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ISSN: 1699-695X
info@scamfyc.org
Sociedad Castellano-Manchega de Medicina
de Familia y Comunitaria
Espaa
a
Unidad de Farmacia, RESUMEN
Gerencia de Atencin
Primaria de Albacete El dao heptico causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos
(Espaa). (productos de herboristera, etc.) se est convirtiendo en un importante problema de salud
pblica que afecta a los pacientes, mdicos, industria farmacutica y agencias reguladoras.
El dao heptico inducido por drogas es la causa ms comn de muerte por fallo heptico
Correspondencia: Francisco agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo heptico agudo a nivel mundial.
Tejada Cifuentes, Gerencia La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reaccin adversa implicada en el
de Atencin Primaria, C/ abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclnica o clnica, denegacin
Dionisio Guardiola n 17, de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del mercado o restricciones
02001 Albacete, Espaa. de uso despus de ser registrado. La mayor parte de la informacin se obtiene de los datos
Telf.: 967510825. Correo referidos a las agencias reguladoras a travs del sistema de notificacin voluntaria (tarjeta
electrnico: ftejada@sescam. amarilla) y por la informacin aparecida en las revistas mdicas, pero esto probablemente
jccm.es es slo la punta del iceberg. El reconocimiento y diagnstico de la hepatotoxicidad es a
menudo difcil y largo en el tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas
alternativas de dao heptico.
Recibido el 18 de enero de Palabras clave. Toxicidad de Medicamentos, Hepatopatas, Enfermedad Heptica Inducida
2010. por Drogas.
Aceptado para su publicacin
el 30 de marzo de 2010. ABSTRACT
Drug-induced hepatotoxicity
Liver injury caused by medicines, recreational drugs, or non-standardized medical remedies
(such as herbal products) is becoming a serious public health problem that affects patients,
physicians, the pharmaceutical industry, and government regulators. Drug induced liver injury
is the most common cause of death from acute liver failure and accounts for approximately
10% of cases of acute liver failure worldwide. Hepatotoxicity is the most frequent adverse
drug event leading to abandonment of otherwise promising new drug candidates during the
preclinical or clinical development stage, failure of drugs to obtain marketing authorisation
approval by the regulatory agencies, and recall or restriction of prescription drugs after
initial approval. The bulk of information is derived from the cases reported to the regulatory
agencies by the spontaneous reporting system (yellow card) and those published in medical
journals, but this is very probably only the tip of the iceberg. The recognition and diagnosis
of hepatotoxicity are often difficult and delayed due to the need to exclude more common
competing causes of liver injury.
Key words. Drug Toxicity, Liver Diseases, Drug-Induced Liver Injury.
INTRODUCCIN
Con el trmino reaccin medicamentosa adversa es escasa y fragmentaria, se sabe que la inciden-
se designa a la aparicin de efectos deletreos cia de HTX est aumentando de forma paralela a
no intencionales que se producen con dosis far- la introduccin de nuevos agentes en el mercado,
macolgicas utilizadas con fines profilcticos y te- al aumento de la esperanza de vida, la polimedi-
raputicos1. Estas reacciones adversas que afectan cacin y al uso cada vez ms extendido de produc-
al hgado son ms difciles de definir, por lo que di- tos herbales. El desconocimiento de la incidencia
cho concepto ha sido establecido por reuniones de real de esta patologa es debido a varias causas6.
consenso e incluye, al menos, una de las siguientes En primer lugar, la mayora de los datos disponibles
alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos: hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan
1) aumento de alanino aminotransferasa superior a de las observaciones de casos aislados o de series
dos veces el lmite alto de la normalidad, 2) aumen- publicadas en la literatura, de la comunicacin es-
to de la concentracin de bilirrubina directa srica pontnea de incidencias a las agencias estatales de
ms de dos veces el lmite alto de la normalidad, farmacovigilancia y de alguna informacin adicional
3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST), obtenida de programas de vigilancia postcomer-
fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total de cializacin o de monitorizacin de poblaciones es-
bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de pecficas. En segundo lugar, existe una infranotifi-
dos veces el lmite alto de la normalidad2. cacin de casos por parte del personal sanitario en
probable relacin con el bajo ndice de sospecha
Los avances cientficos y tecnolgicos conllevan la
mejora del diagnstico y tratamiento de muchas por parte del personal facultativo; y finalmente hay
patologas, pero tambin estn aumentando la in- que tener en cuenta que, al no disponer de mar-
cidencia de enfermedades yatrognicas. Dado que cadores especficos de hepatotoxicidad, obtener
el hgado es el principal rgano implicado en el me- un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar
tabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiti- a ser sumamente difcil. Todo lo expuesto explica
cos potencialmente txicos que deben atravesarlo que la notificacin de casos de HTX no supere en
antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros teji- la prctica el 10% de las que realmente acontecen.
dos, lo hace particularmente susceptible a los fen- Un estudio prospectivo poblacional de incidencia
menos de toxicidad qumica. Es ms, el nmero de HTX publicado en los ltimos aos, realizado
de sustancias ajenas al organismo con actividad en una regin francesa, analiza casos de dao he-
biolgica capaces de inducir enfermedad heptica ptico secundario a frmacos durante un periodo de
es muy amplio, habiendo sido incriminados en la tres aos7. Recoge una tasa de incidencia anual de
actualidad ms de 1.100 frmacos en episodios 13,9 casos 2,4 DE de HTX por cien mil habitantes,
de hepatotoxicidad, excluyendo drogas de abuso y con una incidencia estandarizada global de 80 ca-
remedios de herboristera3. Aunque las reacciones sos por milln de habitantes y ao, de los cuales el
adversas hepticas (RAH) se consideren relativa- 12 % precisaron hospitalizacin y el 6% fallecieron.
mente raras en el conjunto de las reacciones ad- Los autores del estudio extrapolaron dichos resulta-
versas (4-10%), tienen una especial trascendencia dos al resto de la poblacin francesa, calculando
clnica debido a su potencial gravedad (hasta un una incidencia de 8.000 casos de hepatotoxicidad
5% de mortalidad segn las series)4. La hepatotoxi- nuevos al ao, entre los cuales habra 500 falle-
cidad representa un problema sanitario de primer cimientos por dicho motivo. Es importante sealar
orden en aumento en las ltimas dcadas, dado que estos resultados suponan un nmero de casos
que es una de las principales causas de muerte de HTX 16 veces mayor de los que se notifican a
secundaria a medicamentos y supone la principal las autoridades sanitarias francesas, corroborando
causa de retirada, suspensin de comercializacin la existencia del problema de la infranotificacin
y restriccin de las indicaciones de productos far- previamente expuesto.
macolgicos del mercado farmacutico en Europa
y en Estados Unidos5. Un ejemplo reciente de la im- En Espaa, Ibez y cols. realizaron un estudio
portancia de las reacciones adversas hepticas es prospectivo en Catalua, cuyo resultado obtuvo una
el caso de la troglitazona, nuevo antidiabtico oral incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica
que fue retirado del mercado a los tres aos de su aguda severa secundaria a frmacos por milln de
comercializacin debido a casos de lesin heptica habitantes y ao, con una mortalidad de 0,8 por mi-
severa con resultado de transplante heptico e in- lln y ao8. A diferencia de este estudio, la incidencia
cluso muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos calculada por otro grupo en Mlaga fue mayor, re-
de frmacos retirados recientemente del mercado sultando una incidencia anual cruda del 34,2 10,7
por su potencial hepatotxico son ebrotidina, tolca- casos por milln y una incidencia de enfermedad
pona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida, trova- heptica seria del 16,6 6,7 casos por milln de
floxacino y lumiracoxib. habitantes y ao. La razn por la que dicha inciden-
cia sigue siendo menor que la hallada en Francia
EPIDEMIOLOGA probablemente responde a que en el estudio local
A pesar de que la informacin epidemiolgica so- slo se incluyeron los pacientes del centro hospita-
bre el efecto txico de los frmacos en el hgado lario, sin contar los casos estudiados y seguidos en
Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ARTCULO ESPECIAL
atencin primaria y los pacientes peditricos. Por Adems de lo expuesto, la frecuencia de los fr-
ltimo, un estudio de casos y controles poblacional macos imputados en eventos de toxicidad heptica
retrospectivo, realizado utilizando una base de da- cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En
tos britnica, estim una incidencia de enfermedad los aos 60 la causa ms frecuente de ictericia pro-
heptica seria idioptica, posiblemente relacionada ducida por frmacos era la clorpromacina, siendo
con frmacos, de 2,4 casos por 100.000 habitantes sustituida por el halotano en la dcada de los 70-
y ao9. Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a 8010. Estos frmacos han sido sustituidos hoy da
1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y se es- por otros con menor potencial hepatotxico, pero
tima que los frmacos son responsables del 2-5% mayor nmero de prescripciones, por lo que en la
de los casos de ictericia que ingresan en un hospi- actualidad los grupos farmacolgicos ms frecuen-
tal, de aproximadamente un 10% de los casos de temente incriminados en la aparicin de reacciones
hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de in- hepatotxicas idiosincrsicas son los anti-infeccio-
suficiencia heptica fulminante10. sos, incluyendo los antituberculosos, los frmacos
del sistema nervioso central y los msculoesquelti-
En Espaa la hepatitis txica constituye el 14% de cos8,11. En cuanto a la diferencia geogrfica, el para-
los casos de lesin heptica que ingresan en un cetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es
hospital (valorada como elevacin de transamina- imputado como causa de HTX en el Reino Unido y
sas por encima de 400 UI/dl). Otro dato importante en Estados Unidos11,12. En cambio, en nuestro m-
es que los frmacos han alcanzado el primer pues- bito el frmaco que de forma independiente produce
to como causa de fallo heptico fulminante (FHF) mayor nmero de casos de HTX es el antibitico
tanto en Estados Unidos como en Europa12. Un es- amoxicilina-cido clavulnico (14 % de todos los
tudio prospectivo multicntrico del grupo coopera- casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad)15.
tivo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), que Por ltimo, otras sustancias que estn ganando im-
valora los ingresos consecutivos de pacientes con portancia en las reacciones hepatotxicas son las
fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Esta- drogas de abuso como la cocana, el xtasis y los
dos Unidos, seala los medicamentos (incluyendo derivados anfetamnicos, los productos herbales y
los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%) los excipientes de las formulaciones de los frma-
como la causa ms frecuente de fallo heptico agu- cos.
do, superando incluso a las producidas por los virus
de hepatitis A y B11. El porcentaje de casos de fallo ETIOPATOGENIA
heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad
de tipo idiosincrsico vara de un 7% a un 16% se- Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e
gn estudios realizados en distintos pases13. No obs- idiosincrsica. La HTX intrnseca, o dosis depen-
tante, todava una proporcin sustancial de casos diente, es predecible y reproducible y ocurre con
de insuficiencia heptica aguda grave permanecen una minora de frmacos. Mientras algunas de estas
sin clasificar tras una evaluacin exhaustiva. La hepatotoxinas actan directamente sobre el hepa-
deteccin de aductos paracetamol-protena (mar- tocito, otras lo hacen a travs de un compuesto t-
cador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo xico generado durante su metabolismo cuyo ejem-
de pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre plo ms caracterstico es el paracetamol. Otros
la responsabilidad de los frmacos en, al menos, ejemplos de hepatotoxicidad intrnseca son los pro-
una parte de los casos de fallo heptico idioptico. ducidos por el cido acetilsaliclico, la intoxicacin
Aunque es importante tener presente que cual- por setas (amanita phaloides) y las alteraciones
quier frmaco o sustancia ajena al organismo puede hepticas producidas por productos industriales
ser susceptible de provocar lesin heptica, existe como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosin-
una gran variabilidad en el potencial hepatotxico crsica, en cambio, ocurre de modo impredecible,
de los distintos medicamentos. Dicho potencial no se relaciona con la dosis y no es reproducible
lesivo o frecuencia con la que un agente medicinal en animales de experimentacin. Esta ltima a su
induce toxicidad heptica es tambin desconocido vez se divide en idiosincrasia metablica e inmu-
en la prctica, ya que, aunque para ciertos medica- noalrgica16.
mentos pueda calcularse con relativa precisin el
nmero de casos de dao heptico (numerador), El metabolismo de los frmacos en el hgado se
es imposible determinar el total de sujetos expues- produce fundamentalmente en dos fases (figura 1).
tos (denominador). La mayora de las estimaciones Las reacciones de fase I consisten en reacciones
sitan la prevalencia de las reacciones adversas de oxidacin y reduccin que modifican o crean
hepticas idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000 nuevos grupos funcionales, as como reacciones de
exposiciones para la mayora de los frmacos. En la hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas
actualidad, los frmacos comercializados que pre- y liberan tambin nuevos grupos funcionales. Estos
sentan mayor prevalencia de hepatotoxicidad (alre- cambios se siguen de un aumento de la hidrosolu-
dedor de un 1%) son la isoniazida, la clorpromacina bilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excre-
y la tacrina14. cin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son
ARTCULO ESPECIAL Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
titis crnica o la toxicidad producida por determina- flamatoria intestinal25. En general, la presencia de
dos frmacos como el halotano, la alfa-metildopa, enfermedad heptica subyacente no parece ser un
la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco. factor de riesgo de HTX, excepto para determina-
En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina pa- das situaciones especficas como el metrotexato en
rece ser ms frecuente en el sexo masculino11. Sin la hepatopata alcohlica, el tratamiento con anti-
embargo, una publicacin reciente no demuestra rretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH
diferencias significativas en la incidencia de hepa- coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la
totoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un administracin de rifampicina como tratamiento
predominio del sexo masculino en edades avanza- del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados
das y una mayor frecuencia del sexo femenino en contradictorios en los ltimos estudios realizados),
pacientes con fallo heptico fulminante24. el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crni-
ca C o el mayor riesgo de desarrollar una enfer-
Factores metablicos y hormonales. Algunos medad venooclusiva heptica secundaria al trata-
factores metablicos y hormonales como la obesi- miento mieloablativo en estos mismos pacientes26.
dad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidis- Independientemente de las situaciones concretas
mo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por descritas, el uso de frmacos con potencial hepa-
algunos frmacos2. Ejemplo de lo expuesto es el totxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX
aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano en pacientes con enfermedad heptica subyacente
y metotrexato en pacientes obesos y/o con otros sigue siendo un tema controvertido. En cualquier
factores relacionados con la patogenia de la estea- caso, un episodio de hepatotoxicidad ser de ma-
tohepatitis no alcohlica. En cambio, la malnutricin yor gravedad en un paciente con enfermedad hep-
aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol tica de base, fundamentalmente cuando existe una
en probable relacin con la deplecin de glutatin. disminucin de la reserva funcional heptica.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el po- Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxici-
tencial hepatotxico de medicamentos como el me- dad dependiendo de la dosis administrada. En es-
trotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el tos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el
paracetamol, El mecanismo es complejo y podra riesgo de sufrir hepatotoxicidad. El paracetamol es
combinar la induccin de la isoforma CYP2E1, in- un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis
volucrada en el metabolismo de estas sustancias, suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En
el agotamiento intracelular de glutatin (resultado este tipo de frmacos el efecto hepatotxico es do-
de la inhibicin directa de su sntesis) y la malnutri- sis dependiente y, por tanto, se puede plantear una
cin que suele acompaar al alcoholismo crnico. reduccin de la dosis del frmaco sin suspenderlo
totalmente. En la tabla 1 se indican algunos de es-
Frmacos. Las interacciones entre frmacos pue- tos frmacos en los que la aparicin de una lesin
den predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por heptica se ha asociado a la dosis administrada.
induccin de determinados isoenzimas del CYP,
aumentando as la tasa de produccin de metabo-
litos reactivos, como por inhibicin del mismo. Este TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA
hecho est bien ilustrado por el mayor potencial
hepatotxico de la asociacin de isoniazida con ri- Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del
fampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la efecto txico de los medicamentos sobre el hgado
inhibicin microsomal del metabolismo estrognico y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de
puede precipitar la aparicin de colestasis. Es ms, presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad
un estudio poblacional de casos-control demostr (90% de los casos), cualquier clula parenquimato-
que la combinacin de dos o ms frmacos con po- sa o no parenquimatosa del hgado puede resultar
tencial hepatotxico aumentaba el riesgo de hepa- daada de forma aislada o combinada, pudiendo
totoxicidad por un factor de 69. simular cualquier tipo de enfermedad heptica co-
nocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender
Enfermedades asociadas. La presencia de deter- fundamentalmente de la clula heptica predomi-
minadas enfermedades asociadas puede aumentar nantemente afectada6:
el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por
ejemplo, los pacientes con infeccin por virus de la - La lesin de los hepatocitos puede producir
inmunodeficiencia humana (VIH) son ms suscepti- hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis
bles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o
y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes tumores.
con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor - El dao de los colangiocitos desembocara en la
de toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms
estn ms predispuestos a la hepatotoxicidad con raramente colangitis esclerosante.
salazopirina que los aquejados de enfermedad in- - La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra
Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ARTCULO ESPECIAL
Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la dosis administrada.
ARTCULO ESPECIAL Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada y ejemplos de frmacos que la producen.
Tabla 3. Frmacos de amplio uso en los que es necesaria una monitorizacin estrecha de la funcin heptica. TFH =
test de funcin heptica (incluye AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N = valor 3 veces por encima del lmite
superior del rango de normalidad.
Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ARTCULO ESPECIAL
Striker (1992)
Mtodos especficos hepatotoxicidad CIOMS/RUCAM (1993)
Maria y Victorino (1997)
crosomal-germander).
su retirada se acorte, con la evidente reduccin del
riesgo de exposicin para el resto de la poblacin. El test de transformacin linfocitaria in vitro se ha
Por lo tanto, es fundamental la sospecha clnica testado y usado en un intento de evidenciar casos
inicial de HTX ante cualquier cuadro de disfuncin de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste
heptica, as como su posterior estudio y confirma- en exponer las clulas mononucleares o linfocitos
cin diagnstica. La disponibilidad de marcadores de sangre perifrica del paciente al frmaco o sus-
moleculares de toxicidad heptica aplicables en tancia sospechosa y la posterior determinacin de
la prctica clnica parece an lejana. Es ms, las la proliferacin linfocitaria mediante timidina radio.
tcnicas de laboratorio disponibles hoy da para el Aunque una respuesta positiva ha sido considerada
diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles como una evidencia especfica de que el frmaco
en casos especficos y en su mayora en el mbito es el responsable del dao heptico, tal respues-
de la investigacin como se describe a continua- ta puede reflejar nicamente una exposicin pre-
cin: via al mismo, es decir, una sensibilizacin previa.
Y al contrario, un resultado negativo no excluye la
- Demostracin de niveles txicos del frmaco en presencia de alergia al compuesto. Adems, dichas
sangre perifrica. De utilidad en los casos de pruebas son difciles de estandarizar, son poco re-
toxicidad intrnseca por sobredosificacin como producibles entre distintos laboratorios y no han al-
ocurre en los casos de intoxicacin por parace- canzado aceptacin clnica por lo que es usado en
tamol, cido acetil-saliclico o vitamina A. pocos pases30.
- Determinacin de metabolitos del frmaco en
hgado. Debido a la ausencia de criterios clnicos o marca-
- Niveles perifricos de IgE total. dores especficos en la mayora de los casos, el
- La demostracin de aductos de paracetamol- diagnstico constituye un verdadero desafo para
protena en suero presenta alta sensibilidad y los profesionales basado en el juicio clnico31. Esto
especificidad para el diagnstico de la hepa- implica que el establecimiento de causalidad se rea-
totoxicidad por paracetamol y podra ser en el lice mediante un proceso secuencial paso a paso,
futuro una tcnica a aplicar no slo en las intoxi- que requiere un alto ndice de sospecha clnica y
caciones por sobredosis por dicho frmaco sino que est basado en la evidencia circunstancial de la
tambin en los casos de enfermedad heptica exposicin a un agente con potencial hepatotxico,
de causa desconocida. la exclusin de otras causas alternativas de dao
- Demostracin de la presencia de anticuerpos heptico y la presencia de criterios positivos que
circulantes contra el frmaco, como los anti- apoyan el diagnstico de HTX (figura 3).
cuerpos contra fracciones del citocromo-P450,
slo aplicable a un nmero limitado de com-
puestos, en su mayora retirados del mercado Evidencia de exposicin a frmacos y evalua-
y que se realiza nicamente en el mbito de la cin del potencial hepatotxico
investigacin con escasa utilidad en la prctica
clnica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2- El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la
cido tienlico, anti-CYP1A2-dihidralacina, anti sospecha clnica, es la realizacin de una anamne-
CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepticos- sis general y farmacolgica minuciosa que tenga en
carbamacepina y anti epxido hidrolasa antimi- cuenta todos los productos de prescripcin o de li-
ARTCULO ESPECIAL Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
bre dispensacin consumidos en los meses previos, exposicin al agente sospechoso, la aparicin de
no olvidando los analgsicos como el paracetamol, la lesin heptica y la mejora o desaparicin de
los productos de herboristera, as como las drogas la misma tras su suspensin. En primer lugar y de
de abuso. No hay reglas claras para la imputacin forma obvia, se debe determinar si el tratamiento
de un determinado frmaco en la aparicin de un se instaur antes de la aparicin del sndrome cl-
episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios nico. Este punto es en ocasiones difcil, dado que
medicamentos sospechosos tomados de forma si- con frecuencia el cuadro comienza con sntomas
multnea. En estos casos se debe prestar especial generales inespecficos no identificados, de hecho
atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses, el agente sospechoso puede haber sido prescrito
fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de para el tratamiento de dichos sntomas iniciales.
mayor potencial hepatotxico.
El perodo de latencia entre el inicio del tratamien-
Tambin es importante anotar la presencia de fac- to y la aparicin del sndrome heptico es variable,
tores de riesgo y si han existido reacciones txicas siendo ms frecuente que ocurra entre una semana
a medicamentos en el pasado. Aunque prctica- y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90
mente cualquier frmaco comercializado ha sido das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica
involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas in-
capacidad de producir lesin heptica no es la mis- trnsecas2. Un periodo mayor de 3 meses es menos
ma para todos3. Por ejemplo, medicamentos como habitual, pudiendo darse en el caso de frmacos
la digoxina, la teofilina y la estreptomicina se han que producen una hepatotoxicidad por acumulacin
venido utilizando durante dcadas sin aparecer gradual de metabolitos txicos. Si bien la hepatitis
datos de HTX. Por el contrario, sustancias como aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12 meses
la isoniazida, el diclofenaco y la amoxicilina-cido de exposicin, s puede darse en otras variedades
clavulnico han sido los compuestos ms frecuen- de alteracin heptica crnica como la esteatohe-
temente implicados en enfermedad heptica se- patitis, la hepatitis crnica y la fibrosis o en el caso
cundaria a medicamentos en las ltimas dcadas. de lesiones vasculares y tumorales32. A la inversa,
La informacin acerca de la probabilidad de cau- un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es
sar lesin heptica es escasa o ambigua para la compatible siempre que el paciente se haya sen-
mayora de los compuestos, as en la ficha tcnica sibilizado por una exposicin previa al compuesto
del producto son corrientes frases poco tiles como en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica.
pueden producir un incremento transitorio de las Por ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el
transaminasas o puede causar hepatitis en raras proceso de imputacin de un frmaco, es la apari-
ocasiones. cin del sndrome heptico varias semanas tras la
interrupcin de un curso teraputico como puede
Los medicamentos con potencial hepatotxico pue- ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavul-
den tener caractersticas especficas propias o Fir- nico, el trovafloxacino o la midecamicina15.
ma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y
las manifestaciones clnicas que producen, por lo
tanto, aunque existe gran variabilidad interindivi- Exclusin de causas alternativas de lesin he-
dual, el conocimiento de estos datos es importante ptica
a la hora de la evaluacin de casos de lesin he-
ptica inducida por medicamentos. Por otro lado, La carencia de especificidad clnica y de laborato-
tambin se debe tener en cuenta que existen ex- rio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir
cepciones a dicha regla, como ocurre por ejemplo otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin
con la troglitazona, cuya lesin ms frecuente es debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la
de tipo hepatocelulcar, y sin embargo se han des- realizacin de pruebas serolgicas de los virus
crito casos de alteracin colestsica. Otro ejemplo hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el vi-
de este fenmeno es lo que ocurre con el antibi- rus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc,
tico amoxicilina-cido clavulnico cuyo patrn ms anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa
caracterstico es el colestsico, aunque tambin se bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria,
han descrito casos de lesin hepatocelular e insufi- Coxiella) en los casos en los que haya sntomas
ciencia heptica aguda15. Esto demuestra lo abierta de infeccin bacteriana, la determinacin de mar-
y alerta que debe estar la mente del profesional cl- cadores de autoinmunidad (anticuerpos antinuclea-
nico a la hora de evaluar pacientes con sospecha res, anticuerpos anti mitocondriales, anticuerpos
de hepatotoxicidad. anti-msculo liso y anticuerpos antimicrosomas del
hgado y rin de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores
Secuencia temporal compatible metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin
de transferrina, alfa-1-antitripsina)2,6. Conviene se-
Dentro de la historia farmacolgica es importan- alar que la presencia de autoanticuerpos, y espe-
te hacer hincapi en la relacin temporal entre la cialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no
Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ARTCULO ESPECIAL
descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado pensin constituye una evidencia de peso a favor
que existen reacciones que se acompaan de al- del frmaco2. La colestasis txica, por su parte,
teraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos tiene una resolucin habitualmente ms lenta que
casos estara indicada la realizacin de una biop- la hepatocelular, pudiendo persistir alteraciones
sia heptica para realizar el diagnstico diferencial analticas hasta un ao tras la retirada del medica-
entre ambas entidades. Tambin conviene sealar mento. Notables excepciones que impiden evaluar
si han existido episodios de hipotensin o sepsis el efecto de la retirada son la progresin del episo-
previo al comienzo del evento, lo que podra indicar dio de hepatitis aguda a una insuficiencia heptica
el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo mul- fulminante, el transplante heptico, el exitus o los
tiorgnico respectivamente. casos que evolucionan a la cronicidad. A la inversa,
un fenmeno de adaptacin cuya consecuencia
Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultra- es la mejora a pesar de la continuacin del trata-
sonografa, la colangioresonancia magntica, el miento es frecuente con algunos agentes como las
TAC de abdomen y la colangiopancreatografa re- estatinas32.
trgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones
neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar. La reexposicin positiva (rechallenge) al agente
De ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal sospechoso con la consiguiente recidiva del dao
por su menor coste y riesgo. heptico es considerado como el gold standard en
la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un
La realizacin de exploraciones o estudios adicio- incremento del doble de los valores de ALT y FA
nales depender del mbito clnico y de la pre- tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o
sencia de sntomas particulares, por ejemplo, la colestsica respectivamente. La recidiva clnica del
realizacin de serologa de sfilis cuando existe un cuadro es especialmente probable cuando el episo-
aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina dio ndice se asoci con manifestaciones de hiper-
o en pacientes con antecedentes de prcticas de sensibilidad. A la inversa, para casos de RAH por
riesgo. mecanismo metablico un corto perodo de exposi-
cin (unas pocas dosis) puede ser insuficiente para
generar una concentracin crtica de metabolitos
Criterios positivos txicos, dando lugar a falsos negativos. Es ms,
la dosis y duracin necesarias para provocar la re-
Una vez excluidas las causas alternativas de en- cidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por
fermedad heptica, la probabilidad diagnstica de razones ticas obvias, resulta inaceptable realizar
HTX puede reforzarse analizando la presencia de la readministracin de un frmaco sospechoso de
manifestaciones de hipersensibilidad y otros crite- producir HTX de forma no accidental debido al ries-
rios clnicos positivos, evaluando la evolucin del go de precipitar un cuadro heptico grave. La nica
cuadro tras la suspensin del agente causal, la indicacin de su realizacin sera en los casos de
presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de imputacin poco probable en los que no haya me-
lesiones anatomopatolgicos compatibles y la iden- dicamentos alternativos para el tratamiento de en-
tificacin de la firma farmacolgica particular en el fermedades graves. No obstante, frecuentemente
patrn biolgico de lesin. La presencia de mani- puede haber una historia de exposicin previa que
festaciones extrahepticas como lesiones cutneas requiere cierta pericia para reconocerla. En tales
(exantema, Sndrome de Lyell o Sndrome de Ste- casos el primer episodio, tras la administracin del
vens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematol- frmaco, pudo manifestarse de forma inespecfica
gicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o sin acompaarse de ictericia pasando de forma in-
anemia hemoltica) y afectacin de otros rganos advertida.
(rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de
hipersensibilidad a frmacos. Sin embargo, dado Las lesiones debidas a frmacos pueden simular
que estos signos ocurren en una minora de casos cualquier enfermedad heptica conocida. Este he-
(23 % de los casos del Registro Espaol de Hepa- cho hace que la biopsia heptica rara vez propor-
totoxicidad), su sensibilidad es muy baja. cione el diagnstico definitivo y por lo tanto no es
imprescindible para la evaluacin de causalidad en
La evolucin del cuadro tras la supresin del agen- HTX33. Las indicaciones para su realizacin estn
te sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de restringidas a los casos en los que la etiologa txi-
igual modo, al establecimiento de la causalidad. ca es menos probable y deban excluirse otras cau-
La rpida mejora clnica y del perfil heptico es la sas alternativas, cuando el frmaco sospechoso
regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el no haya sido previamente imputado en reacciones
patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de hepatotxicas con el fin de caracterizar el patrn
al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o de lesin que produce y con fines pronsticos (por
AST durante los primeros 30 das (particularmente ejemplo evaluar la fibrosis residual o la presencia
si ocurre durante la primera semana) tras la sus- de ductopenia)6. Aunque los resultados anatomo-
ARTCULO ESPECIAL Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
patolgicos no son patognomnicos, los hallazgos de reacciones adversas no llegaba al 50%35. A pe-
histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los sar de sus limitaciones, hoy en da la mayor parte
siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar de las valoraciones de efectos adversos se realiza
(rea de mayor actividad del CYP), esteatosis mi- mediante la aplicacin del juicio clnico individual36.
crovesicular particularmente si es zonal y asociada Es ms, parece que la valoracin de expertos me-
a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis), diante el mtodo de introspeccin global de la OMS
infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos, granulo- est ganando adeptos en los ltimos aos.
mas, lesiones destructivas de los ductos biliares
y colestasis periportal y lesiones vasculares. La En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples
presencia de lesiones necrticas desproporciona- sistemas de imputacin de causalidad compuestos
damente severas en relacin con el cuadro clnico por algoritmos, tablas de decisin y escalas diag-
asociado tambin orientan hacia la posibilidad de nsticas, que pretenden posibilitar resultados ms
una causa medicamentosa1. En los casos de intoxi- vlidos y reproducibles, independientemente del
cacin por vitamina A se puede apreciar el depsito entrenamiento y la calidad de conocimientos que
de una sustancia con autofluorescencia verdosa posea la persona encargada de su interpretacin37.
caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la Adems, estos sistemas tambin ofrecen una gua
cianamida se ha asociado con la aparicin de cuer- para la valoracin sistemtica de los casos en los
pos de inclusin similares a los hallados en el sn- que se sospecha la aparicin de una reaccin ad-
drome de LaFora en el tejido heptico. versa. Los requisitos que deben tener los sistemas
de imputacin de causalidad son validez y reprodu-
cibilidad. Adems de disminuir el desacuerdo entre
estrategias de monitorizacin y con- distintos asesores o intraobservador, deben clasifi-
trol de la funcin heptica car la relacin de probabilidad en categoras semi-
cuantitativas amplias y deben permitir la valoracin
Existen algunos frmacos en los que es conoci- de notificaciones individuales. Estos sistemas se
do que existe un riesgo de lesin heptica relati- pueden clasificar a su vez en generales o no rga-
vamente frecuente, o bien que este riesgo puede no-especficos y rgano especficos (tabla 4).
asociarse a gravedad, en los que se han definido
estrategias de monitorizacin y control de la fun- Los criterios que atribuyen causalidad son comu-
cin heptica para tratar de evitar el desarrollo de nes para la mayora de estos mtodos: la relacin
lesiones graves. En la tabla 3 se puede observar cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la
los controles a realizar recomendados y la actitud a confirmacin de la relacin mediante la realizacin
tomar segn el resultado obtenido. de un test in vitro o in vivo y la presencia de infor-
macin previa sobre eventos similares atribuidos al
medicamento o a otros frmacos del mismo grupo
METODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD teraputico. La mayora de las escalas diagnsticas
consisten en un sistema de puntuacin en el que
El factor crtico en el diagnstico de una reaccin cada parmetro valorado recibe un valor cuantitati-
adversa es el establecimiento de una relacin cau- vo de acuerdo a su presumible importancia para el
sal entre el frmaco sospechoso y el evento clni- diagnstico de la reaccin y cuya suma correspon-
co analizado. La valoracin de causalidad de los de a distintos niveles de certeza.
efectos adversos basada en la impresin diagnsti-
ca del clnico presenta variaciones y diferencias de
opinin considerables, lo cual deriva en una baja BIBLIOGRAFA
reproducibilidad y validez en los resultados. Para
obviar este problema y en un intento de asignar un 1. Farrel GC. Hepatopata causada por frmacos, anestsicos
valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un y toxinas. En: Sleisenger y Fordtran eds. Enfermedades
agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se gastrointestinales y hepticas: Fisiopatologa diagnstico y
han desarrollado ms de 20 mtodos para la eva- tratamiento. 7 ed. Buenos Aires: Ed. Panamericana; 2004.
luacin de causalidad de los efectos adversos se- p. 1486-1537.
cundarios a frmacos34. Estos mtodos se pueden 2. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report
of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990;
dividir en tres categoras: el juicio clnico de expertos
11:272-6.
en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas 3. Biour M, Poupon R, Grange JD, Chazouilleres O. Drug-in-
de aproximacin probabilstica (basada en el teore- duced hepatotoxicity. The 13th updated edition of the biblio-
ma de Bayes). La imputacin de causalidad basada graphic database of drug-related liver injuries and responsi-
en el juicio clnico de expertos en la materia no es ble drugs. Gastroenterol Clin Biol. 2000; 24:1052-91.
un mtodo estandarizado y por lo tanto presenta 4. Davis M, Williams R. Hepatic disorders. In: Davies DM, ed.
problemas de subjetividad similares al diagnstico Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford: Oxford Uni-
clnico. Es ms, en diferentes estudios el acuerdo versity Press; 1977. p. 146-172.
alcanzado entre expertos en la valoracin de casos 5. Temple RJ, Himmel MH. Safety of newly approved drugs:
Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ARTCULO ESPECIAL