Manual SER ERAS PDF

SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA
MANUAL
SER
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

MANUAL SER DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS
SER
MANUAL
Manual SER de diagnstico
y tratamiento de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
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SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA
MANUAL
SER
Manual SER de diagnstico
y tratamiento de las enfermedades
reumticas autoinmunes sistmicas
EDITOR JEFE
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
EDITORES
JAIME CALVO ALN
MARA JOS CUADRADO LOZANO
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
EDUARDO CAR ANGULO
MANUAL SER.indb 1 12/05/14 20:16

2014 Sociedad Espaola de Reumatologa (SER).
Marqus del Duero, 5 - 1. 28001 Madrid, Espaa.
Editado por Elsevier Espaa, S.L.
Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona, Espaa.
Fotocopiar es un delito (Art 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujante, cor-
rectores, impresores, editores). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
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establecidos por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la
reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de almacenaje de infor-
macin.
ISBN edicin impresa: 978-84-9022-857-9
ISBN edicin electrnica: 978-84-9022-858-6
Depsito legal edicin impresa: B-11.928-2014
Depsito legal edicin electrnica: B-11.929-2014
Composicin y compaginacin: Francisco Valero
Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estn-
dar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr que intro-
ducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen
los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar las dosis recomendadas, la
va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad del mdico prescribir el trata-
miento y las dosis ms indicadas para cada paciente. As mismo, la enfermera debe realizar una correcta admin-
istracin a cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daos que pud-
ieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor

III
PRLOGO
E l manejo de las enfermedades reumticas autoin- que diagnstico y su manejo clnico, de forma que facili-
munes sistmicas es uno de los retos ms apasionantes te la revisin de sus aspectos fundamentales.
a los que se enfrenta el especialista en su prctica diaria. Queremos agradecer a todos los autores y editores su
Su abordaje requiere aprendizaje durante el perodo colaboracin para la publicacin de este Manual, impul-
formativo y una puesta al da constante. Si esto es vli- sado desde la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER),
do para todas las enfermedades, tanto o ms lo es para desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para que
este grupo de patologas debido a la afectacin sistmi- esta obra vea, por fin, la luz. Estamos convencidos de que
ca de las mismas. aparece en un momento muy oportuno, ya que otros
El objetivo de este Manual es ayudar a dar confianza manuales similares, escritos previamente, pueden con-
a los clnicos para resolver los problemas causados por siderarse ya desactualizados debido a la gran cantidad
estas enfermedades de una forma efectiva y segura y de nuevos datos, especialmente relacionados con la tera-
sembrar inquietud para su actualizacin. Los distintos putica, que han aparecido en la ltima dcada.
captulos han sido escritos por reumatlogos, colaboran- Esperamos que los objetivos del Manual se hayan
do tambin con otros especialistas, buscando siempre la cumplido y que sea de utilidad para los lectores.
experiencia del autor y transmitiendo una visin global,
prctica y actualizada de cada una de las enfermedades y
situaciones descritas. En cada captulo se ha contempla- SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
do el cuadro clnico, el diagnstico diferencial, el enfo- EDUARDO CAR ANGULO

V
NDICE DE AUTORES
M. NGELES AGUIRRE ZAMORANO RICARDO BLANCO ALONSO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Reina Sofa, Crdoba. Marqus de Valdecilla, Santander.
GRACIELA S. ALARCN RAFAEL CLIZ CLIZ

Department of Medicine, Division of Clinical, Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Immunology and Rheumatology, School of Virgen de las Nieves, Granada.
Medicine, The University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, Alabama (EE. UU.). JAIME CALVO ALN
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario
JUAN JOS ALEGRE SANCHO Sierrallana, Torrelavega, Cantabria.
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Dr. Peset, Valencia. JORDI CARBONELL ABELL
Servicio de Reumatologa, Hospital Parc
MERCEDES ALPERI LPEZ de Salut Mar, Barcelona.
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario
Central de Asturias, Oviedo. PATRICIA E. CARREIRA DELGADO
JOS LUIS ANDREU SNCHEZ 12 de Octubre, Madrid.
Servicio de Reumatologa, Seccin de Enfermedades
Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario LUIS CARREO PREZ
Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda, Servicio de Reumatologa, Hospital General
Madrid. Universitario Gregorio Maran, Madrid.
JUAN I. ARSTEGUI GOROSPE RICARD CERVERA SEGURA

Servicio de Inmunologa, Hospital Clnic, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital
Barcelona. Clnic, Barcelona.
VICENTE BARRIO LUCA TATIANA COBO IBEZ

Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario Infanta Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario
Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid. Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.
SILVIA BELLANDO-RANDONE MARA DEL PILAR CRUZ DOMNGUEZ

Departamento de Investigacin Mdica Divisin de Investigacin, Hospital de Especialidades
Experimental y Clnica, Divisin de Dr. Antonio Fraga Mouret, Centro Mdico Nacional
Reumatologa, AOUC (Azienda Ospedaliero La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social
Universitaria Careggi), Universidad de Florencia, (lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).
Florencia (Italia).
MARA JOS CUADRADO LOZANO
MARA ISABEL BIELSA MARSOL Louise Coote Lupus Unit, Guys and St Thomas
Servicio de Dermatologa, Hospital Universitari NHS Foundation Trust, St Thomas Hospital,
Germans Trias i Pujol, Barcelona. Londres (Gran Bretaa).

VI
ESMERALDA DELGADO-FRAS SERENA GUIDUCCI

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Departamento de Investigacin Mdica Experimental
de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife. y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),
FEDERICO DAZ-GONZLEZ Universidad de Florencia, Florencia (Italia).
de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife. ANTONIO GUILABERT VIDAL
Servicio de Dermatologa, Fundaci Hospital Asil
MNICA FERNNDEZ CASTRO de Granollers, Granollers, Barcelona.
Seccin de Reumatologa, Hospital
Universitario Infanta Sofa, San Sebastin GERARDO GUTIRREZ GUTIRREZ
de los Reyes, Madrid. Seccin de Neurologa, Hospital Universitario
Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid.
ANTONIO FERNNDEZ-NEBRO
Servicio de Reumatologa, Hospital Regional BLANCA ESTELA HERNNDEZ CRUZ
Universitario de Mlaga, Mlaga. Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Virgen Macarena, Sevilla.
MARA MERCEDES FREIRE GONZLEZ
Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario ISABEL ILLA SENDRA
Universitario da Corua, A Corua. Servicio de Neurologa, Hospital de Sant Pau,
Barcelona.
MARA GALINDO IZQUIERDO
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario LUIS JAVIER JARA QUEZADA
12 de Octubre, Madrid. Educacin e Investigacin, Hospital de Especialidades
Dr. Antonio Fraga Mouret, Ciudad de Mxico. Centro
MARA LUZ GMIR GMIR Mdico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Seguro Social (lMSS), Ciudad de Mxico (Mxico).
Ramn y Cajal, Madrid.
JUAN JIMNEZ-ALONSO
ROSARIO GARCA DE VICUA Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Autoinmunes Sistmicas, Hospital Universitario
de la Princesa, Madrid. Virgen de las Nieves, Granada.
JOS FRANCISCO GARCA LLORENTE JUAN NGEL JOVER JOVER

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico
de Basurto, Bilbao. Universitario San Carlos, Madrid.
JOS ALFREDO GMEZ PUERTA ANTONIO JULI

Division of Rheumatolgy. Brigham and Womens Grup de Recerca de Reumatologia, Institut de Recerca
Hospital. Boston (EE. UU.). Vall dHebron, Hospital Vall dHebron, Barcelona.
M. CARMEN GONZLEZ VELA GABRIEL JULI-SERD

Servicio de Anatoma Patolgica, Hospital Servicio de Neumologa, Hospital Universitario de Gran
Universitario Marqus de Valdecilla, Santander. Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de Gran Canaria.
MIGUEL NGEL GONZLEZ-GAY MANTECN FRANCISCO JAVIER LPEZ LONGO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Servicio de Reumatologa, Hospital General
Marqus de Valdecilla, Santander. Universitario Gregorio Maran, Madrid.
JENARO GRAA GIL JOS LUIS MARENCO DE LA FUENTE

Servicio de Reumatologa, Complexo Hospitalario Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Universitario da Corua, A Corua. de Valme, Sevilla.

VII
CARLOS MARRAS FERNNDEZ-CID ALEJANDRO OLIV MARQUS

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari
Virgen de la Arrixaca, Murcia. Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.
SARA MARSAL BARRIL VERA ORTIZ-SANTAMARA

Grup de Recerca de Reumatologia, Institut Unidad de Reumatologa, Hospital General
de Recerca Vall dHebron, Hospital Vall dHebron, de Granollers, Granollers, Barcelona.
Barcelona.
TERESA OTN SNCHEZ
EMILIO MARTN MOLA Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario de Torrejn, Torrejn de Ardoz, Madrid.
La Paz, Madrid.
ESPERANZA PATO COUR
VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Universitario San Carlos, Madrid.
Marqus de Valdecilla, Santander.
JOS MARA PEGO REIGOSA
MARCO MATUCCI-CERINIC Unidad de Reumatologa, Hospital do Meixoeiro,
Departamento de Investigacin Mdica Experimental Vigo, Pontevedra.
y Clnica, Divisin de Reumatologa, AOUC
(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi), JOS JAVIER PREZ VENEGAS
Universidad de Florencia, Florencia (Italia). UGC Reumatologa, Hospital de Jerez,
Jerez, Cdiz.
EUGENIO DE MIGUEL MENDIETA
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario TRINITARIO PINA MURCIA
La Paz, Madrid. Servicio de Reumatologa, Hospital de Torrevieja,
Torrevieja, Alicante.
CONSUELO MODESTO CABALLERO
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario BERNARDO A. PONS-ESTEL
Vall dHebrn, Barcelona. Servicio de Reumatologa y Enfermedades
Autoinmunes, Instituto Cardiovascular
INDALECIO MONTEAGUDO SEZ de Rosario, Rosario (Argentina).
Servicio de Reumatologa, Hospital General
Universitario Gregorio Maran, Madrid. GUILLERMO J. PONS-ESTEL
Servicio de Enfermedades Autoinmunes,
JUAN MULERO MENDOZA Hospital Clnic, Barcelona.
Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda, JOS MANUEL PORCEL PREZ
Madrid. Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario
Arnau de Vilanova, Lleida.
SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario ELENA RIERA ALONSO
Infanta Sofa, San Sebastin de los Reyes, Madrid. Servicio de Reumatologa, Hospital Universitari
MtuaTerrrasa, Terrassa, Barcelona.
FRANCISCO JAVIER NARVEZ GARCA
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario BEATRIZ RODRGUEZ LOZANO
de Bellvitge, LHospitalet de Llobregat, Barcelona. Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.
SOLEDAD OJEDA BRUNO
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario JOS A. ROMN IVORRA
de Gran Canaria Dr. Negrn, Las Palmas Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Gran Canaria. y Politcnico La Fe, Valencia.

VIII
ZULEMA ROSALES ROSADO LUCA SILVA FERNNDEZ

Servicio de Reumatologa, Hospital Clnico Seccin de Reumatologa, Complexo Hospitalario
Universitario San Carlos, Madrid. Universitario de Ferrol, El Ferrol, A Corua
JOS CARLOS ROSAS GMEZ DE SALAZAR CARMEN PILAR SIMEN AZNAR

Seccin de Reumatologa, Hospital Marina Baixa, Servicio de Medicina Interna, Hospital Vall dHebrn,
Villajoyosa, Alicante. Barcelona.
IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA EDUARDO CAR ANGULO

Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario
de Gran Canaria Doctor Negrn, Las Palmas de de Basurto, Bilbao.
Gran Canaria.
MANUEL F. UGARTE-GIL
JAVIER RUEDA GOTOR Servicio de Reumatologa, Hospital
Servicio de Reumatologa, Hospital Universitario Nacional Guillermo Almenara Irigoyen,
Marqus de Valdecilla, Santander. EsSalud, Lima (Per).
GUILLERMO RUIZ IRASTORZA LARA VALOR

Servicio de Medicina Interna, Seccin de Enfermedades Servicio de Reumatologa, Hospital General
Autoinmunes, Hospital Universitario Cruces, San Universitario Gregorio Maran, Madrid.
Vicente de Barakaldo, Vizcaya.
PALOMA VELA CASASEMPERE
ANTONIO SALAR SILVESTRE Seccin de Reumatologa, Hospital General
Servicio de Hematologa Clnica, Hospital del Mar, Universitario de Alicante, Alicante.
Barcelona.
JUAN IGNACIO VILLA BLANCO
ANA I. SNCHEZ ATRIO Seccin de Reumatologa, Hospital Sierrallana,
Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario Torrelavega, Cantabria.
Prncipe de Asturias, Alcal de Henares, Madrid.
IAKI SANZ
Lowance Center for Human Immunology and Division
of Rheumatology, Department of Medicine, Emory
University, Atlanta, Georgia (EE.UU.).

IX
NDICE
SECCIN 1 7 PRPURA ............................................ 45

TCNICAS DIAGNSTICAS C. MARRAS FERNNDEZ-CID
EN LAS ENFERMEDADES
8 UVETIS ............................................... 51
REUMTICAS AUTOINMUNES E. PATO COUR
SISTMICAS................................................ 1
9 MONONEURITIS MLTIPLE ................. 57
1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL R. GARCA DE VICUA
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS 10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 3 PULMONAR ........................................ 63
A. JULI y S. MARSAL BARRIL G. JULI-SERD
2 SIGNIFICADO CLNICO 11 SEROSITIS ........................................... 67

DE LOS AUTOANTICUERPOS J.M. PORCEL PREZ
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS ..................... 9 12 SNDROME RENOPULMONAR ............. 71
F.J. LPEZ LONGO J. JIMNEZ-ALONSO
3 VALOR DE LA BIOPSIA 13 ARTRITIS COMO INICIO

E IMPORTANCIA DEL PATLOGO DE UNA ENFERMEDAD
EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNE SISTMICA ................... 77
M. ALPERI LPEZ
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 17
M.C. GONZLEZ VELA
14 DEBILIDAD MUSCULAR ....................... 83
G. GUTIRREZ GUTIRREZ
4 CAPILAROSCOPIA................................ 25
S. OJEDA BRUNO
15 SNDROME POLIMILGICO ................. 87
Z. ROSALES ROSADO Y J.A. JOVER JOVER
5 TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO DE 16 PANICULITIS........................................ 93
LAS VASCULITIS SISTMICAS ................ 31 M.I. BIELSA MARSOL
E. DE MIGUEL MENDIETA
SECCIN 3
SECCIN 2
LUPUS ERITEMATOSO
EVALUACIN SINDRMICA SISTMICO: MANEJO DE
DEL PACIENTE CON LAS PRINCIPALES
ENFERMEDADES REUMTICAS MANIFESTACIONES CLNICAS ................ 99
AUTOINMUNES SISTMICAS .................. 37
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
6 EVALUACIN DEL PACIENTE DE LAS MANIFESTACIONES
CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS DEL LUPUS
CUTNEAS Y ARTRALGIAS.................... 39 ERITEMATOSO .................................. 101
M.M. FREIRE GONZLEZ
A. GUILABERT VIDAL

X
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN 28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS

ARTICULAR DEL LUPUS MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES
ERITEMATOSO SISTMICO ................ 107 DEL SNDROME DE SJGREN ............ 171
M.F. UGARTE-GIL Y G.S. ALARCN J.L. ANDREU SNCHEZ
19 TRATAMIENTO DE LAS 29 SNDROME DE SJGREN

CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS Y LINFOMA ....................................... 177
ERITEMATOSO SISTMICO ................ 113 A. SALAR SILVESTRE
M. GALINDO IZQUIERDO
20 TRATAMIENTO DE LA SECCIN 6
AFECTACIN RENAL .......................... 119 ESCLERODERMIA .................................. 183
I. SANZ
21 TRATAMIENTO DE DEL FENMENO DE RAYNAUD ......... 185
LAS MANIFESTACIONES J.J. ALEGRE SANCHO
CARDIOPULMONARES
EN EL LUPUS ..................................... 125 31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
J. CALVO ALN
DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
(ESCLERODERMIA) ........................... 191
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA ....................... 131 32 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA ................... 197
P.E. CARREIRA DELGADO
SECCIN 4
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ............ 139 SECCIN 7
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN MIOPATAS INFLAMATORIAS ................ 203
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 141
R. CLIZ CLIZ
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNSTICAS ................. 205
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA I. ILLA SENDRA
EN PACIENTES CON
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS ... 147 34 MIOPATAS INFLAMATORIAS:
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
TRATAMIENTO ................................. 211
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
25 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES SECCIN 8
TROMBTICAS DEL SNDROME CONECTIVOPATA
ANTIFOSFOLPIDO ............................ 151 INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
M.J. CUADRADO LOZANO
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO........... 215
MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
35 CONECTIVOPATA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO ... 155
E. CAR ANGULO
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217
B. RODRGUEZ LOZANO
SECCIN 5
SECCIN 9
SNDROME DE SJGREN ...................... 161
VASCULITIS ............................................ 223
27 TRATAMIENTO
DEL SNDROME SECO ...................... 163
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS:
M. FERNNDEZ CASTRO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL ............ 225
F.J. NARVEZ GARCA
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XI
37 TRATAMIENTO DE LAS 50 INMUNOSUPRESORES ...................... 315

VASCULITIS NECROSANTES ............... 231 T. COBO IBEZ
J.A. GMEZ PUERTA
51 TERAPIA BIOLGICA ........................ 325
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. A. FERNNDEZ-NEBRO
ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES .... 239
V.M. MARTNEZ-TABOADA 52 INMUNOGLOBULINAS ..................... 333
B.E. HERNNDEZ CRUZ
39 VASCULITIS AISLADA DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL .......... 245 53 PLASMAFRESIS .................................. 339
V. BARRIO LUCA
B.A. PONS-ESTEL Y G.J. PONS-ESTEL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA .... 251 54 OTRAS TERAPIAS EN LAS

R. BLANCO ALONSO Y T. PINA MURCIA ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES ................................ 345
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS ... 257 E. MARTN MOLA
L.J. JARA QUEZADA Y M.P. CRUZ DOMNGUEZ
SECCIN 12
SECCIN 10 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN
OTRAS ENFERMEDADES LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
REUMTICAS SISTMICAS .................... 261 AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 349
42 ENFERMEDAD DE BEHET ................ 263 55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN
J. GRAA GIL DE EVENTOS EN PACIENTES CON
ENFERMEDADES REUMTICAS
43 ENFERMEDAD DE STILL AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 351
DEL ADULTO .................................... 271 M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN y J. RUEDA GOTOR
E. RIERA ALONSO y A. OLV MARQUS
56 PREVENCIN DE LAS
44 POLICONDRITIS COMPLICACIONES INFECCIOSAS
RECIDIVANTE ................................... 277 EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
J.A. ROMN IVORRA
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 359
S. MUOZ FERNNDEZ
45 ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS 57 FIEBRE EN EL PACIENTE
RETROPERITONEAL .......................... 283 INMUNOCOMPROMETIDO:
J. MULERO MENDOZA
INFECCIN O REACTIVACIN
46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS ... 289 DE LA ENFERMEDAD? ....................... 365
R. CERVERA SEGURA
J.I. ARSTEGUI GOROSPE
47 SARCOIDOSIS ................................... 297 58 CNCER Y ENFERMEDADES

J.F. GARCA LLORENTE REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 373
J.J. PREZ VENEGAS
SECCIN 11
MANEJO PRCTICO DE
SECCIN 13
LOS TRATAMIENTOS EN LAS
ENFERMEDADES REUMTICAS MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 303 REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES . 381
48 CORTICOIDES .................................. 305
J. CARBONELL ABELL 59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES
REUMTICAS AUTOINMUNES
49 ANTIPALDICOS .............................. 311 SISTMICAS ...................................... 383
G. RUIZ IRASTORZA P. VELA CASASEMPERE
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XII
60 ENFERMEDADES REUMTICAS SECCIN 15

AUTOINMUNES SISTMICAS PECULIARIDADES DE LAS
EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES ENFERMEDADES REUMTICAS
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO ......... 387 AUTOINMUNES SISTMICAS
J.I. VILLA BLANCO EN LA INFANCIA .................................... 419
61 ENFERMEDADES REUMTICAS 66 PECULIARIDADES DE
AUTOINMUNES SISTMICAS LAS CONECTIVOPATAS
INDUCIDAS POR FRMACOS ............ 391 EN LA INFANCIA ............................... 421
L. CARREO PREZ y L. VALOR M.L. GMIR GMIR
SECCIN 14 67 PECULIARIDADES DE LAS

VASCULITIS EN LA INFANCIA ............. 429
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES C. MODESTO CABALLERO
CLNICAS PECULIARES DE LAS
AUTOINMUNES SISTMICAS ............... 397 SECCIN 16
OTROS ASPECTOS DE
62 CALCINOSIS EN LAS LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS ................ 435
V. ORTIZ-SANTAMARA 68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 437
LAS ENFERMEDADES REUMTICAS T. OTN SNCHEZ y J.M. PEGO REIGOSA
C.P. SIMEN AZNAR 69 GESTIN CLNICA DE LAS
64 SNDROME DE ACTIVACIN AUTOINMUNES SISTMICAS: DE LA
MACROFGICA Y ENFERMEDADES CONSULTA MONOGRFICA A LAS
REUMTICAS AUTOINMUNES UNIDADES MULTIDISCIPLINARES ...... 445
SISTMICAS ..................................... 411 I. RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
I. MONTEAGUDO SEZ
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN ......... 449
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A L. SILVA FERNNDEZ
AUTOINMUNES SISTMICAS ............. 415 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES
A.I. SNCHEZ ATRIO REUMTICAS AUTOINMUNES
SISTMICAS ...................................... 461
E. DELGADO-FRAS y F. DAZ-GONZLEZ
MANUAL SER.indb 12 06/05/14 18:56

Seccin 1 TCNICAS DIAGNSTICAS
EN LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS
EDITORA M. MERCEDES FREIRE GONZLEZ
C A P T U L O S
1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
2 SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LAS

3 VALOR DE LA BIOPSIA E IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN LAS

4 CAPILAROSCOPIA
5 TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS

1 UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL
AUTOINMUNES SISTMICAS
A. JULI S. MARSAL BARRIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN FARMACOGENTICA EN LAS ENFERMEDADES
BASES GENTICAS DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
REUMTICAS AUTOINMUNES FUTURO DE LA GENTICA EN LAS
Estudios de asociacin de genoma completo ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
Era postasociacin de genoma completo SISTMICAS
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN las bases de la herencia se establecieron a finales del siglo

XIX por Mendel, no fue hasta la caracterizacin qumi-
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas ca de la molcula de ADN en 1953 por James Watson y
(ERAS) se caracterizan por la inflamacin crnica de Francis Crick que se tuvo la capacidad real de analizar la
las articulaciones y de otros tejidos del cuerpo. En los variacin gentica en relacin con el riesgo de desarrollar
ltimos aos ha habido un gran progreso en la caracteri- una determinada enfermedad. El propio Francis Crick
zacin de las bases genticas que predisponen a desarro- junto a otros investigadores estableci en 1970 el dogma
llar este grupo de enfermedades. En el presente Captulo central de la biologa molecular sobre el que se asienta el
revisaremos la base gentica de las ERAS, entendidas en flujo de informacin gentica. En l se describe cmo las
sentido amplio, ms prevalentes y con mayor impacto secuencias de ADN que forman los genes son el molde de
socioeconmico: la artritis reumatoide (AR), el lupus las cadenas de ARN, cuyas secuencias son posteriormen-
eritematoso sistmico (LES), la espondilitis anquilosante te descodificadas para generar los elementos funcionales
(EA) y la artritis psorisica (AP). En la ltima seccin del de las clulas: las protenas. Por tanto, la variacin en la
Captulo revisaremos los avances genticos ms recientes secuencia de ADN es la primera etapa clave en la varia-
en la respuesta a frmacos (farmacogentica). bilidad fenotpica de los individuos, incluyendo la sus-
ceptibilidad a desarrollar enfermedades como las ERAS y
variables clnicas como la respuesta a frmacos.
BASES GENTICAS DE LAS Las ERAS pertenecen al grupo de enfermedades que
ENFERMEDADES REUMTICAS se caracterizan por la produccin de autoanticuerpos y la
AUTOINMUNES destruccin de tejidos por el propio sistema inmune del
individuo. Caracterizadas por una presentacin altamente
El estudio de la herencia en las ERAS, como en la mayora heterognea, las enfermedades reumticas autoinmunes
de las enfermedades humanas, es muy reciente. Aunque se caracterizan por una tendencia a agregarse en familias.

4 TCNICAS DIAGNSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS SECCIN 1
Aunque esta ya era una realidad para el especialista clnico, tege ante una enfermedad puede ser, a su vez, inductora
esta tendencia no pudo contrastarse cientficamente hasta del desarrollo de otro tipo de enfermedad.
finales de los aos sesenta del pasado siglo, cuando coinci- A diferencia de otras enfermedades autoinmunes,
dieron la existencia de grandes registros epidemiolgicos como el sndrome poliglandular autoinmune (SPA1)
y las herramientas estadsticas adecuadas para su anlisis. o el sndrome de inmunodeficiencia ligado a X (IPEX),
Dentro de las herramientas epidemiolgicas ms tiles donde la variacin en la secuencia gnica (genes AIRE y
para medir el grado de influencia de la variacin genti- FOXP3, respectivamente) tiene un efecto directo en el fe-
ca en las enfermedades est la heredabilidad (heritabilty). notipo del individuo (p. ej., siguen patrones de herencia
La heredabilidad es la proporcin de un rasgo (normal o mendelianos), las ERAS tienen una base gentica mucho
patolgico) atribuible a la variacin gentica y se mide ms compleja. La presencia en un individuo de las varia-
en una escala del 0 al 100%. La tabla 1.1 presenta la esti- ciones genticas de riesgo para una ERAS determinada no
macin de la heredabilidad para las principales ERAS. La es suficiente para originar la enfermedad. Es, sin embar-
aproximacin ms potente para calcular la heredabilidad go, la interaccin de esta base de riesgo con determinados
es el uso de cohortes de gemelos. Ya que los gemelos com- factores ambientales (an desconocidos en su mayora),
parten la misma influencia ambiental, la comparacin de lo que desencadenar la enfermedad. Esta complejidad
la frecuencia de la enfermedad en gemelos monocigotos tiene implicaciones muy directas en el estudio gentico
(idntica variacin gentica) con la frecuencia en gemelos de riesgo puesto que limita la utilidad de mtodos de an-
dicigotos (50% de la variacin gentica idntica) permite lisis simples como los anlisis de ligamiento en familias e
estimar de forma precisa la influencia real de la gentica implica, por tanto, el desarrollo de estrategias alternativas
en el riesgo de desarrollar la enfermedad. que permitan aumentar el poder analtico.
Uno de los hitos en la gentica de las ERAS ha sido el
descubrimiento de la asociacin de este grupo de enferme- Estudios de asociacin de genoma completo
dades con la regin del complejo mayor de histocompati- Una primera estrategia para aumentar el potencial de
bilidad (CMH). El CMH (human leukocyte antigen, HLA) anlisis gentico en las ERAS fueron los estudios de ge-
es una regin de 7,6 millones de pares de bases situada en nes candidatos. En este tipo de estudios genticos se ana-
el brazo corto del cromosoma 6 y que contiene alrededor liza la variacin de la secuencia de aquellos que codifican
de 250 genes. La mayora de este gran nmero de genes para protenas previamente implicadas en la enfermedad.
codifica para protenas que participan en la respuesta in- Puesto que el conocimiento de las protenas clave en las
mune adaptativa. La secuencia de ADN del CMH es muy enfermedades es muy limitado, mediante esta estrategia se
variable puesto que es el resultado de mltiples procesos han estudiado tan solo un nmero relativamente reducido
de seleccin natural derivados de la supervivencia de la de genes. Los resultados de los estudios de genes candi-
especie humana ante diferentes agentes infecciosos. En la datos se han caracterizado por su baja reproducibilidad
tabla 1.1 se presentan las secuencias especficas del CMH debida, en gran medida, al uso de cohortes de pacientes y
que estn ms fuertemente asociadas a la etiologa de las controles de bajo tamao muestral. No obstante, hay al-
ERAS. La asociacin de estas enfermedades con el prin- gunos casos de xito de esta estrategia en las ERAS, como
cipal mecanismo de defensa ante patgenos plantea, por el gen PTPN22 en la AR, el gen IL23R en la AP y la EA, y el
tanto, la paradoja de que la variabilidad gentica que pro- gen STAT4 en el LES (tabla 1.1).
TA B L A 1 .1
Caractersticas genticas principales de las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Heredabilidad Asociacin Genes no HLA
de la enfermedad (%) en regin HLA pre-GWASa
Artritis reumatoide 60 HLA-DRB1, HLA-B, HLA-DPB1 PTPN22, CTLA4, PADI4
Artritis psorisica 80 HLA-Cw*0602 IL12B, IL23R
Espondilitis anquilosante 97 HLA-B27 IL23R, ERAP1
Lupus eritematoso sistmico 66 HLA-DRB1, HLA-DQA1, NOTCH4, STAT4, FCRI, FCRII, FCRIII,
MICB C1q, PTPN22, IRF5, TYK3
aGenesestablecidos antes de los estudios GWAS mediante la estrategia del gen candidato.
GWAS: estudios de asociacin de genoma completo; HLA: human leukocyte antigen.

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
CAPTULO 1 DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 5
Un avance terico crucial para el estudio de las enfer- to con una revolucin biotecnolgica iniciada a finales
medades complejas fue la hiptesis de la variacin co- del siglo XX, es lo que dio lugar a los estudios de aso-
mn-enfermedad comn (p. ej., common disease-com- ciacin de genoma completo (genome-wide association
mon variant hipothesis o CDCV). En el marco terico studies o GWAS).
de la CDCV, las enfermedades comunes en la poblacin, En los estudios GWAS se utilizan marcadores gen-
como las ERAS, no se originan por variaciones raras del ticos repartidos por todos los cromosomas, de forma
ADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que esque, gracias al desequilibrio de ligamiento, se puede
tn presentes en una frecuencia considerable (> 5% de capturar la mayora de la informacin gentica comn
la poblacin). Las variaciones comunes asociadas a en- presente en el genoma humano. Utilizando dispositi-
fermedades comunes son mucho ms fciles de detec- vos de miniaturizacin, llamados microarrays, basados
tar, ya que no es necesario analizarlas directamente. La en el principio de complementariedad de la cadena
existencia de correlacin entre los marcadores genti- de ADN, los investigadores genticos pueden analizar
cos cercanos en un mismo cromosoma, o desequilibrio ms de 500.000 polimorfismos de ADN diferentes por
de ligamiento, permite detectar asociaciones genticas, cada individuo en tan solo unos pocos das. Emplean-
aunque no se haya analizado el polimorfismo causal do grandes cohortes de pacientes y controles se pueden
exacto. La conjuncin de estos 2 aspectos tericos, jun- comparar las frecuencias allicas de estos miles de mar-
FIGURA 1.1 Mapa cromosmico de las asociaciones genmicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumticas
autoinmunes sistmicas (ERAS). Cada uno de los crculos representa una asociacin significativa de un rasgo o enfermedad a escala
genmica (significacin, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosmicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En la
actualidad ms de un 5% de las asociaciones genticas identificadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para las
ERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).

cadores e identificar aquellas regiones estadsticamen- hay varias plataformas que permiten llevar a cabo esta
te asociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de las secuenciacin masiva (p. ej., plataforma 454 de Roche,
grandes ventajas de esta estrategia gentica es que no SOLiD de Life Sciences, RS de Pacific Biosciences o
es necesaria una evidencia biolgica a priori, ya que se sistema Hi-Seq de Illumina); todas ellas se caracterizan
criba toda la variacin comn presente en el genoma. por ser capaces de secuenciar de forma muy rpida y
El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue en proporcionalmente menos costosa grandes cantidades
el ao 2007, concretamente en la AR. Desde entonces, de ADN. Sirva como ejemplo el hecho de que para ge-
y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabo nerar la primera secuencia del genoma humano fueron
mltiples estudios GWAS que han permitido la identi- necesarios 10 aos de trabajo (1993 a 2003) de mltiples
ficacin de un gran nmero de genes de riesgo para AR, centros internacionales, mientras que con la tecnologa
AP, EA y LES. En la figura 1.1 se presenta el mapa actual de secuenciacin actualmente disponible, un tcnico de
de las asociaciones genticas identificadas mediante la laboratorio puede secuenciar completamente un geno-
estrategia GWAS para todas las enfermedades comunes, ma humano en tan solo unos das.
incluyendo las ERAS. En los prximos aos, el uso de estas tecnologas de
El gran nmero de genes de riesgo identificados me- secuenciacin masiva sobre cohortes de pacientes y con-
diante la estrategia GWAS ha confirmado la hiptesis troles muy bien caracterizadas epidemiolgica y clnica-
CDCV. En muchos casos se han identificado genes cuya mente permitir completar la caracterizacin de la base
vinculacin fisiopatolgica con la enfermedad era del gentica de las ERAS.
todo desconocida hasta ese momento. Adems, cada
uno de estos nuevos descubrimientos genticos contie-
ne el potencial de dar lugar a una nueva aproximacin FARMACOGENTICA EN LAS
teraputica ms efectiva o, incluso, de mejorar el diag- ENFERMEDADES REUMTICAS
nstico de los pacientes. AUTOINMUNES SISTMICAS
Otro medida de xito de los estudios GWAS ha sido
la identificacin de una base gentica compartida entre En los ltimos 15 aos, el pronstico de las ERAS ha me-
las ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipo jorado notablemente con la introduccin de las terapias
autoinmune (fig. 1.1). Este resultado tiene una gran im- biolgicas. No obstante, la experiencia con estos frma-
plicacin en el diagnstico, seguimiento y tratamiento cos ha permitido constatar que para cualquier frmaco
de estas enfermedades. La existencia de vas comunes, siempre existe un subgrupo de pacientes que no respon-
como la sealizacin por citocinas, las molculas coes- de de forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitario
timuladoras o la sealizacin por factores de transcrip- de estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad de
cin como el factor nuclear Kappa B (NF-B), van a per- vida de los pacientes, ahora ms que nunca es necesaria
mitir acelerar el desarrollo de nuevas dianas teraputicas la identificacin de biomarcadores que ayuden al espe-
comunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto el cialista clnico a determinar qu tratamiento ser el ms
bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF). adecuado para cada paciente.
Desde el punto de vista gentico, la bsqueda de bio-
Era postasociacin de genoma completo marcadores en las ERAS se inici con el estudio de ge-
A pesar del gran nmero de loci de riesgo que han podi- nes candidatos pertenecientes a las vas biolgicas en las
do ser identificados para las ERAS mediante la estrategia que interviene el frmaco. Una de las vas ms estudia-
GWAS, una gran parte de la heredabilidad en estas en- das ha sido la de los genes de la va biolgica del cido
fermedades todava no se ha caracterizado. Para muchos flico en relacin con la respuesta al metotrexato. Esta
investigadores, esto se debe al agotamiento de la hipte- va ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta la
sis CDCV en favor de un retorno a la hiptesis inicial en fecha, los resultados han sido muy poco consistentes y
la que las variantes raras estaran asociadas al riesgo de replicables. En el nico estudio realizado exclusivamen-
desarrollar la enfermedad (p. ej., common disease rare te en AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) se
variant hypothesis). La identificacin de estas variantes asoci con la respuesta al metotrexato, aunque de forma
raras va a ser uno de los principales retos de la gentica dbil (p = 0,02). Una de las razones por las que no se
para los prximos aos. Tecnolgicamente, la reciente han encontrado resultados concluyentes podra ser el
aparicin de las tecnologas de secuenciacin de nueva conocimiento incompleto de la va del folato y, por tan-
generacin (en ingls next-generation sequencing) est to, por la posibilidad de que genes importantes en esta
suponiendo una revolucin en la capacidad de obtener va an no hayan sido analizados. Sin embargo, la causa
informacin gentica de cada individuo. En la actualidad ms probable de la falta de replicacin de los resultados

UTILIDAD DE LA GENTICA EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
CAPTULO 1 DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 7
100
80
FIGURA 1.2 El poder estadstico
Poder estadstico (1-)

es funcin de diferentes parmetros
genticos. Para un polimorfismo 60
biallico como un polimorfismo de
un solo nucletido (SNP), el poder
estadstico aumenta en funcin del
tamao muestral (N), la frecuencia 40
del alelo menor (MAF), el tamao
del efecto gentico (OR: odds ratio).
Fijando los dems parmetros se
puede observar como cada parmetro 20
alcanza el poder estadstico necesario
(p. ej., 80%, lnea discontinua) en un
punto determinado.
0
N
50 75 125 175 225 275 325 375 425 475
MAF
0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5
OR
1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3
de respuesta al metotrexato puede ser la falta de po- cuando se analizan pacientes tratados con adalimumab.
der estadstico. El poder estadstico se define como la Este resultado aade un nuevo factor de complejidad al
probabilidad de identificar una asociacin siendo esta estudio farmacogentico de los anti-TNF, implicando
verdadera (fig. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de las que no deben tratarse como un grupo homogneo de
cohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta de terapias a pesar de compartir el mismo mecanismo de
tratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser tambin un accin. Su funcionalidad, por tanto, puede diferenciarse
factor que enmascare las asociaciones genticas. a nivel gentico. En un futuro prximo, estas diferencias
Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de res- se podran utilizar como herramientas para mejorar la
puesta a tratamientos biolgicos, sobre todo anti-TNF. decisin teraputica por parte del especialista clnico.
En ninguno de estos estudios se alcanz el nivel de sig- Los estudios de riesgo GWAS han aportado tambin
nificacin genmico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no se nuevas vas biolgicas que pueden ser clave para el de-
puede concluir que se hayan identificado loci asociados sarrollo de mejores tratamientos farmacolgicos. La va
a respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo, IL12B e IL23R, por ejemplo, no estaba previamente aso-
investigadores espaoles del consorcio IMID han con- ciada a la etiologa de la EA y los estudios GWAS han
seguido validar de forma satisfactoria la asociacin de permitido relacionar esta va con la enfermedad. Segn
la regin PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con la esta evidencia, se han iniciado estudios clnicos que estu-
respuesta a anti-TNF identificada originariamente en un dian el efecto del bloqueo de la interleucina 17, un ele-
GWAS en poblacin danesa. Combinando la evidencia mento clave de esta va biolgica, y cuyos resultados es-
estadstica de los 2 estudios genticos, esta regin gen- tn resultando muy prometedores en el tratamiento de la
tica se convierte en el primer biomarcador gentico de EA. Otra aproximacin ms novedosa que explota el co-
respuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos ms nocimiento gentico para mejorar el tratamiento ha sido
relevantes del estudio en poblacin espaola ha sido la el estudio de la funcionalidad del gen de riesgo CD40,
identificacin de una asociacin diferencial entre los identificado mediante GWAS en la AR. Tras identificar
diferentes frmacos anti-TNF: la asociacin gentica es la ruta de sealizacin de este receptor de linfocitos B,
mxima combinando infliximab y etanercept, mientras se llev a cabo un cribado con compuestos qumicos ya
que no hay asociacin de la regin PDE3A-SLCO1C1 aprobados por la Food and Drug Administration para

identificar aquellos frmacos que fueran capaces de informacin e incorporacin, por parte del especialista
hibir esta ruta de sealizacin. Mediante esta estrategia clnico, de este nuevo tipo de informacin. En un fu-
se lograron identificar 2 compuestos con alta capacidad turo cada vez ms cercano, la gentica ser una herra-
inhibitoria de esta va. Los estudios clnicos permitirn mienta clave para el manejo de los pacientes por parte
confirmar si estos nuevos compuestos son tan o ms del especialista clnico.
eficientes que las terapias anti-TNF en el control de la
inflamacin crnica en la AR. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in com-
mon disease through whole-genome sequencing. Nat Rev Genet
FUTURO DE LA GENTICA EN LAS 2010;11:415-425.
ENFERMEDADES REUMTICAS Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, et al.
AUTOINMUNES SISTMICAS Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoS
Genet 2011; 7: e1002254.
En los ltimos aos, la capacidad de caracterizacin Juli A, Marsal S. The genetic architecture of rheumatoid arthritis:
de la secuencia del genoma humano ha evolucionado from susceptibility to clinical subphenotype associations. Curr Top
muy rpidamente. El coste asociado a las tecnologas de Med Chem 2013; 13: 720-31.
secuenciacin va a seguir reducindose hasta ser final- Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science 1996;
mente accesibles como herramientas en el entorno cl- 274: 536-9.
nico. Como cualquier tipo de herramienta diagnstica Marsal S, Juli A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharma-
o pronstica, la gentica tiene sus limitaciones, y solo cogenomics 2010; 11: 617-9.
con la integracin con otras fuentes de informacin McDermott M, Kastner DL, Holloman JD, Schmidt-Wolf G, Lundberg
molecular y clnica se lograr una mejora en el control AS, Sinha AA, et al. The role of T cell receptor beta chain genes in sus-
de los pacientes con ERAS. En este punto ser clave la ceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 91-5.

2 SIGNIFICADO CLNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
F.J. LPEZ LONGO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas
FACTORES REUMATOIDES Anticuerpos antisintetasas y otros anticuerpos
especficos de miositis
ANTICUERPOS FRENTE A PROTENAS
Anticuerpos antinucleolares
CITRULINADAS
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP DE NEUTRFILO
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN lometra o ELISA en un 70-90% de los pacientes con ar-

tritis reumatoide (AR) grave, aunque en las unidades de
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas asistencia primaria la sensibilidad es menor (20-36%). La
(ERAS) se caracterizan por la formacin de autoanticuer- especificidad oscila entre el 75 y el 90%. Pueden detectarse
pos que pueden detectarse mediante inmunofluorescen- en el sndrome de Sjgren (SS) y otras ERAS, infecciones,
cia indirecta (IFI), immunoblotting (IB), enzyme-linked neoplasias, otras enfermedades inflamatorias y hasta en un
immunosorbent assay (ELISA) u otros enzimoinmunoa- 8% de sanos, en especial por encima de los 60 aos de edad.
nlisis (EIA). Para evaluar su utilidad diagnstica se cal- La negatividad del FR no excluye la AR. El VPP del FR-IgM
cula la sensibilidad (positivos verdaderos), la especificidad oscila entre el 57 y el 98% pero, aceptando que la AR afecta
(negativos verdaderos), el valor predictivo positivo (VPP) al 1% de la poblacin general, el VPP sera muy bajo, por lo
(probabilidad de enfermedad si es positivo), el valor pre- que es poco til en el cribado de AR en la poblacin general.
dictivo negativo (VPN) (probabilidad de no padecer la El FR se asocia con una enfermedad articular erosiva
enfermedad si es negativo) y, en especial, la probabilidad grave y un mayor riesgo de manifestaciones extraarticu-
del diagnstico (likehood ratio o LR). lares, menor capacidad funcional y peor pronstico.
FACTORES REUMATOIDES ANTICUERPOS FRENTE

A PROTENAS CITRULINADAS
Los factores reumatoides (FR) reconocen eptopes loca-
lizados en el fragmento Fc de la inmunoglobulina (Ig) G. Los anticuerpos frente a protenas citrulinadas reaccionan
Suelen ser de clase IgM (FR-IgM) y se detectan por nefe- con otras protenas citrulinadas como vimentina, colge-

TA B L A 2 .1
Clasificacin de los anticuerpos antinucleares
Estructuras Anticuerpos dirigidos frente a
Membrana y matriz nuclear Antilminas A/B/C Antimatriz nuclear

Antiporos nucleares Anti-A1 hnRNP
Antirreceptor lmina B Anti-A2 hnRNP/RA33
Nucleosomas (protenas asociadas a ADN) Anti-ADN nativo (antihistonas) Anti-ADN monocatenario

Antitopoisomerasa I (Scl70) Anti-MMG y anti-LMG
Antitopoisomerasa II Anticentrmero A/B/C
Anti-PCNA/ciclina Anti-Ku/Ki/SL
Protenas asociadas a ARN Anti-U1 RNP 70KD/A/C Anti-U2 RNP A/B

Anti-Sm BB/D Anti-Ro/SSA (60/52)
Anti-La/SSB Anti-ARN sintetasas (Jo1)
Nucleolos y ribosomas Anti-RNA polimerasa I, II, III Anti-Th/To

Anti-U3 RNP/fibrilarina Anti-NOR90
Anti-Pm-Scl Anti-B23/nucleoplasmina
Anti-SRP Anti-MAS
Antirribosomas P0/P1/P2 Anti-ARN
Anti-ARNsa P Anti-ADP ribosa polimerasa
Otros Anti-Su Anti-Ma

Anti-Me Anti-Mi1 y anti-Mi2
no tipo II, fibrina, fibringeno, protena bsica de la mieli- TA B L A 2 . 2

na, -enolasa y protenas nucleares del virus Epstein-Barr
Autoanticuerpos en las enfermedades
o el pptido citrulinado cclico. Son caractersticos de AR reumticas autoinmunes sistmicas
(sensibilidad 70-80%, especificidad 94-99%, VPP 87% y
LR positivo de 12,9). Su deteccin, no su concentracin, se Enfermedad Autoanticuerpo
relaciona con enfermedad articular grave y manifestacio- Artritis reumatoide Factor reumatoide
nes extraarticulares. Pueden aparecer en otras ERAS. Anticuerpos frente a protenas citrulinadas
Antipptido citrulinado cclico
Lupus eritematoso Anti-ADN nativo, anti-Sm, antifosfolpidos

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES sistmico Anti-U1RNP, anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD
Anti-La/SS-B
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son anticuerpos
dirigidos contra autoantgenos localizados en los n- Polimiositis/ Antisintetasas, anticuerpos
dermatomiositis asociados a neoplasias y otros
cleos celulares. Pueden clasificarse de acuerdo con la es-
especficos de polimiositis
tructura reconocida (tabla 2.1) o las enfermedades aso-
ciadas (tabla 2.2). Esclerosis sistmica Antitopoisomerasa I (Scl 70)
La mayora de los ANA y de los anticuerpos antici- (esclerodermia) Anticentrmero, antinucleolares
toplasmticos se detectan conjuntamente mediante IFI Enfermedad mixta Anti-U1RNP
sobre clulas epiteliales humanas de carcinoma larn- del tejido conjuntivo
geo (HEp-2). Los falsos negativos son poco frecuentes
(< 1%), por lo que no estn justificadas otras tcnicas Sndrome Anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-B
de Sjgren Factor reumatoide
en sueros negativos. Son significativos los ttulos supe-
riores a 1:40 en adultos y a 1:20 en nios. La deteccin Vasculitis necrosantes Anticitoplasma de neutrfilo humano
de ANA no es til en pacientes sin signos o sntomas de sistmicas Antimieloperoxidasa, antiproteinasa 3
ERAS. En otras enfermedades y en el 30% de los indivi-
Sndrome Anticardiolipina, anti--glicoprotena 1
duos sanos pueden aparecer ttulos bajos y el porcenta-
antifosfolpido Anticoagulante lpico
je aumenta con la edad.
MANUAL SER.indb 10 06/05/14 18:56

SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN
CAPTULO 2 LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 11
C U A D R O 2 .1
INDICACIONES PARA EL ESTUDIO DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
ABSOLUTAS RELATIVAS
Sntomas generalmente relacionados con ERAS Sntomas que pueden estar relacionados con ERAS
Combinaciones de sntomas que sugieren Oligoartritis o poliartritis no erosivas, lceras orales,
lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, alopecia, lesiones eritematopapulosas inespecficas,
enfermedad mixta del tejido conjuntivo, vasculitis, serositis, proteinuria, alteraciones del
polimiositis, sndrome de Sjgren o artritis sedimento renal, insuficiencia renal, manifestaciones
reumatoide del sistema nervioso central y perifrico, anemia
Artritis idioptica juvenil hemoltica, leucopenia y trombopenia no relacionadas
Hepatopatas autoinmunes con frmacos o trombosis
Eritema malar en mariposa, lupus discoide, lupus Telangiectasias, calcinosis o lesiones isqumicas en los
eritematoso cutneo subagudo o fotosensibilidad dedos
Esclerodactilia, esclerodermia, fenmeno de Artralgias, debilidad muscular, mialgias, aumento de
Raynaud, edema en el dorso de las manos, enzimas musculares
hipomotilidad esofgica o fibrosis pulmonar Linfadenomegalia, xerostoma, rigidez matutina
Ppulas de Gottron, heliotropo, xeroftalma o articular o poliartralgias inflamatorias
ndulos reumatoides
ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas.
TA B L A 2 . 3
Patrones de inmunofluorescencia nuclear
Patrn Localizacin Tincin cromosomas Anticuerpos
Homogneo Difusa o uniforme Positiva Antinucleosomas
Anti-ADN
Antihistonas
Perifrico Anular adyacente a membrana nuclear interna Positiva Anti-ADN nativo
Anti-protenas-ADN
Moteado o granular Grnulo fino Negativa Anti-ENA
Grnulo grueso Positiva Anticentrmero
Seudocentromrico Negativa Anti-NSP-I (nuclear speckled)
Pleomrfico fino/grueso Positiva o negativa Anticiclina
Grnulos VLS (3-10) Positiva Antihistona H3
Nucleolar Nuclolos Negativa Antinucleolares
Mixto Variable Positiva o negativa Combinaciones
ENA: extractable nuclear antigen.
Los ANA son positivos en lupus eritematoso sistmi- La IFI est siendo sustituida por un ELISA autom-
co (LES) (sensibilidad 100%, especificidad 86%, VPP 12- tico con extractos nucleares (sensibilidad 94%, especifi-
49%), lupus inducido por frmacos o enfermedad mixta cidad 86% y VPN 99%), muy til para descartar sueros
del tejido conectivo (EMTC); en el 70-90% de los pacien- negativos. Sin embargo, el VPP es bajo (36%), por lo que
tes con esclerosis sistmica (ES), polimiositis (PM) o SS; y debe confirmarse con antgenos purificados. Hay siste-
en el 30-70% de los pacientes con AR o artritis idioptica mas de ELISA o EIA automticos de deteccin simult-
juvenil (AIJ). Con menor frecuencia se detectan en enfer- nea en suero o saliva, ms rpidos y reproducibles.
medades autoinmunes, infecciosas, hepticas o neoplsi-
cas. Las indicaciones para solicitar ANA se resumen en el Anticuerpos antinucleosomas
cuadro 2.1. Los patrones de IFI nuclear son, en general, y anticromatina
de poca utilidad para el diagnstico (tabla 2.3). El patrn Reaccionan con los complejos ADN-histona nativos, for-
anular (o perifrico) sugiere LES y la mitad de los pacien- mados por series de nucleosomas. Se detectan hasta en
tes con AIJ y ANA desarrollan uvetis crnica. El patrn un 70% de pacientes con LES, asociados a nefritis, y en
centromrico es caracterstico de ES limitada. otras ERAS.
MANUAL SER.indb 11 06/05/14 18:56

Anticuerpos anti-ADN Raynaud (fR), esclerodactilia, calcinosis, telangiectasias,

Los anticuerpos anti-ADN nativo reconocen eptopes artralgias, hipomotilidad esofgica e isquemia perifrica
comunes en los grupos fosfatodesoxirribosa del ADN grave con lceras digitales. En SS pueden detectarse anti-
bicatenario y monocatenario. Las tcnicas ms sensibles cuerpos anti-CENP-B y C (3-15%). Se asocian a baja pre-
son el radioinmunoanlisis (RIA) con polietilenglicol, valencia de complicaciones oculares y mayor frecuencia
que detecta anticuerpos de alta avidez, y el ELISA, que de fR y disfagia. No suelen desarrollar ES.
detecta los de alta y baja avidez (sensibilidad 70% y espe-
cificidad 84% en LES). Las tcnicas ms especficas para Anticuerpos frente a otras protenas
detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA no histonas asociadas al ADN
clsico (prueba de Farr) y la IFI sobre hemoflagelados, Los anticuerpos antilminas se detectan en algunos pa-
Crithidia luciliae, que permite identificar los anticuerpos cientes con hepatopatas autoinmunes, LES o esclero-
por su unin al ADN nativo del quinetoplasto (sensibili- dermia lineal. Los anticuerpos anti-HMG (high-mobility
dad 62% y especificidad 99% en LES). group) aparecen en LES (30%), SS, AR y AIJ. Los anticuer-
Los anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez se pos anti-HMG 17 se asocian a nefropata y mayor acti-
consideran patognomnicos de LES. Se detectan en el vidad clnica del LES. Los ANA de 14 kD o NA14 pue-
60-70% de los casos y hasta en un 90% con enfermedad den ser tiles para diferenciar el SS primario (14%) del
activa. Se han relacionado con nefropata y manifesta- secundario y otras ERAS (< 5%). Los anticuerpos anti-Ku
ciones del sistema nervioso central. Pueden aparecer o (Ki/SL) se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES,
aumentar antes de las exacerbaciones, pero pueden verse ES limitada o PM. En la ES, los anticuerpos anti-p53 se
concentraciones estables, altas o bajas. relacionan con mayor duracin de la enfermedad y me-
nos fibrosis cutnea y pulmonar y los anti-ATF (activating
Anticuerpos antihistonas transcription factor)-2 con ms fibrosis pulmonar.
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona (fenmeno Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP
LE) o con el octmero formado por los dmeros H2A-H2B Reaccionan con partculas ribonucleoproteicas nucleares
y H3-H4. Son caractersticos del lupus inducido por fr- de pequeo tamao (snRNP). Los anticuerpos anti-Sm
macos, en particular por procainamida (anti-H1 y H2A- precipitan varios tipos de ARN (U1, U4, U5 y U6-RNA)
H2B), hidralazina (anti-H3-H4) e isoniazida. Se detectan y reconocen los polipptidos BB (28/29 kD) y D (14 kD).
mediante IB o ELISA en ms de la mitad de los pacientes Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan U1-RNA y reac-
con LES sin correlacin clnica (anti-H1 y H2A-H2B), en cionan con el polipptido de 70 kD de la matriz nuclear y
AR, AIJ y otras ERAS, y en individuos sanos. con las protenas A (33 kD) y C (22 kD) U1snRNP. Suelen
detectarse, como el resto de los ENA (extractable nuclear
Anticuerpos anti-Scl 70 antigens), por ELISA o EIA.
Los anticuerpos anti-Scl 70 reaccionan con la enzima Los anticuerpos anti-Sm son especficos de LES, es-
ADN-topoisomerasa 1. Son especficos de la ES y se de- pecialmente frente al polipptido D. La frecuencia es
tectan por ELISA hasta en un 70% en las formas difusas variable, entre el 5 y el 60%. Son menos frecuentes en
y un 10-15% en las limitadas. Se asocian significativa- caucasianos que en asiticos o afroamericanos. En Euro-
mente con enfermedad intersticial pulmonar, isquemia pa se detectan en el 5-15% de los pacientes (especificidad
digital, insuficiencia renal, enfermedad cardaca grave y 99,7% y VPP 96,5% en LES). Se han relacionado con una
manifestaciones neurolgicas. Pueden detectarse en al- mayor prevalencia de fR, erupcin malar o lupus discoi-
gunos pacientes con LES, relacionados con hipertensin de, adenopatas y fiebre, vasculitis, miositis, serositis,
pulmonar y nefropata. neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, leucope-
Los anticuerpos antitopoisomerasa II-, identifica- nia, trombosis, nefropata y manifestaciones neurolgi-
dos en fibrosis pulmonar idioptica, se detectan en el cas, pero no siempre se ha confirmado.
22% de los pacientes con ES. Los anticuerpos anti-U1RNP son caractersticos de
la EMTC y necesarios para su diagnstico, pero no son
Anticuerpos anticentrmero especficos. Se detectan en LES (30-50%) y otras ERAS.
Reconocen protenas laminares del quinetocore cromos- El ELISA anti-RNP es sensible (96,1%) y especfico
mico (CENP), sobre todo la protena centromrica B (19 (82,2%) en el diagnstico de EMTC, pero el VPP es bajo
kD). Se detectan mediante IFI, IB o ELISA en ES limitada (21,5%). Se asocian a menos nefropata y ms artritis, fR,
(70-85%), ES difusa (10-30%) y en otras ERAS (< 5%). edema de manos, miositis, esclerodactilia, hipomotilidad
Se asocian con una mayor frecuencia de fenmeno de esofgica, serositis y FR.
MANUAL SER.indb 12 06/05/14 18:56

Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B se han relacionado con DM amioptica, poliartritis simi-

Reconocen complejos ribonucleoproteicos de peque- lar a la AR, enfermedad intersticial pulmonar, calcinosis y
o tamao nucleares o citoplasmticos (scRNP). Los en formas juveniles.
anticuerpos anti-Ro precipitan varios ARN humanos Se detectan anticuerpos anti-SRP (signal recognition
(hY 1-5) y reconocen isoformas de 2 protenas, de 52 y particle) en PM-DM (2-8%), pero no son especficos. Se
60 kD. Los anticuerpos anti-Ro60 suelen detectarse por asocian con miopata grave y mala respuesta a glucocor-
ELISA en SS primario (60-70%), LES (30-40%) y otras ticoides. Otros anticuerpos especficos de miositis son
ERAS. Son caractersticos del lupus neonatal, del lupus los anticuerpos anti-Mi-2, anti-PMScl, anti-MJ (NXP-
cutneo subagudo, del lupus ANA-negativo y del lupus 2), anti-SAE (small ubiquitin-like modifier activating en-
asociado a dficit congnito de complemento. En LES zyme) y anti-p155/p140- (transcription intermediary
se asocian con lesiones cutneas fotosensibles, trombo- factor 1-gamma). Los anticuerpos anti-Mi2 son exclusi-
citopenia, FR, manifestaciones pulmonares, arritmias,
vasculitis cutnea y SS secundario. En el SS primario
TA B L A 2 . 4
se relacionan con manifestaciones extraglandulares, ci-
topenias, FR, crioglobulinemia y disminucin de com- Anticuerpos antifosfolpidos y sus antgenos
plemento. Los anticuerpos anti-Ro52 se detectan por Anticuerpos Antgenos
EIA o IB. Son ms frecuentes en SS que en LES o en
Anticuerpos relacionados Lecitina
el lupus cutneo subagudo. Se detectan en PM (55%),
con falsos positivos en las Colesterol (antgeno VDRL)
dermatomiositis (DM) (22%) y solapamientos PM-ES pruebas de sfilis (reaginas) Cardiolipina
(33%), y se relacionan con el desarrollo de enfermedad
intersticial pulmonar. Anticuerpos que inhiben Fosfolpidos aninicos
in vitro las pruebas de
Los anticuerpos anti-La precipitan los hY 1-5 Ro- coagulacin dependientes
RNA y otros ARN de origen humano y viral, y reconocen de fosfolpidos
una protena de 40-50 kD. Se detectan en SS primario (anticoagulante lpico)
(50-60%), LES (10-15%) y otras ERAS. Suelen aparecer
Anticardiolipina Cardiolipina
junto a los anticuerpos anti-Ro y en LES se asocian con Beta-2 glucoprotena 1
baja frecuencia de nefropata.
Anticuerpos dirigidos Fosfatidilserina
frente a otros fosfolpidos Fosfatidilcolina
Otros anticuerpos antirribonucleoprotenas de carga negativa cido fosfatdico fosfatidilglicerol
Entre un 20 y un 40% de los pacientes diagnosticados de fosfatidilinositol
AR, LES o EMTC presentan anticuerpos anti-RA 33, que
Anticuerpos antifosfolpidos Fosfatidiletanolamina
reaccionan con una protena del espliceosoma ligada al
de carga neutra
RNP heteronuclear (hnRNP-A2). Se detectan anticuer-
pos anti-U11/U12RNP en ES (3%), asociados a manifes- Anticuerpos Lipoprotenas de baja densidad
taciones gastrointestinales y fibrosis pulmonar. antilipoprotenas oxidadas
de baja densidad Apolipoprotena B100
modificada
Anticuerpos antisintetasas y otros
anticuerpos especficos de miositis Anticuerpos dirigidos Tromboplastina
Los anticuerpos antisintetasas ms frecuentes son los frente a protenas del Protrombina
sistema de coagulacin Trombomodulina
dirigidos frente a la enzima histidil-t-RNA sintetasa de Protena S
50 kD (Jo1). Son especficos de PM y se detectan en el Protena C
20-30% de los pacientes. Los dems anticuerpos anti- Factor XI
sintetasas aparecen en menos de un 5% de pacientes Factor XII
(PL-7/treonil-tRNA, PL-12/alanil-tRNA, EJ/glicil-tR- Factor activador plasmingeno
Precalicrena
NA, OJ/isoleucil-tRNA, JS, KS, ZO, YRS). Se asocian con Quiningenos
enfermedad intersticial pulmonar, artritis, fR, SS y anti-
cuerpos anti-Ro52. Anticuerpos dirigidos Componente C4
frente a protenas del Factor H
Los anticuerpos frente a la protena CADM (cancer as-
sistema de complemento
sociated dermatomyositis)-140 reconocen la protena 1 del
dominio C de la helicasa ARN codificada por el gen 5 aso- Anticuerpos antianexinas Anexina V
ciado a la diferenciacin del melanoma (MDA5). Estos Anexina XI (asociada
a calciclina 56 kD)
anticuerpos se detectan en pacientes con DM (7-30%) y
MANUAL SER.indb 13 06/05/14 18:56

vos de la DM, pero aparecen nicamente en el 11-18% TA B L A 2 . 5

de los pacientes. Los anticuerpos anti-p155/p140-TIF1
Enfermedades relacionadas con anticuerpos
aparecen en PM (21%), DM juvenil (29-33%), DM anticitoplasma de neutrfilo
paraneoplsica (75%), DM (16-21%) y PM asociada a
otras ERAS (15%). Son tiles en el diagnstico del 40% Asociacin Enfermedad % C- % P-
ANCA ANCA
de los pacientes con DM que desarrollan cncer (especi-
ficidad 89%, sensibilidad 78%, VPP 58% y VPN 95% y Demostrada Granulomatosis Wegener 50-90 1-30
LR positiva 6,8). Poliarteritis nodosa 15-50 50-80
microscpica
Anticuerpos antinucleolares Poliangetis 40-50 10-20
Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacien- Glomerulonefritis rpidamente 15-50 45-70
tes con solapamiento PM-ES (17-50%), PM (8%) o ES progresiva
(12-20%) y se asocian con debilidad muscular, fibrosis Enfermedad de Churg-Strauss 2-25 50-70
pulmonar, fR y manos de mecnico. Los anticuerpos an- Vasculitis inducida* < 10 < 10
ti-RNA polimerasa III se detectan en un 5-20% de pa-
cientes con ES difusa y se asocian con crisis renal esclero- Posible Preeclampsia y eclampsia <5 80
drmica. Los anticuerpos anti-U3-RNP o antifibrilarina Fibrosis qustica con infecciones 60 <5
son ms frecuentes en afroamericanos con ES (18%) y Virus de la inmunodeficiencia 40 33
humana
se asocian con inicio precoz de la enfermedad, lceras
digitales, diarrea y pericarditis. Los pacientes con anti- Poliarteritis nodosa clsica 2-25 10-20
cuerpos anti-Th/To (< 3%) tienen con frecuencia escle- Vasculitis de hipersensibilidad <5 <5
rodactilia, pericarditis e hipertensin pulmonar. Los an- Prpura de Schnlein-Henoch <5 <5
ticuerpos anti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen) Nefropata IgA <5 <5
se detectan por ELISA en menos del 5% de LES. Los an- Enfermedad de Kawasaki <5 <5
ticuerpos anti-P ribosomal reconocen 3 fosfoprotenas Vasculitis de clulas gigantes <5 <5
ribosmicas de 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20% Enfermedad de Takayasu <5 <5
de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin Granulomatosis linfomatoide <5 <5
con manifestaciones neuropsiquitricas, en particular Policondritis <5 <5
psicosis, y anticuerpos anti-Sm.
Lupus eritematoso sistmico <5 7-50
Sndrome de Sjgren <5 5-10
Artritis reumatoide <5 10-50
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
Artritis idioptica juvenil <5 10-35
Los anticuerpos antifosfolpidos (AAF) se unen a comple- Colitis ulcerosa 14 40-75
jos protena-fosfolpido (tabla 2.4). Los anticoagulantes Enfermedad de Crohn <5 7-40
lpicos (AL) se detectan mediante pruebas coagulom- Colangitis esclerosante primaria <5 4-5
tricas. Los anticuerpos anticardiolipina/2-glucoprotena Hepatitis autoinmune de tipo I <5 30-70
1 (CL/2GP1) de clase IgG e IgM se detectan por ELISA. Neumonas <5 <5
Los anticuerpos anti-2GP1 son ms especficos del sn- Lepra lepromatosa <5 <5
drome antifosfolipdico (SAF), pero mucho menos sensi- Enfermedad de Lyme <5 <5
bles que la deteccin de anticuerpos anti-CL. Los AAF de- Malaria aguda <5 <5
tectados en infecciones pueden unirse a la cardiolipina en
Leptospirosis <5 <5
ausencia de 2GPI. La deteccin de AL y anti-CL/2GP1
Aspergilosis <5 <5
es el principal criterio de laboratorio para el diagnstico
Cromomicosis <5 <5
de SAF.
Amebiasis <5 <5
Neoplasias <5 <5
ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA Hemodilisis peridica <5 15
DE NEUTRFILO Individuos sanos 2 6
*Hidralazina, tionamidas (propiltiouracilo, carbimazol), carbamacepina,

Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) minociclina, metimazol, d-penicilamina, alopurinol, slice.
son anticuerpos dirigidos frente a antgenos localizados ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo.
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en los grnulos citoplasmticos de los leucocitos poli- lonefritis pauciinmune. La concentracin de anticuerpos
morfonucleares neutrfilos y los monocitos humanos, anti-PR3 o anti-MPO puede relacionarse con la actividad
como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lac- clnica en algunos pacientes, aunque la utilidad de estos
toferrina y otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrfi- anticuerpos para predecir o prevenir las recidivas an no
los humanos fijados con etanol se diferencian patrones ha sido establecida.
citoplasmticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y
mixtos o atpicos (A-ANCA). La tcnica de ELISA per- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
mite identificar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El Garca-Castro M, Lpez-Longo FJ, Casas MD, Dez-Merchn I, Car-
80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3, pena M, Carreo L. Cundo solicitar los anticuerpos anticito-
aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO. plasma de neutrfilo? Seminarios de la Fundacin Espaola de
Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen Reumatologa 2008; 9: 235-9.
anticuerpos anti-MPO. Lpez-Longo FJ, Carreo L. Pruebas serolgicas en las enfermedades
Los ANCA se asocian significativamente con el desa- autoinmunes. Medicine 2013; 11: 2084-92.
rrollo de vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, pero Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes
se detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combi- and pathogenesis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 343-54.
nacin de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/ Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, Turi
anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especi- MC, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extended
ficidad del 98% en el diagnstico de pacientes con sos- autoantibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012;
pecha clnica de vasculitis asociada a ANCA o glomeru- 12: 114-20.
MANUAL SER.indb 15 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 16 06/05/14 18:56
3 VALOR DE LA BIOPSIA E
IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN
M.C. GONZLEZ VELA
C O N T E N I D O
CARACTERSTICAS HISTOLGICAS BIOPSIA MUSCULAR
DE LAS VASCULITIS Miopatas inflamatorias
Vasculitis segn el tipo de inflamacin Miopata mitocondrial
Vasculitis segn el tamao del vaso afectado Miopatas de patrn de atrofia neurognica
LA BIOPSIA CUTNEA EN LAS VASCULITIS BIOPSIA NEURAL
SISTMICAS BIOPSIA CUTNEA EN LAS ENFERMEDADES
BIOPSIA RENAL EN LAS VASCULITIS REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
SISTMICAS Histopatologa del lupus eritematoso cutneo
Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas a Histopatologa de la esclerodermia
anticuerpos antinucleares de neutrfilo Histopatologia de la dermatomiositis
Vasculitis renales mediadas por inmunocomplejos Histopatologa del sndrome de Behet
NEFRITIS LPICA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CARACTERSTICAS Vasculitis segn el tipo de inflamacin

HISTOLGICAS Vasculitis necrosante aguda
DE LAS VASCULITIS En este caso, las paredes vasculares muestran un proceso
inflamatorio transmural rico en neutrfilos y, en menor
El trmino vasculitis engloba a un grupo heterogneo medida, histiocitos, con fenmenos de cariorrexis y don-
de procesos con un fondo anatomopatolgico comn, de es frecuente la necrosis fibrinoide (fig. 3.1A).
como la presencia de inflamacin de los vasos sangu-
neos, que puede asociarse a necrosis de la pared vas- Vasculitis granulomatosa
cular. La localizacin de los vasos, su diferente tamao Lo ms caracterstico es la presencia de un infiltrado mo-
y la distinta histopatologa, constituyen caractersticas nonuclear con predominio de histiocitos (fig. 3.1B), con
que definen los diferentes sndromes vasculticos y per- formacin de granulomas y, en ocasiones, estn presen-
miten su individualizacin. Actualmente, ms que una tes clulas gigantes.
clasificacin de las vasculitis, el Consenso Internacio-
nal para la Nomenclatura de las Vasculitis (Chapel Hill, Vasculitis segn el tamao del vaso afectado
2012) lo que hace es definirlas en diferentes categoras, Vaso grande
especialmente considerando el tamao del vaso y, en La aorta y sus ramas principales (arterias de los miem-
menor medida, el subtipo morfolgico de la inflama- bros, cabeza y cuello) y sus anlogas venosas. Son vasos
cin predominante. con dimetro > 1 cm.
MANUAL SER.indb 17 06/05/14 18:56

A A
B B
FIGURA 3.1 A: Arteria con un infiltrado inflamatorio FIGURA 3.2 A: Piel con vasculitis de pequeos vasos en
transmural formado por abundantes neutrfilos y con necrosis dermis superior con infiltracin de neutrfilos y leucocitoclasia
fibrinoide (PAS, 400). B: Arteria con una inflamacin (H&E, 100). B: Vasculitis de vasos de pequeo calibre con
formada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa media abundantes eosinfilos en la pared vascular y en el colgeno
y a la adventicia con proliferacin subintimal (H&E, 65). drmico (H&E, 100).
La arteritis de Takayasu y la arteritis de clulas gigan- Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de cali-
tes son indistinguibles histolgicamente y ambas son bre pequeo, sino tambin a arterias de tamao media-
predominantemente granulomatosas. no. En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a las
que se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutr-
Vaso mediano filos (ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos
Arterias viscerales principales y sus ramas iniciales y sus (IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangetis
anlogas venosas. Vasos > 300 de dimetro. microscpica (PAM), poliangetis con granulomatosis
Las principales variantes son la poliarteritis nodosa (granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosi-
(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, la noflica con poliangetis (sndrome de Churg-Strauss).
inflamacin es de tipo necrosante aguda. La PAN es una Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimem-
vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeo brana basal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobu-
calibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vas- linmica (VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).
culitis en arteriolas, capilares ni vnulas.
Vaso pequeo LA BIOPSIA CUTNEA EN

Arterias intraparenquimatosas < 300 , arteriolas, capi- LAS VASCULITIS SISTMICAS
lares y vnulas.
La lesin histolgica comn a todas las formas de vas- La biopsia cutnea resulta fundamental en el abordaje
culitis de vasos pequeos es la necrosis fibrinoide con in- del paciente con sospecha de vasculitis; sin embargo,
filtracin de clulas inflamatorias, predominantemente el diagnstico se basa en la correlacin de los hallaz-
de neutrfilos con leucocitoclasia (fig. 3.2A). gos clnicos, analticos, radiolgicos e histopatolgi-
MANUAL SER.indb 18 06/05/14 18:56

VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATLOGO EN
cos. No hay unos marcadores especficos que permi-

C U A D R O 3 .1
tan diferenciar las vasculitis limitadas a la piel y las CLASIFICACIN DE LAS VASCULITIS
vasculitis sistmicas. CUTNEAS
Es importante tener en cuenta que las biopsias tipo
VASCULITIS CUTNEA DE
punch o por afeitado solo permiten estudiar los vasos
VASO PEQUEO NEUTROFLICA
de calibre pequeo de la piel, mientras que en una biop- Vasculitis de hipersensibilidad
sia que se extienda al panculo adiposo se pueden estu- Vasculitis asociada a enfermedades del
diar tambin vasos de mediano calibre. Para el estudio tejido conectivo, poliangetis microscpica,
y clasificacin de las vasculitis cutneas es aconsejable enfermedad inflamatoria intestinal,
crioglobulinemias, neoplasias, sustancias, etc.
enviar la biopsia en fresco, para as poder hacer estudios
Prpura Schnlein-Henoch (IgA)
de inmunofluorescencia directa (IFD). Vasculitis urticarial
En el estudio histolgico de las vasculitis cutneas es
importante determinar el calibre de los vasos daados, VASCULITIS CUTNEA DE VASO
PEQUEO CON EOSINFILOS
el tipo de infiltrado inflamatorio que predomina y los Vasculitis de hipersesibilidad
hallazgos de IFD (cuadro 3.1). La lesin vascular es la Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
misma y solo hay algunos datos histolgicos que puedan conectivo, sustancias, parsitos, etc.
orientar a un tipo de agente. As, en las vasculitis sp- Granulomatosis eosinoflica con poliangetis
ticas el infiltrado es de predominio neutroflico y suele (sndrome de Churg-Strauss)
asociarse con pstula subepidrmica e intraepidrmica. VASCULITIS CUTNEA DE VASO
En la poliangetis con granulomatosis, en algunos casos, PEQUEO CON LINFOCITOS
adems de la vasculitis hay un infiltrado inflamatorio Vasculitis asociada a infeccin viral, rickettsias,
sustancias
granulomatoso que rodea reas necrticas. La granulo-
Perniosis
matosis eosinoflica con poliangetis puede mostrar eo-
sinofilia tisular y un infiltrado granulomatoso extravas- VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
cular con predominio de eosinfilos y sus productos de PEQUEOS Y MEDIANOS NEUTROFLICA
Vasculitis asociada a sndromes sistmicos
degradacin (granulomas rojos) (fig. 3.2B). como en lupus (vasculitis lpica), artritis
En la fase activa de la PAN las lesiones histolgicas reumatoide (vasculitis reumatoide), vasculitis
se caracterizan por necrosis fibrinoide segmentaria con crioglobulinmica, granulomatosis con
infiltracin leucocitaria en todo el espesor de la pared; poliangetis, granulomatosis eosinoflica con
puede haber trombosis y seudoaneurismas. Las lesiones poliangetis
Vasculitis cutneas por sepsis, por sustancias,
agudas evolucionan hacia la esclerosis con fibrosis de la virus (hepatitis B y C), etc.
pared arterial, organizacin del tejido lesionado y re- Enfermedad de Behet
canalizacin de trombos. Hay una forma localizada de Enfermedad de Degos
PAN que afecta de forma predominante a la piel deno-
VASCULITIS CUTNEA DE VASOS
minada PAN cutnea. PEQUEOS Y MEDIANOS CON LINFOCITOS
Vasculitis asociada a enfermedades del tejido
conjuntivo (vasculitis lpica)
BIOPSIA RENAL EN LAS Enfermedad de Behet
Enfermedad de Degos
VASCULITIS SISTMICAS
Cualquier vasculitis sistmica puede afectar al rin, aun- VASOS MEDIANOS NEUTROFLICA
que es excepcional en las vasculitis de vaso grande. Las Panarteritis nodosa
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
vasculitis de vaso medio (PAN) pueden afectar a las arte-
rias intrarrenales, pero no producen, por definicin, GN VASCULITIS CUTNEA DE
ni vasculitis en arteriolas, capilares, ni vnulas. Las vascu- VASOS MEDIANOS GRANULOMATOSA
Vasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)
litis de vaso pequeo son las que ms frecuentemente cau-
Arteritis de la temporal
san disfuncin renal debido sobre todo a GN.
Vasculitis renales de vaso pequeo asociadas VASOS MEDIANOS CON LINFOCITOS
Sndrome de Sneddon, enfermedad de Degos
a anticuerpos antinucleares de neutrfilo Arteritis macular (arteritis tromboflica
La inflamacin de los capilares glomerulares origina linfocitaria)
GN necrosante con semilunas. Las lesiones crnicas se
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A A
B B
FIGURA 3.3 A: Glomerulonefritis membranoproliferativa FIGURA 3.4 A: Tejido muscular con infiltrados
con depsitos de inmunocomplejos (H&E, 400). perivasculares y perifasciculares y atrofia perifascicular
B: Inmunofluorescencia directa con depsitos de IgA en el (H&E, 100). B: Polimiositis con infiltrados intersticiales,
mesangio. fibras necrticas y fibras regeneradas (H&E, 400).
caracterizan por semilunas fibrosas y nefritis intersticial biantes. Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribu-
crnica. La PAM, la poliangetis con granulomatosis y la cin de las lesiones pueden variar entre distintos glom-
granulomatosis eosinoflica con poliangetis presentan rulos e incluso dentro de un mismo glomrulo. Aunque
lesiones similares y pauciinmunes. el patlogo debe tipificar el estadio de la enfermedad es
imprescindible la colaboracin patlogo-clnico.
Vasculitis renales mediadas La NL se clasifica segn los tipos histolgicos defini-
por inmunocomplejos dos en 2003 por la International Society of Nephrology
El tipo de vasculitis tiene una expresin morfolgica (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).
muy variable. En general, la GN muestra caractersticas En ella se diferencian 6 clases segn el estudio con mi-
proliferativas o membranoproliferativas (fig. 3.3A), ms croscopio ptico, IFD y microscopio electrnico. La NL
que las lesiones necrosantes de las vasculitis pauciinmu- es el prototipo de enfermedad por depsitos de IC con el
nes. En la prpura de Schnlein-Henoch, la vasculitis glomrulo como diana principal, por eso debe enviarse
necrosante es poco habitual y las lesiones glomerulares en fresco para hacer IFD.
suelen mostrar proliferacin endocapilar, menos fre-
cuentemente semilunas y se detecta IgA en el mesangio
(fig. 3.3B). BIOPSIA MUSCULAR
Las indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,

NEFRITIS LPICA las miopatas y las enfermedades sistmicas, como las
vasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y trans-
La nefritis lpica (NL) es una entidad compleja, con portada lo antes posible al servicio de anatoma pato-
manifestaciones clnicas y patolgicas polimorfas y cam- lgica. La muestra se divide en varios fragmentos: se
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congelan 2 (uno para histologa e inmunohistoqumica granular y vacuolar y regeneracin (fig. 3.4B). Hay va-
y otro para estudio de gentica y bioqumica), otro se cuolizacin de fibras con ATPasas.
incluye en formol (histologa e inmunohistoqumica) y
un cuarto se incluye en glutaraldehido (para microsco- Miositis por cuerpos de inclusin
pio electrnico). Histolgicamente muy parecida a la polimiositis, salvo
que presenta inclusiones citoplamticas eosinfilas, va-
Miopatas inflamatorias cuolas festoneadas y fibras rojas rotas.
Dermatomiositis
Se observan infiltrados perivasculares y perifascicula- Miopata mitocondrial
res, principalmente de linfocitos B y clulas plasmticas, Las miopatas mitocondriales se producen por defec-
junto a necrosis (microinfartos) y atrofia perifascicular tos de los complejos I-IV de la cadena respiratoria.
(fig. 3.4A). Hay vacuolizacin de fibras con ATPasas. Con las tcnicas de tricrmico de Gomori y con en-
zimas oxidativas (NADH, SDH y COX) se observan
Polimiositis fibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Con
Presenta infiltrados endomisiales formados por linfo- microscopio electrnico se observan mitocondrias
citos T (CD8), macrfagos y polimorfonucleares, junto abundantes, en posicin preferentemente subsarcol-
a necrosis parcheada y fagocitosis por macrfagos. Las mica con crestas anormales y cristaloides en la matriz
fibras se fragmentan y se desarrolla una degeneracin mitocondrial.
CUADRO 3.2
CLASIFICACIN DE LA NEFRITIS LPICA SEGN LA INTERNATIONAL SOCIETY
OF NEPHROLOGY Y LA RENAL PATHOLOGY SOCIETY (ISN/RPS) (2003)
CLASE I. NEFRITIS LPICA MESANGIAL MNIMA
Glomrulos normales con microscopia ptica, pero mnimos depsitos mesangiales en inmunofluorescencia
CLASE II. NEFRITIS LPICA PROLIFERATIVA MESANGIAL
Hipercelularidad y expansin mesangial leve, en la microscopia ptica, con depsitos mesangiales en la inmunofluorescencia;
puede haber depsitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en micoscopia electrnica
CLASE III. NEFRITIS LPICA FOCAL
Lesiones en < 50% de los glomrulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depsitos subendoteliales, con o sin
afectacin del mesangio. Pueden haber lesiones activas (A) o crnicas (C), por lo que se subdividen en:
Clase III (A): lesiones activas (nefritis lpica proliferativa focal)
Clase III (A/C): lesiones activas y crnicas (nefritis lpica proliferativa focal y esclerosante)
Clase III (C): lesiones crnicas inactivas con cicatrices (nefritis lpica esclerosante focal)
CLASE IV. NEFRITIS LPICA DIFUSA
Lesiones en 50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
Pueden tener lesiones A o C. Adems, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando 50% de los glomrulos afectados
tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando 50% de los glomrulos afectados tienen ms de la
mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depsitos en asas de alambre. Se subdivide en:
Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lpica proliferativa segmentaria difusa)
Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lpica proliferativa global difusa)
Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa segmentaria
difusa)
Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crnicas (nefritis lpica esclerosante y proliferativa global difusa)
Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crnicas (nefritis lpica esclerosante segmentaria difusa)
Clase IV-G (C): lesiones globales crnicas (nefritis lpica esclerosante global difusa)
CLASE V. NEFRITIS LPICA MEMBRANOSA
Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depsitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subep-
itelial de la membrana basal; se puede asociar con expansin mesangial. Puede aparecer en combinacin con las clases III o IV
Tambin puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopticas en las fases iniciales
CLASE VI. NEFRITIS LPICA ESCLEROSADA
Con afectacin de ms del 90% de los glomrulos, sin actividad residual
MANUAL SER.indb 21 06/05/14 18:56

Miopatas de patrn de atrofia neurognica Lupus eritematosos discoide

En la biopsia muscular se observa atrofia angulosa de En las lesiones en fase aguda del LED se observa una
pequeos grupos; se puede ver en neuropatas heredita- dermatitis de interfase y engrosamiento de la membra-
rias, neuropata diabtica, alcohlica, porfrica, de origen na basal. Tambin se observa hiperqueratosis y tapones
txico y tambin en la mononeuritis mltiple (p. ej., en crneos foliculares. En la dermis superficial y profunda
la causada por PAN se observa tambin una vasculitis existe un infiltrado perivascular y perianexial que suele
necrosante del vaso nervorum). acompaarse de depsitos intersticiales variables de mu-
cina cida en dermis profunda. En el LE tmidus estos
depsitos son abundantes.
BIOPSIA NEURAL En el LE ampolloso se observa una ampolla subepi-
drmica, con neutrfilos y el LE profundo es una pani-
La biopsia de nervio perifrico constituye el mtodo culitis preferentemente lobulillar, con un infiltrado de
diagnstico por excelencia en las neuropatas vasculti- linfocitos y clulas plasmticas en el lobulillo y ndulos
cas. Para la biopsia del nervio se puede extraer un frag- linfoides salpicando los septos.
mento que englobe la totalidad del nervio (para estudio La lesiones de LED pueden observarse hasta en un
de vasculitis). Una vez obtenida la muestra se divide en 20% de los pacientes con LES.
3 fragmentos, que sern procesados para diferentes tc-
nicas: congelacin (histologa e inmunohistoqumica), Lupus eritematoso sistmico
formol (histologa e inmunohistoqumica) y glutaralde- Las lesiones cutneas del LES muestran atrofia epidrmica
hdo (microscopio electrnico). con prominente degeneracin vacuolar y, a veces, neutr-
Hay varios patrones de dao neuronal: axonal, de fi- filos alineados a lo largo de la unin dermoepidrmica.
bras mielnicas, inflamatorio, con inclusiones anmalas Sin embargo, el infiltrado drmico es ms escaso que en
y alteraciones del tejido conjuntivo. el LED y el engrosamiento de la membrana basal no es
Los hallazgos caractersticos en nervio perifrico en tan marcado. El diagnostico de LES se basa en una serie
las neuropatas vasculticas incluyen la presencia de in- de datos clnicos, analticos e histopatolgicos, ya que los
filtrado inflamatorio en la pared del vaso sanguneo, con hallazgos histolgicos que aparecen se pueden presentar
necrosis de esta. El infiltrado es predominantemente de en muchas otras patologas (erupcin medicamentosa,
clulas T y macrfagos; puede haber abundantes eosin- eritema multiforme, liquen plano, dermatomiositis, etc.).
filos en la poliangetis con granulomatosis y en la granu- El estudio de IFD es muy til en el diagnstico de LE.
lomatosis eosinoflica con poliangetis. La presencia de Por eso es importante que las biopsias de piel de pacien-
inmunoglobulinas y depsitos de complemento puede tes con sospecha de LE se manden en fresco al patlogo.
demostrarse en el 80% de los casos. Los cambios ocu- La denominada banda lpica positiva consiste en un de-
rren, tpicamente, en el epineuro y perineuro, respetando psito lineal de IgG, IgM, IgA y C3 a lo largo de la unin
los vasos del endoneuro. Se encuentran grados variables dermoepidrmica. A veces se observa un depsito gra-
de prdida de fibras, con asimetra de los fascculos indi- nular en lesiones iniciales o en piel sana.
viduales. Los hallazgos patolgicos no son caractersti-
cos, o muestran solo algunas de las alteraciones descritas Histopatologa de la esclerodermia
y es necesaria la correlacin clinicopatolgica. En la esclerodermia sistmica en estadios iniciales pue-
de haber un leve infiltrado linfoide. Solo lesiones muy
desarrolladas muestran fibrosis drmica prominente
BIOPSIA CUTNEA EN LAS colagenizada, muy similar a la observada en la morfea.
ENFERMEDADES REUMTICAS Puede observarse herniacin del tejido adiposo en der-
AUTOINMUNES SISTMICAS mis. La fibrosis comprime y atrofia progresivamente los
anejos cutneos. Se pueden observar lesiones en arterias,
Histopatologa del lupus eritematoso cutneo especialmente en las digitales, mostrando hinchazn en-
El lupus eritematoso (LE) presenta varios subtipos clni- dotelial, engrosamiento de la ntima e hipertrofia de la
cos, entre ellos el LE discoide (LED) localizado o genera- media. Ms tarde pueden llegar a hialinizarse; a veces se
lizado, el LE subagudo, el LE profundo, el LE bulloso, el acompaa de fibrosis perineural.
LE neonatal, el LE verrucoso, el LE tmidus y el LE sis-
tmico (LES). Los rasgos histopatolgicos de la mayora Histopatologia de la dermatomiositis
de los subtipos de LE son muy parecidos, salvo en el LE Microscpicamente, las lesiones cutneas especficas de la
profundo y el LE bulloso. dermatomiositis (exantema heliotropo, ppulas de Got-
MANUAL SER.indb 22 06/05/14 18:56

lesiones histolgicas de vasculitis linfoctica o necrosante

es variable. Cuando la reaccin inflamatoria afecta al te-
jido subcutneo, imita al eritema nodoso. La afectacin
es septal y perilobulillar y se puede observar una vasculi-
tis necrosante de vasos del tejido celular subcutneo con
trombosis. Otros hallazgos inespecficos son la presencia
de un infiltrado drmico neutroflico, con o sin forma-
cin de abscesos.
Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.
Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulo-
nephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1628-36.
FIGURA 3.5 Hiperqueratosis, degeneracin vacuolar de la
capa basal e infliltrado inflamatorio mononuclear perivascular Blanco R, Martnez-Taboada VM, Rodrguez-Valverde V, Garca-Fuen-
(H&E, x200). tes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated di-
seases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
1998; 77: 403-18.
tron) se caracterizan por una hiperqueratosis variable, con Carlson JA. The histological assessment of cutaneous vasculitis. Histo-
acantosis (en ppulas de Gottron) o con atrofia epidrmi- pathology 2010; 56: 3-23.
ca y degeneracin vacuolar de la capa basal (fig. 3.5). En la Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F el al. 2012
dermis se observa ectasia vascular, infiltrado inflamatorio Revised International Chapel Hill Consensus Conference No-
mononuclear perivascular y aumento de mucinas cidas. menclature of Vasculitides. Arthritis Reum 2013; 65: 1-11.
En el tejido subcutneo puede haber reas de paniculitis o Seshan SV, Jennette JC. Renal disease in systemic lupus erythematosus
focos de calcificacin (en lesiones antiguas). with emphasis on classification of lupus glomerulonephritis ad-
vances and implications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-48.
Histopatologa del sndrome de Behet Weening JJ, DAgati VD. The Classification of glomerulonephritis in
La histopatologa de la enfermedad de Behet es inespe- systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;
cfica y poco puede aportar el patlogo. La frecuencia de 15: 241-50.
MANUAL SER.indb 23 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 24 06/05/14 18:56
4 CAPILAROSCOPIA
S. OJEDA BRUNO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN CAPILAROSCOPIA NORMAL Y PATOLGICA
INDICACIONES Fenmeno de Raynaud
Patrn de esclerosis sistmica
PROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEAL
Otras enfermedades
Posicin del paciente
Mtodo de exploracin EL INFORME
ELEMENTOS DE ESTUDIO VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
Morfologa EN LA PRCTICA CLNICA
Densidad BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
rea pericapilar
INTRODUCCIN del fenmeno de Raynaud (fR) y de su diferenciacin

entre fR primario o secundario a una enfermedad reu-
La capilaroscopia (Cp) es una tcnica utilizada para el mtica autoinmune sistmica, aportando un diagnsti-
estudio de los capilares de la dermis papilar in vivo a co muy precoz de esclerosis sistmica (ES) (cuadro 4.1).
travs de la microscopia ptica. Es un mtodo incruen- Adems, nos ayuda en el diagnstico diferencial de otras
to, sencillo y econmico. No tiene contraindicaciones y enfermedades relacionadas con la ES.
debe ser realizada por un reumatlogo entrenado. En otras patologas, que pueden producir alteraciones
Hasta hace unos aos era una tcnica cualitativa y se- de la microcirculacin, como la acrocianosis, la diabetes
micuantitativa. Con la aparicin de nuevos modelos de mellitus, la anemia o la tromboangetis obliterante, se
videocapilaroscopio con soporte informtico, que permi- aprecian cambios inespecficos.
ten el estudio dinmico de la microcirculacin, podemos
almacenar, procesar y comparar imgenes, por lo que se
ha convertido en un instrumento de medida cuantitativo. PROTOCOLO DE ESTUDIO
Recoger esta informacin resultar muy til para realizar DEL LECHO UNGUEAL
estudios evolutivos de los pacientes. La Cp cuantitativa
requiere ms tiempo de observacin e instrumentos ms Posicin del paciente
complejos, por lo que hoy solo se utiliza en investigacin. Para realizar la prueba, el paciente debe estar en una
postura cmoda, con las uas sin pintar, apoyando
el antebrazo sobre la mesa de exploracin para evitar
INDICACIONES oscilaciones o temblor y los dedos sobre la platina del
microscopio. El observador debe sujetar cada dedo a
La Cp es un buen mtodo para el anlisis de las alteracio- explorar sin presionar para no interferir en el relleno
nes microvasculares. Su utilidad principal es el estudio capilar. La habitacin debe estar a una temperatura c-
MANUAL SER.indb 25 06/05/14 18:56

lida (20-22), con lo que evitaremos cambios en el lecho ducen en un paciente. Esto resulta de inters en los casos
ungueal secundarios al fro. con fR, sin otra clnica de conectivopata, que presentan
La hiperqueratosis dificulta la visualizacin, por lo alteraciones leves pero sospechosas de un fR secundario.
que es necesario realizar previamente una abrasin me-
cnica, pegando y despegando un trozo de papel adhe-
sivo en la zona a examinar, o aplicar vaselina salicilada ELEMENTOS DE ESTUDIO
(5%) 2 veces al da 7 das antes. Tambin dificultan la
exploracin la piel oscura, las lesiones traumticas, rea- El estudio protocolizado de los hallazgos facilita la reco-
lizar trabajos manuales, la manicura y la onicofagia. El gida de las alteraciones, aunque una de las limitaciones
paciente no debe fumar en las 2 h previas a la realizacin de la tcnica es la falta de criterios de normalidad. Hay
de la prueba. que valorar las anomalas de las asas capilares y el entor-
no tisular para definir las alteraciones capilaroscpicas
Mtodo de exploracin que ayudan al diagnstico.
La Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedos
de las manos. Se utiliza un estereomicroscopio ptico Morfologa
(fig. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa de Los capilares normales tienen forma de horquilla de
luz fra, que es un iluminador bifurcado de fibra ptica 200 a 500 m de longitud, constituida por una rama
con epiiluminacin a 45, para evitar la vasodilatacin. aferente arterial (6 a 19 m), una zona en forma de bu-
Al hacer el estudio hay que comenzar observando el cle y una rama eferente venosa ms gruesa (8 a 20 m).
lecho ungueal a pequeos aumentos, lo que nos permite Hay de 1 a 3 asas por papila drmica. Los capilares se
obtener una superficie amplia y una idea general de la sitan en 2 o 3 filas paralelas entre s y a la superficie
organizacin. Con aumentos mayores podemos estu- cutnea, en un nmero de 9 a 13 asas/mm en los adul-
diar los detalles. Se evala de forma independiente del tos y menor en nios y adolescentes (5 a 9 asas/mm). El
segundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo el nmero de capilares por milmetro se puede medir (de
primero por la peor visualizacin capilar y aportando la ltima fila capilar) si se dispone de un ocular milime-
ms informacin el 4 y 5 por la mayor transparencia trado. En ciertas patologas se produce una desorgani-
de la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite de zacin del lecho ungueal y los capilares se disponen de
inmersin sobre el dedo para mejorar la visualizacin. forma anrquica.
Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseada La forma del capilar puede variar desde la normal en
y tener la posibilidad de estudiar los cambios que se pro- horquilla o en U invertida (peine capilar) hasta for-
mas anmalas como los capilares tortuosos o ramifica-
dos. Estas anomalas morfolgicas aisladas se pueden ver
en sujetos sanos.
La tortuosidad capilar consiste en 1 o ms cruzamien-
tos dentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a
2. Los cruzamientos pueden ser simples, en S o en 8, o
complejos como en clave de sol, sacacorchos, trbol,
asta de ciervo o glomrulo. En el sujeto sano la presen-
cia de tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.
Los capilares ramificados tienen aspecto variable y
representan una neoangiognesis que se relaciona con
patologas autoinmunes. Aparecen 4 o ms capilares por
papila drmica, son muy largos y de un capilar salen ml-
tiples ramas interconectadas. Segn su forma se denomi-
nan bushy (arbusto), ramo o candelabro.
Dentro de las alteraciones del tamao destacan los
capilares dilatados. Se pueden clasificar de forma se-
micuantitativa en 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 o
normal, grado 2 o dilatacin moderada (de 2 a 4 veces
FIGURA 4.1 Videocapilaroscopio; estereomicroscopio el grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estos
ptico, iluminador bifurcado de luz fra, videocmara y soporte ltimos seran los denominados capilares gigantes o me-
informtico. gacapilares, muy caractersticos de la ES. En la clasifica-
MANUAL SER.indb 26 06/05/14 18:56

CAPTULO 4 CAPILAROSCOPIA 27
TA B L A 4 .1 Las hemorragias se ven en el vrtice del capilar en

el que se han producido. Si son recientes se adhieren al
Diferencias entre fenmenos de Raynaud borde del bucle y tienen el color de la sangre capilar. Pos-
(fR) primario y secundario
teriormente migran en direccin al reborde epidrmico
fR primario fR secundario y se vuelven marrn oscuro hasta que desaparecen. Pue-
Sexo (M:V) 20:1 4:1 den ser traumticas y no estar organizadas o presentar-
se en relacin con lesin vascular en el contexto de una
Edad < 30 aos > 30 aos conectivopata. Estas ltimas son difusas y bilaterales,
Distribucin Simtrica Simtrica/asimtrica asociadas a megacapilares o a prdida capilar, y tienen
forma de gotas o semilunas.
Frecuencia +++ ++
Con la Cp podemos contemplar los tejidos circun-
Gravedad + +++ dantes y visualizar la coloracin del fondo, que puede
Manifestaciones isqumicas
oscilar entre normal, plido en los casos de fR en fase
Ausentes Frecuentes
sincopal y en la ES, o violceo en los casos de estasis ve-
Capilaroscopia Sin Frecuentemente noso como en la acrocianosis. La presencia de halos en la
alteraciones patolgica regin del bucle se relaciona con edema pericapilar.
Autoanticuerpos Raro Frecuentes
Tratamiento Ocasional Frecuente

CAPILAROSCOPIA NORMAL
Respuesta teraputica +++ + Y PATOLGICA
M: mujer; V: varn.
En el adulto sano, las asas capilares estn organizadas
en forma de horquillas paralelas, sin prdida capilar ni
cin cuantitativa (Cutolo, 2010), el capilar se considera anomalas morfolgicas (fig. 4.2). El PVSP puede ser o
normal cuando mide menos de 35 m, dilatacin ligera no visible, pero las venas tienen un calibre normal y no
entre 50 y 70 m, dilatacin moderada entre 70 y 100 m hay hemorragias. Hay una gran variabilidad individual
y megacapilar cuando es mayor de 100 m. Estos ltimos
pueden presentar una dilatacin homognea y simtri-
ca o con microaneurismas. Se valora como patolgica la
presencia de 2 o ms megacapilares por dedo.
Densidad
Es el nmero de asas capilares por milmetro. Se deno-
mina rea avascular a la prdida de 2 o ms asas con-
secutivas o bien menos de 6 capilares/mm, y representa
dao endotelial.
Las zonas avasculares se gradan segn la ausencia de
capilares en grado 0 (no existen reas avasculares), gra-
do 1 o leve (1 o 2 reas avasculares), grado 2 o modera-
do (ms de 2 reas avasculares) y grado 3 o grave (reas
avasculares extensas y confluentes).
rea pericapilar
El plexo venoso subpapilar (PVSP) se sita perpendicu-
lar a los capilares y ms alejado del borde ungueal, y tiene
morfologa en candelabro. Puede visualizarse hasta en
el 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuencia
en nios y ancianos. La visualizacin del PVSP se grada
de 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,
visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado FIGURA 4.2 Capilaroscopia normal del adulto sano que
3, visible en todo el dedo sin extensin proximal, y grado presenta asas capilares organizadas en forma de horquillas
4, en todo el dedo con extensin proximal. paralelas, sin prdida capilar ni anomalas morfolgicas.
MANUAL SER.indb 27 06/05/14 18:56

FIGURA 4.3 Patrn activo (s) de esclerodermia FIGURA 4.4 Capilaroscopia de un paciente con
caracterizado por la prdida capilar moderada, megacapilares dermatomiositis caracterizada por prdida de capilares,
y hemorragias con ausencia de capilares ramificados. hemorragias y capilares muy ramificados.
de los hallazgos capilaroscpicos, por lo que se pueden C U A D R O 4 .1

encontrar alteraciones aisladas. FENMENO DE RAYNAUD SECUNDARIO:
En el nio, los capilares son visibles a los 6 meses de DIAGNSTICO DIFERENCIAL
edad, el asa es corta y se alarga hasta su tamao normal Inmunomediado. ES, EMTC, SS 1., LES,
en la adolescencia. En el anciano, los capilares presentan PM-DM, sndrome solapamiento, AR, CBP,
un aumento de la tortuosidad y el PVSP es muy visible. crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional. Factores fsicos (fro, vibracin,
Fenmeno de Raynaud etc.), txicos (cloruro de polivinilo, solventes
orgnicos, etc.)
Puede presentar una Cp normal o con alteraciones ines- Neoplasias slidas. Sndrome carcinoide,
pecficas como una disminucin discreta del nmero de feocromocitoma, otras neoplasias
asas capilares o alteraciones del tamao o de la morfologa Frmacos/drogas. Ergticos y otros
(tabla 4.1). Mltiples estudios han confirmado la utilidad antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos,
de la prueba para demostrar la progresin del fR primario metisergida, ciclosporina, bromocriptina,
clonidina, interfern y , cocana, efedrina,
a una enfermedad del tejido conectivo. Del 15 al 20% de fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
los pacientes con fR, alteraciones en la Cp y autoanticuer- Infecciones. Hepatopatas crnicas por VHB y
pos desarrollan una conectivopata en los siguientes 10 VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobater pylori
aos. Son factores predictores de esta evolucin la edad Patologas hematolgicas. Paraproteinemias,
mayor de 30 aos, el fR trifsico y la presencia de capilares policitemia, trombocitemia, sndrome
hipereosinoflico, leucemias, trombofilias,
dilatados, desorganizados o las reas avasculares. enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva.
Patrn de esclerosis sistmica Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis
Las alteraciones en la Cp aparecen en ms del 95% de los obliterante, microangiopata diabtica,
pacientes con ES. El patrn de ES tiene una sensibilidad sndromes de desfiladero torcico (unilateral)
Miscelnea. Enfermedades vasoespsticas
del 85%, especificidad del 95%, un valor predictivo po- (prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS,
sitivo del 69% y negativo del 98%. Los hallazgos capila- sndrome del tnel carpiano, sndrome de dolor
roscpicos forman parte de los nuevos criterios de esta regional complejo tipo I
enfermedad.
El patrn de ES se define por la presencia de desor- AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria;
ganizacin del lecho capilar, megacapilares y capilares CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ES: esclerosis sistmica; LES: lupus eritematoso
ramificados, reas avasculares extensas, palidez del fon- sistmico; PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19:
do y hemorragias (fig. 4.3). Este patrn nos ayuda en el parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolipdico; SS 1.:
diagnstico de pacientes con fR sin otra manifestacin sndrome de Sjgren 1.; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la
clnica. Sin embargo, estas alteraciones no son patogno- inmunodeficiencia humana.
mnicas, aunque su presencia casi siempre est relacio-
MANUAL SER.indb 28 06/05/14 18:56

CAPTULO 4 CAPILAROSCOPIA 29
FIGURA 4.5 Modelo de informe de

la capilaroscopia.
nada con una patologa del tejido conectivo como la der- Sulli, el ndice PRINCE (prognostic index for nailfold ca-
matomiositis (DM), la polimiositis (PM), la enfermedad pillaroscopic examination) o la escala de Sebastiani.
mixta del tejido conectivo (EMTC) y los sndromes de
superposicin. Otras enfermedades
El patrn de ES se ha clasificado por Cutolo et al en el Las alteraciones observadas en otras enfermedades,
ao 2000. Los autores definen un patrn precoz (early) como la DM, la PM o la EMTC, las podramos definir
por una distribucin capilar relativamente bien preser- como un patrn similar al de la ES. La DM (fig. 4.4) y
vada, no hay prdida de capilares y los megacapilares y la PM incluye 2 o ms de los siguientes hallazgos: prdi-
las hemorragias son escasos. Un patrn activo (active) da de capilares, desorganizacin de su distribucin, me-
por la desorganizacin y la prdida capilar moderada, gacapilares y capilares muy ramificados denominados
hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausen- en arbusto. Es frecuente la presencia de hemorragias.
cia o escasez de capilares ramificados. Y un patrn tar- Las alteraciones son ms frecuentes y severas en los pa-
do (late) por la presencia de desorganizacin y grandes cientes con DM. En la EMTC aparece el patrn de ES
reas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares y hasta en el 62% de los casos.
hemorragias con numerosos capilares ramificados. En otras enfermedades se han descrito hallazgos ines-
Muchos otros autores han relacionado los hallazgos pecficos sin un patrn caracterstico. En el lupus erite-
capilaroscpicos, la gravedad clnica y los marcadores de matoso sistmico, la mitad de los pacientes presentan al-
la ES. As, la presencia de reas avasculares se ha aso- teraciones como densidad capilar disminuida, aumento
ciado a una afectacin cutnea ms extensa, lceras di- de la longitud capilar con dilatacin de las 2 ramas, capi-
gitales, hipertensin pulmonar, enfermedad pulmonar lares tortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. El
intersticial, afectacin cardaca y esofgica, concentra- sndrome de Sjgren con fR presenta capilares tortuosos,
ciones ms elevadas de endotelina 1 y de anticuerpos un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reu-
anticlula endotelial. matoide podemos encontrar capilares largos, delgados,
Hay una serie de ndices, desarrollados con el uso de tortuosos, ramificados y un PVSP muy visible. El sndro-
la Cp cuantitativa y que no estn consensuados, para me antifosfolipdico presenta hemorragias abundantes y
predecir la evolucin clnica de la ES como la escala de depsitos de hemosiderina.
MANUAL SER.indb 29 06/05/14 18:56

La fascitis eosinoflica no presenta alteraciones en la tan cambios en el estudio basal se puede recomendar la
Cp, lo que nos ayuda en el diagnstico diferencial con realizacin seriada de la prueba.
la ES. La artritis psorisica y la enfermedad de Behet
presentan alteraciones poco especficas. En la primera
podemos ver disminucin del calibre y la longitud capi- VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
lar con PVSP visibles. Y en la segunda capilares dilatados EN LA PRCTICA CLNICA
y prdida de capilares. La acrocianosis presenta capilares
dilatados en la rama eferente, tortuosos y un PVSP muy La Cp realizada por personal entrenado es una exploracin
visible. imprescindible en reumatologa. Constituye el examen de
primera lnea en los pacientes con fR, para el diagnstico
diferencial de los fR primario y secundario, el diagnstico
EL INFORME precoz de la ES y enfermedades relacionadas.
Para mejorar el anlisis de los hallazgos observados se BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

debe realizar un estudio protocolizado de las alteracio- Cutolo M, Smith V. State of art on nailfold capillaroscopy: a reliable
nes. Se recomienda la recogida de los datos personales y diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology? Rheu-
clnicos del paciente, incluyendo otras patologas y trata- matology (Oxford) 2013; 52(11): 1933-40.
mientos, la presencia de fR y sus caractersticas (tiempo Cutolo M. Atlas of capillaroscopy in rheumatic diseases. Miln, Else-
de evolucin, fases, localizacin y simetra). En un se- vier, 2010.
gundo apartado haremos la recogida sistemtica de los De Angelis R , Grassi W , Cutolo M. A growing need for capillaroscopy
hallazgos capilaroscpicos, la morfologa capilar y las in rheumatology. Arthritis Care Res 2009; 61:405-10.
caractersticas del entorno pericapilar. Grassi W, Del Medico P. Atlas of capillroscopy. Miln, EDRA, 2004.
Una vez analizados estos factores se puede aportar un Herrick AL, Cutolo M. Clinical Implications from capillaroscopic
diagnstico capilaroscpico (fig. 4.5). En muchas oca- analysis in patients with Raynauds phenomenon and systemic
siones el paciente no se ajusta a un patrn concreto en sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2595-604.
este caso describiremos las alteraciones y, si es posible, Oliv A. Actualizacin en capilaroscopia. Semin Fund Esp Reumatol
estableceremos una orientacin diagnstica. Si se detec- 2010; 11 (Supl 1): 1-41.
MANUAL SER.indb 30 06/05/14 18:56

5 TCNICAS DE IMAGEN
EN EL DIAGNSTICO
DE LAS VASCULITIS SISTMICAS
E. DE MIGUEL MENDIETA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Vasculitis de grandes vasos
Principales tcnicas de imagen para el estudio Vasculitis de vasos medianos
de las vasculitis Vasculitis de pequeos vasos
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS RESUMEN
DE LAS DIVERSAS TCNICAS DE IMAGEN BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
EN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITIS
INTRODUCCIN Principales tcnicas de imagen

para el estudio de las vasculitis
Hasta ahora, el diagnstico final en la mayor parte de las Los principales mtodos de imagen que se pueden utili-
vasculitis se basa en el estudio histolgico de los tejidos zar actualmente en el estudio de las vasculitis sistmicas
afectados. Este tipo de abordaje ha dotado al estudio de aparecen a continuacin (tablas 5.1 y 5.2).
las vasculitis de una gran precisin y solidez. No obstan-
te, hoy las tcnicas de imagen consiguen visualizar la rea- Ecografa y ecografa Doppler
lidad anatomoclnica del paciente de una forma bastante De fcil acceso, con la mayor resolucin espacial en zo-
fidedigna, facilitando tanto su diagnstico como su se- nas superficiales y con un coste eficiente. Es una tcnica
guimiento. Estos avances se estn consiguiendo gracias a ptima en el estudio de los vasos grandes perifricos,
tcnicas como la arteriografa convencional, la ecografa, ya que no solo es capaz de detectar las estenosis sino
la tomografa computarizada (TC), la resonancia mag- tambin las alteraciones inflamatorias precoces en la
ntica (RM) y la tomografa por emisin de positrones vasculitis de vasos grandes. Sus limitaciones se deben a
(PET), a los que continuamente se estn aadiendo nue- la variabilidad interobservador y a un campo de estu-
vas tcnicas. En este Captulo vamos a tratar de describir dio limitado al no poder acceder a vasos intracraneales
las caractersticas de estas tcnicas aplicadas a las vascu- o profundos.
litis, sus indicaciones y hallazgos ms comunes, as como
su utilidad en el diagnstico y en la deteccin de activi- Tomografa computarizada
dad y respuesta al tratamiento. Adems, los hallazgos de Permite el estudio de la afectacin de prcticamente
imagen han sido incluidos en los criterios diagnsticos cualquier rgano o sistema. Es de eleccin en el estudio
de algunas enfermedades, como la poliarteritis nodosa de las alteraciones pulmonares. Con la llegada de las TC
(PAN), la enfermedad de Kawasaki y la arteritis de Taka- multicorte es posible obtener adquisiciones angiogrfi-
yasu y, muy probablemente, se incorporarn a otras en cas poscontraste de gran resolucin de cualquier parte
un futuro prximo. del sistema vascular, incluidas las arterias coronarias.
MANUAL SER.indb 31 06/05/14 18:56

TA B L A 5 .1
Caractersticas de las distintas tcnicas de imagen en las vasculitis
Coste Radiacin Efectos adversos Utilidad
Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso Vasculitis de vaso

grande mediano pequeo
Ecografa + ++ +
TC ++ +++ + + ++ +
RM ++ + ++ ++ +++
Angiografa ++ +++ +++ + +++ ++
PET +++ +++ + ++ + +
Angio-RM ++ - ++ ++
Angio-TC ++ +++ ++
PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
Tambin puede detectar las alteraciones inflamatorias cundarias a vasculitis. Sus principales limitaciones son:
parietales vasculares. Su principal limitacin radica en la a) la visualizacin de afectaciones de la pared vascular
radiacin ionizante que conlleva y la posible nefrotoxici- submilimtricas, donde es superada por la capacidad de
dad de los contrastes utilizados. resolucin de la ecografa si el vaso es superficial; b) la
deteccin de calcificaciones vasculares, y c) el uso de ga-
Resonancia magntica dolinio, que puede inducir fibrosis sistmica nefrognica
Permite estudiar, con gran resolucin, distintos aspectos en pacientes con insuficiencia renal entre moderada y
de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamente en grave.
cualquier territorio excepto las alteraciones parenqui-
matosas pulmonares. Es la mejor tcnica para detectar Angiografa
y monitorizar el edema vascular en vasos de gran cali- La angiografa de sustraccin digital, cuyo uso ha dis-
bre y compite con la ecografa en los de mediano calibre. minuido en los ltimos aos, permite el estudio de la
Permite realizar estudios angiogrficos de alta resolucin luz vascular, pero no de la pared, lo que puede dificultar
espacial o temporal con contraste, estudiar la pared vas- conocer si la estenosis es vascular o por una compresin
cular y cuantificar el flujo. Es de eleccin en el estudio de externa. Puede ser difcil de realizar cuando hay segmen-
las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) se- tos estenticos largos, presenta riesgo de complicaciones
isqumicas, usa altas dosis de contraste y radiacin ioni-
zante. En la actualidad se sigue utilizando habitualmente
en el diagnstico de la vasculitis del SNC y para realizar
TABLA 5.2
tratamientos como colocacin de endoprtesis vascular
Utilidad de las tcnicas de imagen en las vasculitis o angioplastias.
sistmicas segn el tipo de rgano afectado
TC RM Angiografa Ecografa Tomografa por emisin de positrones
La experiencia disponible es todava limitada, pero est
Corazn ++ ++ ++ +++
demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes;
Abdomen +++ + +++ + no obstante puede presentar un alto nmero de falsos
Pulmn +++
positivos. Es capaz de diferenciar entre vasculitis y ate-
rosclerosis con alta especificidad. La falta de resolucin
SNC + +++ ++ espacial de la PET ha mejorado con la implantacin de
RM: resonancia magntica; SNC: sistema nervioso central; la PET-TC. Presenta la limitacin de su radiacin y alto
TC: tomografa computarizada. coste econmico.
MANUAL SER.indb 32 06/05/14 18:56

CAPTULO 5 TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS 33
CARACTERSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TCNICAS
DE IMAGEN EN LOS DISTINTOS
TIPOS DE VASCULITIS
Vasculitis de grandes vasos

Arteritis de Takayasu
Presenta tpicamente oclusin o estenosis proximal de
las arterias subclavias, las cartidas comunes, la pared
arterial de la aorta y las arterias renales y mesentricas.
Hasta en un 33% de los pacientes presenta aneurismas
articos, que raramente se rompen. Durante dcadas, la
arteriografa se consider el procedimiento de eleccin,
hoy su uso se est reduciendo por ser una tcnica inva-
siva que expone al paciente a altas dosis de radiacin,
al tiempo que requiere contrastes yodados. No obstan- FIGURA 5.1 Enfermedad de Takayasu. Corte longitudinal
te presenta una serie de ventajas adicionales, como la de la arteria cartida antes de la bifurcacin. Ntese el
objetivacin de reoclusiones, la determinacin de gra- engrosamiento de la pared visible tanto en escala de grises
como con Doppler.
dientes de presin en las estenosis vasculares, permitir
la angioplastia y conseguir una mejor planificacin de la
intervencin quirrgica. Con frecuencia, la angiografa siones vasculares extrnsecas a las reas estenticas; no
convencional es normal en las formas de inicio, lo que obstante, su utilidad se reduce a la aorta, siendo menor
hace que no se establezca el diagnstico hasta que se pro- en vasos perifricos. Con la gammagrafa de leucocitos
ducen las estenosis en la fase oclusiva. Las alteraciones marcados con indio-111 se ha intentado monitorizar la
inflamatorias en la pared de los vasos afectados son un actividad de la enfermedad, pero estas mediciones han
signo precoz que se puede detectar mediante otras tcni- resultado de poca fiabilidad.
cas, como ecografa, TC, RM y PET.
Hoy se tiende a dar prioridad a estudios no invasivos Arteritis de clulas gigantes
como la RM, que permite una excelente visualizacin Afecta principalmente a las ramas craneales del arco
de las alteraciones arteriales; en este sentido se han pu- artico, particularmente a las arterias temporales, pero
blicado sensibilidades y especificidades de la angio-RM podemos ver afectacin en cualquier otra localizacin.
prximas al 100%. Recientemente se ha demostrado En la evaluacin de la arteritis de la arteria temporal, la
que la RM permite valorar la pared vascular, con se- ecografa Doppler ha demostrado sensibilidades en tor-
cuencias T2, detectando edema o fluido en su interior, no al 85 o al 90% y especificidades superiores al 95%,
lo que reflejara el grado de inflamacin o actividad, lo que la acerca en especificidad a la biopsia de la arte-
pero estos estudios estn todava en fase de validacin. ria temporal, dotndola de una sensibilidad mayor. Su
La ecografa muestra imgenes hiperecoicas y engrosa- validez ha sido recogida en 4 metaanlisis, adems es
miento de la pared, el llamado signo de Macaroni (fig. til en la monitorizacin de la enfermedad y en caso de
5.1). Ofrece mayor resolucin que la TC y que la RM recidiva. Las lesiones ecogrficas caractersticas de esta
en arterias carotdeas, axilares, braquiales y femorales, enfermedad son: a) pared arterial hipoecoica, signo
pero no tiene buena resolucin en las arterias abdomi- del halo, debida a la presencia de edema en esta (fig.
nales o segmentos vasculares profundos. Por ello, esta 5.2); b) aumento de la velocidad de flujo en las reas
tcnica se puede emplear como procedimiento de cri- estenticas, y c) ausencia de color, en la oclusin aguda,
bado en pacientes jvenes que tengan comprometidas aunque el vaso aparezca bien delineado; no obstante,
las arterias cartidas y la subclavia, donde es posible de- el halo es la lesin ms especfica pues dada la edad de
tectar cambios incluso antes de que aparezcan estenosis los pacientes se pueden encontrar con frecuencia signos
vasculares relevantes. La PET ayuda tambin a hacer un de estenosis u oclusin secundarios a arteriosclerosis.
diagnstico temprano de arteritis y a medir el grado Otros vasos, como la subclavia o las arterias axilares, se
de inflamacin. Sin embargo, es una tcnica limitada pueden evaluar por ecografa con gran validez y utili-
a la aorta y a los troncos y su definicin de la pared dad. La RM tambin puede evaluar las arterias tempo-
arterial no es ptima. Con la TC helicoidal se obtienen rales y occipitales con resultados similares a los de la
imgenes de alta calidad y, adems, permite excluir le- ecografa, pero solo cuando el edema de la pared arte-
MANUAL SER.indb 33 06/05/14 18:56

FIGURA 5.2 Arteritis de clulas

gigantes. Corte longitudinal en escala
de grises izquierda y Doppler derecha,
en la que se observa el signo del halo.
Ntese como en escala de grises
tambin puede verse el engrosamiento
de la pared arterial. Signo del halo,
corte transversal a la derecha abajo.
rial sea de ms de 1 mm, condicin que no se cumple en evolucin de la enfermedad. En las fases activas aparece
la mayora de los pacientes. Se puede observar tambin un patrn en vidrio deslustrado. Otras posibles altera-
realce de contraste con gadolinio en segmentos peri- ciones en la TC son la consolidacin parenquimatosa
vasculares de la arteria temporal, troncos supraarti- por hemorragia alveolar difusa, el engrosamiento de la
cos y en cualquier otro vaso afectado, que indicaran pared traqueobronquial con atelectasias y, con menor
la presencia de un proceso inflamatorio, pero siempre frecuencia, neumotrax o fstula bronco-pleural.
en afectaciones supramilimtricas. Con la PET se han
objetivado lesiones inflamatorias activas en la aorta, el Sndrome de Churg-Strauss
tronco braquioceflico, la subclavia y las cartidas. La En la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o
angiografa puede localizar segmentos estenticos y ser sndrome de Churg-Strauss) se observan ndulos pe-
til tambin para realizar angioplastias en estos. queos en el 63% de los casos, infiltrados en vidrio des-
lustrado en el 53%, consolidaciones en el 42%, engro-
Vasculitis de vasos medianos o pequeos samiento septal interlobulillar en el 42%, opacidades
Granulomatosis de Wegener en rbol en brote en el 37% de los casos y hemorragia
En la granulomatosis con poliangetis (previamente gra- alveolar difusa en menos del 30%. La presencia de in-
nulomatosis de Wegener), las tcnicas de imagen facili- filtrados pulmonares migratorios forma parte de los
tan enormemente el diagnstico al detectar la afeccin criterios diagnsticos.
rinoorbitaria y pulmonar. Para la evaluacin rinoorbi-
taria han demostrado ser tiles la TC y la RM. La TC Poliarteritis nodosa
evidencia la destruccin sea en el septo nasal, la pared En la poliarteritis nodosa, la angiografa en sus distin-
orbitaria y la pared internasosinusal, mientras que la RM tas variedades tiene una gran relevancia, ya que detec-
muestra el engrosamiento de la mucosa de los senos. En ta alteraciones arteriales tales como microaneurismas,
la vasculitis del SNC, que acontece en un 8%, la RM y oclusiones arteriales y alteracin del flujo vascular. Los
la angiografa muestran infartos cerebrales y engrosa- microaneurismas son excntricos, tpicamente sacula-
miento y realce de las meninges, particularmente paqui- res, suelen tener distribucin segmentaria y miden en-
meningitis, por infiltracin granulomatosa. Tambin es tre 2 y 4 mm, se asientan predominantemente en las ar-
posible la aparicin de microaneurismas renales. terias renales, generalmente en las arterias interlobares
No obstante, los hallazgos ms prominentes estn y arcuatas, y con menor frecuencia en la arteria hepti-
en el pulmn. La radiografa de trax muestra ndulos ca, las pancreaticoduodenales, mesentricas, cerebrales,
que tienden a cavitarse. La TC es la tcnica de eleccin coronarias y musculoesquelticas. Se observan, adems,
en la exploracin pulmonar, mostrando ndulos en el irregularidades vasculares y lesiones oclusivas que co-
50-90% de los casos. Son ndulos bilaterales, mltiples, rresponden con trombosis o destruccin inflamatoria
con o sin cavitacin y de tamao variable, de unos mide la pared arterial, cuya localizacin es similar a la de
lmetros a 10 cm. La presencia de ndulos bien confor- los microaneurismas. Los aneurismas y las trombosis
mados coincide con fases inflamatorias y activas de la tienden a aparecer en las bifurcaciones vasculares. La
enfermedad, mientras que la presencia de ndulos cica- alteracin del flujo vascular ocurre sobre todo en el ri-
trizales y retrctiles nos orienta a que se trate de una fase n, con reas corticales radiolucentes indicativas de
residual. Se puede observar la presencia de fibrosis en la infartos parenquimatosos. Por otra parte, la arteriogra-
MANUAL SER.indb 34 06/05/14 18:56

CAPTULO 5 TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS 35
fa puede mostrar la regresin de los microaneurismas cia blanca y gris debidas a isquemia, infarto o ambas. Se
tras el tratamiento, por lo que se piensa que son lesio- considera que estas lesiones evidencian vasculitis si se
nes de la fase aguda, mientras que en las fases crnicas presentan en varios territorios vasculares, una vez des-
se observa el aumento de resistencias vasculares y las al- cartadas otras causas y en especial un origen emblico,
teraciones del flujo visceral. Ocasionalmente se rompe y en casos de ictus isqumico en pacientes jvenes con
un microaneurisma renal, produciendo un hematoma ausencia de factores de riesgo cardiovascular. En el estu-
perirrenal que puede ser detectable mediante TC o eco- dio de la isquemia cerebral, la difusin permite diferen-
grafa. Asimismo, es posible que se produzcan fstulas ciar las distintas fases de los infartos y diferenciar entre
arteriovenosas. Los microaneurismas son la lesin ms el edema vasognico y el edema citotxico. Los estudios
caracterstica, aunque no especfica, porque se pueden dinmicos poscontraste de perfusin son capaces de de-
advertir en otras enfermedades, como el lupus erite- tectar reas hipoperfundidas no infartadas, lo que au-
matoso sistmico, la enfermedad de Churg-Strauss, la menta la sensibilidad de la RM. Los estudios de RM son
vasculitis reumatoide, etc. infrecuentemente negativos, no obstante, se han descrito
alteraciones angiogrficas tpicas de vasculitis con estu-
Enfermedad de Kawasaki dios de RM normales. Tambin se dispone de estudios
En la enfermedad de Kawasaki la lesin vascular ms de RM tpicos de vasculitis, incluso con biopsia positiva
prominente y de mayor riesgo es la aparicin de aneu- y sin alteraciones angiogrficas evidentes. Los hallazgos
rismas en las arterias coronarias, que producen disfun- tpicos de vasculitis en la angiografa cerebral son reas
cin ventricular y cardiopata isqumica. Las tcnicas de de estenosis que se alternan con segmentos dilatados.
imagen ms tiles son la ecocardiografa transtorcica, Signos adicionales son la rectificacin e improntas en la
la angiografa coronaria, la RM coronaria con angiogra- luz vascular producidas por el engrosamiento parietal
fa y la PET. La ecocardiografa es til en la fase aguda y la presencia de microaneurismas. El estudio con an-
de la enfermedad, poniendo de manifiesto la disfuncin giografa por RM ha demostrado ser til y con buena
ventricular, junto a la presencia de dilatacin de la luz correlacin con la angiografa convencional, pero no es
coronaria, que suele progresar a aneurismas aproxi- capaz de analizar los segmentos vasculares distales. Es
madamente en el 25% de los pacientes no tratados. La til la adicin de secuencias de RM poscontraste de cor-
sensibilidad y la especificidad de la ecocardiografa en te fino y preferentemente con saturacin grasa para el
la deteccin de aneurismas es del 95 y el 99%, respec- estudio de la inflamacin parietal vascular, que aparecen
tivamente. Hay que tener presente que la visualizacin como reas de engrosamiento y realce. Por tanto, ante
de estos aneurismas se torna progresivamente ms difi- una sospecha clnica de vasculitis cerebral debe realizar-
cultosa conforme la edad y la complexin del paciente se como estudio de imagen inicial una RM completa. Si
aumentan. La angiografa coronaria permite visualizar la vasculitis no resulta diagnosticada debe realizarse una
con mayor nitidez los aneurismas y sus complicaciones, angiografa convencional para excluir alteraciones infla-
pero queda reservada para los casos con sospecha de is- matorias de vasos de mediano calibre.
quemia miocrdica. En los ltimos aos se preconiza la
angiorresonancia coronaria, que ha demostrado ser una
buena alternativa, equivalente a la coronariografa en la RESUMEN
deteccin de los aneurismas. Esta tcnica es adems til
para el seguimiento del paciente, ya que informa sobre la En la actualidad, las tcnicas de imagen como la TC, la
transformacin de aneurismas en estenosis. RM, angiografa, la ecografa y la PET son importantes
en el diagnstico y monitorizacin de las vasculitis. Al-
Vasculitis de pequeos vasos gunas de estas tcnicas de imagen ya se han incorpora-
La vasculitis de vasos pequeos afecta principalmente do a los criterios de clasificacin y el resto muy proba-
a las vnulas poscapilares y a las arteriolas. Las tcnicas blemente se incorporarn en el futuro. La ecografa es
angiogrficas en sus distintas modalidades no suelen ser la tcnica con mejor resolucin en arterias superficiales
muy tiles en su deteccin por el pequeo tamao de de vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en la
los vasos afectados y la facilidad para realizar biopsias afectacin cardaca de la enfermedad de Kawasaki. La
en tejidos superficiales. Donde son mas tiles las tcni- TC es de eleccin en las lesiones pulmonares. La RM
cas de imagen es en las vasculitis aisladas del SNC. La es la tcnica con mayor eficacia en las vasculitis de pe-
RM se considera una tcnica de cribado excelente para queo vaso del SNC y muestra una gran resolucin, en
el diagnstico de las vasculitis del SNC. Los estudios de el diagnstico y monitorizacin de distintos aspectos
RM suelen demostrar lesiones multifocales en sustan- de las manifestaciones de la vasculitis, prcticamen-
MANUAL SER.indb 35 06/05/14 18:56

te en cualquier territorio excepto las alteraciones pa- Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis.
renquimatosas pulmonares. La angiografa, tcnica de Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 19-28.
primera eleccin en el diagnstico de vasculitis hasta Caniego JL. Tcnicas de imagen tiles en el diagnstico y seguimien-
hace unos aos, est siendo sustituida por otras tcni- to de las vasculitis de grandes vasos: eco-Doppler, angio-TC, an-
cas, restringindose su uso en la actualidad a la vasculi- gio-RM. Reumatol Clin 2010; 6(S2): 16-20.
tis del SNC y para realizar angioplastias y endoprtesis Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Meta-analysis:
vasculares. La PET cuenta con una experiencia todava Test performance of ultrasonography for giant-cell arteritis. Ann
limitada, pero est demostrando su validez en la vascu- Intern Med 2005; 142: 359-69.
litis de vasos grandes. Pipitone N, Versari A, Hunder GG, Salvarani C. Role of imaging in the
diagnosis of large and medium-sized vessel vasculitis. Rheum Dis
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Clin North Am 2013; 39: 593-608.
Arida A, Kyprianou N, Kanakis M, Sfikakis PP. The diagnostic value Schmidt WA, Wagner AD. Role of imaging in diagnosis of and differen-
of ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall in tiation between vasculitides. Future Rheumatol 2006; 1: 627-34.
giant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC Musculoskeletal Schmidt WA. Imaging in vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
Disorders 2010; 11: 44. 2013; 27: 107-18.
MANUAL SER.indb 36 06/05/14 18:56

Seccin 2 EVALUACIN SINDRMICA
DEL PACIENTE CON
EDITOR JAIME CALVO ALN
C A P T U L O S
6 EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE,
LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS
7 PRPURA
8 UVETIS
9 MONONEURITIS MLTIPLE
10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR
11 SEROSITIS
12 SNDROME RENOPULMONAR
13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD

REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA
14 DEBILIDAD MUSCULAR
15 SNDROME POLIMILGICO
16 PANICULITIS
MANUAL SER.indb 37 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 38 06/05/14 18:56
6 EVALUACIN DEL PACIENTE
CON FIEBRE, LESIONES
CUTNEAS Y ARTRALGIAS
M.M. FREIRE GONZLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN DIAGNSTICO DIFERENCIAL
EVALUACIN CLNICA INICIAL Enfermedades infecciosas
Historia clnica Enfermedades autoinmunes
Exploracin fsica TRATAMIENTO
Clasificacin de las lesiones cutneas BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DIAGNSTICO
Pruebas complementarias
INTRODUCCIN situacin inmunolgica basal, relacin de frmacos,

prcticas de riesgo de enfermedades de transmisin se-
Los cuadros febriles acompaados de lesiones cutneas xual, lugar de residencia (rural/urbana), viajes a zonas
y artralgias son un motivo frecuente de consulta y nos endmicas, profilaxis realizadas, contacto habitual con
obligan a realizar un diagnstico diferencial muy amplio. animales y exposicin solar
Aunque las enfermedades infecciosas son la causa ms Son de especial relevancia los antecedentes inmedia-
frecuente debemos contemplar otras posibilidades, des- tos al episodio, como una infeccin urinaria, diarrea o
de procesos banales a entidades que amenazan la vida del una picadura, y toda la sintomatologa concomitante
paciente. Es fundamental realizar un diagnstico precoz como presencia de rigidez matutina o de otros sntomas
y establecer un tratamiento inmediato de estas ltimas propios de enfermedades del tejido conectivo como son:
causas para salvar la vida del paciente. Una aproximacin presencia de fenmeno Raynaud, fotosensibilidad, alope-
sistematizada es la mejor herramienta para alcanzar estos cia, aftas orales y genitales, xerostoma, xeroftalmia, debi-
objetivos, por lo que debe valorarse la estabilidad clnica, lidad muscular, disfagia, disfona y dolor o inflamacin
la necesidad de un tratamiento antibitico inmediato, el en nariz y pabellones auriculares.
aislamiento del paciente y datos sugestivos de actividad
de una enfermedad subyacente. Exploracin fsica
Se deben recoger los hallazgos en relacin con: constantes
vitales, estado general, signos de toxicidad, de irritacin
EVALUACIN CLNICA INICIAL menngea o afectacin neurolgica; estado de las muco-
sas (oral, genital y conjuntival); presencia de adenopatas,
Historia clnica hepatoesplenomegalia o de artritis.
Debe recoger los factores epidemiolgicos ms relevan- La fiebre suele ser mantenida o remitente, pero en oca-
tes. Nos interesar conocer los siguientes aspectos: edad, siones es intermitente. El patrn diario intermitente inclu-
MANUAL SER.indb 39 06/05/14 18:56

EVALUACIN SINDRMICA DEL PACIENTE CON
40 SECCIN 2 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
ARTRITIS
Aguda (< 6 semanas) Crnica (> 6 semanas)
Simtrica Asimtrica Simtrica Asimtrica
Serologa (+) Hemocultivo (+) y clnica Criterios clnicos, analticos Cultivo o biopsia sinovial
Artritis viral compatible y radiolgicos (+) Artritis por hongos
Clnica, analtica Endocarditis aguda AR o micobacterias
y biopsia (+) Artritis sptica Clnica y lesiones Clnica y serologa (+)
Granulomatosis Clnica y Neisseria (+) cutneas Artritis reactiva
de Wegener Artritis gonoccica Artritis psorisica Clnica y lesiones cutneas
Clnica y biopsia (+) Criterios clnicos Clnica + inmunologa Artritis psorisica
Neoplasias Fiebre reumtica LES Clnica y radiologa
Clnica e Inmunologa (+) Clnica y serologa (+) Clnica, inmunologa compatible
LES Enfermedad de Lyme y biopsia (+) EA
Criterios clnicos Clnica y biopsia (+) Sndrome de Sjgren
y analticos Poliarteritis nodosa
AR Clnica, cultivo,
Criterios clnicos serologa (+)
Fiebre mediterrnea Artritis reactiva
familiar Cultivo o biopsia sinovial
Fiebre alta y clnica Artritis por hongos
compatible y micobacterias
Enfermedad de Still
Clnica, adenopatas
hiliares y biopsia (+)
Sarcoidosis aguda
FIGURA 6.1 Algoritmo diagnstico de un paciente con fiebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;
LES: lupus eritematoso sistmico.
ye elevacin diaria al anochecer, que suele estar precedida Clasificacin de las lesiones cutneas
de temblores y seguida de sudoracin, con un retorno a Debemos clasificarlas en varios tipos. Segn la propuesta
la temperatura normal durante la noche. Este patrn es de Kaye et al son:
sugestivo de infeccin bacteriana y de enfermedad de Still, 1. Erupciones maculopapulosas de distribucin central.
pero puede ocurrir tambin en otras condiciones. Son las ms frecuentes.
Es importante comprobar la existencia de artritis. Enfermedades exantemticas de la infancia.
Registrar la forma de comienzo, curso y distribucin Frmacos: cualquier frmaco puede producir der-
(fig. 6.1), as como las caractersticas distintivas de la matosis. Esta suele afectar a cara y tronco. Suele ser
artritis que incluyen: rigidez matutina, simetra en la afebril, pruriginosa y eritematosa. Si se acompaa
afectacin articular, artritis de grandes o pequeas ar- de fiebre y afectacin del estado general, sospechar
ticulaciones, aditiva o migratoria y gravedad del dolor un sndrome de Stevens Johnson.
e inflamacin, que nos pueden sugerir determinadas Enfermedades del colgeno cuyo prototipo es el lu-
patologas (cuadro 6.1). pus eritematoso sistmico (LES), que presenta eri-
Respecto al exantema cutneo, nos centraremos en la tema malar en alas de mariposa y la enfermedad de
forma de presentacin y sus caractersticas: descripcin Still con una erupcin fugaz asalmonada en tronco,
de su morfologa, distribucin y evolucin; relacin que coincide con los picos febriles.
temporal de la erupcin con la fiebre; progresin ana- Otras: mononucleosis infecciosa, infeccin prima-
tmica de las lesiones; existencia o no de prdromos; ria por VIH y enfermedad de Lyme.
evolucin en el tiempo y si el paciente ha iniciado algn 2. Erupciones maculopapulosas de distribucin pe-
tratamiento. rifrica. Ms intensas en zonas acras y progresan
MANUAL SER.indb 40 06/05/14 18:56

6 EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS 41
Enfermedad de Kawasaki: cursa con conjuntivitis,

C U A D R O 6 .1
DATOS PARA LA APROXIMACIN linfoadenopatias y en algunas ocasiones con afec-
DIAGNSTICA DE UN PACIENTE tacin cardaca.
CON FIEBRE, EXANTEMA Y POLIARTRITIS 4. Erupciones vesiculoampollosas.
Enfermedades virales como varicela y herpes. Las
TEMPERATURA > 40
Enfermedad de Still lesiones estn en diferentes estadios evolutivos.
Artritis bacteriana Otras enfermedades a descartar ante un exante-
LES ma pustuloso que se acompaa de artralgias son:
FIEBRE QUE PRECEDE A LA ARTRITIS ectima gangrenoso, gonococemia, meningococe-
Artritis viral mia crnica, endocarditis bacteriana subaguda y
Enfermedad de Lyme enfermedad de Behet.
Artritis reactiva 5. Erupciones urticarianas. Si se acompaan de fiebre,
Enfermedad de Still
Endocarditis bacteriana
las etiologas ms frecuentes son: enfermedad del
suero (debida a frmacos), enfermedades del teji-
ARTRITIS MIGRATORIA do conectivo (LES y sndrome de Sjgren), infec-
Fiebre reumtica
Gonococemia
ciones (virus, parsitos) y neoplasias malignas.
Meningococemia 6. Erupciones nodulares.
Artritis viral Candidemia en pacientes inmunodeprimidos.
LES Eritema nodoso.
Leucemia aguda Sndrome de Sweet o dermatosis febril neutroflica.
Enfermedad de Whipple
7. Erupciones purpricas. Tpicas de:
DESPROPORCIN ENTRE EL GRADO Sepsis, meningococemia aguda y crnica y gonoco-
DE TUMEFACCIN Y DOLOR cemia.
Artritis tuberculosa
Endocarditis bacteriana Otras: prpura trombtica trombocitopnica y
Enfermedad inflamatoria intestinal vasculitis, cuya lesin caracterstica es la prpura
Arteritis de clulas gigantes palpable (vase Cap. 7).
Enfermedad de Lyme
Fiebre reumtica
Fiebre mediterrnea familiar
Leucemia aguda DIAGNSTICO
Sida
Una vez se ha clasificado al paciente en uno de los gru-
RIGIDEZ MATUTINA
Artritis reumatoide pos, y basndonos en nuestra presuncin diagnstica
Polimialgia reumtica inicial, pasaremos a realizar las pruebas complementa-
Enfermedad de Still rias necesarias para llegar al diagnstico etiolgico de
Algunas artritis virales y reactivas certeza siguiendo para ello el algoritmo diagnstico de
ARTRITIS RECURRENTE la figura 6.2.
Enfermedad de Lyme
Artritis inducida por cristales Pruebas complementarias
Artritis de enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad de Whipple
En las pruebas rutinarias hay que incluir: hemograma
Fiebre reumtica completo con recuento y frmula leucocitaria, bioqu-
Fiebre mediterrnea mica completa, velocidad de sedimentacin globular
Enfermedad de Still (VSG), protena C reactiva (PCR), factor reumatoide,
LES
anticuerpos antinucleares, proteinograma, serologas de
LES: lupus eritematoso sistmico. hepatitis B y C, parvovirus, as como anlisis elemental
de orina.
Los estudios con mayor prioridad y con mayor valor
centrpetamente, como sfilis secundaria o eritema diagnstico son los cultivos, por lo que deben extraer-
multiforme, que afecta a palmas y plantas y en su se hemocultivos en medios especficos para bacterias y
forma ms grave a mucosas. hongos. Si es posible se realizarn antes del inicio del tra-
3. Exantemas confluentes con descamacin. tamiento antibitico, aunque su extraccin no debe pos-
Los ms frecuentes son los mediados por toxinas: poner el inicio del tratamiento cuando el paciente est
Staphylococcus aureus y estreptococo del grupo A. inestable clnicamente.
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De acuerdo con la situacin clnica puede ser de inters fermedades que van desde infecciones hasta enferme-
la realizacin de pruebas microbiolgicas rpidas, como dades neoplsicas, pasando por enfermedades autoin-
tincin de Gram e inmunofluorescencia, del contenido de munes. Algunos hallazgos clnicos y analticos pueden
vesculas y lesiones, as como determinadas pruebas sero- ser tiles para realizar un diagnstico diferencial, como
lgicas especficas. En ocasiones es necesario hacer tcni- podemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayora
cas de biologa molecular sobre muestras biolgicas. de los casos no son especficos de ninguna enfermedad
En caso de no obtener resultados consideraremos la concreta.
realizacin de una biopsia cutnea, que enviaremos para
estudio anatomopatolgico y microbiolgico, e incluire- Enfermedades infecciosas
mos que se procese en medios de cultivo para bacterias, Artritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelen
hongos y micobacterias. En el caso de pacientes inmu- ser monoarticulares. El germen ms frecuente-
nodeprimidos, la biopsia se debe realizar inicialmente, mente implicado es S. aureus, que se detecta en el
ya que en estos pacientes la causa de fiebre y exantema lquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivos
puede ser una enfermedad o una infeccin grave, pero en un 90%, por lo que la artrocentesis temprana
con manifestaciones clnicas poco relevantes. es esencial y el estudio del lquido nos facilita el
diagnstico.
Artritis por endocarditis bacteriana. Los sntomas
DIAGNSTICO DIFERENCIAL musculoesquelticos como las artralgias y el dolor
lumbar se presentan hasta en el 44% de los pacien-
El diagnstico diferencial de un paciente con fiebre y tes, y la artritis en un 14%, en muchos casos los
lesiones cutneas incluye un grupo heterogneo de en- cultivos son negativos.
FIEBRE Y EXANTEMA
Considerar afectacin del paciente
Grave Estable
Considerar Historia clnica completa, con especial atencin a situacin inmunolgica

Sepsis y caractersticas epidemiolgicas
Endocarditis
Meningococemia Exploracin fsica: distribucin y morfologa del exantema
Shock txico
Viriasis hemorrgicas
Rickettsiosis Macular Vesicular Prpura
Necrlisis epidmica txica
Diagnstico clnico y epidemiolgico

Instaurar tratamiento Pruebas serolgicas
emprico inmediato y Otras: inmunoflorescencia
medidas de soporte Gram de las lesiones
necesarias
Aproximacin diagnstica: S No
hemocultivos, serologas y
toma de muestra de lesiones
Tratamiento Biopsia cutnea con estudio
anatomopatolgico y microbiolgico completo
Tratamiento especfico
FIGURA 6.2 Algoritmo diagnstico de un paciente con fiebre y exantema.
MANUAL SER.indb 42 06/05/14 18:56

6 EVALUACIN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTNEAS Y ARTRALGIAS 43
Hay 2 situaciones que siempre debern analizarse: la

CUADRO 6.2
presencia de una infeccin y la existencia de un brote de
DATOS ANALTICOS QUE ORIENTAN
EN EL DIAGNSTICO DE UN PACIENTE la enfermedad. En ocasiones es difcil diferenciar la in-
CON FIEBRE Y POLIARTRITIS feccin de un brote de actividad de la enfermedad. La
presencia de artritis, lesiones cutneas u otra manifesta-
FACTOR REUMATOIDE POSITIVO
Artritis reumatoide cin caracterstica de la enfermedad nos har pensar en
Artritis viral actividad de la enfermedad.
Artritis tuberculosa Se ha descrito la utilidad de la PCR como parme-
Endocarditis bacteriana tro vlido para diferenciar ambas situaciones, de for-
LES ma que la elevacin de la PCR en un paciente con LES
Sarcoidosis
Vasculitis sistmica y fiebre apoyara la etiologa infecciosa, mientras que
en el caso de brote de actividad suele presentar un au-
LEUCOCITOSIS > 15.000/l mento moderado con respecto a la VSG, que normal-
Artritis bacteriana
mente est muy elevada. Sin embargo, esta relacin no
Enfermedad de Still es constante y no debemos tomar decisiones clnicas
Vasculitis sistmica nicamente basndonos en este parmetro, pues situa-
Leucemia aguda ciones como puede ser el tratamiento con corticoides,
LEUCOPENIA pueden condicionar valores normales de PCR en pre-
LES sencia de una infeccin.
Artritis viral La presencia de leucocitosis con desviacin izquierda
puede orientar a infeccin, mientras que la leucopenia
y la positividad o la elevacin de determinados anti-
cuerpos, como anti-ADN, acompaado de consumo
de complemento, pueden ser orientativos de brote de la
El cuadro clnico puede simular una vasculitis enfermedad. Sin embargo, suelen ser datos que no estn
porque se acompaa de fiebre, sndrome general disponibles con la rapidez que la situacin clnica del pa-
y fenmenos isqumicos por embolias spticas. ciente requiere.
Las manifestaciones tpicas son la esplenomega- Pueden ser necesarias, adems, otras exploraciones
lia, las petequias en mucosas y las hemorragias complementarias, tales como radiografa de trax, eco-
ungueales. grafa abdominal, tomografa computarizada toracoab-
En otras enfermedades infecciosas, como enfer- dominal, ecocardiograma o gammagrafa con leucoci-
medad de Lyme, artritis por micobacterias, hon- tos marcados.
gos o virales o las artritis reactivas, nos ayudaran Excepto en las situaciones en las que de forma clara
en el diagnstico el antecedente epidemiolgico podamos confirmar la existencia de actividad de la en-
de picadura de garrapata, el lugar de residencia fermedad como causa de la fiebre, en el resto, la expe-
o el estado de inmunosupresin del paciente; la riencia nos ha enseado que es necesario descartar una
confirmacin diagnstica sera por estudio sero- infeccin subyacente.
lgico y biopsia. La infeccin ms frecuente es la urinaria seguida de la
cutnea y puede estar causada tanto por microorganis-
Enfermedades autoinmunes mos habituales como por oportunistas. La infeccin por
La fiebre se observa como sntoma inicial o forma de mltiples microorganismos es frecuente. Hay que tener
presentacin del LES en el 35-40% de los pacientes. En presente siempre la posibilidad de una infeccin tuber-
estos pacientes hay una predisposicin a las infeccio- culosa, por ser una entidad frecuente en nuestro medio y
nes, ya que existe una alteracin, tanto de la inmunidad difcil de identificar en muchos casos.
celular, alteracin del sistema del complemento y de la
funcin de los linfocitos, como un dficit de inmuno-
globulinas. Adems estn sometidos a tratamientos con TRATAMIENTO
frmacos citotxicos y corticoides durante perodos pro-
longados, lo que conduce a una mayor inmunosupresin Ante un paciente con fiebre, exantema y artralgias actua-
y un aumento del riesgo de infecciones. La presencia de remos en funcin de la sospecha clnica. El tratamiento
nefropata e insuficiencia renal es otro factor predispo- sintomtico ser: antitrmicos mientras tenga fiebre, an-
nente a tener en cuenta. tiinflamatorios no esteroideos si hay artritis, antihista-
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mnicos si presenta prurito y mantendremos una obser- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

vacin de la evolucin clnica. Gonzlez Hombrado L, Mateo Bernardo I. Protocolo diagnstico del
Si se sospecha alguna etiologa o patologa especfica paciente con fiebre y poliartritis/poliartralgias. Medicine 2005;
debemos tratarla de forma pautada. 9(31): 2059-63.
Si sospechamos como causa de la fiebre y el exantema Harry D, Mckinnon JR, Maj MC. Evaluating the febrile patient with a
la toma de algn medicamento, debemos retirarlo. rash. Am Fam Physician 2000; 15; 62(4): 804-16.
La gravedad de estas enfermedades puede variar des- Kaye ET, Kaye KM. Fever and rash. En: Fauci AS et al, editors. Harri-
de entidades leves a otras que ponen en peligro la vida sons Principles of internal medicine, 14th ed. McGraw-Hill, Heal-
del paciente, por lo que se debe considerar la hospitaliza- th Professions Division, 1998.
cin, el aislamiento y el tratamiento emprico en algunos Lpez A, Sanders CV. Fever and rasd in the immunocompetent patien.
de estos pacientes. UpToDate version 9.2. Abril 2001.
Iniciaremos tratamiento emprico con antibiti- Snchez Conde M. Protocolo del paciente con fiebre y rash cutneo.
cos y corticoides en los pacientes con una enfermedad Medicine 2010; 10(58): 3997-9.
autoinmune, inestables hemodinmicamente, con ma- Weber DJ, Cohen MS. The acutelly ill patient with fever and rash. En:
nifestaciones del SNC, por la posibilidad de meningo- Mandell G, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of
cocemia, o si se sospecha una enfermedad gonoccica Infectious diseases, 5th ed. Philadelphia, Churchill Linvingstone,
diseminada. 2000; 633-50.
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7 PRPURA
C. MARRAS FERNANDEZ-CID
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN ENFOQUE DIAGNSTICO
PRPURA NO PALPABLE DEL PACIENTE CON PRPURA
PRPURA PALPABLE BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO
Vasculitis primaria BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Causas de vasculitis secundaria
INTRODUCCIN Algunas lesiones purpricas tienen denominaciones

especficas como las lesiones petequiales y/o equimti-
Prpura es el trmino utilizado para describir la extrava- cas. Las petequias son mculas superficiales, del tamao
sacin de sangre en la piel o mucosas. Se presenta como de una cabeza de alfiler (< 3 mm), circulares, hemorrgi-
mculas con un caracterstico color marronceo-rojizo cas, de un rojo brillante al principio y despus se vuelven
o purpurino, de unos cuantos milmetros a varios cen- marrones (aspecto oxidado). Aparecen con mayor fre-
tmetros de dimetro. La prpura se diferencia clsica- cuencia en zonas declives, son evanescentes, suelen es-
mente del eritema, porque la presin digital realizada tar agrupadas, desaparecen en unos das y suelen indicar
sobre la lesin enrojecida no consigue blanquearla (dias- una enfermedad plaquetaria o de la pared vascular ms
copia, vitropresin). que una alteracin de la coagulacin. Por su parte, los
La prpura puede producirse por alteraciones de defectos de los factores de la coagulacin suelen dar lu-
cualquiera de los 3 componentes de la hemostasia: gar a equimosis o hematomas en lugar de petequias. Las
1. Coagulacin: situaciones de hper o hipocoagula- equimosis, ms conocidas como contusiones (morato-
bilidad. nes), corresponden a una extravasacin sangunea ms
2. Plaquetas. profunda y extensa, que forma un parche plano, irregu-
3. Disfuncin vascular. lar, de color azulado-purprico; estos parches se vuelven
amarillentos y posteriormente se desvanecen.
El tipo de lesin purprica suele ser indicativo de la
patognesis:
Prpura no palpable (plana o macular): suele ser PRPURA NO PALPABLE
no inflamatoria.
Prpura palpable: es un signo de inflamacin vas- En este grupo se incluirn lesiones que histolgicamente
cular (vasculitis). no presentan dao en la pared vascular (cuadro 7.1).
En los defectos de la coagulacin la lesin cutnea
Durante la evolucin de las lesiones purpricas se predominante es la equimosis, suele precederse de un
producen una serie de cambios de coloracin que varan trauma y se incluyen enfermedades como: hemofilia,
entre el prpura, naranja y marrn, e incluso azul y ver- tratamientos anticoagulantes, dficit de vitamina K o en-
de. fermedades hepticas.
MANUAL SER.indb 45 06/05/14 18:56

trn de hemorragia cutnea en forma de red refleja la

C U A D R O 7.1
CAUSAS DE PRPURA NO PALPABLE anatoma de los vasos subyacentes en la dermis y tejidos
subcutneos. La prpura reticular aparece cuando hay
DEFECTOS DE LA COAGULACIN
una oclusin vascular, con hemorragia secundaria a un
Hemofilia
Tratamientos anticoagulantes perodo de isquemia.
Dficit de vitamina K La LR es una alteracin de la coloracin de la piel que
Enfermedades hepticas se caracteriza por la aparicin de una pigmentacin cu-
FRAGILIDAD CAPILAR tnea violcea o moteada, distribuida en forma de red o
Prpura senil en anillos regulares. Est causada por una reduccin ge-
Terapia con corticoides neralizada del flujo arteriolar a la dermis y tejidos subcu-
Escorbuto tneos. La LR puede ocurrir por espasmo vascular, infla-
Amiloidosis sistmica macin de la pared arteriolar u obstruccin vascular y se
Sndrome de Ehlers-Danlos
Pseudoxantoma elstico asocia a trastornos funcionales. La livedo racemosa, sin
embargo, est causada por una reduccin ms irregular
PRPURA RETICULAR (OCLUSIN VASCULAR) del flujo sanguneo, asocindose con un patrn reticular
Crioglobulinemia (tipo I)
formado por anillos rotos o incompletos. Puede aparecer
Criofibrinogenemia
CID en el tronco adems de las extremidades y, a diferencia de
Prpura fulminante la LR, tiene en ocasiones reas de necrosis focales.
Deficiencias de protenas C/S La prpura reticular se diferenciara de la LR y de la
Necrosis inducida por warfarina livedo racemosa en la aparicin de lesiones purpricas
Necrosis por heparina
con un patrn serpiginoso o estrellado, acompaado de
mbolos de colesterol
Obstruccin por cristales de oxalato necrosis cutnea en forma de red. Este grupo de prpu-
Sndrome antifosfolpido ras constituye un reto diagnstico, que incluye enfer-
medades en las que la fibrina, las crioglobulinas u otro
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Prpura trombocitopnica idioptica material obstruye los vasos sanguneos. Causas represen-
Prpura trombocitopnica secundaria: tativas seran la crioglobulinemia (fundamentalmente la
Frmacos tipo I), la criofibrinogenemia, la coagulacin intravascu-
Qumicos lar diseminada, la prpura fulminante, las deficiencias
Infecciones de protenas C/S, la necrosis inducida por warfarina, la
Enfermedades de mdula sea
Esplenomegalia necrosis por heparina, los mbolos de colesterol, la obs-
Hemangiomas truccin por cristales de oxalato y el sndrome antifos-
Sndrome de Wiskott-Aldrich folipdico.
Prpura trombocitopnica trombtica Otras enfermedades causantes de prpura son las
Factores fsicos alteraciones plaquetarias, tanto cuantitativas como cua-
ENFERMEDADES VASCULARES litativas. Las lesiones que se producen por alteraciones
CON AFECTACIN EXCLUSIVAMENTE plaquetarias suelen ser petequiales y en el caso de ser
DERMATOLGICA purpricas no son palpables ni dolorosas. La prpura
Enfermedad de Schamberg
trombocitopnica puede ser primaria (idioptica). La
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis
Liquen aureus prpura trombocitopnica idioptica se produce prin-
Prpura anular telangiectoide cipalmente por la destruccin inmune de las plaquetas y,
en la mayora de los casos, se asocia con la aparicin de
CID: coagulacin intravascular diseminada.
anticuerpos antiplaquetarios.
La prpura trombocitopnica secundaria puede ser
producida por una gran variedad de factores externos o
La fragilidad capilar tambin puede ser causa de pr- internos.
pura no palpable, se suele localizar en las zonas de roce Frmacos: la mayora de los casos se producen por
y puede aparecer en casos de prpura senil, terapia con antibiticos como ampicilina, penicilina, cloran-
corticoides, escorbuto, amiloidosis sistmica, sndrome fenicol, rifampicina, sulfonamidas, trimetropim.
de Ehler-Danlos o seudoxantoma elstico. Analgsicos como cido acetilsaliclico, fenilbuta-
En las enfermedades primariamente protrombti- zona, y otros como quinidina, tiazidas, halopuri-
cas, la lesin caracterstica es la prpura reticular o nol, lidocana, etc.
prpura asociada con lvedo reticularis (LR); este pa- Qumicos: benzol, veneno de serpiente.
MANUAL SER.indb 46 06/05/14 18:56

7 PRPURA 47
Infecciones: septicemia, fiebre tifoidea, vacunas,

escarlatina, gripe, rickettsiosis, infecciones virales y
endocarditis subaguda. La prpura puede aparecer
tambin en los prdromos de muchas infecciones,
como en el caso del sarampin, donde puede ser
un signo de infeccin muy grave. En el curso de
infecciones por cndidas pueden aparecer erupcio-
nes purpricas.
Enfermedades de la mdula sea: leucemia, anemia
aplsica y anemia perniciosa.
Esplenomegalia.
Hemangiomas.
Sndrome de Wiskott-Aldrich (trombocitopenia,
eccema e infecciones). FIGURA 7.1 Imagen de prpura vesicular en paciente con
Prpura trombocitopnica trombtica. vasculitis leucocitoclstica.
Factores fsicos: golpe de calor.
Hay un grupo de enfermedades vasculares con afec- Clnicamente, la vasculitis cutnea puede presentarse
tacin exclusivamente dermatolgica, de etiologa des- con un gran abanico de morfologas que abarcan desde
conocida y que comparten hallazgos histopatolgicos urticaria, prpura, vesculas hemorrgicas, ndulos, l-
comunes. Dentro de este grupo se incluiran: ceras, livedo reticularis/racemosa, infartos y/o gangrena
Enfermedad de Schamberg. Es una forma de pr- digital. Pero la prpura palpable es la manifestacin ms
pura pigmentosa crnica, una capilaritis linfoctica frecuente de la vasculitis cutnea (fig. 7.1).
de etiologa desconocida y patogenia oscura. Afecta Esta variedad de morfologas son un reflejo directo
a nios varones y tiene una incidencia familiar. La del tamao del vaso afectado y de la extensin del lecho
enfermedad es asintomtica, la erupcin es crni- vascular en el que se desarrollan. Por lo tanto, la biopsia
ca, persiste durante varios aos y desaparece es- cutnea realizada hasta la subdermis, y tomada de las le-
pontneamente. siones purpricas menos evolucionadas y mas sintom-
Prpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis ticas, es crucial para obtener un diagnstico preciso del
(similar a prpura eccematosa). Son lesiones cu- tipo de vasculitis.
tneas de tipo eccematoso que tambin presentan As pues, esta informacin histolgica esencial, com-
petequias y tienden a extenderse perifricamente. pletada con inmunofluorescencia directa de la pieza
Liquen aureus (liquen purprico). Es una lesin biopsiada, los datos clnicos del paciente y algunos pa-
cutnea que se caracteriza por la aparicin repenti- rmetros de laboratorio (p. ej., los anticuerpos antici-
na de una o varias placas de color dorado. toplasma de neutrfilo), posibilita un diagnstico ms
Prpura anular telangiectoide (enfermedad de seguro y preciso de los sndromes vasculticos asociados
Majocchi). La erupcin cutnea se presenta con con la prpura.
placas anulares pequeas, telangiectasias y depsi- Una parte fundamental del diagnstico de la prpura
tos de hemosiderina. Estas placas anulares de color palpable consiste en diferenciar las vasculitis primarias
amarillo o marrn pueden contener petequias en de las que son secundarias a otros procesos.
su interior. Tiene tendencia familiar y afecta a jve-
nes de ambos sexos. Vasculitis primaria
Aunque la clasificacin, caractersticas y peculiaridades de
las vasculitis forman parte de otros captulos de este libro,
PRPURA PALPABLE los sndromes vasculticos primarios que pueden presen-
tar cuadros purpricos son los que afectan a los vasos
La prpura palpable es el resultado de la inflamacin de de calibre pequeo, que incluyen capilares, vnulas pos-
los vasos sanguneos subyacentes o vasculitis. La vasculitis capilares y arteriolas no musculares (tamao < 50 m).
se clasifica tpicamente por el tamao del vaso afectado Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panar-
(pequeo, medio, mixto o grande). La vasculitis, adems, teritis microscpica, la granulomatosis con poliangetis
puede ser primaria o secundaria a frmacos, infecciones, (antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis que
neoplasias o enfermedades inflamatorias sistmicas. con ms frecuencia se presentan como prpuras cutneas,
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prpura de Schnlein-Henoch, crioglobulinemia mixta y Causas de vasculitis secundaria

las vasculitis por hipersensibilidad. Estas 3 ltimas entida- Infecciones. Mltiples agentes infecciosos se han
des estn mediadas patognicamente por el depsito de asociado con el desarrollo de vasculitis (virus,
inmunocomplejos, histolgicamente se caracterizan por bacterias, hongos, protozoos y helmintos). Cua-
una vasculitis leucocitoclstica y clnicamente varan de dros infecciosos graves como la endocarditis bac-
la afectacin exclusivamente cutnea de la vasculitis por teriana subaguda y/o la meningoccica pueden
hipersensibilidad a la potencial afectacin multisistmi- presentar cuadros de vasculitis leucocitoclstica
ca de las otras 2 (especialmente la crioglobulinemia). La de pequeos vasos producida tpicamente por
vasculitis urticarial es otra vasculitis de pequeo vaso que inmunocomplejos. La infeccin por el virus de
produce lesiones cutneas caractersticas que generalmen- la hepatitis C puede presentar brotes de prpura
te son lesiones urticariformes ms que purpricas, pero palpable asociados a la presencia de crioglobuli-
que en ocasiones puede plantear dudas diagnsticas. Las nemia mixta.
vasculitis de vasos de mediano calibre (fundamentalmen- Neoplasias. Especialmente las de tipo hematolgi-
te panarteritis nodosa clsica y granulomatosis con poco, aunque tambin los tumores slidos, se acom-
liangetis eosinoflica sndrome de Churg-Strauss), paan de afectacin severa sistmica.
aunque caracterizadas por un cuadro ms general y mul- Enfermedades inflamatorias sistmicas. Ocurren
tisistmico, tambin pueden producir lesiones cutneas de con ms frecuencia en el lupus eritematoso, Sj-
carcter purprico, si bien de forma ms infrecuente y con gren y artritis reumatoide, pero pueden ser una
morfologa ms heterognea. Los vasos de tamao medio manifestacin de actividad de la enfermedad en
(dimetro entre 50 y 150 m) tienen pared muscular y a cualquier tipo de enfermedad inflamatoria sist-
nivel cutneo estn localizados principalmente en la der- mica. Se caracteriza por presentar los datos clni-
mis reticular profunda, cercana al tejido celular subcut- cos sugestivos de la conectivopata y en la biopsia
neo. Clnicamente se manifiesta con ndulos subcutneos, puede haber afectacin mixta de vasos cutneos
lceras, LR, infartos digitales y ppulas ulceronecrticas. pequeos y musculares.
PRPURA
Historia clnica y exploracin
Etiologa clara Etiologa desconocida
Traumatismo, infeccin, Hemograma completo y coagulacin

hemangioma, neoplasia
Trombocitopenia
S No
Protrombina y PTT alargado Protrombina y PTT alargado
S No No
Tiempo
PTI, sndrome hemoltico, sangrado
Sepsis, CID
urmico, PTT, LES S
Deficiencia factores
coagulacin Normal Prolongado
Prpura Disfuncin
vascular plaquetaria
FIGURA 7.2 Algoritmo diagnstico de prpura. CID: coagulacin intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistmico;
PTI: prpura trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombocitopnica o tiempo de tromboplastina.
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7 PRPURA 49
PRPURA PALPABLE
Historia clnica. Hemograma completo,

BIOPSIA CUTNEA
Exploracin perfil heptico y renal, orina
Descartar vasculitis secundaria
Recurrencias Sin afectacin sistmica

Curso crnico
AFECTACIN SISTMICA
ANA, ANCA, FR,

complemento, crioglobulinas,
anticardiolipinas, biopsias, etc.
Tratamiento Tratamiento
FIGURA 7.3 Algoritmo de manejo de la prpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma del neutrfilo; FR: fenmeno de Raynaud o factor reumatoide.
ENFOQUE DIAGNSTICO vasculitis y orientar sobre los pasos que debemos seguir.
DEL PACIENTE CON PRPURA Una vez que tenemos el diagnstico histopatolgico de
la vasculitis debemos evaluar la extensin de la enferme-
En primer lugar se debe tener en cuenta la posible im- dad, con el objetivo de descartar afectacin sistmica; el
plicacin de procesos no vasculticos. Hay que descartar primer paso sera obtener una historia clnica completa y
enfermedades que pueden ser descartadas a travs de la una exploracin fsica exhaustiva. Dentro de las pruebas
historia clnica y la exploracin fsica, como la fragilidad iniciales se incluiran una determinacin analtica rutina-
capilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas, ria (hemograma, reactantes de fase aguda, funcin renal
etc. Tambin deberemos excluir la presencia de anoma- y heptica, sedimento urinario), un electrocardiograma y
las en la coagulacin y en las plaquetas como causas de una radiografa de trax.
prpura no palpable (fig. 7.2). En casos de recurrencia del cuadro, o cuando la
Cuando nos enfrentamos a una prpura palpable afectacin sistmica es probable, debemos intensificar
debemos evaluar la presencia y/o extensin de una en- nuestras investigaciones a la presencia de anticuerpos
fermedad sistmica coexistente. Este paso incluir una antinucleares, ANCA anticuerpos anticitoplasma del
historia clnica cuidadosa, determinando si se trata de neutrfilo, factor reumatoide, crioglobulinas, com-
una enfermedad aguda o crnica, buscar desencade- plemento srico, anticuerpos antiestreptococo e in-
nantes del cuadro como frmacos, infecciones previas cluso proteinograma e inmunoelectroforesis; en casos
y malignidad, identificando cualquier etiologa tratable puntuales puede ser necesario realizar procedimientos
como frmacos e infeccin; el estudio se debe completar diagnsticos adicionales para determinar la afectacin
con un examen fsico riguroso y con un estudio analtico de rganos concretos (biopsia renal, nervio y msculo,
completo. angiografas) (fig. 7.3).
Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutnea cons-
tituye el paso fundamental para realizar una aproximacin
diagnstica adecuada. Con objeto de conseguir la mxima BASES GENERALES
rentabilidad, la eleccin de la mejor muestra a biopsiar es DEL TRATAMIENTO
crucial, esta se debe realizar en las lesiones ms inflama-
das (con un tiempo de evolucin ptima de menos de El tratamiento de la prpura palpable depender funda-
48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un es- mentalmente del tipo de vasculitis ante el que nos en-
tudio histolgico con las tcnicas de tincin habituales y contremos. En las formas con afectacin exclusivamente
de inmunofluorescencia directa; en muchas ocasiones no cutnea, la enfermedad suele estar restringida, en la ma-
conseguiremos un diagnstico definitivo, pero nos pue- yora de los casos, a un episodio autolimitado de prpu-
de permitir descartar la presencia de lesiones que no son ra. En esta situacin, el tratamiento debe ser conservador,
MANUAL SER.indb 49 06/05/14 18:56

las medidas posturales y el reposo pueden ser suficientes En los casos de vasculitis secundaria a otros proce-
para la resolucin del cuadro; en algunos casos se precisos, como infecciones o neoplasias, el tratamiento de
san tratamientos sintomticos para el alivio de sntomas la enfermedad causal suele resolver las manifestaciones
locales, como el dolor o quemazn en las piernas. Si la cutneas.
enfermedad persiste, empeora o se hace ms sintomti-
ca, se pueden utilizar esteroides a dosis bajas. Tambin se BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
utilizan otro tipo de frmacos, como colchicina, dapsona Blanco Alonso R, Martnez-Taboada VM. Evaluacin del paciente con
y pentoxifilina, pero los datos de eficacia de estos trata- prpura. Tratado de Reumatologa, vol. 1. Madrid, Ediciones
mientos son controvertidos. Aran, 1998; 849-53.
Cuando aparecen lesiones cutneas extensas, recu- Chen KR, Carlson JA. Clinical approach to cutaneous vasculitis. Am J
rrentes, persistentes, vesculas, ndulos, lceras, sn- Clin Dermatol 2008; 9(2): 71-92.
tomas intratables o vasculitis con afectacin sistmica, Kluger N, Francs C. Cutaneous vasculitis and their differential diag-
puede ser necesaria la iniciacin de tratamiento esteroi- nosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (Suppl 52): S124-38.
deo, combinado o no con agentes inmunosupresores, Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay MA. Cutaneous vasculitis: A rheuma-
como metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfa- tologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
mida, o biolgicos, como rituximab, de acuerdo con la Wysong A, Venkatesan P. An approach to the patient with retiform pur-
gravedad de la situacin clnica. pura. Dermatologic Therapy 2011; 24: 151-72.
MANUAL SER.indb 50 06/05/14 18:56

8 UVETIS
E. PATO COUR
C O N T E N I D O
DEFINICIN Y CLASIFICACIN PROTOCOLO DE ESTUDIO. ALGORITMOS
ENFOQUE DIAGNSTICO: MANEJO CLNICO INICIAL
APROXIMACIN A MEDIDA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DEFINICIN Y CLASIFICACIN forma de presentacin ms frecuente (hasta un 60%),

seguida de las panuvetis (20%), las uvetis posteriores
La patologa inflamatoria ocular, sobre todo la uvetis, (15%) y las uvetis intermedias (5%). Adems hay otros
es una de las principales causas de prdida de agudeza datos clnicos que ayudan a clasificar las uvetis como el
visual y de morbilidad ocular. Uvetis es un trmino ge- curso evolutivo, la lateralidad o datos morfolgicos de
nrico para denominar la inflamacin de las estructuras la afectacin uveal. En la tabla 8.1 se definen las princi-
intraoculares, y aunque en la mayora de las ocasiones el pales caractersticas de las uvetis basadas en la normali-
proceso inflamatorio se inicia en el tracto uveal (la capa zacin de la nomenclatura realizada por el grupo SUN
media del ojo), las estructuras adyacentes como retina, (Standardization of Uveitis Nomenclature). Con estas
vtreo o papila se pueden ver afectadas. caractersticas y determinados datos morfolgicos de la
Las uvetis, y las otras formas de inflamacin ocular, exploracin se han de definido 12 patrones de afectacin
deben entenderse como la expresin sintomtica de di- ocular que ayudan a delimitar el diagnstico, al relacio-
ferentes enfermedades, tanto oftalmolgicas como sist- narse con las distintas etiologas, y que se han considera-
micas, ms que como una entidad aislada. Su etiologa es do discriminativos.
muy variada y en un alto porcentaje de casos tienen un Descartar cada una de las etiologas en cada caso es,
sustrato autoinmune (cuadro 8.1). adems de una aproximacin poco prctica, econmi-
En los estudios epidemiolgicos, la incidencia de la camente inviable en la prctica diaria. Esto supone un
uvetis se estima en 52,4 casos por 100.000 habitantes/ao reto para el diagnstico y el tratamiento de esta pato-
y la prevalencia en el 0,1%. El pico mximo de incidencia loga que justifica una consulta con un abordaje mul-
es entre 20-44 aos, con una incidencia ms baja en edad tidisciplinar. La consulta de inflamacin ocular es un
peditrica y ms alta a partir de los 65 aos. espacio asistencial compartido por oftalmlogos y reu-
La clasificacin de las uvetis se basa en la localiza- matlogos o internistas, cuyo objetivo es unificar todos
cin anatmica del tracto uveal afectado (tabla 8.1). Se los cuidados asistenciales, diagnsticos y teraputicos
denominan uvetis anteriores cuando afectan al iris o que puedan necesitar los pacientes con inflamacin
a la porcin anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridoci- ocular para conseguir el mejor resultado en salud y
clitis); intermedias cuando afectan a la pars plana (pars prestarlos con el mximo nivel de calidad cientifico-tc-
planitis); posteriores cuando afectan a la coroides y, en nica, comodidad para el paciente y con una adecuada
ocasiones, por extensin a la retina (coroiditis, coriorre- relacin coste/beneficio. Para llevar a cabo este trabajo
tinitis, vasculitis retiniana), o panuvetis cuando afectan se requieren oftalmlogos expertos en el rea de la in-
a la totalidad de la vea. La localizacin anterior es la flamacin ocular y reumatlogos/internistas formados
MANUAL SER.indb 51 06/05/14 18:56

C U A D R O 8 .1 en este campo y en el manejo de terapias antiinflamato-

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS UVETIS rias e inmunosupresoras. El trabajo conjunto combina
IDIOPTICAS la experiencia de ambos especialistas y facilita el enten-
ENFERMEDADES AUTOINMUNES dimiento, utilizando un lenguaje comn y un abordaje
O AUTOINFLAMATORIAS coordinado del paciente.
Espondiloartropatas: Para definir bien todos los elementos que clasifican
Espondilitis anquilosante
las uvetis y definen los patrones se requiere una perfecta
Sndrome de Reiter
Artritis psorisica comunicacin entre el oftalmlogo y el especialista no
Enfermedad inflamatoria intestinal: oftalmlogo, ya que tras la exploracin oftalmolgica y
Enfermedad de Crohn una cuidadosa anamnesis se puede clasificar cualquier
Colitis ulcerosa
caso de uvetis en un determinado tipo de afectacin que
Vasculitis:
Enfermedad de Behet va a orientar el diagnstico.
Enfermedad de Kawasaki
Otras vasculitis necrosantes
Artritis crnica juvenil
Policondritis recidivante
ENFOQUE DIAGNSTICO:
Sarcoidosis APROXIMACIN A MEDIDA
Sndrome de nefritis tubulointersticial y uvetis
Sndrome de Sjgren La inflamacin ocular tiene 2 vertientes distintas, aun-
Lupus eritematoso sistmico
que complementarias: a) el paciente con patologa sis-
Sndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Uvetis en relacin con frmacos (sulfonamidas, tmica conocida que presenta o puede presentar un
rifabutina, etc.) problema ocular, y b) el paciente con patologa oftal-
INFECCIONES molgica en el que se pretende establecer el diagnstico
Virales: y, en su caso, el tratamiento de un proceso sistmico.
Virus de la inmunodeficiencia humana En ocasiones ser precisamente la sintomatologa oftal-
Herpes simple
Herpes zster molgica la que llevar al diagnstico del cuadro sist-
Citomegalovirus mico que puede haber pasado desapercibido hasta este
Bacterias, micobacterias y espiroquetas: momento.
Tuberculosis Se considera que la inflamacin ocular no constituye
Lepra
Sfilis en s misma una entidad diagnstica aislada, sino que
Enfermedad de Lyme suele ser la expresin de distintas enfermedades. La eva-
Enfermedad de Whipple luacin del paciente con uvetis, para descartar cada una
Parsitos: de las etiologas en cada caso de uvetis, puede conlle-
Toxoplasma
Toxocara var la realizacin de bateras de pruebas no orientadas
Hongos en funcin de la afectacin ocular, en muchas ocasiones
Candidiasis inespecficas, que en un buen nmero de casos solo con-
Histoplasmosis tribuyen a generar confusin y/o retraso en el diagnsti-
SNDROMES PRIMARIAMENTE OCULARES co y en el tratamiento.
Uvetis anteriores oftalmolgicas:
Ciclitis heterocrmica de Fuchs
En las uvetis, cada enfermedad suele afectar al tracto
Crisis glaucomatociclticas uveal de una forma muy especfica, tanto en la locali-
Uvetis facognicas o facoanafilcticas zacin anatmica como en sus caractersticas morfol-
Pars planitis gicas o curso evolutivo. Como ya se ha dicho antes, los
Retinocoroidopatas oftalmolgicas:
Coroidopata en perdigonada
patrones de afectacin de las uvetis se relacionan con
Epiteliopata pigmentaria placoide aguda multifocal las diferentes etiologas, y una caracterizacin morfol-
Sndrome ocular de presunta histoplasmosis gica lo ms perfecta posible permite limitar al mximo el
Coroidopata serpinginosa diagnstico diferencial y poder minimizar el nmero de
Coroiditis multifocal con panuvetis
Coroidopata interna punctata
exploraciones complementarias necesarias para alcanzar
Necrosis retiniana aguda un diagnstico etiolgico. Esto constituye, en esencia, la
Oftalma simptica base de la aproximacin a medida. El diagnstico dife-
SNDROMES DE ENMASCARAMIENTO rencial de la uvetis es muy extenso y se incluyen tanto
Neoplasias: linfoma, leucemia, retinoblastoma, enfermedades propiamente oftalmolgicas (o limitadas
metstasis exclusivamente a las estructuras oculares) como enfer-
Vasculopatas: enfermedad venooclusiva
medades sistmicas (en su mayora enfermedades au-
MANUAL SER.indb 52 06/05/14 18:56

8 UVETIS 53
TA B L A 8 .1
Caracterizacin de las uvetis y patrones de afectacin
Clasificacin anatmica segn grupo SUN
Tipo de uvetis Zona anatmica

Uvetis anterior Cmara anterior: iritis, iridociclitis, ciclitis anterior
Uvetis intermedia Vtreo: pars planitis, ciclitis posterior
Uvetis posterior Coroides y retina: coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis, retinitis, neurorretinitis
Panuvetis Cmara anterior, vtreo y coroides y/o retina
Curso evolutivo segn grupo SUN

Curso Descripcin
Agudo Inicio brusco y duracin limitada
Recidivante Nuevo episodio tras recuperacin completa del previo con inactividad clnica durante ms de 3 meses
Crnico Inflamacin ms de 3 meses o nuevo episodio en menos de 3 meses tras las suspensin del tratamiento del
episodio previo
Grado de inflamacin en cmara anterior segn grupo SUN

Grado de actividad Descripcin
0 No inflamacin
1+ Dbil
2+ Moderada (iris y cristalino claros)
3+ Importante (iris y cristalino borrosos)
4+ Intensa (depsito de fibrina)
Grado de inflamacin en vtreo (escala de Nussenblatt)

Grado de actividad Descripcin
0 No hay inflamacin
1+ Inflamacin leve, se visualizan bien vasos retinianos y nervio ptico
2+ Se ven los vasos retinianos
3+ Se ve el nervio ptico pero los bordes se ven muy borrosos
4+ No se ve el nervio ptico
Patrones de presentacin de las uvetis

Uvetis anteriores Aguda unilateral recidivante
Aguda unilateral no recidivante
Aguda bilateral
Crnica
Uvetis posteriores Coriorretinitis unilateral
Coriorretinitis bilateral
Vasculitis retiniana
Uvetis intermedias
Panuvetis Con coriorretinitis
Con vasculitis retiniana
Con desprendimiento exudativo
Con vitritis
SUN: Standardization of Uveitis Nomenclature.
MANUAL SER.indb 53 06/05/14 18:56

toinmunes); es importante intentar orientar, desde el sndromes primariamente oculares, en los que no suele
inicio, las posibilidades diagnsticas e iniciar un trata- ser necesario realizar otras pruebas y que rara vez lle-
miento adecuado que evite complicaciones futuras. Uno gan al reumatlogo salvo para consultas teraputicas. La
de los motivos del inters de los reumatlogos en la uve- exploracin oftalmolgica sistemtica (de ambos ojos)
tis es que un porcentaje relativamente alto de pacientes para la valoracin de un cuadro de uvetis incluye los
que presentan como sntoma inicial una uvetis termina siguientes actos: a) anamnesis oftalmolgica, b) deter-
diagnosticado de una patologa sistmica. A modo de minacin de la agudeza visual, c) exploracin del polo
ejemplo, ms del 50% de las espondiloartritis que se ven anterior del ojo (iris, crnea y cmara anterior), d) toma
en estas consultas se diagnostican despus del primer de la presin intraocular, e) dilatacin de la pupila y ex-
brote de uvetis. ploracin del fondo del ojo (pars plana, coroides, humor
Para realizar este proceso diagnstico, en muchas uni- vtreo y retina). Algunas de las tcnicas oftalmolgicas
dades se sigue un algoritmo de aproximacin al diagns- que se han hecho de uso rutinario e imprescindibles para
tico que se detalla a continuacin. una correcta evaluacin del paciente con uvetis son: la
tomografa de coherencia ptica (OCT) para evaluar el
edema macular y la angiofluoresceingrafa (AFG) para
PROTOCOLO DE ESTUDIO. valorar la vasculitis del fondo de ojo o el campo visual.
ALGORITMOS En los casos en que no hay diagnstico oftalmolgico
por la exploracin se debe realizar una anamnesis diri-
El protocolo de estudio y algoritmo de aproximacin gida en muchas ocasiones, la exploracin fsica suele
al diagnstico (fig. 8.1) se basa en la historia clnica aportar poca informacin si no hay datos positivos en la
oftalmolgica y general, la exploracin ocular y los pa- historia clnica, un hemograma, bioqumica y anlisis
trones de afectacin oftalmolgica. La mayora de las de orina, as como radiografa de trax y serologa lu-
pruebas complementarias solicitadas se hacen de for- tica. Estas 2 ltimas pruebas son necesarias en la rutina
ma dirigida segn los datos obtenidos en anamnesis y de los pacientes con uvetis porque tanto la sarcoidosis
exploracin. como la les pueden producir cualquier patrn de uve-
La anamnesis y exploracin oftalmolgicas, adems tis y acompaarse de una anamnesis negativa. El resto de
de caracterizar el patrn, localizar y determinar la causa las exploraciones complementarias (analticas generales,
de la alteracin de la agudeza visual (inflamacin de polo pruebas inmunolgicas, serologas, radiologa, etc.) se
anterior, catarata, edema macular, inflamacin de polo solicitan de forma dirigida segn la afectacin ocular y
posterior, etc.), permite establecer el diagnstico de los la sospecha clnica.
CONSULTA MULTIDISCIPLINARIA DE UVETIS
Anamnesis general y exploracin oftalmolgica
Caracterizacin del patrn de presentacin oftalmolgico

Descartar los sndromes primariamente oculares
Diagnstico Diagnstico
S NO
Anamnesis y exploracin general, analtica bsica,

radiografa trax y serologa lutica
Diagnstico Diagnstico
S NO
Indicar las exploraciones complementarias

adecuadas para cada patrn de uvetis
FIGURA 8.1 Aproximacin al diagnstico etiolgico del paciente con uvetis.
MANUAL SER.indb 54 06/05/14 18:56

8 UVETIS 55
MANEJO CLNICO INICIAL mejora de los sntomas oculares, el tratamiento tpico

puede reducirse de forma progresiva. No se aconseja sus-
En la visita inicial del paciente con uvetis se debe depender el tratamiento en el curso del primer mes, porque
terminar el patrn de afectacin ocular, el grado de in- las recidivas dentro de un mismo brote son frecuentes si
flamacin, obtener datos de la anamnesis que orienten la pauta de tratamiento es insuficiente. Ocasionalmente
el diagnstico, pedir las pruebas complementarias perti- son necesarias las infiltraciones perioculares de corticoi-
nentes y pautar el tratamiento oftalmolgico y sistmico des depot para controlar algn proceso inflamatorio
que sea necesario. especialmente intenso. Hay un nmero reducido de pa-
Una vez realizada la aproximacin diagnstica como cientes que presentan un problema importante por las
se ha comentado, el tratamiento tambin se debe realizar continuas recidivas de su uvetis anterior. Aunque el pro-
de forma multidisciplinar y es otro de los motivos prin- nstico de cada brote sea bueno, si estos son muy repeti-
cipales para realizar una consulta conjunta. Muchos pados, la visin no es normal mientras dura el tratamiento
cientes van a requerir nicamente un tratamiento tpico con midriticos o mientras persiste el problema inflama-
ocular con colirios oftlmicos o inyecciones perioculares, torio. Adems, los corticoides tpicos presentan tambin
pero hay un subgrupo de pacientes que requieren trata- efectos secundarios. En estos casos se puede plantear un
miento sistmico. Un porcentaje de pacientes con uvetis tratamiento de fondo con sulfasalazina o metotrexato,
presenta un serio riesgo de desarrollar disminucin per- que han demostrado en pequeos estudios disminuir el
manente de agudeza visual o incluso ceguera completa nmero de recidivas en pacientes con uvetis anterior
si no se lleva a cabo un tratamiento adecuado, y hasta aguda recidivante idioptica, tanto asociada a HLA-B27
un 10% de los pacientes necesita el uso de corticoides e como a espondiloartropatas. De manera arbitraria se ha
inmunosupresores sistmicos. Por otro lado, hay uvetis establecido que este tratamiento de fondo merecera la
de origen infeccioso que se debe intentar descartar desde pena si el paciente tiene ms de 3 brotes en 1 ao.
el inicio para poder utilizar corticoides e inmunosupre- Las uvetis posteriores e intermedias son cuadros ms
sores sistmicos con seguridad, pudiendo requerir trata- graves, con posibilidad de ceguera si no se tratan con
miento con antibiticos por va sistmica. premura. Generalmente, tras descartar una causa infec-
Desde la primera consulta es importante definir la ciosa o maligna, se inicia el tratamiento con corticoides
afectacin ocular y el grado de inflamacin para decidir sistmicos orales en dosis equivalentes a 1 mg/kg/da de
el tratamiento y la urgencia en iniciarlo, su retraso puede prednisona, con reduccin gradual al controlar el bro-
llevar a complicaciones oculares que impidan la recupe- te. Es importante sealar que el tratamiento puede ser
racin de la agudeza visual. prolongado, por lo que es imprescindible recordar que
El manejo teraputico de la uvetis se puede dividir es obligado realizar estudios para valorar contacto con
en 2 partes: uvetis anteriores y uvetis posteriores. Por lo tuberculosis, una correcta prevencin de osteoporosis y
general, las uvetis anteriores requieren tratamiento tpi- vigilancia de efectos secundarios. En determinadas oca-
co mientras que las uvetis con afectacin del polo pos- siones de urgencia de tratamiento, sobre todo en casos
terior pueden requerir tratamiento sistmico. Las uvetis de desprendimiento exudativo de retina, se indican bolos
intermedias pueden ser tratadas con tratamiento tpico de corticoides intravenosos en dosis de 500-1.000 mg/da
o inyecciones perioculares y, a veces, tambin requieren durante 3 das. En casos refractarios, de intolerancia a
tratamiento sistmico. dosis altas de corticoides o efectos secundarios importan-
La uvetis anterior es un proceso que, en general, tiene tes, se aaden los inmunosupresores con el fin de ahorrar
buen pronstico con excelente respuesta al tratamiento corticoides y controlar la enfermedad. En la enfermedad
tpico, que inicialmente debe ser intenso y agresivo con de Behet que comienza con vasculitis retiniana o en
corticoides tpicos, midriticos o ciclopljicos, porque uvetis posteriores con criterios de gravedad desde el ini-
la uvetis anterior es una verdadera urgencia mdica y cio, se recomienda pautar corticoides e inmunosupreso-
no debe diferirse el tratamiento por la posibilidad de res lo antes posible. El nico inmunosupresor que tiene
complicaciones si no se realiza correctamente. Los co- indicacin para el tratamiento en la uvetis autoinmune
lirios miditricos/ciclopljicos en combinacin con los en Espaa, y que podramos considerar de eleccin, es
corticoides previenen la formacin de sinequias y dismi- la ciclosporina A. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da
nuyen el dolor secundario al espasmo de la musculatu- fraccionada en 2 dosis. Tras el control del proceso se co-
ra ciliar. El retraso y/o la administracin de dosis bajas mienza a bajar la dosis de corticoides y, posteriormente,
respecto a las ptimas pueden suponer un retraso en la se ajusta la de ciclosporina gradualmente hasta llegar a
recuperacin del proceso y hacer que se considere err- la mnima que controla el proceso. Hay otros inmuno-
neamente como uvetis resistente al tratamiento. Ante la supresores como azatioprina, metotrexato, micofenolato
MANUAL SER.indb 55 06/05/14 18:56

mofetilo, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil, que sentacin, valorar el grado de inflamacin y orien-
se utilizan habitualmente en esta patologa con probada tar el diagnstico.
eficacia. Los corticoides, junto con los inmunosupreso- Solicitar las pruebas complementarias dirigidas
res, en monoterapia o en combinacin, suelen contro- por la historia clnica y el patrn oftalmolgico.
lar a la mayora de los pacientes. No obstante hay un Pautar el tratamiento desde el inicio de forma con-
porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos junta segn el tipo de afectacin y el grado de in-
sealados. En estos casos, los nuevos frmacos biolgi- flamacin, intentando descartar los cuadros infec-
cos, en especial los tratamientos que bloquean el factor ciosos.
de necrosis tumoral (TNF-) han demostrado eficacia
en multitud de series publicadas. Los anti-TNF- que ha BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
demostrado eficacia en uvetis autoinmunes son los anti- Baares A, Jover JA, Fernndez-Gutirrez B, Bentez del Castillo JM,
cuerpos monoclonales infliximab, adalimumab y goli- Garca J, Vargas E et al. Patterns of uveitis as a guide in making
mumab; etanercept no parece eficaz en el tratamiento rheumatologic and immunologic diagnoses. Arthritis Rheum
de la uvetis posterior. Hay otros frmacos biolgicos 1997; 40: 358-70.
tocilizumab, abatacept y rituximab que tambin han Bentez del Castillo JM, Garca-Snchez J, Iradier MT, Baares A. Sul-
comenzado a utilizarse en algunos pacientes refractarios fasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with
a anti-TNF- con buenos resultados. En general, estos ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14: 340-3.
tratamientos biolgicos se administraran a pacientes en Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence of uveitis in Northern
los que hayan fracasado los corticoides y, al menos, 2 in- California; the Northern California Epidemiology of Uveitis
munosupresores. Aunque, hoy por hoy, an no son una Study. Ophthalmology 2004; 111: 491-500.
opcin de primera eleccin, hay algunos expertos que Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT. Standardization of Uveitis
proponen, en casos aislados de uvetis con criterios de Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis
gravedad y mal pronstico, utilizar anti-TNF- de inicio nomenclature for reporting clinical data. Results of the First In-
para controlar la inflamacin lo antes posible y preservar ternational Workshop. Am J Ophthalmol 2005; 140: 509-16.
la funcin y las estructuras oculares. Muoz Fernndez S, Garca-Aparicio AM, Hidalgo MV, Platero M,
Como resumen, algunos puntos bsicos para realizar Schlincker A, Bascones ML et al. Methotrexate: an option for pre-
un enfoque prctico de la evaluacin del paciente que venting the recurrence of acute anterior uveitis. Eye 2009; 23: 1130-3.
se presenta con una uvetis, desde el punto de vista del Pato E, Muoz-Fernndez S, Francisco F, Abad MA, Maese J, Ortiz A, et
reumatlogo seran: al; Uveitis Working Group from Spanish Society of Rheumatolo-
Estar familiarizado con la terminologa sobre in- gy. Systematic review on the effectiveness of immunosuppressants
flamacin ocular y mantener un estrecho contacto and biological therapies in the treatment of autoimmune poste-
con un oftalmlogo especialista en este campo. rior uveitis. Semin Arthritis Rheum 2011; 40: 314-23.
Realizar una exploracin oftalmolgica sistemtica
desde la visita inicial para definir el patrn de pre-
MANUAL SER.indb 56 06/05/14 18:56

9 MONONEURITIS MLTIPLE
R. GARCA DE VICUA
C O N T E N I D O
DESCRIPCIN CLNICA DE LA MONONEURITIS DIAGNSTICO DIFERENCIAL:
MLTIPLE Y CLASIFICACIN CLAVES PARA PENSAR
Concepto y clasificacin EN PATOLOGA REUMATOLGICA
Manifestaciones clnicas MENSAJE CLAVE
EXPLORACIN CLNICA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Y HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
Exploracin neurolgica
Estudio electrofisiolgico
DESCRIPCIN CLNICA cales motoras o sensitivomotoras y polirradiculoneuritis

DE LA MONONEURITIS MLTIPLE (cuadro 9.1). Merece una mencin especial la infeccin
Y CLASIFICACIN por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ya
que las neuropatas ms frecuentes son polineuropatas
Concepto y clasificacin desmielinizantes, pero ocasionalmente puede presentar
El trmino mononeuritis mltiple (MM) hace alusin una MM con neuropata axonal multifocal que afecta a
a una presentacin clnica diferencial de dficits moto- nervios craneales o perifricos, y se corresponde con in-
res y sensitivos que se instauran de forma progresiva, flamacin, vasculitis o inclusiones por citomegalovirus
simultnea o secuencialmente, en la distribucin de al en la biopsia neural.
menos 2 nervios perifricos diferentes. Como refleja el Dada la gran complejidad de las enfermedades cau-
cuadro 9.1, su clasificacin obedece a diferentes meca- sales y para el objetivo de este Captulo, los contenidos
nismos de lesin del nervio, que pueden presentarse en de los diferentes epgrafes se focalizarn en la MM origi-
un grupo muy heterogneo de enfermedades. Las causas nada por las enfermedades autoinmunes o inflamatorias
ms frecuentes obedecen a isquemia por afectacin de que nos ocupan.
los vasa nervorum, bien por vasculitis primaria (sistmi-
ca o localizada) o secundaria (infecciones, tumores), o Manifestaciones clnicas
por vasculopata inflamatoria en la diabetes mellitus. En La MM se presenta de forma aguda o subaguda (de ho-
una minora, el mecanismo es infiltrativo o compresivo, ras a das) como una neuropata perifrica dolorosa, con
como en la lepra, la neurofibromatosis o en los infiltra- afectacin tpicamente motora y sensitiva que, de forma
dos de la leucemia linftica crnica y otras neoplasias. asimtrica y asncrona, afecta al menos a 2 territorios
Como veremos ms adelante, el estudio electrofisio- nerviosos separados (radial, ulnar, peroneal, etc.). Puede
lgico ser fundamental para distinguir entre una afec- afectar de forma parcheada a mltiples reas nerviosas
tacin axonal, la ms frecuente y casi siempre isqumi- de la anatoma, con distribucin proximal o distal. A
ca, de la desmielinizante, en menos de un tercio de los medida que la enfermedad avanza, la incorporacin de
casos, y que orientar hacia alteraciones genticas (si nuevas ramas nerviosas daadas la convierten en un sn-
hay una historia familiar) o hacia neuropatas multifo- drome menos multifocal y ms simtrico, por lo que, en
MANUAL SER.indb 57 06/05/14 18:56

C U A D R O 9 .1
CLASIFICACIN DE LAS MONONEURITIS MLTIPLES
ISQUMICAS INDUCIDAS POR FRMACOS
Neuropatas vasculticas (cuadro 9.2) Sulfonamidas, propiltiouracilo, hidralazina,
Diabetes mellitus D-penicilamina, allopurinol, fenitona, isotretionina,
metotrexato, inhibidores de leukotrienos
MEDIADAS POR INMUNIDAD O INFLAMACIN
Minociclina, quinolonas
Sarcoidosis
Antagonistas del TNF, factores estimuladores
Neuropata desmielinizante multifocal
de colonias, interferones
sensitivomotora (sndrome de Lewis-Summer)
Neuropata multifocal motora, con o sin bloqueos GENTICAS
de conduccin Neuropata hereditaria con predisposicin
Variantes multifocales del sndrome de Guillain a la parlisis por presin
Barr Hemofilia
Plexopata idioptica braquial o lumbosacra Otras: porfiria, otras enfermedades de depsito
Neuropata asociada a enfermedades eosinoflicas
MECNICAS
Neuropata asociada a enteropatas (Crohn,
Lesiones perifricas mltiples, atrapamientos
colitis ulcerosa, enfermedad celaca)
multifocales no asociados a enfermedades genticas
Enfermedad injerto contra husped
Lesiones multifocales por compresin extrnseca
Paraneoplsicas (discrasia de clulas plasmticas,
(neurofibromatosis tipo 2)
pulmn, prstata, mama)
Tiroiditis de Hashimoto SECUNDARIAS A MALIGNIDAD
Infiltracin directa
INFECCIOSAS
Granulomatosis linfomatoide, linfoma intravascular
Lepra
Meningitis neoplsica
Enfermedad de Lyme
Amiloidosis sistmica
Virus (HIV, HTLV-1, VVZ, CMV)
Bacterias, hongos y parsitos que afectan a MISCELNEA
nervios perifricos Sndrome de embolizacin mltiple por colesterol
Mixoma auricular
Prpura trombocitopnica idioptica
CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;
VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
Modificada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,
4 ed. Vol.2. Filadelfia: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.
estadios ms avanzados, la afectacin bilateral aditiva y los nervios influye en la frecuencia de afectacin por la
confluente puede desembocar en una polineuropata si- vasculitis, los ms afectados son el citico y el peroneal,
mtrica distal. Debido a los cambios evolutivos descritos, seguidos por el cubital y el radial en el miembro superior.
la historia clnica detallada es crucial para intentar clasi- Es muy frecuente la presentacin del paciente con pie
ficar la afectacin nerviosa como MM en contraposicin cado o mano cada junto con dficits sensitivos en la
a otras neuropatas perifricas. distribucin de uno o ms nervios distales.
Uno de los sntomas cruciales es el dolor, con com-
ponente neuroptico y profundo en las regiones de hi-
poestesia de la extremidad afectada, y puede venir acom- EXPLORACIN CLNICA Y
paado de punzadas lancinantes, ms severas durante el HALLAZGOS ELECTROFISIOLGICOS
descanso nocturno. Otros sntomas incluyen hormigueo,
adormecimiento, sensacin disestsica o urente y debi- Exploracin neurolgica
lidad brusca o incluso paresia de un miembro. Ocasio- La exploracin neurolgica debe focalizarse en identi-
nalmente puede presentarse sin dolor, en especial si la ficar la distribucin de la debilidad muscular, la prdi-
causa es una vasculitis. Suele comenzar de forma severa da sensorial y los reflejos osteotendinosos (ROT), en el
y unilateral en la regin proximal de un miembro y se territorio de uno o varios nervios perifricos determi-
extiende distalmente, con instauracin rpida de de- nados. En cuanto a la afectacin motora, la exploracin
bilidad y atrofia muscular secundarias. Como la causa diferencial entre el origen neuroptico o mioptico no es
ms frecuente de MM son las vasculitis y la longitud de el objetivo de este Captulo (vase Cap. 14), pero convie-
MANUAL SER.indb 58 06/05/14 18:56

9 MONONEURITIS MLTIPLE 59
CUADRO 9.2
CAUSAS PRINCIPALES DE NEUROPATA POR VASCULITIS
VASCULITIS POR INFECCIN DIRECTA
Bacteriana: estreptococo grupo A betahemoltico, endocarditis, enfermedad de Lyme
Viral: VIH, CMV, HTLV-1, VVZ, parvovirus B19
VASCULITIS POR MECANISMOS INMUNOLGICOS
Vasculitis necrosantes sistmicas:
PAN clsica y asociada a VHB
Asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangetis (Wegener), granulomatosis alrgica con poliangetis
(Churg-Strauss), PAM
Asociadas a conectivopatas (AR, LES, sndrome de Sjgren, EMCT, esclerosis sistmica, policondritis recidivante)
Crioglobulinemias (incluida mixta asociada a VHCa)
Neoplasias
Vasculitis por hipersensibilidad:
Prpura de Schnlein-Henoch
Inducidas por frmacos
Asociadas a VIH y HTLV-1b
Neoplasias (linfomas, carcinoma de pulmn, prstata)
Radiculoplexopata lumbosacra asociada a DM e idioptica
Arteritis de clulas gigantes
Enfermedad de Behet
Vasculitis no sistmicas (restringidas a nervios perifricos)
aPuede haber patrones de lesin inflamatoria perivascular sin vasculitis necrosante. bPueden producir vasculitis necrosante.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; DM: diabetes mellitus;
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistmico; HTLV-1: virus linfotrpico de clulas T humanas;
PAM: poliarteritis microscpica; PAN: poliarteritis nodosa; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zoster
ne recordar que las fasciculaciones, la debilidad franca por lo que es aconsejable recabar la opinin de un
o incluso la parlisis y la atrofia musculares de rpida neurlogo para orientar el diagnstico diferencial con
instauracin nos orientan a una afectacin neuroptica otros cuadros neurolgicos. No obstante, el estudio
motora grave. La ausencia de ROT tambin sugiere una electrofisiolgico ser fundamental para diferenciar la
lesin neuroptica que afecta a fibras motoras y sensiti- MM de otros cuadros como polineuropatas, polirradi-
vas. culoneuritis, plexitis y la coincidencia de neuropatas
El cuadro puede comenzar con hipoestesia en un te- por atrapamiento y radiculopatas.
rritorio nervioso nico, demostrativo de neuropata por
atrapamiento, pero la aparicin de hipoestesia/diseste- Estudio electrofisiolgico
sia parcheadas, en territorios de nervios en diferentes Es uno de los pilares para el diagnstico y su rentabi-
extremidades, sugiere con fuerza la presencia de MM. lidad aumenta si se aporta la informacin clnica deta-
La afectacin sensitiva predominante con hipoestesia llada. Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) y
simtrica en guante y calcetn es caracterstica de las el estudio de conduccin nerviosa, debemos indicar los
polineuropatas axonales, pero como ya hemos apunta- miembros afectados y el territorio nervioso que se sos-
do, algunos pacientes pueden presentarse con cuadros pecha lesionado, as como especificar la sospecha de MM
evolucionados, en los que las lesiones aditivas conducen y los datos clnicos de una posible enfermedad sistmi-
a una afectacin ms simtrica y distal. Cuando, en fases ca de base. Los hallazgos tpicos son disminucin de la
precoces, el dolor, la debilidad o la alteracin sensitiva amplitud o ausencia de potenciales de accin muscular
afecten predominantemente a una extremidad, habr compuestos en el nervio explorado y de los potenciales
que determinar si la lesin tiene la distribucin de una de accin nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnstica
raz nerviosa (dermatoma), de la regin correspondiente es alta si es capaz de detectar asimetras en los potencia-
a un plexo nervioso o del territorio de un nervio perif- les de accin motora o sensitiva de los nervios afecta-
rico. Esta identificacin requiere un amplio conocimien- dos respecto a los contralaterales, estn afectados o no.
to de la anatoma y la exploracin puede complicarse Como ya apuntamos previamente, el estudio electrofi-
cuando lesiones mltiples coinciden en un miembro, siolgico (EEF), mediante los estudios de velocidad de
MANUAL SER.indb 59 06/05/14 18:56

conduccin, puede diferenciar entre afectacin axonal y la MM, la orientacin diagnstica de la enfermedad
desmielinizante, un dato de inters para orientar la en- causal descansar en la bsqueda de signos, sntomas
fermedad causal. En este sentido, los hallazgos tpicos o exploraciones complementarias que orienten a una
en una vasculitis primaria o secundaria son los de una vasculitis, ms frecuentemente primaria, pero sin ol-
neuropata axonal, activa, asimtrica o multifocal, con vidar las asociadas a otras enfermedades autoinmunes,
predominio distal y afectacin sensitivomotora. El EEF sarcoidosis, infecciones o neoplasias. De forma inversa,
puede diferenciar la MM causada por una vasculits, una cuando en una enfermedad autoinmune o inflamato-
infeccin o una neoplasia, de las neuropatas desmieli- ria ya diagnosticada se presente un cuadro compatible
nizantes por atrapamiento mltiple, de la neuropata con MM deberemos pensar en una vasculitis asocia-
multifocal motora desmielinizante o de un sndrome de da. Aunque la presencia de sntomas sistmicos es la
Guillain-Barr. Por ltimo, el EMG puede ayudar a se- norma en las vasculitis sistmicas, no debemos olvidar
leccionar tambin el nervio o msculo a biopsiar cuando que casi un 20% de las vasculitis puramente neuro-
planteemos la necesidad de una biopsia diagnstica. pticas se acompaan de prdida ponderal y hasta un
5% de fiebre. Los sntomas generales y la hipertensin
pueden ser la nica manifestacin de una PAN pero,
DIAGNSTICO DIFERENCIAL: junto a las constantes vitales, la exploracin fsica debe
CLAVES PARA PENSAR EN buscar alteraciones en piel, ojos, boca, nariz, faringe,
PATOLOGA REUMATOLGICA pulmn, abdomen, genitales, articulaciones, msculos
y nervios. Asimismo debemos descartar adeno y vis-
La MM es un sndrome clnico poco frecuente y su in- ceromegalias, junto a posibles aumentos de glndulas
cidencia y prevalencia no son bien conocidas, pero s salivales.
sabemos que la etiologa ms frecuente es el grupo de Algunos sndromes clnicos son altamente demostra-
neuropatas conocidas como vasculticas (cuadro 9.2). tivos de vasculitis sistmica, sobre todo si aparecen de
Segn datos de mltiples revisiones y series publicadas, forma simultnea o aditiva los siguientes cuadros: pr-
las vasculitis sistmicas son la causa ms frecuente tras la pura, fiebre, prdida ponderal, artralgias/itis y mialgias,
vasculitis confinada a nervios perifricos (cuadro 9.2) y lceras cutneas y mucosas, sinusitis, asma, insuficiencia
se han descrito en: renal rpidamente progresiva, hemorragia pulmonar,
Un 65% de pacientes con neuropata por vasculitis disnea con infiltrados pulmonares difusos o nodulares,
no sistmica. cuadros abdominales agudos con o sin hemorragia di-
Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodo- gestiva, hipertensin arterial reciente o de difcil control
sa (PAN). o eosinofilia perifrica marcada. Otros sntomas sern
Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarte- derivados de enfermedades autoinmunes o inflamato-
ritis microscpica (PAM). rias posiblemente asociadas: exantema malar, hiperten-
Un 13% de pacientes con granulomatosis con po- sin maligna, sndrome nefrtico, citopenias marcadas,
liangetis (Wegener). coagulopatas, etc.
Un 8% de pacientes con Sjgren. La investigacin de laboratorio debe incluir reactan-
Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sist- tes de fase aguda, generalmente elevados, junto a recuen-
mico (LES) y un 9% de los LES con evidencia de tos de clulas sanguneas, glucemia, funcin renal y he-
vasculitis. ptica, sistemtico y sedimento de orina, proteinograma
Un 8% de pacientes no tratados derivados para tra- e inmunoelectroforesis, coagulacin, serologas (virus
tamiento de hepatitis C. de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, VIH), crioglo-
De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reu- bulinas y complemento, anticuerpos antinucleares, an-
matoide. ti-ADN, anti-ENA y anticuerpos anticitoplasma de neu-
Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1% trfilo (ANCA). En funcin del cuadro clnico puede ser
de todos los pacientes con sarcoidosis). til el factor reumatoide y otros autoanticuerpos, como
Una pequea proporcin de pacientes con arteri- anti-scl70 o anticentrmero, y la determinacin de anti-
tis de clulas gigantes y prpura de Schnlein-He- cuerpos anti-Hu ser til si sospechamos un origen pa-
noch. raneoplsico o carcinoma pulmonar de clulas pequeas.
Otras exploraciones complementarias, como examen del
Usualmente, la MM suele aparecer en estadios pre- lquido cefalorraqudeo o serologas como Borrelia, de-
coces, a menudo cuando la enfermedad causal no est pendern de sospechas ms especficas. La realizacin
diagnosticada. Por este motivo, una vez identificada de tcnicas de imagen (tomografa computarizada [TC]
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9 MONONEURITIS MLTIPLE 61
A B
FIGURA 9.1 Biopsia de msculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis mltiple y granulomatosis
alrgica con poliangetis (tincin hematoxilina-eosina). A) Infiltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeas
arterias musculares sin evidencia de necrosis fibrinoide. Se aprecia un eosinfilo en la pared de un pequeo vaso (flecha
blanca). Necrosis franca de fibras musculares (asteriscos). B) Un infiltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeo
vaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (flecha negra). Eosinfilo en la luz vascular de otro vaso con
mucha menor afectacin (flecha blanca).
torcica, abdominal, angiorresonancia o angiografa, recomendable.

PET-TC [TC por emisin de positrones]) puede venir Otras biopsias debern ir dirigidas al rgano diana.
guiada por el cuadro clnico y sospechas concretas como La biopsia de mdula sea puede ser imperativa en neo-
la PAN, Churg-Strauss, Wegener, PAM o sarcoidosis, o plasias hematolgicas, sarcoidosis o parasitosis. Tampo-
contribuir a la bsqueda de una neoplasia oculta. co debemos olvidar que un 9% de las neuropatas pa-
Puede haber ocasiones en las que la MM asociada a raneoplsicas se manifiestan como MM, especialmente
las situaciones tpicas descritas junto a determinaciones las discrasias de clulas plasmticas y algunos carcino-
analticas, como por ejemplo ANCA o crioglobulinas, mas como el pulmonar de clulas pequeas, prstata o
sean suficientes para hacer el diagnstico, pero en otras mama.
ocasiones debemos recurrir a la biopsia como patrn
oro para el diagnstico de entidades concretas. La biop-
sia cutnea o de mucosa nasal puede ser muy accesible MENSAJE CLAVE
para diagnosticar vasculits, pero en otras ocasiones de-
beremos recurrir a la biopsia de msculo y nervio. Aun- Entre los desafos clnicos en las enfermedades autoin-
que el nervio sural y gemelo interno son las reas ms munes, pocas manifestaciones tienen un valor tan con-
biopsiadas, por su fcil abordaje y frecuencia de afecta- cluyente como sntoma gua para orientar el diagnstico
cin (fig. 9.1), el EMG puede orientarnos sobre la re- de una vasculitis como la MM. Tal vez quien mejor ha
gin anatmica ms adecuada. Las arterias de mediano ilustrado esta situacin es J.H. Stone, un reconocido ex-
calibre estn restringidas al epineuro y perineuro, por lo perto en estas patologas, cuando acu una de sus fa-
que los hallazgos anatomopatolgicos tpicos de vascu- mosas perlas: La aparicin de mononeuritis mltiple
litis necrosante los encontraremos en vasos del epineuro en ausencia de diabetes mellitus o de lesiones compresi-
ms que entre fascculos nerviosos individuales; la biop- vas mltiples prueban fuertemente la presencia de vas-
sia debe incluir el nervio en todo su grosor. Con cierta culitis. En gran parte de los casos, la MM puede ser la
frecuencia podemos encontrar infiltrados peri o intra- primera manifestacin. Por lo tanto, su reconocimiento
vasculares sin cambios necrosantes, pero otros hallazgos clnico temprano, basado en la historia clnica y el EEF,
pueden confirmar el origen angioptico de la neuropa- es fundamental para reducir el espectro diagnstico y
ta: a) degeneracin walleriana y prdida de fibras, sobre permitir la intervencin precoz en enfermedades poten-
todo si es centrofascicular; b) necrosis sectorial del per- cialmente fatales.
ineuro, y c) formacin de nuevos vasos en el epineuro o
perineuro. Es reseable que la biopsia de msculo puede BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
aportar el diagnstico en casi el 40% de los casos, por lo Burns TM, Schaublin GA, Dyck PJ. Vasculitic neuropathies. Neurol
que el abordaje conjunto de msculo y nervio es lo ms Clin 2007; 25: 89-113.
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Cattaneo L, Chierici E, Pavone L, Grasselli C, Manganelli P, Buzio C, Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculiti-
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Strauss syndrome and microscopic polyangiitis. J Neurol Neuro- Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral
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Griffin JW. Vasculitis neuropathies. Rheum Dis Clin North Am 2001;
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MANUAL SER.indb 62 06/05/14 18:56

10 ENFERMEDAD
INTERSTICIAL PULMONAR
G. JULI-SERD
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Tcnicas de imagen
LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL Patrones histolgicos en la enfermedad
DIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO pulmonar intersticial difusa asociada
CONECTIVO a enfermedad reumatolgica
Manifestaciones clnicas de enfermedad Fibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolar
pulmonar intersticial difusa en las y biopsia transbronquial
enfermedades del tejido conectivo Biopsia pulmonar
Pruebas de funcin respiratoria BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Serologa
INTRODUCCIN mostrar un patrn restrictivo caracterizado por una dis-

minucin de los volmenes pulmonares (capacidad pul-
La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) abar- monar total, capacidad vital, capacidad residual funcional
ca un amplio espectro de entidades clnicas que son oca- y volumen residual). Asimismo, la difusin de CO, que es
sionadas por diversas causas, algunas de ellas conocidas un reflejo de la integridad de la membrana alveolocapilar,
(sustancias inorgnicas u orgnicas inhaladas del medio suele estar disminuida. Con menos frecuencia, la funcin
ambiente, grmenes, frmacos, radioterapia) y otras en las pulmonar muestra un patrn obstructivo o incluso un
que se desconoce el agente causante. Sin embargo, algunas patrn mixto (combinacin de obstruccin y restriccin).
caractersticas histolgicas, radiolgicas y de funcin res- Los sntomas clnicos suelen ser inespecficos, la disnea de
piratoria permiten agruparlas bajo el epgrafe comn de esfuerzo y la tos son los ms frecuentes. En la exploracin
EPID. Desde la vertiente histolgica, estas enfermedades fsica, la existencia de crepitantes inspiratorios es tpica de
afectan principalmente al intersticio pulmonar que inclu- muchas de estas enfermedades. El abordaje diagnstico
ye el epitelio alveolar y el endotelio vascular, y a la va area se basa principalmente en la realizacin de una detalla-
perifrica, desde el bronquolo terminal al bronquolo res- da historia clnica y una exploracin fsica completa. En
piratorio. La radiologa, en especial la tomografa compu- el proceso diagnstico, junto a la TACAR y a los tests de
tarizada de alta resolucin (TACAR) de trax, es de gran funcin pulmonar, los datos analticos son tiles, especial-
ayuda en el estudio de estas entidades; es caracterstica la mente en las EPID con base autoinmune. En ocasiones
presencia de infiltrados difusos, en ocasiones reticulados har falta obtener muestras histolgicas; la biopsia trans-
(que sugieren inflamacin intersticial), que afectan a am- bronquial mediante fibrobroncospia permite la obtencin
bos pulmones. Hay otros patrones radiolgicos ms espe- de muestras de tejidos y es especialmente til en las EPID
cficos (panal de abeja, ndulos, adenopatas mediastni- que forman granulomas. Asimismo, durante la prctica de
cas) que nos orientan hacia determinadas enfermedades la fibrobroncoscopia, es conveniente recoger una muestra
intersticiales. Las pruebas de funcin respiratoria suelen de las clulas en alvolos y bronquolos mediante la tcni-
MANUAL SER.indb 63 06/05/14 18:56

ca del lavado bronquioloalveolar (BAL). La celularidad del Pruebas de funcin respiratoria

BAL es de ayuda en el diagnstico y en ocasiones tiene va- Los tests de funcin respiratoria muestran, por lo gene-
lor pronstico y, adems, puede ser til para monitorizar ral, una disminucin de los volmenes pulmonares (res-
la respuesta al tratamiento. Finalmente, la biopsia pulmo- triccin) y de la difusin de CO. La espirometra simple
nar (normalmente va videotoracoscopia) se reserva para es la primera prueba que nos orienta hacia una posible
los casos de EPID en los que las muestras histolgicas son restriccin aunque, para confirmarla, es siempre aconse-
indispensables para el diagnstico. jable la medicin de los volmenes pulmonares mediante
pletismografa corporal o la tcnica de dilucin de gases
(menos utilizada). La disminucin de la capacidad pul-
LA ENFERMEDAD PULMONAR monar total es la variable que nos permite diagnosticar
INTERSTICIAL DIFUSA restriccin y clasificar su gravedad. La reduccin de la di-
EN LAS ENFERMEDADES fusin de CO refleja una alteracin en la transferencia de
DEL TEJIDO CONECTIVO gases en la membrana alveolocapilar. Es tambin frecuen-
te observar cierto grado de hipoxemia en estadios no muy
La participacin del sistema respiratorio en las enferme- evolucionados de la EPID; sin embargo, la presencia de
dades del tejido conectivo es frecuente y afecta a cual- hipercapnia supone generalmente una fase avanzada de la
quiera de sus estructuras (va area, vasos, parnquima, enfermedad. Las pruebas de ejercicio que evalan la satu-
pleura, caja torcica y msculos de la respiracin). En el racin de la hemoglobina (y, en ocasiones, la presin par-
conjunto general de la EPID, aproximadamente el 25% cial de oxgeno) pueden ser tiles para poner de manifies-
se relaciona con entidades reumatolgicas. Adems, la to alteraciones intersticiales no visibles en la radiologa de
EPID es una de las manifestaciones que con mayor fre- trax. Por la sencillez de su realizacin, el test de la marcha
cuencia se observa en las enfermedades del tejido conec- de los 6 min es de gran utilidad para evaluar la capacidad
tivo, aunque esto ltimo depender de la entidad que de estos pacientes en el ejercicio, la evolucin en el tiempo
consideremos. Por ejemplo, en la esclerosis sistmica de la EPID y la respuesta al tratamiento.
(ES) hasta un 60% de los pacientes puede presentar afec-
tacin intersticial, mientras que en la espondilitis anqui- Serologa
lopoytica es una manifestacin infrecuente. En el proceso diagnstico general de las EPID es impor-
tante el estudio de la autoinmunidad, pues es til para
Manifestaciones clnicas de enfermedad orientarnos hacia enfermedades del mbito reumatol-
pulmonar intersticial difusa en las gico. As, la determinacin de anticuerpos antinucleares
enfermedades del tejido conectivo (ANA), de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra
La disnea de esfuerzo progresiva y la tos son los sntomas el pptido cclico citrulinado est justificada en el pro-
ms frecuentes, comunes a otras enfermedades intersti- ceso diagnstico de una EPID. La determinacin de an-
ciales. Generalmente, los sntomas articulares o de otras ticuerpos y marcadores ms especficos, como anticuer-
partes del organismo anteceden a los de la EPID, aun- pos antisintetasa (p. ej., Jo-1), creatincinasa y aldolasa,
que de forma infrecuente, como por ejemplo en algunos anticuerpos de la enfermedad de Sjgren (Ro, La) y de
casos de artritis reumatoide (AR), la disnea secundaria la ES (Scl-70, PM-1) solo debe realizarse en casos selec-
a la enfermedad intersticial puede ser el sntoma inicial cionados. La positividad de los ANA se presenta en la
del cuadro clnico. En ocasiones, la afectacin intersticial mayora de pacientes con EPID asociada a enfermedad
cursa de forma asintomtica y su diagnstico se debe al reumatolgica, oscilando entre el 30% de los pacientes
hallazgo de alteraciones en la radiografa de trax o en con AR y el 95% en aquellos con lupus eritematoso sis-
la TACAR. tmico (LES) o ES. La presencia de ANA no significa que
La exploracin fsica puede mostrar crepitantes tipo la causa de la EPID sea una entidad reumatolgica, pues
velcro en las bases pulmonares; en las fases avanzadas en la fibrosis pulmonar idioptica entre el 15 y el 35%
de la enfermedad, cuando existe fibrosis pulmonar, po- de los casos presenta elevacin de estos anticuerpos. De
demos observar acropaquia en manos y pies. Especial- forma parecida, el FR tambin puede encontrarse au-
mente en los casos de EPID en que la asociacin con una mentado en determinadas formas de EPID no asociadas
entidad del tejido conectivo no sea explcita, es impor- a enfermedad reumatolgica, en un porcentaje que osci-
tante buscar signos indicativos de enfermedad reuma- la entre el 13 y el 50% de los pacientes. En los pacientes
tolgica en otras partes del organismo (fenmeno de con sospecha de fibrosis pulmonar idioptica y elevacin
Raynaud, esclerodactilia, erupciones cutneas, sinovitis, de ANA o FR se debe investigar la presencia de signos
deformidades articulares, etc.). y sntomas relacionados con enfermedad del colgeno
MANUAL SER.indb 64 06/05/14 18:56

10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR 65
(fenmeno de Raynaud, artritis, lesiones cutneas) y, si de afectacin vascular, como sucede en la ES. El patrn en
es necesario, realizar pruebas serolgicas ms especficas. panal de abeja (AR, ES) se caracteriza por la presencia de
engrosamiento de los septos, bronquiectasias de traccin
Tcnicas de imagen y quistes de predominio basal, subpleural y perifrico. En
La primera sospecha de enfermedad intersticial se suele es- ocasiones se aprecian condensaciones varias asociadas al
tablecer gracias a la radiologa simple de trax. La presencia patrn de vidrio deslustrado, bilaterales, de predomino pe-
de afectacin intersticial se caracteriza por un patrn reti- rifrico y peribronquial, que pueden corresponder a focos
cular que afecta principalmente a las bases de ambos pul- de neumona organizada (AR, poli-dermatomiositis).
mones; en ocasiones se pueden observar ndulos e imge-
nes qusticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiologa Patrones histolgicos en la enfermedad
de trax puede ser normal. La TACAR de trax es la tcni- pulmonar intersticial difusa asociada
ca de imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudio a enfermedad reumatolgica
de la EPID. Los diferentes patrones radiolgicos traducen La afectacin intersticial pulmonar en las enfermedades
las alteraciones histolgicas ocasionadas por las diferentes del tejido conectivo se corresponde con diferentes patro-
entidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrn nes histolgicos (tabla 10.1) que pueden presentarse de
vidrio deslustrado (reas de parnquima pulmonar au- forma exclusiva, aunque en ocasiones podemos observar
mentadas de densidad), aunque es poco especfico y tra- ms de uno de ellos en la misma muestra de tejido. Los
duce la existencia de ocupacin de los alvolos por clulas principales son la neumona intersticial usual (NIU), la
inflamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumento neumona intersticial no especfica (NINE), la neumona
del contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tam- intersticial linfoctica (NIL) y la neumona organizada
bin es habitual observar un patrn reticular, que refleja (NO). La NIU consiste en un infiltrado heterogneo de
el engrosamiento de los septos intra e interlobulillares y clulas mononucleares y fibroblastos en el intersticio del
principalmente suele afectar a los lbulos inferiores, y suele pulmn. A medida que va progresando, el colgeno sin-
estar en relacin con fibrosis. El patrn en mosaico se ca- tetizado por los fibroblastos ocasiona una fibrosis del te-
racteriza por reas del pulmn con aumento de densidad jido con destruccin de la arquitectura pulmonar y apa-
que contrastan con otras adyacentes de menor densidad; ricin de quistes de 2 a 3 mm, que constituyen el patrn
es consecuencia de la afectacin de la va area perifrica en panal de abeja. Esta afectacin histolgica comporta
(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundario un mal pronstico y es ms frecuente de la AR, aunque
a atrapamiento areo; para poner de manifiesto este signo tambin puede observarse en el LES, la ES o la polider-
son tiles los cortes del TACAR realizados durante la es- matomiositis. La NINE se caracteriza por la presencia de
piracin. Adems de observarse en la afectacin de la va un infiltrado linfoplasmocitario y depsito de colgeno
area perifrica, el patrn en mosaico puede verse en casos en el intersticio. Hay 2 tipos de NINE: celular y fibrtico.
TA B L A 1 0 .1
Patrones histolgicos y radiolgicos (tomografa computarizada de alta resolucin de trax)
observados en las enfermedades reumatolgicas
Patrn histolgico Patrn radiolgico Enfermedad reumatolgica
Neumona intersticial usual Panal de abeja, bronquiectasias de traccin, Artritis reumatoide, esclerosis sistmica,
engrosamiento de septos interlobulillares LES
Neumona intersticial no especfica Vidrio deslustrado, engrosamiento de septos Esclerosis sistmica, artritis reumatoide,
interlobulillares, bronquiectasias de traccin polimiositis-dermatomiositis
Neumona organizada Infiltrados perifricos Artritis reumatoide, polimiositis-dermatomiositis
Neumona intersticial linfoctica Vidrio deslustrado, ndulos centrololubulillares, Sndrome de Sjgren

engrosamiento de septos interlobulillares, quistes
Bronquiolitis obliterante Patrn en mosaico Artritis reumatoide
Dao alveolar difuso Vidrio deslustrado, infiltrados alveolares LES, polimiositis-dermatomiositis

Hemorragia alveolar Infiltrados alveolares LES, polimiositis-dermatomiositis
MANUAL SER.indb 65 06/05/14 18:56

En el primero predomina el infiltrado mononuclear y en TA B L A 1 0 . 2

el segundo el depsito de colgeno. El pronstico de la Caractersticas citolgicas del lavado
NINE es mejor que el de la NIU (especialmente la forma bronquioloalveolar en la enfermedad pulmonar
celular), pues responde al tratamiento con esteroides y intersticial difusa asociada a diferentes
entidades reumatolgicas
se presenta en la AR, la polimiositis-dermatomiositis y la
ES. La NIL es la afectacin caracterstica del sndrome de Enfermedad tejido conectivo Clulas BAL
Sjgren primario, aunque con menor frecuencia puede
LES Neutrfilos, linfocitos
observarse en el sndrome de Sjgren secundario y la AR.
Artritis reumatoide Neutrfilos, linfocitos
Se caracteriza por un infiltrado intersticial de linfocitos
Esclerosis sistmica Neutrfilos, eosinfilos
maduros que tienden a formar centros germinales en el
Sndrome de Sjgren Neutrfilos, linfocitos (CD8)
mismo intersticio y muestran una distribucin angio-
Miopatas inflamatorias idiopticas Neutrfilos
cntrica. La NO se caracteriza por la existencia de una
Enfermedad mixta del tejido conectivo Neutrfilos
proliferacin fibroblstica en los alvolos y conductos
alveolares, con formacin de plipos a estos niveles y por BAL: lavado bronquioloalveolar; LES: lupus eritematoso sistmico.
un infiltrado linfoplasmocitario del intersticio. Aunque
puede observarse en cualquier enfermedad reumatolgi- uso de forma rutinaria. Posiblemente, su papel princi-
ca, la AR y la polimiositis-dermatomiositis son las enti- pal se encuentre en el diagnstico de los procesos que
dades que con mayor frecuencia la presentan. En general, pueden complicar a la EPID (infecciones, toxicidad por
la NO se asocia a un buen pronstico y responde bien al frmacos, hemorragia alveolar).
tratamiento con esteroides. En el proceso diagnstico de la EPID, la biopsia
transbronquial no es, por lo general, de utilidad. Las
Fibrobroncoscopia: lavado muestras que proporciona son pequeas y no permiten
bronquioloalveolar y biopsia transbronquial diagnosticar los patrones histolgicos observados en la
La fibrobroncoscopia es una tcnica que con frecuencia EPID asociada a enfermedad reumatolgica. Sin embar-
se realiza en la EPID asociada a enfermedad del col- go puede ayudar a establecer el diagnstico diferencial,
geno, pues nos permite recoger muestras de citologa pues la rentabilidad para determinar la presencia de en-
(BAL) y de biopsia transbronquial. El BAL se realiza fermedad granulomatosa o infiltrados por eosinfilos es
mediante la instilacin de suero salino a travs del fi- buena.
brobroncoscopio, que se ha enclavado en un bronquio
subsegmentario, y su posterior aspiracin. El BAL puede Biopsia pulmonar
orientarnos hacia un determinado tipo histolgico de La clnica, la exploracin, la funcin pulmonar, las tcni-
afectacin intersticial (tabla 10.2). Tambin es til en el cas de imagen y, en ocasiones, el BAL, son las herramien-
aislamiento de grmenes en los casos de complicacio- tas que nos permiten generalmente realizar el diagnsti-
nes infecciosas, en el diagnstico de hemorragia alveolar co de la EPID. La biopsia pulmonar rara vez es necesaria
o de la eosinofilia pulmonar que puede observarse en y solo se recurre a ella en casos muy determinados. Un
reacciones a frmacos utilizados en las enfermedades ejemplo de la conveniencia de la biopsia pulmonar sera
reumatolgicas. Los neutrfilos son las clulas del BAL el caso de la neumonitis lpica aguda, en donde la urgen-
que con mayor frecuencia se encuentran aumentadas en cia de iniciar un tratamiento inmunosupresor agresivo o
la EPID secundaria a enfermedad del tejido conectivo. antibitico es crtica.
Hay estudios que demuestran una dbil correlacin en-
tre las clulas presentes en el BAL y la funcin pulmo- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
nar en algunas entidades reumatolgicas (p. ej., ES); sin Antin-Ozerkis D, Rubinowitz A, Evans J, Homer RJ, Matthay RA. In-
embargo, la citologa del BAL no parece ser til en el terstitial lung disease in the connective tissue diseases. En: King
diagnstico de certeza, ni se relaciona con el pronstico TE, Collard HR, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. Cli-
ni con la respuesta al tratamiento de estas enfermeda- nics in Chest Medicine. Philadelphia, Saunders, 2012; 123-49.
des. Diversos marcadores presentes en el BAL han sido Antoniou KM, Margaritopoulos G, Economidou F, Siafakas NM. Pivo-
analizados como posibles factores pronsticos, pero es- tal clinical dilemmas in collagen vascular diseases associated with
tos estudios se han realizado en series pequeas que no interstitial lung involvement. Eur Respir J 2009; 33: 882-96.
han podido ser verificadas cuando se ha utilizado una Corte TJ, Du Bois RM, Wells AU. The lungs and connective tissue disea-
muestra mayor. En resumen, el BAL es una tcnica til ses. En: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, King TE, Shraufnagel
para caracterizar el perfil celular de la EPID asociada a DE, Murray JF et al. Murray and Nadel Textbook of Respiratory
enfermedad reumatolgica, aunque no est indicado su Medicine. Philadelphia, Saunders, 2010; 1398-426.
MANUAL SER.indb 66 06/05/14 18:56

11 SEROSITIS
J.M. PORCEL PREZ
C O N T E N I D O
CUADROS CLNICOS ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNES PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
SISTMICAS A CONSIDERAR: Pleuritis y/o derrame pleural
CLAVES DIAGNSTICAS Pericarditis y/o derrame pericrdico
Lupus eritematoso sistmico Peritonitis y/o ascitis
Artritis reumatoide COMPLICACIONES QUE REQUIEREN
Esclerodermia ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO
Otras enfermedades reumticas BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
sistmicas
CUADROS CLNICOS PRINCIPALES ENTIDADES

REUMATOLGICAS A CONSIDERAR:
Las cavidades pleural, pericrdica y peritoneal contie- CLAVES DIAGNSTICAS
nen una pequea cantidad de lquido entre las capas
visceral y parietal, que acta de lubricante para preve- El lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reuma-
nir los fenmenos de friccin. Cualquier acumulacin toide (AR) y la esclerodermia son las ERAS que con ma-
de lquido en estas serosas (derrame) tiene la conside- yor frecuencia se acompaan de serositis.
racin de patolgico.
Todas las enfermedades reumticas autoinmunes Lupus eritematoso sistmico
sistmicas (ERAS) se pueden asociar con serositis, pero La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, consti-
nicamente son responsables de un porcentaje muy bajo tuye uno de los 11 criterios establecidos para la clasifica-
de los derrames pleurales DP (< 1%) y pericarditis cin del LES. En series autpsicas, la afectacin pleural,
(< 5%) que se diagnostican en la prctica clnica. pericrdica y peritoneal se describe en el 80, 60 y 50%
El mecanismo de formacin del derrame en los pade los LES, respectivamente. Sin embargo, solo un tercio
cientes con ERAS es un aumento de la permeabilidad de los pacientes desarrollar serositis clnica a lo largo
capilar secundario al proceso inflamatorio. de la evolucin de su enfermedad, cifra que se reduce al
Desde el punto de vista bioqumico se trata, por 10-15% en el momento del diagnstico.
consiguiente, de exudados, en contraposicin a los La pleuritis, con o sin DP asociado, se manifiesta con
trasudados que resultan de un desequilibrio entre las dolor torcico, tos seca o disnea. Es ms comn en el LES
fuerzas hidrostticas y oncticas endocapilares y cuyo que en cualquier otra ERAS y afecta al 25% de los pa-
exponente ms comn es la insuficiencia cardaca. cientes. El DP es de tamao pequeo o moderado en el
Dado el carcter sistmico de las enfermedades reum- 90% de ocasiones y puede ser uni o bilateral. La mitad de
ticas autoinmunes sistmicas, la afectacin simultnea los pacientes tiene fiebre, y los reactantes de fase aguda,
o secuencial de ms de una serosa (pleuritis, pericardi- como la protena C reactiva, se elevan en dos tercios de
tis, peritonitis) es algo relativamente frecuente. los casos, lo que plantea el diagnstico diferencial con
MANUAL SER.indb 67 06/05/14 18:56

una infeccin. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis pre- mixta del tejido conectivo y vasculitis como las asociadas
cede al desarrollo de cualquier otro sntoma de LES. La a anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo, arteritis de c-
presencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado con lulas gigantes y enfermedad de Behet, pueden asociarse a
una mayor prevalencia de serositis. derrames pleuropericrdicos. En general, los DP son raros
En el 40% de pacientes con LES se detectan peque- en estas entidades ( 1%), excepto en la granulomatosis
os derrames pericrdicos asintomticos por ecocardio- con poliangetis o enfermedad de Wegener (10-20%). En
grafa. La pericarditis sintomtica se describe solo en el el caso de la enfermedad de Behet se debe considerar la
15% de los casos y el taponamiento cardaco en el 1-2%. posibilidad de que el DP sea secundario a obstruccin de
Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tie- la vena cava superior o bien un quilotrax.
ne simultneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, la
prevalencia de serositis abdominal, que se manifiesta con
dolor abdominal o ascitis, es del 1-10%. ENFOQUE DIAGNSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Artritis reumatoide
Los estudios necrpsicos identifican enfermedad pleural Pleuritis y/o derrame pleural
en el 50-75% de pacientes con AR, la tomografa compu- El DP lpico es un diagnstico de exclusin y debe di-
tarizada (TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamiento ferenciarse de otros derrames que pueden darse en el
pleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomtica contexto del LES: infecciosos, embolia pulmonar (anti-
solo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evolu- cuerpos antifosfolpido), sndrome nefrtico (nefropata
cin de la enfermedad. Los pacientes sintomticos tienen lpica), uremia, insuficiencia cardaca (aterosclerosis
dolor pleuritico, fiebre (un tercio) y disnea proporcional acelerada) o neoplasias (linfomas). Por ello, siempre se
a la cantidad de lquido pleural. La pleuritis reumatoide debe realizar una toracocentesis diagnstica, guiada por
es ms prevalente en varones (75-80%) con una historia ecografa, si la cuanta del DP lo permite (fig. 11.1). En
prolongada de la enfermedad (> 10 aos). Raras veces el la pleuritis lpica, los hallazgos de la toracocentesis son
DP precede a la artritis (5%) o aparece simultneamen- inespecficos (tabla 11.1). Se trata de exudados, general-
te a esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientes mente de predominio linfocitario, con concentraciones
con pleuritis reumatoide tiene ndulos subcutneos, y de glucosa y pH normales, y presencia de anticuerpos
la prctica totalidad (95%) factor reumatoide positivo antinucleares (ANA). La determinacin de ANA en lqui-
en suero. Los DP son pequeos o moderados, unilate- do pleural no aade ninguna informacin a la medicin
rales (75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser tran- srica. Sin embargo, en un paciente con LES conocido
sitorios, migratorios, recurrentes o, ms comnmente, que desarrolla un DP de causa incierta, la demostracin
crnicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesiones de ttulos bajos o negativos de ANA en el lquido pleural
pulmonares asociadas (ndulos o enfermedad pulmonar es un argumento fuerte en contra de una pleuritis lpica
intersticial). y obliga a buscar explicaciones alternativas.
El 20% de los pacientes con AR desarrolla derrame El lquido pleural en la AR es un exudado con con-
pericrdico, pero es sintomtico en menos de la mitad centraciones bajas de pH y glucosa, valores de factor reu-
de los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayora matoide iguales o superiores a los del suero, y presencia
tiene enfermedad reumtica activa y factor reumatoide de macrfagos en renacuajo sobre un fondo granular
positivo. amorfo (tabla 11.1). El diagnstico diferencial se debe
plantear fundamentalmente con la infeccin bacteria-
Esclerodermia na. Otros diagnsticos a considerar son la tuberculosis
Alrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarro- pleural (uso de anti-TNF-), pleuritis inducida por me-
llan DP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermias totrexato, trasudados por amiloidosis cardaca o pulmn
con hipertensin arterial pulmonar se forman pequeos no expansible, y derrames ricos en colesterol (seudo-
DP trasudativos por insuficiencia cardaca derecha. La quilotrax). En el pulmn no expansible, la formacin
pericarditis sintomtica se ha descrito en el 7-20% de los de una capa fibrosa sobre la pleura visceral, secuela del
pacientes, aunque la evidencia patolgica de afectacin proceso inflamatorio reumatoide, impide la normal apo-
pericrdica en las necropsias es del 70-80%. sicin entre las membranas pleurales. Esto crea una pre-
sin intrapleural negativa que da lugar a la formacin
Otras enfermedades reumticas sistmicas de un DP que no se puede drenar por la aparicin de
La enfermedad de Still del adulto, el sndrome de Sjgren, dolor torcico. El seudoquilotrax representa una rara
las miopatas inflamatorias idiopticas, la enfermedad complicacin del DP reumatoide crnico, asociado ge-
MANUAL SER.indb 68 06/05/14 18:56

11 SEROSITIS 69
DERRAME PLEURAL 2-2,5 cm en US o TC?
S Observacin
No
Toracocentesis guiada por US
Protenas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/I?
No S
Trasudado Exudado
Nt-proBNP > 1.500
pg/ml en LP o suero Insuficiencia cardacab Neumona/empiema Cultivos/TC
Ascitis Cirrosis Embolia pulmonar Angio-TC
Proteinuria Sndrome nefrtico Tuberculosis ADA > 35 U/I en LP
Ecocardiograma HTP Neoplasias Citologa LP
Manometra pleural Pulmn atrapado Uremia Por exclusin
FIGURA 11.1 Algoritmo de actuacin ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumtica autoinmune
sistmica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:
hipertensin pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico; LP: lquido pleural; LP/S: cociente entre
el valor del lquido pleural y del suero; NT-proBNP: fraccin aminoterminal del propptido natriurtico cerebral; TC: tomografa
computarizada; US: ultrasonografa. a320 U/l representa 2/3 del lmite superior de la LDH srica (480 U/l). bEl 25% de las
insuficiencias cardacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre la
albmina srica y del lquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en lquido pleural > 1.500 pg/ml certifica la naturaleza
trasudativa del derrame. cLa presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el lquido pleural es diagnstico de LES.
TA B L A 11 .1
Caractersticas del lquido pleural en diferentes enfermedades
Datos del Pleuritis Pleuritis Derrame Tuberculosis Neoplasia Insuficiencia
lquido pleural reumatoide lpica paraneumnico cardaca
Criterios de exudado 100% 100% 100% 100% 98% 25%
(fig. 11.1)
Linfocitos > 50% Variable, segn la 65% 15% 90% 80% 88%
agudeza del proceso
pH < 7,20 y/o glucosa 80% (derrames 10% 50% 10-25% 6-8% 0%
< 60 mg/dl crnicos)
LDH > 1.000 U/la Comn Infrecuente 60% 40% 22% 0%
ADA > 35 U/l Ocasionalmente Ocasionalmente 40% (70% en 93% 5-10% (60% 0%
empiemasb) en linfomas)
Factor reumatoide Positivo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo
ANA 1:160 No estudiado (~15%) 100% 0% 3% 10% 5%
Datos citolgicos Clulas en renacuajo Clulas Neutrofilia Linfocitosis Clulas malignas Irrelevantes
(60%) LE (80%)c (60%)
Cultivo positivo 0% 0% 30% (65% en 20% 0% 0%
empiemasb)
aEsta cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el lmite superior de la LDH srica normal.
bEl empiema se define como la presencia de pus macroscpico en la cavidad pleural.
cSe trata de polimorfonucleares o macrfagos que han fagocitado material nuclear de otras clulas. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempo
de preparacin que precisa.
ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.
MANUAL SER.indb 69 06/05/14 18:56

neralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleu- cina para reducir el riesgo de recurrencias. Menos del
ral. Se caracteriza por la presencia de un lquido de color 25% de sujetos con DP lpico requerir una toraco-
lechoso que contiene cristales de colesterol (patognom- centesis teraputica para conseguir una mejora sin-
nico) y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. La tomtica. Las recurrencias, que ocurren en el 20% de
tuberculosis es otra causa de seudoquilotrax. Cuando los casos, se tratan de la misma forma que el episodio
se sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo esta- inicial. Rara vez se han descrito DP masivos que han
ra indicada en casos atpicos, como pacientes sin artritis requerido terapias inmunosupresoras y/o pleurodesis
o lquidos con concentraciones normales de glucosa y qumica.
ausencia de clulas en renacuajo. Servira, sobre todo, Ms de dos tercios de DP reumatoides se resuelven es-
para descartar otras enfermedades como tuberculosis o pontneamente en 1-4 meses. Sin embargo, en un 20% de
cncer, ya que en el caso de la AR mostrara datos ines- pacientes son persistentes (incluso aos) o recidivantes,
pecficos de inflamacin crnica y fibrosis. lo que puede conllevar secuelas del tipo engrosamiento
pleural o pulmn atrapado. Los DP de gran tamao pue-
Pericarditis y/o derrame pericrdico den requerir toracocentesis teraputica y, posiblemente,
Ante un proceso sugestivo de pericarditis aguda (dolor instilacin intrapleural de corticoides (metilpredniso-
torcico tpico, roce pericrdico, alteraciones electro- lona 125 mg). Excepcionalmente se puede plantear una
cardiogrficas caractersticas), no es estrictamente ne- pleurodesis en DP refractarios o una decorticacin en
cesario realizar un ecocardiograma, ya que la ausencia casos de engrosamiento pleural sintomtico.
de derrame pericrdico no excluye el diagnstico. Las Los pacientes con ERAS estn ms predispuestos a
excepciones seran la sospecha de complicaciones como presentar infecciones, sobre todo si estn recibiendo
taponamiento cardaco (disnea, pulso paradjico > 10 corticoides, terapias inmunosupresoras o terapias biol-
mmHg, taquicardia, hipotensin, elevacin de la presin gicas. Los sujetos con AR que presentan DP neutrofli-
venosa yugular, cardiomegalia radiolgica), pericarditis cos y acdicos se deben tratar con antibiticos y, si estos
constrictiva o insuficiencia cardaca por miopericarditis. ocupan la mitad o ms del hemitrax, drenarlos hasta
La pericarditis en el LES puede deberse a causas aje- que no se descarte una etiologa infecciosa. Todos los DP
nas a este: infecciones (virus, tuberculosis), afectacin de paraneumnicos o infecciosos que cumplan alguna de
estructuras adyacentes al pericardio (infarto agudo de las siguientes condiciones se deben drenar con un catter
miocardio), alteraciones metablicas (hipotiroidismo, endopleural de pequeo calibre ( 14F): lquido pleural
uremia) o neoplasias, entre otras. La pericardiocentesis de aspecto purulento (empiema), pH del lquido pleural
estara indicada si se sospechan causas potencialmente < 7,20 o glucosa < 60 mg/dl, presencia de bacterias en
graves (pus, tuberculosis, cncer), no hay respuesta al la tincin de Gram o cultivo del lquido, DP que ocu-
tratamiento convencional del LES o existen signos de pa medio hemitrax o DP loculado. El tratamiento de
taponamiento. la tuberculosis pleural o pericrdica no se diferencia del
tratamiento establecido para la tuberculosis pulmonar.
Peritonitis y/o ascitis El tratamiento del taponamiento cardaco en el con-
La peritonitis lpica se debe sospechar en el paciente con texto de una ERAS consiste en pericardiocentesis percu-
dolor abdominal, aunque el diagnstico diferencial es tnea urgente bajo gua ecocardiogrfica o de TC, junto a
amplio e incluye la peritonitis secundaria a infeccin o la administracin de dosis altas de corticoides. En derra-
perforacin y la vasculitis mesentrica. Si las pruebas de mes pericrdicos multiloculados, hemopericardias o en
imagen (ecografa, TC) muestran lquido peritoneal su- sujetos donde la pericardiocentesis ha sido infructuosa,
ficiente se debe realizar una paracentesis diagnstica. La se debe indicar drenaje quirrgico.
presencia de ascitis tambin puede deberse a insuficien-
cia cardaca o sndrome nefrtico (hipoalbuminemia). BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Ferreiro L, lvarez-Dobao JM, Valds L. Enfermedades sistmicas y
pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN Imazio M. Pericardial involvement in systemic inflammatory diseases.
ATENCIN URGENTE Y SU MANEJO Heart 2011; 97: 1882-92.
Light RW. Pleural Diseases. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams
La serositis sintomtica se trata con antiinflamatorios & Wilkins, 2013.
no esteroideos. Los corticoides (prednisona 0,5-1 mg/
kg/da) se reservan para los casos refractarios. En el
caso de la pericarditis es recomendable asociar colchi-
MANUAL SER.indb 70 06/05/14 18:56

12 SNDROME RENOPULMONAR
J. JIMNEZ-ALONSO
C O N T E N I D O
CONCEPTO Otras causas de sndrome renopulmonar
CAUSAS Diagnstico diferencial del sndrome renopulmonar
DIAGNSTICO TRATAMIENTO
Hemorragia alveolar Tratamiento general
Fracaso renal Vasculitis asociadas a anticuerpos
Vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo
anticitoplasma del neutrfilo Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG (sndrome de Goodpasture)
(sndrome de Goodpasture) BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CONCEPTO (EAMBG) (sndrome de Goodpasture) (~15%). El res-

to, lo constituye una miscelnea variada de enferme-
El trmino sndrome renopulmonar (SRP), descri- dades, que raramente cursan con SRP, siendo las ms
to inicialmente por Goodpasture en 1919, describe frecuentes el lupus eritematoso sistmico (LES) y la
la asociacin de fallos renal y respiratorio causados prpura de Schnlein-Henoch (cuadro 12.1).
por una glomerulonefritis rpidamente progresiva
(GNRP) y hemorragia alveolar (HA), respectivamente,
como manifestaciones de enfermedad de base inmu- DIAGNSTICO
nolgica. Las causas son diversas, por lo que implica
a numerosas especialidades mdicas; generalmente es Debe ser lo ms precoz posible, para lo que es necesario
muy grave y requiere una actitud diagnstica y tera- un alto grado de sospecha clnica. Una vez diagnosti-
putica urgente. cado, basndose en la afectacin pulmonar y renal, se
deben recoger datos de la historia clnica y examen f-
sico, con especial inters en articulaciones, piel, ojos y
CAUSAS vas respiratorias altas. Asimismo se realizarn pruebas
complementarias, para intentar definir la enfermedad
Las causas ms frecuentes de SRP en adultos son las causal, que incluyan analtica general de sangre y orina,
vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del gasometra arterial, estudio de coagulacin, monitori-
neutrfilo (ANCA) (~65% de los casos): granuloma- zacin de electrolitos y funcin renal, y determinacin
tosis con poliangetis (anteriormente granulomatosis de factor reumatoide, fracciones de complemento, an-
de Wegener) (GPA), poliangetis microscpica (MPA) ticuerpos antinucleares, anti-ADNn, anti-Sm, Anti-Ro
y granulomatosis eosinoflica con poliangetis (ante- (SS-A), anti-La (SS-B), anticentrmero, anti-Scl-70,
riormente sndrome de Churg-Strauss) y la enferme- anti-RNP, anti-Jo1, anticardiolipina IgG e IgM, anti-
dad por anticuerpos antimembrana basal glomerular coagulante lpico, ANCA y anti-MBG.
MANUAL SER.indb 71 06/05/14 18:56

C U A D R O 1 2 .1 Fracaso renal
CAUSAS DE SNDROME Los sntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son ines-
RENOPULMONAR pecficos: oliguria, edemas e hipertensin. En el anlisis
de sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sin
Vasculitis asociada a ANCA:
Granulomatosis con poliangetis cilindros hemticos o hemates anormales y proteinuria,
(granulomatosis de Wegener) indicativos de glomerulonefritis activa.
Poliangetis microscpica
Granulomatosis eosinoflica con poliangetis Vasculitis asociadas a anticuerpos
(sndrome de Churg-Strauss) anticitoplasma del neutrfilo
Enfermedad por anticuerpos antimembrana La incidencia de vasculitis asociadas a ANCA es muy baja
basal glomerular (Goodpasture)
(aproximadamente entre 2 y 10 casos/milln habitantes/
Miscelnea:
Vasculitis lpica ao), pero se deben investigar siempre en pacientes con
Enfermedad mixta del tejido conectivo SRP. Son sntomas de sospecha clnica las artromialgias/
Sndrome antifosfolpido artritis, escleritis, fiebre, sntomas constitucionales, epis-
Vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch) taxis, destruccin del cartlago nasal, sintomatologa de
Crioglobulinemia vas respiratorias altas, ronquera, prpura, asma, sin-
Vasculitis reumatoide tomatologa de polineuropata y alteraciones analticas
Enfermedad de Behet
como anemia, eosinofilia, aumento de la velocidad de
Esclerosis sistmica
Miopatas inflamatorias autoinmunes sedimentacin globular y de reactantes de fase aguda. En
(DM y PM) determinadas circunstancias, el diagnstico es difcil, y
Glomerulonefritis postestreptoccica se puede realizar biopsia para demostrar capilaritis, que
Frmacos: cido retinoico, alopurinol, aparece en aproximadamente un 60% de los casos. En las
antitiroideos, hidralazina, penicilamina vasculitis asociadas a ANCA, la complicacin hemorr-
gica alveolar sucede entre un 10 y un 35% de los casos.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo;
DM: dermatomiositis; PM: polimiositis. En la GPA se puede observar inflamacin granulomatosa
y focos de necrosis, y son de gran ayuda la determina-
cin de C-ANCA (patrn citoplasmtico sobre IFI). Los
Dependiendo de la historia clnica y examen fsico, ANCA son positivos hasta en un 95% de los pacientes
procedern adems estudios microbiolgicos, de crio- que tienen hematuria y en el 80% de los que presentan
globulinas, etc. proteinuria. Los C-ANCA dirigidos contra proteinasa 3
Hemorragia alveolar
La presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero pue-
de no aparecer) y disnea, en un paciente con anemia
(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y una
radiografa de trax (o tomografa computarizada, para
una mejor definicin del intersticio) con infiltrados bila-
terales/cambiantes, sugiere una HA (fig. 12.1). La bron-
coscopia con lavado broncoalvelolar permitir demostrar
la presencia de sangrado reciente o, en las formas suba-
gudas, macrfagos cargados de hemosiderina, si bien hay
un porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Se
debe completar el estudio con pruebas de funcin respi-
ratoria, pues el aumento en la difusin de CO inhalado
(tcnicamente complicado en pacientes muy graves) y un
retraso en el aclaramiento del istopo C15O, es prueba de
restriccin pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.
La difusin pulmonar de CO estara disminuida en ca-
sos de neumona o edema pulmonar. Ocasionalmente se
indican estudios isotpicos con hemates marcados y an- FIGURA 12. 1 Tomografa computarizada de trax de
giografa, que permitiran localizar la zona de sangrado, y mujer de 70 aos con hemorragia alveolar por granulomatosis
opcional trombosis teraputica. con poliangetis (granulomatosis de Wegener).
MANUAL SER.indb 72 06/05/14 18:56

12 SNDROME RENOPULMONAR 73
se asocian ms con GPA, y los P-ANCA (patrn perinu-

clear en IFI) dirigidos frente a mieloperoxidasa (MPO)
se detectan ms frecuentemente en MPA.
Se debe contemplar la posibilidad de ANCA atpico
positivo en los sujetos expuestos a slice, consumidores
de cocana y en pacientes tratados con propiltiouracilo
o hidralacina.
Hay indicacin de biopsia renal en caso de protei-
nuria masiva, fallo renal agudo de causa no aclarada o
sospecha de enfermedad autoinmunitaria, Los hallaz-
gos son los de una glomerulonefritis necrosante focal y
segmentaria, con presencia de semilunas y pocos dep-
sitos de anticuerpos en las vasculitis asociadas a ANCA
(pauciinmune) y depsitos lineales de IgG en la mem- FIGURA 12.2 Anticuerpo antiMBG (IFI) en una mujer
brana basal en los casos de EAMBG. En el resto de otras de 61 aos con enfermedad por anticuerpos antiMBG
(sndrome de Goodpasture). Cortesa de la Dra. Laura Jimez,
afecciones causantes de SRP se observarn los rasgos
Laboratorio de Autoinmunidad, Granada.
caractersticos de estas.
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG Otras causas de sndrome renopulmonar

(sndrome de Goodpasture) La HA se presenta en menos de 5% de los pacientes con
La incidencia anual de EAMBG es, aproximadamente, LES y, generalmente, al inicio de la enfermedad, y la aso-
de 1 caso cada milln de habitantes/ao, y suelen darse ciacin a nefritis conlleva una mortalidad elevada. Me-
2 picos, uno en la tercera y otro en la sptima dcadas de nos frecuente es un SRP por enfermedad mixta del tejido
la vida. Es ms frecuente en fumadores (principalmen- conectivo.
te cuando hay hemorragia pulmonar) y en sujetos con Aproximadamente, un 10% de pacientes con sndro-
HLA-DR15 o DR4. La mayora de las veces producen un me antifosfolipdico (SAF), principalmente la forma ca-
SRP completo, entre un 20-40% de los casos solo pre- tastrfica, tienen HA y afectacin renal, por microtrom-
sentan fracaso renal y en menos del 10% de los casos bosis vascular.
solo hemorragia pulmonar. Aproximadamente, un 20% En la vasculitis IgA (prpura de Schnlein-Henoch),
de los casos de fracaso renal por GNRP se deben a la la afectacin renal en adultos puede ir asociada a HA,
EAMBG. La forma de presentacin clnica ms usual es constituyendo un verdadero SRP. Es, junto con el LES, de
la hemoptisis, y otros sntomas habituales son tos, dis- las causas ms frecuentes de SRP, tras las vasculitis aso-
nea, dolor torcico, hematuria y fiebre. No suelen pre- ciadas a ANCA y EAMBG.
sentar manifestaciones reumatolgicas. El sedimento Tambin ocurren HA en aproximadamente un 3%
urinario muestra hematuria, cilindros hemticos y pro- de pacientes con vasculitis crioglobulinmica, asociando
teinuria. Se detectan anticuerpos antiMBG circulantes glomerulonefritis en aproximadamente un 90% de los
en el 90% de los enfermos (ELISA) y son raros los falsos casos. Se debe sospechar en pacientes con fiebre, prpu-
positivos y negativos (fig. 12.2). El antgeno diana para ra, artritis y neuropata, y es clnicamente muy similar a
estos anticuerpos es el dominio no colgeno-NC1alfa3 las vasculitis asociadas a ANCA.
de la cadena de colgeno tipo IV. La biopsia renal re- La HA es rara en la vasculitis reumatoide y ocasional-
velar una glomerulonefritis con depsitos lineales de mente se asocia a glomerulonefritis o amiloidosis renal.
anticuerpos IgG anti-MBG, que denotan su carcter pa- Aunque los aneurismas pulmonares son la causa ms
tognico directo. frecuente de afectacin pulmonar en la enfermedad de
Aproximadamente un 35% de pacientes con anti- Behet, en ocasiones puede haber HA, excepcionalmente
cuerpos anti-MBG tienen ANCA positivos (generalmen- asociada a glomerulonefritis.
te MPO) y un 10% de enfermos con ANCA positivos Tambin es infrecuente el SRP en la esclerosis sistmi-
tienen anticuerpos anti-MBG (enfermedad doble posi- ca (ES), explicable a veces por su asociacin con vasculitis
tiva). Los pacientes con doble anticuerpo comparten las asociada a MPO-ANCA, y debido a microangiopata trom-
caractersticas de los enfermos con vasculitis asociada a btica o por los efectos secundarios de la penicilamina.
ANCA y a EAMBG, todos presentan fracaso renal y entre Las miopatas inflamatorias raramente cursan con
el 40 y el 80% tienen participacin pulmonar. HA, y la posible asociacin con afectacin renal se debe a
la rabdomilisis/mioglobinuria.
MANUAL SER.indb 73 06/05/14 18:56

La glomerulonefritis postestreptoccica es una enti- TRATAMIENTO

dad frecuente, pero su presentacin como SRP, aproxi-
madamente a los 10-14 das despus de la infeccin, es Tratamiento general
muy rara. El tratamiento se debe iniciar de forma inmediata en
Numerosos frmacos pueden ser, por mecanismo in- centros donde se disponga de plasmafresis y por equi-
munopatolgico, causa de SRP, incluyendo glomerulo- pos multidisciplinares con experiencia en el manejo
nefritis con presencia de semilunas y HA. Se han descrito de inmunosupresores. Tienen peor pronstico los pa-
con el cido retinoico, alopurinol, antitiroideos, hidrala- cientes con HA extensas y los que tienen mala funcin
cina y penicilamina, pudiendo, en ocasiones, cursar tam- renal o requieren dilisis o ventilacin mecnica desde
bin con ANCA positivos, principalmente antielastasa. el inicio. Adems de las medidas de soporte vital, oxige-
noterapia y tratamiento antibitico emprico, una vez
Diagnstico diferencial extrados cultivos y ante evidencia de sobreinfeccin,
del sndrome renopulmonar etc., es muy importante diagnosticar el proceso causal,
Diversas enfermedades pueden cursar con manifesta- para hacer los tratamientos ms especficos de cada en-
ciones clnicas similares al SRP y, dada la trascenden- tidad (suspensin de frmacos desencadenantes, evitar
cia pronstica y teraputica, se deben tener en cuenta glucocorticoides en los enfermos con ES y microangio-
en el planteamiento de los estudios complementarios pata trombtica, anticoagulacin, una vez controladas
(cuadro 12.2). La insuficiencia cardaca, con hipoper- las hemorragias, en el SAF, etc.).
fusin renal y edema pulmonar, por cualquiera de sus Los frmacos fundamentales son los glucocorticoi-
mltiples etiologas, es muy frecuente y, a veces, puede des (prednisona va oral [v.o.], 1 mg/kg/da, o equiva-
plantear un diagnstico diferencial con los SRP. Igual lente intravenoso [i.v.]), o pulsos de metilprednisolona
sucede con la hipertensin arterial grave/maligna con y la ciclofosfamida (2-3 mg/kg/da v.o. o 500-1.000 mg
cardiopata hipertensiva, y diversas enfermedades in- en pulsos i.v. quincenales/mensuales). Son tambin
fecciosas, como sepsis, leptospirosis, paludismo y le- muy usados la plasmafresis y las inmunoglobulinas
gionelosis. Otros procesos que pueden cursar de forma i.v. (400 mg/kg/da durante 5 das). Otros frmacos
similar a los SRP son neumonas, coagulopatas, embo- muy tiles, en determinadas situaciones evolutivas o
lias de colesterol o grasas, neoplasias (mixomas, cncer de refractariedad, son rituximab, micofenolato y aza-
de pulmn, etc.), postrasplante renal, intoxicaciones tioprina. A continuacin vamos a comentar el trata-
(cocana, cannabis, etc.) y efectos secundarios de diver- miento de las causas ms frecuentes de SRP, las vas-
sos frmacos (citostticos). Por ello, en no pocas oca- culitis asociadas a ANCA y la EAMBG (sndrome de
siones, ser necesario, ante la sospecha de SRP, realizar Goodpasture).
tambin estudios cardiovasculares, microbiolgicos,
pruebas de imagen, etc. Vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma del neutrfilo
Tratamiento de induccin
CUADRO 12.2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Asociacin de glucocorticoides (prednisona v.o. o pulsos
DEL SNDROME RENOPULMONAR de metilprednisolona) y ciclofosfamida i.v. Una alterna-
tiva, similar en eficacia a ciclofosfamida, es rituximab.
Insuficiencia cardaca de cualquier etiologa
Hipertensin arterial maligna La asociacin de plasmafresis mejora el pronstico y
Embolismo de colesterol o graso la recuperacin renal (ms que la HA) sin impacto en
Enfermedades infecciosas: la mortalidad, si bien an no conocemos los resultados
Sepsis del estudio multicntrico PEXIVAS. En situaciones muy
Neumonas
graves de HA y valores de creatinina srica > 2 mg/dl
Paludismo
Legionelosis se puede intuir que se produzca refractariedad al tra-
Leptospirosis tamiento convencional y se han ensayado, sin estudios
Trastornos de la coagulacin controlados y con diferentes resultados, inmunoglobuli-
Enfermedades neoplsicas: nas i.v., plasmafresis, rituximab, infliximab y otros anti-
Cncer de pulmn
cuerpos monoclonales.
Mixomas
Postrasplante renal
Intoxicaciones por cocana, cannabis Tratamiento de mantenimiento
Iatrogenia: citostticos El tratamiento de mantenimiento de las vasculitis aso-
ciadas a ANCA se trata en el Captulo 37.
MANUAL SER.indb 74 06/05/14 18:56

12 SNDROME RENOPULMONAR 75
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG cia a ciclofosfamida puede ser eficaz azatioprina o ritu-
(sndrome de Goodpasture) ximab.
Tratamiento de induccin
Asociacin de plasmafresis (ciclos de 14 das y/o hasta BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
reduccin significativa/desaparicin de los anticuer- Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
pos anti-MBG), glucocorticoides (prednisona v.o. o revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomen-
pulsos de metilprednisolona) y ciclofosfamida (v.o. o clature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
i.v.). Tambin se debe administrar plasma fresco mien- Jimnez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Snchez JM, Jaimez G-
tras la hemorragia est activa. En los casos sin respues- miz L. Manual de enfermedades sistmicas. Ergn, 2007.
ta se han descrito buenos resultados, en estudios no Kambham N. Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-im-
controlados, con rituximab, micofenolato y ciclospo- mune and anti-GBM diseases. Adv Anat Pathol 2012; 19: 111-24.
rina A. Lee RW, DCruz DP. Pulmonary renal vasculitis syndromes. Autoim-
mun Rev 2010; 9: 657-60.
Tratamiento de mantenimiento Ravindran V, Watts RA. Pulmonary haemorrhage in ANCA-associated
La EAMBG recidiva menos que las vasculitis asociadas vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1410-2.
a ANCA, por lo que la terapia de mantenimiento con West SC, Arulkumaran N, Ind PW, Pusey CD. Pulmonary-renal syn-
prednisona se prolonga aproximadamente 6-9 meses y drome: a life threatening but treatable condition. Postgrad Med
2-3 meses la de ciclofosfamida. En caso de mala toleran- J 2013; 89: 274-83.
MANUAL SER.indb 75 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 76 06/05/14 18:56
13 ARTRITIS COMO INICIO
DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA
M. ALPERI LPEZ
C O N T E N I D O
ESCENARIOS CLNICOS PRINCIPALES ENTIDADES REUMATOLGICAS
Poliartritis crnica simtrica A CONSIDERAR: CLAVES DIAGNSTICAS
Poliartritis aguda Conectivopatas
Monoartritis aguda Espondiloartropatas
Monoartritis crnica Vasculitis
Patrn de afectacin articular intermitente Otras enfermedades reumticas sistmicas
(palindrmico) Artropatas cristalinas
Patrn polimilgico Miscelnea
Patrn de inflamacin de partes blandas ENFOQUE DIAGNSTICO
CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD Anamnesis
REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA Exploracin fsica
EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO Pruebas complementarias
ESCENARIOS CLNICOS La artritis de inicio en las ERAS puede mostrar los

patrones clnicos que aparecen a continuacin.
Las artralgias y/o artritis son manifestaciones muy co-
munes en las enfermedades reumticas autoinmunes sis- Poliartritis crnica simtrica
tmicas (ERAS) y frecuentemente pueden ser la forma Afecta preferentemente a las pequeas articulaciones
de presentacin de estas patologas, precediendo a otras de las manos. La afectacin bilateral y simtrica de
manifestaciones sistmicas. Sin embargo, establecer un grandes y pequeas articulaciones es caracterstica de
diagnstico de certeza entre las diversas ERAS que pue- la artritis reumatoide (AR). Asimismo, muchos casos
den cursar con artritis, en las fases precoces de la enfer- de lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome de
medad, entraa gran dificultad. Sjgren (SS) y esclerosis sistmica (ES) pueden pre-
La localizacin y caractersticas del dolor y/o inflama- sentarse con este patrn, pero a diferencia de la AR, la
cin articular configuran patrones de afectacin articular artritis no es erosiva. Por otra parte, los pacientes con
que pueden ser de utilidad en la orientacin diagnstica. enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) desa-
No obstante, estos patrones no son diagnsticos per se y rrollan una poliartritis tipo AR que frecuentemente es
se deben valorar junto a otras caractersticas del paciente erosiva. La enfermedad de Still del adulto, asimismo,
(edad, sexo, historia familiar, etc.) y la presencia o ausencia suele cursar con un cuadro poliarticular y simtrico,
de determinados sntomas de enfermedad extraarticular. pudiendo afectar tambin a las articulaciones interfa-
MANUAL SER.indb 77 06/05/14 18:56

lngicas distales y ser destructiva o remitir sin secue- es la forma de presentacin articular ms frecuente en la
las. La artritis en las miopatas inflamatorias, si ocurre, PAN y la granulomatosis con poliangetis. Por ltimo, los
aparece precozmente en el curso de la enfermedad y pacientes con LES, AR, SS, enfermedad de Still del adulto
su distribucin es similar a la de la AR, siendo usual- y sarcoidosis tambin pueden presentar un curso agudo
mente no erosiva. Finalmente, en la poliarteritis no- y policclico.
dosa (PAN), granulomatosis con poliangetis (Wege-
ner), sarcoidosis, fiebre mediterrnea familiar (FMF) Patrn polimilgico
y amiloidosis se pueden observar diferentes patrones Puede ser la expresin de una arteritis de clulas gigantes,
de afectacin articular, entre ellos poliartritis que se de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,
puede confundir con la AR. as como de la AR y el LES en el anciano. El paciente con
PAN tambin puede presentar, precozmente, un sndro-
Poliartritis aguda me similar a la polimialgia reumtica.
Puede ser la forma de presentacin de diversas ERAS,
como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis Patrn de inflamacin de partes blandas
(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociada Las tendinitis y tenosinovitis pueden observase como for-
a eritema nodoso, es ms frecuentemente oligoarticular ma de presentacin en pacientes con AR, LES, EMTC y
y simtrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso suele otras enfermedades autoinmunes. Una de las formas ms
ser autolimitado, si bien puede persistir durante varios comunes de presentacin en la sarcoidosis es la periartritis
meses o ser recidivante. aguda de tobillos, que puede confundirse con una verda-
dera artritis. El edema bilateral de manos puede observar-
Monoartritis aguda se en las fases precoces de la ES y EMTC. Asimismo, los
Propia del reumatismo palindrmico, se caracteriza por cambios progresivos en la piel que se producen en la ES
la presencia de artritis de instauracin brusca, curso bre- pueden ocasionar precozmente contracturas en flexin.
ve y recidivante a intervalos variables, durante los cuales Un sndrome que puede poner en duda el diagnstico de
el paciente permanece libre de sntomas. Asimismo, la una poliartritis es el llamado sndrome de tnel carpiano,
artritis de la FMF suele ser monoarticular (afectando frecuente en la fase edematosa precoz de la ES difusa, en la
tobillos o rodillas) y de corta duracin, aunque puede AR de inicio y en la amiloidosis. Por ltimo, la fibromial-
darse el caso de que sea poliarticular y persistente. En gia, muy prevalente en las enfermedades autoinmunes,
el LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudo puede aadir dificultad al diagnstico de artritis.
obliga a descartar necrosis avascular o infeccin. En toda
monoartritis aguda se debe pensar y descartar un pro-
ceso infeccioso con independencia de si hay una ERAS CUNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD
diagnosticada o no. REUMTICA AUTOINMUNE
SISTMICA EN UN PACIENTE
Monoartritis crnica CON ARTRITIS DE INICIO
A pesar de que puede ser la forma de presentacin de
cualquier artropata inflamatoria, en las ERAS esto solo Las enfermedades autoinmunes sistmicas son un gru-
ocurre excepcionalmente. po heterogneo asociado a una sustancial morbilidad y
mortalidad, de ah la importancia de establecer un diag-
Patrn de afectacin articular nstico temprano. Asimismo presentan un espectro cl-
intermitente (palindrmico) nico muy variado, que se caracteriza por la existencia de
Es la forma de presentacin ms frecuente en la enferme- manifestaciones extraarticulares que pueden preceder
dad de Behet. Tambin la FMF y otras enfermedades au- al inicio de la sinovitis. Muchos de estos sntomas pre-
toinflamatorias se manifiestan en forma de brotes mono coces, aunque frecuentes, son inespecficos. Entre estos,
u oligoarticulares agudos, que afectan preferentemente el sndrome constitucional, la febrcula/fiebre, las artro-
a los tobillos o rodillas y que evolucionan en forma de mialgias, el exantema, las adenopatas y manifestaciones
crisis recidivantes de ritmo irregular. La policondritis especficas del rgano, como el sndrome seco o el fen-
recidivante (PR) cursa con oligoartritis o poliartritis asi- meno de Raynaud (fR), pueden ser la forma de presen-
mtrica, intermitente y episdica de grandes y pequeas tacin de mltiples enfermedades. Muchos pacientes se
articulaciones y que no es erosiva ni deformante. Una estudian al principio para descartar procesos infecciosos
poliartritis episdica, de predominio en grandes articu- o neoplsicos, antes de tenerse en consideracin el diag-
laciones de las extremidades inferiores y no deformante, nstico de una ERAS.
MANUAL SER.indb 78 06/05/14 18:56

13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA 79
Sin embargo, otros sntomas tambin frecuentes en edad media que comienzan con un cuadro poliarticu-
el inicio de este tipo de enfermedades, como la vasculitis lar, crnico (al menos 6 semanas de duracin), aditivo
cutnea y otras manifestaciones dermatolgicas espe- y simtrico, que afecta a pequeas articulaciones de las
cficas como el eritema malar, uvetis y aftas orales y/o manos y pies y con positividad del factor reumatoide
genitales, son ms especficos y caractersticos de una en- (FR) a ttulo elevado y/o del anticuerpo antipptido ci-
fermedad autoinmunitaria. trulinado (ACPA). La artritis puede ser erosiva en los
Por otro lado, aunque el laboratorio general puede primeros meses del inicio de la enfermedad. Sin em-
estar ampliamente alterado (elevacin de reactantes de bargo, las manifestaciones extraarticulares propias de la
fase aguda, citopenias, hipocomplementemia, hipergam- AR (ndulos, sndrome de Felty, enfermedad pulmonar
maglobulinemia policlonal, etc.), determinados hallaz- intersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de forma
gos, como anemia hemoltica, trombopenia o proteinu- tarda, por lo que, en general, no son tiles en el diag-
ria, son una prueba elevada de proceso autoinmune. nstico precoz de la enfermedad.
En ausencia de otra causa que las justifique, es la suma Sospecharemos LES en una mujer joven que presen-
de los hallazgos clnicos caractersticos y de las alteracio- ta sntomas generales, exantema cutneo fotosensible,
nes de laboratorio lo que establece la base de la sospecha alopecia, poliartritis simtrica no erosiva, fR, serositis,
clnica inicial (cuadro 13.1). nefritis o sndrome nefrtico y sntomas neurolgicos.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), cito-
penias e hipocomplementemia son otros hallazgos que
PRINCIPALES ENTIDADES demuestran LES.
REUMATOLGICAS A CONSIDERAR: Las manifestaciones iniciales en el SS primario por
CLAVES DIAGNSTICAS orden de prevalencia son sequedad ocular, xerostoma,
artralgias/artritis, tumefaccin parotdea y fR.
A pesar de que las diferentes enfermedades reumticas Los rasgos ms prominentes a la hora de descartar
pueden mostrar presentaciones clnicas similares, el ES son afectacin cutnea edematosa y contracturas
diagnstico diferencial entre ellas es crucial debido a sus precoces, as como fR, ANA positivo y alteraciones en la
distintos pronsticos y tratamientos. capilaroscopia.
El diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto La EMTC es un sndrome caracterizado por fR, ede-
se refleja en la figura 13.1. ma de manos, poliartritis simtrica (que puede ser ero-
siva), acroesclerosis, miositis y ttulos elevados de anti-
Conectivopatas cuerpos anti-RNP. El fR es el sntoma ms precoz y se
La AR es el prototipo de enfermedad que cursa con po- encuentra presente en prcticamente la totalidad de los
liartritis y, en su forma precoz, puede ser indistingui- pacientes; en caso contrario deberamos reconsiderar el
ble de otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres de diagnstico.
C U A D R O 13 .1
MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE LABORATORIO INDICATIVAS DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTMICA EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
SIGNOS Y/O SNTOMAS LABORATORIO
Fiebre o febrcula Elevacin de reactantes de fase aguda
Sntomas constitucionales Alteraciones hematolgicas:
Exantema fotosensible Leucopenia
Alopecia Linfopenia
Xerostoma/xeroftalmia Trombopenia
Fenmeno de Raynaud Anemia de trastornos crnicos
Adenopatas Anemia hemoltica
Vasculitis cutnea Hipocomplementemia
Uvetis Hipergammaglobulinemia policlonal
lceras orales y/o genitales Alteracin de la funcin renal
Disfagia/disfona Hematuria/proteinuria
Prdida de fuerza muscular Alteracin de la funcin heptica
MANUAL SER.indb 79 06/05/14 18:56

ARTRITIS
Autolimitada (< 6 semanas) Intermitente Crnica (> 6 semanas)
Artritis virales Palindrmico Mono/

Poliartritis
Chlamydia Behet oligoartritis
Microcristalinas Policondritis recidivante
Artritis reactivas Enfermedad de Still
ERAS (inicio) FMF EA AR
Artritis LES
psorisica Sndrome
Artritis de Sjgren
enteroptica Esclerodermia
Vasculitis EMTC
Sarcoidosis PM/DM
ACG/PMR Vasculitis
Amiloidosis Enfermedad
de Still
FIGURA 13.1 Diagnstico diferencial de la poliartritis del adulto segn patrn de afectacin articular. ACG: arteritis de
clulas gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: fiebre mediterrnea familiar; LES: lupus eritematoso
sistmico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumtica.
La PM/DM se presenta en forma de debilidad muscu- Otras enfermedades autoinmunes sistmicas

lar proximal de inicio generalmente insidioso, junto a un La base de la sospecha de la enfermedad de Behet la
aumento de enzimas musculares. La artritis, que puede constituyen las lesiones mucocutneas (lceras orales,
simular una AR, aparece precozmente en el curso de la en- genitales, eritema nodoso, etc.), oftlmicas (uvetis bi-
fermedad. El exantema cutneo de la DM puede ser clni- lateral anterior, posterior o panuvetis) y un cuadro de
ca e histopatolgicamente idntico al del LES. Sin embar- oligoartritis intermitente.
go, otras manifestaciones cutneas (ppulas de Gottron y La condritis de los pabellones auriculares es la ma-
eritema en heliotropo) se consideran patognomnicas. nifestacin clnica ms frecuente y la forma de inicio en
ms de la mitad de los casos de PR. La artritis intermi-
Espondiloartropatas tente y la condritis nasal y laringotraqueal son otros ras-
La espondilitis anquilosante (ms frecuente en varones gos propios de la enfermedad.
jvenes), artritis psorisica (AP), artritis asociada a en- La enfermedad de Still del adulto es una combinacin
fermedad inflamatoria intestinal y artritis reactiva se cade manifestaciones sistmicas que tpicamente incluye fie-
racterizan por una oligoartritis asimtrica, de predomi- bre en agujas, hepatoesplenomegalia, exantema cutneo
nio en extremidades inferiores, lumbalgia inflamatoria, con frecuencia fugaz, artritis o artralgias y odinofagia.
sacroiletis, sntomas o signos de entesopata y HLA-B27 La FMF y otros sndromes hereditarios de fiebre pe-
positivo. La afectacin de articulaciones interfalngicas ridica se caracterizan por episodios inflamatorios recu-
distales y la dactilitis son rasgos muy evidentes de la AP. rrentes autolimitados que cursan con fiebre alta, polise-
Pueden existir claves extraarticulares para el diagnsti- rositis, sinovitis y manifestaciones cutneas.
co, como uvetis, uretritis, diarrea, piqueteado ungueal o El diagnstico de sarcoidosis se basa en la presencia de
exantema psoriasiforme. oligoartritis de tobillos y rodillas y otras manifestaciones
como adenopatas hiliares bilaterales, uvetis anterior,
Vasculitis parotiditis, parlisis facial perifrica y eritema nodoso.
Se sospechar vasculitis ante la presencia de clnica sis- En la artropata amiloide, la afectacin bilateral de
tmica como fiebre de origen desconocido, sntomas los hombros puede producir el agrandamiento articular
constitucionales o manifestaciones multiorgnicas como conocido como signo de las hombreras. Este hallazgo,
mononeuritis mltiple, infiltrados pulmonares fugaces, en especial si se asocia con sndrome de tnel carpiano y
glomerulonefritis, sntomas otorrinolaringolgicos o una con prpura en los pliegues cutneos, debera hacer sos-
prpura cutnea palpable. pechar esta entidad.
MANUAL SER.indb 80 06/05/14 18:56

13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA 81
Otras enfermedades sistmicas no autoinmunes dos, desde das a semanas y que raramente superan los 6
Debido a la afectacin de mltiples sistemas orgnicos y meses. El parvovirus B19 es el prototipo de virus causal de
a la falta de especificidad de los sntomas y/o signos, mu- estas artropatas, pero se han descrito sntomas similares
chas enfermedades (infecciosas, neoplsicas, etc.) pueden con citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, hepatitis B o
simular una ERAS. Entre ellas, las artritis virales pueden C, virus de la inmunodeficiencia humana y otros. Entre las
causar cuadros de poliartritis, generalmente autolimita- neoplasias, particularmente el linfoma no-hodgkiniano
OLIGO/POLIARTRITIS CON AFECTACIN SISTMICA
Sntomas < 6 semanas Sntomas > 6 semanas
Hemograma Hemograma
PFR, PFH VSG, PCR
Serologas de virus PFR
Urinoanlisis
FR, ACPA y/o
ANA
Artritis Inicio Persistencia Complemento
virales ERAS de los sntomas Radiografa de trax
Radiografa de pelvis, manos, pies
Oligoartritis
Poliartritis ANA negativos
asimtrica, ANA positivos Sospecha
simtrica, FR+ FR negativo
psoriasis, EII, Sospecha de de vasculitis
y/o ACPA+ y/o Sntomas
sacroiletis, conectivopata necrosante
erosiones sistmicos
HLA-B27+
AR SPA Solicitar
ANCA
Estudio de anticuerpos Descartar otras ERAS: vasculitis, FMF,

segn sospecha clnica Behet, Still, sarcoidosis, etc.
Afectacin Xerostoma Fenmeno Capilaroscopia

cutnea Xeroftalmia de Raynaud
Esclerodactilia
Anti-Sm Miositis
Anti-RO/SS-A
Anti-ADNn Disfagia
Anti-La/SS-B
Anti-RO/SS-A Afectacin pulmonar
LES Sndrome Anti-tARN

de Sjgren Anti-scl70
Anti-U1 RNP sintetasa
Anticentrmero
(anti-Jo-1, etc.)
Esclerosis sistmica EMTC PM/DM
FIGURA 13.2 Algoritmo diagnstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumtica autoinmune sistmica.
ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo;
AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas; FMF: fiebre mediterrnea familiar; FR: factor reumatoide;
LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: protena C reactiva; PFH: pruebas de funcin heptica; PFR: pruebas de funcin renal;
PM: polimiositis; SPA: espondiloartropata; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
MANUAL SER.indb 81 06/05/14 18:56

puede manifestarse con sntomas constitucionales, dolor cin de la funcin renal, heptica o el hallazgo de hema-
articular o artritis, citopenias, linfadenopata, exantema y turia y/o proteinuria microscpica en el sedimento de
ANA positivos, simulando una ERAS. orina.
Estudio de autoinmunidad
ENFOQUE DIAGNSTICO A pesar de que la determinacin de los autoanticuer-
pos se utiliza habitualmente para la clasificacin de las
El proceso diagnstico se basa en una anamnesis y ex- enfermedades autoinmunes, su estudio solo debe reali-
ploracin fsica sistemticas y una utilizacin adecuada y zarse tras una sospecha inicial de proceso autoinmune.
racional de las pruebas complementarias. En toda artritis crnica, en especial si el cuadro clnico
es compatible, est indicada la determinacin del FR. Su
Anamnesis presencia a ttulos altos es sugestiva de AR. El ACPA es
La edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes son altamente especfico para AR y particularmente til en
importantes en el proceso diagnstico. En general, las pacientes FR negativo en la fase precoz.
enfermedades reumticas sistmicas afectan preferente- Los ANA se observan en numerosas enfermedades
mente a mujeres jvenes y de mediana edad, las vascu- inflamatorias, infecciosas o neoplsicas, y tambin en
litis a ambos sexos entre los 30-60 aos y los sndromes individuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,
peridicos a pacientes durante la infancia o adolescencia. su hallazgo aislado, especialmente a ttulo bajo, no tiene
Por otra parte, ciertas enfermedades reumticas sistmi- significado clnico. No obstante, aunque la mayor par-
cas son ms prevalentes (AR, SS, LES) y se deberan conte de sus especificidades antignicas son comunes a las
siderar antes que aquellas que se presentan raramente diferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellas
(vasculitis, amiloidosis, etc.). tienen una clara asociacin con una enfermedad concre-
Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos co- ta y pueden ser de gran ayuda para la clasificacin del pa-
nocer las caractersticas del comienzo del cuadro articular ciente (vase Cap. 2: Significado clnico de los autoan-
(brusco o insidioso), la evolucin (patrn progresivo, in- ticuerpos en las enfermedades reumticas sistmicas).
termitente o aditivo), la duracin (carcter autolimitado Los ANCA son marcadores serolgicos tiles en el
o persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridad diagnstico y clasificacin de determinadas formas de
episodios similares. Asimismo, las claves diagnsticas pue- vasculitis sistmicas necrosantes.
den estar en los sntomas extraarticulares, por lo que se
debe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectacin Estudios de imagen
sistmica. La radiologa convencional aportar escasa informacin
en una artritis de inicio. La ecografa y la resonancia mag-
Exploracin fsica ntica son ms tiles para detectar sinovitis o erosiones
La exploracin del aparato locomotor permite confirmar de forma precoz. La capilaroscopia es una tcnica con alta
la presencia de artritis y determinar el patrn articular sensibilidad para el diagnstico precoz de ES en pacien-
que puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultacin tes con fR. Queda fuera de los objetivos de este Captulo
cardiopulmonar, palpacin abdominal en busca de visce- analizar las tcnicas de imagen a utilizar en manifestacio-
romegalias, exploracin oftalmolgica, neurolgica y eva- nes viscerales concretas, que se tratarn en el Captulo co-
luacin de la fuerza muscular. El examen de la piel puede rrespondiente. En la figura 13.2 se propone un algoritmo
revelarnos lesiones cutneas prcticamente diagnsticas diagnstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.
como el eritema malar, el eritema en heliotropo y la pr-
pura palpable u otras ms inespecficas, pero que eva- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
luadas en un contexto global tienen utilidad diagnstica De Sze S, Ryckewaert A. El diagnstico en Reumatologa. Barcelona,
(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.). Toray-Masson, 1980.
Firestein GS. Kelleys textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier,
Pruebas complementarias 2013.
Estudio analtico bsico Goldblatt F, ONeill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic di-
Este estudio aporta informacin inespecfica, pero til. seases. Lancet 2013; 382: 797-808.
La velocidad de sedimentacin globular estar, por lo Hochberg MC. Rheumatology. Philadelphia, Elsevier, 2011.
general, aumentada. Ramos Casals M. Enfermedades autoinmunes sistmicas y reumatol-
Sugieren enfermedad reumtica autoinmune la pre- gicas. Barcelona, Masson, 2005.
sencia de citopenias en el hemograma, as como altera-
MANUAL SER.indb 82 06/05/14 18:56

14 DEBILIDAD MUSCULAR
G. GUTIRREZ GUTIRREZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN ERRORES COMUNES
EVALUACIN CLNICA Y SITUACIONES ESPECIALES
TOPOGRAFA DE LA DEBILIDAD MUSCULAR BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN voluntad de colaborar por parte del paciente puede dar

falsos positivos de debilidad.
La fuerza muscular indica la capacidad del sistema neu- La fuerza debe explorarse idealmente contra la del cl-
romuscular de desarrollar adecuadamente su funcin. La nico. Hay variacin individual en la fuerza dependiendo
prdida de esta funcin puede manifestarse en forma de de las caractersticas del paciente, fundamentalmente el
debilidad parcial o paresia, o de debilidad total o plejia. sexo, la actividad fsica y la edad. Como habitualmente la
La debilidad muscular tambin puede ser expresada por exploracin la hace un clnico, las caractersticas de este
el paciente en forma de fatigabilidad, prdida de destreza tambin influyen.
o torpeza. La exploracin realmente empieza haciendo entrar al
paciente en la consulta, viendo cmo se levanta de la silla
y camina. La exploracin del sistema motor sigue con la
EVALUACIN CLNICA inspeccin. La presencia de atrofia o hipertrofia muscu-
lares o movimientos anormales del msculo, como fasci-
La finalidad de la exploracin de la fuerza muscular culaciones o calambres, puede orientar el cuadro clnico
es, en primer lugar, determinar si hay o no prdida de de un paciente desde el primer momento. La palpacin
fuerza y en qu grado. En segundo lugar, establecer la del msculo puede dar informacin sobre el tono mus-
distribucin de la debilidad; es decir, a qu estructura cular. Las lesiones de primera motoneurona, propias del
del sistema neuromuscular afecta (diagnstico topogr- sistema nervioso central, suelen acompaarse de eleva-
fico). Y, en tercer lugar, si es posible, orientar el diagns- cin del tono muscular y de los reflejos de estiramien-
tico etiolgico o nosolgico. Adems, la cuantificacin to tendinoso, excepto en la fase aguda, en la que estarn
de la fuerza resulta til en la evaluacin evolutiva de una disminuidos. En las lesiones de segunda motoneurona o
enfermedad. de nervio perifrico, el msculo es hipotnico, se atro-
La exploracin del sistema motor es semicuantitati- fia y los reflejos tienden a estar normales o reducidos.
va. Hay cierto grado de variabilidad inter e intraobser- Cuando la debilidad se debe a una miopata, no debera
vador y depende en gran medida de la experiencia y la haber ningn otro signo de alteracin del sistema ner-
habilidad del clnico. Uno de los principales factores de vioso ms que la fuerza, aunque con el paso del tiempo
confusin tiene que ver con que la fuerza generalmente aparecer atrofia muscular. Se suele reservar el trmino
se ejerce de forma voluntaria. La incapacidad o la falta de amiotrofia para la atrofia muscular de origen neurgeno.
MANUAL SER.indb 83 06/05/14 18:56

C U A D R O 14 .1
de los dedos. No hay que olvidar que tambin la mayora
ESCALA DE FUERZA DEL MEDICAL de las miopatas hereditarias se manifiesta con debilidad
RESEARCH COUNCIL (MRC) simtrica y proximal.
Un grupo muscular poco estudiado, pero que da gran
0: ausencia de contraccin
1: contraccin muscular visible informacin en las miopatas inflamatorias, es el de los
sin movimiento articular flexores del cuello. La debilidad de estos msculos suele
2: movimiento sin gravedad corresponderse bien con la de los msculos respiratorios
3: movimiento contra gravedad y permite monitorizar el riesgo de fallo respiratorio.
4: fuerza leve contra resistencia La miastenia gravis tambin puede presentarse con el
4: fuerza moderada contra resistencia mismo patrn (debilidad proximal y para la flexin del
4+: fuerza intensa contra resistencia cuello. En esta enfermedad existe un fenmeno caracte-
5: fuerza normal rstico: la fatigabilidad. Se trata de la aparicin o aumen-
to de la debilidad con el ejercicio repetido, por lo que el
paciente presenta una fuerza fluctuante.
En ocasiones es imposible atribuir la debilidad a la
En las miopatas, los reflejos suelen estar disminuidos de disfuncin de una parte u otra del sistema neuromus-
manera proporcional a la debilidad. cular y se debe recurrir a pruebas complementarias fun-
La exploracin de la fuerza tiene que ir dirigida a cada cionales, como el electroneuromiograma, o de imagen
msculo, aunque hay algunas maniobras que permiten (tomografa computarizada o resonancia).
valorar un conjunto de msculos que realizan una fun- La exploracin de los reflejos tendinosos o miotticos
cin. Al levantarse de una silla, el paciente necesita con- puede aportar informacin valiossima sobre el estado
traer prcticamente todos los msculos de la cadera y de del sistema nervioso (tabla 14.2).
la rodilla, tanto extensores como flexores.
El msculo siempre debe explorarse contra una re-
sistencia. ERRORES COMUNES
La escala de fuerza ms utilizada es la del Medical Re- Y SITUACIONES ESPECIALES
search Council (MRC). Consta de 6 grados, en los que se
suele extender el grado 4 en 3 subtipos utilizando para La exploracin de la fuerza requiere experiencia y una
ello + y (cuadro 14.1). prctica continua.
La fuerza puede explorarse en cada uno de los ms- No se pueden explorar todos los msculos por cues-
culos (tabla 14.1), aunque hay algunos movimientos en tiones de tiempo y debe priorizarse, por tanto, segn la
los que participa ms de un msculo donde puede re- sospecha clnica.
sultar difcil determinar cul es el dbil. En las miopatas inflamatorias es recomendable ex-
plorar al paciente en ropa interior.
Registrar en vdeo la fuerza de un paciente puede re-
TOPOGRAFA DE LA sultar interesante para valoraciones evolutivas o cuando
DEBILIDAD MUSCULAR el patrn de debilidad es raro. De la misma manera, las
atrofias o hipertrofias pueden fotografiarse. Siempre se
La distribucin de la debilidad permite establecer un pa- debe obtener el consentimiento del paciente o de su re-
trn de afectacin que, junto a otros hallazgos de la ex- presentante legal.
ploracin, sugiere qu parte del sistema neuromuscular El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. En
se encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumat- esos casos se suele decir que existe impotencia funcional
logo debe saber explorar no solo la fuerza sino tambin y es preferible plantear las dudas en el informe.
la sensibilidad y los reflejos. Intentar demostrar debilidad en un msculo muy
Las miopatas inflamatorias y txicas suelen afectar fuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy in-
inicialmente al msculo de manera generalmente sim- tensa. Por ejemplo, es prcticamente intil explorar la
trica y proximal. Los pacientes se quejarn de dificultad fuerza del trceps sural manualmente. En muchas oca-
para mantener los brazos por encima de la cabeza, al pei- siones, solo se podr mostrar debilidad cuando se le pida
narse, o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levan- al paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre la
tarse de una silla. Una excepcin a esta regla es la miositis pierna evaluada.
con cuerpos de inclusin, que puede ser asimtrica y con Los pacientes con debilidad por histeria o simulacin
afectacin proximal y distal y tpicamente de los flexores suelen tener un trofismo y tono musculares conserva-
MANUAL SER.indb 84 06/05/14 18:56

14 DEBILIDAD MUSCULAR 85
TA B L A 14 .1
Accin e inervacin de los principales msculos
Accin Msculo Nervio Segmento espinal
Extremidad superior
Elevacin y abduccin del brazo: Trapecio Espinal o accesorio C1-C4
fijacin de la escpula (XI nervio craneal)
Empujar hacia delante con el brazo: Serrato anterior Torcico largo C5-7
fijacin de la escpula
Adduccin del brazo Pectoral mayor, dorsal ancho Pectorales C6-7
Toracodorsal C6-8
Abduccin del brazo 0-30: supraespinoso Supraescapular C5-6
30-180: deltoides Axilar
Rotacin externa brazo Infraespinoso Supraescapular C5-6
Flexin del codo En supinacin: bceps y braquial Musculocutneo C5-6
En pronacin: supinador largo Radial
Extensin del codo Trceps Radial C6-7
Pronacin Pronadores redondo y cuadrado Mediano C6-7
Extensin de la mueca Extensores del carpo (radial y ulnar) Radial C6-7
Flexin de la mueca Palmares mayor y menor Mediano C7-T1
Extensin de los dedos Extensor comn de los dedos Radial C7-8
Flexin de los dedos Flexores comunes de los dedos Mediano C7-T1
Cubital
Abduccin del 2. dedo Primer interseo dorsal Cubital C8-T1
Abduccin del 5. dedo Abductor del 5. dedo Cubital C8-T1
Abduccin del pulgar con dorso Abductor corto del pulgar Mediano C8-T1
en superficie plana
Extremidad inferior
Flexin de la cadera Iliopsoas Femoral L1-3
Tensor fascia lata Glteo superior L4-S1
Extensin de la cadera Glteo mayor Glteo inferior L5-S2
Isquiotibiales
Adduccin de la cadera Adductores Obturador L2-4
Abduccin de la cadera Glteos medio y menor, tensor fascia lata Glteo superior L4-5*-S1
Extensin de la rodilla Cudriceps Femoral L2-4
Flexin de la rodilla Semimembranoso Tibial L5-S2
Semitendinoso
Bceps (cabeza corta) Peroneo L4-S1
Bceps (cabeza larga) Tibial
Dorsiflexin (extensin) del pie Tibial anterior Peroneo profundo L4-5*
Flexin del pie Gemelos, sleo Tibial S1*-2
Inversin del pie Tibial posterior Tibial L5
Eversin del pie Peroneos Peroneo superficial L5-S1
*Inervacin preferentemente dependiente de esa raz.
MANUAL SER.indb 85 06/05/14 18:56

TA B L A 14 . 2
Diagnstico topogrfico segn los patrones de debilidad
Localizacin de la lesin Distribucin de la debilidad Prdida sensitiva Reflejo miottico Otros signos
Encfalo Hemicuerpo contralateral, al menos Hemicuerpo Aumentado (excepto Funciones superiores

2 de cara, es y ei no entiendo contralateral en fase aguda) cerebrales
Nervio espinal Miotoma Dermatoma Disminuido Dolor irradiado
Plexo Compleja, puede ser completa Generalmente s Disminuido Dolor frecuente

o incompleta
Tronco nervioso Msculos inervados Generalmente s Disminuido Dolor frecuente
Polineuropata Distal > proximal En guante Generalmente Trastornos trficos

y calcetn disminuidos en piel y faneras
Unin neuromuscular Bulbar, ocular, proximal. No No (salvo Sntomas fluctuantes

Puede ser cualquiera presinpticos)
Miopata Proximal No Proporcionales Dermatolgicas

a la debilidad en dermatomiositis
dos, as como los reflejos. Aunque hay muchas formas paciente histrico o simulador ser difcil saber cul es el
de detectar una falsa debilidad, hay 2 pruebas clsicas: dedo falsamente partico.
una es el test de Hoover, para las debilidades asimtri-
cas de extremidades inferiores, que consiste en valorar la BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
fuerza de un paciente en decbito supino pidindole que Campbell WW. Motor Strengh and Power. DeJongs The Neurologi-
levante una extremidad. En un paciente con debilidad, cal Examination. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
al intentar levantar una extremidad extender la otra 2005.
haciendo fuerza contra la mano del explorador. En un Obrien MD. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous Sys-
paciente simulador o histrico esta presin no se notar. tem, 5st ed. London, Saunders, 2010.
Otra prueba ingeniosa para detectar la debilidad en una Schnke M. Prometheus. Texto y atlas de anatoma. Madrid, Editorial
mano o una extremidad superior es pedirle al paciente Mdica Panamericana, 2007.
que cruce los dedos de una mano. Se le pedir que levan-
te rpidamente el dedo que el explorador seale. Para el
MANUAL SER.indb 86 06/05/14 18:56

15 SNDROME POLIMILGICO
Z. ROSALES ROSADO J.A. JOVER JOVER
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN PRUEBAS DE IMAGEN
EPIDEMIOLOGA PLANTEAMIENTO TERAPUTICO GENERAL
ETIOPATOGENIA Corticoides
Frmacos ahorradores de corticoides
MANIFESTACIONES CLNICAS
Prevencin de los efectos adversos
RESULTADOS DE LABORATORIO de los corticoides
CRITERIOS DIAGNSTICOS Otros tratamientos
DIAGNSTICO DIFERENCIAL PRONSTICO
INTRODUCCIN La incidencia anual vara geogrficamente. Es mayor

en individuos de ascendencia escandinava (113/100.000
La polimialgia reumtica (PMR) es una enfermedad reu- pacientes ao en Noruega; 52,5/100.000 en Olmsted
mtica inflamatoria, de etiologa desconocida, que afecta County, Minnesota, donde la poblacin tiene ascenden-
principalmente a individuos mayores de 50 aos y que cia escandinava) y mucho menor en el sur de Europa
ocasiona dolor e impotencia funcional en cintura esca- (13/100.000 en Italia, 20/100.000 en Lugo). La incidencia
pular y pelviana. en Japn es an ms baja que en Europa (< 2/100.000
Se asocia a arteritis de clulas gigantes (ACG) con pacientes mayores de 50 aos).
mayor frecuencia de lo que cabra esperar solo por azar.
La PMR aparece en el 40-50% de los pacientes con ACG
demostrada por biopsia, mientras que entre el 15-30% ETIOPATOGENIA
de los pacientes con PMR, en algn momento de su evo-
lucin, desarrolla ACG. Esta relacin clnica sugiere que La etiologa de la PMR es desconocida. Se ha descrito
puedan ser distintas manifestaciones de una misma en- agregacin familiar en algunas series, lo que apunta a una
fermedad. base gentica de la enfermedad. Algunos estudios han
sugerido una incidencia cclica con variacin estacional,
lo que podra indicar un desencadenante infeccioso o
EPIDEMIOLOGA ambiental. Pero los resultados de mltiples estudios so-
bre diferentes agentes virales como desencadenantes no
La PMR es relativamente frecuente en individuos mayo- han sido concluyentes.
res de 50 aos y aumenta progresivamente con la edad. En biopsias sinoviales de hombro y de otras articu-
La edad media se encuentra situada alrededor de los 70 laciones afectadas en pacientes con PMR se han encon-
aos y su prevalencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeres trado macrfagos y clulas T, fundamentalmente CD4+,
que en varones. infiltrando la membrana sinovial. Estos hallazgos son
MANUAL SER.indb 87 06/05/14 18:56

similares a los encontrados en pacientes con ACG, pero C U A D R O 15 .1

de menor intensidad. CRITERIOS DIAGNSTICOS FUNDAMENTALES
DE POLIMIALGIA REUMTICA
Edad > de 50 aos
MANIFESTACIONES CLNICAS Dolor y/o rigidez en cintura escapular,
pelviana o ambas
La PMR se caracteriza tpicamente por dolor, rigidez Rigidez matutina
Elevacin de reactantes de fase aguda (VSG y/o PCR)
matutina e impotencia funcional en cintura escapular, Exclusin de otros diagnsticos
cintura pelviana y cuello, con una distribucin habitual- Duracin de los sntomas de al menos 2 semanas
mente simtrica. El dolor presenta un ritmo inflamato-
rio, lo que dificulta el descanso nocturno, y afecta con PCR: protena C reactiva; VSG: velocidad de sedimentacin
mayor frecuencia a la cintura escapular al inicio del cua- globular.
dro (70-95% de los pacientes). La rigidez matutina es de,
al menos, 30 min, aunque suele prolongarse varias ho-
ras. Se acompaa de impotencia funcional de cinturas; el na 6 con la actividad de la enfermedad. Su determina-
paciente refiere dificultad para el aseo (p. ej., abrocharse cin podra ser til para el diagnstico y pronstico de
el sujetador, subirse los calcetines, peinarse o afeitarse) la enfermedad, pero en la mayora de los laboratorios no
e incluso para levantarse de la cama o darse la vuelta en est disponible y no se ha establecido su utilidad en la
ella. Sin embargo, durante la exploracin fsica la movili- prctica clnica habitual.
zacin pasiva de ambas cinturas est conservada. Esta li- Puede haber anemia normoctica junto con un recuen-
mitacin del movimiento est condicionada por el dolor to normal de leucocitos y plaquetas, aunque en ocasiones
y, en ocasiones, por atrofia muscular secundaria al des- se observa trombocitosis como parte de la repuesta infla-
uso si el cuadro clnico es ms prolongado en el tiempo. matoria sistmica. Algunos pacientes presentan elevacin
En ocasiones hay dolor a la palpacin muscular. de enzimas hepticas, especialmente la fosfatasa alcalina,
Puede aparecer el sndrome del tnel del carpo, as aunque es ms frecuente en pacientes con ACG.
como artritis en rodillas, carpos y metacarpofalngicas. Las pruebas inmunolgicas (anticuerpos antinuclea-
La artritis no es erosiva, su distribucin puede ser asim- res, factor reumatoide y anticuerpos antipptido citruli-
trica y habitualmente se resuelve con corticoides. nado (anti-CCP) son tpicamente negativas.
Algunos pacientes desarrollan una tumefaccin en
dorso de las manos, carpos, tobillos y tarsos que se deno-
mina pitting edema. Se suele acompaar de otros snto- CRITERIOS DIAGNSTICOS
mas de la PMR, aunque puede ser el sntoma inicial y se
corresponde con la presencia de sinovitis y tenosinovitis Hay varios grupos de criterios diagnsticos para PMR, pero
en dichas regiones. ninguno de ellos ha sido validado completamente. Todos
Hasta un 40% de los pacientes presenta sintomato- incluyen elevacin de reactantes de fase aguda y sntomas
loga sistmica, que incluye malestar general, cansancio, clnicos, aunque definidos de manera ligeramente diferen-
depresin, anorexia, prdida de peso y febrcula. te. En el cuadro 15.1 se muestra una seleccin de los crite-
rios diagnsticos fundamentales, comunes a casi todos los
grupos propuestos. Podramos aadir la rpida respuesta a
RESULTADOS DE LABORATORIO corticoides, aunque no est presente en todos ellos.
En 2013 se publicaron los nuevos criterios EULAR/
El hallazgo ms constante es la elevacin de los reactan- ACR de PMR, en los que, por primera vez, se incluyen un
tes de fase aguda. Lo ms caracterstico es una velocidad resultado inmunolgico negativo y hallazgos ecogrficos
de sedimentacin globular (VSG) en la primera hora (bursitis o tenosinovitis en hombros y/o caderas uni o
por encima de 40 mm y, en algunos casos, por encima de bilateralmente), aunque su utilidad en la prctica clnica
100 mm. Puede aparecer una PMR con valores de VSG est an por demostrar.
inferiores a 40 mm, que suele suceder en pacientes con
un sndrome menos grave y menos sntomas sistmicos,
o en los que ya reciben corticoides o antiinflamatorios DIAGNSTICO DIFERENCIAL
no esteroideos. La protena C reactiva (PCR) se eleva
tambin por encima de los lmites normales. Se ha de- Diversas patologas reumatolgicas y no reumatolgicas
mostrado la correlacin de la elevacin de la interleuci- pueden presentarse con una sintomatologa similar a la
MANUAL SER.indb 88 06/05/14 18:56

15 SNDROME POLIMILGICO 89
de una PMR primaria (sndrome polimilgico). Dada la la PMR), para enfocar el diagnstico.
frecuencia de su asociacin, en primer lugar hay que des- El sndrome RS3PE (remitting symetrical seronegative
cartar la presencia de ACG. Los pacientes con PMR pura synovitis with pitting edema) es una poliartritis con ede-
no presentan los hallazgos clsicos de la ACG, como por matizacin de las manos que est a caballo entre la PMR
ejemplo la cefalea, el engrosamiento de la arteria tem- y la AR del anciano. Los pacientes suelen comenzar con
poral, la claudicacin mandibular o la prdida sbita de un sndrome polimilgico, pero en su evaluacin inicial
visin. Por tanto, en general, en pacientes sin sntomas se suele evidenciar la presencia de artritis de pequeas
craneales o sistmicos compatibles con ACG no se re- articulaciones de las manos con el caracterstico edema
comienda realizar biopsia de arteria temporal. Adems difuso de estas, as como tenosinovitis de los flexores.
de la ACG es preciso excluir otros diagnsticos antes de En pacientes con espondiloartropata de inicio tardo
establecer el de PMR de forma definitiva, especialmente tambin pueden aparecer sntomas proximales similares
en pacientes menores de 50 aos (cuadro 15.2). a los de la PMR junto con elevacin de la VSG. Se dife-
Las artritis reumatoides (AR), especialmente las de rencian por la presencia de otros hallazgos tpicos de la
inicio tardo, tambin pueden simular una PMR durante espondiloartropata (entesitis, dactilitis, uvetis anterior,
sus fases iniciales (AR de inicio polimilgico). En estos sacroiletis radiolgica o HLA-B27).
casos, inicialmente predominan el dolor y la claudica- La artropata por depsito de cristales de pirofosfato
cin de las cinturas cervical, escapular y pelviana para, clcico dihidratado puede presentarse con una clnica
posteriormente, desarrollarse una poliartritis simtrica demostrativa de PMR en determinados casos. La presen-
en pequeas articulaciones de manos y pies, tpica de cia de cristales de pirofosfato clcico en lquido sinovial
esta patologa. Puede resultar til la determinacin de los (si es posible obtenerlo), junto con hallazgos radiolgi-
anticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide, habitual- cos caractersticos (condrocalcinosis), puede ayudar a
mente negativos en la RMR aislada, as como la respuesta enfocar el diagnstico.
al tratamiento con corticoides (ms rpida y completa en Se podra plantear el diagnstico diferencial con
afectaciones periarticulateres del hombro (bursitis,
tendinopatas, capsulitis). En la PMR, el dolor es me-
nos intenso mientras que en la bursitis o tendinitis no
C UA D RO 15 . 2 estn presentes los sntomas constitucionales, ni las
DIAGNSTICO DIFERENCIAL alteraciones de laboratorio y la afectacin suele ser
DE POLIMIALGIA REUMTICA
unilateral.
Enfermedades reumticas inflamatorias: En las miopatas inflamatorias hay debilidad proxi-
AR de inicio en el anciano
ACG
mal con menor dolor que en la PMR. El diagnstico lo
S3RPE establecen la elevacin de las enzimas de destruccin
Espondiloartropata de inicio tardo muscular, el electromiograma alterado y la evidencia de
Condrocalcinosis miositis en la biopsia muscular.
Otras vasculitis distintas de la ACG En la fibromialgia hay dolor muscular, rigidez y can-
Enfermedades del tejido conectivo de inicio
tardo
sancio. Son pacientes ms jvenes, con exploracin fsica
Miositis (inflamatorias o por frmacos) normal (salvo el dolor en puntos gatillo) y sin alteracio-
Enfermedades reumticas no inflamatorias: nes analticas.
Bursitis, tendinitis Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentar
Fibromialgia dolor, rigidez y artralgias. La disminucin de los reflejos
Enfermedades endocrinolgicas:
Hipotiroidismo
tendinosos, la T4 baja en sangre y la elevacin de TSH
Hiperparatiroidismo (hormona estimulante de la tiroides) son propios del hi-
Enfermedades infecciosas: potiroidismo y no de la PMR. En el hiperparatiroidismo
Virales pueden aparecer rigidez y dolor proximal en ancianos,
Endocarditis infecciosa pero con elevacin de PTH (hormona paratiroidea) e
Tuberculosis
Depresin
hipercalcemia.
Tumores: No hay asociacin demostrada entre PMR y tumores,
Slidos pero en algunos pacientes con neoplasias (p. ej., mieloma
Hematolgicos mltiple) puede aparecer un sndrome paraneoplsico
Enfermedad de Parkinson con dolor muscular difuso y artralgias que simula una
ACG: arteritis de clulas gigantes; AR: artritis reumatoide. PMR. Estos pacientes no responden a corticoides, pero s
al tratamiento del tumor.
MANUAL SER.indb 89 06/05/14 18:56

C UA D RO 15 . 3 La PMR se caracteriza por una rpida respuesta a dosis

CRITERIOS DE CLASIFICACIN EULAR/ACR medias-bajas de corticoides, normalmente antes de 72
PARA POLIMIALGIA REUMTICA (PMR) h. El objetivo teraputico principal es el alivio de la
Rigidez matutina > 45 min (2 puntos) sintomatologa. El tratamiento no ha demostrado me-
Dolor o limitacin de movilidad de la cadera jorar el pronstico ni la prevencin de la aparicin de
(1 punto) ACG.
Factor reumatoide y/o anti-CCP negativos
(2 puntos)
Ausencia de dolor articular perifrico (1 punto) Corticoides
Hallazgos ecogrficos: al menos un hombro con La dosis de inicio debe estar entre 10 y 20 mg de pred-
bursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis del bceps nisona (o equivalente) por va oral al da, en dosis ni-
y/o sinovitis glenohumeral (ya sea posterior o ca por la maana. Depender del peso del paciente, la
axilar) y, al menos, una cadera con sinovitis y/o gravedad de la clnica y la presencia de comorbilidades
bursitis trocantrea (1 punto); ambos hombros
con bursitis subdeltoidea, tenosinovitis del asociadas (diabetes mellitus, hipertensin arterial o in-
bceps o sinovitis glenohumeral (1 punto) suficiencia cardaca) que puedan verse afectados por el
uso de corticoides.
Un paciente con una puntuacin 4 ( 5 si se tienen en
Posteriormente hay que mantener la dosis de pred-
cuenta los hallazgos ecogrficos) puede clasificarse con el
diagnstico de PMR. nisona con la que el paciente se encuentra asintomtico
entre 2 y 4 semanas antes de iniciar el descenso. El des-
censo debe ser lento y segn la tolerancia del paciente
hasta la dosis mnima necesaria para que permanezca
PRUEBAS DE IMAGEN asintomtico. Pauta sugerida de bajada:
Dosis > 15 mg/da: bajar 5 mg diarios cada 2-4 se-
La radiografa simple raramente muestra alguna altera- manas.
cin en pacientes con PMR y, en comparacin con otras Dosis entre 10 y 15 mg/da: bajar 2,5 mg diarios
tcnicas de imagen, tiene poca utilidad. cada 2-4 semanas.
En la ecografa, los hallazgos ms frecuentes son la Dosis < 10 mg/da: bajar ms lentamente, lo ms
bursitis subacromio/subdeltoidea y la bursitis trocant- sencillo es alternar dosis (p. ej., 10 y 7,5 mg a das
rea de distribucin bilateral, aunque no son especficos alternos) cada 4-6 semanas.
de la PMR. La ecografa ha demostrado similares sensi-
bilidad y especificidad que la resonancia magntica para Si no hay recidivas, el tratamiento durar, al menos,
detectar estas alteraciones. Aunque no son patognom- 1 ao, aunque en casos especiales se puede intentar una
nicas de PMR, s resultan muy demostrativas y tiles, pauta ms corta.
especialmente cuando existen dudas diagnsticas. De En los pacientes refractarios tras 1 semana de trata-
hecho, como hemos reseado previamente, en EULAR/ miento hay varias posibilidades:
ACR se han aadido como criterios ecogrficos para el Aumentar 5 mg la dosis de prednisona semanal-
diagnstico de la PMR (cuadro 15.3). Tambin se han mente hasta mejora o hasta un mximo de 30 mg/
descrito bursitis en apfisis espinosas y sinovitis de arti- da; muy pocos pacientes requieren dosis mayores.
culaciones esternoclaviculares. Administrar metilprednisolona (40-120 mg) intra-
En la resonancia magntica se identifican similares muscular, cada 3-4 semanas.
hallazgos que en la ecografa. Realizacin de infiltraciones intraarticulares con
Finalmente, la tomografa por emisin de positrones corticoides.
puede resultar til para la identificacin de vasculitis sub- Repartir la dosis de corticoides al paciente en 2 o 3
yacente, en casos etiquetados de PMR con mala respuesta tomas diarias.
al tratamiento. En estos casos se detecta un aumento de
captacin en vasos de gran calibre (fundamentalmente Si no hay respuesta a pesar de recibir dosis superiores
aorta y sus ramas proximales), aunque las implicaciones a 30 mg/da de prednisona, habra que considerar la po-
clnicas no estn an claras en todos los casos. sibilidad de que exista otra patologa subyacente o de que
se trate de una PMR refractaria de inicio.
La recidiva se define como incremento del dolor y la
PLANTEAMIENTO rigidez matutina secundaria a la enfermedad y puede
TERAPUTICO GENERAL aparecer en el 25-50% de los pacientes. Puede suceder
durante el perodo de mantenimiento, durante el de ba-
MANUAL SER.indb 90 06/05/14 18:56

15 SNDROME POLIMILGICO 91
jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja de- adversos de los corticoides
masiado rpido, o en pacientes que ya no estn tomando Se recomienda tomar las medidas oportunas para preve-
corticoides. La pauta para seguir depende del momento nir la osteoporosis corticoidea, as como la aparicin o
de la evolucin de la enfermedad: el descontrol de diabetes mellitus, hipercolesterolemia o
Si aparece tras la suspensin de los corticoides y hipertensin arterial. Valorar la realizacin de Mantoux
se acompaa de aumento de los reactantes de fase y recomendar vacunacin antigripal y antineumoccica.
aguda, se recomienda retomar la dosis que control
la enfermedad la primera vez. Si la clnica no es tan
grave como en el primer brote se puede intentar PRONSTICO
controlar con una dosis menor.
En pacientes que recidivan durante el tratamiento En la mayora de los pacientes la PMR tiene un curso
con corticoides suele ser suficiente con aumentar la limitado, siendo posible la suspensin de los corticoides
dosis a la mnima que les mantiene controlados. en algn momento del seguimiento. Sin embargo, mu-
Se pueden tratar las recidivas con una nica in- chos pacientes requieren tratamiento corticoideo pro-
yeccin intramuscular de metilprednisolona (40- longado (2-3 aos), a veces a dosis inferiores a 5 mg/da.
120 mg). En torno al 10% de los pacientes recaer a los 10 aos de
terminar el tratamiento del brote inicial.
Resultados analticos alterados sin clnica, esto es, in- No hay evidencia de aumento de mortalidad en la
crementos en la VSG y/o PCR por encima del lmite nor- PMR por la propia enfermedad, aunque s de aumen-
mal en un paciente asintomtico, no suelen considerarse to de morbilidad secundaria al tratamiento prolongado
actividad de la enfermedad y no requieren modificacio- con corticoides. Por eso es tan importante prevenir los
nes del tratamiento. efectos adversos de estos.
Frmacos ahorradores de corticoides BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Se han empleado distintos frmacos inmunosupreso- Gonzlez-Gay MA, Vzquez-Rodrguez TR, Lpez-Daz MJ, Miran-
res para el tratamiento de la PMR por varios motivos: da-Filloy JA, Gonzlez-Juanatey C, Martn J, et al. Epidemiolo-
pacientes refractarios de inicio, pacientes que necesitan gy of giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis
dosis medias de prednisona durante un largo perodo de Rheum 2009; 61(10): 1454-61.
tiempo, pacientes con una o ms recidivas, o necesidad Matteson EL; EULAR/ACR Study Group for Development of Classi-
de disminuir la dosis de prednisona y evitar as efectos fication Criteria for Polymyalgia Rheumatica. L15. EULAR/ACR
adversos. El frmaco con el que se tiene una mayor ex- 2012 classification criteria for polymyalgia rheumatica. Presse
periencia en estos casos y que ha demostrado eficacia es Med 2013; 42 (4 Pt 2): 543-6.
el metotrexato a dosis de 10-20 mg semanales. Podran Salvarini C, Cantina F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and
emplearse tambin frmacos antipaldicos, azatioprina giant-cell arteritis. Lancet 2008; 372: 234-45.
o incluso anti-TNF. Hay varios estudios con infliximab Salvarini C, Rueda J, Gonzlez-Gay MA. Polymyalgia rheumatica. EU-
y etanercept con resultados contradictorios sobre su uti- LAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012; 665-88.
lidad en la PMR. Los anti-TNF parecen ser ms eficaces
en la enfermedad de larga evolucin que en PMR de re-
ciente comienzo.
Prevencin de los efectos
MANUAL SER.indb 91 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 92 06/05/14 18:56
16 PANICULITIS
M.I. BIELSA MARSOL
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y CLASIFICACIN TRATAMIENTO
MANIFESTACIONES CLNICAS BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
CONCEPTO Y CLASIFICACIN cos. En esta revisin se recoge con alguna modificacin la

propuesta por Requena L et al de 2001 (tabla 16.1). Se re-
Las paniculitis constituyen un grupo heterogneo de en- conocen 2 grandes grupos: por un lado, las de predominio
fermedades en las que el proceso inflamatorio se centra septal y, por otro, las de predominio lobulillar. Debemos
en el panculo o tejido graso subcutneo. El estudio de comprender que en las paniculitis el infiltrado inflama-
las paniculitis resulta siempre una tarea compleja, tanto torio involucra, en la mayor parte de las ocasiones, a las 2
para el clnico como para el patlogo, en gran medida principales estructuras del tejido graso, esto es, los septos
debido a la escasa expresividad clnica y microscpica de tejido conectivo que rodean los lbulos de adipocitos
de los variados procesos que pueden involucrar al tejido (lobulillos). Sin embargo, suele predominar en una de es-
graso. En la clnica, enfermedades de muy diverso ori- tas 2 estructuras, por lo que el diagnstico de predominio
gen, que tienen como diana esta estructura, presentan septal o predominio lobulillar no suele ofrecer muchas
una manifestacin comn en forma de placas o ndulos dificultades en un primer paso de la evaluacin microsc-
inflamatorios, muchas veces dolorosos, que involucran pica. En un segundo paso se debe determinar la presencia
la piel suprayacente de manera variable. Algunos da- o ausencia de vasculitis, as como el tamao del vaso afec-
tos clnicos, siempre sutiles, permiten a veces apuntar tado y la naturaleza de esta afectacin. Finalmente, iden-
el origen de la paniculitis que casi siempre precisa de tificar la naturaleza del infiltrado inflamatorio y algunos
estudio microscpico. El patlogo, que agradece reci- otros datos microscpicos adicionales permite ordenar los
bir una muestra generosa del tejido graso afectado (en diferentes procesos que afectan al tejido graso subcutneo.
este sentido es siempre preferible remitir una biopsia en Aunque los criterios microscpicos priman, como vemos,
huso, en lugar de una biopsia en sacabocado), tambin en la clasificacin de las paniculitis no siempre estos cam-
debe ser minucioso a la hora de interpretar los cambios son tan evidentes en la pieza de biopsia, por lo que,
bios microscpicos, casi siempre poco expresivos, de las en la prctica, es imprescindible la pericia del clnico para
paniculitis. As pues, la correlacin clinicopatolgica, ayudar a establecer el diagnstico definitivo.
siempre importante en el estudio de las enfermedades
inflamatorias de la piel, es, en el caso de las paniculitis,
imprescindible. A lo largo de este Captulo se irn dan- MANIFESTACIONES CLNICAS
do las pistas, fundamentalmente clnicas, que nos pue- Y SU CORRELACIN MICROSCPICA
den ayudar en la identificacin del tipo de paniculitis y
la enfermedad causante de esta. Como ya se ha comentado, la lesin elemental a travs
La mayor parte de las clasificaciones propuestas para de la cual se expresan en la piel los diferentes tipos de
ordenar las paniculitis se basan en criterios histopatolgi- paniculitis, es el ndulo. A partir de aqu, ciertas carac-
MANUAL SER.indb 93 06/05/14 18:56

TA B L A 1 6 .1 tersticas clnicas como su localizacin, distribucin

Clasificacin histopatolgica de las paniculitis (fig. 16.1), cambios en la piel suprayacente o bien la
presencia de otras lesiones cutneas acompaantes o
De predominio septal sntomas sistmicos asociados, acabarn configuran-
Con vasculitis do el cuadro clnico que nos permitir establecer una
Vasos pequeos orientacin diagnstica.
Vnulas Vasculitis leucocitoclstica
La observacin de ndulos dolorosos, que han apa-
Vasos grandes
Venas Tromboflebitis superficial recido en forma de un brote agudo-subagudo, localiza-
Arterias Poliarteritis nodosa cutnea dos de forma bilateral y simtrica en la zona pretibial,
Sin vasculitis obliga a pensar, como primera opcin diagnstica, en un
Linfocitos y plasmticas (sobre todo) eritema nodoso. Constituye la paniculitis ms comn y
Con granulomas en septos Necrobiosis lipioidica
Sin granulomas en septos Esclerodermia
mejor caracterizada, siendo desde el punto de vista mi-
Histiocitos (sobre todo)
croscpico el prototipo de paniculitis de predominio
Con mucina Granuloma anular subcutneo septal. Puede ocurrir a cualquier edad y afecta a ambos
Con fibrina Ndulo reumatoide sexos. Puede acompaarse de fiebre, artralgias y mal es-
Colgeno degenerado
e histiocitos espumosos
tado general; adems se asocia a una amplia variedad
Xantogranuloma necrobitico
Granulomas radiales en septo Eritema nodoso de enfermedades sistmicas (tabla 16.2). Cuando curan,
las lesiones adquieren una apariencia tipo hematoma y
De predominio lobulillar
Con vasculitis
no suelen ulcerarse. Una variante de eritema nodoso, de
Vasos pequeos
curso ms crnico, es la llamada paniculitis subaguda,
Vnulas Eritema nodoso leproso nodular, migratoria, en la que los ndulos, casi siempre
Fenmeno de Lucio de distribucin unilateral, progresan en direccin centr-
Paniculitis netroflica
fuga dejando un centro claro.
Vasos grandes Cuando los ndulos inflamatorios se asientan en la
Arterias Eritema indurado de Bazin
Enfermedad de Crohn cara posterior del tercio inferior de las piernas, el diag-
Sin vasculitis nstico ms probable es el de eritema indurado (de Ba-
Pocas o sin clulas inflamatorias zin). En este caso, los ndulos y, muchas veces tambin
Necrosis en el centro lbulo Paniculitis esclerosante placas, siguen un curso trpido y tienen tendencia a con-
Con calcificacin vasos Calcifilaxis fluir y ulcerarse. De forma caracterstica afecta a las mu-
Oxalosis
Con cristales en adipocitos Escleredema neonatorum jeres de mediana edad. En la microscopia corresponde
De predominio linfocitario a una paniculitis de predominio lobulillar con vasculitis
Con infiltrado perivascular Paniculitis por fro que afecta a arterias o venas. El termino vasculitis nodu-
en la dermis
Con folculos linfoides
lar se considera en la actualidad sinnimo al de eritema
y polvo nuclear de linfocitos Paniculitis lpica indurado, ya que ambos hacen referencia a la misma en-
De predominio netroflico tidad clinicopatolgica que puede tener diversas causas,
Con extensa necrosis entre ellas la tuberculosis. En algunos pacientes se ha
y saponificacin Paniculitis pancretica demostrado la presencia de ADN de Mycobacterium tu-
Con neutrfilos entre los haces de
colgeno de la dermis profunda Dficit de a1-antitripsina berculosis en las lesiones, lo que aclara, en estos casos, su
Con bacterias, hongos Paniculitis infecciosa origen tuberculoso. Pero, en ms de la mitad de los casos,
y protozoos
Con cuerpos extraos
no es posible identificarlo, siendo entonces idioptico o
Paniculitis facticia
bien inducido por otros agentes infecciosos o frmacos.
De predominio histiocitario
(granulomatoso) Episodios de eritema e inflamacin en la cara late-
Sin cristales en los adipocitos Sarcoidosis subcutnea rointerna del tercio inferior de las piernas, asociados a
Paniculitis traumtica endurecimiento e hiperpigmentacin de la piel, resultan
Lipoatrofia
Con cristales en histiocitos caractersticos de la paniculitis esclerosante, tambin
o adipocitos Necrosis grasa del RN llamada lipodermatoesclerosis, que usualmente se aso-
Paniculitis postesteroidea cia a insuficiencia venosa crnica. Esta es una paniculitis
Con histiocitos citofgicos Paniculitis gotosa
frecuente en la prctica clnica, en cuyas fases ms ini-
Con esclerosis de los septos Paniculitis histioctica ciales predominan el dolor y la inflamacin, por lo que
citofgica es, en estos momentos, cuando el diagnstico diferencial
Paniculitis postirradiacin
con otras paniculitis resulta ms difcil. Su localizacin,
RN: recin nacido. curso crnico y, sobre todo, su evolucin hacia el endu-
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16 PANICULITIS 95
Eritema
nodoso
Eritema
indurado
Paniculitis
lpica
Panuculitis por dficit

de 1-antitripsina
Paniculitis
esclerosante
FIGURA 16.1 Distribucin de las lesiones en las paniculitis ms frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:
Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.
recimiento y la esclerosis progresiva de la piel, a la vez ceran drenando un lquido oleoso. A diferencia del resto
que esta se pigmenta como consecuencia del depsito de paniculitis, los cambios microscpicos son, en este
de hemosiderina, constituyen las claves para sospechar caso, sumamente caractersticos, por lo que la biopsia
el diagnstico. En la microscopia se puede observar una es diagnstica casi siempre. Es una paniculitis de pre-
combinacin de paniculitis mixta (septal y lobulillar), dominio lobulillar, con inflamacin rica en neutrfilos,
necrosis del lobulillo, fibrosis de los septos, congestin necrosis de la grasa y depsito de un material homog-
capilar, trombosis, esclerosis hialina y formacin, ya en neo y basfilo debido a la saponificacin de la grasa por
las fases ms tardas, de cambios lipomembranosos que sales de calcio.
resultan muy caractersticos, aunque no son exclusivos Cuando los ndulos inflamatorios sugestivos en la
de esta entidad. Algunos autores han propuesto que la clnica de una paniculitis asientan fuera de las piernas
observacin de este tipo de paniculitis esclerosante en se debe pensar fundamentalmente en el diagnstico de
pacientes con esclerosis sistmica podra ser un marca- paniculitis lpica. Tambin llamada lupus eritematoso
dor de riesgo para desarrollar hipertensin pulmonar. (LE) profundo, constituye una manifestacin cutnea es-
Sin embargo, no se han publicado otros estudios que pecfica de LE muy poco frecuente y se incluye dentro del
permitan refrendar dicha afirmacin. grupo de lesiones definidas como LE cutneo crnico, ya
Otra paniculitis, menos frecuente, que tambin pue- que, como es comn a todas ellas, tiene una evolucin
de presentarse en forma de ndulos inflamatorios en las trpida y deja cicatriz, en este caso una depresin muy
piernas es la paniculitis pancretica. Pueden ser nicos caracterstica de la piel que, a veces, puede constituir la
o mltiples y, a veces, tambin asientan en el abdomen, clave del diagnstico. Como tambin es propio de este
el trax, los brazos o el cuero cabelludo. En ocasiones subgrupo de LE cutneo, la mayor parte de los pacientes
se acompaan de fiebre, artritis o dolor abdominal, y con una paniculitis lpica tienen enfermedad limitada a
pueden preceder a la enfermedad pancretica con la la piel y solo algunos de ellos presentarn otras compli-
que se asocian (pancreatitis aguda o crnica, carcinoma caciones viscerales y cumplirn criterios de LE sistmico.
pancretico) entre 1 y 7 meses. A veces fluctan y se ul- Se ha descrito con ms frecuencia en las mujeres en la
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TA B L A 1 6 . 2
Causas de eritema nodoso
Incidencia Causa Comentario
Ms frecuente Idioptico 30-50% de los casos

Constituye el grupo ms amplio
Infeccin estreptoccica, sobre todo, del tracto respiratorio La causa infecciosa ms frecuente
Otras infecciones: La infeccin representa en conjunto un tercio

Gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella, Campylobacter) o ms de los casos
Infecciones virales del tracto respiratorio superior En la coccidioidomicosis, el eritema nodoso se asocia a
una ms baja incidencia de enfermedad diseminada
Coccidioidomicosis
Frmacos Sobre todo estrgenos y anticonceptivos orales
Tambin sulfonamidas, penicilina, bromuros
y compuestos yodados
Sarcoidosis (sndrome de Lfgren) 10-20% de los casos, segn algunas series
Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad de Crohn > colitis ulcerosa
Infrecuente Infecciones menos frecuentes:

Brucelosis
Chlamydia pneumoniae o trachomatis
Mycoplasma neunomiae
Tuberculosis
Hepatitis B*
Histoplasmosis
Dermatosis neutroflica El eritema nodoso en la enfermedad de Behet es ms
Enfermedad de Behet similar al eritema indurado
Sndrome de Sweet
Embarazo
Raro Infecciones raras: El eritema nodoso leproso es una enfermedad distinta

Gonococia que se caracteriza por una vasculitis de pequeo vaso
Meningococemia
Escherichia coli
Pertusis
Sfilis
Enfermedad por araazo de gato
Infeccin por VIH
Blastomicosis
Giardiasis
Neoplasias, en especial, leucemia mieloide aguda, Puede compartir semejanzas con el sndrome de Sweet
enfermedad de Hodgkin
*Tambin se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo
JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
edad media de la vida y un dato clsico es el desarrollo o gas, la cara y, con menos frecuencia, el tronco y el cuero
agravamiento de este tipo paniculitis tras un traumatis- cabelludo. Muy inusual resulta la afectacin de territo-
mo. Como ya se ha comentado, adems de la depresin rios como la mama y la regin orbicular. Si asienta en la
que deja al curar, es peculiar de este tipo de paniculitis su mama, la clnica puede inducir a pensar en un proceso
localizacin. Las lesiones tienen predileccin por la re- neoplsico y si afecta a la regin orbicular se manifiesta
gin proximal de las extremidades, los hombros, las nal- en forma de un edema palpebral persistente de difcil y
MANUAL SER.indb 96 06/05/14 18:56

16 PANICULITIS 97
amplio diagnstico diferencial. En la piel suprayacente de los septos del tejido adiposo, debe distinguirse de las
al ndulo se puede ver un leve eritema, lesiones de LE lesiones cutneas que pueden aparecer en el 10-15% de
discoide u, ocasionalmente, necrosis y ulceracin. Los los pacientes con una poliarteritis nodosa sistmica, casi
hallazgos microscpicos son bastante caractersticos, siempre en forma de ppulas purpricas de vasculitis
aunque no especficos. Es una paniculitis lobulillar con leucocitoclstica que afecta a la dermis alta o ulcera-
un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario, ciones en las extremidades inferiores. En la poliarteritis
el cual puede formar verdaderos folculos linfoides con nodosa cutnea puede haber sntomas constitucionales
centros germinales y clulas plasmticas en la periferia. acompaantes como fiebre baja, artralgias, mialgias y fa-
Otros hallazgos, tambin bastante caractersticos pero tiga, pero es caracterstica la ausencia de complicaciones
infrecuentes, son la presencia de polvo nuclear entre el sistmicas. En algunos pacientes, no obstante, se ha des-
infiltrado linfocitario, la hialinizacin (esclerosis o exce- crito el desarrollo de afectacin renal leve, crioglobuli-
siva formacin de colgeno) alrededor de los adipocitos, nemia, neuropata perifrica o la evidencia serolgica de
los septos y, a veces, los vasos, las calcificaciones e, inclu- infeccin por el virus de la hepatitis B.
so, abundantes eosinfilos en el infiltrado. El linfoma T En los nios y en el contexto de un descenso rpido
subcutneo tipo paniculitis, un tipo de linfoma cutneo de glucocorticoides sistmicos, ya sea prednisona oral,
de clulas T muy infrecuente, puede compartir muchos dexametasona o metilprednisolona intravenosa, pueden
de estos cambios, lo que puede complicar su distincin. aparecer lesiones nodulares en las mejillas, los brazos y el
En los casos de difcil interpretacin puede resultar de tronco debidos a una paniculitis postesteroidea. Se trata
ayuda el hallazgo de depsitos de mucina entre los haces de una paniculitis lobulillar con linfocitos, macrfagos
de colgeno, la observacin de cambios inflamatorios en y clulas gigantes multinucleadas, y es caracterstica la
la epidermis y dermis propios de LE o bien la demos- observacin de cristales en los adipocitos y las clulas
tracin del depsito de inmunoglobulinas en la unin multinucleadas.
dermoepidrmica mediante IFD. Otras paniculitis ms infrecuentes son la paniculi-
Una paniculitis similar en la clnica y microscopia a la tis por dficit de 1-antitripsina y la neutroflica. En la
que acabamos de describir puede verse de forma excep- paniculitis por dficit de 1-antitripsina, los ndulos,
cional en el contexto de una dermatomiositis. Sin em- muchas veces de tinte purprico, se ulceran y drenan.
bargo resulta mucho ms frecuente en esta enfermedad Pueden asentarse en cualquier zona de la piel, pero lo
la paniculitis asociada a calcificaciones en el msculo y hacen sobre todo en la porcin proximal de las extre-
los tejidos blandos profundos. midades y el tronco. En la microscopia traducen una
Por extensin, es frecuente que la grasa participe en el paniculitis lobulillar o mixta en la que los septos y la
trastorno escleroso propio de la esclerodermia, tanto en dermis muestran de forma caracterstica una necrosis
la forma sistmica como en la localizada en sus diferen- licuefaciente. La paniculitis neutroflica, que para al-
tes variantes (morfea generalizada, morfea lineal, fascitis gunos autores debera denominarse sndrome de Sweet
eosinoflica, morfea panesclertica de la infancia). De subcutneo, es una paniculitis de predominio lobulillar
forma primaria y exclusiva, el tejido adiposo se afecta en cuyo infiltrado inflamatorio es rico en neutrfilos, que
la llamada morfea subcutnea, que en la clnica se ma- se ha descrito sobre todo en el contexto de trastornos
nifiesta, muchas veces, a modo de una lesin nica, con mieloides (leucemia mieloide, sndromes mielodispl-
frecuencia localizada en la parte alta del tronco junto a sicos), y con menos frecuencia en artritis reumatoide
la columna vertebral. La piel suprayacente puede tener y en pacientes con melanoma tratados con inhibidores
un aspecto normal o bien ser atrfica o estar endurecida, del BRAF. Debera distinguirse de una paniculitis infec-
pero casi siempre se mostrar deprimida y adherida a los ciosa y, en el caso de asociarse a un trastorno mieloide,
planos profundos. Desde el punto de vista microscpico, de una leucemia cutis (leucmide).
cuando la esclerodermia afecta a la grasa ocasiona una Finalmente, la gota puede de forma excepcional pre-
paniculitis septal con una importante fibrosis y engrosa- sentarse como una paniculitis inflamatoria, sola o jun-
miento de los septos, que se disponen de forma paralela to a artritis, que se desencadena tras el depsito de los
a la epidermis y, en las lesiones ms activas, agregados de cristales de cido rico en el tejido adiposo, dando lugar
clulas inflamatorias en la unin de los septos con el lo- a una paniculitis de tipo lobulillar con una reaccin gra-
bulillo, constituidos por linfocitos y clulas plasmticas. nulomatosa alrededor de los cristales de urato.
La observacin de ndulos inflamatorios en las pier-
nas junto a una livedo reticularis y ulceraciones es pro-
pia de la poliarteritis nodosa cutnea. Esta variante de TRATAMIENTO
vasculitis cutnea, que afecta a las arterias y arteriolas
MANUAL SER.indb 97 06/05/14 18:56

C U A D R O 1 6 .1 como el resto de las manifestaciones cutneas especficas

USO DEL YODURO POTSICO de LE y los antipaldicos son los frmacos de primera
SOLUCIN SATURADA DE YODURO POTSICO eleccin. El eritema nodoso, el eritema indurado (no
1.000 mg/ml asociado a tuberculosis) y en la fase mas inflamatoria de
El cuentagotas debe calibrarse para: la paniculitis esclerosante, el tratamiento ms eficaz es el
0,3 ml (300 mg)* yoduro potsico (cuadro 16.1), si bien tambin se han
0,6 ml (600 mg)
utilizado los salicilatos y los antiinflamatorios no este-
En adultos y nios mayores, dosis habitual
300 mg 3 veces al da roideos. En caso de que la causa del eritema indurado sea
(se puede dar una dosis de inicio inferior M. tuberculosis debera plantearse la posibilidad de tera-
durante 2-3 das) pia antituberculosa. La paniculitis neutroflica responde
En nios pequeos, dosis habitual 150 mg rpidamente a los glucocorticoides orales.
3 veces al da
La solucin de yodo puede mezclarse con zumo
o agua para suavizar el intenso sabor amargo BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Puede cristalizar a temperaturas fras, pero Cohen PR. Subcutaneous Sweets syndrome: a variant of acute febrile
los cristales se disuelven fcilmente agitando neutrophilic dermatosis that is included in the histopathologic di-
el frasco. Desechar si adquiere una tonalidad fferential diagnosis of neutrophilic panniculitis. J Am Acad Der-
amarronada
matol 2005; 52: 927-8.
EFECTOS SECUNDARIOS DEL YODURO POTSICO Jinnin M, Ihn H, Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Sclerosing
Agudos: nuseas, eructos amargos, salivacin panniculitis is associated with pulmonary hypertension in syste-
excesiva, urticaria, angioedema, vasculitis mic sclerosis. Br J Dermatol 2005; 153: 579-83.
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Crnicos: aumento de tamao de las glndulas
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Depender, en esencia, del origen de la paniculitis. Si la study of 25 cases. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 1005-12.
paniculitis se desarrolla en el contexto de una pancreati-
tis, un dficit de 1-antitripsina, una dermatomiositis o
una poliarteritis nodosa cutnea, el tratamiento ser el
de la enfermedad de base. La paniculitis lpica se trata
MANUAL SER.indb 98 06/05/14 18:56

Seccin 3 LUPUS ERITEMATOSO
SISTMICO: MANEJO DE
LAS PRINCIPALES
EDITORA M. JOS CUADRADO LOZANO
C A P T U L O S
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR

DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS

AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL
21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES

CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN

NEUROPSIQUITRICA
MANUAL SER.indb 99 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 100 06/05/14 18:56
17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS
DEL LUPUS ERITEMATOSO
A. GUILABERT VIDAL
C O N T E N I D O
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS LESIONES
LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS DEL LUPUS ESPECFICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
ERITEMATOSO TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutneo agudo CUTNEO
Lupus eritematoso cutneo subagudo AGRADECIMIENTOS
Lupus eritematoso cutneo crnico
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN terfase en la histologa se consideran lesiones especficas.

Adems presentan positividad variable en la inmunofluo-
La piel es uno de los rganos ms frecuentemente afec- rescencia directa. Las lesiones especficas son englobadas
tados en el lupus eritematoso sistmico (LES). Hasta un dentro del concepto de lupus eritematoso cutneo (LEC).
75% de los pacientes presentar algn tipo de manifesta- Cabe recordar que el LEC precede al diagnstico de LES
cin cutnea a lo largo de su enfermedad. El diagnstico en un 25% de los casos. Por tanto, el reconocimiento de las
correcto de dichas lesiones es de crucial importancia, no lesiones especficas desde el punto de vista clinicopatol-
solo porque puede facilitar el diagnstico de LES fren- gico es fundamental en la prctica clnica, ya que, como se
te a otras dermatosis sin repercusin sistmica sino comentar ms adelante, el diagnstico diferencial derma-
porque, adems, proporciona una valiosa informacin tolgico es amplio. Las lesiones inespecficas, por su parte,
acerca del pronostico del paciente. Las lesiones cutneas no son exclusivas del LES y pueden observarse en otros
del LES son un problema en s mismo, ya que, adems procesos, fundamentalmente autoinmunitarios. General-
de generar sintomatologa, pueden producir cicatrices mente, su presencia traduce actividad del LES y, por tanto,
inaceptables que producen un impacto psicolgico im- obliga al especialista a revaluar activamente al paciente en
portante en el paciente que no se debe subestimar. busca de datos clnicos de afectacin en otro rganos.
Las lesiones y entidades dermatolgicas que pueden
aparecer en el LES son innumerables (cuadro 17.1). No
obstante, desde un punto de vista acadmico aunque LESIONES CUTNEAS ESPECFICAS
sin duda tambin prctico podemos clasificarlas en DEL LUPUS ERITEMATOSO
2 grandes grupos: lesiones especficas y lesiones inespecfi-
cas. El criterio general para clasificar a una lesin cutnea Lupus eritematoso cutneo agudo
como especfica radica en su sustrato histopatolgico. De Clnicamente, LEC agudo (LECA) significa LES en el
este modo, las lesiones clnicamente compatibles, general- 100% de los casos (tabla 17.1). Puede ser localizado o
mente fotosensibles, que presentan una dermatitis de in- generalizado. El clsico ejemplo de LECA localizado es
MANUAL SER.indb 101 06/05/14 18:56

102 LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS SECCIN 3
C U A D R O 1 7.1
CLASIFICACIN DE LAS LESIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
LESIONES ESPECFICAS LESIONES INESPECFICAS
Lupus eritematoso cutneo agudo Vasculares
Localizado Vasculitis
Generalizado De pequeo vaso
Ampolloso (tipo necrolisis epidrmica txica) De mediano vaso
Lupus eritematoso cutneo subagudo Vasculopata cutnea microtrombtica
Anular (generalmente asociada a sndrome antifosfolipdico)
Psoriasiforme No vasculares
Ampolloso (sndrome de Rowell) Alopecia no cicatricial
No clasificable Esclerodactilia
Lupus eritematoso cutneo crnico Calcinosis cutis
Lupus discoide Urticaria
Clsico localizado Mucinosis papulonodular
Clsico generalizado Pustulosis amicrobiana de los pliegues
Hipertrfico o verrucoso Urticaria
De mucosas Lupus eritematoso sistmico ampollosoc
Palmoplantar Acantosis nigricans
Liquenoide
Paniculitis lpica
Perniosis lpicaa
Lupus eritematoso cutneo intermitente
Lupus tumidusb
aEl autor incluye a la perniosis lpica en el grupo de las lesiones especficas dado que es una lesin exclusiva del lupus eritematoso,
aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.
bEl autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones especficas del lupus recogiendo la tendencia acadmica actual, aunque las
lesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayora de los casos y virtualmente no existe asociacin con
lupus eritematoso sistmico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutneo debido a su fotosensibilidad,
similitudes histopatolgicas e inmunopatolgicas y su excelente respuesta a los antipaldicos.
cEl lupus eritematoso sistmico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histologa, pero su asociacin a lupus eritematoso
sistmico es del 100%.
TA B L A 1 7.1
Caractersticas inmunolgicas y asociacin a lupus eritematoso sistmico
de las variantes de lupus eritematoso cutneo (LEC)
ANA (%) Anti-Ro (%) HLA-DR3 (%) 4 criterios ACR (%)
LECC 19 8 20 11
LECS 50 80 80 50
LECA 100 15 20 100
ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutneo crnico;
LECS: lupus eritematoso cutneo subagudo.
el famoso eritema en alas de mariposa, que se puede ble maculourticarial que afecta primariamente a zonas
llegar a observar hasta en un 50% de todos los pacientes fotoexpuestas, pero que puede llegar a extenderse a la
con LES, especialmente en pacientes jvenes (fig. 17.1). prctica totalidad del tegumento. Esta forma clnica se
Esta lesin tan icnica del LES consiste en una erupcin ve acompaada no solo de mal estado general y afecta-
extremadamente fotosensible consistente en mculas o cin de otros rganos, sino frecuentemente tambin por
placas infiltradas que confluyen sobre las mejillas y el lesiones cutneas inespecficas, como por ejemplo alo-
dorso de la nariz y que, caractersticamente, respeta los pecia no cicatricial, lceras orales o prpura. En raras
surcos nasolabiales. En ocasiones, la erupcin se extien- ocasiones, el dao cutneo es masivo y se produce necro-
de hacia la frente o el escote. La forma generalizada es sis cutnea extensa del tipo necrlisis epidrmica txica
menos frecuente y consiste en un exantema fotosensi- (LECA ampolloso).
MANUAL SER.indb 102 06/05/14 18:56

CAPTULO 17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 103
Lupus eritematoso cutneo subagudo o frmacos anti-TNF, entre otros. Por tanto, ante un
El LEC subagudo (LECS) se caracteriza por brotes de paciente afectado de LECS, lo primero que se debera
lesiones simtricas en reas fotoexpuestas (el escote, la descartar es la introduccin reciente de alguno de estos
parte alta de la espalda, los hombros o las caras exten- frmacos, ya que el tratamiento en estos casos radica en
soras de los brazos y manos) que no dejan cicatriz. A dila retirada del medicamento sospechoso.
ferencia del LECA y el lupus discoide, el LECS no afecta Los pacientes con LECS presentan alteraciones in-
virtualmente nunca a la cara. Hay casos de afectacin de munolgicas como hipocomplementemia (20%), anti-
prcticamente todo el tegumento. Como es obvio, los cuerpos antinucleares (ANA) (60-80%) y presencia ca-
pacientes tienden a presentar brotes de LECS fundamen- racterstica de anticuerpos anti-Ro (tambin en los casos
talmente en primavera y verano. Clsicamente se descri- desencadenados por frmacos). Aproximadamente el
ben 2 patrones: el anular, consistente en placas anulares 50% de los pacientes con LECS cumplir formalmente
eritematodescamativas (fig. 17.2), y el psoriasiforme. Sin criterios de LES. Sin embargo, la mayora de estos pacien-
embargo, en la experiencia del autor, multitud de casos tes nunca desarrollar una enfermedad sistmica grave.
de LECS no encajan en ninguna de estas 2 descripciones En el sentido inverso, el 10-15% de los pacientes con LES
clnicas. Ocasionalmente se observan erosiones, vescu- presentar lesiones de LECS. Los sntomas extracutneos
las o ampollas en las lesiones anulares del LECS, lo que ms reportados en el LECS son las artralgias (10-36%).
corresponde al llamado sndrome de Rowell (fig. 17.3). El Tambin son frecuentes las alteraciones hematolgicas
LECS se puede desencadenar por frmacos, como por leves, en especial la linfopenia (41%). Inusualmente pue-
ejemplo la terbinafina, la hidroclorotiazida, inhibidores den desarrollarse manifestaciones renales (9%) o sero-
de la enzima de conversin de la angiotensina, antago- sitis (12,5%). En un 20% de casos, un mismo paciente
nistas del calcio, inhibidores de la bomba de protones con LECS tambin puede presentar otras formas de LEC
FIGURA 17.1 Eritema en alas de

mariposa en una paciente con un
brote de lupus eritematoso sistmico.
Obsrvese la ausencia de afectacin de
los surcos nasolabiales.
FIGURA 17.2 Forma anular del

lupus eritematoso cutneo subagudo.
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FIGURA 17.3 Lesiones anulares

con vesiculacin y erosiones propias
del lupus eritematoso cutneo
subagudo ampolloso o sndrome
de Rowell.
en la evolucin clnica (p. ej., lupus discoide o perniosis La paniculitis lpica consiste en ndulos subcutneos
lpica). En cuanto a asociaciones del LECS con otras en- dolorosos que se resuelven dejando cambios atrficos
fermedades autoinmunitarias, cabe resaltar fundamen- que se manifiestan clnicamente como reas lipoatrficas
talmente el sndrome de Sjgren, con el cual comparte (fig. 17.6). La piel suprayacente puede presentar datos
los anticuerpos anti-Ro como marcador serolgico. que evidencien lupus discoide. La existencia concomi-
tante de lesiones de lupus discoide genuinas en otras lo-
Lupus eritematoso cutneo crnico calizaciones es frecuente (70%). Las lesiones exhiben un
El concepto de LEC crnico (LECC) comprende una serie carcter asimtrico y afectan a la cara, la regin extensora
de lesiones especficas del LES que se caracterizan por un de los brazos, las mamas, los muslos o los glteos. Hasta
curso crnico y tendencia a la atrofia cutnea y cicatriz, en un 30% de estos pacientes presenta criterios de LES, pero
contraposicin al LECA y LECS que se resuelven sin dejar la afectacin sistmica relevante es rara. La incidencia de
cicatrizacin residual. El lupus discoide clsico localizado la paniculitis lpica en el LES es del 3%.
es la forma de LEC ms frecuente en la prctica clnica
dermatolgica. Se trata de placas eritematosas ovaladas o
redondeadas con hiperqueratosis central (escama) adhe-
rente que se introduce mediante espculas en los folcu-
los pilosos dilatados (fig. 17.4). Generalmente afectan a la
cara (frente, cejas, nariz, labios y pabellones auriculares).
Estas lesiones se resuelven dejando cicatriz, atrfica o hi-
pertrfica, hipo o hiperpigmentacin y telangiectasias. De
hecho, el termino lupus (lobo) eritematoso procede del
carcter mutilante de estas lesiones en la regin facial (fig.
17.5). En ocasiones interesa el cuero cabelludo producien-
do alopecia cicatricial irreversible. Las reas cicatriciales
crnicas pueden ser lugar de aparicin de carcinomas
escamosos agresivos. Cuando las lesiones se extienden a
reas fotoexpuestas por debajo del cuello hablamos de lu-
pus discoide clsico generalizado. El lupus discoide puede
afectar tambin a mucosas, especialmente la mucosa oral.
Otras variantes raras, sin significacin pronstica defini-
da, son el lupus discoide palmoplantar, hipertrfico o ve-
rrucoso y liquenoide. La mayora de pacientes con lupus
discoide localizado (> 95%) no presentar nunca criterios
de LES. nicamente los pacientes con lupus discoide ge-
neralizado parecen tener ms riesgo de desarrollar enfer-
medad sistmica (20%). Hasta un 25% de los pacientes FIGURA 17.4 Paciente afectada de lupus discoide clsico
con LES presenta lupus discoide. localizado.
MANUAL SER.indb 104 06/05/14 18:56

CAPTULO 17 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 105
FIGURA 17.6 Lesiones de paniculitis lpica evolucionada.
FIGURA 17.5 Representacin pictrica del lupus discoide

clasico. Obsrvese el carcter mutilante del lupus discoide en
la historia natural de la enfermedad, lo que llevo a los primeros
mdicos que lo describieron en el siglo xix a compararlo con
el lupus vulgar (tuberculosis cutnea). En ambos procesos la
destruccin de tejidos faciales hace que el paciente se asemeje a FIGURA 17.7 Perniosis lpica que afecta a los dedos de las
un lobo. manos.
La perniosis lpica se caracteriza por la persistencia, nasolabiales, la roscea presenta ppulas y pstu-
a diferencia de la perniosis convencional o sabaones, las, dermatitis de contacto de la cara eccema prurigi-
de ppulas y placas eritematoviolceas sobre piel acra ex- noso, erisipela o tia de la cara. Erupciones fotoalrgi-
puesta al fro (dedos de manos y pies, plantas, pabellones cas o fototxicas por frmacos tambin pueden remedar
auriculares, punta nasal, rodillas o codos) (fig. 17.7). Las al LECA localizado. La infeccin por parvovirus B19
lesiones evolucionan hacia placas atrficas con cicatri- puede presentarse en mujeres como un sndrome similar
zacin y telangiectasias, de ah su inclusin en el grupo a lupus con fiebre, afectacin articular y lesiones fotodis-
del LECC. Frecuentemente se fisuran, provocando dolor tribuidas. Otros agentes infecciosos o frmacos pueden
y dificultades en las actividades diarias. Hasta un 20% de producir erupciones maculopapulares similares al LECA
pacientes con perniosis lpica desarrollan LES, en espe- generalizado.
cial aquellos con lupus discoide clsico concomitante. La El exantema cutneo de la dermatomiositis puede
perniosis lpica presenta tambin una importante aso- confundirse con la afectacin generalizada del LECA o
ciacin con el LECS (25%), por lo que no es infrecuente con la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasio-
que un mismo paciente presente LECS en la poca estival nes, el diagnstico certero es difcil, ya que la histologa
y perniosis lpica en las temporadas de fro. e inmunofluorescencia directa de ambos procesos es
prcticamente indistinguible y un nmero no despre-
ciable de casos de dermatomiositis presentan ANA po-
DIAGNSTICO DIFERENCIAL sitivos e incluso positividad para anti-Ro. La ausencia
DE LAS LESIONES ESPECFICAS de afectacin en los nudillos en el LECA/LECS, frente al
DEL LUPUS ERITEMATOSO clsico signo de Gottron de la dermatomiositis, puede
suponer una pista en estos casos de solapamiento clni-
El eritema en alas de mariposa se confunde frecuente- co, as como la presencia o no de afectacin muscular,
mente con la dermatitis seborreica que afecta a pliegues clnica o subclnica. La forma anular del LECS presenta
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diagnstico diferencial con otros procesos dermatol- de mal control con tratamiento tpico se debe aadir
gicos de morfologa anular, como la tia del cuerpo, un tratamiento sistmico, siendo de eleccin los anti-
el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y el paldicos (cloroquina o hidroxicloroquina). Dada la
eritema gyratum repens. El eritema multiforme puede importante inhibicin de la nicotina sobre la eficacia
ser prcticamente indistinguible de la forma ampollo- de estos agentes se debe instar al paciente al abandono
sa de LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro pue- del hbito tabquico. Adems, el tabaquismo empeora
de decantar el diagnstico hacia el LECS. Por su parte, per se el LEC. El porcentaje de pacientes que no respon-
la forma psoriasiforme puede confundirse, adems de den a antipaldicos se maneja con diferentes agentes
con la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoria- que no presentan evidencia cientfica consolidada. El
sis, la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. En metotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mo-
estos casos, el diagnstico se realiza mediante la biop- fetilo son los inmunosupresores ms ampliamente uti-
sia cutnea. La erupcin polimorfa lumnica (EPL) es lizados. Suelen emplearse idealmente en monoterapia
un cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a un con tasas variables de respuesta evitando as el uso
perfil similar de pacientes que el LES (mujeres jvenes). de corticoides orales. La talidomida es un tratamien-
Estas pacientes experimentan, de manera recurrente, to especialmente eficaz en el LEC, con tasas de xito
una erupcin de morfologa variable (ppulas, placas, del 90%. Desafortunadamente, la somnolencia, la po-
vesculas e incluso prpura) que afecta al escote, bra- lineuropata y la teratogenia son factores que limitan
zos, dorso de manos y piernas, respetando caracters- notablemente su uso. Los retinoides orales como isotre-
ticamente la cara en las primeras exposiciones solares tinoina o acitretino pueden ser eficaces, especialmente
del ao, y tras pocas horas de la exposicin. En la EPL, en formas de LEC hipertrfico o cuando hay afectacin
la inmunologa srica suele ser negativa y la histologa palmoplantar. Otros tratamientos menos utilizados son
generalmente carece de dermatitis de interfase. la dapsona, la sulfasalazina, la clofazimina y las sales de
Las lesiones crnicas hiperqueratsicas del lupus dis- oro. Finalmente, la terapia biolgica no presenta ac-
coide pueden imitar a la queratosis actnica (especial- tualmente un papel central en el tratamiento del LEC.
mente si no se realizan biopsias profundas que muestren Los frmacos anti-TNF no se recomiendan, ya que exis-
el infiltrado inflamatorio drmico) o el liquen plano hi- ten descripciones de LEC y LES por dichos agentes. No
pertrfico. Por su lado, las lesiones ms iniciales e infla- obstante se han descrito casos aislados de buena res-
matorias pueden recordar al lupus vulgar (tuberculosis puesta a inmunoglobulinas intravenosas o rituximab
cutnea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis. en pacientes con formas refractarias de LEC.
AGRADECIMIENTOS
TRATAMIENTO DEL LUPUS A la Dra. Herrero, por la cesin del material fotogrfico
ERITEMATOSO CUTNEO para la elaboracin de este Captulo.
Afortunadamente, una gran parte de pacientes con BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

LEC puede ser tratada con xito con terapias tpicas en Callen JP. Cutaneous lupus erythematosus: A personal approach to
combinacin o no con antipaldicos orales. Desde el management. Australas J Dermatol 2006; 47: 15-27.
punto de vista de la terapia tpica, no se deben olvidar Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus update
las medidas de fotoproteccin estricta mediante foto- of therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e179-93.
protectores que bloqueen los espectros de luz visible, Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus up-
UVA y UVB. La primera lnea de tratamiento tpico date of therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011;
son los corticoides tpicos de potencia media-alta. En 65: e195-213.
lesiones hipertrficas o especialmente rebeldes son de Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare
utilidad los corticoides intralesionales. Se debe evitar el and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus
uso prolongado de corticoides tpicos debido al riesgo and histopathological correlatos. Lupus 2010; 19: 1050-70.
de empeorar la atrofia inherente al lupus discoide. Para Vera-Recabarren MA, Garca-Carrasco M, Ramos-Casals M, Herrero C.
ello se pueden utilizar los inhibidores de la calcineurina Comparative analysis of subacute cutaneous lupus erythematosus
tpicos (tacrolimus y pimecrolimus) o incluso los reti- and chronic cutaneous lupus erythematosus: clinical and immu-
noides tpicos (cido retinoico o tazaroteno). En casos nological study of 270 patients. Br J Dermatol 2010; 162: 91-101.
MANUAL SER.indb 106 06/05/14 18:56

18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN
ARTICULAR DEL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M.F. UGARTE-GIL G.S. ALARCN
C O N T E N I D O
FORMAS DE AFECTACIN ARTICULAR OSTEONECROSIS
Y PERIARTICULAR DEL LUPUS Epidemiologa y factores de riesgo
ERITEMATOSO SISTMICO Diagnstico
Afectacin articular Manejo
Compromiso periarticular TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LPICA
VALORACIN DE LA SITUACIN Antiinflamatorios no esteroideos
DE LA ENFERMEDAD Glucocorticoides
Escalas de valoracin de la situacin Antimalricos
de la enfermedad Metotrexato
Mtodos de imgenes en artritis por lupus Otros inmunosupresores no biolgicos
eritematoso sistmico Agentes inmunosupresores biolgicos
CONCLUSIONES
FORMAS DE AFECTACIN forma ms comn de afectacin articular en el LES. Las

ARTICULAR Y PERIARTICULAR DEL artralgias pueden asociarse a efusin articular clnica o
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ultrasonogrfica, con presencia de osteopenia periarti-
cular evidente radiogrficamente, pero sin disminucin
La afectacin articular aparece en aproximadamente el del espacio articular o presencia de erosiones.
90% de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES)
en algn momento de la enfermedad; la forma de pre- Artropata deformante leve
sentacin ms frecuente es una artropata no erosiva, Esta es una artropata no erosiva, en la cual se computan
intermitente, que compromete principalmente manos, menos de 5 puntos en el ndice de artropata de Jaccoud
muecas y rodillas. La afectacin articular comprende (tabla 18.1). Las deformaciones ms frecuentes son des-
4 formas de presentacin: artropata no deformante, ar- viacin cubital, dedo en cuello de cisne, dedo en ojal,
tropata deformante leve, artropata de Jaccoud y artro- dedo en z, hallux valgus, dedos en martillo y subluxa-
pata erosiva (fig. 18.1). cin de metacarpofalngicas y metatarsofalngicas.
Afectacin articular Artropata de Jaccoud

Artropata no deformante Esta es una artropata deformante no erosiva, con 5 o
Se caracteriza por artralgias transitorias, persistentes y ms puntos en el ndice de artropata de Jaccoud. Su
migratorias, sin definicin objetiva de sinovitis y es la prevalencia est entre el 2 y el 5%. Habitualmente, las
MANUAL SER.indb 107 06/05/14 18:56

DESVIACIN DEL EJE METACARPO-DEDOS No Artropata no deformante
Erosiones S Artropata erosiva
IAJ > 5 No Artropata deformante leve
Artropata de Jaccoud
FIGURA 18.1 Clasificacin de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). IAJ: ndice de
artropata de Jaccoud. Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus
and rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.
deformaciones son reversibles; no obstante, con el cur- que presentan monoartritis, la posibilidad de una artritis
so de los aos pueden volverse fijas. infecciosa. Cuando hay aparente compromiso de cadera
se debe tambin considerar la posibilidad de osteonecro-
Artropata erosiva sis avascular.
Esta artropata es poco frecuente en el LES y ocurre en
menos del 2% de los pacientes. No hay consenso si esta Compromiso periarticular
forma de artropata es una sobreposicin entre artritis Este se caracteriza principalmente por tenosinovitis y
reumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES. ruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el
Las deformaciones en la artropata erosiva por LES, a di- 40% de los pacientes cuando se evala por ecografa. La
ferencia de la AR, en donde ocurren debido al efecto des- ruptura espontnea de tendones se reporta con ms fre-
tructivo de la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria y cuencia en tendones que soportan peso (patelar y Aqui-
desbalance muscular. les) y est relacionada con el uso de esteroides y con la
Adems de la afectacin articular propia del LES es artropata de Jaccoud.
importante considerar, particularmente en los pacientes
VALORACIN DE LA SITUACIN
TA B L A 1 8 .1
DE LA ENFERMEDAD
ndice de artropata de Jaccoud (IAJ) Escalas de valoracin de la situacin
IAJ Nmero de Puntos de la enfermedad
dedos afectados A diferencia de la AR, en el lupus no hay una escala de
Desviacin cubital (> 20) 1-4 2
valoracin propia para evaluar la afectacin articular;
5-8 3 se pueden utilizar las varias escalas de medicin de ac-
Deformaciones en cuello de cisne 1-4 2 tividad existentes para el LES, sean de valoracin glo-
5-8 3 bal como el European consensus lupus activity measure
Deformaciones en ojal 1-4 1 (ECLAM), el Systemic lupus activity measure (SLAM)
5-8 2 o el Systemic lupus erythematosus disease activity index
Deformidad en Z 1 2 (SLEDAI) y sus modificaciones, o de valoracin por
2 3 sistema como el British Isles lupus assessment group in-
dex (BILAG) y sus modificaciones (vase Cap. 68); cabe
Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma
JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic anotar que solo el SLAM y el BILAG permiten dar una
lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1998;57:540-4. puntuacin diferente a las artralgias y a la artritis. El
MANUAL SER.indb 108 06/05/14 18:56

CAPTULO 18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO 109
dao articular producido por LES se evala con el ndi- Manejo

ce de dao de SLICC/ACR (Systemic Lupus International El objetivo del tratamiento es preservar la integridad
Colaborating Clinics/American College of Rheumatology articular evitando el colapso seo. Las lesiones peque-
Damage Index) y dentro del sistema musculosqueltico as y asintomticas pueden resolverse sin tratamiento
se incluyen las artropatas erosiva y de Jaccoud, as como o permanecer estables sin generar un dao importante
osteonecrosis avascular. en la articulacin. No obstante, las lesiones sintom-
ticas requieren tratamiento analgsico, terapia fsica
Mtodos de imgenes en artritis y uso de ortsicos. En estadios avanzados se indica la
por lupus eritematoso sistmico artroplastia.
La radiografa convencional puede ser normal en pa-
cientes con LES; aunque se puede visualizar aumento
de volumen de partes blandas, osteopenia periarticu- TRATAMIENTO DE
lar, subluxaciones articulares, quistes seos y erosiones, LA ARTRITIS LPICA
estas ltimas son de predominio del lado radial de las
metacarpofalngicas y tienen un borde esclertico. La El LES es una enfermedad multisistmica, por lo que las
existencia de nuevas tcnicas de imagen ha permitido decisiones teraputicas deben tomarse analizando la en-
detectar afectacin musculosqueltica en pacientes con fermedad en su conjunto. No obstante, si el compromiso
LES que no presentan evidencia clnica de sinovitis; la principal es el articular se recomienda el algoritmo pre-
ultrasonografa permite detectar efusin articular en el sentado en la figura 18.2.
80% de pacientes con LES y erosiones en aproximada-
mente el 20% de estos, tanto en aquellos con artropata Antiinflamatorios no esteroideos
no deformante como en los que tienen una artropata Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se pueden
de Jaccoud. utilizar en cuadros de sntomas articulares intermitentes,
La resonancia magntica (RM) permite definir la pre- de preferencia en pacientes sin afectacin renal ni co-
sencia de derrame articular, proliferacin sinovial, ero- morbilidades cardiovasculares.
siones, tenosinovitis y edema de mdula sea. Con esta
modalidad se encuentran erosiones hasta en un 50% de Glucocorticoides
pacientes con LES con artropata de Jaccoud. No hay estudios aleatorizados controlados para eva-
luar la eficacia de los glucocorticoides en la afectacin
articular del LES; no obstante, se utilizan habitual-
OSTEONECROSIS mente en dosis no mayores a 10 mg/da de prednisona
o equivalente. Si no hubiese respuesta adecuada a esta
Epidemiologa y factores de riesgo dosis, o no se pudiese disminuirla, deber emplear-
Las zonas ms frecuentemente comprometidas son la se algn otro inmunomodulador. Debe tenerse en
cabeza femoral, el fmur distal, el hmero proximal, el cuenta que, incluso a dosis bajas, los glucocorticoides
taln y la columna vertebral (T12 y L1). La osteone- tienen efectos negativos en el paciente con LES. Otra
crosis sintomtica se encuentra con una prevalencia de opcin, si las articulaciones afectadas son pocas y ac-
entre el 2,1 y el 30%; esta se incrementa al 44% cuando cesibles, es el uso de infiltraciones intraarticulares con
se utiliza RM, pero este porcentaje incluye tambin pa- glucocorticoides.
cientes asintomticos. El factor de riesgo ms impor-
tante es el uso de glucocorticoides; otros factores que se Antimalricos
han asociado a osteonecrosis son las trombofilias (in- Deberan de usarse en todos los pacientes con LES, a me-
cluyendo anticuerpos antifosfolpidos), el fenmeno de nos que presenten alguna contraindicacin. En el mane-
Raynaud, las vasculitis, el uso de inmunosupresores y el jo de la afectacin articular, el nico estudio aleatorizado
consumo de tabaco. doble ciego solo demostr efecto en disminucin del do-
lor. No obstante, el estudio incluy pocos pacientes y no
Diagnstico se examinaron otros parmetros de importancia, como
La radiografa convencional puede ser normal en esta- los ndices de actividad y dao, debido a la poca en que
dios tempranos; si la sospecha clnica es considerable se este estudio se llev a cabo. La experiencia actual con el
debe proceder con un examen por RM, que es ms sensi- uso de antimalricos en el ndice de artropata de Jac-
ble y especfico que la radiografa convencional, especial- coud LES permite recomendarlos para el manejo de la
mente en estos casos tempranos. afectacin articular.
MANUAL SER.indb 109 06/05/14 18:56

DIAGNSTICO DE LES
Iniciar tratamiento
con antimalricos
Afectacin Tratar la enfermedad

predominantemente No
en conjunto
articular
Artritis leve, intermitente No Artritis persistente
Compromiso CV o renal S Dosis baja de GC
No Respuesta favorable No
AINE S
Disminuir GC
Empeoramiento S Metotrexato
Otros inmunosupresores
No
no biolgicos
Continuar Otros inmunosupresores

disminuyendo GC biolgicos
FIGURA. 18.2 Algoritmo de manejo de la afectacin articular en pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES). CV:
cardiovascular; GC: glucocorticoides.
Metotrexato drosterona han demostrado efectividad en reduccin de

En un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, el actividad del LES, por lo que se podran utilizar depen-
metotrexato (15-20 mg/semana) disminuy los sntomas diendo de las caractersticas de cada paciente y las otras
articulares; adems ha demostrado reducir la actividad afectaciones que presente.
del lupus en general y reducir el uso de glucocorticoides
en pacientes con actividad de enfermedad moderada. Por Agentes inmunosupresores biolgicos
ello, el metotrexato sera la principal opcin en pacientes El belimumab ha demostrado efectividad en el manejo
con afectacin articular refractaria a glucocorticoides. del LES sin afectacin renal; en un estudio post-hoc de sus
estudios cardinales se encontr efectividad en el manejo
Otros inmunosupresores no biolgicos de la afectacin articular. El rituximab no ha demostrado
La azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclos- eficacia en los estudios aleatorizados controlados, pero
porina, el tacrolimus, la leflunomida y la dehidroepian- en estudios abiertos ha demostrado efectividad en con-
MANUAL SER.indb 110 06/05/14 18:56

CAPTULO 18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO 111
trolar la actividad articular. El abatacept no ha demostra- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

do eficacia en los estudio aleatorizados controlados, no Artifoni M, Puechal X. How to treat refractory arthritis in lupus? Joint
obstante en el anlisis post-hoc de la afectacin articular Bone Spine 2012; 79: 347-50.
s se obtuvo una respuesta significativa. Otros biolgicos Ball EM, Bell AL. Lupus arthritisdo we have a clinically useful classifi-
que podran utilizarse seran tocilizumab y anti-TNF, no cation? Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 771-9.
obstante su uso sera ms limitado por seguridad. Caramaschi P, Biasi D, Dal Forno I, Adami S. Osteonecrosis in systemic
lupus erythematosus: an early, frequent, and not always sympto-
matic complication. Autoimmune Dis 2012; 2012: 725249.
CONCLUSIONES Delle Sedie A, Riente L, Scire CA, Iagnocco A, Filippucci E, Meenagh G,
et al. Ultrasound imaging for the rheumatologist. XXIV. Sonogra-
La afectacin articular es frecuente en pacientes con LES phic evaluation of wrist and hand joint and tendon involvement
y habitualmente se presenta como artropata no erosiva. in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:
No hay un ndice de evaluacin propio de esta afectacin 897-901.
articular. Se puede utilizar la ultrasonografa para defi- Gabba A, Piga M, Vacca A, Porru G, Garau P, Cauli A, et al. Joint and
nir el diagnstico y evaluar la actividad y la respuesta al tendon involvement in systemic lupus erythematosus: an ultra-
tratamiento. sound study of hands and wrists in 108 patients. Rheumatology
El manejo de todo paciente con LES debe incluir an- (Oxford) 2012; 51: 2278-85.
timalricos, salvo contraindicacin. La afectacin arti- Karantanas AH. Accuracy and limitations of diagnostic methods for
cular suele presentarse en presencia de alteraciones de avascular necrosis of the hip. Expert Opin Med Diagn 2013; 7:
otros rganos/sistemas, en cuyo caso el manejo debe ser 179-87.
conjunto. Si el paciente solo presenta afectacin articular Manzi S, Snchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra
pueden utilizarse AINE, salvo contraindicacin, o gluco- SV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific
corticoides a dosis baja. Si la respuesta a glucocorticoides inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in pa-
es insuficiente deber agregarse metotrexato ,y en caso tients with systemic lupus erythematosus: combined results from
de fracaso se podrn utilizar otros inmunosupresores two phase III trials. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1833-8.
clsicos o biolgicos. Sa Ribeiro D, Galvao V, Luiz Fernandes J, De Araujo Neto C, DAlmeida
La osteonecrosis es una complicacin frecuente en F, Santiago M. Magnetic resonance imaging of Jaccouds arthro-
pacientes con LES, y tiene como principal factor de ries- pathy in systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine 2010;
go el uso de glucocorticoides. La RM es til para el diag- 77: 241-5.
nstico temprano. El manejo implica preservar la fun- Van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropa-
cin de la articulacin, y en estadios avanzados se debe thy or lupus and rhupus hands in systemic lupus erythematosus.
considerar el reemplazo articular. Ann Rheum Dis 1998; 57: 540-4.
MANUAL SER.indb 111 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 112 06/05/14 18:56
CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS
ERITEMATOSO SISTMICO
M. GALINDO IZQUIERDO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN PANCITOPENIA
ANEMIA MANEJO DE LAS CITOPENIAS
LEUCOPENIA Terapia de soporte
TROMBOPENIA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN como no inmunes. Entre las causas ms frecuentes no

inmunes se incluyen la anemia asociada a trastorno cr-
Las citopenias son una de las manifestaciones ms ha- nico, la secundaria a insuficiencia renal crnica (IRC),
bituales en el lupus eritematoso sistmico (LES) y, con la ferropnica o la inducida por frmacos. La anemia
frecuencia, constituyen una forma de inicio de la ende trastorno crnico se caracteriza por ser normoctica
fermedad. Los criterios ACR de clasificacin de LES normocrmica y por tener un nmero disminuido de
definen la afectacin hematolgica como: a) anemia reticulocitos, depsitos normales de hierro en mdula
hemoltica con reticulocitosis, b) leucopenia inferior a sea y valores sricos de ferritina normales o elevados.
4.000/l, c) linfopenia inferior a 1.500/l, y d) trom- Su fisiopatologa es multifactorial e incluye una snte-
bopenia inferior a 100.000/l, en ausencia de frmacos sis aumentada de hepcidina en hgado, con disminu-
mielotxicos. Cualquier descenso significativo en una cin en la absorcin duodenal de hierro, bloqueo de
de las series hematolgicas previamente estables, debe la liberacin de hierro por los macrfagos y supresin
ser considerado como un signo potencial de actividad de la proliferacin y diferenciacin de los precursores
de la enfermedad y, por tanto, requiere evaluacin y eritroides en presencia de citocinas inflamatorias. La
monitorizacin estrecha. En general, los pacientes que anemia por IRC es normoctica, normocrmica y cursa
tienen alguna citopenia grave presentan un riesgo ma- con valores reducidos de eritropoyetina. La anemia fe-
yor de desarrollar afectacin sistmica, renal, y del sis- rropnica, sin embargo, es microctica hipocroma, con
tema nervioso central (SNC). valores reducidos de hierro y ferritina y una capacidad
de unin al hierro aumentada.
La causa ms frecuente de anemia de origen inmune
ANEMIA es la anemia hemoltica autoinmune (AHA), que puede
verse en el 5-10% de los pacientes, con o sin sndrome de
Aproximadamente, el 50% de los pacientes con LES Evans asociado. La AHA se caracteriza por un recuento
presenta anemia a lo largo de su evolucin, que puede aumentado de reticulocitos, valores bajos de haptoglo-
tener su origen en mltiples etiologas, tanto inmunes bina, concentracin de bilirrubina indirecta aumentada
MANUAL SER.indb 113 06/05/14 18:56

y test de Coombs positivo. Cabe destacar que el 18-65% una expresin disminuida en la superficie de las clulas
de los pacientes con LES puede presentar un test de implicadas de CD55 y CD59, lo que les hace ms sus-
Coombs positivo en ausencia de hemlisis obvia. Otras ceptibles de sufrir lisis mediada por complemento, y la
formas de anemia inmune son la aplasia pura de clulas potencial implicacin de IFN tipo 1.
rojas (APCR), la anemia aplsica y un sndrome similar a
la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) adquiri-
da, con los 5 criterios clsicos (fiebre, anemia hemoltica, TROMBOPENIA
trombopenia, fallo renal y manifestaciones neurolgi-
cas) o con una forma ms limitada de sntomas, parecida La trombopenia, definida como una cifra de plaquetas
al sndrome hemoltico urmico. < 100.000 l, aparece en un 10-25% de los pacientes,
En la AHA se produce dao de los hemates a tra- aunque la trombopenia grave (< 50.000/l) es menos
vs de anticuerpos antieritrocitarios por mecanismos frecuente (~10% de los pacientes). Puede presentar-
dependientes o no de complemento. En el caso del sn- se de forma aguda y extremadamente grave y tiende a
drome de Evans, la AHA aparece junto con trombopenia responder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientes
inmune y, si adems hay neutropenia, se denomina pan- presentan con mayor frecuencia afectacin sistmica,
citopenia inmune. El sndrome de Evans puede antece- en particular renal o hematolgica, valores ms ele-
der el diagnstico de la enfermedad y suele asociarse con vados en los ndices de actividad y mayor mortalidad.
un curso crnico y recurrente y mal pronstico. Otra forma de presentarse es crnica, menos relacio-
Excepcionalmente se debe considerar la posibilidad nada con la actividad de la enfermedad y con peor res-
de realizar una electroforesis de hemoglobina para des- puesta a los GC.
cartar la posibilidad de anemia falciforme o talasemia en La trombopenia puede producirse por destruccin
pacientes con unas historias familiar y clnica sugerentes perifrica, hipoproliferacin o secuestro esplnico de
y con los rasgos tpicos en el estudio de sangre perifrica. las plaquetas. Determinados frmacos pueden causar
trombopenia por destruccin perifrica o por supresin
de la mdula sea, como azatioprina, ciclofosfamida,
LEUCOPENIA metotrexato y otros frmacos no inmunosupresores
como antiinflamatorios no esteroideos, estatinas, in-
La leucopenia aparece en torno a la mitad de los pa- hibidores de la enzima de conversin de angiotensina,
cientes, suele ser uno de los signos de inicio de la en- inhibidores de la bomba de protones y antibiticos. El
fermedad y, en general, aparece en momentos de ac- principal mecanismo implicado en la trombopenia de
tividad junto con el exantema malar, la positividad de origen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anti-
los anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia. cuerpos antiplaquetarios por parte de los macrfagos
Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser de esplnicos, tal y como ocurre en la prpura trombo-
origen inmune y no inmune. Las causas ms frecuentes citopnica idioptica (PTI). Los anticuerpos suelen ir
de leucopenia no inmune son la toxicidad farmacol- dirigidos frente a glucoprotenas de membrana como
gica y determinadas infecciones virales y bacterianas. GP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para los
Los principales frmacos utilizados en el manejo del anticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mpl
LES que pueden provocar leucopenia son azatioprina, y CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnstico
ciclofosfamida y metotrexato. Adems de los frmacos, de PTI puede anteceder al de LES.
pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso de En los pacientes con LES podemos encontrar ade-
infecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella, ms casos de trombopenia por PTT, que tambin se
fiebre tifoidea o tuberculosis. La infeccin por parvovi- caracteriza por la presencia de anemia hemoltica con
rus B19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puede esquistocitos y est causada por una disfuncin de la
causar neutropenia y linfopenia graves, a veces asocia- proteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otra
das a anemia aplsica. La leucopenia inmune podra ser posible causa de trombopenia es la presencia de anti-
secundaria a la presencia de anticuerpos citotxicos y, cuerpos antifosfolpido o los casos inducidos por he-
aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfo- parina debidos a la presencia de anticuerpos frente al
txicos en un nmero elevado de pacientes (30-90%), complejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,
se desconoce realmente cul es su implicacin patog- que suele ocurrir a los 5-10 das despus de haber co-
nica. Otros posibles mecanismos patognicos son un menzado el tratamiento con heparina. A diferencia de
incremento en la apoptosis de estas clulas secunda- la AHA, no se ha demostrado la asociacin con anti-
rio a una expresin aumentada de Fas en las clulas T, cuerpos anti-dsADN.
MANUAL SER.indb 114 06/05/14 18:56

CAPTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO 115
PANCITOPENIA penias graves o en las pancitopenias, particularmente si

los pacientes estn recibiendo tratamiento mielotxico
Entre las principales causas de pancitopenia estn la o cuando se sospecha malignidad o un sndrome hemo-
toxicidad medular por frmacos, las leucemias agudas, fagoctico. Ser necesario cultivar la mdula sea en el
los sndromes mielodisplsicos, la infiltracin tumoral caso de que los pacientes con LES e inmunodeprimidos
o la fibrosis medular, la hemoglobinuria paroxstica desarrollen fiebre de origen desconocido. No existen le-
nocturna o determinadas infecciones. Menos frecuente siones histolgicas especficas o patognomnicas de la
son los casos de hemofagocitosis o sndrome de activa- afectacin lpica. Los hallazgos ms frecuentes son la
cin macrofgica. presencia de hipocelularidad, diseritropoyesis, atipias
El sndrome hemofagoctico se caracteriza por la in- megacariocticas, aumento de reticulina, plasmocitosis,
filtracin de histiocitos hemofagocticos en mdula sea presencia de agregados ALIP (de abnormal localization
y otros rganos como ganglios linfticos, hgado y bazo. of immature precursors) y necrosis de la mdula sea con
Los pacientes presentan generalmente fiebre, pancito- alteraciones estromales.
penia, hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia y Generalmente, no es necesario tratar las citopenias
valores aumentados de triglicridos y ferritina. Puede leves, pero se deben monitorizar de forma estrecha a
acompaarse de coagulopata y afectacin del SNC, y los pacientes con anemia asintomtica y/o insuficiencia
ms raramente, dao pulmonar y cardaco. Se debe sos- renal, leucopenia inferior a 2.000/l, neutropenia entre
pechar siempre en un paciente con LES y citopenia fe- 1.000-1.500/l y trombopenia estable con cifras superio-
bril. Puede ser una manifestacin en pacientes con LES res a 50.000/l. En el caso de las citopenias moderadas
activo o consecuencia de un proceso infeccioso en pa- hay que considerar la posibilidad de reducir las dosis de
cientes inmunodeprimidos. frmacos potencialmente implicados en estas alteracio-
nes hematolgicas (tabla 19.1).
En los pacientes con anemia ferropnica hay que
MANEJO DE LAS CITOPENIAS descartar si existe una fuente activa de sangrado e ini-
ciar tratamiento con suplementos orales o intravenosos
La evaluacin de las citopenias debe comenzar confir- (i.v.) de hierro. La anemia asociada a trastorno crnico
mando su presencia y realizando una buena anamnesis no tiene un tratamiento especfico y no suele necesitar-
sobre los frmacos recibidos. En general, las citopenias lo salvo cuando produce sntomas. De ser as, se puede
aisladas significan destruccin perifrica, mientras que la iniciar tratamiento con agentes promotores de la eritro-
pancitopenia suele ser resultado de una mdula sea insu- poiesis como la epoetina alfa o eritropoyetina humana
ficiente. En ambos casos, la evaluacin diagnstica debe recombinante o darbepoetina alfa, con los que se obser-
iniciarse con un anlisis de sangre perifrica. En el caso va una buena respuesta en aproximadamente el 58% de
de los hemates debe tenerse en cuenta su tamao, color, los pacientes. En los que no respondan y continen con
madurez y morfologa. Se debe analizar la morfologa de actividad inflamatoria se puede pautar tratamiento con
los leucocitos para descartar malignidad. En pacientes con GC a dosis altas (prednisona 1 mg/kg/da). Los agentes
trombopenia se debe descartar la presencia de agregados promotores de la eritropoyesis tambin son tiles en la
plaquetarios que den lugar a una seudotrombopenia. Por anemia secundaria a IRC.
ltimo, en los pacientes con pancitopenia se debe descar- Debido a su rpido inicio de accin, los GC suelen ser
tar que exista una alteracin funcional de la mdula sea y la terapia inicial en las citopenias de origen inmune, so-
considerar la sospecha diagnstica de sndrome hemofa- bre todo en la APCR, AHA y trombopenia. La respuesta
goctico en citopenias que se desarrollan de forma brusca, suele ser rpida, pero no existe apenas informacin en
sobre todo en los pacientes con LES juvenil. la bibliografa sobre cul es la pauta ptima, la dosis, la
En la prctica clnica existen dudas sobre la utilidad duracin y el patrn de descenso de dosis. En general, en
de determinar la presencia de anticuerpos antiplaque- casos graves se suelen usar pulsos i.v. de dosis elevadas
tarios, antineutrfilos, antilinfocitos, antifactor esti- (metilprednisolona 500-1.000 mg, 1-3 das) seguidos de
mulador de colonias de granulocitos y antirreceptor dosis moderadas o altas por va oral (0,5-1 mg/kg/da).
de trombopoyetina debido a su difcil disponibilidad, Ocasionalmente es necesario aadir otros frmacos que
coste elevado y significado clnico incierto como pre- acten como ahorradores de esteroides o potencien la
dictores de gravedad o como biomarcadores de res- inmunosupresin, como antipaldicos, o azatioprina y
puesta al tratamiento. micofenolato mofetil. La administracin de bolos men-
En determinadas circunstancias es necesario realizar suales de ciclofosfamida i.v. (0,75-1 g/m2 superficie o
un estudio de la mdula sea, como en los casos de cito- 10-15 mg/kg) durante, al menos, 4-6 meses puede ser
MANUAL SER.indb 115 06/05/14 18:56

TABLA 19.1
Manejo teraputico de las citopenias
Citopenias leves Solo vigilar
Anemia asintomtica y/o insuficiencia renal
Leucopenia < 2.000/l
Neutropenia 1.000-1.500/l
Trombopenia estable < 50.000/l
Citopenias moderadas Descartar origen farmacolgico

Tratar si producen sntomas
Citopenias graves
APCR, AHA, trombopenia Glucocorticoides:
Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 das en casos graves.
Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/da)
Frmacos ahorradores de glucocorticoides:
Antipaldicos, azatioprina, micofenolato mofetil
Bolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:
(500 mg cada 15 das, i.v., x 6 dosis) para casos ms graves
AHA, trombopenia Otros (en casos de refractariedad a glucocorticoides):
AHA, trombopenia, PTT Danazol, 200-1.200 mg/da
AHA, trombopenia, PTT IVIG (0,4 g/kg/da durante 5 das o 1 g/kg/da, durante 1-2 das)
Trombopenia grave Terapias anticlula B (rituximab, belimumab, epratuzumab)

Recambio plasmtico
Agonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag)
Abatacept, IL-11
Terapia de soporte:
Neutropenia febril Aislamiento del paciente
Cobertura antibitica de amplio espectro
Factor estimulante de granulocitos humano
AHA y trombopenia graves Transfusin de concentrado de hemates o plaquetas, solo si es estrictamente necesario
(muy sintomticas, previo a procedimientos invasivos o cirugas)
Esplenectoma
AHA: anemia hemoltica autoimmune; APCR: aplasia pura de clulas rojas; i.v.: intravenoso; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.
til para controlar las citopenias graves. Sin embargo, y globulina antitimocito. Como contrapartida hay que
hacer el balance de riesgo y beneficio con esta pauta vigilar la reaparicin de autoinmunidad con la perfusin
puede ser complicado en el caso de, por ejemplo, neu- de nuevo de clulas efectoras autorreactivas.
tropenias graves. Una alternativa menos txica sera la Otras alternativas teraputicas en pacientes que no
administracin de la pauta Eurolupus (500 mg cada 15 respondan a GC son el danazol, la administracin de in-
das i.v. durante 3 meses). La ciclofosfamida es tambin munoglobulinas i.v. (IVIG), y los frmacos anticlula B.
una alternativa teraputica a tener en cuenta en el caso El danazol, utilizado a dosis entre 200-1.200 mg al da,
de la PTT asociada a LES. es una opcin tanto para la AHA como para la trom-
En casos ms refractarios y graves se podra optar bopenia, aunque su mecanismo de accin no est ple-
por un tratamiento inmunosupresor a altas dosis con namente definido. Acta como ahorrador de esteroides,
soporte de clulas madre hematopoyticas autlogas. es un frmaco seguro y bien tolerado, que adems puede
Estas clulas se movilizan con elevadas dosis de ciclofos- mantenerse en caso de embarazo, al igual que las IVIG.
famida y factor estimulante de colonias granulocticas. Las IVIG tienen varios mecanismos de accin, como
El injerto se enriquece con clulas CD34+ y se reinfunde bloqueo del receptor Fc-gamma, control de la produc-
tras acondicionar con ciclofosfamida, metilprednisolona cin de autoanticuerpos, neutralizacin de los autoan-
MANUAL SER.indb 116 06/05/14 18:56

CAPTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO 117
ticuerpos patognicos por anticuerpos antiidiotipo e tipo B y meningococo) 2 semanas antes de la ciruga si
inmunomodulacin del complemento y de las clulas T. es posible, o si no, como alternativa, en las 2 semanas
Su uso est bien probado en la PTI, mientras que en los despus de la intervencin.
pacientes con LES queda reservado para trombopenias
graves o inestables refractarias a los GC, o en casos de Terapia de soporte
AHA refractaria o PTT. La dosis teraputica de IVIG en En la neutropenia febril es necesario realizar aislamien-
estos casos es 2 g/kg, dando habitualmente 400 mg dia- to del paciente e iniciar cobertura antibitica de amplio
rios durante 5 das consecutivos. El mantenimiento de la espectro, generalmente tazobactam y gentamicina, te-
remisin a veces requiere dosis repetidas de IVIG. niendo en cuenta las guas locales de los pacientes con
El recambio plasmtico est reservado para el trata- neutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutrope-
miento de la PTT, as como para otros trastornos mi- nia es muy grave, inferior a 500/l, se debe iniciar tra-
croangiopticos. Otros frmacos como los agonistas del tamiento con factor estimulante de granulocitos recom-
receptor de la TPO, romiplostim y eltrombopag, actan binante humano. De esta manera se obtiene un rpido
de forma similar a la trombopoyetina, favoreciendo la incremento en la cifra de neutrfilos, pero se ha descrito
formacin de nuevas plaquetas. Estos frmacos estn reaparicin posterior de actividad de la enfermedad has-
aprobados para el tratamiento de la PTI, pero no para el ta en un tercio de los pacientes.
LES, especficamente. Potencialmente, los autoanticuerpos podran en-
El tratamiento con rituximab, un anticuerpo mono- mascarar la presencia de aloanticuerpos y dificultar as
clonal especfico frente al receptor CD20 de los linfoci- la identificacin de la compatibilidad de los concen-
tos B, en series pequeas o ensayos clnicos abiertos, ha trados de hemates. Sin embargo, en ocasiones es ne-
demostrado ser til en pacientes con afectacin hema- cesario enfrentarse a casos de AHA grave que precisan
tolgica tipo AHA, trombopenia y PTT. Los resultados transfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de la
de los ensayos clnicos realizados con belimumab, anti- transfusin sea lento.
cuerpo monoclonal anti-Blys, muestran indirectamente Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en la
un efecto positivo sobre la afectacin hematolgica al trombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesa-
reducir su incidencia, aunque son necesarios ms estu- rias inmediatamente antes de un procedimiento invasivo
dios. El efecto de epratuzumab, anticuerpo monoclonal o ciruga si la cifra de plaquetas es < 10 x 109/l.
frente a CD22, sobre las citopenias en los pacientes con
LES es an desconocido. Posibles opciones teraputicas BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
en un futuro sern abatacept e IL-11. Abatacept bloquea Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood
la coestimulacin de clulas B y T y se ha estudiado en cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;
un estudio fase IIB para manifestaciones no graves de 49: 2243-54.
LES, pero no sobre citopenias. La IL-11 es un factor de Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, Bader-Meunier B, Manceron
crecimiento trombopoytico que induce la proliferacin V, Goujard C, et al. Characteristics and long-term outcome of 15
y maduracin de progenitores megacariocticos y est episodes of systemic lupus erythematosus-associated hemopha-
aprobada para el tratamiento de la trombopenia secun- gocytic sndrome. Medicine 2006; 85: 169-82.
daria a quimioterapia. Un posible efecto secundario es el Levine AB, Erkan D. Clinical assessment and management of cytope-
riesgo terico de estimular el sistema inmune al inducir nias in lupus patients. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 291-9.
la activacin de clulas progenitoras. Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M. Management of im-
En los pacientes en los que la trombopenia no haya mune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus
respondido a las opciones previas se puede realizar una Old and new. Autoimmunity Rev 2013; 12: 784-91.
esplenectoma. De acuerdo con la bibliografa publica- Papageorgiou A, Ziakas PD, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Indications
da, ms de la mitad de los pacientes que se someten a for bone marrow examination in autoinmune disorders with con-
esplenectoma tiene una respuesta completa o parcial de current haematologic alterations. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
la trombopenia despus de 6 aos de seguimiento. Entre 76-83.
los que no responden, la mayora presenta buena res- Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease and
puesta a los inmunosupresores tras la esplenectoma. Es outcome in patients with systemic lupus erythematosus who de-
imprescindible vacunar a los pacientes frente a grme- velop severe haematological problems. Rheumatology 2003; 42:
nes encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae 230-4.
MANUAL SER.indb 117 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 118 06/05/14 18:56
20 TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIN RENAL
I. SANZ
C O N T E N I D O
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA LPICA Recomendaciones para la induccin de mejora
(OMS E ISN/RPS-2003) en pacientes con nefritis lpica de clase V
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO Recomendaciones para el mantenimiento
DE REUMATOLOGA PARA EL CRIBADO, MANEJO de mejora en pacientes que responden
Y TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA a la terapia de induccin
Definicin operativa de nefritis lpica Recomendaciones para modificar el tratamiento
Biopsia renal e histologa en pacientes que no responden adecuadamente
Consideraciones teraputicas generales a la terapia de induccin
Tratamientos adjuntos Afectacin vascular en lupus eritematoso sistmico
Recomendaciones para los tratamientos con alteraciones renales
de induccin en pacientess con nefritis Tratamiento de la nefritis lpica durante
lpica de clase ISN III/IV el embarazo
Recomendaciones para la induccin de mejora MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD
en pacientes con nefritis lpica de clase IV DE LA NEFRITIS LPICA
o IV/V ms semilunas celulares BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CLASIFICACIN DE LA NEFROPATA tratamiento de forma especfica) y es til tambin para

LPICA (OMS E ISN/RPS-2003) determinar la existencia de microangiopata trombti-
ca, bien en el contexto de anticuerpos antifosfolpidos o,
La nefropata lpica (NL) es una entidad muy hetero- ms raramente, secundario a prpura trombtica trom-
gnea que comprende desde anormalidades urinarias bocitopnica.
asintomticas, como proteinuria leve, y alteraciones Histolgicamente, partiendo de la clasificacin de
histolgicas subclnicas hasta el fallo renal terminal. La la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en 1974,
NL puede ser glomerular, tubulointersticial o vascular, la categorizacin de la NF ha estado completamen-
a menudo en combinacin. Aproximadamente, el 35% te basada en la patologa glomerular. La clasificacin
de pacientes con lupus eritematoso sistmico (LES) ms reciente, de 2004, de la International Society of
presenta manifestaciones de NL y esta entidad se mani- Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS 2003)
fiesta en > 60% de los pacientes durante los primeros est basada en microscopia ptica e inmunofluores-
10 aos de la enfermedad. El pronstico y tratamiento cencia y excluye la microscopia electrnica debido a
dependen, en gran medida, del tipo histolgico y, por lo la falta de disponibilidad en el mbito mundial. Esta
tanto, es importante obtener una biopsia renal antes de clasificacin elimina las biopsias normales, dado
iniciar el tratamiento. La biopsia tambin mide actividad que raramente ocurren, y las subcategoras de nefritis
y cronicidad (aunque estas variables no determinan el membranosa de clase V con componentes proliferati-
MANUAL SER.indb 119 06/05/14 18:56

TA B L A 2 0 .1 sable del paciente segn sus circunstancias individuales.

Clasificacin de nefritis lpica de la International Las recomendaciones estn encaminadas a facilitar un
Society of Nephrology/Renal Pathology Society desenlace favorable, pero no garantizan respuestas de-
(ISN/RPS 2003) terminadas. Sin embargo, aunque ni pueden ni deben
Clase I Mesangial mnima reemplazar el juicio clnico, las recomendaciones pro-
porcionan consejo experto al mdico que trata a pacien-
Clase II Mesangial proliferativa
tes con NL. Las guas y recomendaciones del ACR estn
Clase III Focal* (< 50% de los glomrulos) sujetas a revisiones peridicas segn la evolucin del
III (A): lesiones activas conocimiento mdico, de la tecnologa y de la prctica
III (A/C): lesiones activas y crnicas clnica. Las recomendaciones discutidas a continuacin
III (C): lesiones crnicas se aplican a pacientes adultos con NL e incluyen inter-
venciones disponibles en Estados Unidos en febrero de
Clase IV Difusa ( 50% de los glomrulos)
2012. El nivel de evidencia que respalda estas guas se
Difusa segmentaria (IV-S) o global (IV-G)
determin con metodologa establecida por el Colegio
IV (A): lesiones activas
Americano de Cardiologa: nivel A, datos procedentes de
IV (A/C): lesiones activas y crnicas
ensayos clnicos aleatorizados (ECA) mltiples o metaa-
IV (C): lesiones crnicas
nlisis; nivel B, datos procedentes de un nico ECA o de
Clase V Membranosa estudios no aleatorizados; nivel C, datos generados por
Clase VI Esclerosante avanzada
consenso, opinin experta o series de casos clnicos.
( 90% de glomrulos esclerosados
globalmente, sin actividad residual) Definicin operativa de nefritis lpica
La LN se define como manifestaciones clnicas y analticas
*El informe patolgico debe incluir el porcentaje de glomrulos
con lesiones activas y esclerticas y, en concreto, el porcentaje de que satisfacen los criterios ACR de proteinuria persistente
glomrulos con necrosis fibrinoide y semilunas celulares. La inclusin de > 0,5 g/da o protena > 3+ usando una tira reactiva y/o
de esta informacin es deseable, se proporcione o no el ndice NIH
cilindros celulares, bien sean de hemates, hemoglobina,
formal de actividad y cronicidad. Se debe indicar el grado de atrofia
tubular, inflamacin y fibrosis intersticial (leve, moderada y severa), granulares, tubulares o mixtos. Los valores de proteinu-
severidad de aterosclerosis y otras lesiones vasculares. La clase V ria medidos en 24 h pueden ser sustituidos por cocientes
puede ocurrir en combinacin con clase III o IV, en cuyo caso ambas
puntuales de protena/creatinina > 0,5, y la presencia de
se deben diagnosticar.
cilindros celulares puede ser sustituida por la presencia de
un sedimento urinario activo (> 5 hemates/campo, > 5
vos, que son reemplazadas por NL de clase IV y V para leucocitos/campo en ausencia de infeccin o cilindros ce-
disminuir la posibilidad de malentendidos y poner lulares hemticos o leucocitarios aislados). Sin embargo, es
ms nfasis en el componente proliferativo. Tambin preferible una biopsia renal que demuestre glomerulone-
considera los glomrulos esclerticos que representan fritis mediada por inmunocomplejos compatible con NL.
NL crnica. Por ltimo, la clase IV se divide en 2 sub-
categoras, dependiendo de la extensin de la afecta- Biopsia renal e histologa
cin endocapilar: clase IV-S (afectacin segmentaria) Todos los pacientes con evidencia clnica de NL y sin
y clase IV-G (afectacin global). Esta clasificacin esta tratamiento previo deben ser biopsiados a menos que
resumida en la tabla 20.1. hayan contraindicaciones mayores, para clasificar la en-
fermedad de acuerdo a las definiciones ISN/RPS actuales
(evidencia de nivel C). De esta manera se puede tambin
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO evaluar actividad y cronicidad y estimar cambios tubu-
AMERICANO DE REUMATOLOGA lares y vasculares. Las indicaciones de biopsia incluyen:
PARA EL RASTREO, MANEJO Y 1. Aumento progresivo de la creatinina srica sin
TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LPICA causas alternativas.
2. Proteinuria > 1 g/24 h.
Las recomendaciones del American College of Rheuma- 3. Cualquiera de las combinaciones siguientes con-
tology (ACR) representan patrones generales de prctica firmadas al menos en 2 ocasiones en un corto pe-
clnica sin dictar el tratamiento especfico de pacientes rodo y en ausencia de explicaciones alternativas:
concretos. El ACR considera que la adherencia a estas Proteinuria > 0,5 g/24 h ms hematuria (> 5 he-
recomendaciones es voluntaria, de forma que las deci- mates/campo).
siones finales deben ser tomadas por el mdico respon- Proteinuria > 0,5 g/24 h ms cilindros celulares.
MANUAL SER.indb 120 06/05/14 18:56

CAPTULO 20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL 121
Consideraciones teraputicas generales bajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben re-
Las NL de clase I (depsitos inmunes mesangiales m- cibir hasta 2 g de MMF/da en vez de 3 g/da como otros
nimos por inmunofluorescencia con microscopia de grupos tnicos o raciales. En general, los casos ms se-
luz normal) y clase II (hipercelularidad mesangial o veros de NL, aquellos con semilunas y aumento reciente
expansin de matriz por microscopia de luz con de- de creatinina, deben recibir 3 g/da. Sin embargo, estas
psitos inmunes limitados al mesangio), no requieren dosis producen, con frecuencia, sntomas gastrointesti-
tratamiento inmunosupresor (evidencia de nivel C). La nales como nusea y diarrea, que puede ser grave. Aun-
clase III (depsitos subendoteliales con cambios pro- que se ha propuesto que tanto el cido micofenlico
liferativos en < 50% de los glomrulos) y la clase IV (MPA) como las preparaciones de micofenolato sdico
(depsitos subendoteliales con cambios proliferativos con cubierta entrica podran producir manifestaciones
en > 50% de los glomrulos), requieren tratamiento gastrointestinales ms leves, la evidencia no es definiti-
agresivo con glucocorticoides (GC) y agentes inmu- va y se necesitan nuevos estudios que estn actualmente
nosupresores. La clase V (depsitos inmunes subepi- en marcha. El Panel Experto Central determin que el
teliales y engrosamiento de la membrana basal de los MMF (2-3 g/da) y el MPA (1.400-2.160 mg/da) tienen
capilares glomerulares), en presencia de clase III/IV, se la misma probabilidad de inducir mejora en la NL. Ac-
debe tratar igual que las clases III o IV puras. La clase tualmente, no hay evidencia para recomendar la moni-
V aislada (NL membranosa pura), usualmente necesita torizacin de los valores sricos de MPA, el metabolito
tratamiento inmunosupresor si hay sndrome nefrtico activo del MMF.
o creatina elevada o en aumento progresivo. La clase Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautas
VI (esclerosis > 90% de los glomrulos) se asocia, en diferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajas
general, a fallo renal terminal actual o futuro y no se de 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un to-
beneficia del tratamiento inmunosupresor. tal de 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento con
azatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por va
Tratamientos adjuntos oral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por el
Todos los pacientes con NL deben ser tratados con hi- National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,
droxicloroquina (HCQ) en ausencia de contraindica- con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 500-
ciones (evidencia C). La HCQ reduce los brotes lpicos, 1.000 mg/m2 mensualmente durante 6 meses con tera-
disminuye el dao acumulativo (incluyendo el renal) y pia posterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivel
reduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientes A). El rgimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,
con proteinuria 0,5 g/24 h deben ser tratados con in- para pacientes blancos de origen tnico/racial de Europa
hibidores de la enzima de conversin de la angiotensina del sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares ob-
(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angioten- tenidos en el ensayo ACCESSS (financiado por el Immu-
sina II (BRA). Estas medicaciones estn contraindicadas ne Tolerance Network; investigadores principales: David
durante el embarazo. La hipertensin debe ser controla- Wofsy y Betty Diamond), en el cual se compar la efica-
da de forma estricta con un objetivo de 130/80 mmHg cia del Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,
(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con va- demuestran una respuesta renal completa > 30% de los
lores de LDL > 100 mg/dl (nivel C). pacientes tratados en ambos grupos integrados por en-
fermos racialmente diversos de Norteamrica. A pesar
Recomendaciones para los tratamientos de que este estudio no incluye una comparacin directa
de induccin en pacientes con nefritis entre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, este
lpica de clase ISN III/IV grado de respuesta renal es histricamente comparable,
Los tratamientos recomendados incluyen el micofelona- si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tanto
to mofetil (MMF) a dosis de 2-3 g/da por va oral o ci- con CYC NIH como con MMF.
clofosfamida (CYC) con GC (evidencia A). Los estudios El panel del ACR tambin recomienda la adminis-
disponibles demuestran una eficacia similar de ambos tracin inicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg de
regmenes, aunque hay menos datos con respecto a los metilprednisolona diariamente durante 3 das) coin-
resultados a largo plazo con MMF. El MMF tiene una cidiendo con la iniciacin de los tratamientos inmu-
eficacia similar en todas las razas estudiadas hasta el mo- nosupresores. Estos pulsos son seguidos por GC orales
mento, pero tiene una probabilidad ms alta de producir (0,5-1 mg/kg/da) con disminucin gradual hasta al-
mejora en afroamericanos e hispanos. El grupo de tra- canzar la cantidad mnima necesaria para controlar la
bajo de la ACR decidi que, en comparacin con otras enfermedad (nivel C). Esta recomendacin est basada
razas, los pacientes asiticos pueden requerir dosis ms en opinin experta consensuada con algunos estudios
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recientes empleando pulsos iniciales y otros no. Dada la EULAR (European League Against Rheumatism) y
la variabilidad de la NL y de las manifestaciones extra- la ERA-EDTA (European Renal Association-European
rrenales, no hay evidencia suficiente para recomendar Dialysis and Transplant Association), pero difieren de
pautas especficas de disminucin de GC. Tampoco hay las sugeridas por el grupo de trabajo KDIGO (Kidney
consenso con respecto al uso mensual de pulsos i.v. de Disease Improving Global Outcomes), el cual da prio-
GC, a pesar del beneficio sugerido en un estudio aislado ridad al tratamiento con CYC i.v. a dosis de 0,5-1 g/m2
comparado con CYC i.v. sola. cada 2 meses durante 1 ao (6 dosis), o con ciclospori-
Se recomienda tambin el mantenimiento de la na oral a dosis de 5 mg/kg/da tambin durante 1 ao.
CYC o del MMF durante 6 meses, a partir de la fecha Las recomendaciones del grupo KDIGO estn basadas
de inicio del tratamiento de induccin, con las mismos en la eficacia similar del MMF y la CYC i.v. demostrada
frmacos antes de introducir cambios substanciales, por el ensayo ALMS en el subgrupo de pacientes con
con la excepcin de la disminucin progresiva de GC. NL de tipo V puro. La preferencia del KDIGO por la
Excepciones a esta regla incluyen el empeoramiento CYC o ciclosporina est basada en la falta de datos a
franco despus de 3 meses de tratamiento manifestado largo plazo con MMF.
como un incremento > 50% en los valores de protei-
nuria o creatinina srica (nivel A). Recomendaciones para el mantenimiento
El MMF debe recibir prioridad con respecto a la de mejora en pacientes que responden
CYC en pacientes (tanto mujeres como varones) inte- a la terapia de induccin
resados en preservar su fertilidad (nivel A). El grupo de La terapia de mantenimiento consiste en AZA o en
trabajo del ACR no alcanz un consenso en cuanto al MMF (evidencia A). Sin embargo, los resultados del
uso de leuprolide como una medida para preservar la estudio ALMS, comparando MMF con AZA como te-
fertilidad femenina. Dada su clasificacin como agente rapia de mantenimiento en pacientes que experimen-
teratgeno de clase D, el MMF no debe usarse durante tan remisin, indican superioridad del MMF a lo largo
el embarazo o en mujeres enfermas que estn planean- de 36 meses. No hay datos hasta la fecha que dicten la
do el embarazo y debe ser suspendido al menos 6 sema- duracin del perodo de mantenimiento con estos fr-
nas antes de la concepcin. macos. Muchos reumatlogos intentar disminuir, y si es
clnicamente posible suspender, el tratamiento despus
Recomendaciones para la induccin de 2-3 aos de mantenimiento.
de mejora en pacientes con nefritis lpica
de clase IV o IV/V ms semilunas celulares Recomendaciones para modificar
Con un nivel de evidencia C se recomienda bien la CYC el tratamiento en pacientes que
o el MMF junto con pulsos i.v. de GC e iniciacin de no responden adecuadamente
GC orales (1 mg/kg/da). Es este contexto, la presencia a la terapia de induccin
de cualquier nivel de semilunas en la biopsia renal es En pacientes que no experimenten mejora clnica sa-
suficiente para la clasificacin como NL crescntica. tisfactoria con el tratamiento inicial, el agente inmuno-
supresor se debe cambiar de CYC a MMF, o de MMF a
Recomendaciones para la induccin CYC. Tambin se puede aadir 3 das de pulsos i.v. de
de mejora en pacientes con nefritis GC (evidencia C). En pacientes de raza blanca, la CYC
lpica de clase V se puede usar en dosis altas (NIH) o bajas (Euro-Lu-
Estas recomendaciones estn dirigidas a la NL mem- pus), pero la evidencia para el uso de CYC despus del
branosa pura, o NL de clase V con proteinuria de rango fallo de MMF no es tan fuerte como para la induccin.
nefrtico, e incluyen tratamiento con prednisona (0,5 En algunos casos, rituximab puede ser eficaz en pacien-
mg/kg/da) ms MMF 2-3 g/da (evidencia A). No hay tes con NL refractaria a los tratamientos convencionales
consenso con respecto a otros tratamientos posibles. y hay evidencia circunstancial de que la eficacia puede
Este tratamiento tambin se recomienda en pacientes aumentar con el uso concomitante de 750 mg de CYC
con elevaciones iniciales o progresivas de creatinina i.v. Aunque tambin hay evidencia del beneficio de los
srica. Ciertos especialistas, sobre todo en nefrologa, inhibidores de la calcineurina, tanto para la induccin
prefieren reservar el tratamiento inmunosupresor para como para la NL refractaria, no existe consenso en
pacientes en los que la proteinuria de nivel nefrtico (> cuanto a su utilizacin.
3,5 g/24 h) persiste a pesar del tratamiento con inhibi- En caso de que la NL empeore despus de 3 meses
dores del ACE o BRA. Las recomendaciones ACR son de GC ms CYC o MMF, se puede utilizar cualquiera
consistentes con las desarrolladas conjuntamente por de los tratamientos alternativos discutidos en el prra-
MANUAL SER.indb 122 06/05/14 18:56

CAPTULO 20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN RENAL 123
fo anterior (nivel C). No hay evidencia suficiente para MONITORIZACIN DE LA ACTIVIDAD

recomendar otras combinaciones que estn siendo es- DE LA NEFRITIS LPICA
tudiadas, como MMF + inhibidores de la calcineurina;
rituximab + MMF; rituximab + Euro-Lupus CYC; o ri- La actividad de la NL puede determinarse con seguimien-
tuximab + belimumab. to clnico sistemtico con mediciones de presin arterial,
anlisis de orina, cociente de protena/creatinina urinaria
Afectacin vascular en lupus eritematoso (preferible en orina de 24 h debido a la variabilidad que
sistmico con alteraciones renales existe en muestras puntuales) y creatinina srica. Los va-
En el LES, el tejido renal puede exhibir alteraciones lores sricos de C3/C4 y de anticuerpos frente al ADN na-
vasculares que incluyen vasculitis, necrosis fibrinoide tivo (dsADN), tambin contribuyen a evaluar la actividad
con estrechamiento de arterias de pequeo tamao/ del LES en general y de la NL. Sin embargo, estos anlisis
arteriolas (vasculopata blanda asociada con hiperten- inmunolgicos no juegan un papel importante en las deci-
sin), microangiopata trombtica (a menudo asociada siones clnicas para el tratamiento de la NL. La frecuencia
con anticuerpos antifosfolpidos y, en algunos estudios, de monitorizacin depende del nivel inicial de actividad.
asociada primariamente con el anticoagulante ldi- En pacientes con nefritis activa, la presin arterial, las varia-
co) y trombosis de la arteria renal. El grupo de trabajo bles renales y el C3/C4 y anti-dsADN se deben medir cada
ACR recomienda que la microangiopata trombtica 2-3 meses. Los pacientes con historia de NL se deben eva-
sin otras manifestaciones de NL (rara) sea tratada pri- luar de forma similar cada 3 meses. Durante el embarazo,
mariamente con recambio plasmtico. Sin embargo, en enfermas con NL activa o historia previa de NL deben ser
pacientes con NL y un componente renal significativo evaluadas mensualmente. Enfermos sin evidencia previa o
de oclusin vascular no inflamatoria en presencia de actual de NL deben monitorizar su presin arterial cada 3
anticuerpos antifosfolpidos se debe considerar la an- meses y las medidas analticas al menos cada 6 meses.
ticoagulacin aadida al tratamiento convencional de
la NL. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Contreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, ONan P, et al.
Tratamiento de la nefritis Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. New Engl J
lpica durante el embarazo Med 2004: 350: 971-80.
Todas las recomendaciones en este apartado son de nivel Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al.
C. Enfermas con NL previa, pero sin evidencia de activi- Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for
dad, no requieren tratamiento, aunque muchos expertos lupus nephritis. New Engl J Med 2011; 365: 1886-95.
mantienen tratamiento con HCQ, sobre todo si existe Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, Fit-
actividad sistmica leve. Si hay evidencia de NL activa o zGerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines
existe actividad extrarrenal significativa, se recomienda for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Ar-
el uso de GC a dosis suficientes para controlar la enfer- thritis Care & Research 2012; 64: 797-808.
medad, a costa de un aumento del riesgo de hiperten- Houssiau FA, Vasconcelos C, DCruz D, Sebastiani GD, De Ramn
sin y diabetes. Se puede aadir AZA si es necesario a Garrido E, Danieli MG, et al. The 10-year follow-up data of the
dosis no superiores a los 2 mg/kg/da dado que, a pesar Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose
de su clasificacin como agente teratgeno de categora intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010; 69: 61-4.
D, el riesgo de alteraciones fetales es bajo. Sin embargo, Morris HK, Canetta PA, Appel GB. Impact of the ALMS and MAIN-
dada su alta teratogenicidad, no se deben usar ni CYC ni TAIN trials on the management of lupus nephritis. Nephrology
MMF. Se debe considerar la induccin de un parto tem- Dialysis Transplantation 2013; 28: 1371-6.
prano despus de 28 semanas o tan pronto como exista Weening JJ, DAgati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel
un feto viable en enfermas con NL persistente de clase GB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lu-
III/IV crescntica. pus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-50.
MANUAL SER.indb 123 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 124 06/05/14 18:56
MANIFESTACIONES
CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS
J. CALVO ALN
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN MANIFESTACIONES CARDACAS
MANIFESTACIONES PULMONARES Pericarditis
Pleuritis Miocarditis
Neumonitis Endocarditis
Hemorragia pulmonar SITUACIN CLNICA:
Enfermedad pulmonar intersticial difusa DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUS
Afectacin vascular pulmonar ERITEMATOSO SISTMICO
Otras manifestaciones BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN MANIFESTACIONES PULMONARES

Pleuritis
Tanto el pulmn como el corazn pueden verse afec- La afectacin pleural es la manifestacin pulmonar ms
tados en el lupus eritematoso sistmico (LES) de for- frecuente del LES. La incidencia de esta manifestacin
ma variada. En ambos casos, las manifestaciones ms se ha reportado entre un 36 y un 56%, aunque estudios
frecuentes no comportan generalmente una excesiva en autopsias han observado signos de afectacin pleural
gravedad y, habitualmente, responden de manera ade- en hasta un 93% de los casos. En poblacin espaola, la
cuada al tratamiento. Sin embargo, con una frecuencia frecuencia de esta manifestacin se ha estimado en un
relativamente baja tambin, podemos encontrar mani- 34%. Los pacientes refieren dolor torcico de caracte-
festaciones graves con un posible desenlace fatal. Este rsticas pleurticas y en la radiografa de trax es comn
tipo de manifestaciones requieren tratamientos ms observar un derrame pleural unilateral o bilateral, aun-
complejos y con una respuesta clnica menos predeci- que en ocasiones puede producirse inflamacin pleu-
ble. Estas pautas teraputicas se basan ms en el empi- ral sin derrame. El examen del lquido pleural muestra
rismo que en la evidencia cientfica, dada la dificultad un exudado de predominio linfocitario y con glucosa
de acumular experiencia en el manejo de este tipo de normal. La presencia de anticuerpos antinucleares, an-
manifestaciones. ticuerpos anti-ADN y valores bajos de complemento en
En el presente Captulo se repasarn las principales el lquido pleural son altamente probatorios de la etio-
manifestaciones cardiopulmonares del LES, analizando loga lpica. Resulta esencial descartar otras etiologas,
en cada una de ellas los principios fundamentales de su fundamentalmente procesos infecciosos o la posibili-
manejo teraputico. dad de una tromboembolia pulmonar (TEP), siendo
MANUAL SER.indb 125 06/05/14 18:56

para ello fundamental el anlisis del lquido pleural y, da con importante insuficiencia respiratoria y hemop-
en algunos casos, la realizacin de tcnicas de imagen tisis, aunque este signo puede faltar en casi la mitad de
como una angiografa mediante tomografa computa- los pacientes. Las pruebas de imagen tambin muestran
rizada (angio-TC). infiltrados similares a los observados en las neumonitis.
El tratamiento de la pleuritis lpica generalmente des- El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnstico mos-
cansa en la utilizacin de antiinflamatorios no esteroideos trando numerosos hemates y macrfagos cargados de
(AINE) y corticoides a dosis bajas (10-20 mg/24 h). Se hemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatorios
ha recomendado la utilizacin de antipaldicos e inclu- de esta patologa son la cada sbita e inexplicada del
so azatioprina en casos de evolucin prolongada o casos hematocrito y el aumento de la difusin de CO en las
recidivantes con la intencin de ahorrar corticoides. Es pruebas de funcin respiratoria.
excepcional que se requiera la utilizacin de tubos de dre- El tratamiento de esta complicacin debe ser precoz y
naje torcico o tcnicas de pleurodesis. agresivo debido a su mal pronstico. Requiere la utiliza-
cin de corticoides a dosis altas (se puede comenzar con
Neumonitis la administracin de bolos i.v. de metilprednisolona) y
La neumonitis aguda es una manifestacin infrecuente ciclofosfamida i.v., generalmente en combinacin con
del LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%. sesiones de recambio plasmtico, que ha mostrado me-
En poblacin espaola se ha reportado una frecuencia jorar el pronstico de esta manifestacin clnica.
entre el 3 y el 4% en el momento del diagnstico de la
enfermedad. El cuadro clnico es de instauracin rpi- Enfermedad pulmonar intersticial difusa
da y los pacientes generalmente se presentan con tos, A diferencia de otras enfermedades autoinmunes sist-
disnea, fiebre o febrcula, taquipnea, taquicardia e hi- micas como la esclerodermia o la artritis reumatoide, la
poxemia. El cuadro requiere un abordaje rpido ya que enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es una
puede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente, complicacin rara en el LES; al menos en su forma sin-
a la muerte. tomtica. La mxima prevalencia comunicada ha sido
La radiografa de trax y la tomografa computariza- del 3%, aunque tampoco dispongamos de datos espec-
da de alta resolucin (TACAR) torcica suelen mostrar ficos de pacientes espaoles. A nivel clnico, los pacien-
infiltrados alveolares, parcheados de predominio basal. tes presentan diversos grados de disnea progresiva y tos
Este patrn no es especfico, pudindose observar en di- no productiva. La instauracin del cuadro es insidiosa
versos tipos de infecciones, por lo que es habitual tener y el grado de progresin variable. El diagnstico se basa
que recurrir a tcnicas invasivas como el lavado bron- en las pruebas de imagen (radiografa y TACAR) que
quioalveolar, la biopsia transbronquial o la biopsia pul- mostrarn infiltrados ms o menos extensos con un
monar abierta para la toma de muestras y completar el patrn fundamentalmente intersticial, pudiendo, segn
diagnstico diferencial, que resulta esencial en estas cir- los casos, combinarse con imgenes ms evolucionadas
cunstancias. de reas de panalizacin y destruccin de parnquima
El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosis pulmonar. La presencia en la TACAR de imgenes de
altas (1 mg/kg de peso), pudindose utilizar inicialmente exudacin alveolar que producen el llamado patrn en
pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1 vidrio deslustrado se correlaciona con la presencia de
g. Es relativamente comn tener que asociar inmunosu- inflamacin activa y, por tanto, potencialmente reversi-
presores como azatioprina o ciclofosfamida (oral o en ble con tratamiento. Las pruebas de funcin respirato-
bolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para redu- ria que presentan un patrn restrictivo con hipoxemia y
cir la dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio se un aumento de la diferencia alveoloarterial se describen
puede requerir soporte ventilatorio. en el Captulo 10. La biopsia pulmonar permite defi-
nir mejor el tipo histolgico exacto de EPID, siendo la
Hemorragia pulmonar neumona intersticial no especfica la forma ms co-
La hemorragia pulmonar es un evento bastante infre- mn. No obstante, solo es necesaria en caso de dudas
cuente en el LES, pero especialmente grave por el alto diagnsticas razonables que obliguen a descartar otras
ndice de mortalidad que comporta. No existen datos posibles etiologas.
fiables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha co- Respecto al tratamiento, el ms recomendado es
municado que puede representar entre el 11 y el 14% de la utilizacin de corticoides (0,5-1 mg/kg de peso) en
las causas de muerte en esta enfermedad. No hay datos combinacin con ciclofosfamida. La utilidad real de los
especficos en poblacin espaola a este respecto. El cua- corticoides en este contexto es discutible y podra ser
dro clnico es similar al descrito para la neumonitis agu- tanto mayor cuanto ms evidencia de inflamacin ac-
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CAPTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 127
tiva pulmonar exista. En cualquier caso, su utilizacin Otras manifestaciones

debe ser siempre adecuadamente valorada y sopesada El sndrome del pulmn encogido es una manifestacin
con los posibles perjuicios que pueden producir (infec- infrecuente que se caracteriza por disnea en pacientes
ciones, osteoporosis, etc.). La ciclofosfamida habitual- sin afectacin pulmonar parenquimatosa y que en la
mente es el inmunosupresor de eleccin, especialmente radiografa de trax muestran volmenes pulmonares
en pacientes graves, por la experiencia acumulada en la disminuidos, elevacin diafragmtica y atelectasias ba-
esclerodermia. Tambin se ha utilizado la azatioprina sales. Funcionalmente se observa un patrn restrictivo.
y ltimamente, adems, el mofetil micofenolato, aun- La causa de este sndrome no est establecida. Se ha
que la falta de estudios controlados impide poder hacer especulado con una disfuncin del diafragma, pero no
recomendaciones definitivas. Finalmente, decir que se siempre se ha demostrado. En cualquier caso, ante su
suele recomendar la utilizacin combinada de un an- sospecha se requiere una evaluacin de posible patolo-
tioxidante (N-acetilcistena) que ayuda a preservar la ga neuromuscular en estos pacientes. El cuadro puede
funcin pulmonar. no ser progresivo y no requerir tratamiento. Si lo precisa
se utilizan agentes betamimticos inhalados, teofilina y
Afectacin vascular pulmonar corticoides (dosis entre 0,5-0,75 mg/kg) y, en casos re-
Se pueden observar dos tipos de manifestaciones: la hi- fractarios, inmunosupresores.
pertensin arterial pulmonar (HAP) y la TEP. Se han descrito casos de hipoxemia aguda reversible
La HAP en el LES es una manifestacin poco fre- en pacientes lpicos que presentan cuadros de disnea
cuente. Se han reportado prevalencias entre el 0,5 y el aguda con hipoxemia, hipocapnia y elevacin del gra-
14%. Los pacientes presentan disnea progresiva y, en diente alveoloarterial sin alteraciones relevantes en las
fases ms avanzadas, signos de fallo derecho. La prueba pruebas de imagen pulmonar. El cuadro parece que se
diagnstica inicial en caso de sospecha es la ecocardio- debe a una activacin del complemento y del endotelio
grafa y la confirmacin se har mediante estudio he- vascular de la circulacin pulmonar, que conduce a fen-
modinmico. El tratamiento fundamental de la HAP en menos de leucoagregacin intravascular en dicho rbol
el LES no se diferenciar de lo que se realiza en la HAP vascular, conduciendo a una alteracin de la difusin.
primaria. En caso de respuesta positiva a los antagonis- Generalmente el cuadro se normaliza con oxigenotera-
tas del calcio en el estudio hemodinmico se probar pia y utilizacin de corticoides.
con nifedipino a dosis altas. En caso de prueba negati- Finalmente, se han descrito de forma aislada casos
va o fallo en la respuesta se utilizarn inhibidores de la de obstruccin de vas respiratorias de pequeo ca-
endotelina 1 (bosentn o ambrisentn) y/o los inhibi- libre, fundamentalmente en forma de bronquiolitis
dores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo o tadalafilo) y, obliterante con neumona organizada (BONO). Estos
en fases ms avanzadas, los anlogos de las prostaglan- cuadros producen imgenes de infiltrados parcheados
dinas (epoprostenol en perfusin continua, iloprost y a veces pueden ser difciles de diferenciar de una neu-
inhalado, treprostinil subcutneo o beraprost oral). La monitis o de infecciones. Suelen responder bien a los
utilizacin de los nuevos estimuladores y activadores de corticoides.
la guanilato ciclasa (riociguat o cinaciguat), con bue-
nas perspectivas en la HAP primaria y la secundaria a
enfermedad tromboemblica, no cuenta con ninguna MANIFESTACIONES CARDACAS
experiencia en LES actualmente. Adems del uso de te-
rapias especficas para la HAP, en el LES (especialmen- Pericarditis
te si hay datos de actividad) estara justificado utilizar La afectacin pericrdica es la ms frecuente de las
corticoides y ciclofosfamida, que en algunos pacientes manifestaciones cardacas. Se han comunicado preva-
puede ayudar a mejorar el cuadro vascular pulmonar. lencias muy variables de esta manifestacin. En pobla-
La anticoagulacin no parece justificarse salvo en aque- cin espaola, la frecuencia de pericarditis clnica se ha
llos casos en que se demuestre que la HAP es secunda- visto en torno al 26% de los pacientes. Clnicamente,
ria a tromboembolias de repeticin. se caracteriza por dolor subesternal que puede o no
Respecto a la TEP, es una manifestacin que se asocia acompaarse de disnea y/o fiebre. No es frecuente que
a los pacientes que presentan un sndrome antifosfol- produzca deterioro hemodinmico grave ni afectacin
pido asociado. Su manejo no se diferencia de la TEP en constrictiva crnica. El electrocardiograma (ECG) sue-
pacientes no lpicos y requiere anticoagulacin, que ser le mostrar alteraciones ms o menos tpicas de la repo-
temporal o continua segn las caractersticas clnicas de larizacin, pero la prueba fundamental para el diagns-
los pacientes. tico es la ecocardiografa.
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El tratamiento es semejante al expuesto para la pleu- El tratamiento depender de la situacin clnica del
ritis, de hecho ambas manifestaciones suelen presentarse paciente. Si se trata solo de un hallazgo ecocardiogr-
de forma simultnea. Los AINE son la primera lnea de fico no precisar tratamiento. En caso de repercusin
tratamiento, aunque con frecuencia se necesitan cor- clnica en el contexto de un paciente con LES activo,
ticoides a dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipaldicos puede ser que el tratamiento de la propia enfermedad
pueden ser especialmente importantes en casos recidi- de base mejore la valvulopata y que esta no requiera
vantes. En casos graves se pueden necesitar corticoides a tratamiento especfico. En aquellos casos con sinto-
dosis altas, y en los casos excepcionales que se presenten matologa valvular mantenida e independiente de la
datos de taponamiento cardaco se requerir pericardio- propia actividad de la enfermedad se requerir un tra-
centesis de urgencia. tamiento cardiolgico especfico con diurticos y fr-
macos vasoactivos y, en ocasiones, se podr plantear
Miocarditis la necesidad de ciruga valvular. Finalmente, sealar
La miocarditis como manifestacin clnica es infre- que los pacientes con endocarditis lpica requerirn
cuente, aunque estudios ecocardiogrficos y autpsicos profilaxis antibitica en procedimientos que puedan
han mostrado que la frecuencia de la afectacin infla- producir bacteriemias.
matoria del miocardio a nivel subclnico es bastante
ms alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pa-
cientes pueden presentar taquicardia, signos de insufi- SITUACIN CLNICA: DISNEA
ciencia cardaca y ocasionalmente fiebre. En el labora- EN UN PACIENTE CON LUPUS
torio, adems de los posibles datos de actividad lpica, ERITEMATOSO SISTMICO
suele observarse un aumento de la isoenzima miocrdi-
ca de la creatincinasa (CK-MB). Ante un paciente con disnea en un paciente lpico
De cara al tratamiento es importante descartar otras hay que considerar bastantes y variadas situaciones
posibles etiologas como problemas tiroideos, cuadros (fig. 21.1). En primer lugar habr que discriminar si
spticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomio- el origen es cardiolgico o pulmonar y, en cada caso,
pata por cloroquina) o miocarditis de origen viral. El diferenciar si es algo relacionado con la enfermedad,
diagnstico se basar en el contexto clnico y analtico y si es una complicacin infecciosa o txica o si se trata
en pruebas complementarias como el estudio ecocardio- de una comorbilidad. Inicialmente y tras la evaluacin
grfico o la gammagrafa miocrdica con galio. En raras clnica del paciente, las pruebas que dispondremos se-
ocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocr- rn el ECG, la radiografa de trax, la gasometra y las
dica. El tratamiento se basa en los corticoides a dosis al- pruebas analticas. Con ello sabremos el tipo de afec-
tas (1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilizacin tacin pulmonar, el grado de repercusin gasomtrica
de pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otras y si analticamente hay datos que sugieran actividad
situaciones, se utilizarn inmunosupresores en casos re- lpica (anti-DNA y complemento bajo), infeccin (he-
fractarios. En algunos casos se ha comunicado el benefi- mograma y frmula, PCR, procalcitonina) o afectacin
cio de la utilizacin de plasmafresis. cardaca (pptido natriurtico cerebral, CK-MB). En
este momento es probable que podamos diferenciar si
Endocarditis el problema es de origen cardaco o pulmonar.
La afectacin del endocardio valvular no es infrecuente En el primer caso, el siguiente paso ser un estudio
en el LES, pero su incidencia real es difcil de estable- ecocardiogrfico que, junto a los datos clnicos y ana-
cer porque muchas veces cursa de forma subclnica. lticos previos, nos ayudar a decidir si el problema es
Parece que existe una asociacin con la presencia de relacionable o no con la enfermedad de base. As po-
un sndrome antifosfolpido secundario. La forma ms dremos encontrar afectacin pericrdica, miocrdica
clsica es la denominada endocarditis de Libman-Sac- (miocarditis o miocardiopata y disfuncin ventricular
ks que produce verrugas fibroinflamatorias. Tambin de diferente grado) o endocarditis. Cualquiera de estas
puede verse afectacin valvular en forma de engrosa- situaciones pueden ser debidas al LES o a una comor-
miento difuso de los velos valvulares. La vlvula ms bilidad (p. ej., miocardiopata dilatada de otro origen,
frecuentemente afectada es la mitral, seguida de la vl- valvulopata reumtica o degenerativa, endocarditis
vula artica. Desde el punto de vista clnico, predomina infecciosa, etc.), por lo que es posible que se requie-
la insuficiencia valvular sobre la estenosis, se pueden ran pruebas adicionales para completar el diagnstico
producir fenmenos cardioemblicos y predispone a la (examen del lquido, serologas virales, hemocultivos,
sobreinfeccin valvular. etc.). Un caso especial es la deteccin de datos que su-
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CAPTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 129
DISNEA
Clnica + Labs
Radiografa + ECG + GSA
Cardaco Pulmonar
Ecocardiografa TACAR/angio-TC
Pericarditis/miocarditis/endocarditis Cultivos/biopsia TEP
Lpico No lpico Infeccin Lpico
Sospecha HAP
Cateterismo
TRATAMIENTO ESPECFICO
FIGURA 21.1 Algoritmo de decisin en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) que se presenta
con disnea. Angio-TC: angiografa mediante tomografa computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometra arterial;
HAP: hipertensin arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografa computarizada de alta resolucin; TEP:
tromboembolia pulmonar.
gieran HAP. Estos pacientes probablemente requeriran BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

una angio-TC para descartar TEP y, en caso negativo, Cervera A, Font J, Pare C, Azqueta M, Prez-Villa F, Lpez-Soto A, et
estudio hemodinmico. al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective
En el caso de un origen pulmonar del problema, la study of 70 patients. Ann Rheum Dis 1992; 51: 156-9.
siguiente prueba diagnstica ser habitualmente una DCruz D, Khamashta M, Hughes G, Manzi S. Pulmonary manifesta-
TACAR ( angio-TC), salvo que la radiografa simple tions of systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH,
haya mostrado claramente que se trata de una pleuritis, editors Dubois Lupus Erythematosus. 6. ed. Philadelphia, Lip-
con lo cual se actuar en consecuencia. Esto nos permi- pincott Williams & Wilkins, 2002; 645-83.
tir una mejor definicin de las imgenes pulmonares. Galve E, Candell-Riera J, Pigrau C, Permanyer-Miralda G, Gar-
Si se confirma una TEP se proceder a anticoagular al cia-Del-Castillo H, Soler-Soler J. Prevalence, morphologic types
paciente. En caso de sospecha de infeccin habr que and evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythe-
solicitar diversas pruebas adicionales como: cultivo de matosus. N Eng J Med 1988; 319: 817-23.
esputo, hemocultivos, lavados bronquioalveolares con Khamashta M, Vilardell M. Lupus Eritematoso Sistmico. 3. ed. Cadu-
tinciones especiales para determinados microorganis- ceo Multimedia, Barcelona, 2009.
mos (Pneumocystis jiroveci, micobacterias, etc.). Si fi- Maksimowicz-McKimmon, Manzi S. Heart. En: Lahita RG, Tsokos G,
nalmente se define alguna complicacin especfica del Buyon J, Koike T, editors. Systemic Lupus Erythematosus. 5. ed.
LES (neumonitis, hemorragia pulmonar, BONO, EPID, London, Elsevier, 2011; 833-44.
pulmn encogido, etc.), se llevar a cabo el tratamiento Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA. Pulmonary manifestations of
oportuno. systemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998; 19: 641-65.
MANUAL SER.indb 129 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 130 06/05/14 18:56
DE LA AFECTACIN
NEUROPSIQUITRICA
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN. COMENTARIOS PRONSTICO DEL PACIENTE CON
A LA CLASIFICACIN LUPUS CON MANIFESTACIONES
PATOGENIA NEUROPSIQUITRICAS
CLNICA ASPECTOS QUE HAY QUE TENER PRESENTES
DIAGNSTICO BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN. COMENTARIOS con la poblacin general en un estudio referido a una

A LA CLASIFICACIN poblacin de 440.000 sujetos en Finlandia; alguno de los
19 sndromes NP estaban presentes en el 91% de pa-
Las manifestaciones neuropsiquitricas (NP) constitu- cientes diagnosticados de lupus, pero tambin en el 56%
yen uno de los aspectos que ms condicionan el pro- de la poblacin sana, lo cual habla de una especificidad
nstico de los pacientes con lupus, conjuntamente con muy baja (0,46). Tras eliminar manifestaciones menores
las renales. Cuando analizamos las series de diferentes como cefalea, dficit cognitivo o depresin leves y poli-
autores, encontramos notables variaciones de la fre- neuropata sin cambios electromiogrficos, la especifici-
cuencia, tanto como 10-90%, obviamente en funcin de dad mejora hasta 0,93.
lo que definamos como tal. En los criterios diagnsti- Con criterios an ms restrictivos, un estudio pros-
cos de lupus del Colegio Americano de Reumatologa pectivo en 370 pacientes diagnosticados de lupus, segui-
(ACR) se contempla exclusivamente la presencia de dos durante 3 aos, encuentra 16 pacientes con manifes-
convulsiones y psicosis, aunque en la versin inicial se taciones mayores del sistema nervioso central (SNC)
incluyeron dficits neurolgicos focales. Se han realiza- (ictus, convulsiones, psicosis, crisis comiciales, desmieli-
do numerosas clasificaciones de las manifestaciones NP nizacin, mielitis transversa, corea, meningitis asptica y
asociadas a lupus, segn las caractersticas clnicas y la sndrome confusional agudo), una proporcin de 4,3%,
asociacin a determinados anticuerpos. En 1999, el ACR cifra muy alejada del 90% que refleja alguna serie. Los
establece 19 sndromes NP relacionados con lupus, de autores no encuentran ningn paciente con un dficit
los cuales 7 son referidos al sistema nervioso perifrico cognitivo severo, definido como un test de mini-mental
(SNP). Muchas de estas manifestaciones son frecuentes state inferior a 25 (normal de 27 a 30).
en lupus y en la poblacin general, como el caso de las La afectacin del SNC en lupus confiere mal pronsti-
cefaleas, las alteraciones de nimo o los dficits cogniti- co a la enfermedad, por ello es importante diferenciar ma-
vos menores. Estas manifestaciones fueron comparadas nifestaciones mayores y menores. Si bien es cierto que los
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criterios ACR reconocen 19 sndromes asociados a lupus, nos de actividad inflamatoria; en un estudio de 50 ne-
algunos de ellos como cefaleas, cambios de nimo, poli- cropsias de pacientes con lupus, el 74% tena clnica NP,
neuropatas o dficits de atencin, requieren una actitud la mitad tena lesiones en SNC, no se encontr vasculitis
de especial prudencia antes de considerarlas secundarias activa en ningn paciente, refirindose infarto embli-
a lupus y su gravedad a efectos teraputicos. La relacin co en 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Lib-
con el lupus puede ser confusa en algunos cuadros como man-Sacks, signos de valvulitis en 2 y trombos en cora-
cefalea, depresin o dficits cognitivos leves. Al evaluar un zn izquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describe
lupus NP, debemos diferenciar manifestaciones mayores o clnica de prpura trombtica trombocitopnica (PTT)
menores, primarias o secundarias y su posible relacin con y 8 pacientes tenan signos de infeccin del SNC.
trombosis. Es fundamental el cribado de causas secunda-
rias, metablicas, por frmacos, hipertensin o infeccio-
nes, y determinar los posibles mecanismos patognicos CLNICA
involucrados para establecer un abordaje teraputico.
Las manifestaciones NP mayores con mayor frecuen- La mayora de las manifestaciones NP aparecen en el
cia (5-15%) son las convulsiones y los cuadros vascu- primer ao de la enfermedad, en el curso de un brote
lares, en su mayora trombosis; y los dficits cognitivos de actividad inflamatoria en otros rganos o de forma
graves, las psicosis y la polineuropata son ms infre- aislada. Los cuadros mayores ms comunes son acciden-
cuentes (1-5%) y el resto son raros (< 1%). tes cerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se han
descrito todos los tipos, generalizadas, parciales, comple-
jas. El caso ms habitual es la aparicin de crisis convul-
PATOGENIA sivas generalizadas en pacientes con brote inflamatorio
de la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia de
Los mecanismos patognicos incluyen dao vascular o convulsiones en pacientes que desarrollan sntomas o
neuronal mediado por anticuerpos, produccin intra- cambios analticos de lupus, que podran ser lupus no
tecal de citocinas inflamatorias, alteracin de la barrera diagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar a
hematoenceflica y aterosclerosis acelerada. estatus convulsivo, asociado a un pronstico fatal en un
Los dficits focales se asocian a mecanismos de porcentaje importante de pacientes y deben considerarse
trombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolpidos una manifestacin grave, que requiere tratamiento agre-
(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian a sivo del lupus junto al tratamiento sintomtico.
la presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien el Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitis
complejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-2 gluco- transversa, habitualmente se presentan en pacientes con
protena I [2-GPI] o anticoagulante lpico (AL) o el SAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El dfi-
sndrome antifosfolpido (SAF) estn presentes en un cit puede ser estable o reversible, en forma de ataques
porcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales, isqumicos transitorios o amaurosis fugaz. La aparicin
se han relacionado con crisis comiciales, dficits cogni- al inicio de la enfermedad habla de un origen primario,
tivos, alteraciones del movimiento, mielitis y, especial- en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosis
mente, accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSA acumuladas de glucocorticoides y otros factores de ries-
parecen tener una menor relacin con manifestaciones go, como hipertensin, sugieren la posibilidad de origen
NP, un efecto protector difcil de explicar a la vista de arteriosclertico.
una mayor presencia de complicaciones del SNC en pa- Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos de
cientes con sndrome de Sjgren y anti-Ro positivo. En memoria reciente, incapacidad para concentrarse o des-
general hay una mayor actividad inflamatoria del lupus pistes; los dficits cognitivos graves son raros, todo ello
en pacientes con cuadros NP. englobado como sndrome orgnico cerebral, trmino
Las formas difusas, especialmente la psicosis, se aso- actualmente en desuso. La psicosis, otra manifestacin
cian a la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-P tradicionalmente relacionada con actividad inflamatoria
ribosomal y antilinfocitarios, con afinidad cruzada con lpica, ocasionalmente puede ser la manifestacin ini-
antgenos neuronales. Se ha descrito afinidad de anti- cial. Los pacientes presentan nivel disminuido de con-
cuerpos anti-ADN por el receptor NR2 de glutamato ca- ciencia, a veces acompaado de delirios o conducta in-
paz de inducir ruptura de la barrera hematoenceflica y apropiada. No debemos considerar como lupus NP los
citotoxicidad neuronal. cuadros depresivos menores, que pueden relacionarse
La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que, con un diagnstico de enfermedad crnica potencial-
generalmente, las manifestaciones NP aparecen con sig- mente grave y sin posibilidad de cura definitiva.
MANUAL SER.indb 132 06/05/14 18:56

CAPTULO 22 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN NEUROPSIQUITRICA 133
Entre las alteraciones del movimiento, la corea es la go hay una susceptibilidad individual y hemos observa-
ms comn y suele constituir un cuadro aislado. Los do reacciones adversas con dosis menores e incluso estn
pacientes experimentan movimientos involuntarios, descritas con pautas a das alternos. Deben descartarse
irregulares, rpidos, que afectan a extremidades y que infecciones, ya sean sistmicas o directamente del SNC.
desaparecen durante el sueo. Habitualmente no en- Exceptuando los dficits cognitivos severos, que son
contramos lesiones en estudios de imagen. En pacien- infrecuentes, resulta difcil evaluar mediante tests psico-
tes jvenes, el lupus debe considerarse como primera lgicos, especialmente si no disponemos de registros ba-
opcin diagnstica, al estar prcticamente desapareci- sales en los pacientes. El ACR sugiere una batera de test
da en nuestro medio la fiebre reumtica. Suele ocurrir de 1 h de duracin, que raramente se realiza en la clnica
en el seno de un brote de actividad y, ocasionalmente, habitual. El test de mini-mental state es fcil y rpido de
puede tener un nico episodio, que mejora con el trata- realizar, sensible para detectar dficits notables (< 25).
miento, sin recidivas. A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado de
La aparicin de sndrome confusional agudo puede actividad inflamatoria y la posible participacin de un
relacionarse con isquemia cerebral, pero obliga a descar- mecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, es-
tar cuadros secundarios, fundamentalmente metabli- pecialmente trombopenia, test de Coombs directo positi-
cos, infecciosos o medicamentosos. Podemos encontrar vo, disminucin de cifras de complemento o alteraciones
deterioro cognitivo grave en pacientes con elevada acti- del sedimento urinario, permiten establecer el grado de
vidad inflamatoria; los cuadros cerebrovasculares repeti- actividad inflamatoria, al igual que los ndices compues-
dos pueden originar demencia. tos de actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de
Las neuropatas craneales habitualmente afectan a los (AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientar la necesidad de
nervios oculomotores (III, IV y VI), al VIII y ms rara- tratamiento antitrombtico. El tratamiento de base de
mente a V y VII. La aparicin de pares ms bajos obli- la enfermedad puede estar basado en inmunosupresin,
ga a descartar lesiones de puente y meningitis basales. antiagregacin-anticoagulacin o una combinacin de
La neuritis ptica puede asociarse a AAF, pero dado el ambas estrategias, en funcin de los resultados descritos.
grupo de pacientes, en general mujeres jvenes, obliga a Los estudios de lquido cefalorraqudeo son obligato-
descartar esclerosis mltiple. rios en pacientes con clnica de SNC o SNP. La principal
Las manifestaciones del SNP deben considerarse rela- utilidad es el cribado de causas secundarias; adems de los
cionadas con lupus cuando hay cambios electrofisiolgicos cultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virus
y actividad inflamatoria, generalmente en forma de poli- JC. En las formas primarias podemos encontrar cambios
neuropata y, menos comn, mononeuritis; tambin pue- inespecficos, alteraciones citolgicas, sntesis intratecal de
den verse cuadros seudo Guillain-Barr o miastenia gravis. inmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,
en general como parte de estudios de investigacin.
Los trazados del electroencefalograma (EEG) nor-
DIAGNSTICO malmente son patolgicos en pacientes con crisis comi-
ciales; en dficit cognitivos graves o psicosis podemos
En general, los cuadros NP mayores son muy llamativos; encontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidad
la aparicin de convulsiones, dficits focales o alteracio- puede aumentar con privacin de sueo y tcnicas cuan-
nes del comportamiento crean alarma importante en el titativas de EEG.
paciente y el clnico. La actitud diagnstica inicial es es- Los estudios de imagen son un poco decepcionantes
tablecer su relacin con lupus y definir la posible lesin en cuanto a sensibilidad y especificidad. La TC tiene su
del sistema nervioso. Ms difcil resulta interpretar dfi- utilidad fundamental en el cribado de infartos o hemo-
cits cognitivos, cambios de carcter, depresin o psicosis. rragias, por su rapidez y disponibilidad. Es una tcnica
En general, la afectacin NP primaria aparece pronto poco sensible en la evaluacin de formas difusas. Los pa-
en el curso del lupus, a menudo en el primer ao y, a cientes de larga evolucin, tratados con glucocorticoides,
veces, como primer sntoma de la enfermedad; en la eva- pueden presentar signos de atrofia cerebral, en forma de
luacin de un ictus en un paciente joven, siempre debe circunvoluciones ms marcadas.
tenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con larga La resonancia magntica (RM) se considera el gold
evolucin y factores de riesgo, hipertensin, tratamiento standard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumenta
prolongado con glucocorticoides o nefropata, podemos la sensibilidad en la deteccin de lesiones, especialmen-
sospechar una patogenia secundaria. El tratamiento con te en formas focales, pero tambin en difusas. Algunas
prednisona puede justificar cambios de comportamien- lesiones pueden observarse en pacientes asintomticos
to, incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embar- o con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74
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pacientes con lupus NP (6 tenan SAF), casi la mitad te- con el tratamiento. Las secuencias DTI (diffuse tensor
na una RM normal. Los autores diferencian 4 tipos de imaging) y DWI (diffusion weighted imaging) de la RM
hallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR. pueden permitir diferenciar lesiones agudas o crnicas.
Lesiones focales hiperintensas de la sustancia Algunas tcnicas pueden aumentar la sensibilidad de la
blanca o gris. Las ms comunes, 49% de los pa- RM, como la espectroscopia o estudios de difusin, que
cientes, afectan solo a la sustancia blanca y en un pueden revelar lesiones no detectadas por RM conven-
5% tambin a la sustancia gris. En general, no cap- cional.
tan gadolinio y probablemente reflejan vasculitis o La PET (tomografa por emisin de positrones) mide
vasculopata. la actividad metablica del tejido cerebral utilizando
Zonas con agregados de lesiones hiperintensas de fluoro-desoxiglucosa. Se describe un metabolismo au-
la sustancia blanca, habitualmente periventricula- mentado en la sustancia blanca en fases ms precoces, y
res, se supone que son secundarias a una anoxia en fases ms avanzadas se encuentran zonas de hipome-
crnica. tabolismo en el lbulo frontal, occipital o parietal, que
Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacien- podran reflejar zonas de apoptosis cerebral. Reciente-
tes, se suponen secundarias a un dao neuronal in- mente se ha descrito un aumento del metabolismo en
ducido por anticuerpos o cambios poscomiciales. la sustancia blanca, que se correlaciona con el grado de
RM normal, un 42% de todos los pacientes con actividad inflamatoria en pacientes con lupus incluso sin
clnica NP. enfermedad NP.
La SPECT (tomografa computarizada de emisin de
La RM es un mtodo poco sensible de deteccin de fotn nico) permite observar zonas de hipoperfusin,
lesiones en lupus NP, con escasa relacin clinicolesio- sobre todo en lbulos frontal y temporal, en pacientes
nal. En las formas difusas, las lesiones ms comunes se con lupus NP, que no estn presentes en poblacin nor-
localizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperin- mal, y pacientes con lupus sin enfermedad NP activa. Se
tensas, aisladas o agrupadas, y son muy inespecficas; trata de una tcnica sensible, con escasa correlacin cli-
podemos verlas en pacientes con lupus sin manifesta- nicolesional, til en formas difusas.
ciones NP, hipertensos, incluso poblacin normal. En Raramente se precisa recurrir a la arteriografa, salvo
pacientes con dficits focales es posible encontrar le- en casos con sospecha de trombosis de grandes vasos o
siones en RM, coincidentes con la zona clnicamente aneurismas.
afectada, potencialmente reversibles, especialmente si En las figuras 22.1 a 22.5 se presentan varios casos
no observamos lesin en tomografa computarizada. Se que han sido observados en nuestra clnica con los ha-
puede observar mejora o desaparicin de las lesiones llazgos radiolgicos.
FIGURA 22.1 Paciente 1. Mujer de 45 aos que ingresa por prdida de conciencia, hemiplejia derecha, fiebre, anemia hemoltica
y nefritis. Diagnosticada de sndrome antifosfolpido catastrfico. En la TC se aprecian mltiples infartos en diferente estadio
evolutivo. La arteriografa muestra obstruccin de la arteria cerebral media.
MANUAL SER.indb 134 06/05/14 18:56

FIGURA 22.2 Paciente 2. Nia de 12 aos diagnosticada FIGURA 22.3 Paciente 3. Mujer de 13 aos, con lupus
de lupus y sndrome antifosfolpido. Desarrolla ictus con activo con fiebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsiones
hemiplejia derecha. La arteriografa muestra obstruccin de la generalizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonancia
cartida interna izquierda. En la ecocardiografa se aprecia un magntica (RM) muestra lesiones en cpsula interna.
trombo ssil, adherido a vlvula mitral. Tomografa computarizada normal. Recuperacin clnica y RM
despus de tratamiento inmunosupresor.
FIGURA 22.4 Paciente 4. Paciente de 31 aos, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada con
heparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vmitos, hipertensin severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.
En la resonancia magntica (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografa muestra diseccin de ambas cartidas, con
formacin de seudoaneurisma sacular.
MANUAL SER.indb 135 06/05/14 18:56

FIGURA 22.5 Paciente 5. Paciente de 50 aos diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis de
arteria central de la retina en el contexto de sndrome antifosfolpido e inicia anticoagulacin. A los 6 meses ingresa por cefalea
intensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografa revela aneurisma
paraoftlmico bilalateral.
TRATAMIENTO Las manifestaciones NP pueden requerir tratamiento

sintomtico, que habitualmente no difiere de los sndro-
En primer lugar se debe descartar una causa secundaria, mes no relacionados con lupus, con anticomiciales, anti-
diferente o relacionada con lupus, como hipertensin, depresivos o antipsicticos. En un cuadro convulsivo ni-
uremia, infecciones y, sobre todo, frmacos (fig. 22.6). co, ocurrido durante un brote inflamatorio sin recidivas,
Los glucocorticoides pueden provocar sntomas de dif- no es preciso iniciar un tratamiento anticomicial; en caso
cil distincin con cuadros primarios, especialmente en de repetir se debe valorar mantener el tratamiento du-
cuadros difusos, cefalea, dficits de atencin o concen- rante unos meses; ocasionalmente se precisa tratamiento
tracin, cambios de comportamiento, incluso psicosis. continuado, sobre todo cuando hay secuelas de un cuadro
Una vez descartadas estas causas secundarias tenemos vascular. Pese a la existencia de lupus inducido por nume-
que plantear el tratamiento de los sntomas y el abordaje rosos frmacos anticomiciales, no es necesario evitarlos.
de la enfermedad de base, ya sea en el sentido de inmu- En pacientes que presentan una gran actividad cl-
nosupresin, en el de anticoagulacin o ambos. nica o analtica, anemia, otras citopenias o cambios del
FIGURA 22.6 Algoritmo

diagnstico teraputico. Evaluar
la gravedad del caso. Tratamiento MANIFESTACIN NP Descartar origen 2.
sintomtico cuando se requiera, MAYOR/MENOR Tratamiento especfico
independiente de su relacin
con lupus. Establecer la relacin
Tratamiento sintomtico Relacin con LES
con lupus. Diferenciar si hay
actividad inflamatoria (tratamiento
inmunosupresor) o mecanismo
de trombosis (antiagregacin/ Actividad inflamatoria Mecanismo trombtico
anticoagulacin). Inmunosupresin Antiagregacin/anticoagulacin
LES: lupus eritematoso sistmico;
NP: neuropsiquitrica.
MANUAL SER.indb 136 06/05/14 18:56

sedimento urinario, debemos realizar un enfoque tera- ASPECTOS QUE HAY

putico de inmunosupresin con dosis altas de predni- QUE TENER PRESENTES
sona, incluso dosis intravenosa (i.v.) de 1 g/da durante
2-3 das, en general acompaado de inmunosupreso- Junto a los mecanismos primarios de lesin vas-
res, de forma similar a un brote de nefritis. En mielitis cular o neuronal inducida por autoanticuerpos
transversa, una de las complicaciones ms graves, in- hay causas secundarias infecciosas, metablicas o
cluso en presencia de AAF, el tratamiento con ciclofos- frmacos que hay que descartar para establecer el
famida i.v. obtiene mejores resultados que el abordaje tratamiento.
antitrombtico. Los ictus son frecuentes en hasta un 20% de pa-
Cuando sospechamos que hay un mecanismo de cientes, generalmente asociados a AAF, con un
trombosis implicado, presencia de AAF, trombope- mecanismo trombtico arterial, venoso o relacio-
nia, clnica de trombosis previa o endocarditis de Lib- nado con valvulopata y excepcionalmente a vas-
man-Sacks, debemos asociar tratamiento antitrombti- culitis. La anticoagulacin est indicada en estos
co con anticoagulacin oral. Ocasionalmente optamos pacientes, dado el alto porcentaje de recidivas. El
por la antiagregacin cuando existen menos argumen- uso preventivo de cido acetilsaliclico puede te-
tos o contraindicaciones. Hay controversia sobre la ne- ner efectos beneficiosos a largo plazo en pacientes
cesidad de realizar una anticoagulacin intensa frente con AAF.
a la convencional (cociente internacional normalizado, Las convulsiones son frecuentes (10-20%), gene-
alrededor de 2,5). Existe alguna evidencia favorable al ralmente asociadas a actividad inflamatoria de
tratamiento preventivo con cido acetilsaliclico en pa- la enfermedad, pero ms frecuentes en pacientes
cientes con AAF, en cuanto a la preservacin de la fun- con AAF. Deben considerarse un episodio serio,
cin cognitiva, y puede justificarse su uso, incluso en generalmente requieren tratamiento inmunosu-
ausencia de SAF. presor y, en caso de repeticin, asociar anticomi-
En el manejo de lupus NP existen experiencias faciales.
vorables con rituximab como frmaco de rescate en fa- Alrededor del 10% presenta polineuropata peri-
llo al tratamiento inmunosupresor convencional. Se ha frica con cambios evidenciables, producida por
descrito la aparicin de leucoencefalopata multifocal lesin de los vasa nervorum y debe tratarse con in-
en pacientes tratados con rituximab, por lo que algu- munosupresin intensa, una vez descartadas otras
nos autores desaconsejan su uso en pacientes NP. Be- causas, especialmente diabetes.
limumab est autorizado para su uso en pacientes con En general, la inmunosupresin en cuadros graves
lupus, excepto manifestaciones renales y del SNC; no requiere dosis altas de glucocorticoides, incluida
hay referencias sobre su uso en estudios abiertos para la va i.v., en caso de no obtener mejora en unas
estas indicaciones. semana estara indicado asociar ciclofosfamida i.v.,
especialmente en mielitis transversa o convulsiones
con gran actividad inflamatoria en cuadros graves.
PRONSTICO DEL Hay multitud de cuadros NP infrecuentes, que hay
PACIENTE CON LUPUS que abordar de forma individualizada, pero siem-
CON MANIFESTACIONES pre con el esquema manifestacin mayor/menor,
NEUROPSIQUITRICAS primaria/secundaria, tratamiento sintomtico/in-
munosupresin/anticoagulacin.
La presencia de manifestaciones NP mayores ensombre-
ce el pronstico; las convulsiones son frecuentes en pa- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
cientes preterminales. El uso juicioso del tratamiento in- Bertsias GK, Boumpas DT. Pathogenesis, diagnosis and management
munosupresor y antitrombtico consigue remisiones en of neuropsychiatric SLE manifestations. Nat Rev Rheumatol
un nmero significativo de pacientes, cuando se inicia de 2010; 6: 35867.
forma precoz. Ocasionalmente observamos un pacien- Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, Bruce
te que comienza con un ictus que afecta a un territorio IN, et al. EULAR recommendations for the management of sys-
muy sintomtico, resultando en una secuela importante temic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations:
desde el primer ataque, pero en general, al ser pacientes report of a task force of the EULAR standing committee for clini-
jvenes, es esperable una recuperacin parcial y es fun- cal affairs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2074-82.
damental iniciar un tratamiento antitrombtico para Fanouriakis A, Boumpas DT, Bertsias GK. Pathogenesis and treatment
evitar nuevos dficits. of CNS lupus. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 577-83.
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Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Pros- Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA,
pective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythe- Mathieu A, et al. Neuropsychiatric manifestations in systemic
matosus. J Rheumatol 2009; 36: 1449-59. lupus erythematosus: prevalence and association with antiphos-
Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, Vla- pholipid antibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.
choyiannopoulos PG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalen- The American College of Rheumatology. Nomenclature and case de-
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MANUAL SER.indb 138 06/05/14 18:56

Seccin 4 SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES

CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS
25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS

DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS

MANUAL SER.indb 139 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 140 06/05/14 18:56
23 DIAGNSTICO Y
MONITORIZACIN DEL
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
R. CLIZ CLIZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN CRITERIOS DIAGNSTICOS
MANIFESTACIONES CLNICAS DE CLASIFICACIN
Sospecha clnica Criterios actuales
Manifestaciones trombticas Limitaciones de los criterios de clasificacin
Manifestaciones no trombticas para el diagnstico del sndrome
Sndrome antifosfolpido catastrfico antifosfolpido
Manifestaciones obsttricas Diagnstico diferencial
Sndrome antifosfolpido seronegativo MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO
TEST DE LABORATORIO DIAGNSTICO: DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS Seguimiento en consulta
Tcnicas de laboratorio Embarazo
Valoracin e interpretacin de los resultados BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Deteccin de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulacin
INTRODUCCIN talidad. En la mitad de los casos se asocia a otras enfer-

medades autoinmunes, sobre todo al lupus eritematoso
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la sistmico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las ma-
aparicin de trombosis, tanto venosas como arteriales, nifestaciones clnicas y el pronstico cuando se compara
complicaciones durante el embarazo (fundamental- con el SAF sin enfermedad asociada.
mente abortos de repeticin y partos prematuros), junto
con la presencia de anticuerpos que van dirigidos frente
a fosfolpidos aninicos denominados anticuerpos an- MANIFESTACIONES CLNICAS
tifosfolpidos (AAF). Los AAF ms importantes son el
anticoagulante lpico (AL), los anticuerpos anticardioli- Sospecha clnica
pina (ACA) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI), Las manifestaciones clnicas del SAF son muy amplias y
porque son los que se utilizan, junto a las manifestacio- variadas, por lo que se requiere una alta sospecha para
nes clnicas, para hacer el diagnstico de SAF. Raramente diagnosticarlo, como la aparicin de trombosis o trom-
pueden aparecer varias manifestaciones trombticas si- boembolias recurrentes en pacientes jvenes, sin factores
multneamente. Cuando esto ocurre se denomina SAF de riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.
catastrfico (SAFC), que se caracteriza por su alta mor- Tambin cuando aparezcan complicaciones relacionadas
MANUAL SER.indb 141 06/05/14 18:56

142 SNDROME ANTIFOSFOLPIDO SECCIN 4
con el embarazo sin causa definida, o ante una trombo- TA B L A 2 3 .1

citopenia inexplicable con alteraciones de las pruebas
Manifestaciones clnicas y trombticas
de coagulacin, como por ejemplo el tiempo parcial de del sndrome antifosfolpido
tromboplastina activada.
Para hacer el diagnstico diferencial, se deben con- Cerebral Accidente vascular cerebral transitorio,
accidente vascular cerebral, trombosis venosa
siderar otros factores asociados a trombosis y que no cerebral, sndrome de Sneddon, microinfartos
estn relacionados con el SAF, como son edad avanza- cerebrales
da, antecedentes de intervencin quirrgica o inmovi-
Cardiovascular Oclusin coronaria trombtica o emblica,
lizacin prolongada debido a traumatismo o fractura trombos valvulares, trombos intracardacos,
reciente, hipertensin arterial, hiperlipemia, diabetes y trombosis artica, trombosis mesentrica
toma de determinados medicamentos como los anti- venosa o arterial, infarto por trombosis
conceptivos orales. cardaca microangioptica, miocardiopata
isqumica por microtrombosis
Manifestaciones trombticas Pulmonar Embolia pulmonar, hipertensin arterial

Las trombosis, junto con los abortos de repeticin, son pulmonar, hemorragia alveolar por capilaritis
pulmonar, trombosis venosa y/o arterial
las manifestaciones clnicas ms caractersticas del SAF pulmonar, distrs pulmonar posparto
(tabla 23.1). Las trombosis venosas son ms frecuentes
que las arteriales, y las ms frecuentes son las trombosis Cutnea Trombosis venosa superficial, lceras
venosas de miembros inferiores. Las trombosis arteriales cutneas isqumicas, livedo reticularis,
gangrena superficial, prpura, equimosis
se producen ms frecuentemente en los vasos cerebrales.
Los pacientes con SAF pueden presentar manifesta- Ocular Obstruccin de la vena o arteria retiniana,
ciones clnicas como consecuencia de microangiopatas amaurosis fugaz
trombticas, que incluyen la prpura trombocitopni- Renal Trombosis de la vena y/o arteria renal, infarto
ca trombtica y el sndrome hemoltico-urmico (ms renal, insuficiencia renal aguda, proteinuria,
frecuente en nios). Estos cuadros clnicos se caracteri- hematuria, hipertensin, sndrome nefrtico
y deterioro progresivo de la funcin renal,
zan por la aparicin de anemia microangioptica, con- microangiopata trombtica
vulsiones, insuficiencia renal aguda y petequias. En el
laboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopenia Endocrinolgica Infarto hipofisario con fallo hipofisario,
hematoma suprarrenal con insuficiencia
y elevacin de bilirrubina, enzimas hepticas y factores
suprarrenal si es bilateral, infarto testicular,
plasmticos de degradacin. Hay que tener en cuenta prosttico
que estos mismos cuadros clnicos pueden aparecer en
otras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausen- Gastrointestinales Sndrome de Budd-Chiari por oclusin de
suprahepticas, infarto heptico, vesicular,
cia de AAF. intestinal o esplnico por trombosis,
microinfartos hepticos y esplnicos
Manifestaciones no trombticas intestinales
Manifestaciones clnicas no diagnsticas Placentaria Abortos, prdidas fetales, nacimientos
Son manifestaciones clnicas que no estn incluidas en prematuros
los criterios diagnsticos actuales, pero deben tenerse en
Hematolgica Anemia y plaquetopenia microangioptica,
cuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasificar coagulacin intravascular diseminada en el
como probable SAF. Entre ellas se encuentran trombo- curso de sndrome catastrfico por AAF
citopenia, livedo reticularis, anomalas de las vlvulas
cardacas, nefropata y manifestaciones neurolgicas Suprarrenal Microtrombosis y hematomas suprarrenales
(tabla 23.2). AAF: anticuerpos antifosfolpidos.
Otras manifestaciones clnicas no trombticas

Son muy diversas y pueden afectar a cualquier rgano. Sndrome antifosfolpido catastrfico
En muchas de estas manifestaciones clnicas, la asocia- Es un modo de definir una forma grave y rpidamente
cin con el SAF es poco frecuente (tabla 23.2). progresiva del SAF, con afectacin simultnea de 3 o ms
Paradjicamente, en el SAF pueden presentarse, muy rganos. Los ms frecuentemente afectados son rin,
ocasionalmente, episodios hemorrgicos adems de pulmn, sistema nervioso central (SNC), corazn y piel.
trombticos; en estos pacientes debera sospecharse la Para el diagnstico definitivo del SAFC se utilizan los
presencia de anticuerpos antiprotombina. nuevos criterios validados, donde debe haber trombosis
MANUAL SER.indb 142 06/05/14 18:56

CAPTULO 23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 143
TA B L A 2 3 . 2 sificar como SAF seronegativos. Estas situaciones se

Otras manifestaciones clnicas no trombticas atribuyen, probablemente, al papel patognico de otros
que se relacionan con el sndrome antifosfolpido complejos de protenas-fosfolpidos, que todava no es-
tn aceptados como criterios de laboratorio para la cla-
Sistema nervioso Dficit cognitivo*
central
sificacin del SAF.
Lesiones de sustancia blanca
Epilepsia
Psicosis*
Corea y hemibalismo TEST DE LABORATORIO
Mielitis transversa DIAGNSTICO: ANTICUERPOS
Hipotensin ortosttica ANTIFOSFOLPIDO
Migraa
Sordera neurosensorial
Tcnicas de laboratorio
Cardiovascular Enfermedad valvular*: engrosamiento Los resultados de estos autoanticuerpos pueden variar
valvular, ndulos en la vlvula mitral, dependiendo del test utilizado y de la experiencia del
vegetaciones no bacterianas
laboratorio en el que se determine. Se estn realizando
Pulmonar Sndrome de distrs respiratorio del adulto continuas actualizaciones sobre las tcnicas para homo-
Alveolitis fibrosante, hemorragia alveolar geneizar tanto la determinacin como la cuantificacin
de los resultados. Este punto es muy importante dada la
Cutnea Livedo reticularis*, sndrome de Sneddon
lceras posflebitis
trascendencia que tiene el considerarlos positivos e in-
Ppura trombocitopnica cluirlos como un criterio diagnstico del SAF.
Seudovasculitis El AL se identifica en plasma mediante pruebas coagu-
Hemorragia ungueal en astilla lomtricas. Para su determinacin se requiere utilizar las
Anetodermia recomendaciones especficas de la International Society
Gastrointestinales Cirrosis
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACA
como los anticuerpos anti-2-GPI se determinan me-
Otros Osteonecrosis diante tcnicas de enzimoinmunoanlisis (ELISA), tanto
Trombocitopenia en plasma como en suero, debiendo utilizarse siempre
Proteinuria
como cofactor la 2-GPI.
*Manifestaciones clnicas no trombticas con asociacin frecuente al
sndrome antifosfolpido. Valoracin e interpretacin
de los resultados
en ms de 3 rganos, desarrollndose simultneamente Para ser aceptados como criterios diagnsticos se re-
o en menos de 1 semana, positividad de AFF y confirma- quiere que el AL sea positivo (utilizando las normas de
cin de microtrombos mediante biopsia. la ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan ttulos
medios o altos, normalmente ms de 40 GPL o MPL
Manifestaciones obsttricas (lo que supone estar por encima del percentil 99 de
Las complicaciones durante el embarazo son otra de las la poblacin general), y los anticuerpos anti-2-GPI,
caractersticas clnicas del SAF. Los abortos de repeti- isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la pobla-
cin son las manifestaciones obsttricas ms comunes. cin general.
Los abortos antes de la dcima semana de gestacin son Los AAF utilizados como criterios de laboratorio
ms frecuentes, aunque los que ocurren despus son ms diagnsticos del SAF, al ser tests globales que incluyen
especficos. Otras complicaciones obsttricas son los diferentes anticuerpos y que pueden tener elevaciones
partos prematuros antes de la semana 34 debido a in- transitorias en otras situaciones, suelen tener una baja
suficiencia placentaria. Como complicaciones maternas sensibilidad. Los ACA son algo ms sensibles, sin em-
durante el embarazo destacan la eclampsia y preeclamp- bargo el AL y los anticuerpos anti-B2 son mas especfi-
sia y el sndrome de HELLP (hemlisis, aumento de en- cos, siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegu-
zimas hepticas y plaquetas bajas). rarnos de su valor diagnstico, hay que tener en cuenta
las siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya que
Sndrome antifosfolpido seronegativo el aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,
Los pacientes con clnica de SAF pero con determina- neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; por
cin de AAF negativos en los que se han descartado este motivo, deben tener 2 determinaciones positivas
otras causas de trombosis y/o abortos se podran cla- en plasma o suero en 2 o ms ocasiones, separadas al
MANUAL SER.indb 143 06/05/14 18:56

TA B L A 2 3 . 3 CRITERIOS DIAGNSTICOS
DE CLASIFICACIN
Diagnstico diferencial del sndrome
antifosfolpido
Criterios actuales
Trombosis Trombofilias adquiridas De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (cri-
venosa Alteraciones de la coagulacin (Dficit de terios de Sidney) (vase Cap. 70), un paciente se diag-
protena C y S, dficit factor V Leiden)
nostica de forma definitiva de SAF si cumple 1 o mas
Neoplasias
de los criterios clnicos (trombosis o complicaciones
Enfermedades mieloproliferativas
Sndrome nefrtico
obsttricas) junto al menos 1 de los criterios de labora-
torio. Dentro de los criterios clnicos, la trombosis debe
Trombosis Aterosclerosis confirmarse mediante imagen y/o histologa. La mor-
arterial Enfermedades emblicas: fibrilacin auricular, bilidad del embarazo se define por 1 o ms prdidas
mixoma auricular; disfuncin marcada del
ventrculo izquierdo, endocarditis, embolia por fetales de ms de 10 semanas de gestacin de un feto
colesterol, embolia paradjica morfolgicamente normal o 1 o mas partos prematu-
Prpura trombocitopnica trombtica, ros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, pree-
sndrome urmico hemoltico
clampsia, insuficiencia placentaria o 3 o ms prdidas
Vasculitis
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
Trombosis Trombocitopenia inducida por el embarazo de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
venosa Dficit de lisis del cogulo por disfibrinogenemia AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
y arterial o dficit del activador de plasmingeno por 12 semanas (AL en plasma detectado segn la nor-
Homocisteinemia
mas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-2-GPI en plas-
Enfermedades mieloproliferativas
ma o suero por ELISA).
Policitemia vera, hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Macroglobulinemia de Waldestrm, enfermedad Limitaciones de los criterios
de clulas falciformes de clasificacin para el diagnstico
Vasculitis asociadas con anticuerpos del sndrome antifosfolpido
anticitoplasma de neutrfilo
Solo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF segn
Embolia paradjica
los criterios de Sapporo cumpliran los criterios revisa-
dos de Sidney utilizados actualmente. Con los nuevos
criterios diagnsticos se pretende homogeneizar al mxi-
menos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de los mo a los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen te-
ACA son los que estn ms asociados a las trombosis y a niendo sus limitaciones debido a que muchas manifesta-
las complicaciones obsttricas; c) los ACA con cofactor ciones clnicas asociadas al SAF no estn incluidas como
2-GPI no suelen darse en otras situaciones distintas al criterios diagnsticos Tambin se necesitara considerar
SAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerpos otros AAF implicados en la patogenia del SAF y que per-
y la positividad de los 3 tests diagnsticos (AL, ACA y mitiran establecer el diagnstico en los casos con mani-
anticuerpos anti-2-GPI ) se asocian tanto a una mayor festaciones sugerentes del SAF pero con AAF negativos.
probabilidad de diagnstico del SAF como a la apari-
cin de trombosis. Diagnstico diferencial
Hay otras enfermedades en las que se producen trombo-
Deteccin de laboratorio en pacientes sis o tromboembolias sin que estn relacionados con el
sometidos a anticoagulacin SAF (tabla 23.3). Adems, la deteccin de AAF tambin
En los pacientes que han iniciado la anticoagulacin y puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
requieren la confirmacin de los AAF se prefiere uti- (tabla 23.4).
lizar los ACA o los anticuerpos anti-2-GPI, ya que la El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser dif-
anticoagulacin oral, al igual que la utilizacin de he- cil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
parina, pueden interferir con la determinacin de AL. blanca, como la esclerosis mltiple o la esclerosis mlti-
En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera nece- ple similar a LES. La presencia de alteraciones caracte-
saria una segunda determinacin, podra ser detectado rsticas en el lquido cefalorraqudeo con AAF negativos
si el cociente internacional normalizado es inferior a puede ayudar al diagnstico de esclerosis mltiple.
3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasma Hay que hacer el diagnstico diferencial con otras
normal antes del test. enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-
MANUAL SER.indb 144 06/05/14 18:56

CAPTULO 23 DIAGNSTICO Y MONITORIZACIN DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 145
TA B L A 2 3 . 4 currencia de nuevas trombosis suele aparecer con ms

frecuencia en este perodo. Posteriormente, las revisiones
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos en son aconsejables cada 6 meses.
otras enfermedades y/o situaciones
Se realizarn una historia y una exploracin fsica
Enfermedades Sfilis, fiebre Q, leptospirosis, tifus, micoplasma, para detectar nuevos signos de trombosis y de otras
infecciosas clamidias, virus de las hepatitis A, B y C, enfermedades reumatolgicas. Aunque no es frecuente
citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia
humana, virus de Epstein-Barr, parvovirus, que el SAF sea la primera manifestacin de otra enfer-
adenovirus medad autoinmune como el LES, se debern realizar
Tuberculosis determinaciones de anticuerpos antinucleares y de pro-
Paludismo, toxoplasmosis tenas en orina.
Enfermedades Lupus eritematoso sistmico La determinacin peridica de AAF nos ser til a la
autoinmunes Artritis reumatoide hora de tomar decisiones en cuanto al ajuste del trata-
Esclerodermia miento se refiere. La recurrencia de las trombosis est
Sndrome de Behet asociada con la positividad mantenida de los AAF y con
Sndrome de Sjgren titulaciones altas. Se debe realizar a las 12 semanas y pos-
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo teriormente cada 6 meses.
Anemia hemoltica autoinmune
Neoplasias Sndromes mieloproliferativos Embarazo

Enfermedad de Waldenstrm Las revisiones, con controles clnicos y analticos, se de-
Linfomas bern llevar a cabo ms estrechamente durante el em-
Timomas barazo. Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta las
Frmacos Fenotiazinas, hidantona, etosuximida
semanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendo
Penicilinas, estreptomicina, quinina de la evolucin, se realizarn cada 1 o 2 semanas. Se soli-
Bloqueadores beta, hidralazina, quinidina, citar una analtica general en cada revisin, incluyendo
procainamida, hidroclorotiazida tambin los valores del complemento. Salvo una segunda
Otros
determinacin de AAF para confirmar el diagnstico, no
Poblacin normal
Cirrosis
es necesario realizar monitorizacin de AAF durante el
Insuficiencia renal terminal embarazo. Los controles obsttricos consistirn en una
Hemodilisis ecografa en cada revisin y una eco-Doppler en las se-
Intoxicacin etlica manas 20 y 24. Uno de los parmetros que se tendr en
Enfermedades inflamatorias del intestino cuenta ser la onda del pulso de la arteria uterina, que
Espondiloartropata nos marcar la evolucin y pronstico del embarazo.
Artritis psorisica
Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syn-
raciones de la fertilidad y/o malformaciones uterinas de drome: uptodate diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;
la madre. Tambin aqu, la negatividad de los AAF va a 10: 74.
servirnos para la exclusin de SAF. Erkan D, Salmon JE, Losckshin MD. Antiphospholipid syndrome. En:
Firestein GS, Budd RC, Harris ED, McInnes IA, Ruddy S, Sergent
JS, editors. Kellys Saunders Textbook of Rheumatology. Philadel-
MONITORIZACIN Y SEGUIMIENTO phia, WB Saunders, 2009; 1301-10.
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO Giannakopoulos B, Passam F, Steven A. Krilis SA. How we diagnose the
antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985-94.
Seguimiento en consulta Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R et
Es muy importante que el seguimiento de los pacientes al. International consensus statement on an update of the classi-
con SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinar fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
con experiencia y que est compuesto por reumatlo- Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
go/a y/o internista, hematolgo/a y obstetra en el caso Pengo V, Rufatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N et al.
del seguimiento de pacientes embarazadas. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospho-
Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAF lipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-42.
es muy importante que las primeras revisiones se hagan Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W. Antiphospholipid syndro-
al mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la re- me. Lancet 2010; 376: 1498-509.
MANUAL SER.indb 145 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 146 06/05/14 18:56
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA
EN PACIENTES CON ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLPIDOS
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
C O N T E N I D O
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO PROFILAXIS PRIMARIA EN SEROPOSITIVOS
DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIA CON Y SIN LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA
Perfil de anticuerpos, ttulo y persistencia Profilaxis primaria en seropositivos sin lupus
Factores de riesgo cardiovascular eritematoso sistmico
Enfermedad autoinmune coexistente Profilaxis primaria en seropositivos con lupus
eritematoso sistmico
Profilaxis primaria en seropositivos en situaciones
de alto riesgo
ESTRATIFICACIN DEL RIESGO Factores de riesgo cardiovascular

DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA Ms de la mitad de los pacientes con AAF que presentan
PRESENCIA DE ANTICUERPOS episodios vasculares en los diferentes estudios presentan
ANTIFOSFOLPIDOS factores de riesgo trombticos en el momento del epi-
sodio. Se asocian tanto factores de riesgo clsicos, como
Los factores que se asocian a riesgo de trombosis en pre- hipertensin, tabaco, obesidad etc., como factores de
sencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) son los que riesgo transitorios, que son conocidos desencadenantes
aparecen a continuacin. de trombosis, como embarazo, toma de anticonceptivos,
ciruga, reposo, etc. El manejo de los factores de riesgo
Perfil de anticuerpos, ttulo y persistencia modificables podra reducir el riesgo de episodios vascu-
La triple positividad de anticuerpos, es decir, la presencia lares en estos pacientes.
de anticoagulante lpico (AL), anticuerpos anticardiolipi-
na (aCL) y anti-beta-2-glucoprotena I (anti-2-GPI) po- Enfermedad autoinmune coexistente
sitivo, es el perfil que se asocia a mayor riesgo de trombosis. La presencia de enfermedad autoinmune, en especial
Entre los distintos anticuerpos, el AL es el que se lupus eritematoso sistmico (LES), confiere un mayor
asocia a mayor riesgo trombtico. Tambin, la persis- riesgo de trombosis.
tencia de aCL, IgG y/o IgM positivos a ttulos medios/ Por todo ello, para determinar el riesgo trombtico
altos (> 40 U), definido como positividad de aCL en al de un portador de AAF se deben tener en cuenta es-
menos dos tercios de las medidas seriadas de aCL, se ha tos 3 factores. Para el clculo de riesgo cardiovascular
asociado a riesgo de trombosis en pacientes con LES. (CV) se sugiere la utilizacin de tablas de prediccin
MANUAL SER.indb 147 06/05/14 18:56

del riesgo CV calibradas para Espaa (sistema SCO- PROFILAXIS PRIMARIA EN

RE) (vase Cap. 55). SEROPOSITIVOS CON Y SIN
El sistema SCORE calcula el riesgo de un primer epi- LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO:
sodio aterotrombtico mortal a 10 aos, ya sea infarto de RECOMENDACIONES BASADAS
miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma artico EN LA EVIDENCIA
u otro. El clculo se realiza segn los siguientes factores:
sexo, edad, tabaquismo, presin sistlica y colesterol to- Profilaxis primaria en seropositivos
tal. Hay que tener en cuenta que el riesgo total de epi- sin lupus eritematoso sistmico
sodios CV, tanto mortales como no mortales, puede ser Segn la mejor evidencia disponible, no se recomienda
aproximadamente 3 veces mayor que los valores dados. la utilizacin universal de profilaxis con cido acetilsa-
De acuerdo con el sistema SCORE se consideran los liclico (AAS) en portadores asintomticos de AAF, ya
siguientes niveles de riesgo: que el riesgo estimado de trombosis en casos no selec-
1. Riesgo muy alto. Sujetos con cualquiera de los si- cionados es del 1% por ao (rango 0-2,8) y este nivel de
guientes factores: riesgo de trombosis es equivalente al riesgo de hemo-
Enfermedad CV documentada en pruebas inva- rragia mayor asociado con el uso de AAS. En estos casos
sivas o no invasivas (como angiografa coronaria, es necesario realizar un estricto control de los factores
imagen nuclear, ecocardiografa de estrs, placa de riesgo CV.
carotdea por ultrasonidos), infarto de miocardio, En presencia de un perfil de anticuerpos de alto riesgo
sndrome coronario agudo, revascularizacin co- (p. ej., triple positividad) y factores de riesgo CV, puede
ronaria y otros procedimientos de revasculariza- plantearse la profilaxis con AAS.
cin arterial, ictus isqumico, enfermedad arterial No hay evidencias sobre el empleo de otros antiagre-
perifrica. gantes en pacientes con AAF.
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, con uno o ms factores
de riesgo CV o lesin de rgano diana (como mi- Profilaxis primaria en seropositivos
croalbuminuria 30-300 mg/24 h). con lupus eritematoso sistmico
Insuficiencia renal crnica grave (filtrado glomeru- La presencia de LES incrementa el riesgo de trombosis,
lar < 30 ml/min/1,73 m2). en especial en los sujetos con triple positividad de anti-
Una estimacin SCORE 10%. cuerpos, AL o aCL a ttulos medios/altos. En estos casos,
2. Alto riesgo. Sujetos con cualquiera de los siguientes los expertos recomiendan, adems del adecuado control
factores: de los factores de riesgo CV, la profilaxis con hidroxiclo-
Factores de riesgo especficos marcadamente eleva- roquina asociada a AAS. En este sentido, una reciente re-
dos, como dislipemia familiar e hipertensin grave. visin sistemtica encuentra evidencia de reduccin de
Diabetes mellitus tipo 1 o 2, pero sin factores de los episodios trombticos en pacientes lpicos tratados
riesgo CV ni lesin de rgano diana. con hidroxicloroquina.
Insuficiencia renal crnica moderada (filtrado glo-
merular: 30-59 ml/min/1,73 m2). Profilaxis primaria en seropositivos
Una estimacin SCORE 5 y < 10% para el riesgo en situaciones de alto riesgo
a 10 aos de enfermedad CV mortal. Los portadores de AAF, independientemente de la pre-
3. Riesgo moderado. Se considera que un individuo sencia o no de enfermedad autoinmune, deben recibir
tiene un riesgo moderado cuando su estimacin profilaxis, habitualmente con heparina de bajo peso mo-
SCORE de riesgo a 10 aos es 1 y < 5%. Nu- lecular, en situaciones de alto riesgo trombtico, como
merosas personas de mediana edad entran en esta una ciruga mayor, inmovilizacin prolongada o puer-
categora. perio. No hay datos sobre el empleo de otros anticoagu-
4. Bajo riesgo. La categora de bajo riesgo se aplica lantes en estos pacientes.
a sujetos con una estimacin SCORE < 1% y en
ausencia de otros cualificadores que indiquen un BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
riesgo moderado. Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R et al.
Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular dis-
En general, las personas con un riesgo de muerte CV ease: collaborative meta-analysis of individual participant data
5% requieren consejo intensivo y pueden beneficiarse from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.
del tratamiento farmacolgico. En niveles de riesgo > 10% Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M et
suele ser necesario el tratamiento farmacolgico. al. Gua europea sobre prevencin de la enfermedad cardiovas-
MANUAL SER.indb 148 06/05/14 18:56

CAPTULO 24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS 149
cular en la prctica clnica (versin 2012). Rev Esp Cardiol 2012; vention and long-term management of thrombosis in antiphos-
65: 937.e1-66. pholipid antibody-positive patients: report of a task force at the
Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.
Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus Lupus 2011; 20: 206-18.
erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8. Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. Calibracin de la
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, tabla SCORE de riesgo cardiovascular para Espaa. Rev Esp Car-
Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the pre- diol 2007; 60: 476-85.
MANUAL SER.indb 149 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 150 06/05/14 18:56
MANIFESTACIONES TROMBTICAS
M.J. CUADRADO LOZANO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN PACIENTE REFRACTARIO
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Intensificacin del tratamiento convencional
CONVENCIONAL Otras alternativas teraputicas
Prevencin de las recurrencias trombticas venosas SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CATASTRFICO
Prevencin de las recurrencias trombticas arteriales BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
NUEVOS ANTICOAGULANTES
INTRODUCCIN TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

CONVENCIONAL
Los pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y
trombosis previa tienen un riesgo alto de presentar La mayora de los estudios coinciden en que, para pre-
nuevas trombosis. La tasa de recurrencias descrita en venir las recurrencias trombticas, el tratamiento an-
los diferentes estudios es variable dentro de un rango ticoagulante es superior al antiagregante, pero es en la
de 2 a 19 eventos trombticos/100 pacientes/ao. El intensidad y la duracin de la anticoagulacin donde
riesgo de recurrencias es mayor en pacientes no tra- todava hay diferentes opiniones. La recurrencia de la
tados. Otros factores pueden jugar tambin un papel trombosis se produce, en la mayora de pacientes con
importante. Como en la poblacin general, hay que SAF, en el mismo territorio vascular que la primera
distinguir entre trombosis provocadas (con un cla- trombosis; es decir, las trombosis venosas recurren, por
ro factor protrombtico asociado, como podra ser la lo general, en territorio venoso y las arteriales en terri-
toma de tratamiento anticonceptivo combinado) y es- torio arterial.
pontneas. Las trombosis espontneas tendran mayor
riesgo de recurrencias. Factores de riesgo cardiovascu- Prevencin de las recurrencias
lar convencionales asociados tambin pueden facilitar trombticas venosas
la recurrencia y, finalmente, el perfil de anticuerpos Los pacientes con SAF definido (ttulos medios/altos
antifosfolpidos (AAF). Varios anticuerpos positivos persistentemente positivos de AAF) y trombosis venosa
(triple positividad con anticardiolipina, anti-2-gluco- previa documentada deberan ser anticoagulados con
protena I, la presencia de anticoagulante lpico [AL]) antagonistas de la vitamina K orales con un cociente
y valores altos persistentes de los AAF parecen conferir internacional normalizado (INR) diana entre 2,0 y 3,0.
tambin un mayor riesgo de recurrencia. Una intensidad de coagulacin ms alta no ha sido ms
MANUAL SER.indb 151 06/05/14 18:56

eficaz en 2 estudios prospectivos, controlados y aleato- Respecto al tratamiento antiagregante combinado con
rizados. La adicin de cido acetilsaliclico no parece anticoagulantes orales, un nico estudio prospectivo, in-
disminuir el riesgo de recurrencias e incrementa el ries- cluyendo solo 20 pacientes, sugiere que la combinacin
go de hemorragia. de anticoagulacin oral con un INR entre 2,0 y 3,0 ms
Respecto a la duracin de la anticoagulacin, los da- bajas dosis de cido acetilsaliclico es mejor que cido ace-
tos actualmente disponibles sugieren que debera mante- tilsaliclico solo. Aunque el nmero de pacientes incluido
nerse de por vida. Los resultados de 2 estudios recientes, en este estudio es pequeo, este rgimen teraputico po-
prospectivos, que evalan la duracin de la anticoagu- dra ser otra alternativa para la prevencin de recurrencias
lacin oral en pacientes con trombosis venosa en la po- trombticas arteriales.
blacin general, sugieren que una anticoagulacin pro- Es muy importante cuantificar el riesgo de hemo-
longada es superior a la prctica clsica de interrumpir rragia de un paciente antes de iniciar un tratamiento
la anticoagulacin oral despus de 6 meses del evento anticoagulante. Factores como la edad (> 75 aos), los
trombtico. antecedentes de hemorragia, el uso concomitante de nu-
En los pacientes con SAF, la decisin de tratar con an- merosos frmacos, y la presencia de neoplasia incremen-
ticoagulacin de por vida es la ms recomendable, sobre tan considerablemente el riesgo de hemorragia. Si un
todo en pacientes con trombosis no provocada, con em- paciente tiene un riesgo de hemorragia alto y ha tenido
bolia pulmonar, con ttulos altos y persistentes de AAF o una trombosis arterial con otros factores de riesgo con-
con enfermedad autoinmune asociada. comitantes y reversibles, se podran corregir esos otros
factores de riesgo y tratar solo con antiagregacin.
Prevencin de las recurrencias
trombticas arteriales
Las trombosis arteriales ms frecuentes en pacientes NUEVOS ANTICOAGULANTES
con SAF son los accidentes cerebrovasculares (ACV)
y el infarto de miocardio. En la poblacin general, las Los nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor di-
recomendaciones para prevenir recurrencias de ACV recto de la trombina (etexilato) e inhibidores directos
dependen de la presencia o no de patologa cardaca del factor Xa (rivaroxabn, apixabn y edoxabn). Estos
tromboemblica. Los pacientes con fibrilacin auricular frmacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionales
reciben anticoagulacin oral de por vida con INR diana antagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se in-
entre 2,0 y 3,0. La antiagregacin es habitualmente usada cluyen el que pocos frmacos afectan a la intensidad de
despus de ACV no emblicos o de accidentes isqumi- la anticoagulacin y el no tener interaccin con la dieta
cos transitorios a pesar de que se ha demostrado que solo o el alcohol. Ms importante an es el hecho de que, con
reduce el riesgo de recurrencias en un 13% de pacientes. una dosis fija la intensidad de la anticoagulacin, es pre-
Para los pacientes con SAF y trombosis arterial se decible y no hay que determinar el INR. Hay algunas ex-
aconseja tratamiento con anticoagulacin oral, mante- cepciones en las que puede ser necesario monitorizar la
niendo un INR entre 3,0 y 4,0. Se puede aadir trata- anticoagulacin con estos frmacos. Las principales son:
miento antiagregante si el riesgo de recurrencia es alto y obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insufi-
el de hemorragia bajo. ciencia renal o heptica, complicaciones hemorrgicas o
Una revisin sistemtica publicada en 2007, que in- trombticas y ciruga planeada o urgente. En estos casos,
cluye estudios controlados y aleatorizados ms estudios la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informar
observacionales, concluye que los pacientes con trombo- de la actividad concreta de la medicacin. Su eficacia
sis arteriales, en el contexto del SAF, tienen alto riesgo ha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendo
de recurrencias trombticas, incluso si reciben trata- un nmero muy elevado de pacientes. Sin embargo, la
miento con anticoagulacin oral con INR entre 2,0 y 3,0. experiencia en la prevencin de recurrencias tromb-
Sin embargo, las recurrencias fueron muy pocas en los ticas en el SAF es todava escasa. Aunque no hay datos
pacientes tratados con una intensidad de coagulacin provenientes de ningn estudio diseado para pacientes
entre 3,0 y 4,0. Las muertes debidas a hemorragia eran con SAF, en un estudio comparando rivaroxabn fren-
significativamente menores que las debidas a recurrente a antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de
cias trombticas. trombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalencia
En un estudio prospectivo, incluyendo 1.000 pacien- de AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.
tes europeos con SAF, el hecho de tener una trombosis Sin embargo, no se analiz este grupo especficamente y,
arterial result un factor predictivo importante para te- por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse a
ner una recurrencia trombtica. todos los pacientes con SAF.
MANUAL SER.indb 152 06/05/14 18:56

CAPTULO 25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBTICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 153
Hasta que tengamos datos de estudios prospectivos,

C U A D R O 2 5 .1
los nuevos anticoagulantes orales solo podran reco-
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
mendarse en pacientes con SAF con trombosis venosas TROMBTICAS DEL SNDROME
si hay alguna contraindicacin para los anticoagulan- ANTIFOSFOLPIDO
tes tradicionales. No hay disponible ningn dato toda-
No cumplen criterios: bajo riesgo de trombosis
va para recomendar estos frmacos en pacientes con recurrentes, tratamiento similar a la poblacin
trombosis arteriales. general
Al igual que los antagonistas de la vitamina K al te- SAF definido y primera trombosis venosa:
ner interaccin con el tiempo de trombina, con el tiem- INR entre 2,0 y 3,0
SAF definido y trombosis arteriales
po de tromboplastina parcial activada y con el tiempo
y/o recurrentes: INR > 3,0
de veneno de vbora Russel diluido los nuevos anti- Recurrencias con INR > 3,0: aadir
coagulantes pueden dar falsos positivos o negativos en antiagregacin
la determinacin del AL. No hay antdotos especficos Casos refractarios: hidroxicloroquina, estatinas,
para la actividad de ninguno de los nuevos anticoagu- rituximab
lantes, aunque se han descrito casos en los que el uso de INR: cociente internacional normalizado; SAF: sndrome
concentrados del complejo protrombina ha revertido el antifosfolpido.
efecto de rivaroxabn. Sin embargo, este complejo no
tiene ningn impacto en la actividad anticoagulante de
dabigatrn.
El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal qui-
mrico anti-CD20, ha demostrado su eficacia en pacien-
PACIENTE REFRACTARIO tes con enfermedades autoinmunes sistmicas como el
lupus eritematoso sistmico (LES). En cuanto al SAF, se
Intensificacin del tratamiento convencional ha usado en el tratamiento del SAF catastrfico en casos
En los pacientes con trombosis venosas o tromboembo- de recurrencias trombticas a pesar de una anticoagu-
lia pulmonar que tienen recurrencias trombticas con lacin correcta. Sin embargo, todava no hay datos sufi-
un INR entre 2,0 y 3,0 debe aumentarse la anticoagula- cientes que demuestren su uso en la prevencin secun-
cin para conseguir un INR entre 3,0 y 4,0. En aquellos daria de la trombosis. Un estudio abierto no aleatorizado
pacientes con recurrencias arteriales a pesar de un INR para tratar manifestaciones del SAF que no forman parte
entre 3,0 y 4,0 puede aadirse tratamiento antiagregante de los criterios clnicos (trombocitopenia, enfermedad
con cido acetilsaliclico o clopidogrel. valvular cardaca, microangiopata trombtica, lceras
cutneas) concluye que el RTX es til para algunas ma-
Otras alternativas teraputicas nifestaciones del SAF pero no para todas y que no modi-
Si a pesar de los cambios mencionados en el tratamiento fic los valores de AAF.
el paciente tiene recurrencias trombticas, podran aa- Las recomendaciones de tratamiento del SAF expues-
dirse frmacos que, aun no teniendo datos de su eficacia tas en este Captulo se resumen en el cuadro 25.1.
para prevenir la trombosis, sabemos que tienen un im-
pacto importante en la regulacin del estado protrom-
btico provocado por los AAF. SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
La hidroxicloroquina ha demostrado reducir el riesgo CATASTRFICO
de trombosis en estudios clnicos y modelos animales de
SAF. Estudios retrospectivos y prospectivos han encon- Un nmero pequeo de pacientes (1%) pueden desa-
trado un efecto beneficioso en la prevencin primaria de rrollar un cuadro trombtico, rpidamente progresivo
trombosis en pacientes portadores de AAF. y que afecta a varios rganos en un corto intervalo de
Las estatinas tienen, adems de su efecto hipolipe- tiempo, llamado SAF catastrfico. Este sndrome se
miante, efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores. caracteriza por una microvasculopata trombtica di-
En la poblacin general, los ensayos clnicos han demos- fusa que afecta con predileccin al rin, el pulmn,
trado su eficacia en la prevencin primaria y secundaria el cerebro, el corazn, la piel y el tracto gastrointesti-
de eventos cardiovasculares. En pacientes con AAF renal. La mortalidad es de aproximadamente el 50% de
ducen la activacin endotelial, la produccin de citoci- los pacientes. El reconocimiento de este cuadro es de
nas proinflamatorias y la expresin del factor tisular, el vital importancia, pues la supervivencia depende fun-
mayor iniciador de la coagulacin in vivo. damentalmente de la precocidad con que se establezca
MANUAL SER.indb 153 06/05/14 18:56

Las recomendaciones para su tratamiento se resumen

CUADRO 25.2
RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO en el cuadro 25.2. La ciclofosfamida se recomienda solo
DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO en casos de pacientes con LES activo. Hay algunos casos
CATASTRFICO descritos en los que se ha aadido, con xito, RTX al tra-
Tratar el factor desencadenante del cuadro
tamiento anterior,
clnico, si se puede identificar
Anticoagulacin inicialmente con heparina BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
y despus con anticoagulantes orales con Arachchillage DJ, Cohen H. Use of new oral anticoagulants in anti-
un INR entre 2,0 y 3,0 phospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 331.
Pulsos de corticoides habitualmente 1 g i.v.
Cervera R. Update on the diagnosis, treatment, and prognosis of the
de metilprednisolona durante 3 das para
pasar despus a tratamiento oral con una dosis catastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep
equivalente a 1-2 mg/kg/da de prednisona 2010; 12: 70-6.
Inmunoglobulinas i.v. (400 mg/kg/da durante Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M,
5 das) Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the pre-
Plasmafresis
vention and long-term management of thrombosis in antiphos-
INR: cociente internacional normalizado; i.v.: intravenoso. pholipid antibody-positive patients: report of a task force at the
13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lu-
pus 2011; 20: 206-18.
Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractory
un tratamiento adecuado. Mediante la combinacin de anti-phospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011; 10: 669-73.
dosis altas de esteroides con anticoagulacin, plasmaf- Wijetilleka S, Scoble T, Khamashta M. Novel insights into pathogene-
resis e inmunoglobulinas intravenosas, la supervivencia sis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome. Curr
puede llegar al 70%. Opin Rheumatol 2012; 24: 473-81.
MANUAL SER.indb 154 06/05/14 18:56

MANIFESTACIONES OBSTTRICAS
E. CAR ANGULO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Abortos (menos de 10 semanas de gestacin)
MEDICACIN EMPLEADA EN EL MANEJO recurrentes en pacientes portadoras de
DE LAS COMPLICACIONES OBSTTRICAS anticuerpos antifosfolpidos
cido acetilsaliclico Antecedentes de otras complicaciones obsttricas
Heparina atribuibles a anticuerpos antifosfolpidos
Warfarina u otras cumarinas Presencia de anticuerpos anticardiolipina
Hidroxicloroquina o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
Inmunoglobulina intravenosa de sndrome antifosfolpido
Plasmafresis Reproduccin asistida
Glucocorticoides e inmunosupresores Posparto
Lactancia
TRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADAS
CON SNDROME ANTIFOSFOLPIDO CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO NEONATAL:
antifosfolpidos y trombosis previa DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos Bloqueo cardaco
antifosfolpidos y antecedentes de una Exantema cutneo
o ms prdidas fetales despus de la dcima Afectacin heptica
semana de gestacin Afectacin hematolgica
INTRODUCCIN parto pretrmino (< 34 semanas) asociado a alguna de las

complicaciones previas.
El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por
trombosis arteriales o venosas y complicaciones durante
el embarazo en pacientes portadoras de anticuerpos an- MEDICACIN EMPLEADA
tifosfolpidos (AAF): anticoagulante lpico (AL), anti- EN EL MANEJO DE LAS
cuerpos anticardiolipina (aCL) y, con menor frecuencia, COMPLICACIONES OBSTTRICAS
anticuerpos anti 2-glucoprotena-I. Las complicacio-
nes obsttricas incluyen: prdida gestacional recurrente El resultado perinatal mejora en un 80% si las gestantes
(abortos precoces y tardos hasta la semana 22 y muerte reciben medicacin antitrombtica, aunque las compli-
fetal 23 semanas), preeclampsia grave precoz, crecimien- caciones obsttricas persisten hasta un 20-30% de resul-
to intrauterino retrasado (CIR), prdida del bienestar fe- tados adversos, a pesar del correcto tratamiento. Los fr-
tal, desprendimiento precoz de placenta normoinserta y macos ms utilizados en la prevencin y tratamiento de
MANUAL SER.indb 155 06/05/14 18:56

TA B L A 2 6 .1
Tratamiento del embarazo con sndrome antifosfolpido
AAF Trombosis previa Complicaciones Prdidas fetales Prdidas embrionarias Heparina AAS
obsttricas por aPL
+ S No S S/no
+ S S S S
+ S S S
+ S S S
+ No S S/no S
+ No No S/no S
AAS: cido acetilsaliclico; AAF: anticuerpos antifosfolpidos.
las complicaciones obsttricas y trombticas maternas se 12 o 24 h despus de este o de la anestesia epidural o am-
relacionan a continuacin. niocentesis, si estaba con dosis profilcticas o teraputicas,
respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparina
cido acetilsaliclico suele remitir al suspenderla despus del embarazo y se re-
A dosis baja, entre 50 y 100 mg/da, tiene efectos antipla- comienda utilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al da y
quetarios e inhibe la produccin de interleucina-3 leu- ejercicio fsico durante su tiempo de administracin.
cocitaria, que estimula el crecimiento trofoblstico y la La utilizacin de heparina junto a AAS a dosis baja redu-
expresin hormonal. En algunos estudios, su administra- ce las prdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las prdi-
cin en mujeres portadoras de AAF ha resultado eficaz en das fetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incre-
la prevencin de prdidas fetales. Algunos autores reco- menta la tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.
miendan suspender su administracin de 7 a 10 das antes
de la fecha prevista para el parto, debido al incremento Warfarina u otras cumarinas
del sangrado en la ciruga. En los casos de antecedente de Puede utilizarse durante el embarazo como una alternati-
trombosis arteriales cerebrales o infartos miocrdicos, no va a la heparina despus de completada la organognesis,
se aconseja suspenderlo, ya que sus beneficios son mayo- esto es, no deber emplearse entre las semanas 6 a la 12. Se
res que el pequeo riesgo de mayor sangrado en la ciruga. suspender en la semana 36 o 2 semanas antes de la fecha
La utilizacin de cido acetilsaliclico (AAS) a dosis baja programada del parto. En pacientes con SAF y una trom-
no se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o a bosis venosa previa se procurar mantener un cociente
incremento de la hemorragia posparto. internacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y en caso de
trombosis arterial o episodios recurrentes, un INR de 3 a 4.
Heparina
La heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxapari- Hidroxicloroquina
na, a dosis profilctica 20 a 40 mg/da (2.000 a 4.000 U/ A dosis de 200 a 400 mg al da, su efectividad est com-
da) o a dosis anticoagulante 1 a 1,5 mg/kg/da (100 probada en las mujeres embarazadas con lupus erite-
a 150 U/kg/da) o bien bemiparina o dalteparina, tiene matoso sistmico (LES) y se recomienda tambin en el
menor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, por SAF, como tromboprofilaxis primaria, por su efecto an-
lo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcial titrombtico.
activado. La HBPM, en relacin con la no fraccionada, es
ms cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una sola Inmunoglobulina intravenosa
dosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trom- Los estudios publicados acerca de la inmunoglobulina
bopenia y osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayora intravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultados
de las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000 no son convincentes.
a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asume
que la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF. Plasmafresis
Si la heparina est indicada se recomienda emplearla desde Se han publicado distintas frecuencias de afresis, con
el primer trimestre y hasta 6 semanas despus del parto. pocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultados
Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse aceptables.
MANUAL SER.indb 156 06/05/14 18:56

CAPTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 157
Glucocorticoides e inmunosupresores ciones placentarias, vasculopata o trombosis, se utiliza

No se ha demostrado beneficio de estos frmacos en el HBPM a dosis tromboprofilctica y AAS a dosis baja.
SAF y, por otro lado, los glucocorticoides tienen efectos
adversos: favorecen la rotura prematura de membranas, Presencia de anticuerpos anticardiolipina
la hipertensin arterial, la preeclampsia, el sndrome o anticoagulante lpico sin criterios clnicos
HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet de sndrome antifosfolpido
count), los partos pretrmino, el CIR, las infecciones, la Dado que un 50% de los embarazos llegar a trmino
diabetes gestacional, la osteoporosis y la necrosis avas- sin complicaciones, las opciones teraputicas debern
cular en la madre. individualizarse. En las pacientes con AL persistente-
mente positivo o con aCL a ttulos altos se recomienda
utilizar HBPM a dosis profilctica, asociado a AAS a
TRATAMIENTO DE LAS MADRES dosis baja.
EMBARAZADAS CON SNDROME
ANTIFOSFOLPIDO (tabla 26.1) Reproduccin asistida
Se discute acerca de la administracin de tratamiento
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos profilctico a las pacientes portadoras de AAF, sin clnica
antifosfolpidos y trombosis previa de SAF, durante el proceso de fertilizacin in vitro. No
Las madres deben recibir HBPM a dosis profilctica o hay estudios concluyentes en este caso.
teraputica durante el embarazo y puerperio, en fun-
cin del ttulo de AAF y clnica previa, por su alto riesgo Posparto
de recurrencia de trombosis y aborto. Si adems han A las pacientes en tratamiento antitrombtico, duran-
presentado complicaciones en embarazos previos, se las te el embarazo y con antecedentes de prdidas fetales o
trata con HBPM, junto a AAS a dosis baja, durante el abortos, se les administra heparina a partir de 6 h des-
embarazo. En pacientes que toman acenocumarol (Sin- pus del parto vaginal o 12 h despus del parto por ce-
trom) y que planean un prximo embarazo, se cambia- srea, si no hay hemorragia significativa. El tratamien-
r a HBPM cuando se confirme este. Para ello se realiza- to con heparina o acenocumarol, as como AAS a dosis
rn frecuentes tests de embarazo. baja, se mantiene durante 6 semanas despus del parto.
Las pacientes con SAF, con complicaciones obsttricas,
Sndrome antifosfolpido con anticuerpos pero sin episodios trombticos, tienen ms riesgo de
antifosfolpidos y antecedentes de una o trombosis venosa profunda en el posparto, por lo que se
ms prdidas fetales despus de la dcima deben tratar durante el puerperio. Las mujeres con AAF,
semana de gestacin sin antecedentes de trombosis o complicaciones obst-
Utilizar AAS a dosis bajas y HBPM a dosis profilctica, tricas, no parecen tener mayor riesgo de trombosis, por
tan pronto como se confirme el embarazo (latido carda- lo que no precisan profilaxis, salvo en los casos de AL
co fetal). De esta forma se reduce en un 50% el riesgo de persistentemente positivo o aCL a ttulos altos.
prdida fetal.
Lactancia
Abortos (menos de 10 semanas de Durante la lactancia puede continuarse el tratamiento
gestacin) recurrentes en pacientes con acenocumarol, heparina o AAS a dosis baja. No se
portadoras de anticuerpos antifosfolpidos recomienda el uso de inhibidores de la trombina oral
Est muy discutido su tratamiento, no obstante reco- (dabigatrn) o de anti-Xa (rivaroxabn, apixabn) du-
mendamos tratar a partir de la tercera prdida del em- rante el embarazo y lactancia.
brin con AAS a dosis baja desde el momento en que
se planea el embarazo y HBPM a lo largo de toda la
gestacin. CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Antecedentes de otras complicaciones Estructura, aspectos

obsttricas atribuibles a anticuerpos organizativos y de gestin
antifosfolpidos Al igual que en otras circunstancias de las enfermedades
Utilizar AAS a dosis baja desde el final del primer tri- reumticas autoinmunes sistmicas se recomienda esta-
mestre y hasta el final del embarazo. En caso de haber blecer una consulta conjunta con el obstetra. Segn la
fallado previamente este tratamiento o presentar altera- experiencia en unidades multidisciplinares se exponen
MANUAL SER.indb 157 06/05/14 18:56

las siguientes recomendaciones: las pacientes son infor-

madas de la conveniencia de aplazar el embarazo hasta
pasados al menos 6 meses del ltimo episodio tromb-
tico, que no tengan hipertensin arterial no controlada
y que no precisen medicacin potencialmente terat-
gena o corticoides a dosis superiores a 10 mg/da; las
pacientes son citadas en esta consulta tan pronto como
conozcan su embarazo. Normalmente son citadas en FIGURA 26.1 Ecocardiografa fetal.
la consulta cada 4 semanas, los 2 primeros trimestres y
cada 1 o 2 semanas a continuacin, en funcin de su
evolucin; las pacientes son informadas y educadas solo que permite adecuar inmediatamente el tratamiento.
bre su enfermedad y embarazo. Tanto el reumatlogo Si la madre presenta o tuvo anticuerpos anti-SSA/Ro y/o
como el obstetra utilizan una hoja de recogida de un anti SSB/La o si hay trastornos del ritmo cardaco fetal,
conjunto mnimo de datos clnicos, analticos e ndi- se realiza ecocardiografa fetal (fig. 26.1) bisemanal, de
ces de actividad para la evaluacin de los resultados. la semana 18 hasta la 32, para descartar bloqueo auricu-
En la primera consulta se establecen conjuntamente loventricular fetal. Se establece conjuntamente la fecha
las exploraciones complementarias necesarias. Desde idnea del parto, en caso de complicaciones obsttricas
el punto de vista obsttrico se recomienda solicitar al o trombticas. En las pacientes que reciben tratamien-
laboratorio la presencia de AAF en los circunstancias to anticoagulante o antiagregante se programa el parto
indicadas en el cuadro 26.1. En los casos de nacimien- entre las semanas 39 y 40, de cara a pautarlo, como se
tos prematuros, morfolgicamente normales, antes de ha descrito previamente. Est discutida la necesidad de
la semana 34, debidos a eclampsia o a insuficiencia pla- retirar la AAS a dosis baja antes del parto. No hay incon-
centaria, no hay evidencia del beneficio de realizar test veniente en administrar anestesia epidural en el parto.
de AAF, dado que, independientemente de la presencia Las pacientes con SAF y prdidas fetales previas al-
o no de estos anticuerpos, estas pacientes son tratadas canzan en la consulta multidisciplinar un ndice de alre-
con AAS a dosis baja, desde la semana 12 hasta el final dedor del 80 al 90% de nacidos sanos.
del embarazo. En los casos de presencia o antecedentes
de AAF y clnica de SAF, se solicitan estos anticuerpos,
junto a una rutina; la paciente es informada sobre el em- LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
barazo y los sntomas de las posibles complicaciones. El NEONATAL: DIAGNSTICO
obstetra sigue el protocolo habitual de los embarazos de Y TRATAMIENTO
riesgo, que incluye control de presin arterial, ecografa
obsttrica en cada visita y flujometra Doppler, tanto de El lupus neonatal (LN) se produce por el paso de an-
las arterias uterinas como de la unidad fetoplacentaria, ticuerpos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La al feto, a travs
a partir de la semana 20 a 24, dependiendo de la historia de la placenta. En la bibliografa se citan otros factores,
obsttrica previa y de la evolucin clnica del embarazo. que podran estar implicados en su patogenia. Las ma-
La flujometra Doppler es til para el diagnstico precoz nifestaciones clnicas son: exantema, afectacin cardaca,
de la restriccin del flujo umbilical y crecimiento fetal, heptica y/o hematolgica.
Bloqueo cardaco
C U A D R O 2 6 .1 Es la afectacin ms severa del LN. Ocurre en el 1-2%
INDICACIONES DE SOLICITUD DE de los nios nacidos de madres con enfermedades au-
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLPIDOS toinmunes sistmicas, LES, sndrome de Sjgren o por-
Muerte fetal sin anomalas morfolgicas, tadoras de dichos anticuerpos. Se diagnostica mediante
de 10 o ms semanas de gestacin ecocardiografa fetal. La manifestacin clnica ms gra-
Tres o ms abortos consecutivos, antes
de la dcima semana de gestacin,
ve es el bloqueo cardaco completo, que ocurre en el 2%
sin anomalas de los padres de los recin nacidos de madres portadoras de anticuer-
CIR de causa desconocida pos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La. Este riesgo se multi-
Preeclampsia grave y precoz plica por 5-10 en los casos de embarazadas que hayan
Trombosis materna, relacionada con el embarazo tenido previamente hijos afectados por LN. La mortali-
CIR: crecimiento intrauterino retrasado. dad de estos nios se cifra en un 20-30%. El 67% de los
supervivientes necesitar un marcapasos antes de llegar
MANUAL SER.indb 158 06/05/14 18:56

CAPTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTTRICAS DEL SNDROME ANTIFOSFOLPIDO 159
TA B L A 2 6 . 2 Exantema cutneo
Bloqueo cardaco fetal Consiste en lesiones anulares eritematosas o mculas,
con ligera atrofia central y mrgenes ms activos, que
Bloqueo cardaco Corticoide Hidroxicloroquina
se localizan fundamentalmente en el cuero cabelludo o
Grado I Individualizar S en la regin periorbitaria. Puede estar presente desde el
Grado II S S nacimiento, pero habitualmente se desarrolla a partir de
Grado III No S
la exposicin solar. Normalmente es autolimitado y se
resuelve siempre a la edad de 6 a 8 meses, dado que la
vida media de los anticuerpos implicados es de 21 a 25
a adultos. El 10% de estos nios tiene o desarrollar una das. Su histopatologa es similar a la del lupus cutneo
miocardiopata, que se puede desarrollar intratero o subagudo.
hasta los 9 aos de edad. Los bloqueos de primer grado
pueden revertir espontneamente a ritmo sinusal, por Afectacin heptica
lo que inicialmente se recomienda una vigilancia fre- Incluye elevacin de enzimas hepticos, hepatoespleno-
cuente y, en caso de persistir o agravarse, utilizar corti- megalia moderada, colestasis o hepatitis asintomticas.
coterapia materna. Los de segundo grado pueden res- Evoluciona de forma autolimitada.
ponder al tratamiento corticoide materno, pero no as
los de tercer grado, que requerirn normalmente mar- Afectacin hematolgica
capasos (tabla 26.2). De la revisin de datos de registros Se manifiesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,
de varios pases se ha observado que la hidroxicloroqui- raramente, anemia aplsica. Suele remitir espontnea-
na puede reducir la tasa de recurrencia de LN cardaco. mente.
En consecuencia, para iniciar a tiempo el tratamiento es Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,
importante la deteccin precoz de la prolongacin del pero su relacin con el LN es incierta.
intervalo PR en el electrocardiograma, (ms de 150 ms,
correspondiente a bloqueo de primer o segundo grado), BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
de regurgitacin tricuspdea, de ecodensidades atriales, Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik
secundarias estas ltimas a fibroelastosis endocrdica, PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy:
disfuncin ventricular y/o bloqueo nodal auriculoven- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
tricular. El intervalo PR se mide mediante eco-Doppler American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
pulsada (flujometra). En el tratamiento se utilizan cor- Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S.
ticoides fluorados resistentes a las enzimas placentarias, Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, American College of Obs-
habitualmente dexametasona 4 mg/da o bien betame- tetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No.132: Antiphos-
tasona 3 mg/da, hasta el final del embarazo o 1 semana pholipid syndrome. Obstet Gynecol 2012; 120: 1514-21.
despus de haber evolucionado a tercer grado. No se Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss
recomienda el uso preventivo de corticoides en madres with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeu-
portadoras de aRo/La, incluso en madres que tuvieron tic trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.
previamente un feto afectado. Tampoco se recomienda Friedman DM, Kim MY, Copel JA, Davis C, Phoon CK, MPhil, et al.
el tratamiento con IGIV. En caso de que el feto presen- Utility of Cardiac Monitoring in Fetuses ar Risk for Congenital
te bloqueo cardaco, requerir vigilancia estrecha desde Heart Block: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation
el nacimiento, aunque este hubiera remitido. Los nios (PRIDE) Prospective Study. Circulation 2008; 117: 485-93.
diagnosticados de LN al nacimiento, con presencia de Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and
anticuerpos pero sin evidencia de bloqueo cardaco en aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in pa-
el electrocardiograma, tienen muy bajo riesgo de desa- tients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospho-
rrollarlo ms adelante. Tambin hay que tener en cuen- lipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials
ta los posibles riesgos de estos corticoides, tales como and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-8.
hipertensin arterial, intolerancia a la glucosa, infec- Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et
ciones, osteopenia y cataratas para la madre y oligohi- al. International consensus statement on an update of the classi-
dramnios, CIR o lesiones del sistema nervioso central fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
para los fetos. Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Se han descrito otras manifestaciones cardacas como Ucar E, Oraa G, Grande MP, Marco F, Imaz M, Lpez Valverde M, et al.
lesiones valvulares, fallo cardaco congestivo o miocardi- Manejo del lupus eritematoso sistmico durante el embarazo. Rev
tis, pero normalmente sin relevancia clnica. Esp Reumatol 2005; 32: 91-8.
MANUAL SER.indb 159 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 160 06/05/14 18:56
Seccin 5 SNDROME
DE SJGREN
C A P T U L O S
27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO
28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES

EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN
29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA
MANUAL SER.indb 161 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 162 06/05/14 18:56
27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO
M. FERNNDEZ CASTRO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Tratamiento de la sequedad
DIAGNSTICO de otras mucosas
Tratamiento sistmico
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
VALORACIN DE LA RESPUESTA
TRATAMIENTO
Tratamiento de la xeroftalmia BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Tratamiento de la xerostoma
INTRODUCCIN de las glndulas salivales (GS) es rara. En la mayora de

los casos, la disfuncin glandular es adquirida o iatrog-
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enferme- nica y la causa ms frecuente es el uso de medicamentos,
dad sistmica, crnica, autoinmune, que se caracteriza entre ellos los citotxicos, los anticolinrgicos (atropina,
por la infiltracin linfoctica de las glndulas exocrinas inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos tri-
con la consiguiente sequedad de las mucosas, principal- cclicos, inhibidores selectivos de serotonina, litio, feno-
mente oral (xerostoma) y ocular (xeroftalmia). tiacinas, benzodiacepinas, opiceos, antihistamnicos,
bupropion), los simpaticomimticos (efedrina, antihi-
pertensivos alfa 1 y alfa 2 agonistas, bloqueadores beta)
DIAGNSTICO y los diurticos. La sequedad oral puede desarrollarse en
caso de radioterapia de cabeza y cuello, en los estados de
El diagnstico del SSp se basa en la demostracin objeti- deshidratacin (la diabetes mellitus, la diabetes inspida,
va de queratoconjuntivitis seca (QCS) y/o hiposecrecin las alteraciones de tiroides y paratiroides, la insuficiencia
salival en el contexto de una enfermedad autoinmune. renal, los estados febriles), en la ansiedad, la edad avan-
No existen criterios de clasificacin universalmente acep- zada y los trastornos respiratorios.
tados, aunque los ms extendidos son los de consenso El ojo seco puede deberse a una deficiencia en la pro-
Europeo-Americano publicados en 2002. Recientemente duccin acuosa o a un aumento de la evaporacin. En
se han desarrollado unos criterios de clasificacin nuevos el primer grupo se incluyen los pacientes con SSp y el
propuestos por el grupo SICCA (Sjgren Internacional subgrupo de ojo seco no asociado a SSp, como es la de-
Collaborative Clinical Alliance) y adoptados por el Ame- ficiencia primaria o secundaria de la glndula lagrimal,
rican College of Rheumatology (fig. 27.1). la obstruccin de la glndula lagrimal, la ausencia de re-
flejo y el uso de frmacos sistmicos que disminuyen la
produccin de lgrima al igual que la de saliva. En el ojo
DIAGNSTICO DIFERENCIAL seco evaporativo debemos diferenciar el intrnseco, que
se produce por disfuncin en las glndulas de Meibomio,
La xerostoma puede deberse a hiposalivacin o a cam- trastorno de apertura de los prpados, baja frecuencia de
bios en la composicin de la saliva. La ausencia congnita parpadeo, o por la accin de frmacos sistmicos (iso-
MANUAL SER.indb 163 06/05/14 18:56

164 SNDROME DE SJGREN SECCIN 5
EUROPEO-AMERICANOS SICCA-ACR
Signos oculares
Europeo-americano
Schirmer/Rosa de Bengala u otro
Sntomas oculares mtodo de evaluacin de sequedad ocular Individuos con
Sntomas orales SICCA sospecha de SSp
OSS (verde lisamina/fluorescena)
Afectacin Histologa Excluidos si utilizan
glndula salival: Sialoadenitis linfoctica focal gotas para glaucoma
Flujo salival no Autoanticuerpos o intervenidos en los
estimulado Europeo-americano 5 aos previos de
Sialografa parotdea Anti-Ro, anti-La o ambos crnea o prpado
Gammagrafa salival SICCA
Anti-Ro y/o anti-La
o (FR y ANA
1/320)
Presencia de 4 de los 6 tems, siempre

que sea positivo el histopatolgico
Criterios de clasificacin Al menos 2 de los 3 tems
o los autoanticuerpos
Presencia de 3 de los 4 criterios objetivos
Radioterapia de cabeza y/o cuello, VHC, Radioterapia de cabeza y/o cuello,

VIH, linfoma preexistente, sarcoidosis, VHC, VIH, sarcoidosis, enfermedad
Criterios de exclusin
enfermedad injerto contra husped, uso injerto contra husped,
de frmacos anticolinrgicos amiloidosis, enfermedad IgG4
FIGURA 27.1 Criterios de clasificacin de sndrome de Sjgren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de
2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:
ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjgren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virus
de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
tretinona), del extrnseco, que se produce por dficit de Tratamiento de la xeroftalmia

vitamina A, conservantes de frmacos tpicos, uso de En 2007, el subcomit de tratamiento del DEWS (Dry
lentes de contacto o por enfermedades de la superficie Eye Workshop), tras una amplia revisin de la literatu-
ocular. ra cientfica y un debate entre expertos, estableci unas
recomendaciones para el tratamiento del ojo seco, que a
continuacin se exponen, basndose en la gravedad de la
TRATAMIENTO enfermedad (tabla 27.1).
Las lgrimas artificiales (LA) o lubricantes son el trata-
No hay un tratamiento curativo del SSp, por lo que es fun- miento del ojo seco ms extendido. Son soluciones tam-
damental el tratamiento integral del paciente: educacin pn hipotnicas o isotnicas que contienen electrlitos,
e informacin, prevencin, diagnstico y tratamiento surfactantes y agentes viscosizantes. El lubricante artificial
tempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucin ideal debe contener potasio, bicarbonato y otros electr-
del dficit, estimulacin glandular e inmunointerven- litos, y tener un sistema polimrico para incrementar su
cin. Como primera lnea de tratamiento son imprescin- tiempo de retencin; sus propiedades fsicas deben incluir
dibles medidas ambientales y hbitos de vida correctos, un pH neutro o ligeramente alcalino y su osmolaridad ha
como mantener una buena hidratacin oral, un ambien- de ser baja. El objetivo principal de su uso es mejorar el
te hmedo con el uso de humidificadores, evitar el aire bienestar ocular y la calidad de vida del paciente, ya que
acondicionado, las corrientes de aire, la respiracin oral, no consiguen devolver la superficie ocular y la pelcula
la exposicin a polvo e irritantes, las bebidas con cafena, lagrimal a su estado homeosttico normal y, por lo tanto,
las comidas pastosas y secas, el consumo de tabaco y alco- la enfermedad de ojo seco persiste a pesar de su uso (tabla
hol y los frmacos con accin anticolinrgica. 27.2).
MANUAL SER.indb 164 06/05/14 18:56

CAPTULO 27 TRATAMIENTO DEL SNDROME SECO 165
Aunque ciertas LA han demostrado ms xito que TA B L A 2 7.1

otras en reducir los sntomas o en reducir la tincin de
Estrategias teraputicas
la superficie ocular, no hay evidencia de que algn pro- en funcin de la gravedad
ducto sea mejor que otro. Por lo tanto, la eleccin de
la LA se decide en funcin de la respuesta del paciente. Gravedad Recomendaciones teraputicas
Para conseguir un mejor cumplimiento, la viscosidad Muy leve Educacin y prevencin: medidas ambientales
de la LA debe coincidir al mximo con la gravedad de y hbitos de vida correctos
los sntomas. Segn estas premisas, se recomienda el Evitar: cafena, tabaco, alcohol y frmacos
uso de LA de menor densidad por el da y en sntomas anticolinrgicos
leves, debido a su efecto ms reducido en el tiempo; es- Lgrimas o lubricantes artificiales
Higiene adecuada de los prpados
tas son, por ejemplo, las compuestas de hipromelosa y
Acidos grasos Omega-3
polividona. A mayor necesidad ser preferible utilizar
LA de mayor viscosidad, por ejemplo, las compuestas Leve Adems de lo anterior:
de carmelosa, hialuronato o carbmero. Las de mayor Antiinflamatorios oftlmicos
densidad o de tipo gel se reservan para pacientes ms (NO si defectos del epitelio corneal)
graves y por la noche, ya que ofrecen un mayor perodo Secretagogos: pilocarina
(NO si tiene contraindicacin)
de bienestar, pero producen visin borrosa tras la insti-
Oclusin temporal de los puntos lagrimales
lacin y residuo en las pestaas.
Gafas con cmara de humedad
Entre los agentes de viscosidad de la lgrima, el hialu- Tetraciclinas (si meibonitis)
ronato sdico se presenta como especialmente atractivo.
Sus propiedades reolgicas viscoelsticas le permiten es- Moderada Adems de lo anterior:
parcirse al parpadear, pero tambin permanecer viscoso Corticoides oftlmicos
(en exacerbaciones y de forma puntual)
entre parpadeos, imitando a la pelcula lagrimal natural.
Suero autlogo
Sus propiedades mucoadhesivas favorecen una retencin
Lentes de contacto teraputicas
prolongada en la superficie ocular y su excelente capacidad
Oclusin permanente de los puntos lagrimales
para unirse y retener agua contribuye a la hidratacin de
la crnea. Tiene una importante funcin en el desarrollo Severa Adems de lo anterior:
celular, en el control de inflamacin y en la cicatrizacin. Ciclosporina-A oftlmica
Es recomendable usar LA sin conservantes, en forma Tarsorrafia lateral o medial, inyeccin de toxina
botulnica, transplante de membrana mucosa,
de monodosis, lo que encarece el producto, o en forma glndula salival, membrana amnitica
de multidosis en envase tipo ABAK con filtro. Los con-
servantes previenen la contaminacin de los colirios,
pero son inductores de irritacin e inflamacin y pue-
den empeorar los sntomas, especialmente el cloruro de Los antiinflamatorios no esteroideos oftlmicos tpi-
benzalconio y el quelante EDTA. El desarrollo de nuevos cos son de segunda lnea y pueden emplearse para resol-
conservantes con menor toxicidad, como polyquad, clo- ver sntomas de malestar ocular, pero no deben prescri-
rito sdico y perborato sdico, ha propiciado una mejor birse en caso de defectos en el epitelio corneal, ya que se
tolerancia a los lubricantes. Los 2 ltimos se degradan in desarrollan y empeoran con estos.
situ cuando se exponen a la luz tras la instilacin. Las formulaciones oftlmicas de ciclosporina-A (en
En la QCS grave puede estar indicado el suero autlo- colirio al 0,05-0,1%) se pueden emplear en los casos
go, que contiene sustancias beneficiosas para el epitelio ms graves. Produce una significativa mejora de los
de la superficie como vitamina A, fibronectina, factores sntomas, menor tincin corneoconjuntival, reduccin
de crecimiento y factores plaquetarios. La preparacin de la presencia de IL-6 en el tejido conjuntival, incre-
requiere la extraccin de sangre del propio paciente y sus mento de clulas caliciformes, menor descamacin epi-
propiedades se mantienen durante varias semanas a una telial, ausencia de efectos adversos, menor necesidad de
temperatura de 4 C. instilaciones, mejora de la calidad visual y una menor
Para el control rpido de la inflamacin en las exa- necesidad de consultas. Entre sus desventajas, su eleva-
cerbaciones podemos utilizar, de forma puntual, corti- do coste y entre sus efectos secundarios, quemazn, en-
coides oftlmicos tpicos 3-4 veces al da durante 2-3 rojecimiento, dolor, picor, sensacin de cuerpo extrao
semanas. No obstante, se deben utilizar con precaucin y visin borrosa.
dado que pueden aumentar la presin intraocular y Las tetraciclinas se reservan para las meibomitis. Pue-
producir cataratas. de ser necesario el masaje para la expresin del conte-
MANUAL SER.indb 165 06/05/14 18:56

TA B L A 2 7. 2
Lgrimas y lubricantes oculares artificiales
Lubricante Nombre Presentacin
Alcohol polivinlico Liquifilm Lgrimas Sol 1,4% (fras 15 ml)

Vistil Sol 1,4% (fras 10 ml)
Polividona Oculotect Colir 5% (fras10 ml)
Monodosis 5% 0,4 ml (env 20)
Alcohol polivinlico/polividona Liquifresh Unidosis 0,4 ml
Hipromelosa Artific Colir (fras 10 ml)
Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Acuolens Colir monodos 0,5 ml (env 30)
Colircusi Humectante Colir (fras 15 ml)
Dacrolux Colir (fras 10 ml)
Tears Humectante Sol (fras 15 ml)
Carmelosa (carboximetilcelulosa) Cellufresh Colir monodos 0,5% 0,4 ml (30 unid)
Optava Colir 0,5% (fras 10 ml)
Viscofresh 0.5% Colir monodos 2 mg/0,4 ml (env 10 o 30)
Viscofresh 1% Colir monodos 4 mg/0,4 ml (env 10 o 30)
Hialuronato Aquoral Env monodos 0,4 mg/0,5 ml (20 unid)
GenTeal HA Env 1 mg/ml (fras 10 ml)
Lubristil Env 0,5 mg/0,3 ml (env 20 monodos)
Hyabak Env 15 mg/10 ml (fras 10 ml)
Hyabak Protector Env 15 mg/ml (fras 10 ml)
Vismed Colir monodos 0,18% (env 20 unid)
Vismed Multi Sol 0,18% (fras 10 ml)
Vismed Gel Hidrogel 0,3% monodos (20 unid)
Hylo-Comod Sol 1mg/ml (fras 10 ml)
Hylo-Gel Colir 2 mg/ml
Brudy Al Sol 0,10 % (0,4 x 20 unid)
Navitae Sol 0,15 % (fras 15 ml)
Vitadrop Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Artelac Rebalance Sol 0,15 % (fras 10 ml)
Artelac Splash Mult Sol 0,24 % (fras 10 ml)
Artelac Splash Unid Sol 0,20 % (0,5 x 30 unid)
Hialuronato + carmelosa Optava FusionTM Sol 0,1 %/0,5 % (fras 10 ml)
Hialuronato + heparina sdica Hylo-Parin Sol 1 mg/ml-1.300 UI/ml
Hialuronato + dexpantenol Bepanthol Colirio Colir 0,15 %/2% (10 monodos)
Visionlux Sol 0,30 % (fras10ml)
Carbmero Lacryvisc Gel 0,3 % (tubo 10 g)
Ofarsin Gel oft 0,2 % (10 g) (30 unidos)
Gel oft 0,2 % (tubo 10 g)
Siccafluid Gel oft 2,5 mg/g (tubo 10g)
Gel oft monodos 2,5 mg/g (env 30 o 60)
Viscotears Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Lipolac gel oftlmico Gel 0,2 % (tubo 10 g)
Recugel Gel oft (tubo 10 g)
TS-Polisacrico Visine Intensive Vial monodos 0,5 ml (env 10)
Trehalosa 3% Thealoz Colir 3 % (fras 10 ml)
Vaselina Lacrilube Pom oft (tubo 3,5 g)
Lubrifilm Pom (tubo 5 g)
Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftlmico/a; Pom: pomada; Sol: solucin; Unid: unidades; Unidos: unidosis.
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nido con la ayuda de compresas hmedas calientes. Es te erosivas. Hay geles hidratantes que han demostrado
fundamental no olvidar que la base del tratamiento de mejorar la sintomatologa de la boca seca sin favorecer
la inflamacin del borde libre del prpado es la higiene la aparicin de infecciones y disminuyendo el recuento
local. Para ello hay varios productos de limpieza de pr- bacteriano. En el mercado podemos encontrar lineas
pados, estriles, y de un solo uso. completas diseadas para la xerostoma que no contie-
La conservacin de la lgrima incluye medidas no in- nen detergentes, por lo que no irritan las mucosas ni
tervencionistas como el uso de gafas que cierran en lo producen descamacin, tienen un pH neutro y las po-
posible el espacio alrededor del ojo, creando una cmara demos encontrar en forma de pasta, colutorio, espray,
que reduce la evaporacin. Aunque las lentes de contacto comprimido para chupar, gel humectante, chicles y sus-
son un estmulo reconocido de ojo seco, en el ojo seco tituto salival.
grave pueden ser de ayuda las lentes de contacto tera- Para conseguir un aumento del flujo salival podemos
puticas para proteger e hidratar la crnea. Las medidas emplear chicles y caramelos sin azcar, mantener en la
intervencionistas como la oclusin temporal de los pun- boca sustancias inertes (huesos de aceituna o cereza), o
tos lagrimales con tapones de silicona, absorbibles o no, ingerir a lo largo del da alimentos que requieran una
puede considerarse en el ojo seco moderado-grave. Para masticacin vigorosa, como el apio o la zanahoria, una
ello debemos seleccionar al paciente y tener en cuenta tcnica que resulta eficaz en individuos que conservan
que la enfermedad palpebral es una contraindicacin cierta funcin salival. Los alimentos que contiene ci-
porque aumenta el riesgo de infeccin y que estas me- dos orgnicos (ascrbico, mlico o ctrico) aumentan la
didas estn indicadas en los pacientes con una deficien- salivacin, pero pueden contribuir a la prdida de la in-
cia acuosa demostrable. Sus beneficios son inmediatos. tegridad del esmalte y ser irritantes para la mucosa oral.
Cuando la QCS se complica con lceras corneales persis- La estimulacin del parnquima salival puede reali-
tentes o se acompaa de un evidente defecto del parpa- zarse tambin con neuroelectroestimuladores, similares
deo, puede estar indicada la tarsorrafia lateral o medial a una frula de descarga, adaptada a la arcada inferior
para reducir la exposicin de la hendidura palpebral que del paciente y removible; llevan un dispositivo electr-
se traducir en una menor necesidad de lgrima. La in- nico en miniatura situado en la mucosa del cordal in-
yeccin de toxina botulnica en el elevador del prpado ferior para estimular el nervio lingual. El resultado es
superior provoca una ptosis de varias semanas, eficaz una estimulacin de todas las GS regulado por el pro-
para la curacin de defectos epiteliales que no responden pio paciente mediante un control remoto. Para utilizarlo
a otros tratamientos. es fundamental el estado dental y periodontal ptimo.
El consumo oral de cidos grasos omega-3 se ha Tambin hay dispositivos en miniatura adaptados a un
asociado con una disminucin de la evaporacin de la implante dental.
lgrima, una mejora de los sntomas y aumento de la La prevencin y tratamiento de la caries es una tarea
secrecin lagrimal. primordial. La correcta higiene oral y el mantenimiento
de un pH oral adecuado (en la superficie del esmalte de
Tratamiento de la xerostoma 4,5-5,5 y en la raz expuesta de 6,2-6,4) es imprescindible
No hay un protocolo nico en el tratamiento de la boca para no favorecer la desmineralizacin y la caries. Para
seca, por lo que a continuacin se expondrn algunos conseguir desviar el pH intraoral a un ambiente no ci-
productos y mtodos de los que se dispone. El objetivo do podemos utilizar xilitol, que presenta un papel indi-
principal del paciente con boca seca es la hidratacin de recto en la reduccin de la poblacin bacteriana, en la
la mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sor- inhibicin de la desmineralizacin, en la facilitacin de
bos de agua o lquidos no azucarados, como la leche, la remineralizacin y en la inhibicin de la formacin de
durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de sali- la placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos con
va o saliva artificial son tiles porque facilitan las fun- xilitol 4-5 veces al da, despus de las comidas, durante
ciones orales, sin embargo su efecto es muy corto, no unos 5 min. En la promocin de la remineralizacin se
consiguen completamente las propiedades de la saliva puede emplear flor tpico en forma de colutorios o en-
y no son antibacterianos. Para solventar los dficits de juagues, geles, barnices y dentfricos, que favorece la re-
la saliva artificial se han desarrollado otros productos mineralizacin inhibiendo la desmineralizacin e inhibe
que contienen los componentes naturales de la saliva, la placa bacteriana.
completan el sistema inmune de la boca y reempla- El fosfato de calcio amorfo, clasificado como ma-
zan la actividad enzimtica ausente. Algunas pastas de terial inteligente, es un sistema ideal de suministro de
dientes basadas en sistemas enzimticos tienen el in- iones de calcio y fosfato libremente disponibles, que
conveniente de tener un pH cido y ser potencialmen- ayuda a mantener un estado de sobresaturacin con
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respecto a la desmineralizacin del esmalte por los ata- cin solar prolongada. No olvidar la hidratacin labial.
ques cidos y aumenta la remineralizacin posterior; Las medidas generales en el tratamiento de la sequedad
por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el me- nasal incluyen evitar la obstruccin, mantener limpia la
canismo natural de la reparacin de los dientes. Se pue- va nasal mediante el uso de lavados con suero fisiolgi-
de encontrar en dentfricos, ionmeros de vidrio, resi- co o preparados de agua de mar, utilizar humificadores
nas fotopolimerizables, geles de blanqueamiento, saliva y emplear hidratantes y lubricantes. El retinol nasal se
artificial, pastas tpicas, enjuagues bucales y como su- puede utilizar para el alivio sintomtico de la irritacin
plemento alimenticio en chicles. nasal. En el tratamiento de la sequedad vaginal se reco-
La odontologa mnimamente invasiva emplea ma- mienda el uso de lubricantes solubles en agua, ya que los
teriales de nuevo desarrollo, que permiten colocar em- lubricantes a base de aceites o grasas alteran el mecanis-
pastes ms pequeos y conservadores para preservar la mo fisiolgico de limpieza vaginal.
estructura del diente y reparar los empastes existentes
con materiales que liberan fluoruro, en vez de reempla- Tratamiento sistmico
zarlos por algo mayor que puede conducir a empastes No hay una terapia sistmica eficaz aprobada para las
cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y final- manifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento de
mente extraccin dental. la enfermedad primaria no siempre mejora el sndrome
Ante una candidiasis oral establecida, el rgimen te- seco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de gluco-
raputico clsico consiste en miconazol bucal al 2% en corticoides o hidroxicloroquina en el tratamiento de la
forma de gel, en ayunas 3-4 veces al da, en contacto con disfuncin glandular. El metotrexato, la D-penicilamina
la lesin 15 min y luego tragar, adems de nistatina bu- y la leflunomida presentan, en estudios abiertos, resulta-
cal en forma de suspensin oral, segn el caso, 3-4 veces dos insuficientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oral
al da, en contacto con la lesin 15 min y luego ingerir, tampoco logran una mejora significativa en el sndrome
durante 7-14 das. Si persiste o hay afectacin esofgica seco. El interfern alfa consigue, en estudios aleatoriza-
se puede emplear fluconazol oral, 50-100 mg/da du- dos doble ciego frente a placebo (EAC), mejora del flujo
rante 7-14 das. En casos graves se puede valorar anfo- salival no estimulado y de algunas escalas analgicas vi-
tericina B. Si el paciente es portador de prtesis dental suales que valoran la sequedad oral. Sin embargo, su uso
es fundamental su retirada nocturna y su limpieza con queda limitado por sus efectos adversos.
chlorhexidina al 2%. En el momento actual, ningn frmaco biolgico
La pilocarpina es un agente agonista colinrgico est aprobado en el tratamiento del SSp. No obstante
muscarnico que estimula los receptores M2 y M3 de se ha estudiado el potencial efecto teraputico de dis-
las glndulas de secrecin exocrina; en dosis de 20 mg tintas molculas. Los frmacos anti-TNF no consiguen
al da produce un alivio significativo de la xerostoma mejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandula-
y la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primera res en EAC. Se han publicado varios ensayos abiertos
hora y suele durar 3 h. Aumenta el flujo salival, pero y EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.
debe haber una cierta capacidad excretora residual. Los En estudios no controlados, rituximab es efectivo en el
efectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una de control de manifestaciones extraglandulares, aunque
las limitaciones de su uso (sudoracin, nuseas, esca- muestra una modesta mejora en el sndrome seco. En
lofros). Sus contraindicaciones son el asma, la enfer- un EAC reciente, rituximab consigue mejorar de forma
medad pulmonar obstructiva crnica no controlada, la significativa el flujo salival estimulado (FSE), adems
uvetis activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas de otros parmetros como el flujo salival no estimu-
no controladas. lado (FSNE), la funcin de la glndula lagrimal, los
sntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y las
Tratamiento de otras mucosas manifestaciones extraglandulares. A pesar de estos pro-
Las medidas generales en el tratamiento de la xeroder- metedores resultados, un reciente estudio muestra que
mia incluyen evitar el uso de agua como hidratante local el tratamiento con rituximab no modifica la expansin
debido a su rpida evaporacin, aplicar los cosmticos al clonal en la glndula partida de pacientes con SSp. La
menos 5 o 10 min despus del producto hidratante, evi- presencia de clulas productoras de inmunoglobulinas
tar el uso de jabn tradicional debido a que el detergente de estirpe clonal, antes y despus de rituximab, sugiere
arrastra y disuelve la grasa protectora superficial, em- que estas poblaciones celulares persisten en las glndu-
plear jabn sobregraso y emolientes, sustituir la ducha las salivares de pacientes con SSP a pesar de la deple-
por el bao de aceite, evitar el uso de jabones y cremas cin de clulas B y pueden relacionarse con la recidiva
con perfumes que contengan alcohol, y evitar la exposi- tras el tratamiento.
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VALORACIN DE LA RESPUESTA tica. Tambin se puede medir la respuesta al tratamiento

valorando la mejora significativa en la citologa de im-
No hay unanimidad en el uso de criterios de respuesta al presin, osmolaridad lagrimal, OCT (optical coherence to-
tratamiento del sndrome seco, no obstante, en la mayo- mography) de la lgrima y en el menisco lagrimal, biopsia
ra de los ensayos clnicos y estudios de distinta ndole, se de glndula salival menor, alteraciones serolgicas, ma-
emplean la mejora significativa en la secrecin de saliva nifestaciones extraglandulares y ESSDAI (eular Sjgren
objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora significativa syndrome disease activity index).
en la funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por
diferentes herramientas (test de Schirmer, y/o tiempo de BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
ruptura lagrimal, y/o Rosa de Bengala, y/o verde lisami- Alves M, Fonseca EC, Alves MF, Malki LT, Arruda GV, Reinach PS et al.
na, y/o fluorescena) y la mejora significativa en la escala Dry eye disease treatment: a systematic review of published trials
visual analgica (EVA) que valora sequedad. Se ha desa- and critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul Surf 2013; 11:
rrollado un ndice combinado de valoracin de sntomas, 181-92.
el ESSPRI (eular Sjgren syndrome patient reported in- Antoranz A, Casado L, Corral C, Cerero R, Lpez P. Pacientes con xe-
dex), que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA, rostoma: un reto teraputico para el odontoestomatlogo. Cient
respectivamente, sencillo de aplicar y que podra ser til Dent 2011; 8: 213-7.
para monitorizar la respuesta a los distintos tratamien- Fernndez Castro M, Silva L, Otn T, Andreu JL. Tratamiento de fondo
tos. Hay varios cuestionarios de ojo seco que evalan los del sndrome seco. Qu puede aportar el reumatlogo? Reumatol
sntomas de sequedad como el OSDI (ocular surface di- Clin 2010; 6(S2): 1-5.
sease index), DEQ (dry eye questionnaire), McMonnies dry International Dry Eye WorkShop (DEWS). Ocul Surf 2007; 5(2).
eye questionnaire, SESoD (subjective evaluation of symp- Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Siso A, Bosch X. Treatment of pri-
tom of dryness) y el SPEED (standard patient evaluation mary Sjgren syndrome. A systematic review. JAMA 2010; 304:
of eye dryness) que, aunque su uso ms extendido es en 452-60.
el diagnstico y clasificacin de la gravedad del ojo seco, Scully C, Felix DH. Oral Medicine-update for the dental practitioner:
tambin podran ser tiles en la monitorizacin terapu- dry mouth and disorders of salivation. Br Dent J 2005; 199: 423-7.
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MANUAL SER.indb 170 06/05/14 18:57
DE LAS MANIFESTACIONES
EXTRAGLANDULARES
DEL SNDROME DE SJGREN
J.L. ANDREU SNCHEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN MANIFESTACIONES PULMONARES
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS MANIFESTACIONES RENALES
MANIFESTACIONES VASCULARES MANIFESTACIONES CUTNEAS
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS, BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
INTRODUCCIN ticular. Ocasionalmente se producen deformidades arti-

culares reductibles similares a la artropata de Jaccoud.
El sndrome de Sjgren primario (SSp) es una enferme- El factor reumatoide puede ser positivo, incluso a altas
dad autoinmune sistmica que frecuentemente afecta a concentraciones en el caso de crioglobulinemia coinci-
rganos o sistemas extraglandulares, como las articula- dente. Los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados
ciones, los vasos sanguneos, la piel, el sistema nervioso, son habitualmente negativos y su presencia sugiere un
el rin o el pulmn, entre otros (cuadro 28.1). Un 5% sndrome de Sjgren asociado a artritis reumatoide.
de los pacientes desarrollar un linfoma a lo largo de la Un 15% de los pacientes con SSp cumple los criterios
evolucin de la enfermedad. para la clasificacin de fibromialgia del American Colle-
ge of Rheumatology de 1990.
Se han descrito casos de miopata inflamatoria, der-
MANIFESTACIONES matomiositis y fascitis con eosinofilia. La biopsia mus-
MUSCULOESQUELTICAS cular puede poner de manifiesto un infiltrado mononu-
clear endomisial, un infiltrado linfoctico perivascular o
La mitad de los pacientes con SSp presenta artritis y/o una miositis con cuerpos de inclusin. La acidosis tubu-
artralgias a lo largo de su evolucin. La afectacin articular renal puede conducir a una hipopotasemia grave que
lar puede manifestarse como artralgias, rigidez articular comience como una parlisis hipopotasmica, incluso
matutina, sinovitis transitoria o franca, poliartritis cr- con rabdomilisis masiva.
nica que afecta principalmente a manos y rodillas. No es Habitualmente, el cuadro articular se controla con el
frecuente la presencia de erosiones radiolgicas, aunque uso de antiinflamatorios no esteroideos o cursos cortos
puede existir un discreto estrechamiento del espacio ar- de prednisona a dosis bajas. En los casos de poliartritis
MANUAL SER.indb 171 06/05/14 18:57

C U A D R O 2 8 .1
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN PRIMARIO
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELTICAS MANIFESTACIONES PULMONARES
1. Artralgias 1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica
2. Artritis 2. Fibrosis pulmonar
3. Miopata inflamatoria 3. Neumopata intersticial no usual linfoctica
4. Rabdomilisis hipopotasmica 4. Vasculitis pulmonar
5. Fascitis con eosinofilia 5. Atelectasias
6. Fibromialgia 6. Hipertensin pulmonar
7. Seudolinfoma endobronquial
MANIFESTACIONES VASCULARES
8. Bullas
1. Fenmeno de Raynaud
9. Amiloidosis
2. Vasculitis leucocitoclstica
3. Vasculitis tipo PAN MANIFESTACIONES RENALES
4. Endarteritis obliterante 1. Acidosis tubular
2. Nefritis intersticial
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
3. Glomerulonefritis
1. Sistema nervioso central
Membranosa
Dficits focales
Membranoproliferativa
Hipostesia
Convulsiones MANIFESTACIONES CUTNEAS
Sndromes cerebelosos 1. Xerosis
Meningitis asptica subaguda 2. Eritema anular
Mielitis transversa 3. Fotosensibilidad
Mielopata crnica 4. Prpura hipergammaglobulinmica
Parkinsonismo 5. Vasculitis tipo PAN
Sndrome de Brown-Sequard 6. Vasculitis urticariana
Vejiga neurgena 7. Liquen plano
Encefalopata difusa 8. lceras digitales
Deterioro cognitivo 9. Eritema multiforme
Demencia 10. Eritema persistans
2. Sistema nervioso perifrico 11. Eritema nodoso
Afectacin de pares craneales 12. Ndulos subcutneos
Ataxia sensitiva 13. Vitligo
Neuropata sensitiva dolorosa 14. Amiloidosis cutnea
Mononeuritis mltiple 15. Granuloma anular
Radiculoneuropata 16. Queilitis angular
Neuropata autonmica 17. Escleredema
Polineuropata de fibra pequea
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS 1. Tiroiditis
1. Dismotilidad esofgica 2. Hipotiroidismo
2. Acalasia
3. Gastritis crnica atrfica LINFOPROLIFERACIN
4. Hepatitis crnica activa 1. Seudolinfoma
5. Cirrosis biliar primaria 2. Linfoma
6. Hiperplasia nodular regenerativa Linfoma MALT
7. Pancreatitis Linfoma de clulas grandes difuso
8. Celaca Linfoma de clulas centrofoliculares
MALT: linfoma asociado a tejido linfoide de mucosas; PAN: poliarteritis nodosa.
persistente, la utilizacin de hidroxicloroquina, sola o La miopata inflamatoria o la dermatomiositis aso-

asociada a metotrexato semanal, puede ser de utilidad. ciada se trata con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da,
En casos graves o asociados a otras manifestaciones pudindose utilizar metotrexato, azatioprina o micofe-
extraglandulares de relevancia y refractarias al trata- nolato como agente ahorrador de esteroide.
miento convencional es de utilidad el uso de rituximab, El sndrome fibromilgico asociado al SSp se trata-
con la posologa habitualmente utilizada en la artritis r mediante un abordaje multidisciplinario consistente
reumatoide. en higiene del sueo, acondicionamiento fsico aerbi-
MANUAL SER.indb 172 06/05/14 18:57

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CAPTULO 28 EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN 173
co, tcnicas de relajacin y terapia cognitivoconductual. pura, mononeuritis mltiple, neuropata craneal mlti-
Debe evitarse el uso de antidepresivos tricclicos, ya que ple, radiculoneuropata, neuropata autonmica y poli-
empeoran la xerostoma. neuropata de fibra pequea.
Los estudios neurofisiolgicos ayudan a caracterizar
la afectacin del SNP, pero no muestran alteraciones en
MANIFESTACIONES VASCULARES el caso de la polineuropata de fibra pequea, que puede
diagnosticarse mediante biopsia cutnea y tincin de las
Entre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presenta fibras nerviosas intraepidrmicas. La resonancia magn-
un fenmeno de Raynaud que, tpicamente, no se acom- tica es de utilidad en caso de afectacin medular o ence-
paa de ulceraciones en los dedos o alteraciones trficas flica, aunque en ocasiones es difcil establecer la rele-
relevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcifica- vancia clnica de las lesiones hiperintensas subcorticales.
ciones subcutneas sin necesariamente estar presente El estudio del lquido cefalorraqudeo es imprescindible
una esclerosis sistmica o una dermatomiositis asociada. para descartar etiologa infecciosa o diferenciar ciertos
En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) una cuadros neurolgicos del SSp de la esclerosis mltiple,
vasculitis de pequeo vaso con una fase inicial de infil- aunque ocasionalmente es posible identificar bandas oli-
trado neutroflico con leucocitoclastia, seguida de una goclonales en el SSp.
segunda fase con infiltrado linfoctico; b) una vasculitis Las manifestaciones neurolgicas graves como la
necrosante de arterias musculares de mediano y peque- mononeuritis mltiple o la afectacin difusa del SNC
o calibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clsica, requieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e in-
pero sin acompaarse de la formacin de microaneuris- munosupresores, como la ciclofosfamida o el micofe-
mas, y c) una endarteritis obliterante que aparece en pa- nolato. La polineuropata sensitiva y la ataxia sensitiva
cientes con SSp de larga evolucin. La triada de prpura, suelen responder mal a los regmenes con dosis alta de
crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a un glucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobu-
mayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicacio- linas intravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. El
nes extraglandulares. dolor neuroptico puede controlarse con gabapentina,
La vasculitis cutnea de pequeo vaso suele contro- pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresi-
larse con dosis medias de prednisona, mientras que la vos tricclicos deben evitarse al empeorar los sntomas de
vasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de predni- sequedad. En casos de afectacin grave del SNC o SNP
sona y, dependiendo de la afectacin de otros rganos, refractaria a la terapia convencional con dosis altas de
ciclofosfamida. glucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de uti-
lidad el uso de rituximab, que parece ser ms eficaz en
el control de las manifestaciones del SNP que del SNC.
MANIFESTACIONES NEUROLGICAS
Hay controversia con respecto a la frecuencia y naturale- MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,

za de las manifestaciones neurolgicas en el SSp. Se han HEPATOBILIARES Y PANCRETICAS
comunicado mltiples manifestaciones del sistema ner-
vioso central (SNC), como lesiones focales que pueden Un tercio de los pacientes con SSp presenta disfuncin
traducirse clnicamente en reas de hipostesia, convul- de la motilidad esofgica en los estudios manomtricos,
siones o sndromes cerebelosos; meningitis asptica su- sin presentar uniformemente un patrn caracterstico.
baguda; mielitis transversa; mielopata progresiva; neu- Puede aparecer ausencia de peristalsis, contracciones tri-
romielitis ptica; corea; afectacin cerebral difusa, con fsicas terciaras, contracciones no peristlticas frecuen-
manifestaciones clnicas variables, desde deterioro cog- tes o contracciones de amplitud reducida. Se han descri-
nitivo leve con dficit de atencin y memoria hasta fran- to pacientes en los que el SSp coincida con una acalasia.
ca demencia; parkinsonismo, sndrome de Brown-Se- Los pacientes con SSp pueden presentar una gastritis
quard y vejiga neurognica. atrfica crnica con infiltrado linfocitario de la mucosa
Asimismo se han comunicado la afectacin de pares gstrica, hipopepsinogenemia, valores elevados de gas-
craneales y del sistema nervioso perifrico (SNP). La trina y valores reducidos de vitamina B12 srica.
neuropata craneal afecta generalmente a un nico par, El SSp se asocia frecuentemente a enfermedades he-
siendo el V par el ms frecuentemente afectado. La afec- pticas. Casi la mitad de los pacientes con cirrosis biliar
tacin del SNP puede manifestarse como ataxia sensiti- primaria presenta datos que sugieren SSp, como xeros-
va, neuropata sensitiva dolorosa, neuropata trigeminal toma, xeroftalmia y alteraciones pancreticas. Una mi-
MANUAL SER.indb 173 06/05/14 18:57

nora de pacientes con SSp presenta cirrosis biliar, una bas funcionales respiratorias completas con difusin de
hepatitis crnica activa o una hiperplasia nodular rege- CO y una tomografa computarizada de alta resolucin
nerativa. El 6% de los pacientes con SSp presenta anti- (TCAR). La TCAR es especialmente til para decidir el
cuerpos antimitocondriales y, de estos, un tercio muestra tratamiento, ya que la presencia de imgenes en vidrio
una colangitis crnica en la biopsia heptica, compatible deslustrado sugiere que habr respuesta a los glucocor-
con un estadio inicial de cirrosis biliar primaria. ticoides a dosis altas e inmunosupresores. La broncos-
El curso del SSp puede complicarse ocasionalmente copia, el lavado broncoalveolar y la biopsia transbron-
con episodios de pancreatitis aguda o con una pancrea- quial estn indicadas ante la sospecha de una infeccin
titis crnica. Un 25% de los pacientes presenta valores intercurrente, de un seudolinfoma o de un linfoma. El
elevados de amilasa, aunque atribuir esta elevacin al predominio linfoctico frente al neutroflico en el lavado
pncreas y no a la afectacin de las glndulas salivales broncoalveolar es un indicador de respuesta favorable a
puede ser problemtico. la terapia inmunosupresora. La ecocardiografa est in-
Los pacientes con SSp presentan una incidencia de dicada en la evaluacin inicial de una potencial hiperten-
celiaqua 10 veces mayor que la poblacin general, por sin pulmonar, que se sospechar ante una difusin de
lo que se recomienda la determinacin de anticuerpos CO reducida con una capacidad vital normal.
especficos de enfermedad celiaca. La fibrosis pulmonar no responde a las dosis altas de
Los estudios de manometra esofgica ayudan a carac- glucocorticoides o a los inmunosupresores. La neumo-
terizar la dismotilidad esofgica. La endoscopia digestiva nitis intersticial no usual linfoctica puede responder a
estar indicada en los pacientes con dispepsia, saciado los glucocorticoides, pudindose utilizar un inmuno-
fcil y molestias epigstricas persistentes. En estos pa- supresor como la ciclofosfamida o el micofenolato. El
cientes se debe descartar la presencia de gastritis crnica seudolinfoma pulmonar responde a dosis altas de glu-
atrfica grave o de un linfoma asociado a tejido linfoide cocorticoides.
de mucosas (MALT). La determinacin de anticuerpos
anti-LKM, antimsculo liso y antimitocondriales, as
como la biopsia heptica son de ayuda para caracterizar MANIFESTACIONES RENALES
la afectacin heptica asociada.
Un 35% de los pacientes con SSp presenta cierto de-
terioro en la capacidad de acidificar la orina. La lesin
MANIFESTACIONES PULMONARES histolgica renal tpica del SSp es una nefritis tubuloin-
tersticial linfoctica que se manifiesta clnica y funcio-
El SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstruc- nalmente como una acidosis tubular distal con hipos-
tiva crnica, fibrosis pulmonar, neumonitis intersticial tenuria, hipercloremia e hipopotasemia. Solo en una
no especfica linfoctica, vasculitis pulmonar, atelecta- minora de los pacientes, esta acidosis tubular produce
sias, hipertensin pulmonar, sndrome del lbulo medio, manifestaciones clnicas, consistentes en litiasis renal,
seudolinfoma endobronquial, bullas mltiples y amiloi- nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la funcin re-
dosis pulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSp nal. Ms raramente puede aparecer una acidosis tubu-
presenta hiperreactividad del rbol bronquial al estmu- lar proximal con sndrome de Fanconi. La tubulopata
lo con metacolina. crnica puede, ocasionalmente, conducir a una diabe-
El desarrollo de un derrame pleural es infrecuente tes inspida nefrognica secundaria. Una minora de
en el SSp y su aparicin debe hacer sospechar que el pacientes presenta una glomerulonefritis membranosa
sndrome de Sjgren es secundario a otra enfermedad o membranoproliferativa, habitualmente asociada a la
autoinmune sistmica como el lupus eritematoso sist- presencia de crioglobulinemia.
mico o la artritis reumatoide. Se ha comunicado la aso- La nefritis tubulointersticial se manifiesta como una
ciacin de SSp, anticuerpos antifosfolipdicos e hiper- orina matutina escasamente concentrada, con un pH al-
tensin pulmonar. calino y exceso de eliminacin de fsforo y potasio. Si
Ante un paciente con SSp que desarrolla ndulos en hay un sndrome de Fanconi asociado aparecer ami-
el parnquima pulmonar o adenopatas hiliares o me- noaciduria y glucosuria acompaante. La presencia de
diastnicas se debe descartar la evolucin a seudolinfoma microhematuria, cilindruria o proteinuria significativa
o franco linfoma, si bien la afectacin pulmonar por lin- sugiere dao glomerular y debera realizarse una biopsia
foma es extremadamente infrecuente. renal y descartar la presencia de crioglobulinemia.
La evaluacin de la afectacin pulmonar en el SSp re- La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmu-
quiere de la realizacin de una radiografa de trax, prue- nosupresor y se controla reponiendo los iones perdidos
MANUAL SER.indb 174 06/05/14 18:57

DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CAPTULO 28 EXTRAGLANDULARES DEL SNDROME DE SJGREN 175
con el uso de potasio y bicarbonato sdico. La glomeru- otros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoi-
lonefritis membranosa y la membranoproliferativa se des e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el
tratan con dosis altas de glucocorticoides y agentes in- micofenolato.
munosupresores, como micofenolato o ciclofosfamida,
siendo asimismo de utilidad la adicin de un inhibidor
de la enzima de conversin de angiotensina como agente MANIFESTACIONES
antiproteinrico. ENDOCRINOLGICAS
No es infrecuente la asociacin de SSp con determinados

MANIFESTACIONES CUTNEAS procesos de las glndulas tiroides, como tiroiditis subcl-
nica, hipotiroidismo, hiperplasia tiroidea o tiroiditis au-
La manifestacin cutnea ms frecuente del SSp es la xe- toinmune. Hasta un 50% de los pacientes con SSp puede
rosis cutnea, que se manifiesta clnicamente como pru- presentar un hipotiroidismo subclnico, con valores ele-
rito, piel seca y lesiones de rascado. vados de TSH. No est indicado tratamiento inmunosu-
El eritema anular y la fotosensibilidad se asocian a la presor sino terapia hormonal sustitutiva.
presencia de anticuerpos anti-Ro(SSA) y anti-La(SSB) y
son indistinguibles de las lesiones cutneas subagudas BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
anular-policclicas del lupus eritematoso sistmico. Goules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, Mout-
Tambin se han comunicado en el SSp prpura por sopoulos HM. Clinically significant and biopsy-documented re-
vasculitis leucocitoclstica, vasculitis urticariana, liquen nal involvement in primary Sjgren syndrome. Medicine (Balti-
plano, lceras digitales, eritema multiforme, eritema more) 2000; 79: 241-9.
persistans, eritema nodoso, mculas eritematosas, ndu- Kittridge A, Routhouska SB, Korman NJ. Dermatologic manifestations
los subcutneos, vitligo, amiloidosis cutnea, granulo- of Sjgren syndrome. J Cutan Med Surg 2011; 15: 8-14.
ma anular, queilitis angular y escleredema. Kokosi M, Riemer EC, Highland KB. Pulmonary involvement in Sj-
El tratamiento del eritema anular consiste en la uti- gren syndrome. Clin Chest Med 2010; 31: 489-500.
lizacin de antipaldicos y fotoproteccin. En casos Mndez C, Sangesa C, Fernndez Castro M, Andru JL. Manifesta-
refractarios se puede utilizar dosis medias de gluco- ciones neurolgicas del sndrome de Sjgren primario. Sem Fund
corticoides e inmunosupresores, como metotrexato o Esp Reumatol 2013; 14: 80-5.
micofenolato. Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sj-
La vasculitis cutnea se tratar de acuerdo a su gra- grens syndrome. Histologic classification and clinical presenta-
vedad y a la presencia de manifestaciones vasculticas a tion. Am J Clin Pathol 1987; 88: 26-31.
MANUAL SER.indb 175 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 176 06/05/14 18:57
29 SNDROME DE SJGREN
Y LINFOMA
A. SALAR SILVESTRE
C O N T E N I D O
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO ENFOQUE CLNICO
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren Caractersticas a la presentacin
Tipos de linfoma y localizaciones Diagnstico, estudio de extensin del linfoma
ms frecuentes y del sndrome de Sjgren
Factores de riesgo para desarrollar linfoma TRATAMIENTO
Patogenia
EVOLUCIN
DEFINICIN DEL PROBLEMA CLNICO en hospitales de referencia. Actualmente se dispone de

estudios realizados con una mejor metodologa, algu-
El sndrome de Sjgren (SS) es una enfermedad reu- nos de ellos prospectivos y otros basados en registros
mtica autoinmune crnica con una frecuencia apro- poblacionales, que son probablemente ms representa-
ximada en la poblacin adulta del 0,5%, asociada a la tivos de una poblacin general de pacientes con SS y,
produccin de autoanticuerpos y que se caracteriza cl- por tanto, reflejan ms exactamente la incidencia real
nicamente por la presencia de xerostoma y queratocon- de LNH en SS.
juntivitis seca. El SS puede presentarse solo (primario, Los pacientes con SSp tienen un riesgo (razn de in-
SSp) o bien asociado a otras enfermedades reumticas cidencia estandarizada, RIE) entre 6 y 14 veces superior a
autoinmunes sistmicas, principalmente la artritis reu- la poblacin general de padecer un LNH, y este riesgo es
matoide (secundario, SSs). incluso superior en los SSs. El elevado riesgo de LNH en
SS contrasta con el moderado o bajo riesgo en otros pro-
Riesgo de linfoma en el sndrome de Sjgren cesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico
El riesgo de desarrollar un linfoma no hodgkiniano (RIE, 3-7) o la artritis reumatoide (RIE, 1,5-4). El uso de
(LNH) est claramente aumentado en el SS. El primer antiinflamatorios no-esteroideos, corticoides sistmicos o
paciente con linfoma y SS fue descrito por Bunim en inmunosupresores no se asocia con un riesgo aadido de
1963. La observacin de un mayor riesgo de LNH en padecer LNH en SS, pero s en pacientes con artritis reu-
SS fue comunicada por primera vez por Tala en 1964 matoide (hasta unas 5 veces con tratamiento citotxico y
y, posteriormente, se ha confirmado extensamente en 11 veces con tratamientos biolgicos). Otra observacin
la bibliografa. Sin embargo, el riesgo de LNH en SS ha importante es que el riesgo de LNH aumenta con el tiem-
sido magnificado debido, sobre todo, a que en la mayo- po y se mantiene a largo plazo. La incidencia acumulada
ra de los primeros estudios haba un sesgo de seleccin de LNH en SS se estima en el 0,7% dentro de los primeros
de casos, ya que estos estudios se haban llevado a cabo 5 aos, del 1,2% en 10 aos y del 7,4% en 20 aos.
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El SS se relaciona con un aumento del riesgo de LNH es de 7 aos. Esta observacin es interesante, pues los
de clulas B y no de linfoma de Hodgkin o linfoma de linfomas agresivos del tipo LDCGB pueden aparecer
clulas T. En cuanto al riesgo por subtipo de LNH se de novo o bien como resultado de la transformacin
describe un aumento de 30 veces para el grupo de lin- de un linfoma indolente (p. ej., de tipo MALT). Por
foma de la zona marginal (MALT y marginal nodal o tanto sera razonable la hiptesis de que un nmero
esplnico), 9 veces el linfomas difuso de clulas grandes considerable de LDCGB pueda ser el resultado de la
B (LDCGB) y 4 veces el linfoma folicular. En cuanto a transformacin de un linfoma MALT, aunque no se
la localizacin anatmica, el riesgo de LNH de glndula pueda demostrar componente de clula pequea en
partida es 260 veces mayor y de linfoma MALT de gln- las biopsias, y de esa manera se justificara su mayor
dula partida de 1.000 veces mayor. El riesgo tambin se perodo de latencia.
incrementa en unas 5 veces para los LNH ganglionares.
Factores de riesgo para desarrollar linfoma
Tipos de linfoma y localizaciones La transicin a LNH de clulas B afecta solo a una mino-
ms frecuentes ra de los pacientes con SS, pero dado que se ha asociado
La proporcin de pacientes con SS que desarrollan LNH con un exceso de mortalidad es crucial la identificacin
de clulas B oscila entre un 4 y un 8% y se han descrito de factores de riesgo que permitan la identificacin de
varios subtipos histolgicos, siendo el ms frecuente el grupos de pacientes con mayor riesgo de desarrollar un
linfoma MALT (de tejido linfoide asociado a mucosas) y LNH en la prctica clnica.
la localizacin ms frecuente la glndula partida. Mltiples estudios han identificado variables clni-
En las primeras series de la bibliografa se describa cas o de laboratorio que se asocian a un mayor riesgo
que la prctica totalidad de los pacientes con SS desa- de desarrollo de LNH en SS (cuadro 29.1). Tambin al-
rrollaba LNH indolentes (previamente denominados de gn estudio ha evaluado factores de riesgo diferenciales
bajo grado) de tipo MALT o marginal y la aparicin de segn el subtipo de linfoma. As, la presencia de crio-
LDCGB (previamente denominados de grado interme- globulinemia, neutropenia, valores de C4 bajos, linfa-
dio o alto) era excepcional. En la misma lnea, las lo-
calizaciones ms frecuentes eran las glndulas salivares
(tejido extraganglionar) acompaadas o no de afecta-
C U A D R O 2 9 .1
cin de los ganglios cervicales de drenaje local, a veces FACTORES DE RIESGO PARA
en linfticos distantes. DESARROLLO DE LINFOMA
Los estudios ms recientes, que incluyen un mayor
Aumento tamao glndula salival*
nmero de pacientes y con un mayor seguimiento o
Valores sricos de C4 bajos*
bien son de grupos cooperativos, han mostrado dife- Linfocitopenia CD4*
rencias en la frecuencia de los diferentes subtipos de Linfadenopata*
LNH en SS con respecto a las descripciones clsicas. Crioglobulinemia mixta*
Los linfomas de tipo MALT siguen siendo el subtipo Prpura palpable*
Valores sricos de C3 bajos
de LNH ms frecuente y representan el 45-70% de los
Desaparicin del FR
casos. Otros linfomas indolentes, como los foliculares Esplenomegalia
o linfomas linfoplasmacticos, son poco frecuentes (< lceras vasculticas
5%). El LDCGB es el segundo subtipo en frecuencia Elevacin de 2-microglobulina
de LNH y representa aproximadamente un 18-50% de Valores bajos de IgM srica
Hipogammaglobulinemia
los LNH en SS. Se han descrito en la bibliografa otros
Hipergammaglobulinemia
muchos subtipos de linfomas, tanto indolentes como Tratamiento inmunosupresor
agresivos (tanto de clulas B como de clulas T), pero la Neutropenia
asociacin con el SS parece ser incidental. Tambin hay Leucopenia
que tener en cuenta que el espectro de linfomas pueda Neuropata perifrica
Fiebre
variar geogrficamente debido a diferencias medioam-
Anemia
bientales o bien genticas. Duracin del SS
Otro aspecto interesante es el tiempo desde el diag- Afectacin importante de partida
nstico de SS y el desarrollo del linfoma. Los linfomas en gammagrafa
MALT/marginal se desarrollan con un intervalo medio
*Factores ms frecuentemente identificados en la
de 1,5 aos desde el diagnstico de SS pero, en con- bibliografa. FR: factor reumatoide; SS: sndrome de Sjgren.
traste, el tiempo medio del desarrollo de un LDCGB
MANUAL SER.indb 178 06/05/14 18:57

CAPTULO 29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA 179
denopata y esplenomegalia se han identificado como deben ser atribuidos a la actividad del linfoma o a la
predictores independientes para desarrollar un LNH propia actividad del SS. A nivel local, el agrandamiento
MALT, y la presencia de linfocitopenia para el desarro- de la glndula partida es frecuente en SS y vara en el
llo de un LDCGB en SS. Adems, varios grupos de in- tiempo, pero un aumento de tamao significativo de las
vestigadores han propuesto ndices predictivos de ries- glndulas salivales puede ser un signo clnico importan-
go de LNH, entre los que destaca el modelo del grupo te que indique el posible desarrollo de linfoma MALT
de Voulgarelis. Estos autores identifican a 2 grupos de y, si el crecimiento es muy rpido, de un LDCGB. En
pacientes con riesgo de desarrollo de LNH diferencial. algunos pacientes, la aparicin o bien la progresin de
As, los pacientes que tienen al menos una variable de manifestaciones extraglandulares de SS (p. ej., prpura
riesgo (neutropenia, crioglobulinemia, esplenomegalia, palpable, vasculitis, etc.) debera levantar sospechas de
linfadenopata, valores de C4 bajos) tienen 5,4 veces la presencia de un LNH.
mayor riesgo de desarrollar un LNH que los pacientes Los LNH MALT en pacientes con SS a menudo se lo-
que no tienen ninguna de ellas. calizan en una o ms glndulas salivales (generalmente la
glndula partida), pero tambin puede ocurrir en otros
Patogenia rganos extraganglionares (estmago, pulmn, timo, h-
El desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de un gado, etc.) o diseminarse en los ganglios linfticos loca-
proceso de mltiples fases que implica la interaccin de les o distantes y, en ocasiones, en otras mucosas y en la
clulas B y clulas T en los infiltrados glandulares. La mdula sea. Los LDCGB se presentan en las glndulas
produccin local de autoanticuerpos (anti-SSA y an- salivales con mayor frecuencia, aunque tambin pueden
ti-SSB) origina la estimulacin crnica en los infiltrados aparecer en otros territorios extraganglionares (pulmn,
de las glndulas salivales que resultan en la seleccin clo- hgado, etc.) o menos frecuentemente a nivel exclusiva-
nal y, eventualmente, en la expansin tumoral. Adems mente ganglionar.
se puede producir transformacin local a tumores agre-
sivos, as como la diseminacin a los ganglios linfticos Diagnstico, estudio de extensin
locorregionales o incluso hematgena. Se ha descrito la del linfoma y del sndrome de Sjgren
triple asociacin entre SS, LNH y virus de hepatitis C, La realizacin de una biopsia del tejido afectado es
pero por el momento no se han implicado otros virus en necesaria para la adecuada caracterizacin histopato-
la etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.). lgica, a ser posible por un hematopatlogo. De esta
Los mecanismos moleculares que subyacen a los epi- manera se posibilita la realizacin de los imprescindi-
sodios oncognicos en los LNH asociados a SS an no bles estudios de morfologa e inmunohistoqumica y,
se han identificado. En un reciente estudio de anlisis de en muchos casos, la aplicacin adicional de tcnicas de
biologa de sistemas (perfil de expresin de genes, pro- citogentica y de biologa molecular. Este diagnstico
temica, etc.) se han identificado genes y vas funciona- integral es esencial para la correcta tipificacin de los
les diferencialmente alteradas en la generacin de LNH linfomas, como se contempla actualmente en la clasifi-
tipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que no cacin de las neoplasias hematolgicas de la Organiza-
desarrollan linfoma (sobreexpresin de los genes: GRB2, cin Mundial de la Salud.
ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC, En el estudio de los LNH asociados a SS se deben
PPIA). Por otra parte es importante recordar que la sim- realizar los procedimientos estndar del estudio ini-
ple deteccin de clonalidad de las clulas B mediante el cial de los linfomas, ya que aportan informacin de
estudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o lige- la extensin y de factores pronstico, pero tambin se
ras de las inmunoglobulinas no se puede usar como un debe evaluar la actividad del SS (cuadro 29.2). Algunos
criterio para el diagnstico de linfoma. autores no recomiendan la realizacin de una biopsia
medular, pues la afectacin de la mdula sea es poco
frecuente, pero dado que es un procedimiento seguro
ENFOQUE CLNICO y puede aportar informacin esencial para el posterior
manejo teraputico, en nuestro medio s que se reco-
Caractersticas a la presentacin mienda. Tambin es importante realizar la determina-
El intervalo mediano entre el diagnstico de SS y la apa- cin del virus de la hepatitis C (VHC) por su asociacin
ricin de un linfoma es aproximadamente de 7 aos. La a SS y LNH. El sistema de estadificacin usado en LNH
evaluacin de los pacientes con SS que pueden haber es el de Ann Arbor, con la modificacin de la Confe-
desarrollado un linfoma no siempre es fcil, ya que es rencia de Costwold, aunque algunos grupos utilizan el
complicado decidir si los sntomas o signos observados sistema de Musshoff modificado.
MANUAL SER.indb 179 06/05/14 18:57

CUADRO 29.2 clnicos como biolgicos) y de la presencia de comorbi-

ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LINFOMA NO lidades. En los ltimos aos, la incorporacin de ritu-
HODGKINIANO (LNH) Y DE LA ACTIVIDAD ximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) en el trata-
DEL SNDROME DE SJGREN (SS) miento de pacientes con LNH de clulas B ha supuesto
EXPLORACIONES INDISPENSABLES PARA un gran avance en el manejo y evolucin de los pacientes
EL ESTUDIO DE EXTENSIN DEL LNH con LNH, acompaados o no de SS.
Historia clnica El tratamiento de los LNH de clulas B en pacientes
Valoracin de los sntomas B con SS es un reto clnico an mayor debido a la con-
Sntomas de afectacin extraganglionar fluencia de diversas caractersticas especficas, incluyen-
Duracin y ritmo de crecimiento de las
do la edad de los pacientes, otros tratamientos, las carac-
adenopatas
Antecedentes de inmunodeficiencias tersticas concomitantes autoinmunes y, en ocasiones, de
Comorbilidades la presencia de enfermedad heptica relacionada con el
Exposicin a txicos VHC. Desafortunadamente, no hay estudios prospecti-
Antecedentes familiares de enfermedades vos que evalen ninguna de las estrategias teraputicas,
hematolgicas
por lo que la mayor parte de las decisiones teraputicas
Exploracin fsica se basan en series de pacientes tratados en centros de re-
Estado general
Exploracin de todos los territorios ganglionares
ferencia/terciarios o en recomendaciones de expertos.
Exploracin de orofaringe y piel En general, el tratamiento estndar de los LDCGB es
Valoracin de visceromegalias y masas la inmunoquimioterapia (esquemas tipo CHOP junto
Estudios de laboratorio con rituximab), asociado o no a radioterapia local. En el
Hemograma completo con morfologa contexto de SS, si la afectacin primaria fuera una gln-
de sangre perifrica dula salival es recomendable no utilizar radioterapia so-
VSG, LDH, 2-microglobulina
bre esta, ya que podra agravar la xerostoma.
Serologa de VHC, VHB y VIH
Funcin renal y heptica El manejo de los linfomas indolentes, tanto MALT
Proteinograma y dosificacin como no-MALT, es ms complejo. Se han descrito ca-
de inmunoglobulinas sos de regresin espontnea de LNH MALT asociado
Tcnicas de diagnstico por la imagen a SS, por lo que la abstencin teraputica podra ser
Radiografa de trax posteroanterior y lateral una estrategia adecuada bajo estricta supervisin por
TC cervical, torcica, abdominal y plvica expertos en el manejo de linfomas. En casos de MALT
Biopsia de mdula sea localizados se puede contemplar varias opciones de
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de LNH
tratamiento. El tratamiento con radioterapia conven-
cional (de campo afectado) de las glndulas salivales
EXPLORACIONES PARA LA EVALUACIN (25-40 Gy) podra aumentar la xerostoma, por lo que
DE LA ACTIVIDAD DE SS es desaconsejable, aunque una alternativa podra ser las
Exploracin fsica dosis bajas (4-8 Gy) de radioterapia, que es eficaz en el
Hemograma completo con morfologa
de sangre perifrica
linfoma folicular, pero con escasos datos en MALT. La
Factor reumatoide-IgM administracin de monoterapia con rituximab es muy
Determinacin valores del complemento atractiva, ya que, adems de tratar el linfoma, puede
(C4 y C3) controlar la actividad del propio SS. Sin embargo hay
Crioglobulinas que tener en cuenta que el LNH MALT de glndula sa-
Proteinograma y dosificacin
de inmunoglobulinas
lival asociado a SS es ms resistente a rituximab, pro-
bablemente debido a activacin de BAFF, por lo que el
LDH: lactatodeshidrogenasa; TC: tomografa tratamiento de inmunoquimioterapia puede ser una
computarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de
la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;
estrategia ms eficaz que las anteriores y sin aumento
VSG: velocidad de sedimentacin globular. significativo de la toxicidad.
Las opciones teraputicas de los pacientes con linfoma
indolente diseminado se basan en inmunoquimioterapia
TRATAMIENTO (alquilantes, anlogos de purina, etc., junto a rituximab).
Un reciente estudio aleatorizado en LNH MALT ha de-
En general, el tratamiento de los LNH es muy variable, mostrado que la supervivencia libre de progresin con
pues depende del tipo histolgico, de la extensin de la inmunoquimioterapia con rituximab y clorambucilo es
enfermedad, de los factores pronstico especficos (tanto significativamente superior a la obtenida con rituximab
MANUAL SER.indb 180 06/05/14 18:57

CAPTULO 29 SNDROME DE SJGREN Y LINFOMA 181
o clorambucilo por separado. El grupo espaol de linfo- tivamente inferior en los pacientes con LNH agresivos
mas GELTAMO ha mostrado que la combinacin de ri- (LDCGB y otros). La incorporacin del rituximab y de
tuximab con fludarabina o bendamustina es muy eficaz, nuevos frmacos (lenalidomida, bortezomib, ibrutinib,
aunque el perfil de toxicidad es ms favorable con esta etc.) en el manejo de estos pacientes mejorar el prons-
ltima combinacin (respuestas completas en MALT no tico en los prximos aos.
gstrico del 100% y supervivencia libre de progresin a
2 aos del 92%). BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento de Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematolo-
eleccin para linfomas MALT gstricos asociados a in- gic manifestations and predictors of lymphoma development in
feccin por Helicobacter pylori (tratamiento erradica- primary Sjgren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects.
dor triple o secuencial), de anejos oculares asociados a Medicine (Baltimore) 2009; 88: 284-93.
infeccin por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de los Ekstrm K, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-Mac-
linfomas en el contexto de infeccin por el VHC (inter- Donald A et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders
fern ms ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores de and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer
proteasa). Inst 2006; 98: 51-60.
Pollard RP, Pijpe J, Bootsma H, Spijkervet FK, Kluin PM, Roodenburg
JL et al. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lym-
EVOLUCIN phoma in Sjgrens syndrome: a retrospective clinical study. J
Rheumatol 2011; 38: 2198-208.
En el contexto de SS est bien establecido que los linfo- Routsias JG, Goules JD, Charalampakis G, Tzima S, Papageorgiou A,
mas son la causa contribuyente de la muerte en la mi- Voulgarelis M. Malignant lymphoma in primary Sjgrens syn-
tad de los pacientes que fallecen durante el seguimien- drome: An update on the pathogenesis and treatment. Semin Ar-
to. Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNH thritis Rheum 2013; 43: 178-86.
MALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sin Salar A, Domingo-Domenech E, Estany C, Canales MA, Gallardo F,
LNH MALT. Servitje O et al. Combination therapy with rituximab and intra-
La evolucin y supervivencia de los LNH asociados venous or oral fludarabine in the first-line, systemic treatment
a SS vara considerablemente en las experiencias publi- of patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of
cadas, ya que los estudios varan ampliamente con res- the mucosa-associated lymphoid tissue type. Cancer 2009; 115:
pecto a los subtipos histolgicos, factores pronstico del 5210-7.
linfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, la Solans-Laqu R, Lpez-Hernndez A, Bosch-Gil JA, Palacios A, Cam-
supervivencia libre de progresin es aproximadamente pillo M, Vilardell-Tarres M. Risk, predictors, and clinical characte-
del 50-80% a los 3-5 aos y la supervivencia global es ristics of lymphoma development in primary Sjgrens syndrome.
del 75-95% a los 3-5 aos. La supervivencia es significa- Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 415-23.
MANUAL SER.indb 181 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 182 06/05/14 18:57
Seccin 6 ESCLERODERMIA
C A P T U L O S
30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD
31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA

(ESCLERODERMIA)
32 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN

VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA
MANUAL SER.indb 183 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 184 06/05/14 18:57
DEL FENMENO DE RAYNAUD
J.J. ALEGRE SANCHO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Tratamiento farmacolgico
DEFINICIN Otras terapias
CLASIFICACIN TRATAMIENTO DE LAS LCERAS
DIGITALES ISQUMICAS
CLNICA
Medidas generales
lceras digitales
Tratamiento farmacolgico
Isquemia crtica
Terapias adyuvantes
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRTICA
Abordaje del paciente con
manifestaciones isqumicas TRATAMIENTOS QUIRRGICOS
TRATAMIENTO CONCLUSIONES
Medidas generales BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN entre los que se incluye tambin la eritromelalgia. Se con-

sidera un fenmeno clnico secundario a un trastorno
El fenmeno de Raynaud (fR) es la manifestacin cl- funcional de la microcirculacin. En la ES, as como en
nica ms frecuente y precoz en pacientes con esclerosis otras ERAS, se acompaa de una vasculopata estructu-
sistmica (ES). Afecta a un 5% de la poblacin (30% ral que compromete la luz vascular, lo que incrementa su
en mujeres jvenes), y solo en ocasiones se debe a una gravedad y reduce la respuesta a cualquier tratamiento
enfermedad reumtica autoinmune sistmica (ERAS). farmacolgico. Cuando asocia lesiones isqumicas, se de-
El diagnstico diferencial precoz resulta, por lo tanto, nomina fR grave o complicado.
crucial.
CLASIFICACIN
DEFINICIN
El fR se clasifica en primario (cuando aparece aislado en
El fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en un paciente sano) o secundario (si existe una patologa
1862, consiste en fenmenos isqumicos transitorios que subyacente). La distincin entre fR primario y secun-
aparecen en zonas acras, bien espontneamente o, gene- dario es de gran relevancia clnica (tabla 30.1). El fR se-
ralmente, desencadenados por el fro y/o el estrs emo- cundario se asocia frecuentemente a ERAS y suele tener
cional. Forma parte de los denominados acrosndromes, un curso clnico ms agresivo, con lesiones isqumicas.
MANUAL SER.indb 185 06/05/14 18:57

186 ESCLERODERMIA SECCIN 6
TA B L A 3 0 .1 un trastorno vasoespstico, neoplasias, trombofilias,

sndromes de hiperviscosidad u otros (tabla 30.2). Sin
Diferencias entre fenmeno de Raynaud (fR)
primario y secundario embargo, no debemos delimitar estrictamente el diag-
nstico de fR primario a aquellos casos en que no exis-
fR primario fR secundario te inicialmente evidencia de patologa asociada, ya que
Sexo (M:V) 20:1 4:1 hasta un 12% de estos pacientes pueden desarrollar una
Edad < 30 aos > 30 aos patologa subyacente en su evolucin.
Trastorno asociado Ausente Presente
Distribucin Simtrica Simtrica/
asimtrica
CLNICA
Frecuencia +++ ++
Clnicamente, el fR cursa con una fase isqumica, carac-
Gravedad + +++ terizada por palidez y/o cianosis de los dedos, seguida
Manifestaciones isqumicas Ausentes Frecuentes de una fase de hiperemia por reperfusin de los tejidos.
Capilaroscopia Sin alteraciones Frecuentemente La intensidad, duracin y frecuencia de los episodios es
patolgica variable. Las fases isqumicas se asocian con frecuencia
Autoanticuerpos Raro Frecuentes a clnica sensitiva, y pueden acompaarse de dolor in-
tenso y de lesiones isqumicas en caso de fR secunda-
Tratamiento Ocasional Frecuente
rio. El dato clnico ms fiable es la palidez, distal y bien
Respuesta teraputica +++ +
delimitada (fig. 30.1). Sin embargo, en algunos casos de
fR secundario, puede predominar una cianosis intensa
acompaada de dolor y de lesiones isqumicas.
Hasta un 90% de los pacientes con ES presentan un fR,
en la mayora de los casos como manifestacin de inicio. lceras digitales
El fR tambin es frecuente en la enfermedad mixta del Las lceras digitales (UD) son lesiones dermoepidr-
tejido conectivo (85%), en el lupus eritematoso sistmi- micas isqumico-necrticas, con prdida de sustancia,
co (40%), en la dermatomiositis (25%), en el sndrome que aparecen en los pulpejos de los dedos como com-
de Sjgren (33%) o en la artritis reumatoide (10%). No plicacin del fR grave (fig. 30.2). Afectan a la mitad de
obstante, en ocasiones puede ser una manifestacin de los pacientes con ES, y son ms frecuentes en pacientes
TA B L A 3 0 . 2
Fenmeno de Raynaud secundario: diagnstico diferencial
Inmunomediado ES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, sndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional Factores fsicos (fro, vibracin, etc.);
txicos (cloruro de polivinilo, solventes orgnicos, etc.)
Neoplasias slidas Sndrome carcinoide, feocromocitoma,
otras neoplasias
Frmacos/drogas Ergticos y otros antimigraosos, bloqueadores beta, citotxicos, metisergida, ciclosporina, bromocriptina,
clonidina, interfern y , cocana, efedrina, fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
Infecciones Hepatopatas crnicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pylori
Patologas hematolgicas Paraproteinemias, policitemia, trombocitemia, sndrome hipereosinoflico, leucemias, trombofilias,
enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangetis obliterante, microangiopata diabtica, sndromes
de desfiladero torcico (unilateral)
Miscelnea Enfermedades vasoespsticas (Prinzmetal, migraa, etc.), sndrome POEMS, sndrome del tnel carpiano,
sndrome de dolor regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistmica;
LES: lupus eritematoso sistmico; POEMS: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal y cambios en la piel;
PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: sndrome antifosfolpido; SS: sndrome de Sjgren; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
MANUAL SER.indb 186 06/05/14 18:57

CAPTULO 30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD 187
Isquemia crtica
Supone siempre una urgencia porque conduce irreme-
diablemente a la necrosis. En estos casos, el dolor do-
mina la escena clnica. Este dolor es grave, a menudo
intolerable y predomina por la noche. La aparicin de
anestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequ-
voco de irreversibilidad y de gangrena distal, bien h-
meda (con proliferacin microbiana) o seca (momifi-
cacin).
DIAGNSTICO
El diagnstico es fundamentalmente clnico. Como es

infrecuente presenciar el fR en la clnica, se considera su-
ficiente para el diagnstico una respuesta favorable del
paciente a las 3 preguntas clsicas: a) sus dedos son es-
pecialmente sensibles al fro?; b) cambian de color cuan-
FIGURA 30.1 Fenmeno de Raynaud, fase de palidez, que do se exponen al fro?, y c) se vuelven blancos o azules?
afecta al cuarto dedo de la mano derecha. Ante la duda, siempre podemos solicitar fotografas. A
travs de la anamnesis y la exploracin fsica debemos
obtener informacin suficiente para poder cuantificar y
caracterizar los episodios, descartar factores desencade-
nantes y/o agravantes y detectar posibles patologas aso-
ciadas (tabla 30.2).
En cualquier caso, el estudio debe completarse con
una capilaroscopia y una analtica que incluya anti-
cuerpos antinucleares, considerando la posibilidad de
otras determinaciones y exploraciones segn sospecha
diagnstica. Ambas tcnicas tienen un enorme valor
diagnstico y pronstico en la ES y son indispensables
en el diagnstico precoz de la enfermedad. El uso de
otras tcnicas (termografa, lser Doppler, etc.) y de
instrumentos especficos de medida (Raynauds Con-
FIGURA 30.2 lceras digitales isqumicas en pulpejos dition Score, etc.) debe limitarse al campo de la inves-
en un paciente con un fenmeno de Raynaud grave. tigacin.
con afeccin cutnea difusa. Es una complicacin pre- Abordaje del paciente con
coz y las formas recidivantes suelen presentar una recu- manifestaciones isqumicas
rrencia temprana. Pueden ser extremadamente doloro- Debemos cuantificar y prestar atencin al aspecto de
sas y discapacitantes. Su curacin suele ser lenta (entre toda lesin isqumica. En caso de isquemia extensa y/o
3 y 15 meses), frecuentemente con atrofia y resorcin crtica, la exploracin fsica debe extenderse en busca
digital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylo- de oclusiones vasculares proximales. La angiografa es
coccus aureus y Pseudomonas aeruginosa los grmenes la tcnica de imagen que aporta ms informacin en
ms habituales. estos casos. Puede ser necesario un estudio de trombo-
Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES son filia y, si se detectan soplos cardacos y/o fiebre elevada,
exclusivamente isqumicas. Las UD asociadas a calcino- deberan practicarse hemocultivos y un estudio ecocar-
sis subyacente, as como las localizadas en el dorso de diogrfico. Si hay infeccin local, tomaremos muestras
articulaciones interfalngicas en pacientes con afeccin para cultivo. Ante la sospecha de extensin a planos
cutnea difusa grave, tienen una patogenia ms comple- profundos, completaremos el estudio con otras tcni-
ja, evolucionan de forma ms trpida, responden peor al cas de imagen (radiografa simple, ecografa o resonan-
tratamiento y tienden ms a la cronificacin. cia magntica).
MANUAL SER.indb 187 06/05/14 18:57

TRATAMIENTO Inhibidores de la enzima de

conversin de la angiotensina
Medidas generales Captopril solo ha podido demostrar una leve mejora del
El fR leve puede mejorar con medidas no farmacolgi- flujo digital en fR primario. Enalapril y quinapril no se
cas. Debe mantenerse una adecuada temperatura cor- mostraron eficaces en pacientes con fR secundario, in-
poral ante la exposicin al fro y evitar el consumo de cluidos los pacientes con ES.
tabaco y el uso de otras drogas o frmacos con accin
vasoconstrictora (tabla 30.2). Las tcnicas de relajacin Bloqueadores alfa-adrenrgicos
pueden ayudar a manejar las situaciones de estrs en de- El frmaco ms estudiado de este grupo es la prazo-
terminados pacientes. sina. Su eficacia sobre el fR en pacientes con ES se ha
visto limitada, en la prctica, por su potente efecto hi-
Tratamiento farmacolgico potensor.
Para el control del fR se han empleado varios frmacos
que actan en diferentes puntos de la secuencia regula- Anlogos de las prostaglandinas/prostanoides
dora de la microcirculacin y que permiten revertir, en Son frmacos con accin vasodilatadora, antiagregan-
mayor o menor medida, los cambios funcionales que tes y antiproliferativa. El iloprost por va intravenosa
ocurren en estos pacientes. Las evidencias disponibles (i.v.) es el prostanoide con mayores evidencias. Un
son muchas veces dbiles, adems de que la mayora de metaanlisis confirm su eficacia sobre el fR y sobre la
los estudios valoran conjuntamente pacientes con fR pri- curacin de las UD en pacientes con ES, al tiempo que
mario y fR secundario. Ninguno de estos frmacos, sin hizo desestimar iloprost y cisaprost por va oral (v.o.)
embargo, resulta til cuando existe un dao estructural en esta indicacin. Iloprost es, a da de hoy, el nico
del vaso, como ocurre en la ES y en otras patologas que frmaco aprobado para el tratamiento del fR grave.
cursan con fR grave. Dado que su efecto se prolonga ms all de la perfusin
i.v., se administra de forma intermitente en perfusin
Antagonistas del calcio i.v. continua (0,5-2,0 ng/kg/min) durante 5-7 das con-
A da de hoy, siguen siendo el tratamiento de primera secutivos, en caso de fracaso a antagonistas del calcio
eleccin en la prctica clnica. Los frmacos del grupo y/u otras alternativas v.o. (en general, durante los me-
de las dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, fe- ses de invierno). El alprostadil es una alternativa utili-
lodipino, isradipino) son los que acumulan mayores zada en algunos centros por su menor coste, dado que
evidencias y los que aportan ms ventajas, debido a su su eficacia parece ser similar a iloprost en trminos de
selectividad por la musculatura vascular lisa y a sus re- fR y de UD.
ducidos efectos sobre la funcin cardaca. En varios es- Otros prostanoides, como el epoprostenol i.v. y el
tudios y en 2 metaanlisis se ha demostrado su capaci- treprostinil subcutneo, tambin fueron capaces de me-
dad de reducir la frecuencia y gravedad de los episodios jorar el fR y de disminuir la aparicin de nuevas UD. La
de fR, pero con peores respuestas en pacientes con ES. mala tolerancia a treprostinil en el punto de inyeccin
Nifedipino es el frmaco del grupo ms experimentado ha limitado su uso en esta indicacin. La administra-
y el nico con indicacin en el tratamiento del fR. Las cin de epoprostenol i.v. mediante bomba de perfusin
dosis a utilizar pueden oscilar entre 30 y 120 mg/da, contnua debera reservarse a pacientes con hiperten-
preferiblemente en forma de preparados retard. Amlo- sin arterial pulmonar (HAP) grave. El beraprost fraca-
dipino (a pesar de contar con menos evidencias) es su s en un intento de demostrar su eficacia sobre las UD
alternativa natural en caso de taquicardia refleja, por su en pacientes con ES.
cmoda posologa.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II La endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor y esti-
Losartn (50 mg/da) redujo la frecuencia y gravedad de mulador de la proliferacin de clulas musculares lisas
los ataques en pacientes con fR primario, frente a nifedipi- que acta sobre 2 tipos de receptores: ETA y ETB. Los
no, pero la mejora no se consider significativa en pacien- antagonistas de los receptores de la ET son frmacos de
tes con ES. Puede ser una alternativa a los antagonistas del administracin v.o. que actan bloqueando solo el re-
calcio o, incluso, plantearse un uso combinado de ambos ceptor ETA (como el ambrisentn) o ambos (como el
frmacos en casos de fR no complicado cuya evolucin no bosentn). Paradjicamente, a pesar de su eficacia en la
haya sido suficientemente satisfactoria con el tratamiento prevencin de UD en pacientes con ES, bosentn no ha
en monoterapia. podido demostrar una mejora del fR.
MANUAL SER.indb 188 06/05/14 18:57

CAPTULO 30 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENMENO DE RAYNAUD 189
Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 Otras terapias

Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son frmacos in- Otras modalidades teraputicas como la toxina botu-
dicados en la disfuncin erctil y en la HAP que ejercen lnica, la estimulacin espinal y la terapia lser de escasa
su accin evitando la degradacin del monofosfato de energa se han utilizado por sus efectos vasodilatado-
guanosina cclico, mediador de la accin vasodilatadora res, con resultados variables.
del xido ntrico (ON). El sildenafilo es el frmaco con
mayor experiencia en este campo. Su eficacia en la dis-
minucin de la frecuencia y gravedad del fR, as como en TRATAMIENTO DE LAS LCERAS
la resolucin de UD en pacientes con ES, ha sido com- DIGITALES ISQUMICAS
probada en diferentes estudios. En opinin de muchos
expertos, se trata del frmaco a utilizar en el manejo del Medidas generales
fR grave o refractario y en la curacin de las UD una Adems de las recomendaciones generales, debemos mi-
vez agotadas las alternativas teraputicas disponibles con nimizar el impacto del trauma local repetido sobre las
indicacin, y siempre considerando que se trata de un UD, especialmente en aquellas ms expuestas. El uso de
uso no incluido en la ficha tcnica. El tadalafilo ofrece la cremas barrera, guantes y/o apsitos resulta til en su
ventaja de tener una posologa ms cmoda y mejor to- prevencin. Una vez aparecen, deben curarse con agua
lerancia. Sus evidencias, sin embargo, son ms limitadas. y jabn, suero fisiolgico o antispticos diluidos al 5%
(povidona y clorhexidina preferentemente), para garan-
Nitratos tizar una adecuada reepitelizacin. Esta no es posible sin
Actan como donantes de ON. Aplicados localmente, en unos aportes nutricionales adecuados y si no corregimos
diferentes preparados, han demostrado ser eficaces redu- toda anemia que pueda darse. Las curas oclusivas con
ciendo la gravedad del fR asociado a ES. Su mala toleran- apsitos hidrocoloides pueden ser tiles excepto cuando
cia ha limitado, hasta la fecha, su uso. exista infeccin local. Es en estos pacientes donde cobra
especial importancia el abandono del tabaco, ya que se
Otros tratamientos sabe que fumar cuadruplica el riesgo de UD.
Frmacos antitrombticos. Solo las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM), y no las terapias antia- Tratamiento farmacolgico
gregantes, han demostrado cierta eficacia en el trata- En su tratamiento se utilizan los mismos frmacos que
miento del fR. A pesar de ello, el uso de bajas dosis de para el manejo del fR, a pesar de que solo nifedipino,
cido acetilsaliclico es una prctica comn que apa- sildenafilo, tadalafilo, bosentn y las prostaglandinas pa-
rece como recomendacin en muchas guas clnicas. renterales tienen hasta la fecha evidencias de eficacia en
Inhibidores de la serotonina. Reducen la potente la prevencin y/o curacin de las UD. Sin embargo, la
accin vasoconstrictora de la serotonina. La fluoxe- mayora de estos trabajos son comunicaciones de casos
tina demostr su eficacia frente a nifedipino, sobre tratados por fR resistente o ensayos con escasos pacientes
todo en pacientes con fR primario. Sin embargo, y cuyo criterio de inclusin era el fR. Pocos frmacos dis-
un metaanlisis de ketanserina, un antagonista de ponen de ensayos aleatorizados controlados cuya medida
la serotonina, concluy que no es til en el trata- de desenlace primario sean las UD: bosentn, beraprost y
miento del fR asociado a ES. quinapril; pero solo bosentn ha demostrado eficacia en
Estatinas. La atorvastatina, a dosis de 40 mg/da, fue esta indicacin. En los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2
capaz de mejorar el fR y de prevenir el desarrollo de bosentn fue eficaz en la prevencin de UD, mejorando
nuevas UD en un nico ensayo, aunque las evidencias la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Este
son insuficientes para recomendar ampliamente su frmaco es, de hecho, el nico aprobado por la Agencia
uso en ausencia de un riesgo cardiovascular elevado. Europea del Medicamento para reducir el nmero de nue-
Otros. Ni la pentoxifilina ni el cilostazol son tiles vas UD en pacientes con ES. El ambrisentn podra ser
en el manejo del fR. Tampoco el fasudil, un inhi- una alternativa en pacientes polimedicados y/o en caso de
bidor de Rho-cinasas. Los datos con probucol, un hepatotoxicidad por bosentn, pero sus evidencias a este
antioxidante, son contradictorios, al igual que con respecto son, hasta la fecha, anecdticas.
los extractos de gingko biloba. Mejores resultados Si el objetivo es la curacin de las UD, el tratamiento de
se han obtenido con N-acetilcistena y suplementos eleccin es iloprost i.v. El sildenafilo sera el frmaco a uti-
de L-arginina, a altas dosis i.v., en pacientes con ES lizar en caso de refractariedad o en caso de lceras activas,
y fR grave. Otras alternativas forman parte, de mo- una vez completado el tratamiento con iloprost i.v. El tada-
mento, nicamente del campo de la investigacin. lafilo ha demostrado ser eficaz tras el fracaso del sildenafilo.
MANUAL SER.indb 189 06/05/14 18:57

Terapias adyuvantes torios; b) la simpatectoma selectiva de las arterias digi-

No debemos olvidar tratar intensamente el dolor, con tales, tcnica mucho ms eficaz a largo plazo en cuanto
opiceos si es necesario. En caso de infeccin, el trata- a mejora del dolor, curacin y prevencin de UD, pero
miento con antibiticos debe ser ms prolongado de lo que requiere de un cirujano experto, y c) la revasculari-
habitual. Si la infeccin se limita a planos superficiales, zacin quirrgica de la mano con injerto venoso, usual-
se han recomendado las fluoroquinolonas v.o. como pri- mente desde la arteria braquial hasta el arco superficial
mera alternativa. Si existe tejido necrtico, u olor ftido, palmar, en los casos en que se demuestre oclusin de
se recomienda asociar clindamicina o metronidazol. En la arteria cubital y/o radial. Cuando la necrosis digital
caso de extensin a planos profundos, debera iniciarse es extensa y/o existe una gangrena hmeda, la amputa-
tratamiento con antibiticos i.v. cin quirrgica es la nica solucin. En cambio, cuan-
Se ha descrito la utilidad del tratamiento con infiltrado la gangrena sea seca y limitada distalmente, se reco-
ciones de toxina botulnica y/o de anestsicos locales, sin mienda la autoamputacin, ya que permite una mayor
agentes vasoconstrictores, en la base de los dedos afecta- preservacin de tejido.
dos. Estos frmacos son capaces de inducir una simpatec-
toma qumica de forma rpida, proporcionando un alivio
importante del dolor, as como cierto efecto vasodilatador. CONCLUSIONES
La clave en el diagnstico del fR es la distincin del fR
TRATAMIENTO DE secundario, lo que va a permitir diagnosticar patologas
LA ISQUEMIA CRTICA subyacentes, en especial la ES y otras ERAS, e iniciar pre-
cozmente las medidas teraputicas ms adecuadas. Las
Constituye una urgencia mdica que requiere de ingreso UD son complicaciones relativamente frecuentes, de
hospitalario para iniciar tratamiento con prostaglandinas manejo difcil y que requieren un abordaje multifactorial
(iloprost i.v. en dosis de 0,5 a 2,0 ng/kg/min) y anticoa- que contemple siempre la posibilidad de infeccin y/o de
gulacin con HBPM durante 24-72 h. Debemos asociar afeccin vascular proximal.
analgsicos potentes para evitar la vasoconstriccin refleja
inducida por el dolor. Si ya hay tejido necrtico es prefe- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
rible iniciar cobertura antibitica i.v. La clave para el xito Al-Allaf AW, Belch JJF. Raynauds phenomenon. En: Hochberg MC,
teraputico es realizar un tratamiento agresivo y precoz. Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Prac-
Puede intentarse la administracin de anestsicos lo- tical Rheumatology. Philadelphia, Mosby, 2004; 467-72.
cales o toxina botulnica en la base de los dedos. En caso Goundry B, Bell L, Langtree M, Moorthy A. Diagnosis and manage-
de mala evolucin, solo cabe el tratamiento quirrgico. ment of Raynauds phenomenon. BMJ 2012; 344: e289.
Herrick AL. Management of Raynauds phenomenon and digital ische-
mia. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303.
TRATAMIENTOS QUIRRGICOS Herrick AL. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaud
phenomenon. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 469-79.
Deben reservarse para casos refractarios al tratamiento Landry GJ. Current medical and surgical management of Raynauds
mdico. Podemos hablar de 3 grandes tcnicas quirr- syndrome. J Vasc Surg 2013; 57: 1710-6.
gicas: a) la simpatectoma cervicodorsal toracoscpica, Porter SB, Murray PM. Raynaud Phenomenon. J Hand Surg 2013; 38:
cuyos resultados suelen ser poco satisfactorios y transi- 375-8.
MANUAL SER.indb 190 06/05/14 18:57

31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN
(ESCLERODERMIA)
S. BELLANDO-RANDONE S. GUIDUCCI M. MATUCCI-CERINIC
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN DIAGNSTICO MUY PRECOZ
CRITERIOS DE CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Criterios preliminares para la clasificacin LA VENTANA DE OPORTUNIDAD
de la esclerosis sistmica del American DIAGNSTICO DIFERENCIAL
College of Rheumatology 1980 DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
Criterios de Le Roy y Medsger
CONCLUSIN
DIAGNSTICO PRECOZ
INTRODUCCIN rios de clasificacin que se han empleado hasta el mo-

mento tienen una elevada especificidad para identificar
La esclerosis sistmica (ES) es una enfermedad autoin- a los pacientes con ES, pero baja sensibilidad, sobre
mune crnica, que se caracteriza por una importante todo para los pacientes en fase inicial y con formas li-
heterogeneidad clnica y va asociada a una alta mor- mitadas de ES. Cada vez hay ms datos que indican la
bilidad y a la mayor tasa de mortalidad especfica de necesidad de llevar a cabo un diagnstico precoz para
todas las enfermedades autoinmunes del tejido conec- poder iniciar un tratamiento eficaz lo antes posible,
tivo. Esta enfermedad imprevisible an representa un con el fin de detener o, al menos, ralentizar la evolucin
desafo para los reumatlogos puesto que, a pesar de natural de la enfermedad. Estudios poblacionales han
los numerosos avances en la comprensin de la fisio- mostrado que los casos leves-moderados de ES son ms
patogenia y del desarrollo de nuevas terapias dirigidas, frecuentes de lo que se sospechaba previamente y que
el diagnstico precoz sigue siendo un reto. De hecho, pueden presentar afectacin sistmica o de rganos
es fcil diagnosticar la ES cuando la enfermedad est internos, ya en fases preclnicas de la enfermedad. En
establecida, con la presencia de fibrosis cutnea y una concreto, este ltimo punto ha sentado las bases para la
importante afectacin de los rganos internos; sin em- introduccin del concepto fundamental que diferencia
bargo resulta ms difcil diagnosticar la ES en su fase la fase muy inicial, es decir, aquella sin afectacin sis-
inicial, que se caracteriza por signos y sntomas no es- tmica o de rganos internos, de la fase inicial, en la
pecficos, como el fenmeno de Raynaud (fR) y la tu- que es posible encontrar afectacin sistmica o de los
mefaccin edematosa de los dedos (puffy fingers), que rganos internos a pesar de que el paciente pueda no
tambin pueden estar presentes en otras enfermedades presentar sntomas clnicos. Comprender esta distin-
del tejido conectivo. La realizacin de un diagnstico cin es crucial para elegir la estrategia de tratamiento
precoz se complica todava ms debido a que los crite- ms eficaz para los pacientes con ES. Adems, el he-
MANUAL SER.indb 191 06/05/14 18:57

cho de estudiar y seguir pacientes en fases iniciales y como requisito indispensable la presencia de fibrosis cu-
muy iniciales de la enfermedad nos permitir com- tnea. Dos de las principales formas de la enfermedad
prender mejor sus mecanismos fisiopatognicos. Por fueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la ES
tanto sera importante disear un tratamiento tambin cutnea limitada (EScl) y la ES cutnea difusa (EScd).
para la fase presintomtica, conociendo y reconocien- Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensin
do los signos y sntomas iniciales de la ES antes de que de la afectacin cutnea sino tambin en la presentacin
se establezca un dao sistmico irreversible. La identi- clnica, en la positividad de los autoanticuerpos, en la
ficacin de predictores de enfermedad y el desarrollo y evolucin y en el pronstico.
validacin de unos criterios que permitan realizar un
diagnstico muy precoz de la ES constituyen uno de Esclerosis sistmica cutnea limitada
los objetivos ms ambiciosos para nuestra comunidad El subgrupo de la EScl (antes conocida como sndrome
cientfica. Objetivos que, en un futuro cercano, debe- CREST) se caracteriza porque la afectacin cutnea es
ran ofrecer un considerable avance en el manejo de los distal a codos y rodillas, tambin puede afectar a la cara,
pacientes con ES. mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectacin
cutnea incluye muslos, brazos y tronco, normalmente
tiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en varios
CRITERIOS DE CLASIFICACIN aos al engrosamiento cutneo y a otras manifestaciones
clnicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desa-
A lo largo de los aos se han llevado a cabo varios in- rrollar hipertensin arterial pulmonar y lceras digitales
tentos de clasificar la ES, pero ninguno ha resultado en pulpejos, adems es frecuente que presenten anticuer-
ser el ms indicado para realizar un diagnstico precoz pos anticentrmero (AAC) positivos.
de la enfermedad, puesto que fueron diseados, sobre
todo, como criterios de clasificacin y no como crite- Esclerosis sistmica cutnea difusa
rios diagnsticos. La diferencia entre clasificacin y La EScd suele tener un inicio y una evolucin de la en-
diagnstico puede parecer poco relevante, pero en la fermedad ms rpidos, as como un peor pronstico,
prctica clnica es fundamental, dado que muchos pa- debido a la considerable morbilidad que otorga una
cientes con formas precoces o leves de la enfermedad, afectacin cutnea extensa y a la mayor mortalidad re-
as como algunos casos de ES limitada, resultan exclui- lacionada con la afectacin pulmonar, cardaca, renal
dos de la clasificacin. y gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienen
ms probabilidades de presentar anticuerpos antito-
Criterios preliminares para la clasificacin poisomerasa I (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasa
de la esclerosis sistmica del American III. Se ha objetivado que la afectacin grave de los r-
College of Rheumatology 1980 ganos tiene lugar durante los 3 primeros aos desde el
Estos primeros criterios de clasificacin, publicados por inicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientes
el American College of Rheumatology (ACR) en 1980, con ES que desarrollan una grave afectacin renal y
son los que todava se utilizan en la actualidad para el cutnea. El tiempo de supervivencia de estos pacientes
diagnstico de la ES y requieren la presencia de escle- con afectacin grave y precoz de los rganos internos
rodermia proximal a las articulaciones metacarpofaln- se ha visto reducido de forma considerable (5 aos en
gicas o metatarsofalngicas, o la presencia de 2 de los 3 el 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimiento
criterios menores (esclerodactilia, lceras digitales en riguroso de los pacientes, con el propsito de controlar
pulpejos o fibrosis pulmonar). Estos criterios permiten la aparicin de nuevas complicaciones mortales, como
identificar nicamente a los pacientes con enfermedad una crisis renal esclerodrmica, sobre todo durante los
establecida. De hecho, algunos pacientes (aproximada- primeros aos de la enfermedad, y posteriormente rea-
mente un 10-20%) con una clnica clara de ES no cum- lizar una determinacin precisa del estadio de la afecta-
pliran los criterios de clasificacin del ACR y, por tanto, cin visceral y un minucioso programa de seguimien-
estaran en riesgo de no ser diagnosticados ni tratados to. Aunque la divisin de la ES en los subgrupos antes
como tales. mencionados es til en la prctica clnica, no sirve para
definir ni para comprender de forma adecuada la en-
Criterios de LeRoy y Medsger fermedad en su fase inicial, dado que exige nuevamente
Con el fin de superar las limitaciones que plantean los el criterio de la afectacin cutnea. Esta clasificacin
criterios del ACR se han desarrollado varios criterios de ha conseguido destacar la utilidad e importancia de
clasificacin en las ltimas dcadas, pero todos tienen incluir en el diagnstico de la ES la capilaroscopia del
MANUAL SER.indb 192 06/05/14 18:57

CAPTULO 31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA) 193
pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones micro- den darse tambin en otras enfermedades dentro del
vasculares (megacapilares y/o reas avasculares) y un espectro de la esclerodermia, como la preescleroder-
perfil de anticuerpos especfico. La CPU es una tcnica mia, la enfermedad indiferenciada del tejido conjunti-
de diagnstico por imagen para el estudio de la micro- vo (EITC) o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
circulacin y representa una de las herramientas ms y puede no ser fcil predecir cuntos de estos pacientes
fiables y el mtodo diagnstico de referencia para la evolucionarn a una ES establecida. Esto comporta que
clasificacin y el diagnstico de la ES y otras enferme- el mdico pueda tomar la decisin de optar por un tra-
dades relacionadas. tamiento agresivo, con el consiguiente riesgo de que el
paciente reciba tratamiento por exceso, o de esperar a
Preesclerodermia una posible evolucin favorable manteniendo un trata-
Con el objetivo de mejorar la sensibilidad de los ante- miento sintomtico.
riores criterios, en 1996 se acu el trmino preesclero-
dermia para identificar a los pacientes con fR asociado a
lesiones isqumicas digitales y alteraciones tpicas en la DIAGNSTICO MUY PRECOZ
capilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circu- DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
lantes especficos de la enfermedad.
Se considera que el fR es el principal signo inicial que
Esclerosis sistmica precoz permite identificar a los pacientes con un mayor riesgo
(esclerosis sistmica limitada) de desarrollar ES, a pesar de su falta de especificidad. En
Se dio un paso ms en 2001, cuando LeRoy y Meds- un estudio prospectivo, Koenig et al describieron que los
ger propusieron criterios para un subgrupo adicional pacientes con fR que presentaban anticuerpos especfi-
de ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba la cos de ES y/o alteraciones tpicas en la capilaroscopia y
clasificacin previa de la ES en EScl y EScd. Los pacien- sin ninguna otra manifestacin clnica, tenan 60 veces
tes con ESL presentan fR y anticuerpos selectivos espe- ms probabilidades de desarrollar una ES establecida
cficos o un patrn de capilaroscopia caracterstico de (de acuerdo con los criterios preliminares del ACR) que
esclerodermia. Estos son criterios potenciales para un otros pacientes con fR. EUSTAR, el grupo de investiga-
diagnstico precoz de ES, aunque todava no se hayan cin de la esclerodermia de EULAR (European League
validado formalmente y no se utilicen de forma gene- Against Rheumatism), ha llevado a cabo un estudio mul-
ralizada. Adems, no mencionaron ni qu resultados ticntrico en 3 rondas usando el mtodo Delphi, en el
decisivos eran necesarios para aclarar la afectacin de que participaron 110 expertos en el campo de la ES para
los rganos internos en la ESL, ni cules eran los otros la identificacin de potenciales predictores de enferme-
sntomas/signos o resultados de pruebas de laboratorio dad que ayuden al reumatlogo a realizar un diagnsti-
decisivos a tener en cuenta como criterios de exclusin co muy precoz de la ES (VEDOSS, very early diagnosis
en el diagnstico de la ESL. of systemic sclerosis). La presencia de fR, la tumefaccin
edematosa de los dedos que puede llevar asociada la fase
Esclerosis sistmica sin esclerodermia inicial de una esclerodactilia y la positividad de los anti-
A menudo se utiliza el trmino ES sin esclerodermia cuerpos antinucleares (ANA), son los 3 signos de alarma
para los pacientes con ESL sin afectacin cutnea pero (red flags) que deberan alertar al mdico de que se en-
con anomalas comunes a la ES en la CPU, anticuerpos cuentra ante una ES en fase muy inicial y de la necesidad
antinucleares especficos de la enfermedad y afectacin de derivar al paciente a un especialista. Se consider que
visceral, aunque ninguno de los registros publicados para confirmar el diagnstico de una ES muy precoz era
hasta la fecha lo ha tenido en cuenta. necesario tener un patrn de capilaroscopia caractersti-
co de ES y la presencia de anticuerpos especficos (AAC
o anticuerpos antitopoisomerasa I). Al compararlos con
DIAGNSTICO PRECOZ los criterios de clasificacin anteriores, los criterios VE-
DOSS proponen la tumefaccin edematosa de los dedos
En los ltimos aos, conseguir un diagnstico precoz como un signo de alarma adicional para el diagnstico
de la ES se ha convertido en una necesidad especfica en de la ES en fase muy precoz, lo que permitira realizar
la prctica clnica. Una de las dificultades principales un cribado de la afeccin sistmica en fase presintom-
para los reumatlogos es el hecho de que las caracterstica. Los pacientes que cumplen estos criterios han sido
ticas iniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos es- el objetivo del programa VEDOSS, diseado reciente-
pecficos y patrn capilaroscpico caracterstico) pue- mente para diagnosticar la ES en fases muy iniciales y
MANUAL SER.indb 193 06/05/14 18:57

potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cam- establecer un tratamiento dirigido eficaz y selectivo, ca-
biar la evolucin y el pronstico de la enfermedad. Los paz de modificar la evolucin natural de la enfermedad.
resultados preliminares del estudio VEDOSS confirman
la relevancia de los signos de alarma establecidos por
EUSTAR, adems destacan la importancia de la tume- DIAGNSTICO DIFERENCIAL
faccin edematosa de los dedos en la identificacin de DE LA ESCLEROSIS SISTMICA
pacientes con una predisposicin a desarrollar ES muy
precoz. La tumefaccin edematosa de los dedos tambin El engrosamiento de la piel es la principal caracters-
se incluy entre los criterios de clasificacin de ES, re- tica patognomnica de la ES, pero es necesario distin-
visados recientemente, propuestos por una iniciativa de guirla de otras enfermedades fibrticas e inflamatorias
colaboracin conjunta internacional que cuenta con el (cuadro 31.1), que se pueden presentar clnicamente de
apoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos pa- manera similar, pero que requieren una estrategia de
tognomnicos como las telangiectasias y las lceras digi- tratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes con
tales en pulpejos. En el caso de que un paciente cumpla ES la afectacin cutnea normalmente es simtrica, est
los criterios VEDOSS ser obligatorio llevar a cabo ms asociada al fR, a alteraciones tpicas en la capilaroscopia
pruebas para evaluar la afectacin de los rganos inter- periungueal y a la presencia de ANA. De modo que, en
nos. En concreto se recomienda la realizacin de una los casos en los que no estn presentes estos 3 ltimos
manometra esofgica, una ecocardiografa en modo B signos, es necesario buscar otras causas. Las enfermeda-
y unas pruebas funcionales respiratorias para detectar des que pueden imitar los signos de la esclerodermia son
alteraciones presintomticas de los rganos internos la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, el
en pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con escleromixedema (tambin conocido como mucinosis
115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos papulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosin-
(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, en oflica. Sin embargo, el patrn y las caractersticas de la
una elevada proporcin de pacientes, afectacin de los afectacin cutnea, una anamnesis detallada que ponga
rganos internos relacionada con ES, incluyendo afecta- de manifiesto enfermedades subyacentes, el anteceden-
cin cardaca precoz (p. ej., inversin del cociente E/A te de exposicin a sustancias qumicas, la realizacin de
en el Doppler de la vlvula mitral), afectacin pulmonar una biopsia cutnea (en busca de infiltracin eosinofli-
precoz, tanto intersticial como vascular (capacidad de ca, un aumento en la mucina o depsitos de amiloide),
difusin pulmonar del CO < 80% del valor predictivo) la presencia de autoanticuerpos especficos de la ES o
y afectacin esofgica precoz (presin del esfnter esof- de paraprotenas en sangre, resultan tiles a la hora de
gico inferior < 15 mmHg). Se ha confirmado reciente- realizar una aproximacin diagnstica en un paciente
mente la presencia de afectacin esofgica y anorrectal que presenta engrosamiento cutneo.
desde las fases ms iniciales de la ES.
C U A D R O 31 .1
LA VENTANA DE OPORTUNIDAD DIFERENTES ENFERMEDADES QUE
PUEDEN SIMULAR ESCLERODERMIA
La importancia de un diagnstico precoz de la ES est Esclerodermia localizada (morfea)
respaldada por estudios del grupo EUSTAR, que infor- (circunscrita, lineal, generalizada,
panesclertica, formas mixtas)
man de que el perodo que transcurre entre el inicio del Escleredema
fR y el primer signo o sntoma diferente al fR en la ES es Escleromixedema
de 4,8 aos de media en la EScl y de 1,9 aos en la EScd. Fascitis eosinoflica
Este hecho pone de manifiesto que el diagnstico, ba- Dermopata fibrosante nefrognica
sado hasta el momento principalmente en la afectacin Genodermatosis esclerodermiforme
(p. ej., progeria, sndrome de Werner)
cutnea, se retrasa, con importantes consecuencias en la Acrodermatitis crnica atrfica
instauracin de un tratamiento precoz, que condiciona Escleredema del adulto o de Buschke
la evolucin y pronstico de la enfermedad. Este interva- Escleredema asociada a la diabetes
lo de tiempo entre el inicio de los signos y sntomas y el Quiroartropata diabtica
diagnstico definitivo de la enfermedad, principalmente Porfiria cutnea tarda
Enfermedad injerto contra husped
basado en la fibrosis cutnea o de los rganos internos, Lesiones similares a la esclerodermia
debera verse como una ventana de oportunidad para los en neoplasia maligna
pacientes con ES, mediante la cual, el reumatlogo pueda
MANUAL SER.indb 194 06/05/14 18:57

CAPTULO 31 DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA ESCLEROSIS SISTMICA (ESCLERODERMIA) 195
CONCLUSIN LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr,

et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and
Conseguir un diagnstico precoz es hoy en da el reto pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202.
ms importante en la lucha frente a la ES. Los numerosos Matucci-Cerinic M, Bellando-Randone S, Lepri G, Bruni C, Guiduc-
avances realizados en los ltimos aos, tanto en relacin ci S. Very early versus early disease: the evolving definition of
con el conocimiento de los mecanismos patognicos the many faces of Systemic Sclerosis. Ann Rheum Dis 2013; 72:
como con el desarrollo de nuevos criterios de clasifica- 319-21.
cin, han conseguido que el abordaje actual del paciente Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, Czirjk
sea ms adecuado a sus necesidades clnicas. La identifi- L, et al; and the EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of the
cacin de predictores de evolucin de enfermedad y el Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS) EUSTAR
hecho de poder establecer un tratamiento dirigido eficaz multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for
y selectivo a travs de la ventana de oportunidad tera- suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2013 Aug 12; doi:
putica permitirn que se lleve a cabo una autntica re- 10.1136/annrheumdis-2013-203716. [Epub ahead of print].
volucin en el manejo de los pacientes con ES con bene- Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism
ficios reales, tanto desde el punto de vista del pronstico Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Pre-
como de la calidad de vida. liminary criteria for the classification of systemic sclerosis (sclero-
derma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Ty-
Avouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Pre- ndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis:
liminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against
results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma rheumatism collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72:
Trials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011; 70: 476-81. 1747-55.
MANUAL SER.indb 195 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 196 06/05/14 18:57
DE LA AFECTACIN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA
P.E. CARREIRA DELGADO
C O N T E N I D O
DIAGNSTICO DE LAS MANIFESTACIONES DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
VISCERALES EN LA ESCLERODERMIA: DE LA AFECTACIN RENAL
MTODOS DE CRIBADO DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DE LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR MANEJO PRCTICO DE SITUACIONES
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO QUE REQUIEREN UNA ATENCIN
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA URGENTE
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
DIAGNSTICO DE LAS nacin nica de manifestaciones que definen exac-

MANIFESTACIONES VISCERALES tamente el tipo de enfermedad que presenta.
EN LA ESCLERODERMIA:
MTODOS DE CRIBADO Por ello es esencial que, cuando a un paciente se le
diagnostique ES, se evale la posibilidad de una afectacin
La esclerosis sistmica o esclerodermia (ES) es una enfer- visceral. Los rganos principalmente afectados son: tubo
medad con las siguientes caractersticas: digestivo, pulmn, corazn y rin. En el pulmn hay
Multisistmica. Afecta a diferentes rganos y siste- 2 alteraciones diferentes, la afectacin intersticial pulmo-
mas del organismo. nar o fibrosis pulmonar (FP), y la hipertensin arterial
Compleja. Las manifestaciones de cada rgano pulmonar (HAP).
pueden ser el resultado de una afectacin activa, o Aunque la fisiopatologa de estas manifestaciones no
tratarse de una alteracin cicatricial e irreversible est clara, en todas ellas hay una combinacin de altera-
de una afectacin previa, pero inactiva en el mo- ciones vasculares y fibrticas. En algunas, la alteracin es
mento de la evaluacin. principalmente fibrtica, como en el caso de la FP, y en
Dinmica. Es decir, evoluciona a lo largo del tiem- otras, principalmente vascular, como la HAP o la crisis
po. Un rgano puede presentar una alteracin inci- renal esclerodrmica (CRE). Tanto la afectacin cardaca
piente en el momento de la evaluacin, pero que es como la del tubo digestivo pueden tener un componente
susceptible de agravarse a lo largo de la evolucin. mixto, con alteraciones vasculares y fibrosis. Los mto-
Heterognea. Aunque hay fenotipos de enfermedad dos de cribado para la evaluacin inicial de la ES se des-
diferenciados, cada paciente presenta una combi- criben en el cuadro 32.1.
MANUAL SER.indb 197 06/05/14 18:57

C U A D R O 3 2 .1 Tomografa computarizada torcica de alta reso-

MTODOS RECOMENDADOS PARA lucin (TACAR) o corte fino (1-3 mm). Conside-
EL CRIBADO INICIAL DE AFECTACIN rado el patrn oro por la mayora de los expertos.
VISCERAL EN LA ESCLEROSIS SISTMICA El patrn radiolgico ms frecuente es el de neu-
mona intersticial no especfica (NINE), con reas
AFECTACIN INTERSTICIAL PULMONAR
ms o menos extensas de opacificacin en vidrio
Radiografa simple de trax
TC torcica de alta resolucin deslustrado, en general localizadas en campos in-
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO feriores. En algunos pacientes, tambin se obser-
van reas de afectacin fibroqustica (pulmn en
AFECTACIN CARDACA (MIOCRDICA)
ECG, con tira de ritmo
panal), caractersticas de la neumona intersticial
Holter en pacientes con alteraciones del ritmo usual (NIU), ms prevalente en la FP idioptica.
Ecocardiograma Aunque se ha considerado durante aos que la pre-
sencia de vidrio deslustrado corresponda a reas
HIPERTENSIN PULMONAR
Ecocardiograma con Doppler de inflamacin pulmonar, estudios histolgicos
Pruebas de funcin respiratoria con difusin de CO han demostrado que estas zonas traducen la pre-
sencia de fibrosis fina. A pesar de ello se considera
AFECTACIN RENAL
Toma peridica de la presin arterial
que el vidrio deslustrado identifica lesiones pulmo-
Anlisis de sangre y orina, para detectar nares potencialmente reversibles con tratamiento.
elevacin de creatinina, presencia de proteinuria, Lavado broncoalveolar (LBA). Durante aos, al-
trombopenia o datos de hemlisis gunos grupos lo han utilizado como el mtodo
AFECTACIN GASTROINTESTINAL diagnstico ms sensible para detectar alveolitis.
Estudio esofgico con bario La presencia en el LBA de ms de un 4% de neu-
Manometra esofgica trfilos, o un 2% de eosinfilos, se considera ca-
racterstica de alveolitis activa. Sin embargo, la eva-
ECG: electrocardiograma; TC: tomografa computarizada.
luacin citolgica del LBA requiere entrenamiento
especfico y no est disponible en muchos centros.
Adems, estudios recientes han demostrado que la
TACAR es ms sensible que el LBA para detectar al-
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO veolitis activa (lesiones potencialmente reversibles)
DE LA AFECTACIN Biopsia pulmonar. La mayora de expertos no la
INTERSTICIAL PULMONAR considera necesaria en pacientes con un cuadro
clnico claro de ES. La alteracin histolgica ms
La FP aparece hasta en un 40% de los pacientes. Clni- frecuente es la de NINE, aunque algunos pacientes
camente se caracteriza por disnea progresiva, en general presentan histologa caracterstica de NIU. Otros
acompaada de tos, con limitacin funcional progresi- tipos de afectacin intersticial pulmonar son ex-
va. Al inicio puede no producir ningn sntoma. Aunque cepcionales en la esclerodermia.
es ms frecuente en la ES con afectacin difusa, puede Pruebas de funcin respiratoria con difusin de
aparecer tambin en pacientes con enfermedad limitada CO (DLCO). Pueden ser normales al inicio, pero
o incluso sin afectacin cutnea. Ni la extensin ni la habitualmente muestran un patrn restrictivo, con
gravedad de la afectacin drmica se correlacionan con disminucin de la capacidad vital forzada (CVF).
la presencia o gravedad de la FP. Los anticuerpos ms Tambin puede observarse, sobre todo en fases
frecuentemente asociados son los anti-Scl70, y es ex- precoces, disminucin aislada de la DLCO. Algu-
cepcional en pacientes con anticuerpos anticentrmero nos pacientes presentan alteracin funcional respi-
(ACA). Tambin puede aparecer en pacientes con an- ratoria en ausencia de disnea. En fases avanzadas, la
ticuerpos anti-ARN polimerasa III, U1-RNP, U3-RNP, disminucin de la CVF se correlaciona con el grado
Th-To y Pm/Scl. de disnea y de FP. El deterioro de la funcin pul-
Para su diagnstico deben realizarse: monar ocurre con ms frecuencia durantes los pri-
Radiografa simple de trax. Aunque raramente meros 4-5 aos de la enfermedad, pero en algunos
nos va a ayudar al diagnstico de una posible FP, pacientes el deterioro puede continuar progresan-
siempre es conveniente para descartar otras posi- do despus. La primera medicin en el momento
bles lesiones pulmonares (cicatrices, atelectasias, del diagnstico nos servir para ver la evolucin
prdida de volumen, etc.). del paciente y la respuesta a los tratamientos, por lo
MANUAL SER.indb 198 06/05/14 18:57

CAPTULO 32 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA 199
que es imprescindible realizar pruebas de funcin por lo que debe sospecharse en pacientes con esta com-
respiratoria de forma seriada. plicacin. Aparece en pacientes con enfermedad difusa
Test de la marcha durante 6 min. La desaturacin de corta evolucin, es ms frecuente en varones y suele
de oxgeno con el ejercicio es el marcador ms sen- acompaarse de FP. Los anticuerpos ms frecuentes son
sible de afectacin pulmonar. En pacientes con ES, los anti-Scl70. Para su diagnstico deben utilizarse:
a veces es difcil realizarlo debido al fenmeno de Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Las
Raynaud. Suele utilizarse en pacientes con FP o manifestaciones ms precoces de fibrosis miocr-
HAP para evaluar respuesta al tratamiento. dica son las alteraciones del ritmo y los bloqueos
fasciculares. Una arritmia o bloqueo de reciente
En cuanto al tratamiento, la ciclofosfamida es el nico aparicin o un cambio de eje cardaco en un pa-
frmaco que ha demostrado eficacia en la FP en la ES. El ciente con ES precoz pueden ser el primer signo de
Scleroderma Lung Study (SLS), realizado en 168 pacien- afectacin miocrdica.
tes con ES de menos de 7 aos de evolucin y FP, observ Holter. No es imprescindible hacerlo en todos los
menor deterioro de la funcin pulmonar en los pacientes pacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones del
tratados con ciclofosfamida oral (50-150 mg/da) du- ritmo en el ECG o si aparecen episodios de taqui-
rante 1 ao, que en los tratados con placebo. Aunque el cardia.
estudio se realiz con ciclofosfamida oral, se ha sugeri- Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteraciones
do la utilizacin de ciclofosfamida intravenosa mensual, morfolgicas o funcionales de las cmaras carda-
con efectos adversos menores. En el SLS, los pacientes cas. Conviene recordar que la afectacin miocr-
recibieron 1 ao de tratamiento, pero fueron evaluados dica en la ES frecuentemente compromete tanto
durante 1 ao ms. El estudio demostr que la mejora al ventrculo derecho como al izquierdo. Las en-
se mantena durante 6 meses tras la suspensin de la ci- fermedades miocrdicas ms frecuentes en la po-
clofosfamida, pero los pacientes volvan a empeorar, lo blacin general, como la hipertensin arterial o la
que sugiere que es necesario un tratamiento de mante- enfermedad coronaria, raramente afectan al ventr-
nimiento. Como mantenimiento se han utilizado aza- culo derecho
tioprina y micofenolato mofetil. Para los pacientes que Resonancia magntica cardaca. Sin duda es la
no responden a ciclofosfamida, o en los que este frmaco prueba ms sensible para detectar inflamacin o
est contraindicado, tambin puede utilizarse micofeno- fibrosis miocrdica. Sin embargo es de acceso limi-
lato mofetil o azatioprina. Otros frmacos utilizados en tado, por lo que se reserva para los pacientes con
la ES, como el metotrexato, no se han probado en la FP. El alto ndice de sospecha de afectacin miocrdica.
transplante autlogo de mdula sea tambin se ha utili-
zado en pacientes con ES y FP, aunque esta tcnica debe El tratamiento de la afectacin miocrdica cuenta
realizarse en centros especializados, y no est exenta de con 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintom-
riesgos. Algunos estudios abiertos con rituximab mues- tico, puramente cardiolgico, que se debe indicar por
tran una tendencia a la mejora de la funcin pulmonar un cardilogo experto, especialista en arritmias; la se-
en pacientes con ES. El antagonista dual de la endotelina, gunda vertiente es el tratamiento de la enfermedad de
bosentn, no ha demostrado eficacia ni en FP idioptica base. Aunque no hay estudios que analicen la eficacia de
ni asociada a ES. El imatinib, un inhibidor de las tiro- ningn tratamiento en la miocardiopata, la mayora de
sincinasas, ha sido eficaz en modelos animales, pero no expertos utiliza inmunosupresores, como en la afecta-
ha demostrado eficacia en humanos, y tiene numerosos cin intersticial pulmonar. Se trata de una manifestacin
efectos adversos. grave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por lo
que el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIN MIOCRDICA DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIN PULMONAR
La afectacin miocrdica ocurre en alrededor de un
15% de los pacientes. Al inicio se manifiesta clnica- La hipertensin pulmonar (HP) puede aparecer en cual-
mente como arritmia, secundaria a fibrosis miocrdica. quier paciente con ES. Puede ser primaria, como en el
Cuando la lesin avanza produce una micoardiopata caso de la HAP, o secundaria a afectacin del ventrculo
difusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrculos. izquierdo, a FP avanzada, o ms raramente a enfermedad
Se ha descrito asociacin con la miopata inflamatoria, tromboemblica asociada a anticuerpos antifosfolpidos.
MANUAL SER.indb 199 06/05/14 18:57

La forma de HP ms frecuente en la ES, al igual que en la enfermedad, segn los escasos estudios realizados en un
poblacin general, es la secundaria a afectacin cardaca nmero muy limitado de pacientes, el tratamiento con
izquierda. La HAP, que afecta al rbol vascular pulmonar, corticoides o inmunosupresores a corto plazo no ha de-
aparece en un 10% de los pacientes con ES, en general en mostrado eficacia. Sin embargo se desconoce si podra
pacientes con enfermedad limitada de larga evolucin y tener algn efecto a largo plazo asociado al tratamiento
ACA. Tambin puede aparecer en pacientes con anti-ThTo vasodilatador especfico.
y, en fases precoces, asociada a anti-U1RNP. Para detectar
precozmente la HP en la ES debe realizarse:
Ecocardiograma con Doppler. Es la prueba de DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
cribado ms ampliamente utilizada por todos los DE LA AFECTACIN RENAL
expertos en ES. Es importante resear que el eco-
cardiograma no es capaz de diferenciar entre los La CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.
diferentes tipos de HP que pueden aparecer en la Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, duran-
ES y, por lo tanto, nunca puede utilizarse como te los primeros 3-4 aos de evolucin. Afecta principal-
diagnstico de certeza para iniciar el tratamiento. mente a pacientes con enfermedad difusa, rpidamente
Cateterismo cardaco derecho. Es la prueba defini- progresiva, en muchos casos con roces de friccin arti-
tiva para el diagnstico de HP y, adems, permite culares. Los anticuerpos ms frecuentemente asociados
aclarar su origen. Adems de la presin media en son los anti-ARN polimerasa III, aunque tambin puede
la arteria pulmonar y de las resistencias vasculares aparecer en los anti-Scl70. Ms raramente puede apare-
perifricas, nos proporciona datos sobre la presin cer asociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la predni-
capilar pulmonar, siempre elevada en la cardiopa- sona, a dosis mayores de 10 mg/da, como la ciclosporina
ta izquierda. El cateterismo es imprescindible para pueden favorecer el desarrollo de CRE. Clnicamente se
iniciar un tratamiento, ya que no todas las HP pue- presenta como una hipertensin arterial maligna de r-
den tratarse de la misma forma. En la HAP asocia- pida instauracin, acompaada de proteinuria e insufi-
da a ES no se realiza el test vasodilatador agudo, ya ciencia renal rpidamente progresiva, anemia hemoltica
que raramente es positivo, y cuando lo es, el trata- microangioptica y trombopenia de consumo. Tambin
miento con bloqueadores del calcio no es eficaz. puede presentar afectacin neurolgica e insuficiencia
Pruebas de funcin respiratoria. La disminucin cardaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el pa-
de la DLCO es el marcador ms sensible para HP ciente recibe tratamiento profilctico con inhibidores de
en ES. La disminucin aislada de la DLCO con FVC la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), la
conservada, especialmente si la razn FVC/DLCO crisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retra-
es mayor de 1,8, ha demostrado predecir el desa- sar su diagnstico. Es imprescindible su deteccin tem-
rrollo de HP. prana, ya que tiene una elevada morbimortalidad si no
Test de la marcha durante 6 min. Es la prueba de se trata precozmente. El diagnstico de la CRE es clnico
desenlace que se ha utilizado y sigue utilizndose en (cuadro 32.2). Los mtodos para detectarla son sencillos:
los ensayos clnicos dirigidos a la HAP, aunque como Toma peridica de la presin arterial (PA). Todos
ya se ha dicho, en la ES no es demasiado fiable. los pacientes con enfermedad cutnea difusa, rpi-
damente progresiva, de menos de 3 aos de evo-
Los tratamientos vasodilatadores especficos aproba- lucin, deben tomarse la PA al menos una vez a la
dos para la HAP asociada a ES son los mismos que se uti- semana, aunque estn asintomticos.
lizan para la HAP primaria: prostanoides (prostaciclina Anlisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,
intravenosa o subcutnea), inhibidores de la endotelina para detectar elevacin de creatinina, presencia de
(bosentn, ambrisentn, macitentn) e inhibidores de proteinuria, trombopenia o datos de hemlisis.
la fosfodiesterasa (sildenafilo, tadalafilo). La utilizacin Biopsia renal. No se considera imprescindible para
de estos vasodilatadores en los otros tipos de HP pue- el diagnstico, que se hace habitualmente con datos
de conllevar riesgos, especialmente en el caso de FP, ya clnicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,
que pueden ocasionar desaturacin rpida de oxgeno engrosamiento de las paredes capilares, trombosis
y muerte sbita. Por la dificultad que conlleva el trata- vascular, necrosis fibrinoide o las tpicas lesiones
miento de estos pacientes, tanto el diagnstico defini- vasculares en capas de cebolla. Tambin se ha descri-
tivo, mediante cateterismo cardaco derecho, como el to sobreexpresin de endotelina 1 en los glomrulos
tratamiento de la HAP, deben realizarse en unidades de y las paredes arteriolares, lo que sugiere la participa-
referencia especializadas. En cuanto al tratamiento de la cin de esta molcula en el desarrollo de CRE.
MANUAL SER.indb 200 06/05/14 18:57

CAPTULO 32 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA 201
CUADRO 32.2
CRITERIOS PROPUESTOS PARA
LA AFECTACIN GASTROINTESTINAL
EL DIAGNSTICO CLNICO DE CRISIS
RENAL ESCLERODRMICA El tubo digestivo es el rgano ms frecuentemente afec-
tado en la ES y puede estarlo en toda su longitud. Ms
CRISIS RENAL HIPERTENSIVA de un 90% de los pacientes presenta afectacin esofgica
Aumento de la presin arterial confirmada
por uno de los siguientes: y entre el 30 y el 70% tiene afectacin del esfnter anal.
PAS > 140 mmHg o Menos frecuentemente se afectan el estmago, el intesti-
PAD > 90 mmHg o no delgado y el grueso.
Aumento en la PAS > 30 mmHg comparada La afectacin del esfago se localiza en el tercio infe-
con la basal o rior del cuerpo esofgico y en el esfnter inferior. Ocasio-
Aumento en la PAD > 30 mmHg comparada
na disfagia baja a slidos y reflujo gastroesofgico. Para
con la basal
Y al menos uno de los siguientes hallazgos: su diagnstico podemos utilizar:
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre Estudio esofgico con bario. Puede detectar hipo-
la basal o creatinina srica > 120% del lmite tona del esfnter esofgico inferior o disminucin
normal del laboratorio del peristaltismo en el cuerpo esofgico.
Proteinuria > 2+ confirmada por una relacin
Manometra esofgica. Detecta de forma precoz
protena/creatinina en orina > lmite normal
Hematuria > 2+ o > 10 hemates por campo las alteraciones esofgicas. Sin embargo es una
(excluir menstruacin) prueba no accesible en todos los centros y no es
Trombopenia 100.000/l necesaria para el diagnstico si se observan datos
Hemlisis confirmada por extensin de sangre patolgicos en el estudio esofgico con bario.
perifrica o aumento de reticulocitos
Encefalopata hipertensiva
El esfnter anal es la segunda zona ms frecuentemen-
CRISIS RENAL NORMOTENSIVA te afectada. En muchos pacientes es asintomtica, pero
Aumento de la creatinina srica > 50% sobre la basal
o creatinina srica > 120% del lmite normal del
puede aparecer incontinencia anal secundaria hasta en
laboratorio y, al menos, uno de los siguientes hallazgos: un 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como li-
Proteinuria > 2+ confirmada por una relacin mitada. El diagnstico se realiza mediante manometra
protena/creatinina en orina > del lmite normal anorrectal, tcnica no disponible en muchos centros.
Hematuria >2+ o > 10 hemates por campo Fisiopatolgicamente parece que la afectacin se debe a
(excluir menstruacin)
una atrofia del esfnter anal interno, secundaria a disfun-
Trombopenia 100.000/l
Hemlisis confirmada por extensin de sangre cin neurgena, por lo que el tratamiento ms eficaz es
perifrica o aumento de reticulocitos la neuromodulacin sacra, que tambin puede realizarse
Encefalopata hipertensiva por va transcutnea (TENS).
La afectacin gstrica produce enlentecimiento del
PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica.
vaciamiento gstrico, con sensacin de plenitud y regur-
gitaciones. Puede mejorar con procinticos, como la me-
toclopramida, domperidona u octretido subcutneo.
El tratamiento de la CRE debe instaurarse rpidamen- Otra complicacin gstrica es la ectasia vascular antral,
te, con dosis progresivas de IECA, para controlar adecua- que aparece en 5-6% de los pacientes. Clnicamente debe
damente la PA. Los antagonistas de los receptores de la an- sospecharse en caso de anemia y su diagnstico se reali-
giotensina II son tericamente tiles, pero la experiencia za mediante gastroscopia. Es ms frecuente en pacientes
con ellos es mucho ms limitada. Si la PA no se controla se con enfermedad difusa de corta evolucin y anti-ARN
pueden aadir otros antihipertensivos, como bloqueado- polimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitada
res del calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si aparece de larga evolucin y ACA. El tratamiento es local, me-
insuficiencia renal es necesaria la dilisis, que puede ser diante coagulacin con argn o lser.
temporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que re- La afectacin del intestino, especialmente al inicio
quieren dilisis pueden abandonarla incluso hasta 2 aos de la enfermedad, puede ocasionar prdida importante
despus del inicio. Los inhibidores de la endotelina, como de peso y malabsorcin, acompaadas o no de diarrea.
el bosentn, se han utilizado con xito en algunos pacien- El tratamiento de la malnutricin secundaria debe ser
tes. Ni la plasmafresis ni los inmunosupresores han de- multidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de es-
mostrado eficacia a corto plazo en esta complicacin. Sus pecialistas en nutricin. La afectacin intestinal tambin
efectos a largo plazo son desconocidos. puede presentarse con episodios de seudoobstruccin
MANUAL SER.indb 201 06/05/14 18:57

intestinal, generalmente alternando con despeos dia- dio electrofisiolgico y, si es necesario, ablacin o colo-
rreicos. En estos casos, siempre hay que sospechar sobre- cacin de desfibriladores.
crecimiento bacteriano. El tratamiento recomendado es La ectasia vascular antral puede provocar hemorra-
un ciclo inicial de antibiticos durante 10-14 das, segui- gias digestivas graves, que requieren un tratamiento ur-
do de ciclos de 10 das al mes durante al menos 4 meses. gente. El ms eficaz ha demostrado ser la electrocoagu-
Pueden intentarse los probiticos una vez suspendidos lacin con argn.
los antibiticos, pero algunos pacientes requieren trata-
miento antibitico cclico continuo. Cuando hay seudo- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
obstruccin en ausencia de sobrecrecimiento se utilizan Avouac J, Air P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al.
diferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientes Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in
pueden beneficiarse tambin de procinticos, como en european caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol
la afectacin gstrica. 2010; 37: 2290-8.
Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al.
Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study of 91
MANEJO PRCTICO DE patients and 427 controls. Rheumatology 2012; 51: 460-7.
SITUACIONES QUE REQUIEREN Gyger G, Baron M. Gastrointestinal manifestations of scleroderma: re-
UNA ATENCIN URGENTE cent progress in evaluation, pathogenesis and management. Curr
Rheumatol Rep 2012; 14: 22-9.
La CRE es una urgencia mdica que requiere tratamien- Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;
to inmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnstico 34: 1-15.
es clnico, por lo que es esencial sospecharlo siempre en Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Au-
pacientes con ES difusa de corta evolucin. toimmunity Rev 2003; 2: 370-6.
Los pacientes con afectacin miocrdica pueden Walker KM, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications:
presentar episodios agudos de arritmia grave, que re- what to use when first-line treatment fails. A consensus of sys-
quieren una atencin cardiolgica inmediata, con estu- temic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 42-55.
MANUAL SER.indb 202 06/05/14 18:57

Seccin 7 MIOPATAS
INFLAMATORIAS
EDITOR VCTOR M. MARTNEZ-TABOADA
C A P T U L O S
33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS
34 MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO
MANUAL SER.indb 203 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 204 06/05/14 18:57
PRUEBAS DIAGNSTICAS
I. ILLA SENDRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN SUBTIPOS CLNICOS
SOSPECHA DIAGNSTICA Y SIGNOS Dermatomiositis
DIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATAS Polimiositis
INFLAMATORIAS Miopata con cuerpos de inclusin
Miopata necrosante aguda
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNSTICAS
Electromiograma DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Biopsia muscular CON DISTROFIAS MUSCULARES
Autoanticuerpos asociados a miositis BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN (tabla 33.1) SOSPECHA DIAGNSTICA

Y SIGNOS DIFERENCIALES ENTRE
Las miopatas inflamatorias (MI) son un grupo heterog- LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
neo de enfermedades adquiridas de los msculos. Forman
parte de las MI los siguientes subgrupos: dermatomiosi- Se debe sospechar una MI cuando un paciente, sin
tis (DM), polimiositis (PM), miopatas por cuerpos de antecedentes familiares o personales de enfermedad
inclusin (MCI), sndromes antisintetasa y miopata au- muscular, presenta de forma subaguda debilidad mus-
toinmune necrosante (MAN). Tienen en comn que se cular de predominio proximal, que se manifiesta por
manifiestan clnicamente por debilidad muscular de curso dificultad para levantarse de sillas o subir escaleras o
generalmente subagudo y por la presencia, en la biopsia por dificultad en levantar los brazos, siendo adems fre-
muscular, de infiltrados inflamatorios, necrosis y/o ex- cuente la disfagia. Si en la exploracin hay debilidad de
presin anmala de antgeno de histocompatibilidad de los flexores del cuello, el diagnstico de MI es probable.
clase I (MHC-I) en las fibras musculares (en menor grado La exploracin debe ir dirigida a buscar los signos que
en MAN). La etiologa de las MI es desconocida y en su puedan diferenciar cada una de las MI. As, los cambios
patogenia se han implicado mecanismos de autoinmuni- cutneos, que pueden ser muy poco manifiestos, son
dad celular y humoral e infecciones virales del msculo caractersticos de DM. En los pacientes con MCI hay
esqueltico. El diagnstico preciso se basa, sobre todo, en debilidad de los msculos flexores de los dedos de las
la biopsia muscular, pero recientemente se han descrito manos. En la PM no se observar ningn rasgo espec-
una serie de autoanticuerpos en las DM y en las MAN que fico. Diferenciar una MI de una miopata metablica o
pueden tener valor diagnstico, de asociacin a otras pa- una distrofia muscular puede ser complejo y requiere
tologas o pronstico. La incidencia de estas miopatas es reconocer fenotipos clnicos como la distrofia de Du-
de aproximadamente 1/100.000 habitantes, lo que las sita chenne, la distrofia facioescapulohumeral (FEH) o las
entre las enfermedades poco prevalentes o raras. distrofias de cinturas tipo 2B, que pueden presentar in-
MANUAL SER.indb 205 06/05/14 18:57

206 MIOPATAS INFLAMATORIAS SECCIN 7
TA B L A 3 3 .1
Caractersticas clnicas y pruebas diagnsticas
DM PM MCI MAN Distrofia muscular
Debilidad proximal +++ +++ ++ +++ +++
Debilidad distal ++ ++
Inicio subagudo +++ ++ + +++/
Lesiones cutneas +++
Disfagia ++ + +++ +
CK ++ ++ +/- +++ ++/+++
EMG mioptico +++ +++ +++ +++ +++
Autoanticuerpos MI2 SRP, HMGCR
Riesgo neoplasia TIF1 (anti-p155/140)
BX Atrofia perifascicular Fibras invadidas Fibras invadidas Necrosis, Necrosis, fibrosis

por linfocitos por linfocitos regeneracin
BX inflamacin +/++ perifascicular ++/+++ endomisial ++/+++ endomisial +/0 +/++ endomisial
BX MHC-I +++ perifascicular +++ difuso +++ difuso +/0 parcheado +/0 en fibras necrticas
anti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;
MAN: miopata aguda necrosante; MCI: miopata por cuerpos de inclusin; MHC-I: antgeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;
TIF1: transcription intermediary factor 1 gamma.
flamacin muscular. En general, en el caso de las distro- e inmunohistoqumicas, para lo cual, una parte de la
fias, la clnica es de evolucin ms lenta. muestra debe estar congelada, no en parafina. La biop-
sia se debe hacer de un msculo clnicamente dbil, que
recientemente no haya sido objeto de estudio EMG con
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS aguja. La resonancia magntica muscular, sobre todo
DIAGNSTICAS las secuencias STIR, puede ayudar a definir el msculo
a biopsiar en casos en los que haya dudas. La lectura
Los estudios complementarios incluyen, adems de una de la biopsia muscular asegura no solo el diagnstico
analtica general, con enzimas musculares (CK), los side MI sino que, adems, descarta otros procesos como
guientes: a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscu- los neurgenos, las distrofias musculares o la patologa
lar, y c) autoanticuerpos especficos. metablica.
Electromiograma Hallazgos caractersticos

El estudio EMG es muy til para el diagnstico de mio- En la DM se objetivar un rasgo histolgico patogno-
patas, aunque no precisar de cul de ellas se trata. El mnico: la atrofia perifascicular. Es la clave para el diag-
EMG con aguja coaxial muestra un patrn que se de- nstico, incluso en ausencia de infiltrados inflamatorios.
nomina mioptico (potenciales de amplitud y duracin En la PM y en la MCI es caracterstica la presencia de
disminuidas, polifsicos) y reclutamiento precoz. Es ca- infiltrados inflamatorios que invaden fibras musculares
racterstica la presencia de actividad espontnea en re- normales, no necrticas (fig. 33.1). La inflamacin est
poso (fibrilacin/ondas positivas). Se ha descrito que los formada por clulas CD8+ y macrfagos activados. En la
msculos paravertebrales y el psoas pueden ser patolgi- MCI se pueden observar, adems, vacuolas ribeteadas,
cos cuando otros msculos no lo son. inclusiones que contienen amiloide, fibras rojas-rotas, fi-
bras negativas para citocromooxidasa y grupos de fibras
Biopsia muscular pequeas, anguladas o redondeadas. Se recomienda rea-
La biopsia muscular es imprescindible en la mayora lizar siempre una tincin para MHC-I, porque en las 3
de los casos. Se deben realizar tcnicas histoqumicas MI hay un aumento patolgico de su expresin, tanto en
MANUAL SER.indb 206 06/05/14 18:57

CAPTULO 33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS 207
reas con inflamacin como en reas sin otros cambios Anticuerpos antisintetasa
patolgicos. Precisamente, este hallazgo es clave para El ms frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sinteta-
diferenciar una MI de una miopatia tipo distrofia mus- sa), que est presente en un 20% de pacientes con MI.
cular, donde a veces puede observarse inflamacin. Por Hay 7 anticuerpos antisintetasa ms: PL-7, PL12, EJ, OJ,
ltimo, en la biopsia muscular de los pacientes con MAN KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos definen el sndrome
se observan simultneamente fibras musculares necr- antisintetasa, que se caracteriza por miositis, patologa
ticas y regenerantes. La inflamacin es escasa o nula y pulmonar intersticial, artritis no erosiva, fiebre y manos
formada por macrfagos. A diferencia del resto de MI, de mecnico. En nios es infrecuente, pero si ocurre es
la expresin anmala de MHC-I en la membrana de las igual al de los adultos.
fibras musculares puede tener un patrn parcheado, no
homogneo o incluso no estar incrementada (fig. 33.2). Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)
Se consideran especficos de miositis, ya que los pacien-
Autoanticuerpos asociados a miositis tes no presentan alteraciones cutneas ni otras patolo-
Los anticuerpos asociados a miositis se dirigen mayori- gas del tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,
tariamente frente a componentes citoplasmticos y nu- con la MAN rpidamente progresiva, con disfagia y CK
cleares (tARN, etc.). Su funcin est relacionada con la muy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados a
sntesis y procesos postraslacionales de protenas, la tras- cardiopata. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar al
locacin y la transcripcin de genes. Se asocian a fenoti- diagnstico diferencial con una distrofia muscular, en la
pos clnicos especficos y pueden tener valor pronstico. que estos anticuerpos son negativos.
A B C
FIGURA 33.1 Cortes transversales de msculo congelado y tincin de H&E. A) Atrofia perifascicular en paciente con
dermatomiositis. B) Infiltrado inflamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necrticas en paciente con miopata
aguda necrosante.
A B C
FIGURA 33.2 Patrn de expresin patolgico de antgeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las fibras musculares.
A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresin
anmala en las fibras necrticas en paciente con miopata aguda necrosante.
MANUAL SER.indb 207 06/05/14 18:57

Anticuerpos anti-Mi2 que podra ser el endotelio de los capilares situados en el

Se detectan en pacientes con DM. Los pacientes Mi2+ endomisio de los msculos. La respuesta frente a este/os
tienen mejor pronstico, buena respuesta al tratamiento antgeno/s desencadenara la activacin de la cascada de
y menor asociacin a cncer. complemento, que acabara en el depsito del complejo
de ataque de membrana sobre las clulas endoteliales y
Anticuerpos anti-MDA5 su progresiva destruccin. La inflamacin perivascular,
(melanoma differentiation-associated protein 5) la isquemia y la destruccin de las fibras musculares
Antes, los anticuerpos anti-MDA5 se denominaban an- seran una consecuencia de la isquemia, sobre todo en
ti-CADM-140. Se asocian a riesgo de patologa pulmo- el rea perifascicular. Adems hay un incremento de la
nar intersticial y de lesiones cutneas graves, con ulcera- produccin local de citocinas y quemocinas, entre ellas
ciones, dolor y/o artritis. La MI puede ser muy leve. Se ha diversas molculas de adhesin que facilitan el paso
propuesto el nombre de sndrome dermatopulmonar hacia el interior de los fascculos musculares de clulas
para los pacientes MDA5+. inflamatorias, especialmente linfocitos TCD4 y linfoci-
tos B y macrfagos. Recientemente se ha observado una
Anticuerpos anti-TIF1 (anti-p155/140) participacin de la inmunidad innata en DM, lo que po-
Se describieron en pacientes con DM juvenil y tambin se dra conducir a cambios en el paradigma teraputico en
observan en un 15-20% de adultos con DM. Se asocian a un futuro cercano.
una afectacin cutnea grave y un mayor riesgo de cncer.
Polimiositis
Hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa La definicin clnica de PM es de exclusin. Los pacien-
Los anticuerpos frente a la hidroximetilglutarilcoenzi- tes tienen debilidad muscular proximal e infiltrados
ma A reductasa (HMGCR) son positivos en pacientes inflamatorios en la biopsia muscular, pero no tienen
con MAN. Se asocian al desarrollo de MAN en pacien- lesiones cutneas, debilidad de los msculos oculares o
tes en tratamiento con estatinas y se postula que dis- faciales, historia familiar de una enfermedad neuromus-
tinguen la MAN inmunomediada de la miopata txica cular, endocrinopatas, historia de exposicin a frmacos
por estatinas. o productos miotxicos y en la biopsia muscular no hay
atrofia perifascicular ni cuerpos de inclusin. La PM es
la miopata inflamatoria que con mayor frecuencia se
SUBTIPOS CLNICOS asocia a enfermedades de tejido conectivo. Las enzimas
musculares estn elevadas y en la biopsia se observan
Dermatomiositis fibras normales invadidas por linfocitos CD8+. Se debe
En la DM, la debilidad muscular afecta predominan- diferenciar de una MCI y de distrofia muscular
temente las cinturas escapular y pelviana. La disfagia
es frecuente y la presentan hasta un 30-40% de los pa- Inmunopatogenia de la polimiositis
cientes y el rasgo clnico caracterstico es el exantema En la PM, la hiptesis predominante apunta a que la
cutneo, que puede preceder a la debilidad muscular. respuesta inmune es predominantemente una respues-
Las calcificaciones subcutneas ocurren hasta en el 50% ta de la inmunidad celular. Los linfocitos CD8+ invadi-
de los casos en las formas graves infantiles. Puede ha- ran y destruiran fibras musculares no necrticas. Las
ber participacin de otros tejidos como las articulacio- fibras musculares sanas no expresan MHC-I en condi-
nes, el tracto gastrointestinal, la enfermedad intersticial ciones normales, pero en las biopsias de pacientes con
pulmonar y las alteraciones de la conduccin carda- PM se observa que las fibras expresan MHC-I de forma
ca as como la miocardiopata. Las enzimas muscula- difusa. A diferencia de las distrofias musculares, donde
res estn muy elevadas. El EMG es patolgico y en la nicamente las fibras musculares patolgicas expresan
biopsia muscular se observar atrofia perifascicular. La MHC-I, en la PM y en la MCI, este marcador se expresa
presencia de autoanticuerpos anti-Mi2 define un mejor por fibras de aspecto normal. Precisamente, estas fibras
pronstico mientras que los anti-TIF1 se asocian con seran las que presentaran antgenos a los linfocitos
mayor frecuencia a cncer. CD8+ a travs de las molculas MHC-I. Se sabe que
la simple expresin anmala de MHC-I en el mscu-
Inmunopatogenia de la dermatomiositis lo, en un modelo animal, es capaz de producir una MI.
La respuesta inmunolgica detectada en la DM se con- Sin embargo, no se conoce ningn posible antgeno ni
sidera mediada por inmunidad humoral. La diana de la tampoco por qu hay sobreexpresin de MHC-I en las
respuesta autoinmune no se conoce, pero se ha sealado fibras musculares.
MANUAL SER.indb 208 06/05/14 18:57

CAPTULO 33 MIOPATAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNSTICAS 209
Miopata con cuerpos de inclusin se basa, en parte, en la buena respuesta a frmacos in-
La MCI tiene algunas caractersticas diferenciales. En munosupresores de algunos pacientes. Sin embargo, la
primer lugar afecta ms a varones que mujeres y la edad expresin de antgenos de histocompatiblidad de clase
de inicio es avanzada, en general, despus de los 50 aos. I no es frecuente y tampoco lo es la existencia de infil-
Los pacientes tienen debilidad proximal y distal en las extrados de linfocitos T. En cambio, la demostracin de
tremidades inferiores y es muy caracterstica la presencia depsito de complemento en la pared de los vasos y la
de debilidad en los msculos flexores de los dedos de las presencia de macrfagos sugieren un origen de la res-
manos y de las muecas. La debilidad y la atrofia mus- puesta de tipo humoral.
culares pueden ser asimtricas. Evolucionan de manera
lenta y progresiva. La presencia de disfagia clnicamente
relevante es muy frecuente, superior al 60% de enfermos. DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los valores de CK son poco elevados o incluso norma- CON DISTROFIAS MUSCULARES
les. El diagnstico se debe sospechar en los pacientes
diagnosticados previamente de PM, que son resistentes Las biopsias musculares de pacientes con debilidad mus-
al tratamiento inmunosupresor. La MCI puede simular cular debida a alteraciones genticas, como las distrofias
una esclerosis lateral amiotrfica. La biopsia tiene unos musculares, pueden presentar infiltrados inflamatorios
rasos caractersticos descritos en el apartado de biopsia. a veces muy abundantes y de distintos tipos (clulas B,
linfocitos TCD4, macrfagos, etc.). Entre estas distrofias
Inmunopatogenia de la miopata con inflamacin, las ms relevantes son la distrofia de
con cuerpos de inclusin Duchenne, la distrofia FEH y la distrofia de cinturas tipo
La MCI se considera inmunomediada y neurodegenera- 2 B o disferlinopata. Esta ltima no tiene caractersticas
tiva. La patogenia inmune en la MCI se basa en la preclnicas especiales y tiene una herencia recesiva, por lo
sencia de infiltrados de linfocitos CD8+ y en la de ndu- que no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquen
los de clulas plasmticas CD138 activas que producen de forma errnea como PM y posteriormente de PM re-
y secretan inmunoglobulinas en el interior del msculo. sistentes al tratamiento. En estos casos, el diagnstico se
Pero la existencia de vacuolas ribeteadas que contienen puede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsia
material de degeneracin mionuclear y el depsito de muscular, midiendo los valores de expresin de disfer-
material amiloide en el citoplasma de las fibras muscu- lina en los monocitos de sangre perifrica. El fenotipo
lares apoya que, adems, hay un proceso degenerativo de puede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una dis-
la enfermedad. La deteccin de depsitos de la prote- trofia FEH, pero no lo ser en los pacientes con una dis-
na TDP-43 en el citoplasma es altamente especfico de trofia de cinturas. Se debe sospechar el diagnstico en los
la MCI y su presencia en la biopsia muscular apoya el pacientes que, a pesar de tener inflamacin en la biopsia,
diagnstico de la enfermedad. tienen un cuadro de evolucin lentamente progresiva y
en los enfermos que no responden al tratamiento inmu-
Miopata necrosante aguda nosupresor.
La miopata necrosante aguda se presenta normalmente en
forma de debilidad muscular aguda, pero es importante sa- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
ber que se describen, cada vez ms, formas lentamente pro- Allenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies. Curr
gresivas y, en este caso, se deben diferenciar de una distrofia Opin Neurol 2013; 26: 554-60.
muscular de cinturas. Entre un 40 y un 60% tiene disfagia Dalakas M, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomyositis. Lancet
y patologa pulmonar. Los valores de CK son ms elevados 2003; 362: 971-82.
que en los pacientes con otros tipos de MI y suelen oscilar Engel AG, Hohlfeld R, Banker BQ. The polymyositis and dermatomyosi-
entre 6.000-15.000 UI/l. Las miopatias necrosantes pueden tis syndromes. En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myo-
ser autoinmunes o secundarias a frmacos o agentes txi- logy. New York, McGraw-Hill, 1994; 1335-83.
cos. Los pacientes pueden tener autoanticuerpos anti-SRP Ernste FC, Reed AM. Idiopathic inflammatory myopathies: current
y tambin frente a HMGCR, sobre todo los tratados con trends in pathogenesis, clinical features, and up-to-date treatment
estatinas. La presencia de estos autoanticuerpos permite recommendations. Mayo Clin Proc 2013; 88: 83-105.
sugerir que la necrosis muscular es autoinmune. Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Curr
Opin Rheumatol 2013; 25: 747-52.
Inmunopatogenia de la miopata necrosante aguda Stenzel W, Goebel HH, Aronica E. Review: Immune-mediated necrotizing
No se conoce la fisiopatologa de esta miopata de for- myopathies- a heterogeneous group of diseases with specific myopa-
ma completa. La hiptesis de la patogenia autoinmune thological features. Neuropathol Appl Neurobiol 2012; 38: 632-46.
MANUAL SER.indb 209 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 210 06/05/14 18:57
TRATAMIENTO
J.C. ROSAS GMEZ DE SALAZAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Otras medidas
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO Tratamiento de la miopata por
cuerpos de inclusin
TRATAMIENTO
Tratamiento inicial BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Miopata refractaria
INTRODUCCIN general, con valores de creatincinasa (CK) y aldolasa,

estudio de anticuerpos antinucleares, especficos de
Las miopatas inflamatorias idiopticas (MII) son un gru- miositis y asociados a miositis, electrofisiologa y biop-
po heterogneo de enfermedades reumticas autoinmu- sia muscular. En ms del 50%, el curso de la enferme-
nes de causa desconocida, que se caracterizan clnicamen- dad es crnico.
te por debilidad muscular proximal y simtrica progresiva,
acompaada de disminucin de la resistencia muscular y
fatiga. Pueden presentarse de forma aislada o asociadas a TRATAMIENTO
otras enfermedades autoinmunes, neoplasias o, con escasa
frecuencia, a infeccin. En la analtica se detecta de forma Los objetivos son el control de la inflamacin muscular,
variable el aumento de enzimas musculares. La histopato- mejorar la debilidad, evitar la incapacidad y las com-
loga muscular demuestra necrosis de clulas musculares plicaciones. Se basa en la utilizacin de corticoides aso-
e infiltrado inflamatorio. Si bien el tratamiento se basa en ciados a inmunosupresores. Otras medidas incluyen:
el uso de corticoides y frmacos inmunosupresores, en los fisioterapia supervisada, proteccin solar en pacientes
ltimos aos ha habido avances en la evaluacin diagns- con DM, prevencin de la osteoporosis con bifosfona-
tica y en el manejo teraputico de estas enfermedades. tos y suplementos de calcio y vitamina D. Se aconseja
En este Captulo se actualiza el tratamiento de este gru- profilaxis para la infeccin por Pneumocystis jirovecii
po de enfermedades inflamatorias, que incluye a la poli- con trimetropim-sulfametoxazol en pacientes con lin-
miositis (PM) y dermatomiositis (DM). Al final del Cap- fopenia y corticoides si dosis 20 mg/da o asociados a
tulo se revisa el tratamiento de la miopata por cuerpos de inmunosupresores.
inclusin (MCI). Son predictores de mal pronstico el retraso del trata-
miento de ms de 6 meses desde el inicio de los sntomas,
un inicio con debilidad intensa, la disfagia, la debilidad
EVALUACIN Y SEGUIMIENTO de musculatura respiratoria, la enfermedad pulmonar
intersticial, la afectacin cardaca o una neoplasia aso-
La evaluacin de los pacientes con sospecha de MII pre- ciada y los anticuerpos antisintetasa. El valor de eleva-
cisa de un estudio sistematizado, que incluye analtica cin de la CK no predice ni el curso de la enfermedad
MANUAL SER.indb 211 06/05/14 18:57

ni la respuesta al tratamiento. Aunque hay una elevacin

C U A D R O 3 4 .1
mxima de la CK al inicio de la enfermedad, conforme se
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO
produce el dao muscular el valor disminuye. DE LAS MIOPATAS INFLAMATORIAS
IDIOPTICAS
Tratamiento inicial
El tratamiento con corticoides, asociados a
El tratamiento inicial se basa en el uso de corticoides,
metotrexato o azatioprina, es el primer escaln
con frecuencia combinados con frmacos inmunosupre- del tratamiento de las miopatas inflamatorias
sores. La respuesta es variable, desde casos leves que res- Rituximab parece ser de utilidad en pacientes
ponden con rapidez al tratamiento a casos refractarios. refractarios al tratamiento convencional
La ciclosporina A, el tacrolimus y el
micofenolato mofetil son eficaces en casos
Corticoides refractarios, especialmente en pacientes con
En general, en pacientes con DM y PM, el tratamiento afectacin cutnea o enfermedad pulmonar
se inicia con prednisona a dosis de 1 mg/kg/da, con un intersticial
mximo de 80 mg, durante 4 a 6 semanas. Algunos au- La ciclofosfamida suele ser de utilidad en
tores recomiendan administrar previamente 3 pulsos de pacientes con neumopata intersticial
1 g de metilprednisolona intravenosos (i.v.) 3 das con-
secutivos. Posteriormente, la dosis se reduce de forma
progresiva hasta llegar a 10 mg/da. De 60 a 40 mg se Metotrexato. Estudios retrospectivos muestran ta-
reducen 10 mg cada semana; de 40 a 20 mg la reduccin sas de respuesta con MTX de hasta el 80%. Se inicia
es de 5 mg semanal; de 20 a 10 mg, es de 2,5 mg, y por va oral o subcutnea, entre 10 y 15 mg/semana,
debajo de 10 mg la reduccin es de 1 mg cada 2 sema- hasta un mximo de 25 mg. Para intentar dismi-
nas. Con esta pauta o similar se obtiene ms del 80% nuir los efectos secundarios, se aade una dosis de
de respuestas. Si se ha obtenido respuesta adecuada, el 5 mg de cido flico al da siguiente. Entre los efec-
tratamiento se mantiene alrededor de 1 ao. tos secundarios predominan las nuseas, la diarrea,
Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a niveles las aftas orales, la estomatitis, la alopecia y las alte-
muscular y/o cutneo, teniendo en cuenta una respuesta raciones hematolgicas, especialmente la macroci-
individual. Para evitar el sobretratamiento con corticoides tosis. Se debe vigilar la aparicin de pancitopenia,
es ms fidedigna la respuesta de la fuerza muscular que hepatopata y neumonitis intersticial.
el descenso de la CK. Dado el predominio de afectacin Azatioprina. Se suele iniciar con 50 mg/da, con
proximal en PM y DM se deben seleccionar grupos muscu- incrementos hasta un mximo de 150 mg/da,
lares de esas localizaciones para el seguimiento (deltoides, controlando el nivel de leucocitos en sangre. Son
flexores cervicales, cudriceps, flexores de la cadera). frecuentes las nuseas y los vmitos, pero la mielo-
Si no se obtiene mejora clnica se debe pensar en supresin es dependiente de la dosis. Puede apare-
otras posibilidades: a) revisar el diagnstico teniendo cer ocasionalmente hepatitis, pancreatitis, diarrea
en cuenta el hipotiroidismo, la MCI e incluso la distro- alopecia y reacciones de hipersensibilidad graves.
fia muscular; b) la presencia de una miopata esteroidea Estudios aleatorizados muestran, a largo plazo, un
suele ser una situacin de difcil manejo diagnstico efecto ahorrador de corticoides. Se prefiere AZA
y se aconseja una disminucin rpida de los corticoides frente a MTX en pacientes con hepatopata o con
para evaluar la respuesta; en estos casos, ni la biopsia neumopata intersticial.
muscular suele ser de ayuda, y c) la presencia de una
neoplasia oculta. Sin embargo, el 90% de los pacientes Miopata refractaria
con DM y el 50% con PM, no responden solo a corticoi- En un nmero elevado de pacientes es difcil retirar el
des y precisan de un frmaco inmunosupresor. tratamiento, por presentar brotes de actividad al dismi-
nuir o retirar el tratamiento despus de conseguir un
Inmunosupresores buen control. En estos casos se debe incrementar la do-
En general se asocian frmacos inmunosupresores a los sis de corticoide y de MTX o AZA, e incluso combinar
corticoides desde el inicio del tratamiento. Por un lado, ambos. Una vez controlado el brote de la enfermedad,
para el control de la propia enfermedad y, por otro, como la reduccin de la dosis de corticoide debe ser ms len-
ahorradores de corticoides. Aunque no se dispone de esta. En algunos pacientes se mantiene una dosis baja por
tudios controlados en DM o en PM, en general se incluye un tiempo prolongado.
al metotrexato (MTX) y a la azatioprina (AZA) como la Al menos el 20% de los pacientes es refractario al trata-
primera lnea. miento con corticoides, asociado a MTX o AZA. Se consi-
MANUAL SER.indb 212 06/05/14 18:57

CAPTULO 34 MIOPATAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO 213
dera refractario cuando. a los 2 o 3 meses de iniciado, no munosupresin. Otro estudio, no mostr diferencias en
se han normalizado las enzimas musculares ni la fuerza la tomografa computarizada de alta resolucin al ao, al
muscular. En estos pacientes se valora tratamiento con compararlo con ciclosporina A.
rituximab (RTX), inmunoglobulinas i.v. (IGIV), micofe-
nolato mofetil, ciclosporina A o tacrolimus (cuadro 34.1). Terapia biolgica
Rituximab. Series de casos y estudios abiertos sea-
Combinacin de metotrexato y azatioprina lan su utilidad en la MII, incluso en pacientes con
Es el primer paso hasta la dosis mxima de ambos, en la enfermedad intersticial pulmonar. Sin embargo, el
que se consiga el control de la enfermedad, evitando la estudio RIM (Rituximab In Myositis) es hasta aho-
aparicin de efectos secundarios. ra el ms importante; es un estudio de 44 semanas,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
Inmunoglobulinas intravenosas en 200 pacientes con PM o DM, en edad infantil o
En estudios abiertos y en un estudio controlado, las IGIV adulta (en adultos, 2 dosis de 750 mg/m2 hasta un
se han mostrado eficaces en el tratamiento de la PM y la mximo de 1 g separadas 1 semana), donde se eva-
DM refractaria a otros tratamientos. Los efectos secun- la la eficacia en 2 ramas, segn se inicie RTX en la
darios ms frecuentes son el calor facial, las nuseas, los semana 0 (precoz) o a partir de la semana 8 (tar-
escalofros, la sudoracin, la cefalea y la hipotensin, aun- da). Aunque no haba diferencias en la semana 8,
que mejoran al disminuir o detener el ritmo de la perfu- en la variable de eficacia principal, probablemente
sin. Antiinflamatorios y antihistamnicos se usan para porque se sobrestim la rapidez de accin del RTX
las reacciones leves o moderadas. En ocasiones es preciso (ambos grupos alcanzaron la definicin de mejora
aadir corticoides por va i.v. Las reacciones ms graves de media a las 20 semanas), a las 44 semanas se ob-
(meningitis asptica, hemlisis, reacciones anafilcticas y tuvo mejora en el 83% de los pacientes y se redujo la
fallo renal agudo) son raras y casi circunscritas a los pa- dosis diaria de corticoides de 20,8 a 14,4 mg. Para al-
cientes con dficit de IgA. La dosis total es de 2 g/kg, bien gunos autores, RTX sera el tratamiento de eleccin
400 mg/kg/da, durante 5 das, o de 1 g/kg/da en 2 das. en pacientes con MII refractaria. La respuesta parece
Se administra un ciclo mensual durante 3 a 6 meses. Suele similar a la pauta utilizada en el lupus eritematoso
utilizarse en situaciones de gravedad rpidamente pro- sistmico (375 mg/m2/semana durante 4 sema-
gresiva o como terapia puente hasta que hagan efecto los nas consecutivas) o en la artritis reumatoide (2
frmacos inmunosupresores. Pueden ser de utilidad en la dosis de 1 g separadas 2 semanas).
enfermedad pulmonar intersticial y esofgica. Anti-TNF, tocilizumab. En un estudio con eta-
nercept, aleatorizado, controlado con placebo, en
Micofenolato mofetil pacientes con DM, se disminuy la dosis de corti-
Estudios retrospectivos sealan su utilidad en el trata- coide. Infliximab no ha demostrado respuesta cl-
miento de la MII refractaria, especialmente en pacientes nica, incluso asociado a MTX. Se ha comunicado
con afectacin cutnea o pulmonar. La dosis habitual es respuesta a tocilizumab en pacientes en los que ha-
de entre 1 a 1,5 g/da en 2 dosis. Los efectos secundarios ban fracasado otros tratamientos.
ms frecuentes son los gastrointestinales y las citopenias.
Se ha comunicado una alta tasa de infecciones por mi- Otros frmacos
croorganismos oportunistas. La hidroxicloroquina, a dosis entre 200-400 mg/da es
efectiva en el 75% de los pacientes con afectacin cut-
Ciclosporina A, tacrolimus nea, pero no mejora la afectacin muscular. La plasma-
Pueden ser tiles en el tratamiento de las MII refracta- fresis no ha mostrado datos claros de eficacia en MII.
rias. Se ha comunicado eficacia en pacientes con afec- En personas sanas, la creatina puede mejorar la fun-
tacin pulmonar intersticial y en las manifestaciones cin muscular. Un estudio aleatorizado llevado a cabo
cutneas. La ciclosporina A se administra a una dosis de en 37 pacientes muestra mejora en pacientes con mio-
3 a 5 mg/kg/da en 2 dosis, y tacrolimus a 0,075 mg/kg/ pata inflamatoria sin efectos secundarios relevantes.
da repartido en 2 dosis.
Otras medidas
Ciclofosfamida Ejercicio
Suele reservarse para pacientes refractarios, especial- No hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecua-
mente con enfermedad pulmonar intersticial. En un es- do a la situacin del paciente, pueda ser perjudicial. Los
tudio asociado a RTX se obtuvo mayor duracin de la in- objetivos del ejercicio son preservar y mejorar la funcin
MANUAL SER.indb 213 06/05/14 18:57

muscular, prevenir la atrofia asociada a la inactividad y sar de que se normalicen las cifras de CK, los pacientes
evitar las contracturas articulares. Estudios observacio- pueden presentar deterioro de la funcin muscular. Se
nales aconsejan su inicio precoz, teniendo en cuenta la recomienda el tratamiento con corticoides de forma si-
fase y repercusin de esta. El ejercicio resistido no pro- milar a la DM/PM. Si no hay respuesta en 2-3 meses se
voca aumento de la inflamacin ni de las enzimas mus- aade AZA o MTX. Si tras 6-9 meses no hay mejora se
culares. As, el calor, los masajes y la cinesiterapia pasiva aconseja su retirada gradual. En caso de respuesta cl-
estaran indicados en los pacientes con debilidad mus- nica se continan a la mnima dosis de mantenimiento.
cular grave, de inicio agudo. Solo cuando la fuerza es En algunos pacientes, las IGIV tambin han resultado
de 3/5 puede iniciarse un programa activo asistido con eficaces.
ejercicios isotnicos e isomtricos, y cuando se acercan
a la normalidad (4/5) se puede iniciar un programa con BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
pesas. Se iniciar entrenamiento aerbico al recuperar la Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr Opin
fuerza. Rheumatol 2012; 24: 635-41.
Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V. Endurance exercise im-
Fotoproteccin solar y tratamiento del prurito proves health and may reduce disease activity in patients with es-
En pacientes con DM se deben usar filtros solares de alta tablished polymyositis and dermatomyositis. A multicenter ran-
proteccin. Para el prurito estn indicados antihistam- domized controlled trial with a 1-year open extension follow-up.
nicos, medidas tpicas e incluso de corticoides tpicos. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65: 1959-68.
Ivorra J, Quecedo-Estbanez E, Romn Ivorra JA, et al. Miopatas in-
Calcinosis cutis flamatorias. En: Belmonte MA, Castellano JA, Romn JA, Rosas
Se han empleado diversos mtodos con escasos resulta- J, editores. Enfermedades reumticas: actualizacin SVR. Madrid,
dos: hidrxido de aluminio, colchicina o diltiazem. En Editorial Ibez y Plaza, 2013; 239-63.
ocasiones puede requerirse tratamiento quirrgico. Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, Rider LG, Ascherman DP, Levesque
MC, et al; and the RIM Study Group. Rituximab in the treat-
Disfagia ment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult
Los pacientes con afectacin del msculo cricofarngeo polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum
pueden presentar disfagia y tienen riesgo de aspiracin. 2013; 65: 314-24.
Son necesarias algunas medidas generales: elevacin de Rider LG, Lachenbruch PA, Monroe JB; and IMACS Group. Damage
la cabecera de la cama, dieta blanda y uso de ranitidina o extent and predictors in adult and juvenile dermatomyositis and
de inhibidores de la bomba de protones. polymyositis as determined with the myositis damage index. Ar-
thritis Rheum 2009; 60: 3425-35.
Tratamiento de la miopata Whortmann RL. Inflammatory diseases of muscle and other myopa-
por cuerpos de inclusin thies. En: Harris ED, Budd RC, Genovese MC, Firestein GS, Sar-
La MCI se caracteriza por ser relativamente resisten- gent JS, Sledge CB, et al, editors. Kellesys textbook of Rheumato-
te al tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pe- logy. Philadelphia, Elsevier-Saunders, 2005; 1309-35.
MANUAL SER.indb 214 06/05/14 18:57

Seccin 8 CONECTIVOPATA
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
C A P T U L O S
35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MANUAL SER.indb 215 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 216 06/05/14 18:57
35 CONECTIVOPATA
B. RODRGUEZ LOZANO
C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SNDROMES ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DE SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO Manifestaciones clnicas
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO Hallazgos de autoinmunidad
Manifestaciones clnicas Evolucin y pronstico
Hallazgos de laboratorio Tratamiento
Evolucin y pronstico BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Tratamiento
CONCEPTO DE SNDROMES DE entidad clnica propia o si debera considerarse como un

SUPERPOSICIN Y ENFERMEDAD sndrome indiferenciado o un subgrupo de alguna ERAS,
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO ya que pueden evolucionar hacia otra conectivopata bien
CONECTIVO definida. Adems, los anticuerpos anti-U1 RNP pueden
encontrarse tambin en otras ERAS, como el LES o la ES,
Dentro del grupo de las enfermedades reumticas autoin- pero a ttulos bajos o asociados a otros anticuerpos.
munes sistmicas (ERAS) no es posible clasificar correc-
tamente hasta un 25% de los pacientes: bien porque no
cumplen el nmero mnimo de criterios diagnsticos o ENFERMEDAD MIXTA
de clasificacin de una enfermedad bien definida tipo DEL TEJIDO CONECTIVO
lupus eritematoso sistmico (LES), esclerosis sistmica
(ES), artritis reumatoide (AR), miopata inflamatoria Afecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera dcada de
(PM/DM) o sndrome de Sjgren (SS), y se habla en esos la vida, tambin a nios y ancianos. Se ha descrito algn
casos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo caso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposi-
(EITC); o bien porque el paciente rene criterios de vacin a cloruro de vinilo o slice, mientras que la luz solar
rias enfermedades y, entonces, se denomina sndrome de no se considera factor desencadenante.
solapamiento o de superposicin. Uno de estos sndro-
mes de superposicin es la enfermedad mixta del tejido Manifestaciones clnicas
conectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que pre- El cuadro clnico tpico incluye fenmeno de Raynaud
senta caractersticas clnicas de LES, ES y PM/DM, con (fR), tumefaccin edematosa de manos, artritis, que
un marcador serolgico propio, el anticuerpo anti-U1 puede ser erosiva y deformante, ndulos subcutneos
snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es una o peritendinosos, riesgo elevado de hipertensin pul-
MANUAL SER.indb 217 06/05/14 18:57

218 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIN 8
monar (HTP) y rara afectacin renal o del sistema ner- pacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, con
vioso central (SNC). La presentacin clnica suele ser menor frecuencia, debilidad muscular proximal similar
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares, a la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatolgi-
junto con sntomas inespecficos como malestar gene- cos superponibles. La miositis, en general, presenta un
ral, febrcula y astenia. Otras manifestaciones iniciales curso agudo en el contexto de enfermedad activa y pue-
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutnea, ade- de acompaarse de fiebre, aunque tambin puede tener
nopatas, neuropata del trigmino, fiebre prolongada un comienzo insidioso y curso persistente.
y sndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clnicos propios de LES, ES, AR Gastrointestinales
o PM/DM, as como evolucionar de una fase inflamato- Estas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pa-
ria a una fase esclertica. cientes. A menudo subclnicas, similares a las observa-
das en ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubo
Vasculares digestivo. La hipomotilidad esofgica es el hallazgo ms
El fR es la manifestacin clnica ms frecuente (> 80%) frecuente, inicialmente asintomtica, pero que puede
y puede preceder en aos a otros sntomas. Puede ser se- llegar a producir disfagia y reflujo gastroesofgico, so-
vero y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia bre todo en pacientes con rasgos de ES. Las alteraciones
muestra alteraciones en ms del 70% de los pacientes, con manomtricas no son tan severas como en ES ni se han
un patrn lento de ES (asas dilatadas, megacapilares, relacionado con el compromiso cutneo. Se han descrito
reas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los tambin pancreatitis aguda, hepatitis crnica activa, ci-
pacientes; tambin, hallazgos inespecficos como tortuo- rrosis biliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesen-
sidad y penachos capilares. Estudios observacionales han trica, seudodivertculos de colon, perforacin colnica
mostrado asociacin entre el patrn capilaroscpico de y enteropata perdedora de protenas.
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticlulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefaccin di- Pleuropulmonares
fusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos. Afectan a ms del 85% de los pacientes. La mayora de
curso asintomtico, detectadas por alteraciones en la capa-
Mucocutneas cidad de difusin de CO (DLCO). Se ha descrito neumo-
Pueden observarse lesiones propias de ES como lceras pata intersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientes
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hi- en el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puede
perpigmentacin y telangiectasias, lesiones sugestivas de precederla, con predominio histopatolgico de neumona
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas buca- intersticial no especfica (NINE). Puede evolucionar a fi-
les, o de DM, como ppulas de Gottron. Se ha descrito brosis pulmonar (26%).Tambin puede observarse pleuri-
sndrome sicca en el 42% de los pacientes. tis con o sin derrame pleural y neumonitis por aspiracin.
Pero es la HTP, expresin de enfermedad vascular pulmo-
Musculoesquelticas nar, con una prevalencia estimada del 14-24%, la causa
Las artralgias son sntomas precoces que afectan a casi principal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de los
todos los pacientes, generalmente de curso ms severo anti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolpidos como
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y factores de riesgo. La histopatologa de la vasculopata en la
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a mue- EMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro nor-
cas, metacarpofalngicas e interfalngicas proximales teamericano de HTP (REVEAL) mostr que los pacientes
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser con EMTC y HTP tenan mejores parmetros hemodin-
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR, micos y ecocardiogrficos del ventrculo derecho, aunque
con desarrollo de dao estructural a largo plazo, inclu- mayor prevalencia de derrame pericrdico. No obstante, la
so a 10-15 aos despus del inicio de la enfermedad. supervivencia a 1 ao fue menor que en la HTP asociada a
Pueden aparecer pequeos ndulos peritendinosos LES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribado
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio rutinario de HTP para su deteccin precoz mediante eco-
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele te- cardiograma transtorcico y monitorizacin de la funcio-
ner factor reumatoide (70%) y antipptido cclico ci- nalidad respiratoria, con DLCO, anualmente en pacientes
trulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de que presenten rasgos de esclerodermia y ante la presen-
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de tacin de datos clnicos indicativos, as como la cuantifi-
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnstico. cacin del fragmento N-terminal del pptido natriurtico
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los cerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.
MANUAL SER.indb 218 06/05/14 18:57

CAPTULO 35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 219
Cardacas Evolucin y pronstico

Aparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes segn Una proporcin de pacientes con EMTC evoluciona con
el mtodo diagnstico empleado en su deteccin. La el tiempo (5-15 aos) hacia otras ERAS clsicas: LES
pericarditis es la manifestacin cardaca ms frecuente (9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, ms
(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son: del 50% de pacientes mantiene los criterios diagnsticos
alteraciones en el electrocardiograma (20%) como so- iniciales de EMTC a los 5 aos. Otros pacientes con an-
brecarga ventricular derecha, dilatacin de la aurcula ti-U1 snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, considera-
derecha y alteraciones en la conduccin (bloqueos); dos como EITC, evolucionaron en su mayora a EMTC
tambin miocarditis, disfuncin diastlica de ventr- definida. Se ha relacionado, en parte, con determinados
culo izquierdo y prolapso de la vlvula mitral (26%) alelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido tambin el
detectados con ecocardiograma. papel de la capilaroscopia como posible predictor de
evolucin a ES, sobre todo si hay neoangiognesis (ca-
Neurolgicas pilares en penacho). Tambin se pueden asociar en su
Manifestaciones, en general leves, hasta en el 25% de evolucin otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o a
pacientes. La neuropata sensitiva del V par es la ms tiroiditis autoinmune (32%).
frecuente, incluso de modo precoz. Tambin, prdida Aunque la EMTC se consideraba inicialmente de
auditiva neurosensorial por afectacin tanto de la cclea curso benigno, con escasa afectacin visceral y buena
como del VIII par (50%) y su posible relacin con ACA respuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a lar-
positivos, meningitis asptica con mayores ttulos de an- go plazo mostr una mortalidad del 16-28% a los 10-
ticuerpos anti U1-RNP en lquido cefalorraqudeo que 12 aos, con peor pronstico en los pacientes con ms
en suero y valores elevados de interfern-gamma e IL-6, rasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardaco congestivo y
que se han correlacionado con enfermedad activa. las infecciones son las principales causas de muerte. Un
estudio prospectivo mostr que la HTP causaba ms de
Renales la mitad de las muertes, la mayora tena ACA-IgG positi-
Afectacin infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40% vos. Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12
de los adultos, y suele ser asintomtica. En cambio, la aos identific 3 subpoblaciones clnicas con un perfil de
frecuencia y severidad de la nefritis son superiores en la autoanticuerpos que puede influenciar el curso clnico:
EMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membrano- a) una, con ms afectacin vascular y HTP y marcadores
sa y la mesangial son las formas ms frecuentes; se han serolgicos de ACA y ACE, tena el peor pronstico; b)
comunicado casos aislados de GNF pauciinmune, con otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofgica
otros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, as como y miositis, de pronstico intermedio, y c) una tercera
alteraciones similares a la crisis renal de la ES. con afectacin musculoesqueltica, tipo artritis erosiva
y APCC positivo, con el mejor pronstico.
Hallazgos de laboratorio
Son frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedad Tratamiento
crnica que, aunque inespecficos, se correlacionan con No existen ensayos controlados de referencia sino que se
enfermedad activa, as como hipergammaglobulinemia basa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES o
policlonal, factor reumatoide y prueba de Coombs di- PM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de curso
recto positivos, sin datos de hemlisis asociada. Ms rara intermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de
es la trombocitopenia. La complementemia suele ser 0,5-1 mg/kg/da, como la serositis, meningitis asptica,
normal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son posi- miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no sue-
tivos a ttulo alto con un patrn de inmunofluorescencia len responder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, ar-
moteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferente- tropata deformante, sndrome nefrtico o neuropatas
mente del isotipo IgG, como marcador serolgico de la perifricas. Los pacientes con miocarditis moderada-se-
enfermedad. En la EMTC los anticuerpos ms caracte- vera pueden requerir tambin inmunosupresores como
rsticos son los dirigidos frente a polipptidos 70 kD, A y azatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinas
C. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/ intravenosas. Tambin han sido tiles las inmunoglobu-
La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA linas en afectacin severa del SNC, enfermedad cutnea
(15%) por lo general independiente de la 2-glucopro- refractaria y fascitis. El tratamiento especfico de la HTP
tena y anticuerpo frente a la porcin ARN de la partcu- es similar a la ES, valorando inmunosupresores asocia-
la U1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indi- dos (CE y CF), inhibidores de la enzima de conversin
cador de actividad. de la angiotensina, anticoagulacin y terapia para el fallo
MANUAL SER.indb 219 06/05/14 18:57

cardaco si precisase. Respecto a la neuropata del V par ca, generalmente de menos de 1 ao de evolucin, que
se observa pobre respuesta tanto a los CE como a la car- puede evolucionar a una ERAS definida, permanecer
bamacepina, sin eficacia en controlar las parestesias. Se indiferenciada o incluso remitir. Otros trminos utili-
pueden utilizar otros antiepilpticos, tipo gabapentina o zados han sido: LES latente, incompleto o inicial
antidepresivos tricclicos, como amitriptilina o nortrip- y enfermedad del tejido conjuntivo precoz. Observa-
tilina. La prdida auditiva neurosensorial tiene pobre ciones posteriores mostraron que ms del 70% de los
respuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento de pacientes permaneca aos despus con rasgos clinico-
las manifestaciones gastrointestinales es sintomtico, si- serolgicos estables. Es esta situacin a la que se deno-
milar al utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puede mina EITC o, con el reciente trmino, EITC estable. Al
ser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mg no haber unos criterios diagnsticos aceptados y vali-
prednisona/da) en el manejo de la afectacin esofgica dados, la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%
con mejora en la presin del esfnter esofgico inferior y con predominio de mujeres en la tercera y cuarta dca-
cierta eficacia en las ondas peristlticas proximales. Hay das de la vida. Mosca et al han propuesto unos criterios
que tener presente que altas dosis de CE pueden desen- preliminares: a) manifestaciones clnicas sugestivas de
cadenar, aunque infrecuentemente, crisis renal esclero- ERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enferme-
drmica. Ante el uso prolongado de CE se deben plan- dad definida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de al
tear frmacos ahorradores como la hidroxicloroquina menos 3 aos de duracin. Los pacientes con menos
(400 mg/da) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana). tiempo de evolucin deben clasificarse como EITC
precoz, que engloba a muchos pacientes con formas
iniciales de ERAS definidas. Estos autores describen
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA una prevalencia de EITC del 13%.
DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clnicas
Trmino propuesto por Leroy en 1980 para denominar Son manifestaciones variadas y en general leves e ines-
una situacin clnica sugestiva de ERAS que no cum- pecficas (cuadro 35.1). Las ms frecuentes son las ar-
ple criterios de clasificacin de una enfermedad clsi- ticulares, fR, hematolgicas y mucocutneas. La capila-
C U A D R O 3 5 .1
MANIFESTACIONES CLNICAS Y SEROLGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)
SISTMICAS DE LA ENFERMEDAD
MANIFESTACIONES DEL TEJIDO CONECTIVO
CLINICOSEROLGICAS DE EITCa % CON DOMINANCIA PULMONARb %
Artralgias 37-80 Artralgias/artritis
Fenmeno de Raynaud (leve) 33-77 Fenmeno de Raynaud > 60
Artritis no erosiva 14-86 Afectacin esofgica
Leucopenia 11-41
Xeroftalmia 7-41 Sndrome sicca:
Xerostoma 12-36 Fiebre inexplicada recurrente Poco frecuente
Fotosensibilidad 10-24 Exantema cutneo 18-29%
Anemia 16-23 Rigidez matutina
Serositis 5-16
Exantema malar 6-13 Acropaquia: Rara
Aftas bucales 3-27 Aftas orales
Trombocitopenia 2-33 Alopecia
Enfermedad tiroidea autoinmune 7-13 Debilidad muscular
Anti-Ro/SSA 8-30
Anti-RNP 10-30
Modificada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplified systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.
MANUAL SER.indb 220 06/05/14 18:57

CAPTULO 35 CONECTIVOPATA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 221
TA B L A 3 5 .1
Variables clnicas, serolgicas y genticas predictivas de evolucin de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopata clsica
Factores predisponentes de progresin de EMTC a otra conectivopata clsica
Enfermedad Clnica Factor gentico Factor serolgico Conectivopata
EMTC HLA-DR3 Anti-ADNdc LES
EMTC Esclerodactilia HLA-DR5 ES

Afectacin esofgica
Capilaroscopia con angiognesis
EMTC HLA-DR4 EMTC

HLA-DR2
Variables clnicas y seroIgicas predictivas de evolucin de EITC hacia una conectivopata clsica
Signo o sntoma Laboratorio Enfermedad definida
Fiebre Leucopenia LES

Fotosensibilidad ANA positivo
Alopecia Patrn homogneoa
Serositis Anti-ADNdca
Lupus discoide Anti-Sma
ACAa
Mltiples especificidades anticuerposa
Sexo femenino Mayor elevacin VSG en el 1.er ao AR

Artritis de pequeas articulaciones FR positivo
Artritis simtrica APCC positivoa
Rigidez matutina
EITC Anti-RNP EMTC

HLA-D4
Fenmeno de Raynaud ANA positivo Preesclerodermia

Esclerodactilia Patrn nucleolar ES
Anti-Pm/Scl
Valores bajos de LT reguladores
Capilaroscopia con patrn de esclerodermia
Artralgias Anti-Ro52 No progresinb

Sndrome sicca
Fenmeno de Raynaud
aMarcado valor predictivo. bNo bien definido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;
Anti-RNP: antirribonucleoprotena; APCC: antipptido citrulinado cclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistmica;
FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistmico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
roscopia puede ser inespecfica, con hallazgos aislados monar, se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, en
o combinados de capilares tortuosos, alargados o dila- pacientes con EITC estable y puede ser el comienzo de
tados, mostrar patrn capilaroscpico de esclerodermia la enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta una
(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivo media de 3,5 aos a las otras manifestaciones extrapul-
en determinar evolucin a una ERAS clsica an no de- monares. Recientemente se ha propuesto el trmino de
finido. La afectacin mucocutnea muestra lesiones pa- enfermedad del tejido conectivo con dominancia pul-
recidas al LE cutneo subagudo distribuidas en muslos, monar para describir la situacin de predominio clni-
piernas, regin proximal de brazos y superior de espalda. co pulmonar con histopatologa caracterstica (acmulo
Aunque es infrecuente la afectacin del SNC, renal y pul- de colgeno perivascular difuso, acmulos linfoides con
MANUAL SER.indb 221 06/05/14 18:57

formacin de centros germinales y/o infiltrados de c- definida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertos
lulas plasmticas y compromiso pleural), escasos signos patrones de inmunofluorescencia, como el nucleolar.
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos espe-
cficos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos, Tratamiento
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS definida. Has- No hay estudios especficos en la EITC, de modo que
ta en una tercera parte de estos pacientes subyace una se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
EITC y, aunque los datos son an limitados, podra tener Dado que suelen ser manifestaciones clnicas inespe-
mejor pronstico y respuesta al tratamiento que la fibro- cficas y no severas, se tratan generalmente con anti-
sis pulmonar idioptica. Un estudio prospectivo realiza- inflamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y an-
do por Romagnoli et al mostr que hasta la mitad de los tipaldicos de sntesis, o incluso pueden no requerir
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su segui- tratamiento. Un estudio ratific la importancia de su-
miento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso plementar con vitamina D si hay deficiencia al mejorar
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clnicos la inmunorregulacin e inhibir la evolucin hacia una
sistmicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1. ERAS definida.
Hallazgos de autoinmunidad BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

ANA positivos (58-90%) con especificidades que suelen Aringer M, Smolen JS. Mixed connective tissue disease: what is behind
mostrar un patrn serolgico nico y estable en el tiem- the curtain? Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21: 1037-49.
po, siendo las ms frecuentes el anti-Ro/SS A (8-30%) y Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, Tamas MM, Pasalic K,
anti-RNP (10-30%). Respecto al anti-Ro/SS A, la especi- Allanore Y, et al. To be or not to be, Ten years after: evidence for
ficidad ms frecuente es el anti-Ro 52 kD solo o asociado mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthri-
a anti-Ro 60 kD. tis Rheum 2012; 41: 589-98.
Mosca M, Tani C, Carli L, Bombardieri S. Undifferentiated CTD: A
Evolucin y pronstico wide spectrum of autoinmune diseases. Best Pract Res Clin Rheu-
El 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conecti- matol 2012; 26: 73-7.
vopata clsica en los 5 primeros aos, con descenso ex- Mosca M, Tani C, Talarico R, Bombardieri S. Undifferentiated connec-
ponencial posterior, siendo raro despus de 10 aos; la tive tissue disease (UCTD): Simplified systemic autoimmune di-
mayora progresa a LES, aunque tambin a ES, SS, EMTC, seases. Autoimmunity Reviews 2011; 10: 256-8.
vasculitis sistmica, PM/DM y AR o, incluso, puede expe- Ortega-Hernndez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease:
rimentar remisin completa a los 5 aos (12,3%). Los fac- An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment.
tores de riesgo de progresin se describen en tabla 35.1. La Best Pract Res Clin Rheumatol 2012; 26: 61-72.
morbimortalidad depender de la gravedad de la afeccin Szodoray P, Hajas A, Kardos L, Dezso B, Soos G, Zold E, et al. Distinct
visceral. No hay datos valorables an sobre evolucin de phenotypes in mixed connective tissue disease: subgroups and
pacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopata survival. Lupus 2012; 21: 1412-22.
MANUAL SER.indb 222 06/05/14 18:57

Seccin 9 VASCULITIS
C A P T U L O S
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL
37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA
41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS
MANUAL SER.indb 223 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 224 06/05/14 18:57
36 VASCULITIS NECROSANTES
SISTMICAS: DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
F.J. NARVEZ GARCA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN CLAVES PARA DIFERENCIAR
DIAGNSTICO DIFERENCIAL LAS DISTINTAS VASCULITIS
DE LAS VASCULITIS NECROSANTES NECROSANTES SISTMICAS
SISTMICAS BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN nosupresin ms o menos intensa que depender ms

del grado de afectacin sistmica y del pronstico que
Dentro de las vasculitis necrosantes sistmicas (VNS) se del subtipo vascultico del que se trate.
incluyen 4 sndromes vasculticos: la poliarteritis nudosa
(PAN), la poliangetis microscpica (PAM), la granuloma-
tosis eosinoflica con poliangetis o enfermedad de Churg- DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Strauss (ECS) y la granulomatosis de Wegener (GW), rebau- DE LAS VASCULITIS
tizada recientemente como granulomatosis con poliangetis. NECROSANTES SISTMICAS
Las 4 afectan a vasos de mediano y pequeo calibre y com-
parten caractersticas clnicas e histolgicas que incluyen Las VNS son entidades con un pronstico vital poten-
una afectacin multisistmica, a veces grave y con com- cialmente grave, pero susceptibles de un tratamiento efi-
promiso vital, y la presencia de necrosis fibrinoide extensa, caz cuyo xito depende, en parte, de la precocidad con
mucho ms intensa que la observada en otras vasculitis. que este se instaura durante el curso evolutivo de la en-
Adems, la PAM, la GW y el ECS se asocian a la presencia fermedad. Su diagnstico precoz requiere un alto grado
de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA). de sospecha ante un paciente con sntomas sugestivos.
El primer paso ante un paciente con sospecha de La presencia de fiebre de origen desconocido, afeccin
VNS es obtener un diagnstico de certeza, preferible- multisistmica, mononeuritis mltiple, prpura o le-
mente con confirmacin histolgica, de la presencia de siones cutneas necrticas, insuficiencia renal rpida-
vasculitis, ya que su diagnstico diferencial es extenso. mente progresiva, infiltrados pulmonares y hematuria
En un segundo trmino se intentar concretar el diag- microscpica, afeccin otorrinonaringolgica destruc-
nstico definitivo del subtipo de VNS, lo cul no siem- tiva, o la aparicin de manifestaciones isqumicas en
pre es fcil, a pesar de que entre estas entidades existen cualquier localizacin, especialmente si son mltiples
rasgos diferenciales clnicos e histolgicos. Sin embargo, u ocurren en personas jvenes o sin factores de riesgo
esta distincin no suele ser tan trascendental, puesto que vascular, son escenarios clnicos que nos deben alertar
el tratamiento en general se fundamenta en una inmu- sobre la posible existencia de una VNS. Sin embargo, es
MANUAL SER.indb 225 06/05/14 18:57

226 VASCULITIS SECCIN 9
C U A D R O 3 6 .1
firmacin histolgica de la presencia de vasculitis. Los
PRINCIPALES SNDROMES principales sndromes seudovasculticos se encuentran
SEUDOVASCULTICOS resumidos en la cuadro 36.1.
La mayora son enfermedades poco prevalentes, con
Embolias por ateroma o colesterol
la excepcin del sndrome antifosfolpido, la endocardi-
Mixoma auricular tis bacteriana y los mbolos de colesterol. Por este mo-
Sndrome antifosfolpido tivo, en la mayor parte de las situaciones ante las que se
Prpura trombtica trombocitopnica sospecha una VNS, este seguir siendo el diagnstico
Sndrome vascular acral paraneoplsico ms probable. Sin embargo, reconocer estas enfermeda-
Acrocianosis
Ergotismo
des evita un diagnstico errneo, con las implicaciones
Vasospamo por cocana teraputicas que esto conlleva. Algunos de estos procesos
Calcifilaxis o arteriolopata calcificante urmica son potencialmente graves y requieren un tratamien-
Infecciones: gangrena gaseosa, fascitis to especfico distinto del tratamiento inmunosupresor.
necrosante, ectima gangrenoso, infeccin Otros son procesos benignos, en los que es importante
gonoccica diseminada, sfilis, meningococemia
aguda, enfermedad de Whipple
evitar un tratamiento agresivo innecesario que, adems
Crioglobulinemia de comportar una importante morbilidad, puede em-
Necrosis cutnea por cumarnicos peorar el curso de la enfermedad.
Escorbuto El diagnstico diferencial en el caso de la granuloma-
Amiloidosis sistmica tosis eosinoflica con poliangetis o ECS incluye tambin
Neoplasias: macroglobulinemia de
Waldenstrm, linfomas, tricoleucemia,
otras enfermedades que cursan con eosinofilia y afeccin
sndromes mieloproliferativos y algunos pulmonar, como la neumona crnica eosinoflica, el sn-
carcinomas (pulmn, gstrico y pancretico) drome hipereosinoflico, la aspergilosis broncopulmonar
Enfermedades cutneas: perniosis, enfermedad alrgica y la enfermedad respiratoria exacerbada por ci-
de Khlmeier-Degos o papulosis atrfica do acetilsaliclico. A su vez, en el diagnstico diferencial
maligna, sndrome de Sweet, paniculitis,
dermatosis pigmentaria purprica
de la granulomatosis con poliangetis o GW, tambin se
Displasia fibromuscular han considerar otras enfermedades granulomatosas que
Sndrome del martillo hipotenar pueden cursan con afeccin otorrinonaringolgica y/o
pulmonar como la sarcoidosis, la granulomatosis linfo-
matoide y diferentes infecciones, incluyendo la tuber-
imprescindible tener en cuenta que otras enfermedades culosis, la lepra y algunas micosis profundas (histoplas-
de ndole muy variada pueden ocasionar tambin ma- mosis, paracoccidiomicosis y blastomicosis). Igualmente
nifestaciones similares. Estos procesos, denominados se han de descartar la policondritis recidivante y otros
sndromes seudovasculticos o seudovasculitis, pueden en procesos que pueden producir lesiones destructivas de
ciertas ocasiones simular una VNS no solo desde el pun- la lnea media facial como la mucormicosis, la actino-
to de vista clnico sino tambin angiogrfico, de ah que micosis, la leishmaniasis mucocutnea, el rinoescleroma
sea recomendable obtener siempre que sea posible con- (producido por Klebsiella rhinoscleromatis), el granulo-
CUADRO 36.2
ENFERMEDADES DISTINTAS DE LAS VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS QUE PUEDEN
CURSAR CON PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRFILO
Otras vasculitis: arteritis de clulas gigantes, prpura de Schnlein-Henoch, enfermedad de Takayasu, vasculitis
crioglobulinmica idioptica
Enfermedades del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, lupus, esclerodermia
Enfermedades gastrointestinales y hepticas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, cirrosis
biliar primaria, hepatitis autoinmune
Infecciones: tuberculosis, lepra, infeccin por VIH, sfilis, endocarditis subaguda
Neoplasias: carcinomas y neoplasias hematolgicas (linfoproliferativas y mieloides)
Frmacos: propiltiouracilo, metimazol, hidralacina, cocana, minociclina, carbimazol, alopurinol, D-penicilamina,
fenitona
Otros: eritema elevatum diutinum, sarcoidosis, fibrosis retroperitoneal, sndrome de Sweet, enfermedad de Goodpasture
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
MANUAL SER.indb 226 06/05/14 18:57

CAPTULO 36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL 227
TA B L A 3 6 .1
Principales aspectos clinicopatolgicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistmicas
Poliarteritis nodosa Poliangetis Granulomatosis con Enfermedad de
microscpica poliangetis (Wegener) Churg-Strauss
Tamao de los Arterias de tamao mediano Vasos pequeos (arteriolas, capilares y vnulas). Ocasionalmente arterias de
vasos afectados y pequeo tamao mediano y pequeo
Anatoma Necrosis fibrinoide Necrosis fibrinoide Necrosis fibrinoide Necrosis fibrinoide

patolgica Fase aguda: infiltracin por PMN Fase aguda: Infiltracin Infiltracin granulomatosa
Lesiones crnicas: predominio infiltracin por granulomatosa extravascular
linfocitos y macrfagos. PMN intramural y/o en la Infiltracin tisular por
Ausencia de granulomas Lesiones crnicas: regin perivascular esosinfilos
predominio o extravascular
Lesiones de distribucin
segmentaria en distintos linfocitos y
estadios evolutivos y de macrfagos.
predominio en zonas de Ausencia de
bifurcacin granulomas
Frecuente desarrollo de
microaneurismas
Afeccin No Hemorragia Infiltrados pulmonares Historia de asma y atopia
pulmonar alveolar (20-30%) NO migratorios Infiltrados pulmonares
Ndulos pulmonares migratorios
cavitados en 1/3 parte Ndulos pulmonares
de los casos no cavitados
Hemorragia Derrame pleural
alveolar (8%) Hemorragia alveolar
(muy infrecuente)
Afeccin renal Afectacin arterias arqueadas Glomerulonefritis necrosante con proliferacin extracapilar y sin depsitos
e interlobares condicionando significativos de inmunoglobulinas y complemento (imunonegativa o
estenosis (infartos renales) y pauciinmune). Frecuencia: PAM 100%, GW > 80%, SCS 30%
microaneurismas (hematoma Insuficiencia renal, proteinuria y sedimento inflamatorio
perirrenal por rotura)
HTA e insuficiencia renal
Afeccin ORL No Menos frecuente Frecuente (90%) y Frecuente (50%), pero no
(35%) destructiva: sinusitis, destructiva: plipos nasales,
rinitis, lceras nasales, rinitis, sinusitis alrgica
perforaciones del tabique
nasal, deformidad de la
nariz en silla de montar,
otitis media, estenosis
traqueal subgltica
Otras Neuropata perifrica (75%) Neuropata Neuropata perifrica Neuropata perifrica (70%)
manifestaciones Vasculitis mesentrica, perifrica (10-20%) (15%) Miocardiopata
frecuentes artromialgias/artritis, Prpura, livedo Afeccin ocular restrictiva, afeccin
afeccin cardaca, orquitis/ reticularis, ndulos incluyendo proptosis y gastrointestinal (60%),
orquiepididimitis, afectacin y lceras/necrosis ceguera, afeccin del artritis, ndulos cutneos
ocular, afeccin SNC, prpura, cutnea. SNC (8%), artralgias, y subcutneos, prpura
livedo reticularis, ndulos y Artromialgias/ prpura y necrosis y lesiones eritematosas
lceras/necrosis cutnea artritis cutnea maculopapulosas
Vasculitis
mesentrica
Exploraciones ANCA negativos ANCA positivos ANCA positivos ANCA positivos 50-60%
complementarias Posible asociacin a VHB y VHC 50-70% (c-ANCA/anti-PR3) (70% casos p-ANCA/
Arteriografa de tronco celaco 60-85% casos 90% formas anti-MPO)
y arterias renales para visualizar p-ANCA/anti-MPO generalizadas Eosinofilia
microaneurismas (70%) 10-20% casos 40-60% formas (> 10% o > 1.500/l)
c-ANCA/anti-PR3 localizadas Valores elevados de IgE (70%)
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensin arterial; PAM: poliangetis microscpica;
PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
MANUAL SER.indb 227 06/05/14 18:57

ma de la lnea media o linfoma nasal T/NK y las lesiones glomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presen-
inducidas por consumo de cocana (estos pacientes pue- ta en un enfermo que solo tiene una afectacin de va
den tener ANCA positivos dirigidos frente a la elastasa). area superior. Adems, tambin se ha de tener en cuenta
Por ltimo, en el caso de la PAM y de la GW, en el que los ANCA son negativos en un 40% de los pacientes
diagnstico diferencial se deben incluir otras causas de con GW locorregional y en un 10% de los casos con en-
sndrome renopulmonar, especialmente el lupus erite- fermedad generalizada, en un 30% de los pacientes con
matoso sistmico y la enfermedad de Goodpasture, que PAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lo
se caracteriza por la trada de hemorragia pulmonar, tanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir la
glomerulonefritis con insuficiencia renal progresiva y posibilidad de una VNS. Adems, el estatus de los ANCA
presencia de anticuerpos antimembrana basal glomeru- puede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente con
lar y alveolar (Ac anti-MBG). Un 10-15% de los pacien- GW en fase inicial locorregional pueden ser negativos y
tes con enfermedad de Goodpasture tiene ANCA anti- positivizarse cuando la enfermedad se generaliza.
mieloperoxidasa (anti-MPO) positivos y puede cursar De todas formas, en un paciente con un cuadro cl-
con una vasculitis sistmica asociada, lo que modifica su nico compatible y con compromiso vital, si han sido
pronstico y tratamiento. Es importante tener en cuenta adecuadamente descartadas otras posibilidades, la pre-
que los ANCA pueden ser positivos cuando se determi- sencia de unos ANCA positivos con patrn anti-PR3 o
nan mediante inmunofluorescencia indirecta en un gru- anti-MPO son un argumento casi definitivo a favor de
po heterogneo de enfermedades distintas de las VNS la presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisin
(cuadro 36.2), generalmente con una patrn perinuclear de iniciar un tratamiento inmunosupresor enrgico y sin
(p-ANCA). La gran mayora de estas entidades tiene en demoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtener
comn la persistencia de un fenmeno inflamatorio cr- el resultado, si es que esta ya se ha hecho.
nico, aunque no siempre de causa autoinmune, y en ellas Los principales rasgos diferenciales clnicos, histol-
los autoanticuerpos suelen dirigirse contra antgenos de gicos y analticos que nos ayudan en el diagnstico di-
los neutrfilos distintos de los 2 caractersticos de las ferencial de los subtipos de VNS se recogen en la tabla
vasculitis asociadas a ANCA, como son la lactoferrina, 36.1. El American College of Rheumatology (ACR) ha
la catepsina, la elastasa, la protena incrementadora de elaborado unos criterios de clasificacin de la PAN, GW
la permeabilidad y de la actividad bactericida, la lisozi- y ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopa-
ma y la azurocidina. Por eso, cuando se sospecha una tolgicos ms distintivos.
vasculitis asociada a ANCA, es imprescindible confirmar La PAN es relativamente fcil de diferenciar del resto
mediante tcnicas de ELISA que estos van dirigidos a al- de VNS por la ausencia de afectacin pulmonar y por la
guna de las 2 especificidades clsicas asociadas a ellas, la negatividad de los ANCA. El patrn de afeccin renal es
proteinasa 3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO). tambin distinto, puesto que en la PAN los vasos peque-
os (arteriolas, capilares y vnulas) se hallan preserva-
dos, a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. As,
CLAVES PARA DIFERENCIAR en las vasculitis asociadas a ANCA, la afeccin renal es
LAS DISTINTAS VASCULITIS comn en todas ellas y consiste en una glomerulonefritis
NECROSANTES SISTMICAS necrosante con proliferacin extracapilar. En cambio, en
la PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlo-
El diagnstico del subtipo de VNS se sustenta en la con- bares de los riones condicionando estenosis (infartos
juncin de datos clnicos e histolgicos con el soporte renales) y microaneurismas (hematoma perirrenal por
de las exploraciones complementarias, especialmente la rotura) y no hay glomerulonefritis. Adems de los snto-
determinacin de los ANCA. Como ya se ha comentado, mas generales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),
siempre que sea posible es deseable confirmar el diag- otros datos frecuentes son: a) la neuropata perifrica
nstico mediante biopsia de cualquier tejido afectado, (75%), habitualmente en forma de mononeuritis ml-
puesto que la nica prueba definitiva de la existencia de tiple o polineuropata sensitivomotora; b) la afeccin
una vasculitis es su evidencia histolgica. La utilidad cl- gastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemia
nica de unos ANCA positivos en el diagnstico inicial mesentrica que cursa con dolor abdominal anginoso,
de una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempre trombosis mesentrica o ulceraciones intestinales que
muy influenciada por el cuadro clnico del paciente. Por pueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforacin;
ejemplo, en la GW el valor predictivo de unos c-ANCA/ c) la afectacin cardaca (30-50%) en forma de cardio-
anti-PR3 positivos ser muy alto (> 90%) en un paciente pata isqumica por vasculitis de las ramas distales de
que se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar y las coronarias, arritmias, insuficiencia cardaca y peri-
MANUAL SER.indb 228 06/05/14 18:57

CAPTULO 36 VASCULITIS NECROSANTES SISTMICAS: DIAGNSTICO DIFERENCIAL 229
CUADRO 36.3
cutneas (50-60%), que incluyen prpura palpable, li-
CRITERIOS DE CLASIFICACIN DE COLEGIO vedo reticularis, ndulos subcutneos, lceras, necrosis
AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) 1990 cutnea y compromiso isqumico agudo o subagudo de
uno o ms dedos. El predominio de una lesin cutnea
POLIARTERITIS NODOSAa
u otra vendr determinado por la localizacin del vaso
Prdida de peso 4 kg desde el comienzo
de la enfermedad no explicada por otra causa afectado. As, cuando se afectan las vnulas poscapila-
Livedo reticularis res de la dermis observaremos prpura palpable; si son
Dolor o inflamacin testicular las arteriolas de la dermis superficial, infartos drmicos
Mialgias, debilidad o inflamacin muscular (principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta a
Mononeuropatia o polineuropatia
vasos ms profundos del tejido celular subcutneo de
Presin arterial diastlica > 90 mmHg de
aparicin reciente tamao pequeo o mediano pueden aparecer lesiones
Elevacin de urea o de la creatinina srica nodulares, lceras y necrosis cutnea.
(> 1,5 mg/dl) Para su diagnstico histolgico se aconseja la biopsia
Presencia del antgeno de superficie o de de piel, nervio sural o msculo (gastronecmio). De las
anticuerpos frente al VHB
diferentes lesiones cutneas que provoca la PAN, los n-
Arteriografa demostrativa (microaneurismas o
trombosis) dulos son las lesiones en las que con mayor probabilidad
Presencia de infiltracin por polimorfonucleares puede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarse
en la biopsia de arterias de mediano o pequeo en su centro, con la profundidad suficiente para obtener
tamao una muestra de grasa subcutnea, siendo necesario rea-
GRANULOMATOSIS CON POLIANGETIS lizar una biopsia en cua. Es importante tener en cuen-
(GRANULOMATOSIS DE WEGENER)b ta que las biopsias cutneas en sacabocados (punch) no
Inflamacin nasal u oral: lceras orales suelen ser tiles para confirmar el diagnstico, puesto
dolorosas o no o secrecin nasal purulenta o que pocas veces profundizan tanto como para alcanzar a
hemorrgica
Alteraciones en la radiografa de trax: ndulos, los vasos afectados situados en la dermis profunda o en la
cavitacin o infiltrados no migratorios ni fugaces grasa subcutnea. Si se biopsia una lcera, el mejor sitio
Sedimento urinario con microhematuria no es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemia
(> 5 hemates/campo) o cilindros hemticos digital rara vez se biopsian, debido a que sus resultados
Presencia de inflamacin granulomatosa en la son pobres y a los posibles problemas de cicatrizacin de
biopsia: inflamacin granulomatosa dentro de la
pared de una arteria o en la regin perivascular la herida. Dado el carcter segmentario de la lesin, una
o extravascular de una arteria o arteriola biopsia negativa no excluye el diagnstico y en ocasio-
nes es necesaria su repeticin. Si no es imprescindible,
VASCULITIS GRANULOMATOSA ALRGICA
las biopsias de rganos profundos, como el rin, deben
O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSSc
Historia de asma intrnseca evitarse por el elevado riesgo de hemorragia por rotura
Eosinofilia en sangre perifrica superior al 10% de un aneurisma o de desarrollo de una fstula arterio-
del recuento leucocitario venosa. Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diag-
Neuropata perifrica (polineuropata o nstica una angiografa selectiva del tronco celaco y de
mononeuritis mltiple)
las arterias renales al poner de manifiesto estenosis, irre-
Infliltrados pulmonares migratorios
Afectacin de senos paranasales gularidades de la luz, trombosis y, en particular, microa-
Presencia de infiltracin eosinoflica neurismas caractersticos (pero no patognomnicos) de
extravascular en la biopsia la enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.
aLa presencia de 3 o ms criterios proporciona una
Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECS
sensibilidad del 82,25% y una especificidad del 86,6% para suele ser tambin fcil de identificar por la historia pre-
el diagnstico de la poliarteritis nudosa. bLa presencia de via de asma que precede en aos a la aparicin de las
2 o ms criterios tiene una especificidad del 92% y una
manifestaciones sistmicas y por la presencia de una
sensibilidad del 88,2%. cLa presencia de 4 o ms criterios
tiene una especificidad del 99,7% y una sensibilidad del 85%. acusada eosinofilia perifrica durante la fase aguda de
VHB: virus de la hepatitis B. la enfermedad. Estos pacientes suelen tener tambin
antecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alr-
gica, sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presencia
carditis; d) la afeccin genital con orquitis (10-20%) u de asma, eosinofilia, infiltrados pulmonares y datos de
orquiepididimitis por isquemia testicular; e) las manifes- afeccin multisistmica en un paciente con anteceden-
taciones oftalmolgicas (5-10%) pudiendo aparecer epi tes de atopia, sugiere el diagnstico de esta vasculitis. A
o escleritis y vasculitis retiniana, y f) las manifestaciones diferencia de la GW, en los pulmones cursa con infil-
MANUAL SER.indb 229 06/05/14 18:57

trados migratorios o fugaces y ndulos que no se cavi- en la PAM (20-30%) que en la GW (8%). Los pacientes
tan siendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; no con GW presentan con mayor frecuencia infiltrados pul-
produce lesiones destructivas de vas respiratorias altas monares difusos no migratorios y ndulos bien delimi-
y los ANCA generalmente presentan una especificidad tados, mltiples, bilaterales y de predominio en campos
p-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% de medios e inferiores, que se cavitan en una tercera parte de
los casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivo los casos. En la GW tambin es mucho ms frecuente el
de ECS es la afeccin cardaca en forma de miocardio- compromiso ocular (60%), bien por efecto directo de la
pata restrictiva (20%). La afectacin gastrointestinal vasculitis o por inflamacin granulomatosa retroorbita-
por vasculitis mesentrica o por infiltracin eosinofli- ria, condicionando proptosis y ceguera por compresin
ca de las paredes del tubo digestivo es mucho ms fre- del nervio ptico. Por ltimo, en las biopsias de la GW es
cuente (60%) que en la GW o la PAM. En cambio, la posible evidenciar la presencia de granulomas. Para se-
incidencia de la nefropata es mucho menor (30%) y leccionar la muestra bipsica ms idnea conviene tener
esta suele ser de menor gravedad. en cuenta que este patrn histolgico tpico no siempre
La GW se caracteriza por la trada de afeccin otorrri- se encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia pul-
nolaringolgica, pulmonar y renal. Tambin puede haber monar abierta es, con mucho, la ms rentable (90% de
neuropata perifrica y compromiso ocular, del sistema positividades), mientras que la rentabilidad diagnstica
nervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones. de la biopsia transbronquial o de las vas respiratorias
Aunque suele ser una enfermedad multisistmica, tam- altas es muy inferior. En la biopsia renal es raro observar
bin se han descrito formas limitadas de GW que afec- granulomas, siendo la lesin renal de la PAM idntica a
tan exclusivamente a las vas respiratorias superiores. La la de la GW.
PAM se caracteriza clnicamente por la afeccin renal y la
hemorragia alveolar pulmonar, aunque tambin puede BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
cursar con otros datos de afeccin multisistmica, siendo Abril A. Churg-Strauss syndrome: an update. Curr Rheumatol Rep
los ms frecuentes la neuropata perifrica y la vasculitis 2011; 13: 489-95.
digestiva y cutnea. La distincin entre GW y PAM pue- Berden A, Geroglu A, Jayne D, Luqmani R, Rasmussen N, Bruijn JA,
de resultar sumamente difcil; de hecho, en ocasiones no et al. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis.
se consigue sentar un diagnstico definitivo y solo con BMJ 2012; 16: 344.
el paso del tiempo es posible determinar con exactitud Colmegna I, Maldonado-Cocco JA. Polyarteritis nodosa revisited. Curr
la enfermedad que presenta el paciente. Incluso as, hay Rheumatol Rep 2005; 7: 288-96.
datos distintivos que nos ayudan en el diagnstico dife- Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis. Rheum Dis Clin North Am
rencial. La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientras 2010; 36: 545-58.
que la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El com- Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
promiso de vas respiratorias superiores es mucho ms 2009; 23: 445-53.
frecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%); Schilder AM. Wegeners granulomatosis vasculitis and granuloma. Au-
por el contrario, la hemorragia pulmonar es ms comn toimmun Rev 2010; 9: 483-7.
MANUAL SER.indb 230 06/05/14 18:57

VASCULITIS NECROSANTES
J.A. GMEZ PUERTA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss
EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD Tratamiento de la poliarteritis nodosa
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS SITUACIONES ESPECIALES
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA Afectacin de vas areas superiores
DE NEUTRFILO localizada en la granulomatosis
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis con poliangetis
con poliangetis y la poliangetis Afectacin renal grave y hemorragia alveolar
microscpica Tratamiento de vasculitis necrosantes
Evaluacin de la actividad en el sndrome refractarias
de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
Tratamiento de la granulomatosis con poliangetis
y la poliangetis microscpica
INTRODUCCIN cin renal, fundamentalmente en forma de glomerulo-

nefritis necrosante, que puede llevar a una insuficiencia
Las vasculitis necrosantes forman parte de un grupo de renal crnica (IRC) terminal.
enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas y se El SCS puede afectar a cualquier rgano, pero se ca-
caracterizan por inflamacin y dao vascular, pudien- racteriza fundamentalmente por asma, afectacin cut-
doponer el riesgo la vida del paciente. Las vasculitis ne- nea, cardiovascular, renal y del sistema nervioso central
crosantes asociadas a los anticuerpos anticitoplasma de (SNC). El SCS tpicamente, se caracteriza por una afecta-
neutrfilos (ANCA) afectan a vasos de pequeo y me- cin secuencial en 3 fases: una fase prodrmica, una fase
diano calibres e incluyen la granulomatosis con polian- eosinoflica y una fase vascultica.
getis (GPA) (previamente conocida como granuloma- Por su parte, la poliarteritis nodosa (PAN) es una
tosis de Wegener), la poliangetis microscpica (PAM) vasculitis necrosante no asociada a ANCA, que afecta
y la granulomatosis eosinoflica con poliangetis (o sn- fundamentalmente vasos de pequeo y mediano calibres
drome de Churg-Strauss [SCS]). La GPA y la PAM pue- y suele manifestarse en forma de sntomas generales y
den presentar diversos sntomas generales y afectacin afectacin orgnica, con compromiso cutneo, muscu-
orgnica mltiple, que se caracteriza por la afectacin lar, articular, del sistema nervioso perifrico e insuficien-
de vas areas superiores, afectacin pulmonar y afecta- cia renal, y suele respetar las vas respiratorias.
MANUAL SER.indb 231 06/05/14 18:57

EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD TA B L A 3 7.1

EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS Categoras de las vasculitis asociadas
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA a anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo
DE NEUTRFILOS de acuerdo con el grupo europeo para
el estudio de las vasculitis (EUVAS)
Evaluacin de la actividad en la granulomatosis Categora Definicin
con poliangetis y la poliangetis microscpica
Localizada Afectacin de vas respiratorias superiores
Se han utilizado una serie de mtodos para evaluar la acti-
y/o inferiores sin evidencia de afectacin
vidad en las GPA y las PAM. El ndice BVAS (Birmingham sistmica ni sntomas constitucionales
vasculitis activity score) se ha utilizado fundamentalmente
Sistmica Cualquier afectacin orgnica que no amenace
en la GPA (BVAS/GPA). El ndice BVAS incluye sntomas inicial la vida del paciente
generales y la afectacin de 8 diferentes rganos. En cada
Generalizada Afectacin renal o de cualquier otro rgano
rgano, la afectacin persistente suma 1 punto y la apari-
que amenace la vida del paciente, con creatinina
cin de un nuevo sntoma o el empeoramiento de un r- srica < 5,6 mg/dl
gano previo suma 2 puntos. El ndice BVAS/GPA va desde
Grave Afectacin renal o de cualquier otro rgano
0 (o remisin completa) a un mximo de 68. La remisin que amenace la vida del paciente, con creatinina
completa es la meta de la terapia imunosupresora en las srica > 5,6 mg/dl
GPA y las PAM y se define como la ausencia de actividad
Refractaria Enfermedad progresiva sin respuesta a los GC
de la enfermedad. La remisin renal se define como la au- y la CFM
sencia de hematuria, cilindros o proteinuria.
CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides.
Evaluacin de la actividad en el sndrome

de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa Tratamiento de la granulomatosis con
En el SCS se han utilizado 2 ndices diferentes, inclu- poliangetis y la poliangetis microscpica
yendo el ndice BVAS y el ndice de cinco factores (five Para la terapia de induccin de las vasculitis asociadas
factors score, FFS), mientras que en la PAN solo se ha a ANCA con enfermedad generalizada se recomienda
estudiado el FFS. La versin mas reciente del FFS in- la combinacin del tratamiento con ciclofosfamida
cluye: a) edad mayor de 65 aos; b) afectacin cardaca; (CFM) y glucocorticoides (GC). Se define como enfer-
c) afectacin gastrointestinal (hemorragis, perforacin, medad generalizada la afectacin renal o de otro rga-
infarto o pancreatitis); d) insuficiencia renal (concen- no vital con creatinina < 5,6 mg/dl. La combinacin de
traciones de creatinina > 1,7 mg/dl), y e) ausencia de la terapia con CFM ms GC induce la remisin de la en-
afectacin otorrinolaringolgica (su presencia es factor fermedad entre un 80 y un 90% de los pacientes y cerca
de buen pronstico). La presencia de cada factor se pun- del 75% de los pacientes experimenta remisin com-
ta con 1 punto. El FFS oscila entre 0 y 2, un ndice de pleta, que ocurre entre los 2 y los 6 meses tras el inicio
0 es cuando ninguno de los factores est presente, un del tratamiento. No obstante, tanto con el esquema de
ndice de 1 es cuando 1 factor est presente y un ndice CFM oral como con los bolos de CFM se pueden pre-
de 2 es cuando 2 o ms factores estn presentes. A mayor sentar recadas hasta en el 50% de los pacientes tras 24
puntuacin del FFS, peor pronstico. En la PAN, un FFS meses del tratamiento. Los pacientes con anticuerpos
= 2 se asocia a un peor pronstico y la principal causa de antiproteinasa-3 (anti-PR3) persistentemente positivos
muerte es la afectacin gastrointestinal. y los pacientes con afectacin pulmonar tienen mayor
riesgo de recadas.
Se han utilizado 2 esquemas diferentes de induc-
TRATAMIENTO DE LAS cin con la CFM, un esquema con CFM oral diario y
VASCULITIS NECROSANTES un esquema de bolos mensuales de CFM. Los diferentes
esquemas orales e intravenosos (i.v.) se detallan en las
El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA se di- tablas 37.2 y 37.3. Datos de ensayos comparativos re-
vide en terapia de induccin y terapia de mantenimien- cientes muestran tasas similares de respuesta para in-
to. Las recientes recomendaciones del EULAR no fueron ducir la remisin. No obstante, el esquema con CFM
hechas para una vasculitis especfica y estn clasificadas oral tiene la ventaja de menores tasas de recadas, pero
de acuerdo con la forma de afectacin de la enfermedad la desventaja de mayores tasas de leucopenia y, proba-
en formas localizadas, formas generalizas y formas gra- blemente, de infecciones. Debido a su toxicidad se reco-
ves que amenazan la vida del paciente (tabla 37.1). mienda esquemas de induccin de 4 a 6 meses.
MANUAL SER.indb 232 06/05/14 18:57

CAPTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 233
Con respecto a las dosis de GC, an hay controversia PAM. El RTX se utiliza con un esquema i.v. de dosis
sobre la utilizacin o no de bolos de metilprednisolona. semanales de 375 mg/m2 durante 4 semanas ms GC
Se recomiendan dosis de entre 7 y 15 mg/kg, con dosis (metilprednisolona 1.000 mg i.v.) seguido de GC ora-
mximas entre 500 a 1.000 mg/da durante 3 das, es- les, con reduccin progresiva de dosis (similar al esque-
pecialmente en pacientes con enfermedad grave. Con ma de la CFM) (tabla 37.3). Dos ensayos aleatorizados
respecto a las dosis de GC orales se recomiendan esque- demostraron que la terapia con RTX era tan efectiva
mas de 1 mg/kg/da (mximo de 60 a 80 mg/da), con un como la CFM como terapia de induccin en pacientes
esquema de reduccin de dosis tal como se muestra en con GPA y PAM. Por lo tanto, el RTX es una alternativa
las tablas 37.2 y 37.3. Se recomienda utilizar tratamiento importante en pacientes con enfermedad grave con in-
profilctico para Pneumocystis jirovecii con trimetropi- tolerancia a la CFM o en pacientes que no deseen tomar
ma/sulfametoxazol (TMP/SMX) por va oral a dosis de CFM debido a sus efectos adversos (infertilidad, alope-
160 mg/800 mg 3 veces por semana, en pacientes que re- cia y riesgo de neoplasia, entre otros).
quieren dosis sostenidas de GC > 20 mg/da (prednisona El metotrexato (MTX) es una alternativa eficaz
o equivalentes). Tambin es importante recordar que los como terapia de induccin en los pacientes con una
pacientes con dosis altas y sostenidas de GC requieren enfermedad leve a moderada, con creatinina < 2,0 mg/
tratamiento preventivo de osteoporosis con bisfosfona- dl y sin signos de enfermedad renal rpidamente pro-
tos y suplementos de calcio. gresiva. En este tipo de pacientes, el tratamiento con
Tanto la Food and Drug Administration como la Eu- MTX a dosis entre 20-25 mg/semana por va oral ha
ropean Medicines Agency han aprobado recientemente demostrado ser igual de efectivo que la CFM como
el uso de la terapia combinada con rituximab (RTX) terapia de induccin. La duracin del tratamiento de
+ GC para el tratamiento de induccin de la GPA y la mantenimiento de las GPA y PAM suele ser de entre 12
TABLA 37.2
Esquema de induccin de remisin con ciclofosfamida
y mantenimiento con azatioprina oral en forma continuada
Pacientes entre 18 y 70 aos Pacientes > 70 aos
Tiempo del Prednisona CFM AZA Tiempo del Prednisona CFM AZA
inicio de la (mg/kg/da) (mg/kg/da) (mg/kg/da) inicio de la (mg/kg/da) (mg/kg/da) (mg/kg/da)
terapia terapia
0 1 2,0 0 0 0,75 1.5 0
1 semana 0,75 2,0 0 1 semana 0,5 1,5 0
2 semanas 0,5 2,0 0 2 semanas 0,4 1,5 0
4 semanas 0,4 2,0 0 4 semanas 0,2 1,5 0
6 semanas 0,33 2,0 0 6 semanas 15 mg/da 1,5 0
3 meses 15 mg/da 2,0 0 3 meses 10 mg/da 1,0 0
4 meses 12,5 mg/da 1,5 0 4 meses 10 mg/da 1,0 0
5 meses 10 mg/da 0 2,0 5 meses 7,5 mg/da 0 1,5
6 meses 10 mg/da 0 2,0 6 meses 7,5 mg/da 0 1,5
12 meses 7,5 mg/da 0 2,0 12 meses 5 mg/da 0 1,5
15 meses 5 mg/da 0 2,0 15 meses 5 mg/da 0 1,5
18 meses 2,5 mg/da 0 1,5 18 meses 5 mg/da 0 1
21 meses 0 0 1,5 21 meses 5 mg/da 0 1
24 meses 0 0 1,0 24 meses 0 0 0,5
30 meses 0 0 0 30 meses 0 0 0
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida.
MANUAL SER.indb 233 06/05/14 18:57

TA B L A 3 7. 3
Protocolo propuesto para la induccin de remisin con bolos de ciclofosfamida (CFM)
en pacientes entre 18 a 60 aos de edad*
Tiempo iniciode la terapia Prednisona (mg/kg/da) Nmero de bolos de CFM CFM (mg/kg/da) AZA (mg/kg/da)
0 1 1 15 mg/kg i.v. 0
1 semana 0,75 0 0 0
2 semanas 0,5 2 15 mg/kg i.v. 0
4 semanas 0,4 3 15 mg/kg i.v. 0
7 semanas 0,33 4 15 mg/kg i.v. u oral 0
10 semanas 0,25 5 15 mg/kg i.v. u oral 0
13 semanas 15 mg/da 6 15 mg/kg i.v. u oral 0
16 semanas 12,5 mg/da 7 15 mg/kg i.v. u oral 0
19 semanas 12,5 mg/da 8 15 mg/kg i.v. u oral 0
28 semanas 10 mg/da 0 0 2,0
9 meses 7,5 mg/da 0 0 2,0
12 meses 5 mg/da 0 0 1,5
15 meses 2,5 mg/da 0 0 1,5
18 meses 0 0 0 1,5
24 meses 0 0 0 1,0
30 meses 0 0 0 0
*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 aos se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamida
con reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 aos reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatinina
entre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.
a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de re- meses. En la figura 37.1 se propone un algoritmo de
cada (p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esque- tratamiento para las GPA y las PAM.
mas de 24 meses. Para la terapia de mantenimiento se
recomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de Tratamiento del sndrome de Churg-Strauss
2 mg/kg/da y posterior reduccin progresiva de dosis Los GC sistmicos son la piedra angular en el trata-
(tabla 37.3). Una alternativa de eficacia similar para la miento del SCS. Para los pacientes con evidencia de
terapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/ vasculitis sistmica se recomiendan dosis de GC de en-
kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/ tre 0,5-1,5 mg/kg/da. Se recomiendan dosis altas para
semana hasta dosis mximas de 25 mg/semana, con es- los pacientes con enfermedad grave (riesgo de insufi-
pecial precaucin en pacientes con IRC. La leflunomi- ciencia respiratoria, afectacin cardaca, glomerulone-
da (10-20 mg/da) es un alternativa para los pacientes fritis y neuropatas). Para aquellos con afectacin mul-
con intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudio tiorgnica se recomiendan bolos de metilprednisolona
reciente que compar la eficacia del micofenolato de (1 g/da por 3 das) seguidos de un esquema de reduc-
mofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mante- cin de dosis similar al propuesto en la GPA y PAM.
nimiento mostr tasas ms elevadas de recadas en los Se recomienda terapia combinada de CFM + GC en
pacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapia pacientes con FFS de 2 o en aquellos con FFS de 1, pero
de mantenimiento con RTX, datos recientes demues- con afectacin cardaca o afectacin del SNC. Para los
tran que los esquemas que utilizan retratamiento fijo pacientes con FFS de 0 es suficiente el tratamiento con
de RTX reducen las recadas a menos del 10% al ao. GC en monoterapia. La terapia de mantenimiento en
Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase de el SCS debe continuarse al menos durante 12-18 me-
mantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24 ses. Habitualmente se utiliza la AZA a dosis similares
MANUAL SER.indb 234 06/05/14 18:57

ENFERMEDAD LOCALIZADA ENFERMEDAD GENERALIZADA ENFERMEDAD GENERALIZADA

VAS AREAS SUPERIORES SIN AFECTACIN CON AFECTACIN
EN GPA DE RGANOS VITALESa DE RGANOS VITALESb
MTX + GC + profilaxis Hemorragia alveolar o GMN

MTX + GC
con TMP/SMX rapidamente progresiva
Respuesta Respuesta S No
S No S No
RP + CFM i.v. + GC CFM o RTX + GC
Respuesta
S No
CFM + GC CFM + GC
Si CFM Si RTX
previamente previamente
Respuesta Respuesta
RTX + GC CFM i.v. + GC

Induccin S No S No
(4-6 meses)
objetivo Respuesta
BVAS=0 RTX + GC RTX + GC
S No
Ig i.v. o MMF
o anti-TNF
(adalimumab
o Infliximab)
MTX + GC + profilaxis AZA o AZA + GC AZA + GC

MTX + GC
con TMP/SMX MTX + GC o RTX +GCc o RTX + GC
Mantenimiento No respuesta No respuesta No respuesta No respuesta No respuesta

(12-18 meses)
RTX+ GC o RTX+ GC o
AZA + GC AZA + GC RTX + GC
MMF + GC MMF + GC
FIGURA 37.1 Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangetis (GPA) y la poliangetis microscpica (PAM).
aLas manifestaciones de rganos no vitales incluyen la afectacin cutnea, del sistema nervioso perifrico, los sntomas
constitucionales y los musculosquelticos. bLas manifestaciones de rganos vitales incluyen la afectacin renal, la pulmonar,
la ocular grave, la cardaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. cLos pacientes tratados con rituximab en la terapia
de induccin pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;
RP: recambios plasmticos; RTX: rituximab.
que para las GPA/PAM, teniendo especial cuidado de ve se puede realizar la terapia de mantenimiento con
ajustar las dosis en pacientes con IRC. La AZA debe MTX con dosis orales crecientes hasta dosis mximas
iniciarse unas 2 semanas despus de terminar el trata- de 20-25 mg/semana. De igual manera se puede usar
miento con CFM controlando las cifras de leucocitos. leflunomida como alternativa en pacientes con toxici-
En pacientes con FFS de 1 y enfermedad menos gra- dad o intolerancia al MTX.
MANUAL SER.indb 235 06/05/14 18:57

Tratamiento de la poliarteritis nodosa Para los pacientes con afectacin subgltica de ini-
Cerca de la mitad de los pacientes con PAN leves (sn- cio (especialmente las estenosis) se recomienda trata-
tomas constitucionales, artralgias, anemia y funcin miento intralesional localizado con metilprednisolona
renal normal) pueden tratarse con GC en monoterapia y dilataciones mecnicas. Tambin se han utilizado im-
(1 mg/kg/da, dosis mxima de 60-80 mg/da). Poste- plantes de silicona o reseccin con lser en casos refrac-
riormente se debe seguir un esquema de reduccin de tarios. Algunos pacientes con cuadros graves pueden
dosis de GC (5-10 mg/semana) hasta una dosis de 20 requerir tratamiento con CFM y GC sistmicos. Los
mg/da. Posteriormente, reducciones de dosis de 1 mg/ corticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosis
semana hasta completar aproximadamente 9 meses de de GC sistmicos.
tratamiento. Para los pacientes con PAN moderadas o
graves (p. ej., insuficiencia renal, isquemia mesentrica, Afectacin renal grave y hemorragia alveolar
mononeuritis mltiple) se recomienda terapia combi- Los pacientes con afectacin renal grave, aquellos con la
nada con CFM oral (1,5-2 mg/kg/da) + GC, con reduc- presencia concomitante de anticuerpos antimembrana
cin progresiva de dosis a 2,5-5 mg/semana hasta dosis basal glomerular y aquellos con hemorragia alveolar de-
de 20 mg/da y, posteriormente, reduccin similar a las ben recibir tratamiento con sesiones de recambio plas-
formas leves. En algunos casos con afectacin cutnea mtico, adems de la terapia convencional con CFM y
refractaria a GC puede ser til el tratamiento con MTX GC i.v. La terapia con recambios plasmticos en pacien-
(20-25 mg/semana). tes con IRC avanzada (creatinina > 5,7 mg/dl) demostr
Para los pacientes con manifestaciones que amena- reducir la progresin hacia IRC terminal, pero la reduc-
cen la vida o con una mononeuritis mltiple se sugieren cin de las tasas de mortalidad fueron similares a las que
bolos de metilprednisolona (15 mg/kg/da) durante 3 alcanza el tratamiento convencional con CFM (tasas de
das. Para pacientes con intolerancia a la CFM oral se re- alrededor del 25%).
comiendan bolos mensuales de CFM (600-750 mg/m2)
durante un mximo de 9-12 meses. En pacientes con Tratamiento de vasculitis
IRC se deben utilizar dosis < 500 mg/m2. Para aquellos necrosantes refractarias
que requieran terapia inicial con CFM se recomienda Segn el consenso del grupo EUVAS, se define como
continuar con una terapia de mantenimiento con AZA enfermedad refractaria si cumple una de las siguientes
(2 mg/kg) durante 6-9 meses adicionales, similar a como caractersticas: a) persistencia de la actividad de la en-
se hace en las vasculitis asociadas a ANCA. Los pacientes fermedad o su aumento tras 4 semanas de tratamiento
con PAN asociada a virus de la hepatitis B deben recibir con CFM y GC; b) falta de respuesta, definida como solo
dosis altas de GC, seguidas de terapia combinada con re- un 50% de reduccin de los ndices de actividad de la
cambios plasmticos (4 sesiones cada semana por 3 se- enfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominio
manas) y terapia antiviral (lamivudina 100 mg/da), con tras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad crni-
el fin de prevenir el desarrollo de hepatitis crnica y de ca persistente, definida como la presencia de al menos
reducir la mortalidad. Se puede considerar la PAN como 1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanas
una enfermedad monofsica que tiende a no recurrir de tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, el
una vez se induce la remisin. No obstante, las recadas tratamiento con RTX fue superior a la terapia estndar
son mas frecuentes en la PAN asociada a hepatitis B. con CFM para el tratamiento de la enfermedad refracta-
ria y adicionalmente fue eficaz como ahorrador de GC.
Es importante destacar que la duracin a la respuesta al
SITUACIONES ESPECIALES RTX es variable en cada paciente y que las manifesta-
ciones granulomatosas tienen peores tasas de respuesta.
Afectacin de vas areas superiores Otras alternativas para los pacientes con enfermedad re-
localizada en la granulomatosis fractaria son las inmunoglobulinas i.v., con dosis men-
con poliangetis suales de 400 mg/kg/da durante 5 das, especialmente
Para los pacientes con afectacin nicamente de las en pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosis
vas areas superiores se recomienda el tratamiento con de 2,0-3,0 g/da y los anticuerpos monoclonales frente al
MTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamiento TNF- (adalimumab o infliximab) a dosis similares a las
durante la fase de induccin y mantenimiento con dosis utilizadas en la artritis reumatoide. Estn en marcha es-
profilcticas de TMP/SMX, con el fin de prevenir la neu- tudios con otras terapias biolgicas, como el abatacept o
mona por P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidad el alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,
de reducir el riesgo de recadas. con resultados prometedores.
MANUAL SER.indb 236 06/05/14 18:57

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Gmez-Puerta JA, Quintana LF, Stone JH, Ramos-Casals M, Bosch X.
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MANUAL SER.indb 238 06/05/14 18:57
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE.
ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES
V.M. MARTNEZ-TABOADA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS
DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS DE VASO GRANDE
DE VASO GRANDE Arteritis de clulas gigantes
Arteritis de clulas gigantes Arteritis de Takayasu
Arteritis de Takayasu BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN edad ms avanzada (edad media de aparicin en torno

a los 70 aos) en la ACG. Por otra parte, el predominio
De acuerdo con la ltima conferencia de consenso para en determinadas razas: la ATk es ms frecuente en la
la nomenclatura de las vasculitis, se considera como asitica y la ACG en pacientes de raza blanca. Las prin-
vasculitis de vaso grande (VVG) a las que afectan con cipales diferencias y similitudes entre ambos tipos de
mayor frecuencia a este tipo de vasos, aunque tambin vasculitis se muestran en la tabla 38.1.
pueden afectar a vasos medianos o incluso pequeos.
Los 2 sndromes fundamentales son la arteritis de c-
lulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk). DIAGNSTICO DE LAS
Aunque otras enfermedades pueden afectar tambin VASCULITIS DE VASO GRANDE
a los vasos grandes (p. ej., la enfermedad de Behet o
el sndrome de Cogan), este Captulo se centrar en el Arteritis de clulas gigantes (fig. 38.1)
diagnstico y tratamiento de las 2 principales vasculitis En el contexto clnico de un paciente con sospecha de
incluidas en este grupo, y especialmente en la ACG, ya ACG, la presencia de alteraciones analticas demostrati-
que es una de las vasculitis ms frecuentes en nuestro vas de una reaccin de fase aguda florida apoyar el diag-
medio. Las recomendaciones sobre el diagnstico y tra- nstico de presuncin. En la mitad de los casos hay ane-
tamiento estarn basadas en las elaboradas por EULAR mia con caractersticas de proceso inflamatorio crnico.
en 2011 (nivel de evidencia y fuerza de la recomendacin). Entre un 25-40% de los pacientes presenta anomalas en
Tanto la ACG como la ATk son vasculitis que afectan de las pruebas de funcin heptica (elevacin discreta de la
forma predominante a la aorta y sus ramas principa- fosfatasa alcalina y las transaminasas). El dato analtico
les, aunque la ACG tiene una predileccin especial por ms caracterstico es la elevacin de la velocidad de sedi-
las arterias carotdeas y vertebrales. Aunque desde un mentacin globular (VSG). De hecho, uno de los criterios
punto de vista histopatolgico son indistinguibles y las de clasificacin propuestos por el American College of
2 afectan de forma predominante a mujeres, hay 2 as- Rheumatology (ACR) es una VSG superior a 50 mm/1 h.
pectos epidemiolgicos clave que las distinguen. Por un Aunque se han publicado casos aislados y pequeas series
lado, la edad de aparicin, tpica de pacientes jvenes de pacientes con VSG normal, realmente una VSG nor-
(por debajo de 40 aos) en la ATk y de individuos de mal en la ACG es una situacin excepcional.
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TA B L A 3 8 .1
Semiologa de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudes
entre la arteritis de clulas gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)
ACG ATk
Ratio mujer/varn 3/2 7/1
Edad de inicio > 50 aos < 40 aos
Ancestro Europeo Asitico
Manifestaciones comunes
Extravasculares Fiebre. Astenia, anorexia, prdida de peso
Vasculares Alteraciones visuales
Fenmeno de Raynaud. Carotidinia. Claudicacin intermitente
Soplos vasculares. Asimetra de pulsos y presin arterial
Insuficiencia artica. Rotura/diseccin aneurisma. ACVA. Cardiopata isqumica
Manifestaciones diferenciales
Extravasculares Eritema nodoso
Articulares Polimialgia reumtica. Edema distal con fvea. Artritis
Vasculares Manifestaciones craneales tpicas: cefalea, claudicacin mandibular,
alteraciones arteria temporal, hiperestesia cuero cabelludo HTA (renovascular)
Sncope, mareo
Insuficiencia cardaca
Angina intestinal
Respuesta al tratamiento con corticoides Excelente Excelente
Evolucin Autolimitada/crnica Crnica
Necesidad de ciruga Rara Frecuente
HTA: hipertensin arterial.
Biopsia de arteria temporal criterios de clasificacin, pero en ningn caso deben sus-
El diagnstico de ACG se basa en la demostracin de las tituir a la realizacin de biopsia de AT para el diagnsti-
lesiones vasculticas caractersticas en la biopsia de arte- co. El diagnstico diferencial con otras vasculitis, como la
ria temporal (AT). La biopsia debe realizarse siempre que poliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangetis
sea posible, pero no debe suponer un retraso en el trata- (Wegener), suele ser sencillo y se fundamentar en la di-
miento del paciente si la sospecha de la enfermedad es ferencia de los rganos afectados, marcadores serolgicos
alta. El tratamiento con dosis altas de corticoides no tiene (anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo) y la distinta
por qu afectar al resultado de la biopsia si esta se realiza histopatologa.
en un tiempo razonable (< 2 semanas). Se debe realizar
la biopsia de un segmento amplio de la AT (3-5 cm) y ele- Estudios de imagen
gir la que sea ms anormal a la exploracin. Si la biopsia Durante los ltimos aos, diversas tcnicas de imagen se
es negativa y se mantiene un alto ndice de sospecha se han estudiado, no solo para el diagnstico sino para la
puede realizar biopsia de la AT contralateral, aunque esta monitorizacin de la actividad y del desarrollo de posi-
prctica no est recomendada de forma rutinaria (nivel bles complicaciones en pacientes con ACG. Tras los estu-
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). No hay un dios iniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la eco-
criterio generalmente aceptado acerca de cundo reali- grafa Doppler (eco-Doppler) en pacientes con sospecha
zar biopsia de AT en pacientes con polimialgia reumti- de ACG, la amplia disponibilidad de esta tcnica junto
ca. Recientemente se ha demostrado que en los pacien- con su perfeccionamiento ha hecho que se convierta en
tes con sntomas polimilgicos clsicos de edad menos una exploracin rutinaria en muchos centros. Las anor-
avanzada (menores de 70 aos) y sin sntomas craneales malidades ecogrficas descritas fueron alteraciones en el
sugestivos de ACG, las posibilidades de presentar una ar- flujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoico
teritis son tan bajas que en ellos no es necesario realizar rodeando la luz del vaso. La aparicin del signo del halo
la biopsia de AT. Los criterios de clasificacin propuestos se considera muy especfico de ACG. Adems, la eco-Do-
por el ACR (vase Cap. 70), como su nombre indica, son ppler puede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e
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CAPTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES 241
PACIENTE > 50 AOS:

Clnica sugestiva de ACG
Polimialgia reumtica
Sndrome general/febril no explicado
Reaccin fase aguda florida no explicada Realizar biopsia si:
(anemia, VSG/PCR elevadas) Edad > 70 aos
Clnica craneal
Biopsia arteria temporal
Biopsia arteria temporal Baja sospecha ACG
Fenotipo ACG
Alta sospecha ACG
extracraneal
Estudios de imagen:
Eco-Doppler
Tratamiento emprico RM/TC
PET
Diagnstico ACG Buena respuesta Mala respuesta Diagnstico alternativo
FIGURA 38.1 Algoritmo diagnstico en un paciente con sospecha de arteritis de clulas gigantes (ACG). Si la biopsia de arteria
temporal (BAT) inicial no muestra signos histolgicos de ACG y la sospecha contina siendo alta puede ser que nos encontremos
ante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no est
recomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnstica con esta segunda
BAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectacin extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,
en estos pacientes, son de especial utilidad las tcnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por ltimo, y si la sospecha clnica
es alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba teraputica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y de
ausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolucin puede realizarse tambin un diagnstico de ACG. PCR: protena C
reactiva; PET: tomografa por emisin de positrones; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de
sedimentacin globular.
incluso la realizacin de eco-Doppler seriada podra ser nando su utilidad, y no debe sustituir a la confirmacin
de utilidad para valorar la respuesta al tratamiento. La histolgica. La RM permite valorar adecuadamente la
afectacin de las ramas proximales de la aorta tambin anatoma vascular y los cambios inflamatorios que se
se ha estudiado mediante eco-Doppler arterial. Un sub- observan en la pared del vaso. Adems, con una nica
grupo de pacientes con ACG, cercano al 30%, presenta exploracin y de forma no invasiva, se pueden evaluar
afectacin ecogrfica de arterias extracraneales. Estos todas las arterias craneales superficiales y los cambios in-
pacientes son preferentemente mujeres con una edad inflamatorios que ocurren en la pared vascular, y sirve de
ferior a la media, que se tarda ms en diagnosticar por referencia para localizar el segmento vascular afectado y
presentar raramente cefalea, claudicacin mandibular as poder biopsiar la zona con mayor rentabilidad diag-
o clnica ocular. As, la realizacin rutinaria de eco-Do- nstica. La combinacin de la angio-RM con la RM de
ppler de arterias extracraneales en pacientes con clnica alta resolucin permite evaluar de forma simultnea tan-
sugestiva de vasculitis, aunque no presenten manifesta- to los vasos craneales como los extracraneales. Su prin-
ciones intracraneales, es de utilidad para diagnosticar un cipal utilidad es descartar la afectacin de grandes vasos
nmero significativo de ACG que pueden pasar desaper- en forma de aortitis, diseccin artica o aneurismas, y
cibidas. Comparada con la resonancia magntica (RM) su papel para el seguimiento y monitorizacin terapu-
de 3-teslas (3T), la sensibilidad, especificidad y valor tica de estos pacientes es controvertido por el escaso n-
predictivo positivo de la eco-Doppler es discretamente mero de estudios. La visualizacin por tomografa por
inferior, pero aporta la ventaja de la rapidez, accesibili- emisin de positrones (PET) de la captacin elevada de
dad y menor coste. Aunque la eco-Doppler arterial si- 18fluorodesoxiglucosa (FDG) presente en vasos inflama-
gue posicionndose como una tcnica til, no invasiva y dos puede ser til en el diagnstico de las VVG. En VVG,
barata, tanto para la evaluacin de la afectacin craneal una de las principales limitaciones de la PET es su escasa
como de la extracraneal, algunos autores siguen cuestio- capacidad para valorar las arterias cercanas al cerebro y
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los riones, pues la captacin de FDG elevada en estos mas se intercalan con segmentos vasculares inalterados.
rganos hace imposible la visualizacin de las arterias La principal limitacin de la angiografa es su nula ca-
temporales y renales. La FDG-PET es un mtodo sensi- pacidad para detectar alteraciones de la pared vascular
ble para el diagnstico de ACG, pero poco vlido para el que aparecen en fases ms precoces. Adems, al tratarse
seguimiento y respuesta al tratamiento. En pacientes con de una tcnica invasiva, con un riesgo no despreciable
ACG, la arteriografa puede mostrar estenosis u oclusio- de complicaciones isqumicas que precisa una elevada
nes en la arteria subclavia, axilar o en ramas proximales exposicin a radiaciones y contrastes ionizados, la apa-
de la aorta, las arterias de miembros inferiores estn me- ricin de nuevos mtodos no invasivos ha limitado su
nos frecuentemente afectadas. Sin embargo, debido a la uso. En la actualidad, en los casos en los que hayan datos
disponibilidad de otras tcnicas de imagen menos inva- de isquemia y se consider la posibilidad de angioplastia
sivas su uso es muy limitado. y/o colocacin de stents, la arteriografa es la tcnica de
eleccin. En los dems casos, se deben considerar inicial-
Arteritis de Takayasu mente otras tcnicas menos invasivas. La eco-Doppler es
El diagnstico de ATk debe considerarse en cualquier mu- ms sensible que la angiografa en las fases iniciales de la
jer joven que se presente con clnica demostrativa de clau- ATk debido a su capacidad para detectar engrosamiento
dicacin en extremidades, alteraciones visuales, sncope o de la pared arterial antes de que aparezcan los cambios
angina, especialmente en el contexto de hipertensin ar- tpicos de estenosis y/o dilatacin arterial. La angio-RM
terial (HTA), soplos arteriales o prdida de pulsos. En las permite evaluar las deformidades y/o el grosor en la pa-
primeras fases, alrededor de la mitad de los casos presenta red arterial, definir la presencia de trombos murales y
anemia moderada con caracteres de proceso inflamatorio aneurismas, as como apreciar la lesin valvular y la ex-
crnico. Tambin puede aparecer trombocitosis y una ele- tensin de la circulacin colateral. Estas 2 tcnicas han
vacin moderada de la VSG. La VSG tiene una utilidad mostrado que pueden ser de utilidad en el seguimiento
limitada, ya que hasta un tercio de los casos con enferme- y evaluacin de la respuesta al tratamiento. La TC puede
dad activa va a tener una VSG normal y, por otra parte, un valorar cambios patolgicos en la aorta y grandes vasos.
porcentaje significativo de los pacientes en remisin va a Comparada con la angiografa, la angio-TC nos permi-
continuar con la VSG elevada. Basndose en las caracte- te evaluar, adems, los cambios tpicos que ocurren en
rsticas clnicas y radiolgicas, el ACR ha propuesto unos la luz vascular y el adelgazamiento de la pared del vaso
criterios de clasificacin que se exponen en el Captulo 70. que aparece en la fase preestentica de la ATK. En fases
La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todo tardas, con angio-TC se puede visualizar la presencia
la tuberculosis, la sfilis y los aneurismas micticos) y las de calcificaciones vasculares extensas, estenosis, oclu-
enfermedades congnitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que, siones o aneurismas. Su escasa capacidad para mostrar
a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otros vasos de pequeo calibre, su menor resolucin frente a la
sndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis, eco-Doppler junto a la necesidad de someter al paciente
Behet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de carac- a una radiacin excesiva, han limitado el uso de la TC y
tersticas distintivas que permiten una fcil diferenciacin la angio-TC frente a otras pruebas de imagen. El uso de
de la ATk. El diagnstico puede ser especialmente difcil FDG-PET en pacientes con ATk muestra tambin resul-
en determinados casos de displasia fibromuscular. tados discordantes. En el momento actual, el diagnstico
de VVG no puede basarse nicamente en los datos de
Estudios de imagen la PET, aunque puede considerarse una tcnica comple-
Como no hay una prueba diagnstica definitiva para mentaria de utilidad en casos seleccionados.
su diagnstico, en los pacientes con sospecha de ATk se
recomienda una cuidadosa valoracin clnica y de ima-
gen en un servicio con experiencia en el manejo de este TRATAMIENTO DE LAS
tipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la reco- VASCULITIS DE VASO GRANDE
mendacin C). La angiografa digital es la tcnica gold
standard para el diagnstico de la ATK. El hallazgo ms Siempre que el rgimen de tratamiento inicial est ba-
comn, en fases tempranas de la enfermedad, es el estre- sado en corticoides a dosis altas, estn asociados o no
chamiento de la luz vascular en zonas cercanas a la salida a inmunosupresores o a terapia biolgica, tomaremos
de las principales ramas de la aorta, lo cual suele prece- una serie de medidas adicionales en todos los pacientes.
der a la aparicin de estenosis, oclusiones o aneurismas. Adems de la prevencin de la osteoporosis, se debe-
Una de las caractersticas tpicas de la ATk es la presencia rn adoptar las medidas de prevencin de infecciones
de lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneuris- recomendadas para pacientes con enfermedades infla-
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CAPTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CLULAS GIGANTES 243
matorias crnicas (cribado de tuberculosis, vacunacin, EULAR recomienda considerar el uso de agentes inmu-
profilaxis de infeccin por Pneumocystis). nosupresores como terapia coadyuvante (nivel de eviden-
cia 1A, fuerza de la recomendacin B). En este caso po-
Arteritis de clulas gigantes dran aadirse frmacos como azatioprina, leflunomida
Tratamiento inicial con glucocorticoides o ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utili-
En pacientes con alta sospecha de ACG, especialmente zado en grupos amplios de pacientes ni en estudios pros-
si hay manifestaciones isqumicas, se recomienda iniciar pectivos, por lo que la experiencia es ms bien anecdtica.
de forma inmediata tratamiento con dosis altas de corti- Hasta el momento, el nico frmaco que ha demostrado
coides para inducir la remisin de la enfermedad (nivel cierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaan-
de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). La ACG lisis de 3 ensayos clnicos con metotrexato (con una dosis
responde muy bien al tratamiento con corticoides, admi- de 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efecto
nistrados inicialmente en dosis nica diaria o en 3 dosis beneficioso sobre la reduccin del nmero de recidivas y
al da. No debe utilizarse terapia a das alternos. Gene- de la dosis acumulada de corticoides. En un nmero limi-
ralmente, 45 mg diarios de prednisona o equivalente son tado de pacientes con ACG refractaria, la terapia con eta-
suficientes en la mayora de los pacientes. Si bien es cierto nercept ha demostrado su posible utilidad como agente
que la amaurosis se puede prevenir con un tratamiento ahorrador de corticoides. A la espera de la realizacin de
esteroideo correcto, una vez que la prdida de visin se los ensayos clnicos adecuados, otros agentes biolgicos,
ha instaurado, las posibilidades de mejora clnicamente como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o el
significativa son escasas. El factor fundamental en la res- bloqueo de la coestimulacin (abatacept), pueden repre-
puesta teraputica es la precocidad del tratamiento, que sentar una opcin en este grupo de pacientes.
debe iniciarse dentro de las primeras 24 h para dispo-
ner de alguna posibilidad de recuperacin. Aunque no Prevencin y tratamiento de complicaciones
se ha demostrado de forma concluyente, el tratamiento Aunque hay datos contradictorios, la supervivencia global
con bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/da intraveno- de la ACG a largo plazo parece similar a la de la poblacin
sos durante 3 das consecutivos) puede ser de utilidad de la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida a
en pacientes con manifestaciones isqumicas si se usa de las complicaciones vasculares es ms frecuente en la ACG.
forma precoz. Por otra parte, y aunque los datos tam- Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgo
poco han sido confirmados posteriormente, en pacientes elevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,
con ACG sin manifestaciones isqumicas graves, el tra- las recomendaciones EULAR sugieren aadir dosis bajas
tamiento inicial con bolos de metilprednisolona, podra de aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuer-
asociarse con una menor necesidad de corticoides a largo za de la recomendacin C). Sin embargo, esta recomenda-
plazo y una mayor tasa de remisin. La ACG es un proce- cin est basada en algunos estudios retrospectivos sin un
so autolimitado y la mayor parte de los enfermos precisa diseo adecuado. Parece razonable asociar aspirina en los
tratamiento durante 1 a 2 aos, aunque en algunos casos pacientes en los que est indicado por la presencia de fac-
es necesario prolongarlo durante ms tiempo. A pesar tores de riesgo vascular concomitante y en aquellos en los
de que no hay una pauta de descenso de los corticoides que han ocurrido episodios isqumicos. Debido a la ele-
universalmente aceptada, el objetivo es llegar a una dosis vada incidencia de aneurismas articos (especialmente en
de prednisona de 10-15 mg/da a los 3 meses de iniciar aorta torcica), algunos autores recomiendan la realiza-
el tratamiento y, posteriormente, disminuir ms lenta- cin de TC toracoabdominal o bien ecografa abdominal y
mente (a razn de 1 mg de prednisona al mes) hasta la ecocardiografa y radiografa de torax, de forma peridica.
suspensin completa.
Arteritis de Takayasu
Tratamiento en pacientes con enfermedad refractaria El tratamiento inicial recomendado consiste en predniso-
La incidencia de recidivas vara de unas series a otras na a dosis de 1 mg/kg/da (45-60 mg/da). Con este trata-
(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasiones miento se consigue la remisin en aproximadamente un
se acompaa de manifestaciones isqumicas graves. En 60% de los pacientes. Para los pacientes que no pueden
un porcentaje no despreciable de pacientes no es posible ser controlados con esteroides, o que precisan una dosis
disminuir la dosis de prednisona a un rango con escaso excesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato
riesgo de iatrogenia. Adems, algunos de estos pacientes (15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/da)
presenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitus (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendacin C). Con
u osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoides esta pauta se ha conseguido el control de la enfermedad
durante perodos prolongados. El grupo de expertos de hasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-
MANUAL SER.indb 243 06/05/14 18:57

sores como micofenolato o leflunomida se han utilizado BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

en pequeas series de pacientes. La pauta clsica con es- Arend WP, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Calabrese LH, Edworthy
teroides y ciclofosfamida se reserva para pacientes que no SM, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
respondan a la terapia anterior. La terapia anti-TNF ha for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990;
mostrado su posible utilidad como agente ahorrador de 33: 1129-34.
corticoides. A la espera de la realizacin de los ensayos Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend WP, Calabrese
clnicos adecuados, otros agentes biolgicos, como los LH, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
agentes anti-IL6 (tocilizumab) o el bloqueo de la coes- for the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;
timulacin (abatacept), pueden representar una opcin 33: 1122-8.
prometedora. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
Hasta un 70% de los pacientes con ATk pueden preci- Revised International Chapel Hill Consensus Nomenclature of
sar durante la evolucin de la enfermedad procedimien- vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
tos intravasculares y/o ciruga vascular reconstructiva. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De Groot K, Gross W, et
En estos pacientes se recomienda realizar este tipo de in- al; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations
tervenciones durante las fases de inactividad de la enfer- for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis
medad y en centros de referencia con experiencia en este 2009; 68: 318-23.
tipo de vasculitis (nivel de evidencia 3, fuerza de la reco- Silva-Fernndez L, Loza E, Martnez-Taboada VM, Blanco R, Ra-Fi-
mendacin C). La angioplastia transluminal percutnea gueroa I, Pego-Reigosa JM, et al; from the Systemic Autoimmune
est indicada fundamentalmente en la HTA secundaria Diseases Study Group of the Spanish Society for Rheumatology
a estenosis de la arteria renal, habindose comunicado (EAS-SER). Biological therapy for systemic vasculitis: A systema-
resultados favorables en un 75% de los pacientes. En los tic review. Semin Arthritis Rheum 2013; 43: 542-57.
enfermos con isquemia sintomtica que no responden al Villa I, Agudo Bilbao M, Martnez-Taboada VM. Advances in the diag-
tratamiento mdico est indicado intentar derivaciones nosis of large vessel vasculitis: identification of biomarkers and
vasculares o bypass o bien la implantacin de stents. imaging studies. Reumatol Clin 2011; 7 (Suppl 3): S22-7.
MANUAL SER.indb 244 06/05/14 18:57

39 VASCULITIS AISLADA DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
B.A. PONS-ESTEL G.J. PONS-ESTEL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN ENFOQUE DIAGNSTICO
ASPECTOS CLNICOS TRATAMIENTO
DIAGNSTICO DIFERENCIAL BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN de presentacin pueden ser difusas o focales. Las mani-

festaciones difusas ms frecuentes son: cefalea de baja
Los vasos sanguneos del sistema nervioso central (SNC) intensidad al comienzo, que puede intensificarse du-
pueden estar afectados por un grupo heterogneo de rante la evolucin, y alteracin cognitiva de evolucin
enfermedades inflamatorias. Las vasculitis del SNC se insidiosa. El sndrome confusional agudo es inusual.
pueden clasificar en: a) vasculitis aislada o primaria, Las manifestaciones focales habitualmente aparecen en
confinada al SNC, en ausencia de condiciones asociadas, estadios ms tardos y suelen ser secundarias al desarro-
y b) vasculitis secundaria, cuando el SNC representa un llo de un accidente cerebrovascular o accidente isqu-
rgano diana ms, asociado a otras enfermedades o fac- mico transitorio, presentndose en forma de hemipare-
tores desencadenantes. sia, afasia, ataxia, convulsiones, disartria y alteraciones
La vasculitis aislada del SNC (VASNC) es una forma visuales. Otros cuadros menos frecuentes incluyen:
rara de vasculitis, de etiologa desconocida, que afecta a hemorragia subaracnoidea e intracraneal, meningoen-
los vasos del parnquima cerebral, medular y leptome- cefalitis crnica, lesin de masa nica, sndrome amn-
ninges, en ausencia de infeccin, neoplasia, txicos o en- sico y manifestaciones relacionadas con el compromiso
fermedad inflamatoria sistmica. de la mdula espinal, como paraparesia o cuadriparesia,
mielitis transversa, parkinsonismo, vrtigo y parlisis
de los pares craneales.
ASPECTOS CLNICOS La evolucin de los pacientes con VASNC es variada.
Como el mecanismo fisiopatolgico es la isquemia, los
La VASNC se presenta habitualmente entre la cuarta y pacientes pueden recuperarse del dficit focal, dando
quinta dcadas de la vida, con predileccin en varones e la impresin por ello de presentar remisiones y reac-
infrecuentemente en nios. Sntomas demostrativos de tivaciones. La evolucin final vara desde la resolucin
VASNC en sujetos menores de 30 y mayores de 70 aos espontnea a una severa morbilidad y muerte. Se han
deberan sugerir otros diagnsticos. identificado 4 manifestaciones asociadas con la mor-
El cuadro clnico clsico de la VASNC es el de una talidad: dficit neurolgico focal, alteracin cognitiva,
enfermedad de evolucin subaguda, progresiva y con infarto cerebral y compromiso de los grandes vasos
disfuncin del SNC. Las manifestaciones neurolgicas sanguneos.
MANUAL SER.indb 245 06/05/14 18:57

DIAGNSTICO DIFERENCIAL ENFOQUE DIAGNSTICO
Uno de los errores diagnsticos ms frecuentes en la La VASNC representa siempre un gran desafo mdico
VASNC es el sobrediagnstico realizado por los estudios y, en general, el diagnstico puede estar infra o sobreva-
de imagen en ausencia de confirmacin histopatolgi- lorado. Es habitual un retraso en el diagnstico provo-
ca. La falta de biopsia o una biopsia insuficiente (escasa cado por la falta de sospecha clnica, la inespecificidad
cantidad o toma superficial) son errores importantes, ya de las manifestaciones y la progresin insidiosa de la
que impiden detectar otras enfermedades y conllevan el enfermedad, todo esto asociado a la falta de mtodos de
uso prolongado de inmunosupresin emprica con su diagnsticos sensibles y especficos. Es frecuente que el
correspondiente morbilidad asociada. diagnstico aparezca en un estudio post mortem o por
Un diagnstico efectivo de VASNC se sustenta en el una biopsia que se realiza en la bsqueda de otro diag-
uso combinado de imgenes angiogrficas, el estudio del nstico (p. ej., tumor).
liquido cefalorraqudeo (LCR) y la biopsia del SNC, a la Los pilares para un correcto diagnstico de la enfer-
vez que en excluir otras condiciones como vasculopatas medad comprenden el laboratorio, incluyendo el estu-
no inflamatorias, infecciones, enfermedades inflamato- dio del LCR, los estudios de imagen y la histopatologa,
rias sistmicas y neoplasias (cuadro 39.1). adems de la exclusin de otras enfermedades que mi-
Un diagnstico diferencial a tener en consideracin metizan a la VASNC.
con VASNC es el sndrome de vasoespasmo cerebral re- El laboratorio de rutina es habitualmente normal.
versible (SVCR). Su importancia se basa en las diferen- Raramente, algunos pacientes pueden presentar una
cias que ambas entidades tienen, tanto en el pronstico respuesta inflamatoria sistmica (anemia, leucocitosis
como en el tratamiento (tabla 39.1). o aumento de los reactantes de fase aguda). La presen-
C U A D R O 3 9 .1
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
VASCULOPATAS NO INFLAMATORIAS SNDROMES DESMIELINIZANTES
SVCR Esclerosis mltiple
Aterosclerosis Encefalomielitis aguda diseminada
Neurofibromatosis Neurosarcoidosis
Displasia fibromuscular
Arteriopata cerebral autosmica dominante (CADASIL) VASCULITIS DEL SNC
Encefalopata mitocondrial (MELAS) Vasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis clulas
Sndrome Susac gigantes, arteritis de Takayasu)
Enfermedad de Moya-Moya Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritis
Enfermedad de Fabry nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Estados de hipercoagulabilidad Vasculitis de pequeos vasos
(p. ej., sndrome antifosfolpido) Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangetis
Mixoma auricular granulomatosa, PAM, Churg-Strauss)
Radiaciones Depsitos de inmunocomplejos (p. ej., prpura
Sustancias txicas Schnlein-Henoch, crioglobulinemia)
Otras enfermedades reumticas
INFECCIONES (p. ej., LES, sndrome Sjgren, ED,
Virus: VIH, herpes zster, virus JC, VHB y VHC, VEB, sndrome de Behet)
citomegalovirus, parvovirus B19
Bacterias: Haemophilus influenzae, Micobacterium ENFERMEDADES MALIGNAS
tuberculosis, neumococo, Treponema pallidum, Borrelia Linfoma primario del SNC
burgdorferi, Bartonella, Tropheryma whipplei, Legionella Angioendotelioma maligno
Parsitos: Plasmodium malariae, cistercosis Granulomatosis linfomatoidea
Hongos: Aspergillus, histoplasmas, mucormicosis, Meningitis carcinomatosa
coccidioimicosis Gliomatosis cerebral
Endocarditis bacteriana subaguda embolizante Sndromes paraneoplsicos
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistmico; PAM: poliangetis microscpica;
SNC: sistema nervioso central; SVCR: sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
MANUAL SER.indb 246 06/05/14 18:57

CAPTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 247
TA B L A 3 9 .1
Comparacin entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)
y el sndrome de vasoconstriccin cerebral reversible (SVCR)
Caractersticas VASNC SVCR
Sexo Predominantemente varones Predominantemente mujeres

Edad (aos) 40 a 60 20 a 40
Estmulo provocante No S
Cefaleas Baja intensidad, insidiosa Aguda, severa y recurrente
LCR Anormal Normal
Diagnstico por imagen Anormalidades difusas, mltiples, bilaterales, reas difusas de estenosis y dilatacin
lesiones isqumicas, infarto y hemorragias, de las arterias intracraneales, habitualmente
frecuentemente irreversible reversible en 6-12 semanas
Biopsia del SNC Patrones: granulomatoso, necrosante aguda, Normal. Sin vasculitis
infiltracin linfocitaria, mixto
Tratamiento Corticoides e inmunosupresores Corticoides y bloqueadores de los canales de calcio
Evolucin Variable: desde la resolucin espontnea Generalmente reversible
a formas con severa morbilidad y muerte
LCR: lquido cefalorraqudeo, SNC: sistema nervioso central.
cia de leucocitosis y neutrofilia debe hacer sospechar La angio-RM es til en las vasculitis de grandes vasos,
una posible infeccin. El LCR es anormal en la gran pero su sensibilidad est limitada en el compromiso de
mayora de los pacientes. Los hallazgos ms frecuentes vasos pequeos. Lo mismo ocurre con la TC angiogrfi-
son: linfocitosis, hiperproteinorraquia, aumento de IgG ca. En general, la RM es ms sensible para el estudio de
y presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobu- las lesiones isqumicas en tanto que la TC lo es para la
linas. Si bien estos hallazgos son inespecficos, el ma- hemorragia cerebral.
yor valor del LCR radica en que permite excluir otros El estudio combinado de RM y LCR incrementa la
diagnsticos, particularmente infecciones e infiltrados sensibilidad del diagnstico. Adems, la presencia de
neoplsicos de las meninges. ambos estudios normales posee un alto valor predicti-
Los mtodos de imagen son de gran importancia vo negativo, excluyendo prcticamente el diagnstico de
en el diagnstico de VASNC. Sin embargo, su utili- VASNC.
dad est limitada, ya sea por la falta de deteccin de La angiografa convencional tiene un rango muy am-
lesiones (falsos negativos) y/o por inespecificidad de plio de sensibilidad (50-90%) y especificidad (20-60%)
las imgenes. Los estudios ms utilizados son la reso- para detectar lesiones de VASNC. Varios estudios han
nancia magntica (RM), la angio-RM y la angiografa demostrado que pacientes con vasculitis del SNC diag-
convencional. La tomografa computarizada (TC) de nosticados por biopsia pueden presentar una angiogra-
emisin monofotnica y de positrones aumentan la fa normal. Por otro lado, las lesiones angiogrficas son
sensibilidad, pero no la especificidad, por lo tanto no poco especficas ya que no son patognomnicas de una
estn indicadas. vasculitis del SNC, pudiendo estar presentes en una gran
La RM es el mtodo de eleccin en pacientes con variedad de vasculopatas no inflamatorias.
sospecha de una VASNC. Su sensibilidad es muy alta Si bien la angiografa convencional puede ser til
(90-100%), aunque inespecfica. Las lesiones observa- para orientar el diagnstico, lo es principalmente para
das son habitualmente mltiples y bilaterales, tanto del dirigir el sitio de la biopsia. A diferencia de la angio-RM,
parnquima como de las meninges, con reas hiperin- la angiografa convencional es capaz de detectar anor-
tensas, lesiones isqumicas e infartos y lesiones hemo- malidades de los pequeos vasos que incluyen segmen-
rrgicas. Otros patrones habituales incluyen cambios tos de la pared vascular con zonas de estrechamiento de
difusos en los pequeos vasos, tpicos de la desmieli- la luz y ectasia, alternando con trayectos vasculares nor-
nizacin isqumica. Patrones menos frecuentes son las males. Otras alteraciones detectables por la angiografa
lesiones confluentes en la sustancia blanca, difciles de incluyen: aneurismas, circulacin colateral, oclusiones
diferenciar de la esclerosis mltiple. y masas avasculares. La angiografa no est exenta de
MANUAL SER.indb 247 06/05/14 18:57

riesgos, sin embargo, dada la gravedad de la VASNC y La evidencia actual demuestra que el uso de corticoi-
las dificultades en establecer su diagnstico, el riesgo/ des y ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en la
beneficio es aceptable y, por tanto, se recomienda como mayora de los casos. Algunos pacientes responden bien
procedimiento diagnstico. solo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapia
El examen histopatolgico de las lesiones del SNC combinada agresiva debera estar reservada para pacien-
se considera el estndar de oro para el diagnstico de tes con enfermedad neurolgica grave y progresiva.
VASNC. Sin embargo, su sensibilidad est limitada al Una vez realizado el diagnstico de VASNC y que se
50-75% de los casos debido a la distribucin focal y seg- hayan excluido otras enfermedades, especialmente infec-
mentaria de las lesiones. Para maximizar la sensibilidad ciones, se debe comenzar el tratamiento con el objetivo
diagnstica se recomienda que las biopsias se realicen de inducir la remisin de la enfermedad. En esta etapa,
en reas anormales orientadas por estudios de imagen. los corticoides pueden ser usados en forma de prednisona
En ausencia de reas patolgicas, el lbulo temporal no oral (1 mg/kg/da) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/
dominante o el lbulo frontal deben ser considerados da/3 das) seguidos por prednisona oral por un tiempo
como sitios de eleccin. Se recomienda realizar la biop- igual o inferior a 6 meses, con disminucin de la dosis de
sia a cielo abierto, con una escisin en cua de 1 cm3, forma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamida
que incluya sustancia gris y blanca. Es importante in- puede usarse tambin por va oral (2,5 mg/k/da) o en
cluir leptomeninge, ya que la VASNC tiene predileccin forma de pulsos (1 g/m2/mes/4-6 meses). Los pulsos de
por los vasos de las membranas, aumentando de esta ciclofosfamida son equivalentes en eficacia a la va oral,
forma la sensibilidad del mtodo. Ms all del diagns- pero menos txicos. Habitualmente, la ciclofosfamida y
tico de certeza, la biopsia se debe realizar para excluir los corticoides se usan como tratamientos asociados.
otros diagnsticos diferenciales (cuadro 39.1). El mantenimiento de la remisin de la enfermedad,
Las lesiones histolgicas de VASNC muestran infil- por analoga a otras vasculitis sistmicas, puede lograrse
trado inflamatorio mononuclear transmural de los vasos con inmunosupresores ms seguros como la azatioprina,
de la leptomeninge y/o del parnquima. Habitualmente el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamiento
hay heterogeneidad temporal de las lesiones superpo- inmunosupresor se debe mantener por el trmino de 2-3
nindose lesiones nuevas y antiguas. Entre los patrones aos, recordando que en el 25% de los pacientes puede
histolgicos, la forma granulomatosa es la ms frecuente. reactivarse durante su evolucin. Una respuesta favora-
Otros patrones incluyen: necrosis aguda, infiltrado pura- ble al tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,
mente linfocitario y formas mixtas. No se ha observado independientemente del patrn histolgico encontrado.
asociacin entre los diferentes patrones con la gravedad Otros frmacos van apareciendo en el espectro del
de la enfermedad ni con la respuesta al tratamiento. La tratamiento de la VASNC por su efectividad demostrada
presencia de sustancia amiloide -A4 puede observarse en otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anti-
en algunos casos. cuerpo anti-CD20), que demostr ser efectivo en la in-
Para mejorar la habilidad del diagnstico, los pa- duccin de remisin de las vasculitis severas asociadas a
cientes con VASNC deben ser evaluados por un equipo anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo y en el trata-
multidisciplinario, que incluya, al menos, a un experto miento del compromiso del SNC en pacientes con lupus
en el manejo de vasculitis y uso de inmunosupresores, a eritematoso sistmico. Sin embargo, cabe recordar que
un neurlogo con conocimiento profundo de las enfer- no se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
medades cerebrovasculares, a un neurorradilogo con VASNC. Tambin hay evidencias de que los inhibidores
criterio amplio de las limitaciones de los procedimien- del factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivos
tos, a un neurocirujano experto en realizar la biopsia en pacientes refractarios al tratamiento clsico con cor-
y a un neuropatlogo con amplio conocimiento de las ticoides y ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el uso
vasculitis. de inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasm-
tico en el tratamiento de la VASNC. Estrategias terapu-
ticas de futuro debern incluir el bloqueo de otras cito-
TRATAMIENTO cinas patognicas, molculas de adhesin y de las seales
de coactivacin linfocitaria.
No hay ensayos clnicos controlados para el tratamiento Finalmente es importante recordar que los pacientes
de la VASNC. Las recomendaciones estn basadas por sometidos a tratamientos con altas dosis de corticoides
tanto en estudios retrospectivos, pequeas series de ca- deben recibir tratamiento profilctico con calcio, vita-
sos, ensayos realizados en otras vasculitis y en las opi- mina D y frmacos inhibidores de la reabsorcin sea.
niones de expertos. Por otro lado es indispensable realizar una evaluacin
MANUAL SER.indb 248 06/05/14 18:57

CAPTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 249
individual y epidemiolgica de potenciales infecciones Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical
oportunistas, con la consiguiente profilaxis. La respues- experiences with 21 new European cases. Rheumatol Int 2011; 31:
ta al tratamiento debe ser monitorizada con evaluacio- 463-72.
nes mdicas peridicas y exmenes seriados con RM Miller DV, Salvarani C, Hunder GG, Brown RD, Parisi JE, Christianson
cada 4 meses. TJ, et al. Biopsy findings in primary angiitis of the central nervous
system. Am J Surg Pathol 2009; 33: 35-43.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Nel A, Auffray-Calvier E, Guillon B, Fontenoy AM, Loussouarn D,
Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, Singhal AB. Narrative review: Pagnoux C, et al. Challenging the diagnosis of primary angiitis of
reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med the central nervous system: a single-center retrospective study. J
2007; 146: 34-44. Rheumatol 2012; 39: 1026-34.
Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous sys- Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, Christianson TJ, Weigand SD,
tem. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal Miller DV, et al. Primary central nervous system vasculitis: analy-
for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67: 20-39. sis of 101 patients. Ann Neurol 2007; 62: 442-51.
MANUAL SER.indb 249 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 250 06/05/14 18:57
40 VASCULITIS
LEUCOCITOCLSTICA
R. BLANCO ALONSO T. PINA MURCIA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Vasculitis urticariforme hipocomplementmica
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Vasculitis por crioglobulinas
Vasculitis secundarias a infecciones
ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.
Vasculitis secundarias a neoplasias
ALGORITMO DIAGNSTICO
Angetis leucocitoclstica cutnea TRATAMIENTO
Vasculitis IgA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN h, este infiltrado neutroflico es reemplazado progresiva-

mente por linfocitos y macrfagos y el cuadro histolgico
Mujer de 42 aos, con amigdalitis, a la que se pauta te- suele denominarse vasculitis linfoctica, de tal forma que
rapia antibitica con amoxicilina-clavulnico. Tres das las lesiones de ms de 48 h mostrarn un infiltrado linfo-
despus acude a consulta por presentar una prpura pal- ctico. De ah la importancia de biopsiar lesiones recientes.
pable en ambas extremidades inferiores. Nos encontra- Las VVP pueden estar asociadas a infecciones, frma-
mos ante una posible vasculitis cutnea, probablemente cos, neoplasias y conectivopatas (fig. 40.2). En ausencia
asociada a una infeccin de vas altas o a antibiticos de una causa subyacente, nos referimos a ellas como
betalactmicos. primarias o idiopticas. Entre ellas podemos identifi-
La vasculitis cutnea puede ser bien un proceso limi- car entidades asociadas a anticuerpos anticitoplasma
tado a la piel o bien una manifestacin de un proceso de neutrfilo (ANCA) (poliangetis microscpica, gra-
sistmico con un grado variable de afectacin visceral. nulomatosis con poliangetis, granulomatosis eosinfila
Su signo clnico ms frecuente es la prpura palpable con poliangetis), entidades asociadas con el depsito
(fig. 40.1), presente en ms de un 80% de los casos. A de inmunocomplejos (angetis leucocitoclstica cutnea
nivel histopatolgico, la vasculitis de los vasos peque- [ALC], vasculitis por crioglobulinas, vasculitis urticari-
os (VVP) de la dermis (< 70 ) constituye la inflama- forme hipocomplementmica [VUH]) y la vasculitis IgA
cin vascular cutnea ms frecuente, que se caracteriza o prpura de Schnlein-Henoch (PSH), que se caracte-
por edema endotelial, infiltrado inflamatorio intra y peri- riza por depsitos IgA.
vascular, necrosis de la pared vascular, depsito de fibrina
(necrosis fibrinoide) y, ocasionalmente, extravasacin de
hemates. Inicialmente, el infiltrado inflamatorio est for- DIAGNSTICO DIFERENCIAL
mado fundamentalmente por neutrfilos, pudiendo ob-
servarse el polvillo nuclear, tambin denominado leuco- El diagnstico de los diferentes sndromes vasculticos es
citoclasia, que corresponde a la fragmentacin del ncleo complejo por varias razones. En primer lugar, en muchos
de los neutrfilos (vasculitis leucocitoclstica). Tras 24 casos no disponemos de una prueba diagnstica definitiva
MANUAL SER.indb 251 06/05/14 18:57

y tampoco se han establecido unos criterios diagnsticos

universalmente aceptados. Por ello, el diagnstico, con re-
lativa frecuencia, no tendr una certeza absoluta. En se-
gundo lugar se dispone de distintos criterios de clasifica-
cin basados en la combinacin de datos epidemiolgicos,
clnicos, analticos e histopatolgicos, que tienen como
objetivo crear cohortes homogneas para la investigacin
clnica. Estos sistemas de clasificacin han sido, en oca-
siones, incluso contrapuestos. As, en 1990, el American
College of Rheumatology (ACR) propuso unos criterios
para la clasificacin de los principales tipos de vasculitis.
Estos criterios incluyeron la vasculitis de hipersensibilidad
(VH) (tabla 40.1) y la PSH (tabla 40.2) como entidades
independientes. Con el fin de evitar el solapamiento que
en muchas ocasiones se produca entre la VH y la PSH a
la hora de aplicar los criterios del ACR, Michel et al publi-
caron en 1992 criterios para la diferenciacin entre ambas
entidades (tabla 40.3). Posteriormente, la Conferencia In-
ternacional para la Nomenclatura de las vasculitis (Chapel
Hill, 1994) propuso unas definiciones que, en ocasiones,
FIGURA 40.1 Lesiones tpicas de prpura palpable en contradecan los criterios del ACR, considerando la pre-
extremidades inferiores. sencia de IgA en la inmunofluorescencia de la biopsia
VASCULITIS CUTNEA
Brotes de Fiebre, soplo Infeccin Nio con Afectacin renal, Lesiones

prpura palpable cardaco, vas areas, prpura, artritis, gastrointestinal, urticariformes,
Sndrome serologa frmacos u afectacin pulmonar y/o Consumo
constitucional positiva hepatitis otros agentes renal o polineuropata complemento,
Linfadenopatas/ B, C, VIH, CMV ambientales, gastrointestinal FR
organomegalias sin otras
Citopenias o manifestaciones
alteracin en viscerales
sangre perifrica
Poca respuesta
a esteroides Vasculitis urticariforme
hipocomplementmica
Neoplasia Infeccin ALC ANCA Crioglobulinas ANA, anti-ADN,

por bacterias SSa, SSb, FR,
o virus C3, C4, aCL
Vasculitis por
crioglobulinas
Vasculitis
Prpura de Enfermedad
necrosante
Schnlein- del tejido
asociada
Henoch conectivo
a ANCA
FIGURA 40.2 Esquema diagnstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutnea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;
ALC: angetis leucocitoclstica cutnea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; CMV:
citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay
MA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
MANUAL SER.indb 252 06/05/14 18:57

CAPTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA 253
TA B L A 4 0 .1 TA B L A 4 0 . 3
Criterios de clasificacin del American Criterios de diferenciacin entre la vasculitis
College of Rheumatology (ACR) por hipersensibilidad (VH) y la prpura
de las vasculitis de hipersensibilidad (VH) de Schnlein-Henoch (PSH)
Edad > 16 aos Inicio de los primeros sntomas Prpura palpable Lesiones purpricas sobreelevadas
despus de los 16 aos sin trombocitopenia
ngor abdominal Dolor abdominal difuso que

Medicacin al inicio Presencia de medicacin que
empeora con las comidas
pueda ocasionar el sndrome
Sangrado gastrointestinal Incluyendo sangre oculta en heces
Prpura palpable Lesiones purpricas sobreelevadas o melenas
sin trombocitopenia
Hematuria Hematuria macroscpica
Exantema Placas sobreelevadas (> 5 hemates/campo) o microhematuria
maculopapular de varios tamaos
Edad 20 aos Inicio de los primeros sntomas
a los 20 aos o menos
Biopsia cutnea Granulocitos peri o extravascularmente
de arteriola y/o vnula Ausencia de medicacin Ausencia de medicacin que
La presencia de 3 criterios clasifica a un enfermo de VH con una
pueda ocasionar el sndrome
sensibilidad del 71% y una especificidad del 83,9%.
Si se cumplen al menos 3 criterios se clasifica correctamente de PSH
Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Edworthy SM,
en el 87,1% y con 2 o menos de VH en el 74,2%.
Tauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH. Hypersensitivity
for the classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum
vasculitis and Henoch-Schnlein purpura: a comparison between
1990; 33: 1108-13.
the two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721-8.
como algo obligatorio para la definicin de PSH; sin em- resaltando as la importancia que este grupo concede a
bargo, para los criterios del ACR este dato no se incluy la presencia de IgA en esta entidad. Por otro lado, la ALC
finalmente. Asimismo, Chapel Hill prefiri el trmino de aparece situada bajo el epgrafe de vasculitis de rgano
ALC en vez de VH. Recientemente, en la actualizacin nico. En este Captulo hemos mantenido el apartado de
del Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill, ALC, porque dentro de las vasculitis de rgano nico sera
2012) se han propuesto unas nuevas definiciones, con una el ms numeroso. En la prctica clnica, tras una biopsia
tendencia a la supresin de algunos epnimos empleados cutnea que confirme el diagnstico de la VVP, se clasifi-
clsicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupo car al paciente de un sndrome vascultico concreto se-
genrico de la vasculitis IgA junto con la nefropata IgA, gn el sistema que utilicemos.
TA B L A 4 0 . 2 ENFOQUE DIAGNSTICO INICIAL.

Criterios de clasificacin del American ALGORITMO DIAGNSTICO
College of Rheumatology (ACR) de la prpura
de Schnlein-Henoch (PSH) A continuacin comentaremos las principales caracte-
Prpura palpable Lesiones purpricas sobreelevadas rsticas de los diferentes subtipos de VVP propiamente
sin trombocitopenia dichas, que nos ayudarn a la hora de realizar el diagns-
tico diferencial.
Edad 20 aos Inicio de los primeros sntomas
a los 20 aos o menos
Angetis leucocitoclstica cutnea
ngor abdominal Dolor abdominal difuso que En la prctica clnica se clasifica como ALC a las VVP con
empeora con las comidas
afectacin fundamentalmente cutnea, nula o muy escasa
Biopsia cutnea Granulocitos en la pared vascular afectacin sistmica y que no se incluyen en los otros gru-
de la arteriola y/o vnula pos. De ah que en la nueva clasificacin de Chapel Hill
La presencia de 2 criterios clasifica a un enfermo de PSH con una aparezca como una vasculitis de rgano nico, en este caso
sensibilidad del 87,1% y una especificidad del 87,7%. la piel. Anteriormente, como en la terminologa del ACR,
Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP se utiliz la denominacin VH, puesto que se supona que
et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the
classification of Henoch-Schnlein purpura. Arthritis Rheum 1 eran ocasionadas por un antgeno a travs de un mecanis-
990; 33: 1114-21. mo de hipersensibilidad. El mecanismo patognico sera
MANUAL SER.indb 253 06/05/14 18:57

una reaccin de Arthus, con depsito de inmunocomple- digestivo evidente para detectar una posible afectacin
jos circulantes en la pared vascular, activacin del comple- subclnica. La ecografa se muestra muy til en la detec-
mento y quimiotaxis de neutrfilos. Dentro de los agentes cin de complicaciones como la invaginacin o la perfo-
precipitantes ms frecuentes se encuentran las infecciones racin intestinal. La afectacin articular ms frecuente es
de vas areas superiores y los frmacos, principalmente los la presencia de artralgias o bien un patrn de oligoartritis
antibiticos (fundamentalmente, betalactmicos) y los an- de predominio en extremidades inferiores. Por su parte,
tiinflamatorios no esteroideos (AINE), aunque cualquier la nefropata puede variar desde una simple microhema-
frmaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesiones turia hasta un sndrome nefrtico, nefrtico o una insu-
cutneas (100%) simtricas, siendo la prpura palpable el ficiencia renal. La eco-Doppler es de gran utilidad para
hallazgo clnico ms comn. Otras veces, las lesiones sern diferenciar la orquitis asociada a PSH de la torsin testi-
en forma de eritema, urticaria, lceras, ndulos, vesculas cular. Rara vez puede haber otras manifestaciones como
o pstulas. Se localizan en zonas declives como las extre- afectacin subclnica pulmonar o una pancreatitis. Los
midades inferiores, la espalda y los glteos. Puede haber adultos suelen tener una mayor afectacin visceral, fun-
varios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodio damentalmente renal y gastrointestinal; no obstante, la
con lesiones que duran alrededor de 1 semana y, general- evolucin clnica suele ser buena independientemente
mente, no ms de 1 mes. La hiperpigmentacin cutnea de la edad. A veces, en los adultos, la PSH puede con-
puede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos pue- fundirse con la poliangetis microscpica; las siguientes
de haber sntomas y signos articulares como artralgias o caractersticas nos ayudarn a diferenciar ambas entida-
artritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puede des: a) la afectacin pulmonar es excepcional en la PSH
acompaarse de malestar general, fiebre, anorexia o mial- y frecuente en la poliangetis microscpica; b) los ANCA,
gias. La analtica de rutina y la elevacin de los reactantes normalmente son negativos en la PSH y positivos en la
de fase aguda son inespecficas. Los anticuerpos antinu- poliangetis microscpica (50-80%), y c) la nefropata en
cleares (ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobuli- la PSH suele ser una glomerulonefritis (GMN) mesan-
nas son habitualmente negativos o positivos a ttulos bajos. gial poliinmune con depsitos inmunes, especialmente
Los ANCA son negativos. Tras la realizacin de la biopsia IgA; sin embargo, en la poliangetis microscpica es una
cutnea, los criterios de Michel et al resultan muy tiles GMN segmentaria y focal pauciinmune. Si bien se con-
para diferenciar una ALC de la PSH. sidera que la IgA srica est elevada, lo cierto es que esto
solo ocurre en un pequeo porcentaje de pacientes. Al
Vasculitis IgA igual que sucede en la ALC, el FR, las crioglobulinas, los
En este grupo se incluye la PSH y la nefropata IgA. Esta ANA y los ANCA suelen ser negativos o positivos a t-
ltima se considera una vasculitis IgA con afectacin ex- tulos bajos. Los valores de C3 y C4 suelen ser normales.
clusivamente renal. Nos centraremos especialmente en la El depsito de IgA en la inmunofluorescencia cutnea es
PSH. Esta representa la vasculitis ms frecuente en edad un hallazgo poco sensible e inespecfico. La biopsia re-
peditrica y se caracteriza por la trada de prpura, afec- nal puede mostrar varias formas histolgicas, y la lesin
tacin articular y dolor abdominal. Aunque se trata de ms tpica es la proliferacin mesangial, tanto en la PSH
una vasculitis tpicamente infantil, casi un tercio de los como en la nefropata IgA.
pacientes supera la edad de 20 aos. La etiologa es des-
conocida. Se considera que los agentes precipitantes son Vasculitis urticariforme
similares a los de la ALC. Lo habitual es que una infeccin hipocomplementmica
de vas respiratorias altas, sobre todo por estreptococo As es como denomina la nueva clasificacin de Chapel
betahemoltico del grupo A, preceda al cuadro en unos Hill del 2012 al sndrome descrito en 1973 por McDu-
das o semanas. El antecedente de exposicin a frmacos ffie et al, y que consiste en lesiones cutneas urticari-
tambin es frecuente. Las manifestaciones cutneas estn formes de ms de 24 h de duracin acompaado de
presentes en todos los pacientes y son similares a las de hipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.
la ALC. La siguiente manifestacin clnica en frecuencia La etiologa es desconocida y se presenta unas veces
es el dolor abdominal (50-75%) debido a afectacin vas- aislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,
cultica del tubo digestivo. Es un dolor abdominal difuso sndrome de Sjgren, vasculitis necrosante sistmica,
clico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudindo- infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,
se acompaar de nuseas, vmitos, diarrea, rectorragia coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapata mono-
y melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30% clonal IgM (sndrome de Schnitzler), crioglobuline-
presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar un mias, neoplasias, enfermedad inflamatoria intestinal,
test de sangre oculta en heces en pacientes sin sangrado Guillain-Barr, sndrome de Muckle-Wells y exposi-
MANUAL SER.indb 254 06/05/14 18:57

CAPTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA 255
cin solar y al fro, frmacos e incluso ejercicio. La pa- renal. La presencia de crioglobulinas es el dato clnico
togenia se cree mediada por inmunocomplejos. A pesar caracterstico. Para el diagnstico de crioglobulinemia se
de que el nombre actual del sndrome aparece con la exige un criocrito > 1%. El FR positivo y el descenso del
denominacin de hipocomplementmica, lo cierto es C4 son hallazgos tpicos. La histopatologa ms frecuen-
que la vasculitis urticariforme tambin puede ser norte de la biopsia renal es la GMN membranoproliferativa
mocomplementmica. La VUH, a diferencia de la nor- con depsitos intraluminales de trombos PAS positivo y
mocomplementmica, se caracteriza por la presencia por depsito de IgM, IgG y C3 en la inmunofluorescen-
de anticuerpos anticlula endotelial y anti-C1q y por cia. Debe sospecharse una crioglobulinemia mixta ante
un cuadro clnico ms sistmico. Clnicamente, la VUH un paciente con vasculitis cutnea, hipocomplemente-
comprende desde solo lesiones cutneas hasta una en- mia y alteracin de las pruebas de funcin heptica.
fermedad sistmica grave. Cursa con quemazn y dolor
y puede acompaarse de angioedema en cara, manos, Vasculitis secundarias a infecciones
artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropata, etc. Cualquier agente infeccioso puede dar lugar a una vascu-
En la analtica puede haber FR positivo y en la VUH hay litis, bien por invasin directa de la pared vascular, como
descenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivos es el caso de las rickettsias, o bien por precipitar una serie
es preciso descartar un lupus. Tambin es importante de mecanismos fisiopatolgicos, como la formacin de
ante una VUH descartar una neoplasia. inmunocomplejos circulantes que, cuando se depositan
en el endotelio, desencadenan una respuesta inmuno-
Vasculitis por crioglobulinas lgica y dao tisular, la activacin directa del comple-
Se caracteriza por la presencia de crioglobulinas, que son mento y la formacin de autoanticuerpos. Entre los virus
inmunoglobulinas que precipitan con el fro y se disuel- ms frecuentemente implicados se encuentran el VHB, el
ven con el calor. Se distinguen 3 grupos de crioglobuline- VHC, el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19 y el
mias segn la clonalidad y el tipo de inmunoglobulina: virus de la inmunodeficiencia humana. El CMV produce
tipo I (monoclonal), tipo II (monoclonal y policlonal) y vasculitis por invasin endotelial y provoca ulceraciones
tipo III (policlonal). La tipo I est integrada por un solo intestinales, meningoencefalitis, neumonitis y lesiones
tipo de inmunoglobulina (IgG o IgM), supone el 10-15% cutneas ulceradas. Estas suelen ser sinnimo de mal
de los casos de crioglobulinemia y se asocia habitualmen- pronstico, ya que indican una infeccin diseminada.
te a procesos linfoproliferativos de clulas B. A los tipos Tambin se han descrito cuadros de VVP en vacunacio-
II y III tambin se las denomina mixtas porque estn nes frente al virus de la influenza, VHB y rubola.
integradas por IgG e IgM. Las crioglobulinemias mixtas
se asocian con procesos infecciosos (60-90% de los ca- Vasculitis secundarias a neoplasias
sos con infeccin por virus hepatitis C [VHC]), autoin- En general, menos del 5% de los casos de vasculitis cu-
munes (principalmente sndrome de Sjgren y lupus) y tnea est asociado a una neoplasia. Dentro de las neo-
neoplsicos, y en un 10% de casos es idioptica (crio- plasias, los trastornos hematolgicos son los que con
globulinemia mixta esencial). El porcentaje de pacientes diferencia ms se asocian. Los datos demostrativos son
con crioglobulinas circulantes que desarrolla sntomas es las citopenias y la presencia de clulas inmaduras en el
variable, entre un 2 y un 50%. Las manifestaciones ms frotis perifrico.
frecuentes en el inicio clnico son las cutneas, siendo los Una vez conocidos los principales rasgos diferencia-
episodios intermitentes de prpura palpable en extremi- les de cada una de las vasculitis cutneas, el siguiente
dades inferiores la manifestacin cutnea ms habitual algoritmo diagnstico que se muestra en la figura 40.2
(50-80%). La prpura palpable es ms frecuente en los resulta muy til.
pacientes con un criocrito > 5%, complemento C4 bajo
con C3 normal y presencia de FR. En consonancia con
ello, la prpura es ms frecuente en la tipo II, que presen- TRATAMIENTO
ta habitualmente un criocrito ms elevado y consumo de
complemento, en comparacin con la tipo III. El 70% Junto con el reposo, los AINE y los corticoides son los
presenta artralgias y, en menor medida, artritis. Tambin frmacos esenciales en el tratamiento de una vasculitis
puede haber linfadenopatas y hepatoesplenomegalia. La leucocitoclstica. Veamos individualmente el tratamien-
clnica neurolgica ms frecuente es la neuropata peri- to de cada una de las vasculitis cutneas expuestas en este
frica sensitivomotora o una mononeuritis mltiple. A Captulo:
veces tambin ictus, convulsiones y coma. La nefropata ALC. La clnica, en la mayora de las ocasiones, re-
abarca desde la microhematuria hasta una insuficiencia mitir espontneamente con el reposo y medidas
MANUAL SER.indb 255 06/05/14 18:57

posturales. En caso de existir afectacin articular frecuentes las recidivas al descenderlos. Igualmente
puede ser necesario el uso de AINE. Lgicamente, se utilizan antihistamnicos, AINE, colchicina, sul-
cuando se sospecha de un agente desencadenante, fonas, antipaldicos, pentoxifilina, danazol y aza-
el primer paso ser su retirada. Los corticoides pue- tioprina. La plasmafresis resulta muy til en casos
den emplearse cuando la afectacin cutnea es muy refractarios. El pronstico en las formas primarias
extensa o si hay tendencia a la cronicidad. Otros es generalmente benigno, pero si hay una enferme-
frmacos que pueden emplearse son la azatioprina, dad subyacente depende de sta.
los antihistamnicos, la colchicina, las sulfonas, la Vasculitis por crioglobulinas. El tratamiento esen-
nicotinamida, la pentoxifilina, el danazol y los an- cial de la crioglobulinemia por VHC es el interfe-
ticoagulantes a dosis bajas. En casos excepcionales rn- combinado con rivabirina. Los corticoides y
tambin se utiliza la plasmafresis. citotxicos, asociados o no a plasmafresis, se utili-
Vasculitis IgA (PSH). Las lesiones cutneas se tra- zan inicialmente en las complicaciones vasculticas
tan igual que en la ALC. La afectacin articular se graves como la nefropata grave, la alteracin neu-
trata con corticoides a dosis bajas. En cuanto a la rolgica progresiva, otras manifestaciones sistmi-
afectacin digestiva, esta precisa de dieta absoluta cas y la afectacin cutnea extensa. El rituximab es
temporal y de corticoides, que prevendrn com- un frmaco eficaz y seguro en la vasculitis crioglo-
plicaciones, como la hemorragia o la invaginacin bulinmica asociada o no al VHC. El pronstico
intestinal, a la vez que acelerarn la recuperacin. depende de la afeccin renal.
La pauta habitual es prednisona (0,5-1 mg/kg/da).
En casos graves, esta pauta ir precedida de pul- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
sos de metilprednisolona intravenosa (i.v.) (125- Blanco R, Martnez-Taboada VM, Rodrguez-Valverde V, Garca-Fuen-
1.000 mg/da durante 3 das). En el tratamiento tes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated di-
de la nefropata se emplean corticoides orales o seases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
i.v., ciclofosfamida, anticoagulacin, ciclosporina, 1998; 77: 403-18.
azatioprina o micofenolato. Tambin la plasmaf- Blanco R, Martnez-Taboada VM, Rodrguez-Valverde V, Garca-Fuen-
resis resulta beneficiosa. Si hay nefropata grave se tes M, Gonzlez-Gay MA. Henoch-Schnlein purpura in adul-
emplean corticoides a dosis altas, solos o asocia- thood and in childhood: two different expressions of the same
dos a citotxicos. Las inmunoglobulinas son una sndrome. Arthritis Rheum 1997; 40: 859-64.
alternativa. Los factores de riesgo para desarrollar Blanco R. Vasculitis cutneas. En: Caete JD, Gmez-Reino JJ, Gon-
nefropata son las melenas y/o las lesiones cutneas zlez-Gay MA, Herrero-Beaumont G, Morillas L, Pablos JL, et al,
persistentes (ms de 2 meses). La gravedad del cua- editores. Manual SER de las Enfermedades Reumticas, 5. ed.
dro clnico renal inicial determina el pronstico. Se Buenos Aires, Madrid, Mdica Panamericana, 2008; 305-14.
recomienda una biopsia renal en presencia de pro- Calvo-Ro V, Loricera J, Martn L, Ortiz-Sanjun F, lvarez L, Gon-
teinuria marcada, sedimento urinario persistente- zlez-Vela MC. Henoch-Schnlein purpura nephritis and IgA
mente activo y hematuria prolongada marcada. La nephropathy: a comparative clinical study. Clin Exp Rheumatol
presencia de semilunas y esclerosis es un factor de 2013; 31 Suppl 75: 45-51.
mal pronstico. Menos de un 1% de los pacientes Loricera J, Calvo-Ro V, Ortiz-Sanjun F, Gonzlez-Lpez MA, Fernn-
con PSH precisar dilisis. En lneas generales, en la dez-Llaca H, Rueda-Gotor J, et al. The spectrum of paraneoplastic
mayora de los pacientes tiene un curso benigno y cutaneous vasculitis in a defined population. Incidence and clini-
no precisa tratamiento. cal features. Medicine (Baltimore) 2013 (en prensa).
VUH. Es difcil de tratar. Los corticoides resultan Pina T, Blanco R, Gonzlez-Gay MA. Cutaneous Vasculitis: a rheuma-
muy eficaces, aunque requieren dosis altas, siendo tologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013: 13: 545-54.
MANUAL SER.indb 256 06/05/14 18:57

41 SNDROMES
SEUDOVASCULTICOS
L.J. JARA QUEZADA M.P. CRUZ DOMNGUEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
CLASIFICACIN Calcifilaxis
ESCENARIOS CLNICOS Y DIAGNSTICO DIAGNSTICO DIFERENCIAL
DEL SNDROME SEUDOVASCULTICO CONCLUSIONES
Aterosclerosis BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN dovasculticos, con descripcin de escenarios clnicos y

una clasificacin que nos permita hacer un diagnstico
Los sndromes seudovasculticos se caracterizan por al- diferencial que nos ayude a tomar decisiones teraputi-
teraciones en los vasos sanguneos y en la circulacin en cas apropiadas para nuestros pacientes.
ausencia de vasculitis, definida como la presencia de infla-
macin en la pared de los vasos con o sin necrosis. Estas
entidades no son raras y presentan sntomas, signos cl- CLASIFICACIN
nicos, datos de laboratorio y hallazgos radiolgicos muy
similares a los encontrados en las vasculitis sistmicas. El espectro clnico de los sndromes seudovasculticos
Por lo tanto, los clnicos debemos tener un alto ndice es muy amplio y debemos siempre tener en mente la
de sospecha para ser capaces de reconocer un gran n- posibilidad de seudovasculitis cuando estamos frente
mero de enfermedades que semejan vasculitis sistmicas. a un paciente con sntomas y signos de vasculitis. Esta
Para aumentar la confusin diagnstica, los pacientes con similitud se debe a que los sndromes seudovasculticos
sndromes seudovasculticos pueden presentar pruebas pueden causar dao a la pared vascular, obstruccin,
de laboratorio anormales, como leucocitosis, eosinofilia, tromboembolia o vasoespasmo. Para organizar estas en-
hipocomplementemia, elevacin de la velocidad de sedi- tidades causantes de los sndromes seudovasculticos se
mentacin globular, anticuerpos antinucleares (ANA), ha propuesto la clasificacin (Konttinen YT, et al, 2006),
factor reumatoide (FR) positivo e incluso positividad de modificada por nosotros, que se presenta en la tabla 41.1.
anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA).
Es importante reconocer que el tratamiento depender
de un diagnstico correcto, ya que la seudovasculitis ser ESCENARIOS CLNICOS
tratada de acuerdo a su etiologa, mientras que las vascu- Y DIAGNSTICO DEL SNDROME
litis secundarias se tratarn eliminando el factor causal o SEUDOVASCULTICO
disparador, y en las vasculitis primarias, la base del trata-
miento en la mayora de casos es la inmunosupresin. A continuacin describiremos los escenarios clnicos
Este Captulo tiene como objetivo proporcionar al ms importantes y las bases para el diagnstico de los
lector las bases para el diagnstico de los sndromes seu- sndromes seudovasculticos.
MANUAL SER.indb 257 06/05/14 18:57

TA B L A 41 .1 Aterosclerosis
Clasificacin de los sndromes seudovasculticos Es una enfermedad frecuente, causada por trastornos
en el metabolismo de los lpidos, con respuesta inflama-
Mecanismo Cambios clnicos Ejemplo toria e inmunolgica que afecta a arterias grandes y de
patognico
mediano calibre, principalmente con formacin de pla-
Enfermedad Aterosclerosis Amiloidosis renal cas ateromatosas que causan estenosis de las arterias y
de la pared de Enfermedad de Buerger (fig. 41.1A) conducen a oclusin arterial por ruptura de placa y en-
los vasos fermedad tromboemblica, con isquemia tisular y alte-
Amiloidosis
Escorbuto raciones cutneas que semejan cuadros de vasculitis. Se
Enfermedad de han descrito trombos en la pared de la aorta y en el arco
Moya-Moya artico que simulan poliarteritis nodosa.
El sndrome de embolizacin por colesterol se refie-
Infecciones Sfilis Colitis re a la embolizacin del contenido de una placa de ate-
Borreliosis seudomembranosa
(fig. 41.1B)
rosclerosis (cristales de colesterol) desde una arteria de
Tuberculosis miliar gran calibre a una arteria mediana o de pequeo cali-
Hepatitis viral crnica bre, causando dao tisular por oclusin mecnica y por
Meningoencefalitis respuesta inflamatoria. Este sndrome demostrado por
Sepsis micrombolos ocurre progresivamente, lo cual contrasta
con la tromboembolia arterial, que se presenta sbita-
Trastornos Sndrome de anticuerpos Coagulacin
de la intravascular
mente con uno o ms mbolos grandes que causan is-
antifosfolpidos
coagulacin o diseminada quemia de los rganos diana.
Prpura
embolizacin trombocitopnica
(fig. 41.1.C) El sndrome de embolizacin por colesterol tiene una
trombtica variedad de presentaciones clnicas. Los micrombolos
Sndrome urmico de colesterol que se originan en la aorta descendente y
hemoltico aorta abdominal pueden conducir a insuficiencia re-
Coagulacin intravascular nal, isquemia intestinal, isquemia muscular y cutnea.
diseminada En la piel, las manifestaciones ms importantes son el
Trastornos de la livedo reticularis y el sndrome del dedo azul (blue toe
coagulacin asociados syndrome). Los mbolos de colesterol que se originan en
al uso de heparina o
la aorta ascendente pueden conducir a dao neurol-
warfarina
gico difuso debido a pequeos infartos cerebrales. Una
Endocarditis infecciosa
caracterstica importante del sndrome de embolizacin
Mixoma atrial
por colesterol es la presencia de sntomas constituciona-
Embolia de colesterol
les como fiebre y malestar general. Las manifestaciones
Endocarditis trombtica
no bacteriana
ms graves de este sndrome de embolizacin por coles-
Uso de narcticos
terol son las siguientes: amaurosis fugaz, que puede con-
intravenosos ducir a la ceguera permanente, infarto del miocardio,
infarto intestinal, neuropata perifrica e insuficiencia
Asociados Fenilpropanolaminas Calcifilaxis renal progresiva.
a frmacos Anfetaminas (fig. 41.1D) Pueden encontrarse, asimismo, anormalidades de la-
o trastornos
hormonales
Cocana boratorio como hipereosinofilia y velocidad de sedimen-
Feocromocitoma tacin acelerada, trombocitopenia, hipocomplemente-
Calcifilaxis mia, FR, ANA, ANCA, con negatividad para proteinasa-3
y mieloperoxidasa, imitando una vasculitis primaria. Por
Miscelnea Neoplasias Tumor cromfobo lo tanto, la aterosclerosis es la principal causa de seudo-
Sndrome de clulas renales
(fig. 41.1E) vasculitis y el primer diagnstico diferencial con respec-
hipereosinoflico
to a las vasculitis.
Linfoma intravascular
Sndrome de
Sndrome de anticuerpos antifosfolpido
hiperviscosidad
Este sndrome se caracteriza por la presencia de trombo-
Enfermedades del tejido
conectivo sis arterial y venosa, trombocitopenia y prdidas fetales
recurrentes en presencia de ANA, que incluyen: anti-
MANUAL SER.indb 258 06/05/14 18:57

CAPTULO 41 SNDROMES SEUDOVASCULTICOS 259
cuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-2-glucopro- trastornos en la circulacin vascular por procesos pa-
tena I y/o anticoagulante lpico. Adems de estas mani- tognicos que dieron lugar a estenosis, oclusin, trom-
festaciones, el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos boembolia, vasoespasmo, infeccin o inflamacin en
tiene un amplio espectro de manifestaciones sistmicas ausencia de cambios vasculticos en la pared del vaso.
que pueden simular vasculitis, como son los siguientes: Sin embargo, usualmente, la vasculitis se presenta con
episodios vasculares cerebrales, livedo reticularis, lce- dao en mltiples rganos, progresivo en un paciente
ras varicosas y cuadros clnicos secundarios a embolias severamente enfermo, sntomas que se pueden explicar
perifricas secundarias a endocarditis de Libman-Sacks. por el dao inmune inflamatorio de la pared de vasos
Adicionalmente, el sndrome de anticuerpos antifosfol- sanguneos. Por tanto, la clasificacin actual de las vascu-
pidos catastrfico se caracteriza adems por microangio- litis primarias se basa en el tamao de los vasos afectados
pata trombtica, que puede causar fallo multiorgnico as como en las caractersticas histopatolgicas. Debido
y simular vasculitis. a que se desconocen los factores precipitantes o perpe-
tuantes, no hay una prueba especfica para demostrar
Calcifilaxis una enfermedad concreta.
Con el nombre de calcifilaxis se reconoce a una arterio- Teniendo en cuenta esta clasificacin, el diagnstico
lopata que se caracteriza histolgicamente por calcifica- diferencial de los sndromes seudovasculticos se basar
ciones de pequeas y medianas arterias, que cursan con en el cuadro clnico, los datos de laboratorio y los hallaz-
isquemia o necrosis de la grasa subcutnea. En algunas gos de imagen, pero, teniendo en cuenta que estos datos
biopsias puede encontrarse microtrombos, paniculitis pueden ser compartidos por las vasculitis primarias, se-
septal y fibrosis intravascular. cundarias y por las seudovasculitis, el diagnstico final se
La calcifilaxis se ha documentado en pacientes de alcanzar con los hallazgos histolgicos.
la segunda hasta la novena dcadas de la vida. Clnica- Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la gra-
mente, los pacientes presentan lesiones cutneas como nulomatosis con poliangetis o de Wegener, poliangetis
ndulos indurados, escaras necrticas, ulceraciones cu- microscpica y granulomatosis eosinoflica con polian-
tneas, gangrena hmeda y livedo reticularis. Estas le- getis (o sndrome de Churg-Strauss). Los ANCA tam-
siones se localizan con frecuencia en las extremidades bin pueden encontrarse en muchas vasculitis secun-
inferiores y en genitales, y con menor frecuencia en las darias y en seudovasculitis, pero usualmente carecen de
extremidades superiores. especificidad o tienen especificidad distinta de la protei-
La calcifilaxis tiene diferentes etiologas: enfermedad nasa-3 o de la mieloperoxidasa. El diagnstico diferen-
renal terminal, trasplante renal, hiperparatiroidismo cial ms importante de estas vasculitis es el sndrome de
primario, cncer, enfermedad heptica por alcoholismo, embolizacin por colesterol, el cual puede causar sndro-
enfermedades del tejido conjuntivo, diabetes, enferme- mes seudovasculticos por su afectacin multiorgnica.
dad de Crohn, sndrome POEMS (polyneurophaty, or- Para el diagnstico del sndrome de embolizacin por
gan enlargement, endocrine dysfuntion, M protein and colesterol se requieren de los siguientes elementos:
skin alterations), deficiencia de vitamina D y osteomala- Demostracin de una placa de aterosclerosis en
cia en tratamiento con nadroparina clcica. Su patog- una arteria de gran calibre, como la cartida inter-
nesis no es clara, ya que no presentan anormalidades en na, las arterias ilacas o la aorta.
la concentracin de calcio y/o fsforo, excepto en pa- Evidencia de ruptura de la placa (espontnea, trau-
cientes urmicos. mtica o iatrognica).
El uso de esteroides es un importante factor de riesgo Demostracin de embolizacin de restos de la pla-
en la mayora de pacientes. En algunos casos se ha obser- ca que contienen cristales de colesterol, plaquetas,
vado asociacin entre calcifiIaxis y deficiencias de prote- fibrina y restos calcificados.
na C o S, uso de warfarina, albmina y/o transfusiones Localizacin del mbolo en arterias de pequeo y
sanguneas. Una complicacin frecuente es la septicemia, mediano calibre, con un dimetro de 100 a 200 m,
la cual se acompaa de una mortalidad del 50%. con manifestaciones de oclusin mecnica.
Respuesta inflamatoria a cuerpo extrao (respues-
ta a mbolo de colesterol).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Dao orgnico final causado por un efecto combi-
nado de obstruccin mecnica e inflamacin.
Los diagnsticos diferenciales de la seudovasculitis se
enfocan a descartar un proceso de vasculitis sistmica Las vasculitis de medianos y grandes vasos se dis-
verdadera, ya que la seudovasculitis se caracteriza por tinguen por el tamao de los vasos afectados. Por
MANUAL SER.indb 259 06/05/14 18:57

ejemplo, en la arteritis de Takayasu los diagnsticos Los sndromes seudovasculticos pueden dar mani-
diferenciales ms importantes son la aterosclerosis, la festaciones clnicas, de laboratorio e imagen, seme-
displasia fibromuscular, la sarcoidosis y la trombosis. jantes a vasculitis.
La enfermedad de Buerger, tambin conocida como La imagen histolgica es definitiva para llegar a un
tromboangetis obliterante, es difcil de clasificar, ya diagnstico correcto.
que puede catalogarse como vasculitis secundaria o El tratamiento de los sndromes seudovasculticos
seudovasculitis. Es una arteritis de vasos arteriales de depender de su etiologa.
pequeo y mediano calibre y de venas pequeas, con
flebitis migratoria superficial y trombosis venosa dife- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
rente a la aterosclerosis. Asherson RA, Pierangeli S, Cervera R. Microangiopathic antiphospho-
Por lo tanto, una cuidadosa historia clnica y examen lipid-associated syndromes revisited new concepts relating to an-
fsico, apoyados en exmenes de laboratorio y estudios tiphospholipid antibodies and syndromes. Ann Rheum Dis 2007;
de imagen, nos ayudarn a diferenciar las vasculitis de 66: 429-32.
las seudovasculitis. Sin embargo, la imagen histolgica Coppiello RA, Espinoza LR, Adelman H, Aguilar J, Vasey FB, Germain
es la que nos permitir llegar al diagnstico correcto de BF. Cholesterol embolism: a pseudovasculitic syndrome. Semin
seudovasculitis causada por diferentes entidades como Arthritis Rheum 1989; 18: 240-6.
amiloidosis, colitis seudomembranosa, coagulacin in- Helmy AF, Husaini MH. The dilemma of seudovasculitis and aortic
travascular diseminada, calcifilaxis arterial y carcinoma mural thrombi: can trans-oesophageal echocardiogram solve the
renal. problem early? Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 494-5.
Konttinen YT, Rotar Z, Pettersson T, Nordstrm DC, Bacon P, Petersen
J. Roadmap to vasculitis. Acta Reumatol Port 2006; 31: 15-36.
CONCLUSIONES Kronzon I, Saric M. Cholesterol embolization syndrome. Circulation
2010; 122 : 631-41.
Los sndromes seudovasculticos no son raros y Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonu-
siempre hay que sospechar su presencia cuando remic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;
atendemos a un paciente con vasculitis. 3: 1139-43.
MANUAL SER.indb 260 06/05/14 18:57

Seccin 10 OTRAS ENFERMEDADES
REUMTICAS SISTMICAS
EDITOR SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
C A P T U L O S
42 ENFERMEDAD DE BEHET
43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE
45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4)

Y FIBROSIS RETROPERITONEAL
46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
47 SARCOIDOSIS
MANUAL SER.indb 261 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 262 06/05/14 18:57
42 ENFERMEDAD
DE BEHET
J. GRAA GIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN ESTUDIOS DE LABORATORIO
EPIDEMIOLOGA METROLOGA: ACTIVIDAD
ETIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD
Gentica: predisposicin polignica DIAGNSTICO
Antgenos DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Inmunidad innata
TRATAMIENTO
Inmunidad adquirida
Recomendaciones generales
Hipercoagulabilidad
Tratamiento especfico (incluidas
Histologa
las recomendaciones EULAR)
PRONSTICO
Sntomas agrupados (clsteres)
Enfermedad de Behet y embarazo BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN dental (< 10) y es mucho menos frecuente en el resto

del mundo (< 2).
La enfermedad de Behet (EB) es un proceso inflamato- Tambin hay diferencias tnicas: alta frecuencia de
rio crnico recidivante multisistmico de origen desco- manifestaciones gastrointestinales en China, Japn, Co-
nocido, que se caracteriza por la presencia simultnea o rea y Estados Unidos; baja frecuencia de patergia positiva
secuencial de aftas orales y genitales, uvetis, lesiones cuen Japn, Europa y Estados Unidos; manifestaciones vas-
tneas inflamatorias, test de patergia positivo, trombosis culares menos frecuentes y menos graves en Japn.
arterial o venosa, artritis, enfermedad intestinal inflama- Afecta a varones y mujeres por igual, aunque en los
toria y afectacin del sistema nervioso central. Se clasifi- pases de mayor prevalencia es ms frecuente en varones.
ca dentro de los sndromes vasculticos de vaso variable La edad de comienzo suele ser en la tercera o cuarta d-
(Chapel Hill 2012) y es el nico que puede afectar a vasos cada de la vida. Antes de la pubertad o despus de los 50
de cualquier tipo o tamao. aos es rara. El inicio en varones jvenes suele asociarse
a mayor gravedad.
La prevalencia en menores de 16 aos (inicio juvenil
EPIDEMIOLOGA o peditrico) oscila de 20/100.000 en los pases orientales
de alto riesgo a 2,5/100.000 en los occidentales. Los casos
Las cifras de mayor incidencia de EB corresponden a peditricos muestran mayor peso gentico con mayor
los pases de Oriente Medio y Lejano (prevalencias de agregacin familiar, suelen mostrar un curso insidioso y
20-421/100.000), disminuye en el Mediterrneo occi- tienen menos frecuencia de uvetis.
MANUAL SER.indb 263 06/05/14 18:57

264 OTRAS ENFERMEDADES REUMTICAS SISTMICAS SECCIN 10
ETIOPATOGENIA Se pueden considerar caractersticas de la EB la dis-

funcin endotelial y la activacin de los leucocitos poli-
La etiologa de la EB sigue sin conocerse, aunque el sus- morfonucleares.
trato tnico, los factores genticos, los marcadores HLA,
la disfuncin de linfocitos T, los inmunocomplejos cir- Histologa
culantes, las citocinas, la predisposicin gentica a la in- En muchos tejidos afectados, pero no en todos, se en-
flamacin y la hipercoagulabilidad parecen implicados cuentra una vasculitis. La lesin clsica es una perivascu-
en su patogenia. litis leucocitoclstica necrosante obliterativa y trombosis
venosa con infiltracin neutroflica (o linfoctica tarda)
Gentica: predisposicin polignica de capilares, venas y arterias de todos los tamaos.
Es bien conocida la asociacin con el HLA-B51 y es con-
sistente en mltiples localizaciones geogrficas. El HLA
A26 parece asociarse a la EB de forma independiente al MANIFESTACIONES CLNICAS
HLA B51. Varios genes prximos al locus HLA-B, como
los genes relacionados con la cadena del complejo mayor La EB es una enfermedad inflamatoria que sigue un cur-
de histocompatibilidad de clase I, el factor de necrosis so intermitente con perodos de actividad y tendencia a la
tumoral (TNF) y las protenas de choque calrico (HSP), remisin. Su caracterstica clnica principal es la presencia
se consideran implicados en la patogenia de la EB. Los de aftas mucosas recidivantes. Las manifestaciones clnicas
estudios de asociacin genmica amplia muestran varios (tabla 42.1) tienden a repetirse de forma aislada o en com-
polimorfismos de nucletidos. binaciones y, generalmente, disminuyen hasta desaparecer
con el paso del tiempo. Las manifestaciones con mayor
Antgenos morbimortalidad son las oculares (afectan de uno a dos
Entre los desencadenantes se ha encontrado algn pa- tercios de los pacientes), las vasculares (ms de un tercio)
pel patognico de algunos antgenos bacterianos (HSP, y las neurolgicas (del 5 al 10%). Las manifestaciones mu-
antgenos estreptoccicos) u organismos (Helicobacter cocutneas y articulares son las ms frecuentes. La afecta-
pylori, virus herpes simple, parvovirus B19) con reaccin cin renal y del sistema nervioso perifrico es inusual, al
cruzada con pptidos humanos. Se ha identificado Pre- contrario que en otras vasculitis. No hay una combinacin
votella sp. en las lesiones pustulosas de la EB. particular de sntomas que permita predecir la aparicin
de otra afectacin orgnica.
Inmunidad innata
Se han descrito deficiencias de la lectina unida a la manosa Sntomas agrupados (clsteres)
o alteraciones en la expresin de los receptores tipo Toll. La agrupacin clnica en la EB es frecuente y la obser-
Los neutrfilos son claves en la respuesta inmune innata en vacin de agrupamientos clnicos caractersticos (clste-
manifestaciones tpicas de la EB como la foliculitis pustu- res) se ha consolidado. El primero (enfermedad venosa)
lar, la patergia y el hipopion. La cifra plasmtica de linfoci- agrupa: trombosis venosa superficial, trombosis venosa
tos T- est elevada en la EB, con un perfil de activacin profunda y trombosis del seno dural. El segundo (en-
policlonal y, a nivel local, en lesiones mucosas/cutneas ac- fermedad cutaneoarticular): acn, artritis y entesitis. Un
tivas en relacin con la regulacin al alza de HSP60. tercer clster frecuente lo conforman aftas orales, lceras
genitales y eritema nodoso.
Inmunidad adquirida
Hay evidencia de activacin celular inmune y alteracio- Enfermedad de Behet y embarazo
nes en las cifras de las subpoblaciones de clulas T con La informacin es escasa. Puede haber brotes de predo-
predominio de la respuesta T helper 1 (Th1) sobre la minio mucocutneo (35%), aunque en general la enfer-
Th2. Aumenta la evidencia del papel de las clulas Th17. medad mejora durante el embarazo, especialmente si las
Hay evidencia de activacin humoral, con produccin pacientes reciben colchicina.
de autoanticuerpos frente a diferentes dianas y presencia
de inmunocomplejos.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
Hipercoagulabilidad
No se ha conseguido demostrar relacin definitiva de Puede encontrarse elevacin de reactantes de fase aguda
ningn factor procoagulante con la tendencia trombti- y leucocitosis neutroflica (15%). Son negativos el factor
ca que se observa en la EB. reumatoide, los anticuerpos antinucleares, anticardioli-
MANUAL SER.indb 264 06/05/14 18:57

CAPTULO 42 ENFERMEDAD DE BEHET 265
TA B L A 4 2 .1
Claves de las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Behet (EB)
Manifestacin Clave
Aftas orales Similares a las aftas orales comunes en apariencia, localizacin y malestar/dolor; ms frecuentes y habitualmente
(85-100%) mltiples; pueden dejar cicatriz, recidivantes (al menos 3 veces en 12 meses)
lceras genitales Frecuentemente escrotales o vulvares, dolorosas, recidivantes y generalmente dejan cicatriz (signo caracterstico de
(75%) EB). La secrecin uretral y las lesiones del glande son raras
Piel Lesiones acneiformes, seudofoliculticas o paulopustulosas; o ndulos acneiformes (85%), similares al acn comn
(75%) en aspecto e histologa, pero presentes tambin en localizaciones poco habituales (extremidades), suelen estar
colonizadas por Staphylococcus aureus o Prevotella sp., clster cutneo articular; lesiones seudoeritema nodoso (50%) que
dejan pigmentacin; tromboflebitis superficial (25%); ausencia de psoriasis (no excluyente). Algunos autores incluyen
solo lesiones con histologa vascultica
Patergia: test positivo (aparicin de pstula o eritema) a las 24-48 h tras insercin oblicua de una aguja calibre 20G o
menor en condiciones estriles (sensibilidad 50%, especificidad > 95%)
Ojos Panuvetis (70-80%) con hipopion (20%) y vasculitis retiniana, generalmente bilateral, aparecen en los 2 primeros aos
(25-75%) de enfermedad; inflamacin aislada de cmara anterior, conjuntivitis, escleritis y sndrome seco infrecuentes. Ms
frecuente y ms grave en varones, especialmente jvenes, con asociacin frecuente con HLA B51 y asociacin negativa
con manifestaciones gastrointestinales. Ceguera incluso con tratamiento (20%)
Articulaciones Monoartritis (50%) o bien oligoartritis/poliartritis de relativamente pocas articulaciones; puede ser simtrica; rodillas
(50%) las ms afectadas; intermitente y resuelta en 2-4 semanas (habitual) o crnica y continua (raro); no afecta sacroilacas
ni columna; deformidades y erosiones raras, lquido articular habitualmente inflamatorio con buen cogulo de
mucina. El clster acn/artritis/entesitis y la descripcin de pacientes en series de EB que cumplen criterios ASAS para
espondiloartropatas obligan a ser cuidadosos al clasificar a estos pacientes
Enfermedad Ms frecuentes en varones. El 60-80% son trombosis venosas profundas de extremidades inferiores. Hay afectacin de
arteriovenosa grandes vasos en el 30% de los pacientes. La inflamacin arterial se produce entre el 1,5 y el 7,5%. La lesin tpica es el
perifrica aneurisma, sobre todo en aorta abdominal. Suele asociarse a sntomas constitucionales, prdida de peso y fiebre. La
(40%) afectacin subclnica de las grandes venas perifricas es infrecuente, generalmente afecta grandes segmentos con reas
libres sin embolizacin; arteritis con seudoaneurismas o, menos frecuentemente, oclusiones. Los microaneurismas tipo
panarteritis son infrecuentes
Afectacin Grave. En varones jvenes asociada a trombosis de venas de extremidades o cava. Hemoptisis asociada con
vascular pulmonar aneurismas pulmonares arteriales; oclusin de arteria pulmonar; pleuritis infrecuente
(rara) La TEP es infrecuente por la fuerte adherencia de los trombos al endotelio alterado. La trombosis suele ser
inflamatoria local a nivel pulmonar y precisa tratamiento inmunosupresor y no anticoagulante
Enfermedad cardaca Predomina en varones que suelen tener enfermedad vascular perifrica arterial o venosa. Pericarditis, lesiones
(rara) valvulares y lesin coronaria; trombos intracardacos raros
Afectacin Con frecuencia tras 5 aos de enfermedad, casi nunca como forma de presentacin. Ms frecuente en varones. Dos
neurolgica formas de presentacin: parenquimatosa (80%) y vascular.
(5%) Parenquimatosa. Sndrome agudo del tronco cerebral con signos piramidales y de pares craneales; RM enceflica tpica
con lesiones con captacin de contraste desde los ganglios basales al tronco cerebral, la secuencia SWI (susceptibilidad
paramagntica) mejora las secuencias estndar. Menos frecuente mielitis con paraplejia e incontinencia y alteracin
sensorial distal. Infrecuentes: convulsiones, seudoesclerosis mltiple, neuritis ptica y neuropata perifrica.
No parenquimatosa (vsculo-Behet). Trombosis del seno dural con hipertensin intracraneal, cefalea y papiledema.
Clster venoso: trombosis venosa superficial, trombosis venosa profunda y trombosis del seno dural. Mejor pronstico
que la parenquimatosa
Afectacin Ms prevalentes en pacientes del Lejano Oriente. La presencia de aftas orales y genitales y lceras intestinales
gastrointestinal redondeadas, focales y aisladas sugieren EB, mientras que la presencia de lesiones perianales, fstulas y estenosis,
(30%) granulomas en la histologa y ulceraciones difusas y segmentarias favorecen el diagnstico de enfermedad de Crohn.
Dolor abdominal grave; lesiones ulcerativas a cualquier nivel, pero sobre todo, a nivel ileocecal; diarrea, rectorragia,
perforacin. Los sntomas leves gastrointestinales no deben asociarse con EB
Otras De forma infrecuente puede aparecer enfermedad renal (generalmente nefropata IgA); amiloidosis AA con sndrome
manifestaciones nefrtico; epididimitis (10-20%); miositis; sndrome mielodisplsico asociado a sndrome de Sweet; policondritis
recidivante (el sndrome MAGIC, al contrario que la EB, no se asocia a cicatrices genitales); alteraciones auditivas y
vestibulares relativamente frecuentes y relacionadas con vasculitis
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society; MAGIC: mouth and genital ulcers with inflamed cartilage; RM: resonancia magntica;
TEP: tromboembolia pulmonar.
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pina, antineutrfilo y anticitrulinas. Algunos pacientes son un desafo diagnstico. Las espondiloartropatas, in-
con afectacin gastrointestinal pueden mostrar anti- cluyendo la enfermedad intestinal inflamatoria, pueden
cuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae. Testar el HLA B51 ser difciles de diferenciar.
puede ser til en pacientes con manifestaciones demos- En 2008, el Equipo Internacional para la Revisin de
trativas de EB que no cumplan criterios, como pacientes los Criterios Internacionales para la EB (ITR-ICBD) revi-
con uvetis o varones jvenes con un aneurisma arterial s los criterios y propuso diagnosticar de EB a los pacien-
o trombosis venosa que no tienen aftas orales. tes que renan 4 puntos: aftas orales (2 puntos); lesiones
cutneas seudofoliculitis, aftosis cutnea (1 punto);
lesiones vasculares flebitis, trombosis de grandes venas,
METROLOGA: ACTIVIDAD aneurismas, trombosis arterial (1 punto); test de pater-
DE LA ENFERMEDAD gia positivo (1 punto); aftosis genital (2 puntos), y lesio-
nes oculares (2 puntos). Y recomiendan el uso de algorit-
Se han desarrollado varios sistemas de metrologa en la mos diagnsticos basados en estos criterios (la figura 42.1
EB. El BSAS (Behet syndrome activity score) puede faci- muestra uno de ellos). Los criterios de ODuffy-Goldstein
litar la asistencia clnica rutinaria. exigen la presencia de aftas orales ms 2 de las siguientes:
aftas genitales, sinovitis, uvetis posterior, vasculitis cu-
tnea pustular y meningoencefalitis. Los casos con aftas
DIAGNSTICO orales ms 1 se consideran casos incompletos. Algunos
expertos recomiendan la confirmacin histolgica de
Debe hacerse en funcin de las manifestaciones clnicas, las lesiones cutneas y el uso conjunto de los criterios de
ya que no hay ningn signo ni test de laboratorio patog- ODuffy y el Grupo Internacional (ISGBD) para excluir
nomnico. pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.
Hay diversos sistemas de criterios, pero los ms utili-
zados como ayuda diagnstica son los criterios de clasi-
ficacin publicados en 1990 por el Grupo Internacional DIAGNSTICO DIFERENCIAL
de Estudio de la EB (ISGBD) (aftas orales ms 2 de las
siguientes: lceras genitales, lesiones cutneas, lesiones Vara con las caractersticas clnicas de cada paciente
oculares o patergia. Los pacientes con aftas orales y otra (tabla 42.2). Ante las aftas orales debe excluirse: herpes
manifestacin suelen considerarse casos incompletos y simple, enfermedad intestinal inflamatoria o lupus eri-
LESIONES OCULARES RELEVANTES
Aftas orales Aftas genitales
Enfermedad Lesiones vasculares Aftas Lesiones cutneas

de Behet relevantes orales relevantes
Enfermedad Aftas Enfermedad No enfermedad Aftas No enfermedad

de Behet genitales de Behet de Behet orales de Behet
Enfermedad No enfermedad No enfermedad

Patergia
de Behet de Behet de Behet
Enfermedad No enfermedad
de Behet de Behet
FIGURA 42.1 Criterios revisados del Equipo Internacional de Revisin de los Criterios Internacionales para la Enfermedad de
Behet (ITR-ICBD). Algoritmo.
MANUAL SER.indb 266 06/05/14 18:57

TA B L A 4 2 . 2 con recomendaciones (EULAR, 2008). Las que versan

sobre las manifestaciones oculares, cutaneomucosas y
Algunas claves para el diagnstico diferencial
de la enfermedad de Behet (EB) articulares tienen algn grado de evidencia cientfica, las
que se refieren a las manifestaciones vasculares, neuro-
Enfermedad Inusual en la EB lgicas y gastrointestinales se basan en opiniones de ex-
Artritis reactivas Uretritis, lesiones del glande, pertos o estudios/casos no controlados. Para optimizar
conjuntivitis las decisiones teraputicas debemos tener en cuenta que
Espondiloartropatas Lesiones psorisicas la EB sigue un curso ms agresivo en los varones y en los
predominantes, insuficiencia jvenes que en los pacientes mayores y las mujeres (que
artica, afectacin axial frecuente tienen menos morbimortalidad) y que ms del 60% de
Artritis inflamatorias Marcadores inmunolgicos los pacientes estn en remisin tras 20 aos de evolucin.
sricos Aunque no se disponga de ensayos clnicos hay mucha
Enfermedad intestinal Afectacin extensa inflamatoria informacin sobre frmacos utilizados en la EB. Algunos
inflamatoria intestinal estudios controlados con colchicina, talidomida, dapso-
Esclerosis mltiple Oftalmoplejia internuclear, na, azatioprina (AZA), interfern alfa (IFN-) y etaner-
neuritis ptica cept han mostrado eficacia sobre lesiones mucocutneas;
Sarcoidosis Adenopatas hiliares bilaterales,
sin embargo hay pocos datos sobre el tratamiento de ma-
enfermedad pulmonar nifestaciones graves como la enfermedad ocular grave o
parenquimatosa las manifestaciones neurolgicas. En estos casos se suele
Vasculitis sistmicas Microaneurismas, mononeuritis utilizar una combinacin de dosis altas de corticoides e
mltiple, ANCA inmunosupresores como metotrexato (MTX), ciclospo-
Sndrome Vogt-Koyanagi-Harada Prpura, alopecia, vitligo rina (CsA) (5-10 mg/kg), AZA (> 3 mg/kg), clorambucil
o ciclofosfamida (CFM).
Sndrome de Stevens-Johnson Ampollas, afectacin corneal
Enfermedad venrea Lesiones en el glande, estudios Tratamiento especfico (incluye
serolgicos especficos
las recomendaciones EULAR)
Infeccin por virus Curso subagudo Lesiones mucocutneas
echo o coxsackie No hay un tratamiento eficaz definitivo. Depende de la
Policondritis recidivante Condritis nasal o auricular percepcin de gravedad por parte del mdico y del pa-
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo. ciente y de las manifestaciones asociadas, y se debe in-
dividualizar. El tratamiento tpico puede mejorar los
sntomas y debe ser la primera opcin para lesiones mu-
tematoso sistmico. Los pacientes que presenten aftas cosas aisladas. Se puede conseguir alivio local y menor
orogenitales deben distinguirse de aquellos con esto- duracin con crema de triamcinolona tpica (al 0,1% en
matitis aftosa recidivante (aftas orales y genitales recidi- 25 g de orabase). Otras alternativas son: hialuronatos t-
vantes) y aftosis compleja (aftas orales mltiples y casi picos, sucralfato tpico, tacrolimus tpico, soluciones de
permanentes). Si el paciente presenta vasculitis cutnea, tetraciclinas orales, anestsicos tpicos (solucin de mu-
inflamacin ocular, enfermedad neurolgica, vascular cositis), colchicina (1-2 mg/da), talidomida (100-200
o articular o sndrome general deben tenerse en cuen- mg/da), dapsona (50-150 mg/da) sola o con colchicina,
ta lupus eritematoso sistmico, enfermedad intestinal AZA (100-150 mg/da), MTX oral (2,5-25 mg/semana) o
inflamatoria, sarcoidosis, artritis reactiva, fiebre medi- dosis bajas de corticoides orales. La colchicina puede ser
terrnea familiar y otros sndromes febriles peridicos, til para manifestaciones leve-moderadas, especialmen-
otras vasculitis, esclerosis mltiple, infecciones como la te para el eritema nodoso y las aftas genitales en mujeres.
tuberculosis o neoplasias. La combinacin de penicilina benzatina con colchicina
se mostr superior a esta ltima sola, tanto sobre lesio-
nes mucocutneas como sobre artritis. El micofenolato
TRATAMIENTO (MMF) consigue respuestas modestas. Los antagonistas
del TNF (aTNF) obtienen buenos resultados. La isotre-
Recomendaciones generales tinona (20 mg/da va oral) puede ser eficaz para las
El tratamiento debe individualizarse a las manifestacio- manifestaciones mucocutneas, disminuir la patergia y
nes, gravedad y caractersticas de cada paciente. La Liga la PCR. La intensidad del tratamiento se ajusta a su re-
Europea contra el Reumatismo public un documento percusin en la calidad de vida.
MANUAL SER.indb 267 06/05/14 18:57

Afectacin ocular Trombofilia/sospecha de tromboembolia pulmo-

El tratamiento de la afectacin ocular suele iniciarse con nar. Varios grupos de investigadores, especial-
AZA (50-200 mg/12 h) asociada a corticoides sistmi- mente los grupos de Estambul, sostienen que la
cos y tpicos. Si los episodios de uvetis persisten, hay frecuencia de embolias pulmonares en la EB no
afectacin retiniana o hay prdida de agudeza visual se est aumentada y que es la presencia local de
pasa o se asocia con CsA o aTNF, o se sustituye por IFN trombos pulmonares la que causa las manifesta-
(3-9 millones U/semana). Pero no hay consenso acerca ciones clnicas y de imagen que generan confu-
de cul debe elegirse. La CsA se mostr superior a pulsos sin con las verdaderas embolias. Esto lleva a estos
mensuales de CFM en un estudio simple-ciego de pocos grupos a la firme decisin de no utilizar anticoa-
casos. Induce un efecto antiinflamatorio rpido a dosis gulacin en estos pacientes y a insistir en la nece-
de 2-5 mg/kg/da, pero requiere monitorizacin por ele- sidad de utilizar corticoides e inmunosupresores
vacin frecuente de la creatinina, hipertensin arterial, para su tratamiento.
posible neuropata y prdida de audicin. El tratamiento Afectacin arterial perifrica y pulmonar. La en-
con IFN, con o sin corticoides, puede ser tambin una fermedad arterial de la EB causa importante mor-
alternativa para la afectacin ocular grave. Obtiene tasas bimortalidad. Los aneurismas de las arterias peri-
de respuesta de hasta el 94%, incluso en uvetis posterior fricas requieren ciruga, aunque recidivan en un
resistente, con largos perodos de remisin. Debe evitar- 30%. Se recomienda aadir pulsos mensuales de
se el uso combinado de IFN y AZA por mielotoxicidad. CFM combinados con 1 mg/kg/da de prednisolo-
El bloqueo de TNF con anticuerpos o con receptores sona, con disminucin en pocos meses a 30 mg/da.
lubles es eficaz en las formas oculares de la EB, pero no El tratamiento mdico de los aneurismas arteriales
inducen remisin y el proceso se reactiva al interrumpir pulmonares debe ser enrgico con una estrategia
el tratamiento. El MMF puede ser til y hay alguna expe- similar. La anticoagulacin est contraindicada y
riencia favorable con rituximab. la reparacin quirrgica tiene alta mortalidad. La
embolizacin endovascular debe usarse en casos de
Artritis hemoptisis.
Los antiinflamatorios no esteroideos y la colchicina son Ciruga. La ciruga endovascular puede ser bene-
tiles en la mayora de casos. La AZA puede suprimir a ficiosa en arterias y venas de gran calibre. En un
largo plazo los brotes recurrentes. En casos refractarios el estudio de casos con enfermedad arterial extrapul-
tratamiento con aTNF o IFN puede ser eficaz. monar, la intervencin ms frecuente fue el bypass
aortobiilaco para los aneurismas de la aorta in-
Manifestaciones vasculares frarrenal, y los aneurismas de las extremidades se
No hay evidencia suficiente para guiar el tratamiento de trataron con injertos sintticos. En el seguimiento
la afectacin de grandes vasos en la EB. No hay estudios se detectaron trombosis de los injertos, aneurismas
controlados ni evidencia de beneficio del tratamiento en las anastomosis y aparicin de nuevos aneuris-
con anticoagulantes o agentes antiagregantes o antipla- mas. Los autores sealan la importancia de la tera-
quetarios para el tratamiento de la trombosis venosa pia inmunosupresora concomitante para prevenir
profunda (TVP) ni del uso de anticoagulacin en las le- complicaciones y recidivas.
siones arteriales.
Trombosis venosa profunda. Para el tratamiento Manifestaciones neurolgicas
de la TVP aguda se recomienda el uso de inmuno- No hay estudios controlados que evalen el tratamien-
supresores (corticoides, AZA, CFM o CsA). Es im- to de las lesiones neurolgicas. Para las formas paren-
portante la relativa ausencia de fenmenos emb- quimatosas se recomienda el uso de corticoides, IFN,
licos en la EB, a pesar de los episodios trombticos, AZA, CFM, MTX y aTNF. El uso prolongado de AZA
por lo que el papel de la anticoagulacin en la TVP puede mejorar el pronstico de las lesiones parenqui-
es controvertido y precisa evaluacin en estudios matosas del sistema nervioso central. El tratamiento
controlados. El tratamiento anticoagulante de las inicial suele hacerse con corticoides ms CFM. Un pe-
trombosis sigue siendo un tema de debate. Puede queo estudio que necesita confirmacin mostr que
ser peligrosa en caso de aneurismas no diagnosti- dosis bajas de MTX (7,5-12,5 mg/semana) detienen la
cados. Su uso prolongado en los pases de mayor progresin de la afectacin neurolgica crnica. Los
prevalencia es mucho menor que en el resto. El uso aTNF pueden ser tiles en casos refractarios. El MMF
de inmunosupresores reduce las recidivas de las demostr eficacia en 5 pacientes con afectacin neu-
trombosis venosas. rolgica parenquimatosa. La CsA no debe usarse para
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tratar las manifestaciones neurolgicas parenquimato- cer de forma progresiva. La enfermedad es generalmente
sas salvo que resulte imprescindible para el tratamiento ms grave en jvenes y varones. Las manifestaciones
de la inflamacin ocular. neurolgicas o vasculares pueden retrasar su aparicin
Para la trombosis del seno dural se recomienda el uso hasta 5-10 aos despus del diagnstico.
de corticoides. Las principales causas de muerte son la rotura de
aneurismas pulmonares o perifricos, la afectacin neu-
Manifestaciones gastrointestinales rolgica y la gastrointestinal. La tasa de mortalidad de
Tampoco hay evidencia teraputica. Se utiliza de forma la EB desciende a lo largo del curso de la enfermedad,
emprica el 5-aminosaliclico y, con menor frecuencia, la probablemente por autolimitacin de su actividad y au-
sulfasalacina y la AZA. Si las manifestaciones gastroin- sencia de aterosclerosis acelerada. No se ha demostrado
testinales aparecen en pacientes jvenes, con reactantes mayor incidencia de cnceres en la EB.
inflamatorios elevados y alta puntuacin en los ndices
de actividad, presentan peor respuesta y un mayor ndice BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
de recadas. Pacientes con sntomas graves o persistencia Behets disease and other autoinflammatory conditions. No. 12. Clin
de lceras grandes de al menos 6 meses pueden recibir Exp Rheumatol 2012;30 Suppl 72.
talidomida, infliximab o adalimumab. International Team for the Revision of the International Criteria for
Behets Disease (ITR-ICBD), Davatchi F, Assaad-Khalil S, Ca-
lamia KT, Crook JE, Sadeghi-Abdollahi B, Schirmer M et al.
PRONSTICO The International Criteria for Behets Disease (ICBD): a colla-
borative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of
Hasta un 60% de los pacientes no desarrolla manifesta- the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 338-47.
ciones graves de la enfermedad y esta disminuye su in- doi:10.1111/jdv.12107. [Epub 2013 Feb 26].
tensidad despus de los 40 aos de edad hasta desapare- Yazici Y, Yazici H. Behets Syndrome. NuevaYork, Springer, 2010.
MANUAL SER.indb 269 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 270 06/05/14 18:57
43 ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
E. RIERA ALONSO A. OLIV MARQUS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA DIFERENCIAL
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS EVOLUCIN
Y FISIOPATOLGICOS CON SITUACIONES DE DIFCIL MANEJO
RELEVANCIA TERAPUTICA Gestacin
MANIFESTACIONES CLNICAS Coxitis
Fiebre Sndrome hematofagoctico
Artritis TRATAMIENTO
Exantema BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Otras manifestaciones frecuentes
Manifestaciones infrecuentes
Laboratorio
INTRODUCCIN ASPECTOS ETIOPATOGNICOS

Y FISIOPATOLGICOS CON
La enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfer- RELEVANCIA TERAPUTICA
medad inflamatoria autoinflamatoria de etiologa des-
conocida. Fue descrita por primera vez en el ao 1970 La etiologa de la ESA es desconocida. Clsicamente se
por Eric Bywaters, quien describi 14 casos de una en- ha aceptado la hiptesis de que sea un sndrome reactivo,
fermedad de inicio en la edad adulta (ms de 16 aos) donde varios agentes infecciosos actan como desenca-
con manifestaciones clnicas similares a la enfermedad denantes en un husped genticamente predispuesto. A
de Still o forma sistmica de la artritis idioptica juvenil. pesar de ello, no hay evidencia actualmente de una etio-
loga infecciosa y tampoco se han confirmado asociacio-
nes entre antgenos HLA y susceptibilidad a padecer la
EPIDEMIOLOGA enfermedad.
Recientemente se ha sugerido que las alteraciones en
Es una enfermedad infrecuente y, actualmente, no hay la produccin de citocinas debidas a una desregulacin
consenso sobre su incidencia y prevalencia en distintas de la respuesta inmune tienen un papel fisiopatolgico
poblaciones. Afecta ligeramente ms a mujeres que a va- importante. Por un lado, se ha implicado la inmunidad
rones y la mayora de pacientes son adultos jvenes en- innata con una activacin de los macrfagos y neutr-
tre 16 y 35 aos, aunque tambin se describen casos en filos, posiblemente bajo los efectos de la interleucina
mayores de 70 aos. La incidencia estimada en estudios 18 (IL-18). Por otro lado, la inmunidad adaptativa, con
retrospectivos europeos es 0,1-0,4/100.000 habitantes. predominancia de la respuesta Th1, como indica la ele-
MANUAL SER.indb 271 06/05/14 18:57

vacin de interfern y factor de necrosis tumoral alfa Fiebre

(TNF-), se ha asociado con actividad de la enfermedad. La fiebre alta es el sntoma de presentacin en ms del
Adems, recientemente tambin se ha relacionado la 95% de casos de ESA. El patrn clsico se da en forma de
respuesta Th17 con la patogenia de la ESA, con una ele- 1 o 2 picos diarios (> 39 C) de predominio vespertino y
vacin de las citocinas relacionadas, incluyendo IL-1, la temperatura suele normalizarse entre los picos. Suele
IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 e IL-23. Por este motivo, aparte ir precedida de odinofagia (80%), sntomas constitucio-
de los frmacos anti-IL-1 y anti-IL-6 como importante nales, mialgias o artralgias, astenia y prdida de peso.
estrategia teraputica en la ESA refractaria, la inhibicin
de IL-17 e IL-18 es prometedora. Artritis
El dolor osteomuscular est presente en casi todos los
pacientes al inicio de la enfermedad y empeora durante
MANIFESTACIONES CLNICAS los picos febriles. Incluye mialgias (13-70%), artralgias
(80-100%) y artritis (18-100%). Al principio, la artritis es
La forma de presentacin tpica de la ESA consiste en leve, transitoria y oligoarticular y, a lo largo de los meses,
una trada de sntomas que incluye fiebre en agujas, puede convertirse en una poliartritis simtrica destructi-
exantema evanescente y artritis o artralgias. No siem- va. La evolucin de la artritis determinar el pronstico
pre estn todos presentes al inicio de la enfermedad y de la enfermedad. Las articulaciones que se afectan con
tambin hay formas atpicas. Las manifestaciones clni- ms frecuencia son rodillas, mueca y tobillos, aunque
cas ms frecuentes se hallan descritas en la mayora de tambin podemos encontrar afectacin de codo, hombro,
cohortes publicadas en lo ltimos 10 aos de distintas interfalngicas proximales y distales, metacarpofalngicas,
partes del mundo (tabla 43.1). metatarsofalngicas, temporomandibular y cadera. El l-
TA B L A 4 3 .1
Frecuencia (%) de manifestaciones clnicas en la presentacin
de la enfermedad de Still del adulto en series recientes
Baxevanos Chen Laskari Riera Kong Franchini Zeng Lee
Pas Grecia China Grecia Espaa China Italia China Korea

Ao 2012 2012 2011 2011 2010 2010 2009 2009
N 22 61 25 41 104 66 61 71
Edad (aos) 32 30 32 38 33 37 38 40
Mujeres (%) 32 52 48 61 66 58 74 88
Fiebre >39C 100 100 96 100 100 95 100 100
Artralgia 91 80 88 98 sd 100 sd 85
Artritis 18 sd 60 88 90 79 82 sd
Exantema 73 79 64 93 95 79 89 84
Linfadenopata 73 52 56 41 66 54 53 68
Hepatomegalia sd 21 sd 22 sd 41 13 30
Esplenomegalia sd 64 sd 17 sd 38 38 37
Serositis sd sd 20 15 sd sd sd sd
Pleuritis sd 11 sd 15 sd 18 18 15
Pericarditis sd 10 sd 12 sd 14 25 14
Mialgia sd 36 sd sd sd 70 28 70
Odinofagia 73 84 56 90 sd 58 72 57
Criterios inclusin Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi
sd: sin datos.
MANUAL SER.indb 272 06/05/14 18:57

CAPTULO 43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO 273
quido sinovial es leve o moderadamente inflamatorio. Los Linfadenopata, esplenomegalia y hepatomegalia

hallazgos radiolgicos iniciales suelen ser inespecficos, Se detecta en el 33-73% de los pacientes, y la cadena
con osteopenia y leve pinzamiento articular. La afectacin cervical es la ms afectada. La esplenomegalia puede
del carpo con pinzamiento carpometacarpiano e intercar- estar presente en el 17-64% y la hepatomegalia en el
piano y tendencia a la anquilosis se ha sugerido como un 20-90% de los casos. Se han descrito casos de insufi-
hallazgo caracterstico para el diagnstico diferencial entre ciencia heptica aguda grave que han requerido tras-
ESA y artritis reumatoide. Tambin se ha descrito la afec- plante heptico.
tacin de caderas con una rpida destruccin articular.
Cardiopulmonar
Exantema La pericarditis, la pleuritis y los infiltrados pulmonares
El exantema tpico es evanescente, asalmonado, macular fugaces se describen en el 30-40% de los pacientes. Los
o maculopapular y tiende a aparecer durante la fiebre. pacientes tienen tos, dolor pleurtico y disnea. Tambin
Afecta, sobre todo, al tronco y extremidades y presenta se han descrito casos de enfermedad intersticial pulmo-
fenmeno de Koebner en el 30-60% de los casos. nar grave.
Otras manifestaciones frecuentes Manifestaciones infrecuentes

Odinofagia A lo largo de los aos se han descrito manifestaciones
Es frecuente al inicio de la enfermedad (55-90%) y suele poco frecuentes como miocarditis, taponamiento car-
recurrir en los brotes de la enfermedad. La exploracin daco, meningitis asptica y encefalitis, parlisis de pares
muestra una faringitis no exudativa con cultivos negati- craneales, convulsiones, uvetis, nefritis intersticial, glo-
vos para grmenes patgenos. merulonefritis colapsante y amiloidosis AA.
Mitamura Cagatay Mehrpoor Singh Uppal Pay Evensen Appenz Crispin
Japn Turqua Irn India Kuwait Turqua Noruega Brasil Mjico
2009 2009 2008 2008 2007 2006 2006 2005 2005

34 84 28 14 28 95 13 16 26
41 33 25 30 28 27 34 31 29
65 70 75 36 79 53 20 46 42
94 95 100 100 100 99 100 100 100
91 96 92 sd 100 100 sd 69 92
41 69 60 100 64 85 69 100 88
91 60 85 57 85 82 77 100 54
58 33 57 71 61 37 62 50 54
27 38 sd 57 35 45 23 81 38
64 29 32 57 57 42 23 31 46
sd sd sd sd sd sd 23 sd 19
9 10 sd 7 17 22 sd 6 19
9 12 28 14 3 8 sd 13 19
50 13 sd sd sd 70 sd 50 61
85 65 93 36 57 66 62 56 65
Yamaguchi Cush Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Cush Experto
MANUAL SER.indb 273 06/05/14 18:57

Laboratorio EVOLUCIN
Las pruebas de laboratorio caractersticas de ESA no
son patognomnicas, pero su presencia, junto con las Se describen 3 patrones evolutivos: monofsico, intermi-
manifestaciones clnicas, debera ayudar a establecer el tente y crnico. El porcentaje de distribucin es similar.
diagnstico clnico. Son factores pronsticos de cara a una evolucin crnica
Los hallazgos del laboratorio son un reflejo de la la poliartritis al inicio, la afectacin de hombros y cade-
inflamacin sistmica y de la cascada de citocinas. La ras y el tratamiento con glucocorticoides a los 2 aos del
velocidad de sedimentacin globular y la protena C diagnstico. Un 90% de los pacientes a los 10 aos est
reactiva estn invariablemente altas. Tpicamente se en clase funcional I.
acompaan de leucocitosis (> 10.000/l) con neu-
trofilia (> 80%), anemia normoctica normocrmica
y trombocitosis. Se puede encontrar alteracin de las SITUACIONES CLNICAS
enzimas hepticas (aspartato aminotransferasa, alani- DE DIFCIL MANEJO
na aminotransferasa y gamma glutamiltranspeptidasa)
en hasta un 75% de los pacientes; es ms frecuente en Gestacin
pacientes con hepatomegalia y puede presentar un pa- Se describen pacientes que durante y tras la gestacin de-
trn de citlisis, colestasis o mixto. Tambin se encuen- sarrollan una ESA. Cuando una paciente con ESA queda
tra una marcada elevacin de la ferritina en hasta un gestante se aconseja mantener el tratamiento con cido
70% de los pacientes. Valores superiores a 5 veces los acetilsaliclico (AAS) y glucocorticoides. Asimismo, en el
lmites altos de normalidad (40-20 ng/ml) sugieren la caso de estar en tratamiento con anakinra puede mante-
presencia de la enfermedad, con una sensibilidad del nerse. No se aconseja la lactancia con este frmaco.
80% y especificidad del 46%. Dicha elevacin se corre-
laciona con la actividad de la enfermedad y se ha suge- Coxitis
rido como un marcador serolgico para monitorizar la Es una complicacin grave de esta enfermedad. Al estar
respuesta al tratamiento. en tratamiento con glucocorticoides deben descartarse
La negatividad de los anticuerpos antinucleares y del la necrosis asptica y las fracturas. El dolor es inten-
factor reumatoide es uno de los criterios menores de so e inflamatorio, puede ser unilateral o bilateral y es
Yamaguchi para el diagnstico de ESA. A pesar de ello, de progresin rpida y destructiva. El diagnstico se
se pueden encontrar a ttulos bajos en menos del 10% realiza con la resonancia magntica. El paciente puede
de los pacientes. precisar ingreso, traccin mecnica e infiltracin de la
cadera. Puede plantearse el inicio o cambio a un trata-
miento biolgico.
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL Sndrome hematofagoctico
Un 10-15% de los sndromes hematofagocticos son cau-
El diagnstico de la ESA es por exclusin. Hay una se- sados por la ESA. El solapamiento clnico es considera-
rie de sntomas y signos clnicos claves como la fiebre ble. Debe considerarse en el caso de que una paciente
en agujas, la odinofagia, el exantema evanescente, la con ESA presente citopenias y se acompae de hiperfe-
artritis, la leucocitosis neutroflica y la hiperferritine- rritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrogenemia. El
mia. Para el diagnstico se utilizan los criterios de Ya- tratamiento se basa en bolos de glucocorticoides, inmu-
maguchi (vase Cap. 70), que tienen una sensibilidad y noglobulinas intravenosas, frmacos biolgicos e inhibi-
especificidad del 96 y 92%, respectivamente. En el diag- dores de la calcineurina.
nstico diferencial deben considerarse las infecciones
(sistmicas y locales: abscesos), las neoplasias slidas,
el linfoma, los sndromes autoinflamatorios (sntomas TRATAMIENTO
intermitentes de aos de evolucin), el sndrome de
Schnitzler, las vasculitis, el sndrome de hipersensibili- El tratamiento se basa en la gravedad de la afectacin or-
dad a frmacos (sndrome DRESS [drug reaction with gnica y de la extensin de la enfermedad. No hay guas
eosinophilia and systemic symptons syndrome]) y la ar- de tratamiento y solo un trabajo aleatorizado, con ana-
tritis reactiva postestreptoccica. Por ltimo cabe des- kinra. El grado de evidencia es 2C (fig. 43.1).
tacar que, a menudo y en el adulto, la ESA es una causa Los antiflamatorios no esteroideos (AINE) se usan
frecuente de fiebre de origen desconocido. con frecuencia en primer lugar. Un 20% de pacien-
MANUAL SER.indb 274 06/05/14 18:57

CAPTULO 43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO 275
El metotrexato (10-25 mg/7 das) y la ciclosporina

(3-5 mg/kg/24 h).
?
Tratamientos biolgicos: anakinra produce una
Abatacept, gran mejora de las manifestaciones locales y sis-
rituximab tmicas. Hay un trabajo aleatorizado que prueba
Anakinra su eficacia. La dosis es de 100 mg/24 h subcut-
o tocilizumab neos. Tocilizumab (4-8 mg/kg cada 2-4 semanas)
tambin ha demostrado su eficacia en estudios
Metotrexato abiertos. Los antagonistas del TNF- tambin se
han utilizado y no parecen tan eficaces, con excep-
Corticoides cin del infliximab. Por ltimo hay casos aislados
descritos de pacientes que responden a abatacept y
AINE rituximab.
En caso de resistencia de la ESA a todo tipo de trata-
FIGURA 43.1 Estrategia del tratamiento de la enfermedad miento, hay evidencia de mejora con el canakimubab
de Still del adulto. en la artritis sistmica juvenil.
tes responden. El AAS (2-4 g/24 h) y la indometa- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

cina (150 mg/24 h) son los ms utilizados. En el Kontzias A, Efthimiou P. Adult-onset Stills disease. Pathogenesis, cli-
caso de afectacin heptica no se aconsejan, ya que nical manifestations and therapeutic advances. Drugs 2008; 68:
pueden precipitar fallo heptico. 319-37.
Los glucocorticoides se utilizan en caso de resisten- Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-onset Stills disea-
cia a AINE o en caso de afectacin grave. Un 70% se: from pathophysiology to targeted therapies. Int J Inflam 2012;
de pacientes responde. La prednisona (0,5-1 mg/ 2012: 879020.
kg/24 h) es la ms utilizada. Un 20% de pacientes Pouchot J, Arlet JB. Biological treatment in adult onset Stills disease.
queda como dependientes de los corticoides. Los Best Practice Res Clin Rheumatol 2012; 26: 477-87.
bolos de metilprednisona (500-1.000 mg/24 h du- Reginato AJ, Schumarcher HR, Baker DG Jr, OConnor CR, Ferreiros J.
rante 3 das sucesivos) se utilizan en casos de afec- Adult onset Stills disease: experience in 23 patients and literatura
tacin grave y sndrome hematofagoctico. review with emphasis on organ failure. Semin Arthritis Rheum
Los frmacos antirreumticos modificadores de la 1987; 7: 221-5.
enfermedad se utilizan al no responder a AINE o Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Ras-
glucocorticoides. Tambin en el caso de efectos se- hiwagi H et al. Preliminary criteria for classification of adult Stills
cundarios o como ahorrador de glucocorticoides. disease. J Rheumatol 1993; 20: 424-30.
MANUAL SER.indb 275 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 276 06/05/14 18:57
44 POLICONDRITIS
RECIDIVANTE
J.A. ROMN IVORRA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Manifestaciones cardiovasculares
EPIDEMIOLOGA Manifestaciones neurolgicas
Manifestaciones renales
ETIOPATOGENIA
DIAGNSTICO
Laboratorio
Manifestaciones auriculares
Anatoma patolgica
Manifestaciones respiratorias
Imagen
Manifestaciones oculares
Manifestaciones osteoarticulares DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Manifestaciones mucocutneas TRATAMIENTO
Manifestaciones hematolgicas BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN Pearson acu el nombre con el que la conocemos en la

actualidad.
La policondritis recidivante (PR) es una enfermedad
autoinmune sistmica, caracterizada por episodios de
inflamacin y destruccin progresiva del cartlago. Las EPIDEMIOLOGA
estructuras cartilaginosas ms frecuentemente afectadas
incluyen las orejas, el rbol traqueobronquial, las articu- La incidencia anual estimada es de unos 3,5 casos por
laciones y el esqueleto axial. La inflamacin puede exten- milln de habitantes. Aunque puede aparecer a cualquier
derse para afectar a estructuras no cartilaginosas, pero edad, suele comenzar entre los 20 y los 60 aos, con un
ricas en proteoglicanos como los ojos, el odo interno, el pico entre los 40 y los 50 aos. Ocurre por igual en varo-
corazn, los vasos sanguneos y el rin. nes que en mujeres, pero habitualmente de raza blanca.
La PR puede ocurrir de forma aislada o en asociacin
con otras enfermedades (30%) habitualmente autoin-
munes o hematolgicas (cuadro 44.1). De hecho se ha ETIOPATOGENIA
propuesto que la PR se considere como un sndrome,
con formas primarias o secundarias. La causa es desconocida, pero existen mecanismos pato-
Su curso progresivo puede desencadenar una impor- gnicos propuestos que implican tanto a la inmunidad
tante morbilidad y a veces la muerte (supervivencia a los humoral como a la celular. Se han descrito anticuerpos
5 aos del 74%). anticolgeno tipo II en el suero del 33% de los pacientes
R.J. von Wartenjorst fue el primero en describir esta con brote agudo de condritis. Tambin se han descrito
enfermedad en 1923, pero fue en el ao 1960 cuando C. anticuerpos frente al colgeno tipos IX y XI, antimatri-
MANUAL SER.indb 277 06/05/14 18:57

C U A D R O 4 4 .1 TA B L A 4 4 .1
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA Prevalencia de las manifestaciones clnicas
POLICONDRITIS RECIDIVANTE en la policondritis recidivante
Vasculitis sistmicas rgano o sistema %
Sndrome de Sjgren Oreja-odo 89
Sndromes de solapamiento del tejido conectivo Aparato locomotor 81
Artritis reumatoide Nariz 72
Espondiloartritis
Ojos 65
Sndromes dismielopoyticos
Enfermedad de Hodgkin Laringe-trquea-pulmn 56
Diabetes mellitus Piel-mucosas 17
Psoriasis
Cardiovascular 9
lina-I y antiprotenas oligomricas de la matriz cartila- curso. Tambin se puede observar estenosis del conduc-
ginosa. En la orina de los pacientes se detecta un frag- to auditivo externo, condritis de la trompa de Eustaquio
mento del colgeno tipo II denominado neoeptopo del y otitis serosa media, que puede conducir a sordera de
colgeno tipo II, til como biomarcador de seguimiento conduccin. La vasculitis de la arteria auditiva interna
de la destruccin del colgeno. puede causar sordera neurosensorial, con o sin disfun-
Parece que la inmunidad celular podra perpetuar cin vestibular.
la inflamacin del cartlago. Linfocitos T CD4+, clulas
plasmticas, inmunoglobulinas y complemento se han Manifestaciones respiratorias
aislado de lesiones de cartlago inflamado. Tambin se La condritis nasal puede presentarse hasta en un 70% de
han detectado citocinas de activacin de los macrfagos los pacientes a lo largo del desarrollo. Cursa como hin-
(IL-8 y TNF-). chazn, sensacin de calor y eritema, y afecta a la por-
El HLA DR4 est aumentado, pero no se han iden-
tificado subtipos predominantes. Sin embargo, hay un
descenso del HLA-DR6.
Las manifestaciones ms frecuentes de inicio de la enfer-

medad son la condritis auricular y la artritis (20-30%).
La condritis nasal y la inflamacin ocular y/o respiratoria
inician el cuadro entre un 10-15% de los casos. Tambin
puede comenzar como fiebre, prdida de peso y fatiga, lo
que hace retrasar el diagnstico dada la ausencia de sn-
tomas de condritis. La prevalencia de las manifestaciones
clnicas en la PR se puede observar en la tabla 44.1.
Manifestaciones auriculares
La condritis auricular es el sntoma ms caracterstico
de presentacin de la PR. Consiste en dolor, hinchazn
y enrojecimiento de la oreja (fig. 44.1), de inicio agudo
o subagudo que respeta al lbulo. El cuadro es tpica-
mente bilateral, aunque se puede iniciar como unilate-
ral. Los episodios recurrentes llevan a la destruccin del
cartlago que adopta una apariencia fofa y sin forma, FIGURA 44.1 Inflamacin de la oreja en paciente con
denominada en coliflor. Prcticamente todos los pa- policondritis recidivante. Imagen cedida por el Dr. Javier Calvo
cientes desarrollarn esta manifestacin a lo largo del Catal, Hospital General Universitario de Valencia.
MANUAL SER.indb 278 06/05/14 18:57

CAPTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 279
FIGURA 44.2 Imagen de

microscopia ptica de pabelln
auricular de paciente con
policondritis recidivante. Infiltracin
subpericndrica de clulas
inflamatorias. Cambios de tincin de
la matriz cartilaginosa. Imagen cedida
por el Dr. Javier Calvo Catal, Hospital
General Universitario de Valencia.
cin distal cartilaginosa del septum nasal. Los pacientes primarias y hasta en un 90% en las formas asociadas a
experimentan sensacin de ocupacin de dicha zona. sndromes mielodisplsicos. Las aftas orales son la ma-
Los episodios recurrentes conducen a la deformidad de nifestacin mucocutnea ms frecuente. El sndrome
la nariz en silla de montar. Ms de la mitad de los pacien- MAGIC es un solapamiento entre Behet y PR. Otras
tes presentarn condritis del cartlago laringotraqueal, manifestaciones son el eritema nodoso, la prpura, la
dando lugar a disnea, tos o ronquera. La evolucin dar livedo reticularis, la urticaria, el angioedema, el erite-
lugar a complicaciones ventilatorias como estenosis sub- ma multiforme y la paniculitis. La presencia de estas
gltica, bronquial y colapso traqueal y bronquial. Tengan manifestaciones obliga a despistar una mielodisplasia
o no sntomas respiratorios habr que hacer estudios subyacente.
espiromtricos con curvas de flujo-volumen. Si hay al-
teraciones, entonces ser necesario realizar estudios de Manifestaciones hematolgicas
imagen con tomografa computarizada (TC) torcica. La La PR se debera considerar como una manifestacin
broncoscopia no se recomienda dado que puede provo- paraneoplsica de los sndromes mielodisplsicos. Ha-
car descompensacin ventilatoria. bitualmente, los pacientes suelen ser varones de edades
entre 60 y 70 aos.
Manifestaciones oculares
El ojo se afecta en alrededor de un 65% de los pacien- Manifestaciones cardiovasculares
tes. La manifestacin ms frecuente es la epiescleritis o Aparecen en enfermos de PR de larga evolucin e incluso
la escleritis. Tambin se puede ver queratoconjuntivitis en los que reciben y siguen recibiendo tratamientos inmu-
seca, queratitis, perforacin corneal, iritis, neuritis pti- nosupresores. La regurgitacin artica es la complicacin
ca, seudotumor orbital, edema palpebral o parlisis de la ms frecuente (hasta un 10%); la regurgitacin mitral es
musculatura extraocular. mucho menos frecuente (2%) y predomina en varones.
Esta afectacin valvular es el resultado de la degradacin
Manifestaciones osteoarticulares del colgeno por un fenmeno inflamatorio crnico. Se
Artralgias y artritis se presentan hasta en el 80% de los han descrito aortitis, aneurismas de la aorta torcica y
pacientes. Se trata de una artritis seronegativa asimtrica abdominal, de la raz artica, necrosis de la medida de la
y migratoria que, a menudo, afecta a las esternoclavicu- aorta, isquemia cardaca, pericarditis y tromboflebitis. Las
lares, costocondrales y esternomanubriales, con brotes trombosis arteriales han sido descritas en el contexto de
intermitentes. El lquido sinovial suele ser no inflama- PR asociada a sndrome antifosfolpido.
torio y, aunque se puede observar pinzamiento articular
por destruccin del cartlago articular y osteopenia yux- Manifestaciones neurolgicas
taarticular, no se observan erosiones. Son raras y cuando ocurren suele tratarse de neuritis
ptica, parlisis del sexto par craneal, parlisis facial y
Manifestaciones mucocutneas disfuncin audiovestibular. En resonancia magntica
Se pueden encontrar en la mitad de los pacientes. La (RM) con gadolinio se describe la presencia de vasculitis
piel se puede afectar hasta en un 30% de las formas cerebral activa.
MANUAL SER.indb 279 06/05/14 18:57

Manifestaciones renales Imagen

El rin se afecta infrecuentemente, menos del 10% Debe realizarse de forma sistemtica radiografa de t-
de los casos, y habitualmente son manifestaciones de rax y TC torcica. La RM nos ayudar a diferenciar la
la enfermedad autoinmune asociada. En las formas de inflamacin de la fibrosis. La tomografa por emisin
PR primarias la afectacin renal se asocia a un nmero de positrones-TC ayuda a detectar inflamacin en car-
mayor de manifestaciones sistmicas (artritis y vasculitis tlagos, aun en las formas con sndrome constitucional
extrarrenal) y a un peor pronstico. sin manifestaciones de condritis. La ecocardiografa ser
imprescindible cuando se sospeche afectacin valvular.
DIAGNSTICO
Est basado en la combinacin de hallazgos clnicos. Los
hallazgos de laboratorio y de imagen apoyan el diagns- El diagnstico diferencial se debe realizar con trauma-
tico clnico y la biopsia del cartlago puede confirmarlo. tismos o infecciones de la oreja, sobre todo las formas
Aunque hay varios criterios diagnsticos, los ms usa- unilaterales de PR, las cuales se pueden confundir con
dos son los de McAdam de 1976 (cuadro 44.2) con una infecciones por Pseudomonas aeruginosa.
reciente modificacin que requiere 3 o mas criterios y Tambin debemos diferenciarla de la granulomatosis
uno de los siguientes: a) respuesta clnica a antiinflama- con poliangetis, la lepra o la sfilis congnita, ya que to-
torios como los corticoides o la dapsona, o b) confirmadas ellas pueden cursar con colapso de puente nasal.
cin histolgica del cartlago cuando la enfermedad est La diferenciaremos de las artritis reactivas, la artritis
inactiva (fig. 44.2). reumatoide y de la sarcoidosis.
Laboratorio
Anemia, leucocitosis, trombocitosis o eosinofilia. Au- TRATAMIENTO
mento de reactantes de fase aguda. En las formas de PR
secundarias se describen anticuerpos antinucleares, anti- Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se deben
cuerpos anticitoplasma de neutrfilo, factor reumatoide usar en caso de artralgias o artritis suaves.
y antifosfolpidos. La enfermedad ocular la trataremos con AINE y cor-
ticoides tpicos.
Anatoma patolgica La condritis se tratar con colchicina 1 mg/da.
En la biopsia de cartlago se puede observar: prdida de Los corticoides orales (10-20 mg de prednisona) los
la basofilia del cartlago, degeneracin de condrocitos, usaremos para el tratamiento de condritis auricular o
infiltrados perivasculares de polimorfonucleares y mo- nasal o para la artritis perifrica que no responda a los
nonucleares, e infiltrados pericondrales de linfocitos T tratamientos citados anteriormente.
CD4+ y de clulas plasmticas. Finalmente se observa La dapsona, de 50-200 mg/da, se usar en formas re-
tejido fibroso que sustituye al cartlago. sistentes de condritis auricular o nasal, pero tiene impor-
tantes efectos secundarios.
Altas dosis de corticoides (1mg/kg peso y da oral o
bolos intravenosos [i.v.] de 1 g durante 3 das) estn in-
CUADRO 4 4.2 dicados en escleritis, condritis laringotraqueal, compro-
CRITERIOS DE McADAM PARA miso de va area, aortitis o afectacin del VIII par cra-
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
neal. Para reducir las dosis de corticoides se han usado
Condritis auricular bilateral metotrexato y azatioprina.
Poliartritis seronegativa no erosiva La enfermedad pulmonar grave, renal o cardaca ser
Condritis nasal
Inflamacin ocular (conjuntivitis, queratitis,
tratada con ciclofosfamida oral o en pulsos i.v., junto con
escleritis/epiescleritis, uvetis) altas dosis de corticoides.
Condritis del tracto respiratorio (cartlagos La ciclosporina A se puede usar ante el fallo de los
larngeos y/o traqueales) anteriores.
Disfuncin cloclear y/o vestibular (prdida de La experiencia actual con terapias biolgicas es muy
audicin neurosensorial, tinnitus y/o vrtigo)
Diagnstico: cuando se cumplen al menos
limitada y su eficacia real y sus indicaciones se deben
3 criterios definir. Se han comunicado resultados positivos con an-
ti-TNF-, rituximab, anakinra, tocilizumab y abatacept.
MANUAL SER.indb 280 06/05/14 18:57

CAPTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 281
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Mateo Sanchis E, Campos Fernndez C, Calvo Catal J, Gonzlez-Cruz

Chopra R, Chaudhary N, Kay J. Relapsing polychondritis. Rheum Dis Cervellera MI, Pastor Cubillo MD, Rueda Cid A. Policondritis re-
Clin N Am 2013; 39: 263-76. cidivante: estudio de cuatro pacientes. Rev de la Soc Valenciana
Hong G, Kim H. Clinical characteristics and treatment outcomes of Reum 2010; 3: 14-8.
patients with relapsing polychondritis with airway involvement. McAdam LP, OHanlan MA, Bluestone R, Pearson C. Relapsing poly-
Clinical Rheumatology 2013; 32: 1329-35. chondritis: prospective study of 23 patients and a review of the
Kemta Lekpa F, Kraus VB, Chevalier X. Biologics in relapsing poly- literature. Medicine 1976; 55: 193-215.
chondritis: A literature review. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: Yokoyama T, Koyama N, Kodama K, Hagiwara K, Kanazawa M.
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Luthra HS. Relapsing polychondritis. En: Klippel JH, editor. Primer on sing polychondritis as a diagnostic approach and evaluation of
the Rheumatic Diseases. Nueva York, Springer, 2008; 451-4. disease activity. BMJ Case Rep 2009; 2009: 1591-3.
MANUAL SER.indb 281 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 282 06/05/14 18:57
45 ENFERMEDAD RELACIONADA
CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS
RETROPERITONEAL
J. MULERO MENDOZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN MANIFESTACIONES CLNICAS
NOMENCLATURA RECOMENDADA. DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA DIFERENCIAL
ANATOMA PATOLGICA TRATAMIENTO
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Y FISIOPATOLGICOS
INTRODUCCIN una nueva entidad denominada enfermedad autoinmune

relacionada con IgG4. La ER-IgG4 afecta predominante-
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es la mente a pncreas, tracto biliar, glndulas salivales, retro-
consecuencia de un proceso inflamatorio que se presenta peritoneo y glndula tiroidea. Aunque otras localizaciones
de forma focal o difusa, de localizacin nica o mltiple, son menos frecuentes, la lista de rganos afectados por este
y que afecta a diversos rganos o tejidos. Anatomopa- proceso se incrementa de forma continua.
tolgicamente y de forma caracterstica, la inflamacin Aplicando el concepto de ER-IgG4 a procesos patol-
consiste en un infiltrado linfoplasmocitario rico en c- gicos ya descritos en la bibliografa, se ha podido incluir
lulas plasmticas productoras de IgG4, que se asocia a como parte de esta enfermedad mltiples casos de seudo-
una forma tpica de fibrosclerosis junto con flebitis obli- tumor orbitario, la enfermedad de Mikulicz, el tumor de
terativa (en venas de calibre mediano y pequeo). A me- Kttner, la tiroiditis de Riedel, el seudotumor pulmonar
nudo se objetiva una elevacin de los valores de IgG4 inflamatorio, la colangitis esclerosante, el seudotumor
sricos y es caracterstica la respuesta (al menos en las renal inflamatorio, la aortitis abdominal inflamatoria,
fases iniciales) al tratamiento con corticosteroides. Por la fibrosis retroperitoneal (FRP), etc. (cuadro 45.1). Hay
su parecido con otros procesos, el diagnstico definitivo, que sealar que no todos los casos previamente inclui-
requiere confirmacin histolgica. dos en estos procesos se deben a ER-IgG4. En los ltimos
La ER-IgG4 es una entidad reconocida como tal recien- aos, con la informacin obtenida de revisiones princi-
temente. En 2003, investigadores japoneses encontraron palmente retrospectivas, se ha identificado ER-IgG4 en
una elevacin de valores sricos de IgG4 en una alta propor- el 58% de casos previamente definidos como FRP, en el
cin de pacientes con pancreatitis autoinmune. Enseguida 42% de sialoadenitis y dacrioadenitis esclerosante, en el
se describieron pacientes con esta enfermedad sin afecta- 46% de inflamacin orbitaria idioptica o en el 40% de
cin pancretica, por lo que propusieron la existencia de casos de cistitis intersticial.
MANUAL SER.indb 283 06/05/14 18:57

C U A D R O 4 5 .1
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
PROCESOS ASOCIADOS A ENFERMEDAD EPIDEMIOLOGA
RELACIONADA CON IgG4
La enfermedad relacionada con IgG4 tiene mltiples si-
PROCESOS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4 nnimos en la bibliografa, entre los que se encuentran:
Seudotumor orbitario enfermedad sistmica relacionada con IgG4, enferme-
Enfermedad de Mikulicz dad esclerosante relacionada con IgG4, fibrosclerosis
Fibrosis eosinoflica angiocntrica multifocal, sndrome sistmico relacionado con IgG4 y
Tumor de Kttner
Fibrosis idioptica cervical
muchos otros.
Tiroiditis de Riedel Los investigadores japoneses alcanzaron un consenso
Seudotumor pulmonar inflamatorio en 2010 para referirse a este proceso como enfermedad
Pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4, y es esta la denominacin recono-
Colangitis esclerosante cida en la actualidad. Cuando la afectacin se identifica
Seudotumor renal inflamatorio
Aortitis crnica esclerosante
en una localizacin determinada (p. ej., pncreas o gln-
Aortitis inflamatoria abdominal dulas salivales) se identifica con el sufijo de relacionado
Fibrosis retroperitoneal con IgG4 (p. ej., pancreatitis relacionada con IgG4 o sia-
loadenitis relacionada con IgG4).
PROCESOS OCASIONALMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4 La informacin acerca de la epidemiologa de la ER-
Paquimeningitis hipertrfica idioptica IgG4 es escasa y confusa, dada la indefinicin de esta
Hipofisitis entidad hasta pocas recientes. En Japn se ha comu-
Neumonitis intersticial. Fibrosis pulmonar nicado una incidencia de 0,28 a 1,08 casos por 100.000
Mastitis esclerosante habitantes. Los varones se afectan con mayor frecuencia
Pericarditis constrictiva
Tumor gastrointestinal nodular fibrosante que las mujeres (2,6-5,1:1). La edad media de inicio sue-
Mesenteritis esclerosante le ser avanzada (de 58 a 69 aos de edad). Con frecuen-
Nefritis tubulointersticial cia (del 6 al 40% de los casos) se constata historia de
Nefropata membranosa asma, eccemas o atopia.
Seudolinfoma cutneo
Cistitis intersticial
ANATOMA PATOLGICA
Actualmente se acepta que: a) prcticamente cual- El rasgo morfolgico clave para la definicin de la ER-IgG4
quier rgano o tejido puede verse afectado por este es la marcada infiltracin linfoplasmocitaria que evolucio-
proceso inflamatorio, si bien para el diagnstico es til na produciendo una fibrosis caracterstica (radial o estori-
considerar la implicacin de los rganos clsicos, y b) forme). Este patrn de fibrosis se encuentra no solo en la
un paciente puede presentar lesin en una sola o en va- ER-IgG4, sino que se ha descrito tambin en el histiocito-
rias localizaciones a la vez, o bien tener una afectacin ma fibroso o en neurofibromas, entre otros procesos.
en distintas localizaciones de forma secuencial a lo largo Asimismo, en la ER-IgG4 se encuentra con frecuencia
del tiempo. una flebitis obliterativa y un grado variable de infiltrado
La FRP se define como presencia de tejido escler- eosinoflico. En las glndulas de secrecin exocrina, este
tico en el retroperitoneo periartico o ilaco. Puede ser infiltrado tiene un predominio periductal. Para diferen-
idioptica (enfermedad de Ormond) o, ms frecuente- ciar este proceso de otros tumores inflamatorios, es im-
mente, secundaria a causas como frmacos (p. ej., anal- portante sealar que los neutrfilos suelen ser escasos y
gsicos, bloqueadores beta), infeccin (p. ej., tuberculo- tambin son infrecuentes los granulomas.
sis) o procesos malignos. Ms de la mitad de los casos El infiltrado inflamatorio est compuesto por una
de FRP idioptica forman parte del espectro clnico de mezcla de linfocitos T (fundamentalmente CD8+) y B.
la ER-IgG4. No hay clonalidad en los distintos tipos celulares.
Aunque hay algunas diferencias histopatolgicas en- Estas lesiones inflamatorias se organizan formando
tre las 2 formas descritas de FRP idioptica, hay autores masas que infiltran los tejidos. En la evolucin hay una
que entienden que son fases del mismo proceso. En cual- mezcla de inflamacin linfoplasmocitaria y fibrosis cre-
quier caso, y dado que el cuadro clnico, el diagnstico ciente.
y el tratamiento son los mismos, se analizarn de forma Para el adecuado diagnstico anatomopatolgico de
conjunta dentro de la ER-IgG4 la ER-IgG4 se requiere la confirmacin inmunohistoqu-
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CAPTULO 45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL 285
mica de la presencia de clulas plasmticas productoras vantes son las ocasionadas por el efecto masa del seudo-
de IgG4 (segn distintos autores en una concentracin tumor inflamatorio.
de ms de 30-50 clulas IgG4 positivas por HPF campo La pancreatitis esclerosante relacionada con IgG4 se
de alta resolucin). Sin embargo, dado que hay otros encuentra en el 2-11% de los casos de pancreatitis crni-
muchos procesos en los que a nivel tisular se encuentran ca. Los pacientes se presentan con una masa pancretica
estas clulas, se requiere un anlisis semicuantitativo, de y/o ictericia obstructiva indolora. Por su parte, la afecta-
modo que una relacin entre clulas plasmticas IgG4 y cin del tracto biliar (colangitis esclerosante relacionada
clulas plasmticas totales (medidas en zonas de mxima con IgG4) se encuentra en el 50-90% de los pacientes
infiltracin celular) superior al 50% es altamente proba- con pancreatitis relacionada con IgG4, que clnicamente
toria del diagnstico. suele comenzar con ictericia obstructiva o fiebre.
En las glndulas salivales, la que con mayor frecuencia
se afecta es la submandibular, que previamente se ha des-
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS crito como sialoadenitis crnica esclerosante o tumor de
Y FISIOPATOLGICOS Kttner. Adicionalmente pueden afectarse otras glndu-
las como las partidas. Las manifestaciones clnicas son
Son mltiples los mecanismos inmunomediados que las debidas a la aparicin de masas induradas uni o bila-
pueden contribuir al proceso fibroinflamatorio de la terales, que con frecuencia se confunden con un tumor
ER-IgG4. maligno. Casi todos los casos de sialoadenitis crnica
En lo que respecta a la etiologa se ha implicado tanto esclerosante corresponden a ER-IgG4. La enfermedad de
a factores de riesgo genticos como a infecciones bac- Mikulicz se define como una inflamacin bilateral, sim-
terianas (p. ej., Helicobacter pylori), sin que haya datos trica e indolora de las glndulas lagrimales, partidas y
concluyentes. submandibulares. La ER-IgG4 es una de las causas ms
Se piensa que la respuesta fisiolgica IgG4 puede frecuentes de enfermedad de Mikulicz. Durante muchos
ser inducida por la exposicin prolongada o repetida aos se ha incluido como un subtipo de la enfermedad
a determinados antgenos y, al igual que la produccin de Sjgren, pero actualmente est claro que son procesos
de IgE, est controlada primitivamente por clulas T diferentes. La anatoma patolgica y la escasa sequedad
helper 2 (Th2). Las interleucinas 4 y 23 incrementan la de mucosas, junto con la negatividad de anticuerpos an-
produccin de IgG4 e IgE, mientras que las interleuci- ti-Ro y anti-La en la enfermedad de Mikulicz, son rele-
nas 10, 12 y 21 desplazan el balance entre IgGE e IgG4 vantes para el diagnstico diferencial.
hacia esta ltima. A nivel ocular, la ER-IgG4 afecta a las glndulas la-
La IgG4 es una inmunoglobulina nica, tanto por su crimales y a los tejidos blandos circundantes. Habitual-
estructura como por su funcin. Constituye menos del mente se presenta como inflamacin indolora uni o bila-
5% del total de IgG en personas sanas y es la subclase de teral de curso crnico (seudotumor orbitario), con o sin
IgG menos abundante. A diferencia de otras subclases de afectacin de la agudeza visual o sntomas de ojo seco.
IgG (IgG1, IgG2, IgG3), la concentracin de IgG4 es muy El diagnstico diferencial de este proceso incluye, entre
variable entre personas sanas (de 1 a 140 mg/dl), pero es otros, el linfoma y el seudotumor inflamatorio de otros
generalmente estable a lo largo del tiempo en un mismo orgenes.
individuo. En la glndula tiroidea se han incluido, dentro del es-
La IgG4 no activa la va clsica del complemento de pectro de la ER-IgG4, tanto casos de tiroiditis de Hashi-
forma efectiva, por lo que clsicamente se ha considerado moto como de tiroiditis de Riedel.
que tiene un papel escaso en la activacin inmunolgica. La afectacin de ganglios linfticos es muy frecuente.
Otra caracterstica de la IgG4 es la inestabilidad de los Puede ser multifocal. Con mayor frecuencia se afectan
puentes disulfuro que unen 2 cadenas pesadas para for- los ganglios mediastnicos, abdominales y axilares. Las
mar una molcula de inmunoglobulina. En algunas cir- adenopatas pueden ser el sntoma o signo de presen-
cunstancias, la IgG4 tiene actividad de factor reumatoide. tacin o aparecer en procesos establecidos. El diagns-
tico diferencial hay que hacerlo sobre todo con linfo-
mas, metstasis tumorales o enfermedad de Castleman
MANIFESTACIONES CLNICAS multicntrica. Con este fin hay que considerar que en
la ER-IgG4, las adenopatas habitualmente no son de
Los pacientes con ER-IgG4 a veces comienzan con sn- gran tamao (menos de 2 cm) y no suelen asociarse
tomas constitucionales como malestar general, fiebre o con sudoracin nocturna. Los valores sricos de LDH
prdida de peso. Las manifestaciones clnicas ms rele- son normales y habitualmente est elevada la IgG4. A
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nivel anatomopatolgico es importante sealar que en

los ganglios de pacientes con ER-IgG4, a diferencia de lo
que ocurre en otras localizaciones, habitualmente no se
encuentra esclerosis ni flebitis (fig. 45.1).
A nivel pulmonar, la ER-IgG4 puede comenzar de for-
ma insidiosa, con sntomas entre los que se incluye tos,
dolor torcico, disnea o hemoptisis. Radiolgicamente
aparece como ndulos nicos o mltiples, consolidacin
y/o linfadenopata hiliar.
En los casos de FRP, los signos y sntomas estn re-
lacionados con el atrapamiento y compresin de los
urteres, vena cava inferior, aorta y sus ramas o vasos
gonadales. Inicialmente se presenta con sntomas ines-
pecficos como dolor difuso de espalda baja, flanco o FIGURA 45.1 Fragmento de ganglio linftico con centros
abdomen. La compresin de la vena cava inferior causa germinales hiperplsicos y plasmocitosis interfolicular con
edema de los miembros inferiores o escroto, o trombo- clulas plasmticas productoras de IgG4 frecuentes.
flebitis profunda de las piernas, mientras que la afecta-
cin de los vasos y linfticos gonadales puede resultar
en hidroceles, molestia escrotal y disfuncin erctil. La DIAGNSTICO Y
compresin de la aorta y arterias ilacas comunes pro- DIAGNSTICO DIFERENCIAL
duce claudicacin y gangrena de las extremidades infe-
riores. La estenosis de las arterias renales puede produ- Para el diagnstico de ER-IgG4 es imprescindible la de-
cir hipertensin renovascular, mientras que la oclusin mostracin de una infiltracin tisular de clulas plasm-
de las arterias mesentricas superior e inferior pueden ticas productoras de IgG4 segn los criterios sealados
producir isquemia intestinal. previamente, pero solo este hallazgo no define a la enfer-
La aortitis no infecciosa representa un grupo de tras- medad, dado que puede encontrarse en otros procesos.
tornos inflamatorios de la pared artica, en los que ha La mayora de los pacientes con ER-IgG4 tiene con-
sido excluida la etiologa infecciosa. Se ha descrito (gene- centraciones elevadas de IgG4 en suero, en un rango ex-
ralmente en la aorta ascendente) en la arteritis de clulas tremadamente variable. Es importante tener en cuenta
gigantes, la enfermedad de Takayasu, la enfermedad de que un 30% de los pacientes con ER-IgG4 demostrada
Behet, la artritis reumatoide y en la espondilitis anqui- de forma inequvoca por medios histopatolgicos e in-
losante. En procesos que forman parte del espectro de la munohistoqumicos, tiene concentraciones normales de
ER-IgG4, como pancreatitis, FRP, fibrosis mediastnica IgG4 en suero. En sentido contrario, se pueden encon-
o mesenteritis fibrosante, se ha encontrado periaortitis trar valores elevados de IgG4 en otros procesos como
(predominantemente en la aorta abdominal), con infil- dermatitis atpica, infecciones parasitarias, pnfigo vul-
tracin de clulas IgG4+, por lo que se entiende que esta gar, pnfigo foliceo o cncer de pncreas.
lesin forma parte del espectro clnico. Por estos motivos, el diagnstico de ER-IgG4 se basa
La ER-IgG4, tambin puede afectar a los riones y al en la suma de datos clnicos, de imagen, analticos e his-
tracto urinario, bien como nefritis intersticial o como topatolgicos concordantes, junto con la exclusin de los
pielitis crnica esclerosante o seudotumor del urter que procesos a considerar en el diagnstico diferencial, tales
se presenta como hidronefrosis. como tumores malignos (cncer, linfoma) o enfermeda-
Como afectacin local o formando parte de un cua- des similares (p. ej., colangitis esclerosante primaria, sn-
dro multifocal se han comunicado casos de ER-IgG4 drome de Sjgren o enfermedad de Castleman).
que afectan mediastino, mama (mastitis esclerosante), Los investigadores japoneses han propuesto unos
mesenterio (mesenteritis esclerosante), sistema nervio- criterios para el diagnstico de este proceso, que pue-
so central (hipofisitis, paquimeningitis), piel, pericardio, den ser de utilidad para un caso concreto. Estos crite-
vejiga urinaria (cistitis intersticial), prstata, vesculas rios incluyen:
seminales, senos paranasales o cuello uterino (fibrosis 1. Aumento difuso o local o masas en 1 o ms rganos.
cervical idioptica). 2. Valores elevados de IgG4 (ms de 135 mg/dl).
La evolucin del proceso es variable, oscilante y recu- 3. Datos histopatolgicos: a) marcada infiltracin
rrente, y se han descrito casos de evolucin espontnea de linfocitos y plasmocitos con fibrosis, sin infil-
o remisin. tracin neutroflica; b) infiltracin importante de
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CAPTULO 45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL 287
clulas plasmticas IgG4 (ms de 30/HPF) y/o una Como ahorradores de corticosteroides se han em-
ratio de clulas IgG4/IgG de ms del 40%; c) fibro- pleado azatioprina, metotrexato o micofenolato sdico.
sis radial (estoriforme), y d) flebitis obliterativa. En pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, el
rituximab a dosis de 1.000 mg separados 15 das ha de-
El diagnstico de ER-IgG4 se establece si en un pa- mostrado eficacia.
ciente con sospecha clnica se cumple alguno de estos Para el control de la evolucin se recurre, adems de a
datos en la siguiente asociacin: 1 + 2, 1 + 3 (a, b), 2 + 3 la evolucin clnica, al valor srico de IgG4 y a las tcni-
(a, b) o 3 (a, b, c, d). cas de imagen pertinentes.
Recientemente se ha sealado la utilidad de la tomo-
grafa por emisin de positrones/tomografa computari- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
zada para identificar afectacin inflamatoria en pacientes Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, et al. A
con ER-IgG4. Puede ser de inters diagnstico orientativo new clinicopathological entity of IgG4-related autoinmune disea-
si se encuentran afectaciones clsicas, para seleccionar se. J Gastroenterol 2003; 38: 982-4.
sitios de biopsia accesibles o para el seguimiento. Khoroshahi A, Carruthers MN, Stone JH, Shinagare S, Sainani N, Has-
serjian RP, et al. Rethinking Ormonds disease. Medicine 2013; 92:
82-91.
TRATAMIENTO Masaki Y, Dong L, Kurose N, Kitigawa K, Morikawa Y, Yamamoto M,
et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan
La ER-IgG4 responde bien al tratamiento con glucocor- lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-rela-
ticoides e inmunosupresores. Esta respuesta es peor en ted disorders. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1310-5.
casos con fibrosis extensa y es frecuente la recurrencia Shimizu Y, Yamamoto M, Naishiro Y, Sudoh G, Ishigami K, Yajima H, et
tras la suspensin del tratamiento esteroideo. al. Necessity of early intervention for IgG4-related disease-delayed
Se emplea prednisona en dosis de 10-30 mg/da para treatment induces fibrosis progression. Rheumatology 2013; 52:
la mayora de los pacientes, siendo de 40-60 mg si hay 679-83.
complicaciones graves como pancreatitis, nefritis inters- Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med
ticial, neumonitis intersticial o hidronefrosis por FRP. 2012; 366: 539-51.
Estas dosis se mantienen 2-4 semanas y se reducen has- Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JK, Heathcote JG, Aal-
ta unas dosis de 2,5-5 mg/da, que se mantienen hasta 3 berse R, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-re-
aos. Raras veces son precisos pulsos de metilpredniso- lated disease and its individual organ system manifestations. Ar-
lona (500 mg/semana 3 semanas). thritis Rheum 2012; 64: 3061-7.
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46 SNDROMES
AUTOINFLAMATORIOS
J.I. ARSTEGUI GOROSPE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Artritis granulomatosas peridicas
EPIDEMIOLOGA (sndrome de Blau/sarcoidosis
de inicio precoz)
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Sndrome de artritis piognica estril,
Y FISIOPATOLGICOS CON
pioderma gangrenoso y acn
RELEVANCIA TERAPUTICA
Deficiencia del antagonista del receptor
Eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina 1
de interleucina 1
Va de la interleucina-36
Deficiencia del antagonista del receptor
Va NF-B
de interleucina 36
Va del inmunoproteosoma
Sndrome CANDLE
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
Sndromes hereditarios de fiebre peridica
DIFERENCIAL
Sndromes peridicos asociados
a criopirina TRATAMIENTO
EVOLUCIN Y PRONSTICO
INTRODUCCIN paa como en el mbito mundial, y representa aproxi-

madamente dos terceras partes del total. No se conocen
Los sndromes autoinflamatorios son los trastor- con precisin ni la prevalencia ni la incidencia real de
nos clnicos que se caracterizan por una inflamacin estas formas hereditarias, fundamentalmente por ser en-
anormalmente aumentada y en los cuales las clulas y fermedades infradiagnosticadas, probablemente como
molculas del sistema inmune innato desempean un consecuencia de un conocimiento limitado de estas en-
papel clave. Se han descrito formas hereditarias, con tre la comunidad mdica.
bases genticas bien definidas, y formas no heredita- Sin embargo, los mecanismos autoinflamatorios se
rias (tabla 46.1). estn identificando como mecanismos fisiopatolgi-
cos claves en un nmero creciente de enfermedades no
hereditarias, muchas de ellas con elevada incidencia,
EPIDEMIOLOGA como aterosclerosis o diabetes mellitus tipo 2. Este ma-
yor conocimiento de su fisiopatologa est permitiendo
Todos los sndromes autoinflamatorios hereditarios se la administracin, con xito, de novedosos tratamien-
consideran enfermedades minoritarias debido a su baja tos biolgicos antiinflamatorios que ya haban demos-
prevalencia. La fiebre mediterrnea familiar (FMF) es la trado su eficacia en los sndromes autoinflamatorios
enfermedad ms frecuente de este grupo, tanto en Es- hereditarios.
MANUAL SER.indb 289 06/05/14 18:57

TA B L A 4 6 .1
Clasificacin de las enfermedades autoinflamatorias
Enfermedades autoinflamatorias hereditarias
Enfermedad Acrnimo Gen OMIM
Fiebre mediterrnea familiar FMF MEFV 249100

Sndromes hereditarios
Sndrome peridico asociado al receptor I del TNF TRAPS TNFRSF1A 142680
de fiebre peridica
Sndrome de hiper-IgD y fiebre peridica HIDS MVK 260920
Urticaria familiar inducida por fro FCAS 120100

Sndromes peridicos
Sndrome de Muckle-Wells MWS NLRP3 (CIAS1) 191900
asociados a la criopirina
Sndrome CINCA-NOMID CINCA-NOMID 607115
Sndrome artritis piognica estril, pioderma gangrenoso y acn PAPA PSTPIP1 (CD2BP1) 604416
Artritis granulomatosas Sndrome de Blau BS 186580

NOD2 (CARD15)
peditricas Sarcoidosis de inicio precoz EOS 609464
Deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 DIRA IL1RN 612852
Deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 DITRA IL36RN 614204
Sndrome de CANDLE (sndrome de Nakajo-Nishimura) CANDLE PSMB8 256040
Sndrome de Majeed LPIN2 609628

Enfermedades autoinflamatorias no hereditarias
Enfermedad Acrnimo Gen/estmulo
Gota Cristales de acido rico
Seudogota Cristales de pirofosfato clcico

Trastornos en la
Artritis idioptica juvenil de inicio sistmico (Still) SoJIA
produccin de IL-1
Sndrome de Schnitzler
Trastornos fibrosantes (asbestosis, silicosis, etc.) Asbesto, slice
Trastornos en la va NF-B Enfermedad de Crohn CD NOD2 (CARD15); muramildipptido
Trastornos por plegamiento

anmalo de protenas del Espondiloartropatas HLA-B*27
sistema inmune innato
Trastornos del Sndrome hemoltico-urmico atpico aHUS

complemento Degeneracin macular asociada a la edad AMD CFH
Otros Aterosclerosis Colesterol
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome;
NOMID; neonatal-onset multisystem inflammatory disease; OMIM: online mendelian inherintance in man.
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS autoinflamacin, con claras repercusiones teraputicas,

Y FISIOPATOLGICOS CON que a continuacin se referencian.
Eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina 1
Durante la ltima dcada se han obtenido notables avan- El eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina (IL) 1 cons-
ces en el conocimiento del sistema inmune innato y de tituye la va principal de la autoinflamacin. El infla-
los sndromes autoinflamatorios hereditarios. Todo ello masoma es un complejo multiproteico de localizacin
ha permitido identificar las 4 vas fisiopatolgicas en la citoslica. Est constituido por caspasas proinflamato-
MANUAL SER.indb 290 06/05/14 18:57

CAPTULO 46 SNDROMES AUTOINFLAMATORIOS 291
rias (caspasa 1, caspasa 5), protenas acopladoras (ASC, Sndromes debidos a una produccin incrementa-
cardinal) y miembros de la familia de receptores de tipo da de estimulantes del inflamasoma (sndrome pe-
nod (criopirina, NALP1, etc.). Una vez ensamblado, el ridico asociado al receptor I del factor de necrosis
inflamasoma genera la forma activa de caspasa 1, que a tumoral TNF [TRAPS]) o a una disminucin
su vez generar la forma activa de las IL proinflamato- de reguladores negativos (deficiencias de mevalo-
rias IL-1, IL-18 e IL-33 (fig. 46.1A). Este proceso est nato cinasa).
estrechamente regulado por diferentes compuestos que
actan a modo de reguladores negativos. Los distintos Todas estas enfermedades presentan muy buenas res-
sndromes autoinflamatorios hereditarios debidos a una puestas al tratamiento con agentes bloqueadores de IL-1
mala regulacin de este eje se pueden agrupar en: (anakinra, canakinumab, rilonacept), que se consideran
Sndromes debidos a mutaciones en protenas los frmacos biolgicos de primera eleccin para ellas.
constitutivas del inflamasoma (inflamasomopa- Finalmente debemos sealar la existencia de un sn-
tas intrnsecas): sndromes peridicos asociados a drome autoinflamatorio hereditario denominado defi-
criopirina (CAPS). ciencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), muy
Sndromes debidos a mutaciones en protenas re- sensible al tratamiento con anakinra y estrechamente
guladoras del inflamasoma: FMF y sndrome de relacionado con la IL-1, pero a un nivel diferente del eje
artritis piognica estril, pioderma gangrenoso y inflamasoma-caspasa 1. Este sndrome DIRA se produce
acn (PAPA). por mutaciones del gen IL1RN que provocan la deficien-
A IL-1 B
IL-1
IL1Ra
IL-1
Espacio extracelular
LIGANDO Ligandos
ANTAGONISTA agonistas
Citoplasma
Pro-IL-1 IL-1
Caspasa 1
IL-1RI IL-1RAcP
Procaspasa 1
Cardinal
ASC
Criopirina Citoplasma
TIR
TIR
Inflasoma
IL-36
C IL36Ra IL-36 D
IL-36
LIGANDO Ligandos
ANTAGONISTA agonistas

2 5 2i 5i
IL-36R AcP 1 1i
Citoplasma
Proteosoma Inmunoproteosoma
FIGURA 46.1 A) Estructura del inflamasoma y esquema del procesamiento de la procitocina pro-IL-1. B) Esquema del receptor
de la IL-1 y de sus ligandos agonistas (IL-1 e IL-1) y de su ligando antagonista (IL-1Ra). C) Esquema del receptor de la IL-36 y de
sus ligandos agonistas (IL-36, IL-36 e IL-36) y de su ligando antagonista (IL-36Ra). D) Esquema de la estructura del core central
del proteosoma y del inmunoproteosoma.
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cia total de la protena IL-1Ra, una protena antagonista MANIFESTACIONES CLNICAS

natural de los ligandos agonistas IL-1 e IL-1 y que ac-
ta sobre el receptor de IL-1 (fig. 46.1B). Los sndromes autoinflamatorios hereditarios se carac-
terizan por una inflamacin sistmica y sus principales
Va de la interleucina-36 manifestaciones son la fiebre y las afectaciones digesti-
La IL-36 es una citocina de la familia de la IL-1 que se vas, musculosquelticas, articulares, cutneas y neurol-
expresa fundamentalmente en la piel. Presenta un meca- gicas. Estas manifestaciones se acompaan de una inten-
nismo de regulacin a nivel de su receptor similar al des- sa reaccin de fase aguda (aumento de la velocidad de
crito para la IL-1, con unos ligandos de carcter agonista sedimentacin globular, del valor plasmtico de protena
(IL-36, IL-36 e IL-36) y uno de carcter antagonista C reactiva, de la protena SAA1, de la ferritina, de los fac-
(IL-36Ra) (fig. 46.1C). Recientemente se ha identificado tores de complemento, etc.) y de un caracterstico perfil
la deficiencia completa de este ligando antagonista en hematolgico (leucocitosis, marcada neutrofilia, trom-
pacientes afectados de psoriasis pustular generalizada. bocitosis, anemia de proceso crnico). A continuacin se
No se conoce un tratamiento efectivo para esta enferme- desglosan las principales manifestaciones de las diferen-
dad. Sin embargo, las semejanzas fisiopatolgicas con el tes enfermedades autoinflamatorias.
sndrome DIRA sugieren que la forma recombinante de
la protena IL-36Ra, actualmente no disponible, pudiera Sndromes hereditarios de fiebre peridica
ser un buen tratamiento para esta enfermedad. Constituye el principal grupo dentro de los sndro-
mes autoinflamatorios hereditarios e incluye la FMF, el
Va NF-B sndrome de hiper-IgD y fiebre peridica (HIDS) y el
NF-B es un factor de transcripcin involucrado en TRAPS. Habitualmente se inician en edad peditrica,
mltiples respuestas celulares, que no son exclusivas del por debajo de los 10 aos de edad, en forma de episodios
sistema inmune. Esta va se activa por estmulos varia- inflamatorios peridicos o recurrentes de duracin va-
dos, presenta numerosos puntos de regulacin y contro- riable. Las manifestaciones principales de cada entidad
la la expresin de mltiples protenas involucradas en la son diferentes (tabla 46.2).
inflamacin. Se ha demostrado que es una va crnica-
mente activa en mltiples enfermedades inflamatorias Sndromes peridicos asociados a criopirina
(artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, ateroscle- Bajo este nombre se incluyen 3 entidades diferentes,
rosis, etc.). El nico sndrome autoinflamatorio heredi- todas ellas transmitidas con un patrn de herencia au-
tario relacionado con esta va es la artritis granulomatosa tosmico dominante, y que representan grados de gra-
peditrica (sndrome de Blau o sarcoidosis de inicio pre- vedad creciente de la misma enfermedad: el sndrome
coz) debida a mutaciones en el gen NOD2. autoinflamatorio familiar inducido por fro, el sndrome
de Muckle-Wells y el sndrome crnico infantil neuro-
Va del inmunoproteosoma lgico, cutneo y articular (CINCA-NOMID). Habitual-
El proteosoma es una estructura citoslica cilndrica mente se inician en la infancia y en algunos casos estn
compuesto por 4 anillos centrales (2 alfa y 2 beta) y su- presentes en el nacimiento. La principal manifestacin al
bunidades reguladoras en sus extremos (fig. 46.1D). Cada inicio es un exantema urticariforme generalizado asocia-
uno de los anillos centrales est constituido por 7 subuni- do a una intensa reaccin de fase aguda. Conforme au-
dades diferentes y cada una de ellas est codificada por un menta la edad, y en funcin del fenotipo clnico, se pue-
gen diferente. La funcin del proteosoma es la degrada- den observar otras manifestaciones como fiebre, astenia
cin de protenas, endgenas o exgenas, que estn ubi- intensa, dolor abdominal, artralgias, artritis, artropatas
quitinadas. Durante la respuesta inmune normal, como deformantes, cefalea, conjuntivitis, papiledema, sordera
consecuencia de las acciones de ciertas citocinas (p. ej., neurosensorial, rasgos dismrficos y amiloidosis secun-
interfern gamma), se produce la sustitucin de unas su- daria (tabla 46.2).
bunidades de los anillos centrales por otras, lo que genera
una estructura denominada inmunoproteosoma, encar- Artritis granulomatosas peridicas (sndrome
gada de generar los pptidos que sern presentados por de Blau/sarcoidosis de inicio precoz)
las molculas HLA. Recientemente se han descrito muta- Es una enfermedad transmitida con un patrn domi-
ciones en algunas subunidades del inmunoproteosoma, nante. Se inicia en edad infantil, habitualmente por de-
como las responsables del sndrome autoinflamatorio bajo de los 4 aos de edad, en la forma de una oligo o
CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with poliartritis simtrica, crnica, de grandes y pequeas
lipodystrophy and elevated temperature). articulaciones y con una tenosinovitis exuberante, y ha-
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TA B L A 4 6 . 2
Principales manifestaciones clnicas de los sndromes hereditarios de fiebre
peridica y de los sndromes peridicos asociados a criopirina
FMF TRAPS HIDS CAPS
CINCA-NOMID MWS FCAS
Comienzo Antes 20 aos Variable Durante primer Edad neonatal Antes de Nacimiento
(80%) Inferior a ao (70%) los 5 aos
10 aos
Duracin 1-3 das Ms de 7 das 3-7 das Persistente 3-7 das 12-24 h
episodios
Periodicidad 1 episodio/ Variable 1 episodio/ Persistente 1 episodio/ Dependiente

3-4 semanas 4-6 semanas 4-6 semanas exposicin
al fro
Fiebre S S S S S Febrcula
Manifestaciones Peritonitis estril Dolor Dolor Dolor Dolor Malestar

digestivas (90%) abdominal abdominal abdominal abdominal abdominal
Dolor abdominal frecuente (90%) frecuente Estreimiento
muy frecuente Estreimiento Diarrea
Estreimiento
Manifestaciones Artralgias Intensas Artralgias Artritis Artromialgias Artromialgias

osteomusculares Mono u mialgias Oligoartritis recurrente Artritis
oligoartritis migratorias Artropata recurrente
Artralgias deformante
Monoartritis Contracturas
Manifestaciones Eritema erisipeloide Exantema Exantema Exantema Exantema Exantema

cutneas en dorso de pierna maculopapular maculopapular urticariforme urticariforme urticariforme
y pie migratorio
Manifestaciones Poco frecuentes Edema Poco frecuentes Papiledema Conjuntivitis Conjuntivitis

oculares periorbital Conjuntivitis
Conjuntivitis Uvetis
Linfadenopatas Poco frecuentes Ocasionales Muy Frecuentes Frecuentes Poco frecuentes

frecuentes
Laterocervicales
bilaterales
Otras Pleuritis Meningitis Meningitis

manifestaciones ocasionales crnica crnica
asptica asptica
Sordera
neurosensorial
Amiloidosis AA Poco frecuente 2-25%, Muy poco Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Variable segn dependiente frecuente (25-35%)
mutacin y etnia de mutacin
Protena Pirina- Receptor I TNF Mevalonato Criopirina

marenostrina cinasa
Gen MEFV TNFRSF1A MVK NLRP3 (CIAS1)
CAPS: cryopyrin-associated periodic syndromes; CINCA: chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome; FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome;
FMF: fiebre mediterrnea familiar; HIDS: sndrome de hiper-IgD y fiebre peridicas; MWS: Muckle-Wells syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystem
inflammatory disease; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAPS: TNF receptor-associated periodic sndrome.
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bitualmente acompaada de fiebre y exantema cutneo. tema cutneo maculopapular eritematoso o violceo,
Por estas caractersticas clnicas es bastante frecuente que fiebre, eritema y edema periorbital y periorificial, lipo-
muchos de estos pacientes reciban un primer diagnsti- distrofia progresiva, hepatoesplenomegalia, artritis, fallo
co errneo de artritis idioptica juvenil de inicio sistmi- de medro y una marcada anemia de proceso crnico.
co. Conforme la enfermedad progresa pueden aparecer
nuevas manifestaciones, las ms frecuentes son las ocu-
lares (uvetis anterior, coroiditis multifocal, etc.). DIAGNSTICO Y
Sndrome de artritis piognica estril,
pioderma gangrenoso y acn En la actualidad no existen pruebas bioqumicas o fun-
El PAPA es una enfermedad dominante debida a muta- cionales que permitan obtener el diagnstico definitivo
ciones del gen PSTPIP1. Comienza en la infancia y sus de estos sndromes autoinflamatorios hereditarios, reca-
manifestaciones suelen aparecer de manera secuencial. yendo ste en los estudios genticos. La nica excepcin
En una primera fase aparece una monoartritis recurrente la constituye el sndrome HIDS, cuyo diagnstico defini-
de grandes articulaciones, con un liquido sinovial de as- tivo se puede obtener tanto gentica como bioqumica-
pecto purulento, pero estril. Posteriormente se presen- mente mediante la deteccin de una excrecin urinaria
tan las manifestaciones cutneas de tipo pioderma gan- elevada de cido mevalnico durante los episodios in-
grenoso, hidrosadenitis y, en la pubertad, aparece un acn flamatorios, asociado a la demostracin de una reduc-
qustico, grave y generalizado, de mal control mdico. cin de la actividad funcional de la enzima mevalonato
cinasa. Se han propuesto ciertos criterios clnicos, no
Deficiencia del antagonista consensuados internacionalmente, para algunas de estas
del receptor de interleucina 1 enfermedades (FMF, TRAPS, HIDS).
La DIRA es una enfermedad de herencia recesiva, conse- Hay numerosas enfermedades que se deben tener en
cuencia de mutaciones biallicas del gen IL1RN que pro- cuenta en el diagnstico diferencial de estas enfermeda-
vocan la deficiencia total de la protena IL1Ra. Comienza des, destacando: a) las enfermedades infecciosas y neo-
en la primera infancia como un exantema pustular ge- plsicas que pueden cursar en forma de fiebre recurrente;
neralizado y una intensa reaccin de fase aguda. Confor- b) las enfermedades autoinmunes sistmicas, que pueden
me progresa aparecen nuevas manifestaciones: lesiones presentar mucha sintomatologa que se solapa con los
osteolticas multifocales, ensanchamiento de clavculas y sndromes hereditarios de fiebre peridica; c) la artritis
costillas, periostitis estril, artropata de la rodilla, hepa- idioptica juvenil, especialmente en su forma de inicio sis-
tosplenomegalia y vasculitis. tmico, que presenta sintomatologa muy parecida a la de
los sndromes CAPS y de las artritis granulomatosas pe-
Deficiencia del antagonista ditricas; d) el sndrome de Marshall o sndrome PFAPA,
del receptor de interleucina 36 con manifestaciones clnicas muy similares al sndrome
La deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 es HIDS; e) la enfermedad de Still del adulto, con manifes-
una enfermedad autosmica recesiva debida a mutacio- taciones similares a las de los sndromes CAPS; f) la enfer-
nes del gen IL36RN que dan lugar a la deficiencia com- medad de Whipple, y g) la psoriasis pustular generalizada.
pleta de la protena IL36Ra. Habitualmente se inicia en
edad peditrica como episodios recurrentes de psoriasis
pustular generalizada, en ocasiones eritrodrmica, que TRATAMIENTO
pueden afectar a cualquier parte de la superficie corporal
y que pueden requerir hospitalizacin. Estas manifesta- Durante muchos aos, los pacientes han recibido mlti-
ciones cutneas van acompaadas de manifestaciones ples frmacos antiinflamatorios y antibiticos, habitual-
sistmicas como fiebre, malestar general y alteraciones mente con una eficacia nula o limitada en el control de
hematolgicas y bioqumicas. los sntomas y para evitar la recurrencia de los episodios
agudos. En los aos setenta se demostr la utilidad de la
Sndrome CANDLE colchicina diaria (0,5-1 mg/da por va oral) para la pre-
Se trata de una enfermedad de reciente descripcin, con- vencin de la recurrencia de los episodios inflamatorios
secuencia de mutaciones en genes codificantes para su- de la FMF y, unos aos ms tarde, se demostr su utilidad
bunidades del inmunoproteosoma. Tiene una herencia en la prevencin del desarrollo de amiloidosis secundaria
autosmica recesiva, un inicio en la primera infancia y en esta enfermedad. Por todo ello, la colchicina oral cons-
entre sus principales manifestaciones destacan un exan- tituye el tratamiento de primera lnea para la FMF.
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Pero la colchicina resulta ineficaz en el resto de pocas, por motivos no muy bien conocidos, como ocu-
sndromes autoinflamatorios hereditarios, cuyo trata- rre por ejemplo en algunos pacientes adultos afectados
miento estaba fundamentalmente constituido por fr- del sndrome HIDS. Sin embargo, lo habitual es que la
macos antiinflamatorios no esteroideos y corticoides, enfermedad est presente de manera ms o menos conti-
habitualmente durante perodos prolongados y a do- nua, con la posibilidad aadida de aparicin de compli-
sis elevadas, con el consiguiente riesgo iatrognico. La caciones tardas, que condicionarn en gran medida la
identificacin de la implicacin del receptor I del TNF calidad y la expectativa de vida de estos pacientes. Entre
en el sndrome TRAPS hizo posible el empleo, con xi- estas complicaciones tardas debemos destacar:
to, de los frmacos bloqueadores de TNF, especialmente Amiloidosis sistmica de tipo AA (amiloidosis se-
etanercept (0,4 mg/kg subcutneos [s.c.] 2 veces por secundaria). Se debe al depsito tisular de un frag-
mana en nios; 25 mg s.c. 2 veces por semana en adul- mento de escisin de la protena srica del amiloi-
tos) y, posteriormente, en otros sndromes como el sn- de (SAA1). Es una amiloidosis sistmica que puede
drome HIDS, los sndromes CAPS y el sndrome PAPA. afectar a mltiples rganos y tejidos. La forma clni-
La demostracin de una produccin constitutiva ex- ca de presentacin ms habitual es la de un deterioro
cesiva de IL-1 en los sndromes CAPS permiti la ad- progresivo de la funcin renal, que puede conllevar
ministracin del bloqueador de IL-1 anakinra (1 mg/ su prdida total y la necesidad de instaurar dilisis
kg/da en nios; 100 mg/da en adultos) en dichos sn- y/o transplante renal. El principal factor de riesgo
dromes, con una eficacia espectacular en el control de para el desarrollo de esta complicacin son unos
la enfermedad y un buen perfil de seguridad. Estudios valores sricos de la protena SAA1 elevados o muy
posteriores con este frmaco y con otros bloqueadores elevados durante perodos muy prolongados.
de IL-1 (canakinumab, rilonacept) permiten afirmar en Sordera neurosensorial bilateral y progresiva. Es
la actualidad que los frmacos bloqueadores de IL-1 se una complicacin frecuente (35-60%) de las for-
deben considerar los frmacos de eleccin para el trata- mas ms graves de sndromes CAPS (sndromes
miento de los sndromes CAPS. de Muckle-Wells y CINCA-NOMID), de causa
Asimismo, las buenas respuestas observadas a los fr- desconocida. Suele empezar en la segunda-tercera
macos bloqueadores de IL-1 (anakinra y canakinumab) dcadas de la vida y, en ausencia de tratamiento,
en otros sndromes autoinflamatorios hereditarios (sn- tiene un curso progresivo. Se han descrito mejoras
drome HIDS, sndrome TRAPS, FMF resistente a colchi- notables, en ocasiones hasta la normalizacin, tras
cina, sndrome PAPA) y no hereditarios (artritis idiop- la administracin precoz de bloqueadores de IL-1.
tica juvenil de inicio sistmico, gota, seudogota, diabetes Afectacin ocular grave. La uvetis es una de las
mellitus tipo 2), bien en la forma de ensayos clnicos manifestaciones oculares ms frecuentes de los
bien en la forma de casos aislados, permiten vislumbrar sndromes autoinflamatorios hereditarios, espe-
a estos frmacos como los ms adecuados para el tra- cialmente frecuente en las artritis granulomatosas
tamiento de enfermedades de base autoinflamatoria y, peditricas. En estos pacientes, las uvetis son de
muy especialmente, para las mediadas por el eje infla- intensidad moderada o grave, de difcil control y
masoma-caspasa 1-IL-1. no es infrecuente que provoquen prdidas totales o
No obstante, la eficacia clnica limitada de anakinra parciales de la visin.
y los efectos beneficiosos de corticoides (0,5-1.0 mg/kg/ Desarrollo de artritis erosivas, deformidades y
da en edad peditrica) y bloqueadores de TNF en las contracturas articulares y atrofias musculares.
artritis granulomatosas peditricas permiten sugerir es- Artropatas deformantes en rodillas y tobillos. Son
tos ltimos tratamientos como los de eleccin en aque- muy caractersticas del sndrome CINCA-NOMID
llas enfermedades autoinflamatorias mediadas por la va y del sndrome DIRA y, a diferencia de las anterio-
NF-B. res complicaciones, pueden estar ya presentes en la
edad peditrica.
EVOLUCIN Y PRONSTICO BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, Van Ro-
En ausencia de un tratamiento eficaz, las manifestacio- yen-Kerkhoff A, et al. An autoinflammatory disease with deficien-
nes clnicas de los pacientes con sndromes autoinflama- cy of the interleukin-1 receptor antagonist. N Engl J Med 2009;
torios hereditarios estarn presentes, por regla general, 360; 2426-37.
a lo largo de toda su vida. Algunos pacientes pueden ex- Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory
perimentar mejoras ms o menos largas durante ciertas disease reload: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-90.
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Liu Y, Ramot Y, Torrelo A, Paller AS, Si N, Babay S, et al. Mutations Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflam-
in proteosome subunit type 8 cause chronic atypical neutro- maticus: The molecular pathophysiology of autoinflammatory
philic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature disease. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.
with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rose CD, Wouters CH, Meiorin S, Doyle TM, Davey MP, Rosenbaum
Rheum 2012; 64: 895-907. JT, et al. Pediatric Granulomatous Arthritis: An International re-
Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei X-Y, Fraitag S, et al. gistry. Arthritis Rheum 2006; 54: 3337-44.
Interleukin-36 receptor antagonist deficiency and generalized
pustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620-8.
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47 SARCOIDOSIS
J.F. GARCA LLORENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Manifestaciones cardacas
EPIDEMIOLOGA Manifestaciones neurolgicas
Manifestaciones cutneas
ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Otras manifestaciones
Y FISIOPATLOGICOS CON
RELEVANCIA TERAPUTICA DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
Factores genticos DIFERENCIAL
Microorganismos TRATAMIENTO
Factores ambientales Tratamiento corticoideo
MANIFESTACIONES CLNICAS Agentes antisarcoideos adicionales/
Manifestaciones pulmonares ahorradores de corticoides
Manifestaciones oculares BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN sicos y raro en Japn, donde destacan por su mayor fre-

cuencia con respecto a Europa las manifestaciones ocu-
La sarcoidosis se define por su lesin anatomopatolgi- lares y cardacas. El lupus pernio y otras manifestaciones
ca, la presencia de granulomas no necrosantes de clulas cutneas, consideradas tpicas de enfermedad crnica,
epitelioides en los rganos afectados, que puede evolu- son ms comunes en afroamericanos que en caucsicos.
cionar hacia su resolucin (60%) o bien a la conversin La mortalidad global est en torno al 5% y, fundamental-
en tejido conectivo hialino. El diagnstico se basar en la mente, afecta a pacientes con fibrosis pulmonar.
existencia de dichos hallazgos anatomopatolgicos y, en
su defecto, se deber ser muy riguroso para excluir todo
tipo de diagnsticos alternativos. ASPECTOS ETIOPATOGNICOS
Y FISIOPATLOGICOS CON
EPIDEMIOLOGA
La etiopatogenia es desconocida, pero se cree que la inte-
La prevalencia vara desde 64 pacientes por 100.000 raccin entre antgenos, factores genticos y la respuesta
habitantes en Suecia, hasta 0,2 en Portugal, con valores inmune, puede determinar el patrn de presentacin de
para Espaa de 1,2. En Estados Unidos, los afroamerica- la enfermedad, su progresin y pronstico. Se sospecha
nos presentan una mayor frecuencia de afectacin que que en la etiopatogenia estn implicados exposiciones
los caucsicos. Generalmente se manifiesta entre los 20 y ambientales y agentes infecciosos (fig. 47.1).
los 45 aos de edad, algo ms en las mujeres. Los diferen-
tes patrones clnicos y las manifestaciones extratorcicas Factores genticos
se distribuyen de manera diferente entre razas y etnias, Est clara la predisposicin hereditaria por el mayor ries-
siendo el sndrome de Lfgren ms comn entre cauc- go de padecer la enfermedad en familiares cercanos a los
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ANTGENOS
Grmenes Sustancias orgnicas Sustancias inorgnicas
Ambiente Sistema inmune
Gentica del paciente Mediadores inmunitarios

FIGURA 47.1 Modelo hipottico
de la inmunopatognesis de la
sarcoidosis.
GRANULOMA
Curacin Fibrosis
pacientes y en el estudio ACCESSS americano se ha dado hace crnica o progresa a fibrosis provocando un dao
un riesgo relativo de 4,7. La asociacin ms documenta- tisular permanente.
da es del HLA-DRB1 y, sobre todo, de algunos de sus ale-
los con diferentes fenotipos de sarcoidosis. Hay relacin Manifestaciones pulmonares
con diferentes antgenos HLA de clase II, probablemen- Es el rgano ms afectado, 90-95% de los casos, por lo
te por el hecho de que algunos alelos del HLA son ms que todos los pacientes afectados de sarcoidosis debieran
eficientes en presentar diferentes antgenos y, por tanto, ser estudiados con una radiografa pulmonar y un test
en influir en la respuesta inmune y la subsiguiente in- de funcin pulmonar. Los sntomas ms frecuentes son
flamacin. Tambin hay relacin con genes encargados disnea, tos, dolor y opresin torcica. Las radiografas
de la activacin de las clulas T o implicados en la de- estn alteradas en ms del 90% de los casos y se puede
fensa microbiana y polimorfismos del gen de la enzima apreciar: adenopata hiliar bilateral, adenopatas medias-
de conversin de la angiotensina (ECA), que altera su tnicas e infiltrados parenquimatosos, principalmente
produccin (no su estructura). Parece que la activacin en los lbulos superiores. En el 85% de los pacientes, a
inmunitaria es local. los 2 aos las lesiones se han estabilizado, mejorado o
incluso desaparecido. Ms de la mitad de los pacientes
Microorganismos son asintomticos al principio y tienen linfadenopata
Se han involucrado muchos como patgenos, pero no se bilateral en la radiografa. Los tests de funcin pulmo-
considera una enfermedad infecciosa sino una respuesta nar son anormales en el 20% de los pacientes del estadio
inmune exagerada de un sujeto con una susceptibilidad I radiolgico y en el 40-70% de los estadios ms avan-
gentica frente a patrones moleculares asociados a pat- zados. Tambin puede causar hipertensin pulmonar y
genos o comensales inocuos. Estn reconocidos las mi- obstruccin de las vas areas por granulomas o por la
cobacterias, Mycoplasma, Chlamidia, Borrelia burgdor- propia fibrosis que distorsionan las vas areas.
feri, Propionibacterium acns y virus (herpes, coxackie,
citomegalovirus, retrovirus y Epstein-Barr). Manifestaciones oculares
Es obligatoria la revisin oftalmolgica, aunque no haya
Factores ambientales sntomas (un tercio de las uvetis anteriores). Aparecen
Insecticidas, slice, talco, berilio. El tabaco se ha asociado en el 10-50% de los enfermos europeos y americanos,
negativamente con la sarcoidosis. y en el 50 al 90% de los japoneses. La presentacin ms
habitual es la uvetis anterior, dos tercios de los casos.
La uvetis crnica puede dar complicaciones secundarias
MANIFESTACIONES CLNICAS como el glaucoma, la queratopata en banda y las catara-
tas. Puede ser difcil distinguir entre las complicaciones
Principalmente afecta a los pulmones, piel y ganglios de la sarcoidosis y las que producen la terapia corticos-
linfticos. En un 10-30% de los casos, la enfermedad se teroide. La uvetis posterior est asociada a mayor riesgo
MANUAL SER.indb 298 06/05/14 18:57

CAPTULO 47 SARCOIDOSIS 299
de enfermedad del sistema nervioso central. La uvetis comunes estn la forma papular, en placas y el eritema
secundaria a sarcoidosis puede presentarse con cualquier nodoso. La forma papular se puede acompaar de una
patrn de afectacin, sin que pueda decirse que haya uno forma aguda de sarcoidosis con linfadenopata hiliar,
caracterstico de esta enfermedad. La neuritis ptica se uvetis aguda y aumento de los ganglios linfticos, que
presenta con prdida parcial o total de la visin y es una generalmente desaparece en los 2 primeros aos. Suele
emergencia que requiere tratamiento inmediato para aparecer en la cara, generalmente alrededor de los pr-
evitar una ceguera permanente. pados y de los pliegues nasolabiales. El pronstico es be-
nigno y generalmente las lesiones desaparecen sin dejar
Manifestaciones cardacas cicatriz. La forma de placas generalmente se desarrolla
Clnicamente se observan solo en el 5% de los pacien- en la espalda, nalgas, cara y superficies extensoras de las
tes, pero en autopsia este porcentaje se eleva hasta el extremidades. Se asocia con enfermedad crnica y se ha
27%. Puede dar alteraciones en la conduccin (desde reportado una persistencia de hasta el 93% de los casos
alteraciones electrocardiogrficas asintomticas hasta a los 2 aos. Puede curar con cicatrices permanentes y
arritmias fatales), pericarditis y fallo cardaco. La mo- prdida del pelo. El eritema nodoso es la lesin no espe-
nitorizacin con Holter parece ser ms sensible que el cfica ms comn que se desarrolla hasta en el 25% de los
electrocardiograma para su deteccin. Es responsable del casos de sarcoidosis. Est asociado con una enfermedad
13 al 25% de las muertes relacionadas con la sarcoido- transitoria, que no suele requerir tratamiento. La trada
sis en Estados Unidos y del 58 al 85% en Japn. Debera de eritema nodoso, poliartritis aguda y adenopata hiliar
considerarse el diagnstico de sarcoidosis en cualquier bilateral, con o sin infiltrados parenquimatosos, se co-
joven con alteraciones de la conduccin y fallo carda- noce con el nombre de sndrome de Lfgren. Se trata de
co sin causa conocida. En un estudio, hasta el 19% de una forma de sarcoidosis autolimitada que se resuelve en
pacientes de los menores de 55 aos y con marcapasos el 80% de los casos antes de los 2 aos.
por bloqueo auriculoventricular inexplicado tena sar- El lupus pernio consiste en una induracin viol-
coidosis, comprobada en la biopsia cardaca. No se reco- cea y telangiectsica, crnica, que afecta predominan-
mienda la biopsia cardaca por su baja rentabilidad y s temente a la nariz y los pmulos. Las lesiones pueden
el uso de mtodos menos invasivos como el estudio con confluir en placas y afectar al tracto respiratorio supe-
galio, la resonancia magntica (RM) con gadolinio o la rior causando ulceracin nasal, obstruccin y perfora-
tomografa por emisin de positrones. Para monitorizar cin del septo.
la sarcoidosis cardaca basta con determinar la fraccin
de eyeccin de la funcin cardaca y realizar un Holter. Otras manifestaciones
Se pueden detectar granulomas en el 50-60% de las
Manifestaciones neurolgicas biopsias hepticas, pero solo el 35% tiene alterados los
Tiene predileccin por la base del cerebro. La afectacin tests de funcin heptica y presentan sntomas del 5 al
del sistema nervioso ocurre en el 5 al 15% de los pacien- 15%. Solo se tratan los casos sintomticos. Las altera-
tes y, generalmente, en los 2 primeros aos desde el ini- ciones importantes de la funcionalidad heptica son
cio de la enfermedad. La presentacin ms frecuente es raras y convendra descartar otras causas. La afectacin
la neuropata craneal, sobre todo del sptimo par, que esplnica ocurre en el 10-50% de los casos y no suele
produce parlisis facial en su distribucin motora infe- necesitar tratamiento. Las lesiones de vas respiratorias
rior (parlisis de Bell). Tambin puede ocasionar masas altas suelen pasar desapercibidas. Suelen afectar a los se-
en el sistema nervioso central, alteraciones neuroendo- nos nasales ocasionando congestin nasal y epistaxis. La
crinas, encefalopata, convulsiones, sntomas cognitivos artritis aguda se suele asociar al eritema nodoso y afecta
y de comportamiento y sarcoidosis espinal. La RM, con al 40% de los pacientes. Puede preceder a la sarcoido-
o sin gadolinio, es el mtodo preferente de diagnstico, sis en meses y los tobillos son los ms frecuentemente
aunque los hallazgos no son especficos y se deben corre- afectados, seguidos por las rodillas. Su curso es benigno
lacionar con los datos clnicos. El anlisis del lquido ce- y generalmente se resuelve entre 3 a 6 meses, y se con-
falorraqudeo demuestra pleocitosis linfoctica y descen- vierte en crnica en menos del 0,2% de los pacientes.
so de la glucosa con elevado nmero de protenas, pero Las lesiones seas suelen ser asintomticas y menos del
tiene una sensibilidad y especificidad muy bajas. 12% de los pacientes tiene enfermedad muscular clnica
(rentabilidad de la biopsia del 50-80%). La alteracin
Manifestaciones cutneas del metabolismo del calcio es comn y la prevalencia de
Presentes en el 20% de los pacientes, es la forma de pre- la hipercalciuria (del 40 al 62%) es mucho mayor que la
sentacin en un tercio de los casos. Dentro de las ms presencia de hipercalcemia (del 5 al 10%). Es ms co-
MANUAL SER.indb 299 06/05/14 18:57

mn en la raza blanca y se debe al aumento de la pro- de la normalidad, es altamente demostrativo de sarcoido-

duccin de 1-25 OH vitamina D debido a la conversin sis. Los valores estn influenciados por polimorfismos del
de la 25 OH-vitamina D en los macrfagos activados, gen de la ECA y la correccin de los valores en funcin de
por lo que se pueden encontrar valores bajos de esta l- estos polimorfismos se ha postulado como de valor diag-
tima en la sarcoidosis debido a la conversin a su forma nstico y pronstico. Dado que se produce por las clulas
activa. El tratamiento de estos pacientes con vitamina epitelioides de los granulomas, se ha pensado que pudiera
D puede llevar a la nefrolitiasis o fallo renal. La linfa- correlacionarse con la extensin de los granulomas, pero
denopata perifrica aparece en el 10% de los pacientes dichos valores no han demostrado valor predictivo para el
y puede acompaarse tambin de linfopenia, anemia y pronstico o la necesidad de tratamiento.
pancitopenia hasta en el 30% de los pacientes. El sn-
drome de Heerfordt o fiebre uveoparotdea (poco fre-
cuente, pero muy tpico) se manifiesta con uvetis, cre- TRATAMIENTO (tablas 47.1 y 47.2)
cimiento parotdeo, parlisis facial y fiebre. El sndrome
de Mikulicz se caracteriza por el aumento bilateral de La sarcoidosis asintomtica no se debera tratar, dado
los partidas y sublinguales as como de las glndulas que el riesgo del tratamiento supera los beneficios. Se
submandibulares y lacrimales. corre el riesgo de que la inflamacin progrese, pero nor-
malmente se necesitan meses de enfermedad activa y
suele dar sntomas. Excepciones son la sarcoidosis ocular
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO y las alteraciones del metabolismo del calcio.
DIFERENCIAL (fig. 47.2)
Tratamiento corticoide
El diagnstico de sarcoidosis est firmemente afianzado Es el tratamiento de eleccin.
por la presencia de granulomas no caseificantes en la his-
tologa, pero la sola presencia de inflamacin granuloma- Sarcoidosis pulmonar
tosa es insuficiente para su diagnstico, y son necesarios Se trata en caso de tener sntomas (considerar los tests
adems hallazgos clnicos o radiogrficos para excluir de funcin pulmonar). Una radiografa alterada no de-
otras enfermedades granulomatosas. Se debe descartar bera ser causa de inicio del tratamiento, aunque se debe
tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, lepra, realizar para excluir otros procesos cardiopulmonares
leishmaniasis y sfilis, y otras causas no infecciosas como que puedan dar sntomas parecidos. Se usan dosis de
la intoxicacin con berilio, zirconio y pigmentos de los ta- 20 a 40 mg de prednisona durante 1-3 meses y para el
tuajes. La ECA est elevada en suero en el 60% de los pa- mantenimiento se reduce a 5-10 mg/da durante al me-
cientes, y si el aumento es mayor del 50% del lmite mayor nos 1 ao (recomendacin emprica y basada en que las
AP: granuloma no caseificante

Cuadro clnico caracterstico
(descartada la infeccin y neoplasia)
CLNICA CARACTERSTICA:
Eritema nodoso
Adenopatas hiliares
Infiltrados pulmonares
Uvetis
FIGURA 47.2 Algoritmo diagnstico
en pacientes con sospecha de Bsqueda de AP compatible:
Cuadro clnico caracterstico
sarcoidosis. granuloma no caseificante
SARCOIDOSIS
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
Valorar otras ECA
posibilidades Gammagrafa con galio
TC trax
RMN
MANUAL SER.indb 300 06/05/14 18:57

CAPTULO 47 SARCOIDOSIS 301
TA B L A 4 7.1 TA B L A 4 7. 2
Frmacos para el tratamiento de la sarcoidosis Dosis de los diferentes frmacos para
el tratamiento de la sarcoidosis
rgano/Clnica Tratamiento de eleccin
Frmaco Dosis
Pulmn CDE
Corticoides 20-40 mg/da de prednisona
Uvetis anterior Colirio-CDE, ciclopjicos o su equivalente
Uvetis posterior CDE Pulsos de metilprednisolona de 0,5-1 g
en 3-5 das, seguidos de corticoides orales
Neuritis ptica CDE, pulsos CDE i.v.
Metotrexato 7,5-30 mg/semanales
Eritema nodoso AINE
Azatioprina 50-200 mg/da
Lesiones drmicas localizadas CDE-intralesionales,
CDE-tpicos Leflunomida 10-20 mg/da
Lesiones drmicas difusas, CDE Hidroxicloroquina 200-400 mg/da

lupus pernio
Micofenolato 1.000-1.500 mg/2 tomas al da
> Transaminasas, asintomtico No tratar
Infliximab 3 mg/kg en las semanas 0, 2 y despus
Sntomas de afectacin heptica CDE, AZA, HCQ, IFX, ADA cada 6-8 semanas. Puede aumentarse
hasta 5 mg/kg
Artritis AINE
Contraindicados en estado funcional
Bloqueo cardaco sintomtico, CDE, apoyo externo del la AHA III y IV
arritmia asintomtica y
Adalimumab 40 mg subcutnea cada 2 semanas
disfuncin ventricular izquierda
Contraindicados en estado funcional
Sntomas neurolgicos leves CDE, pulsos CDE i.v., MTX, de AHA III y IV
a moderados, o graves HCQ, MIC, CFM, ADA, IFX
(convulsiones, coma)
Hipercalcemia asintomtica Lquidos provocar cataratas y glaucoma. Por ello, los agentes
< 11 mg/dl ahorradores de corticoides se consideran en fases
Hipercalcemia asintomtica CDE ms tempranas. En caso de afectar el nervio ptico
> 11 mg/dl, nefrolitiasis (neuritis ptica) se recomiendan altas dosis de cor-
> creatinina ticoides intravenosos (i.v.) (1 g/da de metilpredni-
Obstruccin nasal, epistaxis, CDE intralesionales solona durante 3-5 das).
ronquera Sarcoidosis cardaca. Se recomiendan 30-40 mg/da
Afectacin area CDE, ciruga de prednisona como tratamiento inicial.
Neurosarcoidosis. Hasta el 71% de los pacientes pue-
ADA: adalimumab; AINE: antiinflamatorios no esteroideos;
AZA: azatioprina; CDE: corticoides; CFM: ciclofosfamida;
den ser refractarios y se producen recadas incluso
HCQ: hidroxicloroquina; i.v.: intravenosos; IFX: infliximab; con 20-25 mg/da de prednisona. Se recomienda co-
MIC: micofenolato; MTX: metotrexato. menzar el tratamiento con dosis de 40-80 mg/da.
Sarcoidosis cutnea. Provoca fundamentalmente
un problema esttico. Se recomienda una dosis ini-
recadas son ms comunes con perodos ms cortos de cial de 20-40 mg/da de prednisona. Puede tratarse
tratamiento). Los corticoides inhalados solo se indican con inyecciones intralesionales y corticoides tpi-
en pacientes con mucha tos o como ahorrador de corticos. El lupus pernio generalmente responde a cor-
coides sistmicos. ticoides, aunque mayoritariamente suele necesitar
tratamiento con infliximab.
Sarcoidosis extrapulmonar Articulaciones. Los antiinflamatorios no esteroi-
Sarcoidosis ocular. Es importante tratarla siempre, deos deberan utilizarse como primera opcin an-
incluso la asintomtica. En la uvetis anterior ais- tes que los corticoides.
lada confinada a la cmara anterior es suficiente el
uso de corticoides tpicos. En la uvetis posterior Agentes antisarcoideos adicionales/
o intermedia se necesitan corticoides por va oral ahorradores de corticoides
y a veces intraocular. Se trata durante un perodo Es raro que la enfermedad no responda a los corticoides
ms corto, de 3 a 6 meses, por la posibilidad de (salvo en la neurosarcoidosis). Dosis de mantenimiento
MANUAL SER.indb 301 06/05/14 18:57

de ms de 10 mg/da de prednisona se consideran inacep- Antifactor de necrosis tumoral

tables. Con la excepcin del infliximab, la mayora de los Infliximab ha demostrado ser eficaz en ensayos clnicos,
agentes adicionales tardan varios meses en mostrar su tanto en sarcoidosis pulmonar como en la extrapulmonar,
eficacia mxima, lo que se debe tener en cuenta antes de particularmente en el lupus pernio y en la neurosarcoido-
calificarlos de ineficaces. Para ello habra que esperar al sis. Suele obtenerse una respuesta en pocas semanas. Se si-
menos 1 mes tras la introduccin del nuevo frmaco. ta en tercera lnea de tratamiento. Se puede considerar en
segunda o incluso inicialmente junto con los corticoides en
Metotrexato casos de sarcoidosis grave y en segunda lnea en los casos de
El frmaco ms estudiado y preferido como ahorrador lupus pernio y neurosarcoidosis. La mayora de los pacien-
de corticoides. tes se reactivan despu de que se suspende el tratamiento,
por lo que hay que mantenerlo o administrar otro frmaco
Antimalricos posteriormente. Tambin parece que adalimumab pudiera
Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina son par- ser til, pero no as etanercept. Se han descrito casos de sar-
ticularmente eficaces en el tratamiento de la forma cut- coidosis secundaria al uso de anti-TNF.
nea como monoterapia o junto a los corticoides. Al ser Para acabar podemos decir que la sarcoidosis es una
frmacos lentos se recomienda utilizarlos con corticoides enfermedad que muchas veces nos obliga a desarrollar
que actan ms rpido. La hipercalcemia, la hipercalciu- el arte mdico en su mayor extensin, que tiene un
ria y la artritis tambin responden a estos tratamientos. buen pronstico en la mayora de las ocasiones y con
una respuesta muy buena a los corticoides de manera
Azatioprina global.
Acta sobre los linfocitos T (papel fundamental en la
patognesis). Como ahorrador de corticoides (falta de BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
respuesta o efectos secundarios). Beegle SH, Barba K, Gobunsuy R, Judson MA. Current and emerging
pharmacological treatments for sarcoidosis: a review. Drug Des
Leflunomida Devel Ther 2013; 12: 325-38.
Como ahorrador de corticoides, particularmente til Haimovic A, Snchez M, Judson MA, Prystowsky S. Sarcoidosis: a
cuando el metotrexato ha tenido una buena respuesta comprehensive review and update for the dermatologist: part I
pero se ha debido suspenderlo por efectos secundarios. and part II. Cutaneous and extracutaneous disease. J Am Acad
Dermatol 2012; 66: 699.e1-18; quiz 717-8 y 719.e1-10; quiz
Micofenolato 729-30.
Su mayor utilidad puede estar en la neurosarcoidosis o Mller-Quernheim J, Prasse A, Zissel G. Pathogenesis of sarcoidosis.
en la forma cutnea, como tercera lnea de tratamiento. Presse Med 2012; 41: 275-87.
King CS, Kelly W. Treatment of sarcoidosis. Dis Mon 2009 ;55: 704-18.
Ciclofosfamida Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest
Solo en los casos refractarios a corticoides y agentes se- 2011; 139: 174-82.
cundarios, as como en los muy gravess. Se prefieren las Spagnolo P, Luppi F, Roversi P, Cerri S, Fabbri LM, Richeldi L. Sarcoi-
dosis i.v. a las orales por mejor tolerancia y menos dosis dosis: challenging diagnostic aspects of an old disease. Am J Med
acumulativa. 2012; 125: 118-25.
MANUAL SER.indb 302 06/05/14 18:57

Seccin 11 MANEJO PRCTICO DE LOS
TRATAMIENTOS EN LAS
EDITOR SANTIAGO MUOZ FERNNDEZ
C A P T U L O S
48 CORTICOIDES
49 ANTIPALDICOS
50 INMUNOSUPRESORES
51 TERAPIA BIOLGICA
52 INMUNOGLOBULINAS
53 PLASMAFRESIS
54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES

REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
MANUAL SER.indb 303 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 304 06/05/14 18:57
48 CORTICOIDES
J. CARBONELL ABELL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Cardiovasculares
MECANISMO DE ACCIN Metablicos y endocrinos
Y FARMACOCINTICA Oftalmolgicos
Absorcin y metabolismo Gastrointestinales
Mecanismo de accin Neuropsiquitricos
Infecciosos
INDICACIONES
Dermatolgicos
Como antiinflamatorio
Sobre el embarazo
En inmunosupresin
CORTICOSTEROIDES LOCALES
POSOLOGA E INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
seos
Musculares
INTRODUCCIN de dosis y el paso, tambin cuando sea posible, a las dosis

a das alternos en la bsqueda de la adecuada supresin
El efecto metablico de los corticosteroides se produce al de la actividad de la enfermedad, de la minimizacin de
inducir un aumento de la capacidad neoglucognica del los efectos adversos y, finalmente, de su retirada.
hgado y el aumento del catabolismo de los distintos teji- Utilizamos como sinnimos los trminos corticoste-
dos, incluido el linfoide. Por tanto, los efectos generales de roides y glucocorticoides, aunque este ltimo sea ms es-
los corticosteroides son inseparables de las acciones espe- pecfico cuando lo usamos en tratamiento, ya que excluye
cficas por los que los prescribimos y aparecern siempre a los mineralcorticoides. Su accin, vida media y estructu-
en relacin con la dosis y el tiempo que los usamos. ra varan entre los diferentes preparados. La prednisona,
Ni la accin antiinflamatoria ni la inmunosupresora, una de las formas ms utilizadas, requiere de su hidroxila-
dependientes de la dosis, estn disociadas de las acciones cin antes de ser activa. Si se produce su metilacin (me-
generales. Por otra parte, su uso en tratamientos prolon- tilprednisona) o fluorizacin (triamcinolona) o ambas
gados fuera de las situaciones de emergencia se asocia a (dexametasona), su efecto glucocorticoide se potencia.
grados variables de supresin hipofisaria de la secrecin
de ACTH (hormona adrenocorticotropa).
La medida y grado del efecto buscado deben con- MECANISMO DE ACCIN
trapesarse siempre con los efectos adversos esperados Y FARMACOCINTICA
y cuando el balance es claramente positivo su prescrip-
cin debe realizarse buscando siempre las dosis mnimas Las molculas del frmaco entran en las clulas del or-
efectivas, las dosis nicas matutinas y, cuando la activi- ganismo a travs de la unin a receptores de membrana
dad de la enfermedad lo permita, la reduccin progresiva que facilitan su paso al citoplasma y sus acciones sobre
MANUAL SER.indb 305 06/05/14 18:57

MANEJO PRCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
306 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS SECCIN 11
la sntesis de protenas, enzimas que regulan el ciclo ce- Esta enzima convierte a los fosfolpidos de membrana
lular en un amplio abanico de acciones metablicas, as en cido araquidnico, con la consecuente produccin
como funciones relacionadas con todos los aspectos de intracelular de prostaglandina, leucotrienos y radicales
la inflamacin. La diversidad de funciones del receptor libres. Los corticoides inducen la MAPF, que da lugar a la
y los valores relativos del receptor alfa o beta influyen inactivacin de la familia de las MAPK y tambin modu-
en la sensibilidad celular al frmaco. La sealizacin la la transcripcin de la COX-2.
intracelular activada por los corticoides est disminui- En una accin independiente de la va gnica, los cor-
da con altos valores del receptor B, la activacin de las ticoides activan el xido ntrico endotelial. A bajas con-
proteincinasas activadas por mitgenos (MAPK) o con centraciones, los corticoides inhiben enzimas responsa-
los anticuerpos frente a la lipocortina 1. Las acciones bles de la sntesis de colagenasa, elastasa y la activacin
celulares de los corticoides se producen a travs de la del plasmingeno. Tienen efecto directo en las funciones
inhibicin del NF-B. A dosis altas (100 mg/da), los y nmero de los linfocitos T, aumentan el nmero de los
glucocorticoides saturan los receptores y aparece un polimorfonucleares circulantes y aumentan su adhesin
efecto no ligado a los genes. a las clulas endoteliales.
Absorcin y metabolismo
Su absorcin por va oral es rpida y su efecto biolgico INDICACIONES
mximo se observa entre las 2 y las 8 h. Se unen en un
alto grado a las protenas plasmticas y en el caso de la Utilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efec-
hidrocortisona llegan al 95%. Los corticoides sintticos tos, el antiinflamatorio y el inmunosupresor.
se unen menos que el cortisol endgeno a su protena
transportadora. En el caso de la prednisolona, su unin Como antiinflamatorio
a la transcortina es del 60%, la de la prenisona del 5% Los utilizamos en artritis a dosis bajas en administra-
y la de la metilprednisona, dexametasona, betametasona cin nica por la maana en multitud de procesos que
o triamcinolona del 1%. Su vida media oscila, segn el cursan con inflamacin articular. En las artropatas in-
preparado, entre 1 y 4 h. La vida media de la prednisolo- flamatorias se usan en espera del efecto de los frma-
na es de unas 3 h y su aclaramiento aumenta en su admi- cos antirreumticos modificadores de la enfermedad y
nistracin intravenosa. Este vara segn el momento del suelen mantenerse de forma intermitente segn la si-
da de su administracin, es menor durante la maana tuacin clnica del paciente. La realidad nos muestra lo
y se incrementa por la tarde. As, las administraciones frecuente, generalizado y necesario que es su uso, dado
tempranas por la maana complementan las variacio- que tenemos muchos pacientes tratados con enferme-
nes normales de la secrecin endgena de la cortisona y dades mnima y moderadamente activas. Para muchos
aumentan el bloqueo de las citocinas proinflamatorias, profesionales han sustituido total o parcialmente a los
como la interleucina (IL) 6. Por otra parte, las adminis- antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en el control
traciones en dosis nica matutina alteran menos el eje de los sntomas residuales de una enfermedad bien o
hipotlamo-hipofisario-suprarrenal. moderadamente controlada.
La prednisona se metaboliza rpidamente en el h- En las artritis agudas no infecciosas los utilizamos en
gado, por el citocromo P450, a prednisolona. Con una infiltraciones intraarticulares y tambin en infiltraciones
eliminacin 13 veces ms lenta que la prednisona, su de entesis y en otras patologas de partes blandas. La se-
eliminacin es heptica y se produce en la mayora de leccin del preparado suele ser la prednisona o la metil-
preparados entre 1 y 3 h. La eliminacin est retardada prednisona en administracin oral, y la parametasona o
en enfermedades hepticas y renales y la induccin en- la triamcinolona en las infiltraciones.
zimtica por otros frmacos puede alterarla con efectos
clnicamente relevantes. En inmunosupresin
Los utilizamos solos o en combinacin con otros frma-
Mecanismo de accin cos buscando la supresin rpida de la actividad de una
A pesar de no ser claramente conocido a travs de qu enfermedad autoinmune. Solemos utilizar la va oral en
mecanismo ejercen su funcin, los corticoides dan lugar dosis de hasta 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolo-
a una disminucin de la sntesis de citocinas proinfla- na. Reservamos la va intravenosa para las dosis ms altas
matorias (IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interfern- , IL-6, y cuando buscamos mucha rapidez de efecto, siempre en
TNF). Actan dando lugar a un aumento de la secrecin bolos de hasta 1 g. En situaciones crticas se pueden ad-
de lipocortina, que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2. ministrar cada 6 u 8 h.
MANUAL SER.indb 306 06/05/14 18:57

CAPTULO 48 GLUCOCORTICOIDES 307
POSOLOGA E INDICACIONES TA B L A 4 8 .1
Equivalencias de glucocorticoides
El miedo a los corticosteroides ha ido disminuyendo en
paralelo a su mejor conocimiento y a la constatacin de los Glucocorticoide Dosis Actividad Vida
equivalente mineral- media
efectos adversos de los AINE. Es decir, utilizamos ms los (mg) corticoide (h)
corticoides y los analgsicos y menos los distintos AINE,
Accin corta
especialmente los ms potentes. Como principio general
Hidrocortisona 20 Media 8-12
debemos recordar siempre: usar la mnima dosis efec-
tiva, el mnimo tiempo posible, si es posible asociados a Accin intermedia
un agente que permita disminuir su dosis, en dosis nica Deflazacort 6,5 Nula 12-36
matutina, a das alternos si la patologa lo permite y, en ad- Prednisona 5 Baja 12-36
ministracin crnica, asociados a frmacos que prevengan Metilprednisolona 4 Nula 12-36
la prdida de masa sea, con gastroproteccin si se asocian Triamcinolona 4 Nula 24-48
a AINE y siempre en pacientes informados de sus efectos
Accin prolongada
adversos potenciales. En la tabla 48.1 se presentan las dosis
Parametasona 2 Nula 36-54
equivalentes de los diferentes glucocorticoides disponibles.
Dexametasona 0,75 Nula 36-72
Betametasona 0,6 Nula 36-72
EFECTOS ADVERSOS
La aparicin de efectos adversos es inseparable de la Musculares

consecucin del efecto teraputico deseado; cuando el Los efectos de los corticoides sobre el msculo se mani-
balance entre ambos es positivo para el paciente se pro- fiestan con su uso a largo plazo y son excepcionales a do-
duce su prescripcin. Tambin sabemos que la aparicin sis bajas. Los hallazgos de biopsia y de electromiografa
de efectos adversos est directamente relacionada con la son poco especficos y, usualmente, solo la mejora clni-
dosis y el tiempo de uso. Es importante recordar la im- ca con la reduccin de dosis clarifica el caso. La clnica es
portancia que para los pacientes tienen toxicidades que especialmente difcil de dilucidar en pacientes afectados
nos preocupan menos como la ganancia de peso, la fra- de enfermedades articulares o de edad avanzada.
gilidad cutnea y otras.
Cardiovasculares
seos Los corticoides inducen aumento de las cifras tensio-
La osteoporosis inducida por los corticosteroides es bien nales, en pacientes con hipertensin previa, y aumen-
conocida y la relacin causa-efecto ha sido bien estable- tan la retencin de fluidos a travs de su efecto sobre
cida. Las fracturas vertebrales han sido la consecuencia la natriuresis. Su efecto sobre el perfil lipdico, y por
del tratamiento prolongado con corticoides que no se tanto sobre la arteriosclerosis, se presentara y sera
han asociado a tratamientos preventivos. significativo en tratamientos prolongados y a dosis
Los tratamientos con corticoides reducen la densidad superiores a los 5 mg/da. Los episodios cardiovascu-
mineral al tiempo que alteran la calidad sea y se asocian lares se duplican en tratamientos a dosis altas. Se han
a un aumento significativo de fracturas. Los efectos seos descrito arritmias en los tratamientos con pulsos de
de los corticoides se detectan a dosis muy bajas y pueden corticosteroides, especialmente en pacientes con insu-
llegar a ser clnicamente significativos. El uso preventivo ficiencia renal, y su aparicin es rara con velocidades
de los bifosfonatos en tratamientos medios o prolonga- de perfusin bajas.
dos con corticoide ha mostrado una reduccin significa-
tiva de fracturas axiales y perifricas. Diferentes socieda- Metablicos y endocrinos
des han publicado guas para la prevencin de fracturas Los corticoides aumentan la glucemia en diabticos y,
en pacientes tratados con corticosteroides. ocasionalmente, se han descrito comas no cetsicos e
La osteonecrosis es una complicacin significativa hiperosmolares en pacientes prediabticos. La supresin
del uso de los corticoides a dosis altas, especialmente del eje hipofiso-suprarrenal es posible a dosis bajas y en
en el lupus eritematoso sistmico. Est ms relacionada perodos cortos y es ms frecuente cuando se utilizan
con la dosis mxima utilizada que con la dosis acumu- dosis repartidas durante el da. A dosis ms altas, menor
lativa, quizs por su efecto directo sobre la apoptosis de es el perodo que puede suprimir al eje hipotlamo-hi-
las clulas seas. pofiso-suprarrenal.
MANUAL SER.indb 307 06/05/14 18:57

TA B L A 4 8 . 2
Corticoides para uso en infiltracin
Principio activo Nombre comercial ml/vial Dosis/ml Potencia Vida media
Acetato de 6-metilprednisolona Depomoderin 1 40 mg 5 18-36 h

Acetnido de triamcinolona Trigon depot 1 40 mg 5 18-36 h
Acetato de parametasona Cortidene depot 2 20 mg 10 18-36 h
Acetato de betametasona Celestone Cronodose 2 6 mg 25-30 36-54 h
Hexacetxido de triamcinolona Hexatrione 2 40 mg 5
Las dosis nicas altas no se asocian a supresin del gazamiento cutneo y equimosis es comn y molesta al
eje. Se produce una significativa ganancia de peso por paciente al empeorar su aspecto. La cara de luna llena,
la concurrencia del aumento de apetito ligado al efecto caracterstica del hbito cushingoide, es comn en trata-
de la hiperinsulinemia sobre la leptina y a la mejora mientos prolongados, como tambin lo es el retardo en
del estado general asociado al control de la enfermedad la curacin de heridas.
de base.
Sobre el embarazo
Oftalmolgicos Su uso se asocia a retardo fetal y bajo peso. Tanto la pred-
Las cataratas subcapsulares se presentan a dosis bajas y nisona como la prednisolona pueden usarse durante la
sea cul sea la va de administracin, incluso con cor- lactancia, ya que su paso a la leche materna es inferior
ticoides inhalados. Aunque el desarrollo de glaucoma al 10% de la produccin suprarrenal del recin nacido.
franco no es habitual, se pueden observar aumentos de
la presin intraocular y esta debe monitorizarse en pa-
cientes en tratamiento por glaucoma. CORTICOSTEROIDES LOCALES
Gastrointestinales Las infiltraciones de corticosteroides son ampliamente

Los corticosteroides aumentan ligeramente el riesgo de utilizadas en artritis, tenosinivitis, bursitis, entesitis y en
episodios gastrointestinales graves. Este riesgo aumen- puntos dolorosos miofasciales. Se utilizan solas, en con-
ta significativamente cuando se utilizan en asociacin juncin con anestsicos locales o con otros productos,
con AINE y obligan a gastroproteccin. Con su empleo como el cido hialurnico. Los corticosteroides solubles
se han descrito perforaciones de divertculos clicos y parecen tener menor riesgo de atrofia cutnea que los
pancreatitis. insolubles, que tiene mayor duracin de efecto y, por
tanto, afectan ms a la matriz fibrosa, a la que pueden
Neuropsiquitricos atrofiar, y deberan reservarse para infiltraciones ms
Los pacientes en tratamiento con corticoides describen profundas. En general se acepta que las infiltraciones
a menudo insomnio, hiperactividad y depresin. Se han de corticosteroides deben espaciarse entre s 2 o 3 se-
descrito brotes psicticos con el uso de dosis altas. manas y no se aconseja administrar ms de 3 infiltra-
ciones anuales. Estas normas no se basan en evidencia
Infecciosos cientfica y s en el uso razonado, para evitar efectos
El uso de corticosteroides se asocia a un incremento en adversos relacionados con dosis excesivamente altas de
el riesgo de infeccin bacteriana y por hongos y tambin corticosteroides. Los efectos adversos relacionados con
por micobacterias. Este riesgo debe tenerse muy presente las infiltraciones locales son temidos por los profesio-
en el tratamiento de enfermedades crnicas autoinmu- nales, en especial las infecciones. Estas se sitan en el
nes y en tratamientos con biolgicos. rango de 1 cada 13.900-77.300 infiltraciones localizadas.
Otros efectos posibles son las decoloraciones de la piel
Dermatolgicos y la atrofia subcutnea en las infiltraciones superficia-
La afectacin de la piel es comn con el uso de los cor- les, las hiperglucemias postinfiltracin, los desarreglos
ticoides, especialmente en tratamientos prolongados y menstruales y los sofocos. No son imposibles las roturas
en ancianos. La aparicin de estras cushingoides, adel- tendinosas o las lesiones nerviosas (tabla 48.2).
MANUAL SER.indb 308 06/05/14 18:57

CAPTULO 48 GLUCOCORTICOIDES 309
Boumpass DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Gluco- Jacobs JWGM, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. En: Kelleys Teex-
corticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clin- book of Rhumatology. Philadelpia, Elsevier and Saunders, 2005;
nical correlates. Ann Intern Med 1993: 119: 1198-208. 57: 859-76.
Bultink IE, Baden M, Lems WF. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Swartz SL, Dluhy RG. Corticosteroids: clinical pharmacology and the-
an update on current pharmacotherapy and future directions. Ex- rapeutic use. Drugs 1978; 16: 238-55.
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MANUAL SER.indb 309 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 310 06/05/14 18:57
49 ANTIPALDICOS
G. RUIZ IRASTORZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN TOXICIDAD
FARMACOCINTICA Y EMBARAZO Y LACTANCIA
MECANISMOS DE ACCIN RECOMENDACIONES DE USO
EFECTOS CLNICOS Lupus eritematoso sistmico
Lupus eritematoso sistmico Otras indicaciones
Otras enfermedades
INTRODUCCIN tica de estas molculas es que se acumulan en varios

rganos, como hgado, bazo, rin y pulmn y, sobre
Desde la introduccin de la quinina en el siglo XVII, el es- todo, en tejidos ricos en melanina, como la piel y la re-
pectro teraputico de los antipaldicos se ha expandido tina, que actan como reservorios y contribuyen a su
mucho ms all de su probada eficacia antiparasitaria. efecto a largo plazo.
Tras utilizarse de forma anecdtica en lesiones infla- Los antipaldicos son bases dbiles que se difunden
matorias cutneas, la observacin de la mejora clnica bien a travs de las membranas celulares y, al introdu-
que experimentaron muchos soldados con lupus erite- cirse en el interior de los lisosomas, aumentan su pH.
matoso sistmico (LES) y artritis reumatoide (AR), que Este aparentemente simple efecto es capaz de inhibir el
recibieron profilaxis antimalrica en la Segunda Guerra procesamiento antignico de las clulas presentadoras.
Mundial, abri la puerta a su utilizacin en el campo de Sin embargo, el bloqueo inmune solo se produce frente
las enfermedades autoinmunes. a antgenos de baja afinidad (como los autoantgenos) y
se mantiene intacta la respuesta frente a pptidos ex-
genos. Se han descrito otros mecanismos relacionados
FARMACOCINTICA Y con su accin teraputica, como la interferencia en la
MECANISMOS DE ACCIN activacin de los toll-like receptors y la consiguiente dis-
minucin en la secrecin de interfern alfa, citocina im-
Actualmente disponemos de 3 frmacos antipaldicos plicada de forma particular en la patognesis del LES.
de uso en el campo de las enfermedades autoinmunes: Tambin poseen actividad antiinflamatoria al inhibir la
la cloroquina (CQ), la hidroxicloroquina (HCQ) y la fosfolipasa A2 y reducir la formacin de cido araqui-
mepacrina. Todos estos frmacos son compuestos hi- dnico. El resultado final es una intensa accin inmu-
drosolubles con buena absorcin en el tracto gastroin- nomoduladora sin inmunosupresin.
testinal, con un metabolismo heptico inicial, una ex- Los efectos de los antipaldicos no terminan en la
crecin fundamentalmente renal y una vida media en inmunomodulacin, ya que se han podido comprobar
torno a 40-50 das. El tabaco acelera su metabolismo, efectos hipoglucemiantes, hipolipemiantes, inhibidores
por lo que puede disminuir su eficacia. Una caracters- plaquetarios, fotoprotectores e, incluso, antineoplsi-
MANUAL SER.indb 311 06/05/14 18:57

cos, sin olvidar su importante espectro antimicrobia- efecto sinrgico con el metotrexato. La HCQ inhibe la
no, que se extiende, ms all de Plasmodium, a bacterias 1-hidroxilacin de la 25-OH vitamina D a nivel macro-
(Salmonella typhi y Staphylococcus aureus, entre otras), fgico, por lo que es de gran utilidad en el tratamiento
micobacterias y virus, como el virus de la inmunodefi- de la hipercalcemia secundaria a sarcoidosis. Por lti-
ciencia humana. mo, estudios recientes sugieren un efecto protector de la
HCQ sobre la aparicin de bloqueo cardaco congnito
en hijos nacidos de mujeres portadoras de anti-Ro con
EFECTOS CLNICOS un hijo afectado previo.

Tradicionalmente, los antipaldicos se han prescrito de TOXICIDAD
forma especfica para manifestaciones leves, sobre todo
cutneas y articulares. Sin embargo, el peso de la evi- La toxicidad de los antipaldicos puede definirse como
dencia, recopilada en una reciente revisin sistemtica y infrecuente, leve y reversible, si bien est condicionada
proveniente en la mayora de los casos de estudios obser- por el antipaldico concreto y por la dosis acumulada.
vacionales, ha confirmado un gran espectro de efectos En general, la CQ es mucho ms txica que la HCQ,
beneficiosos (tabla 49.1). Ha quedado demostrado, en sobre todo a nivel ocular. En el caso de la segunda, la
este caso por medio de un ensayo clnico ya clsico, el maculopata con repercusin funcional es muy rara, ex-
efecto de la HCQ en la prevencin de las exacerbacio- cepcional cuando no se ha alcanzado una dosis acumu-
nes del lupus, incluidas las ms graves. Tambin se ha lada de 1.000 g. Hay que destacar que la mepacrina no
sugerido que su uso puede retardar la aparicin de la en- ejerce ningn efecto adverso sobre la retina y su com-
fermedad en individuos oligosintomticos portadores de
autoanticuerpos y que, cuando se presenta, esta lo haga
de forma ms leve. La HCQ tiene un efecto adyuvante TA B L A 4 9 .1
para inducir y mantener la remisin en casos con afec-
cin renal. Los antipaldicos, en su conjunto, facilitan la Grados de evidencia de los efectos clnicos
de los antipaldicos en pacientes con lupus
reduccin de las dosis de corticoides. eritematoso sistmico
Ms all de su eficacia para controlar la actividad
lpica, los antipaldicos han mostrado otra serie de Grado de evidencia Antipaldico
propiedades favorables en pacientes con LES. La ms Alto
importante, la disminucin de las trombosis, tanto en Reduccin de la actividad lpica CQ/HCQ
portadores de anticuerpos antifosfolpidos como sin Reduccin de la actividad lpica en embarazo CQ/HCQ
ellos. Adems hay datos que sugieren su eficacia en la Reduccin de la mortalidad CQ/HCQ
prevencin de la aterosclerosis y el sndrome metabli-
Moderado
co e incluso las neoplasias. Dado su amplio espectro an-
Proteccin frente a dao irreversible HCQ
timicrobiano, no es sorprendente su accin protectora
Proteccin frente a trombosis CQ/HCQ
frente a la infecciones que se ha observado en pacientes
Aumento de la densidad mineral sea HCQ
con lupus.
A nivel general, se ha comprobado que la HCQ pro- Bajo
tege frente a la aparicin de dao orgnico irreversible. Reduccin de brotes graves HCQ
Ms an, el aumento de la supervivencia observado en Efecto adyuvante en el tratamiento
pacientes con lupus de diferente origen geogrfico y t- de la nefritis lpica HCQ
nico tratados con antipaldicos supone la constatacin Mejora del perfil lipdico CQ/HCQ
definitiva de sus efectos globales a largo plazo. Proteccin frente a osteonecrosis HCQ
Retardo de la evolucin hacia LES
Otras enfermedades de individuos positivos a ANA HCQ
Aparte del lupus, los antipaldicos han mostrado efi- Proteccin frente a cncer CQ/HCQ
cacia en manifestaciones clnicas asociadas a otras en- Muy bajo
fermedades. Reduccin de aterosclerosis CQ/HCQ
En general pueden producir mejora de sntomas ar-
ANA: anticuerpos antinucleares; CQ: cloroquina;
ticulares y cutneos en pacientes con sndrome de Sj- HCQ: hidroxicloroquina; LES: lupus eritematoso sistmico.
gren y dermatomiositis. En el caso de la AR ejercen un Modificada de Ruiz-Irastorza G et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8.
MANUAL SER.indb 312 06/05/14 18:57

CAPTULO 49 ANTIPALDICOS 313
TA B L A 4 9 . 2
Nombres comerciales y dosis habituales de los diferentes antipaldicos utilizados
para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes
Frmaco Nombre comercial Dosis habitual
Hidroxicloroquina Dolquine 200-400 mg/da

100 mg/da en pacientes con lupus en remisin prolongada*
Cloroquina Resochin 250-500 mg/da
Mepacrina Atabrine (no comercializada en Espaa) 50-100 mg/da
*No est establecida la dosis mnima eficaz.
plicacin ms seria es la aplasia medular, muy infre- na, dada su capacidad de prevenir brotes que pueden
cuente y que habitualmente viene precedida de lesiones conllevar un mal pronstico, tanto materno como fe-
cutneas tipo liquen plano. Otros efectos adversos ms tal. La indicacin ser an ms marcada en casos con
leves son el prurito, la cefalea, la alopecia, la miopata y manifestaciones cutneas y articulares y en pacientes
la coloracin de piel y mucosas, oscura (CQ y HCQ) o con anticuerpos antifosfolpidos. Queda por estable-
amarilla (mepacrina). Todos estos sntomas suelen ser cer la dosis ptima a largo plazo, que, considerando su
reversibles con la disminucin de la dosis del frmaco acumulacin en diversos rganos, podra ser incluso
implicado. inferior a los 200 mg/da; empricamente usamos do-
sis de 100 mg/da o incluso inferiores en algunas pa-
cientes en remisin prolongada o con efectos adversos
EMBARAZO Y LACTANCIA como cefalea o prurito. La determinacin de los valo-
res sanguneos de HCQ, que en este momento no est
HCQ y CQ tienen un excelente perfil de seguridad en el disponible en la mayora de los centros, nos puede ser
embarazo y la lactancia. Sin embargo, no hay datos que de gran ayuda para el ajuste de dosis, as como para
aseguren la inocuidad de la mepacrina en estos perodos, monitorizar el cumplimiento teraputico, dada su pro-
por lo que debe evitarse. longada vida media.
La vigilancia de la toxicidad ocular, muy infrecuente
a dosis habituales de 200-400 mg/da, consistir en una
RECOMENDACIONES DE USO (tabla 49.2) exploracin oftalmolgica basal, que se repetir, en ge-
neral, cada 1 o 2 aos, sobre todo a partir de dosis acu-
Lupus eritematoso sistmico muladas de 1.000 g. Est por definir el papel de tcnicas
El uso de antipaldicos se considera indicado en cual- ms sensibles como la tomografa de coherencia ptica
quier paciente con LES. Por su perfil de seguridad, la (OCT) o la campimetra automatizada 10-2.
HCQ es el frmaco de eleccin. La CQ se suele reco-
mendar en situaciones puntuales en las que se necesite Otras indicaciones
algo ms de potencia, pero siempre durante un tiempo La HCQ puede ser de utilidad para el tratamiento de la
limitado debido a su mayor riesgo de maculopata. La artritis, la astenia y la sequedad oral y ocular en pacientes
mepacrina tiene 2 claras indicaciones: a) como alterna- con sndrome de Sjgren. Tambin se puede indicar en
tiva, en pacientes con toxicidad ocular por HCQ o CQ, individuos portadores de ANA con sntomas articulares
y b) en tratamiento combinado con HCQ para aumen- o generales. En este momento se est ofertando el trata-
tar su potencia, sobre todo en manifestaciones cutneas miento con HCQ a mujeres asintomticas portadoras de
y articulares. anti-Ro una vez que se han quedado embarazadas, dado
Dados los efectos favorables a largo plazo y la fre- el posible efecto protector frente al desarrollo de bloqueo
cuente aparicin de brotes al suspenderse el tratamien- cardaco congnito.
to con HCQ, este debe ser indefinido, mantenindose
incluso en casos de remisin prolongada o actividad BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
grave, aunque se asocien medicamentos ms poten- Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New
tes. Asimismo, no debe retirarse durante el embarazo insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial
y el puerperio, incluso si se produce lactancia mater- agents in SLE. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 522-33.
MANUAL SER.indb 313 06/05/14 18:57

Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA,
Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lu- Kim MY, Saxena A, et al. Maternal use of hydroxychloroquine
pus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-anti-
69:20-8. body-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circu-
Sperber K, Hom C, Chao CP, Shapiro D, Ash J. Systematic review of lation 2012; 126: 76-82.
hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recom-
diseases. Pediatric Rheumatol 2009; 7: 9. mendations on screening for chloroquine and hydroxychloroqui-
ne retinopathy. Ophthalmology 2011; 118: 415-22.
MANUAL SER.indb 314 06/05/14 18:57

50 INMUNOSUPRESORES
T. COBO IBEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN AGENTES ALQUILANTES
ANTIMETABOLITOS Ciclofosfamida
Metotrexato Clorambucilo
Leflunomida ANTICALCINEURNICOS
Azatioprina (CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
Micofenolato mofetilo BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN El metotrexato inhibe competitivamente la enzima

dihidrofolato reductasa e impide la formacin de te-
Los inmunosupresores se utilizan en las enfermeda- trahidrofolato, necesario para la sntesis de purinas y
des reumticas autoinmunes para inducir o mantener timidilato. Tambin inhibe la enzima 5 aminoimida-
la remisin, reducir la frecuencia de recadas y como zol-4 carboxamida ribonucletido trasformilasa, lo que
ahorradores de corticoides. Los inmunosupresores ac- aumenta la adenosina, un inhibidor de la funcin de los
tan inhibiendo citocinas proinflamatorias, alterando la neutrfilos (tabla 50.1).
proliferacin o funcin de linfocitos y, en algunos casos,
generando citotoxicidad. Indicaciones y posologa
En la ficha tcnica tiene indicacin de primera eleccin
en artritis reumatoide (AR), en artritis idioptica juvenil
ANTIMETABOLITOS (AIJ) tras fracaso con antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), y en artritis psorisica y psoriasis grave. Es efi-
Inhiben la sntesis de cidos nucleicos por competir con caz en manifestaciones extrarrenales del lupus eritema-
purinas y pirimidinas. toso sistmico (LES), inductor de remisin en vasculitis
ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo) aso-
Metotrexato ciadas sin afectacin de rganos crticos y ahorrador de
Farmacocintica y mecanismos de accin corticoides en otras vasculitis y miositis (segunda lnea).
Es un antagonista del cido flico que presenta un meta- Tambin se ha usado en el sndrome de Sjgren, uvetis,
bolismo de primer paso heptico, lo que limita su biodis- esclerodermia, policondritis recidivante y sarcoidosis. Se
ponibilidad. Experimenta un metabolismo intracelular a administra por va oral (v.o.), subcutnea, intramuscular
poliglutamil-metotrexato y se puede convertir de nuevo e intravenosa (i.v.), aunque las 2 ltimas, por ser menos
en metotrexato. Una pequea parte es metabolizada a prcticas, estn en desuso. La va subcutnea mejora en
7-hidroximetotrexato, metabolito que supone el 7-33% un 10-15% la absorcin respecto a la v.o. La dosis de ini-
de la excrecin en la fase de eliminacin. La principal va cio es de 7,5-10 mg/semana en 1 o varias tomas 1 da a
de eliminacin es por secrecin tubular renal a las 12 h. la semana en la v.o., y se aumenta semanalmente segn
La excrecin biliar supone el 10% de la dosis. tolerancia. La dosis de mantenimiento es de 15 a 25 mg/
MANUAL SER.indb 315 06/05/14 18:57

TA B L A 5 0 .1
Resumen de los inmunosupresores utilizados en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco Descripcin Principal mecanismo de accin Posologa Uso
Metotrexato Anlogo Inhibe el metabolismo de los folatos v.o., i.v., Ficha tcnica: AR, AIJ, APs, Pso
de folato reduciendo la sntesis de purinas s.c., i.m. Fuera de ficha tcnica: LES, DM-PM,
e incrementando la de adenosina SjS, ES, uvetis, vasculitis, policondritis,
sarcoidosis
Leflunomida Derivado Inhibe la dihidro-orato deshidrogenasa v.o. Ficha tcnica: AR, APs
isoxazlico con deplecin de pirimidina intracelular Fuera de ficha tcnica: LES, DM, ES,
y reduccin de la sntesis de ARN ANCA vasculitis, sarcoidosis, AIJ
Azatioprina Anlogo de Inhibe la sntesis de purinas y la reparacin v.o. Ficha tcnica: LES, DM-PM, AR, AHA,
las purinas del ADN. Reduce el nmero de linfocitos B PTI, poliarteritis nodosa
y T, la produccin de inmunoglobulinas Fuera de ficha tcnica: otras vasculitis,
y la secrecin IL-2 SjS, Behet, sarcoidosis, APs, Pso, Are
Micofenolato Agente antibitico Inhibe la sntesis de ADN y ARN v.o. Fuera de ficha tcnica: LES (renal y
mofetilo derivado del en los linfocitos extrarrenal), vasculitis, DM-PM, SjS,
Penicillium Linfopenia de clulas B y T EPI precoz asociada a enfermedades
stoloniferum reumticas, AR, ES
Inhibe la produccin de citocinas
Ciclofosfamida Agente sinttico Se une al ADN y altera su replicacin v.o., i.v. Fuera de ficha tcnica: AR, LES,
alquilante y la transcripcin del ADN vasculitis, DM-PM, ES, Behet,
Linfopenia de clulas B y T SjS, uvetis idioptica, amiloidosis,
sarcoidosis
Inhibe la sntesis de inmunoglobulinas
Clorambucilo Agente sinttico Se une al ADN y altera su replicacin v.o. Fuera de ficha tcnica: LES, vasculitis,
alquilante y la transcripcin del ADN EPI precoz asociada a enfermedades
Linfopenia de clulas B y T reumticas (DM-PM, ES, AR, LES),
Behet
Inhibe la sntesis de inmunoglobulinas
Ciclosporina A Metabolito Inhibe la calcineurina v.o., i.v., Ficha tcnica: AR, uvetis endgena
de un hongo Inhibe la sntesis y transcripcin de IL-2 oftlmica Fuera de ficha tcnica: Behet, LES,
(Tolypocladium DM-PM, ES, vasculitis, APs, AIJ,
Inhibe la activacin de linfocitos T
inflatum) espondiloartritis, queratocojuntivitis
seca del SjS
Tacrolimus Macrlido sintetizado Inhibe la calcineurina v.o., i.v., Fuera de ficha tcnica: LES (renal,
de un hongo Inhibe la sntesis y trascripcin de IL-2 tpica cutneo), DM-PM (pulmonar, cutneo),
(Streptomyces AR, ES, uvetis
Inhibe la activacin de linfocitos T
tsukubaensis)
AHA: anemia hemoltica autoinmune; AIJ: artritis idioptica juvenil; APs: artritis psorisica; AR: artritis reumatoide; Are: artritis reactiva;
DM: dermatomiositis; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistmica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; IL-2: interleucina
2; LES: lupus eritematoso sistmico; PM: polimiositis; Pso: psoriasis; PTI: prpura tombocitopnica idioptica; s.c.: subcutneo; SjS: sndrome
de Sjgren; v.o.: va oral.
semana. En nios se usan dosis de 5 a 20 mg/m2/semana, cuencia nuseas, cefalea, artromialgias, fiebre y fatiga. En
alcanzando como mximo 30 mg/semana (tabla 50.1). el 2-8% de los pacientes se ha detectado neumonitis, por
lo general durante el primer ao, independientemente
Efectos adversos y su prevencin de la dosis y con un riesgo incrementado si presentan
La mucositis orointestinal, las citopenias y la macroci- enfermedad pulmonar previa. Otros efectos graves son
tosis son efectos adversos frecuentes, dependientes de la la hepatotoxicidad y la insuficiencia renal por precipita-
dosis, y relacionados con el antagonismo de cido flico. cin tubular. En ocasiones se han hallado linfomas que
Se pueden reducir con 5-10 mg de cido flico a las 24- responden tras la interrupcin del tratamiento. La moni-
48 h del metotrexato. Tambin pueden aparecer con fre- torizacin del frmaco es obligada (tabla 50.2).
MANUAL SER.indb 316 06/05/14 18:57

CAPTULO 50 INMUNOSUPRESORES 317
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica ejemplo si hay hepatotoxicidad o en previsin de emba-
Los frmacos que interfieren con el metabolismo del razo, se realiza lavado con colestiramina 8 g/8 h o carbn
cido flico, como trimetropin, isoniacida, retinoides o activado 50 g/6 h, ambos durante 11 das. Se confirma su
probenecid, aumentan el riesgo de efectos secundarios. efectividad cuando los valores plasmticos de A771726
tras el lavado y a los 14 das son < 0,02 mg/l.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Se contraindica en embarazo y lactancia, por su efecto te- Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
ratognico y excrecin en leche materna (tabla 50.3). En La administracin reciente o el uso concomitante de
ambos sexos se deben utilizar mtodos anticonceptivos frmacos hepatotxicos o hematotxicos, como el meto-
eficaces hasta 3 meses despus de la suspensin. Su do- trexato, puede suponer un incremento de los efectos ad-
sificacin debe disminuirse al 50% con aclaramiento de versos por toxicidad aditiva o sinrgica. En estos casos, el
creatinina (Ccr) de 20-50 ml/min y evitar si < 20 ml/min. inicio de leflunomida debe considerarse en funcin del
En insuficiencia heptica hay que disminuir la dosis. balance beneficio/riesgo. A su vez se recomienda proce-
dimiento de lavado al sustituir la leflunomida por otros
Leflunomida frmacos hepatotxicos o hematotxicos como el meto-
Farmacocintica y mecanismos de accin trexato. La rifampicina puede aumentar los valores plas-
La leflunomida es un derivado isoxazlico que se con- mticos de A771726. Si se recibe colestiramina o carbn
vierte en el metabolito activo A771726 en la pared de in- activado se reducir su absorcin. Aumenta los valores
testino delgado, hgado y plasma. Se absorbe el 82-95% plasmticos de frmacos como la fenitona, tolbutamina
de la dosis. El pico de concentracin plasmtica vara y warfarina, ya que son metabolizados por CYP2C9. Las
entre 1-24 h. El A771726 se une a la albmina y su elimi- vacunas vivas no estn recomendadas.
nacin es lenta. Puede persistir en el suero hasta 2 aos
debido a su extensa circulacin enteroheptica. Se secre- Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
ta por la bilis y finalmente se elimina por orina y heces. Est contraindicada en el embarazo y la lactancia (ta-
El A771726 impide la proliferacin de los linfocitos bla 50.3). Las mujeres en edad frtil deben usar mtodo
activados por la inhibicin reversible de la dihidro-oro- anticonceptivo eficaz. Si se desea embarazo hay que sus-
tato deshidrogenasa, una enzima implicada en la sntesis penderlo, realizar lavado e intentar la concepcin 3 me-
de pirimidina. Esto origina deplecin de pirimidina in- ses despus. Aunque la posible toxicidad fetal mediada
tracelular y reduccin en la sntesis de ARN (tabla 50.1). por el varn no est confirmada, se recomienda que este
tome tambin medidas anticonceptivas. Tambin est
Indicaciones y posologa contraindicada en insuficiencia renal moderada o gra-
En la ficha tcnica tiene las indicaciones de AR (segun- ve, insuficiencia heptica o hepatopatas crnicas, into-
da lnea) y artritis psorisica. Tambin se ha utilizado en lerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa y
la artritis crnica grave del LES resistente a antipaldi- malabsorcin de glucosa-galactosa.
cos y metotrexato, en AIJ, sarcoidosis, dermatomiositis
refractaria, esclerodermia y vasculitis ANCA asociadas. Azatioprina
En la ficha tcnica se recomienda iniciar con una dosis Farmacocintica y mecanismos de accin
de ataque de 100 mg v.o. durante 3 das. No obstante Profrmaco que se absorbe en el intestino y se convierte
se podra obviar, dada su mala tolerancia y que el efec- en sus metabolitos activos 6-mercaptopurina (6-MP)
to teraputico comienza a las 4-6 semanas. La dosis de y 6 tioguanina nucletido (6-TGN) por enzimas hep-
mantenimiento es de 10-20 mg al da. No hay dosis reco- ticas como la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Los
mendadas en nios por la escasa experiencia (tabla 50.1). efectos no se correlacionan con sus niveles plasmticos
sino con los tisulares. Los nucletidos que se forman en
Efectos adversos y su prevencin su metabolismo no atraviesan las membranas celulares
La erupcin cutnea, la alopecia, la diarrea, la hipertran- y, por lo tanto, no circulan por los fluidos del organis-
saminasemia, la aftosis oral o la leucopenia son efectos mo. LA 6-MP se elimina en forma del metabolito inac-
adversos frecuentes. Dado que se han identificado casos tivo cido tiorico por la orina.
de enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiere La 6-MP bloquea la sntesis de purinas y la repara-
que se debe evitar en pacientes con enfermedad pulmonar cin del ADN. Se inhibe la proliferacin celular de lin-
basal. Tambin se ha documentado neuropata perifrica, focitos y clulas hematopoyticas y se reduce la produc-
hipertensin arterial y prdida de peso (tabla 50.2). Cuan- cin de inmunoglobulinas y secrecin de interleucina 2
do es necesaria la eliminacin acelerada del frmaco, por (tabla 50.1).
MANUAL SER.indb 317 06/05/14 18:57

TA B L A 5 0 . 2
Monitorizacin de inmunosupresores en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco Efectos adversos Control basal Controles peridicos Recomendaciones especiales
Metotrexato Nuseas, dolor abdominal, Hemograma, Hemograma y bioqumica Evitar bebidas alcohlicas
estomatitis, aftas orales, bioqumica hepatorrenal cada Contraindicado en
exantemas, neurotoxicidad, hepatorrenal, 2-4 semanas mientras alcoholismo, hepatitis
hepatotoxicidad, toxicidad albmina se ajusta la dosis, y cirrosis, IR grave,
pulmonar, mielosupresin, Radiografa de trax posteriormente cada discrasia sangunea e
ndulos reumticos, < 1 ao 4-12 semanas inmunodeficiencias
neoplasias, infecciones Reducir dosis si elevacin
Confirmar
contracepcin eficaz de transaminasas > 2
veces lo normal, si persiste
la elevacin valorar
biopsia. Suspensin si
hipertransaminasemia grave
Vigilar sntomas pulmonares
Leflunomida Diarrea, nuseas, dolor Hemograma, Enzimas hepticas cada Evitar bebidas alcohlicas
abdominal, infecciones bioqumica general 2-4 semanas los primeros Control de PA,
respiratorias altas o hepatorrenal 3-6 meses, posteriormente fundamentalmente si hay
bronquitis, hipertensin leve, PA cada 8 semanas. Si se elevan HTA de base
cefalea, lesiones cutneas las transaminasas > 2 veces
Radiografa de trax Contraindicado en
lo normal disminuir la dosis.
de < 1ao inmunodeficiencias,
Si persiste la elevacin de
Confirmar citopenias e infecciones
transaminasas suspenderla,
contracepcin eficaz graves, en IH, y en IR
realizar ecografa y valoracin moderadasevera.
Preguntar si por digestivo
intolerancia Vigilar sntomas pulmonares
a lactosa,
malabsorcin
glucosa-galactosa
Azatioprina Alteraciones hematolgicas, Hemograma Hemograma cada 1-2 semanas Interaccin con alopurinol.
nuseas, diarrea, y bioqumica mientras se ajusta dosis, Reducir la dosis a un cuarto
hepatotoxidad, infecciones, hepatorrenal posteriormente cada Reducir dosis en IR
artralgias, mialgias 1-3 meses. Perfil heptico
Contraindicado en cncer
cada 1,5-2 meses
conocido
ECG. electrocardiograma; HTA: hipertensin arterial; IH: insuficiencia heptica; IRC: insuficiencia renal crnica; PA: presin arterial.
Indicaciones y posologa
Indicado en la ficha tcnica en pacientes refractarios a da; 26,1-40 U/l, dosis de 3 mg/kg/da. Si no disponemos
esteroides, como ahorrador de estos, o si estn contrain- de TPMT se puede ajustar la dosis con el volumen corpus-
dicados, en el LES, miositis inflamatorias idiopticas, AR cular medio (VCM) que est correlacionado con la con-
(tercera lnea), anemia hemoltica autoinmune, prpura centracin intraeritrocitaria de 6-TGN. El VCM aumenta
trombocitopnica idioptica, poliarteritis nodosa, hepati- en 3-8 fl y 6-8 fl respecto al basal a los 3 y 6 meses, si no
tis autoinmune, pnfigo vulgar y pioderma gangrenoso. es as, se aconseja incrementar 0,5 mg/kg/da, y si supera
Adems se ha utilizado en la enfermedad de Behet, sn- estas cifras reducir la misma cantidad. En nios, la dosis
drome de Sjgren, otras vasculitis, sarcoidosis, psoriasis, no debe superar 2,5 mg/kg/da. La administracin i.v. se
artritis psorisica y artritis reactiva (tabla 50.1). Se admi- utiliza en la prevencin de trasplantes.
nistra por v.o. de 2 a 2,5 mg/kg en dosis nica o repartida
con las comidas. La determinacin de TMTP orienta so- Efectos adversos y su prevencin
bre la dosis efectiva para cada paciente: > 5 U/l, no admi- La mielosupresin, la hepatotoxicidad, las nuseas y
nistrar; 5,1-13,7 U/l, dosis de 0,5 mg/kg/da; 13,8-18 U/l, los vmitos son los efectos adversos ms frecuentes. La
dosis de 1,5 mg/kg /da; 18,1-26 U/l, dosis de 2,5 mg/kg/ mielotoxicidad se presenta con mayor frecuencia en per-
MANUAL SER.indb 318 06/05/14 18:57

Frmaco Episodios adversos Control basal Controles peridicos Recomendaciones especiales
Micofenolato Citopenias, nuseas, Hemograma, Hemograma y bioqumica Reducir dosis si IR moderada-

mofetilo vmitos, dolor abdominal, bioqumica semanales durante el primer severa
diarrea, lceras orales, hepatorrenal mes, quincenales durante el
mialgias, calambres, Confirmar segundo mes y posteriormente
incremento riesgo de contracepcin eficaz cada 6-8 semanas
linfomas y otras neoplasias,
incremento de infecciones
Ciclofosfamida Mielosupresin dependiente Hemograma, Hemograma cada 2 semanas Contraindicado en

de la dosis, toxicidad bioqumica durante los primeros infeccin crnica o activa,
gonadal que puede hepatorrenal, anlisis 2-3 meses, con ajuste de hepatopata grave o historia
ser irreversible, cistitis de orina y sedimento dosis segn nadir, despus de neoplasias
hemorrgica y carcinoma de Confirmar cada 2-4 semanas. Si Ajuste de dosis en IRC
vejiga, incremento riesgo de contracepcin eficaz perfusin i.v. hemograma Contraindicado en
linfomas y otras neoplasias, previo y a 1-2 semanas con asociacin con alopurinol
nuseas, vmitos, alopecia ajuste de dosis segn nadir
Si hematuria urocultivo,
Anlisis de orina cada citologa y/o cistoscopia
3-6 meses
Clorambucilo Similiar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida, pero
pero sin toxicidad vesical no origina toxicidad vesical
Ciclosporina A Nefrotoxicidad, hipertensin, Hemograma, PA, perfil hepatorrenal, Si HTA, tratamiento de

hipertrofia gingival, bioqumica, perfil glucosa, cido rico y eleccin con nifedipino
molestias gastrointestinales, hepatorrenal, electrlitos (K y Mg) cada Contraindicado en cncer
hepatotoxicidad, hirsutismo, electrlitos, orina 2 semanas durante 3 meses, actual, HTA descontrolada,
cefalea, confusin, fatiga, elemental y PA posteriormente cada 1-2 meses inmunodeficiencia o IRC
temblor Concentraciones del frmaco
Tacrolimus Nefrotoxicidad, hipertensin, Hemograma, PA, perfil hepatorrenal, glucosa, Similar a ciclosporina y
molestias gastrointestinales, bioqumica, perfil y electrlitos (K y Mg) cada adems:
hepatotoxicidad, cefalea, hepatorrenal, 2 semanas durante Minimizar exposicin a luz
confusin, temblor, electrlitos, orina 3 meses, posteriormente solar y rayos UV
alteracin visual, acfenos, elemental y PA cada 1-2 meses. ECG,
Efecto sobre capacidad
citopenias, taquicardia, concentraciones del frmaco
de conduccin (visual y
disnea
neurolgico)
sonas con dficit de TPMT. Otros efectos adversos son ticoagulacion de la warfarina. Estn contraindicadas las
mialgias, artralgias, pancreatitis, nefrotoxicidad, exante- vacunas vivas, y reduce la eficacia de las inactivadas.
ma, infecciones y neoplasias. La mejor forma de preven-
cin es el ajuste adecuado de la dosis; en la tabla 50.2 se Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
expone la monitorizacin a realizar. Es un frmaco seguro durante el embarazo, aunque perte-
nece a la clase D de la Food and Drug Administration. No
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica se recomienda durante la lactancia (tabla 50.3). Usar con
Se deben evitar los inhibidores de la xantina oxidasa, precaucin en insuficiencia renal y heptica. En ancianos
como alopurinol o febuxostat, que incrementan su toxi- se puede precisar ajuste de dosis por insuficiencia renal.
cidad. Aumenta el riego de pancreatitis si se asocia a la-
mivudina, de citopenias con inhibidores de la enzima de Micofenolato mofetilo
conversin de la angiotensina, y de su toxicidad general Farmacocintica y mecanismos de accin
con aminosalicilatos, como la salazopirina. Incrementa Es un profrmaco que se absorbe rpidamente y se hi-
la hepatotoxicidad de doxorubicina y disminuye la an- droliza a su metabolito activo, el acido micofenlico
MANUAL SER.indb 319 06/05/14 18:57

(AMF). El AMF se encuentra casi exclusivamente en el frmaco. Ambos sexos deben utilizar un mtodo anti-
plasma, tiene circulacin enteroheptica, es glucurocon- conceptivo seguro hasta 6 semanas despus de la suspen-
jugado como metabolito inactivo y se elimina por va sin. Se debe evitar lactancia (tabla 50.3). En ancianos
biliar y orina. La vida media es de 11,6 h. ajustar la dosis a la funcin renal; si hay insuficiencia
Inhibe la produccin de monofosfato de guanosina, renal con filtrado < 25 ml/min/1,73 m2 se deben evitar
una purina requerida para la sntesis de ADN y ARN, por dosis > 2 g/da. No se precisa ajustar la dosis si hay insu-
lo que inhibe selectivamente la proliferacin de linfoci- ficiencia heptica.
tos T y B, la produccin de sus citocinas y la de los ma-
crfagos y clulas dendrticas (tabla 50.1).
AGENTES ALQUILANTES
Indicado en la ficha tcnica para el rechazo agudo de Sustituyen 1 tomo de hidrgeno por un radical alquli-
trasplante renal, cardaco y heptico. Fuera de ficha tc- co, formando puentes de unin entre 2 cadenas de ADN
nica ha demostrado ser tan eficaz como la ciclofosfami- y bloqueando as su replicacin.
da en el tratamiento de induccin de la nefritis lpica
(clases III V, IV V y V) y en el mantenimiento de la Ciclofosfamida
remisin. Tambin se ha utilizado para la AR, miositis Farmacocintica y mecanismos de accin
inflamatorias, LES extrarrenal, neumonitis intersticial Es un agente sinttico que precisa ser activado en el
asociada a enfermedades reumticas como la escleroder- hgado. Las enzimas citocromo P450 la trasforman en
mia, el sndrome de Sjgren y las vasculitis ANCA (ta- los metabolitos activos acrolena y fosforamina. Estos
bla 50.1). Se administra por v.o. en ayunas comenzando se unen a protenas plasmticas y son distribuidos por
por 500 mg/12 h y se incrementa la dosis segn eficacia todos los tejidos. Tambin atraviesan la placenta y se de-
y control hemtico hasta un mximo de 3 g/da. En for- tectan en la leche materna. La vida media es de 6,5 h y
ma de micofenolato sdico, 720 mg equivalen a 1 g de la eliminacin de los metabolitos activos o inactivos se
micofenolato. En nios de 2-18 aos se ha empleado la realiza por la orina a las 48 h. Acta en la fase S del ciclo
dosis entre 750 mg-1 g/12 h segn superficie corporal. celular, forma puentes inter e intracatenarios en la doble
La administracin i.v. solo se utiliza en la prevencin de hlice del ADN. Provoca interferencias en la transcrip-
rechazo de trasplantes. cin del ARN y la replicacin del ADN, por lo que se
altera la funcin celular y se genera apoptosis. Produce
Efectos adversos y su prevencin linfopenia de clulas T y B e inhibe la sntesis de inmu-
Los efectos adversos ms frecuentes son relativamente noglobulinas (tabla 50.1).
leves y dependientes de la dosis e incluyen citopenias,
diarrea, dolor abdominal y nuseas. Tambin se ha des- Indicaciones y posologa
crito hepatotoxicidad, incremento del riego de infec- Se utiliza para el tratamiento de linfomas, leucemias,
ciones y desarrollo de neoplasias hematolgicas y cut- mielomas y algunos tumores slidos. Las indicaciones
neas. La monitorizacin recomendada est incluida en en enfermedades reumticas estn fuera de ficha tcni-
la tabla 50.2. ca (tabla 50.1). Por su toxicidad se reserva para mani-
festaciones graves refractarias o procesos que ponen en
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica riesgo la vida del paciente. Esto ocurre en la afectacin
La eficacia disminuye con colestiramina y frmacos que neurolgica y renal del LES, las vasculitis sistmicas, la
interfieren con la circulacin enteroheptica. La absor- neumonitis intersticial de enfermedades reumticas o las
cin disminuye con anticidos que contienen hidrxido manifestaciones graves de la AR. Tambin se usa en la
de magnesio y aluminio. Aumenta las concentraciones enfermedad de Behet, en los episodios trombticos gra-
plasmticas con aciclovir y ganciclovir. Puede disminuir ves, la afectacin del sistema nervioso central y la uvetis
la eficacia de los anticonceptivos orales. Se debera evitar posterior refractaria. Se puede administrar v.o. o i.v. La
la administracin de vacunas vivas. dosis oral es de 1-3 mg/kg en una o varias tomas. La dosis
i.v. habitual en adultos y nios es de bolos intermitentes
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales de 0,750 g/m2, que se modifica, al igual que la oral, segn
Est contraindicado en el embarazo debido al aumento el nadir de leucocitos a las 2 semanas (si < 3.000, reducir
de las prdidas del primer trimestre y a estar asociado a a 0,5 g/m2; si > 5.000, subir a 1 g/m2). Tambin se ha
malformaciones congnitas. Se ha descrito teratogenici- utilizado en dosis totales de 0,5 g, dependiendo de la pa-
dad en mujeres embarazadas con maridos expuestos al tologa a tratar (vanse los captulos especficos).
MANUAL SER.indb 320 06/05/14 18:57

Efectos adversos y su prevencin Indicaciones y posologa

Los efectos adversos son frecuentes e incluyen nuseas, Se emplea en pacientes con enfermedades autoinmunes
vmitos, alopecia, mielodepresion, toxicidad gonadal y de que no toleran ciclofosfamida por su toxicidad vesical. Es
vejiga, infecciones y neoplasias. La mayor contribucin a eficaz en la afectacin articular y cutnea de Behet. Tam-
su toxicidad es la dosis acumulada, que es superior con bin se ha usado en LES, vasculitis, sarcoidosis, esclerosis
la administracin v.o. que con la i.v., ambas con similar sistmica, afectacin cardiopulmonar del sndrome de Sj-
eficacia. Para reducir e identificar los efectos adversos es gren, uvetis idioptica, dermatomiositis y amiloidosis, pero
preciso monitorizar (tabla 50.2). Se recomienda una ade- sin estudios controlados que apoyen su eficacia (tabla 50.1).
cuada hidratacin para favorecer la eliminacin urinaria. Se administra por v.o., tanto en adultos como en nios, en
En la administracin i.v. asociar un antiemtico como on- dosis nica de 0,1-0,2 mg/kg/da. Tras respuesta o toxicidad
dasentrn 8 mg i.v. Adems, se puede aadir mesna para se contina con la menor dosis que mantenga los leucocitos
prevenir la toxicidad vesical (dosis equivalente al 60% de en 3.000-4.000, que habitualmente es 3-4 mg/da.
la dosis de la ciclofosfamida repartido 15 minutos antes,
a las 4 y 8 h despus de esta). Sin embargo, el efecto pre- Efectos adversos y su prevencin
ventivo real sobre la cistitis hemorrgica es controvertido. Los episodios adversos y las medidas preventivas son si-
Tambin se debe realizar profilaxis frente a Pneumocystis milares a los de la ciclosfosfamida (tabla 50.2). El riesgo
jirovecii con cotrimoxazol 160/800 mg 3 das alternos en la de leucemia es superior. No origina toxicidad vesical.
semana. En mujeres premenopusicas se puede plantear
la proteccin ovrica con triptorelina 11,25 mg intramus- Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
cular trimestral entre el tercero y quinto das de la mens- Incrementa la toxicidad de la clozapina. Evitar la admi-
truacin, y criopreservacin de esperma en varones. Si se nistracin de vacunas vivas.
detecta hematuria se practicarn urocultivo y citologa
urinaria y, segn resultados, valorar cistoscopia. Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Evitar en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Se debe
Interacciones medicamentosas con relevancia clnica ajustar la dosis de forma similar a la ciclofosfamida si hay
Presenta mielotoxicidad incrementada con barbitricos, insuficiencia renal. Ajuste de dosis o suspensin si hay
fenotiazidas y alopurinol. Incrementa el efecto de la war- insuficiencia heptica moderada o severa.
farina y disminuye el de la digoxina y las quinolonas. Las
vacunas vivas estn contraindicadas y las inactivas son
menos eficaces. ANTICALCINEURNICOS
(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Est contraindicada en embarazo, especialmente en el Inhiben el gen de la calcineurina y, por tanto, la produc-
primer trimestre, y en la lactancia (tabla 50.3). Tambin cin de citocinas.
est contraindicada durante infecciones y afectacin del
tracto urinario. Se debe ajustar la dosis a la funcin renal; Farmacocintica y mecanismos de accin
si Ccr de 10-50 ml/min, reducir al 75% de la dosis habi- La ciclosporina A es un pptido cclico lipoflico de 11
tual si Ccr < 10 ml/min al 50%. Usar con cuidado si hay aminocidos y el tacrolimus es un macrlido, ambos se
insuficiencia heptica leve, la moderada o grave puede aslan de hongos. La absorcin es en el intestino delgado
comprometer la actividad del frmaco. y en el caso de la ciclosporina es dependiente de sales
biliares. Alcanzan las concentraciones plasmticas mxi-
Clorambucilo mas en 1-8 h. La ciclosporina penetra bien en el lquido
Farmacocintica y mecanismos de accin sinovial, pero no pasa la barrera hematoenceflica. Am-
Agente alquilante, cuya absorcin se ve reducida con la bos atraviesan la placenta, se detectan en leche materna
comida. En hgado se transforma en su metabolito ac- y no se eliminan por hemodilisis. Se metabolizan en
tivo, mostaza de cido fenilactico, y se une a protenas hgado por enzimas de la familia del citocromo P450 y
plasmticas. Su vida media de eliminacin es de 1,5-1,8 se excretan en bilis. La vida media es de 19 y 12 h para
h, con un pico plasmtico de entre 1-2 h. Se excreta por ciclosporina y tacrolimus, respectivamente. Ambos se
la orina entre el 20 y el 60%, principalmente en forma de unen de forma competitiva a protenas citoplsmicas que
metabolitos inactivos, < 1 % como frmaco inalterado o bloquean a la calcineurina, inhibiendo selectivamente la
mostaza cido fenilactico. Su mecanismo de accin es trascripcin de la interleucina 2 y otras citocinas, princi-
similar al de la ciclofosfamida (tabla 50.1). palmente en los linfocitos T helper (tabla 50.1).
MANUAL SER.indb 321 06/05/14 18:57

TA B L A 5 0 . 3
Uso de inmunosupresores en el embarazo y lactancia en enfermedades reumticas autoinmunes
Frmaco Clasificacin Teratogenicidad Efectos adversos Lactancia Recomendaciones
FDA* fetales/neonatales
Metotrexato X S Malformaciones craneales No Suspender 3-4 meses antes

y seas, alteraciones del sistema de la concepcin
nervioso central, citopenias Suplementar con acido flico durante
esos 3 meses y durante embarazo
Leflunomida X No demostrada Riesgo de graves efectos adversos No Lavado con colestiramina y esperar
en humanos Embriotxico 3 ciclos mestruales previos a concepcin
Azatioprina D No CIR, citopenias No Valorar individualmente su uso

e hipogammaglobulinemia durante embarazo
neonatal, infecciones por Usar con precaucin y valorar reducir
CMV y gramnegativos la dosis tras la semana 32
Micofenolato D S Abortos primer trimestre y No No se recomienda su uso durante

mofetilo malformaciones craneales, en el embarazo
extremidades inferiores, labio Suspensin 6 semanas previas
leporino, paladar hendido a concepcin en ambos sexos
Ciclosfosfamida D S Citopenias, anormalidades No Evitar especialmente durante

cromosmicas: malformaciones el primer trimestre de embarazo
craneofaciales y de extremidades
inferiores. Dficit de crecimiento
y retraso del desarrollo
Clorambucilo D S Citopenias, anormalidades No Evitar especialmente durante

cromosmicas, agenesia renal el primer trimestre de embarazo
Ciclosporina A C No Seguro No Monitorizar PA, funcin renal

Siempre dosis mnima posible
Tacrolimus C No descrita Probablemente seguro No Monitorizar PA, funcin renal

Siempre dosis mnima posible
*Clasificacin de la FDA (Food and Drug Administration) sobre teratogenicidad o no de los frmacos. A: estudios adecuados y bien controlados
no han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo y no hay pruebas de riesgo en trimestres posteriores. B: indica
una de las siguientes posibilidades: a) en estudios con animales no ha existido manifestacin teratgena, pero no se ha confirmado en humanos;
b) en estudios con animales se ha detectado un cierto potencial teratgeno, pero no se ha podido confirmar en humanos. C: indica una de las
siguientes posibilidades: a) en estudios con animales se ha detectado efecto teratgeno, pero an no se ha ensayado en humanos; b) an no se
han efectuado estudios (ni en animales ni en humanos). D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratgenos sobre el feto humano,
pero en ocasiones el beneficio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones lmite de
posible muerte materna). X: medicamentos que han demostrado, indudablemente, poseer efectos teratognicos manifiestos y cuyos riesgos
superan con creces el posible beneficio a obtener. CIR: crecimiento intratero retardado; CMV: citomegalovirus; DI: datos insuficientes; PA:
presin arterial.
Indicaciones y posologa y uvetis. El incremento y descenso de la dosis debe ser

Sus indicaciones en ficha tcnica son: inmunosupresin de 0,5-0,75 mg/kg/da cada 1-2 meses, alcanzando dosis
en trasplante de rganos, AR, uvetis endgena, psoria- mxima de mantenimiento de 5 mg/kg/da. En los pa-
sis, sndrome nefrtico y dermatitis atpica. Adems es cientes que por intolerancia oral precisen administracin
eficaz en la afectacin oftalmolgica de la enfermedad i.v. se diluir en suero glucosado al 5% a dosis de 3-6 mg/
de Behet, en la queratoconjuntivitis seca del sndrome kg/da durante 2-6 h. La emulsin oftlmica es al 0,05%,
de Sjgren y se ha utilizado en LES, dermatopolimiositis, 1 gota en cada ojo cada 12 h. En Espaa se adquiere en
esclerodermia, vasculitis, y espondiloartritis. Se admi- formulacin magistral de preparacin hospitalaria y en
nistra por v.o. con dosis inicial de 2,5-3 mg/kg/da en 2 algunas farmacias, o en la Seccin de Suministro de Me-
tomas en procesos como la AR y a 5 mg/kg/da en Behet dicamentos Extranjeros de la Consejera de Sanidad.
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El tacrolimus se administra por v.o., i.v. y tpica. In- Interacciones medicamentosas con relevancia clnica
dicado en la ficha tcnica para prevencin y tratamiento La administracin concomitante con frmacos que inte-
del rechazo de aloinjerto heptico, renal o cardaco, y en ractan con el sistema citocromo P450 puede afectar a su
la dermatitis atpica. Se ha mostrado utilidad en LES metabolismo. Frmacos que incrementan sus valores en
(afectacin renal y cutnea) y en miopatas inflamato- sangre son diltiacem, nicardipino, verapamilo, fluconazol,
rias idiopticas (afectacin pulmonar y cutnea), tam- ketoconazol, macrlidos, bromocriptina, omeprazol, dap-
bin se ha utilizado en AR, esclerosis sistmica, uvetis y sona, metilprednisolona y el zumo de pomelo. Frmacos
hepatitis autoinmune. La administracin v.o. es de 0,05- que disminuyen sus concentraciones son rifampicina, fe-
0,15 mg/kg/da y la tpica 2 aplicaciones al da en una nitona, carbamacepina y, en exclusiva, bosentn para la
concentracin del 0,03 al 0,1% en adultos y al 0,03% en ciclosporina. Ambos incrementan su nefrotoxicidad con
nios (tabla 50.1). la anfotericina B y los AINE. El tacrolimus eleva el valor
sanguneo de la fenitona y la ciclosporina el de la digoxina
Efectos adversos y su prevencin y la colchicina. Se deben evitar las vacunas vivas.
Puede originar nefrotoxicidad e hipertensin arterial
dependiente de la dosis, que es la mayor limitacin para Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
su utilizacin. La reversibilidad depende del descenso de Los anticalcineurnicos pueden mantenerse en el embara-
la dosis o la suspensin. En especial en la insuficiencia zo a la dosis menor efectiva. No est probada la seguridad
renal es posible si se origina con dosis 5 mg/kg/da, si durante la lactancia, por lo que deben evitarse (tabla 50.3).
el incremento de creatinina srica es < 50% y si no hay Los pacientes ancianos precisan ajuste de la dosis con ci-
factores como edad avanzada, diabetes, hipertensin o closporina. En la insuficiencia renal tambin precisa ajus-
nefropata. Incrementos > 30% en la creatinina impli- te segn el Ccr y los niveles sanguneos del frmaco. Para
can reducir la dosis un 25-50%. Si al mes no hay mejora ambos, si hay insuficiencia heptica grave, se debe reducir
se suspender y podr reanudarse si la creatinina vuelve la dosis. Evitar el exceso de exposicin ultravioleta.
a cifras en el 10% del valor previo al tratamiento. Ade-
ms puede producir hepatotoxicidad, hipertricosis, hi- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
perplasia gingival, molestias gastrointestinales, temblor, Gordon PA, Winer JB, Hoogendijk JE, Choy EH. Immunosuppressant
hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipeuricemia, que and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and
suelen ser reversibles al disminuir la dosis. No se ha de- polymyositis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD003643.
mostrado un aumento de tumores en AR, aunque se han Henderson L, Masson P, Craig JC, Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF,
publicado casos de linfomas reversibles al suspenderla. et al. Treatment for lupus nephritis. Cochrane Database Syst Rev
Se recomienda realizar monitorizacin (tabla 50.2). 2012; 12: CD002922.
Casi todos los efectos adversos con tacrolimus son Miller AV, Ranatunga SK. Immunotherapies in Rheumatologic disor-
similares a los de la ciclosporina. No se produce hi- ders. Med Clin N Am 2012; 96: 475-96.
perplasia gingival ni hirsutismo. Con tacrolimus i.v. se Ostensen M, Frger F. How safe are anti-rheumatic drugs during preg-
ha descrito la aparicin de efectos neurolgicos como nancy. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 470-5.
convulsiones, encefalopata y focalidad neurolgica, re- Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibez T, Calvo-Aln J, Loza-Santamara
versibles tras cambio a la v.o. y descenso de la dosis o E, Rahman A, Muoz-Fernndez S, et al. Efficacy and safety of
suspensin. Miocardiopata hipertrfica en nios, alte- non-biologic immunusuppresants in the treatment of non-renal
raciones del electrocardiograma, citopenias, alteraciones systemic lupus erythematosus: A systematic review. Arthritis Care
oculares, acfenos, disnea. Se han notificado linfomas Res 2013; 65: 1775-85.
con regresin tras suspensin y cncer escamoso de piel. Van Roon EN, Van den Bemt PM, Jansen TL, Houtman NM, Van de
Sin embargo, muchos de estos efectos adversos no se Laar MA, Brouwers JR. An evidence-based assessment of the clini-
identifican a las dosis utilizadas para las enfermedades cal significance of drug-drug interactions between disease-modif-
reumticas autoinmunes, aunque se recomienda realizar ying antirheumatic drugs and non-antirheumatic drugs according
monitorizacin (tabla 50.2). to rheumatologists and pharmacists. Clin Ther 2009; 31: 1737-46.
MANUAL SER.indb 323 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 324 06/05/14 18:57
51 TERAPIA BIOLGICA
A. FERNNDEZ-NEBRO
C O N T E N I D O
DEFINICIN, NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
DE LAS TERAPIAS BIOLGICAS DE CLULAS T: ABATACEPT
TERAPIA ANTILINFOCITO B: RITUXIMAB Mecanismos de accin
Farmacocintica y mecanismos de accin Indicaciones y posologa
Indicaciones y posologa Efectos adversos y su prevencin
Efectos adversos y su prevencin OTRAS TERAPIAS BIOLGICAS
Situaciones especiales y gestin del riesgo Bloqueo del factor de necrosis tumoral
TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab
Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo Bloqueo de la interleucina 1
Farmacocintica y mecanismos de accin BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Efectos adversos y su prevencin
DEFINICIN, NOMENCLATURA en las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas

Y CLASIFICACIN DE LAS (ERAS). De todas ellas, nos centraremos, sobre todo, en las
TERAPIAS BIOLGICAS terapias antilinfocitos B disponibles en la actualidad. Ade-
ms de estas molculas hay otras muchas en desarrollo
Las terapias biolgicas (TB) son sustancias elaboradas para diferentes indicaciones. En la tabla 51-3 se muestran
por organismos vivos de forma natural o mediante pro- algunas de ellas que ya han alcanzado la fase III.
cesos de laboratorio. Estos frmacos se dirigen general-
mente contra dianas especficas de las superficies celu-
lares o frente a molculas naturales mediadoras de las TERAPIA ANTILINFOCITO B:
seales celulares. Las TB incluyen anticuerpos monoclo- RITUXIMAB
nales, factores de crecimiento, interleucinas (IL), inter-
ferones (IFN), vacunas antitumorales y terapias gnicas. Farmacocintica y mecanismos de accin
Son sinnimos de TB: terapias modificadoras de la Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico que
respuesta biolgica, bioterapia e inmunoterapia. Las TB se une especficamente al receptor CD20 e induce la lisis
se designan siguiendo una nomenclatura que informa de de linfocitos B por citotoxicidad mediada por comple-
su estructura, origen y desarrollo clnico. Las primeras mento o por anticuerpos. Un tercer mecanismo posible
letras son elegidas por el promotor, las siguientes infor- de accin incluye la apoptosis de las clulas B. Como el
man de la patologa para la cual se desarroll y el sufijo CD20 no est presente en las clulas madre, en las pre-B
indica su naturaleza (tabla 51.1). precoces y en las plasmticas, esta deplecin es reversible
La tabla 51.2 muestra una clasificacin de las dianas ac- (generalmente menos de 6 meses) y no afecta a las clu-
tualmente comercializadas que son potencialmente tiles las maduras. La vida media de rituximab es de 21 das,
MANUAL SER.indb 325 06/05/14 18:57

TA B L A 51 .1
Nomenclatura de las terapias biolgicas
Prefijo Raz Sufijo Tipo de molcula Origen Ejemplo
XYZ lima cept Receptor de fusin Humano Etanercept

(elegidos por lia
el promotor) omab Monoclonal Murino
la
cirb ximab Monoclonal Quimrico Infliximab
tuc
zumab Monoclonal Humanizado Tocilizumab
umab Monoclonal Humano Adalimumab

aDesarrolladoinicialmente para enfermedad inflamatoria. bDesarrollado inicialmente para enfermedad cardiovascular. cDesarrollado inicialmente
para enfermedad neoplsica o tumoral.
TA B L A 51 . 2
Clasificacin de las terapias biolgicas
Diana teraputica Frmaco Indicacin oficial
Antagonistas del TNF- Etanercept Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil, espondilitis anquilosante,
artritis psorisica, psoriasis en placas, psoriasis peditrica
Antagonistas del TNF- Infliximab Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psorisica,
psoriasis, enfermedad de Crohn del adulto y peditrica, colitis ulcerosa
del adulto y peditrica
Antagonistas del TNF- Adalimumab Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil poliarticular, espondilitis
anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiogrfica de
espondilitis anquilosante, artritis psorisica, psoriasis, enfermedad
de Crohn del adulto y peditrica, colitis ulcerosa
Antagonistas del TNF- Golimumab Artritis reumatoide, artritis psorisica, espondilitis anquilosante
y colitis ulcerosa
Antagonistas del TNF- Certolizumab pegol Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondiloartropata axial
sin evidencia radiogrfica de espondilitis anquilosante, artritis psorisica
Agonistas del receptor de la IL-1 Anakinra Artritis reumatoide
Agonistas del receptor de la IL-1 Canakinumab Sndromes peridicos asociados a la criopirina, artritis idioptica
juvenil sistmica, gota artrtica
Terapias anti-linfocitos B
Deplecin de linfocitos B Rituximab Linfoma no hodgkiniano, leucemia linftica crnica, artritis reumatoide,
granulomatosis con poliangetis y poliangetis microscpica
Inhibicin de los linfocitos B Belimumab LES
Modulacin de los linfocitos T

Bloqueo de la coestimulacin Abatacept Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil poliarticular
Antagonista del receptor de la IL-6 Tocilizumab Artritis reumatoide, artritis idioptica juvenil sistmica, artritis idioptica
juvenil poliarticular
Antagonista de la subunidad Ustekinumab Psoriasis en placas, artritis psorisica

p40 de las IL-12 e IL-23
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral.
MANUAL SER.indb 326 06/05/14 18:57

CAPTULO 51 TERAPIA BIOLGICA 327
TA B L A 51 . 3
Terapias biolgicas en desarrollo (fase III) en enfermedades sistmicas
Tipo molcula/mecanismo Frmaco Indicacin en investigacin
AM humano anti-BAFF Tabalumab LES
AM humanizado anti-CD22 Epratruzumab LES
Protena de fusin recombinante Atacicept LES, nefritis lpica, sndrome de Sjgren

que bloquea el receptor TACI
AM quimrico anti-CD20 Rituximab LES, nefritis lpica, mantenimiento de las vasculitis ANCA
asociadas, esclerosis sistmicas
AM humanizado anti-CD20 Ocrelizumab* LES, nefritis lpica, artritis reumatoide
4 dobles cadenas de oligodeoxyribonucleotidos Abetimus Nefritis lpica

unido a polietilenglicol (LJP 394)
AM humanizado anti-IL-1-beta Gevokizumab Uvetis no infecciosas, uvetis en la enfermedad de Behet
AM quimrico anti-TNF- Infliximab Nefritis lpica tipo V, dermatomiositis/polimiositis
AM humano anti-TNF- Adalimumab Enfermedad de Behet
Fragmento de AM humanizado anti-VEGF Ranibizumab Enfermedad de Eales
Agonistas del receptor de la IL-1 Anakinra Dermatomiositis/polimiositis
AM humanizado antirreceptor de la IL-6 Tocilizumab Esclerosis sistmica, sndrome de Sjgren
*Todos los ensayos estn interrumpidos indefinidamente. AM: anticuerpo monoclonal; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo;
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistmico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
pero sus efectos farmacodinmicos perduran 6 meses o La Sociedad Espaola de Reumatologa (SER) ha
ms. El grado de deplecin linfocitaria alcanzada tras un publicado recientemente un consenso sobre la utiliza-
curso de rituximab parece influir en la efectividad, parti- cin de las TB en el LES que incluye a rituximab. En
cularmente en el lupus eritematoso sistmico (LES). este consenso se reconoce que podra ser efectivo en
el tratamiento de la nefritis lpica refractaria a inmu-
Indicaciones y posologa nosupresores habituales, especialmente ciclofosfamida
Rituximab ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa y micofenolato (nivel de evidencia [NE] 2b; grado de
como alternativa a la ciclofosfamida para el tratamiento recomendacin [GR] B; grado de acuerdo [GA] 93%).
de induccin de las vasculitis con anticuerpos anticito- El consenso tambin recoge su posible efectividad en
plasma de neutrfilos (VANCA) gracias a las evidencias la artritis (NE 4, GR C, GA 93%), las formas difusas de
acumuladas, sobre todo en los ensayos clnicos RAVE y neurolupus, dficits cognitivos, psicosis o crisis comi-
RITUXVAS. Segn estos datos, un solo curso de ritu- ciales (NE 4, GR C, GA 93%) y en citopenias lpicas
ximab (4 perfusiones semanales de 375 mg/m2) en un refractarias a glucocorticoides, hidroxicloroquina y, al
paciente con VANCA grave puede ser tan efectivo como menos, un inmunosupresor (NE 4, GR C, GA 93%). En
el tratamiento convencional (ciclofosfamida seguida por cualquier caso, el consenso SER enfatiza que rituximab
azatioprina) para inducir y mantener la remisin 18 me- debera reservarse para casos con actividad moderada o
ses. Actualmente est en estudio su posible uso en la fase grave y respuesta insuficiente o resistente al tratamien-
de mantenimiento de este tipo de vasculitis. to estndar que actualmente podra incluir belimumab
Rituximab se emplea tambin fuera de indicacin en (v. ms adelante). En este perfil de pacientes, los estu-
el LES refractario, gracias a los estudios observacionales dios observacionales encuentran una respuesta clnica
y frente a los resultados poco alentadores que se obtuvie- en el 38-100%, dependiendo de los criterios utilizados
ron en los ensayos clnicos LUNAR y EXPLORER. Los en su definicin. El estudio multicntrico espaol LE-
resultados de estos ensayos han sido metodolgicamente SIMAB encontr una respuesta parcial o completa en el
muy criticados. 77,6% de los casos.
MANUAL SER.indb 327 06/05/14 18:57

Asimismo, el consenso menciona que rituximab poda. Para mejorar la seguridad del tratamiento se reco-
dra ser ms eficaz combinado con el inmunosupresor mienda seguir las recomendaciones SER sobre gestin
que previamente se mostr insuficiente (NE 4, GR C, GA del riesgo. Debe evitarse especialmente en pacientes
86%), pero alerta sobre la posibilidad de que la combi- con infeccin por el virus de la hepatitis B (VHB) sin
nacin con ciclofosfamida podra aumentar el riesgo de profilaxis o hipogammaglobulinemia. Aunque no se ha
infeccin en algunos pacientes (NE 5, GR D, GA 93%). demostrado teratogenicidad, no se recomienda en em-
La dosis ms empleada es la de 2 dosis de 1 g sepa- barazo o lactancia.
radas entre s por 15 das, seguida en frecuencia por 4
dosis semanales consecutivas de 375 mg/m2/semana. La
eleccin de una u otra pauta no parece influir en la efec- TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB
tividad, pero la segunda podra asociarse con un mayor
riesgo de infecciones graves. No es recomendable repetir Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo
los cursos de forma sistemtica, aunque podran repetir- El B lymphocyte stimulator (BLyS), tambin llamado
se a demanda. Los pacientes que responden al tratamien- B-cell activating factor (BAFF), y el proliferation-inducing
to suelen requerir reperfusiones cada 2 aos, aunque al- ligand (APRIL) son citocinas que prolongan la supervi-
gunos obtienen remisiones muy duraderas. vencia y estimulan la proliferacin de clulas B cuando se
Otra enfermedad en la cual rituximab presenta al- unen a sus receptores especficos.
gunos resultados esperanzadores y que actualmente se En la actualidad hay 2 estrategias para bloquear BLyS
estn probando en ensayos clnicos es el sndrome de y APRIL: a) belimumab, que previenen la interaccin de
Sjgren primario (SSp). Segn los datos disponibles has- BLyS con sus 3 receptores, y b) atacicept, una protena de
ta ahora de 2 pequeos ensayos clnicos (menos de 30 fusin del receptor TACI, todava en desarrollo, que blo-
pacientes), su principal utilidad podra estar en el tra- quea tanto BLyS como APRIL. Hay un tercer anti-BLyS
tamiento de las manifestaciones extraglandulares (po- en desarrollo, tabalumab, un monoclonal similar a beli-
lineuropata, prpura trombtica trombocitopnica y, mumab. A diferencia de este ltimo, tabalumab bloquea
sobre todo, linfomas extraglandulares), aunque tal vez tanto el Blys soluble como el unido a membrana.
pueda preservar la salivacin de pacientes con funcin
glandular residual. Estos 2 ensayos clnicos no encon- Farmacocintica y mecanismos de accin
traron beneficio en los desenlaces primarios, pero s en BLyS/BAFF es necesario para asegurar la supervivencia,
alguno de los secundarios. En conclusin, son necesarios maduracin y activacin de las clulas B, as como para
ensayos clnicos controlados ms grandes para establecer estimular su evolucin a clulas plasmticas y producir
la eficacia de rituximab en el SSp. inmunoglobulinas. BLyS/BAFF y APRIL estn aumenta-
Finalmente, solo mencionar que hay algunas expe- dos en pacientes con LES activo, en el lquido sinovial de
riencias esperanzadoras en el tratamiento de la esclerosis la artritis reumatoide (AR) y en las glndulas salivares de
sistmica, particularmente sobre los cambios cutneos y los pacientes con SSp.
la enfermedad pulmonar intersticial resistente a trata- BLyS/BAFF se une a 3 receptores (TACI, BCMA y BA-
miento convencional. FF-R/BR3) mientras que APRIL solo a 2 de ellos (TACI y
BCMA). Estos receptores se expresan en diferentes mo-
Efectos adversos y su prevencin mentos madurativos de las clulas B, por lo que ambos
Los efectos adversos ms comunes son las reacciones de frmacos pueden afectar a diferentes subtipos celulares.
perfusin e hipersensibilidad (RHS), que suelen presen- Algunos de estos subtipos son altamente dependientes
tarse durante la perfusin o en las siguientes horas. En de BLyS/BAFF para poder sobrevivir y madurar, pero
contadas ocasiones puede producirse una RHS similar entre ellos no se incluyen las clulas B activadas maduras
a la enfermedad del suero que podra confundirse con diferenciadas en plasmoblastos o en clulas B memoria.
algunas de las manifestaciones de la ERAS que se est La persistencia de estas ltimas ayuda a conservar la in-
tratando. El uso preperfusional de antihistamnicos, pa- munidad vacunal previa, pero supone un posible freno a
racetamol y glucocorticoides puede mitigar las reaccio- su eficacia, ya que a partir de ellas se podran recuperar
nes perfusionales. los clones de clulas productoras de autoanticuerpos.
Al inhibir la unin de BLyS al receptor BR-3 se pro-
Situaciones especiales y gestin del riesgo mueve la apoptosis y se previene la diferenciacin y ma-
Las infecciones graves parecen ser ms frecuentes en los duracin de las clulas B. Por este motivo, belimumab
pacientes con antecedentes previos de infeccin y en los produce una deplecin de clulas B activadas y nave,
que requieren dosis altas de esteroides y/o ciclofosfami- pero no de clulas B memoria.
MANUAL SER.indb 328 06/05/14 18:57

Los estudios farmacocinticos con belimumab no en- vidad de anti-ADN, complementos bajos o tratamiento
contraron que hubiera necesidad de ajustes de dosis por con esteroides. En estos pacientes tiende a normalizarse
motivos de edad, sexo, raza, actividad de la enfermedad o los valores de anticuerpos (incluyendo anti-ADN, an-
caractersticas basales (hepatopata, funcin renal, etc.). ti-Sm, anticardiolipinas y antirribosomal P) y a aumen-
Solo se encontr que la asociacin de proteinuria muy tar los del complemento, C3 y C4.
intensa con formacin de tercer espacio podra ser re- El tratamiento debera suspenderse a los 6 meses si no
levante en el ajuste de dosis. Tambin se debe tener pre- se ha obtenido una respuesta clnica. Sin embargo, no se
caucin en la insuficiencia renal muy grave, porque estos sabe, por el momento, cunto tiempo debera mantener-
pacientes no formaron parte de los ensayos. se una vez alcanzada la respuesta clnica. Tampoco hay
experiencia con la optimizacin de dosis para aumentar
Indicaciones y posologa la respuesta o disminuir el riesgo de efectos adversos.
Belimumab est indicado oficialmente en el tratamiento
adyuvante de pacientes con LES activo, con anticuerpos Efectos adversos y su prevencin
positivos a pesar de tratamiento estndar. No est indi- Los efectos adversos ms comunes son reacciones de
cado por el momento en la nefritis lpica activa grave, perfusin, RHS e infecciones, pero su frecuencia podra
el neurolupus grave, ni en lupus infantil, porque no hay disminuir a largo plazo. Solo el 1% de las reacciones son
disponibles ensayos especficos sobre estos subtipos. No graves y el riesgo es mayor en las 2 primeras perfusiones,
obstante, un anlisis agrupado de los pacientes con ne- pero siempre pueden producirse. Las reacciones perfu-
fritis activa que entraron en los ensayos BLISS (debemos sionales y las RHS agudas pueden presentarse en las pri-
recordar que se excluyeron los pacientes con nefritis ac- meras 24 h tras la perfusin, pero, en ocasiones, pueden
tiva grave) sugiere que belimumab podra ofrecer algn producirse reacciones demoradas (no agudas) hasta 5-10
beneficio en la nefritis. das despus de la administracin, lo cual debe advertirse
Se administra a dosis de 10 mg/kg en perfusin in- a los pacientes. Es aconsejable una vigilancia de varias
travenosa (i.v.) de 1 h los das 0, 14 y 28, y despus cada horas tras la perfusin, especialmente en las primeras.
4 semanas. Como las reacciones graves son ms comunes en pacien-
En los pacientes con LES seropositivo (ANA [antes con reacciones previas a mltiples frmacos, en ellos
ticuerpos anticitoplasma de neutrfilo] 1:80 o an- se debe extremar las precauciones. Aunque se recomien-
ti-ADN 30 UI/ml) que reciban tratamiento estndar, da premedicar (antihistamnicos con o sin paracetamol),
las tasas de respuestas SLE responder index en la semana no est demostrada su eficacia.
52 fueron ms altas con belimumab que con placebo en La tasa de infecciones graves en los ensayos fue del
los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 (en ambos estudios 5,3%, similar a la que se observ con placebo. No pa-
combinados, la respuesta sucedi en el 50,6% de los rece que belimumab altere la inmunidad frente a tta-
asignados a belimumab 10 mg/kg frente al 38,6% de los nos, neumococo e influenza en pacientes previamente
asignados a placebo). El beneficio se observ entre las vacunados.
semanas 16 a 24 y persisti hasta la 52. En el BLISS-76 No es aconsejable belimumab en el embarazo o lac-
no se mantuvo la diferencia con placebo en la semana tancia. Se recomienda seguir la gestin del riesgo del
76 (el 39 frente al 32%). Belimumab tambin result consenso SER para reducir complicaciones. No hay da-
generalmente ms eficaz que placebo en los desenlaces tos de seguridad en pacientes con infecciones del virus
secundarios, aunque los resultados fueron siempre me- de la inmunodeficiencia humana, VHB o VHC, hipo-
jores en BLISS-52 que en BLISS-76. gammaglobulinemia, ni trasplantados.
El perfil de los pacientes candidatos al tratamiento
con belimumab, tpicamente tiene una actividad clnica
significativa a pesar del tratamiento estndar o presen- BLOQUEO DE LA COESTIMULACIN
ta efectos indeseables o inaceptables con los corticoides. DE CLULAS T: ABATACEPT
Considerando los ensayos en los que se ha basado la
aprobacin oficial de belimumab, se entiende por trata- Mecanismos de accin
miento estndar la combinacin de antipaldicos, corti- Abatacept es una protena de fusin formada por el do-
coides y un inmunosupresor (micofenolato, azatioprina minio extracelular del CTLA-4 humano y una fraccin
o metotrexato). Fc de IgG humana, por lo que inhibe selectivamente la
Conviene enfatizar que, al igual que ocurre con ritu- coestimulacin de clulas T. Abatacept se administra por
ximab, belimumab produce mayor beneficio en los pa- va i.v. y recientemente ha salido una formulacin para
cientes con ms alta actividad de la enfermedad, positi- administracin subcutnea (s.c.).
MANUAL SER.indb 329 06/05/14 18:57

Indicaciones y posologa Los anti-TNF- tambin se han utilizado en otras for-

Actualmente, abatacept no tiene indicacin para ningu- mas refractarias a tratamiento estndar de enfermedades
na ERAS, pero ha sido investigado o lo est siendo en sistmicas, incluyendo sarcoidosis, vasculitis, enfermedad
LES (incluyendo nefritis), artritis psorisica, uvetis o de Still del adulto, policondritis recidivante y esclerosis
arteritis de clulas gigantes. El consenso SER de TB en sistmica. La mayora de estas experiencias procede de ca-
LES no aconseja su uso para esta enfermedad, salvo que sos sueltos o series de casos, y los resultados han sido en
ya no existan otras opciones teraputicas. Segn algunas general favorables. No obstante, este tipo de publicaciones
comunicaciones, la artritis es la nica manifestacin de adolece siempre de un sesgo de publicacin de los mejores
lupus que podra responder. resultados. Actualmente estn en marcha ensayos en fase 3
Actualmente, abatacept puede administrarse tanto de de adalimumab en el tratamiento de la enfermedad de Be-
forma i.v. como s.c. La dosis i.v. depende del peso (500 mg het y de infliximab en la nefritis lpica tipo V refractaria
para < 60 kg; 750 mg para pesos entre 60 y 100 kg, y 1.000 a tratamiento estndar o en la dermatomiositis. En princi-
mg para pesos > 100 kg) y se administra en una perfusin pio, las dosis que deberan usarse seran las recomendadas
de 30 min cada mes. La formulacin s.c. se administra a en ficha tcnica para la artritis o la espondilitis.
dosis fija de 125 mg/semana. Pero para la AR se aconseja
una primera dosis de carga i.v. Debido a su novedad, la Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab
va s.c. no ha sido empleada en las ERAS. Hay pocos datos para recomendar tocilizumab en alguna
ERAS, pero actualmente hay ensayos en marcha. Tocili-
Efectos adversos y su prevencin zumab est en fase III en el tratamiento de la esclerosis
Dado que apenas hay datos especficos de abatacept en las sistmica y del sndrome de Sjgren. Aparte de la AR, to-
ERAS debemos tener en consideracin las presentadas en cilizumab est indicado oficialmente para el tratamiento
los pacientes con AR. Abatacept es bastante bien tolerado, de la enfermedad de Castleman.
por lo que no requiere premedicacin. Como es sabido, El consenso SER sobre TB en LES considera su uso en
en estos pacientes las reacciones alrgicas son poco fre- pacientes seleccionados con LES refractario a tratamien-
cuentes y por su mecanismo es de esperar que aumente el to estndar despus de belimumab y rituximab. Asimis-
riesgo de infecciones graves, incluyendo las oportunistas. mo, toclizumab ha sido empleado con bastante xito en
Debido a la escasez de datos, abatacept no se reco- la enfermedad de Still del adulto. Otros usos fuera de
mienda en embarazadas o en la lactancia. Es aconsejable indicacin han incluido la arteritis de clulas gigantes, la
seguir las recomendaciones del consenso SER sobre ges- polimialgia reumtica, el RS3PE y la policondritis recidi-
tin de riesgo en las TB. vante. Las dosis que se han empleado en las ERAS son las
mismas que se recomiendan en la AR.
Tocilizumab se administra por va s.c. a la dosis de
OTRAS TERAPIAS BIOLGICAS 8 mg/kg/mes en una 1 h. Las reacciones perfusionales
son poco frecuentes, pero se han descrito algunas graves.
Bloqueo del factor de necrosis tumoral Sin embargo, la mayor precaucin debe tenerse con las
Los anticuerpos monoclonales antifactor de necrosis tu- infecciones que pueden ser graves. Como en el resto se
moral (anti-TNF-) se han utilizado en pequeos es- aconseja seguir las recomendaciones del consenso SER
tudios con escaso beneficio en algunas ERAS, excepto en en gestin del riesgo.
el LES y la enfermedad de Behet. El consenso SER sobre
TB en LES reconoce que podra usarse en pacientes con Bloqueo de la interleucina 1
nefritis refractaria a tratamiento estndar, incluyendo El bloqueo de la IL-1, actualmente puede llevarse a cabo
rituximab, mientras que en la artritis solo si falla todo, mediante anakinra y canakinumab. Debido al alto coste
incluso abatacept. Respecto a la enfermedad de Behet, de esta ltima, el uso de anakinra est ms extendido en la
los anti-TNF- parecen ser ms eficaces en la artritis, la actualidad. Ambas molculas se han utilizado en la enfer-
piel y la uvetis. Los anti-TN-F, excluyendo etanercept, medad de Still del adulto con relativamente buenos resul-
resuelven la inflamacin de la uvetis en la mayora de los tados. Canakinumab tiene, actualmente, indicacin oficial
pacientes en aproximadamente 4 semanas y consiguen en los sndromes peridicos asociados a la criopirina y en
una mejora en la agudeza visual de ms de 3 lneas en la artritis gotosa refractaria. Fuera de indicacin, anakinra
los siguientes meses, permitiendo un ahorro considera- tambin se ha empleado en las enfermedades autoinfla-
ble en la dosis de corticoides e inmunosupresores. Los matorias. Anakinra est en fase III en el tratamiento de la
intercambios entre molculas de anti-TNF pueden recu- dermatomiositis-polimiositis. Gevokizumab est dirigido
perar una respuesta clnica perdida. contra la IL-1-beta y est actualmente en desarrollo para
MANUAL SER.indb 330 06/05/14 18:57

el tratamiento de las uvetis inflamatorias no infecciosas, Gmez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.
incluyendo la enfermedad de Behet. Consensus statement of the Spanish Society of Rheumatology on
risk management of biologic therapy in rheumatic patients. Reu-
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA matol Clin 2011; 7: 284-98.
Calvo-Alen J, Silva-Fernndez L, Ucar-Angulo E, Pego-Reigosa JM, Hahn BH. Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Eng J Med
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Reumatol Clin 2013; 9: 281-96. Ra-Figueroa I, Pego-Reigosa JM et al; from the Systemic Au-
Fernndez-Nebro A, Marenco de la Fuente JL, Carreno L, Galindo Iz- toimmune Diseases Study Group of the Spanish Society for
quierdo M, Tomero E, Ra-Figueroa I, et al. Multicenter longitu- Rheumatology (EAS-SER). Biological therapy for systemic
dinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lu- vasculitis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2014;
pus erythematosus: the LESIMAB study. Lupus 2012; 21: 1063-76. 43: 542-57.
MANUAL SER.indb 331 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 332 06/05/14 18:57
52 INMUNOGLOBULINAS
B.E. HERNNDEZ CRUZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN DOSIS Y ADMINISTRACIN
INDICACIONES REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
FARMACOCINTICA Y CONTRAINDICACIONES
MECANISMOS DE ACCIN LIMITACIONES
EFICACIA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN INDICACIONES
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se emplean La indicacin principal de las IgIV es el tratamiento
con xito en el tratamiento de diversos estados de hipo sustitutivo en estados de inmunodeficiencia primaria o
o agammaglobulinemia desde hace ms de 60 aos. En secundaria, asociados a infecciones recurrentes. Tras la
enfermedades autoinmunes sistmicas hay informes de publicacin de un caso de prpura trombocitopnica
su eficacia desde 1981. Con el tiempo, sus indicacio- idioptica tratado con xito se emplean como inmuno-
nes se han precisado y las preparaciones de uso comer- moduladores en diversas enfermedades autoinmunes e
cial han sido mejoradas. Estas difieren ligeramente en inflamatorias sistmicas, que tienen en comn ser gra-
cuanto a la concentracin de IgG, siendo la IgG1 la ms ves (ponen en peligro la vida del paciente o afectan a
abundante en su forma monomrica (90%). La IgG di- un rgano diana importante o de modo irreversible) y
mrica es menor al 10%. Algunos preparados contie- ser refractarias a corticosteroides y tratamiento inmu-
nen pequeas cantidades de IgA o IgM. En su fabrica- nosupresor. Deben emplearse cuando la terapia estn-
cin se han eliminado los factores de coagulacin y los dar ha fracasado y/o en pacientes que no toleran o tie-
agregados de elevado peso molecular y se emplean dife- nen una contraindicacin para dicha terapia (infeccin
rentes pasos de inactivacin viral, lo que ha disminuido aguda grave concomitante, ancianos, hipersensibilidad
su toxicidad. Todas contienen bajas cantidades de NaCl a corticoides). Excepcionalmente, las IGIV son un tra-
y diferentes tipos de azcar en el excipiente (sacarosa, tamiento de primera lnea. No obstante, la lista de indi-
maltosa y glucosa). En Espaa estn aprobadas y co- caciones en las que la literatura mdica avala su uso ha
mercializadas: Flebogamma (Instituto Grifols), Gam- ido en aumento y segn la Food and Drug Administra-
magard s/D (Baxter), Kiovig (Baxter), Octagamocta tion (FDA) estas indicaciones representan ms del 75%
(Octapharma) y Privigen (Behring). Las fichas tcni- de las prescripciones, destacando infecciones intercu-
cas actualizadas pueden consultarse en la pgina web rrentes graves en huspedes inmunocomprometidos.
de la European Medicines Agency (EMEA) http://www. La tabla 52.1 resume las indicaciones autorizadas por
ema.europa.eu/ema/ y en la de la Agencia Espaola del la FDA, la EMEA y la AEMPS, ms indicaciones fuera
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), http:// de ficha tcnica en las que hay evidencia del beneficio
www.aemps.gob.es/. de su empleo.
MANUAL SER.indb 333 06/05/14 18:57

TA B L A 5 2 .1
Indicaciones para el empleo de inmunoglobulinas intravenosas
Autorizacin FDA EMEA Agencia Espaola
del Medicamento
Indicaciones con aprobacin segn ficha tcnica

Inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencia secundaria
Leucemia linfoide crnica con enfermedad estable si:
Infecciones bacterianas recurrentes
Dficit de anticuerpos especficos
Valor de IgG < 600 mg/dl
Trasplante de mdula sea alognico si:
Infecciones recurrentes
Enfermedad de injerto frente a husped
Indicaciones fuera de ficha tcnica avaladas por la literatura mdica con ensayos clnicos
Autoinmunes
Prpura trombocitopnica idioptica refractaria si:
Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia
Intervenciones quirrgicas
Guillain-Barre con fallo a otros tratamientos
Autoinmunes
Anemia hemoltica autoinmune refractaria
Dermatomiositis/polimiositis grave, refractaria a terapia estndar
Neurolgicas
Miastenia gravis
Neuropata multifocal motora
Polirradiculopata desmielinizante inflamatoria crnica
Esclerosis mltiple primaria refractaria y recidivante
Sndrome de Guillain Barr en progresin
Sndrome miasteniforme (Eaton Lambert)
Hematolgicas
Anemia grave asociada a infeccin por parvovirus B-19
Neutropenia autoinmune
Trombocitopenia asociada a VIH
Mieloma mltiple con enfermedad estable e infecciones recurrentes
Trombocitopenia refractaria
Infecciosas
Infeccin por CMV o neumona intersticial en pacientes con trasplante
Infeccin peditrica por VIH
Sepsis neonatal
Indicaciones excepcionales con menor nivel de evidencia (series de casos)

Sndrome de antifosfolpido catastrfico
Vasculitis sistmicas refractarias
Infecciones graves en prematuros
Oftalmolgicas
Uvetis refractaria
Cutneas
Sndromes ampulosos
Pnfigo
Necrlisis epidrmica txica
CMV: citomegalovirus; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
MANUAL SER.indb 334 06/05/14 18:57

CAPTULO 52 INMUNOGLOBULINAS 335
FARMACOCINTICA Y C U A D R O 5 2 .1
MECANISMOS DE ACCIN MECANISMO DE ACCIN DEL
TRATAMIENTO CON IgG
Las IgIV son frmacos inmunomoduladores. El meca-
ACCIN FARMACOLGICA DE LAS IGIV
nismo de accin exacto por el que producen su efec-
Dependientes de fragmento Fab
to inmunomodulador se desconoce y va mas all del Neutralizacin y/o supresin de autoanticuerpos
reemplazo de los ttulos de anticuerpos que generan. Neutralizacin y/o supresin de citoquinas
Su accin farmacolgica es pleiotrpica, depende del proinflamatorias (TNF-, IL-6)
fragmento Fab y del fragmento Fc (cuadro 52.1) e Neutralizacin de componentes de
incluye la modulacin, tanto de la inmunidad innata complemento activados
como de la inmunidad adquirida, dado que es el frag- Restauracin de la trama
de idiotipo-antiidiotipo
mento Fab el responsable de enlazar estos 2 tipos de Bloqueo de la unin de clulas efectoras
respuesta. Adems, despus de su empleo se ha descrito a diferentes molculas de adhesin
una mejora del estado de resistencia a corticoides que Bloqueo de diferentes receptores de superficie
a menudo acompaa a estas enfermedades. Ya que no de clulas del sistema Inmune
son frmacos inmunosupresores pueden emplearse en Maduracin y modulacin
el caso de pacientes con infecciones intercurrentes. El de clulas dendrticas
efecto inmunomodulador y la respuesta que se observa Dependientes del fragmento Fc
en enfermedades cuya patogenia se basa en un exceso Bloqueo del receptor neonatal de Fc
de produccin de anticuerpos se conoce como la pa- Bloqueo de la activacin del receptor
gamma de Fc
radoja de las IgIV.
Regulacin a la alza del factor inhibidor
del receptor gamma de Fc
Facilitacin de propiedades antiinflamatorias
EFICACIA de inmunoglobulinas glucosiladas
IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.

Es diferente y de duracin variable segn la enferme-
dad que se trate. En las inmunodeficiencias primarias
incrementa los valores de IgG sricas a valores tiles,
es decir valores valle de entre 400-600 g/dl, y reduce
de modo significativo la frecuencia de infecciones re- cia); en este caso, la periodicidad del tratamiento vara
currentes, particularmente por bacterias encapsuladas, segn la respuesta clnica y es necesario el tratamiento
incluso en pacientes en los que no se consiguen valo- intermitente. Las diferentes dosis recomendadas se en-
res tiles de anticuerpos en sangre perifrica. En pr- cuentran en la tabla 52.2. La vida media del frmaco se
pura trombocitopnica idioptica y en enfermedades estima en 2-3 semanas.
ampulosas, la eficacia medida como incremento de las La formulacin es un polvo que debe disolverse en
plaquetas y disminucin de los signos y sntomas cut- agua estril hasta obtener un preparado con una con-
neos es 90%. En polirradiculopata desmielinizante centracin de protenas del 5 o del 10%. Con el fin de
inflamatoria crnica la tasa de respuesta es 60%. En disminuir las reacciones adversas, en la primera dosis
la enfermedad de Kawasaki provoca una considerable se recomienda que se administre la concentracin me-
disminucin en la formacin de aneurismas articos y nor, es decir, al 5%, y a una velocidad de perfusin len-
reduce la mortalidad del 25 al 5%. ta (0,5 ml/kg/h), con incrementos graduales hasta un
mximo de 4 ml/kg/h. Las dosis subsecuentes pueden
administrarse a concentracin del 10% y a una veloci-
DOSIS Y ADMINISTRACIN dad de 0,5 ml/kg/h incrementndola hasta 8 ml/kg/h.
La administracin siempre debe hacerse con monitori-
La dosis vara dependiendo de la enfermedad a tratar. zacin del paciente.
Se pueden emplear dosis bajas (400 mg/kg/da/5 das) o Vigilancia: el paciente debe estar adecuadamente hi-
dosis elevadas (1.000 a 2.000 mg/kg/da/2 das). En es- dratado, dado que la administracin de IgIV puede au-
tados de inmunodeficiencia se administran dosis bajas mentar la viscosidad de la sangre y producir un estado
cada mes. En enfermedades autoinmunes se emplean de hiperviscosidad. Adems se debe vigilar la diuresis
dosis elevadas (4 a 5 veces mayores que las que se em- durante la administracin y comprobar la funcin re-
plean como tratamiento en estados de inmunodeficien- nal basal entre 1-10 das despus de la perfusin.
MANUAL SER.indb 335 06/05/14 18:57

TA B L A 5 2 . 2
Dosis de las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV)
Autorizacin Dosis Frecuencia
Inmunodeficiencia primaria 200-400 mg/kg Mensual
Inmunodeficiencia secundaria
Leucemia linfoide crnica con enfermedad estable 200-400 mg/kg Mensual
Infecciones bacterianas recurrentes
Dficit de anticuerpos especficos
Valor de IgG < 600 mg/dl
Trasplante de mdula sea alognico 500 mg/kg Semanal, 12 semanas
Infecciones recurrentes
Enfermedad de injerto frente a husped
Prpura trombocitopnica idioptica 400 mg/kg o 1 g/kg Cada 24 h, 5 das

Cada 24 h, 1-2 das
Enfermedad de Kawasaki 2 g/kg Dosis nica
Guillain Barre con fallo a otros tratamientos, 400 mg/kg o 1 g/kg Cada 24 h, 5 das
progresin, en las primeras 2 semanas Cada 24 h, dosis nica
Anemia hemoltica autoinmune refractaria

Dermatomiositis/polimiositis refractaria a terapia estndar 1-2 g/kg Cada 24 h, 2 das al mes,
Dermatomiositis juvenil repetir al menos 4 ciclos
Neurolgicas 400 mg/kg Cada 24 h, 5 das
Lupus eritematoso sistmico 400 mg/kg o 0,8 a 2 g/kg Cada da, 5 das
Vasculitis sistmica o repartidos en 5 das,
Sndrome de antifosfolpido catastrfico o refractario a terapia estndar cada 4 semanas,
4-6 ciclos
Uvetis refractaria
Sndromes ampulosos
REACCIONES ADVERSAS hipovolemia o estados de hiperviscosidad y obesidad. El

Y TOXICIDAD fallo renal agudo ocurre entre 1-10 das posteriores al tra-
tamiento y en un tercio de los casos puede requerir dilisis,
Los acontecimientos adversos ms comunes son poco y es reversible en ms del 85% de los casos. Su aparicin
frecuentes, ocurren en el 0,5-3% de los casos y son: cese ha relacionado con formulaciones de IgIV con elevado
falea, fiebre, nusea, rubor facial, escalofro, cansancio, contenido de sacarosa, por lo que se recomienda no em-
mialgias, artralgias, dolor lumbar, broncoespasmo, hi- plear estos preparados comerciales en pacientes de riesgo.
pertensin y sndrome seudogripal. Se han atribuido a Las reacciones de anafilaxia no mediadas por IgE (reac-
los estabilizadores (azcares) del excipiente y pueden ciones anafilactoides) ocurren en pacientes con dficit de
atenuarse reduciendo la osmolaridad, diluyendo el con- IgA que poseen anticuerpos con isotipos anti-IgA, anti-IgE
centrado en agua estril, reduciendo la velocidad de per- o anti-IgG, y que reaccionan con la IgA de la IgIV. La ma-
fusin y con el empleo de premedicacin habitual con yora de los preparados tienen concentraciones muy bajas
antihistamnico y paracetamol. de IgA (usualmente < 3 g/ml cuando la dilucin es del
Otras reacciones adversas muy raras son la elevacin 5%) y este riesgo disminuye empleando los preparados con
de creatinina y el desarrollo de insuficiencia renal aguda concentraciones menores de IgA.
como consecuencia de una nefritis tubular osmtica. Los La anemia hemoltica ocurre por la administracin
factores de riesgo para su aparicin son: enfermedad renal pasiva de anticuerpos frente a ABO y Rh de las IgIV
crnica preexistente (estadios 2 a 4), empleo de diurticos cuando se administran dosis elevadas y en pacientes con
de asa o frmacos nefrotxicos, diabetes, edad 65 aos, grupo sanguneo O.
MANUAL SER.indb 336 06/05/14 18:57

CAPTULO 52 INMUNOGLOBULINAS 337
La mayora de episodios cardiovasculares son de tipo mienda tras, al menos, 3 meses de la ltima dosis
tromboemblico arterial o venoso y se dan en pacientes de IgIV. Pueden darse resultados falsos positivos
con enfermedades autoinmunes, sobre todo dermato- en el test de Coombs y resultados de serologa
miositis, habitualmente aparecen dentro de las primeras IgG falsos positivos en los 20-30 das posteriores
24 h y tras la primera perfusin. Se han descrito infarto a la perfusin.
del miocardio, tromboembolia pulmonar, ictus y trom-
bosis venosa profunda. Los factores de riesgo para su
aparicin son antecedente de patologa cardiovascular, LIMITACIONES
trombofilia y estados de hiperviscosidad (policitemia,
paraproteinemias). La principal limitacin del tratamiento son los costes
Se han descrito casos aislados de insuficiencia res- (un vial de 10 g de IgG cuesta aproximadamente 480
piratoria y meningitis asptica que se presentan en las ) y el abastecimiento del frmaco, ya que para pre-
48 a 72 h posteriores a la administracin. Hay informes parar un lote se requiere plasma de 10.000 a 20.000
antiguos de sndrome de lisis tumoral que se han atri- donantes. Otros problemas menores son la falta de
buido a la presencia de agregados de IgGs de elevado ensayos clnicos aleatorizados y controlados frente a
peso molecular; esta complicacin ha desaparecido con terapia estndar, que incluyan ms de un preparado
la purificacin de los frmacos actuales. comercial y con pautas de tratamiento homogneas.
Existe la posibilidad terica, al tratarse de derivados Adems, la naturaleza crnica de las enfermedades
de sangre obtenidos de plasma de mltiples donantes, de que se tratan con IgIV y la respuesta transitoria al tra-
transmisin de virus. El frmaco es seguro y la posibili- tamiento hacen necesaria su administracin repetida.
dad de transmisin de virus encapsulados y de hepatitis Los beneficios ms importantes son la excelente efica-
B o C y no encapsulados de hepatitis A es prcticamente cia y la seguridad del frmaco, sobre todo en pacientes
nula. No obstante existe la posibilidad de transmisin de en quienes las infecciones graves son una limitacin
parvovirus B19 y diversos priones, como el causante de para la administracin de tratamientos inmunosupre-
la leucoencefalopata multifocal progresiva. sores ms agresivos o en quienes estos han fallado. Pese
Las reacciones adversas se minimizan siguiendo al empleo de diversos y eficaces tratamientos biolgi-
cuidadosamente las indicaciones de preparacin y ad- cos, las IgIV son el tratamiento de eleccin en estados
ministracin, sobre todo las relacionadas con concen- de inmunodeficiencia primaria y algunos de inmuno-
tracin y velocidad de perfusin. Dado que contienen deficiencia secundaria, en la enfermedad de Kawasaki
cantidades bajas de NaCl y glucosa, su administracin y en la neuropata focal motora. La lista de enferme-
en algunos pacientes debe realizarse con precaucin dades en donde se recomienda su empleo contina en
(aquellos con insuficiencia cardaca y diabetes). No aumento.
se recomienda su empleo en pacientes con enferme- Se encuentran en desarrollo formulaciones gluco-
dad renal crnica en estadios 4 y 5 (aclaramiento de siladas, IgG recombinantes o de donadores con diver-
creatinina < 15 ml/min/1,73 m2). Debe emplearse con sas especificidades antignicas y pegiladas, que tienen
precaucin en el embarazo y la lactancia, ya que las como objetivo mejorar la eficacia, la seguridad y/o dis-
IgG atraviesan la barrera placentaria y se excretan en minuir los costes del tratamiento. Destacan las IgG-glu-
la leche materna. cosiladas a las que se atribuye mayor potencia, las IgG
pegiladas y las IgG especficas frente a diversos idioti-
pos (IgG especfica natural policlonal anti-ADNds an-
CONTRAINDICACIONES tiidiotipo [IVIG-ID], anti-2-glucoprotena, dirigidas
frente a anti-FAS, anti-RGD y anti-MPO), que han de-
Pacientes con hipersensibilidad conocida a las in- mostrado su utilidad en modelos experimentales de la
munoglobulinas. enfermedad en ratas, pero con escasa evidencia de su
Enfermedad renal crnica estadio 5 sin tratamien- empleo en humanos.
to sustitutivo.
Vacunacin: durante el tratamiento con IgIV no BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
se recomienda la inmunizacin con vacunas de Gelfand E. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflam-
virus vivos atenuados (sarampin, rubola, vari- matory diseases. New Engl J Med 2012; 367: 2015-25.
cela, paperas), dado que se disminuye la capaci- Imbach P, Barandun S, DApuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Moreli
dad de formacin de anticuerpos y, por ende, la A, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic
eficacia de la vacunacin. La vacunacin se reco- thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31.
MANUAL SER.indb 337 06/05/14 18:57

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176-189.
MANUAL SER.indb 338 06/05/14 18:57

53 PLASMAFRESIS
V. BARRIO LUCA
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y MECANISMO DE ACCIN Esclerosis sistmica (esclerodermia)
TCNICA Fibrosis sistmica nefrognica
ACCESO VENOSO
LQUIDOS DE REPOSICIN Sndrome antifosfolpido catastrfico
ESQUEMA DE AFRESIS Vasculitis asociada a anticuerpos
MONITORIZACIN DE LABORATORIO anticitoplasma de neutrfilo
positivo con glomerulonefritis
COMPLICACIONES rpidamente progresiva
INDICACIONES DE AFRESIS TERAPUTICA CONCLUSIONES
BASADAS EN LA EVIDENCIA EN
ENFERMEDADES REUMTICAS SISTMICAS BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Crioglobulinemia mixta tipo II
Dermatomiositis/polimiositis
CONCEPTO Y en la mayora de las circunstancias en las que se indica la

MECANISMO DE ACCIN tcnica de AFT, no es necesario realizar ms que el inter-
cambio de 1 a 1,5 VP por procedimiento. Para estimar
La afresis teraputica (AFT) es una tcnica de purifi- el volumen plasmtico en adultos se utiliza la siguiente
cacin extracorprea diseada para eliminar sustancias frmula:
plasmticas de alto peso molecular. Recientemente, la
American Society for Apheresis (ASFA) ha publicado VP estimado (l) = 0,065 peso (kg) (1- hematocrito)
unas guas clnicas que ponen al da, de forma exhaus-
tiva, las indicaciones de AFT basadas en la evidencia
disponible, as como informacin sobre los diferentes TCNICA
tipos de afresis y las complicaciones de las diferentes
tcnicas. En la mayora de los centros hospitalarios, las AFT se
En general, los compuestos de alto peso molecular se realizan utilizando procedimientos de centrifugacin de
equilibran de forma lenta entre el intersticio y el espacio banco de sangre que permite la eliminacin selectiva de
intravascular, por lo que los clculos para el aclaramien- distintos tipos celulares (citafresis). Sin embargo, tam-
to de molculas por AFT se ajustan a modelos cinticos bin se puede realizar la tcnica con la circulacin ex-
de primer orden. El recambio de un volumen plasmti- tracorprea del equipamiento habitual de hemodilisis
co (VP) reducir en un 60% el valor plasmtico de una y un filtro de alta permeabilidad. La anticoagulacin se
macromolcula, y si este recambio se aumenta a 1,4 VP, realiza habitualmente con heparina sdica al 1% en los
su valor plasmtico se reducir hasta un 75%. Por tanto, procedimientos de AFT por separacin plasmtica y con
MANUAL SER.indb 339 06/05/14 18:57

citrato cido en dextrosa en los de centrifugacin. En cualquier caso, la AFT se debe siempre considerar adyu-
este ltimo caso hay que vigilar los sntomas y signos de vante al tratamiento concomitante con quimioterapia o
hipocalcemia que se puede prevenir reduciendo el flujo inmunosupresin (IS).
de sangre del circuito o aadiendo gluconato clcico al En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que se
10% al lquido de reposicin. requieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguir
una rpida reduccin de los valores de IgM. Sin embargo,
solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de un
ACCESO VENOSO procedimiento de AFT, los valores de IgG plasmtica se si-
tan en torno al 40% de los valores previos a la AFT, por
Para una tcnica correcta de AFT se necesita la canali- lo que se precisa repetir la tcnica y asociar IS para reducir
zacin de 2 venas perifricas en los procedimientos por de forma significativa los valores de IgG. Asumiendo una
centrifugacin o, en caso de filtracin, la canalizacin tasa despreciable de produccin de nuevas Ig y una tasa de
con catter de doble luz de una vena central, con con- equilibrio entre los compartimientos extra e intravascular
trol radiolgico en caso de subclavia y/o yugular, para del orden del 1 al 2% por hora, se requerirn 5 sesiones
confirmar la correcta localizacin de la punta del catter de AFT a lo largo de 7 a 10 das para eliminar el 90% de la
y evitar arritmias por disminucin del Ca inico, si se carga inicial de Ig. Evidentemente ser preciso realizar ms
utiliza citrato como anticoagulante y se perfunde en la procedimientos si la produccin de nuevas Ig no estuviera
proximidad del nodo sinoauricular. suprimida. Por tanto, en trminos generales se recomienda
la realizacin de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a
72 h y con un recambio de 1 a 1,5 VP. Sin embargo hay ex-
LQUIDOS DE REPOSICIN cepciones a estas pautas generales. Por ejemplo, en la PTT
o en el SHU se recomiendan sesiones diarias de AFT hasta
El lquido extrado durante la AFT se debe reponer para la normalizacin del recuento plaquetario al menos ms
evitar deplecin de volumen extracelular. Se utilizan solu- de 48 h y en el sndrome de Guillain-Barr puede ser ne-
ciones de albmina, suero salino al 0,9%, combinaciones cesario realizar 1 o 2 sesiones semanales tras los recambios
de albmina y salino o plasma fresco congelado (PFC), iniciales hasta alcanzar mejora clnica sintomtica.
aunque este ltimo solo se recomienda en casos de mi-
croangiopatas trombticas como prpura trombtica
trombocitopnica (PTT) o sndrome hemoltico urmico MONITORIZACIN DE LABORATORIO
(SHU). Las soluciones de reposicin con albmina tienen
un riesgo muy bajo de transmisin viral o de reacciones Se debe realizar en funcin del objetivo de tratamiento
anafilcticas, aunque resultan en una prdida neta de in- planteado y del nmero de procedimientos planificados.
munoglobulinas (Ig) y de factores de coagulacin plasm- En las AFT se debe monitorizar, en cualquier caso, el
ticos, con la potencial complicacin de una coagulopata hemograma, el estudio de coagulacin y los electrlitos
postafresis por deplecin de factores. Sin embargo, la re- sricos. Para las citafresis, el recuento celular seriado de-
posicin con PFC repone las protenas plasmticas, por lo terminar el grado de respuesta al tratamiento.
que no hay deplecin de Ig ni de factores de coagulacin,
aunque aumenta el riesgo de transmisin de agentes in-
fecciosos, la incidencia de urticaria y, menos frecuente- COMPLICACIONES
mente, de reacciones anafilcticas graves.
La AFT es una modalidad teraputica en general bien
tolerada y con una baja tasa de complicaciones graves,
ESQUEMA DE AFRESIS entre el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la tcnica, el
acceso venoso, la anticoagulacin o los lquidos de re-
El esquema de afresis se debe ajustar en funcin de las posicin. Las principales complicaciones descritas son:
caractersticas de la sustancia plasmtica que se quiera Hipotensin arterial por disminucin del volumen
eliminar y de los objetivos que se deseen alcanzar, ya sean intravascular, por reacciones vagales, por arritmias
clnicos, como de reduccin de valores por debajo de o por lesin en la microcirculacin pulmonar aso-
cierto umbral. En las patologas mediadas por mecanis- ciada a transfusin de PFC o en el seno de reaccio-
mos inmunolgicos dependientes de paraprotenas o en nes anafilcticas.
el sndrome de hiperviscosidad por IgM, se deben tener Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de vo-
en cuenta las transferencias compartimentales de Ig. En lumen o no cardiognico por embolia pulmonar,
MANUAL SER.indb 340 06/05/14 18:57

CAPTULO 53 PLASMAFRESIS 341
o secundario a reacciones alrgicas asociadas a la tratamiento con AFT se recomienda la perfusin

perfusin de PFC. de Ig a razn de 100-400 mg/kg, con objeto de re-
Lesin pulmonar aguda asociada a transfusin de constituir los valores normales de Ig. Tambin cabe
hemoderivados por anticuerpos anti-HLA clase I mencionar la excepcional posibilidad de transmi-
o II o antineutrfilos del plasma del donante que sin viral por administracin de PFC.
reaccionan con antgenos de leucocitos del recep- Reacciones anafilcticas por PFC, que supone la
tor, con aglutinacin de leucocitos en la microcir- complicacin grave ms frecuente en AFT, con
culacin pulmonar, lo que puede precipitar disnea, una incidencia de hasta el 2%, que se caracteriza
cianosis, hipotensin y edema agudo de pulmn por fiebre, escalofros, urticaria, broncoespasmo e
no cardiognico en las 6 h tras la perfusin. El tra- hipotensin, en casos graves con colapso cardio-
tamiento es de soporte vital, en algunos casos avan- rrespiratorio. Se disminuye el riesgo y gravedad
zado, y precisa ventilacin mecnica y soporte he- empleando tratamiento preventivo con efedrina,
modinmico, con una mortalidad de hasta el 15%. corticosteroides y antihistamnicos.
Hipocalcemia inducida por citrato, con parestesias, Mortalidad, con tasas reportadas en torno a 3 a 5
tetania, alargamiento del intervalo QT y arritmias. por 104, habitualmente por distrs respiratorio
Alcalosis metablica inducida por citrato, aunque o edema agudo de pulmn no cardiognico, por
solo en presencia de insuficiencia renal. reposicin con PFC o por arritmias cardacas atri-
Trastornos de coagulacin por disminucin de has- buidas a reduccin del Ca inico tras la perfusin
ta el 60% de factores de coagulacin tras una nica de citrato. Otras causas menos frecuentes de mor-
sesin de AFT si la reposicin se realiza con albmi- talidad incluyen shock anafilctico, hepatitis, sepsis
na y salino en lugar de PFC. Tras el recambio de 1 y trombosis vasculares.
VP, el tiempo de protrombina aumenta un 30% y el
tiempo parcial de tromboplastina aumenta al doble,
aunque estos cambios se normalizan en < 4 h en au- INDICACIONES DE AFRESIS
sencia de enfermedad heptica subyacente. Por tan- TERAPUTICA BASADAS EN LA
to se debe monitorizar el estudio de coagulacin y EVIDENCIA EN ENFERMEDADES
reponer, al menos en parte al final del procedimien- REUMTICAS SISTMICAS
to, con PFC, especialmente tras sesiones repetidas de
AFT y en pacientes con alto riesgo de sangrado. A continuacin se revisan las indicaciones del trata-
Infeccin en relacin con el catter venoso central miento con AFT en las enfermedades reumticas sis-
o relacionada con el procedimiento de AFT por de- tmicas, de acuerdo con las guas de la ASFA recien-
plecin de Ig y factores del complemento asociado temente publicadas que asignan en cada proceso una
a la IS. En caso de infeccin grave en el curso de un categora de I a IV (tabla 53.1) y el grado de recomen-
TA B L A 5 3 .1
Categoras para indicacin de afresis teraputica (ASFA 2013)
Categoras Descripcin
I Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como primera opcin de tratamiento, bien de forma aislada, bien en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico en el sndrome de Guillain-Barr como tratamiento de
primera lnea de forma aislada, o recambio plasmtico en la miastenia gravis como tratamiento de primera lnea asociado a
inmunosupresin e inhibicin de colinesterasa)
II Trastornos en los que la afresis teraputica se acepta como segunda opcin de tratamiento de forma aislada, o en
asociacin con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmtico de forma aislada como segunda lnea de tratamiento
en encefalomielitis aguda diseminada tras fracaso de corticoides i.v. a dosis altas, o fotofresis extracorprea aadida a
corticoides en enfermedad crnica de injerto frente a husped refractaria)
III Papel de la terapia con afresis no claramente establecido, por lo que la decisin sobre su utilizacin debe individualizarse
(p. ej., fotofresis extracorprea en la fibrosis sistmica nefrognica o recambio plasmtico en sepsis y fallo multiorgnico)
IV Enfermedades en las que hay evidencia publicada que demuestra o sugiere que el tratamiento con afresis es inefectivo o
incluso daino, por lo que se sugiere la aprobacin por un comit de tica si se plantea su utilizacin en estas circunstancias
ASFA: American Society for Apheresis.
MANUAL SER.indb 341 06/05/14 18:57

TA B L A 5 3 . 2
Indicaciones de afresis teraputica (AFT) de enfermedades reumticas sistmicas
con recomendacin GRADE y grado ASFA (American Society for Apheresis)
Incidencia Nmero de Condicin Procedimiento Recomendacin Grado
pacientes/ECC GRADE ASFA
Crioglobulinemia mixta tipo II 100 a 300/2 Severa/sintomtica AFT 2A I

Hasta 50% de pacientes con hepatitis
crnica por VHC Severa/sintomtica IA 2B II
Dermatomiositis/polimiositis < 100/1 AFP 2A IV

1/105/ao
Leucocitafresis 2A IV
Esclerosis sistmica progresiva (esclerodermia) > 300/3 AFT 2C III

20-75/105/ao
FFE 2A III
8:1 (mujeres/varones)
Fibrosis sistmica nefrognica < 100/0 FFE 2C III

Infrecuente
AFP 2C III
LES > 300/5 Severo AFT 2C II

15-50/105/ao
Nefritis AFT 1B IV
10:1 (mujeres/varones)
Prpura de Schnlein-Henoch < 100/0 GN extracapilar AFT 2C III

13,5-22/105/ao con 1% GNRP
Manifestaciones AFT 2C III
extrarrenales severas
SAFC AFT 2C II
Muy infrecuente (282 en Registro SAFC) 100 a 300/0
Vasculitis ANCA positivo con GNRP >300/8 Dependiente de dilisis AFT 1A I

8,5/106/ao
Hemorragia alveolar AFT 1C I
difusa
Independencia de AFT 2C III

dilisis
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de netrfilo; ECC: ensayo clnico controlado; GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rpidamente
progresiva; LES: lupus eritematoso sistmico; SAFC: sndrome antifosfolpido catastrfico; VHC: virus de la hepatitis C.
dacin GRADE en funcin de la calidad de la evidencia y citotxicos. Sin embargo, un reciente ensayo clnico
disponible. Por concisin y limitacin de espacio, no controlado (ECC) muestra una mejor respuesta clnica
se incluye la bibliografa que soporta cada indicacin, al tratamiento con rituximab que al tratamiento IS (glu-
aunque est disponible y revisada de forma exhaustiva cocorticoides, azatioprina/ciclofosfamida) o AFT. En la
en la publicacin de las guas ASFA. En la tabla 53.2 se AFT se recomienda el recambio de 1 a 1,5 VP cada 1 a
resume de forma esquemtica la indicacin, procedi- 3 das y de 3 a 8 procedimientos en funcin de la res-
miento, grado de recomendacin y categora ASFA para puesta clnica, asociado a tratamiento IS para reducir la
cada proceso revisado. produccin de Ig. No se debe utilizar el criocrito para
monitorizar la respuesta, ya que no es un marcador de
Crioglobulinemia mixta tipo II actividad de la enfermedad.
La AFT aclara crioglobulinas de forma eficiente y se ha
utilizado en las formas moderadas/graves con afecta- Dermatomiositis/polimiositis
cin renal (glomerulonefritis membranoproliferativa), En la dermatomiosistis se encuentran habitualmente
polineuropata, artralgias y/o prpura cutnea necro- autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA], an-
sante, asociado a tratamiento IS con corticosteroides ti-Ro, anti-La, antirribonucleoprotena) y se considera
MANUAL SER.indb 342 06/05/14 18:57

CAPTULO 53 PLASMAFRESIS 343
una vasculitis por depsito de inmunocomplejos con dad. Solo se dispone de casos clnicos o de series de
autoanticuerpos que activan el complemento, incluyen- casos que describen el efecto de la AFT en afectacin
do el complejo C5b-9 de ataque de membrana; mientras renal grave (glomerulonefritis rpidamente progresiva
que en la polimiositis, el dao muscular parece mediado [GNRP] con proliferacin extracapilar), gastrointesti-
por clulas T CD81 citotxicas que responden a un an- nal grave (sangrado, leo) o del SNC (crisis comiciales,
tgeno de las fibras musculares. Dos ECC no muestran coma) con mejora sintomtica en la mayora de los
beneficio clnico del tratamiento con AFT o leucocitaf- casos.
resis en pacientes con dermatomiositis y/o polimiositis,
por lo que no se aconseja su utilizacin. Sndrome antifosfolpido catastrfico
No se conoce el mecanismo por el cual la AFT puede ser
Esclerosis sistmica (esclerodermia) eficaz en el sndrome antifosfolpido catastrfico, aun-
La fisiopatologa actual de la esclerodermia no apoya la que se especula que el aclaramiento de anticuerpos an-
utilizacin de AFT, ya que no existe un factor circulante tifosfolpidos, citocinas, TNF- o complemento pudiera
relevante en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo tener importancia. Adems, la utilizacin de PFC en la
hay 2 ECC publicados que evalan el efecto de la AFT mayora de los casos reportados justificara el argumento
en la esclerodermia, con mejora parcial de marcadores de la replecin de factores anticoagulantes naturales (an-
serolgicos, aunque sin respuesta clnica. La respuesta al titrombina, protenas C y S). En cualquier caso, solo se
tratamiento con fotoafresis extracorprea (FFE), que dispone de casos clnicos o series de casos que muestran
consiste en la exposicin in vitro de leucocitos extrados un efecto beneficioso del tratamiento con AFT diaria du-
de la sangre del paciente por citferesis a luz ultravioleta rante un mnimo de 3 a 5 das, con duracin en funcin
A con reperfusin posterior, se ha evaluado en 2 ECC y de repuesta clnica y sin parmetros de laboratorio tiles
un ensayo cruzado con resultados no concluyentes, aun- para monitorizar la respuesta.
que en alguno se evidencia mejora parcial de la fibrosis
cutnea y la rigidez articular. Vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrfilo
Fibrosis sistmica nefrognica positivo con glomerulonefritis
Por la similitud clnica con la esclerodermia, tambin rpidamente progresiva
se ha utilizado la AFT y la FFE en la fibrosis sistmica La justificacin del tratamiento con AFT en las vasculi-
nefrognica. En la bibliografa, solo estn disponibles tis ANCA (positivo) con GNRP viene dada porque los
series de casos con ambas tcnicas que muestran mejo- ANCA tienen un peso molecular alto, un bajo volumen
ra parcial del engrosamiento cutneo, de movilidad ar- de distribucin, una vida media larga y marcan un com-
ticular, de deambulacin, del dolor y de las parestesias, ponente humoral probablemente patognico. Seis ECC
una mejora clnica atribuida al descenso en los valores han evaluado el efecto de la AFT en esta entidad y han
de TGF-1. mostrado un efecto claramente beneficioso de la AFT en
los pacientes con fallo renal avanzado dependientes de
Lupus eritematoso sistmico dilisis o con hemorragia alveolar difusa en la presenta-
Hay muchos casos clnicos y series de casos publicados cin, pero sin mejora en supervivencia renal o global en
y un estudio no controlado que muestran que la AFT formas ms leves.
es eficaz en pacientes con LES graves asociados a PTT,
hemorragia alveolar difusa, hiperviscosidad, crioglubu-
linemia o vasculitis del sistema nervioso central (SNC), CONCLUSIONES
por lo que se acepta la indicacin de la tcnica con la ca-
tegora II de ASFA, a pesar de una pobre calidad de la evi- Se puede afirmar que el tratamiento con AFT solo est
dencia disponible en LES grave refractario, siempre en claramente indicado y documentado con evidencia de
asociacin con tratamiento IS. Sin embargo, varios ECC alta calidad para procesos reumatolgicos sistmicos en
no han mostrado beneficio del tratamiento con AFT en vasculitis tipo crioglobulinemia mixta y vasculitis ANCA
nefritis lpica grave tipo IV de la OMS. positivo asociada a GNRP con fallo renal avanzado depen-
diente de dilisis o hemorragia pulmonar, aunque siempre
Prpura de Schnlein-Henoch asociado a tratamiento IS. En el resto de los procesos revi-
La justificacin del tratamiento con AFT en esta vas- sados, la evidencia disponible es dbil y las indicaciones se
culitis es el aclaramiento de inmunocomplejos de IgA limitan a casos graves refractarios, con una utilizacin de
o de autoanticuerpos IgG patognicos en la enferme- las tcnicas de AFT cuanto menos discutible.
MANUAL SER.indb 343 06/05/14 18:57

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54 OTRAS TERAPIAS EN
LAS ENFERMEDADES
E. MARTN MOLA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN TALIDOMIDA
DANAZOL TRASPLANTE DE MDULA SEA
DAPSONA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN DANAZOL
Para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, a Es un esteroide heterocclico relacionado qumicamen-

lo largo de los aos se han encontrado distintos frmacos te con la 17-etiniltestosterona. Tiene efectos antigo-
que poco a poco o bien se fueron abandonando o se que- nadotrficos, suprimiendo la hormona estimulante del
daron en la recmara para tratar casos especiales. La evi- folculo y la hormona luteinizante en el hipotlamo-pi-
dencia existente sobre su eficacia es limitada ya que, en tuitario. Fundamentalmente se ha utilizado en el lupus
la mayora de los casos, en la bibliografa solo se encuen- eritematoso sistmico (LES) y, especialmente, en las ma-
tran descripciones de casos clnicos aislados o pequeas nifestaciones hematolgicas que esta enfermedad pro-
series, carentes de brazo control. La principal consecuen- duce. Se utiliz por primera vez en 1981, en una paciente
cia de que su uso no se haya extendido se debe a su escasa que padeca brotes premenstruales, con resultados muy
eficacia, a la aparicin de frmacos ms eficaces o, lo que beneficiosos. En una revisin llevada a cabo por Pagala-
ha sido incluso ms frecuente, la aparicin, en algunos van Letchumanan y Julian Thumboo, entre los casos tra-
casos, de efectos secundarios graves (tabla 54.1). tados desde 1950 hasta 2009 se encontraron 38 artculos,
Dentro de este Captulo resumiremos lo ms relevan- de los cuales 19 eran casos clnicos o pequeas series, con
te del danazol, uno de los pocos frmacos que an se si- un total de 153 pacientes, incluyendo estudios prospec-
guen utilizando, la dapsona y la talidomida. tivos con 7 y 16 pacientes, respectivamente, y un estudio
En otro contexto totalmente diferente, el final de aleatorizado controlado con 40 pacientes. Su mecanismo
este Captulo estar dedicado al trasplante, fundamen- de accin es desconocido.
talmente autlogo, que se ha llevado a cabo y se sigue El danazol se ha utilizado especialmente en la trom-
realizando en enfermedades como la esclerosis sistmica bopenia, el sndrome de Evans y la anemia hemoltica
(ES), donde varios cientos de pacientes han recibido este autoinmune. Con estos pacientes haban fracasado pre-
tratamiento con resultados bastante aceptables. En otras viamente los glucocorticoides, las inmunoglobulinas in-
enfermedades, como la dermatomiositis y/o polimiositis travenosas e incluso la esplenectoma (en el caso de la
(DM/PM), la experiencia es mucho menor. trombopenia). En muchos casos, los pacientes respon-
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TA B L A 5 4 .1 cidad de sedimentacin globular y la protena C reactiva.

En este estudio, en el que los pacientes fueron compa-
Frmacos usados en enfermedades autoinmunes
rados con otros que recibieron oro intramuscular, hubo
Frmaco Procesos en los que han Acontecimientos una respuesta inicial ms rpida con dapsona, pero al
mostrado ser eficaces en adversos
final no se observaron diferencias significativas. La dap-
mayor o menor grado*
sona tambin se ha utilizado con cierto xito en el lupus
Danazol Procesos hematolgicos en LES Virilizacin eritematoso profundo.
Trombopenia refractaria Trastornos El gran problema de este frmaco son sus efectos secun-
Sndrome de Evans menstruales
darios, a veces graves. Se han descrito anemia hemoltica
Anemia hemoltica Exantema cutneo
Hepatitis
dependiente de la dosis, metahemoglobinemia, leucope-
Brotes premenstruales
nia y agranulocitosis. Esta ltima es una complicacin rara
Dapsona Artritis reumatoide Anemia hemoltica pero grave, como lo es la metahemoglobinemia, ya que se
Lupus eritematoso profundo Dermatitis severas trata de reacciones idiosincrticas. Otra reaccin idiosin-
Neuropata crtica impredecible es el sndrome de hipersensibilidad.
perifrica
Aparece habitualmente a las 4 semanas del tratamiento y
Sndrome de
afectacin general sus sntomas incluyen exantema, fiebre, linfoadenopatas
y afectacin de otros rganos, como el hgado y el sistema
Talidomida Artritis reumatoide Focomelia nervioso central. El desenlace puede se fatal. Tambin se
LES Neuropata
perifrica
ha descrito un sndrome de Stevens-Johnson. Todo ello,
Sjgren
Somnolencia junto a la falta de estudios correctamente diseados sobre
Prrigo
Aftosis rebelde recurrente Estreimiento el frmaco, ha hecho que la dapsona prcticamente no se
utilice para las enfermedades autoinmunes, salvo en situa-
*Ninguno de estos frmacos estn indicados para los procesos que se ciones muy especiales.
indican. Cuando se han utilizado ha sido en casos rebeldes a todas las
terapias conocidas y, como queda reflejado en el texto, con una eficacia
muy limitada. Adems, los acontecimientos adversos graves que pueden
aparecer condicionan mucho su utilizacin. LES: lupus eritematoso
sistmico.
TALIDOMIDA
La talidomida fue introducida por primera vez en Ale-

dieron y se pudieron reducir las dosis de esteroides. En mania en 1956 y en el resto de Europa 1 ao ms tarde.
algunos centros, el danazol se ha usado en la trombope- Afortunadamente, la Food and Drug Administration re-
nia antes de llegar a la esplenectoma. En una serie en tras su aprobacin debido a los efectos neurotoxicol-
pacientes con hemocitopenia autoinmune, el danazol se gicos observados en animales. Su lanzamiento se produ-
comport como el frmaco ms eficaz a largo plazo. jo como un sedante de accin rpida y, posteriormente,
Las dosis de danazol oscilan entre los 200-1.200 mg por su accin antiemtica, lo cual condujo a que muchas
diarios, aunque los efectos secundarios virilizantes, el mujeres embarazadas la tomaran. El frmaco fue retira-
aumento de peso, la aparicin de exantema o el aumento do del mercado en 1961 debido a los numerosos casos de
de transaminasas, hacen que muchos pacientes, especial- focomelia (acortamiento congnito de miembros) que
mente mujeres, sean reacias a utilizar este frmaco. aparecieron en los nios de las madres que haban to-
mado el producto. No obstante, no fue hasta el descubri-
miento de sus efectos anti-TNF cuando el inters por el
DAPSONA frmaco tom de nuevo cuerpo. Otros efectos se basaron
en su accin antiangiognica. Debido a ello, en los lti-
Es una sulfona con efectos antiinfecciosos y propieda- mos aos se han desarrollado anlogos de la talidomida
des antiinflamatorias. Fue utilizada durante muchos que poseen sus efectos inmunomodulatorios y carecen
aos para el tratamiento de la lepra y de la dermatitis de sus efectos secundarios devastadores. Hay 2 produc-
herpetiforme. tos, bsicamente, que inhiben distintas citosinas, aun-
En el caso de las enfermedades autoinmunes se ha que ambos todava estn en fase de desarrollo clnico.
utilizado especialmente en la artritis reumatoide (AR). La talidomida fue probada por Huizinga en 1996 en un
As, en un estudio abierto con 71 pacientes con AR que estudio abierto en pacientes con AR, en el que tambin
recibieron una dosis de 50 mg diarios con incremento se administr pentoxifilina. La respuesta teraputica fue
posterior a 100 mg/da, se observ una mejora subjetiva pobre, ya que solo 5 de 9 pacientes alcanz un ACR 20 y
del estado general, con descenso significativo de la velo- los pacientes en general la toleraron mal.
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CAPTULO 54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 347
La talidomida tambin se ha probado en pacientes plantados, la mejora duradera del mRSS se observ en
con LES, lupus discoide, sndrome de Sjgren y sarcoi- dos tercios de los pacientes.
dosis. Los casos tratados han sido escasos y las conclusio- Otro estudio posterior de seguimiento en Francia y
nes que se pueden extraer son prcticamente nulas. No Alemania, con 26 pacientes, demostr de nuevo una me-
obstante, en el campo de la dermatologa se ha utilizado jora sostenida del mRSS y, lo que es ms importante,
en los casos rebeldes de prurigo y aftosis recurrente, con una estabilizacin de la funcin de distintos rganos,
resultados ms o menos aceptables. como el corazn, el pulmn y el rin. La supervivencia
Uno de los efectos secundarios ms rebeldes es la neu- fue estimada en una mediana del 96,2 y el 84,89% a los 5
ropata perifrica, que en bastantes casos es irreversible. y 7 aos, respectivamente. En este estudio, el 63% de los
En resumen, en el momento actual no existe un hueco pacientes tena afectacin pulmonar grave cuando fue-
para este frmaco, salvo en algunos procesos dermato- ron incluidos, que fue definida por una diffusing capacity
lgicos como el prurigo y en casos seleccionados en la of lung for carbon monoxide (DLCO) menor del 70% y
aftosis rebelde recurrente. una media de presin en la arteria pulmonar superior a
40 mmHg por ecocardiografa. Durante el seguimiento,
los pacientes no experimentaron cambios en la DLCO,
TRASPLANTE DE MDULA SEA aunque tampoco mejoraron. El efecto ms llamativo del
trasplante se observ en la mejora del estado funcional,
Una solucin relativamente reciente, pero que puede ser evaluado por el WHO, lo que se atribuy fundamental-
eficaz, es la realizacin de trasplante. Dentro de este cam- mente a la mejora experimentada en la piel.
po hay que distinguir el autlogo (realizado con las pro- Ms recientemente, un estudio alemn en 26 pacien-
pias clulas del paciente clulas madre o stem cells, tes con ES demostr tambin una mejora de la piel, aun-
tras recibir el paciente una inmunosupresin con citost- que el cambio en la DLCO fue mnimo; pero la media de
ticos) y el alognico (con clulas de donantes inmunol- la capacidad vital inspiratoria mejor significativamente:
gicamente similares, para lo cual se recurre a familiares, 66% a los 6 meses y 76,1% a los 12 meses. No obstante,
pero tambin a personas ajenas familiarmente al pacien- de este estudio se excluyeron del trasplante los pacientes
te, pero inmunolgicamente similares). En el campo de con hipertensin pulmonar grave (> 50 mmHg) y con
las enfermedades autoinmunes, el trasplante autlogo ha una DLCO < 40%.
sido el que se ha utilizado con ms frecuencia. Por otro Finalmente, un estudio retrospectivo publicado re-
lado, dentro de las enfermedades autoinmunes la escle- cientemente en Lancet con pacientes estadounidenses y
rosis sistmica (ES) es donde ms tratamientos de este brasileos, en el que los pacientes fueron seguidos du-
tipo han sido llevados a cabo. rante 5 aos, demostr nuevamente una ausencia de
El trasplante autlogo de clulas de Stem (TACS) est mejora de la capacidad pulmonar total y de la DLCO
fundamentado en la ablacin del sistema inmunorreac- en los pacientes con afectacin previa grave pero, sin
tivo con dosis elevadas de quimioterapia y una regenera- embargo, s se vio una mejora clara de estos patrones
cin posterior del sistema inmune. El autor recomienda en los pacientes con un ecocardiograma basal normal.
una excelente revisin realizada al respecto por Naraghi Por tanto, como los autores mencionan, la posibilidad de
y Van Laar. una buena evolucin requiere una evaluacin cuidadosa
En 1993 se estableci el consenso para llevar a cabo pretrasplante mediante ecocardiografa y, en general, un
trasplantes en pacientes con procesos autoinmunes. estudio completo de la situacin basal cardiaca.
Se estipul que el trasplante solo poda llevarse a cabo Con respecto a la DM/PM, recientemente ha sido pu-
en pacientes en los que la terapia convencional haba blicado un estudio en 10 pacientes a los que se les realiz
fracasado, pero que a la vez existan posibilidades de un trasplante alognico de clulas mesenquimales stem.
reversibilidad, si no total s al menos parcial como para Se observaron mejoras en los patrones enzimticos, en
permitir al paciente tener en el futuro una calidad de el aumento de la fuerza muscular as como en la enfer-
vida aceptable. medad pulmonar intersticial, en los pacientes afectados.
Los resultados obtenidos tras diversos trasplantes en En los pacientes que recayeron, el segundo trasplante
estudios clnicos fase I/II en pacientes con ES, demos- tambin tuvo efectos beneficiosos. Aunque la biblio-
traron que el TACS era viable en pacientes cuidadosa- grafa acerca de esta patologa es muy escasa, es lgico
mente seleccionados. Estos estudios demostraron una pensar que el beneficio del trasplante tendr muchas
reduccin significativa en el modified Rodnan skin score ms posibilidades de xito si las condiciones basales de
(mRSS). Debido a ello, la inclusin de pacientes fue re- los rganos vitales son estables y la funcin no est muy
definida y en un anlisis posterior con 57 pacientes tras- deteriorada.
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BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Naraghi K, Van Laar JM. Update on stem cell transplantation for systemic
Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, Moraes DA, Simoes B, Gheorghiade sclerosis: Recent trial results. Curr Rheumatol Rep 2013: 236: 1-6.
M et al. Cardiac-involvement and treatment-related mortality Thabet MM, Huizinga T. Dapsone, penicillamine thalidomide, bucilla-
after non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation mine and the tetraciclynes. En: Hochberg MC, Silman A, Smolen
with unselected autologous peripheral blood for patients with J, Weinblatt ME and Weisman MH, editors. Rheumatology. Phila-
systemic sclerosis: a retrospective analysis. Lancet 2013: 381: delphia, MHMosby, Elsevier, 2011; 539-49.
1116-24. Wang D, Zhang H, Cao M, Tang Y, Liang J, Feng X et al. Efficacy of
Letchumanan P, Thumboo J. Danazol in the treatment of systemic lu- allogenic mesenchymal stem cell transplantation in patients with
pus erythematosus: A qualitative systematic review. Simin Arthri- drug-resistant polymiositis and dermatomyiositis. Ann Rheum
tis Rheum 2011; 40: 298-306. Dis 2011; 70: 1285-8.
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Seccin 12 MANEJO DE LA
COMORBILIDAD EN LAS
EDITOR EDUARDO CAR ANGULO
C A P T U L O S
55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN
DE EVENTOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES
56 PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN

LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO:

INFECCIN O REACTIVACIN DE LA ENFERMEDAD?
58 CNCER Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
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MANUAL SER.indb 350 06/05/14 18:57
55 RIESGO CARDIOVASCULAR
Y PREVENCIN DE EVENTOS
EN PACIENTES CON
M.A. GONZLEZ-GAY MANTECN J. RUEDA GOTOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN VALORACIN DEL RIESGO: FACTORES
EPIDEMIOLOGA DE RIESGO GENERALES Y ESPECFICOS
Mortalidad de origen cardiovascular Y SU PERIODICIDAD. NIVEL DE EVIDENCIA
Morbilidad cardiovascular Factores de riesgo cardiovascular generales
Enfermedad cardiovascular subclnica Factores de riesgo cardiovascular especficos
PATOGENIA EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Factores de riesgo cardiovascular clsicos PREVENCIN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
Proceso inflamatorio Control de factores de riesgo cardiovascular clsicos
Factores genticos Frmacos antirreumticos modificadores
Otros factores asociados con la presencia de la enfermedad que disminuyen
de enfermedad cardiovascular el riesgo cardiovascular
Tratamientos que potencialmente incrementan
el riesgo cardiovascular
INTRODUCCIN o el lupus eritematoso sistmico (LES). El aumento del

RCV es debido a un proceso de aterosclerosis acelerada
En las ltimas dos dcadas hemos asistido a un impor- en el que, adems de los factores de riesgo tradicionales,
tante avance en el conocimiento del riesgo cardiovascu- parecen intervenir otros mecanismos tales como el pro-
lar (RCV) en las enfermedades reumticas inflamatorias. ceso inflamatorio, factores genticos o el uso de ciertos
Numerosos estudios epidemiolgicos han mostrado en frmacos. Teniendo en cuenta su elevada morbimorta-
estos pacientes un incremento del RCV comparado con lidad cardiovascular (CV), es fundamental llevar a cabo
la poblacin general, identificndolo como el principal un control correcto del RCV en pacientes con estas en-
factor de morbimortalidad en este tipo de enfermeda- fermedades. Para ello, resulta de vital importancia reali-
des. La artritis reumatoide (AR) es la patologa de la que zar una evaluacin fiable del RCV en cada paciente, ya
disponemos de ms datos en este campo, aunque este que este ser el parmetro que nos gue a la hora de fijar
fenmeno ha sido tambin constatado en otras enferme- los objetivos teraputicos (control de la tensin arterial,
dades reumticas tales como las espondiloartritis (EsP) lpidos) y los hbitos cardiosaludables (peso, cese del ta-
MANUAL SER.indb 351 06/05/14 18:57

352 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS SECCIN 12
baquismo) ptimos en cada caso. Sin embargo, el RCV cin de aterosclerosis subclnica (alteracin estructural,
en estas enfermedades tiende a ser infravalorado por que puede objetivarse ecogrficamente estudiando el
los instrumentos que utilizamos para su medicin en la grosor ntima-media de la arteria [cIMT] y la presencia
poblacin general (SCORE, Framinghan). Estos ndices de placas de ateroma en la arteria cartida). En las enfer-
no tienen en cuenta la presencia de la enfermedad sub- medades reumticas inflamatorias existe una mayor pre-
yacente, por lo que son necesarios otros instrumentos valencia de ambos indicadores de aterosclerosis subcl-
para una mejor valoracin del riesgo. Un aspecto funda- nica en comparacin con la poblacin general. Adems,
mental para disminuir el RCV de estos pacientes, adems estos pacientes presentan una alteracin de la funcin
del control de los factores de RCV (FRCV) clsicos, es el endotelial que, en el caso de la AR, se puede observar in-
control de la actividad de la enfermedad de base. cluso en pacientes jvenes con AR de reciente comienzo.
EPIDEMIOLOGA PATOGENIA
Mortalidad de origen cardiovascular El exceso de morbimortalidad CV existente en estos en-

Las enfermedades reumatolgicas inflamatorias se aso- fermos se debe a un proceso de aterognesis acelerada,
cian, por regla general, a un aumento de la mortalidad que no puede ser explicada exclusivamente por los facto-
global en comparacin con la poblacin general, a expen- res tradicionales de aterosclerosis. En este sentido, el pro-
sas fundamentalmente de las enfermedades CV. En el caso ceso inflamatorio crnico parece desempear un papel
de la AR la principal causa de mortalidad es de origen CV, clave como FRCV adicional. Otros factores que han sido
que es hasta un 50-60% ms frecuente que en controles asociados al aumento del RCV son determinados com-
sanos. En la espondilitis anquilosante (EA) los datos son ponentes genticos, el uso de ciertos frmacos y factores
ms discordantes, pero apuntan a un incremento de la especficos de cada patologa.
mortalidad global, en gran parte debida a complicaciones
CV. Lo mismo ocurre con la artritis psorisica (APs), si Factores de riesgo cardiovascular clsicos
bien su estudio es ms complejo debido al aumento del Los pacientes con enfermedades reumticas inflama-
RCV conferido por la psoriasis per se (la psoriasis seve- torias tienen una mayor prevalencia de FRCV clsicos.
ra es considerada un FRCV independiente) y al uso de HTA, dislipemias y diabetes mellitus (DM) se encuen-
distintos criterios de APs en los diferentes estudios exis- tran presentes en AR, EsP y LES en mayor proporcin
tentes. En el caso del LES tambin existe un aumento de que en la poblacin general y su presencia ha sido
la mortalidad global, que parece comportarse de acuerdo asociada al desarrollo de enfermedad CV, tanto clni-
con un patrn bimodal, siendo de origen predominante- ca como subclnica. Aunque el perfil lipdico, alterado
mente CV en las fases ms tardas de la enfermedad. por la presencia de la respuesta inflamatoria sistmica,
vara de unas entidades a otras, el descenso del HDL,
Morbilidad cardiovascular junto con alteracin de los triglicridos, es el hallazgo
La frecuencia de eventos CV como el infarto agudo de ms constante, y no es infrecuente que se acompae de
miocardio (IAM) o los accidentes cerebrovasculares un aumento del ndice aterognico y alteracin de las
(ACVAS) tambin est incrementada en las enferme- caractersticas del HDL-colesterol. Sin embargo, el im-
dades reumatolgicas inflamatorias. Los pacientes con pacto relativo de los FRCV clsicos parece ser menor en
AR presentan un aumento del riesgo de eventos CV en estos pacientes que en la poblacin general y su control
torno al 50%. En el caso de las EsP este incremento tam- es importante pero no suficiente para disminuir el RCV
bin existe, pero en menor proporcin, mientras que en en estos pacientes.
el LES la enfermedad coronaria llega a ser, en algunas
series, hasta 6 veces ms frecuente que en la poblacin Proceso inflamatorio
general, con una incidencia en torno al 1,2-1,5% anual. Parece evidente que la existencia de un proceso inflama-
torio crnico juega un papel fundamental en el desarro-
Enfermedad cardiovascular subclnica llo de la aterosclerosis acelerada. De hecho, los niveles
Los mtodos ms utilizados para la evaluacin de la afec- plasmticos de un marcador inflamatorio como es la
tacin vascular subclnica son el estudio ecogrfico de la protena C reactiva (PCR) constituyen un predictor in-
funcin endotelial (marcador predictivo de aterognesis dependiente de mortalidad en la poblacin general. Los
precoz, que puede determinarse midiendo la vasodilata- reactantes de fase aguda se asocian tambin al incremen-
cin mediada por flujo de la arteria braquial) y la detec- to de la mortalidad CV, de eventos CV y de aterosclerosis
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RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIN DE EVENTOS EN
CAPTULO 55 PACIENTES CON ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 353
subclnica observado en diferentes enfermedades reu- TA B L A 5 5 .1

mticas como la AR y la EA. Adems, otros marcadores
Nivel de riesgo cardiovascular
de inflamacin que parecen contribuir a la aterognesis
en el LES son el fibringeno o la IL-6. Riesgo cardiovascular Enfermedad cardiovascular documentada
Los mecanismos implicados en la aterognesis me- muy alto en pruebas invasivas o no invasivas (placa
carotdea por ecografa u otras tcnicas)
diada por el proceso inflamatorio han sido estudiados
Diabetes mellitus (DM) tipo1 o tipo 2 con
fundamentalmente en AR, aunque muchos hallazgos son uno o mas FRCV o lesin de rgano diana
extrapolables a otras patologas inflamatorias. Las cito- Enfermedad renal crnica
cinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa SCORE 10%
[TNF-], IL-6 e IL-1) liberadas a la circulacin sistmica
Riesgo cardiovascular FRCV especficos marcadamente elevados
son responsables de la aparicin de una serie de cambios alto (HTA grave, dislipemia familiar, etc.)
proaterognicos: disfuncin endotelial, resistencia a la in- DM sin FRCV ni lesin de rgano diana
sulina, efectos protrombticos, estrs pro-oxidativo y dis- Enfermedad renal crnica moderada
lipemias (habitualmente disminucin del HDL, en menor SCORE 5% y < 10%
proporcin del LDL y un aumento de los triglicridos).
Adems otro FRCV independiente como la homocistena Riesgo cardiovascular SCORE 1% y < 5%
moderado
se correlaciona con los marcadores de inflamacin.
Riesgo cardiovascular SCORE < 1%
Factores genticos bajo
En AR se ha demostrado un mayor riesgo de mortalidad FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.
CV y de eventos CV, as como una mayor disfuncin endo-
telial asociados a pacientes positivos para el eptopo com-
partido HLA-DRB1 *04 y en especial para HLA-DRB1 paciente cules son los objetivos teraputicos ptimos
*0404. En los ltimos aos determinados polimorfismos relativos al control de la tensin arterial y de los lpidos.
han sido relacionados con la presencia de enfermedad Los pacientes clasificados como de alto o muy alto ries-
CV clnica. Entre otros destacan: TNFA -308 (rs1800629), go precisarn un estricto control de estos parmetros.
CCR5 rs333 o el polimorfismo A1298C en el gen MTHFR. Para realizar el clculo del RCV en pacientes con en-
fermedades reumticas inflamatorias hay que tener en
Otros factores asociados con la cuenta la presencia tanto de los FRCV clsicos como de
presencia de enfermedad cardiovascular la enfermedad de base.
Existen adems otros factores especficos de cada enfer-
medad relacionados con la presencia de enfermedad CV. Factores de riesgo cardiovascular generales
En LES se han identificado varios determinantes de RCV: Para calcular el RCV conferido por los FRCV clsicos
concentracin de molculas de adhesin (ICAM, VCAM, en la poblacin general, la Gua europea sobre preven-
E-selectina), hiperuricemia, presencia de anticuerpos cin de enfermedad cardiovascular en la prctica clnica
anticardiolipina y/o anticoagulante lpico, dosis acumu- (versin 2012) recomienda el uso de diferentes ndices
lada de corticoides o la edad al diagnstico. La duracin validados a tal efecto. En Espaa se recomienda el uso
de la enfermedad ha sido relacionada con la presencia de del SCORE para los poblaciones de bajo RCV (fig. 55.1).
aterosclerosis en EA y en AR. Otros factores importantes En este ndice se establece el riesgo de mortalidad por
asociados al RCV en AR son la positividad para el factor evento CV a 10 aos en funcin de la edad, sexo, ta-
reumatoide (FR) y el pptido cclico citrulinado (APCC) baquismo, tensin arterial sistlica y el colesterol total
y la presencia de manifestaciones extraarticulares. (la gua EULAR recomienda usar en vez de colesterol
total el ndice aterognico: colesterol total/HDL-coles-
terol). Una puntuacin SCORE menor de 1% (es decir,
VALORACIN DEL RIESGO: menos del 1% de probabilidades de presentar un even-
FACTORES DE RIESGO GENERALES to CV mortal en 10 aos), se considera de bajo riesgo,
Y ESPECFICOS Y SU PERIODICIDAD. mientras que valores de SCORE entre 1 y < 5%, entre
NIVEL DE EVIDENCIA 5 y < 10% y 10% son considerados de riego modera-
do, elevado y muy alto, respectivamente. Es importante
La correcta estratificacin del RCV es un proceso fun- tener en cuenta que estos ndices estn diseados para
damental, ya que es el nivel de riesgo (bajo, interme- calcular el RCV en individuos asintomticos, pues aque-
dio, elevado o muy alto) el que nos va a indicar en cada llos que ya han presentado un evento CV se consideran
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MUJERES VARONES
Edad
No fumadoras Fumadoras No fumadores Fumadores
(aos)
180 4 5 6 6 7 9 9 11 12 14 8 9 10 12 14 15 17 20 23 26
160 3 3 4 4 5 6 6 7 8 10 9 6 7 8 10 10 12 14 16 19
65
140 2 2 2 3 3 4 4 5 6 7 4 4 5 6 7 7 8 9 11 13
120 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 2 3 3 4 5 5 5 6 8 9
180 3 3 3 4 4 5 5 6 7 8 5 6 7 8 9 10 11 13 15 18
160 2 2 2 2 3 3 4 4 5 5 3 4 5 5 6 7 8 9 11 13
Presin arterial sistlica (mmHg)
60
140 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 2 3 3 4 4 5 5 6 7 9
120 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3 2 2 2 3 3 3 4 4 5 6
180 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 3 4 4 5 6 6 7 8 10 12
160 1 1 1 1 1 2 2 2 3 3 2 2 3 3 4 4 5 6 7 8
55
140 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 2 2 3 3 3 4 5 6
120 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4
180 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 7
160 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 5
50
140 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3
120 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2
180 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 2 2
160 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1
40
140 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1
120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1
4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8
| | | |
150 200 250 300
Colesterol total (mmol/l) mg/dl
SCORE
Bajo riesgo: SCORE < 1%
15% 10-14% 5-9% 3-4% 2% 1% < 1% Riesgo moderado: 1 y <5%
Alto riesgo: 5 y > 10%
Riesgo a 10 aos de ECV mortal en poblaciones con bajo riesgo de ECV Muy alto riesgo: 10%
FIGURA 55.1 Tabla SCORE. ECV: evento cardiovascular.
directamente de muy alto riesgo CV, sin necesidad de var los sujetos con enfermedad CV subclnica demos-
calcular el SCORE correspondiente. Sin embargo, este trada por diferentes tcnicas como ecografa carotdea,
ndice puede infraestimar el riesgo real en determina- ecocardiografa de estrs o coronariografa se conside-
das situaciones, como en el caso de la diabetes mellitus ran de muy alto RCV.
(DM), enfermedad renal crnica (ERC) o en individuos
asintomticos con aterosclerosis subclnica. Por ello, la Factores de riesgo cardiovascular especficos
Gua europea 2012 otorga una posicin de RCV espec- Sin embargo, el uso de estos ndices subestima el RCV
fico para estos casos (tabla 55.1). Como se puede obser- en las enfermedades reumticas inflamatorias, al no
MANUAL SER.indb 354 06/05/14 18:57

CV de los pacientes con AR, EA y APs. Los expertos no

C U A D R O 5 5 .1
proponen, sin embargo, la aplicacin de ningn factor
FACTORES PROPIOS DE LA ARTRITIS
multiplicador para las EsP, enfermedades sobre las que
REUMATOIDE ASOCIADOS A UN AUMENTO
DEL RIESGO CARDIOVASCULAR existe menos evidencia cientfica en este campo. Otra
de las recomendaciones consensuada por los expertos
Duracin de la enfermedad mayor de 10 aos fue establecer la periodicidad anual como la ms reco-
Seropositividad a factor reumatoide o mendable para evaluar el RCV.
anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados
Manifestaciones extraarticulares graves
Se aplicar un factor multiplicador de 1,5 cuando estn EXPLORACIONES

presentes 2 de los 3 criterios COMPLEMENTARIAS
Recientemente se ha demostrado que la aplicacin

tener en cuenta el incremento del RCV inherente a la de este factor multiplicador reclasifica a un porcenta-
enfermedad de base. De hecho, la magnitud del riesgo je mnimo de los pacientes con AR, de manera que la
CV en la AR ha demostrado ser similar al observado en mayora de los que tienen un riesgo intermedio-bajo
pacientes con DM2 aunque, a diferencia de esta, la Gua segn el SCORE se siguen manteniendo mayoritaria-
europea de 2012 no le ha conferido condicin propia de mente en ese nivel al aplicar el SCORE modificado EU-
RCV independientemente del SCORE. Por esta razn, LAR (mSCORE). Parece, por tanto, que el mSCORE no
un grupo de trabajo de la Liga Europea Contra el Reu- es la herramienta idnea para calcular el RCV en AR,
matismo (EULAR) ha propuesto recientemente adap- como apunta tambin el hecho de que casi 2/3 de los
tar la estimacin del RCV calculado en pacientes con pacientes con un riesgo moderado segn el mSCORE
AR de acuerdo con el SCORE usando un factor multi- presenta hallazgos ecogrficos carotideos de muy alto
plicador de 1,5 en los pacientes que, por caractersticas riesgo CV. Es necesario, por tanto, servirse de otros
propias de la enfermedad inflamatoria, presentan ma- instrumentos que permitan identificar de una manera
yor riesgo de desarrollar un evento CV (cuadro. 55.1). ms fiable a los pacientes de mayor riesgo, que son los
La consideracin del FR, los APCC y las manifestacio- que se beneficiarn de un tratamiento ms estricto. En
nes extraarticulares como predictores de RCV se basan este sentido puede ser de utilidad la determinacin de
en una amplia evidencia cientfica, no as la duracin aterosclerosis subclnica mediante ecografa carotdea
de la enfermedad, cuya inclusin en estos criterios fue u otro instrumento asequible y fcil de aplicar, como
decidida por consenso de los expertos. Esta recomen- es el ndice tobillo-brazo, validados como predictores
dacin del grupo EULAR forma parte de un declogo fiables de eventos CV en poblacin general asintom-
que incluye diferentes pautas para el correcto manejo tica con RCV intermedio. A pesar de que, en el caso
ARTRITIS REUMATOIDE
Clculo del riesgo CV SCORE modificado
SCORE modificado 5% SCORE modificado < 5%
Alto riesgo CV No alto riesgo CV
ECO AR > 10 aos

EIMC 0,90 mm o placa carotdea y/o
CAROTDEO
FR o anti-CCP+
Alto riesgo CV y/o
Manifestaciones extraarticulares
FIGURA 55.2 Algoritmo de estratificacin del riesgo CV mediante eco carotdeo en la AR.
Tomado de Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound im the cardiovascular risk stratification of patients
with rheumatoid arthritis: When and to whom? Ann Rheum Dis. 2012; 71: 796-8.
MANUAL SER.indb 355 06/05/14 18:57

de las enfermedades reumatolgicas, los datos de que Frmacos antirreumticos

disponemos son escasos y referidos nicamente a la modificadores de la enfermedad que
AR, s parecen confirmar el papel predictor de eventos disminuyen el riesgo cardiovascular
CV de la ecografa carotdea en estos enfermos. Dada Otro factor clave para la prevencin de la enfermedad
la dificultad de su realizacin a todos los pacientes con CV en pacientes con enfermedades reumatolgicas in-
AR, parece razonable limitar su indicacin a los pa- flamatorias es el propio control de la actividad de la en-
cientes con mayor RCV (FR o APCC+ y/o enfermedad fermedad, tal y como se recoge en las recomendaciones
de ms de 10 aos de duracin y/o manifestaciones EULAR 2010. De nuevo, es la AR la enfermedad en la que
extraarticulares) pero clasificados como de riesgo in- disponemos de ms datos. Existen evidencias cientficas
termedio-bajo por mSCORE (fig. 55.2). Aunque exis- que sustentan que el uso de los frmacos antirreumticos
ten menos estudios al respecto, la ecografa carotdea modificadores de la enfermedad (FAME), tanto sintticos
tambin parece un instrumento til para la evaluacin como biolgicos, se asocia a una reduccin del RCV. En
del RCV en pacientes con otras enfermedades reuma- AR y otras poliartritis tratadas con metotrexato (MTX)
tolgicas inflamatorias. se ha observado una reduccin de eventos CV del 21% y
una reduccin de infarto de miocardio del 18%. En cuan-
to al efecto de los anti-TNF en el RCV en AR, se ha ob-
PREVENCIN DE EVENTOS servado, en la mayora de los trabajos, una reduccin de
CARDIOVASCULARES la incidencia de eventos CV. Los antipaldicos tambin
han demostrado un efecto beneficioso sobre la ateros-
Control de factores de riesgo clerosis en AR y en LES, mejorando el perfil lipdico y la
cardiovascular clsicos resistencia insulnica. En el caso de las EsP, los FAME han
El control ptimo de la hipercolesterolemia y de la demostrado tener igualmente beneficios en parmetros
HTA y la prevencin y el control de la obesidad y del como el perfil lipdico, la resistencia insulinica o la ateros-
tabaquismo son claves para la reducir el RCV en la clerosis subclnica, pero no disponemos de evidencia que
poblacin general. Aunque esto no ha sido demostra- demuestre una reduccin del desarrollo de ECV.
do en enfermedades inflamatorias, estas evidencias se
consideran extrapolables a este tipo de pacientes, por Tratamientos que potencialmente
su alto riesgo de eventos CV. Por tanto, los objetivos incrementan el riesgo cardiovascular
y estrategias teraputicas de prevencin y tratamiento Existe una amplia evidencia cientfica que demuestra
de estos FRCV recomendados para las enfermedades la potencial toxicidad CV de los AINE e inhibores de
reumticas inflamatorias son los mismos que los esta- COX-2. Su consumo en pacientes con insuficiencia car-
blecidos para la poblacin general (tabla 55.1). La nica daca se asocia al deterioro de la funcin renal y em-
diferencia existente es el nivel de exigencia en el control peoramiento de la insuficiencia cardaca, debido a la re-
de estos factores. El uso del factor multiplicador y/o tencin hidrosalina que ocasionan. Asimismo, pueden
instrumentos adicionales, como la ecografa carotdea, complicar la HTA y empeorar la funcin renal, adems
permitir clasificar a un mayor nmero de pacientes de aumentar la mortalidad CV en pacientes con enfer-
como de alto riesgo y, por tanto, aspirar a alcanzar unos medad coronaria. De hecho, el uso de los inhibidores
objetivos teraputicos ms ambiciosos en lo referente de COX-2 y del diclofenaco est contraindicado en pa-
a tensin arterial y colesterol. En este sentido, el obje- cientes con insuficiencia cardaca grados II-IV, cardio-
tivo es llegar a conseguir una tensin arterial inferior pata isqumica, enfermedad arterial perifrica o ACVA
a 130/90 y un nivel de LDL colesterol < 100 mg/dl en y su uso debe de ser cuidadoso en pacientes con FRCV.
pacientes con alto riesgo CV y < 70 mg/dl en aquellos Por tanto, solo se debe indicar el uso de estos frmacos
con muy alto riesgo CV. En cuanto a la realizacin de cuando su beneficio compense el riesgo, y en caso de
ejercicio fsico, las evidencias cientficas demuestran hacerlo hay que tener en cuenta que el naproxeno es el
que realizar ejercicio aerbico cardiorespiratorio tiene AINE con menor toxicidad CV.
un efecto positivo sobre la prevencin y el control de En cuanto al uso de corticoides en estos pacientes, se
la enfermedad CV. Esto ha sido sobradamente demos- recomienda prescribirlos a las dosis teraputicas ms ba-
trado en la poblacin general y, en los ltimos aos, jas durante el menor tiempo posible, pues se ha encon-
tambin en los pacientes con enfermedades reumatol- trado un incremento de eventos CV en enfermedades
gicas, siempre adecundose al objetivo (prevencin del reumticas proporcional a la dosis acumulada de corti-
RCV o controlar la enfermedad CV ya existente) y a la coides, que ya se observa con dosis entre 5 y 10 mg/da de
capacidad funcional de cada paciente. prednisona o equivalentes.
MANUAL SER.indb 356 06/05/14 18:57

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA ropean Society of Cardiology and other societies on cardiovascular

Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound disease prevention in clinical practice (constituted by representa-
in the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoid tives of nine societies and by invited experts). Developed with the
arthritis: when and for whom? Ann Rheum Dis 2012; 71: 796-8. special contribution of the European Association for Cardiovascu-
Gonzlez-Gay MA, Gonzlez-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid ar- lar Prevention and Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012; 33:
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Arthritis Rheum 2005; 35: 8-17. Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, Kvien
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cular disease in the spondyloarthritides, particularly ankylosing vascular risk management in patients with rheumatoid arthritis
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MANUAL SER.indb 357 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 358 06/05/14 18:57
56 PREVENCIN DE
LAS COMPLICACIONES
INFECCIOSAS EN LAS
S. MUOZ FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Profilaxis de la reactivacin de la infeccin
EPIDEMIOLOGA por virus de la hepatitis B, virus de la
hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia
QUIMIOPROFILAXIS
humana
Profilaxis de infeccin por Mycobacterium tuberculosis
Profilaxis de infeccin por Pneumocystis jirovecii VACUNACIN
Profilaxis de endocarditis en el lupus eritematoso CONSEJOS AL VIAJERO CON ENFERMEDADES
sistmico REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS
Profilaxis de infecciones en la ciruga A REAS TROPICALES
INTRODUCCIN Por norma general, siempre que sea posible resulta

mejor vacunar o realizar la quimioprofilaxis antes de in-
Las infecciones son una causa directa de morbimortalidad munodeprimir. Esto no siempre es posible, pero debera
bien conocida en las enfermedades reumticas autoinmu- intentarse. Tambin hay que tener en cuenta a los fami-
nes sistmicas (ERAS), debido a las alteraciones produci- liares del paciente, as como al personal mdico que le
das en la inmunidad por la propia enfermedad o el trata- atiende, como posibles vectores de ciertas enfermedades,
miento inmunosupresor empleado, por lo que es necesario por lo que ellos deberan seguir escrupulosamente las re-
realizar una prevencin o profilaxis adecuada de las infec- comendaciones de vacunacin de adultos recomendadas
ciones ms comunes. Cuando el paciente est ya inmu- en el pas correspondiente.
nodeprimido, por la enfermedad o por un tratamiento, la
vacunacin puede resultar ineficaz, por lo que en esas cir-
cunstancias sera conveniente monitorizar la respuesta. En EPIDEMIOLOGA
estos pacientes hay un inconveniente aadido, ya que se ha
descrito que algunas vacunas pueden exacerbar o producir Los datos epidemiolgicos son escasos. En las ERAS se
procesos autoinmunes. Tambin hay que tener en cuenta ha observado que el riesgo de presentar una infeccin
que el uso de inmunosupresores potentes puede reducir la es, al menos, del doble al de la poblacin sana, con una
proteccin que ofrece una correcta vacunacin a un sujeto. mayor frecuencia de infecciones por grmenes intrace-
MANUAL SER.indb 359 06/05/14 18:57

lulares y oportunistas. Las localizaciones ms frecuen- sis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por
tes de la infeccin son el tracto respiratorio, la piel y las citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii y criptococo).
osteomusculares. En el ltimo informe del registro de acontecimientos
Se ha descrito que, adems, el 5% de los pacientes con adversos con terapias biolgicas llamado BIOBADASER,
lupus eritematoso sistmico (LES) presenta una situa- se ha descrito que el 35,5% se deben a infecciones, y estas
cin de hipoesplenia funcional que se relaciona con una son responsables del 33,6% de acontecimientos adversos
mayor susceptibilidad a presentar infecciones por bacte- graves y del 31,6% de las muertes producidas por dichos
rias encapsuladas, como neumococos o meningococos, acontecimientos, especialmente la neumona (4,6%) y la
y patgenos intracelulares, como Mycobacterium tuber- sepsis (3,7%). Recientemente se ha comparado la tasa de
culosis, virus herpes, Pneumocystis jirovecii, o por otros infecciones en ERAS con relacin a la artritis reumatoide,
patgenos como Nocardia. Los datos que pueden hacer- y se ha encontrado una frecuencia significativamente ma-
nos sospechar que el paciente presenta una hipoesplenia yor en el grupo de las primeras (IRR: 1,98). Las infeccio-
funcional son: infecciones de repeticin, trombocitosis nes se producan especialmente en el primer ao y en los
y/o leucocitosis, presencia de cuerpos de Howell-Jolly en estudios multivariables se encontr una relacin significa-
el frotis de sangre perifrica (inclusiones basfilas intra- tiva con la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva
celulares dentro de los eritrocitos que son restos nuclea- crnica (IRR: 3,53), existencia de enfermedad pulmonar
res no aclarados en el bazo) y una hipocaptacin gam- intersticial (IRR: 2,88), uso de corticosteroides (IRR: 1,74)
magrfica esplnica con tecnecio99m. y la presencia de ciertas comorbilidades como insuficien-
La tasa de casos de tuberculosis (TBC) es variable y cia renal (IRR: 1,87) e hipertensin arterial (IRR: 1,65).
depende de cada pas, pero en las ERAS su frecuencia En pacientes con infeccin por virus de hepatitis B
puede llegar a ser 4 veces superior a la esperada en la (VHB) tratados con anti-TNF se han descrito casos de
poblacin general, por lo que es recomendable investi- reactivacin de la infeccin que incluso han originado
gar la presencia de TBC latente o activa en todo paciente insuficiencia heptica mortal en pacientes que antes no
con una ERAS, especialmente si va a ser sometido a un presentaban anomalas en la funcin heptica. Sin em-
tratamiento inmunosupresor. En la mayora de los ca- bargo, no se ha descrito que dichos tratamientos provo-
sos, la TBC aparece en los primeros meses de iniciado el quen insuficiencia heptica o aumento de la carga viral
tratamiento, lo cual indica reactivacin de una infeccin en la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC).
latente, y tiende a presentarse con un patrn atpico (ex-
trapulmonar o TBC diseminada).
Los tratamientos juegan, as mismo, un papel im- QUIMIOPROFILAXIS
portante, de tal manera que dosis altas de corticoste-
roides, ciclofosfamida y tratamientos biolgicos son Profilaxis de infeccin por
los tratamientos que ms se asocian a la aparicin de Mycobacterium tuberculosis
infecciones por oportunistas y por patgenos intrace- En la figura 56.1 se representa un esquema de cmo de-
lulares (listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilo- tectar una infeccin activa o latente por TBC que debera
Verdadero negativo
Booster < 5 mm Comenzar tratamiento
inmunosupresor
Mantoux < 5 mm
HISTORIA DE
TUBERCULOSIS
+ Negativa Booster 5 mm
RADIOGRAFA
DE TRAX
Mantoux 5 mm
Positiva Quimioprofilaxis: isoniacida/B6 9 meses
FIGURA 56.1 Algoritmo para la deteccin de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes
sistmicas.
MANUAL SER.indb 360 06/05/14 18:57

PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS
CAPTULO 56 EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 361
aplicarse a los pacientes con ERAS, independientemente previa, la enfermedad del paciente, el tratamiento usa-
del uso de inmunosupresores, aunque con mayor nfa- do y el valor de linfocitos totales y/o de linfocitos CD4.
sis si van a recibir alguno de estos tratamientos. No est Siempre que el paciente pueda tener inmunodepresin
claramente establecido cundo repetir las pruebas para y haya padecido una pneumocystosis previa deber re-
su deteccin en caso de que sean negativas, pero este cri- cibir profilaxis secundaria mientras dure la situacin de
bado debera ser peridico. La prueba de Quantifern inmunodepresin.
puede ser una alternativa al uso de la prueba de Mantoux En un paciente con una ERAS se debe considerar la
(derivado proteico purificado de la tuberculina, PPD). profilaxis primaria de la pneumocystosis en las siguien-
Si se detecta una infeccin activa se debe tratar al tes situaciones: diagnstico de granulomatosis de Wege-
paciente convenientemente. Si se detecta una infeccin ner, tratamiento con ciclofosfamida, linfocitos CD4 infe-
latente se debe comprobar si esta era conocida y si fue riores a 250/l y/o valores de linfocitos totales inferiores
tratada adecuadamente. Si fue as, no ser necesario a 600/l y tratamiento con corticoides a una dosis mayor
ningn tipo de profilaxis, aunque s es necesario un se- de 20 mg de prednisona al da o su equivalente duran-
guimiento exhaustivo de estos pacientes, descartando en te un mnimo de 4 semanas. De todos estos factores, los
todo momento la posibilidad de una reactivacin de la que probablemente son ms influyentes en la aparicin
infeccin. Es importante destacar que la PPD debe conde una infeccin por Pneumocystis son los 3 primeros.
siderarse positiva en pacientes con ERAS si la indura- Para la profilaxis se emplea el trimetoprim-sulfame-
cin mide 5 mm o ms. toxazol a dosis de 160 mg/800 mg 3 das por semana. Hay
que tener en cuenta que los pacientes con LES presentan
Profilaxis primaria hasta en un 30% alergia a sulfamidas. La alternativa es la
La quimioprofilaxis primaria con isoniacida a dosis de pentamidina inhalada.
5 mg/kg/da (hasta un mximo de 300 mg) se aplicar a
los sujetos en contacto con un paciente bacilfero y con Profilaxis de endocarditis en
PPD negativo. A los 3 meses se debe repetir la prueba el lupus eritematoso sistmico
de Mantoux y, si sigue dando negativo, la quimioprofi- La prevalencia de la endocarditis de Libman-Sacks en
laxis puede interrumpirse. Si, por el contrario, da positi- autopsias de pacientes con LES es de alrededor del 50%.
vo, se realizarn las pruebas encaminadas a diagnosticar Este hallazgo se puede apreciar en sujetos vivos median-
una tuberculosis activa y, si se descarta, la profilaxis se te ecocardiografa. Generalmente cursa de forma asin-
prolongar durante al menos 6 meses. En los pacientes tomtica y en muchos casos la auscultacin cardaca es
con ERAS es recomendable mantenerla 9 meses. El tra- normal. Sin embargo, su presencia puede ser un condi-
tamiento con isoniacida debe ser complementado con cionante de riesgo de endocarditis bacteriana en situa-
suplementos de vitamina B6. En pacientes que no tole- ciones de bacteriemia. Aunque esta decisin es contro-
ren la isoniacida se puede usar rifampicina 10 mg/kg/da vertida, en los enfermos con LES se pueden recomendar
(mximo, 600 mg diarios) 6 meses. las mismas normas preventivas de endocarditis bacteria-
na ante determinadas maniobras mdicas invasivas que
Profilaxis secundaria se dan a los pacientes con valvulopatas.
Las indicaciones generales de profilaxis secundaria son:
Contacto ntimo a cualquier edad con un paciente Profilaxis de infecciones en la ciruga
bacilfero y positivo a la prueba de Mantoux. En los pacientes con ERAS que vayan a ser sometidos a
Edad menor de 35 aos y positivo a Mantoux. ciruga mayor electiva se aconseja seguir las mismas nor-
Viraje de negativo a positivo de la prueba de Man- mas de profilaxis antiinfecciosa que se siguen en la pobla-
toux a cualquier edad. cin general. Los datos acerca del posible incremento de
Mantoux positivo a cualquier edad con tratamien- infecciones por los tratamientos inmunosupresores no
tos o enfermedades que puedan condicionar inmu- son concluyentes. Por lo tanto, la decisin de suspender
nodepresin, como las ERAS. el tratamiento previo a la ciruga debe ser individualiza-
da, valorando el balance entre el riesgo de reactivacin
Profilaxis de infeccin de la ERAS y el riesgo de aparicin de una infeccin. Si
por Pneumocystis jirovecii el paciente est con un tratamiento biolgico se acon-
La decisin de aplicar una profilaxis frente a Pneumo- seja, en general, suspenderlo temporalmente durante
cystis jirovecii en pacientes reumatolgicos no infectados un tiempo variable anterior a la ciruga, y depende de
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no su vida media reinstaurarlo cuando haya cicatrizado la
est bien definida y depende de la existencia de infeccin herida quirrgica, despus de unos 10 a 14 das.
MANUAL SER.indb 361 06/05/14 18:57

TA B L A 5 6 .1
Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS)
Vacuna Pauta de vacunacin Comentarios y nivel de recomendacin
Difteria y ttanos 3 dosis en meses 0, 1 y 12. Vacunacin recomendada en todos los adultos,
Dosis de recuerdo cada 10 aos independientemente de la enfermedad
Gripe Anual Altamente recomendada en pacientes con ERAS
Neumococo Cada 3 a 5 aos si se usa la vacuna Altamente recomendada en pacientes con ERAS
polisacrida 23-valente
nica dosis con la vacuna 13-valente
Hepatitis B Meses 0, 1 y 6 Recomendada en pacientes con ERAS y con exposicin negativa

confirmada al VHB
Haemophilus influenzae B 1 dosis Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importante

y meningococo C inmunodepresin
Meningococo C Cada 3-5 aos Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importante

inmunodepresin
Varicela zster Dosis nica Antes de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor

La enfermedad debe estar estable
Valorar su uso de manera individualizada en pacientes con ERAS
que van a comenzar un tratamiento inmunosupresor potente
Virus del papiloma humano Meses 0, 1 y 6 o 0, 2 y 6, Recomendada en mujeres menores de 25 aos,

dependiendo del preparado comercial especialmente con LES
LES: lupus eritematoso sistmico; VHB: virus de la hepatitis B.
Profilaxis de la reactivacin de la infeccin medida en estos pacientes ser verificar su cumplimien-

por virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis to. Las vacunaciones aconsejables en el paciente con
C y virus de la inmunodeficiencia humana ERAS se especifican en la tabla 56.1. Las vacunas que
Cuando exista una infeccin por VHB, VHC o VIH en un se debe considerar aplicar en todos los pacientes son
paciente con ERAS se debe monitorizar regularmente la aquellas frente a ttanos/difteria, gripe y neumococo. La
carga viral, la funcin heptica y/o los valores de linfocitos vacuna de la hepatitis B debe considerarse en los pa-
CD4 en el caso de la infeccin por VIH. Para el tratamien- cientes que no hayan tenido contacto con el virus. Otras
to de la ERAS habra que considerar, en primer lugar, la deben considerarse individualmente. La nueva vacuna
opcin de un tratamiento con perfil bajo de inmunosu- antineumoccica 13-valente puede ofrecer ventajas res-
presin, como por ejemplo, los antimalricos en el LES y pecto a la clsica 23-valente, al cubrir las cepas ms co-
el sndrome de Sjgren. Habra que intentar evitar, en la munes y ofrecer una inmunizacin permanente, a dife-
medida de lo posible, los frmacos hepatotxicos como rencia de esta ltima que debe repetirse cada 3 a 5 aos
metotrexato o leflunomida y considerar individualmente en pacientes inmunodeprimidos.
la relacin entre el riesgo y el beneficio si se van a usar tra- Los pacientes con ERAS tienen un riesgo aumentado
tamientos biolgicos, sobre todo en la infeccin por VHB. de desarrollar herpes zster, que puede adems disemi-
En caso de tener que usarse alguno de estos tratamientos narse y ser ms grave, por lo que la vacuna debe con-
habra que considerar el empleo de frmacos antivirales siderarse en estos pacientes. Al ser una vacuna de virus
para reducir la carga viral y monitorizarla. vivos atenuados, si se administra deber hacerse en el
momento de menor riesgo de inmunodepresin, antes
de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor.
VACUNACIN En cuanto a la vacunacin frente a virus del papi-
loma humano, dada la seguridad de las vacunas y la
Hay que tener presente que el calendario de vacunacin elevada prevalencia de cnceres anogenitales en las per-
infantil ofrece una proteccin de infecciones muy im- sonas inmunodeprimidas que se infectan por los sero-
portante al paciente con ERAS, por lo que la primera tipos considerados de alto riesgo, es recomendable va-
MANUAL SER.indb 362 06/05/14 18:57

PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS
CAPTULO 56 EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 363
cunar a las mujeres menores de 25 aos, especialmente TA B L A 5 6 . 2

a las afectadas de LES.
Profilaxis postexposicin en pacientes
Como ya se ha mencionado, los tratamientos influyen con enfermedades reumticas
notablemente en este aumento de riesgo, de manera que autoinmunes sistmicas
las dosis altas (1 mg/kg/da de prednisona o su equiva-
Infeccin Profilaxis Tiempo tras
lente) o mantenidas (dosis diaria de prednisona de 20
la exposicin
mg o su equivalente durante ms de 2 semanas) de corti-
coides sistmicos o el uso de inmunosupresores parecen Ttanos Vacuna + inmunoglobulina Inmediato
aumentar el riesgo. Sin embargo, no todos los frmacos Gripe Amantadina o rimantadina 48 h
potencialmente inmunosupresores afectan de igual ma- Hepatitis A Vacuna + inmunoglobulina 72 h
nera al sistema inmune. En la revisin realizada no se ha
Hepatitis B Vacuna + inmunoglobulina Inmediato
podido encontrar distinciones para las recomendaciones
de vacunacin dependiendo del inmunosupresor que se Sarampin Inmunoglobulina 6 das
use. Adems, no es posible determinar a priori en qu Meningococo Rifampicina Durante 2 das
momento un paciente con ERAS necesitar un frmaco tras la exposicin
inmunosupresor potente, por lo que conviene ser pru- Varicela Inmunoglobulina y/o aciclovir 96 h
dente y, ante la falta de evidencia, seguir un programa
de vacunacin razonable antes de que el paciente est en
TA B L A 5 6 . 3
una situacin de inmunosupresin grave. Por lo tanto
proponemos seguir las recomendaciones de la tabla 56.1 Vacunas no recomendadas o contraindicadas
cuando el paciente es diagnosticado y, a ser posible, 2 se- en pacientes inmunodeprimidos
manas antes de empezar el tratamiento inmunosupresor, Vacuna Comentario
sin esperar a una situacin extrema.
Varicela Permitida en pacientes VIH con buen
Tambin es conveniente recordar que en situaciones valor de linfocitos CD4 y pacientes
de exposicin a ciertas infecciones el paciente precisa con ERAS estables sin tratamiento
una profilaxis especfica, aadida a la vacuna, que se de- inmunosupresor
talla en la tabla 56.2. Triple vrica (sarampin, Permitida en pacientes VIH en riesgo
Las vacunas de virus vivos o atenuados, que se espe- rubola y parotiditis) y con buen valor de linfocitos CD4
cifican en la tabla 56.3, en general estn contraindicadas
BCG Solo se usa en pases con una
en los pacientes con inmunodepresin y, por lo tanto, en incidencia muy alta de tuberculosis
aquellos con ERAS en tratamiento con inmunosupreso-
Polio oral (Sabin) Muy peligrosa, se puede usar la vacuna
res, especialmente tratamientos biolgicos. El hecho de
parenteral
prescribir una de estas vacunas a un paciente con ERAS
significa someterle a un gran riesgo. En caso de tener Fiebre tifoidea oral Para viajes de riesgo se puede usar la
vacuna de polisacridos parenteral
que administrarlas, se recomienda hacerlo 1 mes antes
del inicio del tratamiento inmunosupresor o esperar 3 Fiebre amarilla Obligatoria para viajar a ciertos pases
meses desde su finalizacin. de frica y Amrica del Sur
Las personas que convivan con un paciente con ERAS BCG: bacilo de Calmette-Guerin; ERAS: enfermedades reumticas
en tratamiento inmunosupresor y el personal sanitario autoinmunes sistmicas; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
que le atiende deben recibir la vacuna antigripal anual-
mente, estar vacunadas de la triple vrica y de la varicela
si no la han tenido. ciones es eficaz, aunque la tasa de respuesta sea menor
Es importante considerar que la respuesta inmune a que en la poblacin general. Rituximab es el frmaco
las vacunas puede verse atenuada en pacientes con tra- con que se alcanza una menor tasa de vacunacin eficaz,
tamientos inmunosupresores, especialmente rituximab, en torno al 30% de los pacientes estudiados, por lo que
por lo que puede haber una falta de respuesta a su admi- habr que tener especial cuidado con este frmaco. En
nistracin. Por ello lo ideal es vacunar 4 semanas antes general se considera que hay un beneficio en realizar las
de comenzar el tratamiento. Pero esta es una situacin vacunaciones en pacientes tratados, aunque pueda ha-
ideal o muy difcil de cumplir, sobre todo con vacunas ber fallos en su eficacia.
estacionales como la de la gripe. Se ha demostrado en Es importante que, si el tratamiento ya ha comenzado
estudios con frmacos biolgicos o con otros inmuno- cuando se prescriba la vacunacin, al menos la enferme-
supresores que la respuesta a diferentes tipos de vacuna- dad se encuentre en una situacin estable.
MANUAL SER.indb 363 06/05/14 18:57

CONSEJOS AL VIAJERO CON Para evitar la tripanosomiasis africana y americana se

ENFERMEDADES REUMTICAS debe evitar el contacto con chinches y moscas.
AUTOINMUNES A REAS TROPICALES Por ltimo, hay que considerar las caractersticas es-
peciales de las personas inmigrantes en nuestro pas. En
En las pginas web del Center for Disease Control o de ocasiones provienen de pases donde no se siguen los
la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se pueden mismos calendarios de vacunacin de nuestras comu-
consultar las vacunas y dems medidas preventivas que nidades autnomas o estos calendarios son deficien-
se recomiendan para el viajero a una zona geogrfica tes. Otras veces se ha empleado en ellos la BCG, con
concreta. Las vacunaciones requeridas frente a las pa- los problemas de interpretacin que pueden surgirnos
tologas por las que los viajeros adultos se pueden ver al detectar una prueba de Mantoux positiva. En otras
afectados en viajes internacionales se pueden clasificar ocasiones, los pacientes vienen de zonas donde deter-
en sistemticas, obligatorias y recomendadas. Dentro de minadas infecciones son endmicas, por ejemplo la his-
las sistemticas estn las que se incluyen en los calenda- toplasmosis en ciertas reas del norte y sur de Amrica.
rios de vacunacin infantil o las recomendadas en pa- Todas estas consideraciones se deben tener en cuenta
cientes inmunodeprimidos, como difteria/ttanos, gripe, ante una enfermedad o tratamiento con un potencial
neumococo, hepatitis B, la triple vrica, etc. inmunodepresor.
Hay un reglamento sanitario internacional aprobado
por la OMS en 1969 y revisado posteriormente que re- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
gula las vacunas obligatorias de cada pas. La de la fiebre Calvo-Aln J, Silva-Fernndez L, car-Angulo E, Pego-Reigosa JM,
amarilla se encuentra entre estas y se exige para entrar Oliv A, Martnez-Fernndez C, et al. Consenso de la Sociedad
en determinados pases. Al ser una vacuna de virus vivos Espaola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en el
atenuados est contraindicada en pacientes con inmu- lupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin 2013; 9: 281-96.
nodepresin, por lo que el paciente inmunodeprimido Cobo-Ibez T, Descalzo MA, Loza-Santamara E, Carmona L, Mu-
no deber realizar el viaje a pases en donde sea necesaria. oz-Fernndez S. Serious infections in patients with rheumatoid
Entre las vacunas recomendadas se incluyen las que arthritis and other immunemediated connective tissue diseases
se utilizan en nuestro entorno por poblaciones de riesgo exposed to anti-TNF or rituximab: data from the Spanish regis-
en las que el viaje tiene una especial significacin, aque- try BIOBADASER 2.0. Rheumatol Internat 2014. [Epub ahead of
llas en donde el viaje supone un riesgo especfico por la print].
situacin sanitaria del pas de destino y las que van a pre- Gmez-Reino JJ, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Caete JD, et
venir patologas que se encuentran en reas geogrficas al. Consenso SER sobre la gestin de riesgo del tratamiento con
delimitadas por los mecanismos de transmisin. Entre terapias biolgicas en pacientes con enfermedades reumticas.
estas se encuentran la vacuna del clera, la encefalitis ja- Reumatol Clin 2011; 7: 284-98.
ponesa, la encefalitis por garrapatas, la fiebre tifoidea, la Grupo de Trabajo BIOBADASER, Sociedad Espaola de Reumato-
gripe, la poliomielitis, la hepatitis A, la rabia, etc. loga. Registro espaol de acontecimientos adversos de terapias
Para prevenir infecciones transmitidas por alimen- biolgicas en enfermedades reumticas. Fase II: Informe enero
tos, como parasitosis intestinales, hepatitis A o fiebre ti- 2013. Madrid: SER; 2013 [consultado 30-9-2013]. Disponible
foidea, se debe beber agua u otras bebidas embotelladas en: https://biobadaser.ser.es/biobadaser/cgi-bin/upload/archivo.
o hervidas, alimentos recin cocinados, a poder ser her- aspx?id=99.
vidos, y evitar el consumo de alimentos frescos o hielo Muoz Fernndez S, Cobo Ibez T. Profilaxis antiinfecciosa necesaria
en las bebidas. en pacientes adultos con enfermedades reumticas. Sem Fund Esp
Para evitar las enfermedades tpicas del trpico, como Reumatol 2006; 7: 128-38.
la malaria, el dengue o la fiebre amarilla, se deben evitar Van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dou-
las picaduras de mosquitos con repelentes. Para evitar la gados M, et al. EULAR recommendations for vaccination in adult
malaria no hay vacuna pero s un tratamiento preventivo patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann
con frmacos. Rheum Dis 2011; 70: 414-22.
MANUAL SER.indb 364 06/05/14 18:57

57 FIEBRE EN EL PACIENTE
INMUNOCOMPROMETIDO:
INFECCIN O REACTIVACIN
DE LA ENFERMEDAD?
R. CERVERA SEGURA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Aproximacin al paciente con enfermedad
DATOS CLNICOS Y HALLAZGOS autoinmune sistmica, fiebre y afectacin
DE LABORATORIO POTENCIALMENTE neurolgica central
DISCRIMINATORIOS Sndrome viral
MANEJO PRCTICO DEL PACIENTE FEBRIL CONCLUSIONES
CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTMICA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Aproximacin al paciente con enfermedad
autoinmune sistmica, fiebre y afectacin
pulmonar
INTRODUCCIN dades autoinmunes sistmicas. Hay que tener en cuenta

que la mayora de los pacientes estn tratados con ms
La aparicin de fiebre es frecuente durante la evolucin de 1 de estos frmacos, por lo que los resultados de los
de prcticamente todas las enfermedades autoinmunes estudios son difciles de interpretar.
sistmicas. Tambin, en ocasiones, puede ser la manifes- El mayor problema que plantea la infeccin en un
tacin inicial. Ante este sntoma se plantean, bsicamen- paciente con una enfermedad autoinmune sistmica es
te, 2 opciones diagnsticas: infeccin frente a actividad la dificultad de su reconocimiento debida al cambio de
de la enfermedad. Ms raramente cabr pensar en otros patrn que experimentan muchas infecciones al incidir
procesos, como sndromes linfoproliferativos (sobre sobre pacientes inmunocomprometidos y al enmascara-
todo en pacientes con sndrome de Sjgren primario) o miento de los sntomas y signos clnicos de la infeccin
neoplasias slidas (fundamentalmente en los pacientes por el proceso autoinmune subyacente.
que han recibido tratamiento inmunodepresor durante
perodos prolongados).
Los factores predisponentes para la infeccin son las DATOS CLNICOS Y HALLAZGOS DE
alteraciones de la inmunidad propias de la enfermedad, LABORATORIO POTENCIALMENTE
la actividad de la esta y el uso de frmacos inmunode- DISCRIMINATORIOS
presores. En la tabla 57.1 se indican los mecanismos de
accin e infecciones asociadas a los principales inmuno- El diagnstico diferencial entre infeccin sobreaadida y
depresores utilizados para el tratamiento de las enferme- actividad de la enfermedad de base no suele entraar di-
MANUAL SER.indb 365 06/05/14 18:57

TA B L A 5 7.1
Mecanismos de accin e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores
utilizados en las enfermedades autoinmunes sistmicas
Frmaco Mecanismos de accin Infecciones Comentario
Corticoides Inhiben el reclutamiento de neutrfilos Las ms frecuentes son las Riesgo aumentado si
y clulas mononucleadas hacia el foco infecciones bacterianas > 10 mg/da prednisona o
inflamatorio (Staphylococcus aureus, Salmonella) dosis acumulada > 700 mg
Disminuyen los eosinfilos y basfilos Riesgo de infecciones oportunistas: Seguir protocolo de profilaxis
Linfopenia, bloquean la accin de bacterianas (Nocardia, Listeria, para tuberculosis
linfocitos T micobacterias y Legionella), virales Si > 20mg/da durante ms de
(varicela-zster), fngicas (Candida 3 semanas valorar profilaxis
Disminuyen la actividad bactericida
sp., Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, para P. jirovecii
intracelular de los macrfagos
Cryptococcus), parsitos (Strongyloides)
A dosis altas modifican la respuesta
humoral y las funciones de los neutrfilos
Ciclofosfamida Inhibe la proliferacin de linfocitos Complicaciones de la neutropenia: Aumenta el riesgo de

impidiendo la replicacin del ADN Bacilos gramnegativos = infeccin bacteriana,
mediante la modificacin de nucletidos Candida sp. > bacilos grampositivos = incluyendo grmenes
Aspergillus > virus respiratorios. oportunistas (P. jirovecii), lo
Reactivacin de herpes zster que aconseja su profilaxis,
sobre todo en caso de usar la
va oral
Reactivacin de tuberculosis
Mayor riesgo en neutropenia,
leucopenia < 3.000 y
tratamiento esteroideo
asociado
Azatioprina Inhibe la biosntesis de nucletidos Infecciones bacterianas y fngicas El riesgo de infeccin grave es
requeridos para la replicacin del bajo, aunque mayor en caso
ADN, por lo que inhibe la proliferacin de neutropenia
linfocitaria Mayor riesgo de varicela-
zster y citomegalovirus.
Metotrexato Anlogo del cido flico inhibe la Infecciones leve-moderadas, La mitad de los infectados
sntesis de las purinas al bloquear la principalmente bacterianas y virales asocia tratamiento esteroideo
dihidrofolato reductasa del tracto respiratorio, urinario y
Como inmunomodulador (< 20 mg/ cutneas
m2/semana) aumenta la secrecin Leve aumento de las infecciones
de adenosina que inhibe a los oportunistas: P. jirovecii (la ms
neutrfilos, disminuye la produccin frecuente), Listeria, Mycobacterium
de citocinas (TNF-, IL-6, IL-8) y avium, Nocardia, citomegalovirus,
de inmunoglobulinas; aumenta la varicela-zster, Cryptococcus e
produccin de citocinas antiinflamatorias histoplasmosis
IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
ficultades cuando la fiebre se acompaa de claros snto- para el tratamiento de la enfermedad de base puede en-
mas y signos de foco infeccioso o de las manifestaciones mascarar los distintos signos de infeccin.
habituales de la enfermedad autoinmune sistmica. Sin La primera situacin es frecuente, pues la existencia
embargo, no es raro encontrarnos en la prctica clnica de una infeccin suele producir una reactivacin, en ma-
con 2 situaciones complejas: la presencia simultnea de yor o menor grado, de la enfermedad de base. Por ello,
algn foco sptico y de los sntomas demostrativos de la prctica clnica habitual consiste en asumir un cierto
reactivacin de la enfermedad, o bien, por otra parte y grado de reactivacin de la enfermedad de base y admi-
de forma antagnica, la ausencia de manifestaciones es- nistrar el tratamiento necesario para controlarla (gene-
pecficas, con la sola referencia por parte del paciente de ralmente aumentar la dosis de glucocorticoides).
sudoracin, sndrome constitucional o malestar general. Sin embargo, el principal problema para los clnicos
Adems, el uso de antiinflamatorios y glucocorticoides es la segunda situacin; esto es, enfrentarse a un pa-
MANUAL SER.indb 366 06/05/14 18:57

CAPTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: INFECCIN O REACTIVACIN DE LA ENFERMEDAD? 367
Frmaco Mecanismos de accin Infecciones Comentario
Tacrolimus y Ciclosporina A: se une a las ciclofilinas Inmunodepresores con No hay asociacin con infecciones
ciclosporina intracelulares menor riesgo de infeccin; graves
Tacrolimus: se une a las protenas de mayor incidencia de Difcil cuantificar el riesgo por
unin FK infecciones bacterianas, separado.
virales (citomegalovirus) y
Ambos inhiben la calcineurina Ciclosporina A: mayor incidencia
fngicas (Candida > Aspergillus >
inhibiendo la proliferacin de los de infecciones bacterianas que
Cryptococcus).
linfocitos T (T Helper) y de la IL-2 tacrolimus
Tacrolimus: mayor incidencia de
infecciones fngicas que ciclosporina
Micofenolato Inhibe la sntesis de purinas, requeridas La activacin del herpes zster El ndice de infeccin es similar
de mofetilo para biosntesis de nucletidos, por es la infeccin ms comn, con o inferior comparado con los
lo que produce una disminucin en una incidencia del 5 al 10% pacientes trasplantados tratados con
la proliferacin de linfocitos B y T, as Se ha demostrado una mayor ciclofosfamida
como un descenso en la produccin de incidencia de infeccin por No predispone a infecciones
anticuerpos citomegalovirus en pacientes oportunistas por P. jirovecii
trasplantados
Anti-TNF- Etanercept se une tanto al TNF- como Tuberculosis y otras Aumentan la tasa de infeccin
al TNF-. Es un antagonista con mayor micobacterias, bacteriemia, por tuberculosis, especialmente el
afinidad por el TNF que su receptor Histoplasma, Candida sp., infliximab, siendo las reactivaciones
natural Listeria, Aspergillus, Cryptococcus, de formas latentes y las formas
Infliximab es un anticuerpo monoclonal P. jirovecii, Nocardia, Leishmania, atpicas las ms frecuentes; en las
quimrico IgG1 que se une al TNF- citomegalovirus y reactivacin 6 primeras semanas de tratamiento
soluble y a su membrana. Tambin del herpes zster con infliximab y en los primeros
induce la lisis de la clula que expresa el 12 meses de etanercept
TNF por activacin de complemento Focos ms frecuentes: respiratorio,
piel y partes blandas
Aplicar protocolo de profilaxis para
tuberculosis antes del inicio del
tratamiento
Rituximab Anticuerpo monoclonal frente al Principalmente infecciones Incidencia de infecciones elevada

antgeno CD20 de los linfocitos B bacterianas y virales (30%) por grmenes habituales.
(19 y 10%, respectivamente). No obstante, las complicaciones
En menor grado infecciones graves nicamente ocurren
fngicas (1%) en un 1% durante el tratamiento
y en un 2% tras este
Las infecciones oportunistas son
infrecuentes
ciente con una enfermedad autoinmune sistmica ade- perfil lipdico y heptico, protenas totales, albmi-
cuadamente controlada hasta entonces, que presenta na, proteinograma, enzimas musculares, coagula-
fiebre sin foco sptico evidente y con solamente snto- cin, perfil bsico y sedimento de orina).
mas constitucionales inespecficos. En estos casos debe Estudio inmunolgico: el que corresponda en rela-
efectuarse una evaluacin minuciosa y precoz mediante cin con la patologa de base.
la anamnesis y la exploracin fsica completas por apa- Estudio microbiolgico: hemocultivos y otros cul-
ratos y las siguientes exploraciones complementarias tivos segn la sospecha clnica.
iniciales: Radiografa de trax: posteroanterior y lateral.
Analtica general: velocidad de sedimentacin glo-
bular, protena C reactiva (PCR), hemograma com- Hay algunos datos que nos pueden ayudar a realizar
pleto, bioqumica (glucosa, funcin renal, iones, el diagnstico diferencial entre brote de la enfermedad
MANUAL SER.indb 367 06/05/14 18:57

TA B L A 5 7. 2
Diagnstico diferencial entre brote de enfermedad autoinmune sistmica e infeccin
Enfermedad Datos sugestivos de infeccin Datos sugestivos de brote
Enfermedad VSG y PCR muy elevadasa Coexistencia de manifestaciones sistmicas adems de las
autoinmune Escalofros y tiritonas que afectaran al foco infeccioso
sistmica
Leucocitosis con neutrofilia (diagnstico diferencial con
en general
uso de corticoides y brote de granulomatosis de Wegener)
Inestabilidad hemodinmica
Procalcitonina > 2 ng/mlb
LES Valores normales de anticuerpos anti-ADN Aproximadamente el 60% de los pacientes que presentan
fiebre es por brote de la enfermedad y el 25% por infeccin
Complemento disminuido y valores altos de anticuerpos
anti-ADN
Vasculitis ANCA + Ttulos normales de ANCA Ttulos elevados de ANCA

aLa mayora de los brotes de enfermedad autoinmune sistmica cursan con valores normales de PCR o discretamente elevados, aunque tambin es
posible encontrar PCR muy elevadas. bExcepto en la enfermedad de Kawasaki en la que puede estar elevada en el contexto del brote. Hay entidades
como el sndrome antifosfolipdico, la esclerosis sistmica y el sndrome de Sjgren, en las que la aparicin de fiebre es probatoria de proceso
infeccioso, ya que esta no aparece en los brotes de estas entidades. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; PCR: protena C reactiva;
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
autoinmune e infeccin (tabla 57.2). Sin embargo es MANEJO PRCTICO DEL PACIENTE
preciso remarcar que las pruebas complementarias en- FEBRIL CON ENFERMEDAD
caminadas a valorar la reactivacin de la enfermedad AUTOINMUNE SISTMICA
de base (fundamentalmente los anticuerpos anti-ADN
en el lupus eritematoso sistmico [LES] o los anticuer- Dentro de los procesos infecciosos, los focos que plan-
pos anticitoplasma de neutrfilo [ANCA] en ciertas tean mayor dificultad diagnstica son la afectacin pul-
vasculitis) tienen varios problemas, como su comple- monar y del sistema nervioso central (SNC). En el resto
jidad tcnica, por lo que no suelen ser de realizacin de posibles focos, los sntomas y signos suelen orientar a
rpida o, incluso, pueden no estar disponibles para su un proceso infeccioso y es ms difcil la confusin con el
prctica rutinaria y, sobre todo, pueden modificarse brote de la propia enfermedad autoinmune. En caso de
con la infeccin. existir afectacin cutnea, algunas lesiones aconsejan la
En cambio, la realizacin de un hemograma con re- realizacin de biopsia para estudio histolgico y micro-
cuento leucocitario y la determinacin de PCR pueden biolgico y descartar la afectacin por infecciones dise-
ser de gran utilidad. As, la existencia de leucocitosis minadas bacterianas, fngicas o micobacterianas.
con desviacin a la izquierda y/o una marcada ele-
vacin de la PCR suelen ser indicativas de infeccin, Aproximacin al paciente con enfermedad
mientras que la reactivacin de la mayora de las en- autoinmune sistmica, fiebre y afectacin
fermedades autoinmunes sistmicas no suele produ- pulmonar (fig. 57.1)
cir leucocitosis (e incluso puede provocar leucopenia) Se realizar una anamnesis y exploracin fsica completas
y solo eleva ligeramente la PCR. Sin embargo, ello no incidiendo en el rgimen de tratamiento inmunodepresor,
ocurre invariablemente as, por lo que siempre ser ne- en su duracin y en los tratamientos previos que pueda
cesaria una minuciosa investigacin clnica tendente a haber recibido, as como en el patrn temporal desde el
descartar ciertas infecciones que cursan con frecuencia inicio del tratamiento y comienzo de la enfermedad, en la
de forma atpica o enmascarada, como la tuberculosis, exposicin a potenciales patgenos (tuberculosis, viajes),
miliar o de rganos infrecuentes, la endocarditis lenta, contacto con nios (varicela, virus respiratorio sincitial) y
la brucelosis, la fiebre tifoidea y la borreliosis, as como en el curso de la enfermedad. Si el curso es agudo (< 1 da)
determinadas virasis, como la infeccin por virus de es indicativo de infeccin bacteriana, si es subagudo (de
Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV) o virus de la in- das a semanas) orienta hacia una infeccin por microor-
munodeficiencia humana. ganismos oportunistas o brotes de la enfermedad de base.
MANUAL SER.indb 368 06/05/14 18:57

INFILTRADOS PULMONARES EN PACIENTE CON ENFERMEDAD

AUTOINMUNE SISTMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
Infiltrado alveolar nico y/o alta En caso de duda diagnstica, afectacin hiliar, nodular,
sospecha de enfermedad infecciosa infiltrados difusos, a las puebas realizadas en caso de
infiltrado alveolar nico, aadir segn sospecha:
Infiltrados mltiples, Lesin de localizacin

patrn intersticial perifrica, casos
Hemocultivos anteriores sin diagnstico
Serologa (Legionella, Chlamydia pneumoniae, tras pruebas realizadas
Micoplasma pneumoniae, C. burnetii) o si persiste o progresa
Esputo (Gram, Ziehl, plata metenamina, la clnica y/o las
cultivo) Antigenemia en sangre imgenes radiolgicas
Esputo inducido si precisa (mismos estudios citomegalovirus
que esputo) Lavado broncoalveolar: TC pulmonar en los
Lavado nasofarngeo o aspirado Gram, Giemsa, Ziehl, 3 primeros das y segn
nasofarngeo (aislamiento en cultivo plata metenamina, evolucin al 15 da
celular y deteccin rpida mediante cultivo bacterias, Puncin transtorcica:
inmunofluorescencia directa de virus hongos, micobacterias, Gram, Giemsa, Ziehl,
respiratorios aislamiento celular e IF plata metenamina,
[gripe A y B, parainfluenzae 1, 2 y 3, directa de los virus antes cultivo bacterias,
adenovirus, virus respiratorio sincitial]) mencionados y adems hongos, micobacterias,
Antgeno en orina de Legionella y S. pneumoniae virus herpes simple-I aislamiento celular e IF
Lquido pleural si precisa (pH, rec. celular, TC pulmonar en los directa de virus antes
glucosa, protenas, LDH, ADA, Gram, Ziehl, 3 primeros das y segn mencionados ms virus
cultivo bacterias, micobacterias y hongos) evolucin al 15. da herpes simple-I
Tratamiento antibitico emprico Tratamiento antibitico emprico

Combinacin de uno de los siguientes Combinacin de uno de los siguientes antibiticos:
antibiticos: Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina- tazobactam
Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina-tazobactam 4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 h
4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 h Con:
Con uno de los siguientes: Cotrimoxazol a dosis altas (20 mg/kg/24 h de
Amikacina 15 mg/kg/24 h o ciprofloxacino trimetoprim)
400 mg/12 h Valorar asociar voriconazol en caso de sospecha de
Valorar asociar voriconazol si se sospecha una infeccin fngica o ganciclovir si la deteccin del
infeccin fngica antgeno de citomegalovirus es positiva
Si MALA evolucin
FIGURA 57.1. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, fiebre y afectacin pulmonar.
ADA: aminodeaminasa; IF: inmunofluorescencia; LDH: lactato deshidrogenasa.
En pacientes con LES o vasculitis asociada a ANCA, sibles causas de afectacin pulmonar segn el patrn
el hecho de presentar manifestaciones extrapulmonares radiolgico (tabla 57.3).
sugiere un brote de la enfermedad. Especial atencin La estabilidad del paciente permitira evaluar la situacin
requiere para el control del brote el empeoramiento cl- clnica y evitar inicialmente el uso de tratamiento antimicro-
nico del paciente con la intensificacin del tratamiento biano emprico. En pacientes seleccionados (p. ej., pacientes
inmunodepresor; en tal caso habr que revaluar la po- tratados solo con dosis bajas de corticoides [2,5-5 mg/da]
sibilidad de infeccin. sin criterios de gravedad derivados del proceso neumnico)
Despus de la historia clnica es fundamental la ra- se puede valorar el inicio de tratamiento antibitico con-
diografa de trax, que permitir orientar hacia las po- vencional con levofloxacino con o sin azitromicina.
MANUAL SER.indb 369 06/05/14 18:57

TA B L A 5 7. 3
Causas de afectacin pulmonar segn patrn radiolgico
Patrn radiolgico Causas infecciosas Causas no infecciosas
Infiltrados localizados Neumona bacteriana (incluida Legionella sp.) Granulomatosis de Wegener

Mybobacterium sp. Sndrome de Churg-Strauss
Hongos oportunistas: Embolia pulmonar
Aspergillus sp.
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Pneumocystis jirovecii (rara)
Infiltrados difusos Pneumocystis jirovecii Lupus eritematoso sistmico
Neumona bacteriana Artritis reumatoide
Mycoplasma pneumoniae Poliangetis microscpica
Chlamydia sp. Granulomatosis de Wegener
Mycobacteria sp. (patrn miliar) Sndrome de Churg-Strauss
Hongos oportunistas Esclerodermia
Virus: Sndrome de Sjgren
Influenza Dermatomiositis/polimiositis
Citomegalovirus Edema pulmonar
Virus varicella-zster (raro) Inducido por drogas
Metotrexato
Ciclofosfamida (rara)
Azatioprina (rara)
Ndulos e infiltrados nodulares Embolismo sptico Granulomatosis de Wegener
Staphylococcus aureus Sndrome de Churg-Strauss
Pseudomonas aeruginosa Artritis reumatoide
Mycobacteria sp. Linfoma
Nocardia sp.
Hongos oportunistas
Aproximacin al paciente con enfermedad Sndrome viral

autoinmune sistmica, fiebre y afectacin En algunos pacientes intensamente inmunocomprome-
neurolgica central (fig. 57.2) tidos debido a la asociacin de 2 o ms frmacos inmu-
La aparicin de cualquier sntoma neuropsiquitrico en nodepresores a dosis altas (principalmente, micofenolato,
pacientes con enfermedad autoinmune sistmica obliga metotrexato, ciclosporina A y tacrolimus junto con glu-
a plantear las infecciones del SNC dentro del diagnsti- cocorticoides) se ha descrito la infeccin por CMV. Por
co diferencial, puesto que tanto bacterias, virus, hongos ello, ante todo sndrome gripal o similar a mononucleosis
como parsitos pueden imitar clnica y radiolgicamen- con alteraciones en las pruebas complementarias, como
te la enfermedad de base. Por otra parte, los procedi- trombocitopenia, alteracin del perfil heptico o infiltra-
mientos diagnsticos deben realizarse precozmente, do intersticial en la radiografa de trax, adems de los
para preservar al mximo la funcin cerebral. Adems, procedimientos diagnsticos iniciales, es preceptiva la de-
el impacto de la decisin teraputica tomada puede ser terminacin en sangre perifrica de CMV (antigenemia y
crucial para la evolucin de la enfermedad. La afectacin deteccin mediante tcnica de reaccin en cadena de la
del SNC hace especialmente complicado el diagnstico polimerasa) e iniciar el tratamiento pertinente.
diferencial debido a la poca especificidad de los hallazgos
clnicos. As pues ser necesaria la combinacin de varias
tcnicas diagnsticas de imagen, el estudio del lquido CONCLUSIONES
cefalorraqudeo (tabla 57.4), las pruebas serolgicas es-
pecficas y, en algunos casos, la biopsia estereotxica para La aparicin de fiebre en un paciente con una enfer-
permitir un diagnstico de certeza. medad autoinmune sistmica siempre requerir una
MANUAL SER.indb 370 06/05/14 18:57

CLNICA
FIEBRE Y SINTOMATOLOGA NEUROPSIQUITRICA DE RECIENTE
APARICIN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE
SISTMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
RM y/o TC craneal + fondo de ojo
Normal o realce menngeo Lesiones de sustancia blanca y gris
Puncin lumbar (tabla 57.5) Sin captacin en anillo

Clulas, glucosa, protenas, LDH, ADA, y sin efecto masa Captacin en anillo
Gram, Ziehl, tinta china y Lowenstein
Guardar alcuota en nevera
Puncin lumbar Serologa de toxoplasma
(tabla 57.5) Valorar VIH
Meningitis aguda No diagnstica
Clulas, glucosa,
protenas, LDH, ADA,
Gram, Ziehl, tinta
china y Lowenstein
Guardar alcuota Si efecto
RM normal Realce menngeo en nevera masa
Metablico PCR y serologa Pleocitosis Pleocitosis Sulfadiacina

(trastornos para VHS, VEB, > 30 < 30 1-1,5 g/
hidroelectrolticos) VVZ, CMV 6h+
Txico Antgeno de pirimetamina
(ciclosporina y criptococo, 100 mg/24 h
tacrolimus) Candida, Solicitar:
Aspergillus Bandas
Cultivos oligoclonales
(enterobacterias (LES, EM y
y Listeria) neurosarcoidosis)
PCR virus JC
(LMP)
Ver tabla 57.4 y empezar tratamiento
antibitico emprico: Negativo
Cefotaxima 3 g/4 h
+ ampicilina 2 g/4 h
Si meningitis Si ADA en Considerar PCR y serologa Biopsia cerebral

linfocitaria ausencia de afectacin por: para VHS, VEB, (linfoma,
aadir aciclovir lquido purulento Wegener VVZ, CMV nocardia,
10 mg/kg/ comenzar LES Antgeno de tuberculosis,
Negativa
8 h 7 das tratamiento Neurosarcoidosis criptococo, glioma,
tuberculosttico Carcinomatosis Candida, Aspergillus,
menngea Aspergillus Candida,
Cultivos criptococo y
(enterobacterias Listeria)
y Listeria)
FIGURA 57.2. Aproximacin al paciente con enfermedad autoinmune sistmica, fiebre y afectacin del sistema nervioso central. ADA:
aminodeaminasa; CMV: citomegalovirus; EM: esclerosis mltiple; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistmico;
LMP: leucoencefalopata multifocal progresiva; PCR: reaccin en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magntica; TC: tomografa
computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zster.
MANUAL SER.indb 371 06/05/14 18:57

TA B L A 5 7. 4
Diagnstico diferencial segn composicin del lquido cefalorraqudeo
LCR LES Wegener Behet Sarcoidosis Encefalitis VHS Meningitis Absceso
bacteriana cerebral
Normal 50% 25-30% 19% Slo al inicio 20%
Pleocitosis 27-32% 50-60% 50-70% 100% 80%
Nmero de clulas 20-100 10-100 0-100 5-200 2-200 > 1.000 0-1.000
Tipo de clulas Linfocitos Linfocitos Linfocitos PMN Linfocitos Linfocitos, PMN al inicio PMN PMN
Protenas (mg/dl) 50-100 50-100 50-200 50-100 50-200 > 100 > 100
Otros 25-42% bandas 16-20% bandas 4% glucosa PCR ADN VHS: 100% Gram: sin
oligoclonales oligoclonales 33-50% ECA S 95%, E 95% glucosa bacterias
18,5% bandas bacterias en el
oligoclonales Gram
E: especificidad; ECA: enzima de conversin de la angiotensina; LCR: lquido cfalorraqudeo; LES: lupus eritematoso sistmico; PCR: reaccin en
cadena de la polimerasa; PMN: polimorfonucleares; S: sensibilidad; VHS: virus herpes simple.
especial atencin por parte del clnico. Aunque unas forma invasiva si es preciso, y de la instauracin precoz
adecuadas anamnesis y exploracin fsica suelen orien- de una antibioterapia adecuada, sin olvidar el incremen-
tar en muchos casos sobre su etiologa, el clnico debe to de la dosis de glucocorticoides en los pacientes que los
mantener un alto ndice de sospecha y poner en prc- reciban de forma crnica.
tica todos los medios diagnsticos a su alcance para
excluir una infeccin. Es preciso hacer notar que nada BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
reemplaza la bsqueda intensiva de un agente infeccio- Bach JF. Infections and autoimmunity. J Autoimmun 2005; 25: 74-80.
so mediante cultivos, conseguidos de forma invasiva si De la Hera J, Acosta F, Blasco M, Espinosa G, Moreno A. Fiebre en pa-
es preciso. cientes con enfermedades autoinmunes sistmicas en tratamiento
La ausencia o retraso en la instauracin de un trata- inmunodepresor. En: Cervera R, Espinosa G, Ramos-Casals M,
miento antiinfeccioso puede tener consecuencias irre- Hernndez-Rodrguez J, Cid MC, Ingelmo M. Guas clnicas 2010
parables. Por ello, incluso es recomendable comenzar - Diagnstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunes
un tratamiento emprico que cubra el espectro de las sistmicas, 4. ed. Barcelona, Caduceo Multimedia, 2010.
infecciones que con mayor frecuencia complican el cur- Daz-Pedroche C, Salavert M, Aguado JM, Jarque I, Lizasoain M, Sanz
so evolutivo de estas enfermedades. En el caso de pa- MA. Individualized evaluation of the risk of infections in the
cientes gravemente inmunocomprometidos se deben oncohematologic patient. Rev Esp Quimioter 2006; 19: 117-29.
tener en cuenta tambin las infecciones oportunistas Fessler BJ. Infectious diseases in systemic lupus erythematosus: risk
y poner en marcha los medios diagnsticos para tratar factors, management and prophylaxis. Best Pract Res Clin Rheu-
de establecer el diagnstico precoz e instaurar el trata- matol 2002; 16: 281-91.
miento antibitico adecuado. Gea-Banacloche JC, Opal SM, Jorgensen J, Carcillo JA, Sepkowitz KA,
En conclusin, la fiebre es un problema habitual en Cordonnier C. Sepsis associated with immunosuppressive medi-
los pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas cations: an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 Suppl:
y su causa ms frecuente es una infeccin, que puede ser S578-90.
de difcil diagnstico. El tratamiento de estos pacientes se Gil A, Hidalgo-Tenorio C, Lavilla P. Infeccin y lupus eritematoso sis-
beneficia de la rapidez de la sospecha clnica de los focos tmico. En: Cervera R, Jimnez-Alonso J. Avances en lupus erite-
y los grmenes ms frecuentes, de la bsqueda intensiva matoso sistmico, 2. ed. Barcelona: Marge Medica Books, 2011;
del agente infeccioso mediante cultivos, conseguidos de 123-46.
MANUAL SER.indb 372 06/05/14 18:57

58 CNCER Y ENFERMEDADES
SISTMICAS
J.J. PREZ VENEGAS
C O N T E N I D O S
INTRODUCCIN TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
A ENFERMEDAD REUMTICA SISTMICAS Y RIESGO DE CNCER
AUTOINMUNE SISTMICA Esteroides y antiinflamatorios no esteroideos
Artritis reumatoide Frmacos no biolgicos
Lupus eritematoso sistmico Frmacos biolgicos
Sndrome de Sjgren MANIFESTACIONES REUMTICAS ASOCIADAS
Esclerosis sistmica AL USO DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS
Miopatas inflamatorias idiopticas Quimioterapia
CNCER Y MANIFESTACIONES Inhibidores de la aromatasa y antiandrgenos
CLNICAS OSTEOMUSCULARES Otros tratamientos
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS MANEJO DEL PACIENTE CON CNCER QUE
Vasculitis DESARROLLA ENFERMEDAD REUMTICA
Anticuerpos antifosfolpidos AUTOINMUNE SISTMICA
BIBLIOGRAFA RECOMENDADAA
INTRODUCCIN El crecimiento acelerado de las clulas tumorales en

ratones inmunodeficientes o la presencia de un incre-
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmu- mento de tumores en pacientes sometidos a trasplante
nes sistmicas (ERAS), especialmente aquellos con artri- con tratamiento inmunosupresor, otorga al sistema in-
tis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistmico (LES), mune un papel primordial como elemento de control
esclerosis sistmica (ES), sndrome de Sjgren (SS), po- para frenar el desarrollo de cncer. La activacin crnica
limiositis (PM) y dermatomiositis (DM) presentan un de clulas B y T que se produce en pacientes con AR, LES
incremento del riesgo de desarrollar cncer. Este hecho o SS puede explicar la asociacin de esta entidades con el
aade una mayor carga a la enfermedad autoinmune en desarrollo de trastornos linfoproliferativos. De igual for-
s y afecta a la calidad y a la expectativa de vida de los ma, la presencia de factores medioambientales comunes
pacientes. Se produce, principalmente, como consecuen- a las enfermedades autoinmunes y cncer puede contri-
cia del trastorno de la autoinmunidad subyacente y del buir a este aumento de comorbilidad.
riesgo asociado al uso de determinados frmacos en el Por otra parte, algunas neoplasias pueden presen-
tratamiento de estas enfermedades. tarse con manifestaciones sistmicas o con sintomato-
MANUAL SER.indb 373 06/05/14 18:57

loga osteomuscular y de partes blandas, bien sea por Tumores slidos

invasin de las estructuras seas o articulares o por la Diferentes trabajos han encontrado un incremento del
presencia de un sndrome paraneoplsico, hecho que riesgo de cncer de pulmn en pacientes con AR, proba-
puede plantear un reto diagnstico para el clnico. Las blemente debido al incremento de incidencia de esta en
manifestaciones clnicas paraneoplsicas reumticas fumadores. Sin embargo, se ha encontrado una dismi-
pueden variar desde una poliartritis carcinomatosa, nucin del riesgo de cncer de endometrio y colorrectal.
polimialgia reumtica atpica, miopatas, vasculitis u Esto ltimo podra estar relacionado con el consumo
osteoartropata hipertrfica, hasta la presencia de an- crnico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
ticuerpos antifosfolpidos o alteraciones del metabolis-
mo seo asociadas al cncer. Los tumores que ms fre- Lupus eritematoso sistmico
cuentemente se asocian a estas manifestaciones clnicas Linfomas
son los de origen hematolgico (leucemias, linfomas) Existe igualmente un incremento del riesgo de desarrollo
y, en menor medida, los tumores slidos de cualquier de linfoma Hodgkin y no hodgkiniano en pacientes con
localizacin. Al mismo tiempo es necesario tener en LES, especialmente linfoma no hodgkiniano de clula B
cuenta las manifestaciones osteomusculares asociadas grande difuso, incluidos subtipos altamente agresivos. La
al uso de quimioterapia y otros frmacos antineoplsi- SIR estimada para el desarrollo de linfoma no hodgkinia-
cos, as como las dificultades de control de los pacientes no en una cohorte de 9.547 pacientes durante 8 aos de
que presentan una enfermedad reumtica autoinmune seguimiento fue de 3,65. Este incremento del riesgo de
de forma simultnea con un cncer. En este Captulo desarrollar enfermedad linfoproliferativa en pacientes con
abordaremos la asociacin entre: LES se asocia a la carga inflamatoria y a la duracin y ac-
ERAS y desarrollo de cncer. tividad de la enfermedad, a los trastornos del sistema in-
Cncer y manifestaciones clnicas osteomusculares mune asociados al LES y a la sobreexpresin de oncogenes
y autoinmunes asociadas. (Bcl-2), as como a la infeccin por virus de Epstein-Barr.
Contribucin de los frmacos utilizados en el tra- Se ha encontrado relacin entre la presencia de leucopenia
tamiento de las ERAS al desarrollo de enfermedad y anemia mantenida, independientemente del tratamien-
tumoral y manifestaciones osteomusculares aso- to inmunosupresor, con el desarrollo de leucemia. En esta
ciadas al uso de antineoplsicos. situacin se debera plantear un examen de mdula sea.
Control clnico de los pacientes con cncer y enfer-
medad autoinmune concomitante. Tumores slidos
Los pacientes con LES tienen un riesgo aumentado de
presentar cncer de pulmn (SIR 1,37) y hepatobiliar
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO (SIR 2,60), tiroideo, vaginal y cutneo de clulas escamo-
A ENFERMEDAD REUMTICA sas. Con respecto al cncer de mama hay igualmente un
AUTOINMUNE SISTMICA incremento de 1,5-2 veces en relacin con la poblacin
general. A pesar de que estos datos sugieren que podra
Artritis reumatoide haber una mayor vigilancia sobre el desarrollo de cncer
Linfomas en pacientes con LES, la realidad es que estos pacientes
La asociacin entre linfoma y AR es bien conocida. En utilizan menos los tcnicas de deteccin precoz de cncer
metaanlisis publicados se otorga una razn de inci- de mama, genital o colorrectal, especialmente los jve-
dencia estandarizada (SIR) para el desarrollo de linfo- nes, no caucsicos y con poco nivel de educacin.
ma en pacientes con AR de 2,08. El tipo de linfoma no
hodgkiniano ms frecuentemente asociado a AR es el de Sndrome de Sjgren (vase Cap. 29)
clula B grande difuso y se presenta fundamentalmente
en pacientes con factor reumatoide positivo y con alta Esclerosis sistmica
actividad de la enfermedad a lo largo de la evolucin Los datos referentes a la asociacin de ES con cncer son
de esta, as como en pacientes con sndrome de Felty o discordantes, aunque parece haber un incremento del
SS secundario. Igualmente pueden presentarse casos de riesgo, sobre todo de cncer de pulmn, mama o linfoma
leucemia de clulas T grandes granulares. La presencia no hodgkiniano, con una SIR estimada de 1,5-5,1 cuan-
de un episodio de actividad persistente sin repuesta al do se compara con la poblacin control. El hecho de que
tratamiento en pacientes con AR de larga duracin debe un 12,7% de los pacientes con ES presente esfago de
hacernos sospechar sobre el desarrollo de enfermedad Barrett predispone a estos pacientes a presentar cncer
linfoproliferativa. esofgico. Los factores de riesgo de desarrollo de cncer
MANUAL SER.indb 374 06/05/14 18:57

CAPTULO 58 CNCER Y ENFERMEDAD REUMTICA AUTOINMUNE SISTMICA 375
en estos pacientes son la duracin de la enfermedad, una Hay un claro aumento de la incidencia de cncer en
mayor edad del paciente y la presencia de inflamacin y las miopatas inflamatorias (PM, DM), pero este incre-
fibrosis en los diferentes rganos; el hbito tabquico y la mento del riesgo parece mayor en los pacientes con DM.
presencia de anticuerpos anti-topoisomerasa I no tienen Un 15% de pacientes de una cohorte sueca con DM pre-
un papel claramente definido. Sin embargo, no se ha en- sent cncer al mismo tiempo o despus del diagnstico
contrado un aumento del riesgo de cncer en pacientes de la miopata, siendo este riesgo mayor en mujeres. En
con esclerodermia localizada o morfea. el grupo con PM, un 9% present una enfermedad ma-
La presencia de nuevas lesiones en la radiografa ligna asociada. Los pacientes con DM presentaron una
de trax, cambios en la piel o mala cicatrizacin de las mayor mortalidad debida al cncer que los pacientes con
lesiones cutneas, problemas de deglucin o reflujo per- PM comparados con la poblacin general. Otros estu-
sistente debe alertarnos sobre la posibilidad de desarro- dios han encontrado asociacin a cncer en un 30% de
llo de una neoplasia en los pacientes con ES. pacientes con DM y en 15% con PM, y se ha observado,
igualmente, un incremento del riesgo de cncer en pa-
Miopatas inflamatorias idiopticas cientes con miositis por cuerpos de inclusin (SIR 2,4).
La conexin entre cncer y miopatas inflamatorias no se Globalmente, el incremento del riesgo es mayor en los
ha aclarado totalmente, pero la relacin temporal entre primeros aos tras el diagnstico de la miopata y dismi-
el desarrollo de cncer y el diagnstico de la miopata nuye a partir del tercer ao de diagnstico.
revela la presencia de mecanismos patognicos comunes. El diagnstico de cncer se puede realizar de forma
Los antgenos especficos de miositis que se desarrollan previa, simultnea o posterior al diagnstico de miopata,
en los procesos de inflamacin y reparacin tisular en con un pico de incidencia en los 2 primeros aos. Entre los
las miopatas son los mismos antgenos expresados por factores de riesgo para el desarrollo de cncer se han des-
diferentes tumores asociados al desarrollo de estas. Este crito la presencia de dao capilar en la biopsia muscular,
hallazgo podra explicar el vnculo entre miositis infla- la existencia de necrosis cutnea de tronco en pacientes
matoria y desarrollo de cncer. con DM o de vasculitis leucocitoclstica y una edad mayor
TA B L A 5 8 .1
Enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS) y neoplasias
Enfermedad reumtica Tumores asociados Factores de riesgo Datos clnicos de alerta
AR Enfermedad Actividad, duracin de la Enfermedad progresiva, brotes

linfoproliferativa enfermedad, Felty, Sjgren actividad prolongados en AR
Linfoma Hodgkin- asociado establecida
no hodgkiniano
LES Enfermedad Actividad y duracin de la Leucopenia, adenoma,
linfoproliferativa enfermedad, inmunosupresin masa esplnica
Linfoma Hodgkin-
no hodgkiniano
Cncer mama, heptico?
Sndrome de Sjgren Enfermedad Linfadenopatas, agrandamiento Empeoramiento clnico,
primario linfoproliferativa parotdeo o salivar desaparicin de FR o disminucin
Linfoma clulas B grandes Prpura, vasculitis, de IgM
Linfoma MALT esplenomegalia, linfopenia,
crioglobulinas, complemento bajo
Esclerodermia Carcinoma de clulas Fibrosis pulmonar, enfermedad Cambios en la radiografa de trax
alveolares intersticial pulmonar Cambios cutneos
Cncer de piel no melanoma reas de esclerodermia cutnea Problemas deglutorios crnicos
Adenocarcinoma de esfago Esfago de Barrett o reflujo
Miopatas inflamatorias Cncer de ovario, gstrico Pacientes ancianos, CPK normal, Signos y sntomas no explicados
o de pulmn vasculitis cutnea, algunos por miopatia
Cncer nasofarngeo en anticuerpos especficos de
orientales miositis
AR: artritis reumatoide; CPK: creatinfosfocinasa; FR: ; LES: lupus eritematoso sistmico. Modificada de Turesson y Matteson, 2013.
MANUAL SER.indb 375 06/05/14 18:57

de 65 aos. Otros estudios han encontrado la presencia

C U A D R O 5 8 .1
de anticuerpos anti-155/140, anti-p155/140 o anti-p155
MANIFESTACIONES REUMATOLGICAS
en suero de pacientes con miositis asociada a cncer con
DE LOS TUMORES
mayor frecuencia que en los pacientes con DM de adulto
o juvenil no asociada a enfermedad tumoral. INVASIN TUMORAL DIRECTA
DE ARTICULACIONES
Los tumores ms frecuentemente asociados a miositis Leucemia, linfoma, mieloma mltiple
inflamatorias son adenocarcinomas de crvix, pulmn, Metstasis esquelticas
ovarios, pncreas, vejiga y gstrico (70%). El riesgo de cn- Artritis carcinomatosa metastsica
cer de ovario pudiera estar especialmente incrementado.
ARTROPATA
El manejo clnico de los pacientes con DM/PM con Poliartritis carcinomatosa
sospecha de enfermedad maligna subyacente debe basar- Osteoartropata hipertrfica
se en la realizacin de una historia clnica y exploracin RS3PE
fsica adecuadas, la realizacin de cribado de cncer co- Artritis y fascitis palmar
lorrectal y de mama de la misma forma que en la po- Paniculitis-artritis
Gota
blacin general, junto a la solicitud de pruebas analticas
y de imagen en funcin de la edad y sexo del paciente. ALTERACIONES MUSCULARES
Entre estas ltimas debern realizarse un hemograma, Miopatas inflamatorias
Sndrome de Lambert-Eaton
bioqumica completa, velocidad de sedimentacin glo-
bular (VSG) y PCR, sistemtico de orina, CA125 (cncer VASCULITIS
de ovarios) y CA19-9 (cncer pancretico), PSA (antge- Vasculitis
no prosttico especfico) y examen de sangre oculta en Vasculitis leucocitoclsica > 50 aos
Polimialgia reumtica atpica
heces. En todos los pacientes adultos con el diagnstico
de una DM o PM debe realizarse un examen de mamas, ESCLERODERMIA
plvico y rectal. Se realizar una radiografa simple de Esclerosis sistmica
Fascitis eosinoflica
trax y ecografa plvica y transvaginal en las mujeres
con DM, as como tomografa computarizada (TC) to- OTRAS
racoabdominal en pacientes con alto riesgo de neoplasia. Eritromelalgia, similar a LES, Sjgren, SAF
La utilizacin de tomografa con emisin de positrones Policondritis recicidivante
(PET) y de PET/TC no ha demostrado mejores resulta- LES: lupus eritematoso sistmico; SAF: sndrome
dos en la deteccin de neoplasia asociada en pacientes antifosfolpido.
con DM/PM que el cribado convencional.
La vigilancia sobre la aparicin de cncer debe exten-
derse hasta los 3 primeros aos despus del diagnstico. un diagnstico precoz de la enfermedad tumoral subya-
Despus de este tiempo, los pacientes sern sometidos a cente y su tratamiento permite la mejora de los snto-
los protocolos de cribado de cncer realizados en la po- mas. Se han descrito gran variedad de manifestaciones
blacin general. No obstante, algunos expertos aconse- osteomusculares y autoinmunes asociadas a la presencia
jan continuar realizando un cribado de cncer de ovario de cncer (cuadro 58.1).
hasta 5 aos despus del diagnstico.
La tabla 58.1 muestra un resumen de los principales Vasculitis
procesos malignos asociados a ERAS y los principales Los sndromes vasculticos pueden presentarse antes, de
datos clnicos de alerta sobre el desarrollo de estos. forma simultnea o despus de la aparicin de un cncer,
y puede haber una disociacin clnica entre ambos pro-
cesos. Los tumores asociados a vasculitis, generalmente
CNCER Y MANIFESTACIONES vasculitis leucocitoclstica y panarteritis nodosa, suelen
CLNICAS OSTEOMUSCULARES ser fundamentalmente de origen linfoproliferativo. La
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS recomendacin para la bsqueda de tumor oculto se es-
tablece para pacientes con vasculitis que se cronifican,
Las manifestaciones osteomusculares y autoinmunes pa- en las que el tratamiento es ineficaz o la enfermedad se
raneoplsicas son inducidas por los tumores mediante la vuelve incontrolable. Pacientes de mayor edad y con vas-
produccin de hormonas, pptidos, mediadores autocri- culitis de Schnlein-Henoch y poliartritis presentan un
nos y paracrinos, anticuerpos y linfocitos citotxicos. El mayor riesgo de asociacin con tumores slidos, por lo
reconocimiento de estas manifestaciones puede permitir que se recomienda una valoracin exhaustiva de estos.
MANUAL SER.indb 376 06/05/14 18:57

En la arteritis de clulas gigantes se ha descrito la pre- sales de oro o D-penicilamina y hay pocos datos sobre
sencia de cncer asociado en el primer ao de diagnsti- este incremento y el uso de leflunomida.
co en el 7,4% de pacientes, comparado con la poblacin Los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida pre-
control, aunque este hallazgo no se ha confirmado en sentan un incremento del riesgo de presentar linfoma,
otros trabajos. En relacin con la polimialgia reumtica, leucemia y cncer de vejiga, este ltimo en relacin con
solo los pacientes con presentacin atpica con afecta- algunos de sus metabolitos como la acrolena. De igual
cin asimtrica y de articulaciones no habituales, con forma, el uso de azatioprina est asociado al desarrollo
VSG < 40 o > 100 mm/h o con nula respuesta al tra- de trastornos linfoproliferativos.
tamiento esteroideo han mostrado un mayor riesgo de La tasa global de riesgo de cncer en pacientes con
presentacin a neoplasia y se beneficiaran de la bsque- ERAS en tratamiento con metotrexato no parece estar au-
da de un tumor asociado. mentada, a pesar de la existencia de estudios que parecen
sugerir un aumento en la incidencia de procesos linfopro-
Anticuerpos antifosfolpidos liferativos. No obstante, este hecho podra estar enmasca-
Hay una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfol- rado por la existencia de enfermedad con alta actividad.
pidos en pacientes con tumores slidos o hematolgicos La mayor parte de los linfomas asociados a metotrexato
cuando se comparan con la poblacin general y, de for- son de clulas B con afectacin extranodal y se ha descrito
ma similar, un incremento de clnica tromboemblica su remisin espontnea tras la retirada del frmaco.
en pacientes con tumores y anticuerpos antifosfolpidos
comparados con aquellos sin los anticuerpos. Las mani- Frmacos biolgicos
festaciones clnicas son similares a las del sndrome an- Los anti-TNF son frmacos que poseen un amplio aba-
tifosfolpido primario y se recomienda anticoagulacin nico de indicaciones y se han convertido en el pilar de
profilctica en este tipo de pacientes. tratamiento de pacientes con ERAS que no responden a
tratamiento no biolgico. Un anlisis conjunto de datos
de diferentes ensayos clnicos realizados con infliximab,
TRATAMIENTO FARMACOLGICO adalimumab y etanercept pone de manifiesto una odds
DE LAS ENFERMEDADES ratio de 1,21 para el desarrollo de cncer, excluidos los
REUMTICAS AUTOINMUNES cnceres de piel no melanoma, cuando se utilizan a las
SISTMICAS Y RIESGO DE CNCER dosis recomendadas y de 3,04 con dosis altas de estos. En
relacin a certolizumab y golimumab no se ha encontrado
Resulta difcil conocer el riesgo de cncer asociado al uso un aumento del riesgo de cncer asociado a su utilizacin.
de uno o varios frmacos modificadores de la enferme- Los datos referentes al desarrollo de linfomas son dis-
dad (FAME) o de inmunosupresores en el tratamiento cordantes. Aunque inicialmente algunos estudios mos-
de las ERAS, sin tener en cuenta la carga de la actividad traron un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, este
en el desarrollo de este y que esta actividad justifica la dependa fundamentalmente de linfomas desarrollados
utilizacin de estas terapias para lograr el control de la en pacientes con AR que recibieron el tratamiento con
enfermedad. La utilizacin combinada o secuencial de anti-TNF entre 1998-2001 y, fundamentalmente, en los
estos FAME o inmunosupresores supone una barrera primeros 12 meses tras el inicio de este. No obstante, los
ms para conocer el riesgo de cncer asociado a frmaco resultados procedentes de metaanlisis y de estudios de
de manera individual. cohortes observacionales realizados posteriormente en
poblacin con AR y exposicin mantenida a anti-TNF,
Esteroides y antiinflamatorios no esteroideos no han mostrado incremento del riesgo de linfoma ni
No parece haber un incremento del riesgo de cncer en de cncer, a excepcin del cncer de piel no melanoma y,
pacientes con ERAS en tratamiento con AINE o esteroi- probablemente, del melanoma. En general se acepta que
des. No obstante, los pacientes con AR con una duracin es la actividad de la misma enfermedad reumatoide, y no
de tratamiento esteroideo mayor de 2 aos presentan el uso de los anti-TNF, la que se asocia a una posibilidad
un riesgo bajo de desarrollo de linfoma. Este riesgo no de incremento del riesgo de padecer linfoma.
parece verse afectado por la duracin de la enfermedad No se ha encontrado un aumento del riesgo de cncer
antes del inicio del tratamiento esteroideo. con la utilizacin de abatacept o tocilizumab y, de igual
forma, rituximab parece ser un frmaco que no aumenta
Frmacos no biolgicos ese riesgo, aun con el uso de varios ciclos de tratamiento.
No se ha encontrado asociacin con un mayor riesgo de Este frmaco es seguro incluso en pacientes con AR que
cncer en pacientes con sulfasalazina, hidroxicloroquina, tienen una historia previa de cncer.
MANUAL SER.indb 377 06/05/14 18:57

MANIFESTACIONES REUMTICAS TA B L A 5 8 . 2
ASOCIADAS AL USO DE FRMACOS Sndromes reumticos
ANTINEOPLSICOS (tabla 58.2) asociados a quimioterapia
Manifestaciones reumticas Quimioterapia
Quimioterapia
La administracin de quimioterapia, fundamentalmen- Raynaud Bleomicina, vinblastina
te 5-fluoruracilo, metotrexato, tamoxifeno, cisplatino y Vincristina, cisplatino
ciclofosfamida, se ha asociado a una artropata migrato- Engrosamiento cutneo Bleomicina, EICH
ria no inflamatoria, y en general autolimitada, de menos
de 1 ao de duracin. Afecta a manos, tobillos y rodillas, Artromialgias Il-2, inhibidores de aromatasa
posquimioterapia Cisplatino, 5-fluoruracilo,
con rigidez matinal y se presenta semanas o meses
ciclofosfamida, metotrexato,
despus de terminar la quimioterapia. Su tratamiento tamoxifeno
se basa en la utilizacin de AINE y deben excluirse la
Sndromes semejante Interfern
recurrencia del cncer o la asociacin de otras entidades a LES o AR
inflamatorias. No se conoce bien su mecanismo de pro-
Polimiositis EICH
duccin, pero podra estar en relacin con la induccin
de la menopausia o con la reconstitucin del sistema in- Osteoporosis Inhibidores de aromatasa
mune tras el tratamiento. Artritis reactiva BCG
La utilizacin de bleomicina, vincristina, vinblastina
y cisplatino se ha asociado a fenmeno de Raynaud y la AR: artritis reumatoide; BCG: bacilo de Calmette-Guerin; EICH:
enfermedad injerto contra husped; LES: lupus eritematoso sistmico.
bleomicina se ha relacionado con el desarrollo de cua-
dros esclerodermiformes.
artritis reactiva como sintomatologa genitourinaria, sa-
Inhibidores de la aromatasa croileitis, dactilitis o afectacin ocular. Los sntomas sue-
y antiandrgenos len desaparecer al suspender el tratamiento. Igualmente
Aproximadamente, un 47% de las pacientes en trata- se ha descrito la asociacin de tuberculosis axial con la
miento con inhibidores de la aromatasa presentan dolor utilizacin de BCG.
articular en manos, carpos y rodillas, con rigidez matinal El uso de factores estimulantes de colonias de granu-
a los 2-3 meses de iniciar este, en algunas ocasiones muy locitos y macrfagos de forma conjunta con quimiote-
incapacitante y tambin con osteoartrosis en manos. rapia se ha relacionado con la aparicin de una artritis
Aunque la etiologa del cuadro se desconoce, es probable aguda simtrica, que aparece horas o das despus de su
que est relacionado con la privacin estrognica. administracin, y en pacientes sometidos a trasplante de
Se recomienda el uso de analgsicos, AINE y de medi- mdula sea pueden desarrollar enfermedad injerto con-
das conservadoras para su tratamiento. tra husped que simula un cuadro esclerodermiforme.
Los inhibidores de la aromatasa de tercera generacin Por ltimo, la utilizacin de interfern y se ha aso-
(anastrazol, letrozol y exemestane) pueden producir una ciado con el desarrollo de cuadros autoinmunes seme-
reduccin en la densidad mineral sea (DMO) y un in- jantes al lupus, que suelen mejorar, tanto biolgica como
cremento del riesgo de fracturas comparadas con el uso clnicamente, y remitir al cesar el tratamiento.
de tamoxifeno. Se recomienda la realizacin de densito-
metra anual e inicio de tratamiento para la osteoporosis
si la DMO es menor de 2,5. MANEJO DEL PACIENTE CON CNCER
Igualmente los frmacos antiandrgenos utilizados QUE DESARROLLA ENFERMEDAD
en el cncer de prstata pueden inducir osteoporosis.
Hay escasa evidencia sobre cmo actuar ante un pa-
Otros tratamientos ciente con cncer que desarrolla una enfermedad au-
Se ha descrito la aparicin de manifestaciones osteo- toinmune. Es imprescindible realizar una anamnesis
musculares entre el 0,5-5% de pacientes tratados con la detallada referente a la existencia de enfermedad neo-
administracin intravesical de bacilos atenuados de Cal- plsica previa si se van a utilizar inmunosupresores. En
mette-Guerin (BCG) para el cncer superficial de vejiga. el contexto de una enfermedad tumoral presente acti-
Suele tratarse de una oligoartritis que afecta a rodillas y va puede ocurrir que las manifestaciones reumticas
tobillos, que se presenta a las 2-4 semanas del tratamien- autoinmunes sean paraneoplsicas o debidas al trata-
to y puede asociarse a otras manifestaciones asociadas a miento utilizado para la enfermedad tumoral, por lo
MANUAL SER.indb 378 06/05/14 18:57

que la clnica podra desaparecer con el tratamiento del actividad de esta, junto a un adecuado uso de los fr-
tumor o una vez finalizado el uso de frmacos antineo- macos y la realizacin de cribado habitual de cncer en
plsicos utilizados. funcin de la edad, el sexo, la carga familiar y otros fac-
En caso de que la condicin tumoral y las manifes- tores de riesgo, como tabaquismo, para conseguir una
taciones reumticas sean independientes, y necesitemos reduccin de este riesgo.
utilizar tratamiento inmunosupresor o FAME, se reco-
mienda una consulta a los onclogos. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Si la enfermedad tumoral no est activa hay que tener Alias A, Rodrguez E, Bateman HE, Sterrett A, Valeriano-Marcet J.
en cuenta su tiempo de remisin. En cncer con un ries- Rheumatology and oncology. An updated review of rheumatic
go bajo o intermedio de recada se considera un tiempo manifestations of malignancy and anti-neoplastic therapy. Bulle-
de 2 aos como un lmite seguro para considerar el uso tin of the NYH Hospital for Joints Diseases 2012; 70: 109-14.
de las diferentes opciones de tratamiento, siempre en Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke A. Malignancy and autoim-
coordinacin con la unidad de oncologa y consideran- munity. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 129-34.
do el riesgo de recada segn el tipo de cncer, el tiempo Elandt K, Alehata D. Treating patients with a malignancy. Arthritis Res
de remisin y el potencial oncognico del tratamiento a Ther 2011; 13: 223.
utilizar. En caso de tumores con alto riesgo de recidiva se Miller ML. Malignancy in dermatomyositis and polymyositis. May 1,
debe valorar la opinin del onclogo, utilizar los inmu- 2013. Uptodate. Waltham, Massachussetts. Disponible en: http://
nosupresores de forma muy estricta y realizar tratamien- www.uptodate.com
to sintomtico en espera de la introduccin de estos. Szekanecz Z, Szekanecz E, Bak G, Shoenfeld Y. Malignancies in au-
Teniendo en cuenta la posibilidad de desarrollo de toinmune rheumatic diseases- A mini-review. Gerontology 2011;
cncer, fundamentalmente de procesos linfoprolifera- 57: 3-10.
tivos, en este grupo de enfermedades es recomendable Turesson C, Matteson E. Malignancy as a comorbidity in rheumatic
como objetivo de tratamiento un control ptimo de la diseases. Rheumatology 2013: 52: 5-14.
MANUAL SER.indb 379 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 380 06/05/14 18:57
Seccin 13 MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS EN SITUACIONES
CLNICAS ESPECIALES
C A P T U L O S
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMTICAS
60 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
61 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

INDUCIDAS POR FRMACOS
MANUAL SER.indb 381 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 382 06/05/14 18:57
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES
SISTMICAS
P. VELA CASASEMPERE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN MANEJO DEL PACIENTE
EPIDEMIOLOGA REFRACTARIO O COMPLICADO
Antecedente de nefritis lpica
DIAGNSTICO DE LAS COMPLICACIONES
Preeclampsia
MS HABITUALES
Hipertensin arterial
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO Brote de actividad lpica
Y MONITORIZACIN Trasplante renal
Evaluacin basal Bloqueo cardaco congnito fetal
Embarazo Crisis renal en paciente con esclerosis sistmica
Parto y posparto
CONCLUSIONES
Lactancia
Informacin adicional BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN table el desenlace del embarazo en las mujeres con LES, el

riesgo de complicaciones es de 3 a 7 veces superior al de
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas un embarazo normal: hay un aumento en la tasa de bro-
(ERAS) afectan fundamentalmente a mujeres en edad tes de actividad lpica en embarazo y posparto (10-75%
frtil. El embarazo puede resultar extremadamente com- segn las series), el riesgo de preeclampsia, el crecimien-
plicado con consecuencias graves (incluso de muerte), to intrauterino retardado (CIR) y la prematuridad es de
tanto para la madre como para el futuro hijo, en las mu- 2 a 3 veces superior y, globalmente, presentan el doble de
jeres que las padecen. Conocer los principales factores de prdidas fetales y 20 veces ms mortalidad materna.
riesgo, el tipo de complicaciones que se pueden esperar La presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF),
y la adecuada forma de prevenirlas o, en la situacin me- de forma aislada o formando parte de otra entidad, cons-
nos favorable, tratarlas, ha de formar parte del ncleo de tituye un importante factor de riesgo de complicaciones
conocimientos y habilidades de todo reumatlogo. relacionadas con el embarazo: se asocian prdidas fetales
recurrentes, CIR, muerte fetal intratero, desarrollo de
preeclampsia y eclampsia, y trombosis materna.
EPIDEMIOLOGA Asociados al LES, o formando parte de otras ERAS,
fundamentalmente el sndrome de Sjgren primario,
El lupus eritematoso sistmico (LES) constituye la prin- pueden encontrarse anticuerpos anti-Ro/SSA. El paso de
cipal entidad con riesgos potenciales durante el embara- estos anticuerpos a travs de la placenta al feto en desa-
zo. Si bien en los ltimos aos ha mejorado de forma no- rrollo puede dar lugar a la aparicin de lupus neonatal,
MANUAL SER.indb 383 06/05/14 18:57

MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES
384 SISTMICAS EN SITUACIONES CLNICAS ESPECIALES SECCIN 13
cuya complicacin ms grave es el bloqueo cardaco con- TA B L A 5 9 .1

gnito fetal (BCCF) asociado a cardiomiopata en el 10%
Diagnstico diferencial entre brote
de los casos. Otros anticuerpos (anti-La/SSB, anti-RNP) de actividad lpica y preeclampsia
se han descrito asociados al desarrollo de lupus neona-
tal, pero con menor frecuencia. La prevalencia de BCCF A favor de preeclampsia A favor de brote lpico
en hijos de mujeres anti-Ro/SSA-positivas es del 1-2%, Hiperuricemia Fiebre, artritis, exantema
la de exantema asociado a lupus neonatal del 10-20% y Descenso de calciuria
las anomalas analticas asintomticas alcanzan el 27% Normo o Hipocomplementemia o descenso
de los casos. Tanto el antecedente de BCCF como el de hipercomplementemia del 25% respecto a nivel basal
exantema lpico incrementan notablemente el riesgo de Elevacin de anti-ADN
BCCF en los prximos embarazos (17-18%). Proteinuria aislada Proteinuria acompaada
En otras ERAS menos frecuentes, como las conecti- de hematuria, leucocituria
vopatas indiferenciadas, la enfermedad mixta del tejido y/o cilindros celulares
conectivo, las miopatas inflamatorias, las vasculitis sis-
tmicas o la enfermedad de Behet, tambin el embarazo de anticuerpos anti-ADN y otras manifestaciones de acti-
se va a presentar. Las normas generales recomendadas vidad lpica como artritis, fiebre o exantema. La presencia
para las ERAS ms habituales son igualmente aplicables de un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria,
en estos casos, si bien habr algunos aspectos especficos cilindros celulares) acompaado de proteinuria apoya el
en cada una de ellas a tener en cuenta. diagnstico de nefritis lpica; en la preeclampsia solo exis-
tir proteinuria. Sin embargo, podemos encontrar, tanto
en la preeclampsia como en el brote de actividad lpica,
DIAGNSTICO DE LAS trombocitopenia, hemlisis o aumento de transaminasas.
COMPLICACIONES MS HABITUALES Las complicaciones asociadas a la presencia de AAF se
tratan de forma extensa en otro apartado de este manual.
Las complicaciones durante el embarazo pueden afectar
a la salud materna, a la salud fetal o a la de ambos. Los
brotes de actividad en las mujeres con LES son frecuen- ESQUEMA DE SEGUIMIENTO
tes, la mayora de carcter leve (70-85%) y, lo que es muy Y MONITORIZACIN
importante, su aparicin se relaciona con el grado de acti-
vidad de la enfermedad los 6-12 meses previos a la gesta- Evaluacin basal
cin. Suelen manifestarse por sntomas constitucionales, Es prioritario realizar una evaluacin de la mujer previa
enfermedad renal, afectacin cutnea o articular. al embarazo, para poder informar de los riesgos indivi-
Diferenciar entre los cambios propios del embarazo y duales y programar una correcta monitorizacin perso-
un brote de actividad lpica no es siempre fcil: un em- nalizada. Los principales factores de riesgo de complica-
barazo no complicado puede cursar con eritema palmar ciones durante el embarazo se detallan en la cuadro 59.1.
o facial, descenso leve en la cifra de plaquetas, presen- En ocasiones, el riesgo es tan elevado que el embarazo
cia de anemia moderada o descenso de la fraccin C4 est contraindicado, al menos hasta mejorar la situacin.
del complemento con normalidad del C3. A partir del La medicacin con riesgo de teratogenicidad debe ser
segundo trimestre, el aumento del filtrado glomerular suspendida o sustituida por medicacin segura. Para el vis-
puede producir incrementos en la proteinuria, sin sig- to bueno ser necesario que la enfermedad lleve estable un
nificar que haya enfermedad renal activa. Se han desa- mnimo de 6 meses con la nueva medicacin instaurada.
rrollado algunas herramientas especficas, como la escala
LAI-P (Lupus Activity Index In Pregnancy), o la escala Embarazo
M-PGA (Modified-Physician Global Assessment), que Una vez se ha confirmado el embarazo, las revisiones de-
han demostrado una alta sensibilidad al cambio en la ac- ben realizarse con periodicidad mensual o, como mxi-
tividad lpica durante el embarazo y puerperio. mo, cada 3 meses en caso de estabilidad y bajo riesgo. Es
Un reto an mayor ser diferenciar entre un brote de esencial evitar suspender de forma brusca y no justifi-
actividad lpica y el desarrollo de preeclampsia. Ciertos cada los frmacos que se consideraron necesarios para
datos clnicos y analticos son de utilidad (tabla 59.1). La mantener la estabilidad de la enfermedad: antipaldicos,
preeclampsia se acompaa con frecuencia de hiperurice- azatioprina, corticoides, cido acetilsaliclico, heparina,
mia y descenso de la calciuria. Un brote de actividad lpica antihipertensivos. De hecho, la suspensin de los antipa-
suele cursar con hipocomplementemia, elevacin del ttulo ldicos al inicio del embarazo se ha asociado a un ries-
MANUAL SER.indb 384 06/05/14 18:57

CAPTULO 59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 385
grafa cada 1-2 semanas a partir de la semana 16 de ges-

C U A D R O 5 9 .1
FACTORES DE RIESGO DE COMPLICACIONES tacin, para poder detectar precozmente anomalas que
DURANTE EL EMBARAZO EN LA MUJER requieran tratamiento preventivo.
CON ENFERMEDADES REUMTICAS Monitorizar el flujo de la arteria uterina entre las se-
AUTOINMUNES SISTMICAS manas 20 y 24 permite predecir el desarrollo de pree-
clampsia y de CIR.
FACTORES DE RIESGO MODERADOa
Enfermedad activa en los 6-12 meses previos
al embarazo Parto y posparto
Antecedente de nefropata lpica Las mujeres que reciben corticoides se deben tratar con
Hipertensin arterial
Antecedente de trombosis
dexametasona profilctica de manera previa al parto o
Presencia de anticuerpos antifosfolpido cesrea para evitar desarrollar una crisis adrenal.
Tratamiento con dosis altas de esteroides Es crucial mantener una correcta pauta antitrombtica
Antecedente de morbilidad obsttrica en las mujeres con anticuerpos antifosfolpidos, mucho
Enfermedad cardaca
Hipertensin pulmonar ms si han tenido episodios trombticos previos. La hepa-
Enfermedad pulmonar intersticial rina de bajo peso molecular se ha de mantener 6 semanas
Tratamiento inmunosupresor tras el desenlace, a dosis antiagregantes o anticoagulantes
Presencia de anticuerpos anti-Ro/La dependiendo de la situacin individual de la paciente.
Gestacin mltiple
FACTORES DE MUY ALTO RIESGOb Lactancia
Hipertensin pulmonar arterial grave (presin
arterial pulmonar media > 50 mmHg)
A priori, no hay contraindicacin para la lactancia, salvo
Restriccin pulmonar grave (CVF < 1 l) en el caso de estar recibiendo frmacos que atraviesen la
Insuficiencia cardaca barrera y lleguen en cantidad potencialmente peligrosa
Insuficiencia renal (creatinina > 2,8 mg/dl) a la leche. Los antipaldicos y corticoides a dosis bajas
Enfermedad renal activa
Historia de preeclampsia severa o de sndrome HELLP pueden usarse con tranquilidad. Aunque la ficha tcnica
Ictus en los 6 meses previos de azatioprina desaconseja su uso en la lactancia, nume-
Brote de actividad lpica en los 6 meses previos rosos trabajos demuestran su inocuidad, y expertos en
aExigen vigilancia estrecha, pero no contraindican el
lactancia materna la consideran libre de riesgos (acon-
embarazo. bContraindican el embarazo, al menos hasta sejamos consultar la pgina web www.e-lactancia.org).
su resolucin o mejora. CVF: capacidad vital forzada;
HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count.
Informacin adicional
Es recomendable dejar por escrito la pauta de actuacin
go elevado de brote de actividad lpica. El uso de cido para el momento en que se produzca el desenlace; con
acetilsaliclico es recomendable siempre que exista riesgo frecuencia, es el equipo de guardia quien tiene que aten-
de preeclamsia, incluso en ausencia de AAF. der a la paciente en ausencia de sus mdicos habituales,
Debe determinarse la presin arterial en cada visita, tanto reumatlogos como obstetras. El informe debe re-
y las mujeres con hipertensin arterial (HTA) actual o coger tanto las complicaciones posibles como las que no
previa, historia de nefritis o antecedente de preeclampsia son esperables (p. ej., es deseable indicar la ausencia de
adems deben realizar controles en domicilio y aportarlos. anticuerpos anti-Ro, para que no se tema por un BCCF,
La analtica debe incluir estudio de sedimento urina- o la normalidad de AAF, para que no se sospechen las
rio y proteinuria, para detectar precozmente tanto una complicaciones propias de estos).
preeclampsia como un brote de actividad lpica renal.
Adems se ha de medir la hemoglobina, las plaquetas, la
funcin renal y las transaminasas. MANEJO DEL PACIENTE
Los valores de anti-ADN y complemento son de ayu- REFRACTARIO O COMPLICADO
da: una elevacin en los ttulos de anti-ADN se asocia a
enfermedad activa. La sensibilidad de los valores de com- Antecedente de nefritis lpica
plemento es baja, ya que el embarazo los eleva en condi- Las mujeres con antecedente de nefritis lpica tienen un
ciones normales. Un descenso de un 25% respecto al valor riesgo incrementado de prdidas fetales y de exacerba-
previo, aun en rango de normalidad, debe alertar al clnico cin de la enfermedad renal, especialmente en presencia
respecto a la posibilidad de un brote de actividad. de HTA, proteinuria o azoemia. Es aconsejable mantener
En las mujeres con anticuerpos anti-Ro/SSA debe una mnima dosis de esteroides, as como azatioprina,
monitorizarse el desarrollo cardaco fetal mediante eco- con objeto de prevenir estas complicaciones. El riesgo de
MANUAL SER.indb 385 06/05/14 18:57

preeclampsia es 5 veces superior al de la mujer con LES Crisis renal en paciente

sin nefritis, especialmente en las portadoras de AAF. con esclerosis sistmica
El desarrollo de una crisis renal durante el embarazo en
Preeclampsia pacientes con esclerosis sistmica es de extrema gravedad y
El mejor tratamiento para la preeclampsia es la finali- conlleva una elevada mortalidad. El uso de IECA est con-
zacin del embarazo. En situacin de duda entre pree- traindicado durante el embarazo por riesgo fetal. Las mu-
clampsia y brote de actividad lpica, si el embarazo est jeres con enfermedad renal deben ser advertidas a priori de
prximo al trmino lo sensato es su finalizacin. Si tras los riesgos. En el caso de desarrollarse una crisis renal, el
48 h no ceden las manifestaciones debe instaurarse trata- manejo de la paciente en una unidad de pacientes crticos,
miento agresivo, como si de un brote de actividad lpica con monitorizacin estrecha del feto, es esencial y, en estas
se tratara. Cuando an se est lejos del trmino del em- pacientes, es frecuente la necesidad de dilisis.
barazo debe instaurarse tratamiento con dosis elevadas
de esteroides y, si es factible, realizar biopsia renal para
conocer la situacin exacta. CONCLUSIONES
Hipertensin arterial El embarazo, una situacin fisiolgica en la mujer, puede

Los frmacos habitualmente empleados para el control conllevar importantes riesgos en las mujeres que pade-
de la HTA en la poblacin general (inhibidores de la en- cen ERAS. Poder garantizar en la mayora de casos un
zima de conversin de la angiotensina [IECA], antago- desenlace exitoso depende de seguir unos procedimien-
nistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II]) tos sencillos pero esenciales:
estn contraindicados durante el embarazo. El manejo Facilitar la adecuada informacin a las mujeres que
de la HTA se tendr que basar en frmacos ms clsicos, presentan dichas patologas, incluso antes de que
como la metildopa, la nifedipina y el labetalol. manifiesten el deseo gestacional, permitir elegir el
mejor momento para la concepcin, evitando los
Brote de actividad lpica frmacos potencialmente teratgenos y aseguran-
La aparicin de un brote grave de actividad lpica puede do la estabilidad de la enfermedad autoinmune.
complicar de forma muy importante el embarazo, com- Monitorizar el curso del embarazo de forma coor-
prometiendo tanto la vida del feto como la de la madre. dinada entre reumatlogos y obstetras, contando
En caso de actividad grave se pueden utilizar pulsos de con la colaboracin de hematlogos o nefrlogos,
metilprednisolona (250-500 mg) con seguridad. La admi- cuando las condiciones de la paciente as lo requie-
nistracin de inmunoglobulina intravenosa puede ser de ran, constituye el segundo paso para el xito.
enorme ayuda, en especial en caso de enfermedad hema- Finalmente, el seguimiento estrecho de la mujer
tolgica o renal. El uso de ciclofosfamida est formalmen- durante los primeros meses tras el parto permitir
te contraindicado en el primer trimestre y solo se debe la deteccin precoz de brotes de actividad de la en-
usar de forma excepcional durante el segundo o tercer fermedad, frecuentes en estas pacientes.
trimestre en situaciones de grave peligro para la madre.
Trasplante renal Brucato A, Cimaz R, Caporali R, Ramoni V, Buyon J. Pregnancy outco-
Las mujeres con lupus que han recibido un trasplante mes in patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA anti-
renal tienen similares desenlaces al resto de mujeres con bodies. Clinic Rev Allerg Immunol 2011; 40: 27-41.
transplante renal sin lupus. Clowse MEB. Managing contraception and pregnancy in the rheuma-
tologic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 373-85.
Bloqueo cardaco congnito fetal Doria A, Iaccarino L, Ghirardello A, Briani C, Zampieri S, Tarricone E,
En caso de detectar un BCCF de segundo o tercer grado et al. Pregnancy in rare autoimmune rheumatic diseases: UCTD,
se debe intentar revertir o evitar su progresin mediante MCTD, myositis, systemic vasculitis and Behet disease. Lupus
tratamiento con dexametasona, 4 mg/da. Esto es espe- 2004; 13; 690-5.
cialmente til en caso de cardiomiopata asociada. El uso Ostensen M, Clowse M. Pathogenesis of pregnancy complications in sys-
de hidroxicloroquina durante el embarazo ha mostrado temic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2013, 25: 591-6.
ser eficaz en la prevencin de esta complicacin, por lo Perricone C, De Carolis C, Perricone R. Pregnancy and autoimmunity: A
que es muy sensato administrarla en mujeres portadoras common problem. Best Practice Res Clin Rheumat 2012; 26: 47-60.
de anticuerpos anti-Ro y, en especial, si ya tuvieron un Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Lupus and pregnancy: ten questions
hijo con lupus neonatal. and some answers. Lupus 2008; 17: 416-20.
MANUAL SER.indb 386 06/05/14 18:57

60 ENFERMEDADES REUMTICAS
AUTOINMUNES SISTMICAS EN
EL ANCIANO: PECULIARIDADES
CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO
J.I. VILLA BLANCO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Esclerosis sistmica
EPIDEMIOLOGA Miopatas inflamatorias
PECULIARIDADES CLNICAS DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES DIFERENCIAL
REUMTICAS AUTOINMUNES TRATAMIENTO
SISTMICAS EN EL ANCIANO BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Sndrome de Sjgren
INTRODUCCIN to en el cual se cumplieron los criterios diagnsticos. En

la mayor parte de los estudios, los puntos de corte ms
Las enfermedades reumticas autoinmunes sistmicas utilizados para definir inicio tardo son 50, 65 y 75 aos.
(ERAS) no son exclusivas de ningn grupo de edad. De- Pese a esta diversidad, los resultados obtenidos no difie-
bido a la mayor esperanza de vida y a un mejor conoci- ren significativamente.
miento de las enfermedades, no es infrecuente el diag- Fisiopatolgicamente, el envejecimiento se asocia
nostico de ERAS en pacientes por encima de la quinta y a continuos cambios morfolgicos y funcionales en
sexta dcadas de vida. Los estudios de poblaciones han el sistema inmune que condicionan una menor capa-
intentado determinar si la edad de inicio de estas se aso- cidad de respuesta frente a patgenos externos, una
cia a un patrn clnico particular o a unas alteraciones mayor produccin de autoanticuerpos (principal-
analticas y serolgicas diferentes a las que ocurren en mente anticuerpos antinucleares [ANA] y factor reu-
pacientes con edad de inicio ms temprana. matoide [FR]) y un incremento de entre un 200 y un
En ninguna patologa se ha podido establecer una 400% en los valores de citocinas sricas y reactantes
definicin estricta del trmino inicio en el anciano o de fase aguda. Estas alteraciones pueden contribuir al
comienzo tardo, lo cual ha dificultado la obtencin de desarrollo de ERAS con un curso clnico atpico en el
conclusiones debido a la heterogeneidad de los diversos paciente aoso.
estudios clnicos a la hora de definir el punto de corte El objetivo de este Captulo es la descripcin de las
de la edad de inicio y si este punto de corte se refiere al peculiaridades que las ERAS ms comunes tienen en el
inicio de la primera manifestacin clnica o al momen- anciano y sus repercusiones en el manejo.
MANUAL SER.indb 387 06/05/14 18:57

EPIDEMIOLOGA traso diagnstico. Comparado con la poblacin joven, el

LES de inicio en el anciano se manifiesta ms a menu-
La incidencia de lupus de inicio tardo es baja, siendo do en forma de artritis, serositis y afectacin pulmonar
responsable de un 12 a un 18% de todos los casos diag- junto a una mayor prevalencia de sndrome de Sjgren,
nosticados de lupus eritematoso sistmico (LES). La el cual afecta a cerca de un tercio de estos. Son raras las
prevalencia de este es de aproximadamente 10 pacien- manifestaciones neuropsiquitricas. La diferencia ms
tes/100.000 habitantes. El predominio femenino de 9:1 significativa e importante entre los 2 grupos es la menor
que se observa en poblacin joven se reduce a 4-6:1 en gravedad y frecuencia de nefropata que se observa en
grupos de inicio tardo, probablemente debido a la apa- pacientes ancianos. De forma global, la afectacin or-
ricin de la menopausia y la consiguiente disminucin gnica es menor en el LES de inicio tardo, presentan-
en la produccin de estrgenos. Estudios multitnicos do estos pacientes un menor nmero de brotes junto
han mostrado una mayor frecuencia de lupus de inicio a unos ndices de actividad ms bajos. Sin embargo, la
tardo en personas de raza caucsica. En pacientes con mortalidad de estos est aumentada principalmente por
sndrome antifosfolpido (SAF), cerca de un 15% de comorbilidades como la enfermedad cardiovascular, las
los casos se desarrolla en personas mayores de 50 aos infecciones y los efectos adversos farmacolgicos.
y est, al igual que en el LES, reducido el predominio Serolgicamente, la frecuencia y el tipo de autoanti-
femenino a un ratio aproximado de 3:1, principalmente cuerpos tambin difieren en el anciano con LES. En estos
por la influencia hormonal. pacientes se ha observado una mayor prevalencia de FR y
El sndrome de Sjgren primario (SSp) afecta al 0,3- anticuerpos anti-Ro y anti-La, junto a una menor tasa de
5% de la poblacin, y es la segunda ERAS ms frecuente anticuerpos anti-RNP, anti-Sm e hipocomplementemia.
despus de la artritis reumatoide (AR). Predomina en Los datos sobre la frecuencia de anticuerpos anti-ADNn
mujeres (ratio 9:1) entre la cuarta y quinta dcadas de en este subtipo de poblacin varan en funcin de los
vida, y el inicio en personas mayores de 65-70 aos no es estudios, y no se evidencia una correlacin directa entre
excepcional. Este inicio senil representa cerca del 15% de su presencia y una mayor afectacin orgnica.
todos los casos de SSp. En pacientes tanto con SAF primario como con SAF
La incidencia de la esclerosis sistmica (ES) en perso- asociado al lupus de inicio tardo se ha descrito una
nas mayores de 65 aos ronda los 50 casos por milln y mayor frecuencia de trombosis arteriales, principal-
ao, lo que viene a significar entre un 8 y un 10% de to- mente accidentes cerebrovasculares, infartos y anginas
dos los casos diagnosticados. Se define la edad de inicio de pecho. Igualmente se ha objetivado una menor pre-
como la de la aparicin del primer sntoma diferente al valencia de livedo reticularis y una ausencia completa,
fenmeno de Raynaud. como es de esperar para este grupo de edad, de mani-
Aproximadamente un 20% de los casos de dermato- festaciones obsttricas.
miositis (DM) y polimiositis (PM) se presentan en pa-
cientes mayores de 65 aos, y la miopata por cuerpos Sndrome de Sjgren
de inclusin es la miopata inflamatoria ms comn en No se han encontrado diferencias clnicas significativas
varones de ms de 50 aos. en el patrn clnico del SSp cuando se compara pobla-
cin adulta y anciana. El SSp de inicio senil presenta un
ligero aumento de varias manifestaciones extraglandula-
PECULIARIDADES CLNICAS DE res, principalmente la afectacin heptica, la neuropata
LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES perifrica y la neumopata intersticial.
REUMTICAS AUTOINMUNES El sndrome seco (SS) es frecuente en ancianos y es
SISTMICAS EN EL ANCIANO una causa comn de morbilidad. Cerca de un 30% de los
mayores de 65 aos presenta xerostoma y, globalmente,
Las ERAS consideradas como frecuentes en el anciano cerca de un 5% asocian xeroftalmia. La causa principal
son la arteritis de clulas gigantes y la polimialgia reum- es el uso de ciertos frmacos y problemas emocionales.
tica, que junto a otras ERAS, se describen en los captulos No se ha correlacionado su aparicin con la presencia de
correspondientes. autoanticuerpos especficos. Por tanto, el SS en ancianos
no significa, necesariamente, la asociacin con un pro-
Lupus eritematoso sistmico ceso autoinmune de base, por lo que no es obligatoria la
Clnicamente suelen debutar de una forma insidiosa, con realizacin rutinaria de anlisis inmunolgicos a todos
manifestaciones inespecficas como artralgias, febrcula los ancianos con SS, excepto si asocian otras manifesta-
y sntomas constitucionales, que suelen ocasionar un re- ciones probatorias de la enfermedad.
MANUAL SER.indb 388 06/05/14 18:57

CAPTULO 60 EN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLNICAS Y DEL TRATAMIENTO 389
En la anamnesis de pacientes con sospecha de SSp se DIAGNSTICO Y

debe preguntar por la toma de frmacos xerognicos, DIAGNSTICO DIFERENCIAL
tratamientos con radioterapia y quimioterapia y presen-
cia de respiracin bucal o diabetes mellitus. Debido al inicio lento, insidioso y atpico de las mani-
Serolgicamente se ha descrito una positividad de festaciones clnicas de las ERAS en pacientes ancianos,
ANA en el 64% de los casos, FR en el 38%, anti-Ro y habitualmente se produce un retraso diagnstico y un
anti-La en el 17%, crioglobulinemia en el 14% e hipo- solapamiento entre varias entidades clnicas.
complementemia en el 4% de los pacientes con SSp ma- El SSp plantea, en el anciano, el diagnstico diferen-
yores de 70 aos. Estas cifras son similares a las que se cial con un amplio grupo de entidades que tambin se
observan en poblacin ms joven, aunque la prevalencia manifiestan en forma de SS o poliartritis. El LES de ini-
de los anticuerpos anti-Ro y anti-La tiende a estar dis- cio tardo, a menudo se relaciona clnica e inmunolgi-
minuida en este grupo poblacional, lo que da a entender camente con el SSp. La presencia de eritema malar, lupus
una cierta senescencia del sistema inmune. La tasa de discoide, serositis, anticuerpos anti-ADN o Sm y glo-
positividad de la biopsia glandular es similar a la de la merulonefritis orientan el diagnstico hacia un LES. Una
poblacin ms joven. artritis erosiva, hipergammaglobulinemia y presencia de
anticuerpos anti-PPC en ancianos con SS es probato-
Esclerosis sistmica ria de AR. La presencia de anticuerpos anticentrmero
La ES en ancianos se suele diagnosticar precozmente por junto a un fenmeno de Raynaud en pacientes con SS
el aumento de consultas mdicas de la poblacin senil. orienta hacia un posible solapamiento con la ES, siendo
Clnicamente son ms frecuentes las formas limitadas excepcional la presencia de anti-Scl 70. Unos anticuerpos
(75% del total) que las difusas. En pacientes de inicio se- anti-RNP positivos, como nica especificidad, permiten
nil se describe un fenmeno de Raynaud menos intenso, un diagnstico diferencial con una enfermedad mixta
con la consiguiente menor formacin de lceras digita- del tejido conectivo. Otras entidades menos comunes
les. Por el contrario, aumenta la prevalencia de hiper- como la sarcoidosis, el SAF y la crioglobulinemia se de-
tensin pulmonar, disfuncin diastlica y bloqueos car- ben incluir igualmente en el diagnstico diferencial.
dacos, que en parte se deben a la comorbilidad de este El LES, junto a la sfilis, la tuberculosis o el linfoma, se
grupo de edad, as como la afectacin renal y la debilidad considera como gran simulador. Su baja prevalencia en
muscular. La evolucin clnica de la afectacin cutnea ancianos, junto a manifestaciones poco especficas, gene-
e intersticial pulmonar no difiere de las formas jvenes. ra con frecuencia diagnsticos errneos, principalmente
Comparado con pacientes de menor edad, en ancianos con la polimialgia reumtica, la AR, la artrosis, las infec-
aumenta la frecuencia de anticuerpos anticentrmero y ciones y las neoplasias.
disminuye la prevalencia de anti-Scl70. El diagnstico diferencial con otras ERAS puede ser
muy difcil en fases iniciales por compartir sntomas y sig-
Miopatas inflamatorias nos inespecficos. Alrededor de un tercio de pacientes con
Clnicamente, tanto la afectacin esofgica como la pul- LES puede presentar un sndrome de superposicin con
monar estn aumentadas en pacientes con DM y PM, y otras ERAS, en particular SS, AR, SAF o ES. La presencia
llegan a padecerla cerca de un tercio de estos. Analtica- de erosiones, FR, anti-PCC y ANA negativos orienta hacia
mente presentan unos valores ms bajos de creatincinasa y una AR. El fenmeno de Raynaud, la isquemia digital y,
ms elevados de reactantes de fase aguda. Se describe una en menor medida, las manifestaciones esofgicas pueden
mayor mortalidad secundaria a neumonas bacterianas estar presentes en la ES y en el LES. El 90% de los pacien-
(debidas a la clnica esofgica y pulmonar) y neoplasias, tes con ES tienen ANA, principalmente anticentrmero,
principalmente en pacientes diagnosticados de DM. Es estando ausentes otros autoanticuerpos especficos del
recomendable la realizacin rutinaria de manometras LES. Entre un 10-20% de pacientes con LES presenta un
esofgicas, pruebas de funcin respiratoria y cribado de SAF secundario. La negatividad de los ANA y la ausen-
los tumores ms comnmente asociados a estas miopa- cia de artritis permiten descartar un LES en pacientes con
tas: adenocarcinomas colorrectales, neoplasias de ovario, SAF. Las lesiones cutneas tpicas de la DM/PM junto a
pulmn, pncreas, vejiga y linfomas no hodgkingnianos. una elevacin de las enzimas musculares y, en ocasiones,
En varones con sospecha de PM que no han respon- la presencia de anticuerpos anti-Jo1 permiten un sencillo
dido al tratamiento y presentan una afectacin selectiva diagnstico diferencial con las miopatas inflamatorias.
del cudriceps femoral y flexores de los dedos se debe El consumo de frmacos como procainamida, isonia-
considerar el diagnostico de una miopata por cuerpos cida, metil-dopa, carbamacepina, hidralazina, salazopi-
de inclusin. rina, agentes anti-TNF- y otros puede inducir un LES
MANUAL SER.indb 389 06/05/14 18:57

farmacolgico. El patrn clnico no difiere del habitual mienda reducir su dosis a la mitad en pacientes con in-
en el anciano, pero destaca la ausencia de anticuerpos suficiencia renal. La toxicidad retiniana tarda es rara en
anti-ADN e hipocomplementemia. todos los grupos de edad, pero debido a la alta incidencia
Cerca de un 12% de pacientes con ES presenta un de enfermedad ocular en ancianos se recomienda una re-
cuadro clnico similar a la DM. Otras entidades con las visin rutinaria cada 12-18 meses.
que se debe realizar diagnstico diferencial son el sndro- La eficacia y la bioequivalencia del metotrexato son
me carcinoide, la porfiria cutnea tarda, la amiloidosis y, similares en jvenes y ancianos. Sin embargo es necesa-
ms comnmente, con la fascitis eosinoflica donde des- rio su ajuste en insuficiencia renal y una monitorizacin
taca la eosinoflia perifrica y la ausencia de afectacin estricta en pacientes tratados con salicilatos, AINE o
visceral y fenmeno de Raynaud. ciclosporina debido a que pueden disminuir el aclara-
En la DM y en la miositis por cuerpos de inclusin, el miento del metotrexato o desplazarlo de su unin a la
diagnstico histolgico es inequvoco, pero en los casos albmina. En poblacin senil aumenta la toxicidad he-
de PM se trata siempre de un diagnstico de exclusin. matolgica y neurolgica.
El diagnstico diferencial, especialmente de la PM, debe En mayores de 60 aos con deterioro de la funcin renal
realizarse con las miopatas endocrinas (disfuncin ti- (valores de creatinina > 2 mg/dl) se debe reducir la dosis de
roidea), txicas (cocana, alcohol y frmacos como los ciclofosfamida entre un 25 y un 50%, los efectos adversos
esteroides, antipaldicos y estatinas), metablicas (mi- son similares a los que aparecen en la poblacin joven.
tocondriales) e infecciosas (triquinosis y toxoplasmosis). No hay estudios especficos con el resto de inmuno-
supresores en poblacin anciana con ERAS, por lo que se
recomienda seguir las mismas pautas y consideraciones
TRATAMIENTO que se hacen en la poblacin ms joven.
La terapia biolgica, tanto con agentes anti-TNF
Los pacientes ancianos tienen habitualmente un mayor como con rituximab, se puede administrar en ancianos
nmero de comorbilidades que generan un consumo con la misma eficacia y tolerabilidad que en la poblacin
elevado de frmacos que se asocia a una menor adheren- joven. De todas formas, debido a la mayor incidencia de
cia teraputica, aumento de interacciones medicamento- infecciones y patologa cardiopulmonar crnica en an-
sas y errores en la posologa. Todo esto, junto a los cam- cianos, se debe tener cautela con su utilizacin.
bios farmacocinticos y farmacodinmicos asociados a la
edad, ocasiona un aumento en los efectos secundarios de BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
los pacientes con ERAS. Alonso MD, Martnez-Vzquez F, Daz de Tern T, Miranda-Filloy JA,
Los efectos adversos ms frecuentes al inicio del trata- Dierssen T, Blanco R, et al. Late-onset systemic lupus erythemato-
miento con esteroides son la hipertensin arterial, la hi- sus in NW Spain: differences with early onset SLE and literature
pokalemia, la hiperglucemia, la dislipemia, las alteraciones review. Lupus 2012; 21: 1135-48.
del sistema nervioso central y la tendencia a la retencin Bertoli AM, Alarcn GS, Calvo-Aln J, Fernndez M, Vil LM, Revei-
de fluidos. A largo plazo destaca el riesgo de osteoporosis lle JD; LUMINA Study Group. SLE in a multiethnic US cohort.
con fracturas asociadas, necrosis avasculares, glaucoma, XXXIII. Clinical features, course and outcome in patients with
cataratas, aterosclerosis acelerada y aumento en el ries- late onset disease. Arthritis Rheum 2006; 54: 1580-7.
go de contraer infecciones. Para intentar prevenir dichas Formiga Prez F, Garca Carrasco M, Lpez Soto A, Vidaller Palacn A,
complicaciones se recomienda intentar reducir la dosis Puyol Farriols R. Sndrome de Sjgren en la edad geritrica. En:
de esteroides hasta alcanzar la mnima dosis eficaz, suple- Ramos-Casals M, Garca Carrasco M, Anaya JM, Coll J, Cervera R,
mentar con calcio y vitamina D y aadir gastroproteccin. Font J, et al, eds. Sndrome de Sjgren. Barcelona, Masson, 2002;
La utilizacin de antiinflamatorios no esteroideos 327-33.
(AINE) en el anciano provoca, con frecuencia, un dete- Hgle T, Schuetz P, Daikeler T, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Walker
rioro de la funcin renal, especialmente en aquellos con UA, et al. Late-onset systemic sclerosis a systematic survey of the
tratamiento diurtico concomitante. Se debe reducir la EULAR scleroderma trials and research group database. Rheuma-
dosis de nabumetona, naproxeno, sulindaco, ketorola- tology 2011; 50: 161-5.
co y ketoprofeno. La toxicidad neurolgica y gastroin- Ramos Casals M, Brito Zern P. Enfermedades autoinmunes y geriatra.
testinal tambin est aumentada y los inhibidores de la En: Ramos Casals M, Garca Carrasco M, Rosas Gmez de Salazar
COX-2 son una opcin para los pacientes sin un riesgo J, Calvo Aln J, Font Franco J, editores. Enfermedades autoinmunes
cardiovascular aumentado. sistmicas y reumatolgicas. Barcelona, Masson, 2005; 700-8.
La hidroxicloroquina se tolera bien en el anciano, Rovensk J, Tuchynov A. Systemic lupus erythematosus in the elderly.
la dosis diaria no debe exceder los 6,5 mg/kg. Se reco- Autoimmun Rev 2008; 7: 235-9.
MANUAL SER.indb 390 06/05/14 18:57

61 ENFERMEDADES REUMTICAS
INDUCIDAS POR FRMACOS
L. CARREO PREZ L. VALOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN PERFIL SEROLGICO DE UN
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD INDUCIDA POR FRMACOS
INDUCIDA POR FRMACOS MANIFESTACIONES CLNICAS
Tolerancia central CONCLUSIONES
Tolerancia perifrica
FRMACOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FRMACOS
INTRODUCCIN En general, las reacciones adversas causadas por fr-

macos pueden ser de origen inmune o no; las reaccio-
La autoinmunidad inducida por frmacos (AIF) se des- nes debidas a una disregulacin de la respuesta inmune
criba, hasta hace unos aos, como una situacin re- pueden, a su vez, estar mediadas o no por inmunoglo-
versible que ocurre tras la exposicin a determinados bulina E (IgE), y las mediadas por IgE son reacciones
frmacos. Una caracterstica importante de este tipo de alrgicas de hipersensibilidad y su mecanismo fisiopa-
autoinmunidad, sugerida por primera vez en 1945 con tolgico ya ha sido definido y documentado. Sin em-
la comunicacin de un posible similar al lupus inducido bargo, en el marco de la AIF, la va fisiopatolgica no
por sulfadiazina, es la asociacin temporal entre la ad- se ha caracterizado completamente y es necesario dife-
ministracin del frmaco y la aparicin de los sntomas. renciar entre la posibilidad de detectar autoanticuerpos
En general, los sntomas son leves o moderados y suelen y la presencia de un sndrome clnico. La incidencia de
remitir con la disminucin de los ttulos de anticuerpos autoanticuerpos es mucho mayor que la de enfermedad
tras su suspensin. En los casos graves o refractarios a la clnica, aunque en ciertos casos podemos encontrar la
retirada del frmaco, el tratamiento de eleccin es con situacin contraria, es decir, un sndrome clnico aso-
corticosteroides sistmicos. Sin embargo, algunos casos ciado a la administracin de un frmaco sin la presencia
clnicos y series de pacientes reportados en la bibliografa de autoanticuerpos. Un gran nmero de agentes tera-
describen, en una minora de casos, manifestaciones cl- puticos de origen qumico y biolgico son capaces de
nicas como vasculitis, glomerulonefritis o fallo pulmo- desencadenar episodios de ndole autoinmune, como la
nar agudo, que pueden llegar a ser graves y resaltan la produccin de autoanticuerpos frente a tejidos propios
necesidad de disponer de pruebas diagnsticas especfi- del paciente. Considerando los factores que intervienen
cas para evitar intervenciones empricas. en una reaccin autoinmune, la asociacin entre la in-
MANUAL SER.indb 391 06/05/14 18:57

munidad innata y adaptativa, la participacin de sub- Tolerancia perifrica

poblaciones linfocitarias T y B (inmunidad celular), ci- Linfocitos maduros autorreactivos pueden inactivarse
tocinas y quimiocinas (inmunidad humoral), podemos o pasar a una fase de anergia funcional en los tejidos
decir que se trata de una compleja red de elementos que linfoides secundarios. Un ejemplo de disrupcin de
interaccionan entre s. Por otro lado, tambin se han im- la tolerancia perifrica es la metilacin del ADN, un
plicado agentes exgenos a travs del mimetismo mole- proceso fisiolgico que regula la expresin gnica sin
cular causado por anticuerpos dirigidos contra ciertos cambiar la secuencia del ADN; como proceso epige-
agentes infecciosos, bacterias o virus, medioambientales ntico, la hipometilacin activa la transcripcin. Un
y qumicos, en la fisiopatologa de enfermedades de cla- defecto en la metilacin del ADN, especficamente en
ro origen autoinmune. linfocitos T, se ha descrito en AIF y podra producir
una sobreexpresin del antgeno asociado a la funcin
linfocitaria (LFA-1), con lo cual, los linfocitos T con
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS ADN hipometilado se convierten en autorreactivos y
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD provocan la formacin de anticuerpos por supresin
INDUCIDA POR FRMACOS de la tolerancia inmune. Este es un mecanismo similar
al descrito para la luz ultravioleta en relacin con acti-
El conjunto de la evidencia cientfica es heterogneo y de- vidad clnica en el LES. Por otro lado, encontramos el
muestra que, a pesar de ciertas similitudes, el origen y de- mecanismo de la reactividad cruzada, que consiste en
sarrollo de una entidad puramente mediada por autoan- que los frmacos per se podran convertirse en antge-
ticuerpos como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la nos, lo que puede causar la generacin de linfocitos T
AIF, bien sea de tipo LES, vasculitis, esclerodermia, sndro- con reactividad cruzada y, adems, se ha demostrado
me de Sjgren, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis, que las clulas T son capaces de activarse directamente
tiroiditis autoinmune, anemia hemoltica, trombocitope- por frmacos.
nia autoinmune, pneumonitis o artritis reactivas, pueden Entre los factores propios del paciente que predispo-
tener rutas fisiopatolgicas muy distintas. Ahora bien, las nen al desarrollo de episodios AIF se han descrito la sus-
caractersticas de un frmaco que puede desencadenar la ceptibilidad gentica, la edad, los defectos relacionados
formacin de autoanticuerpos y, por consiguiente autoin- con el proceso de aclaramiento del frmaco, las alteracio-
munidad, no estn bien definidas nes en la funcin renal y heptica y el uso concomitante
Se han propuesto varias teoras, la mayora de ellas re- de otros medicamentos.
lacionadas con la prdida de la tolerancia inmune y con la La susceptibilidad gentica puede ayudar a explicar
reactividad cruzada. Los mecanismos de tolerancia y de por qu algunos pacientes experimentan autoinmuni-
reconocimiento de autoantgenos se llevan a cabo a nivel dad como una reaccin desencadenada por frmacos,
central y perifrico o por reactividad cruzada y, como en mientras que otros no lo hacen. Por ejemplo, las dife-
otras formas de autoinmunidad, la disrupcin de la tole- rencias genticas en el sistema del citocromo p450 de
rancia inmune causada por frmacos puede producirse a un individuo hacen que los frmacos se metabolicen de
ambos niveles de los mecanismos de tolerancia. forma diferente, lo que resulta en la generacin de me-
tabolitos txicos que pueden inducir autoinmunidad.
Tolerancia central Otro aspecto que se ha descrito es la velocidad de ace-
Los linfocitos inmaduros en la mdula sea (linfocitos tilacin, que est predeterminada genticamente y los
B), y en el timo (linfocitos T), que reconocen autoan- pacientes que tienen tasas de acetilacin lenta presentan
tgenos, sufren apoptosis o muerte celular programada. una mayor incidencia de AIF que aquellos con tasas ms
De acuerdo con la hiptesis del hapteno, como ha sido rpidas de acetilacin.
descrita por Adam y Hees en 1991, el frmaco per se o Actualmente, no hay una determinacin de labora-
sus metabolitos reactivos se unen a protenas transpor- torio que permita establecer la relacin directa entre
tadoras cambiando la configuracin de estas y alterando un frmaco y autoinmunidad inducida. El desarrollo
el reconocimiento como elemento propio por parte de estrategias efectivas para identificar a priori factores
del sistema inmune. Esto alterara la tolerancia central que podran predisponer a episodios autoinmunes con
de los linfocitos T hacia los tejidos autlogos, con la ciertos frmacos ha sido, hasta el momento, insuficien-
consecuente produccin de linfocitos T autorreactivos. te. Los datos publicados hasta la fecha estn basados,
Tambin existe la posibilidad de que el frmaco pueda fundamentalmente, en resultados de estudios realiza-
alterar autoantgenos y convertirlos en antgenos de novo dos en modelos animales, in vitro o en series pequeas
capaces de desencadenar una respuesta inmune. de pacientes.
MANUAL SER.indb 392 06/05/14 18:57

CAPTULO 61 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS INDUCIDAS POR FRMACOS 393
FRMACOS ASOCIADOS A tambin se han relacionado con sntomas osteomuscula-

AUTOINMUNIDAD INDUCIDA res y la produccin de anticuerpos sugestivos de un tras-
POR FRMACOS torno autoinmune similar al LES.
El mecanismo por el que un anti-TNF- puede
Ms de 90 frmacos han sido implicados en el desarrollo inducir autoinmunidad no se ha caracterizado suficien-
de autoinmunidad inducida (tabla 61.1) y de ellos, los que temente; la hiptesis que se postula es que la unin del
se describen de forma clsica como los ms frecuentes son anti-TNF- al TNF- de la superficie celular induce
procainamida, hidralazina, clorpromacina, penicilamina, una apoptosis acelerada, incompleta y defectuosa, que
sulfametoxazol, isoniazida, metildopamina, minociclina, provoca la liberacin de autoantgenos de tipo antinu-
quinidina, tiazidas. Nuevos frmacos como los inhibidores cleosoma y la formacin de anticuerpos anti-ADN de
de la aromatasa y los de origen biolgico como interleuci- doble hebra (ADNds).
nas (IL-2), interferones (, , ) y, ms recientemente, los Una segunda hiptesis que se ha manejado es que la
inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) supresin de la respuesta de linfocitos Th1 por parte de
TA B L A 61 .1
Autoinmunidad inducida por frmacos
Frmaco Manifestaciones clnicas Autoanticuerpos Dosis dependencia
Procainamida* Artritis, artralgias, fiebre, mialgias, ANA S

derrame pleural Antihistona
Anticomplejo-ADN
Minociclina Exantema cutneo, artralgias, artritis, ANA No

ictericia, elevacin de transaminasas Anti-ds-ADN
p-ANCA
Hidralacina* Fiebre, exantema cutneo, artralgias, vasculitis, ANA S

mialgias, pleuritis, derrame pleural, leucopenia Anti-ds-ADN
ANCA
Sulfasalacina Artropata inflamatoria, vasculitis cutnea Anti-H2A-H2B-ADN No

Anti-ds-ADN
Isoniazida Artralgias, artritis, anemia, fiebre, prurito Anti-H2A-H2B-ADN No

ANA
Estatinas Mialgias, poliartralgias, poliartritis, leucopenia, ANA, anti-Jo No

fotosensibilidad, serositis, elevacin de CK Antihistona
Anti-ds-ADN
Hidroxicloroquina Poliartropata ANA No

Antihistona
Inhibidores de la aromatasa Artralgias, artritis, sndrome del tnel del carpo, ANA No
osteoporosis
Anti-TNF (infliximab/etanercept/ Fiebre, exantema cutneo, artralgias, ANA No

adalimumab) vasculitis leucocitoclstica Anti-ds-ADN
Anticardiolipina
Antinucleosoma
Interfern -2b Enfermedad autoimmune del tiroides Antitiroglobulina No

ANA
Antimsculo liso
IL-2 Poliartropata, vasculitis Factor reumatoide No

ANA, anticuerpos
antitiroideos
*Procainamida e hidralacina estn consideradas como frmacos de alto riesgo en autoinmunidad inducida por frmacos. ANA: anticuerpos
antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo.
MANUAL SER.indb 393 06/05/14 18:57

la terapia anti-TNF- genera una respuesta exagerada y fenitona, mientras que las tiazidas se han asociado
tipo Th2 que conduce a una sobreproduccin de au- con patrn ANA moteado. La hidralazina y la procai-
toanticuerpos. Una tercera hiptesis es que los pacientes namida estn especialmente asociadas con la induccin
tratados con este tipo de frmacos son susceptibles de de varios autoanticuerpos, incluyendo ANA (> 95%),
tener ms infecciones bacterianas y/o virales potencia- antihistonas tipo IgG anti-[H2A-H2B] anti-ADN (>
doras de la activacin policlonal de linfocitos B y la pro- 95%), anticardiolipina (5-15%) y factor reumatoide
duccin de autoanticuerpos. (20-30%). En contraste con el LES, en la AIF el anti-
Un factor de confusin en el diagnstico de la AIF es la cuerpo anti-ADN se dirige frente a ADNds, los anti-Sm
naturaleza de la enfermedad autoinmune en s. Muchos son raros y los valores del complemento se encuentran
sndromes autoinmunes comparten caractersticas clni- dentro del rango normal. Sin embargo, publicaciones
cas y serolgicas, por lo que resulta difcil determinar si ms recientes sugieren que la AIF se puede asociar con
la presencia de autoanticuerpos es parte de la patologa anticuerpos frente a un amplio espectro de antgenos,
subyacente o si realmente son atribuibles a un frmaco. incluyendo Ro, La, ADNds, Sm, membrana basal glo-
La artritis reumatoide (AR), por ejemplo, cursa con fre- merular y anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo
cuencia con anticuerpos antinucleares (ANA), de modo (ANCA) citoplsmicos (C-ANCA y P-ANCA), todas
que, a menos que se evale previamente el perfil inmu- estas especificidades que antes se consideraban estric-
nolgico del paciente, la presencia de ANA difcilmente tamente relacionadas con una enfermedad idioptica.
podr atribuirse al frmaco. Dependiendo del paciente, Por lo tanto, una correlacin directa entre AIF y pre-
un frmaco puede causar formas clnicas y serolgicas de sencia de ANA con patrn homogneo ya no se puede
enfermedad diferentes. asumir. La mayora de los pacientes presenta reactantes
Se ha sugerido que algunas reacciones tipo AIF son de fase aguda elevados.
trastornos subclnicos en individuos con una predisposi-
cin gentica a enfermedades autoinmunes y tambin es
posible que esta solo se manifieste por causa de factores MANIFESTACIONES CLNICAS
desencadenantes como un tratamiento farmacolgico.
El diagnstico de AIF en pacientes tratados con agentes No hay criterios definitivos para el diagnstico de en-
anti-TNF- puede ser complejo debido a que las reacciones fermedad autoinmune inducida por frmacos, pero s
cutneas, con y sin evidencia de autoinmunidad, son hay consenso en considerar que la presencia aislada de
frecuentes con estos agentes. Es particularmente impor- anticuerpos en un paciente en ausencia de sntomas cl-
tante entender la relacin temporal entre la aparicin de nicos no es suficiente para el diagnstico y no supone la
los sntomas y el inicio de la administracin del frmaco, suspensin del tratamiento. Aunque son numerosos los
que puede ser de semanas a meses. Se ha comunicado que frmacos implicados en la formacin de autoanticuer-
los agentes anti-TNF- inducen una mayor prevalencia de pos, solo una minora de pacientes presentar sntomas
anticuerpos ADNds, de hipocomplementemia y de enfer- de enfermedad autoinmune y su desarrollo parece ser
medad clnica, tanto cutnea como sistmica, particular- independiente de la dosis.
mente con implicacin renal, cuando se compara con la En la enfermedad autoinmune inducida por frma-
autoinmunidad inducida por otros frmacos. Ensayos cl- cos hay una relacin temporal entre la administracin
nicos controlados demuestran que los pacientes tratados del frmaco y la aparicin de los sntomas, que no deben
con inhibidores del TNF-, como infliximab, etancercept estar presentes antes del inicio del tratamiento y remiten
o adalimumab, desarrollan ANA y otros autoanticuerpos. o mejoran al suspenderlo. La recurrencia tras la reintro-
Del mismo modo, la leflunomida, utilizada comnmente duccin del frmaco confirmar la sospecha diagnstica.
en el tratamiento de la AR, se ha implicado en el desarrollo Adems, a la hora de establecer el diagnstico, hay que
de lupus eritematoso cutneo subagudo. tener en cuenta que algunas reacciones autoinmunes
supuestamente inducidas por frmacos pueden ser la
acentuacin de manifestaciones subclnicas que existan
PERFIL SEROLGICO DE UN previamente y no se haban detectado.
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD La enfermedad se expresa de diferentes maneras, des-
INDUCIDA POR FRMACOS de la afectacin aislada de un rgano hasta una enfer-
medad sistmica indistinguible de su forma idioptica.
Por definicin, los pacientes con AIF presentan ANA, En general, las manifestaciones clnicas en diferentes
en general con patrn homogneo, como se ha descri- pacientes secundarias a la administracin de un deter-
to para procainamida, isoniazida, timolol, hidralazina minado frmaco son similares, siendo las ms frecuentes
MANUAL SER.indb 394 06/05/14 18:57

CAPTULO 61 ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS INDUCIDAS POR FRMACOS 395
fiebre, artralgias o artritis, mialgias, serositis y elevacin La introduccin de las terapias biolgicas en los lti-
de reactantes de fase aguda, pero no siempre sucede as mos aos se ha acompaado de un notable aumento de
y el mismo frmaco en un paciente puede producir una publicaciones de alteraciones autoinmunes producidas
vasculitis y en otro una manifestacin similar al lupus. por frmacos; se ha llegado a proponer que en los pacien-
La afeccin mucocutnea, el eritema malar, las lceras tes que vayan a iniciar terapia biolgica con inhibidores
orales o la fotosensibilidad, tambin son frecuentes. del TNF- se investigue previamente y peridicamente
La enfermedad inducida por procainamida o por hi- durante el tratamiento la presencia de ANA. Los inhibi-
dralazina se caracteriza por fiebre, artalgias y mialgias, dores del TNF- se han relacionado con la formacin de
derrame pleural y ANA con patrn homogneo, el 90% ANA y anti-ADN en pacientes con AR, espondiloartritis
con especificidad antihistonas. El 20-30% de los pacien- y enfermedad de Crohn, lo que sugiere que su desarrollo
tes tratados durante ms de 1 ao tiene riesgo elevado es independiente de la enfermedad del paciente. En algu-
de desarrollar sntomas clnicos. La clorpromazina pue- nos casos se asocia con la aparicin de una manifestacin
de inducir manifestaciones clnicas similares al lupus y similar a lupus con derrame pleural y pericrdico, similar
ms de la mitad de los pacientes desarrollar anticuerpos al LES idioptico y, en otros, con el desarrollo de vasculitis
antifosfolpidos, especialmente en pacientes positivos a o de psoriasis, generalmente pustulosis palmoplantar, que
HLA-DR7; sin embargo, la frecuencia de trombosis des- suelen remitir al suspender el tratamiento. Una reciente
pus de 5 aos de seguimiento ha sido inferior al 6%. revisin encuentra 92 casos publicados de LES, 113 de
Tambin se han implicado en la induccin de anticuer- vasculitis y 24 de neumona intersticial, atribuidos a tera-
pos antifosfolpidos la procainamida y la hidralazina pia anti-TNF. Las manifestaciones clnicas en los pacientes
Los pacientes con dislipemia tratados con estatinas tratados con inhibidores del TNF- incluyen fiebre, ar-
(lovastatina, simvastatina, paravastatina, fluvastatina) tralgias o artritis, mialgias y eritema cutneo. La aparicin
desarrollan con frecuencia ttulos elevados de ANA con de anticuerpos es ms frecuente en los pacientes tratados
patrn homogneo o moteado, anticuerpos antihistonas con infliximab que en los tratados con etanercept. Tam-
y, en algunos pacientes, anticuerpos anti-ADN. Las ma- bin se han detectado anticuerpos anticardiolipina hasta
nifestaciones clnicas incluyen mialgias, con elevacin de en el 25% de pacientes con AR que recibieron inhibidores
CK y, ocasionalmente, anticuerpos anti-Jo-1, probato- del TNF-, sin embargo, solo se produjeron accidentes
rios de polimiositis o dermatomiositis. Otras manifes- trombticos en el 4% de ellos. En pacientes tratados con
taciones clnicas frecuentes son artralgias o artritis, fo- terapias biolgicas se han descrito sndromes desmielini-
tosensibilidad, serositis y leucopenia; sin embargo, solo zantes con lesiones parecidas a las de la esclerosis mlti-
una minora de los pacientes desarrollar un trastorno ple y se ha sugerido que estas lesiones se produciran en
autoinmune apreciable, aunque se han comunicado ca- pacientes con un trastorno autoinmune subyacente. Los
sos de lupus cutneo subagudo y similares a lupus. Estas pacientes con AR e historia de neutropenia tienen mayor
alteraciones se han relacionado con el sistema del cito- riesgo de desarrollar una neutropenia transitoria des-
cromo P-450 3A4 que metaboliza las estatinas. Debido a pus de recibir tratamiento con inhibidores del TNF-,
los notables beneficios de las estatinas y a la rareza de los especialmente con etanercept, y se han comunicado casos
efectos adversos graves, estos frmacos no deben conside neutropenia en pacientes con LES tratados con tocili-
derarse contraindicados en pacientes con enfermedades zumab y casos de trombocitopenia relacionados con inhi-
autoinmunes o musculares. bidores del TNF-, la mitad de ellos por infliximab.
El nmero de mujeres que toman inhibidores de la Otros agentes biolgicos como IFN- o IL-2 tambin
aromatasa, para la prevencin o como tratamiento del se han asociado con el desarrollo de anticuerpos antiti-
cncer de mama, crece continuamente. El uso de estos roideos y anti-ADN y algunos pacientes han llegado a
frmacos se asocia con artralgias, rigidez articular y desarrollar manifestaciones clnicas de tiroiditis autoin-
artritis que con frecuencia obligan a su suspensin. El mune, anemia hemoltica y vasculitis, sntomas que sue-
incremento en la incidencia de los sntomas articulares len desaparecer al suspender el tratamiento.
entre las pacientes que reciben dosis elevadas de estos
frmacos sugiere un efecto dependiente de la dosis. En
las pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa de CONCLUSIONES
tercera generacin, anastrozole, letrozole y exemestane,
se ha detectado un moderado incremento de sndrome Factores humorales, celulares y moleculares interactan
del tnel del carpo y de osteoporosis y del nmero de de una manera compleja en la homeostasis del sistema
fracturas por fragilidad, que podra prevenirse con la ad- inmune, lo que sugiere que el desarrollo de AIF es un
ministracin de cido zoledrnico. proceso complejo en el que intervienen factores genti-
MANUAL SER.indb 395 06/05/14 18:57

cos, epigenticos y ambientales. Por lo tanto es necesario BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

caracterizar de forma ms detallada los mecanismos de Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al;
prdida de la tolerancia y la autoactivacin inmune indu- Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of examestane
cida por frmacos. Es posible que en el futuro podamos al- after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopau-
canzar el objetivo de predecir qu pacientes desarrollarn sal women with primary breast cncer. N Engl J Med 2004; 350:
sndromes autoinmunes al exponerse a ciertos frmacos. 1081-92.
Al mismo tiempo ser necesario desarrollar pruebas diag- Dedeoglu F. Drug-induced autoimmunity. Curr Opin Rheumatol
nsticas especficas para la AIF que nos permitan estable- 2009; 21: 547-51.
cer la relacin entre frmaco y patrn clnico y serolgico Donnellan PP, Douglas SL, Cameron DA, Leonard RC. Aromatase in-
de autoinmunidad. Los pacientes con fenmenos autoin- hibitors and arthralgia. J Clin Oncol 2001; 19: 2767.
munes inducidos por frmacos pueden desarrollar anti- Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantap-Dahlqvist S. Au-
cuerpos dirigidos contra un amplio espectro de antgenos, toantibody formation in patients with rheumatoid arthritis trea-
incluyendo Sm, Ro, La, C-ANCA, P-ANCA o membrana ted with anti-TNF-alpha. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7.
basal glomerular, considerados hasta ahora especficos de Lepore L, Marchetti F, Facchini S, Leone V. Drug-induced systemic lu-
enfermedades autoinmunes idiopticas. En los pacientes pus erythematosus associated with etanercept therapy in a child
que presentan artralgias, artritis o sntomas similares a lu- with idiopathic arthritis. Clin Exp Rheum 2003; 21: 276-7.
pus debe considerarse la posibilidad de AIF; se estima que Mongey AB, Hess EV. Drug Insight: autoinmune effects of medi-
hasta el 10% de los casos de LES y de vasculitis cutneas cations-waths new? Nature Clinical Practice Rheum 2008; 4:
podran estar inducidas por frmacos y, en estos pacientes, 136-44.
la afeccin renal o la del sistema nervioso central es poco Nol B. Lupus erythematosus and other autoimmune diseases related
frecuente. Una importante caracterstica de la enfermedad to statin therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 17-24.
es la asociacin temporal entre la administracin del fr- Ramos-Casals M, Prez lvarez R, Daz-Lagares C, Cuadrado MJ, Kha-
maco y el desarrollo de manifestaciones clnicas y sero- mashta M; and BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases
lgicas de enfermedad autoinmune, con remisin de los induced by biological agents a double-edged sword? Autoimmun
sntomas y disminucin de los ttulos de autoanticuerpos Rev 2010; 5: 188-93.
al suspender el tratamiento inductor. La recurrencia de los Rubin RL. Drug-induced lupus. Toxicology 2005; 209; 47: 1.
sntomas al reintroducir el tratamiento ayudar a confir- Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. Autoim-
mar el diagnstico. mun Rev 2005; 4: 309-14.
MANUAL SER.indb 396 06/05/14 18:57

Seccin 14 MANEJO DE COMPLICACIONES
CLNICAS PECULIARES DE LAS
C A P T U L O S
62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS
63 HIPERTENSIN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES

64 SNDROME DE ACTIVACIN MACROFGICA Y

65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMTICAS

MANUAL SER.indb 397 06/05/14 18:57

MANUAL SER.indb 398 06/05/14 18:57
62 CALCINOSIS EN LAS
V. ORTIZ-SANTAMARA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN PROPUESTA DE ABORDAJE
EPIDEMIOLOGA TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
PATOGENIA
CLNICA AUTOINMUNES SISTMICAS
DIAGNSTICO BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIN EPIDEMIOLOGA
La calcinosis en las enfermedades reumticas autoinmu- La edad media de aparicin de la calcinosis en las ERAS
nes sistmicas (ERAS) se clasifica dentro de las calcifica- se encuentra alrededor de los 40 aos, con predominio
ciones distrficas, que se caracterizan por el depsito de en el sexo femenino. La calcinosis es ms habitual en la
material clcico en los tejidos blandos sin alteracin del forma limitada de la SSc y en la forma juvenil de la DM.
metabolismo fosfoclcico. El depsito de calcio subcut- Entre el 30 y el 70% de las DM juveniles pueden desarro-
neo se conoce como calcinosis cutis. llar calcinosis; dicha complicacin aparece en los prime-
Las ERAS en las que habitualmente se observa esta ros aos del diagnstico. La prevalencia de calcinosis en
complicacin son la esclerosis sistmica (SSc) y la derma- la SSc alcanza el 25% de los casos y, habitualmente, apa-
tomiositis (DM), aunque tambin se ha descrito en otras rece a partir de los 5 aos del diagnstico. La prevalencia
enfermedades autoinmunes sistmicas como el lupus eri- en el LES se estima en un 17%.
tematoso sistmico (LES), las conectivopatas indiferen-
ciadas y los sndromes de solapamiento.
El diagnstico de calcinosis es fundamentalmente ra- PATOGENIA
diolgico (fig. 62.1), si bien, en algunos casos, los datos
clnicos son suficientes para el diagnstico (fig. 62.2). No La patogenia es desconocida. La presencia de calcinosis
hay un tratamiento claramente eficaz, aunque se ha ob- se ha relacionado con la duracin y gravedad de la SSc.
servado regresin de dichos depsitos con algunos fr- El dao tisular secundario a traumatismos, infecciones,
macos y/o medidas no farmacolgicas. vasculopata e hipoxia est involucrado en la aparicin
MANUAL SER.indb 399 06/05/14 18:57

MANEJO DE COMPLICACIONES CLNICAS PECULIARES DE
400 LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS SECCIN 14
FIGURA 62.1 Calcinosis

radiolgica. Obsrvese en el pulpejo
del 3r dedo de la mano derecha.
FIGURA 62.2 Calcinosis en el

fondo de una lcera digital en el 3r
dedo de la mano derecha.
de calcinosis. Estn en estudio algunos aminocidos e go de infeccin. En otros pacientes se pueden observar
interleucinas que podran tener relevancia en la fisiopa- contracturas articulares y atrofia muscular.
tologa de la calcinosis. Los depsitos de calcio pueden localizarse alrededor
Las calcificaciones distrficas, en las que se incluye de las articulaciones, a lo largo de las vainas tendinosas o
la calcinosis asociada a enfermedades autoinmunes, no en el tejido celular subcutneo en forma lineal, puntifor-
presentan alteraciones del metabolismo fosfoclcico. me, nodular o en placas. La calcinosis puede ser superfi-
cial o profunda, localizada o extensa.
La mano es una localizacin habitual de los depsi-
CLNICA tos de calcio, aunque puede aparecer asimismo en los
codos, las rodillas, los pies, las nalgas y a lo largo de las
La calcinosis puede ser asintomtica y a menudo es un piernas, a menudo en reas de presin de superficies
hallazgo radiolgico. Algunos pacientes pueden presen- extensoras. La calcinosis subcutnea en los pulpejos de
tar tumoraciones subcutneas, a veces dolorosas, con ri- los dedos predispone la aparicin de lceras digitales,
bete inflamatorio e incluso ulceracin cutnea con ries- dificultando su curacin. En algunas ocasiones se pro-
MANUAL SER.indb 400 06/05/14 18:58

CAPTULO 62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 401
duce un exudado clcico, habitualmente compuesto venosa durante 3 das cada 3 meses en calcinosis asocia-
por hidroxiapatita. da a DM juvenil), inmunoglobulinas en forma de pulsos
La resolucin espontnea de la calcinosis es ms habi- mensuales, colchicina en dosis de 1 mg/da con mejora
tual en la DM que en la SSc. de la calcinosis, as como de la lcera cutnea y del ribete
inflamatorio circundante. La inflamacin circundante a
la calcinosis puede mejorar con la inyeccin intralesional
DIAGNSTICO de corticoides.
En pacientes con DM juvenil se ha observado mejora
Los datos clnicos y la imagen de radiologa simple pue- en algn caso anecdtico con probenecid (frmaco uri-
den ser suficientes para establecer el diagnstico. En al- cosrico) y con hidrxido de aluminio oral. La terapia
gunas ocasiones se realizan estudios mediante tomogra- con hidrxido de aluminio tambin se ha utilizado en al-
fa computarizada, resonancia magntica o ecografa. En gn caso de LES y de SSc. Se ha comunicado la curacin
caso de duda diagnstica se recurre a la biopsia del tejido de lceras cutneas en relacin con calcinosis mediante
afectado para el diagnstico definitivo. la aplicacin tpica de tiosulfato sdico.
Recientemente se ha descrito la eficacia de rituximab
(375 mg/m2/semana en 4 perfusiones en 2 ciclos sepa-
TRATAMIENTO rados por 1,5 aos) administrado en una paciente con
afectacin pulmonar por SSc en la que se observ me-
No hay un tratamiento eficaz para prevenir o tratar la jora de su calcinosis.
calcinosis. La mayora de los casos que han sido comu- Las medidas no farmacolgicas como son el lser de
nicados son casos clnicos o series de casos, y se observa dixido de carbono, la litotricia extracorprea o la ionto-
mejora con frmacos como la warfarina, el diltiazem, foresis combinada con ultrasonidos han sido eficaces en
la minociclina, los bifosfonatos, las inmunoglobulinas algunos pacientes con calcinosis superficial.
por va intravenosa, la colchicina, la inyeccin intra- En los pacientes en los que la calcinosis comporta
lesional de corticoides, el probenecid, el hidrxido de dificultad en el movimiento, debido a la localizacin de
aluminio o el rituximab. los depsitos clcicos, o bien a la presencia de ulcera-
Se han publicado alrededor de 20 casos de calcino- cin cutnea de repeticin y/o exudacin de material
sis tratada con warfarina. Una de las pautas utilizadas clcico, se puede plantear la opcin de exresis quirr-
fue de 1 mg/da durante 18 meses. Del total de los casos gica, habiendo obtenido resultados dispares, incluso
comunicados se describi mejora en un tercio de los con reaparicin de la calcinosis.
pacientes. Cabe destacar que el tratamiento con warfari- En los pacientes con SSc, en los que la curacin de las
na se ha relacionado con calcificacin valvular y corona- heridas quirrgicas viene influenciada por la afectacin
ria. La evidencia en relacin con la eficacia de la warfari- fibrtica cutnea y la vasculopata asociada, la opcin
na en pacientes con calcinosis es dbil. quirrgica no es prioritaria.
Los antagonistas de los canales del calcio son frma- En los pacientes con calcinosis ulcerada e infectada se
cos eficaces para el tratamiento del fenmeno de Ray- aconseja frotis de la lcera para determinar el germen,
naud. Se han comunicado algunos casos de mejora de la as como su antibiograma. El germen habitual es Sta-
calcinosis con diltiazem a dosis variables de entre 120 y phylococcus aureus. A menudo, la curacin de la infec-
480 mg al da administrado durante largos perodos de cin de la lcera es necesaria para su cierre.
tratamiento (ms de 1 ao). El tratamiento enrgico de la enfermedad autoinmu-
En pacientes que tienen lceras asociadas a calcino- ne de base puede ayudar a la regresin o curacin de la
sis sobreinfectadas se puede plantear la opcin de tratar calcinosis.
con minociclina (50-100 mg/da durante perodos lar-
gos o en ciclos de 1-2 meses cada 3-4 meses) dado que se
ha observado su posible eficacia, tanto en el tratamiento PROPUESTA DE ABORDAJE
de la infeccin de la lcera como en la disminucin de la TERAPUTICO EN EL TRATAMIENTO
calcinosis asociada, y la calcinosis empeora al suspender DE LA CALCINOSIS EN LAS
dicho antibitico. ENFERMEDADES REUMTICAS
Estn descritos casos de mejora de la calcinosis en AUTOINMUNES SISTMICAS
pacientes tratados con bifosfonatos (p. ej., etidronato,
alendronato o risedronato oral en calcinosis asociada a Ante la presencia de calcinosis, valorar tratamiento
SSc, y pamidronato a dosis de 1 mg/kg/da por va intra- con diltiazem.
MANUAL SER.indb 401 06/05/14 18:58

En caso de signos inflamatorios circundantes, plan- Blocka K. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. En: Cle-
tear aadir colchicina. ments PJ, Furst DE, editors. Systemic sclerosis. Philadelphia, Lip-
En calcinosis ulcerada, realizar frotis de la lcera pincott Williams & Williams, 2004; 249-60.
cutnea. Ante la sospecha de infeccin, indicar an- Boulman N, Slobodin G, Rozenbaum M, Rosner I. Calcinosis in rheu-
tibitico emprico y ajustar segn antibiograma. matic diseases. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 805-12.
En casos de dificultad en el movimiento, ulceracin Daoussis D, Antonopoulos I, Liossis SN, Yiannopoulos G, Andonopou-
y/o sobreinfeccin de repeticin, valorar ciruga. los AP. Treatment of systemic sclerosis-associated calcinosis: a case
Tratar enrgicamente la enfermedad autoinmune report of rituximab-induced regression of CREST-related calcinosis
de base, en la medida que sea posible. and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: 822-9.
Gutierrez A Jr, Wetter DA. Calcinosis cutis in autoimmune connective
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA tissue diseases. Dermatol Ther 2012; 25: 195-206.
Balin SJ, Wetter DA, Andersen LK, Davis MD. Calcinosis cutis occu- Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak
rring in association with autoimmune connective tissue disease: L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic
the Mayo Clinic experience with 78 patients, 1996-2009. Arch sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Re-
Dermatol 2012; 148: 455-62. search group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-8.
MANUAL SER.indb 402 06/05/14 18:58

63 HIPERTENSIN PULMONAR EN
C.P. SIMEN AZNAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN TRATAMIENTO
EPIDEMIOLOGA: DATOS BSICOS Medidas generales
Tratamiento vasodilatador
PATOGENIA Y HALLAZGOS HISTOLGICOS
Tratamiento inmunosupresor
MANIFESTACIONES CLNICAS Trasplante pulmonar
SOSPECHA Y DIAGNSTICO: CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
INTRODUCCIN clerodermia o esclerosis sistmica (ES) constituyen

el grupo ms numeroso.
La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemo- Grupo 2, HP causada por cardiopata izquierda.
dinmico y fisiopatolgico que se define por una pre- Grupo 3, HP asociada a enfermedad pulmonar y/o
sin media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo hipoxemia.
25 mmHg medida por cateterismo cardaco derecho Grupo 4, HP por enfermedad tromboemblica
(CCD), siendo la medicin de este parmetro imprescin- crnica.
dible para el diagnstico. Puede encontrarse en muchas Grupo 5, HP con mecanismo poco claro o multi-
enfermedades, que se han clasificado en 5 grupos clni- factorial.
cos con caractersticas especficas:
Grupo 1 o hipertensin arterial pulmonar (HAP), Las ETC pueden desarrollar HP en cualquiera de los
que se define por presentar PAPm 25 mmHg y 5 grupos e incluso en un mismo paciente puede coexistir
presin capilar pulmonar (PCP) 15mmHg y se ms de un mecanismo que justifique la HP. En los ltimos
caracteriza por un aumento progresivo de la resis- aos se han producido grandes avances en el conocimiento
tencia vascular pulmonar que lleva a la insuficiencia y tratamiento del grupo 1; en todos los estudios realizados
cardaca (IC) y muerte por fracaso del ventrculo y en los ensayos clnicos se ha incluido un nmero no me-
derecho. La HAP incluye 5 subgrupos subclnicos nospreciable de enfermos con ES, lo que ha derivado en un
que comparten clnica, hemodinmica y cambios aumento de la investigacin y de la produccin cientfica,
patolgicos en las arterias pulmonares distales. Los no solo en HAP asociada a ES sino en la ES en general.
subgrupos ms frecuentes son la HAP idioptica La mayora de los trabajos sobre HP asociada a ETC
(HAPi) y la HAP asociada, donde las enfermedades estn dedicados a la ES, por lo que la mayor parte del
del tejido conectivo (ETC) y, especficamente, la es- Captulo se centra en esta enfermedad.
MANUAL SER.indb 403 06/05/14 18:58

EPIDEMIOLOGA: DATOS BSICOS en el grupo con HAPi (77% a los 3 aos del diagnstico),
en el que se utiliza el mismo algoritmo de tratamiento.
En los ltimos aos se han realizado registros multicn- Por lo tanto, para mejorar la supervivencia del grupo de
tricos de HAP, como el REHAP (Registro Espaol) o el pacientes con HAP asociada a ES debemos revisar y mo-
REVEAL (Registro Americano), en los que las ETC re- dificar el esquema de tratamiento.
presentan aproximadamente el 50% del grupo de HAP,
en el que el 60-75% de los pacientes tiene ES, un 8-18%
lupus eritematoso sistmico (LES), un 10% enfermedad PATOGENIA Y HALLAZGOS
mixta del tejido conectivo (EMTC) y un 3% artritis reu- HISTOLGICOS
matoide (AR).
Solo hay estudios epidemiolgicos de incidencia y La disfuncin endotelial se considera el inicio de la vascu-
de prevalencia en los pacientes con ES, y se observa una lopata de la HAP asociada a ES. Esta disfuncin provoca
incidencia de 0,61 casos/100 pacientes/ao y prevalen- un desequilibrio entre mediadores de vasoconstriccin y
cias de aproximadamente el 10%, que probablemente proliferacin (endotelina-1, tromboxano A2) y mediado-
estn infraestimadas en vista de los resultados del estu- res de vasodilatacin y antiproliferacin (xido ntrico y
dio DETECT (Evidence-based detection of pulmonary prostaglandinas). El predominio de vasoconstriccin y
arterial hypertension in systemic sclerosis), en el que se proliferacin da lugar a una arteriopata obliterativa que
realiza CCD a los enfermos con ES de ms de 3 aos de se caracteriza por proliferacin de la ntima, hiperplasia
evolucin y con una difusin de monxido de carbono de la media y fibrosis de la adventicia de las pequeas arte-
(DCO) < 60% del valor esperado, observndose preva- riolas pulmonares. Todo ello contribuye a incrementar la
lencias del 19% de HAP y del 6% de HP de los grupos 2 PAP y la poscarga del ventrculo derecho, que ya de base
y 3, respectivamente. puede estar afectado, presentando una falta de acopla-
En el resto de ETC no se han realizado estudios epi- miento a los aumentos de PAP, claudicando con rapidez.
demiolgicos rigurosos y hay una gran variabilidad en Es uno de los factores que contribuye a una peor respuesta
las cifras de prevalencia porque no se utilizan los mis- al tratamiento en relacin al grupo de pacientes con HAPi.
mos criterios diagnsticos. En los escasos estudios rea- En cuanto a los hallazgos histolgicos, en los pocos es-
lizados con los nicos criterios aceptados (PAPm 25 tudios necrpsicos realizados en pacientes con ES se han
mmHg), la prevalencia de HAP en LES y en la EMTC evidenciado diferencias notables con la HAPi, ya que, en
vara entre un 0,005 y un 10%. En la AR, el sndrome de la ES, se observan ms focos de enfermedad venooclusiva
Sjgren y las miopatas inflamatorias solo hay estudios pulmonar (hallazgos de obstruccin pulmonar venosa
de estimacin de HP con eco-Doppler, con prevalencias sin evidencia de afectacin del corazn izquierdo). En
muy variables. estos pacientes, el tratamiento con frmacos que relajen
En todas las ETC, la aparicin de HP comporta un el tono arterial y arteriolar puede acompaarse de dete-
mal pronstico, pero en los pacientes con ES las super- rioro clnico con desarrollo de edema pulmonar. Es otro
vivencias son significativamente menores que las de los factor que influye en una peor respuesta al tratamiento
enfermos con LES o EMTC (supervivencias a los 3 aos: que la que tienen los pacientes con HAPi.
ES 47%, LES 74%, EMTC 89% datos del Royal Free En cuanto a las otras ETC, tanto en el LES como en
Hospital). La HP es la primera causa de muerte en la la EMTC y en el sndrome de Sjgren debe existir un
mayora de las series recientes de pacientes con ES. La HP componente de vasculopata inflamatoria que justifica la
en la ES puede estar presente en los 3 subtipos cutneos respuesta a los inmunosupresores y un mejor pronstico
clnicos de ES conocidos: ES limitada, ES difusa y ES sin que el que presentan los pacientes con ES.
esclerosis cutnea. Hay un predominio de la HP del gru- Los pacientes con LES y sndrome antifosfolpido aso-
po 3 en el subtipo con ES difusa por una mayor preva- ciado presentan con mayor frecuencia HP del grupo 4. En
lencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en este las miopatas inflamatorias predomina la HP del grupo 3,
subtipo. Dada su alta prevalencia y su mal pronstico, en por lo que presentan los mecanismos patognicos y los ha-
el grupo de pacientes con ES se han desarrollado algorit- llazgos patolgicos de la vasculopata hipxica pulmonar.
mos de deteccin que permiten un diagnstico precoz y
un inicio de tratamiento temprano para intentar mejo-
rar la supervivencia. En la actualidad disponemos de un MANIFESTACIONES CLNICAS
gran nmero de frmacos, pero la supervivencia sigue
siendo baja (50% a los 3 aos del diagnstico) con dife- La sintomatologa es de carcter inespecfico. El paciente
rencias estadsticamente significativas con las observadas suele presentar disnea progresiva. Los hallazgos propios
MANUAL SER.indb 404 06/05/14 18:58

CAPTULO 63 HIPERTENSIN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 405
de una IC derecha, dolor precordial, edemas y episodios de 5-10 mmHg. Se sospecha la presencia de HP cuando:
sincopales, son manifestaciones propias de una enfer- la VRT es 2,5 m/s y la PAPs es 40 mmHg, o si la VRT
medad avanzada. En la exploracin fsica puede haber es 2,5 m/s y la PAPs 39 mmHg en reposo con datos
un segundo ruido reforzado en foco pulmonar, galope ecogrficos adicionales sugerentes de HP. El eco-Doppler
ventricular derecho por cuarto tono y, en fases ms avan- es la tcnica de eleccin para el cribado de HP, pero tie-
zadas, aparecern signos de IC derecha. ne limitaciones. Una de las limitaciones ms importante
En los pacientes con ES que estn afectados de EPI es no evidenciar insuficiencia tricuspdea (IT) en apro-
tendremos que descartar la presencia de HP asociada si ximadamente un 20% de los pacientes, por lo que no
presentan un empeoramiento rpido de su disnea basal se puede estimar la PAPs. Adems, la especificidad y la
sin aumento de la tos ni de los crepitantes secos y apari- sensibilidad de la PAPs varan dependiendo del valor de
cin de signos de IC. PAPs que se considere, aumentando la especificidad si se
consideran PAPs > 50 mmHg. En el estudio DETECT, el
42% de los pacientes con HAP diagnosticada no tena IT
SOSPECHA Y DIAGNSTICO: o la VRT era 2,8 m/s. Por lo tanto se debe realizar cate-
EXPLORACIONES terismo derecho si hay sospecha de HP por parmetros
COMPLEMENTARIAS clnicos o funcionales (DCO baja o FVC/DCO > 1,8),
aunque en el eco-Doppler no se detecten signos de HP.
En los pacientes con ETC diferentes a la ES, solo se re- Las nuevas recomendaciones realizadas por los gru-
comienda la realizacin de exploraciones complementa- pos de expertos tras el Simposio Mundial de Hiperten-
rias especficas para diagnstico de HP si hay sospecha sin Pulmonar celebrado en Niza en marzo de 2013 para
clnica. En primer lugar se realizarn pruebas funciona- deteccin precoz de HAP en las poblaciones de riesgo
les respiratorias (PFR) con DCO. Si se detecta una dis- son: a) en el grupo de riesgo de los pacientes con ES se
minucin de la DCO (< 60% del valor esperado) se in- recomienda cribado anual para descartar HAP en enfer-
dicar la realizacin de ecocardiograma. En los pacientes mos asintomticos, a pesar de la falta de evidencia; b) en
afectados de EPI, si se observa un cociente de capacidad los pacientes que se pueden considerar dentro del espec-
vital forzada (FVC)/DCO > 1,8 (descenso de DCO no tro de ES sin signos ni sntomas de HP se les debe reali-
paralelo al descenso de FVC secundario a patologa in- zar una valoracin clnica para descartar la presencia de
tersticial), tambin se practicar eco-Doppler. Si la PAP telangiectasias, determinar ACA, PFR y DCO, electrocar-
sistlica (PAPs) es > 40 mmHg se recomienda la con- diograma y biomarcadores (NT-PorBNP y cido rico)
firmacin de HP con la prctica CCD. En los pacien- y, dependiendo de los resultados, realizar ecocardiogra-
tes con ES asintomticos, aunque en las guas actuales ma y considerar el CCD.
el grado de recomendacin y de evidencia para realizar La confirmacin de la existencia de HP precisa de la
eco-Doppler sean bajos (clase IIb, nivel C), en la prctica realizacin de un CCD. Nos permite confirmar el diag-
clnica es aconsejable realizar anualmente PFR con DCO nstico de HP y catalogar de HP de precapilar (PCP
y eco-Doppler. La periodicidad se puede aumentar si el 15 mmHg) (grupos 1 y 1 y grupo 3) o poscapilar (PCP
paciente afectado de ES presenta disnea o alguno de los 15 mmHg) (grupo 2). Hay que tener en cuenta que
factores de riesgo asociados a HAP, como: larga dura- los pacientes con ES pueden presentar HP en cualquie-
cin de la enfermedad, inicio en edades avanzadas, fe- ra de los 3 grupos y que en un mismo paciente pueden
nmeno de Raynaud grave, presencia de lceras digitales haber los 3 mecanismos patognicos. La realizacin de
y/o telangiectasias, anticuerpos anticentrmero (ACA) un test vasodilatador al grupo de pacientes con ES es
o antinucleares positivos con patrn de inmunofluo- controvertido, ya que menos del 10% de los pacientes es
rescencia indirecta nucleolar, DCO < 60% del valor es- respondedor y el tratamiento recomendado con antago-
perado y valores altos del pptido natriurtico cerebral nistas de los canales del calcio a dosis altas es ineficaz en
(BNP) o de su precursor NT-proBNP. la prctica totalidad de los pacientes.
El eco-Doppler permite estimar la PAPs y valora la
funcin cardaca izquierda. La PAPs se mide a partir de
la velocidad mxima del flujo de regurgitacin tricusp- TRATAMIENTO
dea (VRT), que es equivalente a la presin que hay en el
ventrculo derecho, en ausencia de obstruccin del tracto En los ltimos aos se ha producido un gran avance en
de salida de este. El clculo se hace mediante la frmula el tratamiento del grupo con HAP al aprobarse el uso de
de Bernoulli: PAPs = 4 (VRT)2 + presin en la aurcula una serie de frmacos, segn los resultados de ensayos
derecha (PAD). La PAD se estima como una constante clnicos, en los que siempre se incluan un nmero de
MANUAL SER.indb 405 06/05/14 18:58

TA B L A 6 3 .1
Frmacos disponibles para el tratamiento de la HAP asociada a ETC
Principio activo Dosis habitual ETC (ES) Eficacia Efectos adversos
Epoprostenol 10-40 ng/k/min i.v. 111 (48) 108 m en WT Dolor mandibular

Mejora HMDC y CF Flushing
Infeccin
Fallo de bomba
Iloprost 5g/inh 6-9 inh/da 35 36,4 m en WT Mialgias

Mejora HMDC
Treprostidinil 5-40 ng/k/min s.c. 90 (45) 16 m en WT Reaccin inflamatoria local

Mejora HMDC y CF
Bosentn 125 mg/12h v.o. 95 (95) 43 m en WT Hepatotoxicidad

Mejora HMDC y CF Edemas
Teratogenia
Flushing
Ambrisentn 5-10 mg/da v.o. 124 (99) 36 m en WT Hepatotoxicidad

Mejora HMDC y CF Edemas
Teratogenia
Flushing
Sildenafilo 20-60 mg/8h v.o. 84 (38) 45 m en WT Diarrea

Mejora HMDC y CF Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
Tadalafilo 40 mg/da v.o. 95 (NR) 33 m en WT Diarrea

Mejora HMDC y CF Dispepsia
Congestin nasal
Alteracin visual
ETC: enfermedades del tejido conectivo; ES: esclerodermia; m en WT: diferencia en metros en relacin al grupo placebo; HMDC: hemodinmica;
CF: clase funcional.
pacientes con ETC, en su mayora ES (tabla 63.1). Por Tratamiento vasodilatador

este motivo, el tratamiento de la HAP asociada a ETC En la actualidad tenemos a nuestra disposicin varios
est basado en el algoritmo teraputico de HAP (fig. frmacos de cada uno de los grupos farmacolgicos
63.1), en el que se consideran tanto medidas generales que actan sobre las 3 vas principales alteradas: a) an-
como los diferentes vasodilatadores pulmonares espec- tagonistas de los receptores de la endotelina 1 (ARE):
ficos utilizados hasta la actualidad. Dada la complejidad bosentn y ambrisentn; b) inhibidores de la fosfodies-
de la HAP se recomienda que los pacientes con ETC que terasa 5 (IPDE-5): sildenafilo y tadalafilo, y c) prosta-
se diagnostican de HAP sean valorados en centros de noides: epoprostenol, treprostinil e iloprost. La indi-
referencia multidisciplinares de HP. Las peculiaridades cacin de cada frmaco vasodilatador en monoterapia
del tratamiento de HAP asociada a ES se referencian a depende de la clase funcional en la que se encuentre el
continuacin. paciente. Cuando se produce el empeoramiento clni-
co podemos combinar los frmacos que actan sobre
Medidas generales las distintas vas patognicas, aunque no se dispone de
Se debe valorar el riesgo/beneficio de la anticoagulacin suficiente informacin al respecto. Los pacientes con
de manera individualizada. Los escasos estudios realiza- ES requieren controles mdicos ms habituales que los
dos no son aleatorizados y ofrecen resultados discordan- pacientes con HAPi o con otras ETC, por tener un peor
tes. Hay un elevado riesgo hemorrgico por la presencia pronstico. Por este motivo, se aconseja una escalada
de ectasias vasculares en el tracto digestivo. teraputica ms rpida si el paciente no mejora de cla-
MANUAL SER.indb 406 06/05/14 18:58

Anticoagulacin oral (valor seguridad)

Evitar exceso de ejercicio fsico
Diurticos Medidas
Control gestacional
Oxgeno (si hipoxemia / desaturacin en esfuerzo) de soporte
Soporte social y psicolgico
Digoxina y generales
Prevencin de las infecciones
Rehabilitacin respiratoria supervisada
Contactar
con centro
de referencia
PRUEBA VASODILATADORA AGUDA
Respondedor
No
respondedor
CFI-II Grado de Grado de CF II CF III CF IV

Nifedipino, recomendacin evidencia
amlodipino,
diltiazem I AoB Ambrisentn, Ambrisentn, Epoprostenol ev
bosentn, bosentn
macicentn, Epoprostenol
riociguat, ev, Iloprost inh,
Respuesta clnica sildenafilo, macicentn,
sostenida en CF I-II tadalafilo riociguat,
sildenafilo,
tadalafilo,
treprostinil sc-inh
S No
IIa C Iloprost ev, Ambrisentn,
treprostinil ev bosentan
Macicentn,
Nifedipino, riociguat,
amlodipino, sildenafilo,
diltiazem tadalafilo,
treprostinil
sc-ev-inh
IIb B Beraprost
IIb C Terapia Terapia
combinada inicial combinada inicial
Respuesta clnica inadecuada
Terapia combinada secuencia (I-A) Considerar para:

Respuesta clnica inadecuada trasplante
ARE con tratamiento mximo pulmonar (I-C)
Prostanoides IPDE-5
o sGCS Septostoma auricular (IIa-C)
FIGURA 63.1 Algoritmo teraputico de la hipertensin arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS. Adaptado de: Updated
treatmen algoritme of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; vol 62 (suppl D): D60-D72.
MANUAL SER.indb 407 06/05/14 18:58

TA B L A 6 3 . 2
Parmetros para valorar la gravedad, la estabilidad y el pronstico de la hipertensin arterial pulmonar
Mejor pronstico Valoracin de pronstico Peor pronstico
No Evidencia clnica de insuficiencia VD S
Lenta Velocidad progresin de sntomas Rpida
No Sncope S
I, II CF de la OMS IV
Ms largo (> 500 m)* TM6M Ms corto (< 300 m)*
Consumo mximo O2 > 15 ml/min/kg Prueba de ejercicio cardiopulmonar Consumo mximo O2 < 12 ml/min/kg
Normal o casi normal BNP/NT-proBNP Muy elevadas y en aumento
Sin derrame pericrdico Ecocardiografa Derrame pericrdico
> 2 cm TAPSE < 1,5 cm
PAD < 8 mmHg e IC 2,5 l/min/m2 Hemodinmica PAD > 15 mmHg o IC 2 l/min/m2
*Depende de la edad; IC: ndice cardaco; CF: clase funcional; TAPSE: excursin sistlica del plano del anillo tricuspdeo; PAD: presin de aurcula
derecha; TM6M: test de la marcha de 6 min; VD: ventrculo derecho.
Adaptado de: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.
se funcional a las 4 o 6 semanas de haberse iniciado el Trasplante pulmonar

tratamiento. Adems se debe tener en cuenta que los El trasplante pulmonar es una opcin a considerar en
parmetros que se utilizan para valorar la respuesta los pacientes que han seguido el algoritmo teraputi-
al tratamiento en los pacientes con HAPi (tabla 63.2), co de la HAP y, a pesar de tratamiento intensivo con
como el test de la marcha de 6 min, la clase funcional epoprostenol o tratamiento triple, se confirma progre-
o los parmetros hemodinmicos, no estn validados sin de la HAP. En casos seleccionados, la superviven-
para los pacientes con ES y no se correlacionan con la cia de los pacientes con ES es similar a la obtenida en
gravedad de la complicacin. El control ms estricto y pacientes con fibrosis pulmonar idioptica (50% a los 5
con mayor frecuencia tambin se justifica porque en aos), aunque la tasa de rechazo agudo, relacionado con
los pacientes con ES puede haber un componente de el reflujo gastroesofgico, es mayor, por lo que se tiene
enfermedad venooclusiva con mala respuesta al inicio que realizar una valoracin de la afectacin esofgica y
del tratamiento vasodilatador intenso, que puede pro- adoptar medidas posturales antirreflujo en el postope-
vocar cuadros de IC. ratorio inmediato.
Recientemente se han publicado los resultados de En relacin con el tratamiento de los otros grupos de
los ensayos con 2 nuevos frmacos: riociguat (estimula- HP se aconseja:
dor de la guanilato ciclasa soluble) y macitentn (ARE HP del grupo 2 (poscapilar): optimizar el trata-
tisular), en los que tambin se han incluido pacientes miento de la cardiopata izquierda. Hay que tener
con ETC. En los 2 estudios se consiguen los objetivos en cuenta que los pacientes con ES y HAP pueden
principales: en el primero, una mejora en la capacidad tener tambin disfuncin diastlica del ventrculo
del esfuerzo valorado por el test de la marcha de 6 min, izquierdo. En este grupo de pacientes, si se inicia
y en el segundo una reduccin de la morbilidad y de la tratamiento de la HAP con antagonistas del recep-
mortalidad. tor de la endotelina I (ERA) se debe asociar trata-
miento deplectivo, para evitar descompensaciones
Tratamiento inmunosupresor de IC secundaria a la retencin de lquidos que
Solo est indicado en los pacientes con LES, EMTC y pueden provocar los ERA.
sndrome de Sjgren en cualquier clase funcional. Se HP del grupo 3 (enfermedad pulmonar): en
aconseja aadir vasodilatadores especficos en las clases la prctica clnica, los pacientes con ES y EPI
funcionales III y IV. No se recomienda en ES por falta leve-moderada con FVC > 60% del valor esperado
de respuesta. que desarrollan HP tienen el mismo pronstico y
MANUAL SER.indb 408 06/05/14 18:58

tratamiento que los pacientes con HAP sin EPI. disminuyendo el lmite inferior de PAPm y/o incluyen-
Los pacientes con EPI grave que desarrollan HP do parmetros de PAP de esfuerzo; c) iniciar tratamiento
con PAPm < 35 mmHg se consideran del grupo en clase funcional I; d) realizar una escalada teraputica
3 y, por lo tanto, se debe optimizar el tratamien- rpida, y e) validar los parmetros de respuesta al trata-
to de la EPI y valorar oxigenoterapia domicilia- miento propios de los pacientes con HAP asociada a ES.
ria y otras medidas generales. Si la PAPm es > 35
mmHg resulta difcil discernir si adems del com- BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
ponente de HP hipoxmica tienen asociada una Coghlan JG, Denton CP, Grnig E, Bonderman D, Distler O, Khanna
HAP. El pronstico de este grupo de pacientes con D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hyper-
EPI y HP es infausto, ya que la supervivencia acu- tension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis
mulada a los 3 aos se sita alrededor del 45%. En 2013. [Epub ahead of print].
esta situacin, en los centros de referencia de HP Coghlan JG, Scrieber B. An Update on the evaluation and mangment
se debe decidir si se inicia el tratamiento vasodila- of pulmonary hypertension in scleroderma. Curr Rheumatol Rep
tador especfico, aunque no haya hasta la actuali- 2012; 14: 1-10.
dad evidencia cientfica. Condlife R, Kiely D, Peacock AJ, Corris P, Gibbs, Vrapi F, et al. Con-
nective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension
in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009;
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS 179: 151-7.
Grnig E. Treatment of pulmonary arterial hypertension in connective
La HP es una complicacin grave de las ETC y, sobre tissue disease. Drugs 2012; 72: 1039-56.
todo, de la ES, donde puede alcanzar frecuencias de hasta HoeperM, Bogaard H, Codliffe R, Frantz R, Khanna D, Kutyzyna M,
un 30%. Los nuevos tratamientos han mejorado de ma- et al Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension, J Am
nera notable la supervivencia de la HAP (supervivencia Coll Cardiol 2013; 62 Suppl 25: D42-50.
a los 2 aos de cohorte histrica 47%), pero contina Johnson SR, Granton JT. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis
teniendo un mal pronstico. Para mejorar la supervi- and systemic lupus erythematosus. Eur Respir Rev 2011; 20: 277-86.
vencia se propone: a) mejorar los mtodos de deteccin LePavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclero-
precoz que permitiesen un diagnstico ms temprano de sis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit
la HAP; b) ampliar los criterios de diagnstico de HAP Care Med 2010; 181: 1285-93.
MANUAL SER.indb 409 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 410 06/05/14 18:58
64 SNDROME DE ACTIVACIN
MACROFGICA Y
I. MONTEAGUDO SEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN CLNICA
EPIDEMIOLOGA TRATAMIENTO
PATOGENIA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
DIAGNSTICO
INTRODUCCIN Son datos analticos muy caractersticos el aumento muy

marcado de la ferritina en suero y la presencia de citope-
El sndrome de activacin macrofgica (SAM) es una nias en 1 o ms de las 3 series. El diagnstico precoz es
dramtica complicacin que puede aparecer en deter- fundamental para iniciar lo antes posible el tratamiento
minadas enfermedades reumticas autoinmunes sist- con altas dosis de corticoides y/o ciclosporina A (CSA).
micas. Es de causa poco conocida y est producido por Ultimamente, y de forma esperanzadora, se estn usan-
una excesiva activacin y proliferacin de linfocitos T do las terapias biolgicas como nuevas herramientas
y macrfagos que presentan actividad hemofagoctica. teraputicas a travs de la inhibicin de citocinas infla-
Esto origina una destruccin completa de los elemen- matorias como la IL-1 y la IL-6. La gravedad del SAM es
tos celulares hematopoyticos de la mdula sea y una manifiesta y alcanza tasas de mortalidad del 20 al 30%.
sobreproduccin excesiva de citocinas proinflamatorias.
Esta expansin celular se manifiesta por una respuesta
inflamatoria sistmica masiva con 3 manifestaciones EPIDEMIOLOGA
principales: citopenias, disfuncin heptica y coagulopa-
ta similar a la coagulacin intravascular diseminada. El La verdadera incidencia y prevalencia del SAM son des-
hallazgo cardinal del SAM es la presencia de macrfa- conocidas. En aos anteriores se describieron cuadros si-
gos fagocitando clulas normales hematopoyticas en la milares y se relacionaron con infecciones y efectos txicos
mdula sea, aunque pueden infiltrar cualquier rgano de determinadas sustancias. En 1992 se acu el trmino
del cuerpo. Puede aparecer en diferentes situaciones y de sndrome de activacin macrofgica por Albert et al.
enfermedades reumticas (cuadro 64.1). La presentacin En 1993, en el Hospital Necker de Pars, se describieron
clnica suele ser dramtica y devastadora, con fiebre per- 4 pacientes peditricos con SAM como complicacin del
sistente, linfadenopata generalizada, hepatoesplenome- curso clnico de una enfermedad crnica. Aunque hoy
galia, disfuncin heptica, encefalopata y coagulopata. en da se usa preferentemente el trmino de sndrome
MANUAL SER.indb 411 06/05/14 18:58

sores, antibiticos), agentes infecciosos virales como el

C U A D R O 6 4 .1
SITUACIONES DE APARICIN virus de Epstein-Barr, infeccin por citomegalovirus y
DEL SNDROME DE ACTIVACIN bacterias. Ms recientemente se ha puesto el SAM en
MACROFGICA relacin con efecto indeseable de terapias biolgicas
(anti-TNF- y anti IL-1).
MS FRECUENTE
Artritis idioptica juvenil de comienzo sistmico La falta de unos criterios internacionalmente acepta-
dos para definir el SAM, la confusin en la terminologa
MENOS FRECUENTE: y su similitud con otros procesos clnicos graves (sepsis,
Enfermedad de Kawasaki sndromes inflamatorios agudos) hace que no se conozca
Como manifestacin de una enfermedad no la verdadera incidencia del SAM. De hecho, algunos au-
diagnosticada tores consideran que sera la forma extrema y ms grave
Cambios en el tratamiento habitual en un de una AIJ o de una enfermedad de Still del adulto y, por
paciente tanto, no sera un proceso diferente.
Efecto txico medicamentoso
Efecto txico de terapias biolgicas
PATOGENIA
de activacin macrofgica, este forma parte de lo que se La patogenia del SAM no se conoce claramente, pero
conoce como linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH), dada su enorme similitud clnica con la LHH nos permi-
trmino que describe un espectro de procesos genticos te tener una idea aproximada de los mecanismos pato-
o adquiridos que se caracteriza por acumulacin de c- gnicos implicados en el proceso. La LHH es un trmino
lulas mononucleares, bien diferenciadas, con actividad que describe un grupo de enfermedades con trastornos
hemofagoctica. La LHH puede ser primaria o familiar o inmunolgicos autonmicos recesivos, que se caracte-
secundaria o adquirida. La forma familiar es un proceso rizan por una expansin desordenada de linfocitos T y
autosmico recesivo con mutaciones en genes implica- macrfagos. Esto origina una profunda depresin en las
dos en funciones linfocticas citotxicas que incluyen funciones citolticas de los linfocitos T (natural killer) y
la perforina y el gen MUNC13-4. El SAM se considera de los linfocitos citotxicos CD-8, con hemofagocitosis
una forma secundaria o adquirida de LHH. La artritis macrofgica y superproduccin de citocinas inflamato-
idioptica juvenil (AIJ) es, con diferencia, la enfermedad rias. La citotoxicidad de estas clulas est mediada por la
reumtica ms frecuentemente asociada al SAM. En un liberacin de protenas especficas, que solo se expresan
10% de las AIJ aparece un SAM, aunque se piensa que en las clulas citotxicas, como la perforina y las granzi-
puede ocurrir de forma subclnica en otro 30-40% de los mas. Una vez que las clulas citotxicas se activan liberan
casos. Habitualmente se desarrolla en las primeras fases perforina en la sinapsis inmunolgica y granzimas en el
de la enfermedad. Tambin puede ser la primera ma- citoplasma de las clulas diana, como clulas tumorales
nifestacin de la enfermedad de base o puede aparecer o clulas infectadas por virus, originando la apoptosis de
muy tardamente, incluso aos despus del inicio de la estas clulas.
enfermedad. En la poblacin peditrica puede aparecer En la forma familiar de LHH se han detectado mu-
en otras enfermedades como el lupus eritematoso sist- taciones en los genes que codifican la perforina y tam-
mico (LES) y la enfermedad de Kawasaki. En los adultos, bin en el gen MUNC13-4, con una clara anomala en la
no obstante los pocos casos comunicados, se observa con expresin de estas protenas especficas implicadas en la
mayor frecuencia en el Still del adulto, LES y en algunos toxicidad celular. La activacin excesiva de macrfagos y
sndromes vasculticos. linfocitos T se explicara por la disfuncin de la funcin
El SAM tambin puede aparecer en un amplio espec- citotxica. Por una parte, al no tener una adecuada fun-
tro de enfermedades reumatolgicas. Se ha descrito en cin citotxica existira una persistencia de la estimula-
casos de conectivopatas, espondilitis anquilosante, sar- cin antignica, lo que llevara a proliferacin celular de
coidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y en otras linfocitos T y macrfagos que expresan CD-163 y una
formas de AIJ. produccin excesiva de citocinas. Por otra parte, estas
En la mayora de los casos de SAM no se identifican clulas citotxicas anormales no facilitaran las seales
factores precipitantes, aunque su desarrollo se ha rela- apoptsicas necesarias para eliminar estas clulas activa-
cionado con brotes de la enfermedad de base, cambios das. En muchas ocasiones, no se encuentran estas altera-
en la medicacin habitual, toxicidad medicamentosa ciones en pacientes con SAM asociado a AIJ. Un avance
(cido acetilsaliclico, antiinflamatorios, inmunosupre- en la comprensin de la patogenia viene dado por el de-
MANUAL SER.indb 412 06/05/14 18:58

CAPTULO 64 SNDROME DE ACTIVACIN MACROFGICA Y ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 413
sarrollo de un modelo murino de SAM inducido por re- el diagnstico. Estos autores identificaron, por orden de
petida estimulacin del TLR-9 (toll like receptor). La per- importancia, los 9 hallazgos clnicos ms caractersticos
sistente activacin de este, junto con un terreno gentico de un SAM (cuadro 64.2). Otros datos caractersticos en
predispuesto, llevara al desarrollo del SAM. Este modelo el SAM es la deteccin de valores elevados del receptor
es dependiente del interfern-, y en los casos fulminan- alfa soluble de la IL-2 (CD-25) y del CD-163 que se ex-
tes de SAM se observa un bloqueo marcado de la IL-10. presan en los linfocitos T y macrfagos activados.
Se especula que, en situaciones de SAM subclnico, la
funcin de la IL-10 estara parcialmente preservada.
CLNICA
DIAGNSTICO El cuadro clnico del SAM se presenta de forma explosi-

va y aguda, con fiebre persistente y mantenida, linfade-
El SAM se clasifica como una forma secundaria o ad- nopata, cambios en el estado mental, particularmente
quirida de LHH. La presencia del SAM no es fcil de somnolencia, hepatoesplenomegalia, disfuncin hepti-
detectar, ya que puede simular una sepsis o un brote de ca grave y un sndrome hemorrgico que remeda a una
la enfermedad de base. Los criterios diagnsticos inter- coagulacin intravascular diseminada. Con frecuencia
nacionales que se emplean para la LHH (HLH-2004) se se observan petequias, exantema hemorrgico, epistaxis,
pueden usar para el diagnstico del SAM, pero en oca- sangrado intestinal y rectal. Se acompaa de citopenias
siones no son tiles para la correcta identificacin, ya en al menos 2 lneas celulares. El descenso notable en las
que ofrecen poca sensibilidad, aunque sean altamente cifras de plaquetas aparece de forma precoz. La expli-
especficos. Los pacientes con AIJ tienen cifras altas de cacin a estas citopenias se encuentra en la fagocitosis
leucocitos, plaquetas y fibringeno. Cuando desarrollan que hacen los macrfagos sobre las lneas celulares me-
un SAM pueden tener unos descensos notables pero re- dulares. Son hallazgos caractersticos el alargamiento del
lativos y distintos a los que se exigen en la LHH. Tambin tiempo de protrombina, del tiempo parcial de trombo-
presentan cifras altas de ferritina en suero, que tampoco plastina y dficits de factores de coagulacin. La hepato-
ayudan a discriminar el SAM de un brote de AIJ. Una esplenomegalia y la disfuncin heptica son frecuentes,
de las caractersticas del SAM es la presencia de valores originando hiperbilirrubinemia, aumento de transami-
extremadamente altos de ferritina en suero, superiores a nasas e hipoalbuminemia. La presencia de encefalopata
5.000 g/l. La demostracin de la hemofagocitosis, vista es un hallazgo caracterstico. Desde somnolencia inicial
en aspirado o en biopsia medular, es un criterio crucial pueden progresar al coma. El deterioro de la funcin
para el diagnstico de LHH. Es bien sabido que este ha- renal se ha asociado con alta mortalidad. Un dato muy
llazgo puede estar ausente en las fases iniciales del SAM, relevante del SAM es la normalidad o descenso de la ve-
lo que obliga a repetir esta prueba. locidad de sedimentacin globular (VSG).
En el 2005 Ravelli et al elaboraron unos criterios pre- Una situacin clnica muy sospechosa de la presencia
liminares de diagnstico del SAM que estn pendientes del SAM es el paciente portador de AIJ o enfermedad de
de su validacin, pero que pueden facilitar enormemente Still del adulto que desarrolla fiebre persistente (distinta
al patrn caracterstico de estas) con exantema hemorr-
gico, con protena C reactiva y LDH altas, hipofibrinoge-
CUADRO 6 4.2 nemia, valores extremadamente altos de ferritina, cifras
HALLAZGOS CARACTERSTICOS normales de VSG, plaquetopenia, anemia, leucopenia y
DEL SNDROME DE ACTIVACIN valores altos del dmero-D. A pesar de las medidas tera-
MACROFGICA puticas hay una mortalidad del 20-30% de los pacientes.
Plaquetopenia
Hiperferritinemia
Hemofagocitosis macrofgica TRATAMIENTO
Elevacin enzimas hepticas
Leucopenia
Fiebre persistente El tratamiento del SAM se ha desarrollado a base de ex-
Descenso en la VSG periencias clnicas. El pilar del tratamiento son los cor-
Hipofibrinogenemia ticoides y la CSA. Se usan bolos intravenosos de metil-
Hipertrigliceridemia prednisolona (30 mg/kg/24 h durante 3 das) seguidos de
VSG: velocidad de sedimentacin globular. 2-3 mg/kg divididos en 3 dosis. Una vez obtenida la me-
jora se debe realizar un descenso paulatino y escalonado
MANUAL SER.indb 413 06/05/14 18:58

con el fin de evitar recidivas. Si no se obtiene una res- utilizado de forma anecdtica tocilizumab (anti recep-
puesta rpida se asocia CSA a dosis de 2-7 mg/kg por va tor IL-6) y rituximab (anti CD-20). Queda pendiente
oral o parenteral. En situaciones graves se puede utilizar de concretar el papel del bloqueo de la coestimulacin
el protocolo de la Sociedad Histioctica Internacional, con Ig-CTLA-4 (abatacept) en estos pacientes. Las tera-
que plantea, entre otras medidas, el uso de etopsido, un pias biolgicas, especialmente el bloqueo de la IL-1, son
derivado de la podofilotoxina que inhibe la sntesis del una herramienta teraputica a tener muy en cuenta en el
ADN, pero la toxicidad heptica, renal y medular limitan tratamiento del SAM, aparte de las terapias clsicas con
su utilizacin. En casos refractarios al tratamiento con corticoides y CSA.
corticoides y CSA se ha empleado la globulina antitimo-
ctica (GAT), ya que reduce las lneas celulares de CD-4 y BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CD-8, pero la frecuencia de infecciones y reacciones per- Deane S, Selmi C, Teuber SS, Gershwin ME. Macrophage activation
fusionales desaconsejan su uso. Las terapias biolgicas syndrome in autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol
emergen con fuerza como herramienta teraputica en la 2010; 153: 109-20.
actualidad. Las primeras fueron la perfusin de inmu- Grom A, Mellins E. Macrophage activation syndrome: advances
noglobulinas por va intravenosa, especialmente en los towards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol
casos de SAM con infecciones como factor precipitante. 2010; 22: 561-6.
Su uso debe ser precoz, ya que su retraso en la introduc- Parodi A, Davi S, Pringe AB, Pistorio A, Ruperto N, Magni-Manzioni S,
cin limita el efecto teraputico. Los agentes anti-TNF- et al. Macrophage activation syndrome in Juvenile Systemic Lupus
han sido los primeros inhibidores de citocinas utilizados. Erythematosus. A multinational multicenter study of thirty-eight
El entusiasmo inicial por la efectividad en controlar la patients. Arthritis Rheum 2009; 60: 3388-99.
inflamacin se atemper debido a la aparicin parad- Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation
jica de casos de SAM en pacientes con este tratamiento. syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diag-
Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1) se postula nosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes and Im-
como una alternativa muy eficaz en el tratamiento del munity 2012; 13: 289-98.
SAM. El conocimiento de que un 10% de los pacientes Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Besana C, Foti T, Rupert N, et
con AIJ desarrolla un SAM y que un 30-40% puede te- al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation
ner un SAM subclnico y la efectividad demostrada de sndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J
anakinra en el tratamiento de la enfermedad de Still han Pediatr 2005; 146: 598-604.
hecho que su uso sea una realidad, al demostrar una res- Stphan JL, Zeller J, Hubert PH, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM.
puesta precoz y eficaz en el control del proceso inflama- Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in
torio. No obstante, tambin se han comunicado casos de childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;
SAM en pacientes de AIJ tratados con anakinra. Se han 11: 451-6.
MANUAL SER.indb 414 06/05/14 18:58

65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
A.I. SNCHEZ ATRIO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN DIAGNSTICO
EPIDEMIOLOGA TRATAMIENTO
PATOGENIA BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
CLNICA
INTRODUCCIN tituyente y especfica de cada variedad. En este Captulo

nos referiremos a la amiloidosis secundaria.
Rudolf Virchow, en 1853, utiliza por primera vez el La amiloidosis secundaria es una enfermedad que se
trmino amiloide para referirse a una sustancia que caracteriza por depsito extracelular de protena amiloi-
infiltraba algunos rganos y que tena apariencia simi- de A, de estructura no inmunoglobulnica, que deriva de
lar a la celulosa cuando se tea con yodo y cido sul- un precursor plasmtico de sntesis heptica que acta
frico. Se forma por el depsito extracelular de fibras como reactante de fase aguda, el precursor srico de la
compuestas por subunidades de bajo peso molecular de protena amiloide A (SAA).
protena, muchas de ellas constituyentes del plasma y La amiloidosis secundaria surge como una complica-
que van a definir los distintos tipos de amiloidosis. Es- cin de enfermedades que conllevan inflamacin crni-
tas fibras se unen al componente P plasmtico del ami- ca, bien infecciosas, neoplsicas o inflamatorias; dentro
loide, comn a todas las variedades que, a su vez, deriva de estas ltimas destacan las enfermedades reumticas
de una glucoprotena plasmtica de sntesis heptica. autoinmunes sistmicas como la artritis reumatoide
Todos estos componentes, junto a glucosaminoglicanos (AR), la poliartritis idioptica juvenil, la espondilitis an-
(fundamentalmente heparn sulfato) y apoliprotenas quilosante, la enfermedad inflamatoria intestinal o los
(E y J) se disponen en una estructura molecular com- procesos autoinflamatorios, como la fiebre mediterrnea
pleja responsable de su insolubilidad y de su resistencia familiar (FMF).
a la digestin proteica. En el caso de la amiloidosis secundaria, los depsitos
Los mtodos de deteccin han ido variando hasta la de material tienen predileccin por el bazo, el hgado, el
actualidad, pero se basan en general en la afinidad del rin, las suprarrenales y los ganglios linfticos.
amiloide por el rojo Congo y su birrefringencia ver- Los sntomas son inespecficos, aunque vienen deter-
de-manzana cuando se examina con luz polarizada. minados por la prdida de la funcin del rgano afecta-
La amiloidosis se clasifica segn 2 criterios: en fun- do por el depsito y, con frecuencia, la sintomatologa
cin de la distribucin de los depsitos, formas localiza- asociada queda enmascarada por la clnica secundaria a
das o sistmicas, y en funcin de la protena fibrilar cons- la enfermedad de base.
MANUAL SER.indb 415 06/05/14 18:58

TA B L A 6 5 .1 cofactores como los glucosaminoglicanos y la protena A

srica son fundamentales para la formacin del amiloide,
Porcentaje de aparicin de amiloidosis secundaria
y pueden intervenir en los siguientes procesos:
Enfermedad asociada Amiloidosis (%) Modular la fibrinognesis por unin directa de
Artritis idioptica juvenil 7-48 dominios especficos de las subunidades o sus pre-
cursores.
Artritis reumatoide 23-51
Estabilizar las fibras y protegerlas frente a su de-
Espondiloartritis 0-12 gradacin.
Enfermedad heredofamiliar (FMF) 9-11 Facilitar la unin a componentes de la matriz ex-
tracelular o a determinados receptores moleculares
Infeccin crnica 9-15
de los distintos rganos diana.
Artritis psorisica 4 Efectos metablicos sobre las protenas precurso-
Enfermedad de Crohn 2-5 ras, con acumulacin de productos de su degrada-
FMF: fiebre mediterrnea familiar.
cin, con potencial amilognico.
Control de episodios proteolticos, con el fin de fa-
cilitar la formacin de fibras.
EPIDEMIOLOGA
Se han identificado varias formas de protena SAA, in-
La incidencia real es desconocida, puesto que no hay cluyendo reactantes de fase (SAA1 y SAA2) e isoformas
registros ni grandes series de esta complicacin. Segn constitutivas (SAA4), variantes allicas y modificaciones
series de los aos noventa, la incidencia de amiloidosis postransduccionales. Las SAA1 y 2 son apolipoprotenas,
secundaria encontrada en autopsias vara entre el 0,5 y primariamente asociadas con lipoprotenas de alta densi-
el 0,86% en pases del primer mundo, y la secundaria dad (HDL), que pueden expresarse extrahepticamente,
es la causa ms frecuente en enfermedades como la AR como por ejemplo en la membrana sinovial. La SAA1 y la
seguida de la espondiloartritis. Estos datos presentan va- SAA2 son inducibles por interleucina 1 (IL-1), IL-6, factor
riaciones geogrficas, bien por mayor frecuencia de in- de necrosis tumoral (TNF), lipopolisacridos y varios facto-
fecciones crnicas (pases en vas de desarrollo), causas res de transcripcin, como el SAF-1 (factor activador SAA).
heredofamiliares o por mayor incidencia de ciertas en- Hay algn estudio que demuestra el papel que juegan
fermedades, como es el caso de la FMF en Turqua. citocinas como la IL-6 y el TNF-, datos que abren el cami-
Revisada la escasa literatura, nos encontramos con no a distintas terapias con anticuerpos monoclonales como
una frecuencia de asociacin de amiloidosis secundaria el tocilizumab y los distintos agentes biolgicos anti-TNF.
aproximada que se refleja en la tabla 65.1. Asimismo, la protena SAA parece jugar un papel fun-
En el caso de pacientes con AR llama la atencin damental incrementando la afinidad de los macrfagos y
que, en estudios ms recientes, la incidencia de ami- adipocitos por las HDL durante la respuesta de fase aguda;
loidosis postmortem es menor, probablemente debido a este proceso se denomina metabolismo inverso del coles-
que la enfermedad est controlada de una manera ms terol. Otras propiedades incluyen la unin a la matriz ex-
eficiente. tracelular, la induccin de la liberacin de citocinas pro-
Aunque hay determinantes genticos que condicionan inflamatorias y del factor de crecimiento de colonias de
una mayor susceptibilidad a padecer amiloidosis en pacien- neutrfilos y los posibles efectos sobre las plaquetas.
tes con distintas enfermedades autoinmunes, parece claro En situaciones de inflamacin crnica, como la AR, de-
que un condicionante fundamental para la aparicin de terminadas infecciones (tuberculosis) y en procesos auto-
esta complicacin es que se trate de una enfermedad con inflamatorios, hay un incremento en la sntesis de protena
actividad inflamatoria persistente durante largos perodos. SAA. En la AR, la sntesis se produce en los sinoviocitos y
dicha sobreproduccin se correlaciona con un incremento
en los valoreses de citocinas proinflamatorias de la sinovial.
PATOGENIA
Hay muchos interrogantes acerca de cmo es el comienzo CLNICA

y el desarrollo de la amiloidosis, aunque hay pasos que ya
son conocidos. Los diferentes tipos de amiloides tienen en La clnica depende de la localizacin y extensin de los
comn una estructura primaria compleja que les hace in- depsitos; en el caso de la amiloidosis secundaria, este
solubles, con un metabolismo peculiar. Adems, distintos depsito suele ser localizado. El rgano ms frecuen-
MANUAL SER.indb 416 06/05/14 18:58

CAPTULO 65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 417
temente afectado es el rin (80%) seguido de hgado, En el caso de enfermedades autoinmunes, frmacos
bazo, aparato digestivo y, ms raramente, corazn y sis- como la azatioprina, el metotrexato, el clorambucil y la
tema nervioso perifrico. ciclofosfamida han mostrado su eficacia en pequeas se-
En la mayora de las ocasiones, la clnica es anodina; ries publicadas.
los pacientes refieren exclusivamente leve sndrome cons- Con la aparicin de los agentes biolgicos y su efi-
titucional de larga evolucin, que suele achacarse a su en- caz control sobre enfermedades como la AR, la artritis
fermedad de base. En casos evolucionados y, dado que la psorisica o la espondiloartritis, ha disminuido el ries-
mayora de las veces el rgano afectado es el rin, pue- go de produccin y depsito de protena amiloide AA
den aparecer edemas por hipoalbuminemia secundaria y tambin se ha podido observar una mejora clara en
a la proteinuria, ya patente en todos estos casos. Cuando pacientes con amiloidosis ya establecida. En los pacien-
hay afectacin heptica o esplnica suele ser asintomtica, tes con amiloidosis establecida tratados con anticuerpos
salvo en casos avanzados, en los que puede aparecer hepa- anti-TNF se observa incluso una mejora de la funcin
to o esplenomegalia. Los sntomas gastrointestinales son renal, con disminucin de la proteinuria y desaparicin
variados, desde malabsorcin, seudoobstruccin, diarrea, de los sntomas causados por los depsitos de amiloide.
vmitos, hasta hemorragia intestinal. Similares resultados se han observado en pacientes tra-
tados con anticuerpos con anti-IL-6 (tocilizumab) en
AR del adulto y en artritis idioptica juvenil y anti-IL-1
DIAGNSTICO (anakinra) en enfermedades autoinflamatorias.
El mayor conocimiento de la formacin del amiloide
El diagnstico de amiloidosis requiere la confirmacin hace que aparezcan nuevas estrategias teraputicas en-
histolgica del amiloide y, posteriormente, la caracteri- caminadas a impedir su formacin y depsito. Este es el
zacin de las fibras. caso del eprodisato, miembro de una clase de compues-
La confirmacin histolgica se realiza generalmen- tos con capacidad para interferir en la interaccin entre
te mediante tcnicas poco invasivas, como el aspirado o protenas amiloidognicas y los glucosaminoglicanos y,
biopsia de grasa abdominal y, a veces, de submucosa intes- por tanto, inhibiendo la polimerizacin del las fibrillas
tinal. En el caso de amiloidosis secundaria, generalmente del amiloide y su depsito en los tejidos. Este compuesto
no ser necesario recurrir a biopsias de rganos internos. ha demostrado ser eficaz en pacientes con afectacin re-
La muestra se procesa con tinciones habituales y se nal por amiloidosis secundaria.
observan depsitos en la matriz extracelular. Cuando la
pieza se tie con rojo Congo aparece una birrefringencia BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
verde manzana con el microscopio de luz polarizada en Fernndez-Nebro A, Tornero E, Ortiz-Santamara V, Castro MC, Oliv
la zona correspondiente al amiloide. A, De Haro M, et al. Treatment of rheumatic inflammatory disea-
Para la confirmacin del diagnstico y su clasificacin se in 25 patients with secondary amiloidosis using tumor necrosis
es indispensable la caracterizacin precisa de la prote- factor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-6.
na depositada. En el caso de amiloidosis AA, la tincin Inoue D, Arima H, Kawanami C, Takiuchi Y, Nagano S, Kimura T, et al.
inmunohistoqumica con anticuerpos especficos frente Excellent therapeutic effect of tocilizumab on intestinal amyloid a
a las protenas fibrilares precursoras suele ser suficiente. deposition secondary to activ rhematoid arthritis. Clin Rheuma-
tol 2010; 29: 1195-7.
Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectives
TRATAMIENTO on its physiological and pathological roles. Amyloid 2012; 19: 5-14.
Pinney JH, Hawkins PN. Amyloidosis. Ann Clin biochem 2012; 49: 229-41.
La aparicin de amiloidosis est claramente relacionada Thornton BD, Hoffman HM, Bhat A, Don BR. Successful treatment of
con el grado de inflamacin crnica y la persistente ele- renal amiloidosis due to familiar cold autoinflammatory sndro-
vacin de protena SAA, por lo que la principal estrategia me using an interleukin 1 receptor antagonist. Am J Kidney Dis
teraputica pasa por un control lo ms estricto posible 2007; 49: 477-81.
de la enfermedad de base (antibiticos en la infeccin Yoshicazi K. Pathogenic role of IL-6 combined with TNF-alfa or IL-1
crnica, inmunosupresores en las enfermedades autoin- in the induction of acute phase proteins SAA y CRP in chronic
munes o colchicina en la FMF). inflammatory diseases. Adv Exp Med Biol 2011; 691: 141-50.
MANUAL SER.indb 417 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 418 06/05/14 18:58
Seccin 15 PECULIARIDADES DE LAS
EN LA INFANCIA
C A P T U L O S
66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATAS EN LA INFANCIA
67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA
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MANUAL SER.indb 420 06/05/14 18:58
66 PECULIARIDADES DE
LAS CONECTIVOPATAS
EN LA INFANCIA
M.L. GMIR GMIR
C O N T E N I D O
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ESCLERODERMIA PEDITRICA
PEDITRICO Esclerosis sistmica juvenil
Epidemiologa Esclerodermia localizada juvenil
Clasificacin DERMATOMIOSITIS JUVENIL
Manifestaciones clnicas Epidemiologa
Tratamiento Clasificacin
Pronstico Manifestaciones clnicas
Lupus neonatal Tratamiento
Sndrome antifosfolpido Pronstico
LUPUS ERITEMATOSO Clasificacin

SISTMICO PEDITRICO No hay criterios especficos para el LESp, por lo que se
aplican los criterios de clasificacin del American Colle-
El lupus eritematoso sistmico (LES) es un trastorno au- ge of Rheumatology (ACR) de 1982 revisados en 1997.
toinmune que se origina a partir de complejas alteracio- Dichos criterios, validados en adultos, incluyen ciertas
nes de la inmunidad innata y adaptativa. El curso clnico caractersticas, como el lupus discoide, que son raras en
es muy variable, y hay diferencias en el perfil y gravedad nios. Recientemente se han propuesto nuevos criterios
de las manifestaciones clnicas cuando el diagnstico se de clasificacin del grupo SLICC (Systemic Lupus Inter-
realiza en la edad peditrica. national Collaborating Clinics), que incluyen manifesta-
ciones clnicas y analticas adicionales. Estos criterios se
Epidemiologa han evaluado en un estudio multicntrico en pacientes
La incidencia del LES peditrico (LESp) es difcil de es- con LESp y reflejan una sensibilidad mayor que los de
timar debido a la escasez de estudios realizados en po- ACR (91,6 y 76,6%, respectivamente), pero una especifi-
blacin infantil; se conoce que hasta un 20% de los casos cidad menor (82,1 y 98,7%, respectivamente).
de LES comienzan antes de los 20 aos de edad. La pre-
valencia es mayor en nias (4:1 y 8:1 antes y despus de Manifestaciones clnicas
la pubertad, respectivamente). La incidencia y gravedad La forma de presentacin del LESp es impredecible, habi-
varan con la raza y son ms altas en poblaciones asiti- tualmente comienzan con un cuadro constitucional con
cas e hispanoamericanas. importante compromiso del estado general, fiebre, aste-
MANUAL SER.indb 421 06/05/14 18:58

422 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS EN LA INFANCIA SECCIN 15
nia, artralgias, prdida de peso y adenopatas. En el mo- de activacin macrofgica, la infeccin por herpes virus
mento del diagnstico, la mayora de los pacientes cumple (citomegalovirus) y la aplasia medular.
4 de los 11 criterios ACR. Entre las manifestaciones ms
frecuentes destacan las hematolgicas, las mucocutneas, Manifestaciones mucocutneas
las osteomusculares, las renales y las neurolgicas. Frecuentes al inicio, hasta en el 60-80% de los casos, es-
pecialmente la erupcin malar y las lceras orales.
Manifestaciones hematolgicas
Aparecen en prcticamente la totalidad de los casos. La Manifestaciones osteomusculares
anemia de trastornos crnicos es la ms frecuente. La Frecuentes al inicio y durante todo el curso de la enfer-
positividad del test de Coombs ocurre en el 30-40% de medad: artralgias, artritis y/o tenosinovitis. La artropata
los casos, pero solo en un 10% se asocia a hemlisis. La de Jaccoud es excepcional.
trombocitopenia es frecuente al inicio. La leucopenia
aparece en un 20-40% de los casos, y la linfopenia es ms Manifestaciones renales
frecuente que la neutropenia. En caso de compromiso de Son una causa importante de morbimortalidad en nios.
2 o 3 lneas celulares se debera considerar el sndrome Aproximadamente el 50% de los pacientes con LESp tie-
TA B L A 6 6 .1
Frmacos utilizados para el tratamiento del lupus eritematoso sistmico peditrico
Frmaco Indicaciones Dosis habituales
AINE Sntomas constitucionales leves En funcin del frmaco

Manifestaciones osteomusculares
Pleuritis o pericarditis leves
Glucocorticoides Sntomas sistmicos, manifestaciones Prednisona 0,5-0,75 mg/kg/da v.o.
cutneas y osteomusculares, serositis Serositis: 0,5-1 mg/kg/da v.o. (mximo 60 mg/da)
Manifestaciones graves Prednisona a dosis altas, hasta 2 mg/kg/da v.o.

(renales o neurolgicas) Pulsos i.v. de MPD (10-30 mg/kg/da, mximo 1 g/da)
Hidroxicloroquina La mayora de las manifestaciones 5-6 mg/kg/da, mximo 400 mg/da v.o.
Metotrexato Manifestaciones cutneas y osteomusculares 10-15 mg/m2/semana v.o. o s.c.,
Agente ahorrador de glucocorticoides mximo 25 mg/semana
Asociar suplementos de folatos
Azatioprina Nefritis lpica clase III o IV, lupus neuropsiquitrico leve 3 mg/kg/da, mximo 150 mg/da v.o.
Agente ahorrador de glucocorticoides
MFM/AMF Nefritis lpica clase III o IV, lupus neuropsiquitrico MFM: 1 g/m2/da en 2 dosis v.o.
Agente ahorrador de glucocorticoides cuando el metotrexato AMF: 720 mg/m2/da en 2 dosis v.o.
y la azatioprina fracasan o el paciente es intolerante Puede incrementarse en funcin de la tolerancia
Ciclofosfamida Lupus neuropsiquitrico grave Dosis estndar: iniciar con 500 mg/m2; puede
Nefritis lpica clase III o IV, si la azatioprina y el MFM aumentarse hasta 1.000 mg/m2, i.v.
no son eficaces o el paciente es intolerante Alternativamente, protocolo Eurolupus (vase Cap. 20)
Utilizar Mesna
Asegurar diuresis abundante
Ciclosporina Nefritis lpica clase V 2-5 mg/kg/da en 2 dosis
Sndrome de activacin macrofgica Monitorizar valores y utilizar la dosis mnima eficaz
para evitar toxicidad
Rituximab Nefritis lpica clase III o IV refractaria o en casos 375mg/m2/semana x 4 dosis i.v.
en los que hay contraindicacin para los otros tratamientos
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AMF: cido micofenlico; i.v.: intravenosos; MFM: micofenolato mofetil; MPD: metilprednisolona;
s.c.: subcutnea; v.o.: va oral.
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CAPTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATAS EN LA INFANCIA 423
ne afeccin renal y hasta un 80-90% la desarrolla en el to teraputico tambin es un aspecto importante en el

primer ao. Se asocia a anticuerpos anti-ADN. Los tipos LESp, sobre todo al llegar a la adolescencia.
histolgicos ms frecuentes, en orden decreciente, son:
glomerulonefritis proliferativas (clases III y IV), glo- Pronstico
merulonefritis mensangial (clase II), nefropata mem- El pronstico en el LESp ha mejorado de forma impor-
branosa (clase V), microangiopata trombtica y glo- tante en las ltimas dcadas. La supervivencia actual a
merulonefritis focal. 10 aos es mayor del 90%, comparable a la de los adul-
tos con LES. Las principales causas de mortalidad en el
Manifestaciones neurolgicas LESp son las infecciones y los episodios hematolgicos
La ms frecuente es la cefalea. Los adolescentes pueden y, a largo plazo, las enfermedades cardiovasculares, que
presentar un deterioro acadmico progresivo, con aisla- ocurren especialmente en pacientes con enfermedad re-
miento y depresin. Otras manifestaciones ms graves nal crnica. Las neoplasias secundarias son infrecuentes
incluyen crisis comiciales, corea, ictus, neuropatas cra- en el LESp.
neales y encefalitis.
Lupus neonatal (vase Cap. 26)
Manifestaciones cardiopulmonares El lupus neonatal es un trastorno que ocurre en el 1-2%
Las ms comunes son las pleuritis y la pericarditis, y son de los neonatos que experimentan el paso transplacenta-
raras la hemorragia alveolar, la neumonitis lpica, el sn- rio de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB de origen
drome de pulmn encogido, la hipertensin pulmonar, materno. Su complicacin ms grave es el bloqueo auri-
la miocarditis, la endocarditis o la vasculitis coronaria. culoventricular completo (15-30% de los casos), por lo
que el seguimiento estrecho desde el inicio del embarazo
Manifestaciones gastrointestinales y el diagnstico precoz son prioritarios. Tambin puede
El dolor abdominal y la diarrea son las ms frecuentes, presentar una erupcin fotosensible en cuero cabelludo
as como la hepatoesplenomegalia. La pancreatitis l- y regin periorbitaria, citopenias y hepatitis, que son
pica es una manifestacin rara (< 5%), pero con alta reversibles. El tratamiento de la afectacin cardaca es
mortalidad. controvertido, sobre todo el de las manifestaciones re-
versibles (bloqueos de 1. y 2. grados). Algunos autores
Manifestaciones endocrinolgicas proponen el uso de dexametasona o betametasona, pero
Hasta un 35% presenta anticuerpos antitiroideos y un se ha observado que no evitan el progreso a bloqueo
10-15% asocia hipotiroidismo. completo, aunque no aparezca de forma inmediata y, en
cambio, se aade la morbilidad asociada a la corticotera-
Manifestaciones oftalmolgicas pia (hidrops fetal, insuficiencia adrenal). Se ha propuesto
A diferencia de la artritis idioptica juvenil, la uvetis en la administracin de inmunoglobulinas intravenosas en
el LESp es rara. fases tempranas de la gestacin, aunque son necesarios
ms estudios. En lo que estn de acuerdo la mayora de
Serologa autores es en el uso de hidroxicloroquina.
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivos
hasta en un 99% de los casos de LESp, por lo que su Sndrome antifosfolpido
negatividad prcticamente lo excluye. Los anticuerpos El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la
anti-ADN y los anti-Sm se detectan en un 75 y un 50%, presencia de anticuerpos antifosfolpidos y episodios
respectivamente. trombticos, venosos y arteriales. La prevalencia de estos
anticuerpos en el LESp es del 24-66%. Las trombosis ve-
Tratamiento nosas son ms comunes que las arteriales y se asocian ms
El objetivo teraputico en el LESp es alcanzar la remi- con la presencia de anticoagulante lpico. Dentro de las
sin tratando de minimizar al mximo el dao estructu- manifestaciones no trombticas son frecuentes la trom-
ral. Los frmacos y regmenes de tratamiento no difieren bocitopenia asociada a anemia hemoltica y/o leucopenia,
de los de los adultos (tabla 66.1), pero el impacto de la las alteraciones vasculares (livedo reticularis, fenmeno de
enfermedad y los efectos secundarios del tratamiento Raynaud) y neurolgicas (corea, migraa, prdida audi-
sobre el desarrollo fsico y psicolgico de los pacientes tiva sensorial). El desarrollo de SAF catastrfico en nios
son diferentes, sobre todo el retraso del crecimiento, la es raro. Debe investigarse el factor V Leiden, ya que cons-
osteoporosis y la alteracin de la imagen corporal in- tituye la trombofilia adquirida ms frecuente en la edad
ducidas por la corticoterapia crnica. El incumplimien- peditrica. No se dispone de recomendaciones especficas
MANUAL SER.indb 423 06/05/14 18:58

para el tratamiento del SAF peditrico, por lo que se si- torias (42%), gastrointestinales (30%), articulares (27%)
guen las recomendaciones desarrolladas para adultos. y cardacas (15%). El compromiso renal y el neurolgico
son raros, el 5 y el 3% de los casos, respectivamente. Has-
ta un 29% de los casos presenta sndromes de solapa-
ESCLERODERMIA PEDITRICA miento con poli/dermatomiositis. La interpretacin del
patrn de la capilaroscopia (alterado en un 50%) exige
La esclerodermia peditrica comprende 2 grupos prin- cautela por la edad de los pacientes.
cipales de entidades clnicas: la esclerosis sistmica ju-
venil (ESJ) y la esclerodermia localizada juvenil (ELJ)
(tabla 66.2). Aunque ambas comparten una fisiopatolo- TA B L A 6 6 . 2
ga comn, que se caracteriza por una fase inflamatoria Entidades comprendidas dentro del espectro
inicial asociada a activacin endotelial, seguida por una de la esclerodermia peditrica
fase tarda fibrtica, con evidencia de colagenizacin ti-
Entidad Caractersticas clnicas
sular, sus manifestaciones clnicas y pronstico difieren.
Esclerosis sistmica juvenil
Esclerosis sistmica juvenil Forma cutnea Engrosamiento extenso y rpidamente progresivo
La ESJ es una enfermedad autoinmune multisistmica, difusa (que afecta a la piel de la zona proximal a los
que se caracteriza por engrosamiento y endurecimiento codos y rodillas), asociado a compromiso visceral
temprano (pulmn, corazn, rin). Forma ms
simtrico de la piel asociado a cambios fibrticos en rga- frecuente en la infancia
nos internos. Aunque es rara en nios, representa una de
las enfermedades reumatolgicas peditricas ms graves. Forma cutnea Engrosamiento restringido no progresivo
limitada de la piel (limitado a la zona distal de las
extremidades), asociado a compromiso visceral
Epidemiologa tardo (hipertensin pulmonar, malabsorcin).
Menos del 5% de los casos de ES se inicia antes de los Infrecuente en la infancia
16 aos de edad y se estima que la incidencia anual de Sndromes de Con caractersticas de otras conectivopatas como
ESJ es de 1 caso por milln de nios. La edad media de solapamiento LES o la DM
inicio de los sntomas es 8,1 aos, y el pico de incidencia
Esclerodermia localizada juvenil
ocurre entre los 10 y 16 aos. Hay un retraso del diag-
nstico en promedio de 1,9 a 2,8 aos. Su frecuencia en Esclerodermia Tronco/extremidades: induracin lineal
lineal que afecta a dermis, tejido subcutneo y,
nias es 4 veces mayor que en nios y no presenta una ocasionalmente, al msculo y hueso subyacentes
clara predileccin racial. Cabeza: induracin lineal que afecta a la cara
y/o al cuero cabelludo, comprometiendo algunas
Clasificacin veces al msculo y hueso subyacentes (coup de
En 2007, la Paediatric Rheumatology European Society sabre), o atrofia hemifacial progresiva (sndrome
de Parry-Romberg)
(PReS), el ACR y la European League Against Rheuma-
tism (EULAR) desarrollaron nuevos criterios de clasifi- Morfea Superficial: zona de induracin circunscrita
cacin especficos para la ESJ (cuadro 66.1). Segn estos circunscrita limitada a la dermis y epidermis, con alteracin
de la pigmentacin y halo eritematoso. Pueden ser
criterios un paciente menor de 16 aos puede ser clasi- nicas o mltiples
ficado como ESJ si cumple el criterio mayor (esclerosis/ Profunda: zona de induracin circunscrita que
induracin proximal) y, al menos, 2 de los 20 criterios afecta a piel y tejido subcutneo (ocasionalmente
menores, agrupados en 9 categoras; con una sensibili- limitadas solo a este ltimo) y que se extiende
hacia la fascia y el msculo. Pueden ser nicas o
dad del 90% y una especificidad del 96% estn pendien- mltiples
tes de validacin en estudios prospectivos.
Morfea Induracin de la piel, inicialmente en forma
generalizada de placas (4 o ms, > 3 cm), que se hacen
Manifestaciones clnicas confluyentes y afectan de 2 a 7 reas anatmicas
De comienzo insidioso, el fenmeno de Raynaud (fR) es
el sntoma de presentacin hasta en un 70% de los casos, Morfea Afeccin circunferencial de una extremidad, que
panesclertica se extiende a piel, tejido subcutneo, msculo y
con infartos digitales en un 10% de estos. El segundo sn- hueso. Puede afectar otras partes del cuerpo, pero
toma inicial ms frecuente (40%) es la induracin cut- sin comprometer rganos internos
nea proximal. Durante la evolucin de la enfermedad, el
Morfea mixta Combinacin de 2 o ms de los tipos anteriores
fR y la induracin cutnea continan siendo las manifes-
taciones ms frecuentes (84%), seguidas por las respira- DM: dermatomiositis; LES: lupus eritematoso sistmico.
MANUAL SER.indb 424 06/05/14 18:58

cuerpos anticentrmero se detectan en un 28-30% y

C U A D R O 6 6 .1
7-8%, respectivamente; un 30% de los casos no presen-
CRITERIOS CLASIFICATORIOS PRELIMINARES
PARA LA ESCLEROSIS SISTMICA JUVENIL ta anticuerpos especficos de ES.
CRITERIO MAYOR Tratamiento
Esclerosis/induracin de la piel proximal a
las articulaciones metacarpofalngicas o La gua desarrollada por el EULAR, Scleroderma Trials
metatarsofalngicas and Research Group (EUSTAR), para el tratamiento de
la ES ha sido analizada por un panel de 18 expertos en
CRITERIOS MENORES
Piel:
ESJ y se ha alcanzado un consenso mayor del 85% para 9
Esclerodactilia de sus 14 recomendaciones (tabla 66.3).
Vasculopata:
Fenmeno de Raynaud Esclerodermia localizada juvenil
Anormalidades capilaroscpicas La ELJ, tambin conocida como morfea, comprende un
lceras digitales
Gastrointestinales:
grupo de trastornos que afectan primariamente a la piel
Disfagia y al tejido subcutneo. Su forma de presentacin es di-
Reflujo gastroesofgico versa y vara desde pequeas placas a lesiones fibrticas
Renales: extensas, que pueden causar limitacin funcional signi-
Crisis renales ficativa y alteraciones estticas.
Hipertensin arterial de reciente aparicin
Cardacos:
Arritmias Epidemiologa
Insuficiencia cardaca A pesar de que la ELJ es relativamente infrecuente, es
Respiratorios: mucho ms comn que la ESJ, siendo la relacin de 10:1.
Fibrosis pulmonar (tomografa computarizada Presenta una ligera predileccin por el sexo femenino
de alta resolucin/radiografa)
Disminucin de la capacidad de difusin de (relacin entre nia y nio de 2,4:1) y la edad media de
monxido de carbono inicio es a los 7,3 aos.
Hipertensin pulmonar
Osteoarticulares: Clasificacin
Roces tendinosos por friccin La ELJ comprende varias entidades que se clasifican en
Artritis
Miositis funcin del patrn y la profundidad de las lesiones. El
Neurolgicos: sistema actual de clasificacin, los criterios de Padua, in-
Neuropata cluye 5 tipos (tabla 66.2).
Sndrome del tnel del carpo
Serologa: Manifestaciones clnicas
Anticuerpos antinucleares
Anticuerpos especficos de esclerosis sistmica La forma ms frecuente es la esclerodermia lineal, que
(anticentrmero, anti-Scl70, antifibrilarina, representa el 50-60% de los casos. A pesar de que se ha
anti-PM-Scl, anti-ARN polimerasa I o III) considerado durante mucho tiempo que la EL es una
enfermedad limitada a la piel, actualmente se sabe que
las manifestaciones extracutneas son frecuentes en es-
tos trastornos. En un estudio multicntrico de 750 ni-
Diferencias entre la esclerosis os con ELJ se encontraron alteraciones articulares en
sistmica juvenil y la del adulto el 19%, hallazgos neurolgicos y oculares (incluyendo
Los pacientes con ESJ presentan generalmente la forma uvetis) en el 5%, fR en el 2,1% y otros trastornos au-
difusa de la enfermedad; no obstante, el compromiso toinmunes como tiroiditis en el 2%. Con menor fre-
visceral en el momento del diagnstico es significati- cuencia se detectaron alteraciones gastrointestinales,
vamente menor en relacin con los adultos. Esta dife- respiratorias y renales (menos del 2%). Hasta en un
rencia se hace menos evidente durante el seguimiento, 25% de los casos con compromiso neurolgico, ocu-
con excepcin de la afeccin pulmonar intersticial, la lar o articular, estas alteraciones no se encontraban en
dismotilidad esofgica, el compromiso renal y la hiper- relacin directa con la zona de afeccin cutnea, por lo
tensin arterial, que son menos frecuentes en nios. La que, actualmente, la ELJ se considera como una enfer-
artritis y la miositis son ms comunes en este ltimo medad sistmica. Se han descrito ANA y anticuerpos
grupo. En la ESJ hay una alta prevalencia de ANA (81- antitopoisomerasa I positivos en un 42,3 y 2-3% de los
97%); los anticuerpos antitopoisomerasa I y los anti- casos, respectivamente.
MANUAL SER.indb 425 06/05/14 18:58

TA B L A 6 6 . 3
Recomendaciones EUSTAR (Scleroderma Trials and Research Group)/EULAR
(European League Against Rheumatism) aceptadas preliminarmente por la PReS
(Paediatric Rheumatology European Society) para el tratamiento de la esclerosis sistmica juvenil
Recomendacin Nivel de recomendacin
Vasculopata digital asociada a la ES (fR, lceras digitales)

Un metaanlisis de los antagonistas del calcio dihidropiridnicos y otro metaanlisis de los prostanoides A
demuestran que nifedipino e iloprost i.v. reducen la frecuencia y gravedad de los ataques de fR asociados a ES
Los antagonistas del calcio dihidropiridnicos (nifedipino) deberan considerarse como tratamientos de primera A
lnea del fR asociado a ES, y el iloprost i.v., u otros prostanoides i.v. disponibles, para el fR grave en estos pacientes
Dos ECR indican que los prostanoides i.v. (particularmente iloprost) son eficaces para la cicatrizacin de las A
lceras digitales en pacientes con ES. Los prostanoides i.v. (en particular iloprost) deberan de considerarse en el
tratamiento de lceras digitales activas en pacientes con ES
Compromiso cutneo asociado a la ES

Dos ECR han demostrado que metotrexato mejora el skin score en la ES difusa temprana. No se ha establecido si A
tiene efectos positivos en otras manifestaciones viscerales
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a ES

Dos ECR de alta calidad demuestran que, a pesar de su conocida toxicidad, la ciclofosfamida se debera considerar A
para el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a ES
Crisis renales esclerodrmicas

A pesar de la carencia de ECR, los expertos consideran que los IECA deberan utilizarse en el tratamiento de las C
crisis renales esclerodrmicas
Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los glucocorticoides se asocian con un riesgo aumentado de crisis C
renales esclerodrmicas. En los pacientes que reciben estos frmacos se deberan monitorizar cuidadosamente la
presin arterial y la funcin renal
Enfermedad gastrointestinal asociada a ES

A pesar de la carencia de ECR especficos, los expertos consideran que los IBP deberan usarse para la prevencin B
del reflujo gastroesofgico asociado a ES, las lceras y las estenosis esofgicas
A pesar de la carencia de ECR especficos, los expertos consideran que los frmacos procinticos deberan usarse C
para el tratamiento de las alteraciones de la motilidad sintomticas asociadas a ES (disfagia, enfermedad por
reflujo gastroesofgico, saciedad precoz, distensin, seudoobstruccin, etc.)
A pesar de la carencia de ECR especficos, los expertos consideran que los ciclos de antibiticos pueden ser tiles D
cuando la malabsorcin se debe a sobrecrecimiento bacteriano
ECR: ensayo clnico aleatorizado; ES: esclerosis sistmica; fR: fenmeno de Raynaud; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores de
la enzima de conversin de la angiotensina; i.v.: intravenosos.
Tratamiento dios piloto y series de casos, dentro de los que se incluyen

La ELJ se comporta habitualmente como una entidad be- los glucocorticoides tpicos, intralesionales o sistmicos,
nigna y autolimitada, con mnimo riesgo de progresin a calcipotriol, tacrolimus tpico, hidroxicloroquina, sulfa-
ESJ. Sin embargo es importante tener en cuenta, adems salazina, d-penicilamina, interfern-, metotrexato, mi-
de las implicaciones estticas, la potencial discapacidad cofenolato mofetil y fototerapia con UVA.
que pueden producir sus manifestaciones extracutneas,
como las alteraciones oculares y ortopdicas, para poder
intervenir precozmente con terapias antiinflamatorias y DERMATOMIOSITIS JUVENIL
otras medidas que minimicen el riesgo de secuelas. No
hay guas de tratamiento especficas para la ELJ debido La dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedad
a que se carece de ensayos clnicos, por lo que se utilizan autoinmune, potencialmente grave, que afecta primaria-
frmacos que han demostrado alguna eficacia en estu- mente a la musculatura proximal y la piel. A diferencia
MANUAL SER.indb 426 06/05/14 18:58

de los adultos con dermatomiositis, los nios con DMJ cutneo caracterstico, enzimas musculares elevadas,
desarrollan con mayor frecuencia complicaciones se- biopsia muscular diagnstica y electromiograma con
cundarias al proceso de vasculopata subyacente, como hallazgos de miopata inflamatoria sin neuropata (va-
erupcin cutnea grave, calcinosis, ulceraciones cut- se Cap. 70, tabla 70.5). Su sensibilidad y especificidad
neas y gastrointestinales. en nios varan del 45 al 90%. En el ao 2006, un con-
senso internacional promovido por la Paediatric Rheu-
Epidemiologa matology International Trials Organization (PRINTO)
La incidencia estimada de DMJ se encuentra entre 0,8 y propuso nuevos criterios especficos para la DMJ, pen-
4,1 por milln de nios. Constituye la miopata inflama- dientes de validacin prospectiva, que incluan adems
toria ms frecuente en la edad peditrica, ya que la poli- hallazgos capilaroscpicos, resonancia magntica, anti-
miositis y la miositis por cuerpos de inclusin son infre- cuerpos especficos de miositis y marcadores de activa-
cuentes en esta etapa. La asociacin con neoplasias es rara cin inmune (cuadro 66.2).
en nios. La relacin entre nia y nio es de 3:1 y la edad
media de inicio de los sntomas es a los 7 aos, aunque Manifestaciones clnicas
un 25% inicia antes de los 5 aos. Las diferencias en la La DMJ comienza habitualmente de forma insidiosa con
distribucin racial son menores que en adultos. sntomas constitucionales, fiebre, debilidad muscular y
erupcin cutnea, que preceden al diagnstico en 3-6
Clasificacin meses. La enfermedad puede seguir un curso unifsico
Los criterios de Bohan y Peter continan siendo hoy los (que remite en 2-3 aos y ocurre en el 37-60% de casos),
ms utilizados para el diagnstico de la DMJ. Estos cri- policclico (con perodos de remisin y recadas) o cr-
terios incluyen: debilidad proximal simtrica, exantema nico. Las ppulas de Gottron y el eritema en heliotropo
aparecen hasta en el 100% de los casos y el exantema en
zonas fotosensibles hasta en un 73% (fig. 66.1). El com-
CUADRO 66.2
promiso muscular, principalmente en forma de debilidad
CRITERIOS DIAGNSTICOS PROPUESTOS proximal, aparece en un 95%. Los sntomas digestivos
PARA LA DERMATOMIOSITIS JUVENIL tambin son frecuentes e incluyen disfagia, dolor abdo-
POR LA NETWORK FOR JUVENILE minal y sangrado digestivo secundario a la vasculopata.
DERMATOMYOSITIS Y LA PAEDIATRIC El compromiso cardaco (miocardiopata, arritmias) y la
RHEUMATOLOGY INTERNATIONAL enfermedad pulmonar intersticial son raros en la DMJ,
TRIALS ORGANIZATION (PRINTO) pero son causas importantes de mortalidad. La calcinosis
Debilidad muscular proximal es mucho ms frecuente que en adultos, ocurriendo en
Exantema cutneo caracterstico un 20-40% de los casos (fig. 66.1). La lipodistrofia, que
Enzimas musculares elevadas: se caracteriza por la prdida progresiva de la grasa sub-
Aldolasa cutnea y visceral, es una complicacin metablica que
Creatincinasa
Transaminasas
se asocia a la DMJ hasta en un 10-14%.
Lactato deshidrogenasa Los anticuerpos especficos de miositis tradicionales
Cambios miopticos en el electromiograma (anti-Jo1, anti-Mi2, anti-SRP) se detectan en menos del
Cambios tpicos de miositis en la biopsia 10% de los pacientes con DMJ. Sin embargo parecen
muscular asociarse con fenotipos clnicos definidos. Los nuevos
Alteraciones probatorias de miopata
infamatoria por resonancia magntica
anticuerpos asociados, anti-TIF1 (antip155/140) y an-
Otros: ti-NXP2 (antip140) estn presentes hasta en un 40% de
Hallazgos capilaroscpicos los pacientes con DMJ. Aunque los anti-TIF1 ( y ) son
Antgeno relacionado con el factor VIII marcadores de dermatomiositis asociada a neoplasia en
(von Willebrand) adultos, no parecen relacionarse con un incremento del
Ecografa muscular
Calcinosis
riesgo de cncer en nios.
Neopterina
Disfagia Tratamiento
Disfona La base del tratamiento de la DMJ en el momento del
Mialgia diagnstico contina siendo los glucocorticoides y el
Anticuerpos especficos de miositis
Biopsia de piel
metotrexato. Otros frmacos como la hidroxicloroquina,
Ulceraciones cutneas la azatioprina, el micofenolato mofetil y las inmunoglo-
bulinas intravenosas ayudan a disminuir los sntomas
MANUAL SER.indb 427 06/05/14 18:58

A B
FIGURA 66.1 Manifestaciones

cutneas de la dermatomiositis
juvenil. A) Ppulas de Gottron y
eritema periungueal. B) Erupcin facial
fotosensible. C) Eritema en heliotropo C D
y telangiectasias en prpados.
D) Calcinosis en codos.
cutneos. La ciclosporina, a dosis adecuadas, en fases mente mayor de lesiones aterosclerticas en pacientes
iniciales de la calcinosis puede ayudar a su resolucin, adultos que fueron diagnosticados de DMJ en la infan-
aunque una vez que est establecida se han ensayado va- cia, comparndolos con controles similares en edad e
rios frmacos con resultados variables. Se han descrito ndice de masa corporal.
efectos positivos con el uso de antagonistas del TNF (in-
fliximab, etanercept) y anti-CD20 (rituximab). BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley C. Textbook of Pediatric
Pronstico Rheumatology, 6th ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011.
El pronstico de la DMJ ha mejorado considerable- Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similarities and
mente. La supervivencia actual a largo plazo es superior differences from adult disease. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:
al 95%. Sin embargo contina teniendo una importan- 608-12.
te morbilidad. La capacidad funcional es normal-buena Huber A, Feldman BM. An update on inflammatory myositis in chil-
en un 65-80% de los casos, desarrollando algn gra- dren. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 630-5.
do de discapacidad secundaria a atrofia muscular y/o Kagen LJ. The Inflammatory Myopathies. New York, Humana Press,
contracturas articulares en un 25-30% y por calcinosis 2009.
en un 12-40% de los casos; la discapacidad completa se Weiss JE. Pediatric systemic lupus erythematosus: more than a positive
produce en el 5% de los casos. La morbilidad cardiovas- antinuclear antibody. Pediatr Rev 2012; 33: 62-73.
cular es un aspecto importante a tener en cuenta en la Zulian F, Cuffaro G, Sperotto F. Scleroderma in children: an update.
DMJ, ya que se ha descrito una presencia significativa- Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 643-50.
MANUAL SER.indb 428 06/05/14 18:58

67 PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA
C. MODESTO CABALLERO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN MANEJO CLNICO INICIAL.
CLAVES DIAGNSTICAS DE LAS PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO
VASCULITIS EN LA INFANCIA DE LAS VASCULITIS EN EDAD PEDITRICA
APROXIMACIN DIAGNSTICA. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN cuente en el nio es raro en el adulto (PSH y EK) y lo

frecuente en el adulto es raro o muy raro en el nio.
Las vasculitis en el nio constituyen un complejo grupo
de enfermedades reumticas de naturaleza multisist-
mica que, con frecuencia, requieren de la intervencin CLAVES DIAGNSTICAS DE LAS
de un equipo multidisciplinar para su correcto diag- VASCULITIS EN LA INFANCIA
nstico y tratamiento. Como ocurre en la edad adulta,
la inflamacin vascular puede ser secundaria a infec- Debido a que las vasculitis ms frecuentes en nios
cin, enfermedad tumoral, frmacos y otras enferme- son casi exclusivas de este grupo de edad (si bien pue-
dades reumticas como el lupus eritematoso o la der- den presentarse ocasionalmente en la edad adulta) y a
matomiositis. Sin embargo, las vasculitis primarias son que vasculitis ms propias de la edad adulta, como la
relativamente frecuentes en la infancia y a ellas nos va- panarteritis nodosa (PAN) o la granulomatosis con po-
mos a referir ms detenidamente. liangetis (Wegener), tienen un comienzo y evolucin
Las 2 entidades ms comunes, la prpura de Schn- diferentes en los nios, no pareca apropiado utilizar los
lein-Henoch (PSH) y la enfermedad de Kawasaki (EK), criterios de clasificacin y diagnstico establecidos para
son enfermedades bien conocidas por los pediatras, ya adultos a pacientes en edad peditrica. Por este motivo,
que constituyen un motivo frecuente de consulta en el grupo de pediatras reumatlogos expertos de la Pe-
urgencias. Dado que estas entidades siguen un curso diatric Rheumatology European Society (PReS), tras un
benigno en la mayora de pacientes, considerndolas en cuidadoso trabajo para garantizar la validez de los resul-
su conjunto, su cronicidad y el deterioro a largo plazo tados, publicaron criterios diagnsticos especficamente
son menores en el nio que en el adulto. Sin embar- aplicables en la edad peditrica para las diversas vasculi-
go hay que tener en cuenta que todas las vasculitis del tis. Hay 2 versiones, la primera del ao 2006 y la segunda
adulto pueden presentarse en el nio (con excepcin de 2010. En el cuadro 67.1 se recogen los criterios de las
de la arteritis de Horton). Podramos decir que lo fre- 2 entidades ms frecuentes en la infancia: PSH y EK,
MANUAL SER.indb 429 06/05/14 18:58

clasificacin del ao 2010 deja an ms claro que, en

C U A D R O 6 7.1
nios, el espectro de afectacin orgnica puede ser ms
CRITERIOS DE CLASIFICACIN
DE LAS VASCULITIS MS FRECUENTES amplio que en adultos, sin que esto impida que, me-
EN LA INFANCIA diante la aplicacin de los citados criterios, podamos
llegar al diagnstico correcto.
PRPURA DE SCHNLEIN-HENOCH
Como apuntbamos anteriormente para la PAN y
Prpura palpable (criterio necesario) de
predominio en las extremidades inferiores junto tambin para las otras vasculitis el componente sistmi-
con, al menos, 1 de los 4 criterios siguientes: co es muy importante en la edad peditrica. No podemos
Dolor abdominal pensar que haya, sin tratamiento, perodos libres de en-
Biopsia cutnea o renal mostrando fermedad en el caso de la PAN, Wegener o Takayasu. De
depsito de IgA
modo similar, los pacientes con EK se caracterizan por
Artritis o artralgia
Afectacin renal (hematuria y/o proteinuria ) una marcada irritabilidad junto con la fiebre al inicio de
la enfermedad, como veremos. Podramos as decir que,
ENFERMEDAD DE KAWASAKI en las vasculitis, incluso en las de curso ms benigno, el
Fiebre persistente de, al menos, 5 das de evolucin
(criterio necesario) ms 4 de los siguientes 5
nio impresiona de enfermo.
criterios:
Conjuntivitis bulbar, no exudativa, bilateral
Cambios en la cavidad oral y labios APROXIMACIN DIAGNSTICA.
Linfadenopata cervical (> 1,5 cm de dimetro DIAGNSTICO DIFERENCIAL
habitualmente)
Exantema polimorfo
Cambios en la parte distal de las extremidades: El diagnstico de vasculitis en el nio puede resultar
eritema, edema, descamacin periungueal difcil, ya que otras muchas enfermedades peditricas,
sobre todo infecciones virales, cursan tambin con fie-
bre y exantema, sntomas caractersticos en prctica-
mente todas las vasculitis. En el cuadro 67.2 se hace un
Para el resto de vasculitis, el grupo EULAR/PReS/ resumen de los principales puntos de la historia clnica,
PRINTO (Paediatric Rheumatology International exploracin, datos de laboratorio y pruebas de imagen
Trials Organization) estableci los criterios peditricos, a realizar ante la sospecha de una de estas entidades.
ya que aplicando los criterios del American College of Aunque el cuadro 67.2 resuma todos los procedimien-
Rheumatology (ACR) muchos de los nios conside- tos a seguir, siguen siendo la historia clnica y la explo-
rados como afectados por alguna de estas entidades, racin fsica los campos ms importantes en la aproxi-
segn los expertos, no hubiesen podido ser diagnos- macin diagnstica.
ticados. As, si comparamos los criterios ACR para la La exploracin de la piel puede darnos, por s misma,
PAN con la primera clasificacin del grupo PReS, las la clave del diagnstico. As, por ejemplo, en la PSH
diferencias ms notables son: a) en la vasculitis pe- la lesin habitual y que debe estar presente para po-
ditrica se hace mayor hincapi en la importancia de der hacer el diagnstico es una prpura palpable. Es-
los sntomas sistmicos, y b) el dao de casi cualquier tas lesiones (fig. 67.1) son muy caractersticas y difci-
rgano se puede considerar a la vez como parte de la les de confundir con un exantema morbiliforme, por
enfermedad y como criterio diagnstico de esta (afec- ejemplo, precisamente porque deben ser palpables. Lo
tacin gastrointestinal, cardaca, pulmonar o del siste- mismo ocurre con la livedo reticularis o los ndulos
ma nervioso central). Ambas tienen en comn que el subcutneos de la PAN. Sin embargo, el exantema de la
dao vascular tiene que haber sido valorado de forma EK remeda al que puede aparecer en infecciones vira-
objetiva por angiografa (angiorresonancia magntica les como la mononucleosis infecciosa, citomegalovirus
o angiografa convencional) o bien por biopsia. o parvovirus B19. En este caso, el cuadro clnico com-
En la clasificacin PReS del ao 2010, se sigue man- pleto lleva al diagnstico, siendo la piel solo una de las
teniendo que el dao vascular tiene que haber sido claves para llegar a l*.
demostrado objetivamente, pero entre los otros crite-
rios necesarios para el diagnstico (afectacin de piel,
mialgias, hipertensin, neuropata perifrica o afecta-
* Dadas las limitaciones de este manual no se han podido incorpo-
cin renal) hara falta la presencia de tan solo uno de rar imgenes en color. Ejemplos de los hallazgos caractersticos de
ellos para poder establecer el diagnstico de PAN con la PSH o la EK pueden verse con reproducciones en color en diversa
una sensibilidad del 90% y una especificidad > 99%. La pginas web introduciendo las palabras clave.
MANUAL SER.indb 430 06/05/14 18:58

CAPTULO 67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA 431
inflamatoria que lleva a la afectacin de mltiples rga-

C U A D R O 6 7. 2
nos y sistemas. La experiencia clnica dice que el agente
APROXIMACIN DIAGNSTICA
detonante en cada una de las epidemias anuales de
HISTORIA CLNICA PSH debe ser importante en cuanto a la virulencia y,
Inicio sntomas
por tanto, el pronstico a largo plazo de la enfermedad,
Infecciones recientes
Frmacos lo que determina que en algunos aos se den ms casos
Historia familiar detallada (enfermedades con un nmero alto de rebrotes y una mayor tasa de
autoinmunes) complicaciones.
EXPLORACIN
La presentacin clsica incluye prpura en extre-
Hallazgos cutneos: exantema, ndulos, midades inferiores, artritis, dolor abdominal y afecta-
prpura, ulceraciones, livedo, microinfartos cin renal. La prpura, petequias y zonas equimticas
Presin arterial en las 4 extremidades afectan predominantemente a extremidades inferiores
Bsqueda de posibles aneurismas perifricos y nalgas, pero pueden verse lesiones en brazos, cara y
Exploracin neurolgica
Fondo de ojo
pabellones auriculares. Puede ser precedida por un
Capilaroscopia exantema maculopapular o urticarial que desaparece
en unas 24 h para dar paso a las lesiones caractersticas.
LABORATORIO
Ocasionalmente pueden verse bullas, lesiones necrticas
Hemograma
Reactantes de fase aguda (VSG, PCR) y hematomas profundos.
Enzimas hepticas La artritis afecta al 70% de los nios y constituye el
Funcin renal primer sntoma en una cuarta parte de los pacientes.
Sedimento urinario Afecta de forma ms frecuente a rodillas y tobillos, de
ANA, ANCA
forma simtrica; no es destructiva y no es migratoria.
Complemento (C3,C4, CH50)
Los sntomas gastrointestinales estn presentes en un
IMAGEN 50-75% de los nios en forma de: a) dolor abdominal,
Angio-TC b) hemorragia digestiva, y c) invaginacin intestinal. La
Angio-RM
Arteriografa convencional
hemorragia puede ser microscpica o macroscpica, en
PET-scan forma de sangre roja o parcialmente digerida, mezcla-
da con las heces. De nuevo, estos sntomas digestivos
ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos pueden aparecer antes que las lesiones cutneas carac-
anticitoplasma de neutrfilo; PCR: protena C reactiva;
PET-scan: positron emission tomography (con rastreo); RM: tersticas, por lo que la PSH es una de las entidades a
resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; tener en cuenta en el diagnstico diferencial del abdo-
VSG: velocidad de sedimentacin globular. men agudo en nios. Endoscpicamente pueden verse
lesiones petequiales, equimticas o ulceradas en antro
gstrico, ciego, leon y colon; las lesiones ileales son las
Prpura de Schnlein-Henoch que comportan mayor gravedad.
Es la vasculitis ms frecuente en la raza blanca, siendo La afectacin renal se da en un 20-60% de los nios y
solo ocasional en afroamericanos y con un mximo de la hematuria microscpica es el hallazgo ms frecuente.
incidencia en la raza asitica. As, los datos sobre la in- Si el rin se afecta, lo har antes de las 6 semanas en la
cidencia anual varan desde 6,2 a 70,3 casos por 100.000 mayor parte de los casos y hasta en el 97% antes de los
nios menores de 17 aos (en adultos la incidencia se 6 meses tras el primer brote de enfermedad. Se produ-
sita alrededor de 1/100.000). Se presenta con mayor ce una curacin espontnea en la mayora de los nios,
frecuencia en invierno y primavera, lo que ha hecho aunque en el 5% la enfermedad puede progresar hacia
pensar en el papel patognico de las infecciones como el fracaso renal. La proteinuria y la hematuria persisten-
causa o desencadenante de la enfermedad, entre ellos tes y el nmero de brotes son marcadores de mal pro-
Streptococcus betahemoltico del grupo A, Staphylococ- nstico para la enfermedad renal asociada a la prpura.
cus aureus, micoplasma, virus influenza, parainfluenza, Manifestaciones menos frecuentes son: edema de partes
Epstein-Barr, adenovirus y parvovirus. Las infecciones blandas (escroto, prpados, manos o zona sacra), hemo-
daran lugar a un aumento en la produccin de inmu- rragia pulmonar, accidente cerebrovascular o cambios
noglobulinas, en este caso de IgA, que forma complejos en el estado de conciencia.
antgeno-anticuerpo y se deposita en las paredes de los Entre las entidades que deben considerarse en el diag-
vasos de pequeo calibre activando la va alternativa nstico diferencial estn: la vasculitis por hipersensibi-
del complemento. Este es el comienzo de una cascada lidad, la enfermedad de Crohn, la prpura trombtica
MANUAL SER.indb 431 06/05/14 18:58

A B C
D E F
FIGURA 67.1 A) y B) Lesiones extensas de prpura palpable. C) Irritabilidad y cambios orales en enfermedad de Kawasaki
(EK). D) Exantema maculopapular difuso en EK. E) Hidrops de la vescula biliar. F) Descamacin en guante en la fase de
convalecencia en la EK.
trombocitopnica, el sndrome hemoltico urmico y la ya que su presencia es especialmente caracterstica de

endocarditis infecciosa. esta entidad, si bien puede ser difcil su valoracin por
Fue descrita por primera vez en Japn en 1967. Su las caractersticas especiales de cada nio. Probablemen-
incidencia es mayor en los pases de Asia, hasta llegar a te refleja la existencia de una meningitis asptica.
218,6 casos/100.000 nios menores de 5 aos, con un La conjuntivitis no exudativa, bilateral, que afecta
pico de presentacin entre los 6 y 11 meses. La inciden- ms a la conjuntiva que recubre la esclertica que a la
cia estimada en Espaa, a raz de un estudio realizado que se adhiere a la parte interna de los prpados est
en el Hospital Infantil La Paz, es de 15,1/100.000 nios presente en el 85% de los nios. Otros sntomas oculares
menores de 5 aos. En cambio, esta vasculitis tan comn incluyen uvetis anterior, queratitis, papiledema, opaci-
en la edad peditrica apenas si se da en adultos. dades en el vtreo y hemorragias subconjuntivales. Los
cambios en la mucosa oral comprenden inflamacin de
Enfermedad de Kawasaki toda la mucosa oral, sequedad y fisuracin de los labios
La EK cursa en tres fases: a) aguda, febril, que dura unos y lengua aframbuesada. El exantema es otro de los sn-
14 das; b) subaguda, con una duracin de 2 a 4 semanas, tomas prcticamente constante. La forma ms comn
y c) de convalecencia, que puede prolongarse de meses a es la erupcin maculopapular generalizada, pero puede
aos. En la fase aguda, la fiebre, que debe estar presente adoptar otras muchas formas con excepcin de lesiones
al menos 5 das, es con frecuencia persistente y alta (ms vesiculosas o bullosas. Caractersticamente, las lesiones
de 38,5 C) y no responde al tratamiento antitrmico ha- confluyen y se intensifican en la regin perineal. La ade-
bitual ni a antibiticos (cuadro 67.1). Los sntomas que nopata cervical es el criterio diagnstico que encon-
la acompaan pueden no estar presentes al inicio de esta tramos con menor frecuencia, presente solo en un 25%
o presentarse todos en un mismo momento, por lo que de los casos. En la fase aguda, adems de los sntomas
es importante revaluar al nio que presenta fiebre per- que constituyen los criterios diagnsticos, puede haber
sistente en busca de los signos gua. Independientemente afectacin cardaca en forma de valvulitis, miocarditis o
de la intensidad de la fiebre, el nio est especialmente pericarditis, artritis o artralgias, molestias gastrointes-
irritable. La irritabilidad constituye un signo clnico til, tinales, rinorrea, tos, otitis media, uretritis, distensin
MANUAL SER.indb 432 06/05/14 18:58

CAPTULO 67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA 433
de la vescula biliar, parlisis facial, gangrena perifrica bulina intravenosa (IVIG) en dosis nica (2 g/kg intra-
y sndrome de activacin macrofgica (fig. 67.1) (vase venosos) reduca el riesgo de aneurisma coronario de
Cap. 64). un 20-2%. Este es el tratamiento recomendado por la
En la fase subaguda, hasta en un 68% de los nios American Heart Association, asociado a cido acetilsa-
aparece descamacin de palmas y plantas (en guante o liclico (AAS) a dosis de 80-100 mg/kg/da hasta 48 h
en calcetn), muchas veces siguiendo a la inflamacin despus de la desaparicin de la fiebre. La utilizacin de
de manos y pies durante la fase aguda. En los pacien- AAS ha sido objeto de diversas publicaciones, ya que no
tes no tratados, la aparicin de aneurismas coronarios constituye una prctica establecida en Japn y no se ha
se da hasta en un 20% de los casos. Otros territorios que probado en ningn estudio prospectivo que reduzca el
pueden presentar la misma complicacin son las arterias riesgo de enfermedad coronaria. En los pacientes en los
renales, las axilares y la ilacas. que la fiebre no responda a una primera dosis de IVIG
Algunas enfermedades frecuentes en la edad peditri- se recomienda una segunda perfusin utilizando la mis-
ca pueden asemejarse a la EK, sobre todo infecciones vi- ma dosis. Si la fiebre no cede, y con ella el estado infla-
rales y bacterianas: Epstein-Barr, adenovirus, echovirus, matorio, se puede plantear la utilizacin de corticoides
sarampin o escarlatina. Como enfermedades reumato- y/o agentes anti-TNF-.
lgicas a tener en cuenta tendramos la artritis idioptica En las otras vasculitis, los frmacos utilizados en edad
juvenil sistmica y la PAN. peditrica son los mismos que se utilizaran en el adulto.
Es evidente que el reumatlogo pediatra sabe que utiliza
frmacos inmunomoduladores que van a tener especial
MANEJO CLNICO INICIAL. efecto sobre clulas en rpida divisin. De aqu que se
PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO busquen alternativas teraputicas y se intenten utilizar lo
DE LAS VASCULITIS EN EDAD menos posible frmacos como la ciclofosfamida, por su
PEDITRICA alta toxicidad. Aun as, debido a que las manifestaciones
de la enfermedad pueden ser muy graves (p. ej., sndrome
En los apartados anteriores hemos visto que las vasculitis renopulmonar, afectacin del sistema nervioso central),
ms frecuentes en la infancia son entidades que, si bien el beneficio inmediato del tratamiento puede ser superior
pueden complicarse en la fase aguda o en la convalecencia, a su posible dao ulterior. Frmacos menos txicos como
tienen en general buen pronstico. En la PSH, las medidas metotrexato, azatioprina y micofenolato se utilizan en las
de soporte para mejorar el estado general del nio, junto fases de mantenimiento y generalmente se toleran bien,
con reposo relativo, es el nico tratamiento a prescribir con pocos efectos adversos.
en la mayora de los casos. El uso de corticoides es con-
trovertido. En los nios con dolor abdominal intenso, el BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
tratamiento con prednisona a dosis de 2 mg/kg/da en Brogan P, Bagga A. Leucocytoclastic vasculitis. En: Cassidy JT, Laxer
pauta descendente ayuda a controlar los sntomas y acor- RM, Petty RE, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th
ta su duracin. En un metaanlisis de 15 estudios de pa- ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011; 483-97.
cientes con PSH tratados en el momento del diagnstico Martnez Ruiz M, Del Castillo Martn F, Borque Andrs C, Garca Mi-
con corticoides frente a otro grupo que recibi solamente guel MJ, De Jos Gmez MI, Martnez Corts F, et al. Incidencia y
tratamiento de soporte, se puso de manifiesto que el tra- caractersticas clnicas de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatr
tamiento corticoide reduce significativamente el tiempo (Barc) 2003; 59: 323-7.
medio de resolucin del dolor abdominal y la posibilidad Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.
de enfermedad renal a largo plazo. Esta accin preventi- EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schnlein purpura,
va de la enfermedad renal no se confirm en un estudio childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granuloma-
prospectivo ulterior. En los casos en los que hay compli- tosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final
caciones que ponen en riesgo la vida del nio, como el classification criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69: 798-806.
fracaso renal agudo, se ha utilizado plasmafresis seguida Scuccimarri R. Kawasaki disease. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 425-45.
de ciclofosfamida, azatioprina o ciclosporina. Sohagia AB, Gunturu SG, Tong TR, Hertan HI. Henoch-Schnlein
En el caso de la EK, el tratamiento se ha podido con- purpura. A case report and review of the literature. Gastroenterol
sensuar gracias a la constatacin, pocos aos despus de Res Pract 2010; 2010: 597648.
su descripcin, de que el tratamiento con gammaglo- Weiss PF. Pediatric vasculitis. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 407-23.
MANUAL SER.indb 433 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 434 06/05/14 18:58
Seccin 16 OTROS ASPECTOS
DE LAS ENFERMEDADES
SISTMICAS
EDITOR IGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C A P T U L O S
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE LAS ENFERMEDADES
69 GESTIN CLNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA

MONOGRFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS

MANUAL SER.indb 435 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 436 06/05/14 18:58
68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE
T. OTN SNCHEZ J.M. PEGO REIGOSA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN VASCULITIS SISTMICAS
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ESCLERODERMIA
ndices de actividad MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS
ndices de respuesta ndices de actividad
Evaluacin del dao ndice de dao Myositis Damage Index
SNDROME DE SJGREN ENFERMEDAD DE BEHET
ndices de actividad
ndices de dao
INTRODUCCIN ndices de actividad

La caracterstica comn de todo ndice de actividad es
Los pacientes con enfermedades reumticas autoinmu- que tiene en cuenta solo hallazgos atribuibles al LES ac-
nes sistmicas (ERAS) requieren una monitorizacin es- tivo. Los diferentes ndices de actividad tienen caracters-
tandarizada y objetiva que permita conocer la situacin ticas distintivas que hacen su uso ms o menos recomen-
de su enfermedad en cada momento. A continuacin se dable en cada situacin particular.
detallan los ndices ms destacados de evaluacin de las
principales ERAS. British Isles Lupus Assessment Group Index
El British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG)
(Reino Unido) concibi un ndice de actividad del LES
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO que est basado en el principio de la intencin de tra-
tar por parte del mdico. Las caractersticas distintivas
Medir la actividad del lupus eritematoso sistmico de este ndice son que es transicional, es decir, capaz de
(LES) supone medir los cambios reversibles provocados distinguir cambios en la gravedad de las manifestaciones
por la enfermedad. Medir el dao supone cuantificar clnicas a lo largo del tiempo, y que presenta el grado de
los cambios irreversibles asociados a la enfermedad, a actividad por sistema.
sus tratamientos o a otros trastornos concomitantes. La La ltima versin del ndice BILAG (BILAG 2004)
evaluacin peridica y estandarizada de la actividad y evala 97 manifestaciones de LES divididas en 9 sistemas
dao es necesaria y, para ello, se han desarrollado dife- (nico que analiza la actividad por rganos y aparatos):
rentes instrumentos, cuyas caractersticas se analizan a general/constitucional, mucocutneo, neuropsiquitri-
continuacin. co, osteomuscular, cardiorrespiratorio, gastrointestinal,
MANUAL SER.indb 437 06/05/14 18:58

438 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIN 16
oftalmolgico, renal y hematolgico. (http://www.ser. Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
es/catalina/wp-content/uploads/2010/03/Classic-BI- El Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
LAG-Index.pdf). (SLEDAI) es un ndice de actividad global numrico.
Cada tem se recoge como ausente, mejorando, igual, Se realiz pensando en las manifestaciones clnicas que
peor o nuevo. En funcin de qu manifestaciones han definen mejor la actividad del LES en cada momento,
estado presentes durante las 4 semanas previas a la visita usando el juicio clnico global del mdico como estndar
y, en comparacin con las 4 semanas anteriores, se deter- de oro. El ndice SLEDAI est compuesto por 24 tems a
mina un grado o categora de actividad de la enfermedad nivel de 9 sistemas e incluye parmetros inmunolgicos
en cada sistema de la siguiente manera: (hipocomplementemia y anticuerpos anti-ADN nativo).
Grado A (action, accin): situacin clnica que El ndice SLEDAI es ponderado, es decir, la puntuacin
justifica el tratamiento con 20 mg/da de pred- de cada manifestacin para el clculo del total vara en
nisona (o equivalente) y/o el inicio o incremento funcin de su importancia relativa. Esta puntuacin est
de dosis de inmunosupresores o el empleo de tra- prefijada para cada tem, de modo que el ndice no con-
tamiento anticoagulante oral, con el objetivo de al- templa diferencias en la gravedad de cada manifestacin.
canzar un INR (international normalized ratio) > 3. La puntuacin del ndice SLEDAI puede oscilar entre 0 y
Grado B (beware, atencin): situacin de la en- 105 puntos (tabla 68.1).
fermedad que requerira < 20mg/da de prednisona Este ndice valora la actividad del LES en los 10 das pre-
(o equivalente) y/o frmacos especficos (antipal- vios a la visita. Recientemente se ha validado el uso para su
dicos, anticomiciales, antidepresivos o antiinflama- valoracin en los 30 das previos. Diferentes estudios han
torios no esteroideos). definido categoras de actividad de acuerdo con los valores
Grado C (contentment, calma): actividad de la en- del SLEDAI: remisin (0 puntos), actividad leve (1-5 pun-
fermedad leve y estable que no exige cambio del tra- tos), moderada (6-10 puntos) y grave (> 10 puntos).
tamiento o nicamente tratamiento sintomtico. Aunque los cambios clnicamente relevantes no estn
Grado D (discount, pasar por alto): sistema afecta- bien definidos, se tiende a considerar brote de actividad
do con anterioridad, pero no en el momento actual. lpica si se produce un incremento > 3 puntos.
Grado E (no evidence, no evidencia): ausencia de Las principales debilidades del ndice SLEDAI son:
afectacin de ese sistema en cualquier momento de a) otorga un peso excesivo a las manifestaciones neu-
la evolucin de la enfermedad. ropsiquitricas; b) es menos exhaustivo que otros ndi-
ces, como el BILAG o el SLAM; c) no grada la gravedad
Las principales limitaciones del ndice BILAG son el de cada manifestacin, y d) no sectoriza la actividad por
entrenamiento necesario para su uso, un mayor tiempo sistemas, por lo que puede no reflejar fielmente lo que
para completarlo y la necesidad de un programa infor- est sucediendo en sucesivas evaluaciones.
mtico que procese los datos incluidos y los transforme El ndice SLEDAI ha sido sometido a un extenso pro-
en el grado de actividad para cada sistema. ceso de validacin. Tambin se ha demostrado su utilidad
El ndice BILAG 2004 ha sido validado y ha demos- para la evaluacin retrospectiva de la actividad del LES.
trado una buena fiabilidad y un alto grado de acuerdo Hay versiones posteriores del ndice SLEDAI: el ndice
entre evaluadores. SLEDAI-2000 o SLEDAI-2K es una versin que se desa-
rroll para objetivar la actividad del LES que persiste en
Systemic Lupus Assessment Measure el tiempo (la versin original solo inclua actividad nue-
El Systemic Lupus Assessment Measure (SLAM) es un n- va o recurrente) en los siguientes tems: erupcin, aftas,
dice de actividad global numrico (la puntuacin final es alopecia y proteinuria.
un nmero que corresponde a la actividad global de la El ndice SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythe-
enfermedad). Cada manifestacin clnica se define como matosus National Assessment)-SLEDAI considera mani-
inactiva o activa durante el mes que precede a la eva- festaciones que antes no aparecan, define mejor algunas
luacin, con una escala de intensidad de leve/modera- manifestaciones, mide asimismo actividad persistente en
da/severa. El ndice SLAM-R (revisin del ndice SLAM varios rganos y simplifica ciertas definiciones. El ndice
original) incluye 23 manifestaciones clnicas y 7 parme- SELENA-SLEDAI incluye la valoracin global de la acti-
tros de laboratorio y su puntuacin puede oscilar entre vidad por el mdico (PGA, Physician Global Assesment) y
0 y 81 puntos. Tanto el SLAM original como el SLAM-R una definicin precisa de brote (mayor o menor), cono-
han demostrado su fiabilidad y validez para la medida de cido como SFI (SELENA-SLEDAI Flare Index). Aunque
la actividad clnica del LES, as como su sensibilidad al el proceso de validacin ha sido limitado, est amplia-
cambio, tanto en adultos como en nios. mente aceptado para su uso en ensayos clnicos.
MANUAL SER.indb 438 06/05/14 18:58

CAPTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIN DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 439
TA B L A 6 8 .1
Formulario del ndice SELENA-SLEDAI
Ponderacin Presencia Descriptor Definicin
8 Convulsin Reciente (ltimos 10 das). Excluir causa metablica, infecciosa o por frmaco.
Excluir convulsin debida a dao irreversible del SNC
8 Psicosis Capacidad alterada para desarrollar una actividad normal debido a trastorno grave en
la percepcin de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, marcadas asociaciones
desorganizadas, pobre contenido del pensamiento, marcado pensamiento ilgico,
comportamiento raro, desorganizado o catatnico. Excluir uremia y por frmacos
8 Sndrome Funcin mental alterada con deterioro de la orientacin, memoria u otra funcin inteligente,
orgnico con rpido establecimiento de manifestaciones clnicas fluctuantes. Incluye disminucin
cerebral de conciencia con capacidad de concentracin reducida e incapacidad para mantener la
atencin al entorno y al menos 2 de las siguientes manifestaciones: trastorno de la percepcin,
discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada o
disminuida. Excluir causa metablica, infecciosa o por frmaco
8 Trastorno Cambios retinianos de LES. Incluye cuerpos citoides, hemorragias retinianas, exudado seroso
visual o hemorragias en la coroides o neuritis ptica. Excluir hipertensin, infeccin o por frmaco
8 Trastorno de Neuropata sensorial o motora nueva, que afecta a pares craneales.
par craneal Incluye vrtigo atribuible a LES
8 Cefalea lpica Cefalea grave persistente: puede ser migraosa, pero debe ser refractaria a opiceos
8 ACVA ACVA nuevo(s). Excluir aterosclerosis o causado por HTA
8 Vasculitis Ulceracin, gangrena, ndulos dolorosos en dedos, infartos periungueales, hemorragias
en astilla o biopsia o angiografa demostrativa de vasculitis
4 Artritis > 2 articulaciones con dolor y signos de inflamacin (dolor a la palpacin, tumefaccin
o derrame)
4 Miositis Dolor/debilidad muscular proximal, con CPK/aldolasa elevadas o cambios EMG
o una biopsia con miositis
4 Cilindros Cilindros granulares pigmentados o celulares de hemates
urinarios
4 Hematuria > 5 hemates/campo. Excluir clculo, infeccin u otra causa
4 Proteinuria Establecimiento nuevo o reciente, aumento de ms de 0,5 g/24 h
4 Piuria > 5 leucocitos/campo. Excluir infeccin
2 Erupcin Erupcin inflamatoria en curso
2 Alopecia Prdida anormal de cabello, parcheada o difusa, en curso
2 lceras mucosas Ulceraciones orales o nasales en curso, debidas a LES activo
2 Pleuritis Dolor torcico pleurtico tpico, grave o roce pleural o derrame o engrosamiento
pleural nuevo por el LES
2 Pericarditis Dolor pericrdico tpico, grave, o roce o derrame o confirmacin ECG
2 Complemento Descenso de CH50, C3 o C4 por debajo del lmite bajo de la normalidad
bajo para el test de laboratorio
2 Anti-ADN > 25% por ensayo Farr o por encima de la normalidad para el test de laboratorio
elevado
1 Fiebre > 38 C. Excluir infeccin
1 Trombopenia < 100.000 plaquetas/l
1 Leucopenia < 3.000 leucocitos/l. Excluir por frmacos
TOTAL
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; ECG: electrocardiogrfica; EMG: electromiogrficos; HTA: hipertensin arterial; LES: lupus eritematoso
sistmico; SNC: sistema nervioso central.
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European Consensus Lupus Activity Measurement Responder Index for Lupus Erythematosus
El European Consensus Lupus Activity Measurement El ndice Responder Index for Lupus Erythematosus (RI-
(ECLAM) es un ndice de actividad global numrico FLE) se construy con un panel de pacientes ficticios
que incluye 9 manifestaciones clnicas y 3 datos de la- que fueron clasificados por un grupo de reumatlogos
boratorio. El rango de valores oscila entre 0 y 10 pun- expertos como respondedores, no respondedores y
tos. La gravedad de cada manifestacin clnica no su- respondedores parciales. Aunque, posteriormente, este
pone una mayor contribucin a la puntuacin global. ndice fue validado con pacientes reales, el formulario de
Sin embargo, a semejanza del ndice BILAG, algunas este ndice y su sistema de puntuacin no estn disponi-
categoras tienen un carcter transicional, puntuando bles para la comunidad cientfica, lo que ha hecho que su
no solo en caso de nueva aparicin sino tambin en uso no se haya extendido.
caso de empeoramiento. Las manifestaciones a tener en
cuenta son las que han estado presentes en el mes an- Respuesta renal: criterios del
terior. Este ndice es una herramienta vlida y sensible American College of Rheumatology
al cambio para medir la actividad de la enfermedad en Un subcomit del American College of Rheumatology
adultos, nios y adolescentes con LES. Ha demostrado (ACR), tras realizar una revisin sistemtica sobre ne-
ser til en la evaluacin retrospectiva de la actividad fritis lpica proliferativa difusa y membranosa, estable-
del LES. ci, mediante consenso, unas recomendaciones sobre las
variables mnimas a estudio, los cambios clnicamente
ndices de respuesta significativos en los valores de estas variables y las co-
Las definiciones de cambio clnicamente significativo variables esenciales que deben tenerse en cuenta en el
y de respuesta al tratamiento son quizs los aspectos desarrollo de ensayos clnicos en el LES, y propuso unos
menos desarrollados en la evaluacin estandarizada y criterios de respuesta para la actividad lpica renal.
sistemtica del LES.
Evaluacin del dao
Evaluacin global por el mdico El dao acumulado es el conjunto de cambios clnicos
La variacin en la PGA es la modalidad ms deficiente irreversibles, no relacionados con la actividad inflamato-
de valoracin de respuesta y est sujeta a una importante ria en el momento de la evaluacin, que ocurren tras el
variabilidad intra e interobservador. diagnstico del LES y que han de estar presentes al me-
nos durante 6 meses. A diferencia de los ndices de acti-
Systemic Lupus Erythematosus Responder Index vidad para los que toda manifestacin que punte ha de
El ndice Systemic Lupus Erythematosus Responder Index atribuirse al lupus, el dao total puede ser consecuencia
(SRI) fue desarrollado a partir de un anlisis post-hoc del de la enfermedad, de los efectos adversos de la medica-
primer ensayo clnico de belimumab en pacientes con cin o de enfermedades intercurrentes.
LES. Se trata de un ndice individual de respuesta po-
tente que est basado en los ndices SELENA-SLEDAI, ndice de dao SLICC/ACR (Systemic Lupus
BILAG y la PGA. Es un ndice individual categrico, con Erythematosus Collaborating Clinics/American
el que el paciente es clasificado como respondedor o no College of Rheumatology Damage Index)
respondedor. Este ndice evala cambios irreversibles en 12 dominios
Segn el SRI, un paciente es respondedor si se dan diferentes y punta cada uno con 1 punto, con excep-
todas las siguientes circunstancias: a) reduccin en la cin de fallo renal terminal, que es puntuado con 3,
puntuacin del SELENA-SLEDAI 4; b) no aparicin de (tabla 68.2). Ciertas manifestaciones pueden puntuar 2
un nuevo BILAG A o ms de un nuevo BILAG B, y c) no en caso de que ocurran episodios repetidos separados
empeoramiento en la PGA 0,3 puntos. al menos 6 meses. Se aconseja la aplicacin de este ndi-
ce de manera anual.
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Se ha demostrado la fiabilidad, reproducibilidad y
Index-2K Responder Index-50 buena concordancia entre observadores del ndice de
A partir del ndice de actividad SLEDAI-2K se ha de- dao SLICC/ACR a la hora de valorar el dao acumu-
sarrollado el Responder Index-50 (SRI-50), un ndice lado en el LES.
cuantitativo de respuesta que documenta una mejora La medicin objetiva del dao acumulado puede ser
mnima de un 50% respecto a SLEDAI-2K basal, de til tanto en la prctica diaria como en ensayos clni-
acuerdo con unos criterios de mejora predefinidos para cos, pues permite identificar a los pacientes con un peor
cada tem. pronstico.
MANUAL SER.indb 440 06/05/14 18:58

TA B L A 6 8 . 2
Formulario del ndice de dao SLICC/ACR
Iniciales del paciente: Nmero de historia:
Puntos Fecha Puntos Fecha
Ocular Vascular perifrico

Catarata(s) en algn momento en cualquier ojo Claudicacin durante 6 meses 1
(documentada con oftalmoscopio) 1 Prdida tisular pequea (pulpejo de los dedos) 1
Cambios en la retina o atrofia ptica Prdida tisular importante (dedo o extremidad)
(documentados con oftalmoscopio) 1 (puntuar 2 si > 1) 12
Trombosis venosa con tumefaccin, ulceracin
Neuropsiquitrico o evidencia clnica de estasis venosa 1
Deterioro cognitivo (p. ej., dficit de memoria,
dificultad para el clculo, pobre concentracin, Gastrointestinal
dificultad en el lenguaje hablado o escrito, etc.) Infarto o reseccin intestinal por debajo de
o psicosis mayor duodeno, reseccin de bazo, hgado o vescula de
Convulsiones que precisen tratamiento durante cualquier causa (puntuar 2 si > 1) 12
6 meses 1 Insuficiencia mesentrica 1
Accidente cerebrovascular o reseccin quirrgica Peritonitis crnica 1
(por causa no maligna) (puntuar 2 si > 1) 12 Estenosis o ciruga gastrointestinal alta 1
Neuropata craneal o perifrica Insuficiencia pancretica que precise sustitucin
(excluyendo ptica) 1 enzimtica 1
Mielitis transversa 1
Osteomuscular
Renal Atrofia muscular o debilidad 1
Aclaramiento de creatinina Artritis deformante o erosiva (incluye deformidades
(estimado/medido) < 50% 1 reversibles, excluye necrosis avascular) 1
Proteinuria 3,5 g/24 h o 1 Osteoporosis con fractura o colapso vertebral
Fallo renal terminal (independientemente (excluye necrosis avascular) 1
de dilisis o trasplante renal) 3 Necrosis avascular (diagnosticada con tcnica
de imagen) (puntuar 2 si > 1) 12
Pulmonar Osteomielitis (con evidencia microbiolgica) 1
Hipertensin pulmonar (prominencia ventricular Rotura tendinosa 1
derecha o refuerzo del segundo tono) 1
Fibrosis pulmonar (examen fsico y radiografa) 1 Cutneo
Pulmn encogido (radiografa) 1 Alopecia crnica cicatricial 1
Fibrosis pleural (radiografa) 1 Cicatrices extensas o secuelas de paniculitis
Infarto pulmonar (radiografa) o reseccin (excluyendo cuero cabelludo o pulpejos) 1
quirrgica (por causa no maligna) 1 Ulceracin cutnea durante > 6 meses
(excluyendo trombosis) 1
Cardiovascular
1 Fallo gonadal prematuro (amenorrea secundaria
Angina o bypass coronario
12 antes de los 40 aos) 1
Infarto de miocardo (puntuar 2 si > 1)
Cardiomiopata (disfuncin ventricular) 1 Diabetes mellitus (independientemente
Enfermedad valvular (soplo diastlico del tratamiento) 1
o sistlico > 3/6) 1
Pericarditis durante 6 meses o pericardiectoma 1 Malignidad (excluyendo displasia) (puntuar 2 si > 1 sitio) 12
Fechas de evaluacin:
Recientemente se han desarrollado y validado el n- SNDROME DE SJGREN

dice LDIQ (Lupus Damage Index Questionnaire) y el
ndice BILD (Brief Index of Lupus Damage), que pre- ndices de actividad
tenden evaluar el dao a partir de las respuestas del pa- Sjgrens Syndrome Disease Activity Index
ciente a unos cuestionarios. Su utilidad real todava no El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (SSDAI) es un
se ha demostrado. ndice de actividad de la enfermedad que incluye 11 tems
MANUAL SER.indb 441 06/05/14 18:58

TA B L A 6 8 . 3
Principales ndices de las vasculitis y su utilidad
Definicin Detalles Objetivos ndice
Actividad de la enfermedad Evaluacin clnica Ayudar a la toma de decisiones BVAS

con el tratamiento BVAS/GPA
BVAS 2003
Extensin de la enfermedad Nmero de rganos afectados Determinar fase de la enfermedad DEI
Evaluacin de enfermedad Estudios longitudinales en pacientes Medicin de morbilidad y mortalidad BVAS
con vasculitis sistemtica VDI
Herramienta pronstica Predictores de desenlace Tratamiento apropiado en funcin del pronstico BVAS
Dao Dao irreversible en relacin con la Cuantificacin de las secuelas VDI
actividad de la enfermedad, la toxicidad
de los frmacos u otros episodios
BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/GPA: Birmingham Vasculitis Activity Score para la granulomatosis con poliangetis;
DEI: Disease Extent Index; VDI: Vasculitis Damage Index.
agrupados en 8 dominios. Los tems se obtuvieron utili- co), pleuropulmonar, renal y linfoproliferativo. El rango
zando un anlisis multivariado, en el que la evaluacin de las puntuaciones puede variar entre 0 y 16 puntos.
global del mdico era el estndar de oro. La capacidad
del SSDAI para detectar la variacin en el tiempo de la ac- Sjgrens Syndrome Damage Index
tividad (sensibilidad al cambio) se puso a prueba median- Un grupo britnico propuso el Sjgrens Syndrome Da-
te la aplicacin del ndice en 2 tiempos de observacin mage Index (SSDI) como una versin modificada del
diferentes, con distintos niveles de actividad percibida. Su SLICC/ACRDI empleado en el LES. Incluye la afectacin
puntuacin puede variar entre 0 y 21 puntos. ocular y oral, dominios sistmicos (neurolgico, renal,
pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, osteomuscu-
Sjgrens Systemic Clinical Activity Index lar) y malignidad.
El Sjgrens Systemic Clinical Activity Index (SCAI) deri-
va del ndice BILAG. Refleja los cambios en los sntomas
clnicos en las 4 semanas previas a la evaluacin. El SCAI VASCULITIS SISTMICAS
incluye 42 tems bien definidos agrupados en 8 dominios.
La recogida de informacin es similar al BILAG, as como Tomando como referencia los mtodos usados en el LES
el establecimiento de categoras de actividad por sistema se han realizado varias propuestas para valorar la activi-
(A-E) en funcin de la situacin clnica del paciente. dad y el dao en las vasculitis, como el Systemic Necrotizing
Vasculitis Damage y el Birmingham Vasculitis Activity Score
EULAR (European League Against Rheumatism) (BVAS). El BVAS es un ndice clnico basado en la afecta-
Sjgrens Syndrome Disease Activity Index cin de 9 rganos. Establece parmetros que definen remi-
El Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) sin, recada mayor (indicando necesidad de aumento de
es un ndice de actividad que incluye 12 dominios. Cada la medicacin inmunosupresora) y recada leve. Hay una
dominio se divide en 3-4 niveles, segn su grado de ac- versin especfica para la granulomatosis con poliangetis.
tividad. La puntuacin puede oscilar entre 0 y 123. En El Vasculitis Damage Index define arbitrariamente
los distintos estudios realizados, solo el ndice ESSDAI como dao crnico los sntomas que han persistido du-
vari de acuerdo a la gravedad de la enfermedad, detec- rante ms de 3 meses en un rgano determinado.
tando los cambios con mayor precisin que el SSDAI y En la tabla 68.3 se resumen los principales ndices de-
el SCAI, presentando una buena sensibilidad al cambio. sarrollados para las vasculitis y su utilidad.
ndices de dao
Sjgrens Syndrome Disease Damage Index ESCLERODERMIA
En su ltima versin, la escala Sjgrens Syndrome Disease
Damage Index (SSDDI) incluye 6 dominios: oral/salival, Los principales ndices de actividad utilizados en la escle-
ocular, neurolgico (sistema nervioso central y perifri- rodermia se emplean para cuantificar la actividad cutnea.
MANUAL SER.indb 442 06/05/14 18:58

Nombre:
N. historia:
Fecha:
TSS:
FIGURA 68.1 Indice de Rodnan

modificado.
0 = normal
1 = induracin leve
2 = induracin moderada
3 = induracin extrema
(mximo = 51)
El ndice de Rodnan (Rodnan Total Skin Score) evala el Myositis Disease Activity
grado de afectacin cutnea, determinando el grado de Assessment Visual Analogue Scales
endurecimiento cutneo en un total de 26 reas anatmi- Consiste en una serie de escalas analgicas visuales
cas (http://www.ser.es/catalina/?p=202). El grado de en- completadas por una PGA. Las escalas se refieren a la
durecimiento de la piel se punta de 0 (normal) a 4 (gra- actividad de la enfermedad, sndrome constitucional,
ve). Sobre este ndice se ha elaborado el Modified Rodnan sntomas articulares, cardacos, pulmonares, gastrointes-
Total Skin Score, versin modificada del ndice de Rodnan tinales, cutneos y musculares.
en el que se incluyen menos reas anatmicas. Evala 17
reas y punta el grado de induracin cutnea de 0 (nor- ndice de dao: Myositis Damage Index
mal) a 3 (induracin extrema) (fig. 68.1). El dao en las miositis se define de forma similar al del
LES y se mide con el Myositis Damage Index (MDI), un
ndice que documenta cambios persistentes en 11 do-
MIOPATAS INFLAMATORIAS minios diferentes e incluye escalas analgicas visuales
IDIOPTICAS para cuantificar la gravedad del dao en un dominio
determinado.
ndices de actividad
Para medir la actividad de las miositis pueden emplearse
2 herramientas: un ndice basado en la intencin de tratar ENFERMEDAD DE BEHET
e ndices de evaluacin con escalas visuales analgicas.
La International Society for Behets Disease cre el n-
Myositis Intention to Treat Index dice de actividad, el Behets Disease Activity Form (BD-
Fundamentalmente se trata de una modificacin del n- CAF) que evala la presencia de manifestaciones clnicas
dice BILAG, basado en el principio de la intencin de de actividad en las 4 semanas previas a la visita agru-
tratar. El Myositis Intention to Treat Index (MITAX) eva- padas en diferentes dominios: ocular, sistema nervioso,
la la actividad en las 2 semanas previas a la visita. grandes vasos, etc.
MANUAL SER.indb 443 06/05/14 18:58

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA Isenberg DA, Rahman A, Allen E, Farewell V, Akil M, Bruce IN, et al.
Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Deri- BILAG 2004. Development and initial validation of an updated
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MANUAL SER.indb 444 06/05/14 18:58

69 GESTIN CLNICA DE LAS
AUTOINMUNES SISTMICAS:
DE LA CONSULTA MONOGRFICA A
LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
I. RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN Registro de actividad clnica y gestin
MODELO ASISTENCIAL de la informacin
Evaluacin de enfermedad Control de calidad
Consultas monogrficas CONCLUSIN
Organizacin de la multidisciplinariedad BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Papel de la enfermera
INTRODUCCIN nar en la asistencia diaria, por la valoracin sistemtica

y estandarizada del estatus de enfermedad, por la moni-
Probablemente no existan en la prctica mdica patolo- torizacin de acuerdo a recomendaciones o directrices
gas ms complejas y heterogneas que las enfermedades existentes y por el registro metdico, ordenado e infor-
reumticas autoinmunes sistmicas (ERAS), en las que matizado de la informacin generada en la actividad cl-
cualquier rgano puede resultar afectado. Sin ser enfer- nica y de sus resultados, en trminos lo ms estandariza-
medades comunes, como conjunto tienen una prevalencia dos y cuantificables posibles.
no desdeable, que solo en el caso del lupus eritematoso Un aspecto crucial en el modelo organizativo del ma-
sistmico (LES), la enfermedad paradigmtica del grupo, nejo de estas complejas enfermedades es facilitar que los
se ha estimado, para nuestro pas, en 0,9/1.000 habitantes. pacientes sean controlados por los especialistas apropia-
Por todo ello, el desarrollo e implantacin de un modelo dos, con formacin reglada y experiencia suficiente en
asistencial especfico para estas patologas resulta un reto esta rea, y que los procesos se centralicen, de un modo
formidable, no solo para los reumatlogos y dems espe- razonable, en las unidades que dispongan de una orga-
cialistas implicados, sino tambin para todo nuestro siste- nizacin asistencial y una experiencia que ofrezca sufi-
ma sanitario (SNS). cientes garantas.
Dada la limitada prevalencia antes apuntada, la parti-
cipacin de las unidades asistenciales en la investigacin
MODELO ASISTENCIAL clnica multicntrica, bien observacional (como es el
caso de los registros) o bien a travs de ensayos clnicos,
La bsqueda de la excelencia pasa por organizar, de un resulta fundamental para la consecucin de la excelen-
modo eficiente, la necesaria convergencia multidiscipli- cia, contribuyendo a generar conocimiento cientfico y
MANUAL SER.indb 445 06/05/14 18:58

a homogenizar el lenguaje, posibilitando un continuo inmunomoduladoras tambin semejantes, parece razo-

intercambio de experiencias clnicas y ejercicios compa- nable reunirlos en una consulta nica, aunque es obvio
rativos, como el benchmarking, dentro del SNS. Asimis- que esta decisin depender mucho del volumen de pa-
mo capacita al servicio para ofertar a nuestros pacientes cientes manejados habitualmente y de las peculiaridades
los recursos teraputicos ms novedosos, con un control de cada servicio.
ms riguroso sobre su eficacia y seguridad, de acuerdo La consulta monogrfica debera estar bien iden-
con las normativas o regulaciones existentes. tificada y publicitada y contar con el visto bueno de la
direccin del centro. Aunque la mayora de estos pa-
Evaluacin de enfermedad cientes puede manejarse de forma habitual en la con-
Ya existen, para gran parte de las enfermedades del sulta externa, la disponibilidad de hospital de da para
grupo, instrumentos validados para evaluar de forma la administracin de terapias parenterales, vigilancia de
estandarizada el estatus de enfermedad, en su mayora determinadas situaciones clnicas que pueden resolverse
en forma de ndices cuantitativos con mltiples tems sin ingreso formal clsico o con el fin de disponer de ac-
(vase Cap. 68), instrumentos que se estn recomen- ceso prioritario a exploraciones complementarias, puede
dando de forma creciente por los expertos y las socie- tambin ser til si perseguimos eficiencia.
dades cientficas para su uso en prctica clnica. En el
caso del LES, la informacin disponible sobre la evalua- Organizacin de la multidisciplinariedad
cin de la enfermedad se ha compilado recientemente, La coordinacin por el reumatlogo, que se ocupa de los
con explicaciones detalladas de las caractersticas de aspectos generales y de la integracin de todas las deci-
cada ndice, abarcando todos los dominios de la enfer- siones clnicas, es crucial para el xito de la clnica de LES
medad. La implementacin de elementos de autoeva- o de la consulta de ERAS, ya que de lo contrario este tipo
luacin con los denominados PRO (patient reported de pacientes resultaran muy perjudicados por la disgre-
outcomes), como cuestionarios de calidad de vida, listas gacin de la asistencia y la incomunicacin interespecia-
de verificacin de sntomas, escalas de autoevaluacin lista. Lo mismo puede decirse del resto de enfermedades
de enfermedad, etc., puede resultar til, mejorando la reumticas sistmicas del grupo.
eficiencia del sistema, ahorrando tiempo y aadiendo Por la cotidianeidad de determinados problemas
la perspectiva directa del paciente. clnicos es ineludible que determinados especialistas
mantengan una relacin fluida, con protocolos de valo-
Consultas monogrficas racin de enfermedad, objetivos teraputicos y evalua-
De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Es- cin de resultados comunes, bien consensuados (cua-
paola de Reumatologa, la existencia de consultas mo- dro 69.1). Las sesiones clnicas conjuntas, programadas
nogrficas es un indicador de calidad. La heterogeneidad con la frecuencia que sea oportuna, segn el nmero
y baja frecuencia de cada una de las enfermedades aqu de pacientes que se manejen y la dedicacin continua-
reunidas hacen particularmente apropiado este tipo de da y especfica del staff, resultan casi imprescindibles.
organizacin asistencial. La coordinacin con los servicios centrales, particular-
La dedicacin preferencial de parte del equipo mdi- mente con el laboratorio de autoinmunidad o inmuno-
co a estas enfermedades, idealmente con responsabilida-
des asistenciales en reas hospitalarias como urgencias
u hospitalizacin, que facilite un contacto continuado
C U A D R O 6 9 .1
con los diferentes sndromes y complicaciones mdicas
ESPECIALIDADES NUCLEARES
propias de este grupo de enfermedades, as como la in- IMPLICADAS EN LA ASISTENCIA
teraccin con los distintos especialistas implicados, es A ENFERMEDADES REUMTICAS
una de las garantas de calidad. Este particular est bien AUTOINMUNES SISTMICAS
establecido para el LES, donde el nmero de pacientes
Dermatologa
que un mdico atiende anualmente se ha relacionado Nefrologa
directamente con la mortalidad asociada a hospitali- Neumologa
zacin por LES, algo que no es de extraar, ya que el Oftalmologa
impacto de la experiencia en los procedimientos es algo Ginecologa:
Embarazo de alto riesgo
bien establecido, y no solo para el rea quirrgica, en la
Fertilidad
actividad mdica. Hematologa
Dado que todos estos procesos comparten sndromes Inmunologa (autoinmunidad)
comunes, mecanismos patognicos comunes y terapias
MANUAL SER.indb 446 06/05/14 18:58

CAPTULO 69 GESTIN CLNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA MONOGRFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES 447
loga, no debera soslayarse. Esto supone la integracin aspectos que normalmente no se abordan en suficiente
del responsable del laboratorio en el equipo, consen- profundidad en las consultas mdicas rutinarias.
suando la cartera de servicios, el lenguaje a utilizar, el
contenido idneo de la informacin bidireccional, etc. Registro de actividad clnica
Obviamente se debera facilitar su participacin en las y gestin de la informacin
sesiones clnicas y la constante comunicacin entre los Aunque cada centro o rea sanitaria dispone de sus pro-
diferentes niveles. pios sistemas de almacenamiento y gestin de la informa-
Las vas clnicas son tambin un instrumento orga- cin clnica, con repercusiones administrativas eviden-
nizativo til para resolver, de forma fluida, la necesaria tes, con frecuencia resultan insuficientes para satisfacer
coordinacin entre especialistas o niveles asistenciales. las necesidades generadas por este tipo de enfermedades.
Unidades auxiliares, como consultas multidisciplinares Hay recursos comerciales disponibles, como bases de da-
de embarazo y enfermedades autoinmunes, circulacin tos que integran la informacin clnica consecutiva en
pulmonar o de uvetis, han demostrado resultados posi- sus diferentes aspectos o dominios, como es el caso del
tivos, frente a abordajes ms tradicionales, sobre diferen- BLIPS para el LES (http://www.i-blips.com), un pa-
tes problemas o complicaciones que con frecuencia afli- quete de herramientas de evaluacin on line, que con-
gen a estos pacientes. Este tipo de unidades deberan, por tiene ndices de actividad del LES, de dao, de calidad de
tanto, estar integradas de un modo u otro en el modelo. vida etc., que permite registrar, de un modo exhaustivo,
Finalmente es conveniente incentivar a los especialis- el estatus de la enfermedad en cada momento. Reciente-
tas implicados, buscando fidelizacin con el programa, a mente se han incluido en BLIPS escalas de valoracin
travs de la formacin continuada, curricularmente, etc., de miopata inflamatoria. Tiene el inconveniente del cos-
facilitando tambin la dedicacin de tiempo asistencial te, y se debe renovar peridicamente la licencia de uso.
especfico, una estrategia tan lgica como necesaria. ARTHROS es otra base general para reumatlogos que
contiene apartados para el LES. El programa ARTHROS
Papel de la enfermera ofrece 2 funciones: administrador de notas clnicas y
En un entorno de exigencia creciente en lo referente a motor de bsqueda. Hay versiones en espaol e ingls.
economa sanitaria, el papel de los profesionales de la
salud, como es el caso de la enfermera, resulta esencial Control de calidad
para la eficiencia del modelo. Su dedicacin a aspec- Aunque no hay indicadores de calidad universalmente
tos educacionales puede descargar al equipo mdico y admitidos, no se entiende la excelencia sin un control de
mejorar los resultados de salud. Idealmente se debera calidad adecuado, que posibilite una continua autocrtica
establecer un programa educacional para el paciente, de la actividad que llevamos a cabo, contrastando nuestros
estructurado, verificable y, en la medida de lo posible, datos con otras unidades de dedicacin preferencial a ese
contrastado con la mejor evidencia disponible. Con- tipo de enfermedades. Tanto EULAR como grupos de lu-
tenidos y/o objetivos esenciales seran: mejorar el co- plogos y epidemilogos de todo el mundo estn tratando
nocimiento de la enfermedad y su manejo, fomentar de desarrollar estndares de calidad para el LES, an en
la adherencia a los tratamientos, el autocuidado y las proceso de elaboracin y validacin (tabla 69.1). Desafor-
actitudes de afrontamiento, as como las diferentes me- tunadamente, en el momento de redactar este Captulo,
didas preventivas, tan importantes, por ejemplo, en el solo se dispone de propuestas formales para el LES.
mbito de la inmunosupresin.
Es crucial que, dado la inexistencia de un curriculum
especfico en enfermera reumatolgica, la enferme- CONCLUSIN
ra responsable reciba una formacin especfica en este
tipo de enfermedades. En el caso del LES hay un exce- Es claro que las circunstancias e incluso los recursos dis-
lente manual para profesionales de la salud elaborado ponibles, no son uniformes en nuestro SNS, por lo que
por expertos de los NIH americanos y disponible sin resultara ilgico tratar de recomendar un modelo asis-
coste en internet (http://www.lsnflorida.org/files/nur- tencial nico. Lo ineludible es tener un modelo organi-
se_book-care_guide.pdf). Se trata de un manual forma- zativo propio, bien establecido, adaptado a las peculia-
tivo muy completo, que detalla el papel de la enfermera ridades del entorno, que trate de contener los elementos
en cada aspecto de la enfermedad y que concreta sus in- esenciales que garanticen un razonable nivel de calidad,
tervenciones con objetivos bien definidos. Hace especial incluyendo la posibilidad de evaluarlo crticamente,
hincapi en aspectos psicosociales y contiene folletos en- ms all de la mera percepcin, siempre subjetiva, de su
tregables para los pacientes, muy detallados, tambin en idoneidad.
MANUAL SER.indb 447 06/05/14 18:58

TA B L A 6 9 .1
Indicadores de calidad en lupus eritematoso sistmico
IQ 1 Evaluar y registrar actividad en cada visita IQ 6 Si tratamiento con antipaldicos: evaluacin
usando un ndice estandarizado oftalmolgica de acuerdo con directrices
IQ 2 Usar anualmente un ndice de dao IQ 7 Si tratamiento con GC: cribado oftalmolgico

de cataratas y glaucoma
IQ 3 Evaluacin de la calidad de vida relacionada
con la salud en cada visita IQ 8 Controles de laboratorio, al menos cada 6 meses,
que incluyan, como minimo:
IQ 4 Registrar la presencia de toxicidad farmacolgica
Hemograma, VSG
IQ 5 Registrar la presencia de comorbilidad Albmina
y factores de riesgo en cada visita Creatinina srica o filtrado glomerular,
Enfermedad tiroidea urianlisis, razn protenas/creatinina
Diabetes o proteinuria en 24 h
Obesidad IQ 9 Si tratamiento con GC o IS, cribado de infeccin crnica:
Tabaquismo VHC, VHB, TBC. Otros, segn factores de riesgo
Hipertensin
IQ 10 Vacunacin frente a neumococo e influenza,
Hiperlipemia
con registro del calendario
Enfermedad cardiovascular
Osteoporosis IQ 11 Autoanticuerpos a determinar en primera
Cncer evaluacin del paciente
Infeccin crnica (VHC, etc.) ANA, anti-ADN, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-Sm
Deficiencia de vitamina D Antifosfolpidos
ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADN: anticuerpos anti-ADN; anti-La: anticuerpos anti-La; anti-RNP: anticuerpos anti-RNP; anti-Ro: anticuerpos
anti-Ro; anti-Sm: anticuerpos anti-Sm; GC: glucocorticoides; IQ: indicadores de calidad; IS: inmunosupresores; TBC: tuberculosis; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA ring of SLE patients in routine clinical practice. Autoimmun Rev
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MANUAL SER.indb 448 06/05/14 18:58

70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN
L. SILVA FERNNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ENFERMEDAD DE BEHET
SNDROME DE SJGREN ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
VASCULITIS SISTMICAS ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
ESCLEROSIS SISTMICA POLICONDRITIS RECIDIVANTE
MIOPATAS INFLAMATORIAS BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
INTRODUCCIN LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
El diagnstico de las enfermedades reumticas autoinmu- Los criterios de clasificacin ms utilizados para el lupus
nes sistmicas (ERAS) supone un reto en la prctica diaria. eritematoso sistmico (LES) son los desarrollados por
En ausencia de datos patognomnicos para su diagnsti- el Colegio Americano de Reumatologa (ACR) en 1982
co se han desarrollado mltiples sistemas de clasificacin, (tabla 70.1). En la revisin de estos criterios, realizada en
cuyo verdadero propsito es diferenciar a los pacientes 1997, se suprimi el tem clulas LE-positivas y se aa-
con una enfermedad especfica de aquellos con otra enfer- dieron los anticuerpos anticardiolipina a los trastornos
medad diferente o de individuos de la poblacin general. inmunolgicos. A diferencia de los criterios originales, la
Con frecuencia, los criterios de diagnstico y de clasifica- modificacin de 1997 no ha sido validada. Estos criterios
cin se usan indistintamente para la investigacin y para clsicos incluyen posibles duplicidades de manifestaciones
la prctica clnica. Sin embargo, las diferencias entre am- cutneas altamente correlacionadas (como la fotosensibi-
bos son sustanciales y deben conocerse antes de su aplica- lidad y el exantema malar), omiten algunas manifestacio-
cin. Mientras los criterios de clasificacin se han desarro- nes neurolgicas y los nuevos mtodos de cuantificacin
llado para crear grupos homogneos de pacientes para la de protenas en orina. Adems permiten la clasificacin
investigacin clnica, los criterios diagnsticos se pueden como LES en ausencia de criterios inmunolgicos. Estas
aplicar a pacientes individuales. Idealmente, los criterios limitaciones llevaron al grupo Systemic Lupus Interna-
de diagnstico deben ser muy sensibles para permitir la tional Collaborating Clinics (SLICC) a desarrollar unos
identificacin de pacientes con la enfermedad desde las nuevos criterios de clasificacin para el LES, publicados
primeras etapas de esta. Por el contrario, los criterios de en 2012 (tabla 70.2). Los criterios SLICC tienen una sen-
clasificacin deben tener una alta especificidad. sibilidad y especificidad del 94 y 92%, respectivamente, y
En este Captulo se exponen los criterios de diagnsti- son ms consistentes con el espectro clnico del LES y los
co y clasificacin ms relevantes de las ERAS. nuevos conocimientos sobre su patogenia.
MANUAL SER.indb 449 06/05/14 18:58

TA B L A 7 0 .1
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para
la clasificacin del lupus eritematoso sistmico (LES) de 1982
Exantema malar Eritema fijo plano o elevado sobre la prominencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema discoide Placas eritematosas elevadas con escamas queratsicas adherentes y tapones foliculares; a veces retraccin
en las lesiones antiguas
Fotosensibilidad Exantema cutneo como resultado de reaccin anormal a la luz solar, segn historia clnica o examen fsico
lceras orales Ulceracin oral o nasofarngea, habitualmente indolora, observada por un mdico
Artritis No erosiva en 2 o ms articulaciones perifricas. Caracterizada por:
Hipersensibilidad al tacto, dolor a la presin
Hinchazn
Derrame articular
Serositis Pleuritis: historia de dolor pleurtico, o roce pleural o derrame pleural
Pericarditis: documentada por ECG o roce pericrdico, o derrame pericrdico
Trastornos renales Proteinuria persistente: > 0,5 g/da o > 3 + si no se cuantifica, o
Cilindros celulares: eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos
Trastornos neurolgicos Convulsiones: en ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metablicas como uremia, cetoacidosis
y alteraciones electrolticas, o
Psicosis: en ausencia de todos los factores descritos en prrafo anterior
Trastornos hematolgicos Anemia hemoltica con reticulocitosis, o
Leucopenia < 4.000 en 2 o ms ocasiones, o
Linfopenia < 1.500 en 2 o ms ocasiones, o
Trombocitopenia < 100.000 en ausencia de toxicidad medicamentosa
Trastornos inmunolgicos Clulas LE positivas, o
Anticuerpos anti-ADN nativo, o
Anticuerpos anti-Sm, o
Pruebas serolgicas falsas positivas para sfilis:
Por lo menos 6 meses consecutivos
Confirmadas por inmovilizacin de Treponema; FTA-ABS
Anticuerpos antinucleares Un ttulo anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por una prueba equivalente en
cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en sndrome de lupus inducido.
Para hacer un diagnstico de LES se requiere la presencia de al menos 4 de estos 11 criterios,

en serie o simultneamente, durante cualquiera de los perodos de observacin
ECG: electrocardiograma; FTA-ABS: fluorescent treponema absorption.
SNDROME DE SJGREN puso unos nuevos criterios de clasificacin (cuadro 70.2)

basados enteramente en pruebas objetivas, an en proce-
Desde 1965 se han propuesto al menos 12 sets de criterios so de validacin. Los nuevos criterios han alcanzado una
diagnsticos o de clasificacin del sndrome de Sjgren sensibilidad del 92,5% y una especificidad del 95,4% en
(SS). En 2002 se publicaron los criterios del Grupo de una cohorte externa de pacientes y controles no incluidos
Consenso Europeo-Americano (cuadro 70.1). Estos cri- en su desarrollo.
terios, aunque tienen mejor especificidad que sus antece-
sores, incluyen sntomas subjetivos, medidas fisiolgicas
sin especificidad para el Sjgren y pruebas diagnsticas VASCULITIS SISTMICAS
alternativas que no son equivalentes, lo que lleva a la cla-
sificacin errnea de pacientes. En 2012 la Sjgrens In- En 1990, el ACR public unos criterios de clasificacin
ternational Collaborative Clinical Alliance (SICCA) pro- para las vasculitis (tabla 70.3). Estos criterios se desa-
MANUAL SER.indb 450 06/05/14 18:58

CAPTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIN 451
TA B L A 7 0 . 2
Criterios del Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group (SLICC)
para la clasificacin del lupus eritematoso sistmico
Criterios clnicos
1. Lupus cutneo agudo, incluyendo: 6. Serositis
Eritema malar lpico (no cuenta si es lupus malar discoide) Dolor pleurtico tpico por ms de un da, o
Lupus ampolloso Derrame pleural, o
Necrolisis epidrmica txica como variante de LES Roce pleural
Eritema lpico maculopapular Dolor pericrdico tpico (dolor al recostarse que mejora
Eritema lpico fotosensible al inclinarse hacia adelante) por ms de 1 da, o
En ausencia de dermatomiositis o lupus cutneo Derrame pericrdico, o
subagudo (lesiones policclicas anulares y/o psoriasiformes Roce pericrdico, o
no induradas que resuelven sin cicatriz, aunque Pericarditis por electrocardiografa
ocasionalmente dejen despigmentacin postinflamatoria En ausencia de otras causas como infeccin,
o telangiectasias) uremia o sndrome de Dressler
2. Lupus cutneo crnico, incluyendo: 7. Renal: cociente protenas/creatinina en orina

Lupus discoide clsico (o proteinuria de 24 h) equivalente > 500 mg
Localizado (por encima del cuello) de protenas/24 h o cilindros hemticos
Generalizado (por encima y debajo del cuello)
8. Neurolgico
Lupus hipertrfico (verrucoso) Convulsiones
Paniculitis lpica (lupus profundus) Psicosis
Lupus mucoso Mononeuritis mltiple
Lupus eritematoso tumidus En ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria
Lupus saban (lupus chilblain) Mielitis
Sobreposicin lupus discoide/liquen plano Neuropata craneal o perifrica
En ausencia de otras causas como vasculitis primaria, infeccin
3. lceras orales
y diabetes mellitus
Paladar:
Estado confusional agudo
Bucales
En ausencia de otras causa como uremia, frmacos
Lengua o lceras nasales
y toxicometablicas
En ausencia de otras causas tales como vasculitis, Behet,
infecciosas como herpes, enfermedad inflamatoria intestinal, 9. Anemia hemoltica
artritis reactiva o comidas cidas
10. Leucopenia o linfopenia
4. Alopecia no cicatrizante (adelgazamiento difuso o fragilidad Leucopenia (< 1.000/lal menos 1 vez), o
capilar con cabello visiblemente roto) En ausencia de otras causas como sndrome de Felty,
En ausencia de otras causas como alopecia areata, frmacos, frmacos e hipertensin portal
deficiencia de hierro o alopecia andrognica Linfopenia (< 1.000/l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como esteroides, frmacos
5. Sinovitis en 2 o ms articulaciones, que se caracteriza por e infeccin
derrame o edema
Dolor en 2 o mas articulaciones y rigidez matutina de > 30 min 11. Trombocitopenia (< 100.000 l al menos 1 vez)
En ausencia de otras causas como frmacos, hipertensin
portal y prpura trombtica trombocitopnica
Criterios inmunolgicos
1. ANA por encima del rango de referencia 4. Positividad de anticuerpos antifosfolpidos determinada por
del laboratorio alguno de los siguientes:
Anticoagulante lpico
2. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena por encima VDRL falso positivo
del rango de referencia del laboratorio Anticardiolipina (IgM, IgG o IgA) ttulo medio o alto
(o > 2 veces el rango de referencia si es por ELISA) Anti-2-glucoprotena I (IgA, IgM o IgG)
3. Anti-Sm: presencia de anticuerpos frente 5. Complemento bajo: C3, C4 o CH50
al antgeno nuclear Sm
6. Test de Coombs directo positivo, en ausencia de anemia
hemoltica
Para hacer un diagnstico de LES se requiere la presencia de 4 de los 17 criterios propuestos, incluyendo al menos un criterio
clnico y uno inmunolgico, o el diagnstico de nefritis confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o anti-ADN.
Los criterios son acumulativos y no requieren estar presentes de manera simultnea.
ANA: anticuerpos antinucleares; VDRL: venereal disease research laboratory.
MANUAL SER.indb 451 06/05/14 18:58

TA B L A 7 0 . 3
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para la clasificacin de las vasculitis
Criterios para la clasificacin de la panarteritis nodosa (PAN)
Prdida de peso 4 kg Adelgazamiento de 4 kg o ms a partir del comienzo de la enfermedad, no debido a dieta u otros factores
Livedo reticularis Patrn moteado reticular sobre porciones de la piel de extremidades y tronco
Dolor o sensibilidad testicular Dolor o sensibilidad de testculos, no debido a infeccin, traumatismo u otras causas
Mialgias, debilidad o sensibilidad Mialgias difusas (excluyendo hombro y cintura plvica) o debilidad de los msculos o hipersensibilidad
al tacto en las piernas al tacto de los msculos de las piernas
Mononeuropata Desarrollo de mononeuropata, mononeuropata mltiple

o polineuropata o polineuropata
Presin diastlica > 90 mmHg Desarrollo de HTA con la presin arterial diastlica > 90 mmHg
Elevacin de BUN o creatinina Elevacin de BUN > 40 o creatinina > 1,5 mg/dl, no debida a deshidratacin o uropata obstructiva
VHB Presencia del antgeno de superficie de hepatitis B o anticuerpo en suero
Anormalidad arteriogrfica Arteriografa que muestra aneurismas u oclusin de las arterias viscerales, no debidos a arteriosclerosis,
displasia fibromuscular u otras causas no inflamatorias
Biopsia de arterias de Cambios histolgicos que muestran presencia de granulocitos o granulocitos y leucocitos mononucleares
mediano o pequeo tamao en la pared arterial
Se requiere la presencia de 3 o ms de estos 10 criterios para diagnosticar a un paciente de PAN
Criterios para la clasificacin de la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangetis)

Inflamacin nasal u oral Desarrollo de lceras orales dolorosas o no, o emisin nasal hemorrgica o purulenta
Radiografa de trax anormal Presencia de ndulos, infiltrados fijos o cavidades
Sedimento urinario anormal Microhematuria (ms de 5 hemates por campo) o presencia de cilindros hemticos
en el sedimento urinario
Inflamacin granulomatosa Cambios histolgicos que muestran inflamacin granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el
en biopsia rea peri o extravascular (arteria o arteriola)
Se requiere la presencia de 2 de estos 4 criterios para diagnosticar a un paciente de granulomatosis de Wegener
Criterios para la clasificacin de la enfermedad de Churg-Strauss (granulomatosis eosinoflica con poliangetis)

Asma Historia de respiracin sibilante o crepitantes agudos difusos en la espiracin
Eosinofilia Eosinofilia > 10% en el recuento diferencial de clulas blancas de la sangre
Mono o polineuropata Desarrollo de mono o polineuropata o mononeuropata mltiple (distribucin en guante/calcetn)

atribuible a vasculitis sistmica
Infiltrados pulmonares Infiltrados pulmonares migratorios o transitorios en radiografa (excluyendo infiltrados fijos) atribuibles a
vasculitis sistmica
Anormalidad de senos Historia de dolor paranasal agudo o crnico o hipersensibilidad al tacto u opacificacin radiolgica
paranasales de senos paranasales
Eosinofilia extravascular Biopsia incluyendo arterias, arteriolas o vnulas que muestre acumulacin de eosinfilos en reas
extravasculares
Se requieren 4 o ms de estos 6 criterios para diagnosticar a un paciente de sndrome de Churg-Strauss
BUN: blood urea nitrogen; HTA: hipertensin arterial; PAS: presin arterial sistlica; VHB: virus de la hepatitis B;
VSG: velocidad de sedimentacin globular.
MANUAL SER.indb 452 06/05/14 18:58

Criterios para la clasificacin de la arteritis de la temporal
Edad de comienzo de Desarrollo de los sntomas a la edad 50 aos

la enfermedad 50 aos
Dolor de cabeza Cefalea de nuevo comienzo o nueva localizacin
Anormalidad de la Sensibilidad a la palpacin de la arteria temporal o disminucin de pulso no relacionada con

arteria temporal arteriosclerosis de arterias cervicales
VSG elevada VSG 50 mm por el mtodo de Westergren
Biopsia anormal de Debe mostrar una vasculitis caracterizada por un infiltrado con predominio
arteria temporal de clulas mononucleares o inflamacin granulomatosa, normalmente
con clulas gigantes multinucleadas
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de la temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criterios
Criterios para la clasificacin de la arteritis de Takayasu
Edad de comienzo de Desarrollo de los sntomas o hallazgos relacionados con arteritis de Takayasu a la edad 40 aos
Claudicacin de extremidades Desarrollo de fatiga y malestar en los msculos de una o ms extremidades que empeora con la actividad,
especialmente de extremidades superiores
Disminucin del pulso Disminucin del pulso de una o ambas arterias braquiales
de arteria braquial
Presin arterial diferencial Diferencia de PAS entre ambos brazos > 10 mmHg
> 10 mmHg
Soplo sobre arteria Soplo audible a la auscultacin sobre 1 o las 2 arterias subclavias o la aorta abdominal
subclavia o aorta
Arteriografa anormal Estrechamiento u oclusin arteriogrfica de toda la aorta, sus ramas primarias
o grandes arterias en la zona proximal de extremidades superiores e inferiores,
no debido a arteriosclerosis, displasia fibromuscular o causas similares; cambios
habitualmente focales o segmentarios
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criterios
Criterios para la clasificacin de prpura de Schnlein-Henoch
Prpura palpable Lesiones cutneas hemorrgicas palpables ligeramente elevadas, no relacionadas

con trombocitopenia
Edad de comienzo de Paciente 20 aos al comienzo de los sntomas

Angina abdominal Dolor abdominal difuso, que empeora tras la ingesta o un diagnstico de isquemia intestinal,
usualmente incluyendo diarrea hemorrgica
Granulocitos en biopsia Cambios histolgicos que muestran granulocitos en la pared de arteriolas y vnulas
Para diagnosticar a un paciente de prpura de Schnlein-Henoch deben estar presentes al menos 2 de estos 4 criterios
MANUAL SER.indb 453 06/05/14 18:58

C U A D R O 7 0 .1
CRITERIOS ACR/EULAR PARA LA CLASIFICACIN DEL SNDROME DE SJGREN (SS)
I. SNTOMAS OCULARES:
Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:
Ha presentado molestias por ojo seco diariamente, de forma persistente, durante ms de 3 meses?
Tiene sensacin recurrente de arenilla o tierra en los ojos?
Usa lgrimas artificiales ms de 3 veces al da?
II. SNTOMAS ORALES:

Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:
Ha presentado sensacin diaria de boca seca durante ms de 3 meses?
Tiene, de forma recurrente o persistente, inflamacin de glndulas salivales?
Ingiere frecuentemente lquidos para ayudar a deglutir alimentos secos?
III. SIGNOS OCULARES:

Evidencia objetiva de compromiso ocular definido como el resultado positivo de, al menos,
1 de las siguientes 2 pruebas:
Test de Schirmer, realizado sin anestesia ( 5 mm en 5 min)
Tincin de rosa de Bengala u otra tincin corneal ( 4 puntos de acuerdo con el sistema de puntuacin de Van
Bijsterveld)
IV. HISTOPATOLOGA:
En glndulas salivales menores (obtenido en un sector de mucosa aparentemente normal), sialoadenitis linfoctica
focal, evaluada por un histopatlogo experto, con presencia de 1 foco, definido como un cmulo de 50 linfocitos
por 4 mm2 de tejido glandular
V. EVIDENCIA OBJETIVA DE COMPROMISO DE GLNDULAS SALIVALES:

Definido por un resultado positivo de, al menos, 1 de las siguientes pruebas diagnsticas:
Flujo de saliva de glndula no estimulada 1,5 ml en 15 min
Sialografa parotdea mostrando sialectasias difusas (patrn punctata, cavitario o destructivo), sin evidencia
de obstruccin en el conducto mayor
Gammagrafa de glndulas salivales mostrando retardo en la captacin, concentracin reducida y/o retardo en la
excrecin del trazador
VI. SEROLOGA:
Presencia en suero de los siguientes autoanticuerpos:
Anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), o ambos
REGLAS REVISADAS PARA LA CLASIFICACIN

Para SS primario. En pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada, el SS primario se puede definir
como lo siguiente:
Presencia de 4 de los 6 tems, siempre y cuando uno de los tems IV (histopatologa) o VI (serologa) est presente
La presencia de 3 de los 4 tems de los criterios objetivos (tems III, IV, V, VI)
La clasificacin del rbol de procedimiento representa un mtodo alternativo vlido para la clasificacin, aunque este
debera ser ms apropiadamente utilizado en estudios clinicoepidemiolgicos
Para SS secundario. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo, otra enfermedad bien
definida del tejido conectivo), la presencia del item I o item II ms 2 de los items III, IV o V
CRITERIOS DE EXCLUSIN
Antecedente de tratamiento previo con radiacin en cabeza y cuello
Infeccin por VHC
Sida
Linfoma preexistente
Sarcoidosis
Enfermedad de injerto contra husped
Uso de frmacos anticolinrgicos
VHC: virus de la hepatitis C.
MANUAL SER.indb 454 06/05/14 18:58

ESCLEROSIS SISTMICA
CUADRO 70.2
CLASIFICACIN PROPUESTA En 1980, un subcomit del ACR desarroll unos criterios
POR LA SJGRENS INTERNATIONAL
de clasificacin para la esclerosis sistmica (ES), cuya in-
COLLABORATIVE CLINICAL ALLIANCE
PARA EL SNDROME DE SJGREN (SS) tencin no era el diagnstico sino la inclusin de pacien-
tes en estudios clnicos (cuadro 70.3). Estos criterios se
PARA CLASIFICAR COMO SS SE REQUIERE desarrollaron utilizando pacientes con ES difusa de larga
LA PRESENCIA DE, AL MENOS, 2 DE LOS
SIGUIENTES 3 CRITERIOS OBJETIVOS
evolucin, por lo que tienen una utilidad limitada para
Positividad en suero de anticuerpos anti-Ro identificar pacientes de corta evolucin o con ES limita-
(SSA), o anti-La (SSB), o factor reumatoide da. Desde el desarrollo de estos criterios ha habido gran-
positivo y ANA 1:320 des avances en el conocimiento de autoanticuerpos espe-
Sialadenitis en biopsia de glndula salival labial cficos asociados con diferentes subtipos de ES, as como
definida como la presencia de 1 foco/4 mm2
Queratoconjuntivitis seca con una puntuacin
de los hallazgos tpicos en la capilaroscopia. En 2001,
3 en la tincin ocular (asumiendo que el LeRoy y Medsger propusieron revisar esta clasificacin
paciente no est usando colirios para glaucoma para incluir casos tempranos de ES. Estos criterios para
ni haya tenido ciruga corneal o blefaroplastia en ES de inicio fueron validados en 2008. Recientemente,
los ltimos 5 aos) un comit conjunto del ACR y la Liga Europea contra el
SE EXCLUIRN PACIENTES Reumatismo (EULAR) ha propuesto unos nuevos crite-
CON DIAGNSTICO PREVIO DE: rios de clasificacin para la ES, cuyo objetivo principal
Antecedente de tratamiento previo con es distinguir a los pacientes con ES de aquellos que no
radiacin en cabeza y cuello tienen la enfermedad. La intencin es que estos criterios
Infeccin por el VHC
Sida sean aplicables a un amplio espectro de pacientes con ES,
Sarcoidosis tanto de inicio como evolucionada. Esta clasificacin in-
Amiloidosis cluye manifestaciones vasculares, inmunolgicas y fibr-
Enfermedad de injerto contra husped ticas, que se han definido de forma similar a los tems ha-
Enfermedad relacionada con IgG 4
ANA: anticuerpos antinucleares;

VHC: virus de la hepatitis C. CUADRO 70.3
CRITERIOS ACR 1980 PARA LA CLASIFICACIN
CRITERIO MAYOR
rrollaron para su uso en investigacin y se establecieron Esclerodermia proximal: engrosamiento,
retraccin e induracin simtrica de la piel de los
para distinguir un tipo especfico de vasculitis de otros
dedos y de la piel proximal a las articulaciones
tipos de vasculitis, pero no para diferenciar pacientes metacarpofalngicas. Los cambios pueden
con vasculitis de aquellos que no la tienen. El patrn afectar a toda la extremidad, la cara, el cuello y
oro fue el diagnstico de vasculitis realizado por el ex- el tronco (trax y abdomen)
perto en los 2 aos previos. Esta clasificacin no incluye CRITERIOS MENORES
la poliangetis microscpica (PAM) ni considera los Esclerodactilia: los cambios arriba indicados
anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA). Los pero limitados a los dedos de las manos
criterios ACR para la granulomatosis con poliangeitis Cicatrices digitales o prdida de sustancia de los
(Wegener) y la granulomatosis eosinoflica con polian- pulpejos de los dedos: reas deprimidas en las
puntas de los dedos o prdida de tejido en los
getis (Churg-Strauss) tienen una especificidad del 92 y pulpejos, como resultado de isquemia
99,7%, respectivamente, con una sensibilidad del 88,2 Fibrosis pulmonar basal bilateral: patrn
y 85%. Los criterios para la panarteritis nodosa tienen reticular de densidades lineales o lineonodulares
una precisin peor, con una especificidad del 86,6% y bilaterales, ms pronunciado en las porciones
una sensibilidad del 82,2%. En 1994, la Conferencia de basales de ambos pulmones en un estudio
radiolgico de rutina. Puede tener la apariencia
Consenso de Chapel Hill elabor unas definiciones de de moteado difuso o pulmn en panal de
vasculitis que incluan a la PAM y en las que tenan ms abeja. Estos cambios no deben ser atribuibles a
peso las caractersticas histopatolgicas. La reciente ac- enfermedad pulmonar primaria
tualizacin de estas definiciones, publicada en 2012, ha
Se dice que una persona tiene esclerosis sistmica si rene
aadido como nueva categora las vasculitis asociadas el criterio mayor o 2 criterios menores.
a ANCA.
MANUAL SER.indb 455 06/05/14 18:58

bitualmente utilizados para el diagnstico en la prctica and Clinical Studies (IMACS) y otros grupos colaborati-
clnica. Se pretende que su utilizacin sea posible tanto vos han iniciado un proyecto internacional multidiscipli-
en la prctica clnica diaria como en estudios clnicos. Es- nar para desarrollar unos nuevos criterios de clasificacin
tos nuevos criterios ACR/EULAR 2013 (tabla 70.4) han para las miositis en adultos y nios. El objetivo principal
sido validados en una cohorte de 268 pacientes con ES de esta iniciativa es elaborar unos criterios de clasifica-
y 137 controles, alcanzando una sensibilidad del 91% y cin que distingan las MI de otras patologas con mani-
una especificidad del 92%. Esto demuestra que permiten festaciones similares y que diferencien entre los diversos
clasificar correctamente ms pacientes como ES que los subtipos de MI con una alta sensibilidad y especificidad.
criterios clsicos de 1980.
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO (SAF)

MIOPATAS INFLAMATORIAS
En 1999 se public el documento de consenso que pro-
Hasta la fecha se han publicado 12 sets de criterios de pona los criterios de clasificacin preliminares para el
clasificacin de las miopatas inflamatorias (MI), aunque sndrome antifosfolpido (SAF) definido. Estos criterios,
ninguno de ellos se ha validado en estudios prospectivos elaborados en la reunin de Sapporo, han constituido la
y, por ello, su utilidad prctica es limitada. La clasifica- base del diagnstico de SAF. En 2006 se public una mo-
cin ms conocida y ms utilizada es la clsica de Bohan dificacin de los criterios originales conocida como los
y Peter de 1975 (tabla 70.5). Estos criterios no incluyen la criterios de Sydney. Las novedades ms significativas se
miositis por cuerpos de inclusin y, por falta de especifi- refieren al apartado de laboratorio, ya que se ampli el
cidad, sobrediagnostican la polimiositis. Recientemente, tiempo exigido entre las 2 determinaciones positivas de
los miembros de la International Myositis Assessment anticuerpos antifosfolpido de 6 a 12 semanas, se definie-
TA B L A 7 0 . 4
Criterios ACR/EULAR 2013 para la clasificacin de la esclerosis sistmica
tem Subtem Puntuacin
Engrosamiento cutneo de los dedos de ambas manos 9

extendindose proximalmente a las articulaciones
metacarpofalngicas (criterio suficiente)
Engrosamiento cutneo de los dedos de las manos Dedos hinchados 2
(solo se tiene en cuenta la puntuacin ms alta)
Esclerodactilia (distal a las articulaciones 4
metacarpofalngicas, pero proximal a las
articulaciones interfalngicas proximales)
Lesiones en pulpejos (slo se tiene en cuenta lceras en pulpejos 2
la puntuacin ms alta) Cicatrices puntiformes en pulpejos 3
Telangiectasia 2
Alteraciones en la capilaroscopia 2
Hipertensin arterial pulmonar y/o enfermedad Hipertensin arterial pulmonar 2
pulmonar intersticial (la puntuacin mxima es de 2) Enfermedad pulmonar intersticial 2
Fenmeno de Raynaud 3
Anticuerpos relacionados con la esclerosis sistmica Anticentrmero 3
(la puntuacin mxima es de 3)
Antitopoisomerasa I 3
Anti-ARN polimerasa III 3
Estos criterios son aplicables a pacientes que se pretenda incluir en estudios de esclerosis sistmica. No son aplicables a pacientes con
engrosamiento cutneo en una localizacin distinta a los dedos o a los pacientes en los que un sndrome esclerodermiforme explique mejor sus
manifestaciones (p. ej., dermopata esclerosante nefrognica, morfea generalizada, fascitis eosinoflica, escleredema diabtico, escleromixedema,
eritromelalgia, porfiria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra husped, quiroartropata diabtica).
La puntuacin total se determina por la suma total del peso mximo de cada categora. Los pacientes con una puntuacin 9 se clasifican como
esclerosis sistmica definitiva.
MANUAL SER.indb 456 06/05/14 18:58

TA B L A 7 0 . 5
Criterios diagnsticos de polimiositis y dermatomiositis de Bohan y Peter 1975
Criterios individuales
Debilidad muscular Afeccin en la mayora de los casos de cintura escapular y pelviana. En casos agudos o de larga evolucin puede
proximal y simtrica existir tambin debilidad distal
Elevacin de enzimas Marcadores de lesin muscular: CPK, LDH, GOT, GPT o aldolasa
musculares
Alteraciones Aumento de la actividad de insercin, con presencia de actividad en reposo, manifestada por fibrilaciones y ondas
electromiogrficas agudas positivas (diente en sierra)
compatibles Potenciales de unidad motora de caractersticas miopticas con disminucin de la amplitud y duracin y aumento
de la polifasia
Descargas peculiares repetitivas de alta frecuencia (seudomiotnicas)
Biopsia muscular Presencia de fibras degeneradas y necrticas, junto a un infiltrado inflamatorio formado por linfocitos y macrfagos
compatible con algunas clulas plasmticas y, ocasionalmente, polimorfonucleares en fases iniciales. El infiltrado se localiza
perivascular y perifascicularmente
Lesiones cutneas Erupcin eritematosa de color rojo violceo, moteada o difusa, localizada en prpados superiores (eritema
tpicas heliotropo), mejillas, puente de la nariz, zona superior del trax y proximal de los brazos
Ppulas de Gottron, que son ppulas o placas eritematosas violceas que aparecen sobre prominencias seas,
especialmente sobre articulaciones metacarpofalngicas, interfalngicas proximales y distales, pero tambin sobre
los codos, rodillas o malolos
Criterios diagnsticos
Polimiositis Polimiositis definida: los 4 primeros criterios
Polimiositis probable: 3 de los 4 primeros criterios
Polimiositis posible: 2 de los 4 primeros criterios
Dermatomiositis Dermatomiositis definida: criterio 5 ms 3 de los 4 primeros
Dermatomiositis probable: criterio 5 ms 2 de los 4 primeros.
Dermatomiositis posible: criterio 5 ms 1 de los 4 primeros
Excluyendo Enfermedad neurolgica central o perifrica

Infecciones del msculo
Ingesta de frmacos o txicos
Enfermedades musculares metablicas
Rabdomilisis de causa conocida
Enfermedades endocrinas
Historia familiar demostrativa de distrofia muscular
Presencia de granulomas sarcoideos en la biopsia
ron con exactitud los valores medio-altos de anticuerpos ENFERMEDAD DE BEHET

anticardiolipina y se incluyeron los anticuerpos especfi-
cos anti-2-glucoprotena I en situacin de paridad con Aunque ha habido varios intentos para establecer unos
los previamente presentes, anticardiolipina y anticoagu- criterios diagnsticos para la enfermedad de Behet
lante lpico (tabla 70.6). Finalmente, dadas sus particu- (EB), los criterios ms difundidos han sido los del Gru-
lares caractersticas clnicas, se han propuesto unos crite- po Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behet
rios de clasificacin especficos para el SAF catastrfico, (ISGBD) de 1990. Estos son criterios de clasificacin
que deben cumplir las siguientes caractersticas: que pueden no detectar pacientes con manifestacio-
Evidencia de afeccin de 3 o ms rganos o tejidos. nes incipientes o aquellos sin aftas orales. En 2006 se
Evolucin clnica en 1 semana o menos. presentaron los Criterios Internacionales de la Enfer-
Confirmacin histopatolgica de trombosis de pe- medad de Behet (ICBD) que, con una sensibilidad del
queo vaso. 94,8% y una especificidad del 90,5%, mejoran la utili-
Presencia de anticuerpos antifosfolpidos. dad diagnstica de los anteriores. Con estos criterios, el
MANUAL SER.indb 457 06/05/14 18:58

TA B L A 7 0 . 6
Criterios Sydney 2006 (modificados de Sapporo) para la clasificacin del sndrome antifosfolpido
Criterios clnicos
Trombosis vascular Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeos vasos, que ocurra en cualquier tejido
u rgano, demostrado por criterios objetivos (imagen y/o anatoma patolgica). Ausencia de inflamacin en la
pared vascular
Complicaciones Una o ms muertes no explicadas de fetos morfolgicamente normales (segn ecografa o examen directo)
del embarazo despus de la semana 10 de gestacin
Uno o ms nacimientos prematuros de neonatos morfolgicamente normales, antes de la semana 34 de
gestacin debido a preeclampsia grave o eclampsia o insuficiencia placentaria
Tres o ms abortos espontneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestacin, excluidas
causas hormonales, cromosmicas o anatmicas maternas
Criterios de laboratorio
Anticuerpos Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a ttulos medios o altos (> 40 GPL o MPL o al
anticardiolipina percentil 99), en 2 o ms ocasiones separadas 12 semanas
Anticoagulante lpico Anticoagulante lpico detectado en plasma en 2 o ms ocasiones separadas 12 semanas
Anticuerpos Anticuerpos anti-2-glucoprotena I IgG y/o IgM en plasma o suero (valores superiores al percentil 99), en 2 o
anti-2-glucoprotena ms ocasiones separadas 12 semanas
El sndrome antifosfolpido se considera definitivo con la presencia de, al menos, 1 criterio clnico y 1 de laboratorio.
diagnstico de EB se establece mediante un sistema de ENFERMEDAD DE STILL

puntuacin cuando esta resulta 3 puntos. En esta cla- DEL ADULTO
sificacin, adems de no ser obligatoria la presencia de
lceras orales, se aaden las manifestaciones vasculares Al igual que con otras enfermedades, hay diversos crite-
a los criterios previos del ISGBD. Los nuevos criterios rios diagnsticos para la enfermedad de Still del adulto.
incluyen los siguientes tems: En general, estos criterios estn basados en la exclusin
lceras orales recurrentes (1 punto): aftas meno- de otras enfermedades como las infecciones crnicas,
res, aftas mayores o lceras herpetiformes obser- los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los cri-
vadas por el mdico o paciente, las cuales deben terios clsicos son los de Reginato, aunque los ms utili-
haber recurrido al menos 3 veces en un perodo de zados son los propuestos por Yamaguchi (cuadro 70.4).
12 meses. Ambos sets incluyen los mismos criterios mayores pero,
Lesiones drmicas (1 punto): eritema nodoso ob- a diferencia de los de Reginato, los de Yamaguchi no
servado por el mdico o paciente, seudofoliculitis incluyen la serositis entre sus criterios menores y con-
o lesiones papulopustulares o ndulos acneiformes sideran el factor reumatoide y a los anticuerpos anti-
observados por el mdico en un paciente postado- nucleares negativos como un criterio menor en vez de
lescente que no est recibiendo corticosteroides. una exclusin.
Lesiones vasculares (1 punto): aneurismas, oclu-
siones arteriales, trombosis venosas, varices o vas-
culitis coronaria. ENFERMEDAD MIXTA
Prueba de la patergia positiva (1 punto): interpre- DEL TEJIDO CONECTIVO
tada como positiva por el mdico a las 24-48 h.
Ulceracin genital recurrente (2 puntos): ulcera- De los diversos criterios diagnsticos existentes, los ms
cin aftosa o cicatriz observada por el mdico o utilizados son los de Alarcn-Segovia, porque son fci-
paciente. les de aplicar y tienen una especificidad y sensibilidad
Lesiones oculares (2 puntos): uvetis anterior, uve- muy altas. Constan de 1 criterio serolgico y 5 criterios
tis posterior o clulas en el vtreo en el examen con clnicos.
lmpara de hendidura o vasculitis retiniana detec- Criterio serolgico: anti-RNP (+) > 1/1.600 (por
tada por un oftalmlogo. hemaglutinacin).
MANUAL SER.indb 458 06/05/14 18:58

Para diagnosticar a un paciente de enfermedad mixta

CUADRO 70.4
del tejido conectivo se requiere la presencia del criterio
CRITERIOS DE YAMAGUCHI PARA
serolgico y al menos 3 clnicos. La asociacin de edema
LA CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD
DE STILL DEL ADULTO de manos, Raynaud y acrosclerosis requiere la adicin
de, al menos, 1 de los otros 2 criterios.
CRITERIOS MAYORES
Fiebre 39 C 7 das de duracin
Artralgia de 2 semanas de duracin
Exantema tpico: erupcin macular POLICONDRITIS RECIDIVANTE
o maculopapular, no pruriginosa, rosa-
asalmonada, que suele aparecer durante Los criterios de clasificacin ms utilizados son los de
la fiebre McAdam modificados por Damiani y Levine en 1979.
Leucocitosis (10.000/l o ms) con, al menos,
el 80% de granulocitos Segn estos criterios son necesarios 3 o ms de los si-
guientes hallazgos clnicos para el diagnstico de poli-
CRITERIOS MENORES condritis recidivante:
Dolor de garganta
Condritis auricular bilateral.
Linfadenopata y/o esplenomegalia: la
linfadenopata se define como la aparicin Poliartritis no erosiva seronegativa.
reciente de tumefaccin significativa de Condritis nasal.
ganglios linfticos, y la esplenomegalia como Inflamacin ocular (conjuntivitis, queratitis, escle-
el aumento del bazo objetivado por palpacin ritis/epiescleritis o uvetis).
o ecografa
Condritis del tracto respiratorio (cartlagos larn-
Disfuncin heptica: se define como un valor
anormalmente elevado de transaminasas y/o geo y/o traqueal).
LDH, que se relacione con esta enfermedad y Disfuncin coclear y/o vestibular (sordera neuro-
no con alergia o toxicidad por frmacos o con sensorial, tinnitus y/o vrtigo).
otra causa. Para diferenciarlo se recomienda
suspender el frmaco y observar si la funcin
heptica vuelve a la normalidad antes de aplicar
este criterio Freire Gonzlez M. Criterios diagnsticos y de clasificacin de las
FR y ANA negativos: por los tests de rutina enfermedades reumticas. Sociedad Espaola de Reumatologa
(nefelometra e inmunofluorescencia, [consultado 10-2012]. Disponible en: http://www.ser.es/practica-
respectivamente) Clinica/Criterios_Diagnosticos.php.
EXCLUSIONES Linklater H, Pipitone N, Rose MR, Norwood F, Campbell R, Salvara-
Infecciones (especialmente sepsis y ni C, et al. Classifying inflammatory myopathies: comparing the
mononucleosis infecciosa) perfomance of six existing criteria. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
Neoplasias (especialmente linfoma maligno) 767-9.
Enfermedades reumticas (especialmente
Miyakis S, Lochshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey LR, Cervera R, et
poliarteritis nodosa y vasculitis de la
artritis reumatoide con manifestaciones al. International consensus statement on an update of the classi-
extraarticulares) fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
La clasificacin como enfermedad de Still del adulto
requiere 5 o ms criterios que incluyan 2 o ms criterios Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et
mayores. Todos los criterios se aplicarn en ausencia de al. Derivation and validation of the Systemic Lupus Internatio-
otras explicaciones clnicas. nal Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus
ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide.
erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2677-86.
Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S,
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Criterios clnicos: sification criteria for Sjgrens syndrome: a data-driven, expert
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Acrosclerosis (con o sin esclerodermia proximal). collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1747-55.
MANUAL SER.indb 459 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 460 06/05/14 18:58
71 RECURSOS EN ENFERMEDADES
SISTMICAS
E. DELGADO-FRAS F. DAZ-GONZLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIN VASCULITIS SISTMICAS
GENERALIDADES Criterios de clasificacin
Evaluacin de actividad
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO
Guas y recomendaciones de manejo
Criterios de clasificacin
Asociaciones de pacientes
Guas y recomendaciones de manejo ESCLEROSIS SISTMICA
Asociaciones de pacientes Criterios de clasificacin
SNDROME DE SJGREN
Asociaciones de pacientes MIOPATAS INFLAMATORIAS
SNDROME ANTIFOSFOLPIDO
Evaluacin de actividad, manejo
y recomendaciones de tratamiento
INTRODUCCIN des reumticas autoinmunes sistmicas, tanto para el

mdico como para los pacientes.
Desde hace 15 aos, la generalizacin del uso de inter-
net ha facilitado enormemente nuestra capacidad para
acceder a la informacin. Este hecho se ha combinado GENERALIDADES
con una proliferacin desordenada de portales de in-
formacin en la red que, en algunos casos, hace difcil En general, los mejores recursos on line para el reumat-
encontrar el recurso que realmente necesitamos y, en logo se encuentran en las siguientes pginas web:
otros casos, favorece la desinformacin al combinar- 1. Sociedad Americana de Reumatologa: http://www.
se datos contrastados con opiniones individuales que rheumatology.org, donde, dentro de la pestaa de
pueden contener conflictos de intereses no declarados practice management de clnical support, se
en las pginas web. puede encontrar entre otros:
En este Captulo hemos intentado recopilar de for- Criterios de clasificacin: http://www.rheumatolo-
ma sistemtica los recursos disponibles en la red que gy.org/Practice/Clinical/Classification/Classifica-
pueden ser de utilidad en el manejo de las enfermeda- tion_Criteria_for_Rheumatic_Diseases/.
MANUAL SER.indb 461 06/05/14 18:58

ndices de actividad, como por ejemplo, el SLICC: LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

http://www.rheumatology.org/Practice/Clini-
cal/Indexes/Damage_Index_for_Systemic_Lu-
Criterios de clasificacin (vase Cap. 70)
pus_Erythematosus/ o SLEDAI: http://www. Evaluacin de la actividad (vase Cap. 68)
rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Syste- Systemic Lupus International Collaborating Clinics/
mic_Lupus_Erythematosus_Disease_Activity_In- American College of Rheumatology (SLICC/ACR)
dex_SELENA_Modification/. SLE Damage Index (SDI). Gladman D, Ginzler E,
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donde se puede encontrar, en espaol, un resu- cal Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Bertsias
men de recomendaciones generales (http://www. GK, Ioannidis JPA, Boletis J, Bombardieri S, Cervera
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formacin bsica para pacientes sobre su enfer- EULAR recommendations for the management of
medad y tratamientos. systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric
4. American autoimmune related diseases associa- manifestations: report of a task force of the EULAR
tion: http://www.aarda.org; esta asociacin nor- standing committee for clinical affairs. Bertsias GK,
teamericana se encarga de fomentar y facilitar la Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S,
colaboracin en las reas de educacin, investiga- Bruce IN, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2074-82.
cin y servicios a los pacientes con enfermedades SER Consensus statement on the use of biologic
autoinmunes, de una manera eficaz, tica y efi- therapy for systemic lupus erythematosus. Calvo-
ciente. Aln J, Silva-Fernndez L, car-Angulo E, Pego-
5. National Guideline Clearinghouse: http://www. Reigosa JM, Oliv A, Martnez-Fernndez C, et al.
guideline.gov/. Su misin es proporcionar, a los Reumatol Clin 2013; 9: 281-296.
mdicos y otros profesionales de la salud, un me- European League Against Rheumatism recommen-
canismo accesible para obtener informacin de- dations for monitoring patients with systemic lupus
tallada objetiva sobre guas de prctica clnica y erythematosus in clinical practice and in observatio-
promover su difusin, aplicacin y uso. nal studies. Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombar-
MANUAL SER.indb 462 06/05/14 18:58

CAPTULO 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 463
dieri S, Boumpas D, Brey R, et al. Ann Rheum Dis Se trata de una gua en la que se hacen recomen-
2010; 69: 1269-74. daciones desde el Brititish Committee for Standard
in Haematology, sobre la manera en la que hay que
Asociaciones de pacientes determinar los anticuerpos en el laboratorio, en
Federacin espaola de lupus (FELUPUS): su objetivo qu tipo de paciente deben ser testados y cmo hay
general es coordinar la labor de las asociaciones afiliadas, que tratarlos (desde el punto de vista trombtico y
unificando criterios y acciones entre todas para contri- obsttrico).
buir al mejor estado de los pacientes y familiares, tan- Evidence-based recommendations for the preven-
to en el plano psicolgico y social como en el sanitario tion and long-term management of thrombosis in
(www.felupus.org). antiphospholipid antibody-positive patients: Re-
port of a Task Force at the 13th International Con-
gress on Antiphospholipid Antibodies. Ruiz-Iras-
SNDROME DE SJGREN torza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R,
Crowther M, Derksen R, Erkan D, et al. Lupus
Criterios de clasificacin (vase Cap. 70) 2011; 20: 206-18.
Se trata de un documento de consenso sobre
Evaluacin de actividad tromboprofilaxis primaria y secundaria en pacien-
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index tes con anticuerpos antifosfolpidos, en el que se
(ESSDAI). Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G, describen 6 recomendaciones de manejo.
Tzioufas A, Theander E, et al; on behalf of the EULAR
Sjgrens Task Force. EULAR Sjgrens Syndrome
Disease Activity Index: development of a consensus VASCULITIS SISTMICAS
systemic disease activity index for primary Sjgrens
syndrome. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1103-9. Criterios de clasificacin (vase Cap. 70)
EULAR Sjogrens Syndrome Patient Reported Index 2012 revised International Chapel Hill Consensus
(ESSPRI): development of a consensus patient index Conference Nomenclature of Vasculitides. Jennette
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Schirmer M, Zouboulis C, Assad-Khalil S, Calamia
Asociaciones de pacientes KTl; on behalf of the International Team for the
Asociacin espaola de Sndrome de Sjgren (AESS): Revision of the International Study Group Crite-
entidad sin fines lucrativos formada por pacientes, fami- ria for Bechets disease. Proceedings of the Ameri-
liares, colaboradores y personal sanitario, creada ante la can College of Rheumatology Meeting; November
necesidad de hacer frente comn a las carencias sanita- 2007; Boston, MA. Abstract 1233.
rias, sociales y personales que padecen los afectados de Diagnosis/classification criteria for Behcets disease.
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MANUAL SER.indb 463 06/05/14 18:58

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Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Asociacin Espaola de Enfermedad de Behet: ofrece, a
Cardiovascular Disease in the Young. American travs de internet, un lugar de informacin y encuentro
Heart Association. Pediatrics 2004; 114: 1708-33. a todas las personas que tienen relacin con esta enfer-
medad, o que estn interesadas en conocerla y/o en co-
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the standardized clinical assessment of damage in Consortium. Arthritis Rheum 2002; 46: 2410-20.
MANUAL SER.indb 464 06/05/14 18:58

CAPTULO 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS 465
The modified Rodnan Skin Score is an accurate re- International consensus criteria for juvenile derma-
flection of skin biopsy thickness in systemic sclerosis. tomyositis (DM). Brown VE, Pilkinton CA, Feld-
Furst DE, Clements PJ, Steen VD, Medsger TA Jr, man BM, Davidson JE; on behalf of the Network
Masi AT, DAngelo WA, et al. J Rheumatol 1998; for Juvenile Dermatomyositis, a working party of
25: 84-8. the Paediatric Rheumatology European Society
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mic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma
Trials and Research Group (EUSTAR). Kowal-Bie- Evaluacin de actividad, manejo y
lecka O, Landew R, Avouac J, Chwiesko S, Mi- recomendaciones de tratamiento
niati I, Czirjak L, et al; EUSTAR Co-Authors. Ann Myositis, Adult and Juvenile, Preliminary Defi-
Rheum Dis 2009; 68: 620-8. nitions of Improvement. Rider LG, Giannini EH,
Brunner HI, Ruperto N, James-Newton L, Reed
Asociaciones de pacientes AM et al; for the International Myositis Assess-
Asociacin Espaola de Esclerodermia: sin nimo de lu- ment and Clinical Studies Group. International
cro. Sus fines son informar, orientar, sensibilizar, promo- Consensus on preliminary definitions of impro-
ver la compresin social y ayudar al afectado de esclero- vement in adult and juvenile myositis. Arthritis
dermia (www.esclerodermia.org). Rheum 2004; 50: 2281-90.
MIOPATAS INFLAMATORIAS Federacin espaola de enfermedades neuromuscula-
res: unin de asociaciones de personas afectadas por
Criterios de clasificacin patologas neuromusculares, que promociona todo
Polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) criteria. Bo- tipo de acciones y actividades divulgacin, investi-
han A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis gacin, sensibilizacin e informacin destinadas a
(first of two parts). N Engl J Med 1975; 292: 344-7. mejorar la calidad de vida, integracin y desarrollo de
Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyosi- los afectados/as. Dentro de su pgina web est incluida
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403-7. www.asem-esp.org).
MANUAL SER.indb 465 06/05/14 18:58

MANUAL SER.indb 466 06/05/14 18:58
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SOCIEDAD ESPAOLA DE REUMATOLOGA

ENFERMEDADES REUMTICAS AUTOINMUNES SISTMICAS

00_portada_SER.indd 1 12/05/14 20:38

MANUAL SER.indb 1 12/05/14 20:16

MANUAL SER.indb 2 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 3 06/05/14 18:56

M. NGELES AGUIRRE ZAMORANO RICARDO BLANCO ALONSO

GRACIELA S. ALARCN RAFAEL CLIZ CLIZ

JUAN I. ARSTEGUI GOROSPE RICARD CERVERA SEGURA

VICENTE BARRIO LUCA TATIANA COBO IBEZ

SILVIA BELLANDO-RANDONE MARA DEL PILAR CRUZ DOMNGUEZ

MANUAL SER.indb 5 06/05/14 18:56

ESMERALDA DELGADO-FRAS SERENA GUIDUCCI

JOS FRANCISCO GARCA LLORENTE JUAN NGEL JOVER JOVER

JOS ALFREDO GMEZ PUERTA ANTONIO JULI

M. CARMEN GONZLEZ VELA GABRIEL JULI-SERD

MIGUEL NGEL GONZLEZ-GAY MANTECN FRANCISCO JAVIER LPEZ LONGO

JENARO GRAA GIL JOS LUIS MARENCO DE LA FUENTE

MANUAL SER.indb 6 06/05/14 18:56

CARLOS MARRAS FERNNDEZ-CID ALEJANDRO OLIV MARQUS

SARA MARSAL BARRIL VERA ORTIZ-SANTAMARA

MANUAL SER.indb 7 06/05/14 18:56

ZULEMA ROSALES ROSADO LUCA SILVA FERNNDEZ

JOS CARLOS ROSAS GMEZ DE SALAZAR CARMEN PILAR SIMEN AZNAR

IIGO RA-FIGUEROA FERNNDEZ DE LARRINOA EDUARDO CAR ANGULO

GUILLERMO RUIZ IRASTORZA LARA VALOR

MANUAL SER.indb 8 06/05/14 18:56

SECCIN 1 7 PRPURA ............................................ 45

2 SIGNIFICADO CLNICO 11 SEROSITIS ........................................... 67

3 VALOR DE LA BIOPSIA 13 ARTRITIS COMO INICIO

MANUAL SER.indb 9 06/05/14 18:56

18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIN 28 DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS

19 TRATAMIENTO DE LAS 29 SNDROME DE SJGREN

MANUAL SER.indb 10 06/05/14 18:56

37 TRATAMIENTO DE LAS 50 INMUNOSUPRESORES ...................... 315

40 VASCULITIS LEUCOCITOCLSTICA .... 251 54 OTRAS TERAPIAS EN LAS

47 SARCOIDOSIS ................................... 297 58 CNCER Y ENFERMEDADES

MANUAL SER.indb 11 06/05/14 18:56

60 ENFERMEDADES REUMTICAS SECCIN 15

SECCIN 14 67 PECULIARIDADES DE LAS

MANUAL SER.indb 12 06/05/14 18:56

2 SIGNIFICADO CLNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LAS

3 VALOR DE LA BIOPSIA E IMPORTANCIA DEL PATLOGO EN LAS

5 TCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNSTICO DE LAS VASCULITIS SISTMICAS

MANUAL SER.indb 1 06/05/14 18:56

INTRODUCCIN las bases de la herencia se establecieron a finales del siglo

MANUAL SER.indb 3 06/05/14 18:56

Artritis reumatoide 60 HLA-DRB1, HLA-B, HLA-DPB1 PTPN22, CTLA4, PADI4

Artritis psorisica 80 HLA-Cw*0602 IL12B, IL23R

Espondilitis anquilosante 97 HLA-B27 IL23R, ERAP1

MANUAL SER.indb 4 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 5 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 6 06/05/14 18:56

FIGURA 1.2 El poder estadstico

Poder estadstico (1-)

MANUAL SER.indb 7 06/05/14 18:56

MANUAL SER.indb 8 06/05/14 18:56

INTRODUCCIN lometra o ELISA en un 70-90% de los pacientes con ar-

FACTORES REUMATOIDES ANTICUERPOS FRENTE

MANUAL SER.indb 9 06/05/14 18:56

Membrana y matriz nuclear Antilminas A/B/C Antimatriz nuclear

Nucleosomas (protenas asociadas a ADN) Anti-ADN nativo (antihistonas) Anti-ADN monocatenario

Protenas asociadas a ARN Anti-U1 RNP 70KD/A/C Anti-U2 RNP A/B