Aguayo V., Carrasco F., Meliqueo L., Pino F., Ramrez T., Torres C.

Coagulacin sangunea
Primavera 2017

Conceptos importantes:

Sangre: Tejido conectivo, compuesta por clulas y fluido intercelular denominad plasma.
Ayuda a mantener la homeostasis al participar como medio de transporte de molculas
y de comunicacin entre clulas, tejidos y rganos.
Homeostasis: Es un conjunto de fenmenos de autorregulacin, que conducen al
mantenimiento de una constancia relativa en la
composicin y propiedades del medio interno de un
organismo.
Hemostasis: Conjunto de mecanismos para detener los
procesos hemorrgicos, en otras palabras, es la
capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre
liquida permanezca en los vasos sanguneos (detencin
de prdida de sangre desde un vaso daado, seguida por
su reparacin)
Trombo: Es un cogulo de sangre que se forma dentro de
un vaso sanguneo o el corazn, ste puede provocar una
trombosis (coagulacin obstructiva).
Embolia: Obstruccin de una vena o arteria producida por
un embolo (cogulo sanguneo, etc), arrastrado por la
sangre hacia otra zona obstruyndola.

Los vasos sanguneos se

componen por pequeos
capilares, venas y arterias. Estos
se componen por un endotelio,
seguido por una musculatura lisa
que tiene por funcin participar en
la contraccin o dilatacin de las
arterias. En la figura se puede
apreciar que la musculatura lisa a
nivel de una arteria es mucho
mayor en grosor que a nivel de
una vena, esto es debido a que
debe ejercer una mayor presin.
Tambin, rodeando el endotelio
podemos encontrar una
membrana basal, la cual es
importante en el proceso de
coagulacin. La membrana basa,
est formada por una diversidad
de protenas de matriz
extracelular, entre ellas est el
colgeno que es una de las
protenas que participa en la
coagulacin.
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Proceso de coagulacin sangunea

La coagulacin sangunea se define como el proceso

por el que la sangre lquida pasa a convertirse en
cogulos de sangre semislidos. Este proceso ayuda
a evitar que se pierda sangre al daarse los vasos
sanguneos (hemolisis).

El mecanismo de coagulacin es conservado

en diferentes especies, es decir que, en todos los
mamferos, la coagulacin involucra
Factores celulares (plaquetas) y
Factores proteicos (factores de la coagulacin).

Etapas

Hemostasia primaria: Se forma el tapn plaquetario.

Fase vascular: Comienza cuando se lesiona u ocurre un dao a nivel de vasos

sanguneos, lo primero que ocurre es la contraccin de dicho vaso para disminuir el flujo
sanguneo en esa zona del dao (para no perder tanta sangre), esto resulta en la
liberacin de ciertos componentes que se vern ms adelante, exposicin de matriz
extracelular (principalmente colgeno)
Fase plaquetaria: Se agregan plaquetas en la zona del dao (activacin plaquetaria)
formndose un tapn plaquetario.

Adhesin plaquetaria:
Las plaquetas poseen
receptores asociados a sus
membranas plasmticas
(glicoprotena 1A y 2A) que
pueden interactuar con
protenas de la matriz
extracelular, en este caso
el colgeno que es
favorecido por el factor de
von Willebrand que forma
enlaces adicionales entre
algunas glicoprotenas de
las plaquetas y las fibrillas
de colgeno.

Activacin plaquetaria: Lo anterior mencionado va a producir un cambio de forma en la

plaqueta (mediante la activacin de integrinas que alteran el citoesqueleto de la
plaqueta) que lleva a la liberacin de los granulos (densos: calcio, serotonina y ADP/
alfa: fibringeno, FvW, kiningeno de alto PM, factor plaquetario 4, etc) y componentes
tales como el tromboxano A2 que produce la vasocontriccin. Esto a su vez va a
producir que haya una interaccin mayor o que se vayan reclutando ms plaquetas en
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la zona del dao. Estas interacciones llevan a un reclutamiento del fibringeno que est
circulando, el cual ser fundamental para formar la fibrina.

Plaquetas

- Son clulas anucleadas que

provienen de los megacariocitos, los
que a su vez provienen de una clula
progenitora mieloide.
- Poseen una vida media de 10 a 12
das.
- Funciones: Participan en la
hemostasia primaria, intervienen en
la coagulacin, inflamacin y
reparacin de tejidos. En condiciones
normales no interactan con el
endotelio ni con otras clulas
sanguneas.
- Los grnulos que se encuentran al
interior de las plaquetas provocan
que nuevas plaquetas se activen.
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Efecto del ADP en la plaqueta

- Su funcin es ayudar a la agregacin plaquetaria mediante la activacin de receptores

P2Y12, los cuales activan una va asociada a protena Gi y esto lleva finalmente a la
activacin de la va PI3K y AMPc. Por otro lado, activa los receptores P2Y1 que
tambin lleva a un cambio conformacional de la plaqueta.
- En resumen: Las primeras interacciones de la plaqueta con la matriz extracelular hace
que se liberen los granulos, y estos granulos llevan ADP, el que acta sobre las
mismas plaquetas en los receptores P2Y lo que tambin induce un cambio
conformacional en la plaqueta para as reclutar ms.

Hemostasia secundaria: Se llega a la formacin del cogulo de fibrina. Puede seguir una
va intrnseca o extrnseca que desemboca en la va comn.

Fase plasmtica: Formacin del cogulo de fibrina lo que ocurre en varias etapas.
Existen interacciones entre protenas de matriz y membrana que funcionan como
receptores clula-clula y clula-matriz, cuyo ligando intermedio es el fibringeno.
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Los factores V, II, VII,

IX, X, XI y XII se
sintetizan en el hgado,
es por esto que con una
prueba de coagulacin
se puede ver si est
funcionando bien el
hgado en forma de
pro-enzimas, ya que
estn circulando en
estado de zimgenos
careciendo de actividad
cataltica.

- Si existe un dao tisular y hay liberacin y exposicin del factor tisular se ir ms rpido
a la va que lleva a la activacin de protrombina en trombina.
- Se podran perfectamente activar las dos vas, lo importante es que cuando hay dao
habr liberacin de TF y tambin se tendr exposicin de colgeno, pero si por
ejemplo, hay exposicin de colgeno antes de que aparezca el TF, tendremos primero
la va intrnseca, pero si al contrario se tiene primero TF y factor VII por este dao se
tendr directamente la va extrnseca.
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Efecto del Ca+2 en el proceso de coagulacin

- Si se elimina el calcio del sistema de la coagulacin se pierde la activacin plaquetaria.

- Participa en la va intrnseca de coagulacin, en caso de existir una ausencia de Ca +2
se afectara el factor XIa.

Trombina

La trombina es una serina proteasa que

cataliza la hidrlisis entre uniones de
arginina con un aminocido cargado
positivamente. Por esto es la encargada
de transformar el fibringeno en fibrina,
para formar el coagulo estable de fibrina.

Activacin de la trombina: Ocurre por

accin de la proteasa Fxa (corte de un
fragmento de 32 kDa de la regin N
terminal), Luego, se produce la ruptura de
un enlace entre una arginina y una
isoleucina y estos dos ltimos fragmentos
permanecen unidos por un puente
dislfuro. En resumen, para la activacin
de la trombina se requieren dos cortes
proteolticos sobre la pro-trombina.

Fibringeno

- Es una glicoprotena compuesta por seis

cadenas polipeptdicas: dos A-alfa, dos B-
beta y dos gamma; unidas entre s por
puentes disulfuro.
- Sufre cortes proteolticos por accin de la
trombina para formar la fibrina.
- Se forman monmeros de fibrina, los
cuales se pueden cross-linkear
(entrecruzar) entre ellos por interacciones
no covalentes, formando el coagulo
completo de fibrina.
- La plasmina ya no es parte de la formacin
del cogulo propiamente tal, sino que se
llega hasta la formacin del cogulo de
fibrina.
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Fibrinlisis

Es el proceso de reparacin, en donde se degrada el cogulo de fibrina evitando la

formacin de trombos. Normalmente es un proceso local asociado a la ruptura de un vaso
sanguneo, por lo tanto, estos factores que actuaron de forma local se los va llevando la
sangre, diluyndose en la circulacin y perdiendo la accin local. Deja de haber atraccin
de plaquetas, y una vez que comienza el entrecruzamiento de monmeros de fibrina cesa
la agregacin plaquetaria.

La eficiencia de la fibrinlisis es altamente influenciada por la estructura del cogulo, las

isoformas del fibringeno, los polimorfismos, el grado de generacin de trombina y el
ambiente bioqumico en el que se desarrollan.

El estado fisiolgico normal, corresponde a una tendencia en donde los mecanismos

inhibitorios prevengan el inicio patolgico o la propagacin exagerada de la coagulacin,
ello limita el fenmeno a la regin vascular daada. El primero de ellos bloquea la iniciacin,
a travs de un polipptido de cadena nica producido por el endotelio sano, llamado el
inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), que bloquea las consecuencias de la unin entre
el factor VIIa y el factor tisular.

Otros mecanismos inhibitorios son capaces de bloquear la coagulacin una vez iniciada,
como la antitrombina (antes antitrombina III), que fisiolgicamente es activada por un
glicosaminoglicano de origen endotelial (el heparn sulfato) y farmacolgicamente por la
heparina. La antitrombina acta inhibiendo todos los factores de coagulacin con accin de
serinproteasas (IX, X, XI, XII y trombina). Otro producto del endotelio sano, la
trombomodulina, en unin con la trombina, activa la protena C que, junto a su cofactor, la
protena S, inhibe los cofactores de la coagulacin (factores VIII y V). La agregacin
plaquetaria tambin es constantemente inhibida por productos secretados por el endotelio
sano: xido ntrico, prostaciclina (PGI2, la cual ejerce la funcin contraria al tromboxano A2)
y la ecto-ADP-asa, que degrada el ADP circulante.

Una vez formado el cogulo, la fibrinlisis mediada por plasmina es la responsable de

removerlo, tanto en etapas tardas del trauma vascular como en trombosis patolgica. La
trombina y la oclusin vascular inducen al endotelio a producir el activador tisular de la
plasmina (t-PA). Otro activador es inducido por los factores de contacto (PK, HMHK y XII),
que convierten la prourocinasa en activador del plasmingeno de tipo urocinasa (u-PA).
Cuando estos activadores superan los mecanismos inhibidores de activacin del
plasmingeno (TAFI), antes mencionados, se activa la plasmina, que corta los residuos de
lisina y arginina en el extremo carboxilo terminal de la fibrina y revierten la polimerizacin,
con lo que la convierten en productos de degradacin de la brina, como el dmero D.

El efecto final del sistema fibrinolitico es la plasmina, el cual escinde la fibrina en productos
solubles de degradacin. La plasmina se produce por el precursor inactivo del
plasmingeno por la accin de dos activadores: el activador tipo urocinasa de plasmingeno
(uPA) y el activador de plasmingeno tipo tisular (tPA). El PAs (activador de plasmingeno)
es regulado por el inhibidor del activador de plasmingeno (PAIs). El plasmingeno es
encontrado en mucha mayor cantidad en plasma que el PAs. La liberacin de tPA de las
clulas endoteliales es provocada por la trombina y la oclusin venosa. El tPA y el
plasmingeno se unen para envolver el polmero de fibrina. Una vez que el plasmingeno
es activado y se transforma en plasmina se une a la fibrina en un sitio espec co en donde
existen residuos de lisina y arginina, resultando en la disolucin del cogulo.
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El inhibidor de la fibrinlisis activado por trombina (TAFI) es un zimgeno que puede ser
activado (TAFIa) por la trombina o por la plasmina. Como la fibrina es degradada por la
plasmina, sus lisinas C-terminal son expuestas y mejoran la activacin de plasmingeno
adicional a la plasmina. La TAFIa elimina las lisinas C terminales desde la fibrina y as inhibe
el cofactor de actividad de la fibrina para la activacin del plasmingeno (imagen).

La fibrinlisis es esencial para deshacer los cogulos durante el proceso de cicatrizacin

de heridas y remover los cogulos intravasculares que se pueden manifestar como
trombosis. La acumulacin intravascular de brina tambin est asociada con el desarrollo
de ateroesclerosis. Un sistema antifibrinlitico efectivo que tiende a proteger contra el
proceso crnico de la enfermedad ateroesclertica vascular y del el proceso agudo de
trombosis. A la inversa, los defectos en la fibrinlisis incrementan el riesgo de enfermedad
aterotrombtica. La efectividad de la homeostasia en vivo no depende nicamente de las
reacciones procoagulantes, sino tambin del proceso de fibrinlisis. Finalmente, los
procesos de hemostasia y fibrinlisis en condiciones normales guardan un equilibrio
perfecto entre ellos, lo que permite mantener la integridad del sistema vascular. Cuando
estos mecanismos se pierden pueden aparecer diversos sndromes que van desde la
hemorragia hasta la trombosis. El entendimiento de cada una de estas fases, permitir al
clnico establecer la causa de la enfermedad y ofrecer la mejor estrategia de tratamiento
dirigida a restablecer el equilibrio entre sangrado y procoagulacin
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Desrdenes de coagulacin

Evaluacin del sistema de la coagulacin

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Tiempo de protombrina

Mide la tasa de conversin de

protrombina en trombina (requiere
los factores II, V, VII y X, ya que
estudia la va extrnseca) y refleja
por lo tanto la cacidad de sntesis
heptica. La vitamina K es
necesaria para la
gammacarboxilacin de los factores
mencionados.

Anticoagulantes

- Compuesto qumico que retrasa o impide la coagulacin de la sangre.

- Uso In vitro: En general actan como quelantes del ion Ca2+, e impiden que este in
pueda participar en la formacin de los complejos que activan al factor X, y por lo tanto
se interrumpe la cascada de coagulacin casi en su inicio.

EDTA (C10H16N2O8) o sal disdica, dipotsica o tripotsica del cido

etilendiaminotetraactico.
Heparina Sdica. Heparina de Litio, es un anticoagulante fisiolgico que acta
impidiendo que la protrombina se transforme en trombina.
Citrato Trisdico (C6H5O7Na3). Se utiliza principalmente para realizar pruebas
de hemostasia y para medir la velocidad de eritrosedimentacin.
ACD, es un anticoagulante formado por una mezcla de Citrato y Dextrosa.

- Uso in vivo:

cido acetil saliclico.

Heparina: Alarga el tiempo de coagulacin, nunca se administra va
intramuscular.

- La vitamina K en su forma reducida (hidroquinona) acta como cofactor en la reaccin

de carboxilacin de los residuos de cido glutmico de los factores de la coagulacin
vitamina K dependientes (FII, FVII, FIX, PC, PS) que tiene lugar en el hgado. Esta
reaccin es catalizada por una enzima carboxilasa que a su vez transforma a la
vitamina K en su forma epxido.
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Mecanismos de accin de frmacos

Heparina: La heparina es una sustancia natural que actan de la sangre que ayuda
al proceso de la anticoagulacin sangunea. Acta sobre la trombina, que desempea
un importante papel en la formacin del cogulo en la sangre. La heparina clsica
ejerce su efecto anticoagulante acelerando la formacin de complejos moleculares
entre la antitrombina III y los factores II (trombina), IX, X, XI y XII, que quedan
inactivados. Tiene particular importancia la accin ejercida sobre la trombina y el factor
X.
Derivados de acenocumarol: La similitud estructural de este con la vitamina K hace
que se establezca un antagonismo reversible entre ambas sustancias, el cual no
consiste en una simple accin competitiva, sino en un mecanismo complejo.
Los Anticoagulantes dicumarnicos son inhibidores de la vitamina K (son los ms
mejores actuales).

Rivaroxabn: Es un inhibidor altamente selectivo y directo del factor Xa. La inhibicin

del factor Xa interrumpe las vas intrnseca y extrnseca de la cascada de coagulacin,
inhibiendo tanto la formacin de trombina como la formacin de trombos. No inhibe la
trombina y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.
Apixabn: Potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa.
No requiere antitrombina III para la actividad antitrombtica. No posee efectos directos
sobre la agregacin plaquetaria, sino que inhibe indirectamente la agregacin
plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa previene tanto la formacin
de trombina como de trombos.

Clopidogrel: Es inactivo in vitro y requiere una activacin heptica para ejercer sus
efectos como antiagregante plaquetario. El metabolito activo inhibe selectiva- e
irreversiblemente la agregacin plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la unin
de la adenosina difosfato al receptor plaquetario. De esta manera la activacin del
complejo glicoproteico GIIb/IIIa resulta alterada. Como este complejo es el receptor
ms importante para el fibringeno, su inactivacin impide la unin del fibringeno a
las plaquetas, lo que finalmente inhibe la agregacin plaquetaria. Dado que el
metabolito activo del clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario,
las plaquetas expuestas al frmaco permanecen alteradas el resto de su vida. El
metabolito activo del clopidogrel tambin inhibe la agregacin plaquetaria inducida por
otros agonistas. Sin embargo, no inhibe la fosfodiesterasa.
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cido acetil saliclico: Interfiere con la sntesis de las prostaglandinas inhibiendo de

forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actan sobre el cido
araquidnico. La ciclooxigenasa existe en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-
1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas estn codificadas por
genes diferentes, presentes en lugares diferentes (la COX-1 est presente sobre todo
en el retculo endoplsmico, mientras que la COX-2 se encuentra en la membrana
nuclear) y tienen funciones diferentes. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos
y es responsable de la sntesis de prostaglandinas en respuesta a estmulos
hormonales, para mantener la funcin renal normal, as como la integridad de la
mucosa gstrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa slo en el cerebro, los
riones, los rganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es
inducible en muchas clulas como respuesta a algunos mediadores de la inflamacin
como son la interleukina-1, el TNF, los mitgenos, lipopoliscaridos y radicales libres.
Ticlopidina: Inhibe la agregacin plaquetaria inhibiendo la unin ADP-dependiente del
fibringeno a la membrana plaquetaria.