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Tema do Ms

A importncia da microbiota no sistema imunolgico

The importance of the microbiota in immune system

Mrcia Carvalho Malozi

Doutora em Medicina pela UNIFESP- EPM. Professora assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina do ABC. Coordenadora dos ambulatrios do
Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM.
Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Pediatria Moderna Out 10 V 48 N 10

Indexado LILACS LLXP: S0031-39202012005600001

Unitermos: microbiota, sistema imunolgico

Unterms: microbiota, immune system.

Numerao de pginas na revista impressa: 387 392

Introduo

constante a pergunta do papel da microbiota e de sua relao com o hospedeiro. A microbiota seria responsvel pela origem de uma doena ou
por defesa?
Existe uma relao simbitica entre o hospedeiro e a microbiota. O Quadro 1 mostra as relaes simbiticas possveis.

Comumente, uma relao simbitica entendida como sendo aquela em que ambos os organismos se beneficiam. Essa percepo no correta.
Existem relaes simbiticas em que apenas um organismo se beneficia, enquanto o outro prejudicado (parasitismo, predao, amensalismo e
competio), um organismo se beneficia e nenhum dano ocorre ao outro (comensalismo) ou ambos encontram benefcio (mutualismo e
protocooperao)(1). Os micrbios encontrados na superfcie da pele, que so apenas muito raramente associados doena, so normalmente
referidos como comensais. Este termo implica que o micrbio vive em coexistncia pacfica com o hospedeiro e beneficiando um nicho ecolgico
protegido. Um exemplo a bactria gram-positiva Staphylococcus epidermidis(1).

preciso reconhecer, no entanto, que um mesmo micrbio pode assumir papis diferentes, como parasita, comensalista ou mutualista, em
momentos diferentes. Compreender essa proposio, e os fatores que determinam o tipo de simbiose micrbio-hospedeiro, til na obteno de
um tratamento eficaz e na preveno contrainfeces(1).

Microbiota

O termo microflora, comumente utilizado, tecnicamente incorreto, pois flora pertence ao reino Plantae.

Microbiota se refere a uma populao de organismos microscpicos que habitam um rgo do corpo ou parte do corpo de uma pessoa(2).
Microbioma humano se refere a uma nica populao inteira de micro-organismos e seus elementos genticos completos que habitam o
corpo de um indivduo(2).

sabido que o intestino e a boca contm muitas espcies da microbiota. A microbiota no intestino protege o hospedeiro por educar o
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sistema imunolgico e prevenir infeces patognicas. Esta microbiota beneficia o sistema imune do hospedeiro e, positivamente, afeta
outros rgos, como pulmes. Na boca mais de 500 espcies de bactrias protegem a mucosa de infeces, evitando a colonizao de
levedura e outras bactrias. Ao contrrio, ainda incerto se a microbiota da pele desempenha um papel semelhante na defesa do
hospedeiro(3,4). O Quadro 2 apresenta os principais micro-organismos encontrados na microbiota da pele, boca e intestino.

1. Microbiota intestinal

A microbiota intestinal no homognea. O nmero de clulas bacterianas presentes no intestino de mamferos varia de 101 a 103
bactrias por grama de contedo do estmago e do duodeno, progredindo de 104 a 107 bactrias por grama no jejuno e leo e culmina em
1011 a 1012 clulas por grama no clon, ou seja, 10 a 100 vezes mais bactrias do que as prprias clulas humanas(5).

Ao nascimento o trato gastrointestinal (GI) estril. A presena de bactrias no intestino obrigatria para o desenvolvimento de diversas
funes do trato GI. Se os animais viverem em ambiente estril, os movimentos peristlticos no se desenvolvem adequadamente, ou seja,
a funo motora do intestino estar comprometida(6). Alm do desenvolvimento do trato GI, a microbiota intestinal desempenha um papel
fundamental na degradao de polissacardeos e fornece uma importante camada de defesa contra a invaso de micro-organismos
patognicos, competindo e reduzindo a colonizao dos mesmos(6,7). Tambm necessria para o devenvolvimento adequado do sistema
imunolgico, essencial para o desenvolvimento de tecido linfoide, como as placas de Peyer e para a produo de imunoglobulina A(8).
conhecido que camundongos livres de germes tm tecido linfoide pouco desenvolvido, bao com poucos centros germinativos e zonas
malformadas de clulas T e B.

A aquisio da microbiota intestinal ocorre no primeiro ano de vida e influenciada por vrios fatores, como a idade gestacional, o tipo de
parto (parto vaginal versus parto cesariano) e a dieta, tendo efeitos significantes sobre a microbiota intestinal(6,8). Estudos indicam que os
bebs adquirem a sua microbiota inicial a partir da vagina e fezes da me(9).

Devido a diferenas na composio entre o leite humano e as frmulas lcteas utilizadas para a alimentao de lactentes, a composio da
microbiota GI difere consideravelmente nos lactentes alimentados com leite materno e naqueles alimentados com frmulas(6,10). Na
Figura 1 se observam as diferenas entre os dois grupos(10). Apesar de as bifidobactrias serem as bactrias mais prevalentes na
microbiota intestinal em ambos os grupos, sua quantidade significativamente maior nos alimentados com frmulas(10).

Hiptese da higiene
O impacto do saneamento dos antibiticos e das vacinas na sade pblica tem sido enorme, com aumento na expectativa de vida e
diminuio da mortalidade infantil(11).

Em contraste com a evidncia de que a higiene protege a sade e previne a morte por doenas infecciosas, a hiptese da higiene sugere que
o saneamento e a limpeza na sociedade moderna tambm so fatores de risco para o desenvolvimento de doenas imunomediadas. A
hiptese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalncia de alergias nas sociedades ocidentais(11).
Estudos confirmam uma maior prevalncia de asma e alergia em reas urbanas e em pases desenvolvidos quando comparados com reas
rurais e em pases em desenvolvimento(12,13). Existe uma associao inversa entre o tamanho da famlia e doena(14). Assim, entra em
debate se a infeco precipta ou previne a desregulao imunolgica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a composio
microbiana do ecossistema intestinal e que est expandindo-se rapidamente com a introduo de tcnicas moleculares(11). Diferenas na
composio da microbiota intestinal e sua relao entre sade e atopia ou doena inflamatria do intestino tem sido repetidamente
relatadas. Dados recentes sobre a doena inflamatria intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do
microecossistema intestinal(15).

O intestino um importante local para induo de clulas T reguladoras, que secretam citocinas imunossupressoras. No apenas as
infeces, mas tambm alguns comensais induzem vias regulatrias, que parecem ser funcionalmente deficientes na esclerose mltipla, nas
alergias e nas doenas inflamatrias do intestino(11).

Figura 1 - Micro-organismos nas fezes de criana em aleitamento materno e em uso de frmula. Adaptado de Harmsen, 2000(9).

1.1. Microbiota e sistema imune

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a. Sistema imune de mucosa

O sistema imune de mucosa tem anatomia e fisiologia nicas, visando proporcionar um sistema que tolerante a antgenos de alimentos e
bactrias comensais, mas com capacidade de responder a micrbios patognicos. A primeira camada de clulas fornece o primeiro nvel de
proteo, formando no s uma barreira, mas tambm um sensor capaz de proporcionar uma comunicao bidirecional com clulas
linfoides residentes na mucosa. Os linfcitos, as clulas dendrticas (DCs), os mastcitos e eosinfilos da lmina prpria formam uma rede
pluripotente que pode orquestrar uma resposta inata e/ou uma resposta adaptativa para potenciais patgenos(16).

b. Estratificao e compartimentao da microbiota

Vrios fatores imunes funcionam em conjunto para estratificar os micrbios luminais e otimizar o contato bactria-epitlio. Clulas
caliciformes intestinais secretam mucina, que promovem um revestimento viscoso na superfcie celular do epitlio intestinal(17).

No clon existem duas camadas estruturalmente distintas de muco. A camada externa de muco contm grande nmero de bactrias e
camada interna resistente penetrao bacteriana(17).
O intestino delgado no tem claramente distinta a camada interna e externa de muco, aqui a compartimentao depende em parte de
protenas antibacterianas que so secretadas pelo epitlio intestinal. Por exemplo, a RegIIIg uma lecitina antibacteriana que expressa
em clulas epiteliais, sob o controle de receptores Toll-like (TLRs). A RegIIIg limita a penetrao bacteriana da camada de muco
intestinal, restringindo o nmero de bactrias em contato com a superfcie epitelial(18).

A estratificao de bactrias intestinais no lado luminal da barreira epitelial tambm depende da imunoglobulina A (IgA) secretada(17). A
IgA a classe de anticorpo predominante nas secrees externas e tem atributos funcionais, diretos e indiretos, que servem para impedir
que agentes infecciosos rompam a barreira mucosa(19), interagindo com receptores especficos (tais como FcaRI, Fca/R e CD71). A IgA
especfica para as bactrias intestinais produzida com a ajuda de DCs intestinais. DCs carregadas de bactrias interagem com clulas B e
T nas placas de Peyer, induzindo as clulas B a produzirem IgA dirigida contra bactrias intestinais. Essa IgA depositada sobre a
superfcie apical impedindo a translocao atravs da barreira epitelial(17).

A compartimentao mucosa funciona de modo a minimizar a exposio de bactrias residentes para o sistema imune sistmico(17).
Embora as bactrias estejam limitadas ao lado luminal da barreira epitelial, o grande nmero de bactrias intestinais faz uma violao
ocasional inevitvel. Normalmente, os micro-organismos comensais que penetram a barreira de clulas do epitlio intestinal so
fagocitados e eliminados por macrfagos da lmina prpria. No entanto, o sistema imune do intestino retira do sistema algumas das
bactrias penetrantes, gerando respostas imunes especficas ao longo do intestino(19). Bactrias que penetram no intestino so engolidas
por DCs residentes na lmina prpria, sendo transportadas vivas para os ndulos linfticos mesentricos, mas no penetram no tecido
linfoide sistmico secundrio. Pelo contrrio, a unio de comensais com DCs induzem IgAs secretora de proteo(20).

c. Sistema imune controlando a composio da microbiota.

O desenvolvimento de tecnologias de alto rendimento de sequenciamento para anlise da microbiota tem fornecido sinais que determinam
sua composio. Por exemplo, os nutrientes, sejam derivados da dieta ou de fontes endgenas do hospedeiro, so extremamente
importantes na formao da estrutura de comunidades microbianas hospedeiro-associadas(21,22).

Algumas protenas antibacterianas secretadas por clulas epiteliais podem moldar a composio de comunidades microbianas intestinais.
As a-defensinas so pequenos peptdeos antibacterianos secretados por clulas de Paneth do epitlio do intestino delgado. Quando se
avaliou a microbiota de camundongos com deficincia funcional de a-defensinas ou camundongos que sobre-expressam as mesmas, foi
demonstrado que, embora no houvesse impacto sobre o nmero total de bactrias colonizadoras, houve mudanas defensina-dependentes
na composio da comunidade das duas linhagens de camundongo(23).

O papel exato das a-defensinas na composio da microbiota no est totalmente elucidado. O impacto da a-defensina-5 humana contrasta
com a lecitina antibacteriana RegIIIg, enquanto a a-defensina chega ao lmen para formar a composio total da comunidade, a RegIIIg
limita os efeitos sobre as bactrias associadas superfcie e assim controla a locao da microbiota em relao aos tecidos de superfcie do
hospedeiro(18).

O impacto do sistema imunolgico na composio da microbiota tambm foi observado em vrias deficincias imunolgicas que alteram
comunidades microbianas de forma a predisporem a doenas(17). Estudos com animais de laboratrio demonstraram induo de uma
forma de colite ulcerosa dependente da microbiota em animais que no possuam imunidade inata(24), em animais sem o receptor TLR5
para flagelina bacteriana que exibem uma sndrome que engloba a resistncia insulina, hiperlipedemia e aumento de depsito de gordura
associados com alteraes da microbiota(25) e em animais deficientes para a expresso do componente NLRP6 que desenvolvem
microbiota alterada com abundncia de membros do filo bacteroidetes(26).

d. O impacto da microbiota no desenvolvimento de estrutura linfoide e funo epitelial

Os tecidos do trato gatrointestinal so ricos em clulas mieloides e linfoides, muitas das quais residem em tecidos linfoides organizados.
H muito se conhece que a microbiota tem papel crtico no desenvolvimento das estruturas linfoides organizadas e na funo das clulas do
sistema imune. Por exemplo, folculos linfoides isolados no se desenvolvem em animais livres de germes, em deficientes de IgA e de
linfcitos epiteliais CD8ab(17).

1.2. Microbiota e doenas

Os fatores genticos e ambientais parecem moldar a composio da microbiota intestinal que, por sua vez, tem um papel muito importante
na formao da resposta imune em stios tanto intestinais como extraintestinais e no controle do desenvolvimento de alguns tipos de
doenas autoimunes e alrgicas, bem como algumas formas de cncer. Portanto, qualquer fator externo que possa alterar o equilbrio da
microbiota intestinal, tais como a dieta ou o tratamento com antibiticos, deve ser considerado como potencial fator de risco para o
desenvolvimento dessas doenas inflamatrias(8).

Qualquer alterao da microbiota que mostre uma reduo de bactrias comensais favorecendo clulas reguladoras (por exemplo, Foxp3+
ou rTh17) ou um aumento nas bactrias comensais que favorecem a induo de clulas potencialmente patognicas podem provocar
doenas em indivduos geneticamente suscetveis(8).

A relao entre a microbiota intestinal, imunidade e doena muito complexa, uma vez que as mesmas bactrias comensais podem induzir
uma resposta protetora ou uma resposta patognica, dependendo da suscetibilidade do indivduo. Filamentos segmentados de bactria
formam um exemplo perfeito, uma vez que protetor em pacientes com diabetes tipo 1, mas causa doena em modelos animais de
encefalite autoimune experimental ou artrite(8).

Alm das doenas inflamatrias e autoimunes, existem outras doenas crnicas que podem ser afetadas pela comunidade microbiana do
intestino. Em particular, o desenvolvimento de doena alrgica, que tem aumentado ao longo dos ltimos 40 anos nos pases
industrializados(12,13). Vrios estudos relataram diferenas na composio da microbiota dos lactentes que desenvolvem doenas
alrgicas. Em lactentes com alergias alimentares foi encontrado um desequilbrio entre bactrias potencialmente benficas e prejudiciais,
isto , espcies de lactobacilos e bifidobactrias estavam em menor nmero, com predomnio de coliformes e Stafilococcus aureus(27).
Diminuio dos nveis de bifidobactria foi tambm observado em crianas com eczema atpico(28). Estes dados sugerem que certas
espcies de bactrias comensais intestinais podem desempenhar papel patognico nas alergias que ocorrem no intestino ou em locais
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distantes a partir do intestino, tais como o pulmo e a pele.

2. Microbiota e abordagens profilticas

A possibilidade de alteraes da microbiota intestinal tem sido avaliada com a utilizao de produtos denominados prebiticos, probiticos
ou simbiticos.
O conceito prebitico significa que ingredientes alimentares no digerveis so adicionados ao consumo diettico para afetar beneficamente
o hospedeiro, por meio do estmulo seletivo do crescimento e/ou atividade de uma ou de um nmero limitado de bactrias no clon que
possam melhorar a sade do hospedeiro. Os prebiticos no so digeridos no intestino delgado e devem ser seletivamente fermentados no
clon. Os prebiticos so encontrados geralmente na forma de oligossacardeos, que podem ocorrer naturalmente, mas tambm podem ser
adicionados a alimentos, bebidas e frmulas para lactentes como suplementos dietticos(29). Entre muitos possveis oligossacardeos
prebiticos, os mais conhecidos so os galacto-oligossacardeos (GOS) e os fruto-oligossacardeos (FOS). Uma mistura de FOS e GOS
promove o crescimento de bactrias saudveis e torna a composio da flora GI dos lactentes alimentados com frmulas mais prximos a
dos lactentes alimentados com leite materno(30-32). Tambm foi demonstrado que uma mistura especfica de FOS/GOS aumenta a
secreo fecal de IgA(32).

Outra possibilidade adicionar probiticos, micro-organismos vivos, aos alimentos ou administr-los como suplementos alimentares ou
mesmo como medicamentos. Probiticos so micro-organismos no patognicos que resistem digesto normal para chegarem vivos ao
clon e que, quando consumidos em quantidades adequadas, tm um efeito positivo sobre a sade do hospedeiro. Os micro-organismos
probiticos so tipicamente membros dos gneros Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus. No entanto, leveduras como o
Saccharomyces boulardii tambm so micro-organismos probiticos. Um ps-bitico um subproduto metablico gerado por micro-
organismos probiticos que tem influncia sobre as funes biolgicas do hospedeiro(33).

Os prebiticos alteram a flora intestinal do hospedeiro; os probiticos, por sua vez, so cepas especficas de micro-organismos adicionadas
como suplemento e pertencem flora transitria. O equilbrio saudvel da flora intestinal constantemente desafiado por muitos
elementos, tais como fatores ambientais (por exemplo, idade e estresse), doenas (por exemplo, gastroenterite infecciosa), medicamentos
(por exemplo, antibiticos e anticidos) e muitos outros fatores. Assim como ocorre com os antibiticos, o uso e a eficcia de pro e
prebiticos necessitam do apoio da medicina baseada em evidncias(29).

Concluso

A microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na manuteno da homeostase do intestino atravs de interaes com o sistema
imune e metabolismo do hospedeiro.
Alteraes na estrutura da comunidade microbiana intestinal tm sido associadas a um grande nmero de estados de doena, mas os
mecanismos pelos quais estas mudanas acarretam doenas esto longe de ser esclarecidos. Manipulao direta da microbiota intestinal
pode ser um novo mtodo para a preveno e tratamento de uma variedade de distrbios tanto gastrointestinais como sistmicos.

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