ECOTOXICOLOGIA

Fisiologa
En esta seccin se describir brevemente la estructura y
funcionamiento de los rganos que intervienen en el
ingreso, transformacin y excrecin de txicos en el
organismo.

Frecuentemente estos mismos rganos son tambin el sitio

de accin o almacenamiento de los txicos.

La va de ingreso de los txicos es a travs de las

superficies epiteliales en contacto con el ambiente del
intestino delgado (ingesta), los pulmones (respiracin) y la
piel (contacto cutneo).

Se considera que una sustancia entr al organismo cuando

se encuentra en el torrente sanguneo. Los rganos que
mas involucrados estn en la transformacin y excrecin de
los txicos son el hgado y los riones.
Intestino Delgado
Su funcin primaria es la digestin y absorcin de los
alimentos. Sin embargo, la absorcin no es especfica para
nutrimentos, sino que cualquier otra sustancia, con
estructura o propiedades similares a los nutrimentos, que
llegue, ya sea por si sola o presente como contaminacin de
los alimentos, podr tambin ser absorbida.

Todas las substancias txicas que llegan al intestino

delgado y se absorben, pasan al hgado por medio del
sistema portal. Si el organismo no tiene la capacidad de
metabolizar rpidamente la sustancia absorbida, sta podra
originar toxicidad. En el hgado estas sustancias pueden ser
transformadas en metabolitos hidrosolubles que pueden ser
eliminadas por la orina o por las heces.
El hgado tambin puede transformar la sustancia
absorbida en otras substancias ms txicas.

En el caso de la eliminacin por medio de la orina, la

sustancia es transportada en la circulacin sangunea
hacia los riones, donde es filtrada a travs del glomrulo y
transportada a travs de los tbulos hasta el tbulo
colector, donde la orina ya formada es llevada a la vejiga
urinaria.
En el caso de la eliminacin por heces, la sustancia es
secretada por medio de la bilis hacia el intestino grueso.
La mayora de las substancias ingeridas se tienen que digerir antes
de ser absorbidas. Para realizar su funcin de digestin, el intestino
delgado requiere de varias enzimas provenientes de glndulas
intestinales, submucosales, del hgado y del pncreas.

La superficie del intestino se protege de la accin de estas enzimas

por medio del moco. El moco proviene de las mismas glndulas y
adems de las clulas goblet que se encuentran inmersas entre las
clulas de la membrana intestinal.

El intestino delgado es un tubo delgado y alargado de

aproximadamente 6 metros de largo que se inicia en el orificio
pilrico en la parte final del estomago y termina en la unin
ileocecal, donde se inicia el intestino grueso.
Consiste de tres secciones: el duodeno, el yeyuno y el leon.
La pared de intestino est formada de tres capas:

muscularis mucosa que integra la superficie exterior y separa la

mucosa de la submucosa

la lmina, que es la capa intermedia y est constituida por tejido

conectivo. Esta capa contiene vasos sanguneos, vasos linfticos,
nervios, tejido muscular liso, tejido conectivo y glbulos blancos.

La tercera capa se encuentra en el interior o lumen del intestino

delgado, es una capa continua de clulas epiteliales (clulas que
forman una superficie).
Esquema del Intestino Delgado
Conductos del hgado, la
vescula biliar y el
pncreas, que se fusionan
poco antes de vaciarse en el
intestino delgado a travs
de un esfnter en su
paredes.
En las clulas epiteliales del intestino se localiza el vello
intestinal que son extensiones de aproximadamente 0.5-1.5 mm,
cuya funcin es incrementar el rea de la superficie de contacto y
por lo tanto, aumentar la superficie de absorcin.

Estas vellosidades son ms anchas en el duodeno que en el resto

del intestino. La presencia del vello es primordial para la funcin
ptima del intestino delgado. La superficie de absorcin se hace
an ms grande por medio de pequeos cepillos que cubren el
vello intestinal y a los cuales se denominan microvellos.

Los microvellos estn cubiertos por membranas que los protegen

contra agentes proteolticos y mucolticos.
Cualquier txico que altere la estructura morfolgica del vello y
microvello afectar la absorcin, y por lo tanto ocasionar una
posible desnutricin al disminuir la absorcin de protenas,
minerales esenciales y otros nutrimentos .
Pulmones
La funcin principal de estos rganos es el intercambio de
gases entre la sangre y la atmsfera. Aqu es donde se lleva
a cabo la absorcin del oxgeno necesario para las
reacciones de oxidacin del metabolismo que son la fuente
de energa del organismo y se excreta el dixido de carbono
producido en los distintos caminos metablicos.

Los txicos que normalmente se absorben a travs de los

pulmones son gases, (monxido de carbono, dixido de
nitrgeno, dixido de azufre, etc.), vapores de lquidos
voltiles (benceno, tetracloruro de carbono, etc.), y
partculas suspendidas en el aire (polvos y aerosoles).
Los pulmones son dos rganos que se encuentran en la cavidad
torcica en un espacio que se denomina espacio intrapleural.

Los pulmones estn formados por dos unidades:

la unidad de conduccin de aire, compuesta por traquea,

bronquios y bronquiolos, se encarga de mover el aire hacia
adentro y fuera de los pulmones.

la membrana alveolar-capilar que se encarga del intercambio

gaseoso (dixido de carbono por oxgeno).
El dimetro interior de los ductos de aire va disminuyendo a
medida que se acercan a los alvolos y las partculas inhaladas se
van depositando en los ductos dependiendo de su tamao.

Las partculas ms pequeas se internan ms en el aparato

respiratorio. Esto es importante porque las especies de animales
de laboratorio pueden tener anatomas diferentes al hombre y los
txicos presentes en partculas inhaladas se pueden depositar en
regiones diferentes del sistema respiratorio, y por lo tanto
producir lesiones diferentes.
El intercambio de los gases por difusin
Piel

La piel es el rgano ms grande del cuerpo, lo cubre

completamente, se encarga de proteger sus tejidos internos.

Constituye cerca del 10% del peso corporal.

Est compuesta de tres capas principales.

Una capa superficial sin irrigacin sangunea, denominada

epidermis.
Una capa irrigada y de tejido conectivo a la cual se le llama
dermis.
Y una capa interna de tejido adiposo y conectivo que se
llama hipodermis.
Representacin Esquemtica de la Piel.
Sangre
La sangre es el lquido que circula en todo el organismo a
travs de dos sistemas; la circulacin sistmica y la
circulacin pulmonar.

La circulacin sistmica distribuye la sangre oxigenada

del corazn hacia todos los rganos del cuerpo, y luego la
regresa con el dixido de carbono hacia el corazn.

La circulacin pulmonar transporta la sangre venosa (sin

oxgeno) del corazn a los pulmones para su oxigenacin
y luego, la regresa oxigenada al corazn.
Diferenciacin de las clulas de la sangre.
La estructuras que se encargan de distribuir la sangre en estos dos
sistemas son las arterias, las arteriolas, los capilares, las venas y
las vnulas.

Las arterias son las estructuras que distribuyen la sangre

oxigenada, a alta presin, hacia todos los tejidos. Su estructura
muscular fuerte provee la fuerza de envo hacia los tejidos
ms lejanos.

Las arteriolas son las ramificaciones ms pequeas de las

arterias y entregan la sangre a los capilares dentro de los tejidos.
Tambin tienen estructura muscular fuerte para contener el
flujo arterial.
Los capilares son estructuras pequeas, de paredes delgadas y
permeables que se encargan del intercambio de fluidos, nutrientes,
electrolitos, hormonas y otras sustancias entre la sangre y el
espacio intersticial.

Las vnulas se encargan de recoger la sangre de los capilares.

Las venas son los conductos que transportan la sangre que ha

recogido el dixido de carbono de todos los tejidos y la transporta
de regreso al corazn. Las venas son de estructura delgada y
almacenan temporalmente la sangre antes de llegar al corazn.

La sangre se puede considerar formada por dos compartimentos:

las clulas y el lquido en el que sobrenadan, que se denomina
plasma.
Anatoma de los vasos sanguneos.
El plasma tiene en solucin varias protenas, tales como las
albminas y globulinas, que juegan un papel muy importante en el
manejo de txicos por el organismo.
Existen compuestos que tienden a unirse a las protenas del plasma,
y con esto se evita que el compuesto sea distribuido a los tejidos
donde podra efectuar su accin.

Cualquier situacin que libere un compuesto unido a las protenas

del plasma, provoca que una mayor cantidad de txico llegue a su
sitio de accin. Por ejemplo el 90-96% del anticoagulante warfarina
que llega al torrente sanguneo se une a las protenas plasmticas.
Esto significa que solamente el 4-10 % de la warfarina es
responsable de su efecto. Cuando se administra al mismo tiempo
aspirina, desplaza la warfarina de sus sitios de unin en las protenas
plasmticas, produciendo molculas libres que causan una
hemorragia mortal.
Entre las clulas hemticas se encuentran los glbulos rojos,
llamados eritrocitos. Se encargan de distribuir el oxgeno por medio
de una protena que se llama hemoglobina.

La hemoglobina tiene un grupo prosttico llamado hemo que

contiene un tomo de hierro que fija oxgeno y lo cede al llegar al
tejido donde va a ser entregado.

Existen muchos txicos que atacan a los eritrocitos, entre ellos el

monxido y el dixido de carbono y la arsina. Los dos primeros se
producen durante los procesos de combustin y se unen
irreversiblemente a la hemoglobina, impidiendo el transporte de
oxgeno a todo el organismo produciendo asfixia.

La arsina, es un gas que reacciona con los eritrocitos produciendo

hemlisis o ruptura celular que conduce a la muerte si la exposicin
es fuerte.
El otro tipo de clulas sanguneas son las glbulos blancos o
leucocitos. Existen diferente tipos de leucocitos, entre ellos; los
linfocitos, los granulositos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos), y
los monocitos o macrfagos.

Los glbulos blancos tienen la funcin de proteger al cuerpo de las

enfermedades infecciosas, ya que atacan al agente invasor (bacteria,
virus) hasta que lo destruyen. Los linfocitos se encargan de defender
al cuerpo por medio de la produccin de anticuerpos en contra del
agente invasor.

Los clulas fagocticas; granulositos y monocitos, se encargan de

digerir clulas o microorganismos extraos hasta eliminarlos. Los
neutrfilos son los fagocitos ms reactivos y atacan a todo tipo de
clula extraa. Los eosinfilos son activados generalmente en
ataques por parsitos o en situaciones de reacciones alrgicas.
La respuesta inflamatoria.
Hgado
El hgado es el rgano interno ms grande del cuerpo
llegando a pesar 1,5 Kg en un adulto. Est formado de dos
lbulos principales de los cuales el derecho es ms grande
que el izquierdo.
El color caf rojizo de este rgano se debe a la cpsula de
tejido conectivo que lo cubre.

Al hgado llega la vena portal, la cual transporta los

compuestos absorbidos en el intestino y en el estmago,
incluyendo las sustancias que podran causar toxicidad.

Al hgado tambin llega la arteria heptica, la cual transporta

hasta un 25% del gasto cardiaco y se encarga de oxigenar
todos los tejidos del hgado.
Del hgado salen vasos linfticos y dos ductos biliares (uno
de cada lbulo). Los dos ductos biliares se unen entre s
para luego unirse al ducto cstico que sale de la vescula
biliar, entonces forman un solo conducto que viaja hasta el
duodeno del intestino delgado, donde descarga la bilis
producida.

La unidad funcional del hgado est formada por tres vasos

(la vena portal, la arteria heptica y el ducto biliar) y los
hepatocitos que los rodean.
Los vasos van del Espacio Periportal (EP) al Area
Centrolobular (AC).
En el EP existe una mayor concentracin de oxgeno, por lo que
las sustancias que se bioactivan por medio de oxigenacin son
ms peligrosas en esta rea.

En el AC la concentracin de oxgeno es menor y como la

concentracin de citocromo P-450 es alta, existen las condiciones
para que se presenten reacciones de reduccin catalizadas por
esta enzima.

Las substancias que se bioactiven en estas condiciones pueden

producir dao en esta regin. Un ejemplo es el CCl4 que es txico
en esta rea.
El hgado ejecuta un gran nmero de funciones y entre las ms
importantes estn el almacenamiento y biotransformacin de las
substancias que recibe por medio del torrente circulatorio y el
sistema portal.

Normalmente biotransforma y acumula sustancias tiles en el

organismo tales como la glucosa, en forma de glucgeno,
aminocidos, grasas, vitamina A y Vitamina B12.

El hgado es muy propenso a sufrir daos por la exposicin a

txicos debido a que los dos sistemas circulatorios pueden llevar
hasta al hgado sustancias txicas o que se vuelven txicas con las
transformaciones que tienen lugar en este rgano (bioactivacin).
Algunas de las reacciones que sufren los txicos en el hgado de
hecho los convierten en sustancias menos txicas o no txicas y
ms fciles de excretar, en este caso se dice que el hgado hizo
una destoxificacin.

Para realizar sus funciones, el hgado cuenta con una gran

cantidad de enzimas con funciones oxidativas y reductivas, entre
las cuales se encuentran el sistema del citocromo de la protena
450 (P-450), flavin-monooxigenasas, peroxidasas, hidroxilasas,
esterasas y amidasas.

Otras enzimas tambin presentes son las glucuroniltransferasas,

las sulfotransferasas, metilasas, acetiltransferasas, tioltransferasas.
Todas estas enzimas tienen gran importancia en las
biotransformaciones de los txicos.
El hgado produce y regula la concentracin de ciertas sustancias
de la sangre. Ejemplos de sustancias producidas o controladas en
el hgado son las albminas, el fibringeno y la mayora de las
globulinas y protenas de la coagulacin.

Cuando hay descontrol de estas sustancias, el individuo se

encuentra bajo en defensas y susceptible a problemas de
coagulacin. Ejemplo de sustancias reguladas por el hgado son los
azcares y los aminocidos. Cuando se retrasa una ingesta, el
hgado utiliza su almacn de glucgeno para producir glucosa y de
las protenas de reserva para producir aminocidos.

El hgado tambin tiene una funcin excrina, produce la bilis por

medio de la cual se excretan al intestino un nmero considerable
de metabolitos.
Como se mencion anteriormente algunas sustancias transportadas
al intestino delgado en la bilis pueden ser transformadas por la flora
intestinal dando lugar al ciclo enteroheptico.

En algunas ocasiones el incremento del tiempo de residencia del

txico en el organismo, producido por ciclo enteroheptico,
favorece la generacin de respuestas txicas, incluso hepatotxicas.
En resumen, son varios los factores que predisponen al hgado a
sufrir toxicidad, entre ellos los siguientes:

Recibe una gran cantidad de sangre la cual puede ser portadora de

txicos, sobre todo la vena portal que transporta los materiales
absorbidos en el tracto gastrointestinal (va de ingreso de los
txicos que penetran al organismo por va oral).

Una gran capacidad de biotransformacin y diversas

concentraciones de oxgeno permiten que en el hgado tengan
lugar, tanto reacciones de reduccin como de oxidacin de
diversos sustratos entre ellos, los xenobiticos que llegan a l.
 Tener una funcin excretora que hace que se concentren txicos
dentro de este rgano.

La combinacin de estos factores expone al hgado a la toxicidad

causada por una serie de sustancias, entre ellas los contaminantes
ambientales. La severidad del dao depende de muchos factores.
Riones
Cada uno mide aproximadamente 10 cm. de largo y cerca de
5 cm. de ancho. El rin derecho se encuentra un poco ms
abajo que el izquierdo.

Los riones cumplen muchas funciones entre ellas; la

excrecin de desechos, la regulacin de la homeostasis total
del cuerpo, la regulacin del volumen de los fluidos
extracelulares y la composicin de los electrolitos.

Desempean un papel importante en la sntesis de hormonas

que influyen en funciones metablicas sistmicas, entre ellas
estn la eritropoyetina, la 1,25-di-OH-vitamina D3, la renina y
varios prostanoides vasoconstrictivos.
El rin est formado por dos reas anatmicas: la corteza y
la mdula.

La corteza recibe la mayor parte del flujo sanguneo y por lo

tanto, cuando un txico llega al rin ste alcanza
primeramente la corteza.

La mdula constituye la parte menor del rin y una porcin

menor de sustancias txicas alcanzan esta regin. Sin
embargo los txicos que llegan pueden causar daos
considerables, debido a que en esta regin se incrementa
grandemente su concentracin cuando se reabsorbe el agua
en que llegan disueltos.
La unidad funcional del rin es la nefrona a la que comnmente se
le considera formada de tres secciones:

el glomrulo que est formado de un red capilar porosa que acta

como un filtro plasmtico,

el elemento vascular (arteriolas aferentes y eferentes, es decir

que entran y salen al glomrulo), y

el elemento tubular que comprende el tbulo proximal, el tbulo

distal, el asa de Henle, y el tbulo colector.

Existen nefronas corticales (que se encuentran totalmente en la

corteza renal) y nefronas juxtamedulares (los elementos tubulares
se encuentran en la mdula renal).
Cada elemento renal cumple con funciones especficas:

El elemento vascular se encarga de llevar los desechos y otros

materiales a los tbulos para su excrecin, regresar los
materiales reabsorbidos por el rin o ah sintetizados a la
circulacin sistmica y de llevar el oxgeno y otros substratos
metablicos a la nefrona.

El glomrulo filtra el plasma y la separacin se basa en la

estructura molecular (tamao, carga elctrica neta y la
forma).

El elemento tubular reabsorbe o secreta selectivamente al total

del filtrado.
Aproximadamente el 99% de las sales y agua son reabsorbidos,
as como todos los azcares y aminocidos.

El tbulo proximal absorbe electrolitos como potasio,

bicarbonatos, cloruros, fosfatos, calcio y magnesio. Tambin
secreta material a la orina para regular compuestos orgnicos y
algunos iones como el hidrgeno y el potasio.

Algunos txicos afectan la integridad renal produciendo

diferentes grados de toxicidad. La respuesta a un txico vara
desde aberraciones bioqumicas imperceptibles, hasta
necrosis que llevan a la muerte celular.
Los txicos afectan diferentes funciones del rin por medio de
diferentes mecanismos, por ejemplo:

la vasoconstriccin ocasiona una disminucin del flujo sanguneo

renal.

la disminucin en la capacidad de filtracin y reduccin en el

flujo urinario; conduce a una destruccin de los tejidos.

afecta el elemento glomerular, alterando su permeabilidad,

ocasionando problemas en la filtracin plasmtica.

afecta la funcin tubular influyendo la capacidad secretora o de

reabsorcin de sustancias en este segmento.
Existen diferentes razones por las cuales los riones son fcil
blanco de ciertos txicos:

debido a la reabsorcin de casi el total del agua (99% es

reabsorbida); el txico puede alcanzar en el rin
concentraciones 100 veces mayores que en la sangre.

recibe aproximadamente 1.160 ml/min de sangre, debido a esta

gran perfusin, una sustancia txica en la sangre llegar
fcilmente a los riones.

produce bioactivaciones de varios xenobiticos en los segmentos

S2 y S3 del tbulo proximal. El rin tiene gran importancia
como rgano de desintoxicacin debido a que produce
cambios en los txicos que los hace inocuos o menos txicos y
facilitan su excrecin va la orina.
Formacin de orina hipertnica en el nefrn humano
Sistema renina-angiotensina- aldosterona.
Definicin de conceptos bsicos

1.2.1 Toxicologa ambiental

La toxicologa ambiental estudia los daos causados al

organismo por la exposicin a los txicos que se encuentran en
el medio ambiente.

El objetivo principal de la toxicologa ambiental es evaluar los

impactos que producen en la salud pblica la exposicin de la
poblacin a los txicos ambientales presentes en un sitio
contaminado.
Es conveniente recalcar que se estudian los efectos sobre
los humanos, aunque pudieran existir, en el sitio de estudio,
otros blancos de los txicos tales como microorganismos,
plantas, animales, etc.
Los txicos son los xenobiticos que producen efectos
adversos en los organismos vivos.

Un xenobitico es cualquier sustancia que no ha sido

producida por la biota, tales como los productos industriales,
drogas teraputicas, aditivos de alimentos, compuestos
inorgnicos, etc.

La biota son todos los seres vivos; sean plantas o animales

superiores o microorganismos.
Medio ambiente
El ambiente se define como el conjunto de medios en
interaccin con el organismo humano a causa de sus
actividades.

En el caso de toxicologa ambiental el ambiente se describe

en funcin de los medios que contienen los txicos.
La siguiente es una lista parcial de los medios de inters
toxicolgico en el caso del hombre :

agua para beber

cuerpos de agua que se usan para la pesca
agua para irrigacin (cuando se usa para la produccin
de alimentos)
aire inhalado
suelo ingerido
suelo agrcola (cuando se usa para la produccin de
alimentos)
alimentos
cuerpos de agua que se usan para recreacin.
Algunos hbitos personales, aunque no son actividades vitales,
dan lugar a exposiciones crnicas. Por ejemplo:

el consumo de bebidas alcohlicas

el uso de tabaco y
el uso de cosmticos.
Exposicin
Es el contacto de una poblacin o individuo con un agente
qumico o fsico.

La magnitud de la exposicin se determina midiendo o

estimando la cantidad (concentracin) del agente que
est presente en la superficie de contacto (pulmones,
intestino, piel, etc.) durante un perodo especificado.

Esta cantidad cuando se expresa por unidad de masa

corporal del individuo expuesto se le denomina Dosis
Suministrada.
La Exposicin Mxima Razonable (EMR) se define como la
exposicin ms alta que es razonable esperar que
ocurra en un sitio.

El propsito de calcular la EMR es hacer una estimacin de la

exposicin que est dentro de los niveles posibles y que nos
permita hacer predicciones conservadoras de los efectos que
puede causar el txico.
Blanco

Se usa con frecuencia el trmino blanco para designar a la

parte del organismo que recibe el impacto del txico y
presenta la respuesta biolgica correspondiente a la
exposicin.

Se puede referir a una molcula (ADN, protena, etc.) o a

un rgano (hgado, rin, cerebro, mdula espinal, etc.).

Tambin se usa para designar al individuo, subpoblacin o

poblacin que quedan expuestos a los txicos en un sitio
determinado.
Ruta de exposicin

Es el camino que sigue un agente qumico en el ambiente

desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer
contacto con la poblacin o individuo expuesto.

El anlisis de la ruta de exposicin describe la relacin que

existe entre las fuentes (localizaciones y tipo de derrames
ambientales) y los receptores (localizacin de las
poblaciones, patrones de actividad, etc.).

Se consideran como rutas significativas las que dan lugar a

exposicin humana.
Las rutas de exposicin consisten generalmente de cuatro
elementos:

fuentes y mecanismos de emisin de txicos

medio de retencin y transporte (o medios en el caso de que

haya transferencias de un medio a otro)

punto de contacto potencial entre el medio contaminado y los

individuos

va de ingreso al organismo
Va de exposicin

Es el mecanismo por medio del cual el txico entra en el

organismo.

Para el propsito de la toxicologa ambiental, se consideran

de importancia la ingestin, la respiracin y el contacto
cutneo.

Las vas de ingreso clnicas, tales como la intravenosa,

intraperitoneal, intramuscular y subcutnea no se van a
considerar en este curso.
Tiempo de exposicin
Para el propsito de toxicologa ambiental las exposiciones se
clasifican de acuerdo a la magnitud del perodo de exposicin
en:

Exposiciones crnicas.- Son las exposiciones que duran entre

10% y el 100% del perodo de vida. Para el caso del hombre
entre 7 y 70 aos.

Exposiciones subcrnicas.- Son exposiciones de corta duracin,

menores que el 10% del perodo vital.

Exposiciones agudas.- Son exposiciones de un da o menos y

que suceden en un solo evento.
Efecto txico
Se define como efecto txico o respuesta txica, cualquier
desviacin del funcionamiento normal del organismo que ha
sido producida por la exposicin a sustancias txicas.

Slo se consideran como desviaciones significativas los

cambios irreversibles o los cambios que permanecen por un
perodo prolongado despus de que la exposicin ha
cesado.

Por ejemplo; la variacin en la relacin de masa heptica a

masa corporal es una respuesta txica, porque persiste
varios das o semanas despus de que la exposicin
termin. El incremento
en grasa heptica no se considera como cambio
significativo, porque desaparece en una cuantas horas.
El tipo de efecto txico que produce una sustancia sirve para
hacer una clasificacin muy general, pero que es muy til.
Los txicos se clasifican en :

cancergenos

no-cancergenos

txicos para el desarrollo

Dosis

Sabemos que la aspirina quita el dolor, si alguien tiene dolor de

cabeza y se toma una sola pastilla, no se le quita, si toma dos
pastillas obtiene el efecto deseado, pero si se toma todo el
frasco se muere.

Es decir; hay una cantidad de sustancia que no produce efecto

alguno, una cantidad mayor que s produce respuestas biolgicas y
los efectos crecen al incrementarse la cantidad hasta que se
vuelven efectos adversos y hasta letales.

La relacin entre el tipo de respuesta y la dosis suministrada fue

analizada desde los tiempos de Paracelsus, quien en 1493 expres
que todos los remedios son venenos y la diferencia entre remedio y
veneno es la dosis correcta.
La dosis de exposicin est definida por la cantidad de
sustancia a la que se expone el organismo y el tiempo
durante el que estuvo expuesto.

La dosis determina el tipo y magnitud de la respuesta

biolgica y ste es un concepto central de la toxicologa.

El efecto adverso o dao es una funcin de la dosis y de las

condiciones de exposicin (va de ingreso, duracin y
frecuencia de las exposiciones, tasa de contacto con el medio
contaminado, etc.).
Susceptibilidad individual

Hay factores que hacen que a exposiciones iguales se observen

respuestas iguales, pero hay otros factores que las hacen
diferentes.

Para acomodar esa variabilidad, lo que hace la toxicologa

ambiental es evaluar riesgos o sea; determina la probabilidad
de que se desarrolle un dao cuando se est expuesto
a una
dosis determinada durante un perodo especificado.

El resultado de los estudios de toxicologa ambiental es el

establecimiento del lmite mximo de exposicin que aunque
puede representar un riesgo para la poblacin, es todava
socialmente aceptable. En toxicologa ambiental nunca especifica
que una dosis es inofensiva.
Si se observan diferencias de respuesta entre individuos de una
misma especie, es lgico esperar que se observen diferencias
importantes entre individuos de diferentes especies.

Las diferencias entre individuos y entre especies se deben a

diferencias metablicas que pueden estar determinadas por el
estado fisiolgico o por la estructura gentica del organismo
expuesto.
Suposiciones bsicas

Para los propsitos de este trabajo podemos establecer las

siguientes aseveraciones como reglas de la toxicologa
ambiental:
Especies similares presentan respuestas similares

Por ejemplo; dos especies de mamferos, las ratas y los

humanos, sufren, a dosis equivalentes, el mismo tipo de
dao heptico por la exposicin a tetracloruro de carbono.

Hay muchas excepciones a esta regla, hay substancias que

presentan diferencias interespecies muy marcadas y hay
otras substancias que slo producen efectos txicos en una
cierta especie
y en otra no.
La respuesta est determinada por la concentracin
del txico en el blanco

La concentracin que determina la respuesta txica es la

que se presenta en el tejido blanco (mg de sustancia/ml de
sangre) y no la que se encuentra en el medio contaminado.

La cantidad absorbida se diluye en el organismo y entre

mayor sea la masa corporal, mayor cantidad de sustancia
se necesitar para alcanzar una determinada concentracin
en la sangre.

Por esta razn la dosis se normaliza expresando la cantidad

de txico por unidad de masa corporal (mg de sustancia/Kg
de masa corporal). Se necesita una cantidad mayor de
aspirina para quitar el dolor de cabeza de un elefante que la
que se necesita para curar un
La sangre est en equilibrio con todos los tejidos
No es fcil determinar la concentracin de tetracloruro de
carbono dentro de los hepatocitos, y lo qu se hace es
medir la concentracin en la sangre y estimar la
concentracin dentro de la clula, asumiendo que se llega
a concentraciones de equilibrio en la interfaces
sangre/hgado.

Este concepto es el que se utiliza cuando, para determinar

el efecto que puede tener el alcohol que se ha ingerido
sobre la capacidad de conducir de un individuo (que
depende de la
concentracin de alcohol en el cerebro), se mide la
concentracin de alcohol en el aire exhalado y no se tiene
que hacer el anlisis del cerebro del conductor. La
concentracin de etanol en el aire exhalado, est en
equilibrio con la que se encuentra en la sangre y sta a su
La concentracin del txico dentro del
organismo cambia con el tiempo
Tan pronto entra un txico al organismo, se inicia el proceso de
eliminacin, por lo que su concentracin disminuir con el tiempo.

Si se consume una cantidad grande de alcohol en un tiempo corto,

la concentracin de alcohol en los rganos de desintoxicacin, en
este caso el hgado, es muy alta.

De inmediato se inicia la eliminacin del alcohol pero no hay

tiempo para reducir la concentracin de alcohol en la sangre,
permitiendo que llegue suficiente alcohol al cerebro, como para
alcanzar una concentracin que produzca efectos txicos.
Cuando se ingiere la misma cantidad, pero lentamente, se le da
ms tiempo al cuerpo para eliminar el alcohol, llegando una
cantidad baja al cerebro y sus efectos sern mucho menores.

La variacin de la concentracin del txico con el tiempo la

estudia la toxicocintica.
tica
El perodo y frecuencia de la exposicin
determina el tipo de efecto
Por otro lado, si se consume una cantidad grande de
alcohol en una ocasin, es muy poco probable que se
produzca un dao heptico, sin embargo si se consume en
forma cotidiana por un perodo de varios aos, aunque las
cantidades ingeridas en cada ocasin no sean tan grandes,
es muy probable que se desarrolle cirrosis heptica.

Es por eso que son tan importantes las exposiciones

crnicas, o sea las que suceden en forma constante durante
todo el perodo vital.

Los txicos presentes en el agua que bebemos y en el

aire que respiramos diariamente, aunque se encuentren en
concentraciones relativamente bajas, pueden causar
daos serios.
Riesgo

El trmino peligroso define la capacidad de una

substancia de producir efectos adversos en los
organismos, y el trmino riesgo describe la probabilidad
de que, en una situacin dada, una substancia peligrosa
produzca un dao.

Se dice que una persona se puso en riesgo cuando est

expuesta a un peligro y la magnitud del riesgo es una funcin
de la peligrosidad de la sustancia y de la magnitud de la
exposicin.

RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Para que exista un riesgo es necesario que se est expuesto a una
sustancia y que esta exposicin represente un peligro para la
salud.

Se necesitan tanto el peligro como la exposicin, si alguno de

ellos es igual a cero entonces no hay riesgo.

La toxicidad es una medida del peligro inherente de la sustancia.

Evaluacin de riesgos para la salud humana (ER).

Para estimar el riesgo que significa la presencia de un

txico en un sitio determinado es necesario conocer:

su toxicidad
la cantidad de txico que entra en contacto con el
organismo o poblacin en estudio y
las condiciones en las que se da este contacto.

La ER consiste en determinar si es tolerable el riesgo que

enfrenta una poblacin por estar expuesto a txicos en el
ambiente de un sitio contaminado.
TOXICOLOGIA AMBIENTAL
Cuando el txico llega al organismo, dependiendo de la va de
exposicin, entra en contacto con las superficies epiteliales del
tracto digestivo, del aparato respiratorio o de la piel.

Cuando cruza esas membranas y alcanza el torrente sanguneo,

se considera que el txico penetr al organismo.

La sangre lo transporta a los distintos rganos y en uno o en

varios de ellos puede llegar a causar un dao permanente.
La cantidad de txico que penetra al organismo puede ser muy
diferente de la cantidad inhalada o ingerida, debido a que la
sustancia no siempre est 100% biodisponible.

Por ejemplo; el arsnico ingerido en el agua se absorbe casi

totalmente, pero se absorbe mucho menos si el vehculo de
ingreso es el suelo.

El arsnico no est igualmente disponible cuando est

absorbido en las partculas de suelo que cuando est disuelto
en el agua. En este caso, para ingestas de la misma cantidad de
arsnico, una persona tendr una concentracin mayor
en sangre cuando el vehculo fue el agua potable.
Desde el momento en que el txico penetra en el organismo
empieza a ser transformado por las distintas enzimas del
organismo de las que pueden ser substrato.

Al conjunto de reacciones que convierten los txicos en especies

qumicas distintas que pueden ser menos o ms dainas que el
txico original, se le da el nombre de biotransformacin.

Si los convierten en sustancias ms dainas se dice que el proceso

fue una bioactivacin y si lo convierten en substancias menos
peligrosas se dice que el proceso fue una destoxificacin.
Los procesos de destoxificacin normalmente consisten en
incrementar la polaridad de los xenobiticos lo cual los hace menos
difundibles a travs de las membranas biolgicas y ms solubles en
el agua, lo cual facilita su excrecin en forma de solucin acuosa
(orina).

Estos procesos reducen la cantidad de txico que penetra al tejido

blanco, as como, el tiempo de permanencia del txico dentro del
organismo y, por lo tanto reducen la magnitud del dao probable a
las clulas del tejido blanco.
Los daos producidos pueden ser reversibles debido a que las
clulas tengan capacidad de reparar los daos que sufran o bien
pueden ser irreversibles y producir una transformacin permanente,
incluyendo la muerte de la clula, en cuyo caso se dice que se
produjo una respuesta txica.

A partir del estudio de la relacin que existe entre la dosis

contactada por un organismo y la magnitud de la respuesta txica
se llega a la estimacin de los ndices toxicolgicos que son
una medida de la peligrosidad de una sustancia.

Este parmetro es el que se usa para estimar los riesgos en la

poblacin expuesta a los txicos, que se encuentran en los distintos
medios que constituyen el ambiente de una determinada poblacin
que, habita, trabaja o hace otros usos de un sitio contaminado.
Cuantificacin de txicos en el organismo.

La estimacin de la concentracin de las especies txicas en los

medios corporales se puede hacer de dos formas:

por medio de muestreo biolgico y

por el uso de marcadores biolgicos.

Muestreo biolgico

El muestreo biolgico o dosimetra interna consiste en la

determinacin cuantitativa de la concentracin del txico o
sus metabolitos en uno o ms medios corporales del
organismo
expuesto.
Factores principales que se consideran al disear el muestreo

Tipo de Exposicin

Movilidad y metabolismo

Facilidad de muestreo
Los medios ms comnmente analizados son:

la orina
la sangre y
el cabello

A continuacin se describen las caractersticas principales de los

muestreo de estos medios.
Orina

En este medio se encuentran los xenobiticos y/o sus

productos de excrecin que sean solubles en agua.

El muestreo es muy sencillo, no requiere de procedimientos

invasivos ni de personal especializado. Como la orina es
una solucin acuosa homognea es muy fcil estimar la
recuperacin del analizando.

Los cambios en flujo y composicin de la orina influyen

sobre la concentracin de las sustancias en este medio y
por lo tanto los resultados se deben de corregir por estos
factores.
Sangre

La sangre se supone que est en equilibrio con todos los

rganos del cuerpo y, por lo tanto, es el medio que mejor
refleja la exposicin de los diferentes rganos en un
momento dado.

El factor que ms afecta la representatibidad de los

resultados del muestreo de sangre es la distribucin del
txico entre el plasma y las clulas que puede variar con el
periodo de exposicin y el lapso transcurrido desde que
sucedi.
Las sustancias liposolubles normalmente se encuentran en las
clulas y los compuestos ionizados en el plasma.
En cada uno de estos compartimentos el compuesto se puede
encontrar libre o asociado a diferentes ligandos como protenas,
cloruros, glutatin.
Cabello

La mayora de los compuestos que se incorporan al cabello

son los que tienen afinidad por los grupos sulfhidrilo de la
queratina.

El cabello crece lentamente, as que su muestreo no es

adecuado para evaluar exposiciones recientes.
Se sabe que slo en una de las fases de crecimiento del
cabello (anagenia) se incorporan los xenobiticos,
presentes en el cuerpo, al eje del cabello y se sabe tambin
que la velocidad de crecimiento en esa fase es de 0.37
mm/da. Esta informacin se usa para reconstruir, con
buena exactitud, la historia de exposiciones pasadas por
perodos prolongados. Desafortunadamente solo se tiene
datos para muy pocas substancias que nos permitan
estimar el coeficiente de particin sangre-pelo.
El principal problema que se tiene con el muestreo del cabello
es la contaminacin proveniente de fuentes externas como
partculas suspendidas en el aire, contaminantes presentes en el
agua, productos de limpieza y cosmticos.

El muestreo de cabello no es un procedimiento invasivo.

Otros medios

Se pueden seleccionar otros medios biolgicos para tomar

muestras, tales como, aire exhalado (v.g. en la
determinacin de alcohol etlico), clulas exfoliadas de la
piel, uas, sudor, saliva, hueso y leche materna.

El anlisis de leche materna se utiliza principalmente para

estimar exposiciones de infantes, ms que para estimar
concentraciones corporales en la madre.
Biomarcadores

Los marcadores biolgicos o biomarcadores son los cambios

medibles, ya sean estos bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos,
que se asocian a la exposicin a un txico.

Por ejemplo; el nivel de colinesterasa en sangre se cambia por la

exposicin a plaguicidas.

Un nivel anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de

la exposicin a plaguicidas organofosforados.
Los biomarcadores se utilizan para:

detectar la presencia de una exposicin

determinar las consecuencias biolgicas de la exposicin

detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso

patolgico

identificar a los individuos sensibles de una poblacin

fundamentar la decisin de intervenir, tanto a nivel individual

como ambiental

Los biomarcadores ms tiles son los que se pueden obtener menos

invasivamente, por eso es que se prefieren los que se encuentran en
sangre.
Toxicodinmica
Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se
debe estar expuesto a l y en segundo lugar el txico tiene que
vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle
que llegue al tejido blanco en forma activa.

Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que

restringen la movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del
tejido blanco.

Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su

desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su
difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o facilitando su
excrecin.
El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico
que llegue en estado activo al sitio de accin y del tiempo que se le
permita actuar all.

El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el

txico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los
rganos en los que se almacenan y en los que causa
lesiones es muy complejo.

Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta

de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y
Excrecin.

El proceso se conoce por sus siglas ADME.

ADME Las rutas que sigue un txico en el organismo
Absorcin

La absorcin de un txico se define como el proceso por medio

del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta
llegar al torrente sanguneo.

El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos

mecanismos de transporte diseados para movilizar
compuestos de estructura similar

Los principales mecanismos de transporte son los siguientes:

difusin simple.

transporte activo, endocitosis o la difusin mediada

por un transportador
Ingestin

Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal

(TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estmago y en los
intestinos aunque tambin puede haber absorcin en
cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones
sublingual y rectal.

El sitio de absorcin depende en parte del estado de

ionizacin del compuesto.

Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el

estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases
dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben
mejor en el intestino donde existen estas condiciones.
La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que
tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo
se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del
calcio.

Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin

general, el resto del organismo y tener la posibilidad de causar un
dao, debe primero ser capaz de resistir:

la accin de las enzimas digestivas,

el pH del estmago,
la biodegradacin por la flora intestinal.
la biotransformacin por las enzimas hepticas.

La absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades

fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular
y los compuestos no ionizados se absorben mejor.
Inhalacin

La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de

lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas en el
aire.

La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande,

debido a que la distancia de difusin es muy pequea, el flujo
sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande.

Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea

alta, independientemente de la naturaleza qumica del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin,
normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable que se
encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego
pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas en las partculas
pequeas de polvo.
La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas
y aerosoles depende de su tamao.

Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin

nasofarngea, que es la regin ms alta.

Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin

traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin intermedia, de aqu
pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo
elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se podran
eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI.

Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran a las sacos

alveolares de los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o
bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio
de macrfagos alveolares.
Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.
La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms
frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicacin
con monxido de carbono y para una de las enfermedades
profesionales ms importantes: la silicosis.
Absorcin cutnea

La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvolos

pulmonares, no est diseada para la absorcin de
substancias tiles al organismo.

La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a

que est formada, como ya se vio anteriormente, por varias
capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa
irrigacin sangunea.

Para que una sustancia se absorba por la piel debe

difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas de
la epidermis, antes de contactar los vasos capilares
sanguneos y linfticos de
la dermis y pasar al torrente sanguneo.
El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este
rgano no cuenta con mecanismos de transporte activo.

La absorcin en los folculos y en las glndulas se considera

despreciable.
La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los
que se incluyen:

la concentracin del txico

la magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta
la condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas
enfermedades incrementan la permeabilidad.
la velocidad de flujo sanguneo
temperatura y humedad ambiental
la interaccin con otras substancias que puedan modificar la
permeabilidad de la piel.
Distribucin

Se entiende por distribucin de un txico su localizacin y

concentracin en los diferentes tejidos.

La distribucin no es la accin de transportar el txico.

Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se distribuye

en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto
se desplaz desde la superficie de absorcin hasta los
rganos A, B y C, sino al hecho de que el txico aparece en
esos rganos con una concentracin a, b y c
respectivamente.
Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo, se puede
transportar a distintos destinos:

sus sitios de accin

uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de
depsitos son los sitios donde se puede acumular el
compuesto y que no es su sitio de accin. Ejemplos de
almacenes de depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo
y el tejido seo
diversos rganos para su biotransformacin
En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser:

captado por las protenas plasmticas

transportado hacia determinadas clulas

ver restringido su paso por membranas selectivas

ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en

el tejido graso
Unin a protenas

Los xenobiticos se pueden ligar reversiblemente a las

protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones:
interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno y fuerzas de
van der Waals.

La molcula de protena tiene un nmero limitado de sitios

donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los
compuestos endgenos. As que, un agente determinado tiene
que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o
endgenos) por los sitios de
unin disponibles.

La unin reversible del compuesto a las protenas impide la

difusin simple pero no limita su transporte activo.
Transporte a tejidos especiales

El hgado y los riones cuentan con mecanismos de

transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas
substancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o
excretarlas.
Transporte a tejido graso

Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se

almacenan por disolucin simple en las grasas neutras,
pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las
grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa
corporal.

Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin

embargo el compuesto depositado est siempre en
equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se
incremente la permanencia del compuesto en este fluido.

Tambin existe el peligro de que se produzca un elevacin

sbita de la concentracin de la sustancia en la sangre
cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por
inanicin, o por esfuerzos
extenuantes y prolongados etc
Transporte hacia tejido seo

Ciertos iones, como los fluoruros, el plomo y el estroncio, se

intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido
extracelular.

El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio

de accin del fluoruro, donde produce fluorosis sea.
Barreras de exclusin

Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en

un sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros.

La barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta,

protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la
exposicin a muchas substancias qumicas.

Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege

al feto y en la barrera testicular que protege a los
testculos.
Factores que afectan la distribucin

Los dos factores que ms influencian la distribucin son, el

flujo sanguneo y la afinidad de los distintos rganos o tejidos
por el agente.

La distribucin puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los

bifenilos policlorados (PCBs), primero se distribuyen al
hgado y los msculos, con el paso del tiempo se
redistribuyen a la
piel y al tejido adiposo.

Los compuestos se redistribuyen cuando su concentracin

en los
distintos rganos cambia, debido a que los procesos de
acumulacin, salida, biotransformacin y excrecin tienen
velocidades diferentes en los distintos rganos en los que se
distribuye
Excrecin

La concentracin de un txico distribuido se puede

disminuir por excrecin.

Todas las secreciones corporales pueden excretar

compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la
orina, las heces y el aire exhalado.

La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos

mecanismos que tiene el organismo para excretar los
desechos metablicos endgenos.
Orina

Los riones son los rganos ms importantes en la

excrecin ya que directamente remueven las substancias
txicas de la sangre.

Para que una sustancia sea eliminada por la orina es

necesario que sea soluble en agua.

Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformar

en hidrosolubles para poder ser excretados por esta va.
Heces

Las heces son otra ruta importante de excrecin.

Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares,

secreciones intestinales y microflora.

Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las

heces y no existe la absorcin 100%. La flora microbiana
puede bioacumular compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de
txicos.

Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva

de algunos compuestos de la sangre al intestino.
Bilis

La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos

formados en el hgado.

Las substancias con peso molecular mayor a 350 se

excretan ms fcilmente por esta va.

Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases orgnicas

y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por
medio de transporte activo.

Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada

con las heces.
La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos
que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden
ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado.

Este fenmeno, como se mencion anteriormente, se

conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que
se incremente la permanencia del txico en el organismo.
Aire exhalado

As como los compuestos pueden ser inhalados tambin

pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el compuesto
debe de ser un gas a temperatura corporal.

Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase vapor en

los alvolos. La transferencia de la sangre a los pulmones
tiene lugar por difusin pasiva y es inversamente proporcional
a su velocidad de absorcin.

La baja solubilidad en sangre permite una excrecin rpida y

est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que
para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su
excrecin est limitada por la ventilacin.
Otros mecanismos

Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la

saliva constituyen vas menores de excrecin de
txicos.
Metabolismo

Anteriormente se mencion que, para reducir la posibilidad

de que una sustancia produzca una respuesta txica, se
debe de disminuir la cantidad de sustancia que llega en
forma activa al tejido blanco, as como disminuir el tiempo
de permanencia de sta en su sitio de accin.

Lo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del txico

e incrementando la velocidad de excrecin, ambos
fenmenos se producen cuando se incrementa la polaridad
del xenobitico.
Los lpidos se difunden ms rpidamente, as que al transformar el
xenobitico en un compuesto ms polar se reduce la velocidad de
difusin, se aumenta su solubilidad en agua, y esto facilita la
excrecin en orina.

Por ejemplo; la destoxificacin del benceno, que tiene una

solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en su oxidacin a
fenol, que es 100 veces ms soluble en agua, y la posterior
sulfatacin del fenol produciendo un compuesto que tiene una
solubilidad en agua de 1g en 3 ml.

El resultado de estas dos reacciones es la produccin de un

compuesto que es 500 veces ms soluble en el agua que el
xenobitico original y que, por lo tanto se excreta mucho ms
fcilmente en orina.
Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales
los tejidos incrementan la polaridad de un txico se le
denomina biotransformacin.

Podemos decir que la biotransformacin de un txico consiste

fundamentalmente en convertir un xenobitico no polar en un
compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn
que usan los organismos para eliminar los txicos
ambientales.

Al igual que la absorcin y distribucin, dos procesos de

transferencia, la biotransformacin tambin se lleva a cabo
utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa
la misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan
los compuestos endgenos de estructura qumica similar.
En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de
un metabolito que es ms txico que el compuesto original, al
proceso se le denomina bioactivacin.

Si estos metabolitos se acumulan y vencen las defensas del

organismo entonces pueden producir un dao que se manifieste en
una respuesta txica.
Toxicocintica
Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de
las especies txicas dentro del organismo se le conoce como
toxicocintica.

Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del

ADME se pueden modelar matemticamente e integrarlas
en un modelo que represente la dinmica global del txico
dentro del organismo.
Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica,
se puede representar por una ecuacin diferencial en la que la
derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio
determinado, se expresa como una funcin de la concentracin en
ese lugar.

La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica

y normalmente se representa por la letra k.

Concentracin vs. Tiempo. Cintica de Primer Orden.

Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo
compartimiento que sigue una cintica de primer orden si se supone
que se llega rpidamente al equilibrio en la interfase sangre-tejido.

En este caso, el cambio de concentracin en plasma refleja el

cambio de concentracin en los tejidos.

Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un

compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su
concentracin.

La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por

todas las rutas de excrecin y la desaparicin por
biotransformacin.
 dC/dt = - kelC

La cintica de primer orden se representa matemticamente

de la siguiente manera:

donde C = concentracin plasmtica

kel = constante de velocidad de eliminacin de primer orden

t = tiempo al que se muestre la sangre.

Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el
ADME de un compuesto es directamente proporcional a la
concentracin y que la velocidad no vara linealmente con la
dosis, sino que su variacin es exponencial.

La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero

disminuye fuertemente a medida que la concentracin del txico
disminuye.
Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la
mitad la concentracin del txico.

Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su

concentracin en un momento dado es 40 mg/L, en un da se
bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta
concentracin otros
20 mg/L requerir de ms de 6 das.

La constante kel se puede evaluar graficando la concentracin

plasmtica contra el tiempo en escala semilogartmica. Se
obtiene una lnea recta con pendiente - kel.
La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden,
pero no todos, el alcohol etlico sigue una cintica de orden cero, en
la cual la velocidad de eliminacin es independiente de la
concentracin y slo es funcin del tiempo.

La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas

de un camino metablico.

Si la concentracin de un agente es muy alta, se saturarn las

enzimas y su eliminacin mostrar una cintica de orden cero
aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una
cintica de primer orden.

Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan

siguiendo una cintica de orden cero, cuando las concentraciones
son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de primer orden
aparente.
 El modelo que representa la cintica de orden cero es:
dC/dt = Ko
Donde: ko es la constante de velocidad de orden cero,
C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior

Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se

aproxima a la concentracin de estado estacionario porque
las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales.

Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para

alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos
que se eliminan muy lentamente tardan mucho en
alcanzarlo.
Respuesta txica
Caracterizacin de la respuesta txica

La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es

esencial en la evaluacin del peligro potencial impuesto
por una sustancia qumica.

La toxicidad, o sea la capacidad de producir un dao, es

una propiedad intrnseca de la sustancia.

La toxicidad es la interrupcin de la homeostasis de una

clula que lleva a una alteracin en estado morfolgico o
muerte.
Una clula normal no est en reposo o inactiva. Est cambiando
dinmicamente para responder a estmulos o cambios en funcin.
Una clula mantiene su estructura y funcin dentro de un rango de
condiciones fisiolgicas, el cual define su homeostasis normal.
La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y
llegando a un nuevo estado estacionario.

Si el cambio que experimenta la clula est ms all de su

capacidad de adaptacin se le causa un dao.

Esto no necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay

muchas etapas de dao celular que son reversibles. La muerte
puede sobrevenir si el estmulo es severo y persistente.
Blancos celulares.

La clula tiene varios componentes que deben estar en

buen estado para que la clula funcione.

Los componentes de la clula que en forma selectiva se

pueden convertir en blancos son la membrana plasmtica,
el citoesqueleto y los lisosomas.

El dao al citoesqueleto a su vez, causar dao a la

membrana plasmtica.

Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su

destruccin causar que estas enzimas se liberen
produciendo lesiones graves en el citoplasma.
La clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen
estado: la produccin de ATP mitocondrial, el metabolismo del
calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la gliclisis y
el ciclo del cido ctrico o ciclo de Krebs.

Estos dos ltimos proporcionan los precursores para sntesis de

aminocidos y los equivalentes reducidos cuya oxidacin genera la
mayora de los ATP.

Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP

mitocondrial y al control de los niveles de calcio intracelular son
rutas comunes para la destruccin final de la clula y merecen
discusin especial.
La membrana plasmtica es utilizada por la clula para mantener
los gradientes inicos que a su vez regulan el volumen celular.

Si se daa la membrana entran iones sodio y calcio y salen iones

potasio.

El agua y los cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente

electroqumico y hay incremento neto intracelular del agua.

El aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el

aumento de tamao de la clula que se hincha. Si esto no se
corrige la clula se puede romper. Hay varios mecanismos que
pueden inducir estos cambios, algunos ejemplos son el trauma
fsico, fluidizacin de la membrana, peroxidacin de lpidos
(tetracloruro de carbono), dao al citoesqueleto, bloqueo de
canales y ataque viral.
La produccin de ATP por las mitocondrias requiere de oxgeno
para funcionar, as que una de las rutas para daar el proceso es la
hipoxia (baja concentracin de oxgeno).

El principal agente que priva a la clula de oxgeno es el monxido

de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unin de
sta con el oxgeno.

La anemia (baja concentracin de hemoglobina en la sangre) y la

isquemia (bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la
capacidad de transporte de oxgeno y pueden contribuir a la
deficiencia de este compuesto a nivel celular.
La produccin de ATP tambin se puede impedir por:

agentes que interrumpen la cadena de transportes de electrones a

travs de inhibidores de enzimas como el cianuro (inhibe la
citocromo oxidasa).

por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilacin

oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP sintetasa) y

el arseniato (substituye al fsforo y produce intermediarios de

baja energa).
El incremento del nivel de calcio intracelular produce la
disociacin de la actina de los microfilamentos en el citoesqueleto
y la activacin de fosfolipasas y proteasas.

Estos cambios producen fragmentacin del ADN, condensacin de

la cromatina, ampollado y rompimiento de membranas y
degradacin de protenas.

El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso

o por la salida de este in de sus depsitos celulares. Los agentes
que inducen la entrada de calcio son metilmercurio que produce
poros y, el tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los
agentes que inhiben la exportacin de calcio del citoplasma son
inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el
retculo endoplsmico. Algunos ejemplos de ellos son el
bromobenceno, diamida, diquat y in vanadato.
Los radicales libres son especies qumicas altamente reactivas que
tienen un electrn no apareado.

Hay tres mecanismos principales para producir radicales libres en un

escenario biomolecular y son:

toma de un electrn por un xenobitico (v.g. una reductasa

cataliza la transferencia de un electrn al paraquat),

prdida de un electrn (v.g. el fenol y la hidrazina pierden un

electrn en la reaccin catalizada por peroxidasas ) y

fisin homoltica de un enlace inducido por la transferencia de un

electrn a la molcula.
La clula no est indefensa contra estas especies reactivas, tiene
dos lneas principales de defensa para protegerse.

La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o

aceptan un electrn para formar intermediarios estables. Ejemplos
de ellos son el alfa-tocoferol y el ascorbato.

Probablemente de mayor importancia, particularmente en la

destoxificacin de radicales oxigenados y del perxido de
hidrgeno, son los sistemas de enzimas protectoras.
Si el radical libre no es inactivado causar daos a la clula y puede
hacerlo va la unin a un blanco o capturando un hidrgeno del
blanco.

Los radicales libres neutros, como el HO* y el Cl3C*, se pueden

unir covalentemente a biomolculas y alterar su funcin, o en el caso
que se unan a ADN el resultado sea una mutacin.

Los radicales libres pueden capturar un hidrgeno de otras

molculas, convirtindolos en radicales libres. La abstraccin de
hidrgeno del ADN produce rompimiento o ligaduras cruzadas de
las cadenas, la abstraccin por lpidos inicia la peroxidacin de estos
compuestos.

El dao por radicales libres est implicado en las lesiones causadas

por ejemplo por agentes qumicos y por radiacin.
Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la
apoptosis y la necrosis

Apoptosis. En una definicin muy amplia, la apoptosis se

puede considerar como una muerte celular programada. La
apoptosis es un evento celular natural el cual tambin puede ser
inducido por condiciones patolgicas.

Necrosis. En la necrosis el resultado final es la ruptura de la

membrana celular y el derrame del contenido celular en el
espacio intersticial. Esto trae como consecuencia una
respuesta inflamatoria en el rea.
Respuesta de los tejidos a la prdida de clulas

Si la lesin produce que se pierdan clulas por necrosis o

apoptosis, el resultado final depende principalmente del tipo
de clulas que se han lesionado.

Las clulas vecinas pueden ser capaces de responder con

regeneracin produciendo clulas iguales a las perdidas o
bien
slo las reemplazan por tejido no funcional.
Genotoxicidad

Neoplasia significa literalmente crecimiento nuevo.

Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen

celular, se deben a la falta de respuesta al control celular
normal.

Las clulas neoplsicas se dice que estn transformadas y

continan replicndose sin obedecer las seales reguladoras
que controlan el crecimiento celular normal.

Las clulas neoplsicas satisfacen sus necesidades

metablicas compitiendo favorablemente con las clulas y
tejidos normales, por lo que un neoplasma crecer
activamente independientemente del ambiente local que lo
rodee.
Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado
en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrarse
invadiendo tejidos locales o formar metstasis en sitios
distantes.

La mayora de los tumores benignos forman una cpsula

fibrosa que lo separa del tejido husped aunque esto no
siempre sucede.

A los tumores malignos se les llama cncer y es el trmino que

se usa para designar al tejido neoplsico capaz de invadir los
tejidos vecinos.

Metstasis es el trmino usado para designar el desarrollo de

implantes secundarios que son discontinuos con el tumor de
origen. Un tumor puede ser maligno sin que forme
metstasis, aunque slo los tumores malignos son capaces
de formarlas.
Todos los das el cuerpo est rodeado de substancias qumicas
potencialmente peligrosas y algunas de ellas estn relacionadas con
el desarrollo de cncer.

Un individuo puede quedar expuesto a cancergenos ambientales en

su sitio de trabajo, debido a sus hbitos personales y por los
alimentos que ingiere.

Algunos riesgos son ubicuos (incremento en el desarrollo de cncer

de piel por exposicin a la luz solar) y otros son especficos para un
estilo de vida (incremento de distintos cnceres asociados al uso del
tabaco).
Carcinognesis molecular.

La explicacin, a nivel molecular, del desarrollo del cncer

se
basa en los siguientes conceptos:

1. El ADN es el verdadero blanco para los cancergenos

2. La carcinognesis es un proceso que sucede en
mltiples etapas
3. Los genes reguladores que suprimen la inhibicin del
crecimiento de tumores y los que promueven el crecimiento
(oncogenes) son los principales blancos cuyas lesiones
producen cncer.
La teora de la mutacin somtica del cncer establece que los
daos del genoma que producen mutaciones son la base para el
desarrollo del cncer.

Se ha demostrado en el laboratorio que se puede producir una masa

tumoral como resultado de la expansin clonal de una sola clula
progenitora que ha sufrido un dao gentico.

Esto lleva a la idea de que el ADN es el blanco para los

cancergenos y de que un solo impacto en el ADN, en el sitio
adecuado y que no sea reparado correctamente, puede tener
consecuencias severas para la clula.
La evidencia experimental de que esto sea as es la siguiente:

muchos cancergenos o sus productos reaccionan qumicamente

con el ADN
muchos cancergenos son mutgenos
individuos que tienen deficiencias en la reparacin del ADN son
ms propensos al cncer
la mayora de los cnceres muestran anormalidades
cromosomales
la mayora de los cnceres contienen oncogenes activados y/o
genes supresores de tumores inactivados.
Cuando se le infringe un cambio a la molcula de ADN, la clula
reacciona tratando de eliminarlo usando alguno de los mecanismos
que tiene para reparar daos del ADN.

Si no tiene xito y el dao en el ADN permanece hasta que la clula

se reproduce, se dice que el dao se fij (fenmeno irreversible) y
queda incorporado al genoma. As pues, es posible que una sola
molcula del cancergeno produzca la iniciacin de una clula, por
lo tanto la iniciacin no tiene dosis lmite. Esto se conoce como la
hiptesis del impacto nico y es la base de muchas de las
reglamentaciones que existen hoy en da.

Hay varios compuestos que funcionan como iniciadores, por

ejemplo, dimetilbenzantraceno, N-metil-N-nitro-N-
nitrosoguanidina (MNNG), uretano, benzopireno, etc.
Los promotores son normalmente agentes que incrementan la
proliferacin (mitgenos), dando la oportunidad a que la clula
iniciada se reproduzca.

La promocin es un fenmeno reversible y generalmente se

necesitan exposiciones repetidas y una vez que se remueven los
promotores se pierde el estmulo.

En el caso de la promocin aparentemente s hay una dosis

lmite de exposicin.

No se ha demostrado que el promotor tenga que interaccionar

directamente con el ADN para causar su efecto.
Blancos crticos.

Los blancos en el ADN que producen carcinognesis son

muy especficos.

No cualquier cambio producido en cualesquiera de las

protenas que codifica el genoma va dar lugar a los
cambios tan profundos que experimenta una clula que se
vuelve cancerosa.

Este tipo de clula es muy especializada, tiene que perder y

ganar un nmero considerable de caractersticas para que
pueda tener la capacidad de reproducirse en la forma que
lo hace.
Los oncogenes y los genes represores de tumores.

La clula tiene dos grupos de genes que controlan la reproduccin

celular, los oncogenes que estimulan la proliferacin celular y los
genes supresores de tumores que inhiben la reproduccin celular.

Los oncogenes son genes altamente conservados que codifican

varias protenas funcionales en el ciclo de la reproduccin celular.

Si el cambio en el ADN produce que se incremente el nmero de

copias de alguno de estos genes o, que ste quede
permanentemente activado, la clula lo interpreta como una seal
de crecimiento continuo.

El incremento en la reproduccin celular aumenta las posibilidades

de que se presenten ms mutaciones que pueden producir adems
otros cambios en el fenotipo.
Los genes supresores de tumores se consideran como
antioncogenes y sus productos son protenas que actan como
inhibidores del crecimiento.

Si se inactiva cualquiera de ellas, no se presenta la inhibicin del

crecimiento y la clula puede reproducirse a mayor velocidad.

La mayora de las clulas tumorales tienen activados los

oncogenes e inactivados los genes supresores de tumores.

Estos dos cambios le dan a la clula un gran potencial de

proliferacin.
Factores que afectan la toxicidad
Influencia del medio

Localizacin geogrfica.

Los estudios epidemiolgicos han demostrado la importancia

de
este factor aunque todava se discute el porqu de las
diferencias observadas. Por ejemplo, la tasa de mortalidad
por cncer mamario, despus de corregir por el factor edad,
es varias veces mayor en los Estados Unidos que en Japn
y el carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente
en Japn que en Estados Unidos.

Se piensa que las diferencias en la dieta explican lo anterior.

Se ha demostrado que la dieta tiene influencia en la
incidencia de cncer mamario y del colon.
En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y stos son
cancergenos.

Otro ejemplo es la mucho mayor incidencia de cncer de clulas

hepticas en las poblaciones aborgenes africanas comparada con la
observada en los Estados Unidos.

Esto se puede deber a la alta incidencia del virus de la hepatitis B, el

cual acta como mitgeno, provocando una hiperproliferacin que
incrementa las posibilidades de mutaciones.

La evidencia indica que las diferencias geogrficas son ambientales y

no genticas.
Los japoneses de segunda generacin que viven en los Estados Unidos
tienen un riesgo de desarrollar cncer del colon similar al resto de los
habitantes de los Estados Unidos y no al de los japoneses que viven en
Japn.
Ocupacin.

Un gran nmero de cnceres se asocian a las exposiciones

que tienen lugar en el sitio de empleo.

De hecho la idea de que el desarrollo de cncer est ligada a

la exposicin a ciertas substancias se origin estudiando los
cnceres ocupacionales.

Al final del siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ

el incremento de cncer del escroto entre los limpiadores de
chimeneas.

Posteriormente se demostraron las propiedades

cancergenas del alquitrn de hulla y eventualmente se
identificaron los hidrocarburos aromticos policclicos (PAH)
(benzo alfa pireno) como los responsables de este efecto.
Interacciones qumicas
La toxicidad de una sustancia se puede incrementar o disminuir
por la exposicin simultnea o consecutiva con otra sustancia.
Los efectos combinados pueden ser aditivos, sinrgicos,
potenciantes o antagnicos.

El incremento de la toxicidad por interaccin qumica se puede

deber a varios mecanismos:

una sustancia desplaza a la otra de su sitio de unin con una

protena plasmtica, incrementando su concentracin en estado
libre.
una sustancia modifica el pH de la orina, modificando la
excrecin renal de cidos y bases dbiles.
una sustancia que compita por un mismo sistema de transporte
renal puede afectar la excrecin de otra.
Otra interaccin qumica de inters es la que resulta de las
alteraciones que puede hacer una sustancia a la
biotransformacin de otra:

Algunas sustancias son inductoras de las enzimas que

metabolizan los xenobiticos, quiz la mayora de las veces por
sntesis de novo, necesitndose la administracin repetida para
que contine la induccin. La induccin puede disminuir la
toxicidad de otra sustancia acelerando su destoxificacin o
incrementarla, acelerando la formacin de metabolitos txicos.
La inhibicin de la biotransformacin tambin es posible y al igual
que la induccin puede incrementar o disminuir la toxicidad.

Si el xenobitico original es ms txico que sus metabolitos, la

disminucin de su biotransformacin y su posterior excrecin
incrementa la vida media del compuesto en el organismo
incrementando su toxicidad.

Si los metabolitos son ms txicos, el inhibidor reducir la toxicidad

inhibiendo la biotransformacin y bioactivacin.
La exposicin previa a un agente puede alterar las subsiguientes
respuestas txicas a ese agente o a otro.

Por ejemplo se puede presentar la sensibilidad qumica mltiple

cuando la exposicin a una o ms substancias sensibiliza al
organismo a un gran nmero de substancias, incrementando su
toxicidad.

En otras ocasiones la exposiciones a pequeas cantidades de una

sustancia puede proteger el organismo contra efectos letales de una
sola dosis grande, por ejemplo, la exposicin repetida a dosis
pequeas de compuestos de cadmio puede proteger a la persona
contra dosis que pudieran ser letales para un organismo que
previamente no hubiera estado expuesto al cadmio.
Tal como se mencion anteriormente, los efectos de dos txicos
administrados simultneamente pueden producir una simple
respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos respuestas
individuales, v.g., dos insecticidas organofosforados producen una
inhibicin aditiva de la colinesterasa.

La respuesta puede ser sinrgica cuando es mayor que la esperada

por la adicin de las respuestas individuales, v.g., el tetracloruro de
carbono y el etanol son hepatotxicos que producen una lesin
heptica mucho mayor cuando son administrados juntos que la
suma de las respuestas que cada uno produce cuando se administran
por separado.
Una respuesta se potencia cuando una sustancia que no es txica
en un determinado rgano blanco, pero que cuando se agrega a
otra hace que sta se vuelva mucho ms txica,
por ejemplo, el isopropanol no es txico para el hgado pero
cuando se administra junto con tetracloruro de carbono,
incrementa la actividad hepatotxica de este ltimo compuesto.
La respuesta es antagnica cuando dos substancias administradas
simultneamente se interfieren mutuamente en sus acciones o una
interfiere con la accin de la otra.

Las respuestas antagnicas son la base de muchos antdotos. El

antagonismo puede ser funcional, qumico, disposicional o
receptivo.

En el antagonismo funcional cada sustancia produce efectos

contrarios sobre la misma funcin fisiolgica contrabalancendose
mutuamente, v.g., la administracin de norepinefrina (vasodepresor)
para bajar el alta presin producida por las intoxicaciones severas
con barbitricos.
El antagonismo qumico, que tambin se le llama inactivacin,
es simplemente una reaccin qumica entre los dos compuestos que
da lugar a un producto menos txico, v.g. la quelacin del
dimercaptol con iones metlicos.

El antagonismo disposicional es la alteracin de ya sea la

absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un compuesto
para disminuir su concentracin o duracin en el sitio blanco, v.g.,.
la absorcin de un txico con carbn o ipecacuana.
Finalmente el antagonismo por recepcin est basado en el
bloqueo de una sustancia por otra, en el mismo receptor produciendo
un efecto menor que cuando se administran por separado, v.g., se
administra naloxona para tratar la depresin respiratoria causada por
la morfina y narcticos similares.

Otro ejemplo es el bloqueo del receptor de la colinesterasa con

atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
Influencia del organismo receptor
Los factores relacionados con el organismo receptor que tienen
influencia sobre la toxicidad de una sustancia pueden ser:

genticos (especie, cepa, sexo, individuo) o

fisiolgicos (embarazo, edad, estado nutricio, estado

hormonal, estado de salud).
Factores genticos

La presencia o ausencia de un determinado camino

metablico est determinada por la constitucin gentica del
individuo. Estas diferencias genticas pueden resultar en
diferencias en el ADME de una sustancia en un organismo y
por ende de la respuesta txica en condiciones
determinadas.
Gnero

Se ha observado que algunos txicos presentan

respuestas diferentes, dependiendo del sexo del
organismo expuesto y algunas de estas diferencias se
pueden explicar en base a las diferencias hormonales
entre los dos sexos, y los efectos que estas hormonas
tienen en los procesos de absorcin, distribucin,
biotransformacin y excrecin, especialmente la presencia
o ausencia de testosterona o estrgeno.
Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad
de enzimas de biotransformacin que estn bajo control hormonal.

En humanos las diferencias en metabolismo de los xenobiticos

est menos influenciada por el sexo que en algunas especies
de animales experimentales como las ratas.
Herencia

Se continua discutiendo si el cncer es una enfermedad

hereditaria o no.

Hay unos cnceres que definitivamente son hereditarios y

otros en los que la predisposicin juega un papel
importante en la gnesis de varios cnceres comunes.
Estado fisiolgico

Embarazo

El embarazo es un estado fisiolgico durante el cual hay

grandes cambios en las actividades de las hormonas
sexuales y esto tiene un gran influencia sobre los efectos
txicos de las substancias en la madre gestante y el feto en
desarrollo.

La actividad de varias enzimas de biotransformacin

decrecen durante el embarazo afectando la toxicidad de
algunos
agentes.
Edad

Se ha demostrado que los neonatos y los animales muy

jvenes, en general, son ms susceptibles a los txicos lo que
se atribuye a deficiencias en varias enzimas de destoxificacin.

El cloranfenicol es ms txico para infantes, debido a que no

han desarrollado completamente la capacidad para formar
glucurnidos.

No todas las sustancias son ms txicas para esta edad.

Ciertas sustancias, sobre todo los estimulantes del SNC, son
menos txicas para los infantes. Se ha reportado que el LD50
de DDT es 20 veces mayor en ratas recin nacidas que en
adultas. Quiz esto proteja a los infantes de la contaminacin
con DDT de la leche.
La disminucin de la toxicidad es debida a la ausencia de
ciertas enzimas de bioactivacin
Aparte de las diferencias en biotransformacin, hay otros factores
que influyen. Ciertos txicos se absorben ms rpido por los
organismos jvenes.

Los infantes absorben de 4 a 5 veces ms plomo y 20 veces ms

cadmio que los adultos.

El subdesarrollo de los mecanismos de excrecin produce

acumulacin de txicos y medicamentos en los neonatos.

En este estrato etreo se presenta acumulacin de penicilina y

tetraciclina y mayor susceptibilidad a la morfina y esto se atribuye
a que la barrera sangre-cerebro es menos eficiente.
Los individuos viejos, sean animales o humanos, tambin son ms
susceptibles a ciertas sustancias.

El efecto de la senectud sobre la toxicidad se ha estudiado muy

poco, sin embargo se considera que se debe a la disminucin de la
capacidad de destoxificacin y a la disminucin de la excrecin
renal.

La distribucin de los txicos tambin puede cambiar por el

incremento en grasa y la prdida de agua corporal.
La edad es el factor de riesgo ms importante.

Los neoplasmas son responsable de menos del 10% de las muertes

de menores de 15 aos, mientras que la incidencia de cnceres
aumenta a ms del 50% en los mayores de 75 aos.

Se piensa que la disminucin con la edad, tanto de la capacidad de

reparar daos en el ADN como de eliminar las clulas
transformadas, son las causas de este fenmeno.
Estado Hormonal

El desbalance en hormonas sexuales altera la

susceptibilidad a txicos.

El hipertiroidismo, hiperinsulinismo, adrenalotoma, y la

estimulacin del eje pituitaria-adrenales se ha demostrado
en ratas, que modifican el efecto de ciertos txicos.

Los efectos de estas hormonas sobre la toxicidad, estn

menos estudiados y entendidos que el de las hormonas
sexuales.
Obesidad

La obesidad se define como el exceso de tejido graso en

comparacin con los valores normales para la edad y sexo.

La mayora de los estudios toxicolgicos se han hecho en

individuos de peso normal y puede ser peligroso extrapolar
los datos a los obesos.

Tal como se ha propuesto el ajuste de dosis de

medicamentos para pacientes obesos, se considera que
tambin deben de hacerse ajustes similares en la evaluacin
de la toxicidad.

La absorcin de txicos y otros xenobiticos parece que no

es afectada por la obesidad. Las biotransformaciones tales
como, la oxidacin, reduccin y conjugacin no se afectan
con la obesidad
Estado de Salud

El hgado es el rgano principal en la biotransformacin de

txicos.

Los padecimientos hepticos tienen un gran efecto sobre la

destoxificacin. La hepatitis crnica y aguda, la cirrosis
heptica y la necrosis heptica disminuyen la capacidad de
biotransformacin, normalmente entorpeciendo la
oxidacin, acetilacin, glucuronidacin e inhibiendo varias
estearasas.

Las enfermedades renales tambin afectan la toxicidad de

las substancias qumicas debido a que distorsionan el
metabolismo y la funcin de excrecin del rin.
Las enfermedades cardiacas incrementan la toxicidad, debido
a que entorpecen la circulacin heptica y renal, afectando
las funciones metablicas y excretoras de estos rganos.

Las enfermedades del tracto respiratorio hacen a los sujetos

ms susceptibles a los contaminantes del aire tales como el
SO2 .

El incremento y la disminucin de temperatura corporal

incrementan la vida media de los txicos en el organismo.
Dieta y estado nutricio

Muchos de los constituyentes de los alimentos que

consumimos
influyen sobre el metabolismo y disposicin de los
compuestos exgenos.

Las interacciones directas de algunos nutrimentos con

txicos antes de la ingestin o dentro del TGI pueden hacer
que se disminuya la toxicidad y las deficiencias nutricionales
pueden incrementar la toxicidad de una sustancia.

La influencia de los nutrimentos sobre la toxicidad se puede

deber a: alteraciones en la velocidad de absorcin e ingreso,
formacin competitiva de enlaces con protenas, cambios en
las tasas metablicas y de destoxificacin y modificaciones
de la eliminacin renal.
Las protenas dietarias influyen fuertemente en la respuesta del
organismo a muchos compuestos incluyendo plaguicidas y
micotoxinas.

Las ratas en dieta deficiente en protenas son ms susceptibles a

los efectos txicos agudos de la aflatoxina B1, un hepatotxico
muy potente.

Por otro lado, la deficiencia de protenas generalmente reduce la

tumorogenicidad de los cancergenos, incluyendo la aflatoxina
B1.

En general, la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la

actividad de las monooxigenasas y la deficiencia en tiamina
produce el efecto contrario.
La deficiencia de vitamina A incrementa la susceptibilidad del
tracto respiratorio a cancergenos.
Relacin dosis-respuesta
Se describi lo que pasa desde que el txico llega a
la superficie de absorcin hasta que llega al
rgano blanco, las caractersticas del dao causado
cuando sus defensas son vencidas y como el
organismo se defiende de la agresin qumica.

En esta seccin se van a tratar los aspectos

cuantitativos de la relacin que existe entre la
respuesta txica y la dosis suministrada.
La correspondencia entre la cantidad de txico
y la magnitud del efecto es lo que se conoce
como la relacin dosis-efecto o dosis-respuesta,
y tal como se mencion antes, es uno de los
conceptos centrales de la toxicologa.
Lo que se denomina efecto o respuesta txica es un
cambio orgnico permanente que debe de poder ser
medido en el componente bajo estudio y tener un
valor de cero cuando la dosis es cero.
La medicin puede hacerse a diferentes niveles;
molecular, celular, rgano, organismo, pero
independientemente del nivel, el efecto debe ser
medible.
La frecuencia de administracin es tambin muy
importante y la respuesta txica se incrementa cuando:

la velocidad de absorcin es ms grande que la

velocidad de eliminacin.

cuando el intervalo de dosificacin es menor que el

tiempo requerido para una eliminacin completa.

cuando la velocidad de reparacin del dao es menor

que la velocidad de produccin del dao.
Curvas Dosis-Respuesta

Si se obtiene una respuesta de una magnitud definida para

cada dosis, dentro de un rango de dosis, se dice que la
respuesta es gradual.

Es decir que a diferentes dosis, D1, D2,...Di, se observan

los efectos, E1, E2,...Ei, que varan en forma continua y
tienen un valor nico para cada dosis (dentro de la
variabilidad normal que siempre se observa cuando se
hacen bioensayos).
La curva dosis-efecto se construye graficando en las
ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo
expuesto a una substancia qumica y en las absisas las
Dosis (D) a las que fue expuesto.

Si la experimentacin se hizo con el tejido blanco aislado

expuesto directamente a la sustancia, la respuesta
observada normalmente es una funcin hiperblica de la
dosis de una forma similar a la ecuacin de Michaelis-
Menten para expresar la velocidad inicial de
una reaccin enzimtica.
La curva pasa por el origen del sistema de coordenadas
cartesianas y la pendiente mxima se presenta en el origen.
La pendiente permanece aproximadamente constante
durante un rango amplio de la dosis (cintica de primer
orden), despus la pendiente disminuye con la dosis hasta
que se vuelve cero (cintica de orden cero) y la
respuesta adquiere su valor mximo. A este valor mximo
se le denomina efecto mximo (Emax) y es una medida de
la eficacia del txico.
En algunas ocasiones, la relacin dosis-
efecto no es tan definida y dentro de una
poblacin se observa una distribucin de
respuestas para cada dosis. En este caso el
efecto que se mide no es la magnitud, se
mide el porcentaje de la poblacin en
estudio que presenta una determinada
respuesta para cada dosis suministrada. Este
tipo de efecto se le denomina cuantal. En
estos casos se acostumbra graficar, en la
ordenada, el porcentaje de la poblacin que
presenta un determinado valor de la
respuesta y en la abcisa, el logaritmo de la
dosis suministrada. Esta curva tiene forma
sigmoidal.