PATOGENESIS VIRAL

Ayer quedamos en los mtodos de estudio de la estructura de los virus y la tarea para los
que quisieran leer un poquito ms era que averiguaran sobre la microscopia electrnica
(EM), la cryoelectromicroscopia (cryoEM) y como se usan para saber cmo es un virus:

Estudiante 1: De las tcnicas que nos dijo la profesora, hace parte la EM, que no tiene
lentes, o sea no pasa la luz directa, tiene una mayor resolucin; se hace a travs de
bobinas magnticas.

Profesora: Ah hay un concepto y es que no se irradia con luz sino con electrones.

E 1: Lo que hace es que los electrones pasen en una sola frecuencia, la longitud de onda
es mucho ms corta que la de la luz por lo que hay mayor resolucin, que es la distancia
mnima para distinguir dos elementos. Desde la EM se pueden ver componentes celulares
y partculas, pero como hay bobinas magnticas hay radiacin. El elemento con el que se
invent es el tungsteno el cual tiene radiacion, y ademas de que daaba la muestra era
mala para el operador, entonce se crearon estos dos mtodos.

E 2: Hola compaeros, como estan? vamos a ver lo que son las tres tcnicas, Tenemos
que sobre la EM lo que dijo la compaera estuvo muy bien y vamos a aplicarlo a lo que es
lo criognico. Lo criognico son las tcnicas que hacen que estas muestras se lleven a
una temperatura por debajo de los -180 grados, entonces se usa, por ejemplo, el propano,
el etano, tambin el nitrgeno lquido y es una tcnica muy bonita porque lo que se hace
es evitar el proceso lento y arduo de que se vuelva eso un helado, sino que ya, de una,
que ya veamos bien y para evitar cristales que puedan obstruir a la hora de visualizar.
Entonces, tenemos una muestra comn y silvestre, se pone en una lmina, en una
pequea bandejita de cobre, despus la ponemos en dos papeles, que se llaman papeles
fluorescentes o pelculas), luego se pone en un Vitrobot a una temperatura de 4 grados C
y una humedad de 100 grados, o sea, muy alto, y tras eso lo que hacemos es ponerle el
liquido que lo va a congelar.

P: Para qu necesitamos congelar los virus?

R/ Para evitar que se daen con la radiacin (se preservan mejor).

E2: Adicionalmente se le agrega un anticontaminante para evitar obstrucciones. Luego se

lleva a la mquina que tira los electrones.

P: Para que se le tiran electrones a eso?

R/ Para medir la dispersin de los electrones, o sea, ellos pueden seguir derecho cuando
no hay nada, si hay un hueco entre dos protenas el electrn sigue derecho y si hay algo
se dispersa, y esa dispersin la recoge un sensor; o sea, que funciona como un
microscopio de luz pero en lugar luz (fotones) son electrones.

E2: Y lo otro es que tenemos este tipo de imagen, por ejemplo, ac la podemos
evidenciar muy bien. Lo que queremos tambin es ver el tipo de virus que estamos
analizando, si es un virus uniforme vamos a utilizar solamente la cryoEM.

P: Pero cul es la diferencia entre estas dos, porque lo que se ve al fondo (crculo rojo) es
lo mismo que se ve en la otra diapositiva (X verde)?
Qu es lo que hace la diferencia para poder verlo de colores y en 3D?

P: Tu nos podrias decir porque se ve blanco y negro?

E3: A mi precisamente me interes saber cmo se obtenan los colores. En la EM se usa

para dar contraste acetato de uranilo y eso da el contraste para evitar el background de
las imgenes, y otra cosa es que cuando se ven muy blancos se llama electro denso y ah
es precisamente donde hubo ms dispersin y choque de los electrones porque ah hay
moleculas.

P: Si pero cual es la principal diferencia entre la plana y la de colores?

R/ Lo que se hace es tomar la foto, pero es el mismo virus que cae en diferentes
posiciones, porque no todos van a estar iguales, entonces unos estn para arriba otros
para abajo; entonces toma la misma foto planar y despus la compone en un imaguen
para mostrar cmo es la forma y la podamos ver as como gordita.

P: Cual es la diferencia entre la cryoEM y la Crioelectrotomografia (cryoET)?

R/ En la cryoET se hace una tomografa, se toman lminas en las que se tiene en cuenta
la profundidad, se envan haces de electrones en diferente profundidad. Y el color lo da el
software y el operario, los colores pueden ser diferentes. En esta no se corta la muestra,
es la muestra entera a diferente profundidad.

P: El concepto bsico es que los virus son electrodensos y por lo tanto los podemos ver
por EM.
La simetra de la cpside de los virus puede ser Helicoidal que es cuando las protenas
se arreglan alrededor del cido nucleico; generalmente los virus RNA tienen una simetra
en sus cpsides helicoidal y es una misma protena o dos protenas que se repiten miles
de veces alrededor del acido nucleico.

Las interacciones que tiene una protena con otra protena son interacciones no
covalentes, porque se necesita que eso despus se disocie para que el cido nucleico
pueda estar despus en el citoplasma, si fuera covalente se necesaria de enzimas y
muchas otras cosas para disociarlas, las interacciones que tienen estas protenas son
fuerzas de Vander Waals puentes de hidrgeno, son fuerzas dbiles pero que en conjunto
todas ellas lo hacen termodinmicamente estable para guardar/cuidar el cido nucleico
pero no tan complicado o estrechamente unido como si fuera covalente para no disociarse
cuando entre a una clula y poder liberar el cido nucleico.

La otra simetra que tiene los virus es la que se llama simetra icosadrica, un icosaedro
es una figura geomtrica que tiene como 20 tringulos equilteros en sus caras, entonces
se llama simetra porque no todos los virus son icosaedros puros, son la simetra pueden
tener mucho ms caras (20,50) ser casi redondo de tantas caras que tiene, esas caras
estn conformadas por las protenas del virus que se agrupan en exones o pentones y
puede ser una dos o cuatro protenas distintas, unas veces es una protena otra son dos,
tres, cuatro que se unen con las mismas uniones; esto es los que les deca unos virus
tienen 180 subunidades, otros tienen 60, los icosaedros puros tienen 70, pero los que son
tienen simetra pero 180 subunidades son casi redondo, como el virus del polio que tiene
4 protenas distintas que se agrupan formando sus capsmeros, el poliomavirus es lindo
miren parecen unas flores, el virus del dengue o los flavivirus son dos protenas que se
acumulan como dmeros formando como un icosaedro, este es un adenovirus y el virus
del VIH no tiene esa simetra icosadrica ni helicoidal parece un hall, este es un
bacterifago y este es el virus del VIH.

Las membrana virales, hay virus que son envueltos que poseen una bicapa lipdica,
entonces las membranas virales o envoltura viral puede ser de la membrana
citoplasmtica o de la membrana del ncleo, retculo endoplasmtico y ustedes saben que
las composiciones de lpidos de las membranas celulares son distintas , unas tienen ms
colesterol, glucolpidos, bueno dependiendo del tipo de clula que estn, dependiendo de
donde salga el lpido va a ser distinto, el colesterol le da rigidez a la membrana entonces
el contenido del colesterol no debera ser muy grande porque entonces el virus no podra
interaccionar con las clulas para poderlas infectar, generalmente el virus excluye las
protenas de las clulas de ese pedacito en el que se van a envolver, la excluyen y
incluyen las lipoprotenas del virus y esas lipoprotenas externas del virus van a
interaccionar con los componentes internos del virus, protenas de la matriz,
nucleocpside, hay una conexin hay para hacer la estructura un poco ms slida, pero
las interacciones no pueden ser covalente son fuerzas de Vander Waals, puentes de
hidrgeno son uniones dbiles.

Los virus son fciles de inactivar, se inactivan por mtodos fsicos como calor,
congelacin o descongelacin, una bicapa lipdica es grasa y si uno calienta la grasa se
derrite y si uno calienta los virus le va a derretir la envoltura y como hay esta la
infectividad, ya no va a poder infectar, los virus desnudos, los que no tiene envoltura esos
son mas difcil de derretirlos con calor, son ms resistentes al calor. Congelacin y
descongelacin los virus envueltos son ms susceptibles, es lo mismo como si colocamos
una clula nuestra al congelador, le salen cristales y se daan, eso mismo le pasa a los
virus cuando se congelan y descongelan, se forman cristales en la envoltura y se les daa
la efectividad.

La acidez y alcalinidad tambin los afecta, los virus envueltos generalmente no resisten el
PH cido del estmago, los virus desnudos son ms resistentes a ese pH cido, la
radiacin gamma o ultravioleta daa el ADN, por ejemplo la radiacin ultravioleta forma
dmeros de timina o uracilo en los cidos nucleicos y al formar dmeros , es decir los une
uno con otro,se forma como un nudo y las polimerasas cuando ven nudos no funcionan,
porque se forma como una montaa, algo que les estorba para seguir replicando,
entonces no hay replicacin de esos virus que generan dmeros de timina por la radiacin
ultravioleta.

Pregunta: hasta ahora hay un virus que sea envuelto y que no tenga la infectividad en la
envoltura
Respuesta: los envueltos tiene la infectividad en la envoltura siempre, lo que pasa es que
hay protenas de la cpside que contribuyen a la replicacin del virus, pero la envoltura
donde estn las protenas de superficie que son las que hacen contacto con los
receptores de la clula son importantsima para que el virus pueda entrar, el hecho que
entre no significa que se va a replicar adentro, pero si no entra no puede replicar.

Los medios qumicos que se usa son que si el virus es cido nucleico y protena, pues yo
con solvente qumico puedo disolver el virus, como esas protenas no estn unidas
covalentemente si no que son por enlaces dbiles puedo echarle cloro , ter, formol y
separ a las protenas del cido nucleico y el virus ya no es infectivo, tambin el
hipoclorito de sodio oxida esas protenas y se puede desactivar los virus.

Clasificacin de los virus:

Aqu hay una controversia grande con los taxidermistas o bilogos puros, porque se
clasifican a los seres vivos y como los virus no son seres vivos, entonces no cumplen ese
criterio y hay controversia de porque los clasifican como los seres vivos, pero hay que
clasificarlos porque se necesita categorizarlos para poder saber si causan una misma
enfermedad con otro, para poderlos comparar con otros, este mundo es pura
comparacin; si usted dice mi novia es bonita, pero comparada con quin; aqu es lo
mismo a los virus hay que clasificarlos para poderlos comparar con otros y poder saber si
causan la misma enfermedad, saber si el medicamente que le sirve a uno le va a servir a
ese tambin, si se replica de la misma forma.

Hay un comit de taxonoma viral que se rene cada 4 aos y mira los virus que han sido
descubiertos y los clasifica y los virus se clasifican en: orden, familia, subfamilia, gnero y
especie; si ustedes ven la terminacin del nombre de un virus con el sufijo viridae es la
familia de virus, por ejemplo Orthomyxoviridae, la viviridae: estn hablando de una
familia completa donde por dentro pueden haber subfamilias, gnero y especie, pero si
termina en virus estn hablando del gnero o de la especie por ejemplo influenzavirus,
denguevirus, paramixovirus, ya no est hablando de la familia, ya no est hablando de
la familia grande si no del gnero o de la especie; hasta ahora creo que tenemos: 3
rdenes de virus 69 familias, 9 subfamilias, esto no importante que los aprendan pero es
para que tengan en cuenta la gran cantidad de virus que ya tenemos y pueden infectar
tanto a humanos como en la veterinaria.

De la clasificaciones hay una general que es la Baltimore que la clasific de acuerdo al

tipo de genoma que tena esos virus y las estrategias de replicacin, pero tambin se
clasifican de acuerdo a la morfologa las enfermedades, las regiones geogrficas de
donde se encontraron, de los virus RNA tenemos aquellos que tienen la cpside helicoidal
o que tienen la simetra icosadrica en su cpside y ustedes pueden ver que de acuerdo
al genoma si son genomas negativos, positivos, de una cadena, de dos cadenas ,
entonces se clasifican segn Baltimore por nmero romanos de acuerdo del tipo de
genoma del cido nucleicos y se le da el nombre a la familia reoviridae,
birnaviridae, caliciviridae, picornaviridae (donde esta el mas chiquito, que es de
Polio), flaviviridae (Virus Dengue), togaviridae (Virus Chikungunya), retroviridae,
coronaviridae, filoviridae (Virus bola), rhabdoviridae (Virus de la Rabia),
bunyaviridae, orthomyxoviridae, paramyxoviridae, arenaviridae (cuando se lo mira en
microscopa electrnica tienen unos puntos en su citoplasma que se parecen a arena, los
cuales resultan ser ribosomas. Ej, Virus del Pichind presente en roedores; Virus de la
Poliomielitis Linfoctica).
Los nombres de los virus tienen una razn, generalmente vienen de palabras latinas por
la forma que tienen.

Los virus de DNA son en su mayora de cpside icosadrica, son envueltos o desnudos.
Tambin su DNA puede ser lineal, circular, de doble banda, de doble banda parcial, y de
acuerdo a dichos criterios, se le da el nombre en nmero romano por la clasificacin de
Baltimore. Igualmente, las familias tienen diferentes nombres, Adenoviridae,
Papillomaviridae (causa verrugas), Hepadnaviridae (infecta hepatocitos, como el Virus
de la Hepatitis B).
Tambin se les da el nombre de acuerdo al tipo de enfermedad que causan (Virus de la
Hepatitis, Virus de la Inmunodeficiencia Humana [HIV]). De acuerdo a la citopatologa que
causan (Virus Respiratorio Sincitial [RSV], el cual fusiona las membranas de la clula
infectada con la de la no infectada para formar una masa multinucleada llamada sincitio).
De acuerdo al sitio de aislamiento (adenovirus porque se aisl en las adenoides,
enterovirus porque se replica en el intestino y a pesar de ello no causan diarrea porque
slo usan este tejido para replicarse para luego dirigirse a sus clulas blanco, rhinovirus
que causa un resfriado comn). De acuerdo al lugar geogrfico en que se descubri o las
personas que lo descubrieron (Virus de la Fiebre de Rif Valley, Virus del Epstein-Barr). De
acuerdo a las caractersticas bioqumicas (Retrovirus que sintetizan DNA a partir de RNA
de su genoma por accin de la Transcriptasa Reversa para luego integrarlo al cromosoma
de la clula a la que infecta).
REPLICACIN DE LOS VIRUS

Los virus se pueden replicar en diferentes compartimientos de la clula. La mayora de los

Virus ADN se replican en el ncleo, mientras que la mayora de los Virus RNA se replican
en el citoplasma. Esto significa que una ausencia del ncleo no es impedimento para la
replicacin de los Virus RNA, mientras que s lo es para los Virus DNA.

Los Virus DNA se replican en el ncleo de la clula que infectan porque utilizan su RNA
Polimerasa (que slo est presente en el ncleo) para sintetizar su RNAm. Mientras que
por otro lado, los Virus RNA tienen sus propias Polimerasas ya que las clulas no tienen
la maquinaria para replicar su tipo de genoma, y es por eso que pueden replicarse en el
citoplasma y no tienen necesidad de pasar a ncleo.

A pesar de que la replicacin de los Virus DNA ocurre en el ncleo, la sntesis de sus
protenas ocurre en el citoplasma.

Aqu (ncleo) se sintetizan los RNA mensajeros y estos RNA mensajeros deben
transportarse al citoplasma, sintetizar las protenas, volverlas a transportar al ncleo para
ensamblar el virus en el ncleo, los envueltos pues se arropan con la membrana nuclear
para poder salir de la clula y hay algunas excepciones por ejemplo el virus de influenza,
es un virus RNA y se replica en el ncleo; necesita probablemente factores de
transcripcin que estn en el ncleo para poderse replicar, hay excepciones.

Pregunta: la RNA polimerasa 2 qu es lo que haca?

profesora: qu es lo que sintetiza la RNA polimerasa 2, sintetiza RNA mensajero, la RNA
polimerasa 2 sintetiza RNA mensajero a partir de un molde de ADN. Va al sitio de la
transcripcin, acuerdense que los genes tienen un sitio donde se transcriben, donde se
inicia la transcripcin, se ensambla la maquinaria de la transcripcin y all entonces la
polimerasa 2 tiene que pararse con factores de transcripcin e iniciar la sntesis del RNA
mensajero. Entonces para poder sintetizar protenas, ese virus DNA necesita la
polimerasa 2 de la clula, porque l no tiene la RNA polimerasa 2.
CICLO REPLICATIVO DE UN VIRUS

Entonces el ejemplo de un ciclo replicativo de un virus. Este es el ejemplo de un virus que

se replica en el citoplasma; esto es una clula cuadrada, este es el ncleo de la clula, el
retculo endoplsmico, el aparato de Golgi, el virus necesita para poder infectar esta
clula, necesita que las protenas de su superficie ya sea en la cpside o en la envoltura,
interacciones con un receptor, uno o varios receptores en la clula, y esas protenas
receptoras en la clula pues no estn all para que las infecten los virus, estn ah para
cumplir diferentes funciones de la clula. Muchas muchas protenas del sistema inmune
son receptores de los virus, y entonces esta unin a la clula que se llama el proceso de
adsorcin ( se adsorbe, se pone en la superficie, no es con b porque absorcin con b
es chupar, el virus no se chupa la clula, se adhiere). Entonces el proceso de adsorcin
est manejado por la interaccin entre las protenas de superficie del virus y una protena
receptora en esa clula. Si esa clula no tiene la protena receptora para ese virus, ese
virus jams infectar esa clula; por eso hay virus trpicos por el hgado, hay virus
trpicos por la piel, hay virus trpicos por el cerebro, porque en esa clula, en estos
tejidos hay los receptores que el virus necesita para poder adsorberse y penetrar a la
clula y el virus puede penetrar por fusin o por endocitosis; este virus entra por
endocitosis y forma una vacuola endoctica, el virus en esa vacuola endoctica, cuando se
forma el fagolisosoma se decapsida, se libera el cido nucleico y ese cido nucleico
entonces ahora va.. si es un cido nucleico que es como un RNA mensajero , puede
sintetizar las protenas, generalmente los virus RNA de una sola hebra codifican para una
poliprotena gigante que las protenas de la clula o del mismo virus van cortando en
varias protenas y dentro de esas protenas est la polimerasa del virus, y entonces ella
tiene polimerasas, replica su genoma, hace copias, si es un positivo pues va a hacer
copias negativas y si es un negativo hace copias positivas y aumenta su nmero de
copias de RNA para poderse ensamblar. En este caso este virus lo hace aqu en el
retculo endoplsmico, se ensambla, va gemando a travs de Golgi, se transporta por
todas las membranas de Golgi y se exocita de la clula. sale como si fuera una protena
normal de la clula , sin causarle mayor dao, no es que explote la clula como toda la
gente piensa, eso lo hacen lo bacteriofgos, los virus animales no explotan, salen o son
exocitados la mayora de las veces o salen por gemacin.
Por ejemplo un virus como el VIH, el virus del VIH sale gemando de la clula y ese si
necesita el ncleo a pesar de ser un virus RNA, necesita el ncleo porque el virus hace
ADN y se integra al genoma de la clula. La mayora de virus no se integra al contrario lo
que la gente piensa que los virus viven integrados en nuestro genoma no es cierto, las
excepciones son los que se integran, la mayora de virus se replica independientemente
del ADN celular , e inclusive cuando ellos hacen latencia o hacen infecciones persistentes,
por ejemplo los herpes, se quedan en el ncleo de la clula pero independientemente el
DNA los circulariza como si fueran plsmidos y se queda ah a un ladito del DNA celular
pero no se integra, lo mismo los virus RNA, la excepcin a la regla son los retrovirus, los
retrovirus si se deben integrar para poder persistir en la clula o los virus cuando causan
cncer, cuando estn asociados a cncer como el virus de Epstein-Barr, el virus del
Papiloma, entonces cuando estn causando el cncer, es cuando se encuentran
integrados en los cromosomas, pero de resto no los debemos encontrar en el genoma de
la clula.

VIDEO VIH

Este es el ejemplo de los retrovirus, la adsorcin, la protena del virus, se fusionaron las
dos membranas, est la nucleocpside, las dos molculas de RNA, y estas son las
transcriptasas reversas se descapsida, son dos molculas de RNA idnticas, la
transcriptasa reversa convierte este RNA viral en ADN y utiliza las dos molculas de RNA,
el DNA viral de doble cadena lo transporta hasta el ncleo y lo inserta en el genoma de la
clula hospedera y empieza a sintetizar el RNA mensajero que va a codificar las protenas
del virus, se sintetizan las protenas de la cpside, se ensambla el virus alrededor del
genoma, estos son los RNA mensajeros para las protenas de superficie que
generalmente son azucaradas, y los azcares se agregan en el RE y el aparato de Golgi,
Este se arropo con la membrana citoplasmtica y salio de la clula.

Pregunta: Esa integracin del DNA viral con el del hospedero..

profesora: S, en el VIH se ha buscado, es aleatoria pero en la zonas de transcripcin,
aunque han encontrado en zonas no transcritas tambin, pero no es en una sola parte, en
un solo cromosoma, en el VIH se han encontrado diferentes sitios, no hay un sitio especial
donde se integre.

Aveces si es ms frecuente por ejemplo el Epstein- Barr causa traslocaciones

cromosmicas, pero en VIH no se ha encontrado un patrn de integracin.

Pregunta: El mismo mRNA que sirve para sintetizar las protenas es el que luego va a
estar metido en la cpside?
Profesora: Que si el RNA que sirve para sintetizar protenas es el mismo genoma de
virus? Algunas veces s, otras veces es distinto. En el caso de influenza es distinto porque
no tiene capuchn de N metilmuerfucina ?, la influencia le roba el capuchn de N
metilmuerfucina a los mRNA de la clula.

Pregunta: Cuando se inserta abre y se mete o ?

Profesora: El virus tiene unas enzimas que permiten la integracin. La integrasa por
ejemplo favorece la integracin. Primero rompe y se mete. En el caso del VIH genera que
el genoma tenga un nucletido ms porque cuando abre un hueco, cuando se va a
reparar el genoma porque quedo ese hueco cuando qued metida, las polimerasas
humanas reparan ese genoma entonces queda con uno o dos nucletidos ms de los que
tena, pero no causa dao.
Entonces este es el ejemplo de una poliprotena de un virus que est insertado en la
membrana del retculo endoplsmico, entonces la poliprotena larga, as entera, que se
sintetiz se inserta y despus las mismas protenas del virus que son proteasas van
cortando junto con proteasas de la clula, entonces miren que el virus necesita mucha
maquinaria de la clula: proteasas de la clula, factores de transcripcin de la clula, el
hecho de que entre a la clula no le garantiza que se va a replicar; se necesita el
receptor de la clula de superficie pero adems que ese tejido tenga lo que el virus
necesita para replicarse: si es un virus de Hepatitis pues va a necesitar factores de
transcripcin que solo estn en el hgado y no estn en otra clula; necesita que la clula
est en un estado, que tenga nucletidos, que tenga RNA polimerasa 2 funcionando,
entonces necesita que est como en fase de sntesis la clula. Las clulas que son
quiescentes, que estn quietas por largo tiempo como las clulas de memoria pues no
permiten la replicacin del virus, entonces cuando un virus llega all o se aborta la
infeccin, se degrada ese cido nucleico o se queda latente esperando a que la clula le
favorezca todas las condiciones para que se pueda replicar.

Entonces esa poliprotena genera muchas protenas, que algunas van a estar en la
superficie del virus, otras van a estar interaccionando con factores de la clula. En el
caso del virus dengue se utiliza mucho el retculo endoplsmico para sintetizar sus
protenas, causa una hipertrofia del retculo endoplsmico, lo sobrecrece, entonces
morfolgicamente la clula se va a ver un poco distinta.

Pulmn de un paciente que muri de dengue: si uno tie el pulmn uno ve un macrfago
(la clulas blanco del dengue son los monocitos/macrfagos) uno ve una pelota caf que
es la tincin con un anticuerpo para la protena de la envoltura del virus dengue, todo es
hiperplasia del retculo endoplsmico, no se est tiendo una partcula viral, es retculo
que tiene puras membranas del virus dengue all unidas, eso es lo que se ve en una
inmunohistoqumica. Lo mismo in vitro, uno infecta los monocitos y macrfagos y ve esa
pepita que es el antgeno del virus dengue que est mostrando como el retculo
endoplsmico est hipertrofiado.
Imagen de inclusiones virales en papilomavirus.

Los virus cuando se replican en las clulas tambin pueden dejar lo que se llaman
las inclusiones virales, que no son ms que cmulos de protenas que se fabrican en
exceso cuando los virus se estn replicando, y esas inclusiones virales pueden estar en el
ncleo como es el caso del Papiloma Virus que se ve en una prueba de papanicolaou o
en el Citomegalovirus son dos pepas, dos inclusiones intranucleares que parecen un
alien, esas se llaman inclusiones en forma de ojo de bho, entonces cuando el patlogo
ve eso dice citomegalovirus, esas inclusiones virales dan una gran idea de qu virus es,
pero son excesos de protenas virales.

Las fases de replicacin de los virus, a pesar de que depende de cada virus, de qu
tipo de genoma tiene el virus, la estrategia que utiliza para sintetizar su cido nucleico es
diferente al de otros virus, los pasos que se siguen son comunes; como la hacen es
distinto de acuerdo al genoma del virus, pero las etapas son comunes, que son:

Fase temprana: es el reconocimiento y adsorcin a la clula; sigue la

penetracin, despus la decapsidacin, despus la transcripcin (sntesis de
mRNA para poder hacer protenas) y despus la sntesis de protenas. Cuando
ya hay suficiente cantidad de protenas virales, las que se van a utilizar para
ensamblar el virus se empieza la fase tarda...
 Fase tarda: ahora ya tiene suficiente polimerasa que ya sintetiz los virus RNA
ahora replican su genoma, o los virus ADN que utilizan una polimerasa viral y
despus se ensambla y se libera de la clula.

Estas son las etapas que siguen todos los virus, sino no se pueden replicar.

Pregunta: Las protenas de las inclusiones las clulas las pueden degradar?
Profesora: No, por eso es que se quedan depositadas ah como inclusiones virales.

Pregunta: Cuando los virus ADN que utilizan la RNA 2 polimerasa de la clula para
hacer RNA, cuando duplica su genoma lo que utiliza es de la clula o del virus?
Profesora: Es del virus, tiene que ser del virus, est codificada en su genoma y l las
sintetiza primero, por eso es que la primera etapa es la sntesis de protena para poder
sintetizar todo lo que l necesite para replicarse, entre ello la ADN polimerasa del virus, y
por qu es diferente? Porque los orgenes de replicacin son distintos en las clulas
eucariotas y en los virus.

1. La primera fase que es la adhesin o adsorcin viral depende de unas

protenas receptoras para los virus que estn en la clula pues para cumplir
otras funciones como las integrinas, molculas del sistema inmune del
complemento, que por cuestiones de evolucin ser; las protenas del sistema
inmune o receptores de la clula tienen afinidad por las cadenas laterales de
esos aminocidos de la protenas del virus, entonces hay una interaccin all; y
ellos tienen cargas en las membranas, entonces lo positivos se atraen con los
negativos, as como la interaccin antgeno-anticuerpo, as ocurre con las
protenas del virus y el receptor celular. Pero no todas las protenas receptoras
sirven para todos los virus, cada virus tiene como su propio receptor, y cuando
hay un virus nuevo todo el mundo lo que quiere encontrar es cual es el receptor en
la clula, para qu?, para bloquearlo, con anticuerpos o con un medicamento;
desafortunadamente no conocemos todos los receptores de virus y de los que
conocemos no los podemos bloquear porque daamos las clulas.

Los receptores celulares y los factores de unin pueden ser:

Protenas (AA)
Carbohidratos: muchos virus, sobre todo los envueltos que tienen en su superficie
glucoprotenas (protenas con azcares) generalmente interaccionan con otros
carbohidratos, o sea, en este caso no se utiliza del receptor los AA sino los
carbohidratos.
Lpidos: tambin pueden ser molculas receptoras de virus.

Un mismo receptor puede estar en muchas clulas por lo que los virus pueden infectar
muchos tejido y no solo uno.

TROPISMO VIRAL: Es la capacidad de un virus de infectar un tejido y depende de varios

factores, uno de ellos es tener un receptor, si no hay receptor el virus jams entra a una
clula, y ese receptor es especfico de los virus, pero tambin adems de tener un
receptor, ya vimos que la clula tiene que estar en cierta fase del ciclo replicativo para
tener stock de nucletidos, de factores de transcripcin, algunas veces los virus necesitan
factores de transcripcin especficos de ese tejido que no estn en otra clula, TODO
ESO CONSTITUYE LO LLAMADO TROPISMO VIRAL (no solamente poder tener un
receptor sino que la clula le deje al virus replicarse alli).

Pregunta estudiante: Cuando estaba hablando de terapia viral, se sabe que se han
utilizado virus para tratar enfermedades, pero lo que yo lea es que mucho de los
problemas eran que ellos no podan ser interiorizados por clulas que no estuvieran en
divisin? R//: Si, osea estas hablando de los Retrovirus, los retrovirus que no son malo
para los humanos (Animales de veterinaria que no causan infeccin en humanos), los han
utilizado para meter genes, genes que uno quiere colocar en una clula, entonces como el
virus se inserta dentro del DNA humano, entonces los utilizan como vectores para meter
genes; por ejemplo para reemplazar en inmunodeficiencias reemplazan un gen que le
falta a la clula y se lo colocan al retrovirus y hacen que el retrovirus infecte la clula y
pueda expresar esa protena que uno quiere, los retrovirus necesitan que la clula este en
divisin para poder ir al ncleo porque o sino como entran?, entonces ese era el problema
que tenan para poder meter esos genes utilizando como vector el retrovirus.

Pregunta: Cuando hay divisin se rompe la membrana?

Profe: claro cuando hay mitosis que le pasa a la membrana? Se rompe.
Estudiante: pero es en ese momento que se da la ruptura, entonces no necesitara
receptores?
Profe: Hay virus que entran por protenas, ahora lo vemos.

Ese receptor celular lo que hace es acercar, en el caso de virus envueltos, lo que hace es
acercar las dos membranas, la del virus y la de la clula y cuando se unen dos bicapas
lipdicas se fusionan, o la funcin del receptor tambin es dar una fuerza en la clula,
entonces si yo tengo una bolita que tiene muchas protenas y ahora esas protenas se
pegan en los receptores de la clula, finalmente se genera una tensin en la superficie de
la clula y all se acumulan en el interior clatrina y todo lo que genera el endosoma, eso es
lo que busca, que haya una fuerza de unin para que se genere el endosoma y pueda
entrar el virus mediado por esos receptores y la interaccin con las protenas de superficie
del virus, esos es lo que se busca, acercar las membranas para que haya fusin viral.

Algunos virus como el herpes utilizan varias protenas receptores, utiliza varias integrinas,
heparn sulfato, nectina, y de esa forma se une la superficie del virus con la de la clula
para fusionar ambas bicapas lipdicas.

El virus de VIH utiliza el CD4 como receptor y utiliza un correceptor que es un receptor de
quimiocinas, entonces los virus de VIH se han clasificado como linfotrpicos o
monotrpicos o de tropismo dual dependiendo de qu tipo de correceptores usen, el
receptor siempre es CD4. Entonces dependiendo de qu tipo de receptor de quimiocinas
utiliza puede ser monotrpicos o linfotrpicos, por ejemplo los que se llaman
monotrpicos o sea que tienen tropismo por infectar monocitos y linfocitos T
activados lo pueden hacer gracias a que estas clulas expresan CCR5 que es un
receptor de quimiocinas, mientras que los virus que son trpicos por linfocitos
vrgenes son los que utilizan el correceptor CXCR4 que es un receptor de quimiocinas,
o hay algunos que pueden infectar cualquier tipo de clula que son los de tropismo
dual que utilizan los dos correceptores.
Esta es una lista de los diferentes tipos de receptores que ustedes han visto en sistema
inmune, ITAM CD4, CAM, CD81, CCR4, receptores de quimiocinas, que son receptores
de estas familias de virus.
Y aqu otra lista de integrinas, CD55, CD46, CR2, receptores de complemento, pueden
ser utilizados por estos virus para penetran en la clula, la lista es infinita.

Entonces los virus envueltos penetran por fusin de la bicapa lipdica como en el
caso del VIH, los virus envueltos tambin pueden entrar por endocitosis y los que
entran por endocitosis para que se decapsiden y entren a la clula dependen del pH
cido del lisosoma o sea que estos hidrogeniones cuando ya se fusiona el lisosoma
con el endosoma y forma el fagolisosoma y la acidificacin hace que se decapaside el
virus y coloque la cpside en el citoplasma.
Los virus desnudos van a entrar siempre por endocitosis porque no hay otra forma de
entrar, a menos que haya un roto en la membrana pero de resto siempre por endocitosis,
o sea que siempre son dependientes de pH, por eso algunos virus se pueden controlar
con frmacos que alcalinizan el endosoma.

Estudiante: (inaudible)
Profe: no, generalmente para eso es la cpside para que se dae y el genoma salga al
citoplasma, generalmente el ambiente cido se necesita en este caso para la fusin de la
envoltura del virus con la membrana del fagolisosoma, y ac en los virus desnudos es
para que se haga un huequito y pueda inyectar el cido nucleico al citoplasma y como
est protegido por la cpside no le pasa nada al cido nucleico que es lo importante.

Aqu hay imgenes de microscopa electrnica de como los virus envueltos como
penetran en el fagolisosoma, ms dibujitos mostrando cmo es que los virus penetran en
el endosoma y cmo van al ncleo. Entonces la pregunta qu hacan, cmo van los
virus DNA al ncleo?, el virus de influenza tienen genomas segmentados entonces
las nucleocpsides deben ser transportadas por esos poros que tiene el ncleo
pero el transporte es activo, lo transportan protenas que tiene el virus y protenas
que tiene la clula, si esa clula no tiene las protenas que necesita el virus para
transportar sus cpsides no se puede replicar, eso le da especificidad de especie,
por eso virus de humanos no pueden infectar animales, porque esas clulas de animales
no tienen esa protenas que el virus necesita para ser transportados.
Los adenovirus tienen que desbaratar la cpside antes de entrar, entonces aqu se ve
la cpside vaca, hicieron microscopa electrnica y miraron que aqu no haba nada y las
cpsides estn ac. Los parvovirus son tan chiquiticos que no les importa pasar
completos por los poros del ncleo. Esas protenas virales, los cidos nucleicos con
las protenas se transportan de afuera a adentro del ncleo y miren que el DNA se ve
rodeado de protenas virales y estas dos son protenas de la clula y se pega con
interaccin protena protena, se juntan y esas son las dos protenas que transportan
protena de la clula al ncleo, entonces reconocen protenas del virus y se vuelve amigas
digo yo y las transportan estas nucleocpsides del virus al interior del ncleo.

Pero tambin recuerden que los virus que se replican en el ncleo necesitan sacar
sus RNA mensajeros del ncleo para que se sinteticen las protenas en el
citoplasma, entonces tambin hay protenas de la clula dentro del ncleo que se
pegan a esas RNA virales y los sacan del ncleo para que vayan al citoplasma a
replicarse. Vayan entendiendo que es tropismo viral, el que esta clula tenga las
protenas que interaccionan con protenas del virus y con cido nucleico para poderlo
transportar, si este ncleo no tiene esas protenas que sean afines por ese cido nucleico
y protenas del virus no lo transporta, se queda all, se inactiva y no puede sintetizar sus
protenas.

Estudiante: como hace un virus... (Inaudible)

Profesora: las protenas terminan degradndose pero ya el virus ha inyectado su genoma
en el citoplasma, el inculo viral tiene que ser alto para que no sucumba en el
fagolisosoma, por eso es que muchas infecciones virales son abortivas, o sea no es que
nosotros no estemos expuestos a virus todos los das, pero si los inculos son bajos todo
eso que usted menciona, el pH cido, destruye el virus antes de que infecte la clula, pero
cuando los inculos son altos el virus es ms exitoso.

Estudiante: deca que el tropismo est en las protenas, pero tambin est en las
quimiocinas? (creo que pregunta eso)
Profe: si en las quimiocinas que son los correceptores, por ejemplo en el caso del VIH.

Estudiante: cul es la importancia del pH cido?

Por ejemplo en el caso de los virus desnudos que estn en el endosoma Cul es la
importancia del Ph cido? Los hidrogeniones van a interactuar con protenas de la
cpside y muchas veces tienen que abrir un hueco en la protena de la cpside para que
salga el cido nucleico y una vez que el cido nucleico ya est all, es como si lo
inyectara, forma un poro en la cpside del virus para que inyecte, si no hay hidrogeniones
eso no pasa.

Compaero: los virus que tienen RNA son?.

R/ S en varias clulas hay el receptor que necesita para entrar se puede replicar en
cualquiera de tales clulas.

La transcripcin de los virus, es decir, la sntesis de protenas virales necesita de RNA

polimerasas, en el caso de los virus RNA tiene que ser RNA polimerasas dependientes
de RNA y en el caso de los virus ADN utilizan la RNA polimerasa II de la clula, la
replicacin del genoma sigue despus y el virus se ensambla alrededor del genoma, sea
las protenas se ensamblan alrededor del genoma y posteriormente se liberan utilizando
las mismas vas de excrecin, de transporte intracelular de las clulas, Retculo
Endoplsmico, aparato de Golgi, o por Gemacin como en el caso del virus VIH, el
ensamblaje de los virus puede ser en el ncleo, puede ser en el retculo endoplsmico,
puede ser en el aparato de Golgi y salir de la clula; los virus tiene un auto ensamblaje, y
lo pueden hacer con las chaperonas celulares, las clulas tiene chaperonas que doblan
las protenas en su estructura secundaria, terciaria y cuaternaria, ellas ayudan a
ensamblar las protenas del virus, se requieren protenas nuevas y tambin que las
poliprotenas se rompan, se procesen cuando se necesitan varias protenas, si hay una
poliprotena viral y no se procesa, el virus no se puede formar. Hasta aqu lo que era
replicacin de los virus. Si tienen inquietudes envienlas a mi correo y yo las respondo.
Ahora veremos Patognesis viral en la segunda parte.

Pregunta de compaera: Cundo esos virus de RNA negativo, que tienen la cadena
complementaria? R/ El RNA negativo no tiene el mismo sentido del RNA mensajero,
entonces para poder sintetizar protenas, que es el primer paso, antes de hacer copias del
genoma tiene que llevar su polimerasa, es decir tiene que tenerla lista, la tiene pegada,
pegada al genoma debe tener su RNA polimerasa, entonces cuando llega a la clula lo
primero que hace es una transcripcin de RNA negativo a positivo, entonces tendr
negativos que sirven para sintetizar la protena, pero tambin son el molde para hacer
ms negativos del genoma, entonces se demora un poquito ms.

Pregunta: Un virus que solo tenga RNA positivo es viable? R/ Si claro, entra y adentro
sintetiza su polimerasa porque tiene su RNA mensajero que codifica una poliprotena, y
dentro de esa poliprotena est la polimerasa.

Patognesis es lo mismo que como mdicos van a denominar fisiopatologa los

mecanismos por los cuales se causa la enfermedad, pero patognesis es una traduccin
que se hace directamente del ingls Pathogenesis, entonces la patognesis o la
fisiopatologa depende de la virulencia del microorganismo, del tipo de infeccin que
establece: si es una infeccin aguda o si es una infeccin crnica, depende de la
capacidad de diseminarse que tiene ese virus, de cmo se transmite: las vas de
transmisin y de la respuesta inmune y de la evasin de la respuesta inmune que tenga
ese virus va a causar o no enfermedades, las enfermedades virales pueden ser sin
sntomas y, de hecho en ciertos virus la mayora de las infecciones son sin sntomas y
solamente las excepciones son las que causan la enfermedad, un ejemplo es el virus
dengue, un 80% de las infecciones por virus dengue son sin sntomas y solo el 20%
o el 15% son sintomticas, cuando hay miles y miles de casos es porque hay otros
muchos miles ms que estn infectados pero no tienen ningn sntoma o la
sintomatologa es muy leve, porque la fisiopatologa de la enfermedad depende de
muchos factores no solamente de que este el virus.

Los virus evolucionan muy rpidamente y evolucionan ms rpidamente que los humanos
porque tienen un genoma muy chiquitico y en unas horas se pueden replicar millones y
millones de partculas y cuando la polimerasa trabaja y trabaja hay ms posibilidades de
errores, los virus tienen tasas de mutacin que estn calculadas, recuerden que les dije
que los virus ADN son ms estables mientras que los virus RNA tienen ms
mutaciones, sufren ms mutaciones porque las polimerasas RNA no corrigen errores,
entonces la mayora de virus ms patognicos, que causan ms fisiopatologa son los
virus RNA y por tanto son los virus para los que ha sido ms difcil hacer vacunas, porque
son los que ms mutan y evolucionan, porque se replican a alto ttulo, el tiempo de
replicacin es muy cortico de horas, y adems tienen otras maneras de hacer cambios
genticos como recombinacin, reasociacin de genomas, entonces es un equilibrio entre
la velocidad de replicacin y el nmero de mutaciones que tienen, eso hace que
aparezcan nuevos virus y muy rpidamente, desde que ustedes nacieron hasta ahora
cuantos virus han escuchado que han aparecido? H1N1 de la Influenza, nuevas
versiones del bola, ahora el Zika y el Chikungua, todos estos ltimos son virus RNA,
entonces la virulencia de los virus es como la relacin entre infeccin y enfermedad, pero
la virulencia usted no la puede comparar con otro virus, la virulencia es igual a lo de la
novia: bonita comparada con quien, sea la cepa es virulenta comparada con qu?, con
otro virus de su misma especie que no sea patognico, entonces la virulencia hay que
compararla, entonces es la habilidad de un virus per se para causar enfermedad, la
propiedad biolgica que tiene pero depende de la dosis, de la ruta, de la edad del
hospedero, es decir la virulencia no slo va a depender del virus; las cepas que son
avirulentas, que no causan enfermedad se usan en vacunas, se llaman Atenuadas y se
usan como cepas vivas de vacunas, recuerden que se compara entre cepas.

La virulencia se puede medir por las tasas de mortalidad que causan en una
poblacin, pero cuando es un virus de una epidemia solamente se puede medir hasta
cuando ya pasa el brote para poder evaluar cunta mortalidad caus, tambin podemos
decir es un virus oncognico, en los animales de experimentacin se mira el nmero de
tumores que causan para poder comparar una cepa con otra, por la falla del rgano, la
manifestacin de cmo se ve la virulencia depende de cul es la estrategia que el virus
utiliza para causar ese dao en ese tejido, en esa clula. En cuanto a las interacciones
virus-clula uno puede decir que hay virus que son citolticos y otros que son no citolticos,
sin embargo tengan en cuenta que los virus No explotan la clula, citolitico es la palabra
que se ha utilizado en la literatura para decir que Afecta la clula pero no es que la est
explotando, que quiere decir Afectacin de la clula: que pueden inducir apoptosis que
inhiben la sntesis de protenas, que alteran las membranas celulares, entonces los virus
se clasifican as, entre los que causan y los que no causan dao

Por ejemplo, los que inhiben la sntesis proteica lo pueden hacer, como en el caso del
polio y de la influenza. El virus del polio tiene una proteasa viral que inhibe la
traduccin de protenas celulares, daa los factores de iniciacin de la sntesis de
protenas en el ribosoma y entonces la clula que est infectada por ese virus se queda
sin poder producir sus protenas.

Este es el ejemplo: tenemos en la imagen al virus del polio; hay adems un RNAm 5-3; y
se est ensamblando el ribosoma, vemos la unidad 40S, pero para que se ensamble la
otra subunidad necesitamos que estn estos factores de iniciacin de protenas: el
eIF4G, el eIF4E y el eIF3. El virus del polio lo que hace es romper el eIF4G, lo daa, lo
corta; y ahora el ribosoma no se puede ensamblar all y, por lo tanto, no lee los RNAm de
la clula pero s lee los del virus. Entonces, una clula infectada por este virus del polio
va a producir las protenas del virus pero no va a producir las protenas de la clula.
Por eso es que el virus del polio es tan necrtico en las neuronas y las mata, causando la
parlisis tpica de la enfermedad. Una clula que no produce sus protenas muere por
necrosis.
Y esto es lo que se ve si se hace una electroforesis de protenas: a la hora cero de ser
infectada con el virus del polio podemos observar una zona negra, que son las protenas
propias de la clula y no se pueden distinguir bandas. Pero miren qu a las 3 o 5 horas ya
se pueden observar las bandas, pero esas ya son las protenas del virus. Toda la zona
negra, es decir, las protenas de la clula, ya no est presente porque el virus inhibi
completamente su sntesis y solo permiti la sntesis de las protenas virales.

Lo mismo pasa con el virus de influenza. El virus de influenza no destruye los factores
de iniciacin, pero el virus de influenza es un virus RNA que no tiene capuchn de
metilguanosina, eso quiere decir que no tiene capacidad de hacer RNAm, pero se lo
roba a las clulas, le corta el capuchn de metilguanosina a los RNAm de la clula y los
pega al virus, y eso lo hace porque el este virus tiene una RNA polimerasa, que se
representa en la imagen como tres bolitas, que son las tres protenas que hacen la
actividad de polimerasa del virus de la influenza y que cortan el RNAm celular, le cortan el
capuchn de metilguanosina, se lo quita a este RNAm celular y lo utiliza como un iniciador
o cebador para copiar el RNA viral, que es un RNA negativo, y que ahora va a hacer una
copia de RNA positivo. Entonces, utiliza el capuchn de metilguanosina del RNA
celular, se lo roba, se lo corta, lo comienza a copiar, lo utiliza como el molde, como
el cebador y empieza a copiar este RNA viral y hace una copia positiva, un RNAm
que tiene el extremo 5 robado de la clula, y entonces esta pobre clula se queda sin
RNAm, se queda sin protenas y sufre necrosis. Por eso, cuando a ustedes los ataca el
virus de la influenza, sienten que se van a morir, porque los sntomas son debidos a la
inflamacin y a la necrosis. Como si fuera poco, cuando las clulas del tracto respiratorio
se necrosan, vienen las bacterias y las infectan y es cuando aparecen las neumonas
bacterianas sobreagregadas como una complicacin del virus de la influenza debido a su
capacidad de causar necrosis en las clulas del tracto respiratorio. Entonces, eso es
ser citoltico, no es que rompa la clula.
Los virus tambin pueden alterar las membranas celulares. El ejemplo tpico no slo es el
VIH, tambin estn los adenovirus. Entonces, los virus le quitan protenas que ya estn
expresadas en la clula, las endocitan. Por ejemplo, el virus de VIH tiene unas protenas
accesorias, que aqu en la imagen se ven como las protenas nef, que es una protena
del VIH que se produce en la clulas infectadas por el virus y que se unen a protenas de
la clula y a clatrina. Entonces, endocita a las a las molculas CD4 que ya estn
expresadas en la superficie del linfocito y ese linfocito se queda sin su molcula CD4,
lo que le impide funcionar como una clula del sistema inmune. Y esa es la respuesta que
tiene el virus para evadir la respuesta inmunolgica. El virus tambin puede atrapar a la
molcula CD4 en el retculo endoplsmico o en el aparato de golgi. Como la
molcula CD4 y la protena de la envoltura del virus se sintetizan dentro de la clula,
ellas se unen all en el retculo endoplsmico, se pegan una con otra y no la deja
salir. Esas son las formas que el virus de VIH tiene para modificar esa membrana celular.
El virus del VIH tambin le inhibe la expresin de molculas de histocompatibilidad
de las clulas que infecta. El adenovirus tambin tiene la capacidad de inhibir las
molculas de histocompatibilidad de las clulas que est infectando. Como
consecuencia, una clula que no tenga molculas de histocompatibilidad no puede
expresar los antgenos de los virus y no va a ser reconocida por los LTCD8+ activados
que van a destruir a esa clula infectada. Entonces, esa es una manera como los virus
pueden evadir la respuesta inmune y causar una mayor virulencia porque estn
modificando la superficie de las clulas y evitando que esas protenas cumplan esa
funcin que tienen que cumplir.

Los virus tambin alteran el ciclo celular de las clulas provocando que se
mantengan en constante divisin, lo que aumenta el riesgo de aparicin de una
neoplasia o un tumor, porque la clula no va a morir. Es decir, los virus pueden alterar el
ciclo celular haciendo que la clula infectada se inmortalice y siga dividindose
indefinidamente; NO es que vayan a causar cncer, pero la inmortalizacin es el paso
precedente a padecer un cncer, entonces los virus podran ser cofactores en el
desarrollo de cncer, haciendo que una clula se inmortalice. El ejemplo tpico es el de
los papilomavirus o virus del papiloma, que tiene unas protenas que alteran el ciclo
celular de las clulas infectadas y las inmortaliza.

Las protenas blanco para inmortalizar las clulas son principalmente la protena p53 y la
protena del retinoblastoma. Estas dos protenas controlan la transicin de la fase G1 a
la fase de Sntesis del ciclo celular, controlando que la clula no permanezca en fase de
sntesis. Por otro lado, las protenas E6 y E7 del virus del papiloma lo que hacen es
bloquear a estas protenas, ocasionando que las clulas siempre estn en divisin,
porque van a permanecer en la fase de sntesis. Entonces, las clulas infectadas por el
virus del papiloma siempre se inmortalizan y eso promueve que estn siempre
sintetizando DNA y sufriendo mitosis. De ah tenemos que los papilomavirus que se
llaman de bajo riesgo o benignos, pueden causar sobrecrecimiento de ese epitelio y
generalmente estn asociados a formacin de verrugas, si se encuentran asociados a
epitelio queratinizado; y si es en mucosas, van a causar papiloma. Sin embargo, hay otras
cepas del virus consideradas de alto riesgo, que adems de producir verrugas y papiloma,
son cepas que se han asociado al desarrollo de cncer; por ejemplo, cncer de cervix,
cncer de pene, cncer de esofago. Esas cepas de alto riesgo, junto con factores de
riesgo asociados como fumar, tomar anticonceptivos orales y el ambiente, hacen que el
virus conduzca al desarrollo de tumores o cncer y, en ese caso, el virus s se integra al
genoma. Miren ustedes el ejemplo de lo que les mencionaba, que los virus generalmente
no se integran al genoma humano, cuando causan las verrugas, miren, estn
extracromosomalmente, estn como en una bolita aqu, como un episoma, parecido a un
plsmido bacteriano: este es el cromosoma humano (a un lado) y esta bolita (al otro lado)
sera el virus haciendo latencia all; en cambio, cuando estn causando cncer se ven
integrados al genoma.
Y entonces aqu tenemos cmo el virus infecta a las clulas basales de la epidermis, en lo
cafecito, se sobre crecen esas clulas por qu? porque el virus las inmortaliza, ellas
siguen creciendo indefinidamente, entonces miren como esto debera ser una sola capa y
ahora hay como 7 capas de clulas basales formando el tumorcito all, y cuando estas
clulas se empiezan a diferenciar en los otros estratos que tiene la epidermis y se
convierten en queratinocitos, soportan ahora si la replicacin del virus, (repite) aqu el
virus no se divide, no est replicndose, solamente inmortaliz la clula, el virus est
latente en estas clulas, y cuando la clula se diferencia a un queratinocito entonces
ahora si deja que el virus se replique y entonces en la punta de la verruga que se forma
vamos a tener que estamos expulsando virus para todas partes, el epitelio descama
cierto? y esas clulas descamadas son las que permiten la replicacin del virus y tiene el
virus del papiloma, la persona se las auto inocula o puede contaminar a otro, y en el caso
del cncer, esto lo vamos a ver cuando veamos papilomavirus, pero necesita de varios
aos para que se desarrolle el cncer de crvix, por ejemplo, en los papilomavirus de alto
riesgo, se necesita que el virus cause persistencia y empiece a causar algunas
alteraciones que pueden ser detectables con la citologa antes de que sea cancergena, y
si la persona se infect a los 15-20 aos, ms o menos a los 30-35 empieza a mostrar el
desarrollo de cncer.

Pregunta: profe, si uno por ejemplo tiene verrugas es porque tiene el virus del
papiloma?
Profesora: claro, es el virus del papiloma y entonces el tratamiento es quemarlas con
nitrgeno lquido o con lser; usted ve a los adolescentes o a los pre adolescentes con
verrugas pero generalmente las elimina el sistema inmune.

Bueno, ahora veamos el tipo de infeccin; de acuerdo a la presencia del virus las
infecciones virales se dividen en 2:

Agudas: son aquellas en las cuales el virus se replica en la primera semana de

sntomas y ya deja de eliminarse; esta sera la curva de la replicacin del virus:
aqu en el eje de las X sera el tiempo en das, semanas, meses y aos y el eje de
la Y sera como la cantidad de virus, y esta es la curva de replicacin del virus de
las infecciones agudas que ocurre generalmente en la primera semana de
 sntomas cuando ya pasa la fiebre generalmente el sistema inmune los ha
eliminado.

Crnicas: aquellas en las cuales el virus no se puede eliminar totalmente, o sea,

que se quedan infectando al individuo; se divide en dos:

Latente: el virus se replica en la primera semana de sntomas y pareciera

que se eliminara, es decir, ya no volvemos a tener partculas virales
infectando, pasan unos meses y semanas y despus el virus se reactiva,
vuelve a aparecer, pero en este periodo en el cual no hay replicacin viral
el virus debe estar en un tejido que no permite su replicacin, est all de
forma latente entonces latente es que est persistiendo en un tejido, no
se manifiesta y de pronto boom! vuelve a aparecer.

El tpico ejemplo es el de las infecciones por los herpesvirus, donde el

herpes simple, como la varicela, que se transmite por va mucosa causa
una primoinfeccin que se llama la gingivoestomatitis herptica que se
manifiesta con vesculas en la boca, la cavidad oral, la faringe, etc.; se
presenta cuando los nios generalmente estn al ao o de meses,
entonces la mam cree que el chinito no come porque le estn saliendo los
dientes y resulta que es que tiene una gingivoestomatitis herptica que no
lo deja comer, y que se puede manifestar de esta manera (imagen); el virus
se replica y luego viaja ascendentemente de forma retrgrada hasta el
ganglio trigmino, donde se queda ah redondito fuera del ncleo (l no
est integrado sino por fuera) como un episoma y se queda ah por meses
y aos, y despus, debido a estrs, a que la persona est
inmunosuprimida, etc., el virus se reactiva y todo eso como que afecta al
sistema nervioso, entonces ahora ese ganglio permite que haya una
replicacin muy basal de poquitas partculas que empiezan a migrar
anterogradamente por cualquiera de las ramas del trigmino, el virus llega
a ese epitelio y ahora empieza a replicarse porque el epitelio permite que el
virus se replique y entonces aparece lo que se llama el herpes labial y
aparecen los fuegos aqu, o aparece una queratoconjuntivitis herptica si
se fue a la rama del nervio ptico, entonces eso es una infeccin latente,
durante todo este periodo de meses o aos usted lo tuvo y as usted le
rasque all no le va a encontrar nada porque no tiene virus, el virus est
all haciendo latencia en un tejido donde no le permite la replicacin; a esto
se le llama reactivacin y miren que la enfermedad puede ser distinta a la
que fue la primoinfeccin.

La varicela es otro ejemplo, entonces el virus hace latencia en los ganglios

de la raz dorsal y cuando una persona est viejita o tiene cncer o est
inmunosuprimida el virus puede reactivarse como una enfermedad que se
llama zster, ya no es la misma enfermedad que le di en la primoinfeccin
sino que se llama zoster, y las abuelitas le llaman la culebrilla que le da
aqu en la cintura (que deca que si se le llegaba a juntar se mora, pero
ustedes saben que el sistema nervioso no es as, nunca se le va a juntar),
o en la hemicara el zster se puede reactivar en cualquier parte, pero
tambin es una infeccin latente, es decir, por meses y aos no se
recupera.
 Crnica Persistente: es aquella en la cual el virus se replica a alto ttulo,
jams se deja de replicar, siempre est all pero el sistema inmune la
controla y peridicamente la podemos excretar en saliva, en orina, pero no
causa enfermedad porque el sistema inmune la est controlando pero
cuando la persona se inmunosuprime puede aumentar el ttulo.

Esta es la curva tpica del caso del VIH, o tambin de virus como el
Epstein-Barr o el citomegalovirus, donde nos infectamos de chiquitos, nos
puede o no causar enfermedad y continuamos el resto de la vida
excretando Epstein-Barr por la saliva, y entonces cuando la persona est
adolescente y le da besitos a alguien que nunca ha estado expuesto le
causa la enfermedad del beso o la mononucleosis infecciosa que
generalmente es de curso benigno, pero por ejemplo una persona que
tenga un virus persistente como citomegalovirus o Epstein-Barr, si esta
inmunocompetente no pasa nada pero si esa persona necesita por ejemplo
un trasplante de rin o de mdula sea y la tuvieron que inmunosuprimir,
entonces este virus del Epstein-Barr o citomegalovirus, ahora como no hay
quien lo controle, puede reactivarse y causar linfomas o enfermedades
linfoproliferativas,etc.

El tpico ejemplo el del VIH, entonces para que un virus sea persistente y siempre hayan
partculas virales, tiene que haber una clula donde es latente, porque necesita un
almacn de virus y eso es lo que tiene el virus de VIH, el virus de VIH infecta inicialmente
a los LT activados, que son los rojos ac y esas clulas que se infectan productivamente,
donde el virus se puede replicar pues se van a destruir y el sistema inmune las termina
matando o el virus tambin les causa muerte, pero el problema est en que el virus de
VIH hace latencia en las clulas de memoria; los LT de memoria y ustedes saben que los
LT de memoria, persisten en el organismo por muchos aos, se dividen basalmente y
cada vez que hay una activacin inmunolgica, aparece un nuevo pool de linfocitos de
memoria de esa clona de linfocitos que se va a quedar como clula de memoria, entonces
el virus desafortunadamente infecta latentemente esas clulas de memoria, esos LT de
memoria, cuando ese LT de memoria infectado crnicamente aqu, miren, el virus se
integra, esto negro sera como el genoma del virus all metido en el cromosoma humano,
alguno de los cromosomas y cuando esta clula de memoria como es especfica para un
antgeno, cierto? si a me dio gripa yo tengo clulas de memoria para el virus de la
influenza, si me dio dengue o cualquier cosa, tengo clulas de memoria para ese virus,
entonces cuando llega el virus y me infecta o llega el antgeno para el cual ese linfocito es
especfico qu le pasa a ese linfocito? pues se activa y se divide, empieza a producir
citoquinas, se vuelve activo, empieza su divisin celular, entonces este virus que antes no
se poda dividir porque la clula estaba quiescente ahora si se puede replicar en esa
clula y entonces vamos a tener no solamente millones de partculas, sino que vamos a
tener miles de clulas hijas de esta, que van a estar infectadas latentemente por el virus
de VIH cuando se vuelva a convertir en clulas de memoria, entonces esta es la razn por
la cual a pesar de que el virus hace latencia, siempre van a haber partculas virales
liberndose, por qu? porque el sistema inmune de memoria funciona cuando llegan los
antgenos, entonces constantemente vamos a tener; que hayan ms virus o menos virus
de qu depende? del sistema inmune que lo controla, si el sistema inmune est fuerte,
pues va a controlar que no haya tantos millones de partculas de virus o que le den
tratamiento para bajarle la cantidad de virus.

El otro ejemplo de infeccin crnica persistente es el de Epstein-Barr, este virus infecta a

travs de mucosas, pero se queda latente, como un episoma en los LB de memoria,
entonces los LB de memoria, por eso pintan aqu en el ncleo esta bolita que representa
el genoma del virus de Epstein-Barr, las clulas de memoria no dejan que el virus se
replique, o sea, estn all los virus pero no se puede replicar, cuando este LB de memoria
se convierte en una clula B plasmtica productora de anticuerpos, recuerdan que los LB
de memoria se convierten plasmocitos que producen anticuerpos, cierto? cuando eso
ocurre, entonces la activa metablicamente, pues tambin deja que el virus de Epstein-
Barr se replique y entonces vamos a tener millones de partculas de virus de Epstein-Barr
en las mucosas porque los LB estn produciendo anticuerpos en esas mucosas, tambin
estn produciendo adems de anticuerpos, virus de Epstein-Barr y entonces ese virus
sale en la saliva o se excreta por mucosas y puede ser infectivo para otras personas,
qu controla este proceso, que no haya tanto virus all en nuestro organismo de
Epstein-Barr? Los LTCD8+, si uno analiza en la sangre todos nosotros nos infectamos
con el Epstein-Barr cuando chiquitos, si hacemos anticuerpos, la mayora de nosotros
estamos infectados con el virus de Epstein Barr y este proceso est ocurriendo en
nosotros constantemente, pero no nos enfermamos, estamos sanos por qu? porque en
la sangre y en nuestro sistema inmune tenemos una gran cantidad de LT CD8+
especficos para el Epstein-Barr, si buscamos en la sangre tenemos un 5% de todos
nuestros LTCD8+ que estn all son especficos al virus del Epstein-Barr, eso es un jurgo,
cranme que es muchsimo, porque si uno examina en sangre los linfocitos especficos a
los virus no los encuentra, no porque no estn sino porque estn tan poquitos que uno no
puede detectarlos fcilmente, pero cuando se trata del Epstein Barr, tiene 5%, eso es
muchsimo, entonces eso quiere decir que nosotros tenemos una sper buena respuesta
inmune al virus de Epstein Barr y eso es lo que nos permite que no nos enfermemos y
que estemos controlando constantemente ese virus y matamos a esas clulas para que
no sigan produciendo virus y no tengamos un sobrecrecimiento viral en nuestro
organismo, pero qu pasa cuando una persona se inmunosuprime porque la
inmunosuprimen mdicamente o porque le dio VIH? entonces cuando a una persona le da
SIDA se mueren estos linfocitos, ya no tenemos respuesta de LTCD4+ y LT CD8+ que
nos defiendan contra los virus y entonces este virus toma ventaja y empieza a replicarse y
es cuando causa problemas, causa linfomas, causa enfermedad linfoproliferativa, por lo
mismo el SIDA de por si altera los LB tambin, entonces esos LB empiezan a imperar,
producir hipergammaglobulinemias y tambin a producir virus exageradamente y esa es la
forma como vamos a tener siempre, ahora entienden porque las infecciones son
persistentes pero son controladas y a veces se desbordan, los virus toman ventaja porque
si nos inmunosuprimimos o hay problemas de base entonces van a replicarse
exageradamente y a pasar a enfermedad, de lo contrario los virus persistentes que
nosotros tenemos pues estn all y no nos pasa nada.

Pregunta: Por ejemplo en el caso del herpes simple, yo lo tengo y a m me pasa cuando
me estreso mucho, me sale, y yo tom Aciclovir, mi pregunta es si con ese Aciclovir pues
el virus ya desaparece o se queda all
Respuesta: No, el virus se queda all, el Aciclovir no te lo va a acabar, el Aciclovir lo que
hace es que cuando una persona siente que le va a empezar porque a veces la persona
se acostumbra y dice: Uy, me est como picando!, entonces toma el Aciclovir y le
aparecen pero menos tiempo, pero el virus est all, y no eres solamente t, todos lo
tenemos lo que pasa es que en algunos se les reactiva en otros no se les reactiva, lo
mejor es que no se estrese.

La fisiopatologa de los virus tambin depende de la capacidad de diseminacin, de las

vas de transmisin, entonces los virus, tiene varias etapas: la entrada, la diseminacin,
la excrecin y la transmisin. Entonces los virus por donde entran? por todas las
mucosas, por los huecos que tenemos, las mucosas son la va de entrada de los virus,
entran por el tracto gastrointestinal, por la comida o el agua que tomamos, por la mucosa
respiratoria, entran por la mucosa genital y si no tenemos mucosa los mosquitos se
encargan de inoculrnoslo, entonces tambin se transmiten por vectores, estos nos
inyectan indirectamente en la sangre las partculas virales, tambin se transmiten por
conjuntiva, y se excretan por los mismo sitios: mucosa gastrointestinal, tracto genital,
mucosa respiratoria y as es que transmiten.
No siempre el sitio de entrada de los virus es el blanco de la patologa, algunos virus
entran por piel y causan el problema en piel, como el papiloma por ejemplo; pero hay
otros que utilizan la va de entrada solo para replicarse por ejemplo los enterovirus se
replican en el tracto gastrointestinal pero se diseminan a la sangre y causan la patologa
en otros rganos, por ejemplo el polio causa la patologa en el sistema nervioso, la
hepatitis A se replica en el intestino pero no causa diarrea sino que va al hgado y causa
hepatitis, entonces no siempre el sitio de entrada es el sitio de la patologa, claro? los
virus respiratorios si se replican en el tracto respiratorio y se quedan all, algunos hacen
viremia, o sea van a la sangre y otros no, los virus se diseminan, por ejemplo del tracto
gastrointestinal se diseminan a sangre a travs de la mismas clulas del tracto
gastrointestinal, por ejemplo en el duodeno tenemos los sitios inductores, ustedes vieron
en inmunologa, donde tenemos unas clulas que se llaman clulas M que hacen
transcitosis de antgenos, de virus, transportan los virus al interior de la lmina propia y all
en esa lmina propia vamos a tener clulas del sistema inmune: clulas dendrticas, LT
activados, as es como entra el virus de VIH a travs de la mucosa gastrointestinal por las
clulas M y encuentra el blanco perfecto que son los LTCD4+ activados, esos virus van a
infectar estos leucocitos y esos leucocitos si hay un tejido linfoide organizado como las
placas de peyer entonces las clulas dendrticas transportan ese virus hasta las placas de
peyer y all presentan antgenos y se estimula una respuesta inmunolgica pero tambin
ese virus se va a ir por linfa donde llega a la sangre y de ah se disemina a los rganos
blanco. Cuando el virus est en la sangre se llama viremia, se transporta libre en la
sangre o unido a las plaquetas o a travs de linfocitos, monocitos o macrfagos, los virus
hacen viremia y hay diferentes tipos de viremia:

1. Viremia pasiva
2. Viremia primaria
3. Viremia secundaria
1. Viremia Pasiva: es aquella en la cual el inculo de virus que entro al sitio de entrada
es transportado a linfa pero as intacto sin replicarse en el sitio de entrada, como por
difusin llega a linfa y de linfa a sangre, esa viremia no tiene mucha importancia
porque no causa patologa, es un inculo pequeito.
2. Viremia primaria: es cuando el virus entra por ejemplo entro al tracto respiratorio, se
replic all en epitelio respiratorio y es transportado va linftica a la sangre por tanto
hay mayor cantidad de virus del que entro pero no es tan alta, esa viremia tampoco es
tan relevante.
3. Viremia secundaria: despus de hacer viremia primaria ahora si como esta en
sangre es capaz de infectar el sistema linforreticular, hgado , bazo, ndulos linfticos
y all el virus si se replica a alto ttulo y despus vuelve a sangre entonces va a causar
una viremia secundaria que es la abundante donde hay millones de partculas de
virus, la viremia secundaria generalmente es la ms importante para diseminar el virus
a los diferentes rganos y todo esto es el periodo de incubacin del virus y ms o
menos al quinto da ya es cuando hay una abundante cantidad en sangre y ahora va a
los diferentes rganos para causar el dao o la inflamacin.

No todos los virus hacen viremia, los que lo hacen son los de esta manera, no todos
causan viremia, los que estn en el tracto respiratorio generalmente se quedan all sin
causar viremia, otros virus si necesitan hacer viremia para poder causar la
enfermedad.

Recuerden lo que les dije que el virus se transporta libre en el plasma entonces lo que
ven ustedes aqu es la representacin de leucocitos y todas estas bolitas seran los
viriones y uno lo llama la carga viral ,cuando no mide, se mide la cantidad de copias
de virus y hay cargas virales altas, bajas que estn libres en el plasma, pero los virus
tambin se transportan en sangre metidos dentro de los leucocitos, infectando
leucocitos, esto tiene mucha importancia en la transmisin de los virus, un virus por
ejemplo en la transmisin materno fetal, un virus que tiene una carga viral alta en
plasma es ms fcil que se transmita in tero por la placenta de la madre a hijo que
un virus que est ms asociado a clulas porque las clulas no atraviesan la placenta
o tambin las transfusiones sanguneas.

El transporte de los virus del capilar a los tejidos se hace de varias maneras, los
virus pueden usar los poros pequeitos que hay en el endotelio vascular del capilar, es
fenestrado por all pueden pasar los virus, pero tambin los virus pueden infectar la
clula endotelial y pasar al tejido, los virus pueden pasar al tejido a travs de la
inflamacin infectando leucocitos, por diapdesis ellos pasan y pueden infectar este
tejido porque estn esas clulas infectadas del virus.

Los virus se diseminan al sistema nervioso de varias formas:

- Una forma es a travs del tracto gastrointestinal, los virus que se transmiten oral-
fecal y despus hacen viremia se replican en el tracto gastrointestinal, van a la sangre
y despus van al sistema nervioso.
- Al sistema nervioso tambin pueden ir directamente por ejemplo el virus de la rabia
que se transmite por la mordedura de un animal infectado, cuando un animal est
rabioso o tiene rabia ya el virus est en su cerebro y lo excretan por saliva, esa saliva
tiene partculas virales que por la mordedura llegan al msculo y en la placa
mioneural, ese virus infecta directamente esas terminaciones nerviosas y empieza a
viajar transinapticamente por sinapsis hasta las otras neuronas hasta llegar al cerebro,
 si lo muerde en el cuello llegan en menos tiempo y si lo muerde por all en la pierna
se va a demorar ms das en llegar al cerebro y en el cerebro ya se replica y ya puede
ir a sistema inmune, osea se transporta a ndulos linfticos regionales y se genera
una respuesta inmune inflamatoria que causa la encefalitis rbica cuando llegan ya a
las clulas pero es demasiado tarde porque la persona se va a morir, el virus de la
rabia es 100% mortal.

Las infecciones tambin se transmiten de madre a hijo por va vertical, es decir es la

trasmisin de madre a hijo y puede ser:
- Intrauterina
- En el momento del parto sea lo que se llama perinatal al momento del
nacimiento.
- Por la lactancia

Esas son las diferentes formas de transmisin de madre a hijo, entonces hay virus que
se transmiten intrauterinamente, hay otros que se transmiten principalmente a nivel
perinatal y neonatal, pero la transmisin de madre a hijo a travs de la placenta
depende de varios factores, no todos los virus tienen el mismo riesgo de transmitirse
de madre a hijo y de qu depende cmo se mide el riesgo? Por un lado ya les
explique que depende de los factores virales de la carga viral, si es un virus muy
asociado a clulas es muy difcil entonces es menos riesgo que se transmita: el
citomegalovirus, los herpes, pero si es un virus donde esta alta carga viral en
plasma es ms fcil por ejemplo el VIH, el virus de Hepatitis B( su trasmisin es
perinatal al momento del parto), una madre infectada con VIH que tenga una carga
viral alta osea mucho virus en el plasma tiene un 25 a 75% de riesgo de transmitirselo
a su beb va transplacentaria, pero si es asociado a clulas no, depende de la
inmunidad materna tambin, si una mam est sufriendo una primoinfeccin, por
primera vez le dio el Citomegalovirus por ejemplo, tiene ms riesgo de trasmitirselo al
nio que una madre que est sufriendo una reactivacin, porque quien est sufriendo
una reactivacin ya tena una respuesta inmune previa, por lo tanto esos anticuerpos
se transmiten pasivamente a travs de la placenta lo van a proteger de esa infeccin,
depende tambin de la edad gestacional, acurdense que la transmisin pasiva de
anticuerpos de la madre al feto va placentaria ocurre porque en la placenta hay unos
receptores Fc

para las inmunoglobulinas que atrapan la inmunoglobulina y la endocitan hacia dentro

de la placenta y se la pasan a la sangre fetal, esta expresin de receptores Fc para
facilitar ese transporte solo ocurre activamente a partir de 2do trimestre del
embarazo, quiere decir que en el primer trimestre no hay casi transporte activo de
inmunoglobulinas de la mama al feto y ese feto no va a estar protegido por los
anticuerpos de la mama para ese virus, por lo tanto en el primer trimestre del
embarazo hay un riesgo de que haya transmisin transplacentaria de virus porque el
feto no est protegido por los anticuerpos transferidos pasivamente, a partir del 2do
trimestre o 3er trimestre va haber un transporte activo porque ya hay expresin de
estos receptores Fc en la placenta y hay menos riesgo de transmisin intrauterina o
transplacentaria.