DERLEME Hacettepe Tp Dergisi 2007; 38:48-54

Epigenetik hastalklar ve tedavi yaklamlar

Gamze Bora1, Hayat Erdem Yurter2

1
Aratrma Grevlisi, Hacettepe altm materyali olan DNA molekl, nkleotid olarak adlandrlan kk ya-
niversitesi Tp Fakltesi
Tbbi Biyoloji Anabilim Dal,
K p talarnn birlemesiyle olumaktadr. DNAnn yaps ve nkleotidlerin di-
zilii bir canlnn tm hcrelerinde ayn olmakla birlikte, hcreler aras farkllklar
Ankara
gen ifadesindeki deiikliklerden kaynaklanmaktadr. DNA dizisinden bamsz
2 olarak gen ifadesinde meydana gelen kaltsal deiiklikler epigenetik olarak adlan-
Prof. Dr., Hacettepe
niversitesi Tp Fakltesi drlmaktadr. Gen ifadesi temel olarak iki mekanizmayla dzenlenmektedir [1]:
Tbbi Biyoloji Anabilim Dal, 1. Transkripsiyonu aktive eden ve basklayan proteinlerin aktivitelerinin d-
Ankara
zenlenmesi,
2. DNA ve kromatinde meydana gelen kovalent modifikasyonlar (epigenetik
kontrol).

EPGENETK MEKANZMALAR
Epigenetik mekanizmalar, evresel etkenler ve henz tanmlanmam baz fak-
trlerin de katksyla epigenotip ad verilen bir profil kurulmaktadr. Genotipin bu
profil zerindeki yansmasyla fenotip ortaya kmaktadr (ekil 1) [1].
Epigenetik mekanizmalar ana balkta toplanmaktadr [2]:
1. DNA metilasyonu,
2. Histon modifikasyonlar,
3. RNA ile indklenen sessizleme (RNA-induced silencing).
Bu mekanizmalarn birlikte almas sonucu gen ifadesinde kaltsal deiiklik-
ler meydana gelmektedir. Mekanizmalarn herhangi birindeki hata, genlerin ifade-
sinin ar artmasna veya basklanmasna neden olarak epigenetik hastalklara yol
amaktadr [2].

DNA metilasyonu
DNA metilasyonu en ok allan epigenetik mekanizma olup, gen ifadesinin
basklanmasn salamakta, embriyonik geliim, transkripsiyon, kromatin yaps,
X-kromozom inaktivasyonu, genomik imprintingin dzenlenmesi ve kromatin
kararllnn korunmasnda fonksiyon grmektedir [3]. DNA metilasyonu, DNA
metil transferaz (DNMT) enzimleri tarafndan katalizlenmekte ve DNA genellikle
CpG blgelerindeki sitozinden (C) metillenmektedir. Genomda tekrar dizilerinin
ve transpozonlarn bulunduu heterokromatinin CpG blgelerinde metilasyon
oran yksek grlmekte, bu sayede transkripsiyon basklanmakta ve transpozon-
larn genom ierisindeki hareketi engellenerek kromozomun kararl halde kalma-

48 HACETTEPE TIP DERGS

 Epigenetik hastalklar ve tedavi yaklamlar

DNA metilasyonu arasnda direkt iliki olduunu gs-

A
evresel etkenler
Genotip Fenotip
Epigenotip
Tanmlanmam faktrler
B
CAGT
CAGT cagt
CAGT
cagt
ekil 1. A: Genetik etkileimler. B: Epigenetiin ematik gsterimi:
genotip, nkleotidlerin yan yana diziiliyle olumakta, epigenotip
ise bu dizilie anlam ve deiik ifade biimleri kazandrmaktadr.
s salanmaktadr [2,3]. CpG adacklar ise genlerin
promotor blgelerinde bulunan, yaklak 500 baz ifti
uzunluunda ve %55ten fazla CG ieren, metilasyon
oran dk olan korunmu dizilerdir [2]. DNA meti-
lasyonunun, transkripsiyon faktrlerinin balanmas-
n engelleyerek veya metilli DNAya balanan protein
kompleksleri sayesinde kromatin yapsn deitirerek
genlerin ifadesini basklad dnlmektedir.
Histon modifikasyonlar
Histon modifikasyonlar kromatin yap ve fonksi-
yonunu deitirmeleri nedeniyle epigenetik modifier
olarak bilinmektedir [2]. Histon modifikasyonlaryla
teren almalar bulunmaktadr. karyotik hcrelerde
DNA, be tip histon proteini ile paketlenerek nkle-
ozom yapsn oluturmaktadr [4]. Bir genin ifade edil-
mesi, histon proteinleri-DNA arasndaki paketlenme-
nin gevemesi ve nkleozom yapsnn yer deitirmesi
olarak bilinen remodelling sonucu mmkn olmakta-
dr [5]. Histon proteinlerinin amino ucunda asetilas-
yon, metilasyon, fosforilasyon, ubiqutinizasyon, ADP-
ribozilasyon ve sumozilasyon gibi eitli posttranslas-
yonel modifikasyonlar grlmektedir. Modifikasyonla-
rn histonlarn elektrostatik ykn etkileyerek kroma-
tin yapsn deitirdii ve protein kompleksleri iin ta-
nma blgesi oluturduu dnlmektedir. Bylece
histon-DNA ve histon-histon ilikisi etkilenmekte, DNA
paketlenmesi, replikasyonu, tamiri ve gen ifadesinin
kontrol gibi birok biyolojik olay kontrol edilebilmek-
tedir. Modifikasyonlar tek balarna veya farkl kombi-
nasyonlarda bulunarak kromatine baz anlamlar ykle-
mekte veya bu anlamlar deitirebilmektedir [6-9].
zerinde en ok allan histon modifikasyonu
asetilasyondur [6]. Histonlarn asetilasyonu histon ase-
til transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim
aileleri tarafndan dzenlenmektedir (ekil 2). Negatif
ykl asetil grubunun histon proteininin amino ucu-
na taklmasyla pozitif ykl lizin aminoasiti ykn
ksmen kaybetmekte, kromatinde geveme meydana
gelmekte, transkripsiyon faktrlerinin genlerin pro-
motor blgelerine ulamalar kolaylamakta ve bu sa-
yede transkripsiyon gereklemektedir. Asetilasyon ge-
ri dnml olarak gerekleen bir olaydr. Lizin ami-
noasitinden asetil grubunun kartlmasyla kromatin
tekrar kondense olmakta ve transkripsiyon basklan-
maktadr. Kromatinin belli bir blgesinde histonlarn
asetile olmas, o blgenin transkripsiyonel adan aktif
olduunu gsterirken, deasetile olmas transkripsiyo-
nun basklandn gstermektedir [7].

As

HAT
As

HDAC As

Deasetile histon proteinleri As

(inaktif) Asetile histon proteinleri
(aktif)

ekil 2. Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu. HAT: Histon asetil transferaz, HDAC: Histon deasetilaz.

Cilt 38 Say 1 2007 49

Bora ve Erdem Yurter
RNA ile indklenen sessizleme (RNA-induced silencing)
RNAlarn, histon modifikasyonlarnn ve DNA me-
tilasyonunun balamas iin itici g oluturduu, bu
sayede heterokromatin blgenin oluumuna katkda
bulunarak kaltsal olarak sessizletirilmesini salad
dnlmektedir [2].
Son yllarda, kodlamayan RNA (non-coding RNA)
ad verilen baz kk RNA molekllerinin epigenetik
srete rol aldklar gsterilmitir. rnein; RNA interfe-
rans olarak bilinen, posttranskripsiyonel ve posttrans-
lasyonel sessizletirilmelerde grevli olan miRNA
(micro RNA), siRNA (small-interfering RNA) ve X kro-
mozom inaktivasyonundan sorumlu olan XIST RNA [1].
EPGENETK HASTALIKLAR
ou hastaln temelinde, genotipe gre daha ka-
rarsz olan epigenotipin yatt dnlmektedir. Epi-
genetik profilin hatal olmasna neden olan mutasyon-
lar (epimutasyon) sonucu ortaya kan hastalklar epi-
genetik hastalklar olarak bilinmekte ve ana grup al-
tnda incelenmektedir [1,10].
1. Imprinted hastalklar
Genomik imprinting, belirli bir genin ifadesinin
ebeveyne bal olarak deimesidir. Normalde anne ve
babadan gelen allellerde ifade farkllklar bulunmakta
ve sadece bir allel ifade edilmektedir (mono-allelic exp-
ression). rnein; inslin-byme faktr-2 geninin
paternal alleli ifade olurken, maternal alleli ifade edil-
mez [11]. Bu mekanizmay etkileyen mutasyonlar ne-
deniyle ortaya kan hastalklar imprinted hastalk-
lar olarak bilinmektedir.
Baz genler dokuya zgl olarak da imprinted ka-
rakter kazanabilmektedir. rnein; ubiquitin protein li-
gaz 3 geninin, beyinde sadece maternal alleli ifade olur-
ken, dier dokularda her iki allel de ifade edilmektedir
[11]. Imprinted genlerin byk ounluunun by-
me ve davranlarla ilikili olduu gsterilmitir. Bu
genler ounlukla beyinde ifade olmakta, bu nedenle
fenotipte sklkla zeka gerilii grlmektedir [12].
Imprinted genlerde, DNA metilasyonunun kayb
ya da kazanm sonucu (Loss of imprinting) allele-z-
gl gen ekspresyon profili bozularak hastalklar mey-
dana gelmektedir. Bu duruma en iyi rnek Beckwith-
Wiedemann sendromu (BWS) olup, 11p15.5 blgesin-
de bulunan sekiz imprinted gende eitli mutasyon-
lar/imprinting kayplar nedeniyle, maternal genle-
rin ekspresyonlarnda azalma ve paternal genlerin
ekspresyonlarnda art grlmektedir. Ayrca, 11. kro-
mozomun her ikisinin de babadan gelmesi sonucu or-
taya kan Uniparental Disomy (UPD) de ayn feno-
tipe yol amaktadr [3].
50
Dier bir imprinted hastalk olan Angelman
sendromu ise tek bir gende meydana gelen mutasyon-
lar sonucu olumaktadr. 15q11-q13te yer alan ubiqu-
itin protein ligaz 3 geninin normalde maternal alleli
eksprese olmakta, fakat bu hastalarda eitli mutasyon-
lar/imprinting kayplar sonucu bu allelin, dolaysy-
la genin ifadesi basklanmaktadr [12,13].
Ayrca, Prader-Willi sendromu (PWS), Russell-Silver
sendromu ve psdohipoparatiroidizm de imprinted
hastalklar olarak bildirilmitir.
2. Kromatin yap deiimiyle ortaya kan hastalklar
Kromatin yapsn deitiren trans ve cis pozisyonu
mutasyonlar sonucu ortaya kan hastalklardr [1].
Trans pozisyonu hastalklar kromatin yapsnn
dzenlenmesinde grevli proteinleri kodlayan genler-
de meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya k-
maktadr (ekil 3). Bu mutasyonlar normal veya imp-
rinted genlerde grlebilmekte ve ortaya kan hasta-
lklarda genellikle birden ok organ sistemi etkilen-
mektedir (pleitropik etki). rnein; ICF (immunodefi-
ciency, centromeric insability and facial anomalies
syndrome) sendromu, de novo DNMT enzimini kod-
layan gendeki mutasyonlardan kaynaklanmakta ve
heterokromatin blgelerde genomik kararszlk grl-
mektedir [3].
A
Trans
pozisyonundaki
mutasyonlar
5 3
3 5
B
Cis
pozisyonundaki
mutasyonlar
5 CATGCCGCCGCCGCCGGAATCGCGCG 3
3 GTACGGCGGCGGCGGCCTTAGCGCGC 5
ekil 3. Trans ve Cis pozisyonu mutasyonlar. A: Trans pozisyonu
mutasyonlar: kromatin yapsnn dzenlenmesinde grevli protein-
leri kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar. B: Cis pozisyonu
mutasyonlar: DNAda meydana gelen mutasyonlar.
HACETTEPE TIP DERGS

Trans pozisyon hastalklar olarak Rett sendromu,
Xe bal -talasemi/mental retardasyon sendromu
(ATR-X), Immunousseous dysplasia-Schimke tipi, Ru-
binstein-Taybi sendromu ve metilentetrahidrofolat re-
dktaz (MTHFR) yetmezlii bilinmektedir.
Cis pozisyonu hastalklar ise, DNAda meydana ge-
len mutasyonlar sonucu kromatin yapsnn etkilen-
mesiyle ortaya kmaktadr (ekil 3). Cis pozisyon has-
talklarndan Frajil X sendromu, FMR1 geninin 5
ucundaki CGG l tekrar saylarnn artmas sonucu
ortaya kmaktadr. Normal bireylerde 6-54 aras gr-
len l tekrar says, Frajil Xli bireylerde 200-1,000
tekrara kadar ulamaktadr. Tekrar saylarnn artmas
sonucu promotor blgedeki CpG adacklarnda meti-
lasyon artmakta, histonlarn deasetilasyonu sonucu
kromatin kondanse olarak genin ifadesi basklanmak-
tadr [3,14]. Ayrca, locus control region (LCR) deles-
yonu, - ve - talasemi ve fasiyo skapulo hmeral
muskler distrofi (FSHD) cis pozisyon hastalklar ola-
rak bildirilmitir.
3. Kanser
DNA metilasyonu ve kanser arasndaki iliki ilk kez
1983 ylnda ortaya kartlm, kanser hcre genomla-
rnn normale gre hipometile olduu gsterilmitir.
Genomdaki tekrar dizilerinin hipometilasyonuyla
transpozonlar aktive olarak genomik kararszlk ve bu-
na bal yeniden dzenlenmeler meydana gelmektedir
(ekil 4). Ayrca, metilasyon kaybnn da hastaln cid-
diyetini ve metastaz etkiledii bilinmektedir [3]. Kan-
ser hcrelerinde gene-zgl hipermetilasyonlar da g-
rlmektedir. Hipermetilasyon genellikle CpG adackla-
rnda meydana gelmekte, kromatin yapsn deitire-
rek gen ifadesini basklamaktadr. Hcre dngsnde,
sinyal iletim yolunda, DNA tamirinde ve apopitozda
Tekrar dizileri/Transpozonlar
(hipermetile)
Hipometilasyon
Mitotik rekombinasyon,
genomik kararszlk
KANSER
ekil 4. DNA metilasyonu ve kanser.
Cilt 38 Say 1 2007
Epigenetik hastalklar ve tedavi yaklamlar
grev alan tmr basklayc genlerin promotor blge-
lerindeki hipermetilasyonla bu genlerin ifadesi bask-
lanmaktadr (ekil 4). Bu durum kanser hcrelerine b-
yme ve oalma avantaj salamakta, metastaz kolay-
latrmaktadr.
Tmr basklayc genlerin inaktive olabilmesi iin
her iki allelinde de mutasyon bulunmas gerekmektedir
(Knodsonn Two-Hit Modeli). Ailesel kanserlerle yap-
lan almalar, tmr basklayc genlerin bir allelinde
mutasyon bulunduunu, dier allelin ise hipermetilas-
yonla basklandn gstermitir [15].
Global metilasyon profilinin deiimi dnda,
imprinted genlerdeki DNA metilasyon kayb ya da
kazanm da kanser geliimine neden olmaktadr. Hc-
re bymesinde ve oalmasnda grev alan imprin-
ted bir genin normalde sessiz olan alleli, metilasyon
kaybyla aktive olarak genin ifadesini arttrabilmekte-
dir. rnein; kolon, akcier, karacier, over kanserlerin-
de ve Wilms tmrnde inslin byme faktr-2 ge-
ninin normalde sessiz olan maternal allelinde oluan
metilasyon kaybyla gen ifadesindeki art sonucu kan-
ser olumaktadr [3]. Bu durumun tersine, hcre by-
mesini durdurmakta grev alan imprinted bir genin
normalde aktif olan alleli, metilasyon art sonucu
inaktive olarak gen ifadesini basklayabilmektedir. r-
nein; siklin-baml kinaz inhibitrn kodlayan ge-
nin normal hcrelerde maternal alleli ifade edilmekte
ve gen rn hcre dngsn durdurmaktadr.
Wilms tmrlerinin %10unda bu gende metilasyon
art grlmtr [3].
DNA metilasyon profilindeki deiiklikler kanserin
tansnda, yatknln saptanmasnda, kemoteraptik
ajanlara verilen cevabn ve yan etkilerin nceden belir-
lenmesinde belirleyici olarak kullanlabilmektedir
[16,17].
Tmr
basklayc gen
Normal hcre
CpG adacklar
(hipometile)
Hipermetilasyon
Transkripsiyonun basklanmas,
tmr basklayc gen
ekspresyonu kayb
51
Bora ve Erdem Yurter

TEDAV YAKLAIMLARI te, replikasyon srasnda yeni sentezlenen zincirin yap-

Son yllarda, insanlarda grlen ou hastaln
epigenetik temellerinin olduunun anlalmas zeri-
ne, epigenetik hatalarn dzeltilmesi amacyla yrt-
len ila aratrma-gelitirme almalar hz kazanm-
tr. DNA metilasyon ve histon modifikasyon profilini
deitirebilen ila aday bileikler gelitirilmeye bala-
narak preklinik ve klinik aamalara geilmitir (Tablo
1). Gelitirilen ila adaylar arasnda en ok mit vade-
den bileikler DNMT inhibitrleri ve HDAC inhibitr-
leridir [2].
DNMT inhibitrleri
DNMT inhibitrleri etki mekanizmalarna gre,
nkleozid analou olan ve olmayan bileikler olmak
zere iki snf altnda incelenmektedir (Tablo 1). Nkle-
ozid analoglar, DNA bazna benzer bir yap gstermek-
sna katlmaktadr [10]. DNAnn yapsna katlan bile-
iklerle DNMTler arasnda kovalent balar kurulmakta,
enzimin aktif hale gemesi engellenerek yeni sentezle-
nen zincirin hipometile olmas salanmaktadr (ekil 5)
[2,16]. Bu ekilde etki gsteren 5-azasitidin, miyelodisp-
lastik sendromun tm tiplerinde kullanlmak zere
Food and Drug Administration (FDA) tarafndan
onaylanmtr [18]. Nkleozid analoglarnn miyelotok-
sik etkilerinin olduu ve sitopeniye yol atnn gste-
rilmesi zerine, nkleozid analou olmayan bileiklerin
gelitirilmesi almalar arlk kazanmtr [10]. Bu bi-
leiklerden RG108 ve EGCG metiltransferazn aktif
merkezine, prokain ve prokainamid ise hedef dizilere
balanarak enzimin aktivitesini engellemektedir. rne-
in; yeil aydaki temel polifenol olan EGCG [(-)-epi-
gallocatechin-3-gallate]nin kanser hcrelerine uygu-
lanmasyla DNA metilasyonunda azalma saptanmtr.

Tablo 1. DNMT ve HDAC inhibitrleri, uygulama alanlar ve klinik aamalar

DNMT inhibitrleri Hastalk Klinik aama
Nkleozid analou 5-azasitidin Miyelodisplastik sendrom FDA onayl
olan bileikler 5-azasitidin Solid tmrler Faz II
Desitabin Miyelodisplastik sendrom Faz II
Desitabin Lsemi Preklinik
Zebularin Mesane kanseri Preklinik
Nkleozid analou Prokainamid Prostat kanseri Preklinik
olmayan bileikler Prokain Meme kanseri Preklinik
EGCG Serviks kanseri Preklinik
(epigallocatechin-3-gallate)
HDAC inhibitrleri Hastalk Klinik aama
Hidroksamatlar TSA Meme kanseri Preklinik
(trikostatin A)
TSA Ovaryum kanseri Preklinik
SAHA Solid tmrler Faz I/II
(suberoylanilide hydroxamic acid)
SAHA Lsemi Faz I/II
Siklik tetrapeptidler Depsipeptid Lsemi Faz I/II
Depsipeptid Melanom Preklinik
Depsipeptid Kolon kanseri Preklinik
Apisidin Lsemi Preklinik
Ksa zincirli ya asitleri Valproik asit Bipolar hastalklar Rutin kullanmda
Valproik asit Meme ve ovaryum kanseri Preklinik
Fenil butirat Miyelodisplastik sendrom, lsemi Faz I
Benzamidler MS-275 Solid tmrler Faz I
CI-994 Solid tmrler Faz I
Elektrofilik ketonlar Triflorometil ketonlar Kanser Preklinik
-ketonamidler Kanser Preklinik
DNMT: DNA metiltransferaz, HDAC: Histon deasetilaz, FDA: Food and Drug Administration.

52 HACETTEPE TIP DERGS

 Epigenetik hastalklar ve tedavi yaklamlar

CH3 A
(metil grubu) HAT
DNA metiltransferaz
(DNMT)

Nkleozid
analou
olmayan
inhibitrler Metilsiz DNA
NH2
N N B
HDAC
O N
Nkleozid
Riboz analou
olan inhibitrler
DNMT inhibitr

ekil 5. DNA metiltransferaz inhibitrlerinin etki mekanizmalar.

C O
Antiaritmik ilalar olan prokain ve trevi prokainami- O
O HDACi
N HN
din ise kanser hcrelerinde, CGce zengin dizilere ba-
O
lanarak metiltransferazn hedef blgelere balanmas- NH HN O

n engelledii ve hipermetile olan tmr spresr gen- O

lerin tekrar aktive olmalarn saladklar dnlmek-

tedir [19]. HDAC

HDAC inhibitrleri
HDAC inhibitrleri, histon asetilasyonunu salaya- ekil 6. HDAC inhibitrlerinin etki mekanizmalar. A: HAT enzimi
rak baz genlerin ifadesini deitirebilmekte, ayrca histonlara asetil grubu ekleyerek genin ifade olmasn salar.
transkripsiyon faktrleri ve tmr basklayc proteinler B: HDAC enzimi histonlardan asetil grubunu kartarak gen ifadesini
gibi histon olmayan baz proteinlerin asetilasyonunu basklar. C: HDAC inhibitrleri, HDAClar inhibe ederek histonlarn
asetilli halde kalmasn salar.
arttrarak biyolojik aktiviteleri etkilemektedir. HDAC
inhibitrleri uygulanarak histonlarn deasetilasyonu
n dzelttii ve fonksiyonel protein dzeyini arttrd
engellenmekte, histonlar asetilli halde kalmakta ve
bilinmektedir [26-28]. Kaltsal bir poliglutamin tekrar
transkripsiyonun sreklilii salanmaktadr (ekil 6)
hastal olan Huntington hastalnda ise transkripsi-
[20,21].
yon reglasyon bozukluu olabilecei dnlerek ya-
HDAC inhibitrleri ile yaplan in vivo almalar,
plan fare almalarnda SAHAnn kan beyin bariyeri-
tmr bymesini ve metastaz nemli lde azalt-
ni geerek beyinde histon asetilasyonunu arttrd ve
tklarn gstermitir. rnein; ksa zincirli ya asitle-
fare beyninde grlen motor bozukluklarn dzelttii
rinden butirik asitler ve trevleri kolon, prostat, endo-
gsterilmitir [29].
metriyal ve servikal karsinomlarda allm, kanserli
la aday olan DNMT ve HDAC inhibitr gruplar
hastalarda hcre siklusunu etkileyerek blnmeyi dur-
tek balarna, birlikte veya kemoterapi, radyoterapi gibi
durduu, farkllama ve apopitozu uyard gsteril-
eitli sitotoksik ajanlarla kombine olarak uygulanabil-
mitir [22].
mektedir [2,10].
HDAC inhibitrleri, farkl biyolojik fonksiyonlar
Epigenetik hatalarn genetik hatalara gre ilala da-
etkilemeleri nedeniyle epigenetik hastalklar snfna
ha kolay tedavi edilebilecei dnlmekle birlikte,
girmeyen, spinal muskler atrofi, Huntington hastal,
epigenetik hastalklarn tedavisi iin mit vadeden bile-
diyabet ve paraziter infeksiyonlarn aratrlmasnda,
iklerin baz dezavantajlar bulunmaktadr. Epigeno-
epigenomda deiiklik yaratmak amacyla kullanlmak-
mun geri dnml doas gerei, uygulanan bileik-
tadr [23-25]. rnein; ocukluk a en sk grlen ka-
lerin etkileri ksa dnem olmakta ve hastann hayat bo-
ltsal hastalklarndan olan spinal muskler atrofiden
yu ila kullanm gerekmektedir. DNMT ve HDAC inhi-
sorumlu olan Survival Motor Neuron (SMN) geni
bitrleri ise nonspesifik etkileri nedeniyle global hipe-
zerinde yaplan almalarda, ksa zincirli ya asidi
rasetilasyona, deasetilasyona ve demetilasyona neden
grubuna giren HDAC inhibitrlerinin splicing hatas-

Cilt 38 Say 1 2007 53

Bora ve Erdem Yurter

10. Peedicayil J. Epigenetic theraphy-a new development in

De novo
Epigenetik
MEGDI
Model
Kaltsal Genetik
ekil 7. MEGDI model.
olaca dnlmesine ramen klinik almalara deer 17. Laird WP. The power and the promise of DNA methylation
grlmektedir [10].
Kaltsal hastalklarda genotipte grlen mutasyon-
larn yan sra epigenotipin deimesine neden olan
mutasyonlarn da nemli olduunun anlalmas, ara-
trmalara farkl bir boyut kazandrmtr. Monogenik ve
oligogenik hastalklarn olumasnda genetik, epigene-
tik ve de novo mutasyonlarn katks olduunu savu-
nan MEGDI Modeli (mixed epigenetic and genetic and
mixed de novo and inherited model) ileri srlmtr
(ekil 7) [10].
DNA kaltm mekanizmalar detayl olarak bilin-
mekle birlikte, epigenetik profilin nasl kaltld he-
nz aklanamamtr. 2003 ylnda balatlm olan n- 23. Imamura-Takigawa H, Sekine T, Murata M, Takayama K,
san Epigenom Projesi (Human Epigenome Project)nin
tamamlanmasyla epigenetik profilin aydnlatlmas,
kaltm mekanizmasnn anlalmas ve epigenetik has-
talklar iin yeni tedavi imkanlarnn yaratlmas mm-
kn olacaktr.
Kaynaklar
1. Jiang Y, Bressler J, Beaudet LA. Epigenetics and human di-
sease. Annu Rev Genet 2004; 5:479-510.
2. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones AP. Epigenetics in hu-
man disease and prospects for epigenetic therapy. Nature
2004; 429:457-63.
3. Robertson DK. DNA methylation and human disease. Na-
ture Rev Genet 2005; 6:597-610.
4. Cooper MG, Hausman ER. The cell a molecular approach.
3rd ed. USA, 2004: 150-4.
5. Klung SW, Cummings RM. Genetik kavramlar (concepts of
genetics. 6. baskdan eviri, ev. Ed. ner C.). 2002: 434-42.
6. Strahl DB, Allis D. The language of covalent histone modi-
fications. Nature 2000; 403:41-5.
7. Grant AP. A tale of histone modifications. Genome Biol
2001; 2:1-6.
8. Peterson LC, Laniel M. Histones and histone modifications.
Curr Biol 2004; 14:546-51.
9. Lizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone
modifications. Curr Opin Genet Dev 2003; 13:154-60.
pharmacology. Indian J Med 2006; 123:17-24.
11. Strachan T, Read PA. Human molecular genetics 3. USA,
2004: 301-5.
12. Walter J, Paulsen M. Imprinting and disease. Semin Cell
Dev Biol 2003; 14:101-10.
13. Fridman C, Koiffmann PC. Genomic imprinting: genetic
mechanisms and phenotypic consequences in Prader-Willi
and Angelman syndromes. Genet Mol Biol 2000; 4:715-24.
14. Chandler PS, Kansagra P, Hirst CM. Fragile X (CGG)n repe-
ats induce a transcriptional repression in cis upon a linked
promotor: evidence for promotor mediated effect. BMC
Mol Biol 2003; 4:1471-2199.
15. Jones AP, Baylin BS. The fundamental role of epigenetic
events in cancer. Nature Rev Genet 2002; 3:415-8.
16. Miyamoto K, Ushijima T. Diagnostic and therapeutic appli-
cations of epigenetics. Jpn J Clin Oncol 2005; 35:293-301.
markers. Nature Rev Genet 2003; 3:253-66.
18. Kaminkas E, Farrell TA, Wang CY, Sridhara R, Pazdur R. FDA
drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza)
for injectable suspension. The Oncologist 2005; 10:176-82.
19. Brueckner B, Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: old
and new drugs for an epigenetic cancer therapy. Trends
Pharmacol Sci 2004; 25:551-4.
20. Marks AP, Miller T, Richon V. Histone deacetyalses. Curr
Opin Pharmacol 2003; 3:344-51.
21. Rosato RR, Grant S. Histone deacetylase inhibitors: insights
into mechanisms of lethality. Expert Opin Ther Targets
2005; 9:809-24.
22. Lindemann KR, Johnstone WR. Histone deacetylase inhibi-
tors: promising candidates for chemotherapeutic drugs. Ge-
ne Ther Mol Biol 2004; 8:61-74.
Nakazawa K, Nakagawa J. Stimulation of glucose uptake in
muscle cells by prolonged treatment with scriptide, a histo-
ne deacetylase inhibitor. Biosci Biotechnol Biochem 2003;
67:1499-509.
24. Amber LM, zcan S. Glucose regulates insulin gene transc-
ription by hyperacetylation of histone H4. J Biol Chem
2003; 278:19660-6.
25. Colletti LS, Myers WR, Darkin-Rattray JS, et al. Broad spect-
rum antiprotozoal agents that inhibit histone deacetylase
structure-activity relationships of apicidine. Bioorg Med
Chem Lett 2001; 11:107-11.
26. Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrate
increases SMN expression in vitro: relevance for treatment
of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet 2003; 12:1-7.
27. Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. Valproic acid
increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient
cells. Ann Neurol 2003; 54:647-54.
28. Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. Valproic acid incre-
ases the SMN2 protein level: a well-known drug as a poten-
tial therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet
2003; 12:2481-9.
29. Hockly E, Richon MV, Woodman B, et al. Suberoylanilide
hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, amelio-
rates motor deficits in a mouse model of Huntingtons dis-
ease. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:2041-6.

54 HACETTEPE TIP DERGS