TRANSTORNOS GENETICOS

CONTENIDO
INTRODUCCIN...........................................................................................................................................3
OBJETIVOS...................................................................................................................................................4
1. DIAGNSTICO GENTICO PRENATAL....................................................................................................5
TECNICAS NO INVASIVAS.........................................................................................................................5
A. Screening del suero materno......................................................................................................5
B. Ecografa......................................................................................................................................7
TCNICAS INVASIVAS.............................................................................................................................10
A. Amniocentesis...........................................................................................................................10
B. Muestra de vellocidades corinicas...........................................................................................11
C. Cordocentesis............................................................................................................................13
2. EVALUACIN DEL INFANTE DISMORFICO...........................................................................................14
HISTORIA...............................................................................................................................................14
ANLISIS DE LA HISTORIA FAMILIAR......................................................................................................16
EXAMEN FSICO.....................................................................................................................................18
EXMENES AUXILIARES.........................................................................................................................21
REVISIN DE LA LITERATURA.................................................................................................................22
PRUEBAS ESPECIALIZADAS.....................................................................................................................26
3. EL CARIOTIPO HUMANO Y SUS ALTERACIONES. SNDROMES GENTICOS MS REPRESENTATIVOS. .28
ALTERACIN EN EL NMERO DE CROMOSOMAS..................................................................................28
A. Trisomas.......................................................................................................................................28
b. Monosomas..................................................................................................................................39
SNDROMES DE DELECCIN...................................................................................................................42
A. Definicin general de sndromes de deleccin, duplicacin segmental y microdeleccin.........42
B. Sndrome de Cri Du Chat............................................................................................................44
DESRDENES DE IMPRONTA GENTICA................................................................................................45
A. Definicin general de impronta.................................................................................................45
B. Sndrome de Beckwith-Wiedemann..........................................................................................46
CONCLUSINES.........................................................................................................................................48
BIBLIOGRAFIA............................................................................................................................................49
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INTRODUCCIN

El nacimiento de un nio con una enfermedad gentica, es habitualmente un evento

inesperado, muy angustioso para los padres y la familia. Por esta razn el equipo
mdico debe estar preparado para hacerse cargo en forma rpida y eficiente del nio y
de sus familiares. Un diagnstico oportuno permitir por una parte, evaluar la situacin,
intentar aproximarse a un diagnstico especfico y en lo posible, a una terapia
adecuada, y, por otra parte, orientar y dar apoyo a los padres y en caso necesario,
entregar un consejo gentico apropiado.

Los genes son los ladrillos de la herencia. Se pasan de padres a hijos. Los genes
contienen el ADN, las instrucciones para fabricar protenas. Estas son las que realizan
la mayor parte de las funciones dentro de las clulas. Las protenas mueven molculas
de un lugar a otro, construyen estructuras, descomponen toxinas y realizan otros tipos
de tareas de mantenimiento.

A veces, se produce una mutacin, un cambio en un gen o en varios genes. Esta

mutacin cambia las instrucciones para fabricar las protenas y esto hace que las
protenas no funcionen correctamente o falten. Esto puede causar una enfermedad
gentica.

Usted puede heredar una mutacin gentica de uno o de ambos padres. Pero tambin
puede suceder durante su vida.

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OBJETIVOS

1. Identificar las tcnicas utilizadas para el diagnstico gentico prenatal.

2. Describir y diferenciar los conceptos bsicos de dismorfologa, as como detallar el

examen fsico y evaluacin del nio con malformaciones.

3. Conocer conceptos generales sobre deleccin, duplicacin segmental,

microdelecin e impronta gentica, adems del sindrome de Cri Du Chat y de
Beckwith-Wiedemann

4. Conocer los exmenes auxiliares y pruebas especializadas a realizar en pacientes

con hallazgos clnicos dismrficos.

5. Explicar y describir los sndromes genticos ms representativos relacionados con

la alteracin en el nmero de cromosomas, como son las trisomias: Sndrome de
Down, Sndrome de Patau, Sndrome de Edwards, Sndrome de Klinefelter y la
monosoma: Sndrome de Turner

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1. DIAGNSTICO GENTICO PRENATAL

Como resultado del creciente nmero de pruebas prenatal diagnosticas que se

practican en las mujeres embarazadas, los mdicos obtienen informacin significativa
incluso antes del parto.

TECNICAS NO INVASIVAS

A. Screening del suero materno

La deteccin selectiva del suero materno se ha incorporado al cuidado obsttrico

rutinario. Se emplea para identificar embarazos de alto riesgo en una poblacin de
mujeres gestantes de bajo riesgo. En el primer trimestre el screening de suero materno
consiste en medir la protena A del plasma asociado al embarazo (PAPP-A) y la
subunidad beta de Gonadotropina Corionica Humana (hCG). En el segundo trimestre
consiste en la medicin de la alfafetoproteina (AFP), hCG, estradiol no conjugado
(uE3), y la protena inhibidora A; protenas sintetizadas por el feto y la placenta.

Screening Bioqumico para Defectos del Tubo Neural.

AFP es una de las principales protenas del suero fetal. Se desconoce su papel
fisiolgico exacto. Puede detectarse en la semana 4 de gestacin, cuando es
sintetizada en el saco vitelino, luego en el hgado fetal alcanzando un pico en el suero
fetal entre las semanas 10 y 13.Desde ese momento aparece en la orina o se elimina
hacia el lquido amnitico a travs de la piel, antes de que se queratinice en la semana
20.Tambien aparece en el LCR. La AFP es de origen exclusivo fetal. La AFP materna
alcanza su pico en la semana 32; debido a la mayor permeabilidad de la protena a la
placenta. En 1972 Brock y Sutcliffe observaron un marcado incremento de AFP en LA
de fetos con anencefalia y defectos de tubo neural abierto. Posteriormente se vio que
AFP en LA corresponda con aumento de AFP en suero materno. Y as se estableci
para escreening de defectos del tubo neural, se estableci que los resultados se
expresen como mltiplos de la mediana MdM, para permitir una comparacin de

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laboratorios. As, resultados superiores a 2.5 MdM son anormalmente elevados y

menos de 0.6MdM son anormalmente bajos. Si est elevada hay que realizar una
ecografa para comprobar edad gestacional, determinar viabilidad fetal y Diagnosticar
anomalas estructurales asociadas a AFP elevada. Las concentraciones elevadas no
son exclusivas de estas patologas .Si el estudio ecogrfico no aporta mayores
hallazgos, debe realizarse una amniocentesis para determinar AFP y
acetilcolinesterasa en LA, ya que ambas estn elevadas eb espina bfida. Aunque la
elevacin de AFP tambin es compatible con la normalidad, estudios demuestran que
puede estar elevada en suero materno pero normal en LA y mostrar CIR y
malformaciones diferentes a la del tubo neural.

Screening de Aneuploidias

La deteccin selectiva de AFP materna srica tambin se emplea para diagnostico

fetal con anomalas cromosmicas desde que se observ que en los fetos con trisoma
18 o 21 la baja concentracin de AFP era ms frecuente que en los normales (1984,
Katz). Diversos estudios prospectivos han demostrado que , cuando se expresa el
riesgo de sndrome de Down en funcin a la edad materna y AFP, ofreciendo una
amniocentesis a las mujeres con riesgo mayor o igual a1:270, es posible detectar 1/3
de los Sd. Down que pasaran inadvertidos. Los bajos valores AFP es probable que se
deban al descenso en la produccin heptica del feto afectado. Dado que los valores
bajos de AFP solo detectan 1/3 de los Sd. Down es posible tener AFP normal y tener

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Sd. Down. Para mejorar la sensibilidad y especificidad, se hace estudios de uE3

(reducido en 25 %), hCG( la elevacin es el marcador ms especfico de trisoma 21),
ambos tambin estn reducidos en trisoma del 18. Si tiene riesgo de Sd. Down
(superior a 1/270) se debe realizar estudio ecogrfico.

Tabla: Diagnstico diferencial de los niveles de alfafetoproteina srica

materna anormalmente baja.
Clculo de la edad gestacional incorrecto
Trisoma 21
Trisoma 18
Restriccin del crecimiento intrauterino(RCIU)

B. Ecografa

Sigue siendo el mejor mtodo no invasivo para determinar la edad gestacional, definir
anatoma fetal, medir de forma seriada el crecimiento fetal y evaluar parmetros
dinmicos, como concentracin miocrdica, produccin fetal de orina y los movimientos
fetales. Adems detecta malformaciones congnitas.

PRIMER TRIMESTRE

Con el advenimiento de la exploracin transvaginal y el mejoramiento de las imgenes,

junto con los avances del screening bioqumico en el I-T, la ecografa fetal durante el
primer T se ha convertido en rutina. Un mayor nfasis del primer trimestre en
diagnstico de aneuploidas, utilizando los siguientes marcadores: medicin de la
translucencia nucal, hueso nasal ausente, higroma qustico, y ductus anormal el flujo
sanguneo venoso.

- Medicin translucencia nucal: Visualizacin ecogrfica y la cuantificacin de

lquidos en el espacio subcutneo normal de la parte posterior de la cuello fetal es
conocida como la medicin de la translucencia nucal . Este se ve en particular en el
primer trimestre ( De 10 a 14 semanas). En los fetos normales, el espesor mximo de
la translucencia subcutnea entre la piel y el tejido blando que recubre la espina dorsal
fetal aumenta en funcin de la longitud crneo-caudal. Una medicin NT ampliado se
cree que es causada por el desarrollo anormal del sist. Linftico, anomalas

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cardiovasculares fetales o defectos en la matriz intracelular. Un aumento de grosor de

la TN se asocia con un mayor riesgo de la trisoma 21, defectos cardacos en los fetos
cromosmicamente normales y como hernia diafragmtica, onfalocele, defectos del
esqueleto, el sndrome de Smith-Lemli-Opitz. En estudios prospectivos para examinar
la asociacin de NT y aneuploida, Snijders et al (1998) detect 82,2% de los casos de
trisoma 21 con una tasa de falsos positivos de 8,3%. Esta evaluacin del riesgo de feto
de tener anomalas cromosmicas en el primer trimestre permite diagnstico no
invasivo.

- Higroma qustico: se manifiesta por ecografa en el I-T, como un espacio ampliado

que se extiende a lo largo de todo el cuerpo del feto. Lo que distingue del NT es la
presencia de la caracterstica septos. Higroma qustico en el I-T es el ms poderoso
marcador ecogrfico que se asocia con aneuploida.

- Hueso nasal ausente: En la descripcin original de su sndrome del mismo nombre,

Dr. Langdon Down observ que los individuos afectados tenan una nariz pequea ,la
prevalencia de la ausencia del hueso nasal se ve afectada por el origen tnico (ms
comn en personas de ascendencia africana), la edad gestacional y el grosor de la TN;
el hueso nasal est ausente en el 70% de los fetos con trisoma 21, el 55% de los fetos
con trisoma 18, y el 34% de los fetos con trisoma 13

- Flujo sanguineo anormal del conducto venoso: El uso de la evaluacin Doppler

en el I-T ha identificado patrones de velocidad del flujo sanguneo anormal a travs del
ductus venoso. La sangre fluye en el ductus durante la sstole ventricular (onda S) y la
distole (onda D) tienen formas caractersticas con alta velocidad. La velocidad durante
la contraccin auricular (onda A) disminuye, pero en los fetos normales el flujo se

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mantiene. Cuando hay una interrupcin completa o inversin del flujo hacia adelante, la
onda A se considera que es anormal. Flujo ductal anormal se asocia con cromosmica
anomalas, defectos cardiacos.

SEGUNDO TRIMESTRE

En el contexto de diagnstico gentico prenatal, ecografa se puede utilizar para

detectar anomalas congnitas. Una malformacin est presente en 2% a 3% de los
nacimientos vivos, este riesgo se duplica en los gemelos. Las estructuras Fetales que
normalmente estn llenos de lquido son especialmente bien visualizado por ecografa.
En aproximadamente el 10% de los lactantes con anomalas, el sistema nervioso
central es involucrado. La ecografa es particularmente til en el diagnstico de la
anencefalia, microcefalia, encefalocele, e hidrocefalia. Por 20 semanas de gestacin,
las estructuras faciales fetales pueden ser examinados con este mtodo para ciclopia,
labio leporino y micrognatia. Las estructuras fetales cardiovasculares pueden ser
examinadas de forma fiable a 20 semanas de gestacin. La presencia o ausencia de
cuatro cmaras cardacas, la relaciones dinmicas entre las vlvulas cardacas y la
ubicaciones de los vasos permiten diagnsticos como corazn izquierdo hipoplsico,
doble salida del ventrculo derecho, atresia tricspide, tetraloga de Fallot y la anomala
de Ebstein. El derrame pericrdico y las arritmias se pueden observar de manera
similar. Las anomalas gastrointestinales ocurren en aproximadamente 0,6% de los
nacidos vivos, y un tercio de ellos se asocian con anomalas cromosmicas .La
disminucin de la deglucin fetal se observa en algunos casos de obstruccin intestinal
(atresia, estenosis, pncreas anular, o hernia diafragmtica) puede provocar
polihidramnios y por tanto un tero de un tamao mayor de lo esperado para la edad
gestacional. Aunque gastrosquisis y onfalocele son diagnosticada fcilmente en la
ecografa, pueden ser confundidos entre s, la gastrosquisis usualmente ocurre como
una anomala aislada; los bebes generalmente se restablecen por completo despus
de la reparacin quirrgica. Los riones son identificables a la 14 semanas, pero la
presencia de grasa perirrenal y grandes glndulas suprarrenales pueden dificultar el
diagnstico de agenesia renal .Los quistes renales, hidronefrosis, y uropata
obstructiva se visualizan fcilmente. El oligohidramnios es indicativo de mala funcin
renal. Los genitales fetales pueden determinarse de forma fiable en el II T

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Ecografa gentica: trmino que se utiliza para describir la uso de un examen

ecogrfico en el segundo trimestre de ajustable al riesgo de aneuploida fetal, se basa
en la identificacin de las principales anomalas estructurales en asociacin con
marcadores suaves que, son variantes normales que suelen resolverse en el tercer
trimestre. Un ejemplo de un marcador suave para la trisoma 18 es la presencia de
quistes del plexo coroideo. Por lo tanto la presencia de quistes del plexo coroideo, con
otros marcadores blandos tales como intestino ecognico, arteria umbilical nica, o
ambos, en asociacin con un onfalocele o un defecto del tubo neural, aumentara
fuertemente la sospecha de la trisoma fetal 18.

TCNICAS INVASIVAS
A. Amniocentesis

La amniocentesis se refiere a la eliminacin de hasta 20 ml de Lquido amnitico

desde el tero grvido. Este lquido incluye componentes celulares (clulas epiteliales y
vesicales fetales descamadas) que sirven como fuentes de cromosomas, ADN, o
enzimas. La mayora de los elementos celulares son no viables; por lo tanto, requieren
el cultivo de tejidos bajo condiciones especficas para proporcionar suficiente material
para el diagnstico. Aqu radica una de las principales desventajas del procedimiento,
en que los resultados estn disponibles a finales del segundo trimestre despus del
movimiento fetal ha sido percibido por la mujer embarazada. En contraste, el LA se
puede analizar inmediatamente despus de siendo retirado por la presencia de AFP, la
acetilcolinesterasa, bilirrubina, lecitina, esfingomielina, o fosfatidilcolina. Las
indicaciones para la amniocentesis gentica son (1)Screening de suero materno
anormal indicando una aumento del riesgo de aneuploida o defecto del tubo neural,
(2)Edad materna de 35 aos o ms en el momento del parto (3)Embarazo previo con
nio con cromosopata,(4)padre con translocacin cromosmica (5) antecedente
familiar de un nio con defecto del tubo neural, (6) antecedente familiar de trastorno
metablico con defecto enzimtico conocido, (7)Antecedentes maternos de enfermedad
ligada al cromosoma X, (8) Antecedentes familiares de un trastorno con ADN
disponible y (9) Deteccin de un ecogrfico anormalidad que est asociado con
aneuploida.

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B. Muestra de vellocidades corinicas

El aumento del uso del La ecografa y screening bioqumico en el primer trimestre ha

aumento esta prueba. El muestreo de vellosidades corinicas (MVC) implica la
aspiracin del corion frondoso entre la 10 y 11 semanas de gestacin. El hecho de que
se realiza el procedimiento se realice en forma tan precoz es ventajoso, porque la
mayora de las mujeres en este punto no tiene manifestaciones externas de embarazo
y an no han percibido el movimiento fetal. Las clulas de las vellocidades corionicas
se componen de sincitiotrofoblasto y clulas mesenquimales de la matriz que crecen y
se dividen activamente. En contraste con las clulas epiteliales moribumdas del LA,
las clulas de las vellosidades corinicas no requieren cultivos prolongados
prolongados para proporcionar suficientes mitosis para un diagnstico
citogentico.Normalmente el Cariotipo estn disponible en 1 semana. Inicialmente, se
us para el anlisis, preparaciones directas de clulas del sincitiotrofoblasto pero la
cantidad de resultados aparentemente con mosaicos anormales result inaceptable.
Los cultivos provenientes de clulas de la matroz mesenquimal estn ms
estrechamente relacionados con el origen embrionario real del feto .Actualmente se
recomienda que tanto preparados directos como cultivados para el anlisis
citogentico. El mosaicismo, definida como la presencia de dos o ms estirpes
celulares portadoras de constituyentes cromosmicos diferentes, es problema biolgico
real (no tcnico) en la MVC. Las indicaciones para son los mismas que los de
amniocentesis, con dos excepciones. Primero, los defectos del tubo neural, y las AFP y
otras de screening no se ofrece habitualmente en etapas tempranas de gestacin. En
segundo lugar, la evidencia muestra que la hemorragia feto-materna asociada con
biopsia placentaria eleva la AFP inmediatamente despus del procedimiento.

Se realiza por va transcervical o transabdominal. Con la tcnica de transcervical, los

riesgos inherentes de infeccin fetal o materna parece ser mayor, debido a que es
imposible esterilizar el crvix. Se hace pasar un catter flexible a travs del endocrvix,
guiado por ecografa y se lleva hasta el corion frondoso, se aspira un pequeo
fragmento de placenta, colocndolo en un medio de cultivo esteril . En la tcnica
transabdominal utiliza una aguja para obtener material de vellosidades; la esterilizacin
de la superficie de la piel es sencilla. Con cualquier mtodo, se obtiene
aproximadamente de 10 a 50 mg de tejido. Posteriormente, las vellosidades se

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 TRANSTORNOS GENETICOS

disecan de decidua materna y se procesaron para cultivo de tejidos o la extraccin de

ADN.

Para los pacientes con alto riesgo de trastornos monogeneticos susceptibles de

diagnstico de ADN (por ejemplo, la fibrosis qustica, anemia de clulas falciformes,
distrofia muscular de Duchenne), la MVC es probablemente el mtodo de diagnstico
prenatal preferido. Por otra parte, para los pacientes con un riesgo relativamente bajo
(por ejemplo, una mujer de 35 aos de edad, para descartar anomalas cromosmicas),
una amniocentesis puede ser ms apropiada.

Ha habido algunos informes de la sepsis materna grave y la bacteriemia transitoria en

asociacin con MVC transcervical.

Tabla: Muestra de vellosidades corinicas frente a amniocentesis

Ventajas:

Se realiza en el primer trimestre; los resultados se obtienen pronto

Las clulas obtenidas son mitticamente activas
La cantidad de tejido obtenido es mejor para el anlisis del ADN
Se detectan mosaicismos placentarios
Desventajas:

Tasa de muerte fetal ligeramente superior

Mayor hemorragia fetomaterna tras el procedimiento
Riesgo de infeccin materna grave
Riesgo de malformaciones fetales en extremidades y mandbula

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 TRANSTORNOS GENETICOS

C. Cordocentesis

El muestreo percutneo de sangre umbilical, o cordocentesis, se describi por primera

vez como un medio para obtener inmunoglobulina fetal M (IgM) en el diagnstico
prenatal De toxoplasmosis congnita (Daffos et al, 1985). El sitio de insercin del
cordn umbilical en la placenta se identifica mediante ecografa continua. Se canula la
una vena umbilical con una aguja de calibre 20, la se retira la muestra y se observa el
cordn umbilical para detectar signos de hemorragia. La tcnica se ha utilizado
diagnsticamente en muchos entornos clnicos. En cuanto al diagnstico gentico, los
linfocitos son una fuente de clulas para un cariotipo rpido; esta es til en dos
situaciones: cuando se han detectado anomalas observado en el examen
ultrasonogrfico, pero la gestacin es demasiada acanzada para realizar una
amniocentesis (diagnstico prenatal de la trisoma 13 o 18 influye en el manejo de la
sala de parto), y para la confirmacin de un cariotipo fetal cuando amniocentesis o
MVC han mostrado un mosaicismo.

2. EVALUACIN DEL INFANTE DISMORFICO

Los trastornos genticos tienen un impacto importante en la salud pblica, Como lo

indican varios grandes estudios epidemiolgicos. Los ltimos datos indican que los
factores genticos Contribuyen a ms de dos tercios de las condiciones para la

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admisin a un hospital para nios. La identificacin temprana de la naturaleza gentica

de una determinada condicin puede entonces ayudar a enfocar apropiadamente
recursos para proporcionar mejor atencin a estas personas. Eso es, por lo tanto,
fundamental para implementar un enfoque evaluacin de un nio dismrfico o
malformado.

El genetista clnico incorpora las siguientes cinco herramientas esenciales en la

evaluacin de un nio sospechoso de tener un trastorno gentico primario:

historia: prenatal, de nacimiento y mdico anlisis.

pedigr o antecedentes familiares.

Evaluacin clnica especializada que incluya un examen detallado de la

dismorfologa.

Bsqueda exhaustiva de literatura.

Los anlisis de laboratorio gentico enfocado (por ejemplo, cromosomas,

fluorescencia hibridacin in situ, ADN, microarray, secuenciacin)

HISTORIA

PRENATAL

Se debe generar una historia gestacional completa, incluidos los resultados de las
pruebas prenatales, como el exmenes de suero, ultrasonografa, muestreo de
vellosidades corinicas (CVS) y amniocentesis. La edad de la madre gestante debe
ser documentada, porque el riesgo de anomalas cromosmicas como la no
disyuncin aumenta con la edad materna. Es importante identificar las exposiciones
a infecciones y medicamentos, hbitos maternos como el consumo de alcohol y
drogas, las enfermedades crnicas maternas como la diabetes materna y las
complicaciones relacionadas con el embarazo.

Un componente histrico significativo adicional implica la presencia de niveles

anormales de lquido amnitico. Oligohidramnios (disminucin del volumen del
lquido amnitico) puede estar asociado con una fuga de lquido o con una anomala
genitourinaria, mientras que los polihidramnios (exceso de volumen de lquido

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 TRANSTORNOS GENETICOS

amnitico) se puede observar en fetos con enfermedad neuromuscular o

malformaciones gastrointestinales.

Tambin es importante identificar la exposicin a agentes que podran actuar como

teratgenos. Los teratgenos son agentes ambientales que pueden causar efectos
estructurales y enfermedades en un feto expuesto. Cada teratgeno puede tener un
patrn de expresin caracterstico, con un rango de anomalas estructurales
asociadas y caractersticas dismrficas.

Los efectos y el alcance de los efectos dependen del tiempo de la exposicin, la

duracin y la dosis, as como las interacciones con factores de susceptibilidad
materna y gentica. En general, los efectos ms severos se correlacionan
tpicamente con una exposicin temprana en el embarazo (Es decir, dosis ms alta).
La lista de teratgenos humanos es corto e incluye sustancias tales como alcohol,
talidomida, warfarina, trimetadiona, valproato, e hidantona. Si se documenta el
historial de una exposicin, se debe hacerse un esfuerzo para identificar el tiempo
de desarrollo y el nivel de exposicin.

NACIMIENTO

Otro componente importante de la historia gestacional es obteniendo informacin

sobre la actividad fetal, tamao y posicin.

A menudo, las impresiones subjetivas de la madre pueden ser confirmadas

mediante el examen de los registros obsttricos. Una historia de hipotona puede
complementarse por los informes de movimientos fetales pobres. Informacin
perinatal incluyendo la gestacin edad, posicin fetal al parto, duracin del parto,
tipo de Parto y cualquier prueba de sufrimiento fetal, como el de meconio, son todos
datos relevantes. Las puntuaciones Apgar, la necesidad de reanimacin, parmetros
de parto (peso, longitud y circunferencia de la cabeza), cualquier malformacin vista
al nacer, y todos los resultados anormales de la prueba deben ser anotados.

MDICO

Una revisin completa de los problemas mdicos del nio debe incluir la salud
general del beb, los resultados de las pruebas, la identificacin de cualquier
problema mdico crnico, y necesidad de hospitalizacin.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

Evaluacin del crecimiento, revisin de sistemas, desarrollo evaluacin y la notacin

de comportamientos inusuales tambin proporciona pistas importantes para un
diagnstico.

ANLISIS DE LA HISTORIA FAMILIAR

Una parte crtica de cualquier evaluacin gentica es obtener los antecedentes

familiares, esto se logra mejor creando un pedigr de tres generaciones, que es un
esquema diagrama que representa las relaciones familiares usando smbolos
aceptados. Este registro formal tambin se utiliza para resumir las respuestas
positivas obtenidas durante la entrevista. Debe prestarse especial atencin al origen
tnico de ambos lados de la familia, consanguinidad, y cualquier pariente de primer
grado con malformaciones similares a las del paciente evaluado, tambin conocido
como el caso ndice, proband, o propositus. Una historia familiar extendida debe
utilizarse para identificar parientes con anomalas congnitas, anomalas del
desarrollo, o diferencias fsicas.

A menudo, las fotografas pueden proporcionar evidencia objetiva clara de una

historia descriptiva. Las historias reproductivas, especialmente de los padres, deben
ser suscitadas. Especficamente, deben hacerse preguntas sobre infertilidad,
abortos espontneos y nacidos muertos. La ocurrencia de ms de dos abortos
espontneos del primer trimestre aumenta la probabilidad de encontrar una
translocacin balanceada en uno de los padres.

Una translocacin equilibrada es un reordenamiento de un material tal que dos

cromosomas tengan igual intercambio sin prdida o ganancia de material. Hay
tpicamente caractersticas clnicas asociadas con tal transposicin. Sin embargo,
cuando los cromosomas se alinean para recombinarse para la meiosis en el
esperma o el huevo, este intercambio produce un riesgo de distribucin desigual y
una translocacin desequilibrada en el feto resultante. En este caso, habra
aneuploidia por parte de un cromosoma. Se ha estimado que el 25% de los nacidos
muertos exhiben una o varias malformaciones, y en al menos la mitad de estos
casos hay etiologa gentica de las malformaciones. Parejas con dos o ms

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 TRANSTORNOS GENETICOS

prdidas de embarazo deben someterse a cromosomas de rutina anlisis o

cariotipaje. Cuando sea posible, el anlisis debe realizarse sobre el feto muerto o
sobre productos de la concepcin.

Obtener una historia familiar formal es til para descubrir informacin que es a
menudo crtica para hacer un diagnstico. Las respuestas positivas pueden ayudar
a discernir un patrn mendeliano de la herencia para un trastorno gentico dado.
Por ejemplo, una enfermedad que afecta a todas las generaciones, con ambos
padres y las madres involucradas, como el sndrome de Marfan, muy
probablemente sea autosmica dominante. Un patrn de enlaces X enfermedad
recesiva, como la hemofilia, los varones relacionados a travs de afectados o
afectados mnimamente hembras; Transmisin en este patrn no debera ocurrir
padre a hijo.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

EXAMEN FSICO

Una malformacin congnita puede ser descrita como un defecto morfolgico de un

rgano, parte de un rgano, o de una regin del cuerpo como resultado de un proceso
anormal de desarrollo. El trmino dismorfologa fue presentado por el Dr. David Smith
en la dcada de 1960 para describir el estudio de las malformaciones congnitas
humanas.

La evaluacin debe comenzar con parmetros de crecimiento del recin nacido que
pueden reflejar el grado de cualquier prenatal insulto. Medidas tales como altura, peso,
y circunferencia de la cabeza debe ser trazada en grficos apropiados para la edad
gestacional.

Un examen fsico completo debe incluir la evaluacin de la anatoma del paciente para
las caractersticas que varan de los estndares normales. Esta evaluacin puede
proporcionar a menudo pistas sobre los mecanismos embriolgicos.

La forma y tamao de la cabeza y fontanelas deben estar observado, as como las

suturas craneales, con la evaluacin de pruebas de craneosinostosis o una
malformacin cerebral subyacente. Cualquier defecto del cuero cabelludo tambin
deben tenerse en cuenta. La forma de la frente, el aspecto de las cejas, y la textura del
cabello y distribucin. La separacin de los ojos, o mediciones cantales, las distancias
entre ojos, longitudes hendidura palpebral, la presencia o ausencia de coloboma y
dobles de epicntico, si las fisuras palpebrales son ascendente o descendente.

IPD = (A B) 2 + B.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

El examen de los odos debe incluir una bsqueda de hoyos, apndices e implantacin
peri auriculares, longitud y el plegado de la oreja es importante. El desarrollo del odo
se produce en un marco temporal similar a la de los riones, y anomalas del odo
externo pueden estar asociados con renal anomalas.

Evaluacin de la nariz debe incluir la forma de la punta de la nariz, alas, la presencia de

orificios nasales antevertidas, la longitud de la columela, y la permeabilidad de las
coanas.

La boca y la garganta son examinados para detectar la presencia de un labio o paladar

hendido; la forma del paladar y la vula, y la presencia de caractersticas inusuales,
tales como deformidades de la lengua, hoyos de labios, frenillo, y los dientes natales.

Una pequea barbilla o retrogntica, que puede ser una parte de varios sndromes o un
hallazgo aislado. El cuello es inspeccionado por un exceso de pliegues nucales. Para
las anomalas seas en el cuello se debera realizar una evaluacin de las vrtebras
cervicales para confirmar la estabilidad de cuello cervical y de las vas respiratorias.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

Evaluacin del pecho y trax implica la auscultacin pulmonar y el examen cardaco.

Los hallazgos anormales deben pedir una consulta al cardilogo y estudios
ecocardiogrficos o invasivos, segn sea necesario. La distancia intermamilar y su
relacin con respecto a la circunferencia de pecho. La exploracin abdominal se centra
en determinar si existe organomegalia, hallazgo tpicamente asociados con un error
innato del metabolismo.

El ombligo tambin debe ser examinado, con cualquier hernia y el nmero de vasos en
el cordn del recin nacido debe ser observado. La arteria nica est, puede estar
asociada con anomalas renales. El examen genitourinario se concentra en la
determinacin si las anomalas tales como hipospadias, curvatura anormal,
criptorquidia, Microphallus, y genitales ambiguos. Estas anomalas externas pueden
estar asociados con anomalas internas que implican el tracto urinario inferior como
superior. El ano se examina en busca de apndices, ubicacin, y permeabilidad.

En La espalda debe ser evaluada, sobre todo la forma de la columna vertebral y los
defectos asociados, tales como el mielomeningocele. Adems, una hoyuelo sacro o
mechn de pelo en la base de la columna vertebral deben estar sealado, ya sea
porque podra significar anomalas del desarrollo en el tejido neural subyacente.

Las anomalas menores a menudo se manifiestan en las extremidades. Estas incluyen

polidactilia (ms de cinco dedos), sindactilia (fusin de los dedos), clinodactilia
(curvadas hacia adentro de los dedos). A menudo, estos datos pueden proporcionar
pistas importantes para un sndrome unificador. Adems de evualuar los patrones
drmicos en las falanges distales.

Un examen de la piel tambin es importante, para buscar facomatosis o

manifestaciones cutneas que anuncian la presencia de un trastorno subyacente.
Ejemplos de ello son manchas cafs con leche (asociados con la neurofibromatosis tipo
I) y lesiones hipopigmentadas (asociados con la esclerosis tuberosa). Pigmentacin
irregular, como Hipomelanosis de Ito, pueden ser indicativos de mosaicismo
cromosmico, en el que la pigmentacin de la piel representa diferentes patrones de
una composicin cromosmica diferente. Los hemangiomas y otras enfermedades de
la piel son tambin notable.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

Por ltimo, un examen neurolgico cuidadoso es justificada en el nio con mltiples

anomalas, debido a que el estado neurolgico suele ser elms fiable indicador
pronstico. Evaluacin de tono, la alimentacin, movimientos inusuales, y la presencia
de la actividad convulsiva son piezas fundamentales de informacin de diagnstico.

EXMENES AUXILIARES

Un examen fsico exhaustivo a menudo revela diferencias que requieren una mayor
evaluacin de diagnstico, pronstico, y propsitos de tratamiento. Mala alimentacin o
cianosis puede conducir a la deteccin de malformaciones de rganos internos en el
ecocardiograma o ultrasonido abdominal. Las diferencias en la forma de la cabeza
sugieren la necesidad de radiografas de crneo, tomografa computarizada
tridimensional, o resonancia magntica del cerebro. Una desproporcionalidad de las
extremidades impulsa un estudio seo y determinacin de la edad sea.

Es prudente en nios con anomalas que involucran a mltiples sistemas para obtener
el aporte de especialistas pertinentes. Este paso es a menudo esencial para la toma de
decisiones mdicas y la planificacin de las intervenciones. Hallazgos neurolgicos
anormales, deberan una consulta con un especialista y la interpretacin de los
estudios, como la ecografa cabeza, resonancia magntica cerebral, tronco cerebral
auditivo entrenado respuestas evocadas, y el electroencefalograma para la actividad
convulsiva. La disfuncin muscular podra resultar en el ordenamiento de la
electromiografa, ecografa muscular, o estudios de conduccin nerviosa. participacin
visual requiere un examen del fondo de ojo por un oftalmlogo peditrico
experimentado, y se necesitan a veces estudios de respuestas evocadas visuales o
electrorretinograma para predecir el pronstico visual. A menudo hay trastornos
genticos bien caracterizados que tienen un patrn especfico de hallazgos anormales
en estos estudios altamente especializados. Incluso cuando un diagnstico unificador
es alcanzado, a menudo hay variacin en el fenotipo clnico, y determinar el pronstico
del paciente en base a sistema por sistema es tpicamente la manera ms adecuada y
precisa de proceder.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

REVISIN DE LA LITERATURA

La ocurrencia de malformaciones puede encajar en una de varias categoras. El

siguiente paso para llegar a un diagnstico es analizar los datos generados a partir
de la evaluacin y el intento de categorizar los resultados.

Un sndrome es una "coleccin de anomalas que involucran ms de una regin o

de un rgano del sistema de desarrollo" (Aase, 1990). La palabra misma significa
"correr juntos" o "patrn de mltiples anomalas que se consideran de forma
patgena relacionada." Por lo tanto, una anomala congnita dada puede ser un
defecto aislado en un individuo por lo dems normal o parte de un sndrome de
malformacin mltiple. Adems, la propia malformacin primaria puede determinar
defectos adicionales a travs de una cascada interrelacionado de procesos fsicos y
funcionales; si las malformaciones resultantes estn relacionadas con un defecto,
factor, o evento primario, se ha producido una secuencia patognica. Un ejemplo
clsico es la secuencia de Pierre-Robin o constelacin, que consiste en una
mandbula pequea empotrada, paladar hendido en forma de U en lnea media, y la
lengua relativamente grande y saliente. La anomala primaria es la mandbula
pequea, que no permite suficiente espacio para la lengua y la desplaza hacia
arriba. La lengua desplazada impide el cierre de las crestas palatinas, haciendo que
el paladar hendido. El riesgo de recurrencia con este hecho aislado es
insignificante. Sin embargo, tambin hay que recordar que tales secuencias tambin
pueden ser parte de una constelacin ms grande de hallazgos que no encaja en
un sndrome, como cuando la secuencia de Pierre-Robin puede es parte del
sndrome velocardiofacial (causado por una delecin del cromosoma 22q11) o
Stickler sndrome (asociado con mutaciones en el gen de colgeno de tipo II). El
riesgo de recurrencia para que un individuo afectada transmita estos sndromes
particulares a sus hijos es del 50%. Stickler sndrome (asociado con mutaciones en
el gen de colgeno de tipo II). El riesgo de recurrencia de un individuo que pasa
afectada en estos sndromes particulares a sus hijos es del 50%.

Adems, un grupo de varias malformaciones que no estn relacionados con el

desarrollo puede tener lugar en una forma no aleatoria llamada una asociacin que

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puede aparecer sin rasgos dismrficos caractersticos. Una de estas asociaciones

estadsticamente no aleatoria de los defectos consiste en defectos vertebrales,
atresia anal, anomalas cardiacas, fstula traqueoesofgica, atresia esofgica,
displasia renal y anomalas en las extremidades (VACTERL). Cabe sealar que no
todas las caractersticas deben estar presentes y que el grado de participacin de
cada sistema es ampliamente variable. Recientemente, el sndrome de CHARGE
(coloboma, enfermedad cardaca, atresia de coanas, crecimiento y desarrollo
retardado, anomalas genitales y anomalas de odo/ sordera) fue considerado una
asociacin hasta que se identific el gen CHD7 para causar aproximadamente el
60% de los casos.

Estas asociaciones a menudo se manifiestan como ocurrencias espordica en lugar

de familiares. Debido a que no estn claramente relacionadas por una etiologa o
patognesis comn, no se consideran sndromes y no constituyen tcnicamente un
diagnstico. En cambio, son un reconocimiento de una asociacin estadsticamente
significativa de caractersticas. Es importante recordar que muchas de estas
mismas anomalas pueden ocurrir como caractersticas de aneuploida
cromosmica u otros sndromes. Malformaciones sindrmicas tienden a ocurrir en
ms de un campo de desarrollo. Un defecto en el campo o complejo es un conjunto
de malformaciones primarias en un campo de desarrollo que se origina a partir de
una anomala nica o primaria en el desarrollo embrionario.

Al generar un diagnstico diferencial de las malformaciones que pueden ocurrir

juntos, el evaluador debe tambin tener en cuenta las estructuras que pueden
aparecer de forma anormal, pero en realidad son estructuras que se sometieron a
un desarrollo normal y luego recibieron algn insulto que distorsiona su verdadera
forma. Por ejemplo, una deformacin describe la forma anormalo posicin de una
parte del cuerpo que fue causada por fuerzas mecnicas. Ejemplos de ello son el
pie zambo, luxacin de cadera, y la asimetra craneofacial; que pueden ser el
resultado de fuerzas mecnicas intrnsecas (embrionarias) o extrnseca
(intrauterino) que alteran la forma o la posicin de un rgano o parte que ya se
haban sometido a la diferenciacin normal. Las deformaciones se estima que
ocurren en el 2% de los nacimientos, y factores tales como el hacinamiento fetal
desde la presencia de mltiples fetos y las malformaciones uterinas, as como
oligohidramnios, y una presentacin de cara durante el parto pueden causar ellos.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

En lneas similares, una interrupcin describe un "defecto morfolgico de un

rgano, parte de un rgano, o mayor regin del cuerpo que resulta de la ruptura
extrnseca, o una interferencia con, un proceso de desarrollo originalmente normal"
(Aase, 1990) . El ejemplo clsico de una interrupcin es el entrelazamiento del feto
en bandas amniticas. Las bandas amniticas son cintas de amnios que se han roto
en el tero y causar interrupciones de los procesos normales de desarrollo en el
feto, ya sea por bloqueo fsico o interrupcin del suministro de sangre o por enredo
y el desgarro de las estructuras en desarrollo. Este efecto se observa con mayor
frecuencia con los dgitos y las extremidades, y los restos de las bandas o marcas
de constriccin, con frecuencia se puede ver en el nacimiento. Si el feto _ traga una
banda, un paladar hendido puede resultar; la etiologa es una etiologa muy
diferente de la de paladar hendido ocurrido como una malformacin primaria.

Displasias ocurren cuando hay "una organizacin anormal de clulas en el tejido

(s) y sus resultados morfolgicos," (Aase, 1990). Displasia tiende a ser especfica
de tejido en vez de especfica de rganos (por ejemplo, displasia esqueltica) y
puede ser localizada o generalizada.

En resumen, los cambios estructurales o morfolgicas identificadas en el nacimiento

pueden ocurrir durante el desarrollo intrauterino como resultado de Malformaciones,
deformaciones, las interrupciones, o displasia. Sin embargo, aproximadamente 90%
de las deformaciones se someten a la correccin espontnea. Malformaciones y
interrupciones a menudo requieren intervencin quirrgica cuando sea posible.
Displasias son tpicamente no corregibles, y la persona afectada experimenta los
efectos clnicos de la clula o tejido anomala subyacente de por vida.

Despus de la historia y examen fsico completos, una referencia cruzada de dos o

ms anomalas es til para generar un diagnstico diferencial. Cuando se aade el
resto de la exploracin fsica y la historia del neonato, las posibilidades a menudo se
pueden reducir a unas pocas entidades que pueden ser susceptibles a las pruebas
de diagnstico. Si hay varias anomalas estn presentes, por lo general es mejor
empezar con el menos comn.

Como Aase (1990) ha declarado: "Los mejores pistas son los ms raros. Las
caractersticas fsicas que sern las ms tiles en el diagnstico diferencial son
aquellas que rara vez ocurren ya sea en forma aislada o como parte de sndromes.

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 TRANSTORNOS GENETICOS

Muy a menudo, estas no son las anomalas ms evidentes o incluso los que tienen
la mayor importancia para la salud del paciente. "La referencia cruzada es por lo
general se logra mediante el uso de compendio publicado de sndromes de
malformaciones. Estos compendios se han complementado con bases de datos que
son accesibles en lnea (es decir, GeneReviews, en lnea herencia mendeliana en el
hombre, y en PubMed). La disponibilidad de este tipo de herramientas permite a las
caractersticas de referencia cruzada ser comparados fcilmente con los de otros
sndromes descritos, que pueden incluir malformaciones similares.

El reconocimiento de patrones de entidades genticas implica la comparacin del

probando con la experiencia personal del examinador de los casos conocidos y una
bsqueda de la literatura. Mltiples anomalas pueden estar relacionados
causalmente, se presentan juntos en una base estadsticamente asociado, o se
presentan juntos simplemente por casualidad. El diagnstico de un trastorno
gentico depende en gran medida de la capacidad de clnico para sospechar,
detectar e interpretar correctamente los hallazgos fsicos y del desarrollo y para
reconocer patrones especficos. El diagnstico preciso de un sndrome en un nio
es importante para la identificacin de las principales complicaciones y su
tratamiento, si es posible. Tambin es crucial para el manejo a largo plazo de los
pacientes y para la orientacin de los padres sobre la recurrencia en la
descendencia.

PRUEBAS ESPECIALIZADAS

En la clasificacin a travs de la gama de posibilidades enumeradas, el genetista utiliza

una herramienta importante, la disponibilidad de citogentica altamente especializada y
pruebas de gentica molecular, incluyendo:

Cariotipo

La fluorescencia de hibridacin in situ ll

Microseries de ADN

o Hibridacin genmica comparativa

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o Polimorfismo de nucletido nico o series de oligonucletidos

El anlisis molecular

El cariotipo estndar, o el anlisis de preparaciones cromosmicas extendidas y teidas

por lo general tomados de una muestra de sangre perifrica, a menudo pueden
confirmar un diagnstico sugerido o explicar un conjunto de malformaciones
importantes que no se encuentran clsicamente juntos.

Los sndromes de malformaciones pueden ser el resultado de grandes

reordenamientos cromosmicos visibles que conducen a la supresin o adicin de
material (aneuploida). Estos reordenamientos pueden afectar a todo un brazo de un
cromosoma o puede ser submicroscpicas, que requiere ms pruebas especiales.
Tales pequeas deleciones a menudo se pueden detectar por fluorescencia en el
anlisis de hibridacin in situ, que se realiza usando una sonda especfica para regin
suprimida.

Se ha convertido en el estndar de atencin en varios centros para ofrecer pruebas

moleculares ms especializados, tales como microarrays de ADN o secuenciacin de
genes individuales, como un complemento o en lugar de anlisis de cariotipo. En
general, los mtodos basados en microarrays se centran actualmente en la deteccin
de cambios de nmero de copias (deleciones ms pequeas o duplicaciones no
detectables por un cariotipo) y se puede realizar de una manera especfica o en todo el
genoma (Emanuel y Saitta, 2007). A medida que se hace disponible ms informacin
sobre el papel de las mutaciones de genes individuales en los recin nacidos con
malformaciones congnitas, pruebas de estas mutaciones se estn convirtiendo
disponible en los laboratorios de diagnstico. Puede ser til consultar con un
especialista en gentica o la consejero gentico para la disponibilidad de pruebas de
mutacin de genes que pueden ser clnicamente disponibles o llevarse a cabo sobre
una base de investigacin. GeneTests es una base de datos de Internet de laboratorios
en el mundo que ofrece este tipo de servicios.

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