Mecanismos de accin de los antibiticos sistmicos

utilizados en el tratamiento periodontal y mecanismos de

resistencia bacteriana a estos frmacos

Geisla Mara Silva Soares I ; Luciene Cristina Figueiredo II ; Marcelo

Faveri II
; Sheila Cavalca Cortelli III
; Poliana Mendes Duarte II ; Magda Feres IV

Me
DDS, MSc, estudiante de doctorado, Departamento de Periodontologa, Divisin de
Investigacin Dental de la Universidad de Guarulhos, Guarulhos, SP, Brasil
II
DDS, MSc, PhD, Profesor del Departamento de Periodontologa, Divisin de
Investigacin Dental de la Universidad de Guarulhos, Guarulhos, SP, Brasil
III
DDS, MSc, PhD, profesor del Departamento de Periodoncia y Odontologa
Preventiva, Divisin de Investigacin Dental, Universidad de Taubat, Taubat, SP,
Brasil
IV
DDS, Divisin de Investigacin Dental MSc, DMSc, profesor y Jefe del Departamento
de Periodontologa, Universidad de Guarulhos, Guarulhos, SP, Brasil

ABSTRACTO

Los antibiticos son complementos importantes en el tratamiento de enfermedades

infecciosas, como la periodontitis. Las crticas ms severas al uso indiscriminado de
estos medicamentos son sus efectos secundarios y, en especial, el desarrollo de
resistencia bacteriana. El conocimiento de los mecanismos biolgicos implicados con el
uso de antibiticos podra ayudar a las comunidades mdicas y dentales para superar
estos dos problemas. Por lo tanto, el objetivo de este manuscrito es revisar los
mecanismos de accin de los antibiticos ms comnmente utilizados en el tratamiento
periodontal (es decir, la penicilina, tetraciclina, macrlidos y metronidazol) y los
principales mecanismos de resistencia bacteriana a estos frmacos. Resistencia a los
antimicrobianos se pueden clasificar en tres grupos: los intrnsecos, mutacionales y
adquiridas. Penicilina, tetraciclina y la eritromicina son frmacos de amplio espectro,
eficaz contra microorganismos gram-positivos y gram-negativas. La resistencia
bacteriana a la penicilina puede ocurrir debido a la disminucin de la permeabilidad de
la clula bacteriana a los antibiticos; alteracin de las protenas de unin a penicilina,
o la produccin de beta -lactamasas. Sin embargo, una proporcin muy pequea de
la microbiota subgingival es resistente a las penicilinas. Las bacterias se hacen
resistentes a las tetraciclinas o macrlidos mediante la limitacin de su acceso a la
clula, mediante la alteracin de los ribosomas a fin de evitar eficaz la unin del
frmaco, o mediante la produccin de enzimas de tetraciclina / macrlidos
inactivadoras. Patgenos periodontales pueden llegar a ser resistentes a estos
frmacos. Finalmente, metronidazol puede considerarse un profrmaco en el sentido
de que requiere la activacin metablica por las estrictas microorganismos
anaerobios. La resistencia adquirida a este medicamento rara vez ha sido
reportado. Debido a estas bajas tasas de resistencia y a su alta actividad contra las
especies de bacterias anaerobias gram-negativas, el metronidazol es un frmaco
prometedor para el tratamiento de las infecciones periodontales.

Palabras clave: antibiticos. Resistencia a las drogas. Las enfermedades

periodontales. Enfermedades infecciosas.

INTRODUCCIN

Los agentes antimicrobianos son sustancias producidas por diversas especies de

microorganismos (bacterias, hongos, actinomicetos) que suprimen el crecimiento de
otros microorganismos y, finalmente, pueden destruirlos. Sin embargo, el uso comn a
menudo se extiende el trmino "antibiticos" incluir agentes antibacterianos sintticos
o semi-sintticos, tales como sulfonamidas y metronidazol, los cuales no son
producidos por microbios. La era moderna de la terapia antimicrobiana comenz con el
uso clnico de la sulfonamida en 1936. La "edad de oro" de los antibiticos comenz
con la produccin de penicilina en 1941, cuando este compuesto, descubierta por
Alexander Fleming en 1928, fue finalmente producido en serie y la primera puesto a
disposicin de los ensayos clnicos limitados 18 . El notable xito de la penicilina en el
tratamiento de infecciones bacterianas desva rpidamente una gran cantidad de
esfuerzo cientfico a la bsqueda de otros antibiticos. Diferentes laboratorios iniciaron
una intensa bsqueda de antibiticos producidos por mohos aislados de muestras de
suelo de todas partes del mundo y de grandes xitos seguidos rpidamente. Desde
entonces, cientos de antibiticos han sido identificados, y muchos se han desarrollado
para la etapa en la que son de valor en la terapia de numerosas infecciones,
incluyendo enfermedades periodontales.

La resistencia microbiana es una respuesta biolgica natural de los microbios a una

presin selectiva, como las condiciones meteorolgicas, los alimentos, el oxgeno o la
disponibilidad de agua, o la presencia de un frmaco antimicrobiano. Cuando se
introduce una nueva clase de antibiticos, es eficaz en la primera, pero con el tiempo
se selecciona para la supervivencia de la pequea fraccin de las poblaciones de
bacterias que tienen un mecanismo de resistencia intrnseca o adquirida 166 . Sin
embargo, hay una escasez de informacin sobre la susceptibilidad a los antibiticos de
las especies bacterianas aisladas de pacientes con periodontitis, ya que las pruebas de
sensibilidad microbiana no se realizan normalmente en la prctica diaria, ya sea en
odontologa o en medicina, especialmente en los pases donde hay un alto consumo de
antibiticos 86 . Este hbito ha contribuido a la aparicin de cepas resistentes a
mltiples frmacos, tanto Gram-negativas ( Pseudomonas, Klebsiella,
Salmonella Gram-positivo () y Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus especies)
y se ha convertido en un problema de salud pblica 135 .
La microbiota comensal de la cavidad oral puede actuar como un depsito de
microorganismos resistentes a los antibiticos, algunos de los cuales son capaces de
causar enfermedades locales y sistmicas. Los datos de la literatura sugieren que la
resistencia a los antibiticos en la microbiota periodontal ha aumentado 163 . El
conocimiento de los mecanismos biolgicos implicados con el uso de antibiticos, as
como de los resultados de los ensayos clnicos aleatorios bien realizados ayudara a los
profesionales dentales que prescriben estos medicamentos slo cuando su verdadera
eficacia para el tratamiento de una determinada infeccin se ha demostrado. Esta es la
forma ms eficaz para evitar el desarrollo de resistencia. Por lo tanto, el objetivo de
este manuscrito es revisar los mecanismos de accin de los antibiticos ms
comnmente utilizados en el tratamiento periodontal (es decir, la penicilina,
tetraciclina, macrlidos y metronidazol), y los principales mecanismos de resistencia
bacteriana a estos frmacos.

MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA

Consideraciones generales I-

Uno de los resultados del uso generalizado de antibiticos ha sido la aparicin de

patgenos resistentes a los antibiticos, un fenmeno que constituye una amenaza
para el xito del tratamiento de las enfermedades infecciosas. Para entender los
mecanismos de resistencia que es importante recordar que los antibiticos se clasifican
en funcin de su mecanismo de accin, de la siguiente manera:

Los agentes que inhiben la sntesis de las paredes celulares bacterianas (por ejemplo,
penicilinas y cefalosporinas);

Agentes que interfieren con la membrana celular del microorganismo, que afectan a la
permeabilidad (por ejemplo, algunos agentes antifngicos);

Los agentes que inhiben la sntesis de protenas que afectan a la funcin de 30S o 50S
subunidades ribosomales (por ejemplo, tetraciclinas, macrlidos y clindamicina);

Los agentes que bloquean importantes pasos metablicos de los microorganismos (por
ejemplo, sulfonamidas y trimetoprim);

Agentes que interfieren con la sntesis de cido nucleico (por ejemplo, metronidazol y
quinolonas).

Resistencia a los antimicrobianos se pueden clasificar en 3 grupos: intrnseco,

mutacional y la resistencia adquirida. Resistencia intrnseca se refiere a una resistencia
inherente a un antibitico que es una caracterstica natural del microorganismo. Por
ejemplo, ciertas bacterias orales tales como muchos estreptococos carecen de las
necesarias para convertir nitrorreductasas metronidazol para sus metabolitos activos y
por lo tanto no se ven afectados por el frmaco 163 . Resistencia mutacional se produce
debido a una mutacin cromosmica espontnea que produce una poblacin bacteriana
alterada genticamente que es resistente a la droga. Las mutaciones resultantes del
cambio de una sola base de nucletidos pueden dar lugar a resistencia, como ha sido
bien documentado por aminoglicsidos y de rifampicina 163 . Por ltimo, la resistencia
adquirida se refiere a la adquisicin horizontal de otro microorganismo de un elemento
gentico que codifica resistencia a los antibiticos. Este proceso puede ocurrir
mediante transduccin, transformacin o conjugacin. Transduccin es un proceso por
el cual el ADN exgeno se transfiere desde una bacteria a otra por la intervencin de
un bacterifago, mientras que la transformacin es el proceso por el cual las bacterias
adquieren segmentos de ADN que estn libres en el medio ambiente. En la conjugacin
el paso de material gentico se produce por el contacto directo de clula a clula, a
travs de un pilus sexo o puente. Este es el mecanismo ms comn de la transferencia
de genes de resistencia a antibiticos.

En general, las bacterias utilizan 3 estrategias principales para convertirse en

resistentes a los antibiticos diferentes: (a) evitar que la droga llegue a su
objetivo 100,101 , (b) la alteracin de la diana 62.145 , y (c) la inactivacin del
antibitico 28.124 .

II- Las penicilinas

Las penicilinas, junto con las cefalosporinas, son los principales antibiticos
lactmicos. En 1928, mientras estudiaba estafilococo variantes, Alexander Fleming
observ que un molde de contaminar uno de sus culturas provoc la lisis de las
bacterias adyacentes. Debido a que el molde perteneca al
gnero Penicillium, flamenco llamado la penicilina sustancia antibacteriana. Ms de una
dcada despus, en 1941, la penicilina lo suficientemente purificado se haba
producido para llevar a cabo los ensayos teraputicos en varios pacientes enfermos
graves con estafilococos y estreptococos infecciones y los resultados fueron
excepcionales. Desde entonces, muchos otros agentes antimicrobianos se han
desarrollado, pero las penicilinas son todava uno de los ms importantes grupos de
antibiticos y nuevos derivados de la penicilina ncleo bsico todava estn siendo
producidos.

La estructura bsica de las penicilinas se compone de un anillo de tiazolidina conectado

a un anillo de beta-lactama, al que est unido una cadena lateral de acilo. La
primera penicilina introducido, penicilina G, es el nico penicilina natural utilizado
actualmente clnicamente. El primero derivado sinttico semi, penicilina V, se encontr
que era ms estable que la penicilina G despus de la administracin oral. Sin
embargo, ambos medicamentos tienen una actividad limitada contra las bacterias
Gram-negativas y se hidrolizan fcilmente por enzimas que hidrolizan-bacterianas
producido, -lactamasas. Ms tarde, otras modificaciones y sustituciones de la
cadena lateral de acilo, condujo a la produccin de otras penicilinas semisintticas con
propiedades antimicrobianas mejoradas. Tales propiedades incluyen la actividad contra
las bacterias Gram-negativas as como bacterias Gram-positivos con un estrecho
espectro de actividad dirigida contra bacterias especficas, el aumento de la estabilidad
en cidos orales y de estmago y aumento de la absorcin, lo que resulta en dosis ms
bajas necesarias para establecer los niveles teraputicos 164 .

Las penicilinas, as como otros beta antibiticos lactmicos son frmacos

bactericidas. Matan susceptible bacteriana mediante la inhibicin de la sntesis de la
pared celular de peptidoglicano bacteriano 144.169 . El peptidoglicano proporciona a la
clula con la estabilidad rgida debido a su estructura altamente reticulada y su sntesis
tiene 3 etapas. La primera y segunda etapas se llevan a cabo en el
citoplasma. Inicialmente, no hay vinculacin amino azcar seguido de la adicin de
aminocidos especficos (L-alanina, D-cido glutmico, L-lisina, seguido de un
dipptido, D-alanil-D-alanina) en un orden prescrito para formar el difosfato de uridina
(UDP) -acetylmuramyl-pentapptido. La etapa final se produce fuera de la clula para
completar la reticulacin, cuando se aaden nuevas subunidades a la creciente
peptidoglicano. El residuo de glicina de terminal del puente pentaglicina est vinculada
a la cuarta residuo del pentapptido (D-alanina), liberando el quinto residuo (tambin
D-alanina) 87 . Las penicilinas y cefalosporinas interfieren con este ltimo paso en la
sntesis del peptidoglicano, al actuar como un anlogo de la porcin de D-alanina-D-
alanina de la fraccin murmico N-acetilo. La conformacin de la penicilina es muy
similar a la de D-alanina-D-alanina, por lo que las enzimas que participan en la
reaccin de transpeptidacin reaccione con el -lactmicos ncleo, la inactivacin de
la reaccin transpeptidasa y los resultados en la formacin de nuevas cadenas de
peptidoglicano que no son reticulado y carecen de resistencia a la traccin. Los puntos
dbiles se desarrollan en la pared celular en crecimiento, que dan como resultado la
ruptura celular debido a la lisis osmtica 169 . Adems, hay ms objetivos para la
accin de las penicilinas, que se denominan colectivamente las protenas de unin a
penicilina (PBP) 143 , las estructuras que todas las bacterias poseen.

La resistencia a la penicilina puede ocurrir debido a cualquiera de los 3 mecanismos

descritos en la seccin de introduccin:

a) La prevencin de la droga de alcanzar su objetivo: disminucin de la permeabilidad

de la clula bacteriana a los antibiticos;

b) La alteracin de la diana: alteracin (s) de las protenas de unin a penicilina;

c) la inactivacin de los antibiticos: bacteriana produccin de la inactivacin de las

enzimas, se refiere como beta -lactamasas.

IIa- Disminucin de la permeabilidad de la clula bacteriana al antibitico

Este tipo de resistencia slo se observa en los organismos Gram-negativos debido a las
diferencias que se encuentran en la estructura y composicin de la pared celular Gram-
positivas y Gram-negativas. En las bacterias Gram-positivas del polmero
peptydoglycan est muy cerca de la superficie celular, permitiendo que el antibitico
para penetrar fcilmente la clula. La situacin es diferente con las bacterias Gram-
negativas, ya que contienen una membrana externa que consiste en lipopolisacrido,
que acta como una barrera para los compuestos hidrfobos en general, y de
compuestos hidrfilos que superan un cierto peso molecular. Las funciones de la
membrana externa como una barrera impenetrable a algunos antibiticos 98 . Sin
embargo, algunas pequeas, antibiticos hidrfilos difunden a travs de canales
acuosos en la membrana externa formadas por protenas llamadas porinas . Esta es la
principal razn para la diferencia en la susceptibilidad de las bacterias Gram-negativas
y Gram-positivas a los antibiticos hidrfobos tales como ciertos penicilinas. Penicilinas
de espectro ms amplio, tales como ampicilina y amoxicilina, difunden a travs de los
poros de porina de bacterias Gram-negativas significativamente ms rpidamente que
la penicilina G. El nmero y tamao de los poros en la membrana externa son
variables entre las diferentes bacterias Gram-negativas. Por ejemplo, Haemophilus
influenzae se piensa que es mucho ms susceptible a antibiticos lactmicos
que Escherichia coli debido a la presencia de canales de porina de mayor
tamao 156 . Las mutaciones especficas de gen (s) que codifica para las protenas
porinas pueden perjudicar la entrada de penicilinas hidrfobos en la clula y el
resultado en un aumento de la concentracin inhibitoria mnima del antibitico para el
organismo 163.

Alteracin IIb- (s) de las protenas de unin a penicilina

Los microorganismos pueden ser intrnsecamente resistentes a la penicilina debido a la

diferencia estructural en las PBP que son los objetivos de esta droga. Tambin es
posible que una cepa sensible adquiere resistencia de este tipo mediante la alteracin
de la afinidad PBP a antibiticos lactmicos, como se observa en resistente a la
meticilina estafilococos 48 y en resistentes a la
penicilina gonoccicas cepas 60 . Tambin se ha informado de que el alto nivel de
resistencia de Streptococcus pneumoniae a antibiticos lactmicos es mediada por
alteraciones sucesivas en PBP esenciales. Estos PBP de baja afinidad puede ser el
resultado de una mutacin o de abeja adquirido debido a la transferencia de genes
entre especies 54 .

IIc- produccin bacteriana de beta -lactamasas

El mecanismo ms importante de resistencia a las penicilinas y cefalosporinas es -

lactamasa hidrlisis mediada de la anillo de beta-lactama, lo que resulta en la
inactivacin del antibitico. Estas enzimas se refieren a menudo como penicilinasa o
cefalosporinasa, dependiendo de la droga sobre el que actan. Sin embargo, algunas
enzimas demuestran actividad contra ambas clases de antibiticos. En general, las
bacterias Gram-positivas producen una gran cantidad de -lactamasa, que es
secretada extracelularmente. Por lo tanto, en una poblacin bacteriana mezclada,
como la microbiota subgingival de una bolsa periodontal, la produccin de -
lactamasa por relativamente pocas bacterias Gram-positivas pueden proteger otras
bacterias que normalmente seran susceptibles a las penicilinas. En las bacterias Gram-
negativas, beta -lactamasas se encuentran en cantidades relativamente pequeas y
se encuentran en el espacio periplsmico, entre las membranas celulares interna y
externa. Dado que las enzimas de la sntesis de la pared celular se encuentran en la
membrana de la superficie exterior, estos beta -lactamasas estn ubicados
estratgicamente para la proteccin mxima del microbio. Por lo tanto, la produccin
de una cantidad relativamente pequea de -lactamasa que se retiene dentro de la
membrana externa de las bacterias Gram-negativas es a menudo suficiente para
mantener la concentracin interna del antibitico debajo de los niveles de
inhibicin. -lactamasas pueden ser tanto cromosmico o plsmido codificados, y que
puede ser constitutivo o inducible.

Resistencia IId- de especies orales

Una proporcin muy pequea de la microbiota subgingival es resistente a las

penicilinas 69,114,150 . Suter, et al. 150 (1,983 mil) inform de que entre 193 aislamientos
orales variados, slo el 2% eran resistentes a la penicilina G a una concentracin de 2
U / ml. Kinder, et al. 69 (1986) tambin mostr que menos del 3% de los
microorganismos subgingivales asociados a periodontitis de adultos eran resistentes a
la penicilina. El subgingival resistentes predominante aislados recuperados en esta
investigacin consisti en Bacteroides, veillonellas, Haemophilus, Eikenella,
Capnocytophaga, y Streptococcus especies 73149150 . El principal mecanismo de
resistencia a antibiticos lactmicos en la cavidad bucal parece ser la produccin
de -lactamasa. Esta enzima se detecta con frecuencia en sitios periodontales
enfermas y parece estar correlacionada positivamente con la profundidad de la bolsa
periodontal aumentado 165 . beta -lactamasas se han detectado en oscuros
pigmentada Prevotella especies, Haemophilus y Capnocytophaga especies en pacientes
con periodontitis adulta 70 . Van Winkelhoff, et al. 161 (de 1997) determinaron la
aparicin de -lactamasas de bacterias productoras periodontales en 23 pacientes
adultos sin tratamiento periodontitis. De las especies periodontales putativos
seleccionados, cepas de Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum y a la
primera vez , Tannerella forsythia , se beta -lactamasa positivo, con P.
intermedia siendo las especies ms positivo de enzima detectados con
frecuencia. Feres, et al. 36 (2002) analizaron la microbiota en 20 sujetos con
periodontitis crnica asignados para recibir la amoxicilina se administra por va oral a
la dosis de 500 mg, tres veces al da durante 14 das. Con el fin de determinar la
resistencia a los antibiticos, se tomaron muestras de placa subgingival de seis dientes
posteriores al inicio del estudio y en 90 das; y a partir de dos dientes seleccionados al
azar a los 3, 7 y 14 das durante y despus de la administracin de antibiticos. Las
especies ms prevalentes fueron resistentes S. Constellatus, Prevotella nigrescens,
Eubacterium saburreum, Actinomyces Naeslundii 1, S. oralis, Prevotella
melaninognica y P. intermedia; sin embargo, el porcentaje medio de aislados
resistentes aument durante la administracin de antibiticos y volvi a los niveles
basales en 90 das despus de la terapia. Handal, et al. 55 (2004) demostraron una
amplia variedad y una alta prevalencia (72%) de bacterias productoras de
betalactamasa que pueden desempear un papel en la enfermedad periodontal
refractario. Las especies pertenecen al gnero Prevotella y otras cepas anaerobias tales
como F.nucleatum, Capnocytophaga spp. y Neisseria sp . tambin fueron detectados
entre estos productores de enzimas.

La prevalencia de la beta productores betalactamasa parece aumentar con la

edad. Nyfors, et al. 103 (de 2003) seleccionaron los lactantes sanos de 2 meses de
edad, para un estudio longitudinal de 22 meses. Encontraron una prevalencia de F.
nucleatum de 2% y el 49% al inicio del estudio y el final del estudio,
respectivamente. La mayora de los cepas productoras de betalactamasa (80%)
eran claramente resistentes a la penicilina G. Adems, entre los 35 nios (4-5 aos),
Ready, et al. 114 (de 2003) encontraron muchas cepas del gnero veillonellas ,
tradicionalmente susceptibles a la penicilina y ampicilina, resistentes a ambos
antibiticos.

Los inhibidores de la -lactamasa como el cido clavulnico se puede combinar con

amoxicilina, por ejemplo, resultando en una -lactamasa concentracin de frmaco
resistente 53,88 . Esta combinacin ha demostrado tener efectos beneficiosos en el
tratamiento de la periodontitis crnica y refractaria de 10 meses a 3 aos despus del
tratamiento 26,49,50,88 . Chan y Chan 19 (2003) evaluaron 178 cepas bacterianas aisladas
de 74 pacientes (9-72 aos de edad) con infecciones pigenas de origen
odontognico. Al comparar la actividad bactericida, amoxicilina / clavulanato fue ms
eficaz que la amoxicilina sola en cepas susceptibles de P. intermedia, P.
micra y Eikenella corrodens . Tanto el MIC 50 y MIC 90 de amoxicilina / cido clavulnico
era de 2 a 4 veces ms bajos que los de amoxicilina y ampicilina, respectivamente,
pero haba algunas cepas de E. corrodens (8,4%), F. nucleatum (11,4% ) y P.
micra (11,1%) que eran resistentes a la amoxicilina / cido clavulnico.

Adems de los patgenos periodontales, microorganismo oportunista o superinfectant

tambin se han detectado en muestras orales como Enterococcus faecalis y
Staphylococcus aureus . E. faecalis fueron identificados en el 11% de los enjuagues
bucales de pacientes de endodoncia y todas las cepas fueron sensibles a
ampicilina 131 . Loberto, et al. 83 (2004) aislaron Staphylococcus aureus de 4,55% de
las muestras subgingivales de 88 pacientes con periodontitis crnica. Bernardo, et
al. 9 (2005) reportaron un alto porcentaje (79,5%) de S. aureus resistentes a la
ampicilina en el entorno de clnica dental, que puede representar un riesgo para los
pacientes si se produce una contaminacin cruzada. Como se mencion antes, una
especie bacteriana resistentes pueden transferir los genes de resistencia a otras
especies de bacterias orales, especialmente en un entorno de biofilm.

III- Las tetraciclinas

Despus de la deteccin intensiva de muestras de suelo recolectadas en muchas partes

del mundo para los organismos productores de antibiticos, la primera tetraciclina,
clortetraciclina se introdujo en 1948 68 . Posteriormente, miles de compuestos
relacionados han sido examinados, algunos de los cuales han sido desarrollados para
uso clnico para el tratamiento de enfermedades infecciosas.

Aunque existen diferencias especficas entre las tetraciclinas actualmente disponibles,

son suficientemente similares para que puedan ser discutidos como un grupo. Son
antibiticos de amplio espectro eficaces contra las bacterias Gram-positivas y Gram-
negativas aerobias y anaerobias, as como Richettsia, Mycoplasma,
Chlamydia spp. y Legionella spp . Se componen de 4 anillos cclicos condensados, por
lo tanto los tratracyclines nombre. Los diversos derivados tienen slo pequeas
alteraciones de los constituyentes qumicos adheridos a esta estructura de anillo de
base 164 . Los ms comnmente utilizados son el clorhidrato de tetraciclina, doxiciclina
y minociclina. Los tres tienen un espectro similar de actividad, y la resistencia a uno
puede indicar la resistencia a los tres. Las tetraciclinas son agentes bacteriostticos a
las concentraciones alcanzadas clnicamente 130 . Inhiben la sntesis de protenas
bacterianas mediante su unin a la 30S del ribosoma bacteriano y evitar el acceso de
aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo ARNm-ribosoma 90.148 . Esto
interrumpe la formacin del complejo de iniciacin requerido para la sntesis de
protenas de aminocidos 29 . Las tetraciclinas tambin pueden causar alteraciones en
la membrana citoplasmtica que conduce a fugas de los nucletidos y otros
compuestos de la clula bacteriana 109 . En concentraciones ms altas, la tetraciclina
puede inhibir la sntesis de protenas en clulas de mamfero. Sin embargo, las clulas
de mamfero carecen del sistema de transporte activo que se encuentra en las
bacterias que bombean tetraciclinas travs de la membrana citoplsmica interna. Por
otra parte, las diferencias en la sensibilidad a nivel ribosomal son determinantes
importantes de la accin selectiva de estos frmacos 68 . La doxiciclina y la minociclina
son derivados semi-sintticos de tetraciclina. Estos dos compuestos son ms solubles
en lpidos que les da algunas ventajas sobre el clorhidrato de tetraciclina, como un
rgimen de dosificacin ms baja, suero prolongada vida media, la penetracin sper
tejido fluido y la disminucin de efectos secundarios gastrointestinales 8,21 . Adems
del efecto antimicrobiano, tetraciclinas son capaces de inhibir la colagenasa 40 . Esta
inhibicin puede interferir con la distribucin tisular en la enfermedad
periodontal. Adems se unen a superficies de los dientes, de las que pueden ser
liberados lentamente en el tiempo 146 . Las bacterias utilizan 3 estrategias para llegar a
ser resistentes a la tetraciclina: 41118142 :

a) La prevencin de la droga llegue a su objetivo: limitar el acceso de tetraciclina a los

ribosomas;

b) La alteracin de la diana: la alteracin del ribosoma eficaz para prevenir la unin de

la tetraciclina;

c) la inactivacin de los antibiticos: la produccin de enzimas de tetraciclina-

inactivacin.

IIIa. Limitar el acceso a la tetraciclina al ribosoma

se reduce la captacin

Para la tetraciclina para inhibir la sntesis de protenas, tiene que entrar en la clula
bacteriana y se unen a los ribosomas. Algunas bacterias Gram-negativas limitan la
difusin de la tetraciclina en el periplasma mediante la alteracin de las protenas de
porina (por ejemplo OmpF) presentes en la pared celular. Este tipo de resistencia, que
puede disminuir la susceptibilidad de 6 a 18 veces, se ha encontrado en una serie de
bacterias Gram-negativas 24,25,128 . Cohen, et al. 25 (1988) han demostrado que las
mltiples resistencias a antibiticos de algunas E. coli cepas son debido no slo a
cambiar en OmpF, sino tambin a los cambios en otras protenas de la membrana
externa.

flujo de salida de la tetraciclina

Una segunda manera de limitar el acceso de la tetraciclina a los ribosomas es reducir

las concentraciones intracelulares de tetraciclina mediante el bombeo del antibitico
fuera de la clula a una velocidad igual o mayor que su absorcin 142 . Este mecanismo
de resistencia, flujo de salida de la tetraciclina, es el mecanismo ms estudiado y ms
familiar de la resistencia bacteriana 91 . Se conocen dos grupos principales de los
sistemas de flujo de salida, exportadores y transportadores especficos que confieren
resistencia a mltiples frmacos. Los genes de los sistemas de resistencia a mltiples
frmacos se encuentran comnmente en el cromosoma bacteriano. En contraste, los
genes que codifican para los sistemas de flujo de salida especficas se asocian a
menudo con elementos genticos mviles que pueden ser fcilmente intercambiados
entre las bacterias 15 . El producto del gen de resistencia es una protena de membrana
citoplasmtica que es un transportador de tetraciclina dependiente de la energa. Hasta
la fecha, se han identificado muchas clases de genes de eflujo de tetraciclina. tet (A)
a tet (E) se encontraron entre los miembros de la familia de Enterobacteriaeceae y los
gneros Haemophilus, Vibrio, Aeromonas , y Moraxella 80.122 . tet (P), se ha encontrado
en Clostridium spp 1 y tet (K) y (L) se detectaron en las bacterias Gram-
positivas 11,61,92 . tet (G), (H), (V) y otr se identificaron A y tambin especifican flujo de
salida activa de tetraciclina 32,33,56,118 . En 2000, Tauch et al. 153 (1979) proponen una
nueva clase de protenas de resistencia y represor de la tetraciclina, denominado Tet A
(Z) y Tet R (Z). Adems, las protenas de la Tet familia R se han encontrado en 115
gneros de bacterias Gram-positivas, alfa, beta y gamma-proteobacterias,
cianobacterias y arqueas 113 .
Bombas de salida pueden ser considerados objetivos antibacterianos potencialmente
eficaces. La inhibicin de las bombas de eflujo por un inhibidor de la bomba de eflujo
restaurara la actividad de un agente sujetos a flujo de salida 81 . Por otra parte, de
acuerdo con Kaatz 67 (2005) la identificacin de inhibidores de la bomba de eflujo de
amplio espectro puede reducir la necesidad de descubrir y desarrollar nuevos agentes
antimicrobianos que no se bombean sustratos.

IIIb proteccin ribosoma

Este es un tipo menos familiar de mecanismo de resistencia a la tetraciclina que el tipo

de flujo de salida. Burdett, en 1986 14 , fue el primero en demostrar que los ribosomas
de las clulas resistentes eran, de hecho, menos sensibles a la tetraciclina que los de
las clulas sensibles en un in vitro sistema de traduccin. Aunque este mecanismo es
menos familiar, es probablemente ms extendida que la tetraciclina eflujo 126 . El
producto del gen de resistencia es una protena citoplasmtica que interacta o se
asocia con el ribosoma, lo que es insensible a la tetraciclina 13,14 . En 1991,
Burdett 13 purificado una de las protenas de resistencia a la proteccin de ribosomas
(Tet (M)) y demostr que poda unirse los ribosomas. Algunas clases de los genes de
resistencia a la proteccin de ribosomas se han caracterizado y
secuenciado: tet (M), tet (O), tet (Q) y tet (S) 20,78,102,126 . Tet (O) y Tet (M) (75% de
similitud de secuencias) son protenas citoplsmicas solubles localizados en elementos
genticos mviles 27 . Tet (M) se ha encontrado en una amplia variedad de bacterias,
incluyendo Streptococcus, Neisseria, Haemophilus, Mycoplasma,
Bacteroides y Staphylococcus 31,66,99 . Tet (O), que se encuentra originalmente
en Campylobacter spp., Tambin se ha encontrado en Streptococcus, Enterococcus,
Lactobacillus y Mobiluncus spp. 119.171 mientras tet (Q) se ha encontrado
en Bacteroides y Prevotella especies 75,102,107,108 . Por ltimo, durante una investigacin
de las bacterias anaerobias presentes en las heces de los cerdos y las piscinas de
almacenamiento de estircol Whittle, et al. 167 (2.003 mil) aislado una
nueva Bacteroides cepa ( Bacteroides sp. Colar 139) que contena un gen de
resistencia a la tetraciclina no identificados previamente designado Tet (36).

inactivacin IIIc- tetraciclina

El tercer tipo de mecanismo de resistencia a la tetraciclina es la inactivacin enzimtica

del frmaco. Este tipo de resistencia se descubri por accidente cuando Guiney, et
al. 47 (1989) estaban tratando de clonar un gen de resistencia a la tetraciclina del
anaerobio obligado Bacteroides fragilis . Se clonaron un gen que confiere resistencia a
la tetraciclina en E. coli , pero no confieren resistencia en el Bacteroides . Este gen de
resistencia ha sido clasificada como tet (X) y el producto del gen es una protena
citoplasmtica que modifica qumicamente la tetraciclina en una reaccin que requiere
oxgeno 142 . La importancia clnica de tet (X) no est clara. No slo no confiere
resistencia a los Bacteroides cepas en las que se encontr originalmente, pero requiere
tan altos niveles de aireacin para funcionar como un factor de resistencia en E.
coli que probablemente no poda conferir niveles significativos de resistencia en el
medio ambiente microaerophilic encontrado en la mayora de los sitios del cuerpo
humano 142 .

Resistencia IIId- de especies orales

Se ha observado resistencia a la tetraciclina en los patgenos periodontales. Fiehn y

Westergaard 37 (1990) examinaron la presencia de bacterias resistentes a la doxiciclina
en la placa subgingival de 12 periodontalmente sano y 12 sujetos periodontalmente
enfermas. Al inicio del estudio, la aparicin de bacterias resistentes a los 10 g / ml de
doxiciclina fue de alrededor de 4% en el grupo sano y 1% en el grupo enfermo. Los
sujetos periodontalmente enfermas recibieron terapia convencional complementada
con doxiciclina a la dosis de 100 mg / da durante 20 das. El porcentaje de bacterias
resistentes se increment de 1% a 18% dentro de 1 semana despus de comenzar la
terapia. Sin embargo, este cambio fue transitorio, como unos 6 meses despus de la
terapia de los valores volvieron a los valores basales. Un estudio similar se llev a cabo
por Olsvik, et al. 106(1.995) en un grupo de pacientes con enfermedad periodontal
refractario. Aislados bacterianos resistentes a 10 mg / ml de tetraciclina se aislaron de
muestras de placa de 17 pacientes, de los cuales 6 haban recibido tetraciclina durante
8 semanas antes de la toma de muestras. En estos 6 pacientes, una media de 22,9%
de la microbiota subgingival cultivable total fue resistente a la tetraciclina, en
comparacin con una media de 7,2% en el grupo sin tratar. Aunque se aislaron
diversos organismos, en la mayora de los pacientes, los organismos resistentes a la
tetraciclina fueron dominados por Streptococcus spp. Magnusson, et al. 89 (1991)
compararon los patrones de susceptibilidad a los agentes antimicrobianos 6 de
muestras de placa enteros de 18 pacientes con periodontitis refractaria y 10 pacientes
con periodontitis crnica. Los aislados del grupo con periodontitis refractarios
mostraron una tendencia a niveles ms altos de resistencia a los antibiticos a una
variedad de drogas. Esta diferencia fue significativa para la tetraciclina y para
doxiciclina a 4 mg / ml. Chan y Chan 19(2003) evaluaron 178 cepas bacterianas
aisladas de 74 pacientes (9-72 aos de edad) con infecciones pigenas de origen
odontognico. Tetraciclina mostr poca actividad frente a las bacterias patgenas
orales. Por el contrario, los nuevos derivados de la tetraciclina, minociclina y doxiciclina
con un punto crtico de 8 l / ml, expresa actividad antimicrobiana muy pronunciada y
podra inhibir el 95% de las especies aisladas, incluyendo P. gingivalis, E. corrodens, P.
intermedia, F. nucleatum y P.micra , en una MIC 90 .

Abu Fanas, et al. 2 (1991) informaron de un aumento en los valores de CIM de

tetraciclina para subgingival aislados de P. gingivalis, P. intermedia y F. nucleatum en
un grupo de sujetos que recibieron 250 mg de tetraciclina 4 veces al da durante 2
semanas. Hay evidencia de que el uso a largo plazo de tetraciclina favorece la
seleccin o el desarrollo de cepas resistentes en los bolsillos
periodontales 72,168
. Kornman y Karl 72
(1982) evaluaron 10 pacientes con enfermedad
periodontal que haban estado tomando 250 mg de tetraciclina al da durante 2-7
aos. Se inform de que hasta un 77% de la microbiota subgingival cultivable era
resistente a la tetraciclina al 1 varillas mg / ml y Gram-negativas constituan el 58% de
la microbiota. Otros 10 pacientes que haban recibido el mismo tratamiento se
examinaron 6 meses despus de interrumpir el tratamiento con antibiticos a largo
plazo y las especies resistentes se redujo a 26%. En el mismo estudio, 14 sujetos de
control no tratados tuvieron una media de las cepas resistentes a 7%. Goodson y
Tanner 42 (1992) estudiaron la resistencia a los antibiticos de la microbiota
subgingival en sitios periodontales tratados con fibra de tetraciclina. No se observaron
bacilos Gram-negativos resistentes a la tetraciclina a 16 mg / ml de seis meses
despus que los pacientes recibieron el tratamiento local. Se observaron niveles
intermedios de resistencia a la tetraciclina antes y despus de la terapia de fibra
para E. corrodens, gracilis Campylobacter, P.
oris . Capnocytophagagingivalis y Selenomonas sp. En ningn caso era mayor
resistencia despus de la terapia que antes.

Rodrigues, et al. 125 (de 2004) longitudinalmente evaluaron los patrones de resistencia
a la tetraciclina de la microbiota subgingival de sujetos con periodontitis tratados con
antibiticos adems de escala sistmica o local y alisado radicular (SRP). Las especies
resistentes a la tetraciclina predominantes incluyen P. intermedia, parvula Veillonela,
P. micra y A. actinomycetemcomitans 6,30 . El porcentaje de microorganismos
resistentes aument significativamente en un intervalo de tiempo de 1 semana en los
grupos de tetraciclina, pero se redujo a los niveles de referencia en el tiempo. Los
autores concluyeron que las tetraciclinas locales o administrados por va sistmica
como resultado slo una seleccin transitoria de especies subgingivales
intrnsecamente resistentes a este frmaco.

Van Winkelhoff, et al. 158 (el ao 2000) investigaron la resistencia antimicrobiana de la

microbiota subgingival de pacientes no tratados con periodontitis crnica en los Pases
Bajos y Espaa. El porcentaje de cepas resistentes de la mayora de los patgenos
periodontales fue mayor entre los pacientes espaoles. En Espaa, 5 pacientes tenan
al menos 3 tetraciclina resistentes a los patgenos periodontales, mientras que esto no
se observ en ninguno de los pacientes holandeses.

La resistencia a la tetraciclina entre los microorganismos orales tambin se ha

examinado a nivel gentico. El tet (M) determinante se encuentra comnmente en
algunas especies subgingivales considerados "beneficiosas" tal como
oral estreptococos, veillonellas y Actinomyces spp. 74104105121 . Lacroix y
Walker 74 (1995) subcultivaron y se identificaron 204 cepas resistentes a la tetraciclina
de 68 pacientes con periodontitis crnica. Tet (M) se detect en 60% de los
aislamientos. Los tet (M) que contienen cepas consistieron principalmente en los
estreptococos (55%, sobre todo S. intermedius, S. oralis, S.
sanguinis ), Actinomyces spp. (14%), Bifidobacterium spp. (11%)
y Veillonella spp. (10%).

De los patgenos periodontales, varias cepas de F. nucleatum se han demostrado para

albergar el tet determinante (M) en un transposn conyugal 120 . Ms recientemente
Olsvik, et al. 105 (1.995), usando la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), inform
de la presencia de la tet gen (M) en una cepa de E. saburreum y en dos aislados
de Gemella morbillorum . Un fragmento de 519 pares de bases de la tet gen (O)
tambin se amplific a partir de 13 cepas de estreptococos.

El tet (Q) determinante confiere resistencia a la tetraciclina slo en bacilos Gram-

negativos 74,107,108 . El gen se detect por primera vez en intestinal de
Bacteroides especies 47,137 , pero un determinante muy relacionado se ha encontrado
en algunos orales Prevotella especies 46.107 . Despus, Olsvik, et al. 104 (1996) y Lacroix
y Walker 75 (1996) encontraron con el tet gen (Q) en la tetraciclina
resistentes Prevotella aislados de pacientes periodontalmente enfermas, incluyendo P.
intermedia y P. nigrescens .

Villideu, et al. 162 (2.003 mil) examinaron muestras de saliva y placa de 20 adultos
sanos para detectar la presencia de bacterias resistentes a la tetraciclina presentacin
de genes de resistencia a tetraciclina. El ms comn tet gen identificado era tet (M),
seguido por tet (W), tet (0) y tet (Q). Los autores informaron, por primera vez, el
aislamiento de tet gen (W) de la cavidad oral. Este gen estaba presente en el
gnero veillonellas, Prevotella, Spreptococcus, Staphylococcus,
Lactobacillus y Neisseria . Kim, et al. 69 (2011) analizaron los determinantes de
resistencia en muestras de biopelculas orales asociados con la salud o la enfermedad
periodontal. Curiosamente, los niveles de tet (Q), tet (M), y ERMF fueron mayores en
las muestras de la periodontitis que del grupo periodontalmente sano. Los autores
hacen hincapi en que esto puede ocurrir debido a que algunos de estos genes
resistentes son ms comunes en las bacterias Gram-negativas, que se encuentran en
los niveles ms altos en los sujetos con periodontitis. Esta situacin puede dificultar el
xito del tratamiento periodontal por tetraciclina debido al aumento de la resistencia a
los antibiticos.

IV- macrlidos

La primera describe los macrlidos eritromicina era que ha estado disponible para uso
clnico durante unos 40 aos. La azitromicina y claritromicina son macrlidos
semisintticos similares en estructura a la eritromicina. La azitromicina es un miembro
de una nueva subclase de macrlido, las azalidas 12 y difiere de la eritromicina por la
adicin de un tomo de nitrgeno sustituido con metilo en el anillo de lactona. Este
cambio produce un compuesto que es estable ms cido y tiene una vida media en
suero ms larga, aumento de la penetracin en el tejido, y una mayor actividad frente
a organismos gram-negativos en comparacin con la eritromicina 59.172 . Todos los
compuestos relacionados con macrlidos estn disponibles para su uso oral y
claritromicina tambin est disponible como una infusin intravenosa. La eritromicina
es eficaz contra las bacterias espiroquetas y gram-positivas, pero no en contra de la
mayora de los organismos gram-negativos. A menudo se utiliza como una alternativa
a la penicilina para aquellos pacientes que son alrgicos a este antibitico. Todos los
macrlidos son bien absorbidos en el tracto gastro-intestinal y se difunden fcilmente
en la mayora de los tejidos. La eritromicina se inactiva en el hgado, mientras que la
claritromicina se convierte en un metabolito activo. La principal va de eliminacin de
los macrlidos es a travs de la bilis 134 .

La clase de los macrlidos, lincosamidas y estreptogramina B de los antibiticos

objetivo ribosomas bacterianos 134 . Aunque existe un acuerdo general de que los
antibiticos macrlidos lincosamidas-estreptogramina inhiben la sntesis de protenas
mediante la unin a los ribosomas, el mecanismo real slo recientemente ha sido
explicado. Se ha sugerido que los antibiticos macrlidos, que consisten en un anillo de
lactona de 12 a 16 miembros sustituido con uno o ms azcares, inhiben la sntesis de
protenas por dos mecanismos diferentes, dependiendo de su estructura, el bloqueo de
la elongacin del polipptido naciente mediante la unin a la abertura de la salida del
tnel ribosomal causando un evento de retorno que conduce a la acumulacin de ARN
de transferencia peptidil-txicos 110 .

Se han descrito tres mecanismos de resistencia a los macrlidos, que comprende:

a) La prevencin de la droga de alcanzar su objetivo: limitar el acceso de macrlidos a

las clulas (bombas EFLUX);

b) La alteracin de la diana: la alteracin del ribosoma eficaz para prevenir la unin de

los macrlidos;

c) La inactivacin del antibitico: bacteriana produccin de enzimas que inactivan.

IVA-eflujo

EFLUX genes distintos se han descrito. La expresin de genes en la familia MEF

tambin puede estar asociada con la resistencia a macrlidos de bajo nivel en las
bacterias de la microbiota oral, que codifica otro flujo de salida de la bomba
de 7,71 . Eflujo por un transportador
encontrado en S. aureus 117 . En las
menudo de la variedad RND, y, en
importante facilitador super (MFS)
encuentran 79.123 .
de unin a ATP codificada por msr A fue
bacterias gram-negativas las bombas son a
bacterias gram-positivas, tanto a la familia
y el transportador ABC familias sper se

Objetivo modificacin IVb-

Modificacin de la diana puede ser debido a la adquisicin de uno de los

21 erm genes. Estos cdigos de metilasas de ARNr llevar a cabo la metilacin de
residuos de adenina en 23S rRNA, la prevencin de la unin de macrlidos a la
subunidad ribosomal 50S. La modificacin ribosomal ms comn, sin embargo, es la
mutacin de nucletido 2058 de nuevo, que reside en el bolsillo de unin macrlido del
ARN ribosomal 23S. En eubacterias esto es, invariablemente, la adenina y una
mutacin puntual que resulta en una guanina en esta posicin interfiere con la unin
macrlido 151170 .

IVc- modificacin de antibiticos

Ha habido informes de una variedad de enzimas de las tres clases de antibiticos

macrlidos: lincosamidas-estreptogramina, distintos de metilasas, que inactivan el
antibitico y por lo general slo actuar sobre el hueso. Estos incluyen hidrolasas, que
inactivan estreptogramina B; esterasas, que inactivan la eritromicina; transferasas que
inactivan o bien lincomicina o estreptogramina A y fosforilasas que inactivan
macrlidos 123 . Otro mecanismo por el cual las bacterias expresan resistencia a los
macrlidos incluye la inactivacin de drogas por una enzima codificada por mph 151 .

IVd. Resistencia de las especies orales

Ioannidou, et al. 64 (2001) observaron que la resistencia a macrlidos

orales estreptococos -haemolytic en nios sanos griegas. En 200 aislamientos, la
prevalencia de la resistencia a los dos frmacos fue similar; la MIC90 para la
eritromicina fue el doble que el valor de la claritromicina. Con 53% de los aislados son
resistentes, S. oralis aislados mostraron la mayor prevalencia de la resistencia a la
eritromicina, despus de S. salivarius y S. sanguinis , con el 48% y el 44% de las
cepas resistentes a este frmaco, respectivamente. Un estudio realizado por
Sefton 133 en 1999 demostr la presencia de especies resistentes y los cambios en la
flora oral despus de la administracin de los macrlidos en pacientes con enfermedad
periodontal. Resistente estreptococos aument significativamente en comparacin con
el grupo placebo, y se mantuvo en niveles elevados de hasta 3 meses despus del
tratamiento 133 .

La resistencia a macrlidos en los anaerobios orales con frecuencia ocurre junto con la
resistencia a la tetraciclina 151 . Andres, et al. 4 (1998) analiza la relacin entre la
eritromicina y resistencia a la tetraciclina y la produccin de b-lactamasa en Gram-
negativos anaerobios, concluyendo que estaban asociados con los elementos de
conjugacin en orales Prevotella especies. Sanai, et al. 127 (de 2002) investig la
resistencia a los antibiticos de P. gingivalis, P. intermedia y P. nigrescens . La accin
de los genes de resistencia a eritromicina solo y genes de resistencia a tetraciclina solo
fue similar en todas las cepas. Una proporcin igual de P. intermedia aislamientos
lleva erm (F) solo o tet (Q) solo (21% cada uno, respectivamente). Esto tambin ha
sido observado en otras Prevotella especies 127 . El efecto sobre biofilms orales de un
solo pulso de tetraciclina demostr la relacin entre la tetraciclina y resistencia a la
eritromicina. De las cepas resistentes a la tetraciclina, el 67% eran tambin resistentes
a la eritromicina. Un nico pulso de tetraciclina seleccionado para aislamientos
resistentes a la eritromicina, tal como se muestra por el aumento de la proporcin de
tales aislamientos en las biopelculas de 5% a 28% 115 . El aumento de la prevalencia
de microorganismos resistentes a la eritromicina y el conocimiento de que la
eritromicina se considera el macrlido con los peores efectos gastrointestinales no
deseados han dado lugar a una disminucin en la prescripcin de este frmaco tanto
en la medicina y en odontologa en la ltima dcada 10134 .

Haffajee, et al. 51 (2008) observaron noventa y dos sujetos con periodontitis. Se

asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento que recibieron SRP
solo o combinado con la azitromicina administrada por va sistmica (500 mg una vez
al da durante 3 das), metronidazol (250 mg tres veces al da durante 14 das) o
doxiciclina (200 mg bid durante 12 semanas) . Los sujetos fueron clnicamente y
microbiolgicamente controlados al inicio del estudio (antes del tratamiento) ya los 3,
6, y 12 meses despus de la terapia. La proporcin de cepas resistentes se determin
en muestras de saliva y en muestras de placa subgingival al inicio del estudio y 12
meses, y en dos de estas muestras a intervalos de tiempo de 2 semanas y 3 y 6
meses. Al final del estudio, el porcentaje de aislamientos resistentes aument en las
muestras de placa en todos los grupos de tratamiento complementarios, alcanzando el
final de la administracin, pero regres a los niveles pretratamiento por 12 meses.

El metronidazol V-

Metronidazol, un compuesto nitroimidazol, fue descubierta en la dcada de 1950

cuando los investigadores de Rhne-Poulenc laboratorios de investigacin en Francia
estaban tratando de crear un producto sinttico de un Streptomyces spp llamada
azomycin que tienen actividad contra Trichomonas vaginalis . El metronidazol se
encontr inicialmente para ser eficaz contra ciertos patgenos protozoarios: T.
vaginalis, lambliae Giardia y Entamoeba histolytica . En una carta al editor publicada
en The Lancet, Shinn 136 (1962) inform sobre un paciente con T. vaginalis y la
gingivitis ulcerosa aguda, que tena una "doble cura" despus del tratamiento con
metronidazol durante una semana. Esta observacin clnica llev a los que se
estableci como un antibitico metronidazol importante para la infeccin
anaerbica 35 . Desde entonces, este compuesto tambin ha jugado un papel
importante en el tratamiento de la infeccin relacionada anaerobio en la cavidad
bucal 84.111 , el abdomen 38 y hembra tracto genital 65,85 , entre
otros. Recientemente, Helicobacter pylori ha sido fuertemente asociada con la gastritis
y las lceras duodenales, y los regmenes clsicos para la erradicacin de este
patgeno han incluido metronidazol 39,44,141,147 .

El metronidazol puede considerarse un profrmaco en el sentido de que requiere

activacin metablica por organismos sensibles. El mecanismo de accin se cree que
implica 4 fases: (1) entrada en la clula bacteriana; (2) reduccin del grupo nitro; (3)
el efecto citotxico del producto reducido; y (4) la liberacin de los productos finales
que son inactivos 97 . La formacin de los metabolitos intracelulares intermedios redox
se cree que es el componente clave de la matanza de microorganismos mediante
metronidazol.
Las dianas intracelulares para estos productos intermedios pueden ser ARN, ADN o
protenas celulares de los organismos 38 . Las vas metablicas de bajo potencial redox,
que estn vinculados a la ferredoxina o componentes de transporte de electrones
flavodoxina parecido, reducir metronidazol con gran eficacia. Tales vas son
caractersticas de los protozoos anaerbica susceptible y bacterias, pero estn
ausentes en las bacterias aerobias y microaerfilas y tambin en las clulas
husped 97 . Por lo tanto, todos los organismos aerbicos son intrnsecamente
resistentes a estos compuestos.

Aunque metronidazol se ha utilizado ampliamente, la resistencia adquirida a este

medicamento rara vez se ha informado, especialmente para los organismos que son
considerados clsicamente susceptibles, tales como T. vaginalis y especies
del Bacteroides fragilis grupo 35.129 . Reduccin intracelular disminuy y ms lenta la
absorcin del frmaco se ve que son el principal mecanismo de resistencia, pero la
base gentica de estos mecanismos es an desconocido. Las cepas de T.
vaginalis aisladas de pacientes con han demostrado casos refractarios de la
tricomoniasis para contener niveles disminuidos de ferredoxina, la protena que
cataliza la reduccin de metronidazol en estos organismos. Tambin exhiben una
reduccin correspondiente en la velocidad de transcripcin del gen ferredoxina en
comparacin con las cepas susceptibles a los medicamentos 111 . Resistencia en H.
pylori se ha demostrado que surgen durante el tratamiento con antibiticos 43,58 , y la
prevalencia de la resistencia puede ser asociado con la ingesta previa de
metronidazol 93 . Sin embargo, el mecanismo exacto de la resistencia a metronidazol
para H. pylori no se entiende bien. Moore, et al. 95 (1995) investigaron la absorcin de
metronidazol por cepas sensibles y resistentes de H . pylori. Ambas cepas muestran
una rpida absorcin de metronidazol, aunque las cepas resistentes acumulan el
frmaco a una velocidad ms lenta y en una cantidad menor que la cepa
sensible. Tanto la absorcin ms lenta y la disminucin de la reduccin intracelular de
la droga fueron encontrados en una cepa de B. fragilis resistentes a
metronidazol 152 . Adems, en 1978, Ingham, y compaero de trabajo 63 aisl
un fragilis B. cepa (NCTC 11295) con un nivel de resistencia a metronidazol de un
paciente con la enfermedad de Crohn despus de un rgimen de metronidazol a largo
plazo. Desde esos primeros hallazgos otras cepas resistentes han sido encontradas en
las muestras clnicas 34 ; sin embargo, son todava poco frecuentes.

Cuatro genes, Nima, NIMB, NIMC y nIMD se han encontrado, que son capaces de
conferir moderado a alto nivel de resistencia metronidazol 53154155 . Se encuentran ya
sea en el cromosoma o una variedad de plsmidos 140y son transferibles por
conjugacin o por transformacin. Todos los nim genes se han encontrado
en Bacteroides especies y que probabilidad de cdigo para una reductasa 5-
nitroimidazol que reduce enzimticamente el 5-nitro-imidazol a un derivado de 5-
amino 116 .

Resistencia Va- de especies orales

El metronidazol parece ser eficaz contra la mayora de los organismos anaerobios

Gram-negativas que se encuentran en la microbiota subgingival. Abu-Fanas, et
al. 3 (1991) probaron la susceptibilidad a diferentes antibiticos de 61 bacilos
gramnegativos aislados de bolsas periodontales profundas, incluyendo P. gingivalis, C.
gracilis y F. nucleatum . El metronidazol es eficaz contra todas las cepas excepto por
unas pocas cepas de C. gracilis . A. actinomycetemcomitans , que no es un anaerobio
obligado, es inherentemente resistentes a metronidazol 77 . La combinacin de
metronidazol y amoxicilina se ha informado para ser eficaz en el tratamiento de A.
actinomycetmcomitans periodontitis -asociado 159.160 . Sin embargo, en un in
vitro estudio, Muller, et al. 96
(2002) encontraron la mayora de las cepas
de A.actinomycetemcomitans resistentes a metronidazol mientras van Winkelhoff, et
al. 157 (de 2005) informaron de la resistencia de esta bacteria a la amoxicilina en
pacientes espaoles.

Listgarten, et al. 82 (1993) estudiaron el patrn de resistencia a los antibiticos en

muestras subgingivales de pacientes con periodontitis refractaria. Resistencia a
metronidazol fue grabado en 0-2% de los aislamientos subgingival anaerbica,
incluyendo recto Campylobacter, F. nucleatum, P. intermedia y P. micra . Por otra
parte, las biopelculas ofrecen resistencia bacteriana a los antimicrobianos 132.139 . Por
esta razn, teniendo en cuenta el modo de biofilm de crecimiento de bacterias
subgingivales, Larsen, et al. 76 (2002) evaluaron la susceptibilidad de P. gingivalis al
metronidazol. La concentracin bactericida mnima (MBC) para las clulas del biofilm
fue mayor que el valor de MBC de clulas planctnicas para todas las cepas
bacterianas. Feres, et al. 36(2002), en un estudio con 20 pacientes con periodontitis
crnica, observ que las especies resistentes ms prevalentes en el grupo
metronidazol tratados fueron: A. Naeslundii 1 , S. Constellatus, Actinomyces
Naeslundii 2, S. mitis, S. oralis, Actinomyces Odontolyticus y S. sanguinis. La media
del porcentaje de cepas resistentes aument durante la administracin de antibiticos
y volvi a los niveles basales de 90 das despus de la terapia. Ready, et al. 114 (de
2003) no encontraron ningn nio (4-5 aos) que alberga bacterias anaerobias
resistentes al metronidazol. Del mismo modo, Van Winkelhoff, et al. 157 (de 2005) no
observaron la resistencia de P. gingivalis cepas a este antibitico. En el mismo
estudio, F . nucleatum ha demostrado ser resistentes a metronidazol. Ms
recientemente, los espolones, et al. 112 (2,011 mil) llev a cabo una in vitro anlisis de
la resistencia bacteriana a metronidazol entre recuperados patgenos periodontales
putativos de sujetos con periodontitis grave. 27% de los sujetos albergado cepas
resistentes a 16 mg / ml de metronidazol, en comparacin con 48,7% que albergaba
cepas resistentes a 4 mg / ml de espiramicina y 62,2% a 8 mg / ml de
amoxicilina. Debido a las tasas relativamente bajas de la resistencia bacteriana a
metronidazol y a su alta actividad frente a la anaerobio Gram-negativo bacilos , que
estn asociados con enfermedades periodontales, esto parece ser un frmaco
prometedor para el tratamiento de periodontitis.

PENSAMIENTOS FINALES

El papel de la prescripcin de antibiticos por los profesionales de la odontologa en la

seleccin de bacterias resistentes es un rea que ha recibido relativamente poca
atencin 151 . Sin embargo, la literatura sugiere que la resistencia a los antibiticos en
la microbiota periodontal se ha incrementado en la ltima dcada 5,57 . En odontologa,
los antibiticos ms comnmente recetados son los beta frmacos lactmicos, que se
utilizan comnmente para tratar varias infecciones orales, as como para prevenir la
endocarditis bacteriana o infeccin despus de la ciruga. Es importante tener en
cuenta que algunas de estas aplicaciones, tales como el uso de amoxicilina justo
despus de la colocacin del implante, no sustentado cientficamente. Este tipo de uso
debe evitarse a fin de reducir las probabilidades de desarrollar la resistencia
bacteriana.
Considerando que la periodontitis es una enfermedad infecciosa, la terapia
antimicrobiana sistmica se ha sugerido para el tratamiento de este trastorno. Sin
embargo, hay que sealar que hay varias caractersticas especficas relacionadas con
la etiologa de la periodontitis que puede tener implicaciones importantes para el uso
de agentes antimicrobianos en la terapia periodontal. Por lo tanto, la extrapolacin de
los resultados del tratamiento antibitico para otras infecciones humanas para
periodoncia no es adecuado y debe evitarse. Por ejemplo, las bacterias subgingivales
que crecen en las biopelculas son ms resistentes al tratamiento antimicrobiano que
los cultivos planctnicos, que normalmente se utilizan para las pruebas de sensibilidad
a los antimicrobianos. El biofilm es una diana teraputica difcil 139 que pueden exigir
mayores dosis de antibiticos. Por lo tanto, la evidencia ms fuerte sobre el uso de
antibiticos en el tratamiento periodontal debe provenir de los in
vivo estudios. Afortunadamente, los ltimos ensayos clnicos controlados que se han
realizado de una manera cada vez ms cuidadoso por parte de diferentes grupos de
investigadores han ayudado a aclarar varias dudas sobre el uso adecuado de los
antibiticos sistmicos en periodoncia 16,17,22,23,45,51,52, 94.138 . En general estos estudios
han demostrado que los antibiticos sistmicos, especialmente la combinacin de
metronidazol y amoxicilina son complementos importantes en el tratamiento de la
periodontitis agresiva y crnica. Algunas cuestiones tales como la dosis ideal, duracin
y momento de la administracin de frmacos todava estn bajo investigacin.

Por ltimo, el profesional dental debe tener en cuenta que el uso no especfico o
indiscriminado de antibiticos puede generar problemas relacionados con aumentar los
efectos secundarios y la resistencia bacteriana. Sin embargo, cuando se utilizan
correctamente, los antibiticos sistmicos son herramientas muy importantes en el
tratamiento de las enfermedades periodontales, as como de otras infecciones orales.

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