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NOMBRE: JHAN LEONARDO ALAYO PASTOR CODIGO: 1109000492

PROTEINAS PLASMTICAS IMPORTANCIA CLNICA

LA TRANSTIRETINA

BIOQUMICA Y FISIOLOGA DE LA TRANSTIRETINA

ESTRUCTURA

La TTR es una protena globular, no glicosilada, con una masa molecular de 54,98 kDa
(13). Con una molcula compleja de protena ligante de retinol (RBP 21 kDa), la masa
total es de aproximadamente 76 kDa, la cual es todava muy pequea como para
expandirse fuera del espacio vascular tan rpido como lo hacen la albmina (66.3 kDa) o
la transferrina (79.6 kDa); por consiguiente, un poco menos que el 50% de cada una de
estas protenas es normalmente intravascular.

FUNCIN

La protena con migracin andica hacia la albmina en una electroforesis de suero de


rutina no tamizada con un pH: 8.6 se not inicialmente que ligaba a tiroxina (T4) y por lo
tanto se le dio el nombre de prealbmina ligante de tiroxina o TBPA. Sin embargo,
posteriormente se demostr que ligaba a la triiodotironina (T3) y a la protena ligada a
holo-retinol (RBP con retinol, o vitamina A) tambin, y se le cambi el nombre a transti
(roxin) retin (ol) para marcar su funcin de transporte dual (17). La TTR es un tetrmero
de cuatro subunidades idnticas. A pesar de que cada uno de los cuatro manmeros tiene
un sitio de unin para RBP, el tetrmero liga slo a una molcula de RBP con alta afinidad
y posiblemente a una segunda con menor afinidad. La afinidad de unin para apo-RBP
(RBP sin retinol) es muy baja, y la prdida de retinol (por ej. por absorcin por los tejidos)
da por resultado la separacin y excrecin renal de apo- RBP libre, que da cuenta de la
vida media biolgica tan corta de RBP de 3,5 h (19). Cada monmero de TTR tambin
tiene dos sitios de unin para hormonas tiroideas, pero la unin de una molcula de T3 o
T4 reduce de manera significativa la afinidad del segundo sitio. La afinidad de unin para
T3 es ms baja que para T4.
El complejo TTR-RBP transporta normalmente aproximadamente 20% de las hormonas
tiroideas circulantes (al 70% lo transporta la globulina transportadora de TBG, al resto la
albmina) y 90%-95% de retinol/vitamina A. El complejo es ms importante para el
transporte de retinol que para las hormonas tiroideas.

SNTESIS

Esencialmente, toda la TTR plasmtica es sintetizada por las clulas parenquimales


hepticas o, en el feto, el endotelio del saco vitelino (20). El control o la sntesis que
realiza el hgado depende del factor nuclear C/EBP, que es homlogo con el factor
nuclear de interleukina (IL-6).
Cuando la estimulan las citoquinas de la fase aguda del tipo de la IL-6 que incrementan la
sntesis de los reactivos de la fase aguda positiva, inclusive la PCR, el suero amiloide-A,
la 1-antitripsina, entre otras, la
TTR mRNA se regula hacia abajo de manera significativa y se disminuye la sntesis y
concentraciones en plasma, como sucede tambin con la albmina y la transferrina.
Tambin se sintetizan pequeas cantidades de TTR por medio del plexo coroideo, el
pncreas y la retina, pero probablemente no afecten la concentracin de protenas en
suero.

CATABOLISMO

La TTR se cataboliza en el hgado en primer lugar, y por prdida excretoria va riones y


tracto gastrointestinal. Su vida media biolgica es de aproximadamente 2,5 das y no se
ve alterada por el estrs o por inflamacin aguda.

ASPECTOS GENTICOS

La codificacin gentica para TTR est ubicada en el cromosoma 18q. Existen ms de


100 variantes genticas, entre las que se incluyen unas pocas que tienen afinidades de
unin crecientes o decrecientes para hormonas tiroideas, aunque con eutiroidismo clnico.
Muchas de las variantes genticas estn asociadas con la deposicin de amiloide en el
tejido, que da por resultado un grupo de amiloidosis autosmicas hereditarias dominantes.
Las concentraciones de
TTR en plasma son esencialmente normales en estas alteraciones y no son de ayuda
para el diagnstico. No obstante, algunas variantes de hecho muestran movilidad
electrofortica alterada.

INTERVALOS DE REFERENCIA

Las concentraciones de TTR en suero son muy bajas en fetos y recin nacidos, aumentan
lentamente hasta alcanzar un mximo en la quinta dcada de la vida y luego se reducen
lentamente. La mayora de los estudios han demostrado concentraciones ms bajas en
las mujeres premenopusicas, probablemente debido al efecto de los estrgenos. Los
intervalos de referencia seleccionados por edad y sexo.

ASOCIACIONES CLNICAS CON CONCENTRACIONES AUMENTADAS O


DISMINUIDAS DE TTR EN PLASMA

Las concentraciones de TTR en suero se ven influidas por una importante cantidad de
factores, tal como se sintetiza a continuacin:

A) Aumento de la concentracin

1. Aumento de sntesis: corticosteroides exgenos o esteroides anablicos; agentes no


esteroides antiinflamatorios (NSAIDS); factor-1 de crecimiento (IGF-1) del tipo de la
insulina, ya sea endgeno o exgeno.
2. Menor catabolismo: falla renal crnica; dao tubular renal.
3. Cambios debidos a la posicin o al estado de hidratacin: posicin de parado antes de
la toma de la muestra; deshidratacin aguda.

B) Concentraciones normales

1. Ausencia de enfermedad (y de otros factores que alteren la concentracin).


2. Algunas formas de desnutricin: anorexia nerviosa; restriccin de protenas; deficiencia
aislada de vitamina A.
C) Disminucin en la concentracin

1. Edad: infancia; niez y edad avanzada.


2. Sntesis disminuida: respuesta a la fase aguda (infeccin, inflamacin, trauma,
malignidad, etc.); administracin de IL-6; estrgenos (endgenos o exgenos); inanicin
aguda; enfermedad heptica moderada a severa (probablemente debida en parte a
inflamacin y/o estrgeno); enfermedad tiroidea, especialmente bocio endmico.
3. Cambios debidos a la posicin: mayor permeabilidad vascular; ascitis o lquido pleural;
posicin recostada previa a la toma de muestra (por ej., en los pacientes postrados);
hemodilucin aguda.
4. Mayor prdida/catabolismo: prdida de sangre aguda; enteropata con prdida de
protenas; sndromes nefrticos.

TRANSTIRETINA, INFLAMACIN Y DESNUTRICIN PROTEICA

RESPUESTA DE FASE AGUDA

Las concentraciones en plasma de todas las protenas nutricionales tambin se ven


afectadas por muchos factores adicionales. La as llamada respuesta a la fase aguda
(RFA) es el ms significativo y comn de los factores.
Como respuesta a cualquiera de las afecciones, como es el caso de inflamaciones
(infecciosas, autoinmunes u otras), traumas (inclusive por ciruga), malignidad y necrosis
tisular, el organismo acta sintetizando un gran nmero de citoquinas. Entre ellas se
encuentran interleuquinas y factores de necrosis tumoral que inducen (incrementan) la
sntesis de los reactantes de fase aguda (PCR, amiloide A en suero, procalcitonina, 1-
antitripsinina, 1-antiquimotripsina, 1-glicoprotena cida, haptoglobina, y muchas otras
protenas) e inhiben o reducen la sntesis y las concentraciones en plasma de otras, entre
las que se incluye la albmina, la TTR y la transferrina. Tal como se not anteriormente, la
administracin de IL-6 tambin est asociada con la regulacin hacia debajo de la sntesis
y con menores concentraciones en suero de estas protenas. Los pacientes con sepsis
severa o daos mltiples a menudo tienen concentraciones de TTR muy bajas,
inversamente relacionadas con las concentraciones de PCR y que son directamente
proporcionales a las concentraciones de IGF-1, las que tambin caen en RFA severa.
La administracin de complejos de IGF-1/BP-3 (protena-3 ligando) provoca una rpida
suba de TTR, RBP y trasferrina en estos pacientes. Las concentraciones en suero en RFA
pueden reducirse ms por extravasacin del espacio vascular, hemodilucin y
probablemente por un mayor consumo en asociacin con inflamacin o trauma.

DESNUTRICIN PROTEICO-CALRICA

Un gran nmero de estudios han demostrado una presuntiva correlacin de las


concentraciones de TTR con el nivel de nutricin proteico calrica. Sin embargo, uno de
los problemas con la mayora de los estudios que utilizan slo la TTR para diagnosticar
DP es que no evaluaban otras causas de las bajas concentraciones, especialmente para
RFA, o de factores que puedan aumentar las concentraciones, como es el caso de las
drogas anti-inflamatorias o anablicas. Inclusive cuando se analizan los reactivos de fase
aguda positiva o las citoquinas inflamatorias y se las encuentra elevadas, se considera
que las bajas concentraciones de TTR se deben a la nutricin y no a la RFA. Adems,
muchos estudios usan argumentos circulares, utilizando concentraciones de TTR como
factor principal para el diagnstico de DP, y luego considerando que las mismas
concentraciones sean el resultado de DP.
Los estudios que utilizan proporciones, entre los que se incluyen PCR/TTR y el ndice
pronstico inflamatorio y de nutricin o PINI, consideran que las altas proporciones son
indicativas tanto de inflamacin como de DP; sin embargo, en gran medida, el
componente predominante de las proporciones muy elevadas es, en cualquier caso, una
PCR en suero elevada. Slo la TTR puede justificar el incremento de estas proporciones
en al menos dos o tres veces; mientras que inclusive la inflamacin leve puede estar
asociada con un incremento de 10 veces o ms en la concentracin de PCR y en el valor
del ndice. Las muy altas proporciones (ej.20) son claramente indicativas de RFA y no de
DP. No hay estudios que indiquen que la DP sola (es decir, sin inflamacin) influya en las
concentraciones de PCR. Estas son primariamente, si no exclusivamente, elevadas por
citoquinas proinflamatorias asociadas con la RFA. Los aumentos en las concentraciones
de las protenas nutricionales durante el tratamiento de la inflamacin o la recuperacin
de un trauma o de una ciruga, a menudo atribuibles a reemplazo nutricional, se
correlacionan con la normalizacin de las concentraciones de PCR en suero y por
consiguiente con menor RFA. Adems, el tratamiento con corticosteroides o muchos
agentes antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, la aspirina) se encuentra asociado
con mayores concentraciones de TTR, como lo que sucede en el tratamiento con
esteroides anablicos.

DESNUTRICIN GENERALIZADA

Tal como se indic antes, el kwashiorkor y el marasmo, particularmente en los pases del
Tercer Mundo, estn generalmente asociados con infecciones e infestaciones
parasitarias, especialmente del tracto gastrointestinal.
Por lo tanto, en la mayora de los casos se encuentra presente una significativa RFA, a
menudo asociada con prdida proteica gastrointestinal, aunque no est claro cunto de la
hipoproteinemia observada con estas alteraciones se debe a factores individuales.
En los pases desarrollados, la anorexia nerviosa es la causa ms comn de marasmo,
con desnutricin profunda generalizada, pero no generalmente con otras condiciones que
den lugar a confusin, como la inflamacin. Varios estudios recientes han demostrado que
las tres protenas antes mencionadas (albmina, transferrina y TTR) se encuentran
presentes en concentraciones normales en la mayora de los pacientes con anorexia
nerviosa, inclusive en presencia de caquexia severa; en un estudio, se observaron
alteraciones significativas solamente para concentraciones de C3, C4 y de transferrina.
Adems, la restriccin de protena dietaria en el largo plazo est asociada con
concentraciones normales de estas protenas en ausencia de inflamacin.
La ciruga es un potente estmulo para RFA. En el posoperatorio, las concentraciones de
TTR disminuyen, independientemente de si hay ingesta calrica ptima. Por el contrario,
en la inanicin aguda total, las concentraciones de TTR y de RBP pueden disminuir en un
30-40% durante los primeros 2-4 das, seguidas por las concentraciones de albmina y
transferrina luego de aproximadamente 4 das. Sin embargo, un estudio hall que
solamente las concentraciones de transferrina caan slo con la inanicin, mientras que
las concentraciones de transferrina y prealbmina disminuan con inanicin ms estrs o
RFA. La respuesta observada con la inanicin es similar a la que se observa con la
inyeccin de IL-6, una de las citoquinas implicadas en la induccin de RFA. Los pacientes
que padecen enfermedad de Alzheimer y desnutricin pero que tienen marcadores
inflamatorios normales no muestran cambios en las concentraciones sricas de albmina
y de TTR durante la terapia (9); las bajas concentraciones de estas dos protenas
pueden deberse slo a la edad en estos pacientes. La terapia nutricional en esos
pacientes origina un mayor ndice de masa corporal (IMC), mayor circunferencia del
msculo del brazo y densidad del pliegue del trceps, pero sin un incremento en las
concentraciones de albmina, prealbmina u homocistena.

DEFICIENCIA DE VITAMINA A

La sntesis de Apo-RBP no se ve afectada por la deficiencia de vitamina A, pero la falta


del ligando retinol da por resultado acumulacin de RBP intraheptico y menores
concentraciones de suero. Sin embargo, la privacin de vitamina A no disminuye la
sntesis o la emisin de TTR por medio de clulas del parnquima heptico.

ENFERMEDAD RENAL.

Las concentraciones de TTR en suero han sido utilizadas durante mucho tiempo para el
seguimiento de pacientes con falla renal crnica (FRC), especialmente aquellos en
hemodilisis. LA FRC est comnmente asociada con una mayor TTR en suero,
presumiblemente debido a menor absorcin tubular y degradacin de RBP, aunque las
concentraciones disminuyen con la inflamacin o la desnutricin. El RBP en suero
tambin aumenta con el dao renal. Se ha demostrado que las concentraciones
correlacionan de manera inversa, pero fuertemente, con concentraciones de PCR, IL-6 y
procalcitonina, lo que sugiere que los bajos niveles son primariamente el resultado de
enfermedad inflamatoria. Los bajos niveles sobrepredicen el nmero de pacientes en
riesgo de desnutricin per se al menos en 1/3 si se lo compara con la evaluacin diettica
estndar. Adems, los marcadores de inflamacin solos (por ej. PCR e IL-6) son mejores
predictores del resultado que los as llamados marcadores nutricionales (62).

PRONSTICO CLNICO Y TRATAMIENTO

A pesar de que algunos investigadores han sugerido que menores concentraciones de las
tres protenas nutricionales en los pacientes hospitalizados reflejan el estado y el
pronstico nutricional, otros consideran que en realidad reflejan la severidad de la
enfermedad.
Tal como se indic anteriormente, en estados inflamatorios agudos o traumticos, las
concentraciones de TTR se reducen a tanto como la mitad o ms en unos pocos das, con
lo que el grado de reduccin muestra una fuerte correlacin negativa con los reactantes
de fase aguda positivos tales como PCR y orosomucoide
(1- glicoprotena cida). No es sorprendente que el pronstico clnico tambin se
correlacione en gran medida con estos marcadores RFA, y por consiguiente con la
severidad de la enfermedad ms que con la desnutricin. Un informe de un reciente
simposio expresa que los cambios en los marcadores nutricionales, incluida la TTR, no
predicen el resultado clnico.
Unos pocos estudios han estimado los mltiples mtodos de evaluacin de la nutricin:
historia mdica y cuestionarios, examen clnico, mediciones antropomtricas, y
mediciones de ndices corporales, adems de las concentraciones de protena en plasma.
El anlisis de regresin mltiple ha demostrado que, luego de la correccin para RFA y/o
las mediciones antropomtricas, las concentraciones de albmina, prealbmina,
transferrina o sus combinaciones indican una respuesta inflamatoria y no estn
significativamente asociadas con el estado nutricional o el pronstico. Este ltimo estudio
concluy en que las concentraciones de las protenas comnmente asociadas con
desnutricin se reducen slo por hambre preterminal en ausencia de inflamacin, y que la
menor sntesis observada con inflamacin explica tanto las bajas concentraciones de
estas protenas como el aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes.
Se ha probado que el ensayo de TTR seguido de una ingesta proteico-calrica para
aquellos pacientes con bajas concentraciones reduce el tiempo de internacin en los
hospitales. Sin embargo, existen tambin informes contradictorios que no encontraron
relacin entre la respuesta de la concentracin de TTR y el tiempo de internacin. Si no
se utiliza ninguna evaluacin independiente de la adecuacin nutricional proteica, las
concentraciones de TTR probablemente reflejen la severidad de la enfermedad ms que
una desnutricin, y el tratamiento de la enfermedad subyacente muy probablemente sea
la causa de una estada hospitalaria ms corta. Un estudio reciente en Japn no hall que
la TTR sea un indicador sensible de nutricin o de pronstico en pacientes crticamente
enfermos. Sullivan y sus colaboradores establecieron que existe poca evidencia
convincente de que cualquier forma de intervencin nutricional afecte de manera
significativa la morbilidad y el curso hospitalario, en parte debido a que los marcadores
usados para evaluar el estado nutricional reflejan la severidad de la enfermedad.

OTROS POTENCIALES MARCADORES PLASMTICOS PARA DESNUTRICIN


PROTEICA

Hace poco se ha sugerido que las concentraciones en suero de IGF-1 o globulina ligante
de hormona sexual
(SHBG) pueden ser mejores indicadores para DP que las concentraciones de TTR. Las
concentraciones de SHBG son elevadas en kwashiorkor y en la anorexia nerviosa, pero
no en marasmo, en inflamacin aguda o en la falla renal; las concentraciones estn
inversamente correlacionadas con aquellas de IGF-1. Sin embargo, debido a las muy
bajas concentraciones de estos analitos la cuantificacin es ms difcil y cara que en el
caso de TTR. Las concentraciones de fibronectina en plasma pueden ser tiles para
evaluar la respuesta a la nutricin parenteral total (NPT); Sandstedt y sus colegas hallaron
que slo las concentraciones de esta protena, entre otras cosas, mostraban una
respuesta a la NPT en pacientes desnutridos, la mayora de los cuales tambin tena
evidencia de inflamacin.
Las concentraciones sricas de pseudocolinesterasa son bajas en la deficiencia
nutricional adquirida, pero tambin puede deberse a una deficiencia gentica. Cuando es
fcilmente accesible, el ndice corporal puede usarse para detectar cambios en el
equilibrio de fluidos y en la composicin del cuerpo, as como en
DP. Sin embargo, la impresin clnica sola todava puede ser una mejor manera de
evaluar la nutricin, al menos en los pacientes con carcinoma gstrico.
Todava resta evaluar cul es la importancia de realizar pruebas de las concentraciones
de zinc, vitaminas y otros analitos especficamente nutricionales para hacer evaluaciones
clnicas y una historia dietaria.

REFERENCIA BIBLIOGRAFIA

http://www.scielo.org.ar/pdf/abcl/v42n2/v42n2a14.pdf