Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa.

Esta enzima cataliza la condensacin entre el grupo acetilo del acetil-CoA y el

cido oxaloactico. Este cido debe unirse a la enzima antes que el acetilCoA, debido a
esto tienen que encontrarse a concentraciones adecuadas para que se lleve a cabo la
primera reaccin; De esta forma se mantienen los niveles adecuados de los metabolitos del
ciclo y se garantiza la actividad del mismo. Adems es una de las enzimas reguladoras del
ciclo y su regulacin se trata ms adelante en este captulo.

Segunda reaccin: enzima aconitasa

La aconitasa cataliza una isomerizacin del cido ctrico en cido isoctrico, pues
como vemos en la figura 7.11 el grupo hidroxilo cambia de posicin.

Tercera reaccin: enzima isoctrico deshidrogenasa

En esta reaccin, el cido isoctrico se oxida y descarboxila. La enzima es depen-
diente del NAD+ que debe estar unido a la enzima para que ella pueda realizar su accin.
Los productos son el CO y el cido alfa-ceto-glutrico. En esta reaccin ocurre la forma-
2

cin del 1er cofactor reducido, el NADH, como se observa a continuacin. Esta es otra de
las enzimas reguladoras importante del ciclo de Krebs.

Cuarta reaccin: enzima alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa

La reaccin est catalizada por un complejo multienzimtico. Adems de las
3 enzimas que lo forman, requiere de 5 cofactores; el pirofosfato de tiamina (PPT),
el cido lipoico, la coenzima A, el FAD y el NAD . El cido alfa-ceto-glutrico se
+

descarboxila y se oxida transformndose en succinil-CoA. En esta reaccin ocurre

la formacin del 2do cofactor reducido, el NADH. La reaccin es irreversible.
 Quinta reaccin: enzima succinil-tioquinasa o succinil CoA sintetasa
Esta reaccin es totalmente reversible y transfiere la energa contenida en el enlace
toester de la succinil-CoA al ltimo enlace anhdrido fosfrico del GTP. El tercer fosfato
del GTP puede ser transferido al ADP y formar ATP. Esta es la nica reaccin del ciclo
donde se forma un compuesto con energa semejante al ATP, es una fosforilacin a nivel
de sustrato. El otro producto de la reaccin es el cido succnico.

Sexta reaccin: enzima succnico deshidrogenasa

La succnico deshidrogenasa no es una protena simple, es una protena compleja
(la protena se encuentra unida a un grupo prosttico), es una flavo protena, cuyo grupo
prosttico es el FAD. Es una protena integral de la membrana interna de la mitocondria.
Participa en 2 procesos, en el ciclo de Krebs y lo relaciona con la cadena respiratoria.
Cataliza la oxidacin del cido succnico en cido fumrico, mientras que se forma el 3er
cofactor reducido, el FADH . La reaccin es reversible.
2

Sptima reaccin: enzima fumarasa

Una molcula de agua se introduce en el doble enlace y se forma el cido mlico.
Esta reaccin es libremente reversible.

Octava reaccin: enzima mlico deshidrogenasa

Con esta reaccin se completa el ciclo y su producto es el cido oxalactico, inicia-
dor del ciclo. Tambin es la ltima reaccin de oxido-reduccin que se produce; se forma
el 3er NADH. Constituye una reaccin reversible, pero el equilibrio est desplazado hacia
la formacin de del cido mlico. Sin embargo, la propia marcha del ciclo, o lo que es lo
mismo, el consumo del cido oxalactico hace que esta reaccin se desplace en el sentido
de la formacin del cido oxalactico.
Regulacin del ciclo de Krebs

Varios tipos de mecanismos reguladores intervienen en el control de la velocidad del

ciclo de los cidos tricarboxlicos. Estos son la disponibilidad de sustrato, la inhibicin
por producto o inhibicin feedback por intermediarios del propio ciclo. Tambin, de gran importancia,
est presente la regulacin por efectores alostricos. Aun cuando todas las
reacciones poseen alguna regulacin, las que fundamentalmente determinan la velocidad
de ciclo de Krebs son las reacciones catalizadas por las enzimas ctrico sintasa e isoctrico
deshidrogenasa.

Regulacin de la ctrico sintasa

Esta regulacin ocurre por el mecanismo de disponibilidad se sustrato. Un metabolito
importante que regula la actividad de la ctrico sintasa es uno de sus sustratos, el cido
oxalactico. Esta enzima normalmente trabaja a concentraciones no saturantes de sus
sustratos, por lo que su actividad vara en dependencia de los cambios de concentracin de
estos. Es indispensable la unin del cido oxalactico en el centro activo de la enzima para
que pueda unirse el acetil CoA y llevarse a cabo la reaccin. Si las concentraciones del
cido oxalactico son pobres esta primera reaccin del ciclo ocurre deficientemente.

Regulacin de la isoctrico deshidrogenasa

Est regulada por la disponibilidad de NAD+ e inhibida por su producto final, el NADH.
Tambin tiene regulacin alostrica por el ADP (su efector alostrico positivo) y el ATP
(su efector alostrico negativo). Las concentraciones de ATP y de ADP son reguladoras
importantes de varios procesos celulares. La relacin entre las concentraciones de ATP/
ADP nos dan un ndice del estado energtico de la clula, el llamado potencial energtico
celular (PEC). Si la concentracin de ATP se eleva, el PEC es alto e indica que en la clula
no se requieren en esos momentos mucho ATP y es el propio ATP el que inhibe los procesos
que lo forman. Esto sucede, por ejemplo, en el reposo. Si las concentraciones de ATP
disminuyen y se elevan las de ADP, esto es indicador de un bajo PEC, indica que se requiere
del ATP, y el ADP es el activador alostrico de los procesos formadores deATP. Esto sucede,
por ejemplo, en el ejercicio. As sucede con la enzima isoctrico deshidrogenasa, enzima
reguladora del ciclo de Krebs. Al aumentar la concentracin de ADP, la enzima se activa y
lo mismo ocurre con el ciclo. Si aumentan las concentraciones de ATP, la enzima se inhibe y
tambin el ciclo. Se considera a esta enzima como la marcapaso del ciclo.
El resumen de la regulacin del ciclo lo podemos observar en la figura 7.12.
Relacin del ciclo de Krebs con otros procesos metablicos

Algunos metabolitos del ciclo de Krebs participan en procesos de biosntesis. Se ob-

serva en la figura 7.13, que a partir de los intermediarios se forman aminocidos, grupos
hemo y otros compuestos.

El cido oxalactico y el cido alfa-ceto-glutrico se pueden transformar en sus

aminocidos correspondientes que son el cido asprtico y el cido glutmico respectiva-
mente. Estas reacciones, de transaminacin, se estudiarn en el captulo del metabolismo
de los compuestos nitrogenados de bajo peso molecular (captulo 10). Los aminocidos
pueden utilizarse en la sntesis de protenas, pero adems ellos intervienen en la sntesis
de las bases nitrogenadas tan necesarias en la sntesis de los cidos nucleicos, y en la de
algunos cofactores.
El succinil~CoA es un precursor de la sntesis del grupo hemo, importante grupo
prosttico que forma parte de la mioglobina, hemoglobina y otras hemo-protenas como
los citocromos. Estos ltimos compuestos los veremos cuando se trate la cadena trans-
portadora de electrones.
El cido mlico, en determinadas condiciones fisiolgicas, se incorpora al proceso de
gluconeognesis.
El cido ctrico, al acumularse en momentos de alto potencial energtico celular, sale
de la mitocondria y en el citoplasma constituye la fuente de acetil-CoA citoplasmtico,
precursor para los procesos de la sntesis de los cidos grasos y colesterol.
Por supuesto, los cofactores reducidos relacionan al ciclo con el resto de los procesos
de la respiracin celular, pues son los sustratos de la cadena transportadora de electrones
donde se reoxidan y as podrn ser utilizados de nuevo por el ciclo de Krebs. En la figura
7.13 podemos ver las relaciones que tiene el ciclo de Krebs con otros procesos metablicos
a travs de sus intermediarios.