Revista Colombiana de Cardiologa
14 Suplemento 3
Octubre 2007
Fisiopatologa del tromboembolismo en la fibrilacin auricular
Ana L. Carvajal P., MD.
Fisiopatologa de la trombognesis en la
fibrilacin auricular
La fibrilacin auricular (FA) es la arritmia cardaca
ms frecuente, su prevalencia aumenta con la edad,
llegando a estar presente en ms de un 10% de las
personas (1, 2). La complicacin ms temida de la
fibrilacin auricular es el infarto cerebral emblico. El
riesgo anual de padecer un embolismo en presencia de
la fibrilacin auricular es del 4.5%, lo que supone un
riesgo de 3 a 5 veces mayor que en la poblacin general
(3-6). Este riesgo no es homogneo, y depende de la
presencia o ausencia de una serie de factores de riesgo
clnicos. Recientemente se han publicado dos esquemas
de estratificacin del riesgo de enfermedad cerebro
vascular (ECV) basados en datos poblacionales
prospectivos: CHADS y Framingham (7). El estudio
CHADS (acrnimo en ingls de las letras que la incluye)
incorporando caractersticas del SPAF (Stroke Prevention
in Atrial Fibrillation) y AFI (Atrial Fibrillation Investigators).
En esta clasificacin CHADS (Congestive Herat Failure,
Hypertensin, Age (mayor de 75 aos), diabetes mellitus,
antecedente de Stroke o de accidente isqumico transi-
torio) donde se asigna a cada factor de riesgo el valor
de 1 y 2 para enfermedad cerebro vascular, alcanzando
as en un paciente individual una estratificacin numri-
ca del riesgo de enfermedad cerebro vascular.
Existe un inters creciente en realizar una mejor
estratificacin del riesgo en la fibrilacin auricular y en
encontrar un marcador biolgico que pueda mejorar la
estratificacin del riesgo emblico en ella. Una de las
aproximaciones ha sido establecer el papel de las ano-
malas de la hemostasia, el endotelio y las plaquetas,
cuya presencia se ha demostrado que existe en la
fibrilacin auricular (8). Estas anomalas promueven un
estado protrombtico o hipercoagulable.
En pacientes con fibrilacin auricular crnica existe
una activacin del sistema de coagulacin, que genera
un estado protrombtico secundario (9), probablemente
a la estasis sangunea o a la activacin plaquetaria.
Dicho estado de hipercoagulabilidad ha sido estudiado
en pacientes con estenosis mitral con o sin fibrilacin
auricular, observando que tras la administracin de
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anticoagulacin oral estas alteraciones tienden a nor-
malizarse. Los pacientes con fibrilacin auricular no
reumtica con frecuencia presentan otros factores que
pueden producir una disfuncin fibrinoltica, como la
hipertensin arterial o la enfermedad coronaria.
Normalmente el sistema fibrinoltico se opone a la
formacin del trombo sobre el endotelio vascular. El
plasmingeno se activa convirtindose en plasmina
gracias a la accin del activador tisular del plasmingeno
(t-PA), siendo el PAI-1 su principal inhibidor. Ambos se
sintetizan en el endotelio vascular. La presencia de
valores elevados de PAI-1 antignico disminuye la capa-
cidad fibrinoltica, ya que su elevada concentracin
reduce notablemente la actividad del t-PA (10). Los
valores de complejos plasmita/antiplasmina (PAP) refle-
jan de forma indirecta la activacin de la fibrinlisis, ya
que su elevacin indica la produccin de plasmina.
Existe una correlacin negativa entre los valores de PAP
y de PAI-1, lo cual sugiere que el PAI-1 es uno de los
mayores inhibidores de la fibrinlisis. Un deterioro de la
funcin fibrinoltica, principalmente debido a la eleva-
cin de la concentracin plasmtica de PAI-1, es un
hallazgo frecuente en pacientes con enfermedad
trombtica. En una situacin de hipercoagulabilidad
sera esperable que se encontraran aumentados, sin
embargo, en algunos estudios se han encontrado que la
concentacin de PAP no fue diferente del grupo control,
lo que puede traducir que en un estado protrombtico
mantenido, esta falta de aumento de la concentracin de
los complejos PAP bien puede deberse a un agotamiento
de la capacidad fibrinoltica o a una mayor actividad de
los inhibidores de la fibrinlisis, como el PAI-1.
En la fibrilacin auricular no reumtica, se ha descrito
una concentracin de t-PA significativamente mayor,
mientras que solo se ha encontrado una ligera tendencia
a una mayor concentracin de PAI-1 (11), lo que se
interpreta como una activacin del sistema fibrinoltico. En
situaciones en las que la concentracin de PAI-1 est
aumentado, la vida media del t-PA funcional est acorta-
da, lo que causa una disminucin del potencial fibrinoltico.
As pues, la concentracin aumentada de t-PA antignico
parece indicar una actividad fibrinoltica reducida (12). El
t-PA puede ser considerado, incluso, como un marcador
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DE LA FIBRILACIN AURICULAR
de lesin endotelial, ya que como el t-PA y PAI-1 son
secretados por el endotelio vascular, es posible que la
concentracin de estos marcadores de funcin fibrinoltica
aumente en respuesta a una lesin del endotelio vascular,
incluso en individuos asintomticos (13).
Existen suficientes datos epidemiolgicos que de-
muestran que los pacientes con estenosis mitral en
fibrilacin auricular presentan un alto riesgo de desarro-
llar trombos en aurcula izquierda y de que estos
embolicen. Algunos estudios han demostrado que se
presenta una alteracin en la funcin fibrinoltica de los
pacientes con fibrilacin auricular crnica de origen
reumtico, debido al incremento en la concentracin de
PAI-1 sin incremento de la de PAP.
En estos pacientes existe un estado protrombtico
permanente, probablemente la accin ejercida por las
alteraciones reolgicas condicionadas por la arritmia y
la constante activacin de la coagulacin plasmtica
determinen una lesin endotelial que, junto a la
estimulacin plaquetaria, condiciona la permanente
elevacin del PAI-1, con la consecuente situacin de
hipofibrinlisis. Es de anotar que la clula en el organis-
mo donde se encuentra en mayor concentracin de PAI-
1 es el adipocito.
Hay estudios en los que se ha encontrado una
correlacin positiva entre el dimetro de la aurcula
izquierda y la concentracin de t-PA antignico, adems
de encontrar una disminucin significativa en la concen-
tracin de t-PA y PAI-1, as como un incremento de los
ttulos de PAP. Por tanto, el inicio de la anticoagulacin
mejora la fibrinlisis. Probablemente, la disminucin de
la activacin de la coagulacin tras la introduccin del
tratamiento anticoagulante es la responsable del incre-
mento de la capacidad fibrinoltica.
Se han encontrado cambios estructurales y funciona-
les en el endotelio de pacientes con fibrilacin auricular,
que podran ser interpretados como una respuesta al
dao vascular (14). De este modo, un mtodo para
establecer el dao/disfuncin endotelial podra ser muy
valioso. En este sentido, se han evaluado las concentra-
ciones plasmticas de varios productos endoteliales,
como el factor de von Willebrand (fvW) y la selectina-E
soluble (sel-E).(15). De hecho, el fvW se ha propuesto
como marcador de dao/disfuncin endotelial, ya que se
han encontrado niveles plasmticos elevados en enferme-
dades vasculares inflamatorias y aterosclerticas donde el
endotelio, muy probablemente, est daado (16). Por
otro lado, la elevacin de sel-E parece reflejar respuesta
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endotelial, pero sigue sin estar claro si la activacin es
debida a dao o simplemente respuesta fisiolgica (17).
Datos recientes del estudio Stroke Prevention in Atrial
Fibrillation (SPAF III) han demostrado una asociacin
independiente entre el fvW y factores de riesgo de infarto
cerebral emblico en pacientes con fibrilacin auricular
(18). Adems, los niveles de fvW se relacionaron con
infartos cerebrales isqumicos y eventos vasculares (19).
Niveles significativamente ms altos de fvW se han
encontrado en pacientes con fibrilacin auricular com-
parados con pacientes sanos en ritmo sinusal (20, 21).
Adems, se ha observado que la concentracin de fvW,
se correlaciona de forma independiente con la edad de
los pacientes (22), los niveles plasmticos de fvW, se
correlacionan significativamente con las dos escalas de
riesgo, CHADS2 y Framingham, de infarto cerebral
emblico en la fibrilacin auricular.
Adems, se ha visto que paralelo al aumento en los
niveles del vWF y P-selectin soluble (sP-sel), hay aumento
en los niveles de trombomodulina soluble (sTM), el cual
es otro ndice de trastorno del endotelial (23-26). La
trombomodulina (TM) es una glicoprotena asociada a
la membrana de las clulas vasculares y juega un papel
importante en el mecanismo de tromborresistencia (27,
28). Fue descubierta en 1981 por C.T. Esmon y W.G.
Owen (29), a partir de clulas endoteliales vasculares de
pulmn de conejo, como un cofactor proteico que
influye notablemente en la activacin de la protena C
mediada por la trombina, la ltima serinproteasa de la
cascada de coagulacin. La TM no est solo involucrada
en el aclaramiento de la trombina a partir de la circula-
cin, es tambin extremadamente activa en la regula-
cin de la extensin de trombos (30). La trombina en el
sistema de coagulacin convierte el fibringeno en un
gel de fibras de fibrina, la cual forma el cogulo.
Adems, la trombina activa las plaquetas y convierte a
los factores de coagulacin V y VIII en sus formas
activadas, factores Va y VIIIa (31-33). La trombina sola
activa la protena C pero muy lenta e ineficientemente.
En contraste, la trombina en el complejo 1:1 con TM no
forma el cogulo de fibringeno, no activa plaquetas
(34) y no convierte los factores de coagulacin V y VIII en
sus formas activadas.
La TM tiene 2 efectos diferentes de inhibicin de la
coagulacin, uno anticoagulante como el de la heparina
donde la unin TM-trombina inhibe la capacidad de la
trombina de convertir enzimticamente el fibringeno en
fibras de fibrina, este es el efecto ms comn que se
observa (35), el segundo producido por el complejo
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trombina-trombomodulina que cataliza la activacin de
la protena C a protena C activada. Este proceso est
acelerado si sucede en la proximidad de otra protena de
membrana, el receptor endotelial de la protena C
(endothelial protein C receptor [EPCR]). La protena C
activada en unin a su cofactor la protena S, hidroliza
los factores Va y VIIIa, inhibiendo as la formacin de
complejos factor IXa-VIIIa (factor Xasa) y factor Xa-Va
(protrombinasa), respectivamente. Su mayor mrito
radica en la formacin del complejo TM-trombina que
acelera notablemente la activacin de la protena C
mediada por trombina, evento que conduce a la inhibi-
cin de la activacin de plaquetas y a la formacin de
fibrina por accin de la trombina.
El mecanismo de accin de la TM es uno de los ms
importantes que operan en el endotelio vascular para
mantener el estado anticoagulante normal de la super-
ficie del endotelio. Se entiende as que el equilibrio entre
la hemostasia normal y la situacin patolgica (caracte-
rizada por una formacin anormal de trombos) est
determinado por la actividad dual de la trombina:
procoagulante (formacin de fibrina y activacin de las
plaquetas) y anticoagulante (activacin de la protena
C). Por otra parte, las concentraciones plasmticas de
TM pueden ser un parmetro til para valorar los daos
vasculares causados por procesos inflamatorios o por
reacciones de coagulacin/fibrinolisis.
Tambin se ha descrito el incremento de la concentra-
cin de dmero-D en pacientes con estenosis mitral, con
y sin fibrilacin auricular. Algunos autores han encontra-
do una mayor concentracin de dmero-D en la fibrilacin
auricular crnica, con independencia de la coexistencia
de cardiopata estructural (36). El dmero-D representa
la generacin de fibrina, sin que est interferido por la
concentracin de fibringeno u otros productos de
degradacin del mismo. As pues, es un buen marcador
de la formacin de trombo. Se encuentran ttulos altos de
productos de degradacin de la fibrina en situaciones
asociadas con una activacin del sistema de la coagu-
lacin, incluyendo aquellas con una predisposicin a la
trombosis. Estudios han descrito una reduccin significa-
tiva en la concentracin plasmtica de dmero-D tras el
inicio del tratamiento con warfarina, mientras que en
aquellos pacientes que reciban aspirina esta reduccin
fue menor. Esto puede ser un reflejo de la escasa
capacidad antitrombtica de la aspirina en compara-
cin con los anticoagulantes orales, que son efectivos
para la disminucin en la produccin de fibrina.
En cuanto a la parte mecnica, la formacin del
trombo en la fibrilacin auricular se ha relacionado con
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la disminucin de la contractilidad y del flujo sanguneo
en la auriculilla izquierda que conlleva a algo fundamen-
tal en la formacin del coagulo que es la stasis sangu-
nea. El flujo turbulento puede causar un estado del
protrombtico que podra considerarse en parte para el
riesgo aumentado de tromboembolismo. El flujo turbu-
lento puede modificar la produccin de mediadores
vasoactivos en el endotelio celular, la produccin de
xido ntrico (ON) est disminuido en presencia de flujo
turbulento. El ON es un antitrombtico del endotelio
celular, inhibe la agregacin plaquetaria previene la
adherencia de plaquetas al endotelio, prolonga el tiem-
po de sangrado y reduce los niveles plasmticos de
fibringeno (37, 38) .
En conclusin, la bibliografa muestra que los pacien-
tes con fibrilacin auricular crnica, comparados con los
controles, presentan marcadores hematolgicos que
sugieren un estado protrombtico, que contribuira a
este incremento en el riesgo embolgeno (39). Adems,
en pacientes con idntica cardiopata estructural, la
presencia de fibrilacin auricular parece ser un factor
determinante en la aparicin de dicho estado
protrombtico.
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