CAPTULO 6

DEGRADACIN DE LOS MATERIALES EN EL ENTORNO BIOLGICO

6.1 INTRODUCCIN: DEGRADACIN DE MATERIALES EN EL ENTORNO BIOLGICO

El ambiente biolgico es sorprendentemente duro y puede conducir a ruptura rpida o gradual de muchos
materiales. Superficialmente, uno podra pensar que la modesta temperatura del cuerpo, pH neutro y bajo
contenido en sal constituira un ambiente suave. Sin embargo, muchos de los mecanismos especializados se traen
sobre implantes para romper hacia abajo. Estos son mecanismos que se han desarrollado sobre milenios
especficamente para eliminar el organismo vivo de sustancias extraas que invaden y ahora atacan nuestros
biomateriales contemporneos. En primer lugar, considerar que, junto con el estrs continuo o cclico a que muchos
biomateriales son expuestos la abrasin y flexin tambin pueden tomar lugar. Esto ocurre en un ambiente acuoso,
inico que puede ser electroqumicamente activo a metales y plastificacin (ablandamiento) a polmeros. Luego, se
invocan mecanismos biolgicos especficos. Absorber el material y puede mejorar la tasa de corrosin de metales.
Las clulas secretan potentes agentes oxidantes y enzimas que estn dirigidas a digerir el material. Los potentes
agentes degradantes se concentran entre la clula y el material donde actan sin diluir por el entorno acuoso.

Para entender la degradacin biolgica de los materiales de implante, se deben considerar vas sinrgicas. Por
ejemplo, las grietas asociadas con estrs resquebrajadura abre nueva superficie de reaccin. Absorcin de agua y la
hinchazn del mismo modo puede aumentar el nmero de sitio para la reaccin. Productos de degradacin pueden
alterar el pH local, estimulando an ms la reaccin. Hidrlisis de polmeros pueden generar ms especies
hidroflicas, llevando a la hinchazn de polmero y la entrada de degradar las especies en la mayor parte del
polmero. Grietas pueden tambin servir como sitios de iniciacin de la calcificacin.

La biodegradacin es un trmino que se utiliza en muchos contextos. Puede ser utilizado para una reaccin que se
produce en minutos o aos. Puede ser diseado para pasar en un momento especfico despus de la implantacin,
o puede ser una inesperada consecuencia a largo plazo de la severidad del ambiente biolgico. Implante puede
solubilizar, desmoronarse, convertirse en goma o ser rgido con el tiempo. Los productos de degradacin pueden
ser txicos para el cuerpo, o pueden disearse para llevar a cabo una funcin farmacolgica. Degradacin es vista
con metales, polmeros, cermicas y materiales compuestos. As, biodegradacin como sujeto es amplia en alcance
y legtimo debe mandar una atencin considerable para el cientfico biomateriales. Este captulo en tres secciones,
presenta problemas de biodegradacin para un nmero de clases de materiales y proporciona una base para el
estudio adicional sobre este tema complejo pero fundamental.

6,2 DEGRADACION QUIMICA Y BIOQUIIMICA DE POLIMEROS

La biodegradacin es la descomposicin qumica de los materiales por la accin de organismos vivos que da lugar a
cambios en las propiedades fsicas. Es un concepto de amplio alcance, que van desde la descomposicin de
microorganismos que implican residuos ambientales deterioro inducido por el host de biomateriales en dispositivos
mdicos implantados. Sin embargo, es un trmino preciso, lo que implica que los procesos biolgicos especficos
son necesarios para efectuar tales cambios (Williams, 1989). En este captulo, mientras que tierra de
biodegradacin, aborda otros procesos que contribuyen a los a menudo complejos mecanismos de degradacin del
polmero. Su enfoque es la descomposicin qumica no deseada en el cuerpo de fase solida polmeros sintticos.
(Vase el captulo 2.7 para una descripcin de los sistemas diseados para romper en el cuerpo.)

PROCESOS DE DEGRADACIN DEL POLMERO

Componentes polimricos de dispositivos implantables son generalmente confiables para su vida prevista.
Cuidadosa seleccin y ensayos preclnicos extenso de los dispositivos, componentes fabricados y composiciones
generalmente establecen la funcionalidad y durabilidad. Sin embargo, con los dispositivos de crnica, permanentes,
es factible durante la calificacin para que coincida con todas las condiciones de implante en tiempo real durante
aos o dcadas de uso. El envejecimiento acelerado, implantes animal y proyecciones estadsticas empleadas no
pueden exponer todas las variables que pueden causar deterioro prematuro del rendimiento. La ltima medida de
la aceptabilidad de un material para un dispositivo mdico es su funcionalidad para la vida prevista del dispositivo
como testimoniada en vigilancia despus del ser implantado en el humano (Coury, 1999).
Ningn polmero es totalmente impermeable a los procesos qumicos y la accin mecnica del cuerpo. En general,
biomateriales polimricos degradan porque los componentes del cuerpo atacan los biomateriales directamente o a
travs de otros componentes del dispositivo, a veces con la intervencin de factores externos.

Numerosas operaciones se realizan en un polmero desde el momento de su sntesis para su uso en el cuerpo
(vase, por ejemplo, cuadro 1). Tabla 2 se enumeran los mecanismos de deterioro fsico y qumico, que puede
ocurrir solo o en concierto en diversas etapas de la historia de un polmero. Por otra parte, antes del tratamiento de
un material de implante pueden predisponer al comportamiento de uso final estable o inestable (Brauman et al..,
1981; Greisser et al.., 1994; Ling et al.., 1998).

TABLA 1 Operaciones tpicas en un Biomaterial de polmero moldeable de inyeccin

Polmeros: Sntesis, extrusin, granulacin
Pellets: Envasado, almacenamiento, transferencia, secado
Componentes: Moldeo por inyeccin, molde despus de acabado, limpieza, inspeccin,
almacenamiento de envases
Dispositivo: Fabricacin almacenamiento (presterilization) limpieza, inspeccin, empaquetado,
almacenamiento (empaquetado), esterilizacin, almacenamiento (estril), envo, almacenaje
(preimplant), implantacin, operacin es cuerpo.

TABLA 2 Mecanismos conduce a la degradacin de las propiedades del polmero.

Fsica Producto qumico

Absorcin Termlisis
Hinchazn Escisin radical
De ablandamiento Despolimerizacin
Disolucin Oxidacin
Mineralizacin Producto qumico
Extraccin Termooxidacion
Cristalizacin Solvlisis
Decristalizacion Hidrlisis
Tensin que se agrieta Alcoholisis
Fractura de fatiga Aminolisis, etc..
Fractura de impacto Fotodescomposicin
Visible
Radiacin ultravioleta
Radiolisis
Rayos gamma
Rayos x
Haz de electrones
Reacciones radicales inducidos por la fractura

A prominente ejemplo de degradacin de biomaterial causada por obstruccion proceso es la esterilizacin de la

irradiacin gamma de polietileno de ultra alto peso molecular utilizado en prtesis mixtas total. El proceso genera
radicales libres dentro del material que reacciona con el oxgeno para producir productos de oxidacin indeseables.
Oxidacin de la cadena y escisin pueden ocurrir por perodos de meses a aos, causando prdida de fuerza y
fragilidad con vida til limitada (McKellop et al.., 1995; Furman y Li, 1995; Tejedor de et al.., 1995; Daly et al.., 1998;
Blanchet y Burroughs, 2001). Polipropileno y politetrafluoroetileno son tambin notables como los polmeros que
son generalmente qumicamente estable en el cuerpo, pero pueden ser gravemente degradados durante el proceso
de esterilizacin con radiacin ionizante (Williams, 1982; Portnoy, 1997). Radiacin gamma puede causar cambios
pticos tales como oscurecimiento de los lentes intraoculares poli(metil metacrilato) (Hoffman, 1999). Por lo tanto,
es fundamental, seguir protocolos de procesamiento y caracterizacin adecuados y rigurosos para todas las
operaciones (Coury et al.., 1988; Shen et al.., 1999).
Despus de que se ha implantado un dispositivo, se producen procesos de adsorcin y absorcin. Superficies
polimricas en contacto con fluidos corporales inmediatamente absorber componentes proteicos, y la mayora
empieza a absorber componentes solubles tales como agua, iones, protenas y lpidos. Elementos celulares
posteriormente fije a la superficie e inician procesos qumicos. Con componentes bioestable, esta compleja
interaccin de factores es de poca importancia funcional. Del equilibrio lquido de absorcin, puede haber algunos
polmeros de plastificacin, causando cambios de propiedades dimensionales y mecnicas (Coury et al.., 1988). En
la superficie, un potente ataque agudo por las clulas y muchos agentes qumicos, incluyendo oxidantes y enzimas,
habr sido soportados substancialmente. Con la resolucin de esta fase inflamatoria aguda, una cpsula fibrosa
probablemente habr formado sobre el dispositivo, y la tasa de liberacin de potentes sustancias qumicas de las
clulas activadas habr disminuido notablemente.

Para los polmeros sometidos a degradacin qumica en vivo , pocos si cualquier informes han descrito
exhaustivamente la procesos de varios pasos e interacciones que conforman cada mecanismo. Por el contrario,
anlisis de explante y, en ocasiones, evaluacin de metabolitos se utilizan para inferir rutas de reaccin. El anlisis
de polmeros qumicamente degradados casi siempre ha implicado como un componente esencial del proceso de
hidrlisis o la oxidacin.

BIODEGRADACIN HIDROLTICA
Estructuras de polmeros hidrolizables

Hidrlisis es la escisin de grupos funcionales moleculares susceptibles por reaccin con agua. Puede ser catalizada
por cidos, bases, sales y enzimas. Es un proceso solo paso en el que la tasa de escisin de cadena es directamente
proporcional a la tasa de iniciacin de la reaccin (Schnabel, 1981). La susceptibilidad a la hidrlisis de un polmero
es el resultado de su estructura qumica, su morfologa, sus dimensiones y medio ambiente del cuerpo.

Figura 1. Grupos hidrolizables en biomateriales polimricos.

En una categora comnmente usada de biomateriales polimricos hidrolizables, consisten en grupos funcionales
carbonilos en condiciones de servidumbre para elementos (O, N, S). Los ejemplos incluyen steres, amidas,
uretanos y carbonatos y anhdridos. (Fig. 1). Otros polmeros que contienen grupos tales como ter, nitrilo, acetal,
fosfonato, sulfonato, sulfonamida o metilenos activos se hidrolizan bajo ciertas condiciones (Fig. 1). Grupos
hidroltico susceptibles presentan diferentes tasas de degradacin, que dependen de las propiedades intrnsecas del
grupo funcional y de otras caractersticas moleculares y morfolgicos. Entre los polmeros de carbonilo, anhdridos
mostrar las mayores tasas de hidrlisis seguidas, en orden, los steres y los carbonatos. Polmeros que contienen
tales grupos, de hecho, son muchos de los dispositivos reabsorbibles (captulo 2.7). Otros grupos carbonilo como
imida, amida, uretano y urea puede demostrar estabilidad a largo plazo en vivo si contenidos en una base
hidrofbica o estructura morfolgica muy cristalina. Grupos que son normalmente muy estables a la hidrlisis se
indican en la figura 2.

La tasa de hidrlisis tiende a aumentar con una alta proporcin de grupos hidrolizables en la cadena principal o
lateral, otras de grupos polares que aumentar la hidrofilicidad, baja cristalinidad, bajo o despreciable reticular
densidad, una alta relacin de superficie expuesta de volumen y estrs mecnico, muy probable. Estructuras
porosas hidrolizables se someten a prdida de la propiedad especialmente rpido debido a su gran superficie.
Factores que tienden a suprimir la tasa de hidrlisis incluyen grupos hidrfobos (por ejemplo, hidrocarburos o
fluorocarbono), Cross-linking, alta cristalinidad debido a la cadena de orden, recocido trmico u orientacin, tensin
baja y compacto de forma. Mientras que el peso molecular de polmeros lineales por s no puede tener un gran
efecto en la tasa de degradacin, prdidas de propiedades fsicas pueden ser retardadas por un determinado
nmero de eventos de escote de cadena con polmeros de relativamente alto peso molecular. Prdida de la
propiedad causada por clivaje de la cadena es ms pronunciada en polmeros con las fuerzas de Unin
intermolecular dbil.

Inducida por el host de procesos hidrolticas

El cuerpo normalmente es un medio de reaccin altamente controlada. A travs de la homeostasis, se mantiene el

ambiente normal de los implantes ms isotrmico (37C), neutro (pH 7,4), asptico y photoprotected acuosa de
estado estacionario. Por in vitro normas, estas condiciones pueden aparecer leves. Sin embargo, las interacciones
complejas de componentes humorales y celular de los lquidos corporales que implican los receptores, inhibidores,
activadores, etc., producen respuestas agresivas a los cuerpos extraos a travs de los procesos de adhesin,
reaccin qumica y transporte de partculas.

Figura 2. Grupos altamente estables a la hidrlisis.

Se pueden considerar varios escenarios hacia la hidrlisis en el host. Sea cual sea el escenario, hidrlisis slo puede
ocurrir en un sitio que no sea la superficie de una masa de polmero despus de agua de infiltracin llega a ese sitio.
En primer lugar, el agua es esencialmente neutro es capaz de hidrolizar ciertos polmeros (p. ej., cido poligliclico)
a una tasa significativa (captulo 2.7 y Zaikov, 1985). Sin embargo, es improbable que sea significativo en
composiciones de polmero seleccionados para este simple mecanismo a largo plazo en vivo bioestabilidad.
Siguiente, hidrlisis catalizada por el ion ofrece un escenario probable en los fluidos corporales. Fluidos
extracelulares contienen iones tales como: H+, OHNa+, Cl, HCO3 , PO34 K+ Mg2+, Ca2+y24 . cidos orgnicos,
protenas, lpidos, lipoprotenas, etc. tambin circular como componentes solubles o coloidales. Se ha demostrado
que ciertos iones (por ejemplo, PO34 ) son catalizadores de hidrlisis efectiva, mejora, por ejemplo, velocidades de
reaccin de polister en varios rdenes de magnitud (Zaikov, 1985). Catlisis de iones pueden ser un efecto de
superficie o un efecto combinado de mayor superficie, dependiendo de la hidrofilicidad del polmero. Polmeros
muy hidrofbicos (por ejemplo, los que contienen <2% agua de saturacin) absorber concentraciones insignificantes
de iones. Hidrogeles, por otra parte, que pueden absorber grandes cantidades de agua (>15% por peso) son
esencialmente "tamices," permitiendo niveles significativos de iones absorbidos con hidrlisis consiguiente a granel
va catlisis cido, base o sal.

Cambios en el pH localizada en las proximidades del dispositivo implantado, que ocurren generalmente durante la
inflamacin aguda o infeccin, pueden causar aumento de la tasa cataltica de hidrlisis (Zaikov, 1985).
Componentes orgnicos, como las lipoprotenas, circulan en el torrente sanguneo o lquido extracelular, parecen
ser capaces de transportar iones inorgnicos catalticos en el grueso del polmero por mecanismos mal definidos.

Las enzimas generalmente tienen una funcin cataltica clsico, alterando la velocidad de reaccin (a travs de
transferencia de ion o carga) sin ser consumido por modificar la energa de activacin pero equilibrio
termodinmico no. Mientras que las enzimas funcionan en lquidos extracelulares, son ms eficaz transfirieron en
sustratos, objetivo por el contacto directo de la clula (por ejemplo, durante la fagocitosis). Las enzimas hidrolticas
o hidrolasas (por ejemplo, las proteasas, esterasas, lipasas, glicosidasas) llevan el nombre de las estructuras
moleculares que afectan. Son las protenas derivadas de clulas que actan como catalizadores altamente
especficos para la escisin de grupos funcionales agua lbil.

Las enzimas contienen estructuras de cadena molecular y desarrollan conformaciones que permiten el
"reconocimiento" de las secuencias de la cadena de (receptores) en biopolmeros. Forman complejos entre
segmentos de la enzima y el sustrato de biopolmero que resultado en tipos de escote los bonos mejorado. Carece
de las secuencias de reconocimiento de polmeros naturales susceptibles, la mayora de polmeros sintticos son
ms resistentes a degradacin enzimtica. Sin embargo, estudios comparativos han mostrado alguna mejora de las
tasas de hidrlisis por enzimas, particularmente con sintticos polisteres y poliamidas (Zaikov, 1985; Smith et al..,
1987; Kopecek et al.., 1983). Al parecer las enzimas pueden reconocer e interactuar con segmentos estructurales de
los polmeros, o ms exactamente, de los polmeros recubiertos de protenas de suero, para iniciar su accin
cataltica en vivo (Pitt, 1992).

Enzimas con efectos demostrados en las tasas de hidrlisis pueden ser bastante selectivas en presencia de varios
grupos funcionales hidrolizables. Por ejemplo, ureas de uretano politer y ureas de uretano polister expuestas a
las enzimas hidrolticas (una esterasa, colesterol esterasa y proteasa, elastasa) fueron observados para la tarifa y el
sitio de hidrlisis. Catlisis de la enzima se observaron claramente para los grupos ester mientras que los grupos
urea, uretano y ter hidroltico susceptibles no presentaron hidrlisis significativa tal como se indica por el
lanzamiento de productos de degradacin radiactivos (Santerre et al.., 1994; Labow et al.., 1995).

Muchas enzimas ejercen principalmente un efecto de superficie debido a su gran tamao molecular, que impide la
absorcin. Incluso los hidrogeles [por ejemplo, poly(acrylamide)], que son capaces de absorber ciertas protenas,
tienen cortes de peso molecular de absorcin muy inferiores a los de tales enzimas. Sin embargo, como se hace
rugosa la superficie degradante o accin fragmentada, se puede mejorar aumentado la superficie enzimtica como
resultado de si los sustratos son accesibles a las clulas fagocticas que contienen enzimas activas. Dispositivos
implantados que estn en movimiento continuo en relacin con los vecinos del tejido pueden provocar inflamacin,
estimulando la liberacin de la enzima.

Hidrlisis: Experiencia preclnica y clnica

Una discusin de en vivo respuestas de varias composiciones de polmero prominente conocida por ser susceptible
a la hidrlisis sigue. Las estructuras de estos polmeros se describen en el apartado 2.2.
Polisteres

Poly(Ethylene Terephthalate) (PET), en tejido, terciopelo o configuraciones de punto de fibra, sigue siendo una
opcin primaria de cirujanos cardiovasculares de prtesis vasculares de gran dimetro, arteriales parches, anillos de
costura de la vlvula, etc.. Es un polmero flexible, fuerte, estabilizado por alta cristalinidad como resultado de la
rigidez de la cadena y la orientacin y se considera a menudo ser bioestable.

Figura 3. Estructura de poly implante (uretano ster), poli(ter uretano) y poli (urea de uretano de ter).

Sin embargo, durante varias dcadas, ha habido numerosos informes de degeneracin a largo plazo de dispositivos
en vivo , debido a la rotura de las fibras y dilatacin del dispositivo. Propuestas han sido causas defectos
estructurales, tcnicas, procedimientos de manipulacin y degradacin hidroltica (Cardia et al.., 1989).

Estudios sistemticos de PET implantes en perros sanos han mostrado tasas de lenta degradacin, que se estimaron
que equivalente a las de los seres humanos. Para parches de tejido subcutneo, implantaron un tiempo total medio
de la absorcin por el cuerpo de 30}7 aos, con deterioro del 50% de la fuerza de la fibra en 10}2 aos se
proyect. En perros infectados, sin embargo, donde pH localizada se redujo a tan bajo como 4.8, degradacin
mejor exponencialmente, con prdida completa de las propiedades dentro de algunos meses (Zaikov, 1985).
Implante humano recuperacin estudios han demostrado una evidencia significativa de la infeccin del injerto
(Vinard et al.., 1991). Adems de las obvias consecuencias patolgicas de la infeccin, el mayor riesgo de
degradacin del polmero es un motivo de preocupacin.

Polisteres alifticos ms a menudo estn diseados para utilizarse como polmeros biodegradables, con
poli(caprolactona), por ejemplo, que experimentan una disminucin significativa en el peso molecular indicado por
una gota de 80 90% en viscosidad relativa dentro de las 120 semanas de implante (Kopecek et al.., 1983).

Poly (uretanos de ster)

Lo ms temprano posible divulgado de implantes de polmeros, que se remonta a la dcada de 1950, fueron
composiciones de espuma de poli(ester uretano) reticulado, aromtico (Blais, 1990; Bloch et al.., 1972). Su uso en
ciruga plstica y ortopdica reconstructiva rindi inicialmente resultados prometedores. Inflamacin aguda fue
baja. Crecimiento interno de tejido haba promovido cpsulas fibrosas delgadas. Sin embargo, dentro de los meses
fueron degradados y fragmentados, producir efectos crnicos adversos (Bloch et al.., 1972). Focos de degradacin
inicial generalmente se consideran los segmentos suaves de polyadipate ster que se someten a hidrlisis (Fig. 3).
Correspondiente por la comparacin, poly (uretanos de ter) son muy resistentes a la hidrlisis, aunque ms
susceptible a la oxidacin (vase la seccin sobre biodegradacin oxidativa). Si tal hidroltico poly(ester uretanos)
degradado posteriormente producir significativos niveles de aminas aromticas (carcingenos sospechosos) por
hidrlisis de las funciones de uretano en vivo actualmente es un tema pendiente de debate considerable (Szycher et
al.., 1991; Blais, 1990).

Es de destacar que poly(ester uretano) implantes mamarios de silicona recubierto de espuma han sobrevivido como
productos comerciales durante dcadas (Blais, 1990), a pesar de su conocida tendencia a degradarse. Al parecer, el
tipo de cpsulas fibrosas formada en los dispositivos que contengan espuma degradable fueron favorecidos por
algunos clnicos sobre sos causados por implantes de silicona de paredes lisas. En dispositivos grandes,
desestabilizaron por crecimiento interno de tejido, pueden causar los efectos friccionales del deslizamiento mayor
espesor cpsula y contraccin (nieve et al.., 1981) junto a la inflamacin crnica extensa.

Poliamidas

Nylon 6 (policaproamida) y nylon 6,6 [poli (hexametileno diamina)] contienen una amida hidrolizables de conexin
Grupo , como hacer las protenas. Estos polmeros sintticos pueden absorber agua de 9 11%, en peso, en
saturacin. Es previsible, entonces, que degradan por catalizada por iones de la superficie y a granel de hidrlisis
(Fig. 1). Adems, hidrlisis por catlisis enzimtica conduce a la erosin superficial (Zaikov, 1985).
Cuantitativamente, nylon 6,6 perdi 25% de su resistencia a la traccin despus de 89 das y el 83% 726 das en
perros (Kopecek, 1983). Un ejemplo de degradacin de poliamida de consecuencia particular involucrado el en vivo
fragmentacin de la cadena de cola de nylon 6 de un dispositivo anticonceptivo intrauterino. Esta cadena consisti
en una 6-funda de nylon alrededor de multifilamentos de nylon 6. La combinacin de absorcin de lquido (>10%) y
la hidrlisis se pretenda producir agrietarse de tensin ambiental. La capa agrietada presuntamente proporcion
un camino para las bacterias viajar de la vagina dentro del tero, dando por resultado significativo la enfermedad
inflamatoria plvica (Hudson y Crugnola, 1987).

Degradacin de un poly(arylamide) para uso ortopdico (la poliamida reforzado con fibra de m- xylylene diamina y
adpico cido) tambin fue demostrado en un estudio de implantes de conejo. [Aunque el material provoc una
reaccin a cuerpo extrao similar a un control de polietileno, picaduras superficiales asociados a la resolucin de los
macrfagos fue observada en 4 semanas y lleg a ser ms pronunciada por 12 semanas. Este resultado no fue
predicho desde polyarylamides son muy resistentes a solventes y al calor (Finck et al.., 1995).]

Poliamidas con segmentos de la cadena de hidrocarburo largo aliftico [por ejemplo, poly(dodecanamide)] son ms
hidroltico establo tan nilones de cadena ms cortos y correspondientemente se degradan ms lentamente en vivo .

Poly (cianoacrilatos de alquilo)

Esta clase de polmeros utilizados como Adhesivos tisulares es notable como un caso raro en que bonos de carbono
carbono son troceados por hidrlisis (Fig. 1). Esto ocurre porque el metileno (-CH2-) hidrgeno en el polmero
altamente activa inductivo electrn-retirarse de grupos vecinos. Formacin del adhesivo polimrico de monmeros
es base catalizado, con agua fijada por adsorcin en el adherente es bsico para iniciar la reaccin.

Catalizadores de equilibrio reacciones afectan a la inversa, as como la reaccin hacia delante. Por lo tanto, asociado
con el tejido de agua puede inducir polycyanoacrylate hidrlisis por una reaccin de "reverse Knoevenagel" (Fig. 1).
Las condiciones ms bsicas y (como cultura de la clula in vitro o estudios de implantes) procesos enzimticos son
mucho ms eficaces. En la cultura de hgado de embrin de pollo (una rica fuente de una variedad de enzimas),
cianocrilato de metilo degrada mucho ms rpidamente que en medio de cultivo celular solamente. En animales
implantes, poly(methyl cyanoacrylate) fue extensivamente degradado dentro de 4 a 6 meses (Kopecek, 1983).
Mayor homlogos alquil (p. ej., butil) degradacin ms lentamente que el homlogo del metil y eran menos
citotxico (Hegyeli, 1973; Vauthier et al.., 2003).

Polmeros que contienen grupos colgante hidrolizables

Ciertos polmeros destinados a la implantacin a largo plazo consisten en secuencias de la cadena principal de
bioestable y colgante hidrolizables grupos. Poli (metacrilato de metilo) (PMMA), utilizado en cementos seos y
lentes intraoculares es un ejemplo de un polmero hidrofbico con una cadena principal de hidrocarburos estable y
los grupos laterales ster hidrolizables. Se ha demostrado durante dcadas de uso, para proporcionar un servicio
confiable y estable.

Otro sistema de polmero con una red troncal de hidrocarburos, poli (acrilato de metilo -co-2-hidroxietil acrilato)
tambin contiene los grupos laterales ster hidrolizables. Este polmero, que forma hidrogeles en un ambiente
acuoso, se ha utilizado como un dispositivo "esclera" para la ciruga del desprendimiento de retina. Bsicamente, el
polmero seco, en forma de una banda o anillo, como un "cinturn" alrededor de la esclertica, se expande a travs
de la hidratacin para crear una muesca en la zona del desprendimiento de retina para restablecer contacto
retiniano. El dispositivo se deja en su lugar como un implante permanente (o "exoplant" que a veces se llama ya que
es externa a la esclera) (Braunstein y Winnick, 2002).

Este dispositivo de hidrogel, introducido en prctica clnica en la dcada de 1980 (Refojo y Leong, 1981; Colthurst et
al.., 2000), al parecer realizado satisfactoriamente durante aos como un producto aprobado. Sin embargo, en la
dcada de 1990, informes de complicaciones a largo plazo de estas hebillas esclerales del hidrogel comenzaron a
superficie (Hwang y Lim, 1997; Roldan-Pallares et al.., 1999). Las estructuras de hidrogel reanudaron hinchazn, a
veces con fragmentacin, despus mantener dimensiones estables desde hace aos. Un informe describe una difcil
explicacin 13 aos despus de la implantacin (Braunstein y Winnick, 2002). Presiones aplicadas a la vista de esta
hinchazn han llevado a la prdida del globo ocular y ceguera. Las hebillas esclerales del hidrogel no se utilizan en
ciruga de la retiniana (Watts, 2001).

Muy poca especulacin se ha proporcionado en artculos publicados sobre el mecanismo de falla de acrilato escleral
pandeo dispositivos que no sean de esa degradacin qumica se ha producido (Roldan-Pallares, et al.., 1999).
Sugiero que un mecanismo probable involucra la hidrlisis de los grupos de ster lateral reforzada por la naturaleza
hidroflica del polmero (como contraste con polmeros hidrofbicos tales como PMMA). Hidrlisis de cualquiera de
los dos steres de acrilato en la cadena del polmero proporciona una molcula de cido acrlico. Poly(acrylic acid)
lineal es totalmente agua soluble y cada evento hidroltica hace el polmero ms hidroflico y sujetas a mayor
inflamacin. Este proceso es lento pero inexorable en el caso del dispositivo abrochaba escleral. La leccin
importante es que los dispositivos con grupos intrnsecamente susceptibles eventualmente pueden degradar por
mecanismos predecibles. Esto puede tomar ms tiempo del necesario para estudios fundamental calificacin
preclnicos (animales tpicamente 2 aos implantes). Si se sospecha ltima degradacin, por lo tanto, estudios de
envejecimiento acelerado deben efectuarse en vitro con correlaciones a vivo en estudios. Estos esfuerzos dan
valiosas, si no totalmente confiable, informacin. (Ver este captulo, Degradacin del polmero Procesos "
seccin.)

BIODEGRADACIN OXIDATIVA

Mecanismos de la reaccin de oxidacin y estructuras del polmero

Mientras que se sabe mucho acerca de las estructuras y los productos de la reaccin de polmeros susceptibles a la
biodegradacin oxidativa, confirmacin de los pasos individuales de la reaccin no todava se ha demostrado
analticamente. Inferencias mecnicas siguen siendo posibles de amplio conocimiento de los procesos fisiolgicos
de la oxidacin y la oxidacin del polmero en vitro .

Los procesos de oxidacin del polmero a debatirse puedan ser compatibles con una reaccin en cadena homoltico
o un heterolytic mecanismo. Especies como el carbonilo, hidroxilo y productos de escisin de cadena son
detectables. Clsico eventos de iniciacin, propagacin y terminacin homolysis y procesos heterolytic inicos se
detallan en la figura 4.

A excepcin de la naturaleza de los grupos funcionales sensibles, los principios de la resistencia a la degradacin del
polmero indicado en el apartado de las estructuras de polmeros hidrolizables son vlidos para predecir la
resistencia a la oxidacin relativa de polmeros. Sitios favorecidos por el ataque oxidativo inicial, constante con un
homoltico o va heterolytic, son aquellos que permiten la abstraccin de un tomo o ion y proporcionar
estabilizacin de resonancia del ion o radical resultante. Figura 5 ofrece una seleccin de grupos fcilmente
oxidados y el tomo en el que se produce el ataque inicial. En la figura 6, se proporcionan ejemplos de radicales e
iones de estabilizacin por resonancia en las estructuras de hidrocarburos ramificados y ter. Peroxoborato,
carbonilos y otros radicales intermedios son estabilizadas por deslocalizacin similares de resonancia de los
electrones de los elementos C, O, H y N. Dos categoras generales de la biodegradacin oxidativa, basada en el
origen de la iniciacin del proceso, son oxidacin directa por el host y el dispositivo o la oxidacin mediada por el
ambiente externo.
Figura 4. Propuso la reaccin en cadena homoltico y mecanismos de oxidacin heterolytic.

Figura 5. Grupos funcionales fcilmente oxidizable (* es sitio de homolysis o heterolysis).

Oxidacin directa por Host

En estas circunstancias, especies moleculares generados por el host efecto o potenciar procesos oxidativos en el
polmero. Pensamiento actual, basado en slidas pruebas analticas, es que tales moleculas reactivas se derivan de
las clulas fagocticas activadas en respuesta a la lesin y las propiedades de cuerpo extrao en el sitio del implante
(Zhao et al.., 1991). Estas clulas, que se originan en la mdula sea y llenar el sistema circulatorio y los tejidos
conectivos, son manifiestos como dos tipos, los neutrfilos (leucocitos polimorfonucleares PMNs) y los monocitos.
Este ltimo puede diferenciarse en macrfagos y fenotipos (FBGC) de clulas gigantes de cuerpo extrao.

Mucho trabajo se est realizando para aclarar la secuencia de acontecimientos que condujeron a la oxidacin
fagoctica de los biomateriales. Ciertas importantes procesos de la cicatrizacin en presencia de derivados
biolgicamente cuerpos extraos tales como bacterias y parsitos, estn mostrando alguna pertinencia a los
implantes de biomateriales (Northup, 1987).

Neutrfilos, en respuesta a mediadores qumicos en el sitio de la herida, montar un ataque qumico de gran alcance
pero transitorio dentro de los primeros das de la lesin (Northup, 1987; Prueba y Weiss, 1986). Biomateriales
qumicamente susceptibles puede verse afectados si estn en aposicin cercana al sitio de la herida (Sutherland et
al.., 1993). Los macrfagos activados posteriormente multiplican y desaparecen dentro de los das en un sitio de la
herida benigna o en semanas si estimulantes como las toxinas o las partculas son liberados en el sitio. Sus
productos de la fusin, las clulas gigantes de cuerpo extrao, pueden sobrevivir por meses o aos en la superficie
del implante. Los macrfagos tambin siguen siendo residentes en las cpsulas de colgenas durante perodos
prolongados.

Si bien reconocemos que el mecanismo de ataque celular y oxidacin de biomateriales est an sin confirmar, la
discusin siguiente intenta proporcionar lgicas vas biolgicas a poderosos oxidantes capaces de producir
productos de la degradacin conocida.

Ambos PMNs y macrfagos metabolizan el oxgeno para formar un anin superxido ()O2) . Este intermedio
puede sufrir transformacin a oxidantes ms potentes en concebir puede iniciar reacciones homoltico sobre el
polmero. Superxido dismutasa (SOD), una enzima peroxidasa omnipresente, puede catalizar la conversin del
superxido a perxido de hidrgeno que en presencia de mieloperoxidasa (MPO) derivada de PMNs, se convierte
en cido hipocloroso (HOCl). Un oxidante potente biomaterial en la su propia derecha (Coury et al.., 1987),
hipoclorito puede oxidar funcionalidad de Amina libre (por ejemplo, en las protenas) que las cloraminas que
pueden realizar como fuentes duraderas de oxidante del cloro (prueba y Weiss, 1986, Fig. 7, 8). Hipoclorito puede
oxidar otros grupos substituido nitrgeno funcionales (amidas, ureas, uretanos, etc.) con la potencial ruptura de la
cadena de estos grupos.

Los siguientes prrafos describe posibles reacciones cooperativas involucrando peroxidasa adquirida y los iones
ferrosos libres. Los macrfagos no contienen esencialmente MPO, por lo que su perxido de hidrgeno no se
convierte normalmente en HOCl. Sin embargo, derivado de PMN MPO puede enlazar firmemente a las superficies
de cuerpos extraos (Locksley et al.., 1982) y servir como un reservorio de catalizador para macrfago o FBGC-
derivados de la produccin de HOCl. Si ion ferroso libre, que normalmente est presente en cantidades
insignificantes en la hostia, se lanza el sitio del implante por hemlisis o por otras lesiones, puede catalizar la
formacin de la poderosamente oxidante del oxhidrilo radical mediante el ciclo de Haber-Weiss (Klebanoff, 1982;
Fig. 7).

La figura 8 muestra intermedios inicos y radical de HOCl que puede iniciar la oxidacin de biomaterial. Figura 9 es
un diagrama de mostrando un proceso fagoctica de leucocitos que emplea endgeno catlisis MPO de HOCl
formacin. En un sentido ms general, el MPO puede provenir de dentro o fuera de la clula. La discusin anterior
de las fuentes de oxidacin directa centrado principalmente en perodos de implante aguda en que rfagas de PMN
actividad seguida de la actividad de los macrfagos normalmente resolver en semanas. Sin embargo, desde el
cuerpo extranjero posteriormente queda implantado, un sostenido si intento ftil de fagocitar un dispositivo
implantado proporciona una liberacin prolongada de sustancias qumicas sobre el biomaterial. Este fenmeno,
llamado exocitosis, ocurre durante meses posiblemente aos (Zhao et al.., 1990) y los resultados sobre todo de la
lnea macrfago-FBGC. Puede contribuir a la degradacin qumica a largo plazo del polmero.

Procesos de la oxidacin inducidos por los fagocitos son el resultado de oxidantes producidos por cuerpo extrao
general respuestas dirigen no catlisis ligand del receptor por las enzimas oxidasa. Intenta degradar polmeros
insolubles susceptibles por contacto directo con las enzimas oxidasa ha producido efectos de corto alcance o
limitados (Santerre et al.., 1994; Sutherland et al.., 1993).

Los macrfagos median otros procesos, tales como formacin de cpsula fibrosa alrededor del dispositivo. Su
liberacin de factores de regulacin celulares estimula los fibroblastos para poblar el sitio de implante y producen la
vaina colgeno. Cualquier conocimiento de los efectos de factores tales como los fibroblastos o cpsulas fibrosas
sobre las tasas y los mecanismos de degradacin del polmero es, en este momento, extremadamente
rudimentaria.
Figura 6. (A) resonancia de estabilizacin de radicales ter e hidrocarburos. (B) estabilizacin resonancia de cationes
ter e hidrocarburos.

Figura 7. Generacin de oxidantes potencial por procesos fagocticos.

Figura 8. cido hipocloroso: formacin y potencial reaccin intermedios.

Tensin que se agrieta

Una categora importante de biodegradacin inducida por host con un componente oxidativo es tensin que se
agrieta como manifiesta en elastmeros de poli (uretano ter) . Difiere del clsico ambiental fisuras (ESC), que
consiste en un material susceptible a un nivel crtico de estrs en un medio que puede permeat pero no se disuelve
el polmero. ESC clsico no se acompaa de una degradacin qumica significativa (movimiento, 1988). En cambio,
agrietarse de la tensin de poliuretanos se caracteriza por ataque de la superficie del polmero y por cambios
qumicos inducidos por relativamente especficas en vivo o en vitro condiciones oxidantes. Condiciones pertinentes
a la tensin agrietamiento de ciertos poly(ether urethane) composiciones se indican en la tabla 3. Informacin
reciente sobre el agrietarse de la tensin de poly (uretanos de ter) y poli (ureas de uretano de ter) (e.g., Fig. 3) ha
proporcionado conocimientos que pueden ser vlidos para estas y otras composiciones que pueden ser oxidados
(por ejemplo, polipropileno; Altman et al.., 1986; polietilenos, Wasserbauer et al.., 1990; Zhao et al.., 1995).

Poly (uretanos de ter), que son resistentes a la hidrlisis en vivo , se utilizan como conectores, aisladores, cuchillas
y adhesivos para marcapasos y estimuladores neurolgicos (Fig. 10). Han realizado con una alta fiabilidad en
aplicaciones clnicas crnicas desde 1975. Algunos cables estimulacin poli (uretano ter) han mostrado grietas
superficiales en su aislamiento despus de tiempos de residencia en vivo de meses a aos. Estas grietas estn
directamente relacionados con en frecuencia y profundidad la cantidad de tensin residual (figs. 11, 12) y el ter
(segmento suave) contenido del poliuretano (Coury et al.., 1987; Martin et al.., 2001).

Morfolgicamente, las grietas mostrar patrones regulares predominantemente perpendicular a los vectores de
fuerza con paredes muy rugosas, de vez en cuando con "atar fibras" tendiendo un puente sobre los boquetes,
indicativos de dctil en lugar de la fractura frgil (figs. 13, 14). Anlisis infrarrojo indican esa oxidacin no ocurre
perceptible en la mayor parte, pero slo en la superficie donde extensa prdida de funcionalidad de ter (1110
cm1) y se observan mayor absorcin en las regiones de hidroxilo y carbonilo (Stokes et al.., 1987). Posibles
mecanismos de la degradacin oxidativa de teres se presentan en la figura 15. La participacin de oxgeno
molecular en el mecanismo de degradacin es apoyada por estudios que mostraron que degradacin de poly (urea
de uretano de ter) in vitro correlacionados con la difusin de oxgeno en la masa de polmero despus de oxidacin
superficial fue iniciado por cloruro de cobalto/perxido de hidrgeno (Schubert et al.., 1997).

Figura 9. Activacin de redox de fagocito metabolismo: chemiluminigenic sondeo con luminol y lucigenina. De R. C.
Allen, comunicacin personal.
En un estudio seminal, Zhao et al. . (1990) a tubera del poliuretano en jaulas permeable a los lquidos y clulas bajo
presin (por lo tanto bajo alta tensin inicial, que era objeto de relajacin de la tensin posterior) implantados en
ratas. En algunos casos, los antiinflamatorios esteroides o citotxicos polmeros fueron coimplanted en las jaulas.
Implantes de hasta 15 semanas se recuperaron. Las nicas muestras pretensadas a crack fueron aquellos que no
residan en las jaulas con las coimplants. Los autores concluyeron que las clulas adherentes causaron la tensin
que se agrieta, y necrosis de las clulas o desactivacin inhibe la induccin de crack.

Posteriormente, las clulas fagocticas viables fueron implicadas como causa de la iniciacin de la grieta en vivo
(Zhao et al.., 1991). Mediante la eliminacin de las clulas gigantes de cuerpo extrao adherente despus de la
implantacin de una pelcula de polietileno curvada (urea de uretano de ter) en una jaula de alambre durante 10
semanas, expuestos "huellas" mostraron agrietamiento superficial localizada del orden de varias micras profundas y
amplia. Las reas adyacentes de polmero que eran desprovisto de clulas adjuntas no se roto. Debido a tensiones
relativamente bajas en la pelcula implantada, no se observ la propagacin de grieta profunda.

In vitro estudios de colado (Stokes, 1988) y pruebas de pelculas de poli (uretano ter) (Phua et al.., 1987; Bouvier et
al.1991; Ratner et al.., 1988; Wiggins et al.., 2003) con antioxidantes, enzimas, etc., han intentado duplicar vivo en
tensin craqueo. Aunque algunos superficie degradacin qumica con productos similares a las que se ven en vivo se
demostr,morfologa de crack de estrs era no muy igualado in vitro hasta hace poco, en dos estudios. Una prueba
que consiste en sumergir subray la tubera poly(ether urethane) en un medio de lana de vidrio, perxido de
hidrgeno, y cobalto cloruro produce grietas que duplicado aquellos producidos in vivo pero con la aceleracin de la
tasa de hasta siete veces (Zhao et al.., 1995). Estos investigadores tambin mostraron que las protenas del plasma
humano, particularmente alfa, -2-macroglobulina y ceruloplasmina, mejorar in vitro del fisuras por oxidantes en
patrones morfolgicamente similares a sos observados en vivo (Zhao et al.., 1993). El potencial de los macrfagos
contribuyen a recalcar resquebrajamiento de poli (uretanos de ter) se verific en un reciente in vitro estudio que
logr potenciar efectos oxidativo macrfago con cloruro ferroso
e inhibiendo con el antiinflamatoria dexametasona esteroide (Casas et al.., 1999). En otro estudio, se produjeron
patrones comparables crack cuando especmenes de tubo tensionado en ratas fueron comparados con los
incubados con PMN en cultura (Sutherland et al.., 1993). Por otra parte, este estudio revel una diferencia en los
productos de degradacin qumica con el tiempo de implante que correlaciona con productos de oxidantes
generados principalmente por PMN (HOCl) y macrfagos (ONOO). Temprano del implante veces activa PMN y
HOCl caus disminucin preferencial en el mximo estiramiento de uretano oxgeno mientras que tiempos ms
largos de implante y ONOO causado prdida selectiva del pico elstico ter aliftico (por espectroscopia de
infrarrojo).

Tomados en conjunto, las anteriores observaciones son consistentes con un mecanismo de dos etapas para fisuras
en vivo . Esta hiptesis, an sin comprobar, est bajo investigacin. En el primer paso, oxidacin superficial provoca
microfisuras muy superficial, frgil. El segundo paso implica la propagacin de las grietas que fluidos corporales
especficos componentes actan en las grietas formadas para aumentar su profundidad y anchura sin inducir
reacciones qumicas importantes a granel detectable. Resulta correcta esta hiptesis, el trmino "Iniciado por
oxidacin agrietarse de tensin" sera razonablemente descriptivo.

La anterior descripcin de fisuras considera estrs esttico como el formado durante el enfriamiento de piezas
fundidas o en el montaje de componentes. Tensiones dinmicas y como los que ocurren durante la operacin de
bombas de membrana o vejiga corazn o las articulaciones artificiales pueden agrietar relacionados en reas de alta
flexin. El craqueo ha sido pretendido para aumentar con el tiempo de funcionamiento del dispositivo pero para
mostrar la menores superficie cambios qumicos (Wu et al.., 1999; Tomita et al.., 1999).

Este tipo de fisuras ha sido controlada mediante la reduccin de la tensin residual, aislando el polmero de
contacto celular (Tang et al.., 1994), proteger el polmero de medios grietas de tensin o utilizando polmeros
resistente a las grietas de estrs (por ejemplo, en el caso de uretanos, libre de ter) (Takahara et al.., 1994; Coury et
al.., 1990; Tanzi et al.., 1997) y el uso de antioxidantes como los fenoles hindred (p. ej., vitamina E, polvo de
Monsanto Santowhite) (Schubert et al.., 1997). Fisuras se compararon a continuacin con otro tipo de degradacin,
oxidacin inducida por iones de metal.

TABLA 3 Caractersticas de Poly(ether urethanes) que agrietado En Vivo

Componentes contienen procesamiento residual o aplicacin cepas de tensiones mecnicas
Componentes fueron expuestos a un medio de los componentes del cuerpo celular y extracelular viable
Polmeros haba grupos insolubles susceptibles (ter aliftico)
Anlisis de productos de oxidacin superficial de polmeros mostraron

FIG. 10. Cardiaco marcapasos con plomo poliuretano, tine y el conector. Cortesa de Medtronic, Inc.

Oxidacin mediada por el dispositivo o el medio ambiente

Oxidacin inducida por el in metal

Un proceso de degradacin oxidativa que, hasta ahora, slo se ha divulgado clnico para marcapasos de poly
(uretano de ter) conduce, requiere, como tensin grietas, un conjunto muy especfico de condiciones. Permitiendo
a la morfologa de la fractura y las variables son muy diferentes de fisuras, siendo similares los productos de
degradacin oxidativa. Biodegradacin de dispositivos implantados a travs de grietas de tensin siempre se
produce en superficies de polmero expuestas a las clulas y proporciona perpendicular caracterstico paredes
rugosas fisuras (indicativo de fractura dctil) orientados al vector tensin (figs. 11-14). Oxidacin inducida por el in
metlico se inicia en las superficies interiores cerradas de aislamiento del conductor de estimulacin cerca de
corrosin de componentes metlicos y sus productos de corrosin atrapado. Alisar las paredes de la grieta y
microscpico orientacin al azar del crack es indicativo de fractura frgil (Figs.16, 17). Macroscpico, patrones de
crack que componentes metlicos pueden ser configuraciones de pista presentan (Fig. 18). Productos de
degradacin que pueden encontrarse ms profundamente en el macizo que con fisuras nuevamente son indicativos
de fractura frgil.

Este fenmeno llamado oxidacin inducida por iones de metal ha sido confirmada por in vitro estudios de en que
politer uretanos fueron envejecidos en las soluciones de iones metlicos de los potenciales de oxidacin estndar
diferentes. Sobre un potencial de oxidacin de aproximadamente +0,77, degradacin qumica era severa. Por
debajo de ese potencial de oxidacin, se observaron cambios en el polmero que son caractersticos de
plastificacin simple (Coury et al.., 1987; Tabla 4). Esta tcnica tambin demostr eso oxidacin inducida por el in
metal fue proporcional al contenido de ter de poliuretano (Coury et al.., 1987; La tabla 5).

FIG. 11. Cable de marcapasos Pellethane 2463-

80A de la tubera con alta aplica estrs radial
demostrando incumplimiento total.

Figura 12. Pellethane 2363-80A marcapasos

plomo tubera que muestra "helar" debido a la
tensin de la ligadura apretada.
Figura 13. Patrn de crack de estrs (frosting) cerca ligadura apretada. 14.

Figura 14. Estrs solo crack en plomo de los marcapasos de la tubera con las paredes rugosas y "atar las fibras"
indicativo de fractura dctil. 700.

El efecto de varios metales en oxidacin in vitro y en vivo Tambin SE ha estudiado. Diferentes componentes de
estimulacin conductores de plomo fueron sellados en poly (uretano ter) (Dow Pellethane 2363-80A) llevar tubera
e inmerso en el 3% de hidrgeno perxido en 37C hasta 6 meses (Stokes et al.., 1987) o implantado en conejos de
hasta 2 aos (Stokes et al.., 1990). Ambas tcnicas dio lugar en los metales oxidados y degradacin tubo lumen
superficies bajo ciertas condiciones dentro de 30 das. En particular, la en vivo la interaccin de fluidos corporales
con cobalto y sus aleaciones en craqueo oxidativo del polmero.

El proceso de oxidacin inducida por el in metal claramente involucra la corrosin de elementos metlicos a sus
iones y posterior oxidacin del polmero. En funcionamiento los dispositivos, los iones metlicos pueden formarse
por solvatacin, corrosin galvnica o electroltica o por oxidacin qumica o bioqumica (Fig. 19). A su vez, estos
iones metlicos desarrollan potenciales de oxidacin que bien pueden mejorarse en los fluidos corporales sobre su
potencial de semipila estndar. Como oxidantes fuertes, se producen productos intermedios o ataca el polmero
para iniciar la reaccin en cadena (Fig. 20). Metal ion oxidacin inducida por lo tanto es el resultado de una
compleja interaccin del dispositivo, el polmero y el cuerpo.

FIG. 15. Caminos de fragmentacin oxidativa de politeres.

Oxidacin inducida por el in metal debera una posibilidad en un dispositivo implantado varios acercamientos
estn disponibles para controlar este problema. Sin embargo no son universalmente aplicables y deberan incluirse
slo si se conservan la funcionalidad y la biocompatibilidad. Tcnicas potencialmente tiles incluyen usando metales
resistentes a la corrosin, los iones corrosivos "flushing" susceptibles de polmero, aislando los metales y polmeros
de soluciones electrolticas, incorporacin de antioxidantes apropiados y usando polmeros resistentes si est
disponible.

Recientemente, se han desarrollado elastmeros de poliuretano con estabilidad a la oxidacin mejorada. Estn
segmentadas, polmeros libres de ter y ster con segmentos suaves no convencionales, como, por ejemplo,
polibutadieno hidrogenado, polidimetilsiloxano, policarbonato, dimerized derivados del cido grasos (Takahara et
al.., 1991, 1994; Coury et al.., 1990; Pinchuk et al.., 1991; Kato et al.., 1995; Mathur et al.., 1997). En pruebas de
implante, que han demostrado menor tendencia al estrs crack, y algunos de ellos han demostrado alta resistencia
a los oxidantes iones metlicos in vitro. Primeros intentos de estabilizar poliuretanos laminando ms bioestable
polmeros (como el caucho de silicona) a las superficies de tissuefacing han tenido xito limitado (Pinchuk, 1992) en
aplicaciones dinmicas debido a las tendencias de la delaminacin.
Enfoques ms recientes a la estabilizacin de polmeros al ataque oxidativo in situ haber implicado el uso de
superficie modificar macromolculas (SMMs) (Santerre et al.., 2000) y modificacin de grupos final (PYMES) de la
superficie (Ward, et al.., 1995, 1998). SMMs, polmeros de fluocarbono-basado por lo general, se mezclan con los
polmeros durante el proceso y migran a la superficie antes de la implantacin. Las PYME son fracciones
(tpicamente polysiloxane) Unidos al poliuretano como grupos final. Los poliuretanos covalentemente modificados
pueden utilizarse a granel o como aditivos para poliuretanos convencionales. Ambos enfoques han proporcionado
mayor en vivo estabilidad de poliuretano implantes; sin embargo, los efectos a largo plazo de estos tratamientos
an no son conocidos. SMMs han sido modificados covalentemente con agentes bioactivos, como antioxidantes
para proporcionar ms resistencia a la degradacin (Ernsting et al.., 2002).

Todas las estrategias de "barrera" para proteccin de poliuretanos descritas parecen tener validez, por lo menos
para la proteccin de poliuretanos en el corto plazo. Los beneficios a largo plazo (plurianuales) de estos enfoques
todava verse a la luz temas como dinmica de superficie, las interacciones interfaciales y durabilidad de la capa.

Una advertencia relevante para los prrafos iniciales de este captulo es que todas estas modificaciones de
poliuretano, mientras que potencialmente proporcionando mayor resistencia a la biodegradacin, todava permiten
la susceptibilidad al ataque por componentes biolgicos, a menudo a velocidades lentas. Con poli (uretanos de
carbonato), por ejemplo, se ha observado una resistencia superior a la oxidacin en varios estudios (Tanzi et al.,
1997, Mathur et al., 1997). Sin embargo, en medios acuosos in vitro e in vivo, tambin se detect una degradacin
lenta atribuible a la hidrlisis simple (Zhang et al., 1997). El medio ambiente fluido corporal proporciona un medio
hidroltico a largo plazo relativamente estable, generalmente menos sujeto a "rfagas respiratorias" que refuerzan
fuertemente los procesos oxidativos. Aunque los procesos fagocticos tambin pueden producir enzimas
hidrolticas, sus efectos sobre los polmeros sintticos son especficos y limitados (Labow et al., 2002). Por lo tanto,
se puede esperar que la hidrlisis tenga lugar continuamente con la integridad del poli (carbonato uretano)
susceptible a una combinacin de estrs mecnico y condiciones oxidantes vigorosas (Fare et al., 1999). Los
estudios de hasta 3 aos de implantacin han indicado hidrlisis detectable (Seifalian et al., 2003). Slo los estudios
de implante a largo plazo (por ejemplo, 5 aos o ms) confirmaran la aceptabilidad de poli (carbonato uretanos) o,
en el caso de otros nuevos polmeros que tengan grupos potencialmente susceptibles.

FIG. 16. Patrn de crack al azar de Pellethane 2363-80A plomo aislamiento causado por la oxidacin inducida por el
in metal. 480.

FIG. 17. Crack lisa pared indicativo de fractura frgil causado por la oxidacin inducida por el in metal. 830.
Degradacin oxidativa inducida por el ambiente externo

En circunstancias muy limitadas, el cuerpo puede transmitir la radiacin electromagntica que puede afectar la
integridad de los polmeros implantados. Por ejemplo, la crnea y el humor vtreo del ojo, as como las capas
superficiales de la piel permiten el paso de la radiacin de onda larga (320-400 nanmetros) "A ULTRAVIOLETA".
Absorcin de la radiacin ultravioleta causa la excitacin de electrones que puede conducir a la degradacin
oxidativa de foto. Este proceso se ha sugerido en la descomposicin de componentes de polipropileno de lentes
intraoculares (Altman et al.., 1986).
Maxilofacial exo y endoprtesis muy probable, los elastmeros pueden sufrir cambios indeseables en color y
propiedades fsicas como consecuencia de la exposicin a la radiacin natural sunlightfrequency (Craig et al.., 1980).
Mecanismos de oxidacin de la foto con la funcin de uretano de aromtico poli (ter - o poli (uretanos de ester) se
muestran en Figura 21. Antioxidantes y absorbentes de ULTRAVIOLETA ofrecen proteccin limitada para estos
materiales.

FIG. 18. Patrn de crack en el lumen interno de aislamiento de cable de poliuretano politer seguimiento bobina
indicativo de oxidacin inducida por iones de metal. 100.

TABLA 4 Efecto de Metal Ion oxidacin potencial en propiedades de Poly(ether urethane) (Pellethane 2363-80A).
Solucin acuosa Potencial de oxidacin Cambio en la resistencia a Cambio de alargamiento
estndar la traccin (%) (%)
PtCl 2 CA +1.2 -87 -77
AgNO 3 0.799 -54 -42
FECLAS 3 0.771 -79 -10
Cu 2 Cl 2 0.521 -6 11
Cu 2 (OAc) 2 0.153 -11 22
Ni(OAC) 2 -0.250 -5 13
Co(OAC) 2 -0.277 1 13

TABLA 5 Efecto de ter contenido de Poly(ether urethane) en la susceptibilidad a la oxidacin del Ion del Metal
inducida.
Polyetherurethane Politer de politer Cambio en la resistencia a Cambio de alargamiento
la traccin (%) (%)
Pellethane 2363-80 Alta -54 -42
Pellethane 2363-55D Bajo -23 -10
Modelo poliuretano ninguno 9 3
segmentado
FIG. 20. Iniciacin de vas de oxidacin de los iones del metal.
FIG. 21. Reacciones de foto-oxidativo de poliuretanos aromticos. (A) formacin de quinona-imida de poliuretano
aromtico. (De A. j Coury et al. ., J Biomater. APPL. 3 , 1988.) (B) fotoltica escote de enlace uretano. (De S. K.
Brauman et al. ., Anuncio Biomed. ESP. 9 , 1981.)
CONCLUSIN

Polmeros que son seleccionados para su uso en implanteddevices generalmente sirven efectivamente para su
previsto cursos de la vida si se procesan adecuadamente y se aborden adecuadamente las interacciones del
dispositivo material host. En ciertas circunstancias limitadas, se produce la biodegradacin oxidativa o hidroltica
no deseada. Esto puede ser inducido por ataque directo por el anfitrin o va el intermediacy del dispositivo o del
ambiente exterior. Con polmeros susceptibles, pueden tomarse medidas de proteccin para asegurar la eficacia
prolongada, aunque nuevo polmero resistente a la biodegradacin que estn en el horizonte puede requerir menos
proteccin. Conocimiento de mecanismos de biodegradacin y el empleo de las contramedidas adecuadas
promovern el crecimiento continuo en composiciones y usos de polmeros como biomateriales implantables.

6,3 EFECTOS DEGRADADOS DEL ENTORNO BIOLGICO SOBRE LOS METALES Y LA CERMICA

El medio ambiente a que los biomateriales estn expuestos durante el uso prolongado (es decir, el medio interno
del cuerpo) puede ser descrito como un medio acuoso que contiene varios aniones, cationes, sustancias orgnicas y
oxgeno disuelto. Los aniones son principalmente los iones cloruro, fosfato y bicarbonato. Los principales cationes
son Na+K+, Ca2+y Mg2+, pero con pequeas cantidades de muchos otros.

TABLA 1 Concentraciones inicas en Plasma de la sangre y el lquido extracelular

TABLA 2 Principales protenas y otros constituyentes orgnicos del Plasma de sangre

La tabla 1 presenta la gama de los valores de las concentraciones de aniones y cationes en plasma sanguneo y
lquido extracelular (Bundy, 1994). Esto representa un ambiente con una concentracin de cloruro de alrededor de
un tercio de la del agua de mar (Hanawa, 2002). La concentracin de oxgeno disuelto tambin influencias de que la
naturaleza agresiva del medio ambiente y en la sangre venosa es aproximadamente un cuarto de eso en el aire. Las
sustancias orgnicas son especies bajo molecularweight como relativamente alto peso molecular de protenas y
lpidos. Cuadro 2 da ejemplos de la concentracin de diversos componentes orgnicos del plasma de sangre. El
contenido de protena del medio ambiente es conocido por tener una influencia significativa en la naturaleza
corrosiva de los lquidos corporales (Williams, 1985; Khan et al., 1999a). El pH en este sistema bien tamponado es
alrededor de 7.4, aunque debido a los inflamacin puede cambiar por periodos cortos despus de la ciruga para tan
bajo como 4 o 5 (Bundy, 1994). La temperatura se mantiene constante alrededor de 37C.

Sobre la base de conocimiento existente de la estabilidad de los materiales en varios ambientes, debemos prever
que los metales, como un grupo genrico, debe ser relativamente susceptibles a la corrosin en este entorno
biolgico, mientras que cermica debe mostrar una susceptibilidad variable, dependiendo de la solubilidad. Esto se
correlaciona bastante bien con observaciones experimentales y la experiencia clnica, ya que es bien sabido que
todos los metales ms resistentes a la corrosin va a sufrir importante y destructivo ataque a implantacin
prolongada. Adems, incluso el ms noble de los metales y los que estn ms fuertemente apaciguado (es decir,
protegidos naturalmente por su propia capa de xido) seguir a mostrar cierto grado de interaccin. El pasivado
importante del implante aleaciones y sus composiciones se presentan en la tabla 3.

TABLA 3 Composicin qumica de las aleaciones de implante de.

TABLA 4 Composicin qumica de la cermica comn de implante

Hay algunas cermicas que tienen una combinacin de muy fuerte parcialmente inica, parcialmente covalentes
que son lo suficientemente estables para resistir la descomposicin dentro de este entorno, como la cermica de
xido puro de simple, y otros en los que algunos de los bonos se destruyen fcilmente en un medio acuoso para que
el material esencialmente se disuelve, por ejemplo algunos fosfatos de calcio. Cermica de implante tpico y sus
composiciones se presentan en la tabla 4.

Con estas afirmaciones generales en mente, tenemos que considerar las siguientes preguntas en relacin con la
corrosin y la degradacin de metales y cermica:

1. Dentro de estos grupos, cmo la susceptibilidad a la corrosin y degradacin vara; por qu mecanismos
precisos las reacciones interfaciales tienen lugar; y cmo es material de seleccin (y tratamiento) gobernado
por este conocimiento?
2. Eres hay variables dentro de este entorno biolgico que no sean los descritos anteriormente que pueden influir
en estos procesos?
3. Cules son las consecuencias de tales fenmenos de corrosin y degradacin?

Repasamos cada una de estas preguntas en este captulo. Es particularmente importante tener en cuenta algunos
puntos generales como estas cuestiones se discuten.

1. seleccin de materiales no se rige nicamente por consideraciones de estabilidad y propiedades mecnicas y

fsicas especialmente pueden ser de considerable importancia. Puesto que la corrosin es un fenmeno superficial,
sin embargo, es posible optimizar la resistencia a la corrosin por atencin o tratamiento de la superficie en lugar
de por la manipulacin de la qumica a granel (Trepanier et al., 1999). Esto ofrece la posibilidad de desarrollar
suficiente resistencia a la corrosin en materiales de propiedades mecnicas y fsicas a granel excelente. As,
metales nobles como oro y platino son raramente utilizados para aplicaciones estructurales (aparte de restauracin
dental) debido a sus propiedades mecnicas inferiores, aunque tengan resistencia a la corrosin; en cambio,
aleaciones de metales con superficies apaciguadas o protegidas ofrecen mejores verstiles propiedades.

2. dispositivos mdicos no utilizan necesariamente en condiciones mecnicamente y libre de estrs y, de hecho la

gran mayora de los metales o cermica estructural se carga. Es bien sabido que el estrs mecnico juega un papel
muy importante en la corrosin de los metales (Gilbert et al., 1993; Jacobs et al., 1998) y el proceso de degradacin
en la cermica (Piconi y Maccauro, 1999), tanto potenciar efectos existentes e iniciar otros. Esto ha de tenerse en
cuenta.

3. nosotros no podemos esperar que el entorno biolgico a ser constante. Dentro de las caractersticas generales
descritas anteriormente, hay variaciones (con el tiempo, ubicacin, actividad, estado de salud, etc.), por ejemplo,
los niveles de oxgeno, la disponibilidad de radicales libres y actividad celular, que pueden causar variaciones en la
naturaleza corrosiva del medio ambiente (Fonseca y Barbosa, 2001; Tengvall et al., 1989). Ms importante, a la
corrosin no es necesariamente una progresiva reaccin homognea con cintica de orden cero. Procesos de
corrosin puede estar quieto pero luego se activan, o puede ser activadas pero luego ser apaciguado y localizados,
con fluctuaciones transitorias en condiciones desempeando un papel en estas variaciones.

4. los efectos de la corrosin o degradacin pueden ser doble. En primer lugar y en el sentido metalrgico
convencional, lo ms obvio, el problema puede conducir a la prdida de la integridad estructural del material y la
funcin. Esto puede ser indeseable, como en el caso de muchas prtesis a largo plazo, o deseable, como en
dispositivos que se utilicen para la funcin a corto plazo (por ejemplo, cermicas para sistemas de suministro de
medicamentos) o donde el material es reemplazado por tejido durante el proceso de degradacin, como con la
sustitucin de hueso cermica. Adems de esto, sin embargo y generalmente mucho ms importante con
biomateriales, cuando se libera en el tejido, los productos de corrosin o degradacin pueden tener un efecto
significativo y de control en ese tejido (Jacobs et al., 1998; Bravo et al., 1990). De hecho, es probable que el proceso
de corrosin es el mediador ms importante de la respuesta tisular a materiales metlicos. Por lo tanto es
importante que sepamos tanto la naturaleza de los productos de reaccin y su tasa de generacin. En este sentido
es importante reconocer que una versin muy pequea de ciertos iones metlicos que provocan reacciones
biolgicas adversas puede ser ms significativa que una mayor cantidad de menos estimulante por productos de
corrosin o degradacin de.

CORROSIN METLICA

Principios bsicos

La forma ms pertinente de corrosin relacionados con biomateriales metlicos es corrosin cuea. Esto ocurre
cuando las reacciones electroqumicas tienen lugar sobre una superficie metlica en un electrolito acuoso. Siempre
hay dos reacciones que se producen: la reaccin andica, que produce iones metlicos, por ejemplo, que implica la
oxidacin del metal para su sal:

M M ()n+) + n (electrones) (1)

y la reaccin catdica, en la cual se consumen los electrones as generados. La reaccin catdica precisa depender
de la naturaleza del electrolito, pero dos de los ms importantes en ambientes acuosos son la reduccin del
hidrgeno:
2 H + + 2e H 2 (2)
y la reduccin del oxgeno disuelto:
O 2 + 4 H + + 4E 2 H 2 O (3)
en soluciones cidas o:
O 2 + 2 H 2 O + 4E 4OH (4)
en soluciones neutras o bsicas.

En todos los procesos de corrosin, la velocidad de la reaccin andica o de oxidacin debe ser igual a la tasa de la
reaccin catdica o de reduccin. Este es un principio bsico de la corrosin metlica electroqumicamente basado.
Tambin explica cmo las variaciones en el entorno local pueden afectar la tasa de corrosin por influir en las
reacciones andicos o catdicas. El proceso de corrosin entero puede ser arrestado por evitar cualquiera de estas
reacciones.

Desde un punto de vista termodinmico, considere primero la disolucin andica de un metal puro aislado en una
solucin de su sal. El metal consiste en iones positivos estrechamente rodeados por electrones libres. Cuando el
metal se coloca en una disolucin, habr una disolucin neta de iones metlicos ya que la energa libre de Gibbs
(AG) para la reaccin de disolucin es menor que para la reaccin inversa. Esto deja al metal con una carga neta
negativa, lo que hace ms difcil que los iones positivos salgan de la superficie e incrementando el _Gpara la
reaccin de disolucin. Llegar un punto en que el AG para la reaccin de disolucin ser igual al AG para la reaccin
inversa. En este punto, se alcanza un equilibrio dinmico y se establecer una diferencia de potencial a travs de la
doble capa cargada que rodea al metal. La diferencia de potencial ser caracterstica del metal y se puede medir
contra un electrodo de referencia estndar. Cuando esto se hace contra un electrodo de hidrgeno estndar en una
solucin 1N de su sal a 25C, se define como el potencial de electrodo estndar para ese metal (Tabla 5). La posicin
de un metal en la serie electroqumica indica principalmente el orden con el que los metales se desplazan entre s
de los compuestos, pero tambin da una gua general de la reactividad en soluciones acuosas. Los que estn en la
parte superior son los metales nobles, relativamente no reactivos, mientras que los que estn en la parte inferior
son los ms reactivos. Esta es la primera gua de resistencia a la corrosin, pero, como veremos, existen grandes
dificultades relacionadas con el uso e interpretacin de las reacciones de este simple anlisis.

Ahora considere un sistema en el que el metal es en una solucin acuosa que contiene sus iones. En esta situacin,
el potencial en el equilibrio de electrodo (es decir, cuando la velocidad de la reaccin andica es igual a la velocidad
de la reaccin catdica) se desplazarn desde el potencial de electrodo estndar y puede ser definido por la
ecuacin de Nernst:
E = E 0 + (RT /nF ln(anado/catodo)
donde E 0 es el potencial de electrodo estndar RT / F es una constante, n es el nmero de electrones transferidos,
y un es la actividad de los reactantes andicos y catdicas. En concentraciones bajas, la actividad se puede
aproximar a la concentracin. En esta situacin, hay una disolucin neta del metal y una corriente fluir. En el
equilibrio, la velocidad de la disolucin del metal es equalto la velocidad de la reaccin catdica y la velocidad de la
reaccin es directamente proporcional a la densidad de corriente por la ley de Faraday; por lo tanto:
me andica = me catdica = me a la corrosin y la ecuacin de Nernst puede ser reescrita:
E E 0 = } LN (icorr/i0)
donde es una constante y me 0 es la densidad de corriente de intercambio, que se define como la densidad de
corriente andica (o catdica) en el potencial de electrodo estndar. Densidad de corriente es la corriente medida
en amperios, normalizadas para la superficie del metal

Estas condiciones representan modelos convenientes para los mecanismos bsicos de la corrosin, pero son apenas
realistas. De hecho, en este caso un metal puro homognea existente dentro de un entorno inmutable, se alcanza
un equilibrio en que ningn otro movimiento neto de iones tiene lugar. En otras palabras, el proceso de corrosin
ocurre slo transitoriamente, pero efectivamente se detiene una vez que se alcanza este equilibrio.

En realidad, generalmente tenemos las superficies enteramente homogneas o soluciones, ni aislamiento completo
del metal de otras partes del medio ambiente, y este equilibrio es alterado fcilmente. Si las condiciones son tales
que el equilibrio es desplazado, el metal se dice que ser polarizado. Hay varias maneras en que esto puede suceder.
Dos principales factores que controlan el comportamiento de los metales en este sentido y determinan el grado de
corrosin en la prctica. La primera refiere a la fuerza impulsora para la corrosin continua (es decir, las razones por
qu es alterar el equilibrio y la naturaleza de la polarizacin) y la segunda refiere a la capacidad del metal para
responder a esta fuerza impulsora. Es evidente que si se eliminan los iones metal positivos acumulando en el medio
circundante o los acumulando electrones en el metal, el saldo neto entre la disolucin y la sustitucin de los iones
molestarn.

Esto se producir en el entorno biolgico que rodea aleaciones implantadas debido a la interaccin de las protenas
con los iones del metal. Los iones metlicos pueden formar complejos con protenas (Steinemann, 1996; Jacobs et
al., 1998; Bdinger y Hertl, 2000) y estos complejos pueden ser transportados lejos de las inmediaciones. Esto
elimina los iones del metal de la capa doble carga en la interfase que permite mayor liberacin de iones metlicos
para restablecer el equilibrio. Del mismo modo, movimiento relativo entre el implante y el tejido, por ejemplo, en
una superficie de rodamiento o sobre un implante cclicamente cargado, har la mezcla en la interfase y modificar
la composicin del electrlito y puede modificar la superficie de la aleacin (Khan et al., , 1999b). El equilibrio es
establecido precisamente por el desequilibrio de carga, por lo que si se altera el equilibrio de carga, ms la
corrosin ocurrir para intentar restablecer el equilibrio. El resultado ser la disolucin continua como el sistema
intenta lograr este equilibrio, en otras palabras, sostenido a la corrosin. Un entorno que permite la eliminacin de
los electrones en contacto con el metal o agitacin del electrolito ello.

Figura 1. Cuando se hace contacto elctrico entre los electrodos A y B, electrodo B acta como un sumidero de
electrones, as continuaron trastornando el equilibrio y causando disolucin de A.

El proceso de corrosin galvnica puede utilizarse para demostrar este efecto. Considerar un solo metal puro
homogneo, A, existentes dentro de un electrolito (Fig. 1). El metal va a desarrollar su propio potencial, VA, con
respecto a los electrolitos. Si se coloca un electrodo de metal diferentes, B, en el mismo electrolito, pero sin entrar
en contacto con A, desarrollar su potencial VB. Si VA es no igual a VB, habr una diferencia en la cantidad de
exceso electrones libres en cada uno. Esto es de ninguna consecuencia, si A y B estn aislados unos de otros, pero
debe ser colocados en contacto elctrico, electrones fluirn de ese metal con mayor potencial en un intento de
hacer que los dos electrodos equipotencial. Esto trastorna el equilibrio y causas continuaron y aceleraron la
corrosin del metal ms activo (disolucin andica) y protege a los menos activos (proteccin catdica).

Corrosin galvnica puede ser visto cuando dos metales diferentes se ponen en contacto en un electrolito. Ha sido
con frecuencia observar con complejo, multicomponentes quirrgico implantes tales como diseos conjuntos total
modulares de titanio aleacin de tallos femorales y cabezas femorales de aleacin de cobalto (Jacobs et al., 1998).
No es necesario para los componentes a ser electrodos macroscpicos, monolticos para que eso suceda, y el mismo
efecto se observa cuando hay diferentes caractersticas microestructurales dentro de una aleacin, como el
multifase microestructura en implantes de acero inoxidable sensibilizado donde los lmites de grano se convierten
en agotamiento en cromo y corroen preferencial a la superficie restante (Disegi y Eschbach 2000). En la prctica, es
las variaciones regionales en el electrodo de potencial sobre una superficie de aleacin que son responsables de
gran parte de la corrosin generalizada que tiene lugar en componentes metlicos.

Muchas de las aleaciones quirrgicas utilizadas contienen metales altamente reactivos (es decir, con los potenciales
de electrodo negativo alta), como el titanio, aluminio y cromo. Debido a esta alta reactividad, reaccionarn con el
oxgeno con la exposicin inicial a la atmsfera. Esta inicial oxidacin deja una capa de xido impermeable
firmemente adherente a la superficie del metal; as todas las dems formas de corrosin pueden reducirse
significativamente debido a la capa de xido acta como una barrera protectora, pasivado del metal. El proceso de
fabricacin para las aleaciones de implante puede incluir un paso de pasivacin para mejorar la capa de xido antes
de la implantacin, por ejemplo cido ntrico tratamiento de acero inoxidable de 316 L (Fraker y Griffith, 1985).

En Resumen, los principios bsicos de corrosin determinan:

1. en teora, la resistencia a la corrosin puede predecirse de potenciales de electrodo estndar. Esto explica la
nobleza de algunos metales y la gran reactividad de los dems, pero no es til para predecir la ocurrencia de la
corrosin de la mayora de sistemas de aleacin en la prctica.

2. independientemente de los potenciales de electrodo estndar, la resistencia de la corrosin de muchos

materiales se determina por su capacidad de ser apaciguado por una capa de xido que protege el metal
subyacente.
3. procesos de la corrosin en la prctica estn influenciados por las variaciones en superficie caractersticas
microestructurales y en el medio ambiente que alteran el equilibrio de transferencia de carga.

INFLUENCIA DEL AMBIENTE BIOLGICO

Es razonable asumir que la presencia de macromolculas biolgicas no provocar un nuevo mecanismo de

corrosin. Sin embargo, pueden influir en la tasa de corrosin interfiriendo de alguna manera las reacciones
andicas o catdicas anteriormente. Cuatro maneras en que esto podra ocurrir se discuten a continuacin:

1. las molculas biolgicas podran alterar el equilibrio de las reacciones de corrosin mediante el consumo de uno
u otro de los productos de la reaccin andica o catdica. Por ejemplo, las protenas pueden se unen a los iones del
metal y transporte lejos de la superficie del implante. Esto alterar el equilibrio a travs de la doble capa cargada y
permitir mayor disolucin del metal; en otras palabras, se reduce _G para la reaccin de disolucin.

2. la estabilidad de la capa de xido depende el potencial de electrodo y el pH de la solucin. Protenas y clulas

elctricamente activas e interactuar con los cargos formados en el interfaz y as afectar el potencial de electrodo
(Bundy, 1994). Bacterias (Laurent et al., , 2001) y clulas inflamatorias (Hanawa, 2002; Fonseca y Barbosa, 2001)
puede alterar el pH del ambiente local a travs de la generacin de productos metablicos cidos que pueden
cambiar el equilibrio.

3. la estabilidad de la capa de xido es tambin dependiente de la disponibilidad de oxgeno. La adsorcin de

protenas y clulas en la superficie de los materiales podra limitar la difusin de oxgeno a ciertas regiones de la
superficie. Esto puede causar corrosin preferencial de las regiones deficientes en oxgeno y conducir a la ruptura
de la capa pasiva. Tambin la capa de adsorcin de biomolculas podra actuar como un condensador de impedir la
difusin de las molculas de la superficie (Hiromoto et al., 2002).

4. la reaccin catdica a menudo resulta en la formacin de hidrgeno, como se muestra anteriormente. En un

lugar confinado, la acumulacin de hidrgeno tiende a inhibir la reaccin catdica y restringe as el proceso de
corrosin. Si el hidrgeno se puede eliminar, puede proceder la corrosin activa. Es posible que las bacterias en las
proximidades de un implante podran utilizar el hidrgeno y as jugar un papel crucial en el proceso de corrosin.
Hay suficiente evidencia para apoyar la premisa de que la presencia de clulas y las protenas puede influir en la
tasa de corrosin de algunos metales (Williams, 1985; Khan et al., 1999a, b; Hanawa, 1999, 2002). Estudios han
examinado estas interacciones electroqumicamente y han encontrado muy pocas diferencias en muchos de los
parmetros medidos (por ejemplo, potencial de electrodo, comportamiento de la polarizacin y densidad de
corriente a un potencial fijo).

Sin embargo, el anlisis de la cantidad de corrosin a travs del anlisis de peso prdida o qumica del electrolito ha
mostrado efectos significativos de la presencia de concentraciones relativamente bajas de protenas. Estos efectos
han variado de aumentos repetidos para algunos metales bajo ciertas condiciones, a disminuciones leves en otras
condiciones. Se ha demostrado que las protenas se adsorben sobre superficies de metal y que la cantidad
adsorbida parece ser diferente en una variedad de metales (Williams y Williams, 1988; Wlivaara et al., 1992). Del
mismo modo, las protenas se ha demostrado que se unen a los iones del metal y se sugiere que son transportados
de sitio local como un complejo protena metal y distribuidos sistmicamente en el cuerpo (Jacobs et al., 1998).
Por lo tanto es probable que las protenas influir en las reacciones de corrosin que ocurren cuando se implanta un
metal, aunque no existe evidencia directa para explicar el mecanismo de la interaccin en este momento.

CORROSIN Y CONTROL DE LA CORROSIN EN EL ENTORNO BIOLGICO

La necesidad de garantizar la mnima corrosin ha sido el principal factor determinante en la seleccin de metales y
aleaciones para uso en el cuerpo. Se han adoptado dos enfoques amplios. El primero ha involucrado el uso de
metales nobles, es decir, los metales y sus aleaciones para que los potenciales electroqumicos indica resistencia a la
corrosin. Los ejemplos son oro, plata y el grupo de los platinoides. Debido al coste y propiedades mecnicas
relativamente pobres, estos no son utilizados para aplicaciones estructurales principales, aunque debe tenerse en
cuenta que el oro y sus aleaciones son ampliamente utilizados en odontologa; plata se utiliza a veces para su
actividad antibacteriana; y metales del grupo del platino (Pt, Pd, Ir, Rh) se utilizan en electrodos.

El segundo enfoque implica el uso de los metales pasivados. De los tres elementos que son fuertemente
apaciguados (es decir, aluminio, cromo y titanio), aluminio no se puede utilizar en sus propios para fines biomdicos
debido a problemas de toxicidad; sin embargo, tiene un papel importante en varias aleaciones de Ti.

Cromo est muy bien protegido pero no puede utilizarse a granel. Es, sin embargo, ampliamente utilizado en
aleaciones, especialmente en aceros inoxidables y las aleaciones de base cobalto, cromo, donde normalmente se
considera que un nivel de por encima del 12% da buena corrosin resistencia, y alrededor de 18% proporciona una
excelente resistencia. El titanio es el mejor en este sentido y se utiliza como un metal puro o como Constituyente
principal de las aleaciones (Long y Rack, 1998). En aleaciones de la capa de pasivacin promover resistencia a la
corrosin se compone predominante de uno de estos xidos metlicos. Por ejemplo, xido de cromo pasiva acero
inoxidable 316L y aleaciones a base de Co-Cr y Ti xido en aleaciones de Ti. Los otros elementos de aleacin pueden
estar presentes en el xido superficial y esto puede influir en la pasividad de la capa (Sittig et al., 1999). Cuidado de
pretratamiento de las aleaciones puede utilizarse para controlar la pasividad de estas aleaciones (Shih et al., 2000;
Trepanier et al., 1998). En particular, procedimientos de produccin deben controlarse debido a su influencia en los
xidos superficiales, por ejemplo, la limpieza (Aronsson et al., 1997) y esterilizacin (Thierry et al., 2000)
procedimientos de.

Aunque estos metales y sus aleaciones han sido seleccionadas por su resistencia a la corrosin, la corrosin todava
tendr lugar cuando se implantan en el cuerpo. Dos puntos importantes que recordar. En primer lugar, si noble o
apaciguado, todos los metales va a sufrir una lenta remocin de iones de la superficie, en gran parte debido a las
variaciones locales y temporales en la microestructura y el medio ambiente. Esto no tiene necesariamente que ser
continuo y la tasa puede aumentar o disminuir con el tiempo, pero sern liberados los iones del metal en ese
entorno. Esto es particularmente importante con biomateriales, ya que es el efecto de estos iones potencialmente
txicos o irritantes que es la consecuencia ms importante de su uso. Incluso con un metal fuertemente
apaciguado, habr una tasa finita de difusin de iones a travs de la capa de xido,
y posiblemente una disolucin de la capa s mismo. Es bien sabido que titanio se libera constantemente en el tejido
de implantes de titanio (Jacobs et al., 1998; Hanawa et al., 1998). En segundo lugar, algunos mecanismos
especficos de corrosin pueden ser superpuestas a este comportamiento general; en la siguiente seccin se
presentan algunos ejemplos.

Figura 2. Esta grabada micrografa metalogrfica muestra la corrosin de picaduras del acero inoxidable.

corrosin por Picaduras

El acero inoxidable aceros utilizados en dispositivos implantables son apaciguados por el xido de cromo que se
forma en la superficie. Se ha demostrado, sin embargo, que en un entorno de solucin salina fisiolgica, la fuerza
motriz de repasivacin de la superficie no es alta (Seah et al., 1998). As, si se descompone la capa pasiva, no puede
neutralizar y puede producirse corrosin activa.

Corrosin localizada puede ocurrir como resultado de imperfecciones en la capa de xido, producir pequeos
espacios de la superficie de proteccin quitada (Rondelli y Vicentini, 1999). Estos puntos localizados se corroen
activamente y se forman hoyos en la superficie del material. Esto puede resultar en un alto grado de daos
localizados debido a las pequeas zonas de corrosin activa se convierten en el nodo y la superficie restante se
convierte en el ctodo. Puesto que la velocidad de las reacciones andicos y catdicas debe ser igual, deduce que
una cantidad relativamente grande de metal disolucin se iniciar por una pequea rea de la superficie, y grandes
hoyos pueden formar (Fig. 2).

Corrosin producida

La capa pasiva se puede eliminar mediante un proceso mecnico (Khan et al., 1999b; de Okazaki, 2002). Esto puede
ser un rasguo que no neutralizar, lo que resulta en la formacin de un hoyo o un proceso cclico continuo en el que
se elimina cualquier capa pasivadora reformada. Esto se conoce como desgaste de corrosin, y se sugiere que esto
puede contribuir a la corrosin observada entre una placa de fijacin de la fractura y los tornillos de hueso colocar
la placa al hueso. Hay tres razones por qu preocupacin puede afectar la velocidad de corrosin. El primero es
debido a la eliminacin de la pelcula de xido como apenas discutida. El segundo es debido a la deformacin
plstica de la zona de contacto; Esto puede someter la zona a la fatiga alta tensin y puede producir corrosin de
fatiga. El tercero es debido a la agitacin del electrolito, que puede aumentar la densidad de corriente limitada de la
reaccin catdica.

Corrosin de grieta

El rea entre la cabeza del tornillo del hueso y avellanado en la placa de fijacin de la fractura tambin puede ser
influenciado por las condiciones de la grieta que la geometra crea (Fig. 3) (Cook et al., 1987). Implantes recubiertos
porosos pueden tambin demostrar la corrosin de grieta (Seah et al., 1998). Corrosin acelerada se puede iniciar
en una grieta por la restringida difusin de oxgeno en la grieta. Inicialmente, las reacciones andicos y catdicas
ocurren uniformemente sobre la superficie, incluso dentro de la grieta. Como la grieta llega a ser empobrecida de
oxgeno, la reaccin se limita a la oxidacin de metal equilibrado por la reaccin catdica en el resto de la superficie.
En una solucin acuosa de cloruro de sodio, la acumulacin de los iones del metal dentro de la grieta hace que la
afluencia de los iones del cloruro para equilibrar la carga formando el cloruro de metal. En presencia de agua, el
cloruro se disocia a su cido y un hidrxido insoluble. Este es un proceso rpidamente aceleracin puesto que la
disminucin en el pH causa ms oxidacin metal.

Figura 3. Corrosin de grieta es evidente en el orificio del tornillo en esta placa de fijacin de la fractura.

Corrosin intergranular
Como se mencion anteriormente, los aceros inoxidables dependen de la formacin de xidos de cromo para
apaciguar la superficie. Si algunas reas de la aleacin de agotarse en cromo, como puede suceder si se forman
carburos en los lmites de grano, las regiones adyacentes a los lmites de grano a ser reducidas en cromo. La
pasividad de la superficie en estas regiones por lo tanto se ve afectada y puede producirse corrosin preferencial
(Fig. 4). Aunque este problema se puede superar fcilmente por calor, tratamiento de las aleaciones (Disegi y
Eschbach, 2000), se ha observado sobre implantes obtenidos (Walczak et al., 1998) y puede causar graves
problemas puesto que una vez iniciado se proceder rpidamente y bien, puede causar la fractura del implante y la
liberacin de grandes cantidades de productos de corrosin en el tejido.

Figura 4. La corrosin intergranular se demuestra en esta pieza de acero inoxidable grabadas

El nivel de estrs puede ser muy baja, posiblemente slo residual, y la corrosin puede ser iniciada en una punta de
grieta microscpica que no neutralizar rpidamente. Puede ocurrir crecimiento incremental crack, dando por
resultado fractura del implante. Usos industriales de aceros inoxidables en ambientes salinos han mostrado
susceptibilidad a agrietarse de corrosin de tensin y por lo tanto es una fuente potencial de error para dispositivos
implantados.

Corrosin galvnica

Si dos metales se colocan independientemente dentro de la misma solucin, cada uno crear su propio electrodo de
potencial con respecto a la solucin. Si se colocan estos dos metales en contacto elctrico, entonces una diferencia
de potencial se establecer entre ellos, electrones pasando por ms andica en el metal en ms catdico. As
equilibrio est molesto y llevar a cabo un proceso continuo de disolucin del metal ms andico. Esto aceler la
corrosin proceso es corrosin galvnica. Es importante si se utilizan dos diferentes aleaciones en un dispositivo
implantable cuando el ms reactivo puede corroerse libremente. Cuando el acero inoxidable se une a otra aleacin
de implante, sufrirn de corrosin galvnica. Si ambas aleaciones quedan dentro de su regin pasiva cuando se
combina de este modo, la corrosin adicional puede ser mnima. Algunos sistemas ortopdicos modulares estn
hechos de aleaciones de titanio y aleaciones de base cobalto sobre la base de que ambos deben permanecer
pasivas, pero se ha reportado evidencia de corrosin (Gilbert et al., 1993). Sin duda, como se muestra en la figura 5,
vstagos de titanio de prtesis modulares pueden exhibir la corrosin extensa. La corrosin galvnica tambin
puede tener lugar en una escala microscpica en aleaciones multifase que las fases son de muy diferente
Electronegatividad. En odontologa, algunas amalgamas pueden mostrar la corrosin extensa debido a este
mecanismo.
Figura 5. Extensa corrosin en el vstago de titanio en una prtesis de cadera modular.

DEGRADACIN DE CERMICA

La velocidad de degradacin de la cermica dentro del cuerpo puede variar considerablemente de la de los metales
en que pueden ser altamente resistentes a la corrosin o muy solubles. Como regla general, debemos esperar ver
una resistencia muy significativa a la degradacin con cermicas y cristales. Debido a que el proceso de corrosin en
metales es una conversin de un metal a una estructura cermica (es decir, un metal a un xido metlico, hidrxido,
cloruro, etc.) debemos concluir intuitivamente que la estructura cermica representa un estado de energa inferior
en el que habra Menos fuerza de conduccin para una mayor degradacin estructural. Los enlaces interatmicos
en una cermica, siendo en gran parte inicos, pero parcialmente covalentes, son fuertes enlaces direccionales y
grandes cantidades de energa son necesarios para su interrupcin. Como saben los metalrgicos de extraccin, se
necesita una gran cantidad de energa para extraer metal de aluminio del mineral xido de aluminio, pero como
hemos visto, el proceso inverso tiene lugar fcilmente por la oxidacin superficial. Por lo tanto, debemos esperar
que cermicas como Al2O3, ZrO2, TiO2, SiO2 y TiN sean estables en condiciones normales (Dalgleish y Rawlings,
1981). Esto es lo que se observa en la prctica clnica. Hay evidencia limitada que demuestra que algunas de estas
cermicas (por ejemplo, Al2O3 policristalino y ZrO2) muestran fenmenos de "envejecimiento" (Marti, 2000; Piconi
y Maccauro, 1999), con reducciones en algunas propiedades mecnicas, pero la importancia de esto es poco claro.

Por otra parte, habr muchas estructuras de cermica que, aunque estable en el aire, se disuelven en ambientes
acuosos. Consideracin de la estructura clsica de cermica completamente inica NaCl y su disolucin en el agua
demuestra este punto. Es posible, por lo tanto, sobre la base de la estructura qumica, identificar la cermica que se
disuelven o se degradan en el cuerpo, y existe la oportunidad para la produccin de materiales estructurales con
degradacin controlada.

Desde cualquier material que se degrada en el cuerpo ser liberacin sus mandantes en el tejido, es necesario
seleccionar aniones y cationes que son fcilmente y sin causar dao incorporados en procesos metablicos y
utilizados o eliminados. Por esta razn, es compuestos de sodio y especialmente calcio, incluyendo fosfatos de
calcio y carbonatos de calcio, que se utilizan sobre todo.

La degradacin de estos compuestos depender de la composicin qumica y microestructura (Bohner, 2000). Para
ejemplo, fosfato triclcico [Ca3(PO4)2] se degrada bastante rpidamente mientras que la hidroxiapatita de calcio
[Ca10(PO4)6(OH)2] es relativamente estable. Dentro de este comportamiento general, sin embargo, porosidad
influir en las tarifas para que un material completamente denso se degrada lentamente, mientras que un material
microporoso ser susceptible a la degradacin ms rpida.

En general, las tasas de disolucin de estas cermicas en vivo pueden predecirse de comportamiento en solucin
acuosa simple. Sin embargo, habr algunas diferencias en detalle dentro del cuerpo, especialmente con las
variaciones en la tasa de degradacin, visto con los sitios de implantacin diferentes. Es posible que la actividad
celular, ya sea por fagocitosis o la liberacin de radicales libres, podra ser responsable de tales variaciones.

Entre los extremos de la estabilidad y la degradabilidad intencional se encuentran un pequeo grupo de los
materiales en que puede ser una actividad limitada. Esto se ve particularmente con una serie de vidrios y cermica
de vidrio, basado en Si, Na, Ca, P, y, en el cual hay disolucin selectiva en la superficie que implica la liberacin de Ca
y P, pero en que entonces la reaccin cesa debido a SiO estable2-rica capa que queda en la superficie. Esto es de
gran inters debido a la capacidad de tales superficies para adherir al hueso, y este tema se aborda en otros lugares
en este libro.
Sobre la base de este comportamiento, biocermica normalmente se clasifica bajo tres encabezamientos:
Cermica inerte, o "casi inerte"
Cermicas reabsorbibles
Cermica de reactividad superficial controlada
Esta rea se trata detalladamente en otros captulos de este libro.

6,4 CALCIFICACIN PATOLGICA DE BIOMATERIALES

Biomateriales y prtesis, particularmente sos usedin el sistema circulatorio, pero tambin en otros sitios, pueden
verse afectadas por la formacin de depsitos nodulares de fosfato de calcio u otros compuestos que contengan
calcio, un proceso conocido como calcificacin o mineralizacin (tabla 1). En muchos casos, esto causa falla del
dispositivo. La calcificacin se ha encontrado en asociacin con biomateriales sintticos y derivados biolgicamente
en varios ajustes clnicos y experimentales, incluido bioprotsicos u homoplastia sustitutos de vlvulas cardiacas y
vasculares repuestos, bombas de sangre utilizadas como dispositivos de asistencia cardaca, implantes, dispositivos
anticonceptivos intrauterinos, urinarias prtesis y lentes de contacto blandos.

TABLA 1 Dispositivos afectados por calcificacin de biomateriales y prtesis

Configuracin Biomaterial Consecuencia clnica
Prtesis de vlvula cardiaca Glutaraldehdo pretratados la Obstruccin de la vlvula o
vlvula artica porcina o pericardio incompetencia
bovino, y
vlvulas artica pulmonar del
Asistencia ventricular cardiaca allograft
vejigas Disfuncin por refuerzo o
Poliuretano agrietarse
Injertos vasculares
Injertos de Dacron y aloinjertos Obstruccin del injerto o rigidez.
Lente de contacto suave articas
Opacificacin.
Dispositivos anticonceptivos Hidrogeles
intrauterinos Falta de control de la natalidad por
Caucho de silicona, poliuretano o disfuncin o
cobre Rendimiento
Prtesis urinarias
Incontinencia o infeccin
Caucho de silicn o poliuretano

Deposicin de sales minerales de calcio se produce como un proceso normal en huesos y dientes (mineralizacin
fisiolgica). Por otra parte, es deseable que algunos implantes biomateriales calcificarse, por ejemplo, materiales
osteoinductores para aplicaciones ortopdicas o dentales (Begley et al. , 1995). Sin embargo, los tejidos nonskeletal
y los biomateriales que integran otros dispositivos mdicos no son a calcificarse (p. ej., vlvulas del corazn,
implantes de mama), ya que los depsitos minerales pueden interferir con su funcin. Por lo tanto, la calcificacin
de estos tejidos o biomateriales es anormal o patolgica. La fase mineral madura de biomaterialrelated y otras
formas de calcificaciones patolgicas es un fosfato de calcio cristalino mal conocido como Apatito. Ms se asemeje
a la hidroxiapatita de calcio, el mineral que proporciona la rigidez estructural de huesos y tiene la Ca de frmula
qumica10(PO4)6(HO)2. De hecho, veremos ms adelante que muchas caractersticas son compartidas entre la
calcificacin de biomateriales, otras calcificaciones patolgicas en la una mano y la mineralizacin sea normal
en el otro. Calcificacin patolgica es tambin comn en arterias nativas y las vlvulas del corazn, donde se
presenta como una caracterstica importante de la ateroesclerosis enfermedades graves y la estenosis artica
degenerativa, respectivamente (Schoen, 1999).
Calcificacin patolgica se clasifica ms como distrficos o metastsico, dependiendo de su entorno. La Calcificacin
distrfica es la deposicin de sales de calcio (fosfatos de calcio generalmente) en los tejidos daados o enfermos o
biomateriales en individuos con metabolismo normal del calcio. En contraste, la calcificacin metastsica es la
deposicin de sales de calcio en los tejidos previamente normales en individuos con metabolismo minerales
desquiciado (por ejemplo, con niveles de calcio elevados en sangre). Las condiciones que favorecen la Calcificacin
distrfica y metastsica pueden actuar sinrgicamente; as, en presencia de metabolismo mineral anormal,
calcificacin asociada con biomateriales o tejidos lesionados es mayor. Por otra parte, la capacidad de hueso forma
fisiolgicamente se regula a travs de ajuste de la mejorando e inhibiendo sustancias, muchas de las cuales circulan
en la sangre. En individuos jvenes el equilibrio correctamente favorece la formacin de hueso. Sin embargo, este
mismo ambiente qumico favorece mayor calcificacin de biomateriales en los jvenes.

Las clulas y matriz extracelular de los tejidos muertos son los principales sitios de calcificacin patolgica. La
calcificacin de un Implante biomaterial puede ocurrir en el tejido (calcificacin intrnseca) o en la superficie,
asociado con adjunto de clulas y protenas (calcificacin extrnseca). Una importante instancia de calcificacin
extrnseca es que asociado con la infeccin de vlvula de corazn tejido (endocarditis de vlvula protsica) (Schoen
y Hobson, 1985).

EL ESPECTRO DE LA CALCIFICACIN DE DISPOSITIVOS MDICOS Y BIOMATERIALES PATOLGICAS

Las vlvulas cardacas y vasculares reemplazos

La degeneracin calcfica de vlvulas del corazn bioprotsicos porcino pretratada en glutaraldehdo (Fig. 1) es la
disfuncin ms clnicamente significativa de un dispositivo mdico debido a calcificacin de biomateriales (Levy et
al.., 1986a; Schoen y Levy, 1984; Schoen et al. ., 1988; Schoen y Levy, 1999). El proceso patolgico predominante es
intrnseca calcificacin de las cspides de la vlvula, iniciada en gran medida en las clulas profundamente
asentadas y el tejido que la vlvula fue fabricado y a menudo con colgeno. Calcificacin conduce al fracaso
comnmente causando lgrimas cspides, con menos frecuencia por rigidez cspides y raramente por inducir
mbolos distantes. En general, ms de la mitad de las bioprtesis porcinas no dentro de 12 a 15 aos. La
calcificacin es ms rpida y agresiva en los jvenes; por ejemplo, la tasa de fracaso de las bioprtesis es
aproximadamente un 10% en 10 aos en los receptores de edad avanzados, pero es casi uniforme en menos de 4
aos en los nios ms adolescentes y preadolescentes (Grunkemeier et al.., 1994). La calcificacin tambin ha
complicado el uso clnico y experimental investigacin de las vlvulas del corazn se compone de otros tejidos (por
ejemplo, pericardio bovino) (Schoen et al.., 1987; McGonagle - Wolff y Schoen, 1992) y polmeros (p. ej.,
poliuretano) (Hilbert et al.., 1987; Schoen et al.., c 1992).

En algunos individuos jvenes con defectos cardiacos congnitos o adquiridos de la vlvula artica, se utilizan
vlvulas de aloinjerto humano/homoplastia artica (o pulmonar) rodeadas por un manguito de la aorta (o arteria
pulmonar). Aloinjerto de vlvulas es vlvulas que se quitan de una persona que ha muerto y trasplantado a otro
individuo; el tejido es generalmente congelado pero no qumicamente reticulado. Segmentos vasculares del
allograft (sin vlvula) pueden utilizarse para reemplazar un vaso sanguneo grande. Ya que contiene una vlvula
artica o aerocmara, tejido de aloinjerto vascular pueden sufrir calcificacin severa, particularmente en la pared; la
calcificacin puede llevar a la disfuncin de la vlvula del allograft o deterioro (Mitchell et al.., 1998). Compuesto
sintticos sustitutos vasculares de Dacron o de politetrafluoroetileno expandido (e-PTFE) tambin calcificarse en
algunos pacientes.
Figura 1. Calcificado clnica porcina bioprotsicos vlvula quitada debido a calcificacin extensa, causando estenosis.
(A) superficie entrada de la vlvula. (B) superficie de la salida de la vlvula. (C) detalle del ndulo calcfica grande
ulcerada por cspides superficie. (D) radiografa de vlvula ilustrando radioopaque, densos depsitos calcficos.

Polimricos vejigas en las bombas de sangre

Deposicin de cristales calcficas en doblar las superficies de la vejiga (que generalmente estn compuestas de
poliuretano) se produce en y puede limitar la longevidad funcional de las bombas de sangre usadas como sistemas
de asistencia ventricular y corazn artificial total. Deposicin masiva de minerales conduce a fracaso se ha
observado en animales de experimentacin, y un menor grado de calcificacin ha sido encontrado despus de la
implantacin humana extendida (Fig. 2). Depsitos minerales pueden resultar en deterioro de la bomba o vlvula de
rendimiento a travs de la prdida de la flexibilidad o la iniciacin de las lgrimas. Calcificacin de la bomba de
sangre, independientemente del tipo de poliuretano utilizado, generalmente predomina a lo largo de los mrgenes
de la flexin del diafragma, haciendo hincapi en el importante papel de refuerzo de factores mecnicos en este
sistema (Coleman et al.., 1981; Harasaki et al.., 1987).

Depsitos calcficos asociados con componentes de la bomba de sangre pueden ocurrir ya sea dentro de la capa
adherente de depositadas protenas y clulas (pseudointima) en la superficie de contacto con sangre
(mineralizacin extrnseca) o debajo de la superficie (calcificacin intrnseca) (Joshi et al.., 1996). En algunos casos,
estn asociados con defectos superficiales microscpicas, originando durante la fabricacin de la vejiga o
resultantes de agrietarse durante la funcin de depsitos calcficos.
Figura 2. La calcificacin de la vejiga flexin de una bomba de asistencia ventricular extrado de una persona
despus de 257 das. A) fotografa bruto. Se observan masas calcificadas por las flechas. B) microfotografa
mostrando ndulo calcfica (negro) en contacto con la sangre la superficie de membrana de poliuretano (asterisco).
B) von Kossa mancha (fosfatos de calcio negro), 100 x.
Implantes mamarios

Calcificacin de las cpsulas de implantes de mama de gel de silicona se produce como discretas placas calcificadas
en el interfaz de la interna
cpsula fibrosa con la superficie del implante. Calcificacin capsular tambin se ha encontrado con implantes en
pacientes con sobres de silicona llenados con solucin salina. La calcificacin puede interferir con tumor efectiva
deteccin y diagnstico, que potencialmente podra retrasar el tratamiento, particularmente en pacientes que
tienen implantes de mama despus de la ciruga reconstructiva por cncer de mama. En un estudio de implantes
mamarios quitada predominante para contraccin capsular, 16% general demostr depsitos calcficos, incluyendo
26% de los implantes insertados para 11-20 aos y todos los >23 aos (Peters y Smith, 1995).

Mineralizacin de capsular tambin ha sido asociado con los parches de Dacron utilizados en implantes de gel de
silicona en la dcada de 1960 y 1970 a implantes de anclaje a la pared de pecho en un intento para evitar la
migracin del implante y la flacidez. Prtesis de esponja Ivalon (alcohol de polivinilo), muy utilizadas durante la
dcada de 1950, tambin eran con frecuencia asociadas a calcificacin. En Japn, donde con frecuencia se realiz
Mamoplastia de aumento mediante la inyeccin de materiales extraos (parafina lquida de aproximadamente 1950
hasta 1964 y sobre todo liquidsilicone las inyecciones despus de eso), la incidencia de calcificacin ha sido mucho
mayor. Un estudio demostr la calcificacin en el 45% de senos que se han hecho por inyeccin (Koide y Katayama,
1979).

Dispositivos anticonceptivos intrauterinos

Dispositivos anticonceptivos intrauterinos (DIU) son compuestos de plstico o metal y colocados en el tero de una
mujer crnico para evitar la implantacin de un vulo fecundado. Disfuncin del dispositivo debido a depsitos
calcficos puede manifestarse como fracaso anticonceptivo o expulsin del dispositivo. Por ejemplo, acumulacin de
la placa calcificada podra impedir la liberacin del agente activo de prevencin por la anticoncepcin, ya sea cobre
inico de los DIU que contienen cobre o agente activo de sistemas de la hormona liberadora de la IUD. Estudios de
DIU explanted usando transmisin y microscopia electrnica juntada con anlisis de microsonda de rayos x han
demostrado que la deposicin del calcio superficial es ubicuo pero variable entre pacientes (Khan y Wilkinson,
1985).

Prtesis urinarias

Forma costras minerales en las superficies de las prtesis polimricas para aliviar la obstruccin urinaria o
incontinencia (Goldfarb et al. ., 1989). Observados en los implantes uretrales masculinos y femeninos y los urteres
artificiales, este problema puede llevar a insuficiencia de la obstruccin y el dispositivo. La corteza mineral se
compone de hidroxiapatita o de fosfato inorgnico, un mineral de fosfato de amonio y magnesio que contiene y
derivado de la orina. Hay pruebas de eso incrustaciones pueden ambos derivan y predisponer a infeccin
bacteriana.
Lentes de contacto blandos

Depsitos de fosfato de calcio pueden opacify lentes de contacto blandos, tpicamente compuestos de poli
(metacrilato de 2-hidroxietilo) (HEMA). Creciendo progresivamente con el tiempo, son prcticamente imposibles de
eliminar sin destruir el objetivo (Bucher et al.., 1995). Calcio lquido lagrimal es considerado como la fuente de los
depsitos en lentes de contacto HEMA, y calcificacin puede ser potenciada en pacientes con condiciones
sistmicas y oculares asociadas con niveles de calcio elevados lgrima (Klintworth et al.., 1977).

EVALUACIN DE LA CALCIFICACIN DE BIOMATERIALES

Depsitos calcficos se investigan mediante tcnicas morfolgicas y qumicas (cuadro 2). Tcnicas morfolgicas
facilitan la deteccin y caracterizacin de los sitios microscpicos y ultraestructurales y distribucin de los depsitos
calcficos y sus detalles estructurales relacin o tejido o biomateriales. Tales anlisis rendimiento importante
informacin cualitativa (pero no cuantitativa). En contraste, tcnicas qumicas, que exigen la destruccin de la
muestra de tejido, permiten tanto identificacin y cuantificacin de la composicin elemental a granel y la
determinacin de fases minerales cristalinas. Sin embargo, estas tcnicas generalmente no se relacionan con la
ubicacin del mineral a los detalles de la estructura del tejido subyacente. Los estudios ms completos caracterizan
aspectos morfolgicos y qumicos de
calcificacin.

TABLA 2 Mtodos para la evaluacin de la calcificacin

Tcnica Preparacin de la muestra Resultados analticos
Procedimientos morfolgicos
Examinacin gruesa Muestra bruta Morfologa general
Radiografas Muestra bruta Distribucin de la calcificacin
Microscopa de luz, von Kossa o Formalina o glutaraldehdo fijadas Fosfato microscpica o calcio
alizarina roja. distribucin, respectivamente
Microscopa electrnica de Glutaraldehdo fijada Ultraestructura de minerales
transmisin Glutaraldehdo fijada Elemento
Microscopa electrnica de barrido localizacin/cuantificacin
con Glutaraldehdo fijas o congeladas
microsondeo electrnico del rpidamente Localizacin/cuantificacin
electrn elemental
Espectroscopia de prdida de (mayor sensibilidad)
energa de electrones Ceniza o cido hidrolizado
Ceniza o cido hidrolizado Calcio a granel
Procedimientos qumicos Polvo Fsforo a granel
Absorcin atmica Polvo Naturaleza de la fase de cristal
Anlisis colorimtrico de fosfato Fase mineral de carbonato
Difraccin de rayos x
Espectroscopia infrarroja

Evaluacin morfolgica

Evaluacin morfolgica de la calcificacin se realiza por medio de varias tcnicas de fcil acceso y bien establecidas
que van desde examen macroscpico (bruto) y las radiografas (rayos x) de prtesis explanted a espectroscopia de
prdida de energa electrnica sofisticada. Cada tcnica tiene ventajas y limitaciones; varias tcnicas se utilizan en
combinacin para obtener una comprensin de la estructura, composicin y mecanismo de cada tipo de
calcificacin. Ventricular y cuidadoso examen visual de la muestra, a menudo bajo un microscopio de diseccin
(baja potencia) y la radiografa evaluar distribucin del mineral en las vlvulas del corazn explanted bioprotsicos
ayudar a sistemas. Radiografa del espcimen tpicamente consiste en colocar la prtesis explantada en una placa
de pelcula de rayos x y expone a un haz de rayos x en un dispositivo especial usado para pequeas muestras (por
ejemplo, utilizamos el Faxitron, Hewlett-Packard, McMinnville, CA, con un nivel de energa de 35 keV durante 1 min
para vlvulas). Depsitos de mineral aparecen como densidades luminosas que localmente han bloqueado la viga
de exponer la pelcula (ver Fig. 1).

Microscopa de tejidos calcificados es ampliamente utilizado. Identificacin de minerales se facilita mediante el uso
de calciumor fsforo-especfico manchas, tales como alizarina rojo (que las manchas de calcio) o de von Kossa (que
tie fosfatos) (ver Fig. 3 y Fig. 2B). Estas manchas histologic estn disponibles pueden aplicarse fcilmente a las
secciones de tejido embebidas en parafina o plstico y son ms tiles para confirmar y caracterizar zonas
calcificadas sospecha que se han observado de rutina hematoxilina y eosina tcnicas de tincin. Secciones de tejido
calcificado que ha sido incrustado en parafina a menudo conduce a considerable artefacto debido a la
fragmentacin; inclusin de tejidos con depsitos calcficos en polmero de glycolmethacrylate produce calidad de
seccin superior.

Tcnicas microscpicas de electrnica, que incluyen el bombardeo de la muestra con un haz de electrones
altamente enfocado en el vaco, tienen mucho que ofrecer en la determinacin de los primeros sitios de depsitos
calcficos. En microscopa electrnica de transmisin (TEM), el haz atraviesa una seccin ultrafina (0.05m) (Fig. 4);
observacin de la ultraestructura (caractersticas del tejido del submicron) de calcificacin por TEM facilita la
comprensin de los mecanismos que forman cristales calcfica. Superficie de exploracin de imgenes de
microscopa electrnica (SEM) la muestra y pueden acoplarse con localizacin elemental por el anlisis de
radiografa Energa-dispersivo (EDXA), permitiendo una evaluacin semicuantitativa de la progresin local de la
deposicin de calcio y fosfato en forma especfica. Espectroscopia de prdida de energa de electrones (EELS)
parejas microscopa electrnica de transmisin con anlisis elementales altamente sensibles para proporcionar una
localizacin ms de gran alcance de sitios de nucleacin incipiente y mineralizacin temprana (Webb et al.., 1991).
En general, las tcnicas morfolgicas altamente sensibles y sofisticadas ms requieren de una preparacin ms
exigente y costosa de especmenes para evitar artefactos no deseados. Previsin sobre y cuidadosa planificacin del
espcimen manejo optimiza el rendimiento proporcionado por el conjunto de tcnicas disponibles y permite
mltiples enfoques ser usado en una sola muestra.

Figura 3. Aspecto microscpico de luz de calcificacin progresiva del tejido de la vlvula del corazn artica porcina
experimental implantado subcutneamente en ratas de la 3 semana de edad, demostradas por la coloracin
especfica. (A) 72 horas implantacin ilustrando depsitos discretos iniciales (flechas). (B) da 21 implantes
demostrando la formacin temprana de ndulos (flecha). Ambas teidas con tincin de von Kossa (fosfatos de
calcio negro). (A) 356; (B) 190. (Reproducido con permiso de F. J. Schoen et al. ., Laboratorio invertir . 52: 526,
1985.)

Evaluacin qumica

Cuantificacin de calcio y fsforo en calcificaciones de biomaterial permite la caracterizacin de la progresin de la

deposicin, comparacin de severidad de deposicin entre muestras y la determinacin de la eficacia de las
medidas preventivas (Levy et al.., 1983a, 1985a; Schoen et al.., 1985, 1986, 1987; Schoen y Levy, 1999). Sin
embargo, estas tcnicas destruyen la configuracin de la muestra durante la preparacin. Calcio ha sido
cuantificado por espectrometra de absorcin atmica de muestras cido hidrolizado o incineradas. Recientemente,
la instrumentacin muy sensible plasma acoplado integrado con varios elementos (ICP) ha estado disponible. Esto
permite alta resolucin cuantificacin no slo calcio, sino otros elementos relevantes, como el aluminio y el ion
frrico en la misma muestra. Fsforo es generalmente cuantificado como fosfato, utilizando una tcnica de
complejacin de molibdato con deteccin espectrofotomtrica. La forma cristalina del fosfato de calcio (fase
mineral) se puede determinar mediante difraccin de rayos x. Fases mineral que contiene carbonato tambin
pueden ser analizadas por espectroscopia infrarroja.

Figura 4. Transmisin de la microscopia electrnica de la calcificacin de la vlvula cardaca artica porcina

experimental implantados subcutneamente en ratas de la 3 semana de edad. (A) 48-hr implante demostrando
focal depsitos calcficos en ncleo de una clula (Flechas cerradas) y el citoplasma de dos clulas (flechas abiertas),
n, ncleo; c, citoplasma. (B) 21-da del implante que demuestra calcificacin del colgeno. Bar=2m. secciones
ultrafinas teidos con uranilo acetato, citrato de plomo. (Figura 4A, reproducido con permiso de F. J. Schoen et al. .,
Laboratorio Invertir. 52: 521, 1985.)

FISIOPATOLOGA

Consideraciones generales

Los determinantes de la mineralizacin del biomaterial incluyen factores relacionados con (1) metabolismo del
husped, (2) estructura del implante y qumica, y (3) factores mecnicos (Fig. 5). Los cofactores e inhibidores
naturales tambin pueden desempear un papel (vase ms adelante). El factor metablico principal ms
importante se relaciona con la edad temprana, con una calcificacin ms rpida que tiene lugar en pacientes
inmaduros o en animales de experimentacin (Levy et al., 1983a). Aunque la relacin est bien establecida, los
mecanismos que explican este efecto son inciertos. Los elementos estructurales del biomaterial y su modificacin
por el procesamiento pueden ser factores importantes de implante para el tejido bioprotsico es el pretratamiento
con glutaraldehdo, hecho para preservar el tejido (Golomb et al., 1987; Grabenwoger et al., 1996). Se ha planteado
la hiptesis de que el agente reticulante glutaraldehdo se estabiliza y tal vez modifica las estructuras calcificables
ricas en fsforo en el tejido bioprotsico. Estos sitios parecen ser capaces de mineralizacin tras la implantacin
cuando se exponen a los niveles comparativamente altos de calcio de fluido extracelular. La calcificacin de los dos
principales tipos de biomateriales utilizados en las bioprtesis-glutaraldehdo, vlvulas articas porcinas pretratadas
o pericardio bovino pretratado con glutaraldehdo- es similar en extensin, morfologa y mecanismos. Adems,
tanto la mineralizacin intrnseca como la extrnseca de un biomaterial se mejora generalmente en los sitios de
deformaciones mecnicas intensas generadas por el movimiento, tales como los puntos de flexin en vlvulas
cardacas o dispositivos de asistencia circulatoria. Tanto en la calcificacin fisiolgica como en la patolgica, la
nucleacin de cristales de apatita es ms difcil que el crecimiento subsiguiente, lo cual ocurre con relativa facilidad
ya que las concentraciones tanto de calcio como de fsforo en la sangre y el lquido extracelular estn cerca de la
saturacin.
Figura 5. Vlvulas cardacas hiptesis de calcificacin de bioprotsicos clnica haciendo hincapi en las relaciones
entre host y el implante factores de nucleacin y crecimiento de ndulos de calcificacin y fracaso clnico del
dispositivo. (Reproducido con permiso de F. J. Schoen et al. ., Laboratorio invertir. 52: 531, 1985.)

Regulacin de la calcificacin patolgica

Calcificacin por lo general se ha considerado un proceso pasivo, no reglamentado y degenerativo. Sin embargo, las
observaciones de las vesculas de la matriz mineral de hidroxiapatita y protenas morfogenticas y colgeno
relacionadas con hueso en calcificaciones patolgicas han sugerido que los mecanismos responsables de la
calcificacin patolgica pueden ser regulada, de manera similar al normal mineralizacin del hueso y otros tejidos
duros (Giachelli, 1999; Speer y Giachelli, 2004). En los vasos sanguneos normales y vlvulas, mecanismos
inhibitorios compensan procalcification mecanismos inductivos; en cambio, en los huesos y los tejidos patolgicos,
dominan mecanismos inductivos. En el proceso de calcificacin normal del hueso, el crecimiento de cristales de
apatita est reglamentado por varias protenas de la matriz de colgeno incluyendo: (1)
osteopontina, una fosfoprotena cida de calcio-que ata con alta afinidad a la hidroxiapatita que es abundante en
los focos de Calcificacin distrfica; (2) osteonectin y (3) osteocalcina y otras cido - carboxyglutamic (GLA)-que
contienen protenas tales como protena de GLA de la matriz (MGP). Naturalmente que ocurren los inhibidores de la
nucleacin del cristal y el crecimiento tambin pueden desempear un papel en biomateriales y otros calcificacin
cardiovascular (Schinke et al.., 1999). Inhibidores especficos en este contexto incluyen osteopontin (Steitz et al..,
2002) y liproprotein alta densidad (HDL, el colesterol "bueno") (Parhami et al.., 2002). Un rea activa de
investigacin es el papel en la mineralizacin patolgica de cofactores de la mineralizacin de naturallyoccurring,
tales como fosfato inorgnico (Jono et al.., 2000) protenas morfogenticas del hueso (Bostrom et al.., 1993) y
lpidos proinflamatorios (Demer, 2002) y otras sustancias (p. ej., citoquinas) como inhibidores. El osteopontin de
protenas noncollagenous, TGF-beta1 y tenascin-C participan en la formacin de matriz sea y remodelacin tisular
han demostrado en clnica bioprotsicos calcificado corazn vlvulas naturales y aterosclerosis, sugiriendo que se
juega un papel regulador en estas formas de calcificacin patolgica en humanos (Srivasta et al.., 1997; Bini et al..,
1999; Jian et al.., 2001; Li QY et al.., 2002, Jian et al.., 2003).

Evidencia para la regulacin activa de la calcificacin cardiovascular deriva tambin de modelos de cultivo de tejidos
de vascular
calcificacin de la clula, que imitan la calcificacin vascular patolgica en vivo y los estudios genticos en ratones.
Por ejemplo, inhibe la osteopontina y lpidos proinflamatorios y citocinas mejoran la mineralizacin de los cultivos
de clulas de msculo liso (ama et al.., 1999, Parhami et al.., 2002). En modelos de ratn transgnico, en el que fue
eliminado el gen de la matriz de protena GLA (MGP) (Luo et al.., 1997) o se inactiv el gen de la osteopontina
(Speer et al.., 2002), dio lugar la severa calcificacin de los vasos sanguneos. Por otra parte, inhibicin de la
remodelacin de las metaloproteinasas de matriz inhibe la calcificacin de la elastina implantado subcutneamente
en ratas (Vyavahare et al.., 2000).

Modelos experimentales para calcificacin de biomateriales

Se han desarrollado modelos animales para la investigacin de la calcificacin de las vlvulas cardacas bioprotsicos
articas homoinjertos, cardiacas ayudar a los dispositivos y las vlvulas tricspide polimricos (cuadro 3). Modelos
experimentales usados para investigar la fisiopatologa de la calcificacin de los tejidos bioprotsicos y como
pantalla de preclnica de materiales nuevos o modificados y disear configuraciones incluyen reemplazo mitral o
tricspide o vlvulas de conducto en ovejas o terneros y tejido aislado (es decir, no en una vlvula) muestras
implantadas en y alrededor del corazn y por va subcutnea en ratones, conejos o ratas (Levy et al.. , 1983a;
Schoen et al.., 1985, 1986). En modelos circulatorios y noncirculatory bioprotsicos tejido calcifica progresivamente
con una morfologa similar a la observada en las muestras clnicas, pero con cintica notablemente acelerado.
Esttica in vitro , modelos de la calcificacin de biomateriales han sido investigados pero tienen generalmente no
sido til (Schoen et al.., 1992a; Mako y Vesely, 1997). Sin embargo, varios grupos han utilizado modelos de flexin
de la vlvula para bioprotsicos y calcificacin de la vlvula polimricos, en la que la morfologa de la mineralizacin
resultante parece ms representativa de la calcificacin patolgica que se presenta en vivo (<biblio>).

En comparacin con los aos generalmente se requiere para la calcificacin de las bioprtesis clnicas, reemplazos
de vlvula en ovejas o terneros calcificarse extensamente en 3 a 6 meses (Schoen et al.., 1985, 1994). Sin embargo,
costo, complejidad tcnica y estrictos procedimientos de gestin y vivienda presentan limitaciones importantes
para todos los modelos circulatorios de animales grandes. Adems, la implantacin en el corazn requiere el uso de
procedimientos complejos como bypass cardiopulmonar, as como un alto nivel de experiencia quirrgica y
cuidados postoperatorios. Estas limitaciones estimularon el desarrollo del subdrmico (sinnimos subcutnea,
debajo de la piel) modelos de implantes. En subdrmicos implantes bioprotsicos en ratas, conejos y ratones, (1) la
calcificacin se produce a una velocidad marcadamente acelerada en una morfologa comparable a la observada en
los explantes circulatorios; (2) el modelo es econmico para que muchos especmenes puedan ser estudiados con
un conjunto dado de condiciones experimentales, lo que permite la caracterizacin cuantitativa y comparaciones
estadsticas; Y 3) los especmenes se recuperan rpidamente de los animales de experimentacin, facilitando la
manipulacin cuidadosa y el procesamiento rpido requeridos para anlisis detallados y de alta resolucin (Levy et
al., 1983a, Schoen et al., 1985, 1986). El modelo subcutneo es un vehculo tcnicamente conveniente y
econmicamente ventajoso para investigar los determinantes del hospedador y del implante y los mecanismos de
mineralizacin, as como para la deteccin de estrategias potenciales para su inhibicin (anticalcificacin). Los
enfoques prometedores pueden ser investigados adicionalmente en un modelo de implante de vlvula de gran
animal. Tambin se utilizan implantes de grandes animales como reemplazos valvulares (1) para elucidar los
procesos que explican los fracasos clnicos, (2) evaluar el desempeo del diseo y las modificaciones de los
biomateriales en los estudios de desarrollo valvular, (3) evaluar la importancia de la sangre / Superficie, y (4)
proporcionar los datos necesarios para su aprobacin por las agencias reguladoras (Schoen, 1992b). La calcificacin
de poliuretano tambin se ha estudiado con implantes subdrmicos en ratas (Joshi et al., 1996). Los implantes
subcutneos tambin pueden usarse para investigar la calcificacin de biomateriales destinados a uso clnico en
otros sitios anatmicos, por ejemplo, hidrogeles de polihidroxietilmetacrilato usados en lentes de contacto blandas.
TABLA 3 Modelos experimentales de la calcificacin
Tipo Sistema de Duracin tpica
Calcificacin de bioprotsicos o Incubacin in vitro de Das a semanas
otro tejido corazn de vlvula fragmento de tejido o
doblar las vlvulas

Implante subdrmico de rata del 3 semanas

fragmento de tejido
Reemplazo de la vlvula de ternera 3 5 meses
o de oveja ortotpico
Rata u ovejas aorta descendente 1 5 meses
Calcificacin de poliuretano Implante subdrmico rata de 1 2 meses
material simple
Implante de corazn artificial de 5 meses
ternera o de oveja 5 meses
Tricspide vlvula polimrica de
Calcificacin de hidrogel implante en pantorrilla 3 semanas
u ovejas
Calcificacin del colgeno Implante subdrmico rata de 3 semanas
material simple
Fijacin urinario Implante subdrmico rata de Horas o das
material simple 10 semanas
In vitro incubacin
En vivo implantes de vejiga (ratas y
conejos)
Fisiopatologa de la calcificacin de la vlvula de corazn bioprotsicos

Datos de la vlvula de explantes de pacientes y subdrmicos y circulatorios experimentos en modelos animales

utilizando tejido de la vlvula de corazn bioprotsicos han dilucidado la fisiopatologa de este problema clnico
importante y mejorado nuestra comprensin de la calcificacin patolgica en general (Fig. 6). Las similitudes de la
calcificacin en los diferentes modelos experimentales y clnicas bioprtesis sugieren una Fisiopatologa comn,
independiente del sitio de implante. La calcificacin parece depender de la exposicin de un sustrato susceptible (a
menudo contiene fsforo) al lquido extracelular que contienen calcio; factores mecnicos y locales relacionados
con el implante o circulacin sustancias pueden jugar roles regulatorios. Sin embargo, puesto que la morfologa y
extensin de la calcificacin en implantes subcutneos es anloga a la observada en la clnica y experimental
circulatorio implantes, a pesar de la falta de la actividad mecnica dinmica que se produce en el mbito
circulatorio, est claro que el estrs dinmico promueve pero no es requisito previo para la calcificacin del tejido
bioprotsicos. Curiosamente, en el modelo subcutneo, calcificacin es mayor en reas de pliegues de tejido, curvas
y zonas de cizalla, lo que sugiere que la deformacin mecnica esttica tambin potencia la mineralizacin (Levy et
al.., 1983a y resultados). Aunque estos datos sugieren que la interrupcin local del tejido interviene en el efecto
mecnico, los mecanismos precisos por que factores mecnicos influyen en la calcificacin son inciertos.

Figura 6. Hay un importante gradiente (normal) fisiolgico de calcio libre a travs de la membrana celular (103M
exterior 107M interior) que se mantiene como un proceso dependiente de energa. Con disfuncin de la muerte o
la membrana de la clula, se puede iniciar la formacin de fosfato de calcio en las estructuras celulares
membranosas. Reproducido con permiso de Schoen, F. J., et al (1988). Calcificacin asociada a biomateriales:
patologa, los mecanismos y estrategias para la prevencin. J. aplica. Biomater. 22: 11-36.

Por otra parte, no se ha demostrado ningn papel definido para la circulacin de macromolculas o clulas y
muchas lneas sugieren evidencia de que la inflamacin no especfica ni las respuestas inmunolgicas especficas
aparecen favorecer la calcificacin de los tejidos bioprotsicos. Sin embargo, se ha postulado un papel potencial
para procesos inflamatorios e inmunitarios por algunos investigadores (amor, 1993; Humano y Zilla 2001a, b).
Proponentes de un mecanismo inmunolgico por no citan la evidencia que (1) animales pueden sensibilizarse a
ambos tejidos de vlvula bioprotsicos fresco y reticulado (2) anticuerpos contra componentes de la vlvula puede
ser detectado en algunos pacientes con disfuncin de la vlvula y vlvulas de tejido (3) suelen tienen inflamacin
mononuclear enrgica; se ha demostrado ninguna base inmunolgica causal para bioprotsicos calcificacin de la
vlvula. Sin embargo, en experimentos en que vlvula cspides estaban encerradas en cmaras de filtros que evitan
que la clula husped en contacto con el tejido pero permite la libre difusin de lquido extracelular y la
implantacin de vlvula de tejido en congnitamente atmicos ("nude") de ratones, que no tienen esencialmente
ninguna funcin del T-cell, morfologa de la calcificacin y el grado son invariables (Levy et al.., 1983b). Datos
clnicos y experimentales deteccin de anticuerpos para el tejido de la vlvula despus de fracaso probablemente
reflejan una respuesta secundaria al dao de la vlvula en lugar de una causa de fracaso. Se resumen las
condiciones que deben cumplirse para demostrar un mecanismo inmunolgico causa por Mitchell en el captulo 4.3.

Sitios la calcificacin inicial bioprotsicos tejido son clulas muertas predominante y fragmentos de la membrana de
la clula (Schoen y Levy, 1999) (Fig. 4A). Esto se produce porque se interrumpe la manipulacin normal de los iones
del calcio en las clulas que han sido viables por fijacin de glutaraldehdo. Normalmente, la concentracin de calcio
del plasma es 1 mg/ml (aproximadamente 103M); puesto que las membranas de las clulas sanas de la bomba
calcio hacia fuera, la concentracin de calcio en el citoplasma es 1000 a 10.000 veces menor (aproximadamente
107M). Las membranas celulares y los organelos intracelulares son altos en fsforo (como los fosfolpidos,
especialmente la fosfatidilserina, que puede atar calcio); pueden servir como nucleadoras de cristales calcficas. Las
mitocondrias tambin estn enriquecidas en calcio. Otros iniciadores bajo diversas circunstancias son colgeno y
fibras elsticas de la matriz extracelular, protenas desnaturalizadas, fosfoprotenas, cidos grasos, plaquetas y
bacterias. Hemos presumido que las clulas se calcifica despus del tratamiento previo de glutaraldehdo porque
este agente Cross-linking estabiliza todas las tiendas de fsforo, pero los mecanismos normales de eliminacin de
calcio de las clulas no estn disponibles en tejido pretratado de glutaraldehdo (Schoen et al.., 1986). Una vez que
la calcificacin inicial depsitos forman, puede agrandar y se fusionan, dando por resultado extremadamente
mineralizado ndulos que pueden causar una prtesis mal.
Adems de la calcificacin de las cspides de la vlvula, calcificacin de la porcin adyacente de la pared artica de
vlvulas articas porcinas pretratadas de glutaraldehdo y aloinjertos valvulares y segmentos vasculares tambin se
observa clnicamente y experimentalmente. Deposicin mineral ocurre a lo largo de la seccin vascular pero se
acenta en las bandas densas en los medios de comunicacin interna y externa y clulas y elastina (que s mismo no
generalmente un sitio prominente de la mineralizacin en cspides) son los sitios ms importantes. Nonstented
vlvulas articas porcinas que tienen mayores porciones de la pared artica, expuesto a la sangre que en las
vlvulas con stents utilizados actualmente, calcificacin de la pared artica es potencialmente nociva. Podra
reforzar la raz, alterando la eficacia hemodinmica, causar obstruccin calcificacin nodular, potenciar la ruptura
de la pared o proveer un nido para los mbolos. Por otra parte, algunos agentes anticalcification (ver ms adelante)
incluyendo cido 2-amino-cido oleico (AOA) y el etanol prevenir la calcificacin de la pared cspides pero no
artica experimental (Chen et al.., 1994b).

Calcificacin de colgeno y elastina

La calcificacin de la matriz extracelular protenas estructurales colgeno y elastina se ha observado en implantes

clnicos y experimentales de bioprotsicos y homoinjerto valvular y tejido vascular y se ha estudiado mediante un
modelo de rata subdrmicos. Implantes que contienen colgeno son ampliamente utilizados en diversas
aplicaciones quirrgicas, como prtesis de tendn y esponjas absorbentes quirrgicos, pero su utilidad se ve
comprometida debido a depsitos de fosfato de calcio y la rigidez resultante. Cross-linking de glutaraldehdo o
formaldehdo promueve la calcificacin de la esponja de colgeno implantes de colgeno purificado, pero la
extensin de la calcificacin no se correlaciona con el grado de cross-linking (Levy et al.., 1986b). En contraste, la
calcificacin de la elastina aparece independiente del tratamiento previo (Vyavahare et al.., 1999).

PREVENCIN DE LA CALCIFICACIN

Se han investigado tres estrategias generales para prevenir la calcificacin de implantes de biomateriales: (1)
terapia sistmica con agentes anticalcification; (2) terapia local con dispositivos de entrega de drogas implantables;
y (3) modificaciones de biomaterial, ya sea por eliminacin de un componente calcifiable, la adicin de un agente
exgeno, o la alteracin qumica.

Las investigaciones de una estrategia de anticalcification deben demostrar no slo la eficacia de la terapia, sino
tambin la ausencia de efectos adversos (Schoen et al.., 1992b). Efectos adversos en esta configuracin pueden
incluir toxicidad sistmica o local, tendencia a la trombosis en la infeccin, la induccin de efectos inmunolgicos o
degradacin estructural, con cualquier prdida inmediata de propiedades mecnicas o deterioro prematuro y
fracaso. De hecho, hay varios ejemplos, por el que un tratamiento de antimineralization contribuy a la inaceptable
degradacin del tejido (Jones et al.., 1989; Gott et al.., 1992; Schoen, 1998). El tratamiento no debe impedir el buen
funcionamiento de la vlvula normal, como la hemodinmica y durabilidad. Como se resume en ms detalle en el
cuadro 4, un enfoque racional para la prevencin de la calcificacin bioprotsicos debe integrar consideraciones de
eficacia y seguridad con la base cientfica para la inhibicin de la formacin de cristales de fosfato de calcio. Esto
necesariamente implicar los pasos resumidos en la tabla 5, antes de que se pueden hacer ensayos clnicos
apropiados (Schoen et al.., 1992b; Vyavahare et al.., 1997a).

TABLA 4 Criterios de eficacia y seguridad de los tratamientos de Antimineralization

Eficacia
Inhibicin de la calcificacin efectiva y sostenida
Seguridad
Rendimiento adecuado (es decir, intacto de la hemodinmica y durabilidad)
No causa interacciones adversas de la sangre a la superficie (p. ej., hemlisis, adherencia plaquetaria,
activacin de la protena de la coagulacin, activacin del complemento, activacin de clulas
inflamatorias, Unin de factores de suero vital)
No aumentar la inflamacin local o sistmica (p. ej., reaccin de cuerpo extrao, reactividad
inmunolgica, hipersensibilidad)
No causa toxicidad local o sistmica
No potenciar la infeccin
Estudios experimentales utilizando bioprotsicos tejido implantado subcutneamente en ratas han demostrado
claramente que la dosis adecuadas de agentes sistmicos utilizados para tratar la enfermedad sea metablica
clnica pueden prevenir su calcificacin (Levy et al.., 1987). Sin embargo, porque estos agentes pueden interferir con
el metabolismo del calcio o crecimiento de los depsitos calcficos, frmacos sistmicos se asocian con muchos
efectos secundarios, incluyendo la interrupcin de la calcificacin fisiolgica (es decir, crecimiento de los huesos), y
animales que recibieron dosis suficientes para prevenir la calcificacin de los tejidos bioprotsicos sufren retraso de
crecimiento. As, la principal desventaja del uso sistmico de agentes anticalcification para prevenir la calcificacin
patolgica se relaciona con efectos secundarios sobre el hueso. Esta dificultad puede evitarse por la liberacin de la
droga localizada con coimplants de un sistema de entrega de drogas junto a la prtesis, en que la concentracin de
frmaco efectivo se limita al sitio en que es necesario (es decir, cerca del implante) y sistmicos efectos secundarios
estaramos prevenidos (Levy et al.., 1985b). Incorporacin de EHBP (vase abajo) en polmeros nondegradable,
etileno-vinil acetato (EVA) y polidimetilsiloxano (silicona), poliuretanos, los estudios han demostrado la eficacia de
esta estrategia en modelos animales. Este enfoque, sin embargo, ha sido difcil de implementar de una forma
clnicamente til.

El enfoque que ms probabilidades de producir una mejora clnica vlvula implica modificacin del sustrato, ya sea
por
quitar o modificar un componente calcifiable o atascamiento de un inhibidor. Estrategias de vanguardia tambin
deben considerar (1) un posible sinergismo proporcionada por mltiples agentes anticalcification y los enfoques
aplicados simultneamente. (2) nuevos materiales y (3) la posibilidad de reemplazos de vlvula de corazn tejido-
dirigida (Lubinski y Schoen, 2002). Los agentes ms ampliamente estudiados, para la eficacia, mecanismos, falta de
efectos adversos y utilidad clnica potencial, se resumen en lo sucesivo y en el cuadro 6. Terapias combinadas con
mltiples agentes potencialmente pueden proporcionar sinergia de efectos beneficiosos para permitir la prevencin
simultnea de la calcificacin en cspides y la pared artica, particularmente beneficiosa en stentless libre vlvulas
articas (Levy et al.., 2003).

TABLA 5 Eficacia preclnica y la prueba de la seguridad de los tratamientos de Antimineralization

Tipo de estudio Informacin derivada
Implantacin subcutnea en ratas Pantalla inicial de la eficacia
Mecanismos de
Respuesta a la dosis
Toxicidad
Evaluacin biomecnica Hemodinmica
Desgaste acelerado
Estudios morfolgicos de vlvulas unimplanted Degradacin estructural por microscopa de luz y
transmisin
Microscopa electrnica de barrido
Implantes circulatorios en animales grandes Configuracin de dispositivos, quirrgica
tcnica, en vivo
hemodinmica, explante
patologa
Durabilidad, trombos, tromboembolismo,
hemlisis, cardiaca
y patologa sistemtica
TABLA 6 Agentes prototpicos para la prevencin basado en mecanismos de calcificacin
Mecanismos de Estrategia/agente
Inhibicin de la formacin de hidroxiapatita Hydroxybisphosphonate etano (EHBP)
Inhibicin de la absorcin de calcio cido alfa-amino-cido oleico (AOA)
Inhibicin del crecimiento de cristales de Ca-P; Exposicin de cloruro de aluminio frrico
inhibicin de alcalino
fosfato; modificacin qumica de la elastina Dodecil sulfato de sodio (SDS)
Extraccin de fosfolpidos Exposicin de etanol
Conformacin de colgeno y extraccin de fosfolpidos
Modificacin Modificacin de la fijacin de glutaraldehdo
Eliminar la potenciacin de la GA de la calcificacin (alternativas)
neutralizacin de cido amino de residuos de
glutaraldehdo
polyepoxide (polyglycidal ter), acil azida,
carbodiimida, cyanimide y glicerol reticulacin
tinte-mediada de la fotooxidacin

Inhibidores de la formacin de hidroxiapatita

Bifosfonatos

Etano hydroxybisphosphonate (EHBP) ha sido aprobado por la FDA para el uso humano para inhibir calcificacin
patolgica y para tratar la hipercalcemia de la malignidad. Compuestos de este tipo probablemente inhiben la
calcificacin por intoxicacin con el crecimiento de cristales calcficas. O cspides terapia pretratamiento o
sistmica o local del host con compuestos difosfonato inhibe la calcificacin de la vlvula experimental
bioprotsicos (Levy et al.., 1985b, 1987; Johnston et al.., 1993). Ensayos clnicos controlados han administrado por
va oral los bifosfonatos han demostrado la capacidad de estabilizar la osteoporosis. Estos agentes, como
Alindronate (Phosphomax, Merck, Inc.), se presumen para actuar estabilizando mineral seo. Sin embargo, los
efectos de tales agentes sobre bioprotsicos vlvula u otro biomaterial patolgica la calcificacin no se conocen
todava.

Iones trivalentes del Metal

Tratamiento previo del tejido bioprotsicos con hierro y aluminio (por ejemplo, FECLAS3 y AlCl3) inhibe la
calcificacin de subdrmicos implantes con cspides porcinas pretratados de glutaraldehdo o pericardio (Webb et
al.., 1991). Tales compuestos se presumen para actuar a travs de la complejacin de los cationes (Fe o Al) con el
fosfato, evitando Calcio fosfato cristal formacin y crecimiento. Ion frrico y el ion aluminio trivalente inhiben la
fosfatasa alcalina, una enzima importante en la formacin del hueso, y esto tambin puede ser un componente de
los mecanismos que impiden la iniciacin de la calcificacin. Por otra parte, investigacin reciente de nuestros
laboratorios ha demostrado que cloruro de aluminio evita la calcificacin de elastina a travs de una alteracin
estructural permanente de la molcula de elastina. Hierro y aluminio pueden tambin activa cuando se libera de
implantes polimricos de liberacin controlada.

Inhibidor de la difusin de calcio

cido amino cido oleico

2- -Amino-cido oleico (AOA, Biomedical Design, Inc., Atlanta, GA) covalente se adhiere al tejido bioprotsicos
mediante un enlace amino a funciones aldehdo residual e inhibe flujo de calcio a travs de cspides bioprotsicos
(Chen et al.., 1994a, b). AOA es eficaz en mitigar la cspide pero la calcificacin de la pared artica no en rata
subdrmico e implantes cardiovasculares. Este compuesto se utiliza en un FDA aprob porcino artica (Fyfe y
Schoen, 1999).

Eliminacin o la modificacin de Material Calcifiable

Tensioactivos

Incubacin de tejido bioprotsicos con dodecil sulfato de sodio (SDS) y otros detergentes extrae la mayora de los
fosfolpidos cidos (Hirsch et al.., 1993); sta se asocia con la mineralizacin reducida, probablemente como
resultado de la supresin de la calcificacin de la membrana celular inicial orientada (Fig. 7). Este compuesto se
utiliza en una vlvula porcina aprobado por la FDA (David et al.., 1998).

Figura 7. Reduccin de la calcificacin del tejido bioprotsicos por preincubacin en el 1% de SDS se demostr en un
modelo de vlvula artica porcina reticulado de glutaraldehdo subcutneo de ratas. Estos resultados apoyan el
concepto que la extraccin de fosfolpidos es un importante pero quizs no el nico mecanismo de eficacia del SDS.
Reproducido con permiso de Schoen, F. J., Levy, R. J. y Piehler, H. R. (1992). Consideraciones patolgicas en las
vlvulas cardiacas de recambio. Cardiovasc. Pathol. 1: 29-52.

Etanol

Preincubacin de etanol de bioprtesis de vlvula artica porcina glutaraldehdo-cruz-ligado previene la

calcificacin de las cspides de la vlvula en ambas ratas subdrmicos implantes y ovejas vlvula mitral reemplazos
(Vyavahare et al.., 1997a, 1998). Pretratamiento con extractos de etanol (1) 80% casi todos los fosfolpidos y el
colesterol de cspides glutaraldehdo-cruz-ligado, (2) causa una alteracin permanente en la conformacin de
colgeno segn lo determinado por espectroscopia infrarroja de reflectancia total atenuada Fourier transforman
(ATR-FTIR), (3) afecta interacciones cspides con agua y lpidos y (4) mejora la resistencia cspides a la colagenasa.
El etanol es de uso clnico como un pretratamiento cspides de la vlvula porcina en Europa, y su uso en
combinacin con el tratamiento de aluminio de la pared artica de una vlvula stentless libre est bajo
consideracin.

Descelularizacin

Puesto que los sitios de mineralizacin inicial desvitalizadas clulas conectivas del tejido bioprotsicos, algunos
investigadores han
retirar estas clulas de los tejidos, con la intencin de hacer la matriz bioprotsicos menos propenso a la
calcificacin (Wilson et al.., 1995; Courtman et al.., 1994).

Uso de fijadores de tejidos distintos de glutaraldehdo y modificacin de la fijacin de glutaraldehdo

Ya que estudios anteriores han demostrado que convencional la fijacin del glutaraldehdo es propicia a la
calcificacin de
bioprotsicos tejidos, varios estudios han investigado modificaciones y alternativas de pretratamiento convencional
de glutaraldehdo. Paradjicamente, la fijacin de tejido bioprotsicos por extraordinariamente elevadas
concentraciones de glutaraldehdo (5 10los normalmente utilizados) parecen inhibir la calcificacin (Zilla et al..,
1997, 2000). Residuos de glutaraldehdo residual en el tejido bioprotsicos pueden ser neutralizados
(desintoxicados) por tratamiento con lisina o diamina; esto inhibe la calcificacin de los implantes subdrmicos
(Grabenwoger et al.., 1992; Trantina-Yates et al.., 2003). Glutaraldehido no Cross-linking de bioprotsicos tejido con
epxidos, carbodiimides, acylazides y otros compuestos
reduce la calcificacin en los estudios de implante subdrmico de rata (Myers et al.., 1995; XI et al.., 1992).
Preservacin de la Photooxidative inhibe la calcificacin experimental, posiblemente debido a la formacin de
enlaces cruzados de resistente a la calcificacin nicas (Moore y Phillips, 1997).

Materiales alternativos

Poliuretano tricspide vlvulas han sido fabricadas e investigado como una posible alternativa a las bioprtesis o
prtesis de la vlvula mecnica. A pesar de verstiles propiedades, como resistencia a la abrasin superior,
estabilidad hidroltica, alta resistencia a la flexin, excelente fuerza fsica y compatibilidad de sangre aceptable, el
uso de poliuretano ha sido obstaculizado por calcificacin, trombosis, rasgado y biodegradacin. Aunque todava se
desconoce el mecanismo exacto de la calcificacin de poliuretano, se cree que varios factores fsicos, qumicos y
biolgicos (directa o indirectamente) juegan un papel importante en la iniciacin de este proceso de la enfermedad
patolgica (Schoen et al.., c 1992; Thoma y Phillips, 1995; Joshi et al.., 1996).

Tejido diseado reemplazos de vlvula de corazn

En el enfoque denominado ingeniera de tejidos, se fabrica una construccin anatmica adecuada que contiene las
clulas sembradas sobre un andamio reabsorbible in vitro en un biorreactor, luego implantado (Langer y Vacanti,
1993; Mayer et al.., 1997; Rabkin y Schoen, 2002). Remodelacin tisular progresiva en vivo pretende recapitular en
ltima instancia la arquitectura funcional normal. Cspides de la vlvula de ingeniera de tejidos autlogos se han
implantado en la posicin de la vlvula pulmonar en corderos, demostrando la viabilidad inicial del concepto de un
prospecto de la vlvula de corazn tejido-dirigida (Shinoka et al.., 1996). Con este concepto, las clulas que la
prtesis se piensan para ser viable y capaz
de renovacin, lo que tericamente inhibe la calcificacin. Se han implantado vlvulas cardacas utilizando esta
estrategia en el crecimiento de ovinos durante largos perodos (hasta 20 semanas) sin calcificacin (Stock et al..,
1999; Hoerstrup et al.., 2000).

CONCLUSIONES
Calcificacin de implantes de biomateriales es un importante proceso patolgico que afecta a una gran variedad de
biomateriales derivados del tejido as como polmeros sintticos diferentes configuraciones funcionales. La
fisiopatologa ha sido parcialmente caracterizada con un nmero de modelos animales tiles; una clave
caracterstica comn es la participacin de desvitalizado clulas y detritos celulares. Aunque no clnicamente til
enfoque preventivo ha demostrado para ser seguro y eficaz, varias estrategias basan en cualquier modificacin
biomateriales o administracin local de la droga parecen ser prometedores en algunos contextos.