AGUA PARA USOS

FARMACUTICOS

ngela Aguilar de Leyva

AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Excipiente ms empleado en el campo

farmacutico
Propiedades fisicoqumicas
Disolvente excelente para sustancias inicas y polares
Lquido fisiolgico
Inocuo para el organismo
Aplicaciones
Vehculo para preparados farmacuticos
Lquido de lavado de maquinaria, frascos y envases
Medio de transferencia trmica

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AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Contaminantes del agua

Grupos contaminantes
1. Materia inorgnica disuelta
2. Materia orgnica disuelta
3. Slidos en suspensin
4. Microorganismos
5. Contenido coloidal
6. Gases

El tratamiento depender de la composicin

qumica del agua y de los principales
contaminantes que estn presentes
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 AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Contaminantes del agua

Minerales Componentes orgnicos
1. Calcio y magnesio 1. Alcanos clorados
2. Productos aromticos
Ms 2. Hierro y manganeso
3. Fenoles
frecuentes 3. Silicatos
4. Alcoholes
4. Dixido de carbono 5. teres
5. Sulfuro de hidrgeno
6. Fosfatos
7. Cobre
8. Aluminio
9. Metales pesados
Arsnico
Plomo
Cadmio
10. Nitratos

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AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Contaminantes del agua

Microorganismos BIOFILM
1. Algas
2. Protozoos
Cryptosporidium
Giardia
3. Bacterias
Pseudomonas
Gram (-)
Escherichia coli y coliformes

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AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Tipos de agua
1. Agua purificada
Lquido lmpido, incoloro, inodoro e inspido
Obtenida por desmineralizacin del agua potable
(destilacin, intercambio inico)
Empleada en la fabricacin de la mayora de las FF
Cumple con requisitos segn farmacopea:
Lmites de acidez y alcalinidad
Concentracin de aniones y cationes tolerados
Sustancias oxidables
Residuo seco
Pureza microbiolgica

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AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Tipos de agua
2. Agua para preparacin de inyectables
Obtenida por destilacin a partir de agua
potable o purificada
Libre de pirgenos
Utilizada en la preparacin de medicamentos
de uso parenteral
Excipiente acuoso
Disolucin o dilucin de preparados parenterales
de preparacin extempornea

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 AGUA PARA USOS FARMACUTICOS

Tipos de agua
3. Agua para preparacin de inyectables
Tipos
Agua para preparaciones inyectables a granel
Vehculo para la preparacin de estas formas farmacuticas
Tras su obtencin se recoge y conserva en condiciones que
eviten cualquier tipo de contaminacin
Agua estril para preparaciones inyectables
Agua para preparados inyectables a granel distribuida en
recipientes adecuados cerrados y esterilizados por calor
Ausencia de pirgenos garantizada
Exenta de partculas en suspensin al ser examinada

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

1. DESTILACIN
Separa un lquido de los slidos disueltos en l o
bien los lquidos componentes de una mezcla.
Separacin por cambio de estado fsico
(vaporizacin). Los componentes de la mezcla se
someten a condiciones de evaporacin
diferenciales.
Dependencia de P y T
Requiere aporte de E

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MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
Tipos de destiladores
Destilador de efecto simple
Destilador de doble efecto
Destilador por termocompresin

Optimizacin de destiladores:
Aprovechamiento de E y minimizacin de la
cantidad de agua para refrigeracin.
Alimentacin con agua desmineralizada por
bipermutacin.

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 1. 1. Destilacin por efecto simple
Evaporador:
Alimentacin constante con agua
Calentamiento del agua
Deflector: evita arrastre de gotculas
de lquido no destilado
Condensador:
Condensacin de vapores
Refrigeracin mediante el agua que
se va a destilar, la cual circula por la
camisa que rodea al serpentn
(precalentamiento previo a
introduccin en evaporador)
Material de ambos: acero inoxidable
o vidrio neutro para evitar cesin de
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impurezas al agua
 1. 2. Destilacin por efecto doble
Diseado para recuperar caloras.
Caldera de primer efecto:
Calentamiento por serpentn por el
que circula vapor de agua
sobrecalentado o por resistencias
elctricas.
P > 1 atm. H2O hierve a
T>100C(P=1.5atm. Teb=110C)
Caldera de segundo efecto:
Llega vapor generado en caldera 1
(110C)
P = 1atm. H2O hierve a
100C

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 1. 2. Destilacin por efecto doble
Condensador:
Condensacin en el serpentn del agua procedente
de la caldera 2
Cesin de caloras al agua con la que se alimentan
las calderas
Refrigerante:
Atravesado por serpentn alimentado con agua
potable
Enfriamiento del agua ya condensada procedente de
caldera 2
Unin con agua condensada procedente de la
caldera 1 (al ceder calor para calentar el agua de la
caldera 2 se condensa)

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1. 3. Destilacin por termocompresin
Destilacin a P ligeramente inferior
a la atmosfrica
Condensacin del vapor mediante
compresin, sin necesidad de
refrigeracin
Aparato calentado por electricidad y
calorifugado
Funcionamiento
1. Alimentacin de la caldera (A) con
agua descalcificada o desionizada
2. Calentamiento del agua en caldera
a 96C mediante resistencias (C)
3. Puesta en marcha del compresor
(F): disminucin de P en la caldera
(A) y sobrepresin en condensador
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(B)
1. 3. Destilacin por termocompresin
4. Ebullicin del agua de la caldera a 96C
5. Conduccin del vapor de agua por circuito hasta el compresor
(F) P>1atm y T aprox. 96C
condensacin del vapor por tuberas y en el condensador (B)
6. Liberacin de caloras hacia la caldera (A)
aumento de la T del H2O que alimenta el sistema.
7. Enfriamiento del agua en el serpentn (G), precalentando el
agua que entra en la caldera

Alto rendimiento calorfico

Sistema ms utilizado en la industria farmacutica
Obtencin de unos 10000 l/h

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
2. Ultrafiltracin

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
2. Ultrafiltracin

Tcnica basada en separacin segn el

tamao y conformacin.
No retiene iones (debe complementarse con
desionizacin)
Composicin del ultrafiltro:
Poliamidas
Polisulfonas
Acetato de celulosa.

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

2. Ultrafiltracin
Parmetros:
Umbral de separacin: menor pm que puede ser retenido.
Intervalo de eficacia: intervalo de pm que separa.
Especfica para retener contenido coloidal
Elimina contaminantes orgnicos como endotoxinas
(puede usarse para obtener API)
Se puede aplicar antes de la OI o desionizacin para
proteger las membranas de OI o columnas desionizadoras
del contenido coloidal.
Se puede usar como ltimo tto. para obtener agua purificada
o calidad inyectable.

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio inico
Zeolitas. Al introducirse en disolucin clcica, el Ca2+
desplaza al Na+ sin que se modifique su estructura
cristalina. Proceso reversible.
Silicoaluminatos alcalinos hidratados (permutitas).
Eliminan Ca2+ y Mg2+ (ablandamiento del agua),
cediendo Na+. Proceso reversible.
Resinas cambiadoras de iones.
Compuestos sintticos insolubles de esqueleto
macromolecular y estructura reticular tridimensional.
Iones intercambiadores (contrain) unidos a grupos polares
(in fijo)
Intercambio entre iones intercambiadores e iones con la
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misma carga en el medio acuoso (electroneutralidad)
 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Resinas cambiadoras de iones.
Obtencin:
Condensacin de formaldehdo con fenol o con una amina
(urea)
Copolimerizacin del estireno con divinilbenceno (ms
utilizadas)
Segn los grupos polares que se incorporen al esqueleto
macromolecular las resinas se clasifican en:
Catinicas:

Grupos sulfonados (resinas catinicas fuertes)

Grupos carboxlicos (resinas catinicas dbiles)
Aninicas:

Grupos amonio cuaternario (resinas aninicas fuertes)

Grupos amino terciarios y secundarios (resinas aninicas
dbiles)

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Resinas cambiadoras de iones.
Proceso de intercambio inico
Resina de intercambio catinico fuerte
R-SO3H + Na+ R-SO3Na + H+
Resina de intercambio aninico fuerte
R-N+-(CH3)3OH- + Cl- R-N+(CH3)Cl- + OH-

Resinas catinicas:
Originan agua sin cationes, pero cida
Resinas aninicas:
Originan agua sin aniones, pero bsica

Se conectan resinas catinicas y aninicas en serie y se

neutralizan los grupos H+ con los grupos OH-
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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Las resinas deben regenerarse
peridicamente usando:
Solucin cida fuerte resinas
catinicas
Solucin bsica fuerte resinas
aninicas
La calidad del agua se valora en base a la
resistividad del agua producida.
Inconveniente: gran produccin de
aguas residuales contaminantes
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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Electrodesionizacin continua

Elimina materiales ionizables contenidos en el

agua alternativa a la desionizacin
tradicional
No requiere productos qumicos para regenerar
las resinas campo elctrico las
regenera electroqumicamente (menor
produccin de aguas residuales contaminantes)
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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Electrodesionizacin continua

El campo elctrico ayuda a minimizar el

crecimiento bacteriano en el lecho de la resina.
Normalmente se instalan a continuacin de los
sistemas de OI eliminan contaminantes
no eliminados por OI

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio inico
Electrodesionizacin continua
Intervienen:
Resinas de intercambio inico (aninicas y catinicas)

Membranas semipermeables aninicas y catinicas

alternadas

Corriente elctrica continua entre dos electrodos (ctodo

y nodo)

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
3. Intercambio inico
Electrodesionizacin continua

Compartimento fuente entra agua con

compuestos ionizables y sale desionizada.
Relleno por resinas de intercambio inico, conductoras de la
corriente elctrica que incrementan el transporte de iones.

Compartimentos de desecho o de rechazo

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

3. Intercambio inico
Electrodesionizacin continua
Ambos compartimentos delimitados por membranas
aninicas y catinicas dispuestas alternativamente. No
son permeables al agua, siendo los iones transferidos
desde el compartimento fuente (a travs de las
membranas) a los compartimentos de desecho gracias a
la
Creacin de un campo elctrico externo, por la
instalacin de electrodos que atraen a los iones de
carga opuesta contenidos en el agua.

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

4. smosis inversa
smosis:
Al ponerse en contacto dos soluciones
salinas de diferente concentracin,
separadas por una membrana
semipermeable (slo permite paso de
agua a su travs), el agua pasa de la
solucin menos concentrada a la ms
concentrada hasta alcanzar el equilibrio.

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

4. smosis inversa
Esquema representativo de smosis
inversa
A y B = solucin salina y agua
respectivamente
Paso de agua pura desde B hacia A
hasta que la presin producida por la
columna de lquido en el
compartimento A anula el flujo de
agua pura (se alcanza el equilibrio
osmtico. P hidrosttica = P osmtica
de solucin A)
Si se aplica sobre A P > P osmtica
flujo continuo de agua pura en sentido
inverso (sales retenidas en la
membrana)

smosis inversa 30
 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA

4. smosis inversa
Tratamiento previo de agua:

Descalcificacin
Decloracin con filtro de carbn activo
en el caso de que se utilicen membranas de poliamidas

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
4. smosis inversa
Retencin en membranas:
90 al 99% de la mayora de minerales disueltos
100% materias coloidales
Tipos de membranas
Membranas de acetato de celulosa
Soportan fuerte caudal por unidad de superficie
Se utilizan en forma plana arrollada en espiral
Membranas de poliamidas aromticas
Menor caudal especfico
Fabricacin en forma de fibra hueca (mayor superficie
por unidad de volumen)
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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
4. smosis inversa Esquema de una unidad de
smosis inversa
Agua atraviesa la
membrana bajo el efecto
de la P
Recogida de un efluyente
concentrado en continuo

En la prctica suele
disponerse en serie un
sistema de smosis
inversa seguido de un
sistema de intercambio
inico (se reduce la
frecuencia con la que hay
que regenerar las resinas)

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 MTODOS DE OBTENCIN DE AGUA
PURIFICADA
Columna smosis Ultrafiltracin Destilacin
desionizadora inversa
Sales minerales +++ ++1 0 +++
Mol. Orgnicas +2 +++3 ++3 +++
Coloides 02 +++ +++3 +++
Sol. Suspendidos 0 +++ +++ +++
Microorganismos 0 +++ +++ +++
pirgenos 0 +++ +++ +++
Anotaciones:
0: no eliminacin; +: eliminacin dbil; ++: eliminacin ms o menos importante; +++:
eliminacin total o casi total.
1: 80 90% segn tamao de los iones; 2: las sustancias ionizadas (inicas) pueden ser
retenidas; 3: la retencin slo es total a partir de cierto Pm (300 Da en OI y 10000 Da en UF)
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 AGUA PARA INYECTABLE

Los requerimientos son los del agua purificada,

y adems debe estar libre de pirgenos

Normalmente se prepara por destilacin

Lmites microbianos especificados.

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 AGUA PARA INYECTABLE
Especificaciones de pureza qumica:
Agua purificada y agua calidad inyectable
Especificaciones de pureza qumica (USP)
pH: 5-7
Componentes Valores cuantificados
(mg/l), < a:
Cloruros 0,5 (Cl-)
Sulfatos 1,0 (SO42-)
Amonio 0,3 (NH4+)
Calcio 4,0 (Ca2+)
CO2 (25C) 5,0
Metales pesados 1,0 (Cu)
Sust. Oxidables 0,8 (O2)
Slidos totales 10,0
NO2- , NO3- 0,2 (NO3-)

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 AGUA PARA INYECTABLE
Especificaciones de pureza biolgica:
Agua purificada y agua calidad inyectable: especificaciones
biolgica
agua calidad
inyectable
origen especificacin agua purificada
(ausencia total de
pirgenos)

USP < 100 u.f.c. /ml < 50 u.f.c. /ml.

FDA < 50 u.f.c. /ml. < 10 u.f.c. /ml

(no pseudomonas)
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 AGUA PARA INYECTABLE

Pirgenos

Origen: materia orgnica residual presente en el agua

procedente de la contaminacin microbiana.

Inducen la aparicin de fiebre al administrarse por va i.m. o i.v.

Garantizar ausencia en agua para inyectable

Mantener el agua destilada continuamente a 7080 C como
mnimo hasta su utilizacin

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 AGUA PARA INYECTABLE
Control de pirgenos
Inyeccin del agua a conejos por la vena marginal de la
oreja, colocando sonda en el ano conectada a un detector de
temperatura.
Ensayo de endotoxinas bacterianas (lipopolisacridos de
origen bacteriano): Ensayo LAL
LAL (limulus amebocyte lysate) = lisado de clulas sanquneas
procedente de un tipo de cangrejo americano (Limulus
polyphemus)
Al mezclar disolucin con endotoxinas con disolucin de este
lisado

Turbidez, precipitacin o gelificacin de la mezcla

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 AGUA PARA INYECTABLE
Control de pirgenos
Ensayo de endotoxinas bacterianas: Ensayo LAL
Reaccin en presencia de:
Ciertos cationes divalentes
Sistema enzimtico coagulante
Protena capaz de coagular que aporta el lisado
Dependencia de la velocidad de reaccin:
Concentracin de endotoxina
pH
temperatura
Realizacin en condiciones que eviten la contaminacin
microbiana
Lmite de endotoxinas bacterianas para el agua para
inyectable establecido en la farmacopea: 0.25 UI/ml

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 Almacenamiento del agua

Agua purificada
Recipientes de acero inoxidable
Filtro de carcter hidrfobo de 0.45mm para controlar el aire
que penetra en el depsito
Recirculacin entre dos recipientes como mnimo
Radiacin UV para controlar la contaminacin microbiolgica
Agua para inyectable
Considerar carcter apirgeno
Calderas o tanques especiales de acero inoxidable
Recirculacin continua
Mnimo a 70C

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 PLANTA DE TRATAMIENTO DE
AGUA
Filtracin
Descalcificacin Filtracin
Agua potable Silex/Antracita gradual
Cartuchos
Anillo de filtrantes
distribucin (5 0.5 m)

Tanques de
almacenamiento

Destilacin
Desionizacin smosis
Ultrafiltracin inversa
Electrodesionizacin
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