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Frmacos antianginosos
J. M. Baeyens
685
686 Farmacologa humana
OFERTA DE O2 = DEMANDA DE O2
Tabla 40-1. Efectos de los frmacos antianginosos que contribuyen a su utilidad teraputica en la angina de pecho
Aporte de oxgeno
Consumo de oxgeno
Flujo coronario
Presin Retorno Frecuencia Contrac- Vasospasmo
Antianginoso arterial venoso cardaca tilidad Total rea isqumica coronario
Nitratos = = = =
b-Bloqueantes = = = = =
Antagonistas del calcio = = = =
Molsidomina = = = =
pasmo coronario (antagonistas del calcio, nitratos y plcnica y mesentrica. Dosis de nitratos ligeramente ma-
molsidomina) y, consecuentemente, aumentan el aporte yores causan un aumento en el dimetro y la conduc-
de oxgeno al miocardio (tabla 40-1). tancia arterial, que permite al ventrculo izquierdo una
eyeccin sangunea ms eficiente. La dilatacin de las ar-
teriolas o los vasos de resistencia requiere dosis todava
II. NITRATOS Y NITRITOS ms elevadas y causa una disminucin de la resistencia
vascular perifrica y coronaria.
Dosis de nitratos que no alteran la presin arterial sis-
1. Caractersticas qumicas
tmica producen a menudo reduccin de la resistencia
Los nitratos y nitritos orgnicos son steres del cido pulmonar, dilatacin arteriolar en la cara y el cuello con
ntrico (C-O-NO2) y del cido nitroso (C-O-NO), res- rubor, as como cefalea probablemente debida a dilata-
pectivamente (fig. 40-2). Entre los nitratos se encuentran: cin de los vasos arteriales menngeos. Dosis elevadas
trinitrato de glicerilo (nitroglicerina), dinitrato de iso- pueden ocasionar hipotensin arterial con palidez, ma-
sorbida, 5-mononitrato de isosorbida y tetranitrato de reos y activacin de una respuesta simptica compen-
pentaeritritol. El ms caracterstico de los nitritos es el ni- satoria. Grandes dosis pueden provocar tal grado de
trito de amilo, un lquido muy voltil que rara vez se em- disminucin de la presin arterial diastlica que la taqui-
plea como antianginoso. cardia y el aumento de contractilidad cardaca compen-
satorias agraven o incluso desencadenen el ataque de an-
gina.
2. Efectos farmacolgicos
En la actualidad se considera que los nitratos, los ni-
tritos y otras sustancias que contienen xido de nitrgeno
2.1. Efectos vasculares
en su molcula (como el vasodilatador nitroprusiato; v.
La vasodilatacin es el efecto ms importante de los caps. 36 y 39) ejercen su efecto relajante de la muscula-
nitritos y nitratos; es consecuencia de una accin directa tura lisa vascular mediante la estimulacin de una enzima,
e inmediata sobre el territorio vascular y es fcilmente la guanililciclasa soluble o citoslica. Tal estimulacin fa-
evidenciable con las dosis teraputicas. Los nitratos dila- vorece la formacin de GMPc intracelular, el cual activa
tan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual. Do- una proten-cinasa que fosforila diversas protenas. La
sis pequeas causan una marcada venodilatacin que ori- identidad de estas protenas se desconoce, pero es evi-
gina una redistribucin del volumen circulante desde el dente que el resultado final consiste en una reduccin en
corazn y los pulmones hacia las piernas y las reas es- la concentracin de calcio citoslico y una vasodilatacin
H2C
HCONO2
O
H2CONO2 CH
RONO2
(nitratos ) RONO2
R'SH
R'SSR' ROH
AmilNO2
(nitritos) NO2
GTP
(CN)5FeNO
(nitroprusiato)
NO GUANILILCICLASA
RNNO
(molsidomina)
RSH GMPc
RSNO
RSNO
Proten-cinasa Proten-cinasa
activa inactiva
VASODILATACIN Ca2+
Fig. 40-3. Mecanismo propuesto para explicar la relajacin del msculo liso por diversos frmacos que contienen xido ntrico en
su molcula. Las sustancias lipfilas atraviesan la membrana celular y liberan xido ntrico (NO), directamente o a travs de pasos
intermedios. En el caso de los nitratos orgnicos, estos pasos intermedios requieren grupos sulfhidrilo (R-SH) intracelulares. El NO
y/o los nitrosotioles (R-SNO) formados a sus expensas, activan la guanililciclasa soluble, aumentando la concentracin de GMP c-
clico intracelular (GMPc). Mediante acciones no bien caracterizadas, el GMPc favorece la relajacin de la musculatura lisa vascu-
lar y de otras localizaciones.
(fig. 40-3). El mecanismo exacto por el que los nitritos y nucin de la precarga. Adems, la vasodilatacin arterial
nitratos activan la guanililciclasa tampoco es perfecta- disminuye la tensin sistlica de la pared ventricular y,
mente conocido, aunque se ha propuesto que esos pro- como consecuencia, la poscarga.
ductos liberaran intracelularmente xido ntrico (NO) Los nitratos no aumentan el flujo coronario total en
que, tras combinarse con compuestos ricos en grupos sulf- los pacientes con angina de esfuerzo, pero al parecer cau-
hidrilo (-SH), formara S-nitrosotioles (R-SNO); tanto el san una redistribucin del flujo sanguneo cardaco de la
xido ntrico como los nitrosotioles seran los estimulan- zona subepicrdica a la subendocrdica, con el consi-
tes directos de la guanililciclasa (fig. 40-3) (v. cap. 20, III). guiente aumento de oxigenacin del territorio subendo-
crdico isqumico. Los factores hemodinmicos respon-
sables de estos hechos no son totalmente conocidos,
2.2. Otros efectos
aunque se ha demostrado la participacin de la dilatacin
Los nitritos y nitratos son capaces de actuar sobre casi de los vasos epicrdicos e intramurales, el aumento del
todas las fibras musculares lisas no vasculares del orga- gradiente de presin para la perfusin a travs de la pa-
nismo. As, provocan relajacin de la musculatura bron- red ventricular (ocasionado por la disminucin de las
quial, del aparato gastrointestinal, del tracto biliar, los presiones telediastlica y sistlica ventriculares) y la re-
urteres y el tero. La intensidad de estos efectos es dif- cuperacin del mecanismo de autorregulacin anterior-
cil de prever y su aplicabilidad teraputica, escasa. No mente expuesto (v. I, 2).
obstante, en ocasiones se han empleado para tratar casos En la angina causada por vasospasmo coronario, la ac-
de espasmos esofgicos o del esfnter de Oddi. tividad vasodilatadora directa de los nitratos proba-
blemente representa el mecanismo ms importante de su
accin antianginosa, pues permite normalizar el aporte
3. Mecanismo de la accin antianginosa
de oxgeno disminuido. No obstante, la disminucin de la
La actividad antianginosa de los nitratos en la angina demanda de oxgeno por el miocardio tambin desem-
tpica o de esfuerzo depende en gran medida de su capa- pea un papel relevante en este caso.
cidad para reducir la demanda de oxgeno por el miocar- Independientemente del tipo de angina, las conse-
dio, mediante los efectos sobre la circulacin sistmi- cuencias finales de la accin de los nitratos consisten en
ca que disminuyen la precarga y la poscarga. La intensa una disminucin o la abolicin del dolor anginoso ya ins-
venodilatacin que originan los nitratos produce una re- taurado y en un aumento del tiempo de ejercicio o grado
duccin del retorno venoso y de la presin y del volumen de estrs soportado sin que aparezcan dolor o signos ECG
telediastlicos ventriculares, con la consiguiente dismi- de isquemia miocrdica.
40. Frmacos antianginosos 689
Nitroglicerina
Intravenosa 100 2-3 min <1 20-100 g/min
Sublingual 30-40 2-5 4-8 10-30 min 0,2-0,8 mg
Oral 1-20 20-45 45-120 2-6 h 0,5-13 mg/8-12 ha
Ungento (2 %) 15-60 30-120 3-8 h 1,2-5 cm/4-8 h
Disco o parche 75-90 30-60 60-180 12-24 h 2,5-15 mg/24 h
transdrmico
Dinitrato de isosorbida
Sublingual 30-60 30-50 min 5-20 15-60 45-120 min 2,5-10 mg
Oral 20-25 Hasta 10 hb 15-45 45-120 2-8 h 10-60 mg/8-12 ha
5-Mononitrato de isosorbida
Oral 90-100 4-5 h 15-45 60-120 4-10 h 20-40 mg/8-12 h
Oral retard 90-100 60-90 180-240 10-14 h 40-120 mg/24 h
Tetranitrato de pentaeritritol
Oral 20-60 60-120 3-6 h 40-80 mg/12 ha
a
Las dosis y los intervalos se refieren a los preparados de liberacin sostenida.
b
Los valores ms elevados se obtienen tras administracin crnica.
690 Farmacologa humana
tando la tableta bajo el labio superior en contacto con la tiarrtmicos y antihipertensores en los captulos 38 y 39,
enca) o del dinitrato de isosorbida sublingual pueden ha- respectivamente. En este captulo slo se analiza su acti-
cerlos preferibles en algunas circunstancias. En la profi- vidad antianginosa.
laxis a largo plazo se emplean nitratos por va oral o al-
guno de los preparados para uso tpico de nitroglicerina.
1. Efectos antianginosos
Las dosis y los preparados de eleccin son muy variables
segn el tipo y el nmero de crisis, y la respuesta parti- En pacientes con angina de esfuerzo, los b-bloquean-
cular de cada paciente. tes aumentan la tolerancia al ejercicio, reducen la fre-
cuencia de los ataques y sus manifestaciones ECG, y
disminuyen el consumo diario de nitroglicerina y la in-
7.2. Angina de reposo
cidencia de arritmias. La eficacia antianginosa de los di-
La nitroglicerina sublingual es tambin el tratamiento ferentes b-bloqueantes es similar, independientemente
de eleccin si el ataque agudo ya se ha instaurado. Para de las diferencias en cuanto a liposolubilidad, capacidad
la profilaxis a largo plazo se pueden emplear nitratos de estabilizante de membrana, cardioselectividad y activi-
accin prolongada, pero muchos autores consideran pre- dad simpaticomimtica intrnseca que presentan estos
feribles los antagonistas del calcio (v. IV). frmacos (v. cap. 16). No obstante, algunos trabajos han
sugerido que los productos con actividad simpatico-
mimtica intrnseca pueden tener menor eficacia en
7.3. Angina inestable
pacientes con angina de esfuerzo grave. Los agentes
Los nitratos representan una de las terapias de primera cardioselectivos pueden presentar alguna ventaja en pa-
lnea en los pacientes con angina inestable. Es usual la ad- cientes con broncospasmo, aunque muchos autores
ministracin de nitroglicerina mediante infusin intrave- consideran preferible en estos pacientes el empleo de
nosa continua en los pacientes de alto riesgo; en el resto antagonistas del calcio.
de pacientes, la eleccin del frmaco, la dosis y la va de Los b-bloqueantes no son tiles en la angina de reposo,
administracin idnea dependern de la gravedad del ni en pacientes en los que el componente vasospstico
cuadro y otras circunstancias del paciente. desempea un papel etiolgico importante en la angina.
De hecho, pueden ocasionar un agravamiento del cuadro
anginoso en estos enfermos.
7.4. Insuficiencia cardaca congestiva
La utilizacin de los nitratos en el tratamiento de esta 2. Mecanismo de la accin antianginosa
enfermedad se expone en el captulo 36.
El efecto beneficioso de los b-bloqueantes en la
angina de esfuerzo deriva fundamentalmente de su ca-
7.5. Infarto agudo de miocardio pacidad para reducir la demanda de oxgeno por el mio-
La administracin IV de nitroglicerina en pacientes con cardio, al disminuir la estimulacin simptica carac-
infarto de miocardio mejora los signos de congestin pul- terstica de las situaciones desencadenantes del ataque.
monar, disminuye los signos ECG indicativos de isquemia Concretamente, la reduccin del trabajo y del consumo
miocrdica y parece que limita el tamao del rea in- de oxgeno cardacos que ejercen estos frmacos se debe
fartada. Adems, una valoracin conjunta de los resulta- a su capacidad de disminuir la frecuencia cardaca, la con-
dos de 7 estudios aleatorios ha mostrado que la nitrogli- tractilidad miocrdica y la presin arterial. Pero no to-
cerina IV reduce significativamente la mortalidad si se das las acciones de los b-bloqueantes son beneficiosas
administra en las primeras horas tras el infarto. No obs- puesto que, sobre todo a dosis altas, sus efectos crono-
tante, algunos autores consideran necesaria la realizacin trpico e inotrpico negativos aumentan el volumen ven-
de un ensayo clnico que incluya varios miles de pacientes tricular telediastlico y prolongan el tiempo de eyeccin
y demuestre taxativamente la eficacia de la nitroglicerina sistlica. Estos efectos incrementan los requerimientos
IV para disminuir la mortalidad postinfarto antes de acep- de oxgeno y contrarrestan parcialmente su accin an-
tar su empleo de rutina en esta enfermedad. Otros fr- tianginosa.
macos, como los fibrinolticos (v. cap. 46), los inhibidores Los b-bloqueantes tambin pueden reducir el flujo
de la enzima convertidora de angiotensina (v. cap. 36) o coronario total y aumentar la resistencia vascular coro-
los bloqueantes b-adrenrgicos (v. III, 5) han demostrado naria, lo que explicara su ineficacia en la angina de re-
claramente su eficacia en este tipo de estudios. poso. En los pacientes con angina de esfuerzo, aunque
estos frmacos disminuyen el flujo coronario total (lo
que tericamente podra ser perjudicial), causan una re-
III. BLOQUEANTES b-ADRENRGICOS distribucin de este flujo desde la zona subepicrdica
hacia la subendocrdica, por lo que favorecen la irriga-
Sus caractersticas farmacolgicas fundamentales se cin de las zonas peor perfundidas y con mayor riesgo
describen en el captulo 16, y su utilizacin como an- de isquemia. El incremento del flujo sanguneo suben-
692 Farmacologa humana
docrdico parece debido al aumento del tiempo de per- tos frmacos no genera tolerancia a su efecto antiangi-
fusin diastlica (por la bradicardia) y a la disminucin noso. La asociacin de b-bloqueantes y nitratos ejerce un
de la compresin sistlica endocrdica, causada por la efecto antianginoso sinrgico y se emplea con frecuencia
reduccin de la contractilidad cardaca y la presin ar- en pacientes con angina de esfuerzo de grados III y IV.
terial. Esta asociacin es muy til, pues los b-bloqueantes con-
trarrestan la taquicardia y el aumento de la contractili-
dad cardaca que a veces producen los nitratos, mientras
3. Peculiaridades farmacocinticas
que stos antagonizan el aumento del volumen ventricu-
Las caractersticas farmacocinticas de los b-blo- lar telediastlico, del tiempo sistlico de eyeccin y de la
queantes se expusieron con detalle en el captulo 16. Es resistencia vascular coronaria ocasionada por los b-blo-
interesante destacar que los niveles plasmticos de estos queantes.
frmacos no estn estrechamente relacionados con el Los bloqueantes b-adrenrgicos estn contraindicados
efecto antianginoso y que su determinacin no es til en la angina de reposo y en la angina mixta deben em-
como gua de la terapia. plearse siempre asociados a nitratos y/o antagonistas del
calcio. En ausencia de contraindicaciones, los bloquean-
tes b-adrenrgicos se emplean como una terapia de pri-
4. Aplicacin teraputica en la angina
mera lnea en el tratamiento de la angina inestable. Cual-
Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo quier frmaco por va oral es til en pacientes con riesgo
de la angina de esfuerzo y muchos autores los consideran bajo o medio; en los pacientes de alto riesgo pueden em-
los agentes de eleccin para esta indicacin, especial- plearse propranolol, metoprolol o atenolol por va intra-
mente si el paciente ha sufrido un infarto de miocardio venosa.
con anterioridad o si presenta una angina de esfuerzo Las reacciones adversas y toxicidad fueron detalla-
grave (grados III o IV). Las dosis deben individualizarse damente comentadas en el captulo 16. No obstante,
y varan segn el preparado y las caractersticas de cada es importante sealar la necesidad de no suspender
paciente (tabla 40-3). La administracin repetida de es- bruscamente la administracin de estos frmacos en
pacientes con insuficiencia coronaria grave, pues se
puede desencadenar una respuesta de abstinencia con
Tabla 40-3. Dosificacin de bloqueantes b-adrenrgicos y an- dolor anginoso, infarto de miocardio o, incluso, muerte
tagonistas del calcio en la angina de pecho
sbita.
Frmaco Dosis
1.2. Caractersticas farmacocinticas a) En la profilaxis a corto plazo, para evitar que apa-
Se absorbe correctamente por va oral, con un tmx de 0,5-1,5 hora, rezca el dolor ante un estmulo que se sabe de antemano
pero su biodisponibilidad es del 44 15 % por un fenmeno de primer que lo desencadena, son de gran utilidad los nitratos por
paso heptico. El Vd es de unos 100 l y el aclaramiento plasmtico to- va sublingual.
tal de 1 l/min, siendo su semivida plasmtica de eliminacin de 1-2 ho- b) En la profilaxis a largo plazo de los pacientes con
ras. El metabolismo heptico de la molsidomina genera el metabo-
lito activo 3-morfolino-sidnonimina (SIN-1), el cual, por reacciones
angina de grados I o II son tiles cualquiera de los gru-
espontneas no enzimticas, genera otro metabolito activo (SIN-1A) y pos de frmacos estudiados. La eleccin del frmaco y de
diversos productos inactivos. la dosis concreta depender de la experiencia del mdico,
40. Frmacos antianginosos 695
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