Agosto 8, 2017

Ciclo menstrual

Conceptos importantes:

- Pulsatilidad de GnRH y sus ciclos aqu manipulamos la fertilidad a travs de la anticoncepcin hormonal
- Produccin de gonadotrofinas: interaccin del eje hipotlamo-hipfisis-ovario y su relacin con el ciclo del
endometrio.
- Hiptesis de las dos clulas (produccin de andrgenos) estrgenos y progesterona del ovario dan las
caractersticas sexuales secundarias a las mujeres y pueden mantener el embarazo una vez ocurrido.

El fin teleolgico de esta unidad anato-histo-funcional es la reproduccin humana.

En la prctica clnica, el manejo del ciclo menstrual tiene que ver tanto con el perodo reproductivo, como de la etapa
posterior (menopausia). Por otro lado, las consultas por flujos rojos son muy frecuentes y en su gran mayora no
revisten patologa, sino que demuestran el desconocimiento de las mujeres respecto de su propio ciclo sexual.

Amenorrea: es la ausencia de regla por ms de tres ciclos. Esta puede ser primaria o secundaria. La primera corresponde
a las que ocurren en mujeres que nunca han tenido regla y la secundaria se ve en aquellas mujeres que ya han tenido
regla. La primera causa de amenorrea es el embarazo. Una vez descartado el embarazo, pensar en causas endocrinas,
metablicas, anatmicas, etc.

El ciclo menstrual es un complejo entramado anatomo-histo-funcional que implica el reflejo a nivel endometrial del
funcionamiento del eje hipotlamo-hipfisis-ovario. En este eje existe una interaccin relacionada con hormonas que se
secretan en la adenohipfisis bajo un efecto constante y cclico de la GnRH hipotalmica. El sentido de la ovulacin es
producir progesterona para que el endometrio, que ya ha crecido a expensas de estradiol, madure a fin de poder
sostener al producto de la concepcin hasta el momento que alcance los vasos sanguneos y pueda nutrirse a partir de la
sangre materna.

Entre la tercera y cuarta semana de

gestacin aparecen las clulas
germinales primordiales en el intestino
posterior. stas migran y proliferan por
mitosis, llegando al mesonefro y
ubicndose en la cresta gonadal entre la
6 a 8 semana. Las ahora ovogonias se
introducen por los conductos meso y
paramesonfricos y en un determinado
momento, aproximadamente 1/3 de
ese pool entran en meiosis, quedando
en un estado quiescente de la primera
profase (diploteno), pasando a
denominarse ovocitos primarios, donde permanecern hasta la pubertad, cuando se reactiva la meiosis I durante cada
ciclo menstrual. Ahora se llaman ovocitos primarios (a esta altura son 1-2/3). De ah en adelante persiste el proceso de
mitosis y meiosis, de tal manera que a las 20 semanas (5 meses) en los ovarios hay una poblacin enorme de clulas
germinales en diferentes etapas. Para el quinto mes de gestacin se estima que han llegado a su nmero mximo, unos

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7 millones. En este punto comienza a haber una atresia, especialmente de las ovogonias y al sptimo mes de gestacin
la mayora de las ovogonias ha degenerado, excepto algunas pocas que estn ms superficiales y se han rodeado de
clulas epiteliales planas (folculos primordiales). Al nacer la mujer tiene aproximadamente 600.000-800.000 ovocitos
primarios. Durante la infancia la mayora de los ovocitos se han vuelto atrsicos, de modo que al momento de la
pubertad slo quedan unos 40.000, de los cuales menos de 500 sern ovulados. Esto determina la cantidad de folculos
que van a llegar a la menopausia. Por esta razn este aparato hormonal y citogentico que es el ovario (en realidad el
rgano funcional no es el ovario, sino que el folculo) se acaba en la menopausia, al acabarse los folculos.

El folculo tiene dos funciones principales:

- Citognico: entrega el vulo para ser fecundado

- Hormonal (cclica): produciendo estradiol y progesterona

Folculo primordial:

Lo importante es que el folculo primordial es el ovocito rodeado de algunas clulas intersticiales, fundamentalmente
clulas de la granulosa. Estas se hallan separadas de las clulas tecales mediante la membrana basal, la que determina la
necesidad de un fenmeno de cooperacin intercelular entre las clulas de la granulosa y de la teca, ya que en este
sector no pueden penetrar los vasos sanguneos en primera instancia (de aqu radica la importancia de la hiptesis de las
dos clulas). Al proliferar las clulas de la granulosa secretan el lquido folicular, rico en 17-b-estradiol y estradiol,
hormonas que dan las caractersticas sexuales secundarias a las mujeres, implicadas en la maduracin endometrial,
crecimiento del epitelio mamario, mantiene la predominancia del osteoblasto y la captacin de calcioa nivel seo,
mantiene el trofismo activo del tejido genitourinario.

Se trata, en suma, de la unidad reproductiva fundamental, hallndose quiescente hasta que se active en algn ciclo
menstrual.

El crecimiento folicular est determinado por muchas hormonas, fundamentalmente la FSH.

- Unidades fundamentales de la reproduccin.

- No estn en desarrollo.
- Poblacin de reserva.
- Formado por:
o Ovocito inmaduro.
o Clulas granulosas (CG).
o Lmina basal (matriz extracelular), fuera de la granulosa. Importante recordar que la irrigacion llega
slo hasta aqu.

Folculo primario:

- Proceso de citodiferenciacin
- CG plano a cbico.
- Zona pelcida (entre el ovocito y la granulosa). Material glicoproteico ovocitario.
- Aumenta mitosis aumenta folicular.
- Aumentan R-FSH estimulando proliferacin CG
- CG 4-5 capas celulares
- Folculo 120 um

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Folculo secundario:

- CG: 4-5 capas celulares.

- folicular de al menos 120um
- Folculo estructura simtrica, ovocito al centro.
- Migracin celular desde el estroma ovrico hacia la lmina basal formacin de teca interna y externa.
- Expresin R-E2 en CG.
- Irrigacin llega hasta slo lmina basal (vasos de neoformacin)

Folculo terciario:

- Aparece Antro (CG producen lquido folicular, rico en estradiol)

- Aparicin GAP
o CG - ovocito
o Teca
- Teca interna R-LH capacidad de sintetizar andrgenos
- CG FSH P450 arom E2
- E2 accin proliferativa celular por R-nuclear induccin expresin
protooncogenes.

Las clulas de la teca y de la granulosa tienen este fenmeno de cooperacin

en la produccin de estradiol.

Folculo preovulatorio:

Cuando alguien est por ovular el folculo preovulatorio puede llegar a medir 25mm. A partir de esto se pueden decir:

o Seguimiento folicular ecogrfico transvaginal para ver cuando un folculo es preovulatorio

o Si este folculo se rompe y libera lquido folicular puede producir fenmenos de dolor e irritacin
peritoneal sndrome de mittelschmerz (folculo roto, Sd. De ovulacin dolorosa, todos diagnsticos
diferenciales de abdomen agudo en paciente de edad frtil). Este es un diagnstico diferencial de
apendicitis cuando es en el lado derecho o de fenmeno inflamatorio pelviano agudo cuando es a la
izquierda. Esto es siempre importante preguntarlo, sobre todo en mujeres jvenes que consultan por
dolor abdominal y que no usan mtodos anticonceptivos (importante conocer FUR, caractersticas del
ciclo menstrual y uso de anticoncepcin). Puede romperse un folculo cerca de un vaso, con
extravasacin de sangre y provocar un hemoperitoneo.
- Proliferacin CG y acumulacin de fluido folicular en el antro
- Gran sntesis de E2 y andrgenos por la teca interna
- Crecimiento folicular bajo efecto de FSH y LH

Ciclo menstrual: duracin promedio de 28 das.

- Polimenorrea: cuando el ciclo dura menos de 21 das.

- Oligomenorrea: cuando el ciclo dura ms de 35 das.
- Amenorrea: ausencia de regla en tres ciclos (90 das)

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En el endometrio tenemos una fase proliferativa y secretora que fundamentalmente dependen de los tipos de
hormonas que estn secretndose.

En la fase proliferativa el endometrio crece producto del efecto del estradiol que cada
da aumenta ms la secrecin plasmtica. Esto hace que arquitectnicamente el
endometrio aumente el rea de clulas endometriales. Sin embargo estas an no
estn preparadas para recibir el embarazo. Una vez que ocurre la ovulacin se
produce un switch de estrgenos a progestgenos, que es un esteroide ovrico que
hace que el endometrio se vascularice mucho y adems las glndulas endometriales
comienzan a secretar mucho glicgeno y varias protenas (glicoprotenas y glucosa).
Esto es en la fase secretora, donde se prepara para el embarazo (se conoce como
efecto decidual y depende de una buena actividad del cuerpo lteo). Si no hay
embarazo sobreviene la menstruacin. Por lo tanto la menstruacin es el reflejo del
buen funcionamiento e interacin de hormonas con el eje hipotlamo-hipfisis-ovario y el tejido endometrial.
Indirectamente nos dice que la paciente est frtil.

Fases del crecimiento endometrial

1. Proliferativa o folicular:
o Proliferan glndulas endometriales
o Proliferacin del epitelio vascular
o Desarrollo de los folculos ovricos
o Secrecin de estrgenos
2. Secretora o ltea
- Duracin constante
- Glndulas endometriales en estado secretor
- Cuerpo lteo
- Endometrio glndulas tortuosas, secretoras, edema estromal, reaccin decidual

Integracin del ciclo:

Para que lo anterior suceda debe

haber una perfecta conexin entre
hipotlamo, la adenohipfisis (que
secreta FSH y LH) y los esteroides
sexuales que estn siendo secretados
en el ovario.

En el sistema porta-hipofisiario la
GnRH es liberada de forma pulstil,
teniendo su actividad sobre las clulas
de la adenohipfisis, a diferencia de
las hormonas que se secretan en la
neurohipfisis que son liberadas
directamente desde los ncleos
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suprapticos paraventriculares del hipotlamo, que son la ADH y la oxcitocina.

La GnRH es un decapptido que dura de 2-3 minutos en el plasma y su efecto depende del patrn pulstil y no de la
cantidad en que se libera, con lo que estimula la liberacin de gonadotrofinas (LH y FSH, hormonas que comparten la
subunidad ). Luego que la mujer ovula el cuerpo lteo produce progesterona. Esta ltima mantiene inhibido el ciclo
mediante feedback negativo, lo que provoca pulsos muy lentos de GnRH (mayores a 180 minutos o 3 horas), con lo que
se produce muy poca FSH (produccin, no liberacin). Cuando la frecuencia de los pulsos es ms corta, 60 90 minutos,
se libera ms FSH. Aqu se demuestra la compleja y fina interaccin de las hormonas esteroidales del ovario con el
hipotlamo. Este es el circuito que se manipula con los anticonceptivos, mediante progestgenos.

Para detener la ovulacin se administra progesterona. Por esta razn lo ms importante de los anticonceptivos
hormonales, sea por la va que sea, es el progestgeno, el que mantiene inhibido los ciclos menstruales. Por esta razn
los anticonceptivos tambin tienen estrgenos, para hacer crecer el endometrio y cuando haya deprivacin de
estrgenos producir el sangrado, simulando la regla. Los estrgenos adems, por otro tipo de feedback a nivel de
hipfisis, tambin suprimen FSH/LH, sin embargo es mucho menos eficiente que los progestgenos, razn por la cul no
son tiles anticonceptivos slo con estrgenos. Como conclusin podemos decir que todos los anticonceptivos
hormonales, vienen diseados para producir un patrn de sangrado lo ms parecido a la menstruacin, pero su
componente ms importante es el progestgeno, al provocar anovulacin.

Respecto del cuerpo lteo, ste desaparece al cabo de 14 das, con lo que disminuyen los niveles de progesterona, lo
que desinhibe el ciclo al acortar los pulsos de GnRH y la consiguiente produccin de FSH. Llegado un momento, se
produce tanta FSH que se pierde el feedback a nivel hipotalmico, lo que provoca el peak de LH. Este peak produce al
cabo de 24-48 horas la ovulacin.

-HCG es producido en primera instancia por el trofoblasto.

Hiptesis de las 2 clulas (esteroidognesis ovrica): clulas de la granulosa y de la teca interna

Las clulas de la granulosa no poseen la capacidad de sintetizar andrgenos, por falta de enzima, y adems no reciben
irrigacin (por la presencia de la lmina basal), por lo tanto no tienen de donde obtener colesterol. Por esta razn deben
importar los andrgenos desde la teca para poder producir estrgenos, lo que implica una cercana cooperatividad entre
estos 2 tipos celulares. El ser humano tiene pobre capacidad de sintetizar colesterol a partir de acetil-coA, por lo que
debemos obtenerlo de fuentes exgenas. Esto hace necesario que el aparataje endocrino sea irrigado para poder
producir los esteroides, en este caso andrgenos (androstenediona) en las clulas tecales. En este circuito, el colesterol
exgeno es transportado e ingresado a las clulas de la teca. En sus lisosomas el colesterol es escindido del LDL. De ah
hace su ingreso a la mitocondria gracias a la protena StAR (protena reguladora esteroidognica aguda), donde se
produce la pregnelonona, la que viaja al citoplasma y REL para seguir su va de sntesis. Como la teca no tiene la
capacidad de segur sintetizando esteroides, necesita la ayuda de las clulas de la granulosa para tomar la
androstenediona y convertirla en estradiol. StAR es dependiente de gonadotrofinas y en la medida que se expresa ms
FSH, StAR funciona ms, con la consiguiente aumento en la produccin de esteroides. Esto hace que tenga sentido el rol
de la FSH en la produccin de estrgenos.

Entonces segn la teora de las 2 clulas, la teca interna, estimuladas por los R-LH, transforma colesterol en andrgenos.
Por su parte las CG transforman andrgenos a estrgenos, fundamentalmente estradiol, gracias a una P450 aromatasa
especfica para este fin.

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 - LH teca interna andrgenos
- Andrgenos transportados a CG
- FSH CG P 450 aromatasa
- CG andrgenos estrgeno

Obs protena StAR: media el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna para la
produccin de pregnelonona. Por ello tiene un rol en la regulacin aguda de la sntesis de esteroides.

Obs En el ovario poliqustico esto no ocurre porque la P450 est daada.

Ovulacin

El folculo finalmente se rompe por una interaccin de fuerzas de presin internas y externas y la accin de varias
enzimas proteolticas hacen desaparecer la membrana basal, con lo que se libera el vulo. Este fenmeno est
precedido por un peak de LH que ocurre unas 36 hrs antes aproximadamente. El Factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) permite la proliferacin de neovascularizacin, la que llega directamente a las CG, con lo que pueden
captar directamente el colesterol. Con esto ya no necesita a la teca y la desecha.

Al romperse el folculo, si llega a hacerlo cerca de un vaso que queda sangrando, se puede producir un cuerpo lteo
hemorrgico, un folculo roto sangrando con hemoperitoneo, etc. Las alternativas clnicas son variadas: puede existir
irritacin peritoneal con blumberg presente y sin sangrado (slo debido al lquido folicular), puede haber sangrado con
blumberg, cuerpo lteo a tensin con blumberg, etc. Pensar siempre en todas estas alternativas en paciente femenino
en edad frtil, las que pueden pasar como un abdomen agudo quirrgico no ginecolgico.

Es necesario saber que el ovario no es el aparato que produce las hormonas. Es solo un contenedor. De hecho los
nombres de corteza, hilio y mdula estn mal puestos, ya que en la corteza en realidad no estn las clulas germinales,
es epitelio cuboideo del peritoneo que lo envuelve. Lo que pasa es que se meten los cordones en el estroma y ah salen
las ovogonias que vienen migrando del intestino posterior.

Cuando se tiene el peak de LH (a esta altura se est produciendo harta progesterona, junto con el aumento constante de
la secrecin de estrgeno), tambin se produce un aumento de las enzimas que degradan la membrana basal. Esto hace
que el folculo que est dentro tenga mayor posibilidad de romperse de manera espontnea. Adems se activan
prostaglandinas que hacen que el poco mioepitelio que lo rodea se contraiga. As el folculo se rompe y libera el vulo
para que sea tomado por la trompa.

Luego de la ovulacin viene el proceso de luteinizacin que implica la produccin especficamente de progesterona.

OBS Anticoncepcin de emergencia: es con levonogestrel (un progestgeno). Cuando se da en dosis muy altas y la
paciente ovul no sirve para nada, pero si no ha ovulado, eventualmente esta dosis tan alta podra detener la ovulacin.
Entonces esto sirve pero tiene un 70% de efectividad a las 72 horas. Por esta razn es un mal mtodo.

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Fase ltea:

En esta primera fase los pulsos de GnRH

son cada 3-5 horas y despus en la segunda
fase son cada 90-120 minutos. Basta esto
nada ms para que ocurra el influjo de esta
informacin a la hipfisis. El cuerpo lteo
(que dura 14 das) viene con muerte
programada, ya al noveno da comienza el
fenmeno de apoptosis. Lo nico que lo
puede sostener por ms tiempo es bHCG
que la produce el trofoblasto. Esta
hormona se produce y mantiene al cuerpo
luteo hasta la dcima semana aprox,
despus la placenta por s sola produce la
progesterona, que es la que mantiene el
embarazo. Si no hay embarazo muere a los
14 das y la progesterona disminuye,
perdiendo el control en el hipotlamo y los pulsos cambian a 90 minutos, con lo que se libera FSH y se pasa a la fase
ltea tarda. Los estrgenos que comenzaron a aumentar en la fase folicular, disminuyen la secrecin de FSH porque
producen un feedback negativo en la adenohipfisis. Los estrgenos siguen aumentando y a nivel del hipotlamo hacen
que los pulsos sigan aumentando cada 60 minutos. Esto hace que se siga estimulando la liberacin de LH, hasta
producirse el peak. Se produce una especie de sinergia entre el peak de LH, el aumento de los pulsos y la mayor
produccin de estrgenos para que se secreten enzimas proteolticas que van a romper el folculo y producir la
ovulacin. Una vez ocurrida la ovulacin los niveles de todo caen y comienza a producirse progesterona que alarga los
pulsos de GnRH a 3-5 horas.

La frecuencia de pulsos tiene efectos distintos en la produccin y en la liberacin de FSH/LH. Los pulsos lentos hacen que
se produzca FSH pero que an no se libere, lo que ocurre cuando comienzan a disminuir los pulsos (60-90 minutos).

*En la menopausia uno esperara que la FSH est alta (>35 U/L).