporte de anestsicos locales (AL) como lidocana y
Tabla N 1: Embarazo y cambios en el sistema respiratorio
bupivacana, ocasionando mayor fraccin libre, cambios en la
Dentro de las alteraciones que revisten importancia farmacolgica farmacodinamia y potencial riesgo de toxicidad.
son sealadas: un descenso del 20% de la capacidad residual funcional Los niveles de AAG pueden incrementarse por lesin tisular, ta-
(CRF) y elevacin en la ventilacin minuto en un 45% (VM), siendo les como ciruga, traumatismos, infeccin inflamacin y procesos
responsables del corto perodo de latencia ante la exposicin de cual- neoplsicos. La anestesia epidural no bloquea el aumento de la AAG
quier agente anestsico o droga por va respiratoria. La recaptacin de en respuesta a la ciruga.
los agentes inhalatorios ms insolubles estara favorecida por la dismi- El efecto del volumen de distribucin del embarazo sobre la ac-
nucin de la CRF, mientras que la de los ms solubles se ve potenciada cin de una droga, puede ejemplificarse con la succinilcolina (SC),
por el aumento de la VM. Adicionalmente el incremento del gasto car- un relajante muscular despolarizante (RMD). Hacia el final de la ges-
daco que acompaa a la embarazada, promovera mayor y repentina tacin la actividad de la colinesterasa plasmtica esta disminuida un
distribucin corporal del frmaco, siendo ms acentuado el fenmeno 24%, incrementndose hasta un 33% a los tres das del puerperio,
de arrastre pulmonar durante la etapa de induccin anestsica. para retornar a la normalidad a las 2 a 4 semanas postparto. Este
En conclusin, las sumas de los cambios del aparato respiratorio cambio no prolonga el tiempo de duracin de accin de la SC, por lo
durante el embarazo, provocan una elevacin en la concentracin que las dosis clnicas no varan. Otro factor es la ptima calidad de la
anestsica alveolar, cuando se expone a un agente durante ventila- enzima circulante, capaz de realizar los procesos de hidrlisis.
cin espontnea o controlada.
Sistema renal
Sistema cardiovascular Durante la gravidez, el flujo sanguneo renal (FSR) y la tasa de
Los parmetros hemodinmicos no escapan a cambios inducidos filtracin glomerular (TFG) se incrementan en un 60%, la reabsorcin
por la gestacin, los valores al final de la gestacin son mostrados en de agua y electrolitos tambin estn elevadas, consecuentemente el
la Tabla N 2. balance hdrico y electrolitos se mantienen normales.
Los cambios anteriormente descritos pudiesen tener efectos sig-
nificativos en la farmacocintica como sera un aumento en el clearence
Sistema Parmetros Cambio de ciertas drogas, conllevando a concentraciones subterapu-ticas en
comparacin con la no embarazada. Estas observaciones no son com-
Gasto cardaco +50% partidas por todos los autores, para algunos la excrecin no requiere
Volumen latido +25% ajustes en las dosis.
Circulacin Frecuencia cardaca +25%
Presin coloido-osmtica
Compresin aorto-cava presente Modificacin Parmetro %
Volemia +45% FPR 75-85
Hematologa Volumen plasmtico +55% Aumento
TFG > 60
Volumen corpuscular rojo +30%
Creatinina < 40
Protenas totales Disminucin
Urea (BUN) < 40
Protenas Albmina
plasmticas AAG
Tabla N 3: Funcin renal y embarazo
Colinesterasa plasmtica
Tabla N 2: Cambios en el sistema cardiovascular de la gestante
632 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Sistema gastrointestinal
El estmago presenta modificaciones debido a factores mecni-
cos y hormonales. El elemento mecnico esta representado por el te-
ro grvido, siendo ms intenso este estmulo a medida que cursa la
gestacin, un efecto de compresin, rotacin y desplazamiento hacia
arriba de este rgano generan un retraso en el vaciamiento gstrico.
Este suceso est potenciado por un segundo factor, representado por
los elevados niveles de progesterona, responsables por accin directa
de disminuir el peristaltismo gstrico e intestinal, mientras que por
mediacin indirecta influyen en la disminucin de la motilina, la cual
facilita la contraccin del msculo liso gastrointestinal. No menos im-
portantes, son los incrementos de la acidez y volumen gstrico, sobre
este ltimo se ha establecido una controversia, en cuanto al cambio
real o solamente obedece a la acentuacin del factor mecnico.
Es importante tomar en consideracin todas estas variaciones al
momento de establecer una teraputica oral, ya que se presentar re-
tardo en la absorcin. La presencia de un pH menor favorecer la
absorcin de cidos dbiles, por el contrario retardar las de bases
dbiles. Los posibles efectos colaterales gastrointestinales deben vi-
gilarse y ajustar el tipo de presentacin farmacutica.
Estos cambios de retardo del vaciamiento gstrico, estn acen-
tuados en situaciones de dolor (trabajo de parto) como de medicacin
con opioides.
Hgado
La morfologa, histologa y flujo sanguneo de este rgano no
experimenta mayores cambios durante la gestacin. Estudios en mo-
delo animal han sealado que el embarazo disminuye el metabolismo
de drogas por esta va, este efecto ha sido relacionado con un descen-
so en los niveles de citocromo P450 (CYP) microsomal heptico, sien-
do evidente una reduccin en la actividad de CYP1A2 [15]. La evi-
dencia atribuye este efecto a un factor hormonal, muy posiblemente
la progesterona, la cual juega un papel importante en la regulacin
del metabolismo heptico en humanos. Un estudio realizado en 12
embarazadas, cuyo objetivo fue investigar los cambios en la activi-
dad de CYP1A2, xantina oxidasa (XO) y N-acetiltransferasa2
(NAT2), en cuatro momentos durante la gestacin y puerperio, de la
siguiente manera: al inicio (8-16 semanas), a la mitad (20-28 sema-
nas), al final (32 a 39 semanas) y la cuarta observacin postnatal (4 a
6 semanas del puerperio). Los autores concluyen que la actividad de
Alteraciones hematolgicas.
Aumento del volumen plasmtico (40-50%).
Aumento de la volemia (25-40%).
Anemia por dilucin (hematocrito 35%).
Cambios cardiovasculares.
Aumento del gasto cardaco (30-50%).
Compresin aortocava (hipotensin supina).
Cambios ventilatorios.
Aumento de la ventilacin alveolar (70%).
Disminucin de la capacidad residual funcional (20%).
Edema de la va area.
Disminucin de la PaCO2 (30%).
Cambios gastrointestinales.
Retardo evacuacin gstrica.
Disminucin del tono esfnter esofgico (reflujo).
Respuesta modificada a las drogas.
Disminucin de la CAM de los agentes inhalatorios.
Disminucin de los requerimientos de anestsicos locales.
Tabla N 4: Cambios que produce el embarazo en la fisiologa
materna
la CYP1A2 esta disminuida en las tres etapas del embarazo, siendo
esta disminucin de significancia clnica para drogas de ajustado
margen teraputico.
Puede alterarse la farmacocintica de los frmacos por cambios
fisiolgicos que se presentan durante el embarazo? El aumento de la
actividad hormonal es uno de los cambios de la fisiologa materna
que ms pronto se produce. Inicialmente la gonadotropina corinica
placentaria previene la cada del endometrio, manteniendo el cuerpo
lteo, fuente de progesterona y estrgenos, que asegura el desarrollo
del endometrio. A partir de las 12 semanas la placenta es la principal
fuente productora de progesterona y estrgenos (estriol).
El aumento de produccin de progesterona -muy importante- con-
tina hasta el tercer trimestre, en el cual los niveles plasmticos son
ms de veinte veces los de la no embarazada. Los derivados esteroides
tienen accin anestsica; en 1955, Laubach introdujo la hidroxidiona
como agente de induccin. Posteriormente, una mezcla de alfadolona
y alfaxolona (althesin, alfatone en nuestro medio), se utiliz con el
mismo fin. La pregnanolona, un metabolito de la progesterona, es el
agente anestsico ms potente del grupo natural. Un trabajo que com-
par althesin con pregnanolona, demuestra que esta ltima tena un
50% de la potencia del anestsico sinttico. Experimentos en ratas
demostraron que los derivados de la progesterona se unen a los re-
ceptores GABArgicos del hipocampo y mdula, potenciando los efec-
tos inhibidores del GABA, alterando la conductancia del cloro. Ade-
ms de la accin sobre los receptores GABA A, los anestsicos
esteroides pueden ejercer accin sobre la bicapa lipdica de las mem-
branas de las clulas nerviosas. Una evidencia de esto es la correla-
cin que existe entre potencia anestsica de los esteroides y estabili-
zacin de la membrana eritrocitaria. Para la progesterona se han de-
mostrado efectos similares y su aumento sera la principal causa del
incremento de los efectos de numerosos agentes anestsicos que se
producen en la embarazada.
Durante el embarazo tambin cambian la absorcin, distribucin,
unin a las protenas (por efecto de los estrgenos) y eliminacin de
las drogas administradas a la madre. Los parmetros respiratorios
comienzan a cambiar a partir de la cuarta semana de gestacin (40%
el volumen corriente, 10 a 15% la frecuencia respiratoria, sin embar-
go la capacidad residual funcional, el volumen de reserva espiratoria
y volumen residual estn disminuidos). La hiperventilacin materna
(aumento de hasta el 50% de la ventilacin por minuto) y una capaci-
dad residual funcional disminuida, acrecientan la captacin de los
anestsicos inhalatorios durante el embarazo. Estos cambios, combi-
nados con un aumento del gasto cardaco, hacen que el tiempo de
induccin con un agente anestsico inhalatorio en las embarazadas
sea ms corto. Un trabajo en el que se utiliz paracetamol por va
oral para medir tiempos de evacuacin gstrica, no mostr gran re-
tardo hasta la ltima etapa del parto y este retardo fue mayor cuando
se utilizaron opioides como analgsicos durante el perodo de dilata-
cin. La disminucin de la motilidad gastrointestinal, en estos casos,
puede alterar la absorcin de las medicaciones administradas por va
oral. Durante el embarazo, el volumen plasmtico aumenta hasta un
50% y el agua corporal total ms de 8 litros. El aumento del volumen
de distribucin tambin puede aumentar el aclaramiento de drogas
del plasma. Una paciente no gestante tendr, para una misma dosis
administrada de una droga, concentraciones plasmticas mximas y
mnimas mayores que las de una embarazada entre las 10 y 40 sema-
nas de embarazo. El volumen sanguneo y el gasto cardaco tambin
aumentan y se incrementa notablemente la circulacin teroplacentaria;
al final del embarazo el flujo teoplacentario es de 500 a 700 ml/minu-
to, de los cuales el 80% perfunde al espacio intervelloso y representa
del 10 al 20% del gasto cardaco. La modificacin de este flujo tiene
una marcada influencia sobre la transferencia placentaria de drogas.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas 633

Durante el trabajo de parto, la contraccin uterina disminuye la de mayor cantidad de droga libre, por ejemplo propranolol o lidocana,
circulacin placentaria. Por lo tanto, si se inyecta a la madre una dro- en el feto que en la madre.
ga durante la misma, el pasaje hacia la placenta ser mnimo y la Las plaquetas, los factores I-VII-X y XII y el fibringeno tam-
recirculacin hstica de los frmacos har descender su concentra- bin aumentan durante el embarazo como mecanismo preventivo de
cin plasmtica antes de que se restablezca la circulacin placentaria. hemorragias en que normalmente terminan los embarazos. El meta-
Las protenas plasmticas disminuyen, especialmente, la alb- bolismo heptico de algunas drogas puede ser mayor durante el em-
mina. Los cidos grasos libres y las drogas cidas (p. ej., salicilatos, barazo por induccin enzimtica a partir de la progesterona y estar
anticonvulsivantes, benzodiazepinas), compiten por un menor nme- aumentada su velocidad de eliminacin. Los estrgenos pueden ac-
ro de lugares donde fijarse. Las drogas afectadas, al tener menos si- tuar en sentido contrario, produciendo inhibicin de la actividad
tios de unin a protenas, circulan en el plasma en mayor cantidad enzimtica heptica. El flujo plasmtico renal y la filtracin glomerular
como droga libre, lo que puede aumentar sus efectos. Las drogas b- aumentan durante la gestacin.
sicas, que incluyen propranolol, anestsicos locales y opioides, se unen El clearance de creatinina aumenta casi un 50%. Como la reabsor-
principalmente a la 1 glicoprotena cida, cuya concentracin cin tubular no cambia es de esperar una eliminacin ms rpida de
plasmtica generalmente no cambia durante la gestacin normal, pero aquellas drogas, como el pancuronio, que lo hacen por el rin.
puede estar aumentada en respuesta a procesos infecciosos, inflama- Cuando el frmaco es administrado a la embarazada y atra-
torios, neoplsicos y traumticos. viesa la placenta, cules son los factores que influyen en la con-
Como la concentracin de 1 glicoprotena cida es menor en el centracin del mismo? La mayora de las drogas cruzan la placenta
plasma fetal que en el materno, esto puede contribuir a la presencia por difusin simple.

Pasos Cambios Implicaciones farmacocinticas

Piel y mucosas:
Aumentada
Aumenta vascularidad

Respiratorio:
Disminuye CRF Aumentada
Absorcin Aumenta ventilacin minuto

Gastrointestinal: Retarda
Disminuye vaciamiento gstrico e intestinal Modificada segn el pH de la droga cidos o
Disminuye y/o aumenta pH gstrico bases dbiles

Epidural:
Aumentada
Incremento de la trama vascular

Aumenta volumen plasmtico

Aumenta gasto cardaco
Aumentada
Estado de hemodilucin
Disminuyen sitios de unin a protenas

Distribucin Epidural:
Presin intra-abdominal Aumentada la dispersin
Trama vascular

Subaracnoideo:
Disminuye densidad del LCR Aumentada la dispersin
Disminuye volumen del LCR

Induccin enzimtica (CYP2C9)

Inhibicin enzimtica (CYP1A2)
Metabolismo Dependiendo de la droga
Disminuye actividad de colinesterasa
Aumentada o disminuida
Disminuye unin a protenas
Placenta

Renal:
Aumenta FSR
Eliminacin Aumenta TFG Posiblemente aumentada
Leche materna
Unidad placenta-feto

Tabla N 5: Modificaciones del embarazo e implicaciones farmacocinticas

634 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
La facilidad del pasaje depende de la solubilidad en los lpidos.
Las drogas que pasan rpidamente la barrera hematoenceflica se
comportan igual con la placenta. La concentracin de drogas del lado
materno de la placenta determina el grado de exposicin fetal.
Una vez que la droga cruza la barrera placentaria, su concentra-
cin en el plasma fetal depende de: grado de unin a las protenas
fetales, gasto cardaco, captacin por los tejidos, metabolismo y ex-
crecin.
Los factores que intervienen en la transferencia placentaria son:
Metabolismo materno y eliminacin del frmaco.
Peso molecular (< 600).
Liposolubilidad.
Grado de ionizacin.
Unin a las protenas plasmticas.
Dosis administrada, velocidad de inyeccin.
Biotransformacin placentaria de frmacos.
Superficie de transferencia y distancia de difusin.
Edad placentaria.
Agregado de adrenalina.
Interacciones farmacolgicas.
Metabolismo materno y eliminacin del frmaco
Los steres y sus derivados, como el trimetafn, procana y
succinilcolina son destruidos por las colinesterasas y por lo tanto, al
tener una vida media ms corta, llegan al feto en menor cantidad como
para producir efecto.
Peso molecular
Las sustancias con pesos moleculares menores de 600 Da atra-
viesan la placenta rpidamente. La placenta es relativamente imper-
meable a molculas con pesos superiores a 1.000 Da y como la ma-
yora de los frmacos que se administran a la embarazada durante el
preparto y parto tienen pesos moleculares comprendidos entre 250 y
450 Da pasan fcilmente la placenta, excepto la insulina y la heparina
que no pueden atravesarla debido a su elevado peso molecular.
Solubilidad en lpidos
Aquellos compuestos que tengan alto grado de solubilidad en lpidos
van a atravesar ms fcilmente la placenta que los hidrosolubles. Por
ejemplo, el tiopental sdico cruza la membrana rpidamente por ser
altamente liposoluble.
Grado de ionizacin
Una de las condiciones para que un compuesto atraviese una mem-
brana es que su molcula se encuentre entera (no disociada o no
ionizada). Una base dbil en una solucin cida, estar mucho ms
ionizada puesto que los pH son diferentes y lo mismo ocurre con los
cidos dbiles en una solucin alcalina.
Al colocar una sustancia en dos soluciones con el mismo pH y
separadas por una membrana, las concentraciones de las formas
ionizadas y no ionizadas a uno y otro lado de la membrana, van a ser
iguales cuando se alcance el equilibrio. Pero si los pH son diferentes
en un lado y otro de la membrana, las bases dbiles se acumulan del
lado cido y los cidos dbiles lo harn del lado alcalino. Cuando el
pKa de una droga se acerca al pH del medio que la rodea, tendr una
mayor cantidad de formas no ionizadas, es decir que podr atravesar
ms fcilmente las membranas como la placenta.
Teniendo presente el anterior concepto y sabiendo que el pH san-
guneo venoso umbilical es 0.10-0.15 unidades ms bajo que el ma-
terno, se puede deducir que las drogas bsicas estarn ms ionizadas
en la sangre fetal y las cidas en la sangre materna.
Llegamos de esta manera a la conclusin que los compuestos
bsicos no ionizados se encuentran en mayor concentracin en la san-
gre materna, por lo tanto va a haber una neta transferencia de drogas
bsicas desde la madre al feto. Adems, durante el trabajo de parto y
nacimiento, existe un incremento de la acidosis fetal, lo que trae apa-
rejado que los anestsicos locales administrados en ese perodo pue-
den acumularse en la sangre fetal, ya que son compuestos bsicos. Es
decir, el frmaco ionizado o disociado quedar atrapado en el feto ya
que no podr atravesar la placenta (atrapamiento inico).
Unin a las protenas plasmticas
Las protenas plasmticas disminuyen, especialmente la albmina.
Los cidos grasos libres y las drogas cidas (p. ej., salicilatos,
anticonvulsivantes, benzodiazepinas), compiten por un menor nmero
de lugares donde fijarse. Las drogas afectadas, al tener menos sitios
de unin a protenas, circulan en el plasma en mayor cantidad como
droga libre lo que puede aumentar sus efectos.
Las drogas bsicas, que incluyen; propranolol, anestsicos loca-
les y opioides, se unen principalmente a la 1 glicoprotena cida
(protena plasmtica), puede estar aumentada en respuesta a proce-
sos infecciosos, inflamatorios, neoplsicos y traumticos. Es de tener
en cuenta que la concentracin de la 1 glicoprotena cida es baja
tanto en la madre como en el feto y recin nacido.
Como la concentracin de 1 glicoprotena cida es menor en el
plasma fetal que en el materno, esto puede contribuir a la presencia
de mayor cantidad de droga libre, por ejemplo propranolol, lidocana
y fenobarbital, en el feto que en la madre.
Al administrar una droga a la embarazada parte de ella se une a
las protenas plasmticas, el frmaco libre (no unido a las protenas)
es el que atraviesa la placenta y acta en el feto.
Estas diferencias en las uniones droga-protenas plasmticas en-
tre sangre materna y fetal determinan distintas concentraciones de
droga libre (activa) a cada lado de la membrana placentaria y por lo
tanto, podran aumentar los efectos y la aparicin de reacciones ad-
versas.
Biotransformacin de drogas en la placenta
Muchos medicamentos pueden ser metabolizados en la placenta
humana por sistemas enzimticos microsomales, similares a los que
existen en el hgado y que involucran procesos de oxidacin, reduc-
cin, hidrlisis y conjugacin.
La presencia de enzimas como la monoaminooxidasa y la
colinesterasa, postulan un papel de proteccin contra compuestos que
el feto no puede metabolizar. Es un ejemplo que la prednisona es
metabolizada por la placenta humana y por lo tanto no la atraviesa.
Superficie de transferencia y distancia de difusin
La barrera teroplacentaria est irrigada por 180 a 320 arterias
espiraladas y al disminuir el flujo sanguneo a travs de ellas, dismi-
nuir el pasaje transplacentario de compuestos en uno y otro sentido.
Es decir, el ritmo de transferencia de un frmaco va a depender de la
superficie de transferencia.
La distancia de difusin puede estar aumentada en las anomalas
placentarias que se encuentran presentes en enfermedades como la
preeclampsia.
Agregado de adrenalina
El agregado de adrenalina a la solucin de anestsicos locales,
determina menores concentraciones de los mismos en la sangre venosa
materna (el efecto vasoconstrictor disminuye la absorcin), en la vena
umbilical y en la circulacin fetal, durante las primeras 4 horas poste-
riores al nacimiento. Adems puede, indirectamente, actuar sobre el
pasaje transplacentario modificando el flujo sanguneo teroplacentario.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas
Interacciones farmacolgicas
La administracin de varios frmacos a la embarazada puede mo-
dificar la transferencia placentaria dando como resultado una altera-
cin de la concentracin de los mismos en el feto. Por ejemplo, la
administracin de diazepam luego de la aplicacin de un anestsico
local puede aumentar la fraccin libre en plasma de estos ltimos por
competir con la unin proteica. De lo visto hasta ahora, podemos
inferir que:
Las drogas con alto ndice de solubilidad en lpidos, bajo grado
de ionizacin, escasa unin a las protenas plasmticas y bajo
peso molecular, pasarn fcilmente la membrana plasmtica.
Los frmacos insolubles en lpidos atraviesan pobremente y
con dificultad la placenta, aunque tengan un bajo grado de
ionizacin.
La mayora de los compuestos que se utilizan en anestesia,
traspasan rpidamente la placenta y pueden alcanzar el equi-
librio entre la sangre materna y fetal. Esto depende de la do-
sis y la concentracin de la droga administrada a la embara-
zada.
Fisiologa fetal y farmacocintica
Varios aspectos de la captacin, distribucin y eliminacin de
drogas en el feto y el recin nacido, difieren con respecto al adulto. La
captacin de drogas por el feto comienza con el pasaje por la vena
umbilical y a travs de la placenta, llega a la circulacin fetal. Una
vez en la circulacin la distribucin de la droga depende de varios
factores.
Puede sufrir un considerable metabolismo dentro del hgado o
puede bypasearlo por el ductus venoso y pasar directamente a la cir-
culacin arterial fetal. El primer paso metablico por el hgado dis-
minuye significativamente la disponibilidad de droga que llega a los
rganos muy perfundidos, como corazn y cerebro. Los cortocircuitos
dentro de la circulacin fetal, como el foramen oval, el ductus arterioso,
tambin alteran la distribucin fetal de las drogas.
La concentracin de droga en la sangre fetal depende de la dosis
administrada a la madre y del tipo de transferencia placentaria. El
grado de transferencia depende primariamente del grado de unin de
la droga a las protenas maternas y fetales y del estado cido-bsico.
La unin a las protenas maternas limita la disponibilidad de droga
libre (no unida a protenas), disponible para transferir por la placenta.
Este mecanismo limita significativamente la exposicin fetal a las
drogas que se unen fuertemente a las protenas, por ejemplo la
bupivacana.
El gradiente de pH entre la sangre fetal y materna tambin puede
influenciar el rango de la transferencia de sustancias levemente ci-
das o bsicas. Normalmente, existe un pequeo gradiente de pH en-
tre la sangre materna y fetal (0.1 unidades de pH). Slo la parte no
ionizada de una droga cruza la barrera lipdica de la placenta. En el
caso de las drogas cidas (salicilatos, anticonvulsivantes, barbitricos),
el gradiente de pH (ms bajo del lado fetal), limita la transferencia.
Por el contrario, con las drogas bsicas (anestsicos locales,
opioides), un menor pH fetal favorece la transferencia de drogas ha-
cia el feto. Si el pH fetal baj (hipoxia, sufrimiento), puede instalarse
una trampa inica del lado fetal, para las sustancias bsicas que
una vez atravesada la placenta, por el pH ms bajo, se ionizan en
mayor proporcin. Esa parte ionizada no puede volver a salir, como
correspondera por diferencia de concentraciones, hacia la circula-
cin materna. Los anestsicos locales y la meperidina puede resultar
atrapados (brecha inica) en el feto por este proceso. Si recorda-
mos que un feto acidtico es un feto con sufrimiento hipxico, el
atrapamiento de drogas puede empeorar su situacin. El feto y el re-
635
cin nacido tienen una mayor disponibilidad de agua corporal total y
una mayor relacin agua intracelular/extracelular que el adulto.
En relacin al peso corporal el feto tiene menor masa muscular y
un hgado y un cerebro ms grande. Este ltimo tiene menos conteni-
do de mielina y mayor flujo sanguneo. Estos efectos se combinan
para aumentar los efectos potenciales de las drogas que se le admi-
nistren sobre el sistema nervioso central. Las drogas se eliminan del
feto por metabolismo heptico, excrecin urinaria y difusin a travs
de la madre. El hgado fetal es capaz de metabolizar algunas drogas
desde etapas muy tempranas. Al tercer mes de gestacin se encuentra
citocromo P-450 en el mismo. Se ha demostrado que puede oxidar
ciertas drogas y realizar reacciones de conjugacin. La glucoronizacin
sin embargo es limitada, tanto en el hgado como en el rin. La acti-
vidad de la glucuronil transferasa es extremadamente baja en fetos
humanos y los intentos de inducirla con corticoides o fenobarbital
solo han sido exitosos casi al final de la gestacin. A trmino, la ma-
yora de los sistemas enzimticos microsomales hepticos estn pre-
sentes. Sin embargo, estas enzimas son frecuentemente menos efi-
cientes que en el adulto, tanto en la fase 1 (hidroxilacin, dealkilacin)
como en la fase 2 (conjugacin). El infante prematuro tiene an me-
nos capacidad para hacerlo y las drogas lo pueden afectar ms que al
nacido a trmino. Como resultado, su capacidad de metabolizar cier-
tas drogas puede ser limitada y algunas drogas, por permanecer mu-
cho tiempo en la circulacin, pueden llegar a ser txicas (cloramfenicol
y bilirrubina). El cloramfenicol debe conjugarse por glucuronizacin
antes de excretarse y la imposibilidad del hgado para hacerlo y del
rin para excretarlo puede producir la muerte fetal (sndrome del
beb gris). Al nacimiento la filtracin glomerular, la secrecin y
reabsorcin tubular estn disminuidas por lo que las drogas que utili-
cen esta ruta de eliminacin pueden tener un retardo en la misma.
Las drogas excretadas por orina fetal pasan al lquido amnitico
y con el mismo pueden ser tragadas por el feto. Por la ingestin las
drogas pueden reingresar al feto esta vez por va digestiva.
Riesgos de usar frmacos en el embarazo
Cuales son las categoras de riesgo fetal de los frmacos admi-
nistrados a la embarazada? Al basarse en el nivel de riesgo que un
determinado frmaco presenta para el feto, estos se han clasificado
en cinco categoras de acuerdo con los criterios usados por FDA (fe-
deral register. 44; 37434-37467. 1980.):
Categora A: Estudios controlados en mujeres no han demostra-
do riesgo para el feto durante el primer trimestre y no hay evidencias
de riesgo en los siguientes trimestres. La posibilidad de dao fetal
aparece remota, por ejemplo multivitamnicos.
Categora B: Los estudios realizados en animales no han de-
mostrado un riego fetal, pero no se han efectuado estos estudios en
humanos. Los estudios en animales han descubierto ciertos riesgos
que no fueron confirmados en estudios de control humanos.
Categora C: Estudios efectuados en animales han revelado efec-
tos adversos en el feto y no se han realizado estudios de control ade-
cuados en mujeres.
No se han llevado a cabo estudios ni en mujeres ni en animales.
Categora D: Incluye drogas que en experimentos humanos han
demostrado asociacin con defectos al nacimiento, pero que los be-
neficios de la droga pueden ser aceptables a pesar de su riesgo cono-
cido. Una droga de la categora D debe ser usada nicamente en una
situacin con riesgo de muerte o una enfermedad para la cual no se
dispone de otra droga, por ejemplo, yodo radioactivo.
Categora X: Incluye drogas en las que se han demostrado anor-
malidades fetales en animales o humanos y cuyo riesgo potencial su-
pera visiblemente los beneficios potenciales. Dichas drogas estn
definitivamente contraindicadas durante el embarazo (ver tambin
captulo 57).
636 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Frmacos anestsicos
Como principio general se debe recordar que todas las drogas
que pasan al SNC atraviesan la placenta y pueden afectar potencial-
mente al feto.
Inductores endovenosos
Todos los inductores anestsicos endovenosos atraviesan la ba-
rrera placentaria, alcanzando concentraciones en el feto suficientes
como para deprimidos.
El tiopental sdico (categora D de la FDA) atraviesa rpidamen-
te la barrera placentaria luego de ser administrado a la madre, debido
a su alta liposolubilidad produce un equilibrio casi inmediato entre la
sangre materna y fetal.
Puede ser detectado en la sangre umbilical a los 30 segundos de
inyectado, alcanza un nivel mximo de los 2 a 3 minutos de su admi-
nistracin a la madre. Sin embargo, la transferencia placentaria est
limitada por la cada de la concentracin de sangre materna debido a
la redistribucin. Es por eso que cuanto ms lejos ocurra el nacimien-
to de la administracin del tiopental, tiempo induccin-nacimiento,
menos probabilidades existen de la aparicin de efectos deletreos en
el recin nacido, especialmente depresin respiratoria. Para este fr-
maco se considera apropiado un tiempo induccin-nacimiento de 2
minutos.
La administracin de tiopental para la induccin de la anestesia
general puede causar una cada de la tensin arterial materna. Es im-
portante destacar que la vida media del tiopental en la mujer embara-
zada es de 5 a 26 hs en comparacin con la no embarazada que es de
7 a 11.5 hs.
Propofol (categora B de la FDA) es una droga de bajo peso
molecular, muy liposoluble y altamente no ionizada, por lo tanto di-
funde rpidamente en la placenta. Diversos estudios sobre pasaje
transplacentario de propofol y efectos sobre el neonato, han demos-
trado similares resultados. Es as que se hallaron concentraciones de
este compuesto en sangre venosa umbilical, entre los 5 y 45 minutos
despus de la administracin de un bolo de 2 a 2.5 mg/Kg a mujeres
embarazadas sometidas a intervencin cesrea, sin embargo las con-
centraciones en sangre materna son ms elevadas que en la sangre del
cordn umbilical. Los test de APGAR y de la capacidad de adapta-
cin de los recin nacidos fueron satisfactorios. No obstante, existen
comunicaciones de resultados ms bajos en los test de APGAR reali-
zados a los neonatos de las embarazadas que recibieron propofol en
la induccin, que aquellas que fueron inducidas con tiopental sdico
[12]. El propofol, en infusin continua intravenosa, para induccin y
mantenimiento junto con xido nitroso al 50%, en dosis de 6 mg/Kg/
hora, demostr una recuperacin materna y neonatal satisfactoria. En
cambio, en dosis de perfusin de 9 mg/Kg/hora, se hallaron puntajes
bajos en los resultados de APGAR y de la capacidad de adaptacin
del recin nacido, en correlacin directa a las concentraciones de
propofol administradas. Debido a la insignificante capacidad de
glucoronizacin de la placenta humana, el metabolismo del propofol
por esta va es probablemente muy poco importante. Esta droga se
une un 97-98% a las protenas plasmticas maternas pero no hay
datos disponibles en el feto. Sin embargo posee una importante unin
a los elementos formes de la sangre, se metaboliza en hgado y el
pulmn tambin cumple un papel metablico con este compuesto.
No hay informacin acerca del metabolismo y eliminacin de este
frmaco en el neonato, aunque tendra un clearance mayor que en el
adulto. En sntesis, muchos estudios indican que el propofol en dosis
intravenosa de 2 mg/Kg, en la induccin de una anestesia para opera-
cin cesrea, independientemente del tiempo induccin-nacimiento,
permite hallar resultados satisfactorios en los test de evaluacin del
recin nacido.
La administracin de una dosis nica de etomidato (categora C
de la FDA) de 0.2 a 0.3 mg.Kg-1 en mujeres para cesrea electiva
alcanza una relacin feto-materna de 0.5. No existen reportes que
asocien el uso de este inductor con el desarrollo de malformaciones
fetales humanas aunque s causa la muerte embrionaria fetal de ratas
al ser usada en altas dosis.
La ketamina (categora C de la FDA) es un frmaco muy lipo-
soluble, atraviesa la placenta rpidamente, pudiendo producir
hipertona muscular y depresin respiratoria en el recin nacido. A
pesar de ser menos liposoluble que el tiopental, la relacin entre las
concentraciones feto-materna puede ser 1.26 luego de un par de mi-
nutos de administrar una dosis de 2 mg.Kg-1 a la madre.
Al menos en animales de experimentacin, ketamina ha mostra-
do ser capaz de inducir malformaciones congnitas si se administra
en las primeras etapas del desarrollo embrionario.
Benzodiazepinas
El diazepam es un frmaco liposoluble que atraviesa rpidamen-
te la barrera placentaria pudiendo producir en el neonato depresin
respiratoria, hipotermia e hipotona muscular luego de la administra-
cin IV de 5 a 10 mg de diazepam, es posible encontrar a los 5 minu-
tos concentraciones iguales en la madre y en el feto. Para el diazepam
la relacin fetal-materna de la concentracin es de 1/1, pocos minu-
tos luego que se le haya administrado a la madre, llega alcanzar una
relacin 2/1 a la hora, lo que indica su capacidad de acumularse. Va-
rios estudios demuestran que los resultados del APGAR en neonatos
a cuyas madres se le administraron 5 mg de diazepam IV entre 90 y
180 minutos antes del nacimiento, presentaron valores de 9 a los 5
minutos, de todas maneras no es aconsejable utilizar diazepam en la
paciente obstetricia. Algunos autores informan que el benzoato de
sodio, preservante del diazepam, compite con la bilirrubina, aumen-
tando las probabilidades de ictericias en el neonato. En el caso de
diazepam tambin se ha visto que aumenta el riesgo de hiperbilirrubi-
nemia e hipotermia.
El pasaje placentario del midazolam es menor que el de diazepam,
debido a que es ms hidrosoluble tiene vida media ms corta. La rela-
cin fetal-materna es de 0.76 a los 20 minutos de administrarlo a la
madre y luego cae con mayor rapidez que el diazepam.
El lorazepam es un poco menos lipoflico, de manera que para
alcanzar la relacin feto-materna de 1.0 demora aproximadamente
tres horas.
Flumazenil, antagonista de la benzodiazepina, a nivel de los re-
ceptores tiene 50% unin a las protenas plasmticas y atraviesa f-
cilmente la barrera placentaria.
Los neurolpticos, como las fenotiacinas (clorpromacina,
prometacina) y las butirofenonas (droperidol) son compuestos muy
liposolubles y por lo tanto atraviesan la placenta, encontrndose im-
portantes concentraciones en sangre venosa umbilical entre 1 a 2 mi-
nutos despus de la administracin a la madre.
El metabolismo de estas drogas incluye la conjugacin glucornica
(el ms importante) y la oxidacin e hidroxilacin por enzimas
microsomales heptico. El feto y el recin nacido, al poseer cierta
inmadurez enzimtica, van a tener menor capacidad de metabolizacin
de estos compuestos. Numerosos trabajos han demostrado que las
concentraciones de fenotiazinas son menores en la sangre fetal que
en la materna, probablemente porque estos frmacos tienen una alta
unin a las protenas plasmticas. Por ltimo, estas drogas tienen
accin hipotensora (efecto alfaltico) y potencian la hipotensin arterial
que ocurre con algunas tcnicas de anestesia como los bloqueos
peridurales y subaracnoideos. Por lo tanto pueden disminuir, al redu-
cir el flujo teroplacentario, el pasaje de drogas de la madre al feto y
de este a la madre.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas
Los opioides estn incluidos en la categora C de la FDA. Son
altamente lipoflicos, atraviesan rpidamente la placenta, pudiendo
inducir depresin respiratoria en el neonato.
La meperidina, una vez administrada a la embarazada y por va
intravenosa, se une entre un 40 y 60% a las protenas plasmticas
(1 glicoprotena cida) y el resto cruza la membrana placentaria
(fraccin no ionizada). De esta manera, es posible encontrarla en san-
gre venosa umbilical entre los 30 segundos y 2 minutos, con niveles
del 70% de los hallados en sangre venosa materna. En nuestro medio
es el opioide ms usado en obstetricia y parece tener menos efectos
depresores sobre el neonato que la morfina y produce menor depre-
sin de la respuesta respiratoria al aumento del CO2.
La unin de la meperidina a las protenas plasmticas fetales es
escasa, ya que existen bajas cantidades de 1 glicoprotena cida en
el feto y neonato. Es por eso que las concentraciones de este frmaco
en la sangre fetal pueden ser mayores que en la materna. Es metabo-
lizada por el hgado humano adulto y los metabolitos activos atravie-
san la placenta.
Hidrlisis
Meperidina cido meperidnico
n-demetilacin ________________ hidrlisis
Normeperidina
El feto y el recin nacido tienen un mecanismo de n-demetilacin
no tan efectivo como el adulto. De esta manera, el neonato necesita
72 horas para eliminar la meperidina administrada a la madre durante
el trabajo de parto y en las ltimas 24 horas elimina ms normeperidina
por orina, que es un metabolito dos veces ms txico que el com-
puesto original y slo tiene la mitad del efecto analgsico.
Es muy importante el intervalo dosis-nacimiento, debido a que
tiene un efecto crtico sobre la eliminacin urinaria de la droga por el
recin nacido en los 3 primeros das de vida extrauterina. La elimina-
cin de este frmaco es importante si el intervalo dosis-nacimiento es
de 2 a 3 horas, puede variar si es menor o mayor.
La vida media de la meperidina es 3 horas en la mujer embara-
zada y hasta 22 horas en el neonato.
Produce depresin respiratoria en el recin nacido por deprimir
la respuesta del centro respiratorio al CO2, aunque de menor cuanta
que las dosis equipotentes de morfina. La transferencia placentaria
de meperidina es menor si se la administra por va intramuscular.
Actualmente es parte de la prctica anestesiolgica obsttrica la
utilizacin de morfinosmiles por va peridural y subaracnoidea, para
reducir las dosis de anestsicos locales y manejar el dolor postope-
ratorio. Aunque las dosis requeridas son menores que las utilizadas
en forma intravenosa o intramuscular, puede haber transferencia
placentaria de estas drogas, pero de poca importancia.
Con dosis elevadas de meperidina en el espacio peridural (100
mg), es posible encontrar en sangre materna concentraciones simila-
res a las halladas cuando se la administra por va intramuscular, pro-
bablemente debido al aumento de la vascularizacin del espacio
peridural en la mujer embarazada.
Fentanil tiene 69% de unin a las protenas plasmticas a la ma-
dre, determina concentraciones fetales en 1 minuto y una dosis de
fentanilo de 1 g/Kg, dentro de los 10 minutos previos al parto, esta-
blece una relacin VU/VM de 0.31, no observndose disminucin
del ndice de APGAR, modificaciones del estado cido-base o altera-
ciones en la capacidad neuroadaptativa. Por va peridural y en dosis
nicas de 150 a 250 g, determina bajas concentraciones en sangre
venosa materna a los 30 minutos de administrado. Tiene un 69% de
637
unin a las protenas plasmticas y es improbable que este frmaco
sea una causa de depresin respiratoria en el recin nacido. El fentanilo
no unido a protenas cruza rpidamente la placenta. La fraccin de
droga libre es ms alta en el feto que en la madre porque el feto tiene
menor concentracin de 1 glicoprotena cida, el principal sitio de
unin de las drogas bsicas como el alfentanilo.
El alfentanilo tiene una mayor afinidad por las protenas
plasmticas (88.7%) lo cual limita su transferencia al feto y produce
una analgesia rpida con una vida media corta. Estas propiedades
sugieren que debera ser un excelente analgsico para el trabajo de
parto. La eliminacin rpida debera ayudar a que no haya efectos
prolongados en el neonato, sin embargo los estudios en animales y
humanos no certifican estas ventajas.
La farmacocintica del alfentanilo es semejante en la mujer em-
barazada que en la no embarazada. Despus de una dosis de 30 g/Kg
la relacin VU/VM de alfentanilo es de 0.31 [18].
La administracin de sufentanilo por va epidural de una dosis de
carga de 15 g, seguida de una perfusin continua por la misma va
de una solucin que contenga 1.5 g/ml de sufentanilo a 10 ml/hora,
demostr que a pesar que la transferencia placentaria de esta droga es
mayor que la del fentanilo, menores concentraciones de sufentanilo
fueron halladas en la sangre venosa materna; esto resulta en una me-
nor exposicin fetal del sufentanilo sin efectos sobre el feto y el
neonato.
Tiene una alta afinidad por los receptores opioides mu y una ma-
yor duracin de accin que el fentanilo. Es altamente liposoluble, se
desplaza rpidamente dentro de la mdula espinal alcanzando muy
bajos niveles en el lquido cfaloraqudeo. En consecuencia tiene po-
cas posibilidades de producir depresiones respiratorias tardas. Por
va peridural, se pueden utilizar 20 g combinados con bupivacana
al 0.125% [19].
Se ha utilizado para analgesia en el trabajo de parto por va espinal.
Los primeros trabajos se hicieron con dosis de 20 g, dosis que brin-
da inmediata analgesia. En esta dosis, adems de los efectos comunes
de nuseas y prurito materno, en un 10% de las embarazadas se ob-
serv hipotensin moderada, depresin respiratoria transitoria y difi-
cultad para tragar. Aunque no se comprenden muy bien estas compli-
caciones podran deberse a los efectos anestsicos locales del
sufentanilo. Actualmente se trata de encontrar cual es la menor dosis
que sea capaz de producir analgesia, sin los efectos colaterales.
Un estudio cuantific el pasaje placentario y los efectos sobre el
neonato de la administracin intravenosa de remifentanilo, en dosis
de 0.1 g/Kg/min como coadyuvante de la anestesia epidural con
lidocana al 2% con epinefrina, en 19 mujeres embarazadas progra-
madas para cesrea. La relacin VU/VM y AU/VU, en el momento
del nacimiento, fue 0.88 y 0.29 respectivamente y la del metabolito
cido del remifentanilo fue VU/AM = 0.56 y AU/AM = 1.23. A los 5
minutos de suspender la perfusin del opioide y a pesar que las ma-
dres se mantenan sedadas, los tests de APGAR fueron superiores a
7. Despus de 1 hora del nacimiento, tanto los APGAR como las
pruebas de la capacidad neuroadaptativa del recin nacido, fueron
normales. Lo anterior demuestra el pasaje placentario rpido de este
opiceo [20].
Remifentanilo se metaboliza por esterasas plasmticas, pasa la
placenta fcilmente, el feto metaboliza la droga en un 50%.
En un estudio se cuantific el paso placentario y los efectos sobre
el neonato de la administracin IV de remifentanilo, en dosis de 0.1
mcg/Kg/min, como coadyuvante de una anestesia peridural con
lidocana 2% con epinefrina en 19 embarazadas programadas para
operacin cesrea. Las relaciones VU/VM, en el momento del naci-
miento fueron 0.88y 0.29 y del metabolito del cido del remifentanil
fue VU/VM= 0.56 y AU/AM= 1.23, a los 5 minutos de suspender el
638 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
opioides continuaban sedadas, las valoraciones de APGAR fueron
superiores a 7, y luego de 1 hora del nacimiento todas respuestas
fueron normales.
Antagonistas de los opiceos
Tanto la nalbufina (opiceo agonista-antagonista) en dosis de re-
versin de 0.02 a 0.05 mg/Kg como la naloxona (antagonista) atravie-
san fcilmente la placenta. Es as que la naloxona puede ser adminis-
trada a la embarazada deprimida por morfinosmiles como mtodo para
disminuir la depresin respiratoria del neonato. Pero debido a sus ca-
ractersticas farmacocinticas (vida media plasmtica de aproximada-
mente 60 minutos), debe ser aplicada inmediatamente antes del naci-
miento, teniendo en cuenta la posibilidad de administrarla, de modo
complementario, por la vena umbilical del recin nacido.
Anestsicos locales
Se consideran frmacos de la categora B de la FDA. A pesar que
la anestesia regional es beneficiosa para la madre y el feto debido a la
reduccin de las catecolaminas plasmticas que produce, se debe te-
ner en cuenta que la oxigenacin fetal es el resultado de un equilibrio
entre el flujo sanguneo placentario y el umbilical y que la anestesia
epidural y la subaracnoidea, con la hipotensin arterial que pueden
producir, puede alterarlo significativamente [21].
La necesidad de menores dosis -se requieren 2/3 de la dosis nor-
mal- ha sido demostrada ya durante el primer trimestre del embarazo,
donde la causa mecnica todava no es importante. Se ha observado
que el sistema nervioso, tanto a nivel central como perifrico, tiene
mayor sensibilidad a los anestsicos locales. Por lo tanto, una mujer
embarazada necesita menores requerimientos de anestsicos locales
que la no gestante, hecho que se relaciona con los niveles ms altos
de progesterona, inclusive en el lquido cfaloraqudeo.
Maternos Placentarios Fetales
Dosis Superficie Gradiente de pH
Grado de placentaria materno-fetal
unin proteica de intercambio Metabolismo heptico
pH sanguneo Espesor fetal para los
de la placenta anestsicos locales
Redistribucin del
rendimiento cardaco
en caso de hipoxia fetal
Tabla N 6: La transferencia placentaria de los anestsicos locales
depende de varios factores (ecuacin de Fick)
Lidocana y bupivacana: Los anestsicos locales y sus
metabolitos atraviesan la placenta rpidamente pudiendo deprimir al
feto y al recin nacido. En efecto, la administracin de 2 mg/Kg
intravenosa de lidocana a la embarazada, determina niveles bajos en
la sangre venosa umbilical a los 2 a 3 minutos. La tasa mxima se
encuentra a los 6 minutos de administrada, decreciendo los niveles a
los 30-45 minutos [22].
Cuando estas drogas son administradas por va peridural, es po-
sible hallar niveles en sangre materna y fetal entre los 3-5 minutos y
valores mximos a los 15-30 minutos. De todas maneras, los niveles
de lidocana o bupivacana en plasma materno, son pequeos luego
de administrarlas por va peridural o subaracnoidea. Aun as, los
anestsicos locales o sus metabolitos pueden ser hallados en la orina
y en el jugo gstrico del recin nacido. La disminucin del pH gstrico
del neonato que ocurre algunas horas despus del nacimiento, favorece
la acumulacin de estos frmacos en el estmago del neonato [23].
Cuando se administra bupivacana o lidocana en forma continua
en el espacio peridural durante el trabajo de parto, puede resultar en
una acumulacin sistmica materna y mayor transferencia placentaria.
Este hecho es de menor cuanta para la bupivacana por dos motivos:
Tiene mayor unin proteica.
Tiene mayor grado de ionizacin a pH fisiolgico.
La administracin de 20 ml de lidocana hidrocarbonatada al 2.2%
con epinefrina 1/200 000 en el espacio epidural, no tiene diferencias
con la lidocana clorhidrato con respecto al pasaje placentario y la
produccin de efectos adversos en el recin nacido. Estas evaluacio-
nes fueron realizadas mediante los test de capacidad de adaptacin
(15, 2 y 24 hs), APGAR y concentraciones de los anestsicos locales
en VU y sangre materna [24].
El agregado de epinefrina a la solucin de lidocana, determina
menores concentraciones del anestsico local en la sangre materna
(el efecto vasoconstrictor disminuye la absorcin), vena umbilical y
en la circulacin fetal durante las 4 primeras horas de vida extrauterina.
Pero la epinefrina de las soluciones de anestsicos locales puede re-
tardar el primer estado del trabajo de parto (efecto tocoltico), ex-
poniendo de esta manera al feto a un mayor tiempo de exposicin a
las drogas transferibles. Adems, las concentraciones elevadas de
adrenalina pueden pasar a la circulacin materna y disminuir el flujo
placentario provocando un retardo en la transferencia de drogas del
feto a la madre y asfixia [25;26;27].
Recordemos que la bupivacana y la lidocana se unen fundamen-
talmente a las 1 glicoprotenas cidas y 2 globulinas, protenas
plasmticas que se encuentran en menor cantidad en el feto y recin
nacido.
Anestsico local Madre Feto
Lidocana 55-65 15-25
Bupivacana 85-95 50-70
Tabla N 7: Unin proteica de anestsicos locales en %
La acidosis fetal puede disminuir la unin proteica de los anestsicos
locales, al igual que la acidosis materna. Adems, si bien el hgado
fetal a trmino tiene enzimas microsomales capaces de metabolizar a
estos frmacos, no hay actualmente evidencia que demuestre el meta-
bolismo de estas drogas. Tambin, hasta el momento no se pudo com-
probar la existencia de una inactivacin de los anestsicos locales
por la placenta y por lo visto, aunque las tasas sanguneas maternas
sean bajas, el feto y neonato pueden estar expuestos a importantes
cantidades de droga libre. Los anestsicos locales son mucho ms
txicos en condiciones de acidosis, por disminucin de la unin con
protenas plasmticas, tanto maternas como fetales.
Es importante destacar que el clearance de lidocana en embara-
zadas pre-eclmpticas, es menor que en las embarazadas sanas. Los
anestsicos locales ejercen un efecto deletreo e intrincado sobre el
aparato cardiovascular y sistema nervioso central del feto y neonato
ocasionando, fundamentalmente, depresin neurolgica y bradicardia.
Estos efectos nocivos dependen del aumento en las concentraciones
plasmticas de estas drogas, principalmente de la fraccin libre, del
grado de ionizacin y de la presencia de acidosis fetal.
Algunos estudios demostraron que las pacientes que le adminis-
traron tcnica epidural lidocana con epinefrina tenan mayor inci-
dencia de hipotensin materna que en las pacientes que le adminis-
traron bupivacana.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas
Madre Neonato
Lidocana 1-2.2 2.9-3.3
Bupivacana 9 6-22
Ropivaciana 8-9 5-25
Tabla N 8: Vida media de los anestsicos locales en horas
Las caractersticas de la transferencia placentaria de la bupivacana
sugieren que ocurre por el mecanismo de difusin pasiva en lugar de
transporte activo y parece estar influenciada por la unin proteica
plasmtica materna y fetal, el pH fetal y el rendimiento placentario.
De todas maneras, la lidocana y bupivacana en dosis clnicas
por va epidural o subaracnoidea, raramente pueden afectar los test
de APGAR y de la capacidad de la adaptacin del recin nacido ex-
cepto cuando se las administra bajo situaciones fisiopatolgicas ad-
versas (acidosis, etc.) o por va paracervical.
Por ltimo, se deber tener en cuenta la influencia de la hipotensin
materna y la posicin de la embarazada (evitar la supina) sobre el
flujo teroplacentario con la consiguiente modificacin de la
farmacocintica de las drogas que atraviesan la placenta, sobre todo
del intercambio feto-materno [28].
Ropivacana: La investigacin originada en la bsqueda de un
anestsico local con propiedades semejantes a la bupivacana pero
con menos cardiotoxicidad, llev al desarrollo de esta droga. De efec-
tos similares a la bupivacana, buen bloqueo sensitivo con poco blo-
queo motor, su toxicidad es intermedia entre sta y la lidocana y,
como en esta ltima, la toxicidad no aumenta con el embarazo.
La analgesia del 0.5%-0.75% es comparable a la bupivacana.
Un estudio demostr que en el momento del nacimiento por
cesrea, bajo anestesia epidural con ropivacana, las concentraciones
libres plasmticas de este agente anestsico son similares a los nive-
les observados con la bupivacana, tanto en la vena umbilical (VU)
como en la sangre venosa materna (VM) y la relacin VU/VM de
ambos frmacos fueron similares con un valor de 0.7.
Un meta-anlisis realizado sobre 391 mujeres en trabajo de par-
to, revel puntajes altos en las evaluaciones de la capacidad
neuroadaptativa realizadas a los neonatos cuyas madres recibieron
ropivacana, en comparacin con recin nacidos de madres tratadas
con bupivacana.
Al igual que otros anestsicos locales, la procana y sus
metabolitos cruzan rpidamente la placenta por simple difusin y lle-
gan al feto. Se ha demostrado que la administracin intravenosa de
procana a una embarazada, en dosis menores de 4 mg/Kg (umbral
placentario), no cruza la unidad materno-feto-placentaria, aunque dosis
superiores s lo hacen.
Una explicacin sera la alta afinidad de este anestsico local por
las protenas plasmticas y su rpida metabolizacin, fundamental-
mente en plasma, por una colinesterasa. Sin embargo, durante el em-
barazo esta enzima decrece su actividad en un 15 a 25%.
De todas maneras, la cantidad de procana y sus metabolitos que
llegan al feto es muy poca como para afectarlo y producir alguna
disminucin en los valores del test de APGAR y de capacidad de la
adaptacin del recin nacido.
La mepivacaina (categora D de la FDA) es el nico anestsico
local asociado con teratogenicidad (ver tambin captulo 58).
Anestsicos inhalatorios
Al momento de realizar una anestesia general en una mujer em-
barazada, es comn el uso de agentes inhalatorios. Dentro de estos,
los halogenados son sin duda los ms populares. Debido a su alta
639
liposolubilidad y bajo peso molecular, sevoflurano, isoflurano,
desfluorano, enflurano y halotano atraviesan rpidamente la placenta
desde la madre hacia el feto. Isoflurano alcanza una relacin entre las
concentraciones feto-materna de 0.7, mientras que halotano y
enflurano alcanzan un 60% y 80% de la concentracin materna res-
pectivamente [14;15]. El halotano ha demostrado, en algunos estu-
dios, ser teratognico en animales pero no as en humanos. Para el
caso de isofluorano, sevoflurano y desfluorano, no se les ha demos-
trado efecto teratognico en animales ni humanos. Otro agente
inhalatorio utilizado frecuentemente en el mantenimiento de una anes-
tesia general es el xido nitroso.
El xido nitroso (categora D de la FDA) tambin atraviesa rpi-
damente la placenta. La relacin entre las concentraciones feto-ma-
terna es de 0.83 a los tres minutos. En general, N2O es el nico anes-
tsico inhalatorio que ha demostrado convincentemente ser
teratognico en animales de experimentacin, pero slo bajo condi-
ciones extremas. Se ha visto que en ratas, luego de la administracin
de altas concentraciones de N2O (50-75%) por 24 horas durante el
perodo de organognesis, aumenta la incidencia de malformaciones
esquelticas y viscerales. Este efecto no se ha demostrado en huma-
nos. Debera considerarse. El efecto de los halogenados sobre el feto
es relevante si se utilizan al momento del nacimiento. Un intervalo
prolongado de tiempo entre la induccin y el nacimiento del feto da
como resultado bajos valores de APGAR en el recin nacido.
Relajantes musculares
Los relajantes musculares perifricos son categora C de la FDA.
Los relajantes musculares son aminas cuaternarias, altamente
ionizadas y por lo tanto, muy poco liposolubles. De acuerdo con estas
caractersticas estructurales, el paso transplacentario de estas drogas
es mnimo.
La succinilcolina es el relajante muscular de eleccin en la
intubacin de una mujer embarazada, por la corta latencia en su ini-
cio de accin y lo breve de su efecto. El paso transplacentario de este
agente es mnimo, requirindose dosis superiores a 300 mg para que
se detecten niveles plasmticos fetales. Slo se ha reportado bloqueo
muscular fetal con succinilcolina cuando se han utilizado mltiples
dosis o cuando el recin nacido presenta una deficiencia de
pseudocolinoesterasa.
En el caso de relajantes musculares no-despolarizantes, las rela-
ciones entre las concentraciones fetales y maternas que se han repor-
tado son de 0.26 para pancuronio [40], 0.056 a 0.12 para vecuronio
[41;42] y 0.07 para atracurio. Ninguno de estos trabajos han demos-
trado manifestacin clnica del relajante muscular en el recin naci-
do. Se ha planteado como la alternativa a succinilcolina el rocuronio.
El uso de este relajante muscular no-despolarizante no se manifiesta
en efecto alguno sobre el recin nacido, sin embargo, este estudio no
determin los niveles sanguneos alcanzados en ste.
Drogas Perianestsicas
Oxitocicos y tero-inhibidores
La oxitocina atraviesa la placenta y administrada a altas dosis
puede provocar una marcada hipotensin arterial materna e hipertona
uterina. La isoxuprina y el isoproterenol atraviesan la placenta, pro-
duciendo taquicardia fetal.
Anticolinrgicos
La atropina atraviesa la placenta, en dosis clnicas es poco proba-
ble que tenga efectos sobre el feto, pero en dosis elevadas puede produ-
cir taquicardia fetal. El glicoprirrolato por ser un amonio cuaternario,
se considera que no cruza la placenta.
640 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Antiemticos
La metoclopramida (categora C de la FDA) es altamente
liposoluble, con bajo peso molecular. Los estudios con animales mues-
tran una rpida transferencia placentaria, en 1 minuto y el promedio de
la relacin concentracin fetal-materna en seres humanos es de 0.6.
El mecanismo de accin es doble central dopamino-antagonista,
tiene propiedades antiemticas y perifrico como agonista colinrgicos
que aceleran el vaciamiento gstrico.
La metoclopramida en el aparato gastrointestinal y urinario es
capaz de reducir el espasmo muscular as como el peristaltismo. Se
debe tener en cuenta que la administracin a la madre antes de una
cesrea de la dosis habitual 10 mg, con el objeto de acelerar el vacia-
miento gstrico, puede ocasionar una prolongacin de hasta un 50%
en el tiempo de recuperacin del bloqueo neuromuscular de la
succinilcolina. Esto se debe por una inhibicin dosis dependiente de
la colinesterasa plasmtica y acetilconinesterasa eritrocitaria por la
metoclopramida. No se debe administrar conjuntamente con
anticolingicos pues se anulan parte de sus efectos.
Ondansetrn (categora C de la FDA) es un antagonista selecti-
vo de lo receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT), estn presente
a nivel perifrico (terminales del nervio vago) como a nivel central
(quimiorreceptores de la zona gatillo de la emsis en el rea postre-
ma), por tanto este frmaco antagoniza los efectos emticos de la
serotonina a nivel perifrico como central.
El ondanstrn pasa la placenta fcilmente y se excreta por calostro
y leche, debe usarse con mucho cuidado en embarazadas y que estn
amamantando.
Beta bloqueantes
Pertenecen a la categora C de la FDA. Los bloqueadores no
son drogas teratognicas.
El propanolol, luego de una dosis nica, alcanza una relacin
entre las concentraciones feto-materna de 0.26, la cual puede llegar a
ser 1.0 en pacientes que reciben un tratamiento crnico. Dosis de
propanolol 10 veces las teraputicas en humanos son embriotxicas
en animales, mientras que en humanos el uso de propanolol se ha
asociado a retardo del crecimiento intrauterino, parto prematuro,
bradicardia, hipoglucemia y alteracin en la monitorizacin fetal no
estresante.
El atenolol tiene un comportamiento semejante al propanolol;
sin embargo, se han descrito algunas alteraciones fetales como retar-
do del crecimiento intrauterino. Por su parte labetalol y esmolol (am-
bos son categora C de la FDA) han mostrado algunas ventajas com-
parativas como alcanzar slo un 40% de la concentracin materna en
el feto y en caso de labetalol menor incidencia de bradicardia fetal.
Con atenolol y labetalol no se han reportado estos efectos adversos.
Sin embargo, los recin nacidos de madres que hayan recibido estas
drogas deben ser vigilados las primeras 48 horas por el riesgo de
presentar bradicardia, hipotensin u otro signo de bloqueo o
adrenrgico.
Esmolol es un 1 bloqueador, hidrosoluble de rpida y corta ac-
cin, que tiene un tiempo de distribucin de 2 min y su vida media de
eliminacin de 9 minutos en no gestantes. Con la infusin IV conti-
nua de esmolol la frecuencia cardaca fetal y materna disminuyen,
atraviesa de marea rpida la placenta y al igual que otros bloqueantes
podra ocasionar un bloqueo de la respuesta adrenrgica con hipoxia
y distrs fetal. Otros estudios demuestran una respuesta de bloqueo
adrenrgico, dosis dependiente en madre e hijo. Disminuyen la res-
puesta de la grasa parda a la hipotermia.
Diurticos
Son categora C de la FDA. Los diurticos tiazdicos atraviesan
la barrera placentaria alcanzndose una relacin entre las concentra-
ciones feto-materna de 1.045. Su uso no se asocia a malformaciones
fetales. Sin embargo, al igual que los diurticos de asa (furosemida),
disminuyen el volumen intravascular materno, con el consiguiente
compromiso de la perfusin placentaria. Es as como el uso de tiacidas
se ha relacionado con bajo peso al nacer, pudiendo adems producir
hiponatremia neonatal sintomtica, hipokalemia, hipoglucemia y
trombocitopenia). En el caso de furosemida no se han reportado estas
alteraciones en humanos, sin embargo se han demostrado muertes y
abortos en conejos.
Hipotensores
Entre los hipotensores ms utilizados en obstetricia destaca la
hidralazina, la cual atraviesa rpidamente la barrera placentaria al-
canzando concentraciones en el feto iguales o superiores a la mater-
na. Su uso no se ha asociado con efectos teratognicos; sin embargo,
puede producir trombocitopenia neonatal. En el caso de metil-dopa,
si bien no se considera teratognica, su administracin durante el pri-
mer trimestre puede producir disminucin de la circunferencia
craneana neonatal, sin repercusiones en el desarrollo fsico y mental.
En el caso de nifedipina, se han descrito algunos efectos terato-
gnicos en animales con dosis txicas. Debido a que dosis teraputi-
cas en humanos no han mostrado efectos adversos mayores, se consi-
dera una droga relativamente segura para ser usada durante el emba-
razo.
Digitlicos
Son categora C de la FDA. La digoxina atraviesa rpidamente la
barrera placentaria y alcanzara una relacin entre las concentracio-
nes feto-materna de 0.36 a los 30 minutos. Los digitlicos no se con-
sideran drogas teratognicas; sin embargo, se ha reportado intoxica-
cin con muerte neonatal luego de una sobredosis materna. Debe con-
siderarse que la eliminacin materna de digoxina se acelera durante
el embarazo, en especial durante el tercer trimestre, por lo cual se
hace necesario un control acucioso de los niveles plasmticos en la
madre.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA)
Los IECA atraviesan rpidamente la placenta. En el caso de
enalapril, la concentracin que se puede alcanzar en el lado fetal es un
25% de la concentracin materna. Si bien no son drogas teratognicas,
no se recomienda su uso durante el embarazo pues se asocian a un
aumento de la mortalidad fetal tarda, retardo del crecimiento intrau-
terino, displasia renal, oligohidroamnios y sndrome de Potter. Los
IECA son considerados categora C de la FDA en el primer trimestre
y D en el segundo y tercer trimestre por asociarse a muerte fetal.
Simpaticomimticos
Son categora C de la FDA. La dopamina no ha mostrado efecto
adverso en el feto y recin nacido. Su administracin cercana al tr-
mino del embarazo se asocia a un aumento significativo del flujo san-
guneo placentario.
El uso de efedrina, isoproterenol y epinefrina durante el primer
trimestre del embarazo se ha asociado a malformaciones como hernia
inguinal y anomalas del pie, aunque no existen estudios controlados
en humanos que demuestren una asociacin. Los agonistas atravie-
san rpidamente la barrera placentaria, alcanzando concentraciones
significativas las cuales pueden traducirse en taquicardia fetal o del
neonato.
Antidepresivos
Son frmacos incluidos en la categora B de la FDA. La fluoxetina
es uno de los antidepresivos ms usados actualmente.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas
Esta droga es un potente y especfico inhibidor de la recaptura de
serotonina. Su uso no se asocia a anomalas estructurales mayores
durante el embarazo [65]. Variados estudios han sido realizados en
ratas y conejos bajo tratamiento con fluoxetina a dosis entre 9 a 11
veces las recomendadas para humanos adultos y no han producido
dao a los fetos. Dadas las evidencias actuales, cuando se usa en el
tercer trimestre se asocia a una peor adaptacin neonatal junto a un
menor peso y talla de nacimiento. Durante la lactancia se han detecta-
do niveles plasmticos fetales entre 20 a 30% de los maternos, sin
efectos adversos en los recin nacidos. Existen algunos reportes de
malformaciones congnitas en hijos de madres que usaron antide-
presivos tricclicos durante el embarazo; sin embargo, esta relacin
no ha sido confirmada. En su estudio en animales, no hubo efectos
teratognicos en ratas sometidas a dosis 20 veces las recomendadas
en humanos. En este trabajo hubo efectos embriotxicos y fetotxicos
leves no especficos luego de la administracin de 5 a 10 veces la
dosis humana recomendada para tratamiento antidepresivo. Durante
la lactancia debiera usarse con precaucin ya que sta pasa a la leche.
Anticonvulsivantes
La teratogenicidad de las drogas anticonvulsivantes aparentemente
est relacionada con su efecto sobre el metabolismo del cido flico.
Adems, interfieren con el metabolismo de la vitamina D y pueden
causar osteomalacia, raquitismo e hipocalcemia prolongada en re-
cin nacidos de madres tratadas con fenitona o fenobarbital. La fre-
cuencia de malformaciones en hijos de madres en tratamiento
anticonvulsivante (fenobarbital y fenitona) es 2 a 3 veces mayor que
la poblacin general. An no hay informacin definitiva si la droga
es la responsable de las alteraciones o la patologa materna de base.
El embarazo normalmente disminuye los niveles plasmticos de
los anticonvulsivantes, por lo que se requiere aumentar las dosis y
evaluar en forma frecuente su concentracin plasmtica para asegu-
rar niveles teraputicos.
En hijos de usuarias de fenitona se ha descrito un sndrome de
hidantona fetal, consistente en anormalidades craneofaciales,
hipoplasia de uas y dedos, microcefalia, retardo fsico y mental, ano-
malas congnitas cardacas y alteraciones del paladar. Tambin se le
ha atribuido un efecto carcinognico transplacentario, correlacionndose
con tumores como neuroblastoma y ganglioneuroblastoma.
La carbamazepina tiene una baja asociacin a malformaciones
pero no est exenta, en especial si se asocia a otros anticonvulsivantes.
Se le han asociado defectos craneofaciales menores y de extremida-
des. Es categora C de la FDA.
Durante el embarazo las crisis aumentan en alrededor del 15% de
las mujeres, disminuyen en otro 25% y se quedan con la misma fre-
cuencia en el 60%. Es difcil de predecir qu mujeres tendrn ms o
menos crisis y lo que recomiendo es un seguimiento neurolgico ms
frecuente.
Por qu pueden aumentar las crisis durante el embarazo? Hay
dos motivos principales:
1) Porque la mujer al descubrir su embarazo tiene miedo de que
las medicaciones antiepilpticas puedan daar a su nio y las deja de
tomar bruscamente. Esto puede precipitar crisis severas y continuas,
lo que es una situacin muy grave para la madre y para el nio.
Nunca se debe de dejar la medicacin antiepilptica durante
el embarazo. Cualquier cambio de medicacin debe de ser con-
sultado con el mdico especialista tratante.
2) Por el cambio que experimenta el cuerpo de la mujer y los
cambios bioqumicos y hormonales que conlleva el embarazo que
hacen que las medicaciones antiepilpticas puedan ser menos efecti-
vas. Durante el embarazo conviene visitar con frecuencia al neurlo-
go y hacerse anlisis del nivel de medicacin en sangre.
641
Se recomienda tomar cido flico (5 mg al da) porque reduce el
riesgo de malformaciones (espina bfida). Adems, en las pacientes
tratadas con ciertos frmacos (carbamazepina, fenobarbital,
primidona, fenitona) conviene, aproximadamente desde dos sema-
nas antes de la fecha prevista de parto, tomar vitamina K, para evitar
riesgo de hemorragias por falta de sta.
Etosuximida 94%
Primidona 70%
Lamotrigina 65%
Carbamazepina 41%
Fenobarbital 36%
Fenitona 18%
Vigabatrina 3.6%
cido valproico 2.7%
Topiramato 1.5%
Gabapentina, tiagabina y felbamato desconocido
Tabla N 9: Porcentaje aproximado de medicacin que pasa por
la leche de la madre al nio
La mujer debe valorar por una parte el beneficio que es para el
nio ser amamantado (recomendado hoy da por la mayor parte de
los pediatras) y por otra el posible riesgo de que al continuar pasando
la medicacin esta siga afectando de alguna manera al recin nacido.
La Academia Americana de Neurologa ha dejado la decisin en ma-
nos de la madre dadas las evidentes dificultades por decantarse hacia
uno u otro lado.
La frecuencia de malformaciones congnitas en hijos de mujeres
que toman una medicacin antiepilptica es posiblemente entre dos y
tres veces mayor que en las mujeres que no tengan epilepsia. Este
aumento de la frecuencia de malformaciones no solo se relaciona con
las medicaciones sino tambin con la presencia de crisis durante el
embarazo y con la tendencia gentica que tenga la madre.
Muchos antiepilpticos (carbamazepina, cido valproico,
fenobarbital, fenitona) pueden asociarse a malformaciones. Descono-
cemos si esto ocurre con los antiepilpticos que se han comercializado
en los ltimos aos (lamotrigina, tiagabina, vigabatrina, gabapentina o
topiramato) debido al relativamente corto tiempo que llevan usndo-
se. Por ello, durante el embarazo no se recomienda sustituir un medi-
camento por otro, pensando que el nuevo sea menos perjudicial para
el feto, dado que no hay evidencia suficiente de que unos sean peores
que otros. Las malformaciones ms frecuentes provocadas por los
antiepilpticos son defectos congnitos cardacos, paladar o labios
abiertos, retraso mental y espina bfida, entre otras. Se ha visto que
las mujeres que toman slo una medicacin tienen menos riesgo de
malformaciones en el nio que aquellas que toman varias a dosis al-
tas. Por ello, durante el embarazo es muy recomendable tratarse con
una sola medicacin antiepilptica y evitar en lo posible la asocia-
cin de medicaciones. Hay que prever el embarazo y hacer los cam-
bios necesarios antes del mismo.
Muchas de las malformaciones del nio se pueden detectar antes
del nacimiento. Durante la gestacin conviene realizar:
Una determinacin de alfa feto protena en sangre que da una
idea del riesgo de espina bfida y otros trastornos.
Una ecografa a las 16-18 semanas para poder detectar de
forma precoz muchas de las potenciales malformaciones.
El cido valproico y la trimetadiona estn contraindicados por
sus efectos teratognicos [65], en particular defectos en el tubo neural,
con una incidencia de espina bfida entre 1 a 2% [66]. Son categora
X de la FDA.
642 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Antijaquecosos
La ergotamina es una de las drogas clsicamente proscritas du-
rante el embarazo. Pequeas dosis de derivados del ergot tienen ries-
go de efectos teratognicos significativos, mientras que dosis mayo-
res se asocian a contracturas uterinas y abortos.
Durante la lactancia puede producir convulsiones y alteraciones
gastrointestinales en el recin nacido. Se incluye en la categora X de
la FDA.
El sumatriptn es un agonista serotoninrgico especfico que se
ha asociado a malformaciones en animales pero no as en la limitada
experiencia en humanos. Hasta la fecha, se le reconoce una tasa de
4% de defectos de nacimiento, valor muy cercano a la tasa de malfor-
maciones de la poblacin general. Debera ser considerado categora
C de la FDA. Su uso durante la lactancia no ha sido estudiado a
cabalidad. La recomendacin es no utilizarlo durante este perodo.
La cafena es usada como analgsico en las migraas vasculares.
Es una metilxantina que se asocia frecuentemente en la medicacin
para la jaqueca y que se encuentra en una gran variedad de alimentos
tales como caf, t, chocolate y bebidas cola. El consumo moderado
de cafena; es decir, menos de 300 mg al da no produce alteraciones
fetales. Dosis mayores de cafena se han asociado con bajo peso al
nacer y algunos casos de arritmias fetales. Estudios en la dcada de
los 80 la relacionaron con retardo del crecimiento intrauterino; sin
embargo, estos estudios no controlaron factores contundentes tales
como el hbito tabquico. El uso de cafena en dosis moderadas du-
rante la lactancia no afecta al recin nacido ya que la leche materna
usualmente contiene menos de 1% de la dosis materna, con valores
mximos alcanzados 1 hora despus de la ingestin. Una dosis exce-
siva puede generar irritabilidad en el recin nacido y alteraciones
gastrointestinales.
Anti-histamnicos H2 y procinticos
La cimetidina, dejada de usar en muchos pases, es categora B de
la FDA. Al igual que la famotidina y ranitidina atraviesa la barrera
placentaria y alcanzara en el feto un tercio de la concentracin
plasmtica materna. Estas dos ltimas tienen muchos menos pasaje
placentario y por lo tanto menos efectos txicos para la madre y el feto.
Para omeprazol, un estudio en ovejas demostr que atraviesa rpi-
damente la barrera placentaria alcanzando la mitad de la concentracin
plasmtica materna. En conejos, al ser usado en dosis entre 17 a 172
veces la dosis humana, se ha demostrado un aumento, dosis dependien-
te, de embrioletalidad. Este efecto se potencia al interactuar con drogas
que inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, que constituye el principal
mtodo de eliminacin de la cisaprida. Entre las interacciones conoci-
das destacan macrlidos, antifngicos, algunos antidepresivos,
inhibidores de proteasas, amiodarona, cimetidina, bloqueadores de ca-
nales de calcio, antiparasitarios, etc. Son categora C de la FDA.
Corticoides
Los corticoides son potentes antiinflamatorios que usualmente
son la terapia principal de patologas reumatolgicas durante el em-
barazo. Habitualmente se usan agentes de vida media corta, los cua-
les al ser metabolizados por la placenta, permiten que el feto se ex-
ponga a menos del 10% de la dosis materna. El uso de corticoesteroides
no afecta la fertilidad. Su uso en altas dosis se ha relacin con altera-
ciones palatinas (paladar hendido) en animales de experimentacin y
bajo peso al nacer en seres humanos. No hay evidencia de teratogenia
en humanos. Se los considera dentro de la categora B de la FDA.
Las complicaciones que pueden ocurrir en la paciente embaraza-
da son las mismas que en la poblacin no embarazada a excepcin de
ruptura prematura de membranas, exacerbacin de diabetes mellitus
gestacional y sndrome hipertensivo del embarazo. Los neonatos de
madres usuarias crnicas de corticoides deben monitorizarse por po-
sible supresin adrenal transitoria y/o infecciones.
Drogas antiinflamatorios no esteroides (DAINES)
Hasta el momento, la mayora de los DAINES no han sido aso-
ciados con defectos congnitos en humanos. Son incluidos en la cate-
gora C de la FDA.
Los ms estudiados son aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
indometacina y ketorolac.
As, los DAINES son categora B de la FDA, a excepcin del
ketorolac que ha demostrado muerte embrionaria en ratas al ser ad-
ministrado despus del da 17 de la gestacin. Existen algunas pre-
cauciones con relacin a su uso, como por ejemplo la indometacina,
que es usada para el tratamiento del trabajo de parto prematuro, ya
que inhibe la sntesis de prostaglandinas, que es uno de los factores
responsables del inicio del trabajo de parto. Como efecto colateral se
le ha imputado el cierre antenatal del ductus arterioso, cuya permeabi-
lidad depende de prostaglandinas. Por esta razn y debido a que to-
dos los DAINES inhiben la sntesis de prostaglandinas, debe evitarse
su uso durante el tercer trimestre del embarazo. Los DAINES indu-
cen vasoconstriccin de la arteriola aferente del glomrulo fetal, por
que puede producir oligohidroamnios.
Adems pueden prolongar el embarazo o bien interferir con el
desarrollo normal de ste, debido a que las prostaglandinas juegan un
rol activo en la dinmica uterina en el trabajo de parto.
Mencin especial merece la aspirina debido a su propiedad de
inhibicin plaquetaria al ser usada en dosis altas en el perodo
periparto, donde existe el riesgo terico de producir un hematoma
epidural luego de una anestesia neuroaxial, hemorragia intracraneana
en recin nacidos de pretrmino o bien hiperbilirrubinemia, por com-
petir con la bilirrubina en su unin a albmina.
Durante la lactancia, la mayora de los DAINES pasan a la leche
materna pero en un rango de 1-4% de los niveles sricos maternos.
Adems, como la biodisponibilidad oral de estos frmacos es baja, la
cantidad que efectivamente llegar al recin nacido es menos de 0.5%
de la dosis materna.
Paracetamol es considerado categora B de la FDA. Esta droga
no fue considerada dentro de los DAINES ya que, a pesar de que
comparte las propiedades analgsicas y antipirticas, no posee pro-
piedades antiinflamatorias. El paracetamol no es teratognico, no
inhibe la sntesis de prostaglandinas y no altera la funcin plaquetaria;
sin embargo, es hepatotxica al ser usada en dosis muy altas. Por otra
parte, si bien existe traspaso a la leche materna, la ingestin neonatal
mxima ser menos del 2% de la dosis materna. As, dadas sus carac-
tersticas, el paracetamol es el analgsico y antipirtico de primera
lnea para ser usado durante el embarazo y la lactancia.
Antibiticos
Existe una gran variedad de antibiticos en nuestra farmacopea (ver
Tabla N 10).
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas 643

Tetraciclinas categora [D] Doxiciclina Oxitetraciclina

Demeclociclina Minociclina Tetraciclina
Tianfenicol: categora [C]. En ratas es
Cloranfenicol categora [C]
embriotxico.
Penicilinas categora [B]
Bencilpenicilina
Amoxicilina
Carbenicilina Mecillinam
Amoxicilina/cido clavulnico
Cloxacilina Piperacilina
Ampicilina
Dicloxacilina: Es la isoxazolilpenicilina que menos Pivmecillinam
Bacampicilina
atraviesa la placenta. Ticarcilina
Imipenem categora [C]
Fenoximetilpenicilina
Cefalosporinas categora [B] Cefaclor Cefadroxilo Cefalexina
Cefalotina Cefamandol Cefapirina
Cefazolina Cefonicida Cefoperazona
Cefotaxima Cefoxitina Ceftazidima
Cetizoxima Ceftriaxona Ceftriaxona Cefuroxima
Macrlidos y similares categora [B]
Espiramicina Lincomicina
Eritromicina: Muy segura. Debe evitarse el estolato
Clindamicina Roxitromicina
Troleandomicina
Trimetoprim: categora [C]. Tener en cuenta su
actividad antifolnica
Trimetoprim-Sulfametoxazol: En el ltimo trimestre
del embarazo no debe usarse
Aminoglucsidos categora [C]
Gentamicina
Amikacina
Aminoglucsidos categora [D]
Kanamicina Tobramicina
Estreptomicina
Aztreonam categora [B]
Colistina categora [B]
Espectinomicina categora [B]
Bacitracina categora [C]
Novobiocina categora [C]
Vancomicina categora [C]
Sulfamidas categora [D]: En el 3er trimestre estn
contraindicadas (riesgo de quernctero).
Antimicticos sistmicos
categora [B] Anfotericina Miconazol
categora [C] Griseofulvina: En animales es teratgena Ketoconazol
Antituberculosos
categora [B] Etambutol Isoniazida
categora [C] cido Aminosaliclcio Capreomicina: Teratgena en animales. Cicloserina
Etionamida Rifampicina: En ratas es teratgena. En humanos
se han detectado malformaciones con mayor
incidencia de lo habitual.
Antivirales sistmicos
categora [C] Aciclovir Amantadina: Teratgena y embriotxica en ratas. Vidarabina
categora [X] Zidobudina Ribavirina

Tabla N 10: Antibitios

644 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Sus mecanismos de accin dan cuenta de los potenciales efectos
que pueden tener en el embarazo. Es as como las tetraciclinas se
unen al calcio de los dientes y pueden producir alteraciones en la co-
loracin; el trimetoprim es antiflico, las sulfonamidas compiten con
la bilirrubina en su unin a albmina, las quinolonas son inhibidoras
de la sntesis de cidos nucleicos y los aminoglucosidos se han aso-
ciado a sordera congnita. Las drogas antes mencionadas estn
contraindicadas en el embarazo a menos que su beneficio sea mayor
que el riesgo, por lo que se consideran categora D de la FDA.
Existen antibiticos compatibles con el embarazo, entre los que
se encuentran las penicilinas, cefalosporinas y eritromicina.
Vitaminas
La vitamina E es administrada en altas dosis a prematuros con el
fin de prevenir algunas enfermedades como fibroplasia retrolental,
hemorragia intra ventricular, displasia bronco pulmonar y anemia
hemoltica. En animales de experimentacin, la administracin ma-
terna de altas dosis de vitamina E previa a un parto prematuro, no se
traduce en aumento en los niveles plasmticos de esta vitamina en el
feto, sugiriendo un escaso paso transplacentario.
En fetos de pretrmino, la concentracin fetal de vitamina K1 es
un 10% de la materna. El elevar la concentracin materna en 100
veces slo se traduce en una duplicacin de los niveles fetales, indi-
cando que su paso transplacentario es limitado [85]. Este grupo de
drogas es el paradigma de las drogas categora A de la FDA.
Anticoagulantes
Los derivados cumarnicos se utilizan en tratamientos prolonga-
dos de anticoagulacin. El consumo de estas drogas por parte de la
madre durante el primer trimestre del embarazo se asocia a los que se
conoce con el nombre de sndrome de warfarina fetal. ste se caracte-
riza por osificacin defectuosa, hipoplasia nasal y condrodisplasia
punctata, acompaadas de retardo del crecimiento intrauterino, atro-
fia ptica, defectos congnitos cardacos, retardo mental y muerte
fetal.
Durante el segundo y tercer trimestre, el consumo de cumarnicos
provoca anomalas en el desarrollo del sistema nervioso central como
microcefalia, retardo mental, cataratas, atrofia ptica y ceguera, pro-
bablemente provocadas por micro hemorragias enceflicas.
En el caso que la exposicin se produzca cerca del momento del
nacimiento, las manifestaciones hemorrgicas son frecuentes en el feto
o recin nacido debido a los bajos niveles de factores de coagulacin
dependientes de vitamina K. Son considerados categora X de la FDA.
Estas drogas no debieran ser usadas en pacientes con riesgo de
embarazo. En pacientes embarazadas, existe un riesgo aumentado de
presentar hemorragias fetales fatales in tero.
La heparina (categora C de la FDA) no atraviesa la placenta
debido a su alto peso molecular, por lo cual el feto o recin nacido no
manifiesta ningn efecto luego de la administracin a la madre. Exis-
ten evidencias que sugieren un aumento en el riesgo de aborto espon-
tneo y prematurez. Adems, utilizada en forma prolongada puede
provocar osteoporosis en la madre.
A las heparinas de bajo peso molecular no se las ha relacionado
con efectos adversos durante el embarazo. Luego de la administra-
cin subcutnea o endovenosa en forma continua en la madre, no se
han detectado niveles plasmticos fetales.
Hipoglucemiantes
Se las incluye entre los frmacos de la categora D de la FDA.
Las sulfonilureas atraviesan rpidamente la barrera placentaria.
No se est completamente de acuerdo si son teratognicas; sin
embargo, se han reportado algunas malformaciones fetales asociadas
a su utilizacin.
Como ejercen una estimulacin directa sobre el pncreas fetal, su
utilizacin al trmino del embarazo produce hiperinsulinismo y con-
secuentemente hipoglucemia neonatal, la cual puede ser prolongada.
Debido a los potenciales efectos adversos de los hipoglucemiantes
orales, la droga de eleccin en el tratamiento de la diabetes de muje-
res embarazadas es la insulina, la cual no atraviesa la barrera placen-
taria.
Drogas citotxicas e inmunosupresoras
Como su nombre lo indica, estas drogas ejercen un efecto txico
sobre las clulas. En general, actan sobre las clulas en divisin,
impidindola. Por este motivo, indiscutiblemente son negativas para
el feto durante el primer trimestre del embarazo, produciendo abortos
y malformaciones congnitas [86].
Dentro de los inhibidores del cido flico tenemos el metotrexate,
que se utiliza en el tratamiento de cncer, psoriasis y muchas enfer-
medades reumticas. El metotrexate est absolutamente contraindi-
cado durante el embarazo, recomendndose su suspensin tres meses
antes de intentar la concepcin. Su uso durante el primer trimestre del
embarazo se asocia a malformaciones craneofaciales, defectos labia-
les y alteraciones del sistema nervioso como anencefalia, hidrocefalia
y mielomeningocele.
Los agentes alquilantes seran an ms citotxicos, destacndo-
se entre ellos la ciclofosfamida y el busulfn. La ciclofosfamida indu-
ce un estado de amenorrea hasta en un 70% de las pacientes usuarias
de la droga. El uso de ciclofosfamida durante el primer trimestre del
embarazo induce malformaciones digitales, anomalas cardacas, ano
imperforado y hemangiomas. Las exposiciones durante el segundo y
tercer trimestre parecen no tener efectos teratognicos sobre el feto.
Por su parte la administracin de busulfn durante el primer trimes-
tre del embarazo produce malformaciones mltiples, fisuras del pa-
ladar, defectos oculares y anomalas hepticas [89].
Para clorambusil y azatioprine existen algunos reportes de mal-
formaciones espordicas; sin embargo, no se ha llegado a un acuerdo
respecto a su potencial teratognico.
La ciclosporina es un inmunodepresor utilizado frecuentemente
para prevenir el rechazo de rganos transplantados y en algunos ca-
sos de enfermedades reumatolgicas. Debido a su alto peso molecular,
menos de un 5% de la dosis materna llega al feto. Sin embargo, a pesar
que no existe una casustica suficiente para denominarla como droga
teratognica, existen reportes de abortos mltiples y malformaciones
asociadas a su uso, motivo por el cual no se recomienda su utilizacin
durante el embarazo.
Otros frmacos teratognicos
Existen otros frmacos claramente teratognicos, entre los que
se encuentran: propiltiouracilo (PTU), yodo, mercurio, andrgenos,
estrgenos (dietilbestrol), isotretinona1 y talidomida, que ha sido
reincorporada al arsenal teraputico para el tratamiento del eritema
nodoso, de la lepra, lupus eritematoso y otras afecciones.
Se realiz un estudio en ratas preadas las cuales fueron someti-
das a 1, 2 y 4 restauraciones dentales con amalgama, se observ dis-
tintas concentraciones de mercurio en las mismas, liberadas tanto en
los rganos fetales como maternos, lo cual se demostr que el vapor
del mercurio liberado de los rellenos de amalgamas se distribuyeron
muy rpidamente por los rganos del feto y la madre en cantidades de
dosis dependientes a los rellenos de amalgamas.
Entre las drogas contraindicadas durante la lactancia destacan:
ergotamina, litio, psicotrpicos (antidepresivos y antipsicticos),
metronidazol y drogas radioactivas. Estas ltimas pueden ser admi-
nistradas pero con la consideracin que debe suspenderse la lactancia
por perodos determinados y al reiniciarla se debe medir los niveles
de radiacin de la leche.
 Captulo 55 - Pasaje transplacentario de drogas
Drogas de abuso
El abuso de sustancias ilcitas es un problema de salud pblica, del
cual la mujer en edad frtil no est ajena. De hecho, el uso de cocana en
embarazadas es una de las patologas ms frecuentes del embarazo,
alcanzando incidencias de hasta 18% en algunas series. Si considera-
mos el problema en globo, aproximadamente un 15% de las mujeres en
edad frtil abusa de una o ms sustancias.
Etanol: Pasa la barrera placentaria fcilmente, tiene propiedades
teratognica, produce el sndrome alcohlico fetal (SAF), caracteri-
zado por alteraciones multisistmicas tales como anormalidades del
sistema nervioso central (hipotona, retardo mental e irritabilidad),
anomalas cardacas (comunicacin interauricular, comunicacin
interventricular, tetraloga de Fallot), alteraciones urolgicas (defec-
tos renales, hipospadia), alteraciones msculo esquelticas (hernias,
escoliosis), etc. No existe un nivel seguro de ingesta diaria de alcohol
que asegure el no desarrollo del sndrome. La exposicin del feto a la
neurotoxicidad del etanol provoca anormalidades mielnicas,
hipoplasia del nervio ptico, estos efectos estn mediados por sus
acciones sobre receptor para neurotransmisor inhibitorio (GABA).
El ndice de mortalidad neonatal en embarazadas por la ingesta
de etanol es del 18%.
La paciente embarazada no debe ingerir alcohol, posee efectos
adversos durante cualquier perodo de la gestacin.
Tabaco: El abuso de tabaco durante el embarazo puede provocar
aborto espontneo, retardo del crecimiento intrauterino, ruptura pre-
matura de membranas, parto prematuro y en casos ms extremos,
desprendimiento de placenta. Estos efectos estn directamente rela-
cionados con el nmero de cigarrillos consumidos, tiempo y etapa de
embarazo.
Algunos estudios demostraron que las mujeres que fuman duran-
te el embarazo presentaron cambios anatmicos en la placenta huma-
na, tales como engrosamiento de la membrana basal trofoblstica,
necrosis focal e hipertrofia.
Otros estudios tambin demostraron alteraciones fisiolgicas fun-
cionales como vasoconstriccin, disminucin de la perfusin tero-
placentaria, por lo tanto afectando el crecimiento fetal y evolucin
del embarazo.
La exposicin pasiva al humo del cigarrillo tambin puede afec-
tar el crecimiento fetal intrauterino.
La exposicin prenatal al tabaco tiene alta probabilidad que se
incrementen los riesgos de dficit cognitivo, desordenes en la con-
ducta, falta de atencin y cierta predisposicin a las adicciones.
En el cerebro fetal, la nicotina puede activar los receptores
nicotinicos, los cuales juegan un papel muy importante durante el desa-
rrollo del cerebro durante el primer trimestre.
Marihuana: El ingrediente activo en la marihuana es THC (tetra-
hidrocannabinol), libremente pasa la barrera placentaria y afecta al
feto dado que la mayora de la adictas a la marihuana tambin abusan
de otras sustancias como el tabaco, la cocana y el alcohol, es difcil
identificar los efectos especficos del canabis en el feto.
645
El uso crnico de marihuana provoca una perfusin tero
placentaria disminuida y un retardo del crecimiento intrauterino, tam-
bin puede alterar los ejes pituitarios adrenales, con alteraciones en
la produccin de hormonas, afectando la fertilidad y embarazo.
El fumar canabis provoca anovulacin, tambin puede verse afec-
tada la produccin placentaria de estrgenos y progesterona. Se han
reportado casos donde el consumo crnico de canabis produjo cam-
bios funcionales en el cerebro y perjudic la funcin cognitiva.
Los efectos del mismo provocan cambios en el sistema respirato-
rio, tales como bronquitis, metaplasia escamosa y enfisema.
Se sabe que el humo que proviene de estos cigarrillos inhibe res-
puestas hormonales e inmunolgicas.
Cocana: Pasa de la placenta al feto por difusin simple, sus efec-
tos deseados, tales como euforia, mejor estado de alerta y excitacin
sexual, son mediados por estimulacin del sistema dopaminrgico,
noradrenrgico y serotoninrgico.
Estos neurotransmisores se acumulan por inhibicin de su recaptura
presinptica, bloqueo de mecanismos de unin de catecolaminas y
estimulacin del eje simptico-adrenal.
El uso de cocana puede ocasionar vasoconstriccin importante
al afectar los vasos sanguneos del feto, lo cual provoca efectos indi-
rectos en el mismo reduciendo el flujo sanguneo teroplacentario,
hipoxia fetal y acidosis.
El consumo de cocana durante el primer trimestre del embarazo
provoca malformaciones congnitas, mientras que su uso en el resto
del embarazo puede producir abortos espontneos, parto prematuro,
desprendimiento prematuro de placenta normo inserta, distrs fetal,
arritmias fetales, infarto cerebral perinatal y alteracin del desarrollo
postnatal.
Anfetaminas: Diferentes estudios realizados en animales como
humanos al exponer al consumo de anfetaminas durante el primer
trimestre del embarazo, se observaron anomalas cardacas, labio le-
porino, retardo del crecimiento intrauterino, atresias biliares, distrs
fetal y se asoci a emergencias obsttricas como desprendimiento
placentario.
Solventes: El inhalar tolueno para su uso durante el embarazo
trae como consecuencia retardo del crecimiento intaruterino, parto
prematuro y mortalidad prenatal.
Asociado con otras sustancias como alcohol aumenta las mani-
festaciones del sndrome alcohol fetal.
Conclusiones
Las consideraciones que se deben tener en cuenta para administrar
anestesia en una paciente embarazada que deber someterse a una ciru-
ga obstetricia o no obstetricia es: a) entender lo cambios fisiolgicos y
su influencia en la paciente, b) mantener una perfusin teroplacentaria
adecuada, c) evitar la hipotensin por la compresin orto cava, d) se-
leccionar tcnicas y drogas anestsicas que tengan buenos anteceden-
tes de seguridad, e) emplear anestesia regional donde sea posible y d)
mantener monitoreo del ritmo cardaco y fetal en forma constante.
646 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Frmacos y la lactancia
Paul Tejada Perez, Adriana Mercuriali
El nacimiento representa un problema teraputico nico por-
que hay dos pacientes, la madre y el neonato, por lo tanto, con fre-
cuencia el tratamiento farmacolgico administrado durante el estado
de lactancia deber tener algunas consideraciones particulares dife-
rentes del utilizado en el estado de no lactancia y/o embarazo. Este
principio se aplica tanto a la eleccin de los frmacos como a las
dosis de stos.
La utilizacin de frmacos de forma crnica o aguda por parte de
la madre durante la lactancia puede tener varios efectos:
La transferencia de dichos frmacos a la leche ocasiona efec-
tos farmacocinticos y/o farmacodinmicos indeseados en el
lactante.
Disminucin de la produccin de leche.
La transferencia de frmacos en la leche no presenta capaci-
dad demostrada de interferir en el normal crecimiento y desa-
rrollo del lactante.
En la primera de las situaciones existe contraindicacin formal
de lactancia materna. Por el contrario, en las dos restantes no existe
como tal una contraindicacin, si bien para algunos de los frmacos
consumidos por la madre habr de procederse a un control clnico o
clnico-bioqumico del lactante. Peridicamente, la FDA emite un lis-
tado sobre la transferencia de frmacos y otras sustancias qumicas a
la leche, describiendo, si se conocen, sus efectos sobre el nio y la
lactancia, cuya ltima revisin fue realizada en 1994. En algunas oca-
siones, si no se dispone de informacin sobre un frmaco especfico,
puede calcularse el denominado ndice de exposicin, para lo cual se
dispone de informacin bibliogrfica precisa publicada por Ito y Koren
en 1994. Dicho ndice representa la dosis que ingerira el nio de un
frmaco determinado por la leche de su madre, expresada en porcen-
taje de la dosis teraputica para el lactante en base a su peso corporal.
Un ndice del 100% es igual a la exposicin teraputica al medica-
mento. En trminos generales, un ndice de exposicin bajo va en
contra de efectos indeseados. Sera deseable que el mdico, antes que
la madre comience a medicarse con un determinado frmaco, tuviese
la seguridad de que realmente lo necesita y que no existen alternati-
vas ms inocuas. Si la situacin est establecida, ser necesario se-
guir los siguientes pasos:
Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones adversas (con-
sultar tablas al respecto).
Si existe contraindicacin, suspender la lactancia.
Si el frmaco es relativamente inocuo:
Comentar con la madre los riesgos conocidos.
Explicar posibles signos/sntomas que puede presentar
el lactante, en relacin con la medicacin materna.
Medir las concentraciones del frmaco en la leche mater-
na o en el suero del lactante, si existe la posibilidad de
toxicidad.
Vigilancia clnica del lactante, en orden a la deteccin
precoz de signos/sntomas de toxicidad relacionados con
el frmaco en cuestin.
Captulo 56
Casi nunca se realizan ensayos clnicos con frmacos en madres
que amamantan a sus hijos, razn que puede generar angustia e inte-
rrupciones innecesarias de la lactancia.
Estas situaciones deben ser minimizadas mediante la consulta de
la tablas correspondientes, peridicamente revisadas por la FDA y por
el clculo del ndice de exposicin en situaciones particularizadas.
Las teraputicas inevitables por padecimientos crnicos se ajus-
tan ms a normas de seguridad que las medicaciones consideradas
banales como analgsicos, suplementos vitamnicos, antibiticos, etc.
En 1982 un estudio inform que ms del 90% de las embarazadas
continan tomando una o ms drogas y suplementos.
Es necesario considerar que los cambios fisiolgicos propios de
la gestacin y la lactancia pueden afectar los parmetros
farmacocinticos de los medicamentos, alterando su eficacia y su toxi-
cidad, tanto para la madre como para el feto. Estos cambios pueden
obligar a un ajuste en la dosificacin de los medicamentos. En la hora
previa al parto, hay que administrar con precaucin los frmacos que
pasan a travs de la placenta para evitar toxicidad en el recin nacido.
Es el caso de anestsicos locales y analgsicos usados con frecuencia
durante el trabajo de parto. Tras seccionar el cordn, el frmaco su-
frir un aclaramiento mucho ms lento en el neonato mediante meta-
bolismo heptico o excrecin urinaria ya que sus procesos metablicos
y de excrecin son todava inmaduros.
Elemento Calostro Leche madura
Protenas g/L 23 9
Grasa g/L 29 42
pH 6.6 7.35
Tabla N 1: Composicin de leche materna
Los cambios fisiolgicos y hormonales que se producen durante
el embarazo pueden alterar la absorcin, la transferencia, la excre-
cin y el metabolismo de cualquier frmaco; esto puede prolongarse
durante los primeros das de posparto. Estos cambios son graduales,
volviendo a los valores basales unas semanas despus del parto. La
disminucin gradual de las protenas plasmticas y del aumento del
agua orgnica total a medida que avanza el embarazo, trae como con-
secuencia un aumento del volumen de distribucin de los frmacos y
cambios en la tasa de unin a protenas. La produccin heptica de
ciertas protenas y esteroides es alterada por el aumento del nivel
materno de estrgenos, esto explica por ejemplo la menor depuracin
de cafena y teofilina. El metabolismo heptico de los frmacos pue-
de estar alterado sobre todo como consecuencia de la induccin
enzimtica producida por la progesterona.
Glndulas mamarias
La cantidad de droga excretada por leche materna depende de
dos conjuntos de factores, los que regulan la concentracin plasmtica
650 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
de droga materna, y aquellos que intervienen en la transferencia de
frmaco desde plasma hacia la leche.
Slo la fraccin libre o no unida a protenas de la droga es capaz
de difundir a travs de las membranas, una vez que alcanzan la leche,
el frmaco se une a protena como lactoalbmina, casena y parcial-
mente a lactoferrina. La cantidad de protenas, grasa y valores de pH
en leche materna varan ampliamente en comparacin con los de
plasma, adems de evidenciarse modificaciones entre el calostro (se-
crecin de los primeros 5 das) y leche madura (luego de los 30 das).
Por consiguiente, las drogas con caractersticas fsico-qumicas como
menor unin a protenas, mayor liposolubilidad y estado no ionizado,
mostraran mayor facilidad en el paso de sangre hacia los conductos
galactforos.
Droga Relacin L/P
Diazepam 0.10-0.58
Desmetildiazepam 0.08-0.52
Midazolam 0.15
Morfina 2.45
Meperidina 1.07-1.20
Fentanilo No detectable
Tiopental sdico 0.4-0.5
Propofol 0.6-1.3
Lidocana 0.4
Bupivacana No detectable
Tabla N 2: Drogas y valores de la relacin L/P
Esto genera una relacin entre la concentracin de droga en leche
materna y la del plasma, siendo denominada como relacin leche/
plasma (L/P, siglas en ingls M/P). El 60% de los frmacos muestran
una relacin L/P menor a 1, un 25% tiene una relacin mayor a 1 y
alrededor del 15 % mayor a 2. Este nmero es variable dependiendo
de las proporciones de los componentes de la leche al inicio o luego
del 5 da, mtodo empleado para la determinacin, el nmero de
muestras tomadas para el estudio, el intervalo de recoleccin poste-
rior a la ingestin del frmaco (estado de equilibrio) y cantidad de
droga ingerida por la madre, este conjunto de eventos puede mostrar
diferentes rangos en los nmeros de L/P. Para predecir el posible efecto
clnico en el recin nacido, debe tenerse pendiente la cantidad de le-
che ingerida por el neonato, siendo estas de 150 ml/Kg para 24 horas
o 30 ml/Kg por lactada.
Muchos agentes anestsicos son excretados por la leche, pero
hasta ahora no hay evidencia que una dosis nica conduzca al detri-
mento del neonato. El riesgo de efectos adversos se incrementa con
administraciones continuas, neonatos pretrminos, con enfermeda-
des concomitantes o de bajo peso al nacer. Ante estos casos debe
tenerse precaucin de ajustar las dosis de opioide o benzodiazepinas
(sin son altas), sometiendo a juicio los posibles riesgos-beneficios
que pueda tener. Un procedimiento rutinario en la actualidad es el de
proporcionar analgesia posoperatoria, la va intravenosa es menos
frecuente, sin embargo es la mejor opcin cuando existe contraindi-
cacin de analgesia neuroaxial. Baka y colaboradores, estudiaron la
relacin L/P de la morfina va intravenosa para analgesia post-cesrea
mediante el sistema de bombas controladas por la paciente, determi-
nando los niveles tanto de morfina como de su metabolito activo mor-
fina-6-glucurnido en calostro y plasma, consiguiendo muy bajas can-
tidades de ambos en calostro y por lo tanto compatible con la lactan-
cia sin efectos colaterales en los neonatos.
Compatible con
Droga Relacin L/P
lactancia
Quinidina 0.31-0.71 Si
Disopiramida 0.9 Si
Propanolol 1 Si
Bretilio Insuficiente documentacin
Verapamilo Si
Amiodorona 2.31-9.21 No
Nifedipina Alto Si
Nicardipina No hay documentacin
Tabla N 3: Frmacos cardiovasculares, relacin L/P y compati-
bilidad con la lactancia segn AAP
En algunos casos es indispensable mantener una teraputica du-
rante la gestacin, los frmacos cardiovasculares son un ejemplo de
esta situacin. Un buen nmero de investigaciones revelan que mu-
chos de ellos atraviesan fcilmente la placenta y se encuentran en la
leche materna, acompandose de elevados ndices L/P (Tabla N 3).
Los potenciales efectos sobre el neonato son independientes de los
ndices L/P para ciertas drogas, en este sentido el Comit de Drogas
de la Academia Americana de Pediatra (AAP), basndose sobre re-
portes y estudios clnicos, precisa sobre la compatibilidad o incom-
patibilidad de lactancia asociada a la teraputica cardiovascular, y de
esa manera mantener o descontinuar un tratamiento. La difusin de
cualquier frmaco hacia los tejidos fetales depende de su liposolubilidad,
del peso molecular, de la ionizacin y de su unin o no a protenas. La
concentracin mxima de los frmacos en el plasma de los fetos de
trmino en general se produce dentro de 0.5 a 2 horas despus de la
administracin materna por medio de un bolo intravenoso. Una sola
dosis de un frmaco administrada por inyeccin intravenosa rpida a la
madre puede tener poco o ningn efecto farmacolgico sobre el feto.
Sin embargo, cuando una mujer, toma dosis repetidas de un frmaco,
es probable que la relacin entre la concentracin en el neonato y la
materna del frmaco libre se aproxime a 1.
Lactancia
El pH en la leche (6.6-7.0) es normalmente menor que en el plas-
ma por lo que algunas bases dbiles, como los anestsicos locales,
pueden tener concentraciones ms altas en la leche que en el plasma.
Estas variables relacionan la farmacocintica materno-mamario y
eventualmente determinan la relacin leche/plasma. La mayor parte
de los medicamentos que se administran a la madre o sus metabolitos
llegan al nio a travs de la leche, en mayor o menor proporcin y
pueden producir alteraciones en el lactante. Sin embargo, su mera
presencia en la leche no contraindica su administracin. Para la ma-
yora de los frmacos, las cantidades excretadas son muy pequeas y
generalmente no resultan lesivas para el lactante. A pesar de ello, en
algunos frmacos, sobre todo los que tienen un estrecho margen tera-
putico, aunque su concentracin en la leche pueda parecer pequea,
la cantidad total del frmaco ingerido por el lactante puede alcanzar
niveles con actividad farmacolgica. Una vez que la droga est en la
leche materna, el grado de exposicin del neonato depende del grado
de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de la droga. La
exposicin de un lactante a una droga est influenciada no slo por la
 Captulo 56 - Frmacos y la lactancia
dosis ingerida, sino tambin por su farmacocintica. Una absorcin
alterada puede ser causada por la irregular peristalsis y el retardo de
la evacuacin gstrica propia de los neonatos. Tericamente, los
lactantes prematuros y los de bajo peso seran los ms susceptibles,
porque por la inmadurez de su tracto digestivo tendran una mayor
absorcin no selectiva de drogas.
Como la produccin lctea es mxima durante la tetada, si sta
coincide con el pico de concentracin plasmtica del frmaco, la can-
tidad que pasa a la leche es mayor que si la concentracin plasmtica
en ese momento es baja. Por este motivo, el medicamento debe admi-
nistrarse a la madre inmediatamente despus de terminada la tetada.
Existen circunstancias en las que es deseable evitar o suspender
temporalmente la lactancia materna:
Cuando se sabe que el frmaco puede producir efectos inde-
seables sobre el lactante.
Cuando el frmaco es tan potente que cantidades incluso pe-
queas en la leche pueden tener profundos efectos en el hijo
(por ej., citostticos, altas dosis de corticoides, productos
radioactivos, etc.).
Si la madre tiene una alteracin de la funcin renal o una
hepatopata grave, un frmaco que se elimina por estas vas
se podra acumular o utilizar la leche como va alternativa de
excrecin.
Indicar slo lo absolutamente necesario.
Restringir an ms la prescripcin en las primeras semanas
de lactancia.
Informar sobre los peligros de la automedicacin.
Elegir drogas que no pasen o lo hagan escasamente a la
leche materna.
Administracin tpica o inhalatoria de preferencia.
Dar el pecho cuando se supone que la concentracin de la
droga es ms baja.
Administrar el medicamento precisamente antes que el
nio comience su perodo de sueo ms largo.
Sustituir alguna lactada por suplemento en los perodos
de mayor concentracin de la droga.
Sustitucin transitoria de la lactancia en casos de
tratamientos cortos.
Siempre vigilar al lactante para despistar posibles efectos
adversos.
Tabla N 4: Lneas de razonamiento para la prescripcin de
frmacos en la mujer que amamanta
Drogas que actan sobre el sistema nervio-
so central
Se han comunicado malformaciones en hijos de madres epilpti-
cas en tratamiento con anticonvulsivantes durante el embarazo con
una frecuencia en aumento. Estas incluyen paladar hendido, anoma-
las cardacas, craneofaciales o viscerales, hipoplasia ungueal o digital
y retraso mental. Por ser antiflicos estos frmacos se asocian con
mayor incidencia de defectos del tubo neural. Durante la lactancia la
cantidad de antiepilpticos eliminada en la leche materna es tan esca-
sa que no hay contraindicaciones para su uso.
Las fenotiazinas se han utilizado durante el embarazo como
antiemticos y como frmacos psicoactivos, atraviesan la placenta
con facilidad y globalmente pueden suponer un riesgo insignificante
para el feto.
El diazepam es el ansioltico ms frecuentemente utilizado. Cuan-
do se administra poco antes del final del embarazo, se han comunica-
do casos de depresin, irritabilidad, temblor e hiperreflexia en el re-
651
cin nacido. Utilizado previo al parto se asocia con el Floppy Syndrome
(nio flcido, con hipotona, somnolencia y dificultad para mamar.
Las dosis elevadas de diazepam IV administradas a la madre antes
del parto producen hipotona, hipotermia, baja puntuacin en el test
de Apgar, alteracin de la respuesta metablica al estrs por fro y
depresin del SNC en el recin nacido. Tampoco sera conveniente su
uso en la lactancia ya que el neonato puede tener dificultades para
metabolizarlo por inmadurez heptica con lo que se acumulara. La
mayor permeabilidad de la barrera hematoenceflica del neonato au-
mentara su efecto sedante y depresor. El diazepm cruza rpidamen-
te las membranas biolgicas y usualmente prolonga su vida media en
los lactantes, especialmente si la actividad de la citocromo 450 II est
reducida. Los datos farmacocinticos indican que el lactante puede
recibir 5-12% de la dosis materna ajustada al peso. La larga vida
media de la benzodiazepina y sus metabolitos implican que altas do-
sis de tratamientos prolongados administrados a la madre pueden
ocasionar efectos neonatales adversos como pobre succin o somno-
lencia, especialmente en infantes prematuros o de bajo peso. Se ha
observado efectos clnicos en lactantes con dosis de diazepm mater-
nas, tan bajas como 6-10 mg.
El midazolam, por el contrario, administrado en dosis de 15 mg
diarios durante 2 a 6 das de posparto produce, despus de 4 horas de
ingestin, concentraciones muy bajas en la leche sin ningn efecto en
el lactante. Se calcula que el lactante est expuesto al 0.1% de la
dosis materna ajustada al peso.
La morfina pasa rpidamente a la leche materna con una relacin
L/P (leche/plasma) de 2.45, con lo que el lactante ingiere un 6% de la
dosis materna. Sin embargo, luego de administrar una sola dosis de
morfina a la madre, la concentracin en la leche cae rpidamente.
Algo que no est determinado es cuanta morfina debe administrarse
en tratamientos prolongados para que pasen a la leche cantidades
capaces de producir efectos clnicos en el lactante.
La meperidina aparece con una relacin L/P de 1.07-1.20 luego
de una dosis simple de 50 mg y la dosis de exposicin fetal se calcula
en el 0.7% de la dosis materna ajustada al peso. Puede afirmarse la
seguridad de la lactancia luego de una sola dosis materna.
Los efectos de los metabolitos de la meperidina no han sido de-
terminados, pero se supone que en tratamientos prolongados, la acu-
mulacin por la larga vida media de la droga y de los metabolitos
activos puede significar efectos deletreos en el neonato.
El fentanilo, en dosis materna de 50-400 g, produce niveles no
detectables en leche materna, ndice compatible con la distribucin y
vida media corta de la droga en el adulto. La lactancia luego de admi-
nistracin de fentanilo tambin puede considerarse segura. La vida
media -ms corta an- del alfentanilo y del sufentanilo ofrecera igual
o mayor seguridad.
El tiopental, administrado para una cesrea o durante la lactan-
cia, produce niveles despreciables en leche materna. La dosis de ex-
posicin del lactante es tan baja que se considera seguro, an en aque-
llos recin nacidos con metabolismo retardado.
Los agentes inhalatorios pasan en concentraciones tambin muy
bajas y no tienen efectos, an cuando la lactancia se inicie muy cerca
de la exposicin materna.
La exposicin luego de una dosis materna de droperidol no est
determinada, pero s la de halopidol, que est en el 0.2-2.1% de la
dosis materna, sin efectos clnicos.
El propofol, la exposicin de un lactante luego de que la madre
haya recibido una dosis induccin y luego un goteo de mantenimien-
to, produce un 1.5% de la dosis materna administrada y est por de-
bajo del 0.1% de la dosis necesaria para sedacin en nios.
El droperidol y la metoclopramida son agentes bloqueadores
dopaminrgicos, actan en la hipfisis aumentando la produccin de
prolactina y en consecuencia la produccin de leche. La atropina, en
652 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
grandes dosis, puede disminuir la produccin. La bromocriptina pro-
duce supresin de la lactancia, puede ser peligroso para la madre.
Drogas que actan a nivel cardiovascular
Entre las cardiopatas adquiridas se consideran asociadas a mor-
talidad extremadamente alta la estenosis artica descompensada
(17%), las valvulopatas en clase funcional III-IV o en fibrilacin
auricular (5%), la miocardiopata periparto (15-60%) y el infarto
agudo de miocardio (37%). En cuanto a las cardiopatas congnitas
asociadas a riesgo mas elevado, se incluyen la hipertensin pulmonar
y el sndrome de Eisenmenger (25-53%), la coartacin de aorta (9%)
y el sndrome de Marfan (50%). Las pacientes portadoras de
bioprtesis valvulares presentan cifras de mortalidad de 1% y en caso
de prtesis mecnicas 2 a 4%.
Se considera que la mortalidad de las cardiopatas durante la ges-
tacin se relaciona con el grado de clasificacin funcional de la New
Heart Association, oscilando entre un 0.1% en las pacientes
asintomticas hasta el 6% en las pacientes en clase funcional IV.
Por otro lado la hipertensin arterial es la ms comn de las com-
plicaciones mdicas en el embarazo y es una importante causa de
morbimortalidad materna y perinatal. Se observa la aparicin de al-
guna forma de hipertensin arterial en aproximadamente un 15 a 20%
de las embarazadas. Por lo tanto es necesario considerar su uso no
slo durante el embarazo, sino tambin en la lactancia.
La digoxina es una droga atraviesa la barrera placentaria y los
niveles en la leche son similares a los sricos, sin embargo es una
droga segura cuando est indicada. No produce teratognesis ni muerte
fetal, se la considera dentro de la categora C de la FDA. El Committee
on Drugs de la American Academy of Pediatrics considera que la ad-
ministracin teraputica de la digoxina es compatible con la lactan-
cia. La funcin renal es el factor determinante ms importante de la
dosis diaria del frmaco.
Los nitratos han sido clasificados dentro de la categora C de la
FDA, no hay datos sobre los posibles efectos sobre el nio durante la
lactancia. El nitroprusiato de sodio debe evitarse dado que se ha comu-
nicado acumulacin de tiocianatos y cianuro en sangre materna y fetal.
Los inhibidores de la enzima convertidora y antagonistas de los
receptores de la angiotensina II estn proscriptos durante el embara-
zo por sus efectos nocivos sobre el control de la presin arterial y la
funcin renal en el feto. Se ha asociado con retardo del crecimiento
intrauterino, oligohidramnios, malformaciones congnitas, insuficien-
cia renal y muerte neonatal. Aunque la concentracin de captopril en
leche materna se ha comunicado como baja, en vista de los efectos
adversos de los inhibidores de la ACE en la funcin renal neonatal,
algunos autores no lo recomiendan a mujeres que amamantan.
Existen informes que indican que los betabloqueantes provocan
retardo del crecimiento intrauterino, bradicardia e hipoglicemia fetal,
as como depresin respiratoria neonatal; pero su amplio uso ha de-
mostrado que carecen de efectos teratognicos. Pero se excretan en la
leche materna, en ms cantidad los liposolubles, pero los niveles que
llegan al nio son insignificantes y exentos de efectos colaterales. Se
lo considera compatible con la lactancia. Con respecto al atenolol al-
gunos informan su relacin con bajo peso al nacer, depresin respirato-
ria y descenso de la frecuencia cardaca fetal; no se ha observado efec-
tos teratognicos. La FDA lo clasifica en la categora D. Se excreta en
la leche materna pero aparentemente llegaran al neonato en cantidades
insignificantes por lo que es compatible con la lactancia. El labetalol es
un bloqueante combinado alfa y beta adrenrgico, es tan seguro como
la metildopa para el tratamiento en el corto plazo de la hipertensin
arterial durante el tercer trimestre del embarazo. Se clasifica en la cate-
gora C de la FDA y se considera adecuado en la lactancia.
Los calcio antagonistas verapamilo y diltiazem han sido emplea-
dos en arritmias supraventriculares. No se han comunicado efectos
teratognicos, pero s bradicardia, bloqueos cardacos, disminucin
de la contractilidad cardaca e hipotensin, tanto materna como fetal
son compatibles con la lactancia. La nifedipina se excreta en leche
materna y se recomienda el amamantamiento 3 a 4 horas despus de
la ltima dosis ingerida. La FDA lo clasifica en la categora C; se
considera compatible con la lactancia.
La quinidina a dosis teraputicas es bien tolerada aunque presen-
ta discreta actividad oxitcica. Atraviesa la barrera placentaria y su
concentracin en la leche materna suele ser menor que la srica por lo
que no interfiere con la lactancia. La FDA la incluye al igual que la
procainamida en la categora C; por lo tanto se considera compatible
con la lactancia.
Para la amiodarona, aunque atraviesa la barrera placentaria con
dificultad, se ha descripto su asociacin con hipotiroidismo fetal (9%),
bocio fetal, parto prematuro, hipotona, bradicardia y prolongacin
del intervalo Q-T espontneo y posible muerte fetal. Slo debe usar-
se en casos de absoluta necesidad. Se clasifica en la categora D de la
FDA. Alcanza altas concentraciones en la leche materna, por lo que
se recomienda evitar la lactancia en las pacientes bajo tratamiento e
incluso en aquellas que estuvieron recibiendo tratamiento en los me-
ses previos aunque haya sido suprimido.
Anticoagulantes
Las heparinas de bajo peso molecular se vienen utilizando desde
hace un perodo de tiempo suficiente que nos permite indicarlas con
cierta tranquilidad. No atraviesan la placenta durante el embarazo y
lo pasan muy poco a la leche materna. Como efectos adversos tienen
la trombocitopenia, elevacin de aminotransferasas hepticas y
necrosis cutnea. Si bien se ha descrito osteoporosis similar a la pre-
sentada por pacientes tratadas con heparina, el grupo tratado con
heparina de bajo peso tuvo una tasa menor de fracturas seas. El uso
de warfarina durante la lactancia es seguro. La American Academy of
Pediatrics no encontr ningn efecto sobre el tiempo de sangra del
lactante.
Drogas que actan a nivel endocrino
El uso de hipoglucemiantes orales durante el embarazo ha sido
proscripto por el riesgo de teratogenicidad e hipoglucemia neonatal.
La levotiroxina (T4) oral es el tratamiento ptimo del hipotiroidismo
en la lactancia dado que la concentracin de T4 en leche materna es
muy baja, no afectando al neonato. Tanto el propiltiouracilo como el
metimazol se excretan en la leche; mientras que la concentracin de
metimazol es igual a la observada en suero, la de propiltiouracilo es
aproximadamente un sexto de la materna, por lo que el uso de este
ltimo es compatible con la lactancia. Se recomienda mantener la
dosis mas baja posible y monitorear la funcin tiroidea del lactante
as como despistar la aparicin de reacciones adversas. La mayora
de los autores prefieren el uso de propiltiouracilo durante el embara-
zo. Esta droga no slo inhibe la sntesis de hormonas tiroideas sino
que adems acta inhibiendo la conversin perifrica de T4 a T3, lo
que tericamente representara una ventaja adicional, as como el
hecho de su menor capacidad de atravesar la placenta.
Corticoides
La cantidad de prednisona y otros glucocorticoides sintticos
secretada en la leche materna es tan pequea que se alienta el ama-
mantamiento. Adems como los corticoides pueden administrarse en
una dosis nica y son eliminados de la circulacin en las 8 horas
siguientes, si la madre planifica la toma inmediatamente luego de una
mamada y el nio requiere mamadas cada 4 horas, estara expuesto
slo a una mamada, que puede sustituirse por leche reservada previa-
mente. Puede ser importante cuando las dosis de corticoides son altas
y continuas al inhibir el eje hipotlamo-hipofisario.
 Captulo 56 - Frmacos y la lactancia
Bibliografa
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Drogas uterotrpicas
Adriana Mercuriali, Rodolfo Jara (hijo)
El embarazo es el perodo ms crtico en la vida de una mu-
jer. Es tambin considerado por muchos autores la prueba ms fiel
que traduce el estado de cualquier sistema del organismo y constituye
la razn de estudio de la mayor parte de nuestra especialidad.
El trabajo de parto es el conjunto de fenmenos fisiolgicos que
van a tener por resultado la expulsin desde la cavidad uterina al
exterior del feto y los anexos ovulares; siendo un proceso natural y
fisiolgico que representa la culminacin de la etapa de crecimiento y
desarrollo del embrin humano.
Es importante que el anestesilogo conozca los aspectos bsicos
y posibles alteraciones del trabajo del parto para que su intervencin
durante el mismo sea adecuada, aliviando la sintomatologa de la pa-
ciente, principalmente el dolor durante la contraccin, pero que inter-
fiera lo menos posible con el desarrollo normal del trabajo de parto.
En esta etapa se pueden presentar problemas de trascendencia,
ya sea por parte de la madre o del feto, que demanden la necesidad de
realizar el parto, para lograr por todos los medios, extraer el feto con
xito y proteger a la madre o ambos. Es en estos casos donde la in-
duccin del parto desempea un papel importante, ya que las cir-
cunstancias obligan al obstetra a actuar y no es posible esperar el
curso fisiolgico del mismo. No nos referimos al parto realizado sin
indicacin precisa al llegar al trmino de la gestacin y que ha llega-
do a constituir una prctica cotidiana en algunos lugares, sino que la
decisin de la induccin deber surgir en medio de la cuestin colec- adecuadamente; por lo anteriormente citado la duracin de la con-
tiva perinatolgica, la cual de ser ilgica e inaceptable pondra en
riesgo al feto, a la madre y al juicio profesional del mdico obstetra y
el anestesilogo [1;2].
Desde el punto de vista conceptual, la induccin del parto consis-
te en desencadenar sus fenmenos fisiolgicos despus de las 20 se-
manas de gestacin, para reproducir lo ms fielmente posible el parto
normal y espontneo [2;3].
Muchos son los mtodos que a lo largo del tiempo se han utiliza-
do para inducir el parto, entre estos podemos citar la colocacin de
sondas, laminarias, enemas, despegamiento de las membranas
ovulares, su rotura artificial, acupuntura y el ms extendido, mun-
dialmente conocido como mtodo farmacolgico, fundamentado en
el efecto oxitcico de diferentes medicamentos como el nonapptido
oxitocina, ampliamente utilizado y generalizado, al que hoy se suman
las prostaglandinas, grupo de cidos grasos presentes en todos los
tejidos humanos, considerados como reguladores metablicos
extracelulares y factores de inhibicin y estimulacin de varias hor-
monas, que poseen un amplio espectro de accin farmacolgica, en-
tre las que se destacan: como inductor del parto, del aborto, inhibi-
cin de la lactancia y anticoncepcin, entre otras [2].
Caractersticas de las contracciones uterinas en el
trabajo de parto
Cuando se habla de la contractilidad uterina tenemos que obser-
var a la miofibrilla desde su estado de reposo, lo cual nos est hablan-
do del tono basal uterino, hasta cuando estas fibras musculares se
encuentran excitadas, lo cual originara la contraccin uterina; por lo
Captulo 57
tanto, los componentes de la contraccin uterina seran: tono basal,
intensidad, frecuencia, duracin y forma de onda.
As pues cuando se habla de tono basal uterino, se entiende como
la presin ms baja que existe entre dos contracciones; se acepta que
oscila entre 6 y 16 mmHg, reportndose como normal de 8 a 12 mmHg
y por lo tanto abajo de esta cifra se hablara de hipotona, que durante
el embarazo carece de significado; si esta presin est por arriba del
lmite superior, estaramos hablando de hipertona uterina la cual pue-
de ser leve, moderada o severa, dependiendo si esta presin basal se
encuentra hasta 20 mmHg, de 20 a 30 o mayor de 30 respectivamente.
La intensidad de la contraccin uterina est dada por la capaci-
dad del tero de aumentar la fuerza de contraccin de cada una de las
miofibrillas que componen el msculo uterino y por lo tanto sta de-
pendera de la masa miometrial total, as como del nmero de clulas
excitadas; esta intensidad durante la contraccin vara a lo largo del
embarazo hasta el perodo expulsivo, durante el cual es alrededor de
50 mmHg, a lo que se le sumara la presin que pudiese ejercer la
madre por medio de una maniobra de Valsalva [4;5].
La duracin de la contraccin uterina se mide desde el inicio has-
ta el trmino de la elevacin de la onda contrctil por arriba de la
lnea basal; en ocasiones el poder medir adecuadamente esto resulta
muy difcil y ms si dicha medicin se realiza clnicamente ya que el
inicio y el final de la contraccin generalmente no se pueden percibir
traccin as registrada es menor que el tiempo real de duracin de la
misma; as se acepta que la duracin de la contraccin durante el
trabajo de parto en su fase activa es alrededor de un minuto, cuya
variacin se encuentra entre 30 a 90 segundos siendo independiente
de la amplitud de la onda contrctil.
La forma de la onda contrctil est dada por la lnea originada
por la intensidad de la contraccin durante un lapso de tiempo y la
pendiente observada tanto de ascenso como de descenso nos hablar
de la latencia real de cada contraccin; asimismo una distorsin de
esta forma de onda nos podra hablar de la presencia de un foco
ectpico de excitacin uterina.
Cuando se habla de trabajo de parto, el tero no funciona como
una unidad, sino ms bien debe de ser considerado como dos entida-
des aparte; ya que el segmento y el crvix uterino son relativamente
pasivos en cuanto a contraccin se refiere, comparado con el cuerpo
el cual es la porcin activa del tero durante el trabajo de parto; estas
dos porciones son diferentes tanto fisiolgica como anatmicamente
y es precisamente esta diferencia lo que le provee la caracterstica de
poder expulsar al feto y sus anexos sin problemas, ya que la parte
activa se contrae y en respuesta a esto, la parte inferior del tero y el
crvix se van dilatando gradualmente y permiten el paso fetal.
Todas estas diferencias a nivel uterino es lo que nos lleva a la
existencia del denominado triple gradiente descendente como ca-
racterstica propia de la contraccin, el cual consta de:
1. La contraccin es de mayor intensidad en el fondo uterino y
va descendiendo en fuerza conforme se aleja de ste.
656 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
2. La duracin de la contraccin es mayor en la parte superior
del tero que en la inferior.
3. La contraccin se inicia en el fondo (cuerno uterino) y se pro-
paga desde all hacia el segmento [2].
Induccin del parto
La induccin al parto es una intervencin para iniciar artificialmente
las contracciones uterinas para producir el borramiento y la dilata-
cin del cuello uterino y terminar en el nacimiento.
Las pacientes pasibles de induccin pueden tener membranas in-
tactas o rotas pero no estn en trabajo de parto. La induccin del
parto consiste en provocar la finalizacin de la gestacin, bajo vigi-
lancia de la frecuencia cardaca fetal, por causas mdicas u obsttri-
cas, lo cual se puede realizar de diferentes formas, dependiendo de
las caractersticas de cada caso, quedando a juicio del mdico tanto
su indicacin como la eleccin del mtodo empleado, siendo los ms
frecuentes de forma individual o combinada [1;2]:
Rotura de la bolsa amnitica.
Administracin intracervical de gel de prostaglandinas, que
se utiliza para mejorar la maduracin del cuello uterino.
Administracin intravenosa de oxitocina mediante goteo, que
puede realizarse directamente o despus de alguna de las an-
teriores.
Administracin de prostaglandinas intramusculares o
intravenosas, que slo se emplean para la induccin de fetos
muertos.
A pesar de que la induccin del parto es ampliamente utilizada y
sus riesgos no son elevados, no se puede considerar que los diferen-
tes procedimientos no puedan condicionar complicaciones en la ma-
dre o en el feto, siendo las ms importantes:
Infeccin materna o fetal, cuyo riesgo aumenta principalmente
a partir de las veinticuatro horas de la rotura de la bolsa
amnitica.
Aparicin de un sufrimiento fetal agudo, por disminucin del
aporte de oxgeno al feto durante las contracciones uterinas,
no siendo su riesgo mayor al del parto no inducido.
Fracaso de la induccin.
Rotura uterina, complicacin muy infrecuente, cuyo riesgo au-
menta cuando se administra oxitocina o prostaglandinas y que
supone un grave riesgo para la vida de la madre y del feto.
Prolapso de cordn, complicacin rara que puede ocurrir tras
la rotura de la bolsa amnitica y que pone en grave peligro la
vida fetal, no siendo su incidencia mayor que en el parto no
inducido.
La aparicin de alguna de estas complicaciones conlleva habi-
tualmente la realizacin de una cesrea abdominal para salva-
guardar la vida de la madre o del nio.
En el arsenal farmacolgico existente para inducir o acelerar el tra-
bajo de parto, dos agentes son los ms utilizados: las prostaglandinas,
especialmente la PGE2 y la oxitocina; la primera es utilizada princi-
palmente para mejorar las condiciones cervicales y la segunda como
estimulante de la contraccin miometrial, aunque cabe hacer notar
que la oxitocina slo es efectiva en teros que se encuentran prestos
a responder; como en el caso de los inhibidores estas substancias an
estn distantes de ser las ptimas.
La actividad uterina probablemente envuelva a substancias
esteroideas y prostaglandinas endgenas; se cree que el acoplamien-
to existente entre clula a clula, es el que regula la estimulacin o
inhibicin uterina, lo cual se ve afectado por la sntesis y la degrada-
cin de los puentes de unin, lo que conllevar a modular la per-
meabilidad entre las clulas, lo que tericamente podra demostrar la
eficacia de algn agente farmacolgico; adicionalmente se deben de
realizar mayores estudios de los procesos biomoleculares de la con-
tractilidad uterina, lo cual nos llevara a tener una mayor informacin
al respecto para futuras intervenciones teraputicas.
Caractersticas de las contracciones uterinas
Para poder hablar de un trabajo de parto normal, las cuatro fuer-
zas que intervienen en ste deben de interactuar sincrnica y adecua-
damente; estos factores son: el conducto (pasaje), dado por partes
blandas y seas de la pelvis materna; el feto (pasajero), la placenta y
las fuerzas que expulsan el contenido uterino (contracciones).
El trabajo de parto ha sido dividido en diferentes etapas, a las
cuales se les han denominado fases y de las que nos ocuparemos a
continuacin.
Fases del trabajo de parto
El trabajo de parto se divide clsicamente en tres fases:
Fase 1 o latente
Es llamado as al perodo que sirve para la preparacin uterina
del parto, ocurre al final del embarazo y va hasta el inicio de las con-
tracciones del trabajo de parto. Los aspectos a destacar en este lapso
es el reblandecimiento cervical, el aumento importante en el nmero
de receptores para oxitocina a nivel de las clulas endometriales, un
aumento sustancial en los puentes de unin y el nmero de conexinas
a nivel miometrial y por consiguiente una mayor sensibilidad a los
agentes terotnicos [4].
Fase 2 o activa
Es el lapso que representa el trabajo de parto activo y se acepta
que se inicie cuando existen 3 cm de dilatacin y las contracciones
uterinas son aptas para producir un avance en el trabajo de parto; se
divide en tres perodos:
Primer perodo. Se inicia cuando las contracciones uterinas al-
canzan la frecuencia, intensidad y duracin suficientes para causar
borramiento y dilatacin del cuello uterino y finaliza cuando ste se
encuentra en completa dilatacin. El lapso de tiempo que dura es va-
riable, pero se acepta como normal hasta diez horas en primigrvidas
y ocho horas en multigrvidas; pero independientemente de esto, se
debe considerar como adecuado si el borramiento y la dilatacin cer-
vical son progresivos e ininterrumpidos.
Segundo perodo. Se inicia con una dilatacin cervical completa
y termina con la expulsin del feto; tiene una duracin variable, pero
se acepta como normal una hora en pacientes primparas y 30 minu-
tos en multparas; y tiene como caracterstica que debe de ser progre-
sivo e ininterrumpido.
Tercer perodo. Este comienza inmediatamente finalizada la ex-
pulsin fetal y termina con la expulsin total de la placenta y las
membranas corioamniticas; a este perodo se le conoce tambin como
de alumbramiento y es el ms corto de los perodos del parto; como
norma general se acepta que no debe de extenderse ms all de 10
minutos.
Fase 3
Este perodo es el que representa el regreso de la mujer a su esta-
do previo al embarazo y se caracteriza por la involucin uterina, la
eyeccin lctea y por ltimo la restauracin de la fertilidad; existen
estudios que involucran en esta fase a la endotelina-1 y a la oxitocina
como substancias responsables de estos cambios posparto [6].
Existen algunos autores que incluyen un cuarto perodo dentro
del trabajo de parto, el cual abarca aproximadamente la hora poste-
rior al alumbramiento y comprende el lapso de tiempo cuando ocurre
la contraccin y retraccin de las fibras miometriales, as como la
trombosis de los vasos adyacentes, lo cual es un efectivo control de la
 Captulo 57 - Drogas uterotrpicas
hemorragia del sitio de implantacin de la placenta, intervalo se debe
medir tomando en cuenta el tiempo transcurrido entre dos puntos mxi-
mos de presin contrctil en un lapso de 10 minutos [7;8].
Frmacos para la induccin del parto
En obstetricia se usan a menudo frmacos que alteran la evolu-
cin del trabajo de parto y la expulsin del feto. En el arsenal
farmacolgico existente para inducir o acelerar el trabajo de parto,
dos agentes son los ms utilizados: las prostaglandinas, especialmente
la PGE2 y la oxitocina; la primera es utilizada principalmente para
mejorar las condiciones cervicales y la segunda como estimulante de
la contraccin miometrial, aunque cabe hacer notar que la oxitocina
slo es efectiva en teros que se encuentran prestos a responder; como
en el caso de los inhibidores estas substancias an estn distantes de
ser las ptimas.
Las prostaglandinas E y F tambin pueden utilizarse para la con-
traccin uterina, durante el segundo trimestre, como abortiva y la ma-
duracin del cuello en la paciente a trmino. Diversas drogas pueden
indicarse como tocolticos. Sin duda las ms utilizadas en nuestro
medio son los 2 agonistas tero trpicos. Tambin pueden utilizar-
se algunos bloqueantes clcicos, inhibidores de la prostaglandina
sintetasa y el sulfato de magnesio.
La diferencia sobre la conveniencia del empleo de prostaglandinas
u oxitocina para la induccin del parto surge de las condiciones del
cuello uterino en el momento de su indicacin:
Con cuello inmaduro (desfavorable) se emplea prosta-
glandina.
Con cuello maduro (favorable) se utiliza oxitocina.
La actividad uterina probablemente envuelva a substancias
esteroideas y prostaglandinas endgenas; se cree que el acoplamiento
existente entre clula a clula es el que regula la estimulacin o inhibi-
cin uterina, lo cual se ve afectado por la sntesis y la degradacin de
los puentes de unin, lo que conllevar a modular la permeabilidad
entre las clulas, lo que tericamente podra demostrar la eficacia de
algn agente farmacolgico; adicionalmente se deben de realizar ma-
yores estudios de los procesos biomoleculares de la contractilidad
uterina, lo cual nos llevara a tener una mayor informacin al respecto
para futuras intervenciones teraputicas.
Caractersticas fsicas y qumicas de la droga
Peso molecular (<600)
Liposolubilidad
No ionizada-ionizada
Gradiente de concentracin
Dosis administrada
Momento de la inyeccin en relacin a la contraccin uterina
Uso de vasoconstrictores
Factores hemodinmicos
Compresin aorto-cava
Hipotensin por bloqueo regional
Tabla N 1: Factores que intervienen en la transferencia
placentaria de drogas
Oxitocina
La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de la actividad
uterina. Estos efectos son dependientes de estrgenos, es decir que
son tiles en la segunda mitad del embarazo. El tero inmaduro es
resistente a su accin. La oxitocina atraviesa la placenta. La oxitocina
tradicionalmente se haba administrado por varias vas como son: la
nasal, intramuscular, sublingual y por goteo intravenoso continuo.
En la actualidad slo se utiliza la va intravenosa ya que permite el
ajuste preciso de la dosis a administrarse y por lo tanto es la va ms
657
segura y con menos complicaciones obsttricas. Debe ser adminis-
trada por va intravenosa en goteo continuo. Se debe comenzar con
dosis bajas, 5 UI en 500 ml de solucin de preferencia glucosada.
Pocas unidades son efectivas para aumentar la actividad uterina, para
iniciar el trabajo de parto. Su administracin durante el trabajo de
parto debe ser titulada cuidadosamente.
Para esta administracin se han utilizado mltiples esquemas, lo
cual ha suscitado gran controversia en si deben ser bajas dosis o altas
dosis de la hormona; lo que s recomendamos es iniciar con dos mili
unidades por minuto e ir ajustando la dosis segn la respuesta uterina
que se tenga cada 15 a 20 minutos, vigilando estrechamente la frecuen-
cia cardaca fetal y las caractersticas de la contraccin uterina [2;9].
La oxitocina estimula la frecuencia y la fuerza de la actividad
uterina. Estos efectos son dependientes de estrgenos. Es decir que
son tiles en la segunda mitad del embarazo. El tero inmaduro es
resistente a su accin. Se puede administrar por cualquier va y tam-
bin se absorbe por las mucosa nasal o bucal, cuando se administra
por va oral es rpidamente inactivada por la tripsina. Se usa casi de
modo exclusivo la va intravenosa para estimular al tero de la emba-
razada, debido a que permite una medicin ms precisa de la canti-
dad aplicada y su interrupcin relativamente rpida cuando ocurren
efectos secundarios. La oxitocina atraviesa la placenta. Debe ser ad-
ministrada por va intravenosa en goteo continuo. Se debe comenzar
con dosis bajas, 5 UI en 500 ml de solucin de preferencia glucosada.
Pocas unidades son efectivas para aumentar la actividad uterina, para
iniciar el trabajo de parto.
Una vez en el torrente circulatorio, la oxitocina se distribuye en el
lquido extracelular y no se une a protenas. Se requieren 20 o 30
minutos para que la oxitocina alcance una concentracin estable en
plasma. Por lo tanto es innecesario y potencialmente lesivo adoptar
intervalos menores de 30 minutos para aumentar la cantidad de medi-
camento durante la induccin o conduccin del trabajo de parto. Los
intervalos ms breves pueden disminuir la duracin de la induccin
del trabajo de parto, pero tienen ms probabilidades de vincularse
con hiperestimulacin uterina y sufrimiento fetal [9;10].
Riesgos de la oxitocina
Produce una relajacin notable y transitoria del msculo liso
vascular, administrada en altas dosis, puede provocar hipotensin arterial
materna e hipertono uterino, lo que puede traer aparejado un cuadro de
asfixia fetal y del recin nacido. Esta accin puede ser ms importante
bajo anestesia general profunda. Adems, por un mecanismo no diluci-
dado, puede aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal.
Ya que la oxitocina natural as como la sinttica son similares a
la hormona antidiurtica, en algunos casos puede ocasionar intoxica-
cin hdrica, sobre todo si la administracin de la hormona se agrega
a grandes cantidades de soluciones hipotnicas; este efecto general-
mente slo se observa con dosis mayores de 40 miliunidades por mi-
nuto y por perodos de tiempo prolongados [10].
Hiperestimulacin con o sin cambios en la frecuencia car-
daca fetal
Induccin fallida con necesidad de repeticin o tal vez
cesrea
Mayor riesgo de rotura uterina
Hipotensin si se administra por va intravenosa rpida
(evitable)
Tabla N 2: Complicaciones del uso de las drogas oxitcicas
Los alcaloides naturales del cornezuelo de centeno, aumentan en
forma notable la actividad uterina, en especial la ergonovina y la
metilergonovina. A medida que se aumentan las dosis aumenta la fuerza
658 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor

de contraccin. Ambas tienen complejas actividades sobre el sistema
cardiovascular. Su indicacin actual es nicamente en el posparto para
evitar la hemorragia. Pueden producir distintos efectos sobre el siste-
ma cardiovascular. Los ms graves son vasoconstriccin coronaria,
depresin cardaca, bradicardia por predominio vagal y depresin del
tono simptico [2].
Las prostaglandinas
Desde principios de la dcada de los 90 numerosos estudios se
dedicaron a comparar las ventajas de las prostaglandinas con otros
mtodos para la maduracin cervical e induccin al trabajo de parto,
incluyendo situaciones de difcil resolucin como los embarazos de
postrmino, fetos muertos y retenidos, hipertensin gestacional, etc.
En estas circunstancias las posibilidades de xito dependen de las
condiciones del cuello uterino, es decir si son favorables o no. Si bien
existen tcnicas alternativas, las prostaglandinas son los frmacos
ms utilizados para la induccin ya que stas logran maduracin cer-
vical, dilatacin y provocan contracciones.
En los ltimos aos se han descubierto prostaglandinas sintti-
cas con efecto muy potente sobre la fibra colgena del cuello y la
dinmica uterina que favorecen la maduracin del crvix, la expul-
sin del producto y la disminucin del nmero de maniobras obst-
tricas [11].
Estudios actuales plantean que el efecto de estas prostaglandinas
sobre la actividad uterina es similar al que se obtiene con la oxitocina
y que puede ser considerado como un mtodo alternativo, seguro y
conveniente para la induccin del parto.
La dinoprostona (un gel vaginal de liberacin prolongada) es la
nica prostaglandina autorizada por la FDA para tal fin. El misoprostol,
un anlogo de la PGE2 usado como antiinflamatorio gastroprotector en
pacientes que deben recibir tratamiento crnico con AINES se ha trans-
formado en una mejor alternativa ya que tiene un menor costo, mayor
seguridad y adems no presenta los inconvenientes en la preserva-
cin como el gel de dinoprostona [12].
Para corroborar su eficacia se efectuaron varios estudios, en los
que se observaron una menor duracin del trabajo de parto, aunque
las taquisistolias fueron 3 veces ms frecuentes y no hubo diferencias
en cuanto a la forma de nacimientos ni en los efectos adversos, tanto
para la madre como para el recin nacido [13;14].
La dosis habitualmente utilizada de misoprostol (oxaprost o
cytotec) es de 50 g cada 4 hs en el fondo de saco vaginal posterior
hasta el logro de una dinmica uterina adecuada.
Al evaluar su uso en pacientes con cirugas abdominales y una
cesrea anterior pese a no observarse casos de ruptura uterina los
resultados no son alentadores para el uso de la droga en este tipo de
pacientes. No se ha demostrado su utilidad para tal fin con el uso por
va oral y no es aconsejable su uso en forma ambulatoria puesto que
la respuesta es variable en los diferentes tipos de pacientes y es indu-
dable que se requiere monitoreo de la actividad contrctil uterina ya
que uno de los efectos adversos de la droga es la taquisistolia y un
leve aumento de fetos con lquido amnitico meconial que hacen obli-
gatorio el control del trabajo de parto [15].
Todava los entes reguladores del uso de medicamentos no avalan
en forma oficial el uso del misoprostol como inductor del trabajo de
parto pese a que diferentes trabajos han probado su eficiencia, segu-
ridad y bajo costo, inclinndose por otro anlogo de prostaglandinas.
Debera establecerse un criterio unicista para la regulacin de su uso
y las normas de bioseguridad ya que al igual que los otros mtodos
requiere un monitoreo continuo de la actividad uterina, sin olvidar
sus grandes ventajas.
La accin de las prostaglandinas est relacionada con cambios en
el AMP cclico; en unos sistemas la misma prostaglandina es capaz
de estimular la adenilciclasa, caso en el cual estimula la funcin celu-
lar y en otros es capaz de inhibirla, manifestndose por depresin de
sus funciones. La intensidad de accin de diferentes prostaglandinas
sobre la adenilciclasa no es igual. Recientemente se demostr que la
PGI2 y el tromboxano TXA2 tienen un efecto ms potente sobre el
AMP y el GMP cclicos que las PGE2. El tromboxano A2 es un
inhibidor de la formacin del AMPc mediado por la PGE1 a nivel de
las plaquetas. En vista deque el bloqueo de del tromboxano A2 por el
imidazol inhibe no slo la liplisis y la formacin del AMPc media-
das por catecolaminas, se ha sugerido que el tromboxano A2 es el
punto de unin entre el receptor y la adenilciclasa [15].
Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisin del men-
saje que las hormonas trficas como la LH, la TSH y la ACTH pro-
ducen sobre las clulas efectoras. La interaccin entre la hormona
trfica y los receptores de membrana trae consigo a travs de la
prostaglandina sintetasa, aumento de la sntesis de las PGs. Estas a
su vez probablemente, actuando sobre unos receptores especficos
para las prostaglandinas son capaces de activar la formacin del
AMPc, el cual estimula las funciones celulares. Como puede apre-
ciarse, se introduce en esta hiptesis una variacin importante, en
desacuerdo con las teoras clsicas, el segundo mensajero no sera el
AMPC, sino las prostaglandinas, el nucletido activo sera el tercer
mensajero. Sin embargo llama la atencin la inespecificidad de las
acciones de las prostaglandinas, las cuales pueden ser activadoras o
inhibitorias de la adenilciclasa, segn el caso. Para algunos autores la
interaccin entre las prostaglandinas y el AMPc no indica su meca-
nismo de accin, el cual an permanece ignorado. Se ha considerado
altamente posible que las prostaglandinas son los mediadores
intracelulares a varios estmulos regionales, obtenindose respuestas
especficas segn las clulas y los tejidos [12;15].
Farmacologa de las prostaglandinas
Las prostaglandinas E y F pueden administrarse y ser absorbidas
por cualquier va.
La prostaglandina E se absorbe rpidamente cuando se deglute o
se administra por va sublingual, pero tiene efectos secundarios sig-
nificativos. Se prefiere la va vaginal o intracervical, por su baja inci-
dencia de efectos secundarios.
Las prostaglandinas F y E son fragmentadas de modo extenso en
el hgado y los pulmones. La vida media plasmtica de PGF y PGE es
< 1 minuto y de 2 a 5 respectivamente. Estas prostaglandinas se
metabolizan a diferentes compuestos que se excretan por orina. La
concentracin plasmtica 13,14-dihidro-15 ceto prostaglandina F
(PGFM), un compuesto ms estable que es el principal metabolito
circulatorio de de PGF, se ha usado para estudiar las variaciones nor-
males y experimentales de las PGF durante el embarazo, trabajo de
parto y parto. Estos estudios demostraron que la concentracin
plasmtica de PGF cambia poco durante el embarazo, pero aumenta
significativamente en el trabajo de parto, tanto de trmino como de
pretrmino [13;16;17].
El misoprostol, un derivado de la PGE 1, se ha usado amplia-
mente en las embarazadas para la maduracin cervicouterina e induc-
cin del trabajo de parto.
Cuando se administra por va oral, se absorbe con rapidez y se
une de manera extensa a protenas plasmticas. Cuando se aplica por
va vaginal, se alcanzan cifras plasmticas mximas ms lentamente
(80 27 min) que por va oral (34 17 min) y se sostienen hasta
cuatro horas.
Las diferencias en la biodisponibilidad y actividad mxima entre
la administracin oral y vaginal del misoprostol tal vez se deban al
paso heptico obligatorio con la administracin oral y no con la
vaginal. Estas diferencias tambin se reflejan en el efecto de contrac-
tilidad uterina logrado con la aplicacin oral y vaginal [18].
 Captulo 57 - Drogas uterotrpicas
Las prostaglandina F, E y el misoprostol tienen actividad utero-
tnica. La PGE es un agente uterotnico ms especfico que PGF, y
tambin tiene efecto sobre el cuello uterino. El misoprostol parece
tener ms efecto sobre el cuello uterino que PGE. A semejanza de la
oxitocina, PGE, PGF y el misoprostol interactan con receptores es-
pecficos de membrana; sin embargo, el mecanismo de accin de la
oxitocina y las prostaglandinas es diferente a nivel postreceptor. Las
prostaglandinas tienen efectos en el miometrio y el cuello uterino, en
tanto que la actividad de la oxitocina se limita al primero [19;20].
Inhibidores de la actividad uterina
Durante mucho tiempo los agonistas 2 fueron importantes
auxiliares del obstetra que pretenda que su paciente llegara con
su embarazo a trmino. Frecuentemente sobrestimados, en los lti-
mos tiempos estos frmacos comienzan a ser mirados con mayor
atencin, sobre todo por sus efectos colaterales (Rocke, 1994).
La incidencia de trabajo prematuro idioptico es mayor en los
grupos socioeconmicos de ms alto nivel. Cules seran, entonces,
los mtodos disponibles para inhibir la actividad uterina, toclisis,
teniendo en consideracin que el objetivo debiera ser la prevencin
del alumbramiento de recin nacidos de bajo peso en el momento del
nacimiento, con todas sus complicaciones? [21].
La causa asociada ms comn de mortalidad infantil es el bajo
peso en el momento del nacimiento debido, con ms frecuencia, a
trabajo de parto pretrmino (el que comienza antes de las 37 semanas
de gestacin). El trabajo de parto pretrmino que se asocia con he-
morragia vaginal o ruptura de membranas es difcil de detener; aquel
no asociado con prdida hemtica o salida de lquido amnitico pue-
de detenerse, en el 50% de los casos, con reposo e hidratacin. Existe
un nmero sustancial de casos en los que se desconoce la causa del
parto pretrmino y pocos estaran en desacuerdo en que es preciso
hacer todo lo posible para prevenirlo en esas mujeres.
Cules seran los mtodos disponibles para inhibir la actividad
uterina (toclisis), teniendo en consideracin que el objetivo debiera
ser la prevencin del parto pretrmino con todas sus complicaciones?
El etanol, que acta a nivel central inhibiendo la liberacin de
oxitocina, fue una de las primeras sustancias usadas, pero se asocia
con una alta incidencia de cefalea, nuseas y vmitos y nunca tuvo
predicamento en los pases de occidente, al igual que el sulfato de
magnesio, que previene el incremento del calcio intracelular [21].
Los frmacos ms comnmente utilizados para inhibir las con-
tracciones uterinas son los agonistas 2, en particular la ritodrina,
desarrollada por sus efectos uterinos. Estas drogas tambin actan
sobre el msculo liso de bronquiolos y arteriolas, donde se unen a
receptores en las clulas musculares y activan el sistema de la
adenilciclasa, con incremento de la conversin de ATP a AMP cclico
(AMPc). El aumento de este ltimo disminuye el nivel de calcio
intracelular, reduciendo la interaccin actina-miosina, con la conse-
cuente relajacin muscular. El AMPc tambin acta sobre la bomba
de sodio/potasio causando salida de sodio e ingreso de potasio en la
clula, con la consecuente hipopotasemia [22].
Lamentablemente, ninguna de estas drogas es un agonista 2 puro y
adems la poblacin de receptores en el corazn es mixta (1 y 2)
ejerciendo ambos efectos similares por lo que, a medida que se
incrementan las dosis, comienzan a aparecer efectos cardioestimulantes.
Esto trae como resultado aumento de la contractilidad miocrdica as
como de la frecuencia y del gasto cardaco, esto ltimo sumado al
elevado gasto cardaco propio del embarazo. El monitoreo electro-
cardiogrfico continuo en mujeres que reciban ritodrina revel
taquicardia grave insospechada, mayor de 130 latidos por minuto,
con contracciones ventriculares y supraventriculares prematuras; los
sntomas cardacos hicieron que la administracin tuviera que
suspenderse en 10 de las 30 pacientes. El incremento de la deman-
659
da miocrdica de oxgeno puede obstaculizar el suministro, con
angina y cambios en el segmento ST en mujeres previamente sanas
[23;24].
La estimulacin 2, adems de inhibir las contracciones uterinas,
produce vasodilatacin e incluso una tendencia a la hipotensin,
con taquicardia compensadora. De la vasodilatacin resulta reten-
cin de lquidos con posible disminucin en la presin coloidosmtica.
La glucogenlisis se encuentra estimulada, incrementndose la
glucemia, lo que estimula la secrecin de insulina.
Todo esto, junto con el efecto directo de los agonistas 2 sobre la
bomba de sodio/potasio, eleva el potasio intracelular, por lo que la
hipopotasemia es un dato acompaante invariable.
Existen numerosos informes de casos de edema pulmonar aso-
ciado a terapia tocoltica con agonistas 2,cuya causa citada con
ms frecuencia es la insuficiencia miocrdica secundaria a la sobre-
carga de lquidos. Esta ltima puede resultar de la excesiva adminis-
tracin de lquidos y de la excrecin renal disminuida de sodio, potasio
y agua como resultado directo del tratamiento.
Los fabricantes recomiendan usar solucin de dextrosa antes que
salina como vehculo para estas drogas. Se sugiri que el tratamiento
simultneo con corticoesteroides como la betametasona y la dexame-
tasona para ayudar al desarrollo del pulmn fetal, podra ser causa de
retencin lquida, pero estos esteroides tienen escasa actividad mine-
ral o corticoide. Por otra parte, la evidencia de que la retencin de
lquidos es la causa del edema pulmonar no es slida. Un grupo de
autores encontr que una paciente con edema pulmonar asociado a
terapia tocoltica (ritodrina durante 72 horas) presentaba presin
arterial pulmonar normal y gasto cardaco elevado, con presin
coloidosmtica normal. En otra mujer con edema pulmonar que ha-
ba recibido terbutalina, la ecocardiografa revel un rendimiento
miocrdico normal o incrementado. Estos hallazgos sugieren que el
factor desencadenante puede ser el incremento de la permeabilidad
capilar pulmonar y que es poco probable que la disminucin del ren-
dimiento miocrdico sea la causa del edema pulmonar.
Aunque la anestesia general en asociacin con terapia tocoltica
est contraindicada, esto es impracticable en una situacin en la cual
la intervencin quirrgica puede necesitarse en cualquier momento.
En esos casos el anestesilogo se encuentra con una paciente ansiosa,
hipertrmica, sudorosa, con palpitaciones y cefalea. La taquicardia
puede ser extrema, con arritmias y evidencia de aporte de oxgeno
miocrdico disminuido. La presin arterial probablemente est baja.
Tan pronto como se tome la decisin de la extraccin quirrgica, debe
detenerse la administracin de agonistas 2. Podra esperarse, en lo
posible, que se disiparan los efectos de estas drogas, pero con fre-
cuencia esto es poco prctico. La vida media de la ritodrina es de 1.7
a 2.6 horas, mientras que la de salbutamol es de 2.7 a 5 horas. La
isoxsuprina tambin tiene una vida relativamente corta (2 a 2.5 ho-
ras), mientras que para el fenoterol y la terbutalina es de 6-7 horas y
de 14-18 horas, respectivamente. De esta manera, la ciruga de ur-
gencia se practicar cuando los efectos de estas drogas todava
sean evidentes. En estas circunstancias sera lgico utilizar un
bloqueante de los receptores beta adrenrgicos, pero hay pocos infor-
mes sobre su uso. Existe cierta resistencia en administrar estas dro-
gas antes de la extraccin del feto debido a los efectos adversos sobre
el neonato, como bradicardia, hipoglucemia e hipotermia. Luego de
la extraccin, la administracin de practolol o de propanolol, resta-
blecieron los parmetros cardiovasculares a la normalidad en madres
bajo anestesia general que tenan taquicardia e hipotensin marcadas
luego de recibir orciprenalina, ritodrina y salbutamol. Sin embargo,
otro grupo de investigadores inform el caso de una mujer, que reci-
ba altas dosis de ritodrina oral para inhibir el trabajo prematuro, a la
cual se le administraron 40 mg de propanolol para prevenir episodios
de taquicardia; sorpresivamente, entr con rapidez en insuficiencia
660 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
cardaca congestiva. Esta mujer entr en trabajo de parto y su condi-
cin mejor despus de que se le administr bupivacana epidural no y cervical; luego estos plexos se unen con el plexo hipogstrico
para el alivio del dolor.
La decisin de administrar anestesia general o regional debe que-
dar en manos del anestesilogo y regularse en forma pertinente segn
la situacin, ya que estos casos no pueden ser objeto de estudios con-
trolados tendientes a evaluar las ventajas relativas de las dos tcni-
cas. La anestesia general tiene la ventaja de ser rpida y de facilitar el
control de las variables cardiovasculares, pero genera numerosos pro-
blemas. Los efectos de los agonistas 2 pueden dificultar la determi-
nacin de la profundidad de la anestesia y tambin simular un estado
de prdida sangunea. La anestesia general leve puede tener como
resultado un incremento de la actividad simptica, lo cual no es de
ninguna manera deseable. La ketamina, el pancuronio, la atropina y
el glicopirrolato deben evitarse ya que con ellas se presenta taquicardia
asociada. Tampoco debe usarse halotano, por la posibilidad de arritmias
en presencia de un exceso de actividad simptica. La hiperventilacin
puede disminuir del potasio srico y de esta manera agravar la
hipopotasemia existente.
Existe poca informacin respecto de los efectos de la anestesia
epidural y raqudea, pero en hembras de cordero preadas, a las que
se les administr ritodrina durante la anestesia epidural, se mantuvo
la estabilidad cardiovascular. Durante la realizacin de anestesia re-
gional en la embarazada bajo efecto de agonistas 2 se deben tener en
cuenta [24]:
La paciente ya presenta una vasodilatacin de base por ac-
cin de los agonistas 2, por lo que la disminucin de la ten-
sin arterial puede ser menos acentuada.
Mayor tendencia a desarrollar edema pulmonar, por lo que la
precarga de rutina debe evitarse, tratndose la hipotensin
con pequeos bolos de fluidos y de efedrina.
Indicaciones clsicas de los tocolticos
1. Amenaza de parto prematuro
2. Operaciones quirrgicas durante el embarazo
3. Operaciones obsttricas
4. Contractilidad uterina excesiva durante el parto
5. Sufrimiento fetal por hipercontractilidad uterina
6. Amenaza de aborto o aborto inminente a partir de la 17 se-
mana
El dolor en el trabajo de parto
Con respecto al dolor durante la contraccin, es mucho lo que
numerosos autores han discutido sobre el mismo, determinado que
va a depender de distintos factores entre los cuales podemos mencio-
nar la caracterstica psicofsica de la paciente, la estabilidad de la
pareja, sus temores, la preparacin que haya tenido para el embarazo
y el parto y el umbral de dolor de cada paciente [27;28].
Los mecanismos que se han propuesto para explicar el dolor del
primer estadio han sido los siguientes:
Presin sobre las terminaciones nerviosas del msculo uteri-
no.
Contraccin del miometrio y el cervix en condiciones
isqumicas como resultado de la expulsin de sangre de su
interior o de la vasoconstriccin.
Cambios inflamatorios en el msculo uterino.
Hiperactividad simptica.
Dilatacin del cuello del tero y del SUI (segmento uterino
inferior).
Los estmulos nociceptivos originados en el tero son conduci-
dos por las delgadas fibras A delta (fibras mielnicas de conduccin
rpida) y por las fibras C (fibras amielnicas de conduccin lenta)
que acompaan a los nervios simpticos que forman los plexos uteri-
(superior, medio e inferior), desde donde las fibras ingresan final-
mente en los ganglios de la cadena simptica paravertebral.
Desde all las fibras nerviosas se dirigen a los nervios espinales (a
travs de los ramos comunicantes blancos) y acompaado a la raz
posterior penetran en el asta posterior de la medula a nivel de los seg-
mentos T10, T11, T12 y L1, donde establecen sinapsis con las
interneuronas del asta posterior (principalmente con las situadas en las
lminas I y V) y dan lugar a la formacin del fascculo espinotalmico
lateral, el que transmite sensibilidad trmica y nociceptiva [28].
El dolor del perodo dilatante es de tipo visceral, transmitido prin-
cipalmente por fibras amielnicas C, cuyos impulsos son modulados
en la medula espinal y se los puede bloquear con mayor facilidad que
los del perodo expulsivo.
A diferencia de las estructuras somticas, que estn ricamente
inervadas, las vsceras presentan una inervacin muy escasa; ade-
ms, la mayor parte de las fibras C inervan ms de un rgano, lo que
explica por qu el dolor visceral es mas difuso y vago que el dolor
somtico [27].
En la etapa del trabajo de parto la paciente suele referir el dolor
de la contraccin a nivel de los dermatomas T11 y T12; luego, a me-
dida que avanza el parto y las contracturas se vuelven ms intensas,
la zona en que la paciente refiere el dolor se extiende hasta los
dermatomas adyacentes T10 y L1.
Como durante el primer estadio de trabajo de parto el dolor es
transmitido por los nervios simpticos, que son altamente sensibles a
la accin de pequeas cantidades de anestsico local. La analgesia
puede lograrse con concentraciones de AL mas bajas que la necesaria
para bloquear el dolor del segundo estadio, que es conducido por ner-
vios somticos mas resistentes a la accin de esos frmacos [29].
Se ha observado que a diferencia de lo que ocurre con el dolor
somtico del segundo estadio, el dolor visceral del primero es muy
sensible a la accin de pequeas dosis de opiceos (especialmente de
los administrados por va intratecal); por lo tanto, estos frmacos
desempean un papel sumamente importante en la analgesia de las
primeras etapas del trabajo de parto.
Cuando la dilatacin se ha completado y la presentacin ha des-
cendido, al dolor producido por las contracciones uterinas se suma un
dolor de tipo somtico asociado con la distensin y el estiramiento de
las estructuras del piso pelviano (msculos fascias, vagina y
pubis).Tambin una sensacin quemante en los muslos y porcin su-
perior de las piernas.
Los estmulos nociceptivos originados en estas estructuras son
conducidos por las delgadas fibras A delta de conduccin rpida, in-
cluidas en los nervios pudendos que inervan la vagina, vulva y perine
(el bloqueo del plexo pudendo permite abolir el dolor asociado con
este perodo); estos estmulos aferentes ingresan en la medula espinal
a nivel de los segmentos S2, S3, S4 y en lo referente a muslos y por-
cin superior de las piernas es transmitido por L2-L3.
El dolor del perodo expulsivo es de tipo somtico y los impulsos
que viajan por las fibras aferentes, experimentan poca modulacin a
nivel medular antes de su transmisin a la corteza cerebral [26;30].
Es frecuente sobre todo en las pacientes primparas, que el dolor
somtico del segundo estadio se inicie antes de que se complete la
dilatacin (perodo transicional), fenmeno originado por la presen-
tacin fetal que ha descendido lo suficiente como para distender el
piso pelviano.
Slo el bloqueo epidural permite lograr una analgesia completa
que incluya el dolor del primer estadio (segmento T10 T11T12 y L1)
y del segundo (segmentos S2 S3 S4) [31].
 Captulo 57 - Drogas uterotrpicas
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Anestsicos locales en obstetricia
Leonel Canto Snchez, Meylan Wong Rosales
La analgesia obsttrica constituye el procedimiento de anes-
tesia que con mayor frecuencia se administra en nuestro medio, se
considera que en la Republica de Mxico ms de un 60% de las anes-
tesias que se tienen documentadas son aplicadas en embarazadas, bien
sea para el control del dolor durante su trabajo de parto en sus dife-
rentes fases o para someterlas a una operacin cesrea.
Desafortunadamente en los inicios de este siglo XXI tenemos que
reconocer que no podemos ofrecer a nuestras pacientes obsttricas
un procedimiento analgsico o anestsico ideal, o sea aquel que tenga
las siguientes caractersticas: que no produzca efectos colaterales in-
deseables a la madre y al producto, que no modifique la dinmica y la
evolucin del trabajo de parto y que ofrezca resultados confiables y
seguros en el 100% de los casos [1].
Varios son los factores que contribuyen a esta situacin desta-
cando: a) los cambios en la fisiologa de la mujer producidos por el
embarazo y que modifican en forma importante la respuesta a los
frmacos y tcnicas que se administran para la analgesia o anestesia
obsttrica [2], b) la carencia de medicamentos que no produzcan efec-
tos colaterales indeseables en los componentes del binomio materno
fetal y que no pasen la llamada barrera placentaria [3].
Quizs una de la soluciones que podran proponerse ante la falta
de un mtodo de analgesia obsttrica ideal, sera el no administrar
esta tcnica durante el trabajo de parto para evitar los posibles incon-
venientes que esto representa, sin embargo, en contra de este pensa-
miento, existen numerosas publicaciones que avalan la necesidad de
proporcionar a la embarazada un procedimiento que controle el dolor
obsttrico, pues al no hacerlo se producen alteraciones desfavorables
en la homeostasis de la madre, que repercuten en forma negativa en el
bienestar fetal y en el flujo uterino [4].
Numerosos son lo mtodos que han sido descritos para propor-
cionar analgesia obsttrica, en trminos generales se dividen en: los
que no emplean frmacos (la acupuntura, parto psicoprofilctico, hip-
nosis etc.) y los que administran medicamentos bien sea por va
parenteral o inhalatoria, o mediante procedimientos de analgesia re-
gional o neuroaxial.
No es el objetivo analizar en el presente captulo las ventajas o
desventajas de estas alternativas, pero sin lugar a duda, y esto ha sido
demostrado por numerosos investigadores, la analgesia neuroaxial
en sus variantes epidural, espinal o espinal-epidural combinada es la
tcnica que sin ser considerada como la ideal ofrece mayores benefi-
cios a la madre, feto y flujo uterino [5].
En la analgesia regional o neuroaxial obsttrica, los anestsicos
locales constituyen la piedra angular de los frmacos disponibles para
cumplir con este objetivo, estos fueron introducidos en obstetricia en
1909 por Stoeckel en Alemania quien utiliz cocana para el control
del dolor del parto vaginal [6].
Dos fueron los factores que motivaron la expansin en la admi-
nistracin de las tcnicas de analgesia obsttrica con procedimientos
regionales: la introduccin del catter epidural para aumentar la du-
racin de la analgesia [7] y la sntesis de la lidocana [8].
Captulo 58
Los buenos resultados obtenidos con la aplicacin de analgesia
neuroaxial en obstetricia y en otros reas como ciruga, control del
dolor agudo y crnico, etc., dieron lugar a la introduccin en la prc-
tica clnica de catteres de mejor calidad y caractersticas, de agujas
espinales y epidurales menos traumticas, de bombas de infusin para
obtener analgesia neuroaxial continua con menor dosis de frmacos,
as como tambin a la sntesis de anestsicos locales en cuya frmula
estructural se enlazan al anillo piperidina de la cocana con la frac-
cin xilidina de la lidocana y de compuestos quirales enantiomeros
puros como la ropivacana y la levobupivacaina sintetizados con el
objetivo de disminuir los efectos txicos sistmicos (en especial los
cardiovasculares) de los anestsicos locales de larga duracin como
la bupivacana y de obtener una mejor disociacin del bloqueo sensi-
tivo y motor.
A pesar de la introduccin en la prctica clnica de los nuevos
anestsicos locales y de contar desde hace varias dcadas con otros
que han pasado la llamada prueba del tiempo, aun no podemos afir-
mar que estos frmacos han cumplido con todos los objetivos para
ser considerados como ideales para administrarlos en las tcnicas de
analgesia obsttrica, ya que todos tienen la propiedad, en mayor o
menor grado, de transferencia placentaria de la madre hacia el feto,
adems de que cuando se aplican en forma inadecuada a la embaraza-
da, cometiendo el anestesilogo errores u omisiones en su seleccin,
inyeccin o vigilancia, tienen riesgo de producir efectos colaterales
indeseables en uno o ambos componentes del binomio madre feto y
en el flujo uterino.
Para seleccionar y administrar adecuadamente un anestsico local
en analgesia obsttrica el anestesilogo deber tomar en cuenta una
serie de factores, los cuales analizaremos durante el presente captulo.
Mecanismo de accin y frmula estructural
Estos conceptos han sido revisados en otra seccin de este libro,
pero a manera de recordatorio podemos decir que todos los anestsicos
locales disponibles actualmente para analgesia obsttrica tienen el
mismo mecanismo de accin, por lo que en este aspecto no existe
ventaja alguna para ninguno de ellos [9;10].
De acuerdo a su estructura molecular estos frmacos son clasifi-
cados como amino amidas o amino-steres, la importancia en la cl-
nica de conocer a que grupo de anestsico local pertenece el frmaco
que pretendemos aplicar a la embarazada, deriva de que de su frmu-
la estructural depende el sitio en que se metaboliza y su potencial de
producir reacciones alrgicas. En trminos generales es preferible uti-
lizar en obstetricia anestsicos locales del grupo amino-amidas ya que
estos se metabolizan en el hgado, son compuestos ms estables y las
posibilidades de que produzcan reacciones alrgicas son mnimas.
Se recomienda no administrar a la madre en forma concomitante
a estos anestsicos locales amino-amidas, frmacos que disminuyen
el flujo sanguneo heptico pues interfieren en su metabolismo, tal es
el caso de la cimetidina, as mismo deber valorarse cuidadosamente
su aplicacin en embarazadas con hepatopata concurrente [11].
664 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Mediante modificaciones en la frmula estructural de la bupivacana
y mepivacaina se sintetizaron e introdujeron en el mercado dos nue-
vos anestsicos locales del grupo amino-amida, con las caractersti-
cas de ser compuestos quirales enantiomeros puros siniestros,
ropivacaina y levobupivacaina, cuyo comportamiento en la clnica ofrece
menor toxicidad sistmica, en especial en el aparato cardiovascular,
larga duracin y una mejor disociacin del bloqueo sensitivo motor,
propiedades altamente deseables en analgesia obsttrica y que les
confieren ventajas en comparacin a la bupivacaina, anestsico local
de larga duracin, que ha sido utilizado con gran frecuencia en los
ltimos aos en analgesia obsttrica, el cual tiene como caracterstica
ser un compuesto racmico con mayor capacidad de causar
cardiotoxicidad en la embarazada.
Estudios realizados en animales demostraron que la bupivacana
tiene un mayor potencial de producir arritmias cardacas en compara-
cin a la ropivacaina y lidocana [12], otras investigaciones en vitro o
in vivo hechas en ventrculo humano clonado, conejos, perros, ovejas
y cerdos demostraron que ropivacaina tiene menor efecto sobre el
potencial de accin cardaco [13], proporciona una recuperacin ms
rpida de los canales de potasio [14] y se requieren ms dosis de este
frmaco para producir convulsiones y colapso cardiovascular en com-
paracin a las de bupivacana [15].
Las mediciones de las concentraciones plasmticas de ropivacaina
y bupivacana que toleraban voluntarios humanos al administrarles
estos frmacos por va endovenosa, demostraron que las cantidades
que podan ser inyectadas y toleradas eran mayores con ropivacaina
[16].
Tambin se ha observado que la levobupivacana en estudios efec-
tuados en msculo cardaco de seres humanos, cobayos, ratas, cone-
jos y ratones, produce menos efectos indeseables sobre el sistema
nervioso central y cardiovascular, siendo la recuperacin de estos ms
fcil y rpida en comparacin a la bupivacaina [17;21].
Cuando se compar la cardiotoxicidad de levobupivacana,
ropivacaina y bupivacana sobre miocitos de cobayo y seres humanos,
se encontr que sta era mayor con bupivacaina y menor con ropivacaina
quedando en una posicin intermedia la levobupivacana [18].
La cardiotoxicidad de bupivacana es mayor en la embarazada en
comparacin a la no embarazada, por lo que la administracin en ellas
de concentraciones de 0.75% est contraindicada, en este aspecto es-
tos dos nuevos anestsicos locales no tienen un mayor efecto de toxi-
cidad sistmica en las embarazadas en comparacin a las no embara-
zadas [22;24].
Una de las caractersticas deseables en analgesia obsttrica
neuroaxial es obtener un control efectivo del dolor obsttrico sin que
se produzca bloqueo motor en la paciente, esto le proporciona una
mayor satisfaccin y le permite una mejor colaboracin durante el
perodo expulsivo. Por mucho tiempo se pens que la disociacin del
bloqueo sensitivo motor dependa del calibre y velocidad de conduc-
cin de la fibra nerviosa [25]. Actualmente se ha esbozado la teora
de que esto tiene relacin con una diferencia en la cintica de los
canales de iones en los nervios sensitivos y motores, lo que explicara
el hecho de que la ropivacaina bloquea de preferencia las fibras C
ofreciendo una mejor disociacin del bloqueo sensitivo motor [26].
Dentro del grupo de los anestsicos locales clasificados como
amino-amidas se encuentra lidocaina, cuya principal ventaja es ofre-
cer un mayor margen de seguridad, siendo sus inconvenientes: a) pro-
ducir taquifilaxia, b) que el grado de disociacin del bloqueo sensiti-
vo motor que produce, no es tan objetivo como el que se observa con
los anestsicos locales de larga duracin y c) al administrarse por va
intratecal existe la posibilidad de que el paciente presente, con mayor
frecuencia en comparacin con otros anestsicos locales, el llamado
sndrome de irritacin neurolgica transitoria [27].
Propiedades fsico-qumicas y respuesta clnica
La liposolubilidad de los anestsicos locales es la caracterstica
que influye sobre su potencia, duracin y tiempo de latencia. Sin
embargo los resultados que se obtienen al medir estos parmetros en
estudios hechos in vitro no concuerdan con lo que se observa en la
clnica, ya que en estos experimentos no est presente el factor
vascular. En mediciones recientes realizadas en animales in vivo, se
pudo demostrar una relacin directa entre la liposolubilidad con la
potencia y duracin y mnima con el inicio de accin [28;29].
En analgesia obsttrica es muy importante el grado de disocia-
cin del bloqueo sensitivo motor que se produce en relacin a la do-
sis del anestsico local que se aplica, ya que es necesario tamizar el
tipo y calidad de bloqueo de acuerdo a la evolucin del trabajo de
parto, para evitar que la actividad uterina disminuya. Esta caracters-
tica de disociacin es ms fcil de obtener con el empleo de anestsicos
locales de gran potencia y larga duracin como ropivacaina y
levobupivacaina. Por lo que se refiere a la potencia, esta puede au-
mentarse o disminuirse en relacin directa a la dosis (masa del frma-
co) del anestsico local que se aplica a la embarazada [28;29].
La duracin del efecto del anestsico local es otro parmetro im-
portante a considerar, pues la analgesia obsttrica debe mantenerse
durante todo el trabajo de parto, cesrea e inclusive para el control
del dolor en el perodo postparto o posoperatorio. Los anestsicos
locales lipoflicos ofrecen una mayor duracin en relacin directa a la
dosis que se administra, aunque esta propiedad es importante no debe
ser tomada en cuenta para la seleccin de estos frmacos en analgesia
obsttrica, ya que con el empleo de catteres epidurales para el man-
tenimiento de la analgesia, bien sea con la aplicacin de dosis inter-
mitentes o con bombas de infusin, es posible prolongar la duracin
de la analgesia de acuerdo a las necesidades del paciente, desafortu-
nadamente no tenemos disponibles en el mercado catteres para infu-
sin continua espinal, aunque es posible que en un lapso corto de
tiempo se introduzcan nuevamente en la clnica.
El coeficiente pKa define el pH en el que las concentraciones de
porcin no-ionizada y ionizada del anestsico local son de un 50%, las
formas no ionizadas son las ms importantes para la penetracin en las
membranas y las ionizadas para inhibir la conduccin nerviosa. Cuan-
do el valor del pKa es mayor, el tiempo de latencia del anestsico local
se incrementa, cada uno de estos frmacos tiene un pKa especfico, el
de bupivacana y ropivacaina es de 8.1, el de lidocana es menor, por lo
que su tiempo de latencia es ms corto, en el caso de cloroprocana a
pesar de que su pKa es mayor a 9, su inicio de accin es rpido, debido
a su gran capacidad de difusin en las membranas [30].
En analgesia obsttrica es importante ofrecer a la paciente el con-
trol de su dolor en un perodo de tiempo corto, por lo que en este aspec-
to los anestsicos locales con pKa bajo o gran capacidad de difusin en
las membranas ofrecen ventajas, tal es el caso de lidocaina y
cloroprocaina respectivamente. Otra alternativa para disminuir el tiempo
de latencia es la adicin de bicarbonato de sodio para elevar el pH del
anestsico local, lo que incrementa las formas no ionizadas del mismo,
las dosis adecuadas de bicarbonato han sido establecidas [31] con ex-
cepcin de las que se requieren con ropivacaina y levobupivacana las
cuales estn en estudio.
Es importante que el anestesilogo tenga en cuenta que la adicin
de bicarbonato a los anestsicos locales debe de hacerse slo en cir-
cunstancias muy especiales y no en forma rutinaria, ya que cuando se
acorta el tiempo de latencia de estos frmacos, la posibilidad de que la
embarazada presente hipotensin arterial con la consiguiente reduc-
cin del flujo uterino es mayor. Tambin es necesario recordar que las
dosis de bicarbonato que se mezclen con el anestsico local sean las
adecuadas, ya que un abuso en estas puede dar lugar a su precipitacin
con la posibilidad de producir una neuropata en la paciente o bien un
 Captulo 58 - Anestsicos locales en obstetricia
incremento importante de las formas no-ionizadas con disminucin de
las ionizadas producindose una mala calidad en la analgesia.
La unin de los anestsicos locales a las protenas plasmticas
maternas como la glucoprotena 1-cida es muy importante para
incrementar o disminuir el paso transplacentario de estos frmacos,
ropivacaina, bupivacana y levobupivacana tienen una unin alta a
las protenas mayor a un 90%, en cambio en lidocana slo es de un
65%. Cuando la unin proteica es menor, mayor cantidad de frmaco
libre estar disponible para transferencia en las membranas, biotrans-
formacin y toxicidad sistmica.
La embarazada tiene cambios importantes en su fisiologa, entre
estos se encuentran los del aparato cardiovascular y la disminucin
de concentraciones plasmticas de protenas, en consecuencia los
anestsicos locales se unen en menor grado a stas (habr mayor fr-
maco libre en plasma) y su volumen de distribucin se incrementa.
El anestesilogo deber de tener en mente estos fenmenos para
disminuir las dosis de anestsico local que administra en la embara-
zada con el objetivo de evitar fenmenos de toxicidad sistmica en la
madre con la consiguiente repercusin en el feto y flujo uterino. Otro
factor importante a considerar que apoya tambin esta recomenda-
cin, es que el incremento durante el embarazo de los niveles
plasmticos de progesterona y endorfinas produce una mayor sensi-
bilidad de los filetes nerviosos a los anestsicos locales [32].
Transferencia placentaria
Mediante este fenmeno el frmaco que es administrado a la ma-
dre va a distribuirse al feto y posteriormente regresar de este a la
madre, siendo la placenta factor importante en este movimiento cir-
cular. La mayor parte de los frmacos que se utilizan en analgesia
obsttrica pasan la mal llamada barrera placentaria por un meca-
nismo de difusin pasiva simple, determinado fundamentalmente por
diferencias en los gradientes de concentracin del frmaco libre no
ionizado en la madre y el feto, la ley de Fick es la que analiza los
diversos factores que rigen esta transferencia placentaria [33], este
concepto ha sido descrito en otro captulo.
El estudio de la farmacologa perinatal de los anestsicos locales,
nos va a permitir conocer la cantidad de estos presentes en su forma
libre en el feto en el momento del parto y sus consecuencias farmaco-
dinmicas en el recin nacido, as como tambin la toxicidad sistmica
fetal producido por concentraciones plasmticas altas en el mismo.
La caracterstica de paso placentario de frmaco en forma circu-
lar de madre-feto-madre, constituye un factor importante que permi-
te al feto eliminar lo que ha recibido procedente de la madre, este
fenmeno sucede cuando la concentracin plasmtica materna del
anestsico local en su forma libre ha disminuido en cantidad suficien-
te, lo que permite que las formas no ionizadas de este frmaco pre-
sentes en el plasma fetal regresen al plasma materno, disminuyendo
as las posibilidades de efectos txicos sistmicos en el producto.
Por lo tanto un factor determinante de la exposicin fetal a los
anestsicos locales es su concentracin plasmtica materna la cual
depende de:
a) La dosis que se administra a la embarazada.
b) Del momento de aplicacin de la misma, recomendndose se
haga su inyeccin durante una contraccin uterina.
c) Del sitio de aplicacin ya que la absorcin sistmica de estos
frmacos esta en relacin directa con este parmetro, siendo
menor la absorcin cuando se inyecta por la va subaracnoidea
en comparacin a la epidural.
d) De la facilidad del metabolismo y eliminacin del anestsico
local, el cual puede estar disminuido en algunas patologas
agregadas al embarazo.
e) De la adicin de epinefrina que disminuye su absorcin
sistmica, aunque este fenmeno no es tan objetivo en el caso
665
de los anestsicos locales de larga duracin como bupivacana,
ropivacaina y levobupivacana cuando se aplican en el espacio
epidural.
f) De las caractersticas fsico-qumicas del anestsico local
como liposolubilidad, unin a protenas plasmticas, peso
molecular, grado de ionizacin.
g) De los cambios en la fisiologa materna causados por el em-
barazo como son los del aparato cardiovascular y la disminu-
cin de los niveles plasmticos maternos de la glucoproteina
alpha uno cida que ocasiona una baja de su unin a las pro-
tenas plasmticas incrementndose la cantidad de frmaco
libre en sangre.
h) De la forma de administracin en inyecciones repetidas o en
forma continua lenta con bomba de infusin. El anestesilogo
deber de tener en cuenta todos estos factores para seleccio-
nar y administrar en forma adecuada los anestsicos locales
para el control del dolor obsttrico.
Las alteraciones en el pH materno o fetal producen cambios en la
cantidad de formas ionizadas o no ionizadas de los anestsicos loca-
les en el plasma, un cambio en este parmetro ocasiona un incremen-
to o decremento de estas; el pH de la sangre fetal tiende a ser ms
bajo que el materno, por lo que la relacin entre las formas ionizadas
y no ionizadas es mayor en comparacin a lo que acontece en el lado
materno.
Cuando el feto presenta acidosis se produce una mayor propor-
cin del anestsico local en su forma ionizada, si recordamos que la
forma no ionizada es la que tiene capacidad de difundir en forma
circular por la placenta, al disminuir stas y aumentar las ionizadas,
se produce un incremento de este frmaco en la sangre fetal, a este
fenmeno se le ha denominado atrapamiento inico [34]. Por consi-
guiente el cuidado y vigilancia estrecha para evitar cuadros de acidosis
en los componentes del binomio madre producto es mandatario du-
rante el trabajo de parto y la operacin cesrea.
La farmacocintica fetal de los anestsicos locales es otro factor
a considerar para comprender como se producen sus concentraciones
plasmticas. La circulacin placentaria por medio de la vena umbilical
lleva sangre de la placenta hacia la circulacin fetal, la mayor parte
de esta sangre venosa pasa primero por hgado, en donde las clulas
hepticas absorben parte del frmaco, disminuyendo su concentra-
cin libre en el plasma fetal y su absorcin en el cerebro.
La cantidad de anestsico local que penetra el cerebro del feto
esta determinada por su transferencia placentaria y su paso por la
barrera hematoenceflica, la cual no se encuentra bien desarrollada lo
que facilita su difusin al tejido cerebral. El hgado, corazn y cere-
bro fetales son los rganos que estn expuestos a captar ms fcil-
mente a los anestsicos locales.
En la prctica clnica tambin es importante evitar hipoxemia fe-
tal, ya que esta favorece la redistribucin de la circulacin hacia el
cerebro y corazn, exponiendo a estos rganos a una mayor concen-
tracin de anestsico local, la asfixia fetal tambin disminuye la unin
de estos frmacos a las protenas lo que aumenta la fraccin libre de
los mismos, la hipercapnia tambin favorece en el feto un incremento
del flujo sanguneo cerebral y la permeabilidad de la barrera hemato-
enceflica [34]. Todas estas alteraciones en la homeostasis materna
debern prevenirse y en el caso de presentarse ser tratadas en forma
oportuna por el anestesilogo y el obstetra.
La eliminacin fetal del anestsico local se produce tambin por
transferencia placentaria pero ahora en sentido inverso feto-madre
por medio de la circulacin de las arterias umbilicales, este fenmeno
se favorece cuando las concentraciones de este frmaco en la circula-
cin materna disminuyen, las formas no ionizadas libres son tambin
las ms importantes en este mecanismo de eliminacin. Una porcin
666 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
mnima del anestsico local es excretada por el feto mediante la va
renal.
Se ha mencionado que el feto metaboliza en forma mnima los
anestsico locales. Esto es debido a que sus sistemas enzimticos a
nivel del hgado se encuentran inmaduros, se ha especulado que el
feto puede excretarlos por va renal en cantidades insignificantes y
eliminarlos al lquido amnitico.
En el recin nacido la vida media y eliminacin de los anestsicos
locales esta aumentada, atribuyndose este fenmeno a la inmadurez
de los sistemas enzimticos que metabolizan estos frmacos y al in-
cremento en su volumen de distribucin [35;36].
Se ha tratado de determinar el efecto de diversos frmacos entre
los que se incluyen los anestsicos locales sobre el feto y el recin
nacido midiendo sus concentraciones en el plasma, o bien evaluando
los cambios que producen en la frecuencia cardaca fetal. Tambin se
ha estudiado su accin sobre el flujo uterino, placenta y flujo sangu-
neo fetal utilizando substancias radioactivas, ultrasonografia con
Doppler, cordiocentesis; desafortunadamente no se ha podido
correlacionar la concentracin del anestsico local en la sangre
umbilical con la que existe en los diferentes rganos y tejidos del feto
y recin nacido [3;37;38].
En la clnica se ha utilizado para cuantificar el efecto de los
anestsicos locales sobre el recin nacido, la escala temprana de com-
portamiento neurolgico neonatal de Scalon [39], la escala de com-
portamiento neonatal de Brazelton [40] y la escala de capacidad
neurolgica y de adaptacin del recin nacido de Amiel-Tison [41].
En un principio al utilizar la escala de Scalon, se reporto que la
lidocaina administrada por va epidural para analgesia obsttrica pro-
duca en el recin nacido disminucin del tono muscular [39], estu-
dios posteriores no pudieron avalar este concepto [42].
En la actualidad el mejor conocimiento de la farmacologa y la
disminucin en las dosis de los anestsicos locales para la analgesia
obsttrica, ha permitido documentar que el empleo de estos frmacos
es seguro y que los efectos que pueden producir en el recin nacido
son mnimos y sin importancia, esto siempre y cuando no se presen-
ten complicaciones derivadas de errores u omisiones en la tcnica de
aplicacin, dosis y vigilancia [43;45].
Seleccin de anestsicos locales
Como se mencion al principio de este captulo, en la actualidad
no tenemos an disponibles frmacos que cumplan con todas las ca-
ractersticas para ser considerados como ideales, para administrarse
en las tcnicas de analgesia obsttrica, por lo que debemos ser extre-
madamente cuidadosos en decidir cuales son los que ofrecen los ma-
yores mrgenes de seguridad a los componentes del binomio mater-
no-fetal y al flujo uterino.
La lidocana constituye el anestsico local que desde su introduc-
cin en la clnica en los aos 40 del siglo pasado, ha sido el que con
mayor frecuencia se ha utilizado en analgesia obsttrica. Sus caracte-
rsticas farmacolgicas le confieren un paso transplacentario mayor
al que tiene otros anestsicos locales como la bupivacaina, a pesar de
esto, su efecto sobre el recin nacido es mnimo.
A fines de los 90 se relacion a lidocana con la aparicin del
llamado sndrome de irritacin neurolgica transitoria en pacientes a
los que se les haba administrado por va intratecal, aunque no existe
evidencia concluyente de que lidocana sea el factor etiolgico, se ha
recomendado disminuir sus dosis por esta va [27], otro problema
tambin atribuido a la lidocana es el sndrome de cola de caballo,
cuando se aplica en forma continua por medio de catter intratecal,
este fue el motivo que origin que los microcateteres espinales fueran
retirados del mercado.
Bupivacana es el anestsico local de larga duracin que se utili-
za con mayor frecuencia en nuestro medio para analgesia obsttrica,
tambin pasa la barrera placentaria, hay estudios que demuestran que
el tejido placentario absorbe parcialmente a este anestsico local [46],
lo que reduce la exposicin del feto a este frmaco. A pesar de que su
transferencia placentaria es menor, la cantidad de bupivacaina que
est presente en el feto y en el recin nacido es importante y est
influenciada por la mayor duracin de su efecto, esto ha sido demos-
trado al encontrar en la orina de recin nacidos despus de tres das
del parto bupivacana, lo que permiti llegar a la conclusin de que
los tejidos del feto pueden absorber y almacenar cantidades impor-
tantes de este anestsico local, esto a pesar de que los resultados al
medir su relacin vena uterina/vena materna (UV/MV) sea de cifras
bajas [47].
Otra de las preocupaciones de administrar bupivacaina para anal-
gesia obsttrica, es la mayor incidencia de cardiotoxicidad que puede
ocasionar en las embarazadas en comparacin a las no gestantes, afor-
tunadamente este fenmeno en la actualidad es poco frecuente debi-
do a que: a) ya no se administra bupivacaina en concentraciones de
0.75%, b) se inyecta por va epidural en forma fraccionada y no en
bolo de dosis nica, c) las concentraciones que se administran en nues-
tros das para analgesia obsttrica son muy bajas en comparacin a
las que se utilizaban en los 80 del siglo pasado cuando se reportaron
estos casos de colapso cardiovascular y muerte materna.
Por sus caractersticas farmacocinticas la 2-cloroprocana es el
anestsico local casi ideal para analgesia obsttrica, ya que se
metaboliza muy rpidamente por hidrlisis en el plasma materno, por
lo que su fraccin libre en el plasma es mnima, lo que limita su paso
por la placenta hacia el feto. En la dcada de los 80 se le atribuy a
este frmaco ser neurotxico, estudios realizados para clarificar este
fenmeno indeseable, demostraron que este efecto atribuido a la
cloroprocaina era causado realmente por el conservador que tena
(bisulfito de sodio) y el pH bajo en su presentacin comercial, en la
actualidad este frmaco est disponible en el mercado libre de con-
servador por lo que este riesgo ha desaparecido [34;48].
Los nuevos anestsicos locales ismeros puros siniestros
ropivacaina y levobupivacaina son otras alternativas disponibles en
nuestro armamentarium teraputico, ambos son de larga duracin y
se les ha atribuido ser menos cardiotxicos que la bupivacaina y ofre-
cer una mayor disociacin del bloqueo sensitivo motor.
Todos los anestsicos locales que hemos descrito pueden ser com-
binados en su administracin con frmacos como opioides, y/o
agonistas de receptores alfa dos con el objetivo de disminuir sus do-
sis, tiempo de latencia, mejorar la calidad y duracin de la analgesia.
El empleo de esta mezclas o bien de anestsicos locales simples
en el espacio epidural por medio de tcnicas de infusin continua o en
la que el paciente controla la bomba de inyeccin, han permitido ofre-
cer a nuestras embarazadas mejor calidad y continuidad en la analge-
sia y en el caso de la ltima opcin, utilizar menor dosis de frmacos
[49;50].
El inicio de la analgesia obsttrica por medio de estos frmacos
no debe estar condicionado por el grado de dilatacin cervical que
tenga la embarazada, el momento adecuado para aplicarla es cuando
la paciente presente dolor obsttrico, lo importante en esta situacin
es ajustar las dosis de anestsico local en relacin a la fase del trabajo
de parto para evitar inhibir al mismo. Debemos tener presente que las
dosis de anestsicos locales para analgesia neuroxial obsttrica no
deben ser establecidas en forma rutinaria, sino que debern ajustarse
al umbral de dolor de la paciente y a la evolucin del trabajo de parto.
El efecto de la analgesia sobre la dinmica del trabajo de parto y
la incidencia de operacin cesrea es y sigue siendo motivo de con-
troversia, el factor que esta en relacin directa con la posible y no
demostrada en forma concluyente inhibicin de la contractilidad
uterina es la dosis de anestsico local que se inyecta por va neuroaxial
en la embarazada [51].
 Captulo 58 - Anestsicos locales en obstetricia
Los efectos indeseables de los anestsicos locales en analgesia
neuroaxial obsttrica estn relacionados con la dosis que se adminis-
tra, el mtodo de aplicacin, vigilancia y la prevencin de hipotensin
arterial con infusin endovenosa de lquidos y al evitar la posicin
supina [52]. Los casos de neuropata se presentan tambin cuando
hay errores en la tcnica de aplicacin (trauma) de la analgesia
neuroaxial, la administracin de la misma en embarazadas con pro-
blemas de coagulacin o bajo terapia anticoagulante y por contami-
nacin de las soluciones de anestsico local que se inyectan.
Conclusiones
Conforme se investigan ms los efectos adversos de algunos de
los anestsicos locales y se reportan ms los casos de complicacio-
nes, se ha encontrado que algunos que creamos relativamente acep-
tados producen toxicidad bajo ciertas circunstancias (lidocana y 2-
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667
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metida (ropivacana) pero han sido mantenidas a un precio elevado,
en otras se ha notado cierta toxicidad que ha justificado su desapro-
bacin (levobupivacana). Observaciones recientes (Moen, et al.
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producir neurotoxicidad. Se recomienda no exceder 10 mg de
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Variaciones en la farmacologa de los nios
Miguel ngel Paladino
La clnica anestesiolgica comprende tres grandes captulos:
1. El conocimiento de las drogas
2. El conocimiento del paciente
3. El conocimiento del equipamiento
Para minimizar los riesgos de la aparicin de efectos adversos a
los frmacos es necesario conocer de las mismas fundamentalmente
su farmacocintica, farmacodinamia, efectos colaterales y adversos,
indicaciones y contraindicaciones.
A su vez, del paciente debemos conocer su fisiologa normal, su
fisiopatologa, su enfermedad quirrgica y la patologa agregada.
Para el caso de pacientes peditricos resulta importante conside-
rar este aspecto dado que a diferencia del adulto, su organismo se
encuentra en desarrollo respondiendo de una forma diferente. Ser
necesario conocer estos mecanismos para la eleccin racional del tipo
y dosis de drogas.
Luego de realizada una correcta evaluacin preanestsica de nues-
tro paciente, se estar en condiciones de escoger las drogas adecua-
das. La meta deseable es poder tener una magnitud de respuesta
farmacolgica predecible con un mnimo de efectos adversos. Para
ello no slo se deben tener en cuenta los cambios fisiolgicos sino
tambin las variaciones fisiopatolgicas ocasionadas por la enferme-
dad del paciente. La consecuencia de estas condiciones es la necesi-
dad de una cuidadosa titulacin de ciertas drogas teniendo en cuenta
los mltiples factores que se conjugan para llegar al efecto final.
La discusin de que si es correcta la dosificacin por kilo o por
metro cuadrado de superficie o siguiendo normogramas no tiene una
respuesta lgica. Por lo tanto, estamos convencidos de la necesidad
de conocer las variaciones que modifican la magnitud de la res-
puesta final de una droga. Si es difcil determinar el efecto de una
droga, es geomtricamente ms difcil cuando se administran ms de
dos drogas como hacemos durante la anestesia [1].
Farmacocintica
Una vez que el frmaco se ha absorbido se puede distribuir en los
diferentes compartimientos corporales. Para efectos de la distribu-
cin el organismo se ha dividido en tres compartimientos generales:
plasmtico, intersticial e intracelular.
Algunos medicamentos distribuidos en plasma, si tienen gran afi-
nidad por las protenas plasmticas, pueden permanecer en el com-
partimiento vascular hasta que son eliminados. La unin de los
frmacos a las protenas se realiza por medio de receptores proteicos
conocidos como aceptores y mediante enlaces qumicos. La unin
frmaco-protena tiene importantes implicaciones clnicas puesto que
la fraccin de frmaco unido a la protena es inactiva; adems si la
afinidad del frmaco es muy alta sta determina limitaciones en su
distribucin a los tejidos y en la biofase, y competencia entre dos
medicamentos por los sitios de fijacin a las protenas. Los tejidos y
sus constituyentes celulares tambin fijan frmacos; numerosos me-
dicamentos se distribuyen en concentraciones ms altas en ciertos
tejidos. Si la concentracin intracelular es alta el tejido se considera
Captulo 59
un depsito importante de medicamento como sucede con las
tetraciclinas en el tejido seo y dentario.
Las molculas pequeas hidrosolubles se pueden distribuir libre-
mente en el agua corporal total. Los frmacos de alta liposolubilidad
(tiopental), se distribuyen finalmente en la grasa corporal. La barrera
hematoenceflica que separa el sistema nervioso del organismo es
impermeable a medicamentos muy ionizados o de alto peso molecular,
por ello a este compartimiento difunden adecuadamente agentes lipo-
solubles o de bajo peso molecular. La ventana teraputica o con-
centracin teraputica es el rango de concentracin plasmtica com-
prendido entre la concentracin efectiva mnima (CEM) y la concen-
tracin txica mnima (CTM). La vida media de un frmaco es el
tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentracin plasmtica
alcanzada por una dosis de un frmaco. Tambin se considera como
el tiempo requerido para que la cantidad de medicamento en el orga-
nismo se reduzca a la mitad durante el proceso de eliminacin. Este
parmetro es til para determinar los intervalos de dosificacin del
medicamento.
La vida media tambin es importante para determinar el tiempo
necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las
concentraciones plasmticas despus de iniciar un rgimen de dosifi-
cacin, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro a
cinco vidas medias. Tambin permite determinar el tiempo necesario
para que el frmaco se elimine del organismo despus de un esquema
de dosis mltiples [1;2].
Absorcin de los frmacos
La absorcin gastrointestinal de los frmacos puede ser ms len-
ta que en los adultos, especialmente en los neonatos con un tiempo
prolongado de vaciamiento gstrico y en los nios con enfermedad
celaca. La absorcin de algunos frmacos administrados por va i.m.
puede ser errtica en los neonatos. La absorcin cutnea y percutnea
de los frmacos se halla notablemente incrementada en los neonatos
y en los lactantes pequeos; por ejemplo, la adrenalina administrada
tpicamente puede provocar hipertensin sistmica y la absorcin
cutnea de colorantes y de antibacterianos (p. ej., hexaclorofeno) puede
causar una intoxicacin.
Distribucin de los frmacos
La distribucin cambia con el crecimiento de forma paralela a las
modificaciones que se producen en la composicin corporal. El con-
tenido total de agua del organismo es ms elevado en los neonato
(oscilando desde el 80% del peso corporal en los neonato prematuros
hasta aproximadamente el 70% en los nacidos a trmino) que en los
adultos (55 a 60%). Por tanto, para mantener concentraciones plas-
mticas equivalentes de los distintos frmacos, los que son
hidrosolubles se administran en dosis decrecientes (por kilogramo de
peso corporal) a medida que aumenta la edad postnatal. Es interesan-
te sealar que esta reduccin en el agua corporal total contina hasta
la vejez [3].
670 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Unin a las protenas del plasma
En los neonatos, la unin de los frmacos a las protenas
plasmticas es menor que en los adultos, pero se aproxima a la de
estos varios meses despus del nacimiento. Esta menor unin a las
protenas podra deberse a diferencias cualitativas y cuantitativas
en las protenas plasmticas neonatales y tambin a la presencia de
sustratos exgenos y endgenos en el plasma. La inferior capacidad
de unin a las protenas puede alterar las respuestas farmacolgicas
y el aclaramiento de los frmacos, pero raras veces adquiere impor-
tancia en los nios de mayor edad. La elevada sensibilidad de los
neonatos a ciertos frmacos, como la teofilina, se ha atribuido en
parte a la menor unin a las protenas, que aumenta la cantidad de
frmaco libre disponible en los receptores y que conlleva un efecto
farmacolgico ms intenso. As pues, pueden observarse reacciones
adversas con concentraciones plasmticas de los frmacos mucho
ms bajos, considerados seguros en la poblacin adulta [3;4].
Metabolismo y eliminacin de los frmacos
La dosis de mantenimiento de un frmaco es, en gran medida,
una funcin de su aclaramiento corporal, el cual depende principal-
mente de las velocidades de metabolismo y de eliminacin. Estos pro-
cesos tienden a ser muy lentos en el neonato, aumentan progresiva-
mente durante los primeros meses de la vida y superan a las tasas de
los adultos en los primeros aos de la vida. La eliminacin de los
frmacos se hace de nuevo ms lenta durante la adolescencia y proba-
blemente alcanza las tasas del adulto al final de la pubertad.
Los cambios del metabolismo y la disposicin de los frmacos en
funcin de la edad son extremadamente variables y tambin depen-
den del sustrato o del frmaco. La mayora de los frmacos, entre
ellos la fenitona, los barbitricos, los analgsicos y los glucsidos
cardacos, presentan vidas medias plasmticas 2 o 3 veces ms largas
en los neonatos que en los adultos. Otros frmacos tienen una elimi-
nacin mucho ms lenta en los neonatos y en los lactantes pequeos;
por ejemplo, la vida media plasmtica de la teofilina es de 30 hs en el
neonato y de 6 hs en el adulto. Aunque pueden alcanzarse tasas adul-
tas de eliminacin de algunos frmacos (barbitricos, fenitona) en-
tre las 2 y 4 semanas despus del nacimiento, otros (teofilina) requie-
ren meses.
El hgado es el rgano ms importante para el metabolismo de
drogas. La mayor parte de estas reacciones son catalizadas por enzimas
localizadas en los microsomas hepticos.
Algunos de estos procesos estn alterados en el neonato y lactan-
te. El neonato tiene capacidad aceptable para la conjugacin con
sulfatos y de oxidacin con desmetilacin, mientras que la conjuga-
cin con glucuronido es deficiente aun por varios meses. La signifi-
cacin clnica de esta disminucin depende de la existencia de vas
metablicas alternativas. El metabolismo oxidativo es la va ms
importante para muchos frmacos. La hidroxilacin es pobre. La vida
media plasmtica del diazepam esta muy aumentada, lo mismo puede
decirse de la fenitona, barbitricos y anestsicos locales amdicos.
La hidrlisis y la actividad estersica pueden estar disminuidas [2].
Adems de la inmadurez enzimtica hay otros factores como el
flujo heptico que influyen en esos procesos. El metabolismo y la
eliminacin de los frmacos presentan una variabilidad y una vulne-
rabilidad notables a los estadios fisiopatolgicos de los pacientes.
Adems, en los neonatos se produce una activacin de las vas de
biotransformacin alternativas (p. ej., conversin de la morfina). Es-
tas observaciones han llevado a modificar las pautas de dosificacin
para los lactantes y nios. As pues, para mantener las concentracio-
nes plasmticas de un frmaco dentro de los lmites teraputicos, la
relacin entre las dosis y el peso corporal es extremadamente baja
durante el perodo neonatal, pero aumenta y sobrepasa las dosis del
adulto entre los 6 meses y los 4 aos de edad.
La eliminacin renal es la va principal de eliminacin de los
antimicrobianos, que son los frmacos utilizados con ms frecuencia
en los neonatos y nios pequeos. La eliminacin renal depende del
flujo sanguneo glomerular y de la secrecin tubular, funciones am-
bas que son deficientes en los neonatos y que maduran funcionalmente
durante los 2 primeros aos de vida. El flujo sanguneo glomerular del
neonato es alrededor del 30% del de los adultos y depende en gran
medida de la edad gestacional en el momento del nacimiento. El flujo
sanguneo renal (FSR) efectivo afecta a la velocidad con que los
frmacos son eliminados por los riones. Los aclaramientos plasmticos
de los frmacos se hallan significativamente incrementados en la pri-
mera infancia, a partir del primer ao de vida. Ello se debe en parte al
aumento de la eliminacin renal y heptica de los frmacos en los
nios pequeos, en comparacin con los adultos, especialmente con
los ancianos. Las pautas de dosificacin de los aminoglucsidos y
otros antimicrobianos se ajustan teniendo en cuenta estos cambios
madurativos [5].
Influencia de las variaciones farmacoci-
nticas y farmacodinmicas
Desde el nacimiento hasta la muerte el ser humano est en cons-
tantes cambios anatomofisiolgicos para adaptarse mejor al medio
ambiente o por la degeneracin que ocasiona el paso del tiempo.
Desde el punto de vista anestesiolgico nos interesan estos cam-
bios pues ellos nos obligan a modificar en algunos casos tcnicos
anestsicas y porque producen cambios fisiolgicos que aumentan o
disminuyen las respuestas a las drogas utilizadas por el anestesilogo.
Bsicamente estos cambios alteran dos procesos: el volumen de
distribucin (VD) y la excrecin que indirectamente modifican la vida
media plasmtica. [6;7].
Para ejercer su efecto las drogas deben llegar al sitio de accin,
generalmente un receptor, desde el lugar de administracin. Este trans-
porte depende bsicamente del gasto cardaco, de la perfusin de los
tejidos y el coeficiente de particin tejido sangre de cada droga. Revi-
saremos, pues, que procesos fisiolgicos del recin nacido (neonato),
lactante y nio alteran los pasos precitados. Los cambios farmaco-
cinticos pueden producir cambios en magnitudes de efectos distin-
tos, en el comienzo del efecto o de la duracin de accin. En general
los cambios farmacocinticos y farmacodinmicos son consecuencia
de la maduracin de los tejidos. Los cuatro primeros tems modifican
el volumen de distribucin de las drogas, el quinto modifica la excre-
cin y l ultimo la farmacodinamia.
Los principales cambios son:
Cambios en la composicin corporal
Tamao y flujo sanguneo tisular
Solubilidad en los tejidos
Unin a protenas
Desarrollo y cambios en la capacidad metablica tisular
Desarrollo de receptores
Vas de administracin
La cantidad de droga que se absorbe es directamente proporcional
con la que llega a la biofase o sea a su sitio de accin. La absorcin
depende de la va de administracin. La va endovenosa obvia las va-
riaciones pues no necesita de la absorcin [6].
Va inhalatoria: Los agentes inhalatorios llegan al equilibrio ms
rpidamente por la alta concentracin tisular comparada con el adul-
to. Este rpido equilibrio se consigue por la combinacin de un incre-
mento de la ventilacin alveolar en relacin con la capacidad residual
funcional y un aumento del gasto cardaco.
Va endotraqueal: La va endotraqueal o intratubo tiene un im-
portante lugar en los nios, pues permite una rpida y segura absor-
cin de drogas como la atropina y la adrenalina.
 Captulo 59 - Variaciones en la farmacologa en los nios 671

Va intramuscular: La inyeccin intramuscular es dolorosa y
esta sujeta a las variaciones en la irrigacin tisular. En el neonato la
masa muscular es aproximadamente el 20% de la masa corporal (50%
en el adulto) recibe el 10% del relativo alto gasto cardaco. Es decir
que el msculo del neonato recibe cuatro veces ms flujo sanguneo
por gramo de tejido que el adulto. Esto explica el rpido comienzo de
accin de la succinilcolina y la ketamina.
La aplicacin de drogas intramuscular en la lengua es una alter-
nativa extremadamente til para administrar drogas cuando no se dis-
pone de va venosa. Se pueden administrar drogas hasta un volumen
de dos cc. Se pueden administrar glucocorticoides, atropina, relajantes,
fentanilo, midazolam, etc.
Va subcutnea: La va subcutnea es ms lenta que la anterior
ya que la irrigacin es menor. Es una adecuada va para drogas de
accin lenta como la dosis de naloxona de mantenimiento o la insulina.
Va intranasal y sublingual: La va intranasal y la sublingual
son errticas y poco recomendables. Las drogas deben ser liposolubles,
se absorben algo ms rpido que por va oral. La va intranasal es
irritante y dolorosa. No tienen primer paso heptico.
Va intrsea: Las zonas anatmicas ms adecuadas son: tibia
proximal (para nios menores de 6 aos es la ms til), tibia distal,
fmur distal y trocnter mayor.
Pueden administrarse coloides, cristaloides y drogas como
catecolaminas, calcio, digital, heparina, lidocana, atropina, bicarbo-
nato de sodio y antibiticos.
El escaso tejido graso que rodea a las fibras nerviosas, permite
que los anestsicos locales se absorban ms rpidamente. Adems
hay un mayor flujo sanguneo. Estas dos condiciones permiten una
mayor concentracin sangunea, por lo tanto mayor toxicidad.
Modificaciones del volumen de distribucin
Cambios en la composicin corporal
Este apartado lo dedicaremos especialmente a mencionar los cam-
bios en el agua corporal, para entender qu sucede con las drogas
hidrosolubles como relajantes musculares, atropina y neostigmina.
El agua corporal total (ACT) al nacer es aproximadamente el 85%
en el prematuro, 78% en el neonato a trmino. Decrece al ao de vida
al 60%. Durante ese tiempo el agua extracelular (AEC) disminuye
desde el 55% en el prematuro y 45% en neonato a trmino a 25% a
los 12 meses. El agua intracelular (AIC) tiende a incrementarse desde
el 30% en el primer mes para llegar al 45% a los 3 meses. Entre los 1
y 3 aos hay un pobre incremento, para disminuir a partir de los 3 o 4
aos de edad.
Las drogas hidrosolubles que se distribuyen en el ACT para lle-
gar a sus receptores deben ser administradas en dosis mayores por
estar incrementado el volumen de distribucin. Pero esto es relativo,
ya que si decimos que el neonato necesita 2 mg/Kg de succinilcolina
es evidente que necesita el doble del adulto, pero si expresamos la
dosis en 40 mg/m2 de superficie, la dosis es similar a cualquier edad
de la vida. Por qu? Porque la dosis por metro cuadrado relacio-
na en forma constante el AIC y el AEC. Una formula sencilla para
determinar la misma es la siguiente.
Superficie corporal = Peso 4 + 7
Peso + 90
Solubilidad en los tejidos
Una vez absorbida la droga, se distribuye de acuerdo a la solubilidad
en los tejidos y el flujo sanguneo. La solubilidad de las drogas en los
distintos tejidos vara con la composicin de los mismos, fundamental-
mente con la relacin entre agua, lpidos y protenas.
Las drogas muy ionizadas, como los relajantes musculares tien-
den a distribuirse por el espacio extracelular. En el neonato represen-
ta cerca del 45% del peso corporal, mientras que en el adulto slo es
el 20% [7;8].
Tamao de los rganos y flujo sanguneo
El gasto cardaco en neonatos y lactantes es el doble por kilogra-
mo que en el adulto.
En relacin directa con el punto anterior, el tamao absoluto y
relativo con los otros rganos determina la proporcin del gasto car-
daco que recibe cada tejido.
En el neonato la relacin cerebro msculo es de 3-1, en adultos es
de 1-30. El cerebro recibe un tercio del gasto cardaco.
Varan fundamentalmente el volumen de distribucin ya que fa-
cilita la llegada de sangre a determinados rganos aumentando la
magnitud de accin en los mismos.
Un ejemplo lo podemos observar con los agentes liposolubles
como el TPS, morfinosmiles y anestsicos voltiles.
El corazn y el cerebro van a recibir ms irrigacin permitiendo
una llegada ms rpida de las drogas. Por un lado la accin sobre el
SNC es ms precoz, eso es til, pero tambin, el corazn se va a
deprimir ms rpido y la depresin y la vasodilatacin van a ser ms
intensa. Por lo tanto deberamos ser muy cuidadosos con el uso de
estas drogas en neonato y lactantes pequeos en especial cuando hay
patologa agregada.

Cabeza Relacin
Superficie Miembro Miembro
Grupo Peso (Kg) superficie Tronco (%) superficie
corporal (m3) superior (%) inferior (%)
corporal (%) corporal/peso
Neonato 1a3 0.2 21 30 19 28 0.066
Lactante 3-15 0.45 19 32 19 30 0.045
Nio 2 a 10 1.05
15 a 30 15 32 19 34 0.036
aos
Nio 10 a 14 1.25 19
30 a 50 13 32 36 0.025
aos
Adulto mayor
50 o ms Ms de 1.75 10 32 19 37 0.025
17 aos

Tabla N 1: Relaciones corporales a travs de los aos

672 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Entre los 2 a 3 aos este fenmeno se revierte ya que el creci-
miento y maduracin de los tejidos vara estas relaciones, disminu-
yendo la factibilidad de la llegada rpida de las drogas al cerebro
(mielinizacin, desarrollo de la barrera hematoenceflica, disminu-
cin del flujo sanguneo, menor tenor de agua, etc.).
Concomitantemente hay un aumento de la masa muscular y la
grasa que permiten una mayor distribucin, en especial de las drogas
liposolubles (anestsico, opioides, etc.).
El efecto de TPS desaparece por la redistribucin al tejido mus-
cular y graso. En pacientes desnutridos se debe utilizar con precau-
cin pues el volumen de redistribucin es menor y permanecer ms
tiempo en el compartimiento central pudiendo reingresar al SNC y
as prolongar su efecto depresor. En el neonato se aconseja utilizar
dosis menores y en soluciones al 1% [5].
Unin a protenas
La unin de las drogas a las protenas disminuye la llegada de las
mismas a los sitios de accin ya que esa unin impide el pasaje por la
membrana celular. Asimismo impide el metabolismo y excrecin. Es
el frmaco liberado de acuerdo al equilibrio con la porcin no unida
de la droga. Se podra decir que la droga unida acta como reservorio.
La unin a protenas, fundamentalmente a la albmina, est regulada
entre otros factores, como el pH del medio y el pK de la droga. Cuan-
do el pH tisular vara, se modifica la cantidad de molculas no
ionizadas, es decir aquellas que pueden atravesar las membranas ce-
lulares. Estas variaciones pueden influir en la magnitud y duracin
del efecto final del frmaco. Un claro ejemplo de la importancia de
esta modificacin se ve en el paciente acidtico que retiene las mol-
culas de fentanilo en la clula nerviosa, prolongado el despertar y
prolongando la depresin respiratoria.
La unin a protenas es uno de los determinantes del volumen de
distribucin. Es afectada por la edad y algunas enfermedades. Las
drogas cidas preferiblemente se unen a la albmina. As lo hacen el
tiopental sdico (TPS) y las benzodiacepinas (BDZ). Las drogas b-
sicas, opioides, relajantes musculares, anestsicos locales, se unen
preferentemente a la 1 glicoprotena. Est fraccin proteica se en-
cuentra baja desde el nacimiento, normalizndose a los 6 meses por
lo general.
La morfina, pese a ser una droga bsica se une a la albmina.
La capacidad de unin proteica disminuye con el nacimiento
cualitativamente. Algunas enfermedades agudas y crnicas,
inflamaciones, neoplasias, quemados, spticos, causan cambios en la
concentracin sangunea de las protenas, en general aumentan la alfa
1 glicoprotena y disminuyen la albmina.
En los quemados aumenta la glicoprotena, aumentando la unin
de sustancias como la ketamina, fentanilo y bloqueantes neuromus-
culares disminuyendo su volumen de distribucin por lo tanto se res-
tringe la llega a los sitios de accin por lo que aumentan los requeri-
mientos de estas drogas bsicas [6;8].
En cambio para sustancias como el TPS las necesidades dismi-
nuyen por haber menos albmina disponible para su unin, por lo
tanto hay ms droga libre para llegar al lugar de accin.
La concentracin de droga libre es la responsable del efecto de
las drogas. Por lo tanto a mayor unin a protenas, ms importantes
sern los cambios en sus efectos.
Las alteraciones en la unin proteica pueden influir en la
metabolizacin de los medicamentos. En las drogas con alta extrac-
cin heptica de primer paso, las alteraciones en la unin a protenas
tienen relativa importancia. Las de baja extraccin pero de alta unin
a protenas pueden aumentar su excrecin, ya que al haber ms droga
libre es ms factible la misma.
Desarrollo y cambios en la capacidad
metablica
La funcin renal en neonatos es menos eficiente que en los adul-
tos. Esta reducida eficacia es suficiente para sus necesidades end-
genas pero no lo es para algunas sustancias exgenas como drogas y
el exceso de sodio.
El ndice de filtracin glomerular es mucho menor en el neonato
que en el lactante y nio mayor. Calculada sobre la base de la super-
ficie corporal, la filtracin glomerular en el neonato es del 30 al 40%
y la secrecin del 20 a 30% de los valores del adulto. El ndice de
filtracin glomerular es aun menor en neonato antes de las 34 sema-
nas. La funcin mejora notoriamente en los primeros das de vida.
Para ese momento, el ndice de filtracin y la circulacin plasmtica
renal han aumentado el 50% del valor de nacimiento. Al final de la
tercera semana la filtracin es del 50% del valor en el adulto; a los 6
meses, al ao puede alcanzar el 100%, de los valores del adulto. Por
lo tanto los frmacos que dependen la funcin renal para su excre-
cin son depurados ms lentamente.
Un ndice disminuido de la funcin renal para los aminoglucsidos
y digitoxina predispone al neonato para riesgosas interacciones con
las drogas utilizadas durante el acto anestsico. Es posible que la
funcin renal en un lactante enfermo no mejore con la velocidad pre-
vista durante su crecimiento. En estos casos ser difcil prever las
tasas de eliminacin de las drogas que se eliminan por ese rgano,
patologas tales como falla cardaca, malnutricin, hipoxia, hipovo-
lemia, y respiracin mecnica empeoran la funcin renal. En estas
circunstancias es aconsejable prolongar el intervalo de dosis.
El hgado del neonato recibe una menor proporcin relativa del
gasto cardaco en patologas como la malnutricin, sepsis, leo, fallo
respiratorio y cardaco.
Morfinosmiles y BDZ tienen en el neonato una menor tasa
metablica que justifica la mayor depresin que le produce el pasaje
placentario de las drogas administradas a la madre durante el parto.
La actividad enzimtica plasmtica es pobre y se va desarrollando
paralelamente con las protenas plasmticas. La pseudocolinesterasa
no escapa a esta regla.
Esta fase inicial del metabolismo es seguida de un incremento de
la actividad metablica. Factores como la disminucin relativa de la
masa heptica, el aumento del flujo y la maduracin enzimtica per-
miten que alrededor de los 3 aos el nio posea la mayor capacidad
metablica de su vida.
Se deben destacar las dificultades de los mismos para metabolizar
el cido benzoico y su sal y el alcohol benclico, sustancias utilizadas
como conservadores en muchos medicamentos. Pueden provocar con-
vulsiones, hipotensin e hipotermia, prolongando la excrecin de
anestsicos y relajantes musculares.
Desarrollo de los receptores
Los cambios farmacodinmicos durante el desarrollo son una im-
portante fuente de diferencias, particularmente en el prematuro y el
nio a trmino comparada con el adulto.
Las modificaciones pueden ocurrir a distintos niveles. Conside-
raremos los cambios en el receptor, especficos e inespecficos y en la
respuesta tisular.
El desarrollo de los receptores y/o efectores varia en relacin con
la edad. El receptor nicotnico de la unin neuromuscular en el neonato
se diferencia con el del adulto anatmica y funcionalmente. Se libera
menos acetilcolina y la distancia nter sinptica es mayor. La res-
puesta muscular es menor por tener menos fibras. Podramos decir
que la respuesta del nio es miasteniforme.
En el SNC tenemos otro ejemplo. Estudios en ratas mostraron
que los receptores morfnicos MU2 de baja afinidad son ms abun-
dantes en neonato que los MU1 de alta afinidad. Esto explicara en
 Captulo 59 - Variaciones en la farmacologa en los nios
parte la mayor depresin respiratoria en este grupo etrio. Estos ex-
perimentos muestran que en ratas menores de 14 das son necesarias
40 veces ms droga para producir analgesia. Si bien, hasta el momen-
to slo se han realizado estudios experimentales en ratas, estos han
demostrado que en las recin nacidas la poblacin de receptores es
distinta a las adultas. Los receptores mu2, relacionados con la depre-
sin respiratoria, se encuentran en mayor densidad que los mu1 rela-
cionados con la analgesia. Si extrapolamos estas observaciones al
hombre, podra explicarse la mayor depresin respiratoria que se
observa en recin nacido y lactante. Por otra parte, el sistema nervio-
so central de este grupo etrio, est ms irrigado en relacin con el
adulto, la barrera hematoenceflica es ms permeable a las drogas
liposolubles como tambin el cerebro del neonato es grande en rela-
cin con los otros rganos. En efecto representa el 12% del organis-
mo, en contraste con el 2% del adulto. Los morfnicos modernos no
alteran la autorregulacin hemodinmica del SNC. Durante los 7 a
10 primeros das de vida, los recin nacidos mantienen un alto tenor
sanguneo de progesterona y endorfinas maternas que pueden poten-
ciar la accin de los opiceos. El tejido muscular del recin nacido es
aproximadamente un 50% menor que en el adulto. Del mismo modo,
el tejido graso es variable pero siempre menor [6;8].
En pacientes debilitados con prdida de tejido graso y muscular,
las dosis de fentanilo y sufentanilo debern ser menores, mientras
que las de alfentanilo variarn menos por su menor volumen de dis-
tribucin.
Con relacin al centro respiratorio de los recin nacidos recorda-
remos que es inmaduro y con ms receptores mu2 y por otro lado la
respuesta refleja de los quimio y barorreceptores al CO2 es menor.
Estas situaciones llevan a que la respuesta pueda estar disminuida,
an en nios mayores, hasta cuatro horas despus de administrada la
ltima dosis de fentanilo o sufentanilo.
El metabolismo heptico de los fentanilos se realiza por el siste-
ma del citocromo P450. Estas enzimas son las ms importantes
catalizadoras del metabolismo de drogas, incluidas las anestsicas.
Son ms de 30 y sus niveles varan considerablemente a lo largo de la
vida. Son responsables de la mayora de las reacciones de la fase 1
del metabolismo heptico. Muchas de estas enzimas estn presentes
en el momento de nacer pero, sin embargo, tanto la concentracin
como la actividad intrnseca son reducidas hasta los 60-90 das de
vida. En prematuros y neonatos la actividad enzimtica del P450 es
del 25% al 50% de la del nio mayor de 3 aos.
Las modificaciones inespecficas son aquellas que modifican
fisico-qumicamente el ambiente de la clula. Los cambios en la CAM
de los halogenados estaran influenciados, en parte, por cambios en
la formacin de la membrana celular, con mayor porcentaje de agua
que en el nio mayor.
El desarrollo de otros tipos de receptores como ser histaminrgicos,
serotoninrgicos, muscarnicos y dopaminrgicos tambin estn al-
terados. La marcada bradicardia que presentan los neonatos a drogas
como la succinilcolina y el alfentanilo podra ser un ejemplo vlido.
La alteracin de receptores dopaminrgicos a nivel cardaco en el
neonato hace poco previsible la accin de la dopamina exgena en la
falla cardaca. Las dosis correctas seran aquellas que producen el
efecto buscado.
Al momento del nacimiento los dos ventrculos pesan aproxima-
damente lo mismo pero al cabo de 4 semanas y por efecto del aumento
de la poscarga y dems exigencias, el VI crece llega a pesar el doble del
derecho al promediar la primera infancia. Las clulas contrctiles en el
recin nacido corresponden al 30% del total mientras que en el adulto
son el 60% y la capacidad del retculo sarcoplsmico para almacenar y
utilizar el calcio mejora con la edad y asegura luego una mejor con-
tractilidad. Por contar con una red de Purkinje menos negativa tiene
potenciales de accin ms breves y una mayor capacidad de respues-
673
ta a las altas frecuencias (200 latidos/min) que en un adulto llevaran
al colapso cardiovascular. En ocasiones se puede ver como respuesta
a la hipotensin o a la hipovolemia, en el recin nacido una bradicardia.
Una frecuencia menor de 100 se deber considerar en paro cardaco.
Ello es consecuencia de la inmadurez del sistema nervioso simptico
y al predominio del parasimptico. La respuesta de los receptores
simpticos perifricos es pobre y por lo tanto hasta las cuatro sema-
nas pueden observarse desequilibrios en la regulacin perifrica de la
circulacin. El recin nacido forma fcilmente edema pulmonar debi-
do a la inmadurez alveolar y al elevado gasto cardaco que debe man-
tener, con una pobre respuesta linftica [10].
Adems su reserva funcional es baja con un consumo de oxgeno
muy elevado.
Modificaciones del neonato en la insuficien-
cia cardaca
Adems de las diferencias fisiolgicas del nio normal se imbrican
las modificaciones fisiopatolgicas correspondientes a la enferme-
dad de base.
El manejo de la insuficiencia circulatoria en las unidades de inter-
nacin peditrica debe enfocarse a tratar la causa primaria, correc-
cin quirrgica de la cardiopata congnita, tratar los eventos
desencadenantes, ciruga, infecciones, trastornos metablicos, con-
trol de la temperatura y a las medidas especficas para la falla carda-
ca. Estas acciones se deben realizar recurriendo aun conjunto de dro-
gas con efectos cardacos y vasculares. Pero los frmacos inotrpicos
y las drogas vasoactivas no tienen en los neonatos y lactantes peque-
os la misma magnitud de efectos debido a diferencias farmacodin-
micas y farmacocinticas. El recin nacido se ve sometido a un pro-
ceso de transicin entre el patrn circulatorio fetal y el caracterstico
de la vida postnatal. Datos recientes ponen de manifiesto las especia-
les caractersticas de la respuesta neonatal a los frmacos inotrpicos
y vasoactivas habitualmente utilizados. En general se ve que los
neonatos necesitan un mayor nivel de catecolaminas circulantes para
cumplir sus funciones basales. Esta condicin lo pone en inferioridad
de condiciones para enfrentar las emergencias aumentando sus funcio-
nes. Sus reservas fisiolgicas son menores que en los nios mayores.
Se ha visto una menor respuesta a las dosis habituales de catecolaminas
exgenas. La dopamina y la dobutamina presentan vidas medias de
aproximadamente 1-3 minutos, lo que hace necesaria su administra-
cin en infusin continua. Desde el punto de vista farmacocintico,
una de las caractersticas ms relevantes de dopamina y dobutamina
es la presencia de un amplio rango de variabilidad interindividual
observada tanto en pacientes como en sujetos sanos. Los nios que
se encuentran en falla de cardaca tienen una densidad reducida de
receptores beta comparados con otro grupo control. La mayor parte
de la reduccin en la densidad de los receptores beta es debido a la
reduccin de los beta 1, pero puede ocurrir un significativo descenso
en la densidad de los beta 2. El descenso de la densidad los receptores
beta en la falla ventricular humana es acompaada por una reduccin
similar en niveles de ARNm. La down regulation de receptores beta 1
en la falla cardaca es quizs expresada por la disminucin del
inotropismo y la respuesta del AMPc al agonista 1 adrenoreceptor.
Los neonatos y lactantes con severa falla cardaca muestran eviden-
cias de desacople del receptor a nivel de la adenilciclasa y alteracio-
nes en los eventos posteriores a la unin de la droga con el receptor.
Los 3 receptores adrenrgicos (beta-1, beta-2 y beta-3) se unen con
protenas G. Los receptores beta-1 y beta-2 se unen con protenas G
estimuladoras de la adenilciclasa, con incremento intracelular de
adenosina 3,5 monofosfato cclico (AMPc) mientras que los beta-3
se uniran a una protena G inhibidora En el corazn normal, el re-
ceptor beta-1 es el subtipo dominante, representando el 70%-80% de
la poblacin total de receptores adrenrgicos [11].
674 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
En los individuos con falla cardaca, los receptores beta-1 sufren
una regulacin negativa (down regulation) en beneficio de regulacin
positiva (up regulation) de los beta-2 y la relacin entre ambos recep-
tores beta-1/beta-2 vara llegando al 50%:50%. El receptor beta-2
juega un papel clave en la relajacin uniforme del msculo liso vascular
y en la regulacin metablicas.
Los receptores beta-3 se los relacionaba casi exclusivamente con
la regulacin del metabolismo graso.
En los neonatos era el posible receptor encargado de aumentar el
metabolismo de la grasa parda. El receptor beta-3 probablemente me-
die una respuesta inotrpica negativa. Esta unin permitira un aumen-
to final de xido ntrico, el cual conduce al incremento en el monofosfato
3, 5 guanosina-ciclasa, que disminuye el calcio citoplasmtico [12].
La respuesta tisular tambin modifica la magnitud final del efecto
de las drogas. Se cree que si bien los receptores existen, faltaran
algunos de los componentes proteicos del complejo receptor efector.
Adems algunos tejidos como el miocardio del neonato son incapa-
ces para una respuesta similar a la del nio mayor. El escaso desarro-
llo de los quimio y barorreceptores influye para que las respuestas
reflejas a la accin vasodilatadora y depresora de las drogas sean a
veces insuficientes o nulas. Asimismo, la inmadurez del tejido ner-
vioso permitira magnitudes de efecto distintas a las del adulto.
El pH sanguneo tambin alterara la farmacocintica en estos
pacientes, permitiendo ms droga libre no ionizada. La mayor canti-
dad de algunas sustancias maternas como la progesterona, potencia-
ra la accin de las endorfinas endgenas aumentando ambas durante
los primeros 10 das de vida.
Conceptos prcticos
Muchos frmacos presentan una curva de desaparicin plasmtica
biexponencial en los neonato y en los pacientes peditricos de ms
edad; es decir, el logaritmo de la concentracin plasmtica del frma-
co disminuye de modo lineal como una funcin del tiempo, con una
fase (a) distributiva breve pero rpida y una fase de eliminacin (b)
ms lenta. Esto ejemplifica un modelo de dos compartimientos y de
cintica de primer orden, en el que se elimina una fraccin (no canti-
dad) del frmaco que permanece en el cuerpo por unidad de tiempo;
despus de la fase de distribucin, la concentracin plasmtica es
proporcional a la concentracin del frmaco en otras partes del cuer-
po. Este modelo es aplicable a una amplia variedad de frmacos uti-
lizados en los neonatos y en los pacientes peditricos de ms edad,
aunque algunos pueden ajustarse a un modelo multicompartimental;
otros presentan una cintica de saturacin (es decir, en cada unidad
de tiempo se elimina una cantidad de frmaco determinada y no una
fraccin). En los nios preescolares y prepuberales, la fase a puede
ser muy corta en relacin con la b y su contribucin a la eliminacin
completa y a los cmputos de las dosis puede no ser importante. De
la misma forma, los frmacos administrados a los neonato suelen pre-
sentar una fase b extraordinariamente prolongada en relacin con la
fase a. En consecuencia, y a los efectos de calcular las dosis durante
el perodo neonatal, la totalidad del organismo podra considerarse
como un nico compartimiento.
Para la mayora de los frmacos que siguen una cintica de pri-
mer orden, los ajustes de la dosificacin pueden basarse en las con-
centraciones plasmticas, que en condiciones estables son proporcio-
nales a las dosis. Por ejemplo, en el caso del fenobarbital, si la con-
centracin plasmtica es slo de 5 mg/L a 10 mg/Kg/da, la duplica-
cin de la dosis a 20 mg/Kg/da debera aumentar al doble la concen-
tracin plasmtica del frmaco, hasta 10 mg/L [13].
La administracin de una dosis de carga (mg/Kg) puede ser til
para conseguir rpidamente una concentracin plasmtica determina-
da cuando se necesita un comienzo precoz de la accin del frmaco.
Con muchos frmacos, las dosis de carga suelen ser mayores en los
neonatos y en los lactantes pequeos que en los nios de ms edad o
los adultos. No obstante, la prolongada eliminacin de los frmacos
en las primeras semanas de vida postnatal justifica la administracin
de dosis de mantenimiento sustancialmente menores y con intervalos
ms largos para evitar la toxicidad.
El control de las concentraciones de los frmacos en el suero u
otros lquidos biolgicos (saliva, orina, LCR, etc.) es til cuando no
se consigue el efecto farmacolgico deseado o cuando aparecen reac-
ciones adversas. Este control ayuda tambin a comprobar el cumpli-
miento de la prescripcin.
Inductores endovenosos
Tiopental sdico
Se han determinado a travs de varios estudios que las dosis re-
queridas para la induccin anestsica en nios no premedicados son
mayores. El TPS tiene una fase de distribucin rpida de 2 a 4 minu-
tos por los tejidos muy irrigados como cerebro y corazn. Una fase
de redistribucin lenta de 30 a 45 minutos que lo lleva msculo y
celular subcutneo y una fase de eliminacin y metabolismo que de-
terminan la vida media de eliminacin de la droga. Las dosis del
tiopental requeridas para induccin de la anestesia son ms altas en
nios hasta los 3 aos que en adultos.
Esta vida media se incrementa con la edad por aumentar el volu-
men de distribucin. La fraccin de TPS no unida a protenas aumen-
ta significativamente con el crecimiento. Estas circunstancias hacen
que la vida media de la droga sea la mitad que en el adulto.
- Edad
- Premedicacin
- Volemia
- Gasto cardaco
Cuadro N 1: Factores que modifican las dosis de los inductores
La administracin de un bolo intravenoso de 5 a 8 mg de TPS en
un paciente 1 a 3 aos permite la prdida del reflejo palpebral en 30
a 40 segundos, en nios menores, la velocidad de induccin es menor
debido al ms corto tiempo de circulacin brazo cerebro. Se aconseja
en estos pacientes utilizar soluciones al 1% (10 mg/cc) para evitar
sobredosificaciones.
Cuando el paciente ha recibido premedicacin las dosis de induc-
cin se debern disminuir en un 30 a 40%.
Neonato 3 a 4 mg
1 a 6 meses 6 a 8 mg
6 a 12 meses 5 a 6 mg
Tabla N 2: Dosis de tiopental por kilo aproximada segn la edad
Propofol
Para su utilizacin, debe ser abierto y utilizado antes de los 30
minutos. Pasado ese tiempo debera descartarse por su fcil contami-
nacin. Debe conservarse a menos de 25 C.
La droga sigue una cintica similar a la del tiopental. La acumu-
lacin tisular en grasa y msculo es el limitante principal de su meta-
bolismo y excrecin. Esta acumulacin, resulta de importancia luego
de la administracin del frmaco en goteo intravenoso. Se une a pro-
tenas plasmticas un 98%. Se metaboliza en el hgado y pulmn
preferentemente. La utilizacin previa o concomitante de fentanilo o
alfentanilo prolonga la duracin de accin del propofol, por alterar el
 Captulo 59 - Variaciones en la farmacologa en los nios
volumen de distribucin y aumentar su concentracin plasmtica y
potencia la depresin respiratoria y hemodinmica del inductor.
El propofol por s mismo puede deprimir la respiracin y producir
apneas mayores de 20 segundos. En los pacientes peditricos la inciden-
cia, en nios menores de 3 aos es mayor que la del TPS. Puede producir
tos, laringoespasmo, hipo y en menor grado bronco-espasmo. La inyec-
cin de propofol se deber realizar en venas de alto flujo evitndose las
dstales de manos y pies por poder producir dolor en las mismas.
La incidencia de tromboflebitis es baja y la inyeccin intraarterial
produce dolor e hiperermia, desapareciendo los sntomas en 4 a 6
horas sin secuelas. Su accin sobre el SNC es rpida de 20 a 30.
Disminuira la incidencia de vmitos y nuseas.
En los nios se deben utilizar dosis mayores de 4 a 6 mg/Kg
lentamente (en 30 a 60) titulando la dosis teniendo en cuenta la me-
dicacin previa y el estado general. La duracin de accin depende de
la dosis total utilizada; en dosis de 3 a 5 mg/Kg, la misma es de 5 a
10. Reduce la presin intracraneana. La recuperacin anestsica es
rpida y completa cuando se lo utiliza slo o con N2O. Comparado
con el TPS las diferencias en la misma no son estadsticamente signi-
ficativas. S es significativa la ms pronta recuperacin de las facul-
tades mentales complejas.
Su utilizacin en pediatra puede ser tanto para la induccin. Es
mayor en lactantes que el neonato. Hasta los 6 aos de edad se utili-
zan dosis mayores que en los adultos como dijimos antes. Esto se
debera a razones farmacocinticas y farmacodinmicas. Estas pue-
den ser como para otras drogas.
1) Cambios en la maduracin neuronal.
2) Alteraciones entre el gasto cardaco y el flujo tisular.
3) El volumen de distribucin es mayor que en los adultos (50%).
4) Aumento significativo de la depuracin heptica y renal.
Las dosis deben inyectarse entre 30 y 60". Durante la misma pue-
de acompaarse por movimientos musculares pequeos y
autolimitados sin repercusin posterior.
Se considera que la prdida del reflejo palpebral, coincide en el
90% de los pacientes con la aceptacin de la mscara facial en un lapso
de 20 a 60" [5;6].
Midazolam
El midazolam es una BDZ de corta accin. Su vida media de eli-
minacin es ms corta que en el adulto. Las dosis para producir in-
duccin anestsica con esta droga es entre 0.1-0.3 mg/Kg. El tiempo
de induccin en nios de 4 a 12 aos de edad con dosis mayores de
0.30 mg/Kg es comparable con el tiopental, 47 segundos vs. 43 se-
gundos, en nuestra casustica no hemos comparado aun estos tiem-
pos porque no creemos haber hallado dosis equivalentes de ambas
drogas. Utilizando 0.50 mg/Kg la velocidad de induccin ha sido 97
+, - 35 segundos en nios de 1 a 5 aos. El reflejo palpebral se man-
tiene el 20% aproximadamente de los casos pese a la hipnosis. Oros
autores han descrito el mismo efecto. Durante la induccin pueden
caer los valores de la oximetra de pulso si no se los oxigena. La induc-
cin con midazolam, a nuestro entender, provoca menos grado de de-
presiones respiratorias que otros inductores, mayor estabilidad
cardiovascular y del sistema nervioso autnomo, causa poca inciden-
cia de vmitos [12;13].
La va oral es la va ms fcil y frecuente para administrar medi-
camentos. La absorcin ocurre por difusin pasiva, a travs de un
gradiente de concentracin. Hay dos factores principales, la difusin
dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gstrico, que regulan la
absorcin gastrointestinal de los medicamentos. Otros factores son el
grado de ionizacin del frmaco, la solubilidad en lpidos y el tamao
molecular, la naturaleza y pH del jugo gastrointestinal, de la tasa de
evacuacin y de la motilidad gastrointestinal y del flujo sanguneo
esplcnico.
675
En general, en un medio cido (estmago), los frmacos cidos
se encuentran no ionizados y, por lo tanto, se favorece su absorcin.
En un medio alcalino (intestino), los frmacos bsicos se absor-
ben con mayor rapidez.
Al nacer, el pH gstrico suele fluctuar entre 6 y 8, pero disminuye
con rapidez al cabo de 24 hs a un valor entre 1 y 3. Hacia los 3 meses
de edad, el pH gstrico y el volumen corregido de acuerdo con la
edad, se aproximan al lmite de los valores del adulto, alcanzndose
los niveles definitivos a partir de los tres aos de edad (v.n 1.2-1.8).
El tiempo de vaciamiento gstrico puede estar prolongado en los
recin nacidos y en los prematuros y alcanza los niveles del adulto
hacia los seis meses. Estos factores afectan al tiempo que tarda en
alcanzarse la concentracin mxima del frmaco, pero no necesaria-
mente al grado de absorcin.
Puede ocurrir disminucin del vaciamiento gstrico, sin obstruc-
cin mecnica, en individuos de todas las edades, las causas compren-
den: inmovilizacin, estrs y trastornos neurolgicos o metablicos.
Asimismo, en trastornos como la insuficiencia cardaca o la hipovolemia,
la absorcin disminuye a causa de la reduccin en el flujo sanguneo
esplcnico.
La biodisponibilidad tambin se reduce en estas circunstancias.
Otros factores que influyen en la absorcin intestinal de frmacos
son la maduracin gradual de la funcin biliar, la colonizacin varia-
ble del intestino por flora bacteriana y el alto grado de actividad de la
enzima glucuronidasa del intestino de un neonato. Esta ltima enzi-
ma puede degradar compuestos glucuronizados con el consiguiente
aumento de la droga no conjugada. Durante los das que siguen al
nacimiento, la actividad de la enzima es unas siete veces mayor que
en el adulto [14].
A las dosis recomendadas, no se prolonga el tiempo de recupera-
cin del paciente sometido a estudios o cirugas menores. Tampoco
produce importantes efectos clnicos adversos.
El midazolam posee un sabor amargo desagradable, rechazado
por la mayora de los pacientes, que difcilmente se puede disfrazar
con jugo de manzana u otro vehculo azucarado. El uso de jarabe de
cerezas podra ser una alternativa de eleccin para mejorar el gusto a
la mezcla. La administracin oral de una cantidad de 5 a 10 ml de
lquidos claros previo a la induccin anestsica no provocara un riesgo
significativo de broncoaspiracin con contenido gstrico.
Cuando se opte por el uso del midazolam para la premedicacin,
se recomienda no asociarlo a opioides, pues se ha informado depre-
sin y paro respiratorio.
Opioides
En los recin nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los
narcticos est facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La
entrada de stos, adems est facilitada por el coeficiente de solubilidad
sangre-cerebro de los frmacos, sensiblemente menor en recin naci-
dos que en nios y adultos. Esto se debe a la mayor proporcin de
agua con respecto a los lpidos y protenas. Si tenemos en cuenta que
la fraccin acuosa fija menos la droga, comprobaremos que al ser la
droga menos soluble disminuye la cantidad de molculas necesarias
para llenar los receptores tisulares, proceso similar al que se obser-
va con los agentes inhalatorios.
En trminos generales digamos que la rapidez en el comienzo de
accin de los fentanilos tiene relacin con la liposolubilidad, el tamao
de la molcula, el grado de ionizacin y la fraccin unida a protenas.
El comienzo y la duracin de accin estn relacionados con el
aumento y la disminucin del nmero de receptores ocupados. La
captacin de la droga por un tejido est determinada por el flujo san-
guneo, su tasa de distribucin y por la capacidad del tejido para acu-
mular la droga.
676 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
Para el fentanilo podemos decir que su efecto comienza entre los
2 y 4 minutos, llegando a su efecto mximo aproximadamente a los
5-7 minutos.
En comparacin con el fentanilo, el sufentanilo es ms liposoluble
y posee un menor volumen de distribucin, circunstancias que expli-
can su comienzo de accin algo ms rpido. Su eficacia es semejante.
La afinidad por los receptores es 8 veces superior a la del fentanilo y
la afinidad por los receptores mu1 es mayor que por los mu2 en cere-
bro de rata. Su comienzo de accin es intermedio entre el alfentanilo
y el fentanilo y la duracin de accin depende de la dosis y el tiempo
de administracin.
El alfentanilo tiene un 25% de su potencia. La inyeccin por va
intravenosa se distribuye rpidamente en los tejidos muy irrigados.
Su comienzo de accin es a los 60 segundos y su efecto mximo a
los 2-3 minutos, con rpida llegada al corazn, cerebro y pulmn. La
unin a protenas es del 92%, algo ms que el fentanilo. La duracin donde el coeficiente de particin sangre/gas es inversamente propor-
de accin tiene relacin con la dosis administrada, relacionada con la
redistribucin por el tejido muscular y la vida media sensible al con-
texto. Su menor liposolubilidad comparada con el fentanilo lo hace
cuatro veces menos potente, si bien su eficacia es la misma.
Su rpido comienzo de accin esta relacionado por la gran canti-
dad de molculas no ionizadas, 89%, a pH 7.4. Su pKa es de 6.5.
La respuesta al fentanilo es variable dependiendo bsicamente
de: flujo heptico y modificaciones del volumen de distribucin. Tam-
bin influyen la dosis utilizada y la forma de administrarla, en bolo o
continua. Estos factores variables nos llevan a la necesidad de poder
contar con apoyo ventilatorio posoperatorio. La depresin respira-
toria dura ms que la analgesia.
En los neonatos la vida media de eliminacin es ms prolongada
que en los mayores. La depresin respiratoria es ms prolongada por
la inmadurez del centro respiratorio y el probable aumento relativo
de receptores mu2. La hipotermia y la acidosis prolongan el efecto de
los fentanilos al permitir acumular las molculas dentro de las clulas
nerviosas. Esta y otras variables hacen impredecible la magnitud del
efecto final. El metabolismo de todos los fentanilos es flujo heptico
dependiente [15;16].
El remifentanilo es un derivado piperidnico similar al resto de
los fentanilos, pero incluye en su molcula un enlace ster. Este gru-
po qumico permite que sea metabolizado por esterasas sanguneas y
de otros tejidos, permitiendo un extenso y rpido metabolismo, sin
participacin heptica. Este tipo de metabolizacin permite una ma-
yor previsivilidad en la duracin de accin de esta droga ya que no se
redistribuye prcticamente, ni se acumula en tejidos como el msculo
o la grasa, permitiendo renarcotizaciones posteriores como puede
ocurrir con los otros opiceos. Este tipo de metabolismo es similar al
de la succinilcolina, procana y propanidida.
El remifentanilo es un agonista de los receptores mu y su perfil
farmacodinmico es similar al del fentanilo y alfentanilo.
Su comienzo de accin es rpido semejante al alfentanilo, su dura-
cin de accin es corta y su volumen de distribucin es pequeo. Este
perfil farmacocintico permite su utilizacin en perfusin continua.
La duracin de sus efectos es efmera, independientemente de la
dosis administrada aun por perodos de tiempo prolongados como 9
horas, en 15 minutos desaparece el 80% de la dosis administrada. No
se han comunicado cambios farmacocinticos en los neonatos. Su
dosificacin es fcil de ajustar por su rpido comienzo y rpida
reversibilidad de su accin por metabolismo enzimtico, sin acumu-
lacin [16].
Anestsicos inhalatorios
Los neonatos tienen una alta incidencia de depresin cardiovascular.
Esto es atribuido a rpido equilibrio sangre-miocardio, menor masa
contractual, menor respuesta refleja de los barorreceptores, mayor pa-
saje por la barrera hematoenceflica, menor tiempo de equilibrio entre
la concentracin inspirada y la espirada (50% menos y alteraciones
en la homeostasis del calcio en la fibra miocrdica que disminuye la
capacidad contrctil).
No debemos olvidar que la CAM es mayor en los nios que en
los adultos; decae en forma lineal hasta la pubertad, salvo en lactantes
pequeos (1-6 meses) para los que es mayor que en recin nacidos.
Los agentes inhalatorios se desplazan por diferencias de presin
parcial, lo cual les posibilita pasar del pulmn a la sangre y desde all
distribuirse hacia los distintos rganos del cuerpo. Este desplazamiento
est determinado por el coeficiente de solubilidad o de particin para
cada lquido y tejido corporal, lo que a su vez depende del contenido
proporcional de agua, lpidos y protenas. Tengamos en cuenta para
ello que la fraccin acuosa fija menos droga que la fase lipoprotica.
Si tenemos en cuenta la frmula de velocidad de induccin en
cional a la velocidad de induccin, observaremos que para realizar la
induccin, los anestsicos menos solubles como el isoflurano sern
ms veloces que el halotano, si bien en la prctica esto no es tan evi-
dente, debido a las caractersticas irritantes de este frmaco. En el
grupo de tejidos muy irrigados como por ejemplo corazn o cerebro,
existe una solubilidad 50% menor en el lactante que en el adulto,
dada la mayor cantidad de agua en relacin con los lpidos y prote-
nas. As, el equilibrio entre la sangre y estos tejidos se alcanzar ms
rpidamente, y de esta forma en pacientes recin nacidos, el cerebro y
el corazn se llenarn ms rpido. Ahora bien, del mismo modo
que el agente inhalatorio llega con mayor velocidad al cerebro y con-
sigue all el efecto deseado, tambin lo har sobre el corazn, produ-
ciendo depresin miocrdica. [17;18;19;20].
Relajantes musculares
El receptor nicotnico de la placa neuromuscular (PNM) es una
glucoprotena con cinco subunidades denominadas alfa, beta, psilon
y delta. A lo largo del desarrollo neuromuscular hay un cambio en las
propiedades funcionales del receptor (ritmo de apertura y cierre, afini-
dad a agonistas y antagonistas) y en las corrientes sinpticas, que ocu-
rre como resultado de la expresin de la subunidad psilon, propia del
adulto, homloga a una subunidad gamma del embrin, de forma que
los receptores en esta etapa estn compuestos por dos alfa, una beta,
una gamma y una delta. El receptor fetal sera el mismo que sintetiza el
msculo denervado, llamado en este caso por su ubicacin receptor
extrasinptico (RES). Hasta los 2 aos de edad, la superficie de la mem-
brana muscular presenta receptores sinpticos y RES; ya que hasta ese
momento se siguen sintetizando ambos receptores. A medida que ma-
dura el contacto nervio-msculo, los RES van desapareciendo.
Las dosis de reinyeccin deben ser cuidadosamente tituladas con
relacin a la edad del paciente, la relacin AEC/AIC, superficie cor-
poral, maduracin hepato-renal y el desarrollo de la masa muscular
[21;22;23].
Anticolinestersicos
Es fundamental la reversin de los relajantes musculares con
neostigmina debido a que el neonato tiene mayor posibilidad de fallo
respiratorio por diversas causas como hipotermia, acidosis, interacciones
medicamentosas, alto consumo de oxgeno, etc.
Por ello es importante que se normalice la funcin neuromuscular.
Los neonatos son ms vulnerables que los adultos por distintas razo-
nes: inmadurez del sistema neuromuscular, vida media de elimina-
cin ms prolongada, mayor nmero de msculos rpidos sensibles a
la fatiga, volumen de cierre dentro de la ventilacin pulmonar. La
depresin respiratoria engendra acidosis. Esta a su vez potencia y
prolonga el efecto del relajante muscular. Son signos clnicos de re-
versin de importancia en neonatos y lactantes la capacidad de flexio-
 Captulo 59 - Variaciones en la farmacologa en los nios
nar los brazos y levantar las piernas sobre el abdomen. El tren de
cuatro es una valiosa ayuda.
Las dosis son diferentes que en el adulto. Son efectivas dosis de
0.02 mg/Kg en nios pequeos, precedidas de 0.02 mg/Kg de atropina
o glicopirrolato. Esta droga por ser un amonio cuaternario no atravie-
sa la barrera hematoenceflica, pero es ms costosa. La reversin
cuando se cuenta con monitor de la funcin neuromuscular no es im-
prescindible, pero se debe evaluar cuidadosamente, el uso de la
neostigmina no es inocuo y la duracin de su efecto a veces es ms
corta que la de muchos relajantes [25].
Anestsicos locales
Los niveles sanguneos son similares a los del adulto, pero pro-
ducen mayor depresin cardiorrespiratoria y del SNC al absorberse.
La velocidad de conduccin de las fibras no mielinizadas es igual
en nios y adultos, mientras que est disminuida en las fibras mielini-
zadas de los primeros. Esto se debe al menor tamao de las fibras,
menor espesor de la capa de mielina y menor distancia internodal,
llevando esto a que mayor cantidad de ndulos de Ranvier sea baa-
da por anestsicos locales, facilitando el bloqueo de la transmisin.
De esta manera se explica por qu la concentracin bloqueante mni-
ma (CBM) est disminuida en los lactantes [26].
En los nios las cubiertas perineuro vasculares estn poco adhe-
ridas a las estructuras subyacentes, permitiendo esto que las solucio-
nes de anestsicos locales difundan ms fcilmente a lo largo de los
troncos nerviosos. El endoneuro vara considerablemente con la edad
y el tipo de nervio, es holgado y representa una pequea barrera para
la difusin en pacientes jvenes, pero a medida que el nio crece se
va engrosando porque adquiere una mayor cantidad de fibras
conectivas; esto produce un aumento en la latencia y una prolonga-
cin de la accin de los anestsicos locales. Los anestsicos locales
que son ms hidrosolubles tendrn mayor absorcin sistmica. Se
debe ajustar la concentracin de la droga. Al existir menor cantidad
de tejido graso en el nio, la absorcin de los anestsicos locales (AL)
es ms rpida a nivel peridural y de tejidos y nervios perifricos [25].
La adicin de adrenalina debe ser considerada, debido al elevado
gasto cardaco asociado al alto flujo sanguneo tisular y a la gran
captacin tisular evidenciada en los nios. La concentracin reco-
mendada es de 1/200.000 en nios y 1/400.000 en lactantes.
Despus de la absorcin sistmica, los AL son rpidamente cap-
tados por los pulmones de manera transitoria, debido a su alta
solubilidad en el tejido pulmonar. Esto funciona como sistema tam-
pn cuando el coeficiente de particin pulmn/sangre est elevado. pios farmacocinticos, puesto que adems de la cantidad de frmaco
Cuando se produce una inyeccin accidental, este sistema puede cap-
tar el anestsico local y actuar como protector [27].
Cuando existen cardiopatas con shunt de derecha a izquier-
da, la administracin de rutina de un anestsico local para atenuar la
respuesta a la intubacin o como antiarrtmico, puede producir toxi-
677
cidad sistmica. Normalmente el 60-80 % de un bolo intravenoso de
lidocana es absorbido por un primer paso en los pulmones y liberada
luego con el tiempo. En lactantes, los glbulos rojos fijan una frac-
cin muy importante de AL en comparacin con nios mayores, por
ello en los anmicos deben ajustarse las dosis. En los recin nacidos,
las tasas de 1- glucoprotenas son ms bajas, contribuyendo a au-
mentar la fraccin libre de AL. Esta tasa de 1-glucoprotena alcan-
za los valores del adulto a partir del sexto mes de vida; aumenta tam-
bin cuando existen infecciones de las vas respiratorias [28].
En el lactante la fraccin libre de lidocana (48%) es el doble que
en nios y adultos (26%).
La diferente proporcin de agua en los compartimentos orgni-
cos en las distintas edades, influye de manera importante en la distri-
bucin. Las modificaciones ms importantes tienen lugar en el pero-
do neonatal y lactancia, alcanzando los valores del adulto a los 15
aos aproximadamente. El bajo dbito cardaco, la hipoxia o la
acidosis son capaces de modificar la farmacocintica y farmacodinamia
de los anestsicos locales y de aumentar el riesgo de toxicidad [29].
En forma general, las soluciones anestsicas locales utilizadas en
nios menores de seis meses deben ser menos concentradas en rela-
cin con las necesarias en los adultos (lidocana al 1% y bupivacaina
al 0.25%) [30;31].
La bupivacaina no es aconsejada por los autores franceses para
nios menores de un ao. Las razones son:
Aumento de la droga libre, por disminucin de las protenas
plasmticas, particularmente la - glucoprotena cida, a
quin se une la bupivacaina.
Menor cantidad de tejido adiposo para la fijacin de la droga.
Aumento de la vida media, debido al aumento del volumen
de distribucin.
Disminucin del clearence heptico por disminucin del flu-
jo sanguneo hasta el tercer mes vida y por disminucin del
metabolismo.
Mayor toxicidad sistmica de la bupivacaina, tanto cardio-
vascular como neurolgica.
Conclusiones
El manejo clnico de los medicamentos obliga a tener en cuenta
principios farmacocinticos, puesto que adems de la cantidad de fr-
maco administrado los cambios en la absorcin, distribucin, meta-
bolismo y eliminacin, dependiendo de la fisiologa del paciente, el
manejo clnico de los medicamentos obliga a tener en cuenta princi-
administrado los cambios en la absorcin, distribucin, metabolismo
y eliminacin determinan no solo la magnitud del efecto teraputico
sino sus efectos indeseables. Una vez que el mdico prescribe el me-
dicamento mediante la forma farmacutica ms adecuada en forma
implcita selecciona la va de administracin.
678 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
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Variaciones farmacocinticas en el anciano
Adriana Mercuriali, Mirta Araoz, Miguel ngel Paladino
La ley penaliza al Anestesilogo slo cuando una complica-
cin ocurre sin que ste hubiese considerado, en forma anticipada, la
posibilidad de su aparicin por estar presente un factor de riesgo
material para que ella suceda, o cuando la complicacin no es recono-
cida y se tratara rpida y apropiadamente (cita modificada de Forrest,
JB: Anesthesia 39, 1984).
Introduccin
El paciente anciano ha sido arbitrariamente definido como los
pacientes mayores de 65 aos de edad.
Los seres humanos, a excepcin de las tortugas de Galpagos, vi-
ven ms que todos los otros seres vivos del reino animal. Este hecho lo
han explicado algunos autores en relacin al metabolismo basal y la
temperatura corporal. Edwin Busse en 1977 ha postulado que el mayor
tiempo de vida se relaciona con la mayor proporcin del peso del cere-
bro con respecto al del cuerpo (ndice encfalo/cuerpo), nuestro cere-
bro tiene un peso mayor que el de otras especies. No es que la edad
produzca necesariamente un estado de enfermedad, la vejez, sino que
los cambios parecen ser parte de un proceso natural que es ms o me-
nos rpido segn los individuos. Sin embargo, la edad cronolgica es el
nico parmetro que tenemos para asumir un estado de disfuncin un 40%.
anticipadamente a una prueba fisiolgica. Dos pacientes de 75 aos
pueden reaccionar hemodinmicamente de manera muy diferente ante
la inyeccin de una misma dosis de un frmaco y eliminarla en tiempos
totalmente dispares, sin que esto implique una verdadera patologa,
sino slo diferentes grados de envejecimiento. Es decir que un indivi-
duo puede ser funcionalmente ms viejo que otro de la misma edad cro-
nolgica. El proceso se manifiesta en diversas partes: la composicin
del organismo se altera con un aumento de la fraccin lipdica y una
prdida de la masa esqueltica, disminucin del agua corporal, menor
cantidad de protenas, especialmente de albmina. El profundo conoci-
miento de principios fisiopatolgicos y farmacolgicos con relacin a
los cambios que ocurren en dichos factores en este grupo etrio, es
esencial para un correcto manejo anestesiolgico, as como de los pro-
blemas especficos que estos pacientes presentan en el quirfano [1;2].
Los hallazgos del estudio de Baltimore han puesto en evidencia
que si bien los cambios fisiolgicos a lo largo de los aos se produ-
cen en general de manera predecible, existen caractersticas propias a
cada individuo como la variabilidad, es decir la velocidad o el ritmo
del envejecimiento es distinto para cada individuo. Los patrones de
envejecimiento distintos para determinadas funciones fisiolgicas de-
clinan en forma regular o lineal, sin embargo otras funciones se man-
tienen relativamente sin modificar, para declinar slo al final de la
vida o cuando se desarrolla una enfermedad. El envejecimiento se
caracteriza por cambios degenerativos tanto en la estructura como en
la funcin de rganos y tejidos. Estos cambios ocurren virtualmente a
nivel subcelular, celular y tisular. Ciertos rganos sufren alteraciones
funcionales claramente definidas y relacionadas con el envejecimien-
to. Aunque la funcin puede estar mantenida al mnimo pero an a un
adecuado nivel, el mantenimiento a menudo requiere la administra-
cin diaria de medicaciones, frecuentemente omitidas en el paciente
Captulo 60
indigente o abandonado. En diferentes estudios se observ que
correlacionando la edad con la mortalidad quirrgico-anestsica se
observan dos picos, unos en las edades iniciales de la vida y otro en
las edades finales de la misma. Inicialmente se observ que la morta-
lidad iba aumentando progresivamente hasta edades de 85 aos y por
lo tanto se asumi que en los pacientes ancianos la mortalidad oscila-
ba de forma directamente proporcional a la edad. Sin embargo, en el
estudio de Djokvic JL que evala el efecto de la edad sobre la morta-
lidad en pacientes mayores de 80 aos, evidencia que en contra de lo
esperado (aumento de morbilidad/mortalidad en relacin a la edad)
observ que este porcentaje de complicaciones (muerte) se mantena
constante. Es decir que debera existir algn otro factor adems de la
edad que nos explicara el por qu los pacientes ancianos se mueren
ms.
Las modificaciones ms importantes de los rganos involucrados
para la prctica anestsica son aquellos relacionados con los siste-
mas nervioso autnomo, central y perifrico; sistema cardiovascular
y nervioso; y sistemas heptico y renal. La masa muscular es sustitui-
da por tejidos grasos en una proporcin de un 15% a los 30 aos,
hasta un 30% despus de los 65 aos, en la mujer puede aumentar a
Las cirugas son 50% ms frecuentes en ancianos compara-
das con menores de 65 aos.
Los gerontes poseen mayor mortalidad operatoria.
La coexistencia de mltiples enfermedades establece un ries-
go competitivo en la morbimortalidad.
Existen diferentes cambios fisiopatolgicos que pueden
resumirse en el trmino de disminucin de la reserva funcional
y que contribuyen al problema sin ser un evento patolgico.
Variaciones farmacocinticas
Las alteraciones ms importantes en la composicin corporal son
los cambios en la relacin entre el agua, las protenas y la grasa. Es-
tos cambios modifican el VD, disminuyndolo y por consecuencia
aumenta el pico inicial de concentracin plasmtica y en el sitio de
accin. A su vez los cambios en sistema cardiovascular como la dis-
minucin del gasto cardaco en reposo y la prolongacin del tiempo
circulatorio, condicionan un ms lento comienzo de accin, sobre todo
en el cerebro y en general una menor respuesta compensadora. La
variacin en la farmacodinamia de las drogas tambin explica la ma-
yor sensibilidad a algunas drogas o la escasa respuesta de otras. As
mismo, es necesario destacar que el geronte consume una mayor can-
tidad de drogas por patologas intercurrentes que obligan a cono-
cer las posibles interacciones de las drogas anestsicas y la fisiologa
alterada del anciano.
El envejecimiento es una propiedad de la materia viva y por lo
tanto un proceso fisiolgico irreversible. A medida que el ser humano
envejece las clulas y los tejidos se vuelven menos eficientes y son
menos capaces de reemplazar a los tejidos lesionados [5;6].
Una caracterstica de este grupo etrio es la marcada variabilidad
de los parmetros fisiolgicos, lo que lleva a la difcil tarea de distin-
680 J. Antonio Aldrete-Paladino - Farmacologa para Anestesilogos, Intensivistas, Emergentlogos y Medicina del Dolor
guir entre los procesos de envejecimiento y los de las enfermedades
asociadas con la edad para poder brindarles una anestesia segura y
previsible. Tenemos que tener en cuenta que ms importante que la
edad cronolgica es la edad biolgica, que vara de un organismo a
otro [7;8].
El conocimiento de la fisiologa del envejecimiento permite el
uso racional de las drogas utilizadas por el anestesilogo. Las princi-
pales razones fisiofarmacolgicas que llevan a una respuesta de mag-
nitud diferente son entre otros:
Un menor volumen de distribucin.
Menor cantidad de protenas que se unan a los medicamentos.
Aumenta de la concentracin relativa de los receptores.
Desaferentacin y atrofia neurolgica.
Menor capacidad del hgado para los procesos de
detoxicacin.
Menor capacidad del rin para eliminacin de drogas y sus
metabolitos.
Todas ellas provocan una respuesta anormal a los frmacos en
general y a los anestsicos en particular y otras drogas coadyuvantes.
Bsicamente estos cambios alteran dos procesos:
1- El volumen de distribucin (VD).
2- El metabolismo y la excrecin.
3- Indirectamente la vida media plasmtica de eliminacin.
Variaciones en la distribucin de las drogas
El volumen del cuerpo humano disminuye a medida que las per-
sonas envejecen y ello reduce el volumen en el cual se distribuyen los
medicamentos. Este hecho aumenta la concentracin plasmtica del
medicamento. El conocer este concepto permite reducir o ajustar las
dosis usuales para determinada droga, para evitar la alta incidencia
de efectos adversos e interacciones medicamentosas, comunes en este
grupo etrio. Los valores plasmticos de albmina disminuyen con la
edad. Ello puede disminuir la unin de drogas a esta protena, con
ello la cantidad de droga libre que hay en el plasma aumenta,
incrementndose el gradiente de difusin permitiendo un mayor y ms
rpido pasaje al sitio de accin celular.
Los procesos de cambio en los tejidos, tanto en su composicin
relativa, agua, lpidos y protenas, como en la irrigacin tisular tam-
bin son un factor de variacin en la respuesta a las drogas. Tambin
es diferente la respuesta del organismo a los efectos de las drogas,
por una menor reserva cardaca o por disminucin de la irrigacin
cerebral, que predispone a una respuesta exagerada y lenta a los agen-
tes endovenosos e inhalatorios. El entender todos y cada uno de las
variaciones fisiolgicas o fisiopatolgicas permite al anestesilogo
prever las diferencias en la magnitud del efecto de las drogas. Para
prever las complicaciones postoperatorias debemos tener presente que
farmacolgicamente existen cambios farmacodinmicos y cinticos
de las drogas, debido a la disminucin de las protenas plasmticas,
de la masa muscular y aumento de la grasa corporal. El metabolismo
basal disminuye con la edad 1% despus de los 30 aos, por lo que
los agentes anestsicos se metabolizan ms lentamente. La hipoter-
mia es una complicacin frecuente en el anciano y depende del tiem-
po quirrgico y del tipo de ciruga [1;9;10;11].
Metabolismo y excrecin
Las variaciones en el metabolismo y excrecin de los frmacos
difieren en forma considerable en cada individuo. En el anciano estn
reducidos tanto el flujo sanguneo como la masa heptica. Con el
envejecimiento el hgado pierde tejido y por lo tanto disminuyen sus
funciones. Una de las funciones ms importantes de hgado es la pro-
duccin de protenas, fundamentalmente albmina, disminuyendo los
valores sricos de la misma con la consiguiente reduccin de los si-
tios de unin de los frmacos. Esta alteracin en las protenas es una
de las variantes farmacocinticas ms importante pues su disminu-
cin permite mayor tenor de droga libre que es la que entra en las
clulas y se une a los receptores [5;6;7].
Metabolismo de drogas
El tamao del hgado disminuye marcadamente con la edad.
Aproximadamente un 40-50% del tejido heptico adulto joven puede
involucionar a los 80 aos y el flujo heptico est reducido propor-
cionalmente. Sin embargo, existe un pequeo cambio cualitativo en
la funcin hepatocelular. La prdida del tejido heptico bien perfundido
parece jugar un papel ms importante en la disminucin del aclara-
miento de las drogas relacionada con la edad. La velocidad de aclara-
miento heptico de las drogas anestsicas y drogas coadyuvantes que
requieren biotransformacin heptica, especialmente aquellas que
utilizan un mecanismo de 1er paso, est reducido. Adems la snte-
sis heptica de colinesterasa plasmtica y albmina es tambin defi-
ciente produciendo una alteracin de la farmacocintica de algunas
drogas. La capacidad de metabolizar drogas por el hgado parecer
disminuir con la edad. Estudios clnicos sugieren que ciertos frmacos
se metabolizan ms lentamente. Los cambios ms importantes ocu-
rren en la fase I, algunos de estos cambios se deben a la disminucin
del flujo sanguneo heptico y a la alteracin del volumen de distribu-
cin. Los sitios primarios de unin a las protenas plasmticas son la
albmina y alfa1-cido-glicoprotena. Con la edad disminuye la al-
bmina, lo cual puede alterar la biodisponibilidad de ciertas drogas
unidas a protenas y aumenta la alfa1-cido-glicoprotena. Los efec-
tos de estos cambios dependen por lo tanto de cul de las dos prote-
nas sea el sitio primario de unin y el impacto relativo de estos cam-
bios sobre el aclaramiento de la fraccin libre, volumen de distribu-
cin y potencia aparente. Por ejemplo, el diazepam se une primaria-
mente a la albmina, por lo que aumenta su fraccin libre en los an-
cianos, por lo que se asocia a una disminucin de sus requerimientos
por existir una mayor cantidad de droga libre en plasma (activa). Otro
ejemplo es la lidocana. Se une primariamente a la alfa1-cido-
glicoprotena, por lo tanto disminuye la fraccin libre de lidocana,
reducindose el aclaramiento en pacientes ancianos. Muchas drogas
son metabolizadas ampliamente por el hgado, sin contribucin im-
portante de fuentes extra hepticas, la eliminacin heptica depende
de tres factores:
Unin del frmaco a las protenas
Flujo heptico
Capacidad metablica extrnseca del hgado para la elimina-
cin
Los cambios en la cintica, por ejemplo del diazepam, con la edad,
se comprueban un retardo en la vida media de eliminacin y un au-
mento del volumen de distribucin. A los 20 aos la vida media es de
20 horas, pero en los ancianos se puede decir que la vida media del
diazepam es igual en horas que a sus aos de edad. La cintica del
lorazepam, slo se altera ligeramente con la edad, por que su va
metablica es la conjugacin que se altera poco con la edad. Estos
cambios cinticos se deben a la modificacin en la unin a las prote-
nas y a la distribucin del tejido graso y agua en el organismo. La
mayor sensibilidad del SNC son consecuencias del aumento del n-
mero relativo de los receptores y en las modificaciones entre la rela-
cin; lpidos, protena y agua del cerebro.
Todos aquellos pacientes que tengan disminucin del gasto car-
daco tendrn menor flujo heptico, por lo tanto en ellos se retrasara
el metabolismo y se prolongara la accin.
Por todo lo expresado es conveniente evaluar la accin de las
drogas y no repetirlas a dosis y tiempos fijos.
 Captulo 60 - Variaciones farmacocinticas en el anciano
El filtrado glomerular disminuye del 45 al 50% entre los 20 y los
90 aos. En los ancianos tambin estn disminuidas las capacidades
de concentrar la orina y excretar iones hidrogeniones e indirectamen-
te hay menor capacidad de excrecin de las drogas anestsicas y sus
metabolitos. A medida que el hombre envejece disminuye la capaci-
dad renal para excretar la creatinina endgena. Este ndice sirve para
correlacionar la dosis real de aquellas drogas que se excretan por esta
va. Ms adelante ampliaremos estos datos en relacin con los cam-
bios fisiolgicos del geronte [12;13;14].
Unin a receptores
La mayora de los frmacos utilizados por el anestesilogo se
unen a receptores. Muchos estudios han demostrado una disminu-
cin de los mismos para algunas hormonas y frmacos, como as tam-
bin una variacin en la afinidad por los mismos. Un ejemplo de esto
lo constituyen los receptores beta cardacos. Se observa una menor
respuesta al isoproterenol y un aumento de los efectos adversos de
los bloqueantes. Por otro lado hay un grupo de receptores que au-
menta relativamente con la edad. Se dice relativamente pues en reali-
dad lo que disminuye son componentes de la clula, como el agua,
por ejemplo, lo que explica el incremento del nmero de receptores
por unidad de superficie.
Hay una deplecin generalizada de neurotransmisores, dopamina,
norepinefrina, tirosina, serotonina, y un aumento simultneo en la
actividad enzimtica, tales como monoamino-oxidasa y catecol-O-
metiltransfeasa, las cuales son esenciales para el metabolismo de los
neurotransmisores [15]. Como resultado, las enfermedades de Parkin-
son y Alzheimer reflejan deficiencia especfica de neurotransmisores
y son las patologas ms comnmente vistas en la poblacin geritrica. cianos.
El flujo sanguneo cerebral global (FSC) cae en proporcin a la re-
duccin de la masa cerebral; cualquier disminucin del FSC es una
consecuencia no una causa de atrofia cerebral [6;13;14].
Tener presente que existen procedimientos donde slo una
buena historia clnica es el nico test prequirrgico que
no debe faltar jams.
La edad per se nunca debe negar la posibilidad o retrasar
un tratamiento quirrgico.
Es aconsejable establecer los riesgos competitivos en
funcin de los riesgos individuales.
Enfatizar la bsqueda y correccin de lo clnicamente
corregible.
Establecer la urgencia de la intervencin y preferir la
ciruga electiva.
Se deben de determinar los factores de riesgo individuales:
a) paciente especfico.
681
Modificaciones en la funcin heptica
El tamao del hgado disminuye marcadamente con la edad.
Aproximadamente un 40-50% del tejido heptico adulto joven puede
involucionar a los 80 aos y el flujo heptico est reducido propor-
cionalmente. Sin embargo, existe un pequeo cambio cualitativo en
la funcin hepatocelular. La prdida del tejido heptico bien perfundido
parece jugar un papel ms importante en la disminucin del aclara-
miento de las drogas relacionada con la edad. La velocidad de aclara-
miento heptico de las drogas anestsicas y drogas coadyuvantes que
requieren biotransformacin heptica, especialmente aquellas que
utilizan un mecanismo de 1er paso, est reducido. Adems la snte-
sis heptica de colinesterasa plasmtica y albmina es tambin defi-
ciente produciendo una alteracin de la farmacocintica de algunas
drogas.
Efectos sobre la unin a protenas. Los sitios primarios de unin
a las protenas plasmticas son la albmina y 1 cido- glicoprotena.
Con la edad disminuye la albmina, lo cual puede alterar la
biodisponibilidad de ciertas drogas unidas a protenas y aumenta la
1 cido-glicoprotena. Los efectos de estos cambios dependen por
lo tanto de cul de las dos protenas sea el sitio primario de unin y el
impacto relativo de estos cambios sobre el aclaramiento de la frac-
cin libre, volumen de distribucin y potencia aparente. Por ejemplo,
el diazepam se une primariamente a la albmina, por lo que aumenta
su fraccin libre en los ancianos, por lo que se asocia a una disminu-
cin de sus requerimientos por existir una mayor cantidad de droga
libre en plasma (activa). Otro ejemplo es la lidocana se une prima-
riamente a la 1 cido-glicoprotena, por lo tanto disminuye la frac-
cin libre de lidocana, reducindose el aclaramiento en pacientes an-
Con la edad disminuye el volumen del hgado, el volumen sangu-
neo heptico y la capacidad funcional heptica. El efecto de estos cam-
bios producir una disminucin del aclaramiento de las drogas
anestsicas, ya que la mayora de las drogas intravenosas usadas en la
prctica son metabolizadas en el hgado (a excepcin del remifentanilo
y algunos relajantes musculares).
Inadecuada evaluacin clnica del paciente.
Insuficiente experiencia anestsica.
Inadecuada familiarizacin con el equipo anestsico.
Inadecuada familiarizacin con el procedimiento quirrgico.
Inadecuada familiarizacin con la tcnica anestsica.
Insuficiente comunicacin con los dems integrantes del
equipo de salud.
Falta de supervisin calificada.
Ciruga de emergencia.
Cansancio.
Falta de atencin y cuidado.
Excesiva dependencia de otros anestesilogos.