Neuropsychopharmacology (2016), 1 7

2016 American College of Neuropsychopharmacology.

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Circunspectiva

Incorporacin del sexo como variable biolgica en la

investigacin neuropsiquitrica: dnde estamos
ahora y dnde debemos estar?
,1 2
*
Daphna Joel and Margaret M McCarthy

.
1 2
Escuela de Ciencias Psicolgicas y Sagol School of Neuroscience, Universidad de Tel Aviv,
Tel Aviv, Israel; Departamento de Farmacologa, Universidad de Meryland, Escuela de
Medicina, Baltimore, Maryland, EE.UU.

La comprensin de la multiplicidad de maneras en que el sexo puede alterar el cerebro es esencial para la
elaboracin de polticas y tratamientos que son beneficiosos para todos los seres humanos. Esto es
particularmente cierto en el campo de la neuropsicofarmacologa, ya que muchos trastornos
neuropsiquitricos muestran sesgo de gnero, en la frecuencia, gravedad o respuesta al tratamiento. El
objetivo de esta circunspectiva es proporcionar dos vistas sobre el estado actual de la tcnica de las
relaciones entre el sexo y el cerebro, relaciones que se estudian casi exclusivamente comparando a las
mujeres y los hombres en el extremo especfico

Puntos, desde la expresin gnica hasta el comportamiento. Comenzamos sugiriendo un marco para definir
lo que se est midiendo y lo que significa. Nosotros

Sugieren que las "diferencias de sexo" se pueden clasificar en cuatro dimensiones: (1) persistente vs
transitorio a lo largo de la vida; (2) contexto independiente vs dependiente; (3) dimrfico vs continuo; Y (4)
una consecuencia directa o indirecta del sexo. Clasificar con precisin una diferencia sexual

Estas dimensiones, puede ser necesario comparar las hembras y los machos en condiciones variadas. A
continuacin se discuten los datos actuales sobre los mecanismos de la diferenciacin sexual del cerebro y
de las diferencias sexuales en el cerebro para concluir que el cerebro de cada hombre y mujer es un mosaico
de masculinizacin relativa, feminizacin y igualdad, que tericamente podra producir una infinita variedad
de individuos. Tambin elevamos la posibilidad de que las diferencias sexuales en el cerebro se canalizan, lo
que puede actuar tanto para mejorar y restringir la variacin entre hombres y mujeres.

Terminamos discutiendo formas de considerar el sexo cuando estudiamos trastornos neuropsiquitricos.

Neuropsicofarmacologa avance publicacin en lnea, 22 de junio de 2016; Doi: 10.1038 / npp.2016.79

PREMBULO

La cuestin de si la distincin entre varones y hembras se extiende al cerebro es tan antigua como el primer
discurso cientfico y un nuevo tema candente. No se discute la existencia de diferencias entre los cerebros
de las mujeres y los cerebros de los hombres. Los orgenes, el significado y la magnitud de las diferencias
sexuales son a menudo puntos de discordia entre los cientficos y una fuente de hiprbole y exageracin en
los medios de comunicacin. Entender la multiplicidad de formas en que el sexo puede alterar una respuesta
fisiolgica o de comportamiento es esencial para elaborar polticas y tratamientos apropiados que sean
beneficiosos y protectores para todos los seres humanos. Esto es particularmente cierto en el campo de la
neuropsicofarmacologa, que busca comprender y desarrollar terapias para trastornos que presentan sesgo
de gnero en la frecuencia, gravedad o respuesta al tratamiento. Los cambios recientes en las polticas de
las principales instituciones concesionarias de los Estados Unidos, el Canad y la Unin Europea, que exigen
una mayor atencin al sexo como variable biolgica,

* Correspondencia: Profesor D Joel, Facultad de Ciencias Psicolgicas y Escuela Sagol de Neurociencia, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv
69978, Israel Tel .: +972 3 640 8996, Fax: +972 3 640 9547,
E-mail: djoel@post.tau.ac.il

Recibido el 11 de mayo de 2016; Revisado el 17 de mayo de 2016; Aceptado el 23 de mayo de 2016; Artculo aceptado
vista previa en lnea 31 de mayo de 2016

Anlisis de cerebro y comportamiento en humanos y no humanos hembras y machos.

El objetivo de esta circunspectiva es proporcionar dos puntos de vista sobre el estado actual del arte de
las relaciones entre el sexo y el cerebro. Nuestros puntos de vista a veces son complementarios y se
superponen, y en otras ocasiones muy distintos o incluso opuestos. Cumplir con los datos es el principio
que nos gua a ambos. La existencia y el significado de las diferencias de sexo en el cerebro son cuestiones
de tal alcance e impacto que son esenciales para ser evaluadas con el mximo rigor. Es un tema digno de
atencin.

UN MARCO PARA INTERPRETAR LAS DIFERENCIAS SEXUALES

La interpretacin apropiada de las relaciones entre el sexo y el cerebro requiere un marco para definir lo que
de hecho est siendo medido y lo que significa. Hasta la fecha, las relaciones entre el sexo y el cerebro se
estudian casi exclusivamente comparando a las mujeres y los varones en puntos finales especficos, desde
la expresin gnica hasta el comportamiento, e informando diferencias entre los dos grupos. Sugerimos que
tales diferencias de sexo '' se pueden clasificar en cuatro dimen-nes: (1) vs persistente transitoria durante
toda la vida; (2) independiente del contexto vs dependiente; (3) dimrfico vs continua; y (4) un
directo vs una consecuencia indirecta de sexo (Figura 1).

Incorporar el sexo como variable biolgica en la investigacin

D Joel y MM McCarthy

Figura 1 Marco para interpretar las diferencias de sexo. Los efectos del sexo se estudian tpicamente comparando un grupo de hembras con un
grupo de machos en puntos finales especficos. El diagrama muestra una serie de preguntas necesarias para caracterizar la diferencia sexual
 observada con respecto a las dimensiones de persistente vs transitorio, dependiente del contexto vs independiente del contexto, y si el punto final
es sexualmente dimrfico o continuo.

Dimensiones 1 y 2: Persistente vs transitorio, independiente del contexto vs-Diferencias de sexo

dependiente

Sobre la base de una analoga a la diferenciacin sexual de los genitales, la visin clsica de la diferenciacin
sexual del cerebro postula que las diferencias de sexo ya surgen en el tero y persisten en gran parte sin
cambios durante toda la vida. Esto es cierto para algunos puntos finales neuroanatmicas y la fisiologa y /
o comportamientos que controlan, en particular en el mbito de la reproduccin (Simerly, 2002; McCarthy
y Rissman, 2014) . Sin embargo, en muchos casos, tanto las diferencias sexuales como las neuronales
cambian a lo largo de la vida. Tales cambios pueden tener lugar en diferentes etapas de desarrollo (por
ejemplo, la diferencia sexual en el tamao de la cama ncleo de la stria terminalis aparece en los seres
humanos slo en la edad adulta (Chung et al, 2002)), o despus de un cambio en la interna especfica o
externo factores en una etapa de desarrollo dado (por ejemplo, la densidad de las espinas dendrticas en el
hipocampo de rata flucta en todo el ciclo estral femenino, y tambin es modulada por estrs en mujeres y
hombres (Woolley et al, 1990; Shors et al, 2001)) . Por lo tanto, una diferencia de sexo podra ser evidente a
una edad y no otra, o evidente en condiciones de estrs, pero no en condiciones relajadas. Tales diferencias
sexuales son por lo tanto transitorias y dependientes del contexto, con ese contexto siendo edad, ambiente
hormonal, experiencia, y ambiente. Algunas diferencias sexuales persistentes, es decir, las diferencias de
sexo que se establecen en una etapa especfica de desarrollo y perdura durante toda la vida, tambin pueden
depender del contexto, ya sea en el momento de su formacin o de su expresin. Un ejemplo de lo anterior
sera la dependencia del tamao y la direccin de algunas diferencias sexuales en las circunstancias en la
ventana de tiempo crtico en el que se establecieron (por ejemplo, vase Richardson et al, 2006;
Rothstein et al, 2008) . Un ejemplo de una diferencia sexual que es aparente slo bajo ciertas circunstancias
es los fundamentos neuroa-natomical sexo-especficas de algunas conductas de los padres, que se
establecen neonatal, pero el comportamiento no se expresa antes de establecer el entorno hormonal
activacional apropiado siguiente apareamiento / embarazo (Dulac et al, 2014; Scott et al, 2015) . Lo mismo
es cierto para el comportamiento de apareamiento en que los animales deben ser reproductivamente
maduros para copular, pero el

bases neuronales se establecen perinatal y consisten por lo menos en parte de las diferencias de sexo en el
patrn sinptica en reas clave del cerebro (McCarthy et al, 2015) .

Para determinar si una diferencia de sexo es persistente o transitoria, dependiente del contexto o contexto
independiente, es necesario comparar las hembras y los machos bajo condiciones variables prenatales y
postnatales establecidos mediante la manipulacin de las condiciones ambientales (por ejemplo,
grupo vs viviendas individuales, diferentes niveles De estrs), as como en varias edades.

Dimensin 3: Puntos Dimrficos vs Puntos Continuos

Para un punto final para ser verdaderamente dimorfismo sexual, tiene que existir en dos formas, una mayor
prevalencia en un sexo frente a la otra. El comportamiento sexual de los roedores es un ejemplo, ya que
existe un comportamiento masculino-tpico y un comportamiento femenino-tpico, incluso si los hombres y
las mujeres ocasionalmente muestran el comportamiento del sexo opuesto. Otro ejemplo es el tamao del
ncleo dimorfismo sexual del rea preptica en roedores que se establece dentro de la primera semana de
vida y sigue siendo mayor en los hombres en edad adulta completa (Gorski et al, 1980) . Pero en su mayor
parte, los dimorfismos sexuales son infrecuentes y en cambio los sexos difieren en promedio a lo largo de
un continuo de un determinado punto final, ya sea conductual, neuroanatmico o fisiolgico. A veces hay
una gran cantidad de solapamiento, con muchos hombres mostrando respuestas similares a muchas
mujeres. En referencia a dichas diferencias como el dimorfismo sexual es inadecuada y engaosa (McCarthy
y Konkle, 2005; Joel, 2012) .

Un punto final dimorfo sexual que no se invierte por el contexto y es persistente a lo largo de la vida se
denominara sexo determinado, porque su forma est determinada por la categora de sexo del sujeto. El
ejemplo anterior de los circuitos neurales que controla algunos aspectos de la conducta parental y de
apareamiento puede ser considerado determinado por el sexo, aunque sigue habiendo cierto grado de
plasticidad como lo hara con cualquier circuito neural.

Dimensin 4: Directo vs Origen Indirecto de las Diferencias Sexuales

Slo hay dos fuentes de influencias biolgicas de sexo en el cerebro de los mamferos: (1) XX vs XY y (2) las
hormonas gonadales (Figura 2). Pero hay una mirada de factores adicionales que pueden causar o influir en
las diferencias entre las mujeres y los hombres. Estos incluyen diferencias en los genitales, el tamao
general, la masa muscular y los rasgos seleccionados sexualmente, como el color del plumaje, las
cornamentas, el tamao canino, la distribucin del pelo corporal, etc. Todos estos pueden afectar el
comportamiento, ya que el cerebro no puede separarse de la influencia de el cuerpo que habita (de Vries y
falsificador, 2015) . Estos atributos fsicos tambin afectan la forma en que los congneres interactan con
cualquier individuo. En los seres humanos se trata de un componente de gnero, es decir, las expectativas
de las sociedades y, por tanto, la modulacin de las normas de comportamiento para los hombres frente
a las mujeres. En los seres humanos y los animales, el sexo de un recin nacido impactos los manera que los
padres se comportan hacia el beb, modificando de este modo el desarrollo del cerebro (Moore y
Morelli, 1979; McHale et al, 1999; Bowers et al, 2013) . As, la deteccin de una diferencia entre un grupo de
hembras y un grupo de machos en un punto final puede reflejar los efectos directos de los cromosomas
sexuales y / o hormonas sexuales en ese punto final, o el efecto de alguna variable que est correlacionada
con el Sexo. En este ltimo caso, esta variable puede ser una consecuencia biolgica directa del sexo (por
ejemplo, el color del plumaje y los astas)

Neuropsicofarmacologa

Figura 2 Efectos directos e indirectos del sexo. Los efectos del sexo en el cerebro y en el comportamiento pueden ser directos (es decir,
hormonas y complementos cromosmicos) o indirectos, a travs de las diferencias sexuales en otros factores fisiolgicos o en factores
ambientales.Los efectos directos de los cromosomas sexuales y de las hormonas sexuales pueden ser sinrgicos o antagnicos. Los efectos
indirectos pueden exagerar los efectos directos de las hormonas o del complemento cromosmico o actuar independientemente de otras
influencias del sexo para modular el cerebro y el comportamiento. Los factores fisiolgicos y ambientales a travs de los cuales el sexo puede
afectar indirectamente el cerebro y el comportamiento pueden ser una consecuencia directa del sexo (por ejemplo, masa muscular, astas y
comportamiento de los padres) o, en humanos (lneas discontinuas) Gnero (por ejemplo, roles sexuales y estatus socioeconmico). Adems de
influir en los factores fisiolgicos y ambientales, los componentes del gnero tambin pueden afectar a los componentes del propio sexo (por
ejemplo, el nivel de testosterona).
O un componente de gnero (por ejemplo, estatus socioeconmico). Como se ha sealado por varios autores,
es imposible separar sexo y el gnero en los seres humanos (por ejemplo, Rippon et al (2014)) . Sin embargo,
como es cientfico y clnico es importante entender los orgenes de las diferencias sexuales observadas en el
cerebro y en el comportamiento, es importante que los estudios de tales diferencias midan o manipulen
variables internas y externas relevantes y no asuman que la diferencia sexual refleja necesariamente un
efecto directo efecto del sexo (Rippon et al, 2014; Joel y Fausto-Sterling, 2016) .

En resumen, aunque hasta la fecha el camino para estudiar los efectos del sexo en el cerebro es comparar
a hombres y mujeres en puntos finales especficos, la discusin anterior destaca que la existencia de una
diferencia de sexo en un punto final no necesariamente implica que el sexo afecta directamente a este Punto
final o que este efecto es permanente y se ver bajo todas las condiciones. Por lo tanto, aunque se han
observado muchas diferencias de sexo en los diferentes niveles, a partir de la expresin gnica, a travs de
la morfologa, a la conducta, lo que sugiere que el sexo afecta al cerebro, mucho trabajo todava se necesita
para caracterizar mejor estas diferencias - que reflejan los efectos directos del sexo y el cual Reflejan slo
las variables que co-varan con el sexo, que son permanentes y transitorias, dependientes del contexto y que
no lo son, y que reflejan un cambio en la distribucin de las hembras en relacin con los varones o viceversa
y

Incorporar el sexo como variable biolgica en la investigacin

D Joel y MM McCarthy

Que son un verdadero dimorfismo sexual. Tal caracterizacin es necesaria para desentraar las
relaciones entre el sexo y el cerebro en salud y patologa. Adems, estas consideraciones ponen de
relieve la necesidad de desarrollar mtodos experimentales adicionales para estudiar los efectos del
sexo.

HAY UN CEREBRO MASCULINO Y UN CEREBRO FEMENINO?

McCarthy

Mi meta de investigacin personal es descubrir los mecanismos celulares y moleculares bsicos por
los cuales las diferencias sexuales en el cerebro son establecidas por las hormonas temprano en el
desarrollo. Dentro de este marco, hemos identificado mltiples cascadas de transduccin de seales
que son inducidas por el estradiol. Estos incluyen la activacin de quinasas especficas, sntesis, y la
actividad de modulacin de diversas enzimas, cambios en las protenas estructurales y de anclaje, la
induccin de factores de transcripcin y modificaciones epigenticas (McCarthy et al, 2015) . Lo
sorprendente no es tanto la diversidad de mecanismos como la distribucin altamente especfica de
distintos mecanismos. Por ejemplo, una cascada de transduccin de seales mediada por PKA podra
ser esencial en una regin, mientras que la quinasa IP3 est en otra y as sucesivamente, sin
solapamiento o coincidencia entre ellas. Otros han visto lo mismo, e incluso dentro de una regin los
mecanismos variarn, pero estarn mediados por el mismo esteroide. En un ejemplo particularmente
llamativo, hay un ncleo hipotalmico que es ms grande en las mujeres debido a la muerte celular en
esa regin en los machos. Tanto neuronas dopaminrgicas y GABArgicas mueren en masculino
temprano en el desarrollo, pero el mecanismo de la muerte celular es completamente diferente para
cada tipo de clulas (Krishnan etal, 2009; Waters y Simerly, 2009) . Una lista de lavado de todos los
mecanismos celulares distintos que mediaban los puntos finales neuroanatmicos y neurofisiolgicos
llenara pginas y permaneceran incompletas, ya que seguramente habra ms por descubrir. Pero el
mensaje ms amplio en esta multitud de mecanismos es la conclusin inevitable de que no puede
haber una masculinizacin o feminizacin uniforme de todo el cerebro. Con tantos diferentes puntos
de variabilidad, tanto en variantes genticas allicas o de impresin como en la sensibilidad a factores
internos y externos, es inevitable que en el cerebro de un varn haya algunas regiones fuertemente
masculinizadas, mientras que otras sern menos O incluso sesgada hacia feminizada y viceversa. As,
el cerebro de cada hombre y mujer es un mosaico de masculinizacin relativa, feminizacin y
igualdad. El resultado es una variedad infinita de individuos dentro y entre los sexos.

Ahora voy a parecer contradecirme a m mismo. Un mosaico no es lo mismo que una mezcla. Una
mezcla es un continuo suave de cambio y en el contexto de las diferencias sexuales sugerira que los
varones y las hembras varan sin problemas de un extremo a otro. Si es cierto, esto debe ser evidente
en los datos. Vamos a tomar un punto final imaginario que es en promedio diferente en hombres y
mujeres. Si la distribucin de los valores para el punto final en los hombres y las mujeres se encuentra
a lo largo de un continuo, entonces la cuantificacin de un pequeo nmero de sujetos se prev para
detectar una pequea diferencia de sexo en la media y un alto grado de variabilidad. Sin embargo, si
el punto final imaginario es incluso dbilmente bimodal en su distribucin basada en el sexo, un
muestreo de un pequeo nmero de sujetos dara como resultado una diferencia de magnitud media

Y pequea variabilidad. Esto slo aumentara ms bruscamente la distribucin bimodal. Hemos

encontrado que este es el caso para un gran nmero de puntos finales sexualmente diferenciadas en
el cerebro de rata en desarrollo, que van desde la densidad de las espinas dendrticas, a la morfologa
de astroglias y microgla a las tasas de gnesis celular (vase la revisin McCarthy (2016)) . Por otra
parte, tambin encontramos que cuando inducimos masculinizacin en las hembras neonatales por
medio de inyecciones de hormonas, que nunca producen un 'super-masculino', lo que significa el
punto final nunca excede que logra normalmente en los hombres. Por lo tanto, o bien todos los puntos
finales masculinizados en los varones estn en un mximo, lo que parece poco probable, o algn factor
est actuando como un gobernador para evitar la masculinizacin adicional del punto final. Del mismo
modo, raramente se observan puntos finales en las hembras que se vuelven ms extremas en respuesta
a alguna manipulacin. Por lo tanto, o bien todos los puntos finales feminizados tambin estn en un
mximo, o algn factor est actuando como un gobernador para evitar una mayor feminizacin o
defeminizacin en las mujeres. Es posible que esto sea exagerado por, o incluso, un artefacto directo
de las condiciones restringidas bajo las cuales trasladamos animales de laboratorio. Pero tambin
puede ser biolgico. Esta combinacin de una aparente distribucin bimodal y una limitacin
intrnseca en los rangos es sugestiva del proceso de canalizacin. Canaliza-cin fue acuado por
primera vez como un trmino por Waddington para connotar el proceso de diferenciacin, con lo cual
otros una vez un camino particular se elige estn excluidos (Waddington, 1959) . Ms recientemente,
la canalizacin es evocado para explicar la robustez de las especies en la cara de ataque continuo por
agentes de cambio (Rohner et al, 2013) . La robustez se refiere aqu al mantenimiento de un fenotipo
estrecho. Los organismos son constantemente desafiados por los cambios en el medio ambiente
interno y externo y mutaciones genticas espontneas. La robustez ante estos desafos impide que los
individuos se desven del rango de variacin fenotpica para esa especie. Un nmero de agentes
diferentes median la robustez. Los dos ms bien caracterizados protenas estn chaperona, que
mantienen el plegamiento de protenas adecuada y el trfico, y microRNAs que regulan la transcripcin
y, a menudo imponen un umbral para la sntesis de protenas (Ruden et al, 2003; Posadasy Carthew,
2014) . Propongo que las diferencias de sexo en el cerebro tambin estn sujetas a la canalizacin para
asegurar que los machos y hembras son muy diferentes en mltiples puntos finales, pero tambin
asegurar no demasiado. Los sexos necesitan mantenerse dentro del alcance de los dems. Esto podra
ser simplemente por el bien de un ptimo funcionamiento fisiolgico y de comportamiento, que
proporciona la base para los lmites. Tambin podra ser evitar una divergencia lo suficientemente
significativa en el rendimiento masculino y femenino que ya no eran reproductivamente
compatibles. Si las diferencias sexuales en el cerebro estn o no canalizadas, es una pregunta que se
puede comprobar empricamente y la respuesta espera investigaciones futuras.

Joel

En los ltimos aos, he estado tratando de responder si las diferencias sexuales en el

cerebro 'suman' para crear dos tipos de cerebros, 'macho' y 'hembra'. Para que esto sea cierto, los
efectos de sexo debe ser dimrfico, es decir, resultan en la formacin de distinta 'masculino' y los
tipos 'femeninos', e internamente consistente, es decir, que todos los elementos de un solo cerebro
son o bien 'macho' o 'hembra' (Joel, 2011, 2012; Joel y Fausto-Sterling, 2016) . Como McCarthy
revisado anteriormente, la complejidad y la independencia

de masculinizacin y la feminizacin de diferentes tejidos cerebrales predecir pobre consistencia interna en el

grado de 'maleness - femaleness' de caractersticas diferentes dentro de un solo cerebro (Joel, 2011,
2012) . Adems, la evidencia de que los efectos del sexo puede ser opuesto en diferentes condiciones ambientales
y que stos sexo-por-medio ambiente pueden ser diferentes para diferentes funciones del cerebro sugiere que los
cerebros se componen de un 'mosaico' de caractersticas, algunas ms comn en hombres y Otros ms comunes
en las mujeres. Recientemente hemos descubierto que en el cerebro humano - que tiene una gran variabilidad en
el grado de 'masculinidad - feminidad' de caractersticas diferentes dentro de una sola cerebro era mucho ms
comn que tiene consistencia interna en el grado de 'maleness - femaleness' de diferentes caractersticas. Esto era
cierto independientemente de la muestra, la edad, el mtodo de imagen (ponderacin T1 o tensor de difusin) o
el tipo de anlisis (basado en volumen, en superficie o conectividad). En todos los casos, la mayora de los cerebros
se componen de mosaicos nicos de caractersticas, algunas ms comn en los hombres comparacin con las
mujeres, otros ms comunes en las mujeres en comparacin con los varones, y otros comunes tanto en hembras
como machos (Joel et al, 2015) . Por tanto, parece que en lugar de que consta de dos poblaciones distintas de
cerebros, es decir, los cerebros masculinos "y 'cerebros de las mujeres', la poblacin del cerebro humano se
compone de muchos 'tipos' de cerebros que son igualmente comunes en mujeres y hombres, y
algunos 'tipos' raros de cerebros, que son ms probable en un sexo sobre el otro (por ejemplo, aunque los cerebros
en los que todas las funciones estn constantemente hacia el 'macho-end' de
la 'masculinidad - feminidad' continuum son raros, son ms comunes en los hombres en comparacin con las
mujeres (Joel y Fausto-Sterling, 2016)) .

La cuestin de si los cerebros de hombres y mujeres pertenecen a dos poblaciones distintas tiene
implicaciones para los estudios de las relaciones entre el sexo y el cerebro, as como para el estudio de la
estructura y funcin del cerebro en general(Joel y Fausto- Sterling, 2016) . Esto se debe a que si los cerebros
pertenecen a dos poblaciones distintas, entonces la categora de sexo debe incluirse como una variable en
cada anlisis de la estructura y funcin del cerebro para controlar la variabilidad relacionada con el sexo. En
el otro extremo, si los cerebros pertenecen a una sola poblacin, entonces incluir una categora de sexo
binario como variable no slo es innecesaria, sino que probablemente resultara en el descubrimiento de
diferencias de sexo falsas, es decir, diferencias que reflejan una diferencia casual entre el grupo de las
mujeres y el grupo de los varones incluidos en el estudio (Joel, 2011; Joel y Fausto-Sterling, 2016) . Se
necesitan ms estudios para desentraar la mejor manera de caracterizar la poblacin de los cerebros
humanos - pertenecen a una sola poblacin, a varias poblaciones distintas (es decir, tipos cerebrales
distintas), o para dos tipos distintos? Y un anlisis similar debe hacerse para los cerebros de otros animales.

Por ltimo, nuestro trabajo ha puesto de manifiesto que las diferencias sexuales en el cerebro
no 'suman' estructuralmente - es decir, el grado de 'masculinidad - feminidad' de la funcin de un cerebro
mostrando una diferencia de sexo no necesariamente coinciden con el grado
de 'masculinidad - feminidad' de otra caracterstica cerebro que muestra una diferencia de
sexo (Joel et al, 2015) . Otros ya han sealado que las diferencias sexuales en el cerebro tambin
no 'suman'funcionalmente - es decir, una diferencia de sexo puede ser funcionalmente 'compensa' para otra
de las diferencias de sexo, en lugar de aadir a ella para hacer las dos categoras de sexo ms distinta ( de
Vries, 2004) .

Neuropsicofarmacologa

DIRECCIONES FUTURAS: CMO DEBEMOS CONSIDERAR EL SEXO

CUANDO ESTUDIAN LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUITRICOS?

McCarthy

Los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en ingls) ordenaron que las
mujeres sean incorporadas en ensayos clnicos hace casi 25 aos. Como resultado, la representacin de
mujeres en los ensayos de investigacin financiados por el NIH aument notablemente, pero nuestra
comprensin de las diferencias en la salud de los hombres contra las mujeres no lo hizo. El sesgo de gnero
en los trastornos neuropsiquitricos es omnipresente y robusto.Los hombres sufren de manera
desproporcionada de enfermedades con origen en el desarrollo, mientras que las mujeres estn
sobrerrepresentadas en aquellos con inicio en la adultez (Bao y Swaab, 2011) . Sin embargo, la enorme
maleabilidad de la comparacin de los procesos neuronales y de comportamiento en los hombres frente a las
mujeres en el mbito preclnico se ha ignorado en gran medida. Las razones de esto no estn claras, pero
probablemente tienen orgenes en la suposicin de que las diferencias sexuales en el cerebro se limitan al
control de la reproduccin y que los sustratos neurales mediando perfiles de respuesta cognitiva y emocional
ms complejos no seran diferentes. El descubrimiento de una robusta plasticidad neural en el hipocampo
adulto mediada por la hormona gonadal, el estradiol, termin con esta suposicin y abri la puerta a la
posibilidad de diferencias sexuales en el mbito de la cognicin, la emocionalidad, la sociabilidad y la
respuesta al estrs. Los estudios iniciales del laboratorio McEwen informaron sorprendentemente altos
grados de plasticidad neuronal en todo el ciclo del estro hembra (Woolley y McEwen, 1992) . En retrospectiva,
esto puede haber contribuido a la exclusin de las mujeres de los estudios preclnicos como los
investigadores trataron de evitar la variabilidad adicional introducido por la inclusin de ambos sexos. Por
lo tanto, a pesar de los informes persistentes de profundas diferencias de sexo en neuroanatmica,
neurofisiolgica, y los puntos finales de comportamiento pertinentes a los trastornos neuropsiquitricos, la
representacin de las mujeres fue impulsado an ms bajo. Un anlisis de la investigacin publicada en 2009
en las neurociencias y farmacologa (que dependan en gran medida de revistas psicofarmacologa)
encontraron 50 - 60% utiliza slo animales machos, mientras que un alarmante 10 - 25% de no tenga en
cuenta el sexo del animal que estaban usando. En el campo de la fisiologa, el 12,5% de los estudios incluyeron
ambos sexos y el 30% de los encuestados buscaron una diferencia, lo que significa que solo el 3,75% de los
estudios incorporaron el sexo como una variable biolgica. Las estimaciones son ligeramente mejores, pero
compar-poder de la neurociencia y la psicofarmacologa (Beery y Zucker, 2010) .

La pregunta ahora es cul es la mejor manera de rectificar esta brecha en el futuro. Los retos son a la vez
desalentadores y ms fciles de abordar de lo que se podra suponer. Primero es prescindir de la nocin de
que todos los estudios deben incluir a las hembras en igual nmero y en todas las etapas del ciclo estral,
cuadruplicando esencialmente el n. Los anlisis retrospectivos de los dos estudios de comportamiento y
genmicos revelan que la variabilidad introducida por el ciclo de estro hembra es mnima y, a veces superada
por la variabilidad introducida debido a las condiciones de vivienda (es decir,
agrupados vs aislado; Prendergast et al, 2014) . En segundo lugar es que todo no tiene que repetirse en las
mujeres. En su lugar, ya que los estudios se mueven hacia adelante, no debera haber inclusin de algunos
sujetos femeninos y un anlisis post hoc que incluye el sexo como una variable biolgica. Un nmero de
publicaciones recientes ofrecen orientacin sobre el tamao de la muestra y los anlisis de potencia, etc.
Pero lo importante es que los estudios no necesitan ser alimentados para

detectar una diferencia de sexo, necesitan ser accionado para detectar los efectos de la manipulacin en
estudio y para incorporar el sexo como una variable (McCarthy, 2015) . Pero hay algunos desafos
serios. Las lecturas conductuales para evaluar el comportamiento depresivo o ansioso en animales no
siempre son aplicables a ambos sexos. El modelo social-derrota en ratones, lo que ha proporcionado una
excelente traccin para la comprensin de las bases neuronales de la depresin (Golden et al, 2011), no se
puede utilizar en las mujeres. Congelacin comportamiento medido en pruebas de miedo condicionado
tambin no es apropiado para las hembras (Gruene et al, 2015) . Las diferencias de sexo en el laberinto
acutico de Morris son ms un subproducto de la tensin que el aprendizaje espacial real (Perrot- Sinal,
1996), y la lista sigue. Esto no significa que estos ensayos de comportamiento no son valiosos, pero s
exige que limitamos nuestras conclusiones sobre la generalizacin de los hallazgos y que cuando sea
necesario, desarrollamos nuevas pruebas para evaluar los efectos en las mujeres. Una mayor conciencia de
la importancia y el valor heurstico de incluir a las mujeres en la investigacin preclnica ser en beneficio
de toda investigacin neuropsicocntrica.

Creo que responder a esta pregunta es el gran reto de los cientficos que estudian las relaciones entre
el sexo y el cerebro, as como entre el sexo y otros sistemas. Tambin creo que tenemos que estudiar
cmo estudiar el sexo, porque los datos actuales no bastan para responder a esta pregunta. Hasta la
fecha, no evaluamos sexo, es decir, los genes y las hormonas, sino que utilizan las categoras de sexo
(femenino y masculino) como sustituto del sexo (Maney, 2016) . Sin embargo, esto es un indicador muy
pobre, ya que no captura las interacciones entre los diferentes componentes del sexo (por
ejemplo, Arnold et al, 2013) , ni sus aspectos dinmicos y reactivos (por ejemplo, las grandes
fluctuaciones en el nivel de los tres principales hormonas gonadales , estradiol, progesterona y
testosterona, dentro de los individuos de ambas categoras sexo como una funcin de mltiples
factores, incluyendo el medio ambiente (por ejemplo, la hora del da) y sociales (por ejemplo, el
estado; van Anders et al, 2014)) . Futuros estudios esperanzadamente mejoraran nuestra
comprensin de estos aspectos del sexo, y conduciran al desarrollo de mtodos para incorporar
medidas del sexo en los estudios del cerebro y del comportamiento. Slo mediante la correlacin de
medidas directas del sexo (por ejemplo, la expresin de genes y el nivel de hormonas) con medidas de
cerebro y comportamiento, y evaluando los efectos de las manipulaciones de los diferentes
componentes del sexo en el cerebro y el comportamiento, podemos apreciar los efectos del sexo en el
cerebro.

Hasta que estos mtodos se usen rutinariamente, es importante que siempre seamos conscientes de
las limitaciones de la prctica actual de comparar a las mujeres y los varones como un medio para
desentraar los efectos sexuales y evitar interpretar cada diferencia sexual como reveladora directa,
independiente del contexto y persistente Efectos del sexo.

Sugiero tres principios que deben regir los estudios del cerebro y el comportamiento. En primer
lugar, todos los estudios deben incluir un nmero igual de hombres y mujeres como sujetos, para
representar la variabilidad de una especie,independientemente de si los efectos sexuales son de
inters o no y si hay pruebas de que los machos y las hembras son similares o diferentes en el punto
final a medirse. En segundo lugar, como se explic anteriormente, los investigadores deberan
considerar si la categora de sexo debe incluirse como una variable en el anlisis de los resultados,
sobre la base de los conocimientos existentes sobre las relaciones entre el sexo y el fin

punto a medir (Joel y Fausto-Sterling, 2016) . Como McCarthy seala arriba y he subrayado
anteriormente (Joel y Fausto-Sterling, 2016), incluso si la categora del sexo se utiliza como una variable,
estudios que no tienen como objetivo evaluar los efectos sexuales (por ejemplo, estudios de la neuronal o
efectos en el comportamiento de una manipulacin farmacolgica) no debe ser alimentado para detectar
diferencias entre hembras y machos, sino ms bien para detectar diferencias entre los diferentes condi-
ciones experimentales (por ejemplo, tratado con vehculo vs grupos tratados con frmaco). En estos
estudios, sin embargo, es importante comprobar si los efectos de la manipulacin son diferentes en las
mujeres y en los hombres, es decir, para buscar interacciones entre la categora sexo y la manipulacin
(esto debe hacerse mirando a los datos reales no slo las estadsticas, que en este punto no puede ser
alimentado suficiente para detectar una interaccin significativa). Slo cuando los datos sugieren una
interaccin sexo categora por la manipulacin, la duplicacin se requiere el nmero de animales, para
permitir la evaluacin de los efectos de la manipulacin en las mujeres y en los hombres por separado. En
tercer lugar, si una diferencia entre hembras y machos se encuentra y es lo suficientemente grande como
para fomentar una mayor investigacin, que revela el tipo de relaciones entre el sexo y los fenmenos en
estudio requiere una comparacin entre machos y hembras en varias condiciones pre y post-natal. Aunque
a menudo asumimos implcitamente que una diferencia de sexo refleja un efecto directo del sexo, que es
independiente del contexto y persistente, muy pocas diferencias entre los sexos, en todo caso, se ha
demostrado en condiciones lo suficientemente variada para apoyar esta suposicin. Prueba de bajo
mltiples condiciones es necesario si se ha de concluir que un determinado punto final es persistente,
independiente del contexto, y presenta dimorfismo sexual. Es an ms difcil concluir que la diferencia
entre mujeres y hombres es un efecto directo de sexo y no de una variable biolgica o ambiental que se
correlaciona con el sexo. En los animales, una conclusin de este tipo requiere que los estudios ya sea de
control para variables fisiolgicas (por ejemplo, peso) y evitar las variables ambientales (por ejemplo,
condiciones de vivienda) que muestran las diferencias de sexo, o sistemticamente manipulan estos
factores. En los seres humanos es fundamental para evaluar tambin las variables psicolgicas y sociales
que se relacionan con el sexo y la categora que puede ser relevante para el fenmeno en estudio (Joel y
Fausto-Sterling, 2016) .

RESUMEN

McCarthy

El campo de la neurociencia ya no est en su infancia, pero ciertamente no est maduro. Estamos todava en gran
medida en una fase de descubrimiento, con gran parte de la ciencia dirigida hacia la comprensin de cmo
funciona el cerebro en el nivel ms bsico en condiciones normales. artculos de revisin y los libros de texto se
estn llenando de declaraciones generales de los hechos acerca de los fundamentos, pero muchos de ellos no han
sido confirmados a ser igualmente cierto para los hombres y las mujeres. Estudios recientes han revelado que
podemos dar nada por sentado. Las diferencias de sexo se producen a nivel molecular, celular, fisiolgicas y de
comportamiento, y son penetrantes a travs del cerebro, vida til, y el contexto. Pero esto significa que 40 aos
de progreso necesita ser repetido? Pocos estaran de acuerdo con lo que el desafo consiste en encontrar el
equilibrio correcto entre la inclusin de ambos sexos y de progreso sin obstculos. Como hemos discutido
extensamente en toda esta circunspecta, puntos finales influenciados por el sexo pueden ser persistentes,
transitoria,

dependientes del contexto, o servir ms para llevar los sexos juntos que separarlos. Pero esto no niega la
importancia de una diferencia sexual en un momento dado para cualquier punto final determinado y esta
posibilidad debe ser considerada. Para ello, en mi opinin, uno slo necesita incluir mujeres en el grupo de
sujetos que se examina. No tiene por qu ser la mitad, pero no debe ser del 10% tampoco. Cuando los anlisis
de datos se llevan a cabo, estadstica multivariante que abordan el sexo como una variable biolgica debe
revelar si esto es un factor importante en la respuesta. El estudio no tiene por qu ser alimentado para
detectar las diferencias de sexo, slo para detectar si el sexo es una variable que contribuye (McCarthy,
2015) . Si no es as, los estudios futuros deben incluir siempre las hembras, ya que, por qu no? Si el sexo
 es una variable importante, entonces el investigador puede decidir explotar el poder heurstico de comparar
machos y hembras, o decidir seguir adelante y restringir las futuras conclusiones de la mitad de la poblacin.

No hay duda de que los compo-nentes genticos y hormonales del sexo afectan a muchos aspectos de la
fisiologa, incluyendo el cerebro, y que la comprensin de estos efectos avanzar la salud humana. Por lo
tanto, no debera haber ninguna duda de que la inclusin de sujetos femeninos y masculinos en todos los
estudios de es necesario cerebro y el comportamiento. La pregunta es si y cmo debemos tratar el sexo como
una variable en el anlisis de los resultados. El reto al que nos enfrentamos se est alejando de los prejuicios
dominantes de sexo basadas principalmente en una analoga a los efectos del sexo en los genitales, y el
desarrollo de nuevos conceptos y mtodos de investigacin que se adapten mejor a las complejas relaciones
entre el sexo y el cerebro. Los esfuerzos deben ser dirigidas a una mejor comprensin de sexo en s, es decir,
sus componentes genticos y hormonales y sus interacciones, as como de las interacciones de estos
componentes con otra genticos, hormonales, de desarrollo, y los factores ambientales. Al mismo tiempo, el
reconocimiento de la importancia de estas interacciones en el mbito de las relaciones sexuales y el cerebro,
la prctica actual de la comparacin de las hembras y los machos deben tener en cuenta el contexto, mediante
la evaluacin de las hembras y los machos bajo mltiples condiciones, para revelar el tipo de relaciones entre
sexo y el cerebro: persistente o transitoria, dependiente del contexto o indepen-Dent. Que los efectos
sexuales pueden ser dependientes del contexto tambin significa que no se puede generalizar fcilmente a
partir de un nico estudio a otras condiciones y otras especies. Por ltimo, es importante recordar que
aunque la comparacin de hembras y machos es hasta la fecha el mtodo experimental principales para
estudiar los efectos del sexo, no todas las diferencias de sexo refleja un efecto sexual apropiada.

FINANCIACIN Y DIVULGACIN

Los autores no declaran ningn conflicto de intereses.

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