Gua de Referencia

Rpida

Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento

en Enfermedad de Fabry

GPC
Gua de Prctica Clnica
Catalogo Maestro de Guas de Prctica Clnica: IMSS-165-09
 Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento en Enfermedad de Fabry

Gua de Referencia Rpida

E75.X Trastornos del Metabolismo de los Esfingolpidos
y otros Trastornos por Almacenamiento de Lpidos
GPC
Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento en Enfermedad de Fabry
ISBN en trmite

DEFINICIN
La Enfermedad de Fabry es un trastorno heredirario del metabolismo de los glucoesfingolpidos, producida
por actividad deficiente o ausente de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa cida (-Gal A), que es resultado
de mutaciones en el gen que codifica para dicha enzima, situado en el cromosoma X (Xq22.1), generando
acumulacin de globotriaosilceramida (GL-3) en clulas del endotelio vascular, con dao progresivo,
principalemnte en rin, corazn, sistema nervioso central, ojo y piel, lo que trae como consecuencia
disminucin en la expectativa y calidad de vida del paciente.

DIAGNSTICO
Importancia de una evaluacin clnica integral y oportuna
x El diagnstico de la enfermedad se confirma al demostrar la deficiencia o ausencia de actividad de la
-galactosidasa en plasma o suero, leucocitos, lgrimas, biopsia de tejidos o cultivo de fibroblastos
cutneos.
x El depsito progresivo de GL-3 engrosa las clulas endoteliales vasculares comprometiendo la
estructura de la vasculatura arterial, ocasionando una disminucin intraluminal y proliferacin celular
que favorece eventos trombticos en rganos blanco. Entre la tercera y cuarta dcada de la vida, se
pueden observar manifestaciones renales, cardiovasculares y en sistema nervioso central.
x La evaluacin de un paciente con Enfermedad de Fabry requiere de la participacin coordinada de un
equipo multidisciplinario conformado por mdico pediatra, mdico internista, nefrlogo, genetista,
neurlogo, cardilogo, oftalmlogo, dermatlogo, psiclogo y audilogo, quienes deben participar de
forma activa en el diagnstico, tratamiento y seguimiento a corto, mediano y largo plazo del
paciente.
x Los pacientes generalmente se dividen en dos grupos principales, con base en la ausencia o presencia
de actividad residual de de -Gal A. Se ha descrito una variante clsica, una variante cardiaca, una
variante renal y formas atpicas.
x En la variante clsica hay participacin multisistmica, de comienzo en la infancia, y afectacin
orgnica severa en la tercera o cuarta dcada de la vida. La cardiopata, enfermedad vascular cerebral
y principalmente la afeccin renal condicionan el pronstico.
x Es importante destacar que de acuerdo al grupo de edad, la expresin fenotpica de la Enfermedad de
Fabry es heterognea e inespecfica, manifestndose algunos signos y sntomas en etapas tarda. Es
muy importante hacer un diagnstico temprano de la enfermedad debido a que el dao a los
sistemas orgnicos es progresivo
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x Existen formas incompletas con deficiencia enzimtica parcial, de comienzo tardo, con afectacin
cardiaca y renal, y ausencia de otras manifestaciones clnicas clsicas.
x La variante clsica de la enfermedad de Fabry se presenta en los homicigotos (varones) y algunos
heterocigotos (mujeres). Presenta afectacin multisistmica y tiene como consecuencia reduccin
de la esperanza de vida.
x La edad de presentacin de los diferentes signos y sntomas suele ser mas temprana en el sexo
masculino (homicigotos) que en el femenino (heterocigotos).
x Las manifestaciones clnicas que se presentan durante la infancia en la variante clsica de la
enfermedad son: dolor neuroptico en manos y pies, dolor abdominal asociados a diarrea, nuseas,
mala-absorcin intestinal, sensacin de plenitud, hipohidrosis o anhidrosis que se asocia a
intolerancia al fro, al calor y al ejercicio, hipoacusia neurosensorial y crnea verticilada.
x La hipohidrosis o anhidrosis usualmente se presenta en la niez o adolescencia y ha sido atribuida a
un dao en los nervios perifricos o al depsito intracitoplasmtico de lpidos en los vasos capilares
que rodean a las glndulas sudorparas.
x Otros datos clnicos tempranos de inicio en la niez son fiebre de origen oscuro, alteraciones osteo-
articulares y proteinuria.
x En la adolescencia, adems de continuar con los datos clnicos tempranos, se suele observar lesiones
cutneas caractersticas (angioqueratomas) localizadas habitualmente en regin periumbilical,
genital y en la parte proximal de las extremidades inferiores.
x En muchos casos los datos clnicos tempranos de la variante clsica de la enfermedad pasan
desapercibidos hasta la edad adulta, situacin que retrasa el diagnstico y tienen una estrecha
relacin con el pronstico.
x Entre el 20% y 40% de los pacientes con Enfermedad de Fabry tienen previamente un diagnstico
errneo, entre los que se incluyen: artritis reumatoide, fiebre reumtica, artropata crnica
inflamatoria, eritromelalgia, sndrome de Raynaud, dermatomiositis, dolores de crecimiento,
insuficiencia renal crnica de origen no determinado, vasculitis sistmica y lupus eritematoso
sistmico.
x Se sugiere investigar enfermedad de Fabry en nios cuando presentan: dolor agudo o crnico en
extremidades que no responde a la analgesia habitual, fiebre de origen desconocido, intolerancia al
calor, fro o ejercicio. trastornos intestinales crnicos de origen incierto, angioqueratomas difusos,
hipo o anhidrosis, proteinuria y opacidades corneales.
x Los datos clnicos neurolgicos, durante la etapa temprana en Enfermedad de Fabry, incluyen: Dolor
neuroptico: punzante, sensacin de ardor bilateral en manos y/o pies de intensidad moderada a
crisis severas, que no responde a analgsicos comunes. Habitualmente, el resto de examen
neurolgico es normal; alteraciones del sistema nervioso autnomo: Gastrointestinal (diarrea y dolor
abdominal clico, recurrente, nuseas, sensacin de plenitud, vmitos, estreimiento), hipo o
anhidrosis, hipertermia, intolerancia al fro, calor y ejercicio y cefalea.
x El dolor neuroptico es un hallazgo clnico de gran relevancia en el paciente con Enfermedad de
Fabry y constituye una importante causa de discapacidad, ausentismo laboral en poblacin adulta y
de hospitalizacin en la edad peditrica. Es tpico que el dolor, de gran intensidad, aparezca de forma
paroxstica en las extremidades inferiores para despus generalizarse, denominndose crisis de
Fabry, la cual se acompaa con relativa de fiebre y aumento de la velocidad de sedimentacin
globular
x Las manifestaciones neurolgicas tardas incluyen: dficit de la vasorreactividad cerebral, sncope,
hipotensin ortosttica, enfermedad vascular cerebral (isquemia transitoria o infarto), infartos
lacunares o de la sustancia blanca.
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x La primer manifestacin de afeccin renal, en los pacientes con enfermedad de Fabry, incluye
microalbuminuria persistente. Posteriormente, se observa reduccin de la filtracin glomerular, proteinuria
franca e insuficiencia renal crnica.
x Un grupo de pacientes no presenta sntomas cardinales de la enfermedad (angioqueratomas, opacidades
corneales, acroparestesias). Sin embargo, presentan cardiomegalia o miocardiopata, denominndose
variante cardiaca. Estos pacientes, tienen actividad residual de la enzima (1 al 5% del valor normal) y
muestran hipertrofia ventricular izquierda y trastornos de la conduccin, entre la quinta y sexta dcada de la
vida.
x Las manifestaciones cardiacas incluyen hipertrofia de ventrculo izquierdo, enfermedad valvular
(especialmente insuficiencia mitral), dilatacin de aorta ascendente, enfermedad coronaria y anormalidad en
la conduccin, que pueden producir insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias e infarto al miocardio.
x Las manifestaciones cardiovasculares presentes de forma temprana, antes de los 35 aos, incluyen: trastornos
de la conduccin, bradicardia, intervalo PR corto y bloqueos.
x Las manifestaciones cardiovasculares que aparecen de forma tarda, despus de los 35 aos, incluyen: angina
de pecho, disnea, palpitaciones, mareos, sncope, edema de miembros inferiores, hipertrofia ventricular
izquierda, disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo, arritmias, trastornos de conduccin, alteraciones de la
repolarizacin ventricular izquierda, insuficiencia valvular, dilatacin de la raz artica y disautonomas.
x En la evaluacin cardiovascular de un paciente con Enfermedad de Fabry, se sugiere realizar examen clnico
cardiovascular, toma de pulsos y de presin arterial (de pie y sentado) electrocardiograma de 12 derivaciones
en reposo, medicin del ndice de Sokolov y radiografa de trax.
x Las manifestaciones dermatolgicas presentes en la Enfermedad de Fabry incluyen: angioqueratoma corporal
difuso, telangiectasias en mucosas y piel, alteraciones de la sudoracin (hipo y anhidrosis).
x Se recomienda investigar durante la exploracin fsica, la presencia de angioqueratomas. Dichas lesiones
vasculares cutneas, se caracterizan por una coloracin rojo-morado, no desaparecen con la presin y se
encuentran distribuidas principalmente en la regin gltea, ingle, ombligo y parte superior de las piernas. Las
lesiones son planas o ligeramente elevadas.
x Las manifestaciones oftalmolgicas que se presentan en la variedad clsica de la Enfermedad de Fabry son:
crnea verticilata, tortuosidad vascular conjuntival y retiniana, catarata subcapsular y fenmenos oclusivos
retinianos.
x Las opacidades corneales comienzan con un patrn difuso y progresan hasta adquirir un patrn radiado. Se
encuentran de forma casi universal en los homicigotos con la forma clsica de la enfermedad y en una alta
proporcin de las mujeres heterocigotos. Dichas lesiones no afectan la visin y se deben investigar mediante
microscopa con lmpara de hendidura.
x Las manifestaciones gastrointestinales son resultado del depsito de glucoesfingolpidos en los vasos
sanguneos mesentricos y ganglios autnomos. Se ha descrito diarrea, distensin abdominal, dolor
abdominal postprandial, saciedad temprana, prdida de peso y en menor proporcin, estreimiento, nusea y
vmito.
x Dentro de las principales manifestaciones otorrinolaringolgicas presentes en la Enfermedad de Fabry, se
incluyen: hipoacusia progresiva o sbita (especialmente en frecuencias agudas) acfenos, mareos y vrtigo.
x Otras manifestaciones menos comunes en los pacientes con Enfermedad de Fabry incluyen: bronquitis
crnica, estridor, disnea por obstruccin alveolo-capilar, anemia regenerativa y alteraciones msculo-
esqueltica debido al depsito de GL-3 a nivel de las articulaciones interfalngicas causando limitacin de la
extensin, pequeas lesiones isqumicas mltiples que originan infarto de la cabeza de fmur, metacarpianos,
metatarsianos y articulacin tmporo-mandibular.

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PRUEBAS DIAGNSTICAS
x El diagnstico de confirmacin de la Enfermedad de Fabry se establece al determinar la actividad
enzimtica de -galactosidasa A (-Gal A) en leucocitos y/o plasma y anlisis mutacional del gen
alfa galactosidasa. En caso de actividad enzimtica normal o de no encontrarse mutacin, deben
valorarse los niveles de GL-3 en plasma y orina.
x En varones homcigotos el dato definitivo para el diagnstico de la enfermedad, es la ausencia o
deficiencia de la actividad de la enzima -Gal A en plasma, leucocitos, lgrimas, tejidos obtenidos por
biopsia o en cultivo de fibroblastos. Se recomienda hacer el anlisis enzimtico para los hombres en
riesgo.
x El diagnstico de Enfermedad de Fabry en las mujeres es complejo. Si el cuadro clnico es sugestivo,
se debe demostrar el acmulo del sustrato en los tejidos (plasma, orina, tejido renal, tejido cardiaco).
El anlisis mutacional es la manera definitiva de identificar a las mujeres portadoras. Se recomienda
la evaluacin oftalmolgica, el anlisis enzimtico y el estudio gentico de la mutacin para
potenciales portadoras.
x En la mujer es esencial identificar el gen - gal A debido a que los niveles de actividad enzimtica
pueden estar en rangos de normalidad. En aquellos casos, en los que el anlisis de DNA no sea
concluyente, el estudio de GL-3 en orina y la presencia de la crnea verticilata pueden ser de utilidad
x La actividad enzimtica no es til para determinar el estatus de portadora porque presentan
niveles variables de la enzima y en algunos casos, pueden ser similares a los que presentan los
controles sanos. Se requiere de anlisis molecular.
x Una vez confirmado el diagnstico, es fundamental documentar. edad al diagnstico, edad de inicio
de los signos y sntomas, etnia de procedencia y rbol genealgico
x En la evaluacin inicial del paciente con enfermedad de Fabry, el mdico de primer contacto debe
solicitar biometra hemtica completa, qumica sangunea (glucosa, urea, creatinina, cido rico,
electrlitos sricos, examen general de orina, depuracin de creatinina y albmina en orina de 24
horas.
x En la evaluacin neurolgica de un paciente con Enfermedad de Fabry se recomienda realizar
estudios electrofisiolgicos, estudio cuantitativo sensorial, respuesta simptica de la piel, biopsia de
piel con cuantificacin de terminales libres.
x El mdico experto debe evaluar de forma individualizada, la solicitud de los siguientes estudios de
imagen: resonancia magntica convencional (secuencias T1-T2), angioresonancia intracraneal; en
casos particulares, SPECT y PET. Otros estudios que pueden ser de utilidad: Eco doppler transcraneal
y resonancia magntica con espectroscopa y mapa de coeficiente de difusin.
x Los hallazgos presentes en el examen de orina se caracterizan por: proteinuria, hematuria y lipiduria.
A travs de microscopio de luz polarizada se observan glbulos lipdicos birrefringentes con un
aspecto caracterstico de cruz de Malta. Los estudios de biopsia renal muestran una acumulacin
difusa de lpidos en clulas glomerulares, vasculares e intersticiales y un compromiso tubular en asas
de Henle y tbulos contorneados distales.
x Para evaluar la funcin renal se debe realizar bsqueda intencionada de microalbuminuria
persistente, proteinuria, disminucin del filtrado glomerular e insuficiencia renal crnica.
x La adecuada interpretacin de un examen general de orina, requiere de dos aspectos bsicos: en
primer lugar, un anlisis inmediato de la muestra (dentro de los primeros 30 minutos), que limite el
sobrecrecimiento bacteriano y, en segundo lugar, evitar la refrigeracin de las muestras, que puede
inducir precipitacin de cristales.
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x Dado que la afeccin renal en los pacientes con Enfermedad de Fabry es un factor que limita la
sobrevida, se recomienda evaluar la tasa de filtracin glomerular. En la edad peditrica puede
emplearse la frmula de Schwartz.
x Se sugiere solicitar ultrasonido renal para evaluar cambios morfolgicos previo al inicio de terapia de
sustitucin enzimtica (TRE).
x Se debe realizar biopsia renal a los pacientes que presenten microalbuminuria y/o proteinuria antes
de iniciar el tratamiento. Sin embargo, es importante destacar que algunos pacientes presentan
alteraciones histolgicas incluso antes de observarse manifestaciones clnicas o bioqumicas. La
interpretacin de la biopsia renal requiere de microscopia ptica, electrnica e inmunofluorescencia.
x En el paciente con angina, disnea, alteraciones de la repolarizacin, disfuncin ventricular por
ecocardiograma, sncope o arritmias malignas, se sugiere realizar estudio de perfusin miocrdica con
radiostopos de reposo y esfuerzo.
x En el caso en que el estudio de perfusin miocrdica resulte anormal, es de utilidad solicitar
tomografa coronaria de mltiples cortes o cinecoronariografa.
x Es recomendable realizar ecocardiograma en modo M y B (medir espesor de la pared posterior y del
septum interventricular), ndice de masa ventricular izquierda y medicin de dimetros cavitarios. Se
recomienda doppler pulsado y continuo (evaluar patrn de llenado ventricular izquierdo,
insuficiencia valvulares y fraccin de eyeccin).
x En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos de la conduccin, mareos o sncope,
se recomienda electrocardiograma ambulatorio Holter de 24 horas y calcular la variabilidad de la
frecuencia cardiaca como expresin de disautonoma.
x En los casos de pre-excitacin, taquicardias paroxsticas, aleteo auricular, fibrilacin auricular y
arritmias ventriculares malignas se sugiere realizar estudio electrofisiolgico.
x La biopsia de piel requiere anlisis por microscopa de luz y tcnica de inmunocitoqumica.
x En la evaluacin oftalmolgica se debe investigar la presencia de cornea verticilata, tortuosidad
vascular conjuntival y retinal, as como bsqueda de catarata subcapsular mediante el examen de
refraccin, biomicroscopa, tonometra y evaluacin de fondo de ojo.
x Ante la evidencia de trastornos de audicin, se recomienda realizar examen otorronolaringolgico
completo y rastreo auditivo con emisiones otoacsticas.
x Si las emisiones otoacsticas estn ausentes, se debe considerar el examen audiolgico, audiometra
tonal, logoaudiometra, acufenometra, timpanometra, impedanciometra, potenciales evocados
auditivos y electronistagmografa.

ASPECTOS GENTICOS
x La enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, producida por la
deficiencia de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa cida (-GAL-A), que afecta de forma
predominante a los varones. Tiene alta penetrancia y expresin fenotpica variable.
x El gen de la -Gal-A se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma X (locus Xq22.1). El
gen codifica un polipptido de 429 aminocidos, incluyendo un pptido seal de 31 aminocidos,
tiene 12 kilobases de largo y contiene 7 exones.

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x Los padres afectados por la enfermedad no transmitirn el gen defectuoso a ninguno de sus hijos
(no se presenta transmisin varn-varn) pero s a todas sus hijas.
x Algunos hombres con hallazgos clnicos de Enfermedad de Fabry tienen actividad enzimtica
residual (3 10%), por lo que tienen una expresin moderada de la enfermedad. El diagnstico es
tardo, relacionado con manifestaciones clnicas de una cardiomiopata de etiologa no conocida
(variante cardiaca)
x Las mujeres portadoras, quienes algunas veces presentan manifestaciones clnicas de la enfermedad,
tienen una posibilidad del 50% de transmitir el gen defectuoso a sus hijos o hijas.
x Las mujeres pueden tener manifestaciones clnicas de la Enfermedad de Fabry, que se pueden
explicar por el fenmeno de lionizacin, que es la inactivacin al azar de uno de los cromosomas X
que ocurre en todas las mujeres. Si el gen afectado se encuentra en el cromosoma X activo,
entonces la mujer podr presentar manifestaciones clnicas de la enfermedad.
x Debido a la lionizacin del cromosoma X, algunos heterocigotos presentan Enfermedad de Fabry
leve, moderada o clsica.
x En hombres, el diagnstico clnico se confirma por la deficiencia de la enzima -Gal A. La gran
mayora tienen actividad enzimtica nula o muy disminuida (1 2% del promedio de los valores en
individuos sanos) y presentan el fenotipo clsico de la enfermedad, con afeccin sistmica.
x El rbol genealgico debe ser realizado en cada paciente que presenta Enfermedad de Fabry, por un
mdico o enfermera con experiencia en consejo gentico. El acceso a los servicios de gentica debe
estar disponible. Se sugiere obtenerse consentimiento informado por escrito previo a la toma de
muestras de cualquier estudio gentico. La confidencialidad entre los miembros de la familia debe
mantenerse en todo momento.
x Se debe investigar los familiares susceptibles de padecer la enfermedad, ofrecindoles la realizacin
de un estudio clnico, bioqumico y molecular, as como la posibilidad de efectuarse un diagnstico
prenatal si procediese.
x Las mutaciones causantes de la Enfermedad de Fabry, en su mayora son exclusivas para cada
familia. Se reportan mutaciones de novo, por lo que el no tener historia familiar, no descarta el
diagnstico de Fabry. La correlacin genotipo:fenotipo es limitada y no es posible predecir la
severidad o progresin de la entidad o el tipo de rganos involucrados, a partir de las mutaciones.
x De las mutaciones reportadas en la literatura, las localizadas en regiones codificantes son las ms
frecuentes (entre ellas las de sentido equivocado y las que generan un codn de paro prematuro).
Siguen en frecuencia, los rearreglos del gen y las de procesamiento del mensajero.
x El diagnstico prenatal para Enfermedad de Fabry requiere como primer paso determinar el sexo
del feto. Los varones homicigotos pueden ser identificados antes de nacer haciendo ensayos para
establecer un fenotipo XY y mediante la determinacin de la actividad de la -Gal A.
x En los fetos masculinos en riesgo, con mutacin ya identificada en la familia, se debe realizar
estudio enzimtico o anlisis del DNA en las vellosidades corinicas (entre la novena y dcima
semana de gestacin), o en cultivo de amniocitos. Si la mutacin familiar se conoce, es factible
tambin realizar el diagnstico preimplantacin.
x No existen pruebas de laboratorio para realizar el diagnstico prenatal de Enfermedad de Fabry en
mujeres. Si se conoce la mutacin familiar, pueden identificarse a los fetos femeninos heterocigotos
antes del nacimiento.

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TRATAMIENTO FARMACOLGICO
x La administracin de terapia de reemplazo enzimtica (TRE) en pacientes sintomticos con
Enfermedad de Fabry, para prevenir el dao a largo plazo y los sntomas, produce efectos benficos
sobre el dolor, funcin cardiovascular y en la funcin neurosensitiva del paciente. La funcin renal,
evaluada mediante la tasa de filtracin glomerular, se estabiliza posterior a la administracin de la
TRE durante un perodo de 6 meses. Existe evidencia de que la administracin de TRE reduce el
deposito de GL-3 en miocitos cardiacos.
x Se recomienda iniciar la administracin de TRE en portadores con manifestaciones clnicas
substanciales y en todos los varones afectados tan pronto como sea posible, para prevenir el dao
irreversible en rganos mayores.
x El efecto de la administracin de la TRE depende de la fase de la enfermedad en la que se encuentra
el paciente, por lo que se recomienda su administracin en pacientes con fibrosis miocrdica
localizada de forma temprana, debido a que reduce la hipertrofia y mejora la funcin del ventrculo
izquierdo.
x No hay suficiente evidencia a travs de estudios de evaluacin econmica sobre el costo-utilidad de
la administracin de TRE en pacientes con Enfermedad de Fabry, se asume que la terapia restaura el
estado de salud y favorece una esperanza de vida normal.
x La administracin de agalsidasa beta en pacientes con Enfermedad de Fabry, ha mostrado eficacia
para reducir la acumulacin de GL3 en las clulas endoteliales de capilares drmicos superficiales, as
como del nivel plasmtico de GL-3 (basal promedio de 15.9 ug/ml y reduccin a la cuarta semana
de 6.3 ug/ml (p=0.001) [valor normal de GL-3 < 7.03 ug/ml).
x La dosis recomendada de agalsidasa beta es de 1 mg/kg de peso cada dos semanas.
x La dosis de administracin de agalsidasa beta es de 1 mg/kg de peso (en un volumen de 500 ml
cada dos semanas, con una velocidad de infusin de 15 mg/hora, en un tiempo mnimo de infusin
de 2 horas. Se recomienda la administracin de premedicacin con antihistamnicos, analgsicos y
esteroides
x La premedicacin puede incluir paracetamol 1 gramo va oral, una hora antes de la infusin. En caso
de que el paciente experimente fiebre o calosfros, puede emplearse ibuprofeno 400 mg va oral.
x Un ensayo clnico multicntrico, aleatorio, placebo controlado, fase III, con seguimiento a 20
semanas, confirm la seguridad y eficacia de agalsidasa beta, en dosis de 1mg/kg, administrada
cada 2 semanas a 58 pacientes con Enfermedad de Fabry. Al final del estudio la eliminacin del
depsito de GL-3 en clulas endoteliales capilares del rin, corazn y piel fue significativamente
mayor en el grupo de pacientes que recibi el frmaco 69% (20/29) versus el grupo que recibi
placebo (0/29) (p<0.001).
x Un ensayo clnico abierto, multicntrico, fase II, evalu la eficacia, seguridad y farmacocintica de la
administracin de agalsidasa alfa (0.2 mg/kg) en 22 pacientes con Enfermedad de Fabry y falla
renal (9 pacientes en dilisis y 13 pacientes con historia de transplante renal). Durante un
seguimiento promedio de 12 meses, se observ una reduccin significativa de globotriaosilceramida
a las 27 semanas de tratamiento (basal 4.76 0.47 nmol/ml con reduccin a 2.73 0.32
nmol/ml, p<0.001). La reduccin global fue del 43%. No se observ una mejora estadsticamente
significativa en la tasa de filtracin glomerular.
x Se recomienda administrar una dosis de 0.2 mg/kg de peso de agalsidasa alfa cada dos semanas.
Las dosis iniciales se pueden administrar en un lapso promedio de hasta 4 horas, siendo posible
reducir este tiempo, hasta un mnimo de 40 minutos.

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x La administracin de agalsidasa alfa en pacientes con Enfermedad de Fabry y falla renal, es bien
tolerada y tiene un perfil de seguridad similar al observado en pacientes con la enfermedad y sin
involucro renal. Existe evidencia consistente, de que la administracin de agalsidasa alfa reduce el
nivel plasmtico y urinario de de GL-3 dentro de los 3 y 6 meses de iniciada la TRE
x Los principales eventos adversos asociados con la TRE incluyen reacciones asociadas con la infusin.
Destacan por su frecuencia: fiebre, nusea, cefalea, vmito, congestin nasal, rinitis, dolor en trax,
prurito, temblor, disnea, somnolencia y acroparestesia
x Las reacciones post-infusin de agalsidasa beta generalmente son leves y tolerables (fiebre, nusea,
cefalea, calosfro y congestin nasal). Se observan entre la quinta y sptima infusin, coincidiendo
con la seroconversin.
x Con relacin al manejo de las reacciones de hipersensibilidad leves (sensacin de calor, lagrimeo,
congestin nasal, urticaria menor o localizada, hormigueo perifrico y purito), se debe: 1. Disminuir
la velocidad de la infusin a la mitad, 2. Administrar difenhidramina 50 mg va oral o inyectable en
5-10 minutos cada 12 horas, 3. S los sntomas desaparecen volver a la velocidad previa en forma
escalonada (15 - 30 minutos) y 4. S la severidad de los sntomas aumenta, detener la infusin.
x Ante la presencia de reacciones moderadas (disnea leve, urticaria generalizada, nuseas, vmito,
taquicardia, prurito generalizado, tos, sibilancias leves, enrojecimiento y angiodema) se debe: 1.
Detener infusin, 2. Administrar difenhidramina 50 mg va oral o inyectable, 3. S hay sntomas
respiratorios administrar salbutamol va inhalacin, s persisten los sntomas respiratorios
adrenalina 1:1000, 0.30 a 0.50 ml subcutneo (contraindicado en cardipatas), 4. Hidrocortisona
100 mg inyectable y 5. Detener infusin s los sntomas aumentan en severidad o persisten.
x Ante reacciones severas (disnea, obstruccin de va area, arritmias, hipotensin y choque), se
debe: 1. Detener inmediatamente infusin, 2. Administrar adrenalina 1:1000, 0.30 a 0.50 ml
subcutneo en extremidad superior, 3. Difenhidramina 50 mg intravenoso cada 8 horas, 4.
Hidrocortisona 100 mg intravenoso, 5. Para sntomas respiratorios, emplear salbutamol
(inhalatorio/nebulizacin), 5. Emplear oxgeno suplementario, 6. Estricto control de lquidos y 7.
Reanimacin cardiopulmonar.
x Se ha reportado el desarrollo de anticuerpos isotipo IgG en un 53 a 88% en los pacientes a los que
se administra agalsidasa beta y en el 21% de los pacientes que reciben agalsidasa alfa
x Con relacin a la seguridad a largo plazo de la administracin de agalsidasa beta en dosis de 1mg/kg
cada dos semanas en 58 pacientes, se registro la presencia de anticuerpos IgG contra agalsidasa
beta en el 89.7% (52/58). El tiempo promedio de seroconversin se presento a las 6 semanas.
x En pacientes en quienes se documenta seroconversin, se ha observado una reduccin 4 veces en
el ttulo de anticuerpos a los 30 meses de seguimiento. Es importante destacar que la presencia de
anticuerpos no afecta la eficacia de agalsidasa beta a largo plazo, al demostrarse la disminucin
persistente de GL-3 en plasma, y la eliminacin sostenida de GL-3 en capilares cutneos y la
preservacin sostenida de la funcin renal.
x La administracin de TRE durante 12 meses en 9 pacientes con Enfermedad de Fabry y
cardiomiopata demostr una disminucin en el engrosamiento de la pared posterior del ventrculo
izquierdo y del septo interventricular (p<0.001), as como reduccin de la rigidez del ventrculo
izquierdo con mejora significativa de la funcin diastlica.
x La frecuencia de reacciones post-infusin de agalsidasa alfa fue del 29%, encontrndose dentro de
las principales manifestaciones: congestin nasal, nusea, fiebre, cefalea y calosfros

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x La evidencia es consistente con relacin a que la administracin de TRE es segura y efectiva para
reducir el nivel plasmtico y urinario de GL-3, mantener estable la funcin renal, y eliminar el
depsito de GL-3 en el endotelio vascular renal. Otros estudios han documentado reduccin del
dolor neuroptico y en las anormalidades de la sudoracin.
x Las variables asociadas con progresin renal pese a la administracin de agalsidasa beta son: edad >
40 aos, proteinuria basal > 2 gramos en 24 horas y esclerosis glomerular > 50% pre-tratamiento.
x El involucro renal previo al inicio del tratamiento en el paciente con Enfermedad de Fabry
incrementa la probabilidad de progresin renal y es un predictor de falla renal.
x En pacientes que no tienen evidencia de glomeruloesclerosis extensa mediante biopsia renal y
proteinuria grave, se recomienda la administracin de agalsidasa beta, ante un incremento en la
posibilidad de alcanzar estabilizacin efectiva de la funcin renal.
x En nuestro medio an no es factible recomendar la aplicacin general en domicilio de la TRE. Las
limitaciones observadas en otros pases, se relacionan con la dificultad de tener un acceso venoso,
disposicin de consumibles, el manejo de reacciones adversas y la administracin de premedicacin.
Sin embargo, es necesario y factible estandarizar su administracin ambulatoria en las unidades
mdicas del Instituto .

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ALGORITMOS
Algoritmo 1. Escenarios de diagnstico gentico en Enfermedad de Fabry

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Algoritmo 2. Escenarios de diagnstico gentico en Enfermedad de Fabry

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 Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento en Enfermedad de Fabry

Algoritmo 3. Escenarios de diagnstico gentico en Enfermedad de Fabry

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