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Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540

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Revision

Purpura trombotica trombocitopenica

Javier de la Rubia a,b,*, Enric Contreras c y Julio del Ro-Garma d
a
Servicio de Hematologa, Hospital La Fe, Valencia, Espana
b
Universidad Catolica de Valencia San Vicente Martir, Valencia, Espana
c
Banc de Sang i Teixits, Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona, Espana
d
Servicio de Hematologa, Complejo Hospitalario de Orense, Orense, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: La purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregacion
Recibido el 9 de diciembre de 2009 intravascular. Durante mas de 50 anos tras su primera descripcion, su etiologa permanecio oscura y
Aceptado el 2 de febrero de 2010 se acompano de una mortalidad proxima al 100%. En las decadas de 19701980 se comenzaron a emplear
On-line el 24 de abril de 2010
empricamente los recambios plasmaticos terapeuticos, que resultaran ser el tratamiento mas ecaz
disponible. A este avance le siguio un mayor conocimiento de su siopatologa, especialmente tras la
Palabras clave: identicacion de la protena a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13
Purpura trombotica trombocitopenica
(ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulacion del tamano del factor Von Willebrand. Los
Clnica
decits congenitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompanan de una alteracion en la escision de este
Fisiopatologa
Tratamiento factor, lo que conlleva la formacion de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el
subsiguiente dano tisular. El tratamiento con recambios plasmaticos ha supuesto un cambio
fundamental en el curso clnico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento
prolongado ha revelado una tasa de recadas progresivamente creciente que requiere la busqueda de
nuevas alternativas terapeuticas para estos pacientes.
2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Thrombotic thrombocytopenic purpura

A B S T R A C T

Keywords: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet
Thrombotic thrombocytopenic purpura clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and
Clinics the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with
Physiopathology
plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important
Treatment
nding was the identication of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the
regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deciencies of ADAMTS13 impair von
Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the
microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for
more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up
has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients.
2009 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion pronostico y el tratamiento de la purpura trombotica trombo-

Desde la primera descripcion, en 19241, hasta la secuencia-
cion y la puricacion del gen que codica la sntesis de la
protena a disintegrin-like and metalloprotease with trombos-
pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el ano 20012 han pasado
casi 80 anos en los que la informacion sobre la siopatologa, el
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: delarubia_jav@gva.es (J. de la Rubia).
citopenica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicial-
mente se considero una sola enfermedad casi uniformemente
mortal, sin tratamiento util y con una clnica muy bien denida.
Actualmente sabemos que el mismo cuadro clnico puede
deberse a varios procesos diferentes, disponemos de un
tratamiento altamente ecaz y de amplia informacion acerca
de su siopatologa. En esta revision detallaremos la epidemio-
loga, las caractersticas clnicas y biologicas y el tratamiento de
la PTT, y destacaremos los avances terapeuticos y en el
conocimiento de su siopatologa.

0025-7753/$ see front matter 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2010.02.011
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Epidemiologa
Aunque la incidencia real en Espana no es conocida, la PTT es un
cuadro raro, con una incidencia estimada de entre 210 casos por
millon de habitantes3. Se observa un predominio en el sexo
femenino46 y, si exceptuamos las formas congenitas7, suele
aparecer entre la tercera y la cuarta decada y es rara en mayores de
70 anos.
Manifestaciones clnicas
El Dr. Eli Moschowitz publico en 1924 el primer caso de PTT en
una chica de 16 anos que presentaba un cuadro de aparicion brusca
de anemia hemoltica, trombocitopenia, alteraciones neurologicas
y disfuncion renal1. Moschowitz sospecho de un poderoso veneno
con capacidad a la vez aglutinante y trombotica como causante
del cuadro clnico. Este proceso, originalmente conocido como
enfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redenido con los
terminos de purpura, trombotica y trombocitopenica8, que
derivan en la sigla PTT con la que hoy es conocido. Las primeras
descripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos considerados
caractersticos: anemia hemoltica, trombocitopenia, ebre, dis-
funcion renal y alteraciones neurologicas4,911, aunque no mas del
40% de los pacientes presentaran esta pentada clasica9.
Hallazgos de laboratorio
Un hallazgo practicamente constante es la presencia de anemia
hemoltica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) y
con una prueba de antiglobulina directa negativa. Son caractersticos
tambien los esquistocitos en proporcion variable, la policromatolia
y, ocasionalmente, los hemates nucleados, que representan tanto la
eritropoyesis compensadora por la intensa hemolisis como la lesion
de la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratorio
tpicos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la gran
elevacion de la cifra de lactatodeshidrogenasa serica, reejo tanto
de la destruccion eritrocitaria como de la isquemia tisular11. Es
constante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habi-
tualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20109/l5,10,12,
aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de forma
paradojica, los signos tromboticos. De hecho, la purpura es
clnicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otros
datos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y la
elevacion de la cifra de bilirrubina10,11. Por ultimo, cabe destacar que
los estudios basicos de coagulacion suelen ser normales4,10,11.
Signos y sntomas clnicos
Entre los signos clnicos, las alteraciones neurologicas, tpica-
mente uctuantes y recurrentes, son las mas frecuentes, y pueden
aparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de la
enfermedad y con presentacion muy variable (confusion, cefalea,
parestesias, disfasia, afasia)9,11. La incidencia de insuciencia renal
es muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11 hasta mas
del 75%4,9, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4. Por
ultimo, la ebre, quinto hallazgo clasico en este cuadro, puede estar
presente hasta en un 60% de los pacientes al diagnostico, aunque en
menos del 2530% es elevada (>38 8C)4,5,811. Otros hallazgos
menos comunes son la aparicion de dolor abdominal, pancreatitis o
alteraciones cardiacas4,5,1214.
Tipos de purpura trombotica trombocitopenica
La gran mayora de los casos se consideran idiopaticos y se
presentan de forma aislada en la edad adulta como un episodio
unico4,6,9. No obstante, mas de un tercio de los pacientes con esta
535
forma de PTT idiopatica adquirida presentaran recurrencias en
diferentes intervalos de tiempo1517, especialmente durante el
primer ano tras el diagnostico, aunque pueden aparecer hasta 68
anos tras el episodio inicial15. A diferencia de las formas de la edad
adulta, las congenitas suelen comenzar en la infancia y cursar de
forma cronica recurrente con recadas frecuentes, incluso cada 3 o 4
semanas17. Esta PTT familiar o congenita, tambien denominada
cronica recurrente o sndrome de Upshaw-Schulman, presenta
valores reducidos de ADAMTS13 (<510% de los valores normales)
de forma persistente10,17. Por ultimo, la PTT puede aparecer asociada
a diferentes procesos como la gestacion17, el trasplante de
progenitores hematopoyeticos o de organo solido18, farmacos19
22
, infecciones23 y neoplasias24.
Fisiopatologa
En condiciones normales, los multmeros sintetizados del factor
Von Willebrand (FvW) tienen un tamano, un peso molecular y una
actividad proagregante mayor (multmeros de muy alto peso
molecular) que los circulantes en el plasma y, cuando salen a la luz
vascular, se anclan a la supercie endotelial y forman largas
estructuras intravasculares25. La ADAMTS132 es una metalopro-
teasa secretada por las celulas estrelladas del hgado, los podocitos
del glomerulo renal y las celulas endoteliales, que tambien actua en
la supercie endotelial escindiendo los multmeros de muy alto
peso molecular en la union 842Tyr-843Met del dominio A2 del
FvW en multmeros de menor tamano, que son los normalmente
presentes en la circulacion26. En la PTT, la ADAMTS13 no fragmenta
adecuadamente el FvW, lo que provoca la formacion de trombos
intravasculares, la obstruccion de la microcirculacion y el cuadro
clnico tpico27 (g. 1).
Modelo fisiopatologico de la purpura trombotica trombocitopenica
El modelo siopatologico actual de la PTT adquirida se basa en
que algunos cuadros inamatorios o infecciosos provocan un dano
endotelial que altera las moleculas de la ADAMTS13 e inducen la
formacion de neoantgenos y anticuerpos inhibidores de su
actividad, que descienden a valores inferiores al 510% de la
normalidad (g. 2)2830. En la PTT congenita, el decit de
ADAMTS13 se debe a mutaciones del propio gen que conllevan
alteraciones del procesamiento intracelular o su secrecion30.
Sin embargo, el decit grave de ADAMTS13 es causa necesaria,
pero no suciente, para producir un cuadro de PTT y, tanto si hay
inhibidor como si no, es preciso que concurran factores desenca-
denantes, como una ciruga o una infeccion. Prueba de ello es que
algunos pacientes con decit congenito no presentan nunca un
episodio agudo de PTT y que hay pacientes con PTT adquirida en
remision con inhibidores persistentes en el plasma. De forma
similar, ratones transgenicos con ausencia del gen de la ADAMTS13
pueden desarrollar un estado protrombotico pero insuciente para
desarrollar el cuadro de la PTT31.
Asimismo, existe un porcentaje considerable de casos (2540%)
con diagnostico clnico de PTT idiopatica adquirida sin decit grave
de ADAMTS1332. Este hecho podra explicarse tanto por los
distintos criterios de seleccion de pacientes en los diferentes
estudios como por el hecho de que las tecnicas actuales no detecten
en todos los casos la gravedad del decit, porque existan
alteraciones por ahora desconocidas o porque se trate de
anticuerpos que producen un mayor aclaramiento de la molecula
en la circulacion.
Diagnostico
En la practica, debido a que la determinacion de la ADAMTS13
no es habitual en la mayora de los laboratorios y a la urgencia en
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Figura 1. Factor Von Willebrand y ADAMTS13 en condiciones siologicas y en la purpura trombotica trombocitopenica idiopatica.
FvW: factor Von Willebrand; MMAPM: multmeros de muy alto peso molecular; PTT: purpura trombotica trombocitopenica.

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instaurar el tratamiento, el diagnostico sigue siendo clnico. Es
suciente para diagnosticar como PTT una anemia hemoltica
microangiopatica con trombocitopenia, la presencia de esquisto-
citos en sangre periferica y una prueba de antiglobulina negativa, y
deben excluirse otras microangiopatas tromboticas y anemias
hemolticas mecanicas (tabla 1).
De todos modos, la demostracion del decit grave de
ADAMTS13 es diagnostica para la PTT idiopatica y debe realizarse
si es posible29,33. Ademas, actualmente, los metodos diagnosticos
son mas sencillos, rapidos y ables, y en general detectan bien
tanto el decit grave de ADAMTS13 como la presencia de sus
inhibidores34.

Diagnostico diferencial con el sndrome hemoltico-uremico

La PTT y el sndrome hemoltico-uremico (SHU) se han

Figura 2. Modelo siopatologico actual de la purpura trombotica trombocitopenica
idiopatica adquirida (modicacion de Kwaan HC y Bennett CL, 2005).
AHMA: anemia hemoltica microangiopatica; FvW: factor Von Willebrand; PM:
peso molecular.
considerado variantes de una misma enfermedad, pero los datos
actuales los situan cada vez mas como entidades distintas (tabla 1).
Desde el punto de vista anatomopatologico, el hallazgo caracte-
rstico en la PTT es la presencia de trombos hialinos (ricos en
plaquetas) en las arteriolas y los capilares de multiples organos, sin
apenas brinogeno pero s con FvW. En el SHU, en cambio, se
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Tabla 1
Categoras actuales de las microangiopatas tromboticas: patogenia y diagnostico
Categora Patogenia
PTT idiopatica adquirida Decit de ADAMTS13 por presencia de anticuerpos
inhibidores
PTT idiopatica congenita Decit de ADAMTS13 por mutaciones del gen
PTT secundaria TPH o TOS, enfermedades autoimunitarias,
pancreatitis: dano endotelial extenso
SHU asociado a diarrea Tienopiridinas: decit de ADAMTS13 (anticuerpos )
por sensibilizacion contra el farmaco
Infeccion por Escherichia coli o Streptococcus
pneumoniae: dano endotelial (sobre todo renal) por
toxina shiga-like o neuraminidasa
anticuerpos anti-CD36
SHU atpico Defectos del complemento (FH, FI, FB, MCP) o
anticuerpos anti-FH
Otras anemias hemolticas de CID, sndrome HELLP, HTA acelerada, metastasis,
causa mecanica enfermedad valvular cardaca
ADAMTS13: a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13; AHMA: anemia hemoltica microangiopatica; CID: coagulacion intravascular
diseminada; FB: factor B; FI: factor I; FH: factor H; HELLP: hemolisis, elevacion de enzimas hepaticos, trombocitopenia; HTA: hipertension arterial; MCP: protena-cofactor de
membrana; PTT: purpura trombotica trombocitopenica; SHU: sndrome hemoltico uremico; TOS: trasplante de organos solidos; TPH: trasplante de progenitores
hematopoyeticos.
observan trombos sobre todo en la circulacion renal, contienen
brina y el endotelio suele estar engrosado35.
Respecto a los hallazgos biologicos, tambien presentan
diferencias (tabla 1). En la PTT, el decit de ADAMTS13 se debe
a un anticuerpo inhibidor, casi siempre de tipo IgG, que impide su
funcionamiento normal. Los valores de ADAMTS13 inferiores al
10% identican a casi todos los pacientes que presentan recadas,
aunque solo los valores inferiores al 5% son especcos de la PTT
idiopatica. La gravedad del episodio no se correlaciona claramente
con el ttulo del anticuerpo, sino mas bien con la anidad del
inhibidor36. Se han publicado casos de PTT sin decit grave de
ADAMTS13 pero con anticuerpos causantes de un aumento de su
aclaramiento en la circulacion, y la persistencia del inhibidor
durante la remision parece asociarse a un mayor riesgo de
recada37. Todo lo anterior hace que hoy en da se considere a la PTT
idiopatica adquirida como una enfermedad autoinmunitaria.
En las formas congenitas (sndrome de Upshaw-Schulman), el
decit de actividad de la ADAMTS13 se debe a una mutacion del
gen que la codica e impide su correcto procesamiento y secrecion.
En el SHU tpico, o asociado a diarrea, la causa suele ser una
infeccion por Escherichia coli que produce una toxina shiga-like
causante del dano endotelial (en especial renal)38. Hay estudios
basicos que han mostrado que en el plasma de estos pacientes
existen anticuerpos anti-CD36 que provocan la agregacion
plaquetaria, por lo que los SHU tpicos tambien parecen poseer
un cierto componente inmunitario39. En el SHU no asociado a
diarrea, tambien denominado SHU atpico, se observa hasta en el
50% de los casos un defecto de los factores H, I o B del complemento
o de la protena-cofactor de la membrana endotelial renal (MCP)
debido a mutaciones de sus genes. En algunos casos se encuentran
anticuerpos inhibidores del factor H40.
Diferencias clnicas. Aunque en la practica las diferencias clnicas
no siempre son claras, la PTT idiopatica adquirida es propia
de adultos jovenes, cursa con afectacion sistemica, no se
detecta insuciencia renal o es leve (creatinina<1,52,5 mg/dl) y
sin tratamiento lleva a la muerte al 90% de los pacientes32,41. En
las formas congenitas, la clnica suele manifestarse en la
infancia, aunque puede verse mas tardamente por algun factor
537
Criterios diagnosticos
Clnicos: AHMA trombocitopenia esquistocitos test
antiglobulina directa negativo
Biologicos: ADAMTS13<5% presencia inhibidor
Clnicos: igual que la adquirida
Biologicos: ADAMTS13<5% ausencia inhibidor
Clnicos: igual que la adquirida enfermedad asociada
Biologicos: ADAMTS13 normal o decit moderado
Clnicos: AHMA por exposicion a ticlopidina o clopidogrel
Biologicos: decit grave de ADAMTS13
Clnicos: AHMA diarrea previa (12 semanas)
insuciencia renal
Biologicos: sin decit de ADAMTS13 ni mutaciones del
complemento
Clnicos: AHMA insuciencia renal
Biologicos: defectos del complemento,
ADAMTS13 normal o decit moderado
Clnicos: AHMA especco de cada proceso
Biologicos: ADAMTS13 y complemento normal
desencadenante. El SHU tpico suele venir precedido de una
diarrea de 12 semanas de duracion que en la mitad de los casos
acaba siendo hemorragica. El SHU atpico suele cursar con
insuciencia renal y se asocia a mayor mortalidad, sobre todo en
decits del MCP32. Muchos de estos pacientes requieren dialisis y
solo en el 30% de los casos se recupera la funcion renal42.
Tratamiento de primera lnea
Recambios plasmaticos
El primer paso terapeutico importante en esta enfermedad se
reejo en un estudio que indicaba que el principio activo que
permita alcanzar la remision se encontraba en el plasma y
recomendaba su tratamiento con infusiones de plasma43. En 1991,
el Canadian Apheresis Study Group demostro en un estudio
aleatorizado la superioridad del tratamiento con recambios
plasmaticos (RP) frente a la infusion de plasma, y establecio este
procedimiento como el tratamiento estandar para los pacientes
con PTT idiopatica44. El empleo de RP que utilizan plasma fresco
como solucion de reposicion presenta la doble ventaja de reducir
los valores plasmaticos del inhibidor de la ADAMTS13 y de aportar
la metaloproteasa decitaria. El esquema terapeutico recomen-
dado es el siguiente:
 Inicio. El RP debe iniciarse lo antes posible, idealmente en las
primeras 24 h tras el diagnostico, ya que su demora se ha
relacionado con un peor pronostico45.
 Frecuencia. Los RP deben realizarse diariamente hasta alcanzar la
respuesta (recuento de plaquetas>150109/l, normalizacion de
la lactatodeshidrogenasa en plasma, incremento de la hemoglo-
bina y desaparicion de los sntomas y los signos relacionados con
el proceso)46.
 Volumen del recambio. Aunque la efectividad del RP esta
directamente relacionada con el volumen de plasma que se
recambia, hay que tener en cuenta que los efectos adversos
asociados se incrementan proporcionalmente con el volumen
procesado. Es, pues, necesario encontrar un equilibrio entre la
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538 J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540
efectividad y la seguridad de los RP. En este sentido, existe
acuerdo en que el volumen del recambio debe ser 11,5 veces el
volumen plasmatico47.
 Duracion. Aunque no existen estudios que lo demuestren, la
experiencia aconseja continuar los RP hasta al menos 48 h
despues de alcanzar la respuesta.
 Solucion de reposicion. El RP se realiza con plasma fresco
congelado y, aunque se han indicado otras soluciones de
reposicion, no existen datos sucientes que permitan armar
la superioridad de ninguna de ellas47,48. Por otro lado, para
reducir el riesgo de transmision de enfermedades infecciosas, se
ha indicado el uso de tecnicas de inactivacion viral del plasma
transfundido como la fotoinactivacion con azul de metileno o
psoralenos o con la tecnica del solventedetergente. Aunque en
general estas soluciones de reposicion no muestran diferencias
importantes en la concentracion de ADAMTS13, los datos
disponibles demuestran que los pacientes tratados con plasma
inactivado con azul de metileno necesitan un mayor numero de
RP para alcanzar remision completa49. Sin embargo, dada la
ausencia de estudios aleatorizados, no se pueden extraer
conclusiones denitivas en este campo47.
Glucocorticoides
Aunque debatida50,51, es practica habitual en el tratamiento de
primera lnea de estos pacientes la administracion de glucocorti-
coides (12 mg/kg/da de prednisona o dosis equivalentes de otros
glucocorticoides) simultaneamente con los RP. Su uso se basa en la
patogenia autoinmunitaria habitual de este proceso. El estudio mas
importante que avala su utilidad en la PTT demostro que el 55% de
los pacientes tratados solo con esteroides alcanzaban remision
completa, lo que subraya su potencial terapeutico51.
Antiagregantes plaquetarios
El dato anatomopatologico tpico de la PTT es la presencia de
microtrombos plaquetarios, por lo que se ha indicado el empleo de
antiagregantes plaquetarios durante la fase aguda de la enferme-
dad52. Sin embargo, su empleo no se ha asociado a una mayor tasa
de remisiones, no existen ensayos clnicos que respalden su uso y
algunos grupos han constatado un incremento de las complica-
ciones hemorragicas53. Por ultimo, cabe recordar que la ticlopidina
o el clopidogrel pueden ocasionar cuadros de PTT19, por lo que esta
contraindicada su administracion a estos pacientes.
Tratamiento de la purpura trombotica trombocitopenica
refractaria o en recada
Cerca de un tercio de los pacientes con PTT presentan una o mas
recadas durante la evolucion de su enfermedad. Las opciones
terapeuticas utilizadas como prolaxis secundaria o como
tratamiento de segunda lnea en estos pacientes son multiples,
por lo que solo revisaremos las mas utilizadas.
Esplenectoma
Como en otras enfermedades de origen autoinmunitario, la
esplenectoma ha desempenado un papel importante en el
tratamiento de la PTT y, antes de la introduccion de los RP,
formaba parte del tratamiento de primera lnea11. Mas reciente-
mente, se ha efectuado esplenectoma durante la remision en
pacientes con recadas multiples para evitar un nuevo episodio de
PTT54. Si se considera que actualmente esta presenta menor
morbimortalidad, la esplenectoma puede ser una opcion acep-
table para aquellos pacientes con PTT y recadas multiples y con
anticuerpos anti-ADAMTS13.
Vincristina
El uso de este farmaco en la PTT se remonta a la decada de 1970
y aun hoy no se conoce con exactitud su mecanismo de accion.
Como en la mayora de los tratamientos de segunda lnea, los
unicos trabajos publicados corresponden a casos aislados o a series
muy cortas de pacientes55. En general se observa un incremento
rapido del recuento plaquetario (alrededor del 5.o da despues de la
administracion), aunque transitorio o sin clara asociacion a la
respuesta. Ademas, no hay un esquema de tratamiento establecido
y la neurotoxicidad asociada es un factor limitante para su empleo,
por lo que debera reservarse para el tratamiento de los casos de
PTT refractarios a otros tratamientos medicos.
Ciclosporina
Como en el caso anterior, tampoco se conoce su mecanismo de
accion, pero hay datos que indican que tiene cierto papel en la
prevencion de recadas con su administracion a largo plazo56. No
obstante, dada la limitada experiencia publicada y la ausencia de
un esquema terapeutico concreto (dosis y duracion), su empleo
debera limitarse a la prevencion de las recadas en pacientes sin
respuesta a otros tratamientos medicos y en los que no este
indicada la esplenectoma.
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico dirigido
contra el antgeno CD20 presente en los linfocitos B del que
recientemente se ha constatado su efectividad en muchos procesos
de base autoinmunitaria. En la PTT, su ecacia parece deberse a una
disminucion de la poblacion linfoide B y a la reduccion en la
sntesis de anticuerpos anti-ADAMTS1357,58. La pauta optima de
dosis y frecuencia aun no se ha establecido, y habitualmente se ha
utilizado la empleada en el tratamiento de pacientes con linfoma
(375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas). Aunque no
hay estudios controlados que permitan comparar la ecacia del
rituximab frente a otras opciones terapeuticas, los trabajos
disponibles muestran una tasa de remisiones completas superior
al 90%, mantenidas en el tiempo y con un una tolerancia
excelente5759; en la actualidad existen ensayos clnicos dirigidos
a evaluar su papel en estos pacientes60, lo que sugiere que el
rituximab podra convertirse en el futuro en el agente de eleccion
para el tratamiento de los pacientes con PTT refractaria o en
recada.
Conclusiones
La presencia de una de anemia hemoltica intravascular con
reticulocitos elevados, una prueba de antiglobulina directa
negativa y una trombocitopenia de intensidad variable debe
hacernos sospechar el diagnostico de PTT. En este proceso, la
ADAMTS13 no fragmenta adecuadamente el FvW y se forman
trombos en la microcirculacion, que causan la isquemia tisular y el
cuadro clnico caracterstico. La PTT idiopatica presenta tpica-
mente valores de ADAMTS13 inferiores al 510% de lo normal. Las
formas adquiridas se deben a la presencia de anticuerpos anti-
ADAMTS13, mientras que en las formas congenitas se originan por
mutaciones del gen de la ADAMTS13. Aun as, el decit grave de
ADAMTS13 es causa necesaria, pero no suciente, para producir un
cuadro de PTT, y suele ser precisa la concurrencia de otros factores
desencadenantes. El diagnostico inicial de la PTT sigue siendo
clnico, pero la demostracion del decit grave de ADAMTS13 es
extremadamente util para conrmar el diagnostico de PTT
idiopatica y para excluir el SHU y otras causas de anemia
hemoltica mecanica.
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El tratamiento de primera lnea es el RP diario (generalmente
asociado a glucocorticoides), que debe iniciarse inmediatamente
tras el diagnostico y emplear plasma fresco como solucion de
reposicion y continuarse hasta 48 h despues de alcanzar la
remision. El empleo de antiagregantes al inicio no comporta
ningun benecio y su uso no esta recomendado. En los casos de PTT
refractaria o en recada existen diferentes alternativas terapeuticas
(esplenectoma, vincristina, ciclosporina, rituximab) y, aunque no
hay datos que apoyen la superioridad de de ninguna de ellas,
estudios recientes indican que el rituximab podra ser el
tratamiento de eleccion en estos pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.
Bibliografa
1. Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis
of the terminal arterioles and capillaries. Arch Intern Med. 1925;36:8993.
2. Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, Chung D. Purication of human von Will-
ebrand factor-cleaving protease and its identication as a new member of the
metalloproteinase family. Blood. 2001;98:16626.
3. Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lammle B, Hovinga JA, George JN. The
incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syn-
drome: All patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-
13 deciency. J Thromb Haemost. 2005;3:14326.
4. Ridol RL, Bell WR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 25 cases
and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1981;60:41328.
5. Murria RJ, Murria JA. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Aetiology, patho-
physiology and treatment. Blood Rev. 2006;20:5160.
6. Moake JL. Journey in reverse: TTP from bedside to blood bank to bench. J Clin
Aph. 2007;22:3749.
7. Veyradier A, Lavergne JM, Ribba AS, Obert B, Loirat C, Meyer D, et al. Ten
candidate ADAMTS13 mutations in six French families with congenital throm-
bocytopenic purpura (Upshaw-Schulman syndrome). J Thromb Haemost.
2004;2:4249.
8. Baehr G, Klemperer P, Schifrin A. An acute febrile anemia and thrombocytopenic
purpura with diffuse platelet thrombosis of capillaries and arterioles. Trans
Assoc Am Phys. 1936;65:4558.
9. Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura: Report of 16
cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1966;45:13959.
10. Rock G, Kelton JG, Shumak KH, Buskard NA, Sutton DM, Benny WB. Laboratory
abnormalities in thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis
Group. Br J Haematol. 1998;103:10316.
11. Cuttner J. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A ten year experience. Blood.
1980;56:3026.
12. Olsen H. Thrombotic thrombocytopenic purpura as a cause of pancreatitis:
Report of a case and review of the literature. Dig Dis. 1973;18:23846.
13. Bell MD, Barnhart Jr JS, Martin JM. Thrombotic thrombocytopenic purpura
causing sudden unexpected death a series of 8 patients. Am J Forensic Sci.
1990;35:60113.
14. Ridol RL, Hutchins GM, Bell WR. The heart and cardiac conduction system in
thrombotic thrombocytopenic purpura: A clinicopathologic study of 17 autop-
sied patients. Ann Intern Med. 1979;91:35763.
15. Shumak KH, Rock GA, Nair RC, Canadian Apheresis Group. Late relapses in
patients successfully treated for thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann
Intern Med. 1995;122:56972.
16. Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Lammle B. Decient
activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing throm-
botic thrombocytopenic purpura. Blood. 1997;89:3097103.
17. Sadler JE, Moake JL, Miyata T, George JN. Recent advances in thrombotic
thrombocytopenic purpura. Hematology. 2004;40723.
18. Schriber JR, Herzig GP. Transplantation-associated thrombotic thrombocyto-
penic purpura and haemolytic uraemic syndrome. Sem Hematol. 1997;34:126
33.
19. Bennett CL, Davidson CJ, Raisch DW, Weinberg PD, Bennett RH, Feldman MD.
Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine in the set-
ting of coronary artery stents and stroke prevention. Arch Intern Med.
1999;159:25248.
20. Gottschall JL, Neahring B, McFarland JG, Wu GG, Weitekamp LA, Aster RH.
Quinine-induced immune thrombocytopenia with hemolytic uremia syn-
drome: Clinical and serological ndings in nine patients and review of litera-
ture. Am J Hematol. 1994;47:2839.
21. Zarian A, Meleg-Smith S, ODonovan R, Tesi RJ, Batuman V. Cyclosporine-
associated thrombotic microangiopathy in renal allografts. Kidney Int.
1999;55:245766.
22. Fung MC, Storniolo AM, Nguyen B, Arning M, Brookeld W, Vigil J. A review of
hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy.
Cancer. 1999;85:202332.
539
23. Leaf AN, Laubenstein LJ, Raphael B, Hochster H, Baez L, Karpatkin S. Thrombotic
thrombocytopenic purpura associated with human immunodeciency virus
type 1 (HIV-1) infection. Ann Intern Med. 1988;109:1947.
24. Gordon LI, Kwaan HC. Thrombotic microangiopathy manifesting as thrombotic
thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome in the cancer patient.
Semin Thromb Hemost. 1999;25:21721.
25. Dong JF, Moake JL, Nolasco L. ADAMTS13 rapidly cleaves newly secreted
ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under
owing conditions. Blood. 2002;100:40339.
26. Donadelli R, Orje JN, Capoferri C. Size regulation of von Willebrand factor
mediated platelet thrombi by ADAMTS13 in owing blood. Blood.
2006;107:194350.
27. Moake J. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002;347:589600.
28. Rieger M, Mannucci PM, Kremer Hovinga JA, Herzog A, Gerstenbauer G,
Konetschny C, et al. ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic
microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood. 2005;
106:12627.
29. Bianchi V, Robles R, Alberio L. Von Willebrand factor-cleaving protease
(ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: A severely decient activity is
specic for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;100:7103.
30. Kwaan HC, Bennett CL. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Thromb
Hemost. 2005;31:6114.
31. Banno F, Kokame K, Okuda T. Complete deciency in ADAMTS13 is prothrom-
botic, but it alone is not sufcient to cause thrombotic thrombocytopenic
purpura. Blood. 2006;107:31616.
32. Tsai HM. Thrombotic thrombocytopenic purpura: A thrombotic disorder
caused by ADAMTS13 deciency. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;
21:60932.
33. Mannucci PM, Peyvandi F. TTP and ADAMTS13: When is testing appropriate?
Hematology. 2007;1216.
34. Kato S, Matsumoto M, Matsuyama T, Isonishi A, Hiura H, Fujimura Y. Novel
monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma
levels of ADAMTS-13 activity. Transfusion. 2006;46:144452.
35. Hosler GA, Cusumano AM, Hutchins GM. Thrombotic thrombocytopenic pur-
pura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review
of 56 autopsy cases. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:8349.
36. Ferrari S, Scheiinger F, Rieger M. On behalf of French Clinical and Biological
Network on Adult Thrombotic Microangiopathies. Prognostic value of anti-
ADAMTS 13 antibody features (Ig isotype, titer, and inhibitory effect) in a
cohort of 35 adult French patients undergoing a rst episode of thrombotic
microangiopathy with undetectable ADAMTS 13 activity. Blood. 2007;
109:281522.
37. Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, Feys HB, Vanhoorebelke K, Battaglioli T, et al.
ADAMTS13 and anti-ADAMTS13 antibodies as markers for recurrence of
acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission. Haematol-
ogy. 2008;93:2329.
38. Nolasco LH, Turner NA, Bernardo A. Hemolytic uremic syndrome-associated
Shiga toxins promote endothelial-cell secretion and impair ADAMTS13 clea-
vage of unusually large von Willebrand factor multimers. Blood. 2005;
106:4199209.
39. Rock GA, Clark WF. Mechanism of microthrombosis in HUS. Kidney Int.
2009;75:S114.
40. Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical haemolytic uraemic syndrome.
Br Med Bull. 2006;77:522.
41. Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A. Severe ADAMTS13 deciency in adult
idiopathic thrombotic microangiopathies denes a subset of patients charac-
terized by various autoimmune manifestations, lower platelet count, and mild
renal involvement. Medicine (Baltimore). 2004;83:23344.
42. Tostivint I, Mougenot B, Flahault A. Adult haemolytic and uraemic syndrome:
Causes and prognostic factors in the last decade. Nephrol Dial Transplant.
2002;17:122834.
43. Byrnes JJ, Khurana M. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with
plasma. N Engl J Med. 1977;297:13869.
44. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, et al.
Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of
thrombotic thrombocytopenic purpura Canadian Apheresis Study Group N Engl
J Med. 1991;325:3937.
45. Szczepiorkowski ZM, Bandarenko N, Kim HC, Linenberger ML, Marques MB,
Sarode R, et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical
practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee
of the American Society for Apheresis. J Clin Apheresis. 2007;22:10675.
46. Leitman SF, Kucera E, McLeod BC. Extracorporeal Therapy Committee. Guide-
lines for Therapeutic Hemapheresis. American Association of Blood Banks,
Bethesda, 1992
47. Michael M, Elliott EJ, Ridley GF, Hodson EM, Craig JC. Interventions for hae-
molytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.
Cochrane Database Syst Rev. 2009;21:CD003595
48. Raife TJ, Friedman KD, Dwyre DM. The pathogenicity of von Willebrand factor in
thrombotic thrombocytopenic purpura: Reconsideration of treatment with
cryopoor plasma. Transfusion. 2006;46:749.
49. Del Ro J, Alvarez A, Martnez C, Muncunill J, Castella D, De la Rubia J, et al.
Methylene blue-photoinactivated plasma versus quarantine fresh frozen
plasma in thrombotic thrombocytopenic purpura: A multicentric, prospective
cohort study. Br J Haematol. 2008;143:3945.
50. Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, Kennedy MS, Kraut EH, George JN, et al. An
evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 19/07/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
540 J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534540
exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J
Haematol. 2006;132:1469.
51. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic
thrombocytopenic purpura hemolytic uremic syndrome. Clinical experience
in 108 patients. N Engl J Med. 1991;325:398403.
52. Bobbio-Pallavicini E, Gugliotta L, Centurioni R, Porta C, Vianelli N, Billio A, et al.
Antiplatelet agents in thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Results of a
randomized multicenter trial by the Italian Cooperative Group for TTP. Hae-
matologica. 1997;82:42935.
53. Rosove MH, Ho WG, Goldnger D. Ineffectiveness of aspirin and dipyridamole
in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Int Med.
1982;96:2733.
54. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, Croockewit AJ, Van der Holt B, De
Wolf JTM, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocyto-
penic purpura. Br J Haematol. 2005;130:76876.
55. Ziman A, Mitri M, Klapper E, Pepkowitz SH, Goldnger D. Combination vincris-
tine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura: One institutions experience and review of the
literature. Transfusion. 2005;45:419.
56. Hand JP, Lawlor ER, Young CKK, Davis JH. Successful use of cyclosporin A in the
treatment of refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol.
1998;100:5979.
57. Fakhouri F, Vernant JP, Veyradier A, Wolf M, Kaplanski G, Binaut R, et al.
Efciency of curative and prophylactic treatment with rituximab in ADAMTS
13 decient thrombotic thrombocytopenic purpura: A study of 11 cases. Blood.
2005;106:19327.
58. Scully M, Cohen H, Cavenagh J, Benjamin S, Starke R, Killick S, et al. Remission in
acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura follow-
ing rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Br
J Haematol. 2007;136:45161.
59. Ling HT, Field JJ, Blinder MA. Sustained response in patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura: A report of 13 cases and review of the literature.
Am J Hematol. 2009;84:41821.
60. Foley SR, Webert K, Arnold DM, Rock GA, Clark WF, Barth D, et al. A Canadian
phase II study evaluating the efcacy of rituximab in the management of
patients with relapsed/refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Kid-
ney Int. 2009;75:S558.