Professional Documents
Culture Documents
La progeria tiene una incidencia de 1 nio por cada 4 millones de nacimientos (Gordon, et
al., 1993-2013). La progeria infantil es una enfermedad gentica rara, incurable y fatal
caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los nios como en nias,
sin distincin de razas, provocando nios con la apariencia de ancianos.
Los nios con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable. Sin
embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos
rasgos caractersticos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en
la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios rganos y tejidos como:
hueso, msculo, piel, tejido subcutneo y vasos sanguneos. Los signos de la progeria son la
falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, prdida de peso y cabello, arrugas
y manchas en la piel, rigidez, dislocacin de la cadera, ateroesclerosis generalizada, adems
de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las caractersticas
anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.
La mayora de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosmico
LMNA, que produce una lmina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de
pre-lmina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las clulas se dividen mal o no
lo hacen. La restauracin y renovacin de los tejidos no se puede realizar y se produce
un envejecimiento muy rpido. Los ncleos de las clulas de los nios con progeria estn
deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lbulos).
Molecularmente presentan alteraciones en la organizacin de la cromatina, que predispone a
rupturas de la doble cadena en el ADN y a una sealizacin inadecuada para su reparacin la
cual propicia a un arresto en la replicacin celular e induccin de la senescencia o muerte
celular (Liu,et al., 2006; Baek,et al., 2013).
La progeria infantil es una enfermedad gentica rara con un modelo de herencia autosmico
dominante. Sin embargo, los casos tpicamente son espordicos y presentan mutaciones
de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores (Stables
y Morley, 1994).
Las lminas A y C son codificadas por el mismo gen (LMNA) que se localiza en el
cromosoma 1, mientras que la B es codificada por el gen (LMNB) ubicado en el cromosoma
5. El ARN mensajero (ARNm) que contiene informacin para la sntesis de la lmina C se
forma por la transcripcin de LMNA hasta el exn 10, mientras que para la lmina A contina
la transcripcin hasta el exn 12. Los dos transcritos resultantes de diferente longitud son
traducidos en los ribosomas del citoplasma y originan las lminas: C o A. Por este origen
comn, la lmina A se considera como una lmina C a la que se le aade un segmento extra
de 77 aminocidos. La lmina A se sintetiza como un precursor denominado prelmina-A
que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminocidos (CAAX), donde C es cistena
A corresponde a un amino-cido aliftico y X a cualquier aminocido. El motivo CAAX
induce un proceso ordenado de modificaciones postraduccionales (farnesilacin, metilacin)
que sern fundamentales para originar la lmina A madura y correctamente activa.
Esta protena ms corta es conocida como progerina o lmina AD50, que carece de un sitio
de corte por la enzima Zmpte24 y que, por lo tanto, afecta especficamente la maduracin de
la prelmina-A en la lmina A, la cual permanece farnesilada constitutivamente, se acumula
en el ncleo y presenta alteraciones estructurales, as como defectos en la organizacin de la
cromatina que desarrollan los sntomas del envejecimiento prematuro (De Sandre-
Giovannoli, et al., 2003; Eriksson, et al., 2003).
La prelmina-A se corta en dos segmentos: uno que contiene los ltimos 15 aminocidos de
la prelmina-A y que es degradado (incluida la cistena farnesilada y metilada) y el otro,
forma la lmina-A madura que se fija a la envoltura nuclear interna por medio de diversas
protenas de unin (Barrowman, et al., 2008).
El gen LMNA es conocido por ser un hotspot para las mutaciones causantes de la enfermedad
y ha ganado mucha atencin debido a su asociacin con una variedad de enfermedades
humanas. Hasta la fecha, ms de 400 mutaciones se extienden a travs de la protena de
codificacin de la regin LMNA gen se han descubierto (ver revisin [21]]. El gen LMNA
se encuentra en el cromosoma 1q21.2-q21.3 y est compuesto de 12 exones. A travs del
empalme alternativo, el gen LMNA codifica las lminas tipo A, las lminas A y C (lamin A,
A \ Delta 10, C y C2), de las cuales lamin A (codificada por los exones 1-12) y lamin C
(codificada por exones 1-10) son las principales isoformas expresadas en todas las clulas
diferenciadas en vertebrados [22, 23].
Las laminas de tipo B, las lminas B1 y B2, son otro tipo de laminas, que estn codificadas
por los genes LMNB1 y LMNB2, respectivamente. Las laminas de tipo B se encuentran en
todas las clulas y se expresan durante el desarrollo. La laminina A, C, B1 y B2 son
componentes estructurales clave de la lmina nuclear, una estructura de filamento intermedio
que se encuentra en la superficie interna de la membrana nuclear interna y es responsable de
mantener la estabilidad estructural y organizar la cromatina.
La lmina nuclear determina la forma y el tamao del ncleo de la clula y est implicada en
la replicacin y transcripcin del ADN. Adems, se ha demostrado que la lmina nuclear
interacta con varias protenas asociadas a membranas nucleares, factores de transcripcin,
as como la heterocromatina misma. La lmina nuclear es necesaria para la mayora de las
actividades nucleares, como la organizacin de la cromatina, la replicacin del ADN, la
regulacin del ciclo celular, el posicionamiento nuclear dentro de la clula, el montaje /
desmontaje del ncleo durante la divisin celular, as como la modulacin de los genes
reguladores maestros y vas de sealizacin [ 25-27].
Hay ms de 10 trastornos diferentes que son causados por mutaciones en el gen LMNA y
estos trastornos son colectivamente llamados laminopatas e incluyen neuropatas, distrofias
musculares, cardiomiopatas, lipodistrofias, adems de sndromes progeroides (ver captulo
sobre Laminopatas).
La base gentica de HGPS se desconoce hasta que se encontr a ser una nica mutacin de
nucletidos en el alelo paterno con la expresin autosmica dominante [3, 4]. Aunque se ha
informado que numerosas mutaciones causan HGPS [4, 28-33], aproximadamente el 90% de
los casos son causados por una sustitucin de aminocidos silenciosa heterocigtica de
nuevo, dominante, de novo, a c.1824C> T, G608G (un cambio de glicina GGC a la glicina
GGT, denominado G608G) del gen LMNA [4] (Figura 2]. Esta mutacin se localiza en el
exn 11 del gen LMNA y resulta en una mayor activacin del sitio del donante de empalme
crptico, empalmando el gen LMNA a 5 nucletidos aguas arriba de la mutacin,
conduciendo a la acumulacin de transcripcin de mRNA aberrante, faltando 150 nucletidos
de la pre-laminacin normal A.
Este ARNm mutado se traduce a continuacin en una protena denominada progerina, que
est ausente de 50 residuos de aminocidos de su regin C-terminal. Se ha sugerido que
diferentes mutaciones causan la activacin del mismo sitio crptico de empalme en el exn
11 del gen LMNA, y la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el uso de este sitio de
empalme (Figura 2]. Por ejemplo, Moulson y otros describieron dos pacientes con sntomas
progeroides particularmente severos, claramente ms graves que un caso tpico de HGPS
[30]. En ambos casos, la cantidad de progerina relativa a la pre-lamin A procesada
correctamente fue significativamente mayor que la de HGPS tpico, lo que sugiere que la
gravedad de la enfermedad parece depender de la cantidad de progerina en las clulas [30].
Bajo la condicin normal, la protena lamin-A madura se produce a partir de aprecursor, pre-
lamin A, a travs de una serie de etapas de procesamiento postraduccionales, que comienza
en el extremo C-terminal. El motivo CaaX en la cola C-terminal (donde el C es una cistena,
los residuos a son aminocidos alifticos, y el X puede ser cualquier aminocido) seales
para 4 modificaciones secuenciales (Figura 3A].
En primer lugar, la cistena del motivo CaaX es farnesilada por una farnesiltransferasa
(FTasa), entonces los ltimos tres aminocidos (aaX) son escindidos por una metaloproteasa
de zinc, ZMPSTE24 (ratn) o FACE-1 (humano). Despus de esta escisin, la cistena C-
terminal farnesilada es metilada por isoprenilcistena carboximetil transferasa (ICMT).
Finalmente, los ltimos 15 aminocidos de la protena son escindidos de nuevo por
ZMPSTE24, produciendo la lmina madura A.
En HGPS, los primeros 3 pasos de maduracin postraduccional se pueden realizar (es decir,
farnesilacin, escisin y metilacin), mientras que la cuarta etapa de procesamiento no puede
ser completada ya que la mutacin G608G elimina el segundo sitio de escisin reconocido
por ZMPSTE24 de pre- Lamin A resultante de una forma permanentemente farnesylated de
progerin (Figura 3B] [34]. Esta protena procesada incorrectamente en HGPS se cree que
subyacen a la progresin de la enfermedad fenotipo [35].
Numerosos estudios han abordado las caractersticas senescentes de las clulas HGPS, que
intrigantemente paralelas con las propiedades de los fibroblastos de los individuos de edad
avanzada. La senescencia celular es un sello caracterstico del proceso de envejecimiento, y
los ncleos celulares de los ancianos tienen defectos similares a los de las clulas del paciente
HGPS, incluyendo el aumento del dao del ADN [18, 41, 42], la regulacin a la baja de varias
protenas nucleares, Heterocromatina protena HP1 y el LAP2 grupo de lamin A asociado a
las protenas [18, 37], y los cambios en las modificaciones histonas [18].
De hecho, varios grupos de investigacin diferentes mostraron que las anomalas nucleares
fueron aliviados o revertidos por la inhibicin de la farnesilacin [47 - 49]. En resumen, Yang
y sus colegas usaron fibroblastos embrionarios de ratn de un ratn transgnico que
expresaba progerina (LmnaHG / +) y mostraron que el tratamiento con un inhibidor de la
farnesiltransferasa (FTI) redujo la burbuja nuclear a un nivel basal observado en clulas de
tipo salvaje no tratadas [47].